JPH0959228A - 光学活性なアミノアルコール及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗菌剤等の医薬及び農薬を製造するための合成
中間体として有用な（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−
メチルピロリジン誘導体を効率的に製造するために有用
な化合物を提供する。 【解決手段】合成中間体として（２Ｓ，３Ｒ）−２−ア
ミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオール、及びアミ
ノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メ
チルブタン−１，４−ジオールを用いることにより、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン誘
導体を極めて効率的かつ高収率で製造することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌剤等の医薬及
び農薬の製造に有用な光学活性な３−アミノ−４−メチ
ルピロリジン誘導体を製造するために有用な光学活性な
アミノアルコールに関する。より具体的には、本発明
は、上記の有用性を有する光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−
２−アミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオールに関
するものである。また、本発明は上記化合物の製造方法
及び上記化合物の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノ−４−メチルピロリジン誘導
体のうち、特定の立体配置（３Ｓ，４Ｓ）により特徴付
けられる光学活性な３−アミノ−４−メチルピロリジン
誘導体が、抗菌剤、特にキノロンカルボン酸系合成抗菌
剤等の医薬及び農薬の製造に有用であることが知られて
いる（特願平７−２７２７０号）。ＰＣＴ国際公開ＷＯ
９２−２０６５２号には、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ
−４−メチルピロリジン誘導体の製造方法として、L-ア
スパラギン酸を出発原料とした以下の方法が開示されて
いる（式中、Boc 及びBnは、それぞれtert- ブトキシカ
ルボニル基及びベンジル基を表す）。

【化１】

【０００３】しかしながら、上記の製造方法では立体選
択的なメチル化を行なうことができないので、反応系に
分離不可能な立体異性体の混合物が生成し（工程１）、
その後の工程においても立体異性体の分離が困難になる
という問題があった。最終工程の再結晶（工程５）によ
ってそれぞれの異性体を完全に分離することは非常に煩
雑であり、精製収率も満足のいくものではなかった。ま
た、エステルの還元（工程２）は室温以上の温度で行う
必要があり、還元生成物がラセミ化するという問題もあ
った。従って、この方法は工業的製法としては採用でき
ないものであった。

【０００４】また、特開平４−２１１０７７号には、L-
リンゴ酸を出発原料として１０以上の工程を経て（３
Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン誘導体
を製造する方法が開示されている。しかしながら、この
方法は工程数が多いので収率の点で問題があり、また、
途中の工程においても、反応に用いた試薬由来の副生成
物を除去するため、カラムクロマトグラフィーによる精
製を行う必要があり、工業的製法として満足のいく方法
とは言えない。オルガニック・シンセシーズ・コレクテ
ィブ・ボリュームVII （Organic Syntheses Collective
Volumes VII) の１５６ページの記載によれば、本製造
工程の１つであるリンゴ酸エステル体のメチル化反応で
は、約１割の分離不可能な立体異性体が生成し、その後
の工程においてカラムクロマトグラフィーを用いた精製
が必要になるとのことである。

【０００５】一方、２−アミノ−３−メチルブタン−
１，４−ジオールまたは保護基を有するその誘導体は知
られており（上記のＰＣＴ国際公開ＷＯ９２−２０６５
２号及び特開平４−２１１０７７号公報）、この化合物
及びその誘導体が、光学活性な（３Ｓ，４Ｓ）−３−ア
ミノ−４−メチルピロリジン誘導体の製造に有用である
ことも知られている（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２−２０６
５２号）。しかしながら、特定の立体配置（２Ｓ，３
Ｒ）によって特徴付けられる光学活性な２−アミノ−３
−メチルブタン−１，４−ジオール及び保護基を有する
その誘導体は上記の刊行物には開示されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗菌
剤等の医薬及び農薬を製造する為の合成中間体として有
用な特定の立体配置（３Ｓ，４Ｓ）の光学活性な３−ア
ミノ−４−メチルピロリジン誘導体を効率的に製造する
ために有用な化合物を提供することにある。より具体的
には、本発明は、光学的に純粋な（２Ｓ，３Ｒ）−２−
アミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオールを提供す
ることを目的としている。

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究した結果、９−フェニル−９−
フルオレニル基が導入されたL-アスパラギン酸誘導体に
対して立体選択的なメチル化を行うことにより、光学活
性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−
１，４−ジオールを極めて効率的かつ高収率に製造でき
ることを見出した。また、この（２Ｓ，３Ｒ）−２−ア
ミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオールが、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン誘導体
の効率的な製造に有用であることを見出した。本発明は
上記の知見を基にして完成されたものである。

【０００７】すなわち本発明は、（２Ｓ，３Ｒ）−２−
アミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオール、及びア
ミノ基が保護された上記化合物を提供するものである。
また、本発明の別の態様により、上記化合物の製造方法
が提供される。さらに、実質的に立体異性体の分離工程
を含まない（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピ
ロリジン誘導体の製造方法に用いる上記化合物、及び上
記化合物を用いて立体異性体の分離工程を含まずに（３
Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン誘導体
を製造する方法が本発明により提供される。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明により提供される（２Ｓ，
３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオ
ール、及びアミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−２−
アミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオールは、２位
及び３位の炭素原子が特定の立体配置を有することによ
り特徴付けられる化合物である。これらの化合物は、抗
菌剤、例えばキノロンカルボン酸系合成抗菌剤等の医
薬、及び農薬などの製造に有用な特定の立体配置（３
Ｓ，４Ｓ）の光学活性な３−アミノ−４−メチルピロリ
ジン誘導体を製造するために有用である。

【０００９】本発明の化合物は、遊離形態または酸付加
塩の形態のいずれでも存在しうる。酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸
塩類、又は、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン
酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、リンゴ
酸塩、フマル酸塩、若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩
類を挙げることができる。また、遊離形態又は上記の塩
の形態の化合物の任意の水和物及び溶媒和物も本発明の
範囲に包含される。さらに、本発明の化合物には、実質
的に光学純粋な上記化合物、及び実質的に他の立体異性
体を含有しない上記化合物が包含される。

【００１０】本発明の（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３
−メチルブタン−１，４−ジオールの２位のアミノ基は
保護基により保護されていてもよい。保護基の種類は、
本発明の化合物を原料化合物として用いて他の化合物に
変換する反応においてアミノ基を保護し、その後に必要
に応じて、適当な手段により上記化合物の立体を損なう
ことなく除去できるものであれば特に限定されることは
ない。

【００１１】例えば、ベンジル基，４−メトキシベンジ
ル基，３，４−ジメトキシベンジル基，ジフェニルメチ
ル基，トリフェニルメチル基若しくは９−フェニル−９
−フルオレニル基等のアリール置換アルキル基；アセチ
ル基、トリフルオロアセチル基、若しくはベンゾイル基
等のアシル基；エトキシカルボニル基若しくは tert-ブ
トキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基を用
いることができるが、アミノ基の保護基はこれらに限定
されることはなく、当業者が反応や目的化合物の種類に
応じて適宜選択することが可能である。

【００１２】本発明に係る化合物のうち、アミノ基が保
護されていない化合物；アミノ基の保護基として１個の
９−フェニル−９−フルオレニル基が導入された化合
物；アミノ基の保護基として９−フェニル−９−フルオ
レニル基及びベンジル基が導入された化合物、並びに、
アミノ基の保護基としてtert- ブトキシカルボニル基が
導入された化合物は好ましい化合物である。

【００１３】本発明の（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３
−メチルブタン−１，４−ジオールの製造方法の一例、
及び本発明の上記化合物を用いた（３Ｓ，４Ｓ）−３−
アミノ−４−メチルピロリジン誘導体の製造方法の一例
を、以下のスキームに示す。スキーム中、（IV）、
（Ｖ）、及び（VIII) で示される化合物は本発明の化合
物である。以下、下記のスキームに従って各反応を詳細
に説明するが、本発明の化合物の製造方法は下記スキー
ムの製造方法に限定されることはなく、また、本発明の
化合物の用途も下記のスキームの反応に限定されること
はない。

【００１４】

【化２】

【００１５】スキーム中、Ｒ¹ 及びＲ⁷ はアミノ保護基
（ただし９−フェニル−９−フルオレニル基を除く）を
表し；Ｒ² はアミノ基の保護基である９−フェニル−９
−フルオレニル基を表し；Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立
に同一又は異なる低級アルキル基を表し、Ｒ⁵ は水素原
子，低級アルキル基，低級アルコキシ基、又はハロゲノ
低級アルキル基を表し；Ｒ⁶ はメチル基，モノフルオロ
メチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル
基，p-メチルフェニル基を表し；Ｘは脱離基を表し；ａ
及びｂはそれぞれの位置の不斉炭素原子がＳ配置及びＲ
配置であることを表す。

【００１６】Ｒ³,Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で表される低級アルキル
基としては、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル
基，イソプロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-
ブチル基，tert- ブチル基等の炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を挙げる
ことができ、これらのうち、メチル基又はエチル基が特
に好ましい。Ｒ⁵ で表される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ基，エトキシ基，n-プロポシキ
基，イソプロポキシ基，n-ブトキシ基，イソブトキシ
基，sec-ブトキシ基，tert- ブトキシ基等の炭素数１〜
６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルコ
キシ基を挙げることができ、メトキシ基，エトキシ基又
はtert- ブトキシ基が特に好ましい。

【００１７】Ｒ⁵ で表されるハロゲノ低級アルキル基と
しては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖
又は分枝鎖のハロゲノアルキル基を挙げることができ、
これらは１個または２個以上の同一又は異なるハロゲン
原子を有していてもよい。例えば、フルオロメチル基，
ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，クロロメ
チル基，ジクロロメチル基，トリクロロメチル基等を好
適に用いることができる。Ｘで表される脱離基として
は、例えば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素
原子等のハロゲン原子、あるいはメタンスルホニル基，
p-トルエンスルホニル基，トリフルオロメタンスルホニ
ル基，ジフルオロメタンスルホニル基，フルオロメタン
スルホニル基等を挙げることができる。

【００１８】工程１は、塩基の存在下、化合物（Ｉ）に
溶媒中でメチル化剤(II)を作用させて化合物(III) を得
る工程である。塩基としては、例えば、リチウムジイソ
プロピルアミド (LDA)又はリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド等を好適に用いることができ、溶媒として
は、例えば、エーテル，ジイソプロピルエーテル，テト
ラヒドロフラン，１，２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒等を好適に用いることができる。反応は−７５
℃から室温の範囲で行なうことができる。

【００１９】工程２は、化合物(III) を溶媒中で還元剤
により処理してアミノ基が保護された本発明の化合物(I
V)を得る工程である。還元剤としては、例えば、リチウ
ムアルミニウムヒドリド，ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド，ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒ
ドリド等を好適に用いることができ、溶媒としては、例
えば、エーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒等を好適に用いることがで
きる。反応は−４０℃から溶媒の還流温度の範囲で行な
えばよい。

【００２０】工程３は、触媒の存在下、本発明の化合物
(IV)を溶媒中で加水素分解して、アミノ基が脱保護され
た本発明の化合物（Ｖ）を得る工程である。触媒として
は、例えば、ラネーニッケル，パラジウム炭素，又は酸
化白金等の水素添加用触媒を好適に用いることができ
る。溶媒の種類は、反応を阻害しない限り特に限定され
ず、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，
ブタノール等のアルコール系溶媒；含水アルコール系溶
媒；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素
系溶媒；アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；
酢酸メチル，酢酸エチル等のエステル系溶媒等を用いる
ことができる。水素源としては、水素ガスの他、シクロ
ヘキサジエン，ギ酸，ギ酸アンモニウム等を用いてもよ
い。

【００２１】工程４は、塩基の存在下又は非存在下で、
本発明の上記化合物（Ｖ）に溶媒中で酸無水物(VI)又は
酸クロリド(VII) を作用させて、アミノ基が保護された
本発明の化合物(VIII)を得る工程である。塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕−７−ウンデセン，ピリジン等の有機塩基；又は、
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，
炭酸水素カリウム等の無機塩基を用いることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール，プロ
パノール，ブタノール等のアルコール系溶媒；エーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセト
ニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチル，酢
酸エチル等のエステル系溶媒；塩化メチレン，クロロホ
ルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン含有炭化水
素系溶媒等を用いることができ、反応は氷冷下から溶媒
の加熱還流温度の範囲で行なえばよい。

【００２２】工程５は、塩基の存在下又は非存在下に、
本発明の化合物(VIII)に対して溶媒中でスルホン酸クロ
リド(IX)を縮合させて、２個の水酸基がそれぞれスルホ
ニル化された化合物（Ｘ）を得る工程である。塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕−７−ウンデセン，ピリジン等の有機塩基；又は、
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，
炭酸水素カリウム等の無機塩基を用いることができる。
溶媒の種類は反応を阻害しない限り特に限定されず、例
えば、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水
素系溶媒；アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒；酢酸メチル，酢酸エチル等のエステル系溶媒；塩化
メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン含有炭化水素系溶媒；エーテル，ジイソプロピ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン
等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応は氷
冷下から溶媒の加熱還流温度の範囲で行なえばよい。

【００２３】工程６は、溶媒中又は無溶媒条件下で、化
合物（Ｘ）に塩基の存在下又は非存在下に１級アミノ基
を有する化合物(XI)を反応させて、１位が保護された
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン誘
導体(XII) を製造する工程である。塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−
ウンデセン，ピリジン等の有機塩基；又は、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カ
リウム等の無機塩基を用いることができる。溶媒の種類
は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、ベン
ゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；
アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチ
ル，酢酸エチル等のエステル系溶媒；塩化メチレン，ク
ロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン含有
炭化水素系溶媒；エーテル，ジイソプロピルエーテル，
テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン等のエーテル
系溶媒等を用いることができる。反応は氷冷下から２０
０℃の範囲で行なうことができる。

【００２４】工程７は、触媒の存在下、１位が保護され
た（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン
誘導体(XII) を溶媒中で加水素分解して１位が脱保護さ
れた（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジ
ン誘導体(XIII)を製造する工程である。触媒としては、
例えば、ラネーニッケル，パラジウム炭素，又は酸化白
金等の水素添加用触媒を好適に用いることができる。溶
媒の種類は、反応を阻害しない限り特に限定されず、例
えば、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノ
ール等のアルコール系溶媒；含水アルコール系溶媒；ベ
ンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶
媒；アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸
メチル，酢酸エチル等のエステル系溶媒等を用いること
ができる。水素源としては、水素ガスの他、シクロヘキ
サジエン，ギ酸，ギ酸アンモニウム等を用いてもよい。

【００２５】なお、上記スキーム中の出発原料である化
合物（Ｉ）は公知の化合物であり、特表平６−５０８１
３６号公報に記載されている化合物である。以下、本発
明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は
これらの例に限定されることはない。

【００２６】

【実施例】

例１：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ
−（９−フェニルフルオレン−９−イル）アスパラギン
酸ジメチル ヘキサメチルジシラザン６０８mlのテトラヒドロフラン
３．２Ｌ溶液に、−１０℃で攪拌下、窒素気流中、n-ブ
チルリチウム（１．６６Ｍ）のn-ヘキサン溶液１９６６
mlを滴下し、−８〜４℃で３０分間攪拌した。（２Ｓ）
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（９−フェニルフルオレン−９−
イル）アスパラギン酸ジメチル９４２ｇのテトラヒドロ
フラン３．２Ｌ溶液を−２８〜−２３℃に保ちながら滴
下し、−２６〜２４℃で３０分間攪拌した。−６５〜−
６４℃に冷却した後、ヨウ化メチル１４３mlを滴下し、
−７３〜−６５℃で１．５時間、続いて−３０〜−２１
℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水３．８Ｌ
を加えた後、氷冷下１５分間攪拌し、分液した。水層を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を先の有機層と合わせた
後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を芒硝にて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで洗浄して、無色
結晶８８０ｇを得た。メタノールから再結晶して、融点
１５３〜１５５℃の無色板状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₃₁ＮＯ₄ 理論値 Ｃ_, 78.39; Ｈ, 6.18; Ｎ, 2.77 実験値 Ｃ_, 78.41; Ｈ, 6.15; Ｎ, 2.75 旋光度 〔α〕_D ²⁰ -344.5 °(c=1, CHCl₃)

【００２７】例２：（２Ｓ，３Ｒ）−２−〔Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（９−フェニルフルオレン−９−イル）〕アミ
ノ−３−メチルブタン−１，４−ジオール 水素化リチウムアルミニウム６３ｇの無水テトラヒドロ
フラン３．０Ｌ懸濁液に、窒素気流中氷冷下、（２Ｓ，
３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（９−フェニ
ルフルオレン−９−イル）アスパラギン酸ジメチル５６
０ｇの無水テトラヒドロフラン１．８Ｌ溶液を滴下し
た。室温で３０分間攪拌後、氷冷下で水３００ml次いで
１５％水酸化ナトリウム水溶液１１０mlを加え、室温で
２時間攪拌後、不溶物を濾去した。不溶物をテトラヒド
ロフラン１Ｌで洗浄した。濾液，洗液を合わせ、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、芒硝にて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、無色粘稠性液体５４４ｇを得た。本
品は精製せずに次の反応に使用できるが、一部カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：n-ヘキサ
ン＝１：２）により精製し、無色粘稠性液体を得た。 ＩＲスペクトル ν (Liq) cm ^-1 ： 3324 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 0.54(3H,d,J=7
Hz),1.50-1.60(1H,m),2.58-2.64(1H,m),2.84-2.93(1H,
m),3.02-3.10(1H,m),3.12-3.19(1H,m),3.22-3.29(1H,
m),4.18(1H,d,J=15.5Hz),4.29(1H,d,J=15.5Hz),7.17-7.
75(18H,m) 旋光度 〔α〕_D ²⁰ +106.7 °(c=1, CHCl₃)

【００２８】例３：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−
メチルブタン−１，４−ジオール （２Ｓ，３Ｒ）−２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（９−フェ
ニルフルオレン−９−イル）〕アミノ−３−メチルブタ
ン−１，４−ジオール６０ｇ，２０％水酸化パラジウム
炭素６．０ｇ及びメタノール５００mlの混合物を、オー
トクレーブ中、５Kgf/cm²,４０℃にて２時間接触還元し
た。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣にイソプ
ロピルアルコールを加えた後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧濃縮して、無色粘稠性液体１６．７ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 3360 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 0.90(3H,d,J=
7.5Hz),1.65-1.76(1H,m),2.60-3.00(5H,m),3.50-3.61(2
H,m),3.64-3.70(2H,m)

【００２９】例４：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（tert- ブト
キシカルボニル）アミノ−３−メチルブタン−１，４−
ジオール （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１，
４−ジオール１４６ｇのイソプロピルアルコール５００
ml溶液に、室温攪拌下、二炭酸ジtert- ブチル２３４ｇ
のイソプロピルアルコール１４０ml溶液を滴下した。室
温下３０分間攪拌後、溶媒を減圧留去して、淡黄色粘稠
性液体２６０ｇを得た。本品は精製せずに次の反応に使
用できるが、一部カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，塩化メチレン：酢酸エチル＝１：１）により精製
し、無色粘稠性液体を得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 3352 , 1690 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.03(3H,d,J=7
Hz),1.45(9H,s),1.75-1.90(1H,m),2.72(1H,br-s),3.17
(1H,br-s),3.42-3.80(5H,m),5.23(1H,br-s) 旋光度 〔α〕_D ²⁰ -10.4° (c=1, CHCl₃)

【００３０】例５：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（tert- ブト
キシカルボニル）アミノ−１，４−ビス（メタンスルホ
ニルオキシ）−３−メチルブタン （２Ｓ，３Ｒ）−２−（tert- ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−メチルブタン−１，４−ジオール２４９ｇ及
びトリエチルアミン３４mlの塩化メチレン１６００ml溶
液に、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル１７４mlを滴
下した。室温下、３０分間攪拌後、反応混合物を水で２
回洗浄した。有機層を芒硝にて乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、淡褐色
結晶３４１ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm ^-1 ： 3336 , 1676 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.13(3H,d,J=7
Hz),1.45(9H,s),2.10-2.22(1H,m),3.04(3H,s),3.06(3H,
s),3.81-3.93(1H,m),4.15-4.26(2H,m),4.26-4.40(2H,
m),4.85(1H,br-s) 旋光度 〔α〕_D ²⁰ - 26.0 ° (c=1, CHCl₃)

【００３１】例６：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３
−（tert- ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピ
ロリジン ベンジルアミン２９０mlに室温攪拌下、（２Ｓ，３Ｒ）
−２−（tert- ブトキシカルボニル）アミノ−１，４−
ビス（メタンスルホニルオキシ）−３−メチルブタン１
００ｇを少量ずつ加えた。室温にて２４時間攪拌後、反
応混合物を氷水６００ml中へ注ぎ、３０分間攪拌した。
析出結晶を吸引濾取し、淡褐色結晶４５．１ｇを得た。
イソプロピルエーテルから再結晶して、融点１００〜１
０２℃の無色針状晶を得た。 旋光度 〔α〕_D ²⁰ + 31.1 °(c=1, CHCl₃)

【００３２】例７：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（tert- ブト
キシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（tert- ブトキシ
カルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン６０．０
ｇ，５％パラジウム炭素６．００ｇ及びメタノール５０
０mlの混合物をオートクレーブ中５kgf/cm² ，４０℃に
て３時間接触還元した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮
し、n-ヘキサンから再結晶して、融点８３〜８５℃の無
色針状晶３８．０ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 0.97(3H,d,J=7
Hz),1.45(9H,s),2.20-2.30(1H,m),2.44-2.53(1H,m),2.7
0(1H,dd,J=11.5,4.5Hz),3.15(1H,dd,J=11,7.5Hz),3.20-
3.30(1H,m),4.05-4.20(1H,m),4.62(1H,br-s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₀Ｈ₂₁Ｎ₂ Ｏ₂ 理論値 m/z : 201.1603 実験値 m/z : 201.1601 旋光度 〔α〕_D ²⁰ + 19.6 °(c=1, CHCl₃)

【００３３】例８：５−アミノ−７−（（３Ｓ，４Ｓ）
−３−tert- ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 〔５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ³ ，Ｏ⁴ 〕ジフルオロホウ素
１．０１ｇ，（３Ｓ，４Ｓ）−３−tert- ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチルピロリジン（〔α〕_D ²⁰ + 1
9.2 °(c=1, CHCl₃)）０．７１ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン０．５１ml及びジメチルスルホキシド
４．０４mlの混合物を外温３０℃で６４時間攪拌した。
氷冷下、反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、塩化
メチレン層を水，飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，塩化メチレン：メタノール＝１００：
１）で精製し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄
して、黄橙色結晶０．５８ｇを得た。得られた結晶０．
５８ｇ，トリエチルアミン０．５８ml，メタノール１
１．６ml及び１，２−ジクロロエタン５．８mlの混合物
を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水
を加え結晶を濾取，水洗して、黄色結晶０．５２ｇを得
た。アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て、融点１７８．５〜１８０℃の黄色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＦＮ₄ Ｏ₅ 理論値 Ｃ_, 60.75; Ｈ, 6.58; Ｎ, 11.81 実験値 Ｃ_, 60.59; Ｈ, 6.55; Ｎ, 11.73 旋光度 〔α〕_D ²⁰ -141.9 °(c=0.1, CHCl₃)

【００３４】例９：５−アミノ−７−（（３Ｓ，４Ｓ）
−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 氷冷攪拌下、濃塩酸０．７７ml中に５−アミノ−７−
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−tert- ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．４５ｇを加
え、室温で３分間攪拌後、水０．７７mlを加え、室温で
１０分間攪拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウムを
加え、pH１１とした後、１０％塩酸でpH８とし、塩化メ
チレン−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を水
洗後乾燥し、減圧濃縮して黄色結晶を得た。塩化メチレ
ン−ジエチルエーテルから再結晶して、黄色結晶０．２
４ｇを得た。エタノール−ジエチルエーテルから再結晶
して、融点２１２．５〜２１３．５℃の黄色結晶を得
た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＦＮ₄ Ｏ₃ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 60.23; Ｈ, 6.25; Ｎ, 14.79 実験値 Ｃ_, 60.32; Ｈ, 6.32; Ｎ, 14.47 旋光度 〔α〕_D ²⁰ -159.8 °(c=0.1, DMF)

【００３５】

【発明の効果】本発明の化合物を用いることにより、反
応系から立体異性体の分離を必要とせず、極めて効率的
かつ高収率で（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル
ピロリジン誘導体を製造することができ、従来の方法
（例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２−２０６５２号に記
載の方法）に比べて数工程の短縮が可能である。本発明
の化合物を用いて効率的に製造可能な上記の特定の立体
配置〔（３Ｓ，４Ｓ）〕により特定される３−アミノ−
４−メチルピロリジン誘導体は、例えば、特願平７−２
７２７０号に記載されているように、抗菌剤、特にキノ
ロンカルボン酸系合成抗菌剤や各種の農薬の製造に用い
ることができる。その製造方法の詳細は実施例（例８，
９）に記載した。例９で得られた化合物は、優れた抗菌
作用を有し、かつ光毒性，染色体異常誘発，痙攣誘発等
の副作用を起こさないので安全性も高く、抗菌剤として
極めて有用である。このように、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
アミノ−４−メチルピロリジン誘導体は、他の立体配置
の３−アミノ−４−メチルピロリジン誘導体に比べて極
めて有用性が高い化合物である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 竹下 真 福井県勝山市立川町１丁目３−14

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチ
   ルブタン−１，４−ジオール。
2. 【請求項２】 アミノ基が保護された請求項１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物を製造す
   る方法。
4. 【請求項４】 立体異性体の分離工程を実質的に含まな
   い（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン
   誘導体の製造方法に用いる請求項１又は２に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 請求項１又は２に記載の化合物を用いて
   立体異性体の分離工程を実質的に含まずに（３Ｓ，４
   Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン誘導体を製造
   する方法。