JPH06122659A

JPH06122659A - シクロプロペノン誘導体

Info

Publication number: JPH06122659A
Application number: JP4262474A
Authority: JP
Inventors: Ryoichi Ando; 亮一安藤; Yasuhiro Morinaka; 泰洋盛中
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 1994-05-06
Anticipated expiration: 2016-03-26
Also published as: JP3149279B2

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）【化１】〔Ｒ¹，Ｒ³：水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基、Ｒ
²：水素原子、Ｃ₃〜Ｃ ₁₀のシクロアルキル基もしくは
Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基で置換されていてもよいＣ₁〜
Ｃ₁₅のアルキル基、但し、Ｒ²とＲ³が一緒になってＣ
₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基を形成してもよい。Ｒ⁴：
水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシク
ロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₅のアルケニル基、置換基を有
していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有し
ていてもよいヘテロ環、−ＣＲ⁵Ｒ ⁶ＯＨ（Ｒ⁵，
Ｒ⁶：水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀
のアリール基、但し、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒になってＣ₃〜
Ｃ₁₀のシクロアルキル基を形成してもよい。）〕で表さ
れるシクロプロペノン誘導体またはその塩。【効果】本発明化合物はカルパイン、パパイン、カテ
プシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ等のチオールプ
ロテアーゼに対して強い阻害活性を示すシクロプロペノ
ン誘導体の製造中間体として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロプロペノン
誘導体に関し、さらに詳しくはカルパイン、パパイン、
カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬなどのチオ
ールプロテアーゼに対して強い阻害活性を示すシクロプ
ロペノン誘導体の製造中間体として有用な、新規なシク
ロプロペノン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
パイン、パパイン、カテプシン類などが属するチオール
プロテアーゼの生体内での働きが解明されていくに従
い、その異常亢進が種々の疾病の原因であることが判明
してきており、チオールプロテアーゼ阻害剤がそれらの
疾病の治療薬として使われるようになってきている。例
えば、カルパインの阻害剤は、筋ジストロフィー、白内
障、心筋梗塞、脳梗塞後の遅発性神経細胞死などの動物
モデルに対して効果があり、またカテプシン類の阻害剤
は、癌の転移、筋萎縮症、骨粗鬆症などに効果があるこ
とが報告されている。しかしながら、ペプチジルアルデ
ヒド、エポキシコハク酸誘導体などの既知のチオールプ
ロテアーゼ阻害剤は、経口吸収性、組織移行性、細胞膜
透過性があまりよくないために、これらの問題点を改善
した新たなチオールプロテアーゼ阻害剤の開発が望まれ
ている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
経口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性にすぐれたチオ
ールプロテアーゼ阻害剤の製造中間体の研究を鋭意行っ
た結果、本発明を完成するに到った。すなわち、本発明
の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００４】

【化２】

【０００５】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は水素原子ま
たはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表し、Ｒ²は水素原子ま
たはＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基もしくはＣ₆〜Ｃ₁₀
のアリール基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₁₅のアル
キル基を表し、Ｒ³は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアル
キル基を表すが、Ｒ²とＲ³が一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₀
のシクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原
子；Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基；Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアル
キル基；Ｃ₂〜Ｃ₁₅のアルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ
₁〜Ｃ₅のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ₁〜Ｃ
₅のアルコキシ基から選ばれる１以上の置換基を有して
いてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基；ハロゲン原子、Ｃ
₁〜Ｃ₅のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₅の
アルコキシ基およびＣ₃〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基
から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、酸素
原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１
〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のヘテロ
環基；または−ＣＲ⁵Ｒ⁶ＯＨ（Ｒ⁵およびＲ⁶はそれ
ぞれ独立して水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基または
Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表すが、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒に
なってＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基を形成してもよ
い。）を表す。〕で表されるシクロプロペノン誘導体ま
たはその塩に存する。

【０００６】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の化合物は下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は水素原子ま
たはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基（メチル基、プロピル基、
ペンチル基等）を表し、Ｒ²は水素原子またはＣ₃〜Ｃ
₁₀のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロヘキ
シル基、シクロデシル基等）もしくはＣ₆〜Ｃ₁₀のアリ
ール基（フェニル基、ナフチル基等）で置換されていて
もよいＣ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基（メチル基、ペンチル
基、デシル基、ペンタデシル基等）を表し、Ｒ³は水素
原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基（メチル基、プロピ
ル基、ペンチル基等）を表すが、Ｒ²とＲ³が一緒にな
ってＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基（シクロプロピル
基、シクロヘキシル基、シクロデシル基等）を形成して
もよく、Ｒ⁴は水素原子；Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基（メ
チル基、ペンチル基、デシル基、ペンタデシル基等）；
Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シ
クロヘキシル基、シクロデシル基等）；Ｃ₂〜Ｃ₁₅のア
ルケニル基（ビニル基、ペンテニル基、デセニル基、ペ
ンタデセニル基等）；ハロゲン原子（フッ素原子、塩素
原子、臭素原子等）、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ペンチル基等）、ヒドロキシル基およ
びＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基（メトキシ基、プロポキシ
基、ペンチルオキシ基等）から選ばれる１以上の置換基
を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基；ハロゲン
原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ₁〜Ｃ
₅のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基
等）、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基（メ
トキシ基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基等）および
Ｃ₃〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基（トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等）から選ばれる１以上の置換基を有していても
よい、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテ
ロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１
０のヘテロ環（フラン環、チオフェン環、ピリジン環、
ピリジンオキシド環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピ
ラジン環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノ
リン環、ナフチリジン環等）；または−ＣＲ⁵Ｒ⁶ＯＨ
〔Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ₁〜
Ｃ₁₅のアルキル基（メチル基、ペンチル基、デシル基、
ペンタデシル基等）またはＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基（フ
ェニル基、ナフチル基等）を表すが、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒
になってＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基（シクロプロピ
ル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基等）を形成し
てもよい。〕を表す。｝で表されるシクロプロペノン誘
導体またはその塩である。

【０００９】上記一般式（Ｉ）で表されるシクロプロペ
ノン誘導体は、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸等の鉱酸あるい
は酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸
等の有機酸等の酸と塩を形成してもよい。また、上記一
般式（Ｉ）で表されるシクロプロペノン誘導体に存在す
る不斉炭素は、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体ま
たは（ＲＳ）体をとることができる。これらのラセミ体
ならびにその光学対掌体までも本発明に含まれる。

【００１０】以下、本発明化合物の具体例を表−１に示
す。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【表２】

【００１３】

【表３】

【００１４】

【表４】

【００１５】

【表５】

【００１６】

【表６】

【００１７】

【表７】

【００１８】

【表８】

【００１９】

【表９】

【００２０】

【表１０】

【００２１】

【表１１】

【００２２】

【表１２】

【００２３】次に本発明の化合物の製造法について説明
する。本発明のシクロプロペノン誘導体は、例えば次の
様な方法で製造することができる。

【００２４】

【化４】

【００２５】（上記一般式において、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³
およびＲ⁴は既に定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）文献既知の方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒｓ，３２巻、１３３９ページ、１９９１年）を利用し
て容易に製造できる上記一般式（II）で表されるシクロ
プロペノンケタールを、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒に溶かし、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリドン等の助剤の存在下、−４０℃〜−１００℃にお
いてｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド等の強塩基を加えてリチオ体とし、
上記一般式（III ）で表されるｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノアルデヒド誘導体を加えることにより、上
記一般式（IV）で表される化合物が得られる。この反応
において、上述のリチオ体に無水塩化セリウムをテトラ
ヒドロフラン、ノルマルヘキサン等に懸濁させたものを
加えてセリウム塩に変換させてから上記一般式（III ）
で表されるアルデヒドを加えてもよい。

【００２６】次に化合物（IV）をアンバーリスト１５
（商品名）のような陽イオン交換樹脂で処理するか、ま
たは希硫酸等の鉱酸で処理すると、ケタールのみが選択
的に脱保護され、上記一般式（Ｖ）で表されるシクロプ
ロペノン誘導体が得られる。さらに化合物（Ｖ）をジク
ロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル等
の溶媒中で塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいはＰ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を反応させる
と、一般式（Ｉ）で表されるシクロプロペノン誘導体の
塩が得られる。

【００２７】また、上記一般式（IV）で表される化合物
に対して、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサ
ン、酢酸エチル等の溶媒中で塩化水素、臭化水素、硫酸
等の鉱酸、あるいはＰ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸を反応させると、ケタール及びｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基を同時に脱保護することが
でき、一段階で一般式（Ｉ）で表されるシクロプロペノ
ン誘導体の塩を得ることができる。

【００２８】なお、一般式（Ｉ）で表されるシクロプロ
ペノン誘導体の塩は、水酸化リチウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等のアルカリまたは陰イオン交換
樹脂で中和させることにより、フリーのアミン体とする
ことができる。上記一般式（Ｉ）で表されるシクロプロ
ペノン誘導体は、特願平４−１４６０２４号に記載の方
法により、カルパイン、パパイン、カテプシンＢ、カテ
プシンＨ、カテプシンＬ等のチオールプロテアーゼに対
して強い阻害活性を示すシクロプロペノン誘導体に導く
ことができる。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を参考例および実施例によりさ
らに詳しく説明するが、本発明はその要旨を越えない限
り、これらの参考例および実施例に何ら制限を受けるも
のではない。参考例１２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシル）シクロプロ
ペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルケ
タールの製造シクロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジイルケタール１６．４２ｇをテトラヒドロフラン２
５０ｍｌに溶かしてＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン２４．５ｇを加え、−７８℃に冷却後
１．５５ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液６８ｍｌを１５分かけて滴下し、さらに１時間撹拌す
る。次に塩化セリウム７水和物４８．６ｇを１ｍｍＨｇ
の減圧下１４０℃で２時間乾燥することにより調製した
無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸
濁させて加え、さらに３０分間撹拌した後、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ノルロイシナール１
２．６１ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かして加
える。−７８℃で２．５時間撹拌した後、水３ｍｌをテ
トラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして加え、反応液を室
温まで上げてからセライトで濾過し、セライトを酢酸エ
チルで洗う。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濾
過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒２５％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製し、目的
物９．７３ｇを得た。

【００３０】収率：４７％ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４６０，３３７０，１７
００ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５〜１．０（ｍ，３
Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），
１．２５〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），３．０５〜３．１５（ｍ，０．７Ｈ），３．２５
〜３．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），
３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．８５（ｍ，０．
７Ｈ），３．８５〜４．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．７
０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５〜４．９５（ｍ，
０．３Ｈ），５．０〜５．１５（ｍ，０．７Ｈ），７．
６５（ｓ，０．７Ｈ），７．７２（ｓ，０．３Ｈ）

【００３１】参考例２２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）シクロプロペノンの製造参考例１で得られた２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシル）シ
クロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパン
ジイルケタール８．８０ｇをジエチルエーテル１００ｍ
ｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、２Ｎ硫酸
０．２ｍｌ及び水１ｍｌを加え、３０分間撹拌した後、
エーテル３００ｍｌを加えて０．０１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌ及び飽和食塩水で順次洗う。硫酸マ
グネシウムで乾燥してから濾過、濃縮をし、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２）で精製し、目的物３．１５ｇを得た。収率：４７％ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４４０，１８３５，１７
００ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５〜１．９（ｍ，３
Ｈ），１．２５〜１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４２
（ｓ，９Ｈ），２．６０〜２．９０（ｍ，１Ｈ），３．
７５〜３．９５（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８５
（ｍ，０．８Ｈ），４．８５〜４．９５（ｍ，０．２
Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９
（ｓ，０．８Ｈ），８．６５（ｓ，０．２Ｈ）

【００３２】実施例１２−（（２Ｓ）−２−アミノ−
１−ヒドロキシヘキシル）シクロプロペノンｐ−トル
エンスルホン酸塩（表−１の化合物Ｎｏ．８）の製造参考例２で得られた２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシル）シ
クロプロペノン１５０ｍｇをジクロロエタン５ｍｌに溶
かし、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１０６ｍｇを加
える。室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、目
的物２５０ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．９３〜１．１０（ｍ，
３Ｈ），１．３０〜１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５〜
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．４
０〜３．６０（ｍ，０．７Ｈ），３．６０〜３．７５
（ｍ，０．３Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．７
Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２
８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），９．１２（ｓ，０．７Ｈ），９．１８
（ｓ，０．３Ｈ）

【００３３】参考例３２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン２，２
−ジメチル−１，３−プロパンジイルケタールの製造２−フェニルシクロプロペノン２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジイルケタール３．５１ｇをテトラヒ
ドロフラン３０ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルエチレンジアミン３．８ｇを加える。反応液
を−７８℃に冷却し、１．５５ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液を１０．５ｍｌを加え、２０分
間撹拌する。次に塩化セリウム７水和物８．０ｇを１ｍ
ｍＨｇの減圧下１４０℃で２時間乾燥することにより調
製した無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン３０ｍｌ
に懸濁させて加えてさらに２０分間撹拌した後、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリナール１．８２
ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして加える。−
７８℃で２時間撹拌後、水１ｍｌをテトラヒドロフラン
５ｍｌに溶かして反応液に加え、室温まで温度を上げて
からセライトで濾過し、セライトを酢酸エチルでよく洗
う。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過、
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒２０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製し、目的物
２．７１ｇを得た。収率：７２％ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９６０，１８５
５，１８００，１７１０，１６９０ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．９５〜１．６０（ｍ，
１２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６
Ｈ），１．９５〜２．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０〜
３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．９５（ｍ，４
Ｈ），５．０〜５．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，０．３３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，０．６７Ｈ），７．４０〜７．６５（ｍ，３
Ｈ），７．７０〜７．９０（ｍ，２Ｈ）

【００３４】実施例２２−（（２Ｓ）−２−アミノ−
１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニルシ
クロプロペノン塩酸塩（表−１の化合物Ｎｏ．４６）
の製造参考例３で得られた２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メチル
ブチル）−３−フェニルシクロプロペノン２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジイルケタール３．１２ｇを
ジオキサン８ｍｌに溶かし、４Ｎの塩化水素含有ジオキ
サン溶液２４ｍｌを加えて２０分間撹拌する。生成した
結晶を濾過し、ジオキサンで洗浄し、目的物１．８７ｇ
を得た。収率：９４％ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２００，２９７５，１８５
５，１６１８，１５１０，１４５０，１０５５，７７
０，６９０ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，４．５Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５
Ｈ），２．０〜２．２（ｍ，０．２５Ｈ），２．２〜
２．４（ｍ，０．７５Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，０．２５Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７
５Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７５Ｈ），
５．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２５Ｈ），７．６０〜
７．８０（ｍ，３Ｈ），８．１０〜８．２０（ｍ，２
Ｈ）参考例１、参考例２、実施例１、参考例３および実施例
２と同様の操作により、次の化合物を製造した。以下、
その物性値を示す。

【００３５】実施例３２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロプ
ロペノンｐ−トルエンスルホン酸塩（表−１の化合物
Ｎｏ．５）の製造ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．６０〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．４２
（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），
９．１１（ｓ，１Ｈ）

【００３６】実施例４２−（（２Ｓ）−２−アミノ−
１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）シクロプロペ
ノンｐ−トルエンスルホン酸塩（表−１の化合物Ｎ
ｏ．１０）の製造ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），
３．０３〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０〜４．１０
（ｍ，１Ｈ），４．７５〜５．００（ｍ，１Ｈ），７．
１５〜７．４５（ｍ，７Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｓ，０．３Ｈ），９．０４
（ｓ，０．７Ｈ）

【００３７】実施例５２−（（２Ｓ）−２−アミノ−
１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−エチルシ
クロプロペノンｐ−トルエンスルホン酸塩（表−１の
化合物Ｎｏ．２０）の製造ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．９５〜１．１５（ｍ，
６Ｈ），１．５５〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．４１
（ｓ，３Ｈ），２．６８〜２．８８（ｍ，２Ｈ），３．
４０〜３．６０（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８５
（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）

【００３８】実施例６２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ア
ミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−３−（（Ｅ）−１−
ヘキセニル）シクロプロペノンｐ−トルエンスルホン
酸塩（表−１の化合物Ｎｏ．３６）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２２，１８４５，１６３
０，１６０１ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．８０〜１．０５（ｍ，
６Ｈ），１．２０〜１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．３６
（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ），３．
２５〜３．４５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７
０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）

【００３９】実施例７２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ア
ミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−３−（（Ｚ）−１−
ヘキセニル）シクロプロペノンｐ−トルエンスルホン
酸塩（表−１の化合物Ｎｏ．３９）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３２６０，１８４５，１６
３３ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７３（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３
Ｈ），１．０８〜１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．３５
（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．６５（ｍ，２Ｈ），３．
３３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．８８
（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），
６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ）

【００４０】実施例８２−（（２Ｓ）−１−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−メチルアミノブチル）−３−フェ
ニルシクロプロペノン塩酸塩（表−１の化合物Ｎｏ．
４７）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２２，１８５８，１６２
６ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．７８〜０．９５（ｍ，
６Ｈ），２．０５〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７９
（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５５〜７．７５（ｍ，３
Ｈ），７．９５〜８．１３（ｍ，２Ｈ）

【００４１】実施例９２−（２−アミノ−１−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル）−３−フェニルシクロプロ
ペノン塩酸塩（表−１の化合物Ｎｏ．５５）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，３２５０，１８５
８，１６２０ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．４２（ｓ，３Ｈ），
１．５７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），７．５
５〜７．７８（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，２Ｈ）

【００４２】実施例１０２−（（２Ｓ）−２−アミノ
−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）シクロプロペノン塩酸
塩（表−１の化合物Ｎｏ．１２０）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２０，１８４６，１６１
５ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，２．１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２．１Ｈ），１．１４（ｓ，１．８Ｈ），１．５６
（ｓ，４．２Ｈ），１．５８（ｓ，１．８Ｈ），１．９
９（ｍ，０．３Ｈ），２．１５（ｍ，０．７Ｈ），３．
２５（ｍ，０．３Ｈ），３．３９（ｍ，０．７Ｈ），
５．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１９
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．３Ｈ）

【００４３】実施例１１２−（（２Ｓ）−２−アミノ
−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロプロペノン（表−１の化合物６
３）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２８０，１８５８，１６２
０，１６００ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．０５〜１．３３（ｍ，
６Ｈ），２．０７（ｍ，０．２Ｈ），２．２９（ｍ，
０．８Ｈ），３．３８（ｍ，０．２Ｈ），３．４４
（ｍ，０．８Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
０．８Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．２
Ｈ），７．３８〜７．５２（ｍ，２Ｈ），８．１５〜
８．３２（ｍ，２Ｈ）

【００４４】実施例１２２−（（２Ｓ）−２−アミノ
−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−〔（ヒド
ロキシ）（フェニル）メチル〕シクロプロペノン塩酸
塩（表−１の化合物Ｎｏ．１２７）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，１８４６，１６２
６ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．０〜１．２０（ｍ，６
Ｈ），１．９０〜２．２２（ｍ，１Ｈ），３．２０〜
３．４５（ｍ，１Ｈ），５．０〜５．２５（ｍ，１
Ｈ），５．９７（ｓ，０．７５Ｈ），６．０（ｓ，０．
２５Ｈ），７．２８〜７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５
〜７．６０（ｍ，２Ｈ）

【００４５】

【発明の効果】本発明のシクロプロペノン誘導体は、カ
ルパイン、パパイン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カ
テプシンＬ等のチオールプロテアーゼに対して強い阻害
活性を示すシクロプロペノン誘導体の製造中間体として
用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 333/28 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ａ 8018−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ
₅のアルキル基を表し、Ｒ²は水素原子またはＣ₃〜Ｃ
₁₀のシクロアルキル基もしくはＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基
で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基を表
し、Ｒ³は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表
すが、Ｒ²とＲ³が一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロア
ルキル基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子；Ｃ₁〜Ｃ
₁₅のアルキル基；Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基；Ｃ₂
〜Ｃ₁₅のアルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のア
ルキル基、ヒドロキシル基およびＣ₁〜Ｃ₅のアルコキ
シ基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ
₆〜Ｃ₁₀のアリール基；ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のア
ルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基
およびＣ₃〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基から選ばれる
１以上の置換基を有していてもよい、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、
環を構成する総原子数が５〜１０のヘテロ環基；または
−ＣＲ⁵Ｒ⁶ＯＨ（Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して
水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基またはＣ₆〜Ｃ₁₀の
アリール基を表すが、Ｒ⁵とＲ⁶が一緒になってＣ₃〜
Ｃ₁₀のシクロアルキル基を形成してもよい。）を表
す。〕で表されるシクロプロペノン誘導体またはその
塩。