JPH0569097B2

JPH0569097B2 -

Info

Publication number: JPH0569097B2
Application number: JP85267947A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Morisawa; Juichiro Yabe; Mitsuru Kataoka; Yasuteru Iijima; Tatsuro Kokubu; Kunio Hiwada
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1984-11-30
Filing date: 1985-11-28
Publication date: 1993-09-30
Also published as: JPS61275257A

Description

【発明の詳細な説明】

（目的）本発明はレニン阻害作用を有する新規なジペプ
チド誘導体及びその薬理上許容し得る塩に関する
ものである。レニン阻害作用を有するペプチド誘導体として
は、従来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体
等が知られている（特開昭52−151166号等）。本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそ
のレニン阻害活性について、長年に亘つて鋭意研
究を行つた結果、従来知られていない新規な構造
を有するジペプチド誘導体が優れたレニン阻害活
性を有すること及び当該誘導体を合成するための
重要中間体となりうることを見出して、本願発明
を完成させた。（構成）本願発明に係るジペプチド誘導体は、式（）
を有する化合物である。

【化】上記式中、 R¹及びR²は同一又は異なつて、式−Ｂ−R⁶基
（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合を有して
いてもよい直鎖状若しくは分枝状の低級アルキレ
ン基を示し、R⁶はアリール基又はヘテロアリー
ル基を示す。）、C₁−C₁₀アルキル基又は式−Ｅ−
R⁷基（式中、Ｅは１個の酸素原子で中断されて
いてもよい低級アルキレン基を示し、R⁷は低級
アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ
基、アラルキルオキシ基又は窒素原子を含むヘテ
ロシクリル基を示す。）を示し、 R³は低級アルキル基、式

【式】基又はイミダゾリルメチル基を示し、 R⁴はイソプロピル基、C₃−C₇のシクロアルキ
ル基又はフエニル基を示し、 R⁵は水酸基、C₁−C₁₀アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノー若しくはジ−（C₁−
C₁₀アルキル）アミノ基［該アルキル基は、１個
又は２個の置換分を有してもよく、それらは同一
又は異なつて、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、置換されてもよいフエニル基、ピリジ
ル基、C₃−C₇のシクロアルキル基、ジ−（低級ア
ルキル）アミノ基、ジ−（ヒドロキシ低級アルキ
ル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル
基を示す。］、モノ若しくはジ−（C₃−C₄アルケニ
ル）アミノ基C₃−C₇シクロアルキルアミノ基、
アリールアミノ基、窒素原子を含むヘテロシクリ
ルアミノ基（該基のアミノとヘテロシクリルはＮ
−Ｃで結合している）又は窒素原子を含むヘテロ
シクリル基（該ヘテロシクリル基は基中に含まれ
る窒素原子でカルボニル基と結合している）を示
し、Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。化合物（）において定義した基は以下の意味
を示す。鎖中に二重結合を有していてもよい直鎖又は分
枝状の低級アルキレン基は、C₁−C₄のアルキレ
ン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラ
メチレン、ｎ−プロピルメチレン、２−エチルエ
チレン、３−メチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、アリレン（−CH₂CH＝CH−）、２
−ブテニレン（−CH₂CH＝CH−CH₂−）又は３
−ブテニレン（−CH₂CH₂CH＝CH−）をあげる
ことができる。アリール基又はアリールオキシ基若しくはアリ
ールチオ基のアリール部分は、置換されていても
よいフエニル、インデニル又はナフチルを示し、
置換基としては、例えば、低級アルキル基、弗
素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ
基又はニトロ基を示す。又、ここで、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基の低級アルキル部分と
しては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は
ｓ−ブチルをあげることができる（以下同じ。）。ヘテロアリール基は、フエニル環と縮環しても
よく、酸素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃
至６員環状芳香族基を示し、例えば、フリル、チ
エニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフエニ
ル、インドリル、ベンツチアゾリル、ベンツイミ
ダゾリル、キノリル又はイソキノリルをあげるこ
とができ、又環上には置換基を有してもよく、置
換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン
原子又は低級アルコキシ基をあげることができ
る。 C₁−C₁₀のアルキル基は、例えば、前記のC₁−
C₄アルキル基の他に、ｎ−ペンチル、１−メチ
ルブチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓ−ヘ
キシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメ
チルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、１，
５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
をあげることができる。１個の酸素原子で中断されていてもよい低級ア
ルキレン基は、C₁−C₄のアルキレン基を示し、
例えば、前記Ｂにおける二重結合を有しないC₁
−C₄アルキレン、式−CH₂−Ｏ−CH₂−、−
CH₂CH₂−Ｏ−CH₂−、−CH₂−Ｏ−CH₂CH₂−、
−CH₂CH₂−Ｏ−CH₂CH₂−基をあげることがで
きる。アラルキル基は、例えば、ベンジル、フエネチ
ル基を示し、当該フエニル部分は置換基を有して
もよく、その置換基は前記のアリール基の置換基
と同一の基を示す。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、窒素原子
を１個又は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んで
もよい５乃至６員環状基を示し、例えば、ピペリ
ジル、ピペリジノ、ピロリジル、ピロリジノ、モ
ルホリニル、モルホリノ、オキサゾリジニル、オ
キサゾリジノ、チアゾリジニル、チアゾリジノ、
イミダゾリジノ、ピペラジニル、ピペラジノをあ
げることができ、又、環上には置換基を有しても
よく、置換基としては、例えば、低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ、置
換されていてもよいフエニル（置換基は前記アリ
ール基の置換基と同一の基を示す。）、ヘテロアリ
ール基、アラルキル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル又はシンナモイル（当該フエニル環
上の置換基は前記アリール基の置換基と同一の基
を示す。）をあげることができる。 C₃−C₇のシクロアルキル基は、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル基を示す。 C₃−C₄アルケニル基としては、例えばアリル、
メタアリール、２−ブテニル、３−ブテニルをあ
げることができる。又、化合物（）において、R¹、R²及びR⁵の
好適な基は、例えば次の通りである。 R¹、R²：

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【式】 CH₃−、CH₃CH₂−、

【式】

【式】 CH₃OCH₂CH₂−、CH₃CH₂OCH₂CH₂−、CH₃O
（―CH₂）―₂O（―CH₂）―₂、 CH₃CH₂−Ｏ（―CH₂）―₂O（CH₂）―₂、

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【化】 R⁵： −OCH₃、−OC₂H₅、

【式】

【式】 −NH₂、−NHCH₃、−NHC₂H₅、 −NH−ｎ−C₃H₇、−NH−ｉ−C₃H₇、 −NH−ｎ−C₄H₉、−NH−ｉ−C₄H₉、−NH−ｓ
−C₄H₉、 −NH−ｎ−C₅H₁₁、−NH−ｉ−C₅H₁₁、

【式】−NH−ｎ−C₆H₁₃、

【式】

【式】 −NH−ｎ−C₇H₁₅、−NH−ｎ−C₈H₁₇、

【式】−NH−ｎ−C₉H₁₉、 −Ｎ（CH₃）₂、

【式】 −Ｎ（C₂H₅）₂、−Ｎ（ｎ−C₃H₇）₂、 −Ｎ（ｉ−C₃H₇）₂、−Ｎ（ｎ−C₄H₉）₂、

【式】

【式】 −Ｎ（ｉ−C₄H₉）₂、−Ｎ（ｎ−C₆H₁₃）₂、 −Ｎ（ｎ−C₈H₁₇）₂、−Ｎ（ｎ−C₉H₁₉）₂、

【式】

【化】

【式】

【式】 −Ｎ（CH₂CH₂OH）₂、

【式】

【式】 −NH（CH₂CH₂OC₂H₅）₂、

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【化】化合物（）において、不斉炭素に基づく光学
異性体が存在する場合には、光学活性体及びラセ
ミ体を含むが、好適には、式

【式】部分がＳ配位であり、式

【式】部分がＳ配位である化合物である。本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
薬理上許容し得る塩にすることができる。そのよ
うな塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
のような鉱酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩のような有機酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等の酸付
加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩
若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミン塩のような有機塩基塩をあげることができ
る。又、化合物（）において、好適には (1) R¹及びR²の少なくとも１個が式−Ｂ−R⁶基
である化合物、 (2) R³がイソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓ−ブチル基又はイミダゾリルメチ
ル基である化合物、 (3) R⁴がイソプロピルである化合物 (4) R⁵がアミノ基、モノ若しくはジ−（C₁−C₁₀
アルキル）アミノ基、モノ若しくはジ−（ヒド
ロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ基又はモノ若
しくはジ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基
〔アルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置
換されていてもよいフエニル基、ピリジル基、
ジ−（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を
含むヘテロシクリル基である。〕である化合物、 (5) Ａが単結合である化合物、 (6) R¹及びR²の少なくとも１個が式−Ｂ−R⁶基
であり、R³がイソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基又はイミダゾリル
メチル基であり、R⁴がイソプロピル基であり、
R⁵がアミノ基、モノ若しくはジ−（C₁−C₁₀ア
ルキル）アミノ基、モノ若しくはジ−（ヒドロ
キシC₁−C₁₀アルキル）アミノ基又はモノ若し
くはジ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基〔ア
ルキル基の置換分け低級アルコキシ、置換され
ていてもよいフエニル基、ピリジル基、ジ−
（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を含む
ヘテロシクリル基である。〕であり、Ａが単結
合である化合物、 (7) R¹及びR²が同一又は異なつて式−Ｂ−R⁶基
である化合物、 (8) R³がイソブチル基、ｎ−ブチル基又はイミ
ダゾリルメチル基である化合物 (9) R⁵がモノ−（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、
モノ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ基
又はモノ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基
〔アルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置
換されていてもよいフエニル基、ピリジル基、
ジ−（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を
含むヘテロシクリル基である。〕である化合物、 (10) R¹及びR²が同一又は異なつて式−Ｂ−R⁶基
であり、R³がイソブチル基、ｎ−ブチル基又
はイミダゾリルメチル基であり、R⁴がイソプ
ロピル基であり、R⁵がモノ−（C₁−C₁₀アルキ
ル）アミノ基、モノ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アル
キルアミノ基又はモノ−（置換C₁−C₄アルキ
ル）アミノ基〔アルキル基の置換分は低級アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル基、
ピリジル基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又
は窒素原子を含むヘテロシクリル基である。〕
であり、Ａが単結合である化合物、 (11) R¹又はR²が同一又は異なつて、ナフチルメ
チル、キノリルメチル、ベンジル、ピリジルメ
チル又はチエニルメチル基である化合物。さらに、化合物（）において、好適には、以
下に例示する化合物をあげることができる。

【化】

【化】前記一般式（）を有する本発明の化合物は、
常法に従つて製造することができる。例えば、目的化合物は、一般式

【化】（式中、R¹、R²、R³及びＡは前述したものと同
意義を示す。）を有するカルボン及びその反応性誘導体と一般式

【化】（式中、R⁴及びR⁵は前述したものと同意義を示
す。）を有するアミン化合物を用いて、ペプチド合成法
における常法、例えばアジド法、活性エステル
法、混合酸無水物法、カルボジイミド法又は酸化
還元系による縮合法によつて製造することができ
る。又、一般式

〔効果〕

本発明の前記一般式（）を有するペプチド類
のヒトのレニンに対する阻害作用試験の結果を以
下に示す。なお、試験方法は国府らの方法
〔Hypertension、５、191〜197（1983）〕に準じて
実施した。ヒトレニンに対する阻供試化合物害度(%)(1×10^-6M) 実施例１の化合物 98.2％実施例５の化合物 99.0％実施例23の化合物 93.5％本発明の目的化合物（）は、上記の試験例で
示したようにヒトのレニンに対して優れた阻害作
用を表わし、レニン−アンジオテンシン系に基く
高血圧症の診断薬及び治療剤として有用である。
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与ま
たは注射剤、坐剤などによる非経口投与等をあげ
ることができる。その使用量は使用目的、症状、
年冷などによつて異なるが、例えば１日約0.01mg
乃至100mg／Kg体重であり、１回または数回に分
けて投与することができる。次に実施例及び参考例をあげ本発明をさらに具
体的に説明する。実施例１Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸Ｓ−（−）−２−メチルブチ
ルアミド (a) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−（3s，4s）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン酸Ｓ−（−）−２−メチル
ブチルアミド（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸Ｓ−（−）−２−メチルブチルアミド0.9ｇ
（2.6ミリモル）に６規定塩酸／ジオキサン10ml
を加え、室温で窒素気流下20分間撹拌後、減圧
濃縮乾固した。これをジメチルホルムアミド10
mlに溶解し、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン0.26
ｇ（2.6ミリモル）を加え、（3S，4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸
Ｓ−（−）−２−メチルブチルアミド溶液を調製
した。これをＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ヒスチジンヒドラジド0.91ｇ（３ミリモ
ル）を実施例３(c)に相当する反応と同様に亜硝
酸イソアミルと処理して製したＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンアジドのジメ
チルホルムアミド冷溶液10mlに加え、４℃で５
日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和
炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：CHCl₃／メタノール＝20／１）で精製し
た。目的のフラクシヨンを減圧濃縮乾固し、シ
ロツプ状の残渣にエチルエーテルを加えて固化
させ、ろ取し、無色粉末状の目的化合物0.96ｇ
を得た。融点158−168℃ 元素分析値 C₂₇H₄₁N₅O₅ 計算値：Ｃ、62.89；Ｈ、8.01；Ｎ、13.58 実測値：Ｃ、62.73；Ｈ、7.94；Ｎ、13.67 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル
−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸Ｓ−（−）−２−メチルブ
チルアミド２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフ
チル）プロピオン酸66.5mg（0.2ミリモル）、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミド39.4mg（0.22ミリモル）およ
び実施例１(a)の化合物を５％Pd−ｃの存在下、
室温で水素と処理して、ベンジルオキシカルボ
ニル基を除去して得られた化合物91mg（0.2ミ
リモル）をジメチルホルムアミド１mlと塩化メ
チレン６mlの混液に溶かし、氷冷した。Ｎ−メ
チルモルホリン44mg（0.4ミリモル）を加え、
さらにジシクロヘキシルカルボジイミド45.4mg
（0.22ミリモル）を加えて氷冷下１時間、室温
で10日間撹拌した。析出したジシクロヘキシル
ウレアを去し、液を減圧濃縮した。残渣に
５％炭酸水素ナトリウム溶液を加え、析出して
きた油状物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（展開溶媒：CHCl₃／メタノ
ール＝10／１）で精製した。目的のフラクシヨ
ンを集め、減圧濃縮乾固し、残渣にエチルエー
テルを加え、固化させ、ろ取することにより淡
黄色粉末状の目的物35mgを得た。融点130−135
℃ 〔α〕²³ _D−66°（ｃ＝0.1、メタノール）元素分析値 C₄₃H₅₃N₅O₄・H₂O 計算値：Ｃ、71.54；Ｈ、7.68；Ｎ、9.70 実測値：Ｃ、71.78；Ｈ、7.61；Ｎ、10.00 実施例２Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノールＬ−ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソ
ロイシノール塩酸塩85mg（0.2ミリモル）と２−
（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸68mg（0.2ミリモル）とを用いて、実
施例１と同様に反応し、処理すると標記化合物35
mgが無色粉末状に得られた。融点 88−90℃ 〔α〕²³ _D−119°（ｃ＝0.1、メタノ
ール）元素分析値 C₄₄H₅₉N₃O₅・１／2H₂O 計算値：Ｃ、73.50；Ｈ、8.41；Ｎ、5.84 実測値：Ｃ、73.37；Ｈ、8.21；Ｎ、5.95 実施例３Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸エチルアミド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸エチル（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸エチル3.06ｇ（10.1ミリモル）を常法（実
施例１(a)における相当する処理と同様）に従
い、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去した
後、塩化メチレンに溶解、氷冷下、トリエチル
アミンで中和し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド3.48ｇ（10.6ミリモル）を加え、室温に
て３時間撹拌した。３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）プロピルアミン1.1mlを加え、さらに１
時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、これに酢酸
エチルを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、10％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去した。残渣をエチールエーテル
−ｎ−ヘキサンより再結晶させ淡赤色粉末とし
て3.02ｇを得た。融点 113−114℃ 元素分析値 C₂₁H₄₀N₂O₆ 計算値：Ｃ、60.55；Ｈ、9.68；Ｎ、6.73 実測値：Ｃ、60.36；Ｈ、9.70；Ｎ、6.66 (b) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸ヒドラジド実施例３(a)で合成した化合物2.65ｇ（6.36ミ
リモル）およびヒドラジン１水和物3.19ｇ
（63.7ミリモル）をジメチルホルムアミド80ml
に溶解し、室温にて19時間さらに50℃にて12.5
時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水
および酢酸エチルを加え、析出物をろ過で除
き、ろ液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧下、溶媒を留去した。残渣および先に
ろ取した析出物を合わせ、沸とうしたエチール
エーテルにけん濁させ、析出物をろ取して乾
燥、無色プリズム晶として1.73ｇを得た。融点 140−147℃ (c) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸エチルアミド実施例３(b)で合成した化合物402mg（1.00ミ
リモル）をジメチルホルムアミド８mlに溶解、
−60°に冷却し、６規定塩化水素／ジオキサン
0.62mlおよび亜硝酸イソアミル0.18ml（1.35ミ
リモル）を加え、−20°で10分間撹拌し、再び−
60°に冷却した。次にＮ−メチルモルホリン
0.61ｇを加え中和し、さらにエチルアミン塩酸
塩108mg（1.32ミリモル）を加え、5°にて20.5時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、10％クエン酸水溶液、および飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサ
ンで洗浄、ろ取、乾燥し、白色粉末として345
mgを得た。融点 193−197℃ 元素分析値 C₂₁H₄₁N₃O₅ 計算値：Ｃ、60.69；Ｈ、9.94；Ｎ、10.11 実測値：Ｃ、60.46；Ｈ、10.04；Ｎ、10.13 (d) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸エチルアミド実施例３(c)で合成した化合物99mg（0.24ミリ
モル）を常法に従い、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基を除去した後、ジメチルホルムアミドに
溶解、氷冷下、２−（１−ナフチル）メチル−
３−（１−ナフチル）プロピオン酸81mg（0.24
ミリモル）、90％シアノリン酸ジエチル50mg
（0.28ミリモル）およびトリエチルアミン64mg
（0.63ミリモル）を加え、室温にて14.5時間撹
拌した。反応液を常法に従つて後処理を行い、
塩化メチレン−ｎ−ヘキサンより再結晶させ、
無色針状晶として目的化合物59mgを得た。融点 93−96℃ 〔α〕²³ _D−157°（ｃ＝0.1、メタ
ノール）元素分析値 C₄₀H₅₁N₃O₄ 計算値：Ｃ、75.32；Ｈ、8.06；Ｎ、6.59 実測値：Ｃ、75.06；Ｈ、8.08；Ｎ、6.60 実施例４Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−メチルブチルアミド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−メチルブチルア
ミド（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸２−メチルブチルアミド
の１塩酸塩344mg（1.23ミリモル）を塩化メチ
レンに溶解、氷冷下トリエチルアミンで中和
し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシンヒドロキシスクシンイミド420mg（1.28
ミリモル）を加え室温にて22.5時間撹拌した
後、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル
アミン0.2mlを加え、さらに１時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、これに塩化メチレンを加
え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエ
ン酸水溶液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧留去した。得られた残渣
を酢酸エチルで洗浄、ろ取、乾燥し、白色粉末
として目的化合物を328mg得た。融点 166−168℃ 元素分析値 C₂₄H₄₇N₃O₅ 計算値：Ｃ、62.99；Ｈ、10.35；Ｎ、9.18 実測値：Ｃ、62.92；Ｈ、10.16；Ｎ、9.14 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−メチルブチルアミドＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン酸２−メチルブチルアミ
ド100mg（0.22ミリモル）を常法により、ｔ−
ブチルオキシカルボニル基を除去した後、ジメ
チルホルムアミドに溶解、氷冷下、２−（１−
ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロ
ピオン酸77mg（0.23ミリモル）、90％シアノリ
ン酸ジエチル42mg（0.23ミリモル）およびトリ
エチルアミン52mg（0.54ミリモル）を加え、室
温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
これに酢酸エチルを加え５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去
した。残渣を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンより
再結晶させ、白色粉末として目的物を40mg得
た。融点 98−100℃ 〔α〕²³ _D−143°（ｃ＝0.1、メ
タノール）元素分析値 C₄₃H₅₇N₃O₄1／2H₂O 計算値：Ｃ、74.96；Ｈ、8.49；Ｎ、6.10 実測値：Ｃ、75.10；Ｈ、8.56；Ｎ、6.10 実施例５Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−エトキシエチルアミド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−エトキシエブチ
ルアミド（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸２−エトキシエチルアミド539mg（1.56ミ
リモル）のｔ−ブチルオキシカルボニル基を、
常法に従つて除去した後、氷冷下塩化メチレン
に溶解し、トリエチルアミンで中和し、Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンヒド
ロキシスクシンイミド534mg（1.63ミリモル）
を加え、室温にて22時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアミン0.2mlを加え、
さらに１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
これに塩化メチレンを加え、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、10％クエン酸水溶液および飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩化メチレ
ン−酢酸エチルより再結晶させ、無色針状晶と
して目的物を294mg得た。融点 172−173℃ 元素分析値 C₂₃H₄₅N₃O₆ 計算値：Ｃ、60.10；Ｈ、9.87；Ｎ、9.14 実測値：Ｃ、59.99；Ｈ、9.96；Ｎ、9.09 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−エトキシエチルアミドＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−エトキシエチル
アミド105mg（0.23ミリモル）のｔ−ブチルオ
キシカルボニル基を常法に従い除去した後、ジ
メチルホルムアミドに溶解、氷冷下、２−（１
−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸78mg（0.23ミリモル）、90％シアノ
リン酸ジエチル43mg（0.24ミリモル）およびト
リエチルアミン50mg（0.49ミリモル）を加え、
室温で5.5時間撹拌した。この反応液を実施例
４(b)と同様に後処理を行い、塩化メチレン−エ
チールエーテルより再結晶させ目的化合物を無
色針状晶として58mg得た。融点 168−169℃ 〔α〕²³ _D−168°（ｃ＝0.1、メ
タノール）元素分析値 C₄₂H₅₅N₃O₅ 計算値：Ｃ、73.98；Ｈ、8.13；Ｎ、6.16 実測値：Ｃ、73.85；Ｈ、8.24；Ｎ、6.14 実施例６Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸３，４−ジメトキシフエネ
チルアミド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸３，４−ジメトキシ
フエネチルアミド（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸３，４−ジメトキシフエネチルアミド0.74
ｇ（1.7ミリモル）を６規定塩化水素／ジオキ
サン８mlに溶解、室温にて20分間撹拌後、減圧
濃縮乾固した。これを塩化メチレン20mlに溶か
し、氷冷下、トリエチルアミン0.24mlを加えて
中和し、さらに塩化メチレン５mlにＮ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンヒドロキ
シスクシンイミド0.58ｇ（1.8ミリモル）を溶
かした溶液を加え、室温にて20時間撹拌した
後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン
0.2mlを加え、さらに１時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、これに水および酢酸エチルを加
え、析出物をろ過によつて除き、有機層を分取
した。この有機層を、10％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。残渣および先にろ取した
析出物を合わせ、塩化メチレン−酢酸エチルよ
り再結晶させ、無色針状晶として目的化合物を
0.69ｇ得た。融点 192−193℃ 元素分析値 C₂₉H₄₉N₃O₇ 計算値：Ｃ、63.13；Ｈ、8.95；Ｎ、7.62 実測値：Ｃ、63.06；Ｈ、8.83；Ｎ、7.56 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸３，４−ジメトキシフエネ
チルアミドＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸３，４−ジメトキシ
フエネチルアミド153mg（0.28ミリモル）を６
規定塩化水素／ジオキサン1.4mlに溶解し、室
温にて20分間撹拌後、減圧濃縮乾固した。これ
をジメチルホルムアミド３mlに溶かし、氷冷下
で撹拌した後、２−（１−ナフチル）メチル−
３−（１−ナフチル）プロピオン酸93mg（0.27
ミリモル）、90％シアノリン酸ジエチル49mg
（0.27ミリモル）およびトリエチルアミン59mg
（0.58ミリモル）を加え、そのまま１時間、そ
の後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、これに酢酸エチルを加え、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、１規定塩酸および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンで洗
つた後、塩化メチレン−エチルエーテルより再
結晶させ、白色粉末として目的化合物を128mg
得た。融点 164−166℃ 〔α〕²³ _D＝−104°（ｃ＝0.1、
メタノール）元素分析値 C₄₈H₅₉N₃O₆ 計算値：Ｃ、74.49；Ｈ、7.68；Ｎ、5.43 実測値：Ｃ、74.32；Ｈ、7.63；Ｎ、5.44 実施例７Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸シクロヘキシルアミド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸シクロヘキシルアミ
ド（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸シクロヘキシルアミド0.64ｇ（1.8ミリモ
ル）を常法によりｔ−ブチルオキシカルボニル
基を除去した後、氷冷下、ジメチルホルムアミ
ド−塩化メチレン混液に溶解し、トリエチルア
ミンで中和し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシンヒドロキシスクシンイミド
0.62ｇ（1.9ミリモル）を加え、室温にて17時
間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ルアミン0.2mlを加え、さらに１時間撹拌した。
反応液は実施例５(a)と同様の後処理を行い、得
られた残渣を酢酸エチルで洗浄、ろ取、乾燥
し、白色粉末として目的化合物を652mg得た。融点 183−185℃ 元素分析値 C₂₅H₄₇N₃O₅ 計算値：Ｃ、63.93；Ｈ、10.09；Ｎ、8.95 実測値：Ｃ、63.80；Ｈ、10.00；Ｎ、8.89 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸シクロヘキシルアミドＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸シクロヘキシルアミ
ド154mg（0.33ミリモル）を用いて、実施例４
(b)と同様に反応し、処理すると目的化合物が白
色粉末状として135mg得られた。融点 115−120℃ 〔α〕²³ _D−140°（ｃ＝0.1、メ
タノール）元素分析値 C₄₄H₅₇N₃O₄ 計算値：Ｃ、76.37；Ｈ、8.30；Ｎ、6.07 実測値：Ｃ、76.16；Ｈ、8.31；Ｎ、6.11 実施例８Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−２−アミノ−２−エチ
ル−１，３−プロパンジオール (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチル−ヘプタノイル−２−アミノ−
２−エチル−１，３−プロパンジオール（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ノイル−２−アミノ−２−エチル−１，３−プ
ロパンジオール184mg（0.49ミリモル）を常法
に従い、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去
し、ジメチルホルムアミド−塩化メチレン混液
に溶解し、氷冷下、トリエチルアミンで中和し
た後、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシンヒドロキシスクシンイミド170mg
（0.52モリモル）を加え、室温にて20時間撹拌
した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン
0.2mlを加え、さらに１時間撹拌した後、反応
液を実施例５(a)と同様の後処理を行ない、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、白色粉
末として、目的化合物を115mg得た。融点 75−77℃ 元素分析値 C₂₄H₄₇N₃O₇.3／5H₂O 計算値：Ｃ、57.60；Ｈ、9.71；Ｎ、8.40 実測値：Ｃ、57.74；Ｈ、9.69；Ｎ、8.31 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−２−アミノ−２−エチ
ル−１，３−プロパンジオール実施例８(a)で合成した化合物98mg（0.20ミリ
モル）のｔ−ブチルオキシカルボニル基を常法
に従つて除去した後、ジメチルホルムアミドに
溶解し、氷冷下、２−（１−ナフチル）メチル
−３−（１−ナフチル）プロピオン酸68mg
（0.20ミリモル）、90％シアノリン酸ジエチル38
mg（0.21ミリモル）およびトリエチルアミン43
mg（0.43ミリモル）を加え、室温で4.5時間撹
拌した。反応液を実施例４(b)と同様の後処理を
行い、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール
＝５／１）にて精製し、淡茶色粉末として目的
化合物を47mg得た。融点 82−86℃ 〔α〕²³ _D−147°（ｃ＝0.1、メタ
ノール）元素分析値 C₄₃H₅₇N₃O₆・１／2H₂O 計算値：Ｃ、71.64；Ｈ、8.11；Ｎ、5.83 実測値：Ｃ、71.61；Ｈ、8.25；Ｎ、5.53 実施例９Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−ジエチルアミノエチル
アミド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−ジエチルアミノ
エチルアミド（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸２−ジエチルアミノエチルアミド275mg
（0.74ミリモル）のｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基を常法に従つて除去した後、ジメチルホル
ムアミド−塩化メチレン混液に溶解し、氷冷下
トリエチルアミンで中和し、Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシンヒドロキシスク
シンイミド253mg（0.77ミリモル）を加え、室
温にて20時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノプロピルアミン0.2mlを加え、さらに１時間
撹拌し、反応液を減圧濃縮した。これに塩化メ
チレンを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣
を酢酸エチルで洗浄、ろ取、乾燥し、白色粉末
として目的化合物を231mg得た。融点 207−211℃ 元素分析値 C₂₅H₅₀N₄O₅ 計算値：Ｃ、61.70；Ｈ、10.36；Ｎ、11.51 実測値：Ｃ、61.67；Ｈ、10.25；Ｎ、11.55 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−ジエチルアミノエチ
ルアミドＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−ジエチルアミ
ノエチルアミド100mg（0.21ミリモル）のｔ−
ブチルオキシカルボニル基を常法に従つて除去
した後、ジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷
下、２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオン酸70mg（0.21ミリモル）、
90％シアノリン酸ジエチル37mg（0.20ミリモ
ル）およびトリエチルアミン69mg（0.68ミリモ
ル）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、これに酢酸エチルを加え、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶
媒を留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール
＝５／１）にて精製し、淡オレンジ色粉末とし
て目的化合物を23mg得た。融点 122−128℃ 〔α〕²³ _D−162°（ｃ＝0.1、メ
タノール）元素分析値 C₄₄H₆₀N₄O₄・2H₂O 計算値：Ｃ、70.94；Ｈ、8.66；Ｎ、7.52 実測値：Ｃ、70.95；Ｈ、8.29；Ｎ、7.47 実施例 10 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−（２−ピリジル）エチ
ルアミド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−（２−ピリジ
ル）エチルアミド（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸２−（２−ピリジル）
エチルアミド２塩酸塩0.61ｇ（1.7ミリモル）
をジメチルホルムアミド−塩化メチレン混液に
溶解し、氷冷下、トリエチルアミンで中和し、
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ンヒドロキシスクシンイミド0.60ｇ（1.8ミリ
モル）を加え、室温にて21.5時間撹拌した後、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン0.2ml
を加え、さらに１時間撹拌した。反応液を実施
例９(a)と同様の後処理を行い、塩化メチレン−
酢酸エチルより再結晶させ、無色針状晶として
目的化合物を347mg得た。融点 180−182℃ 元素分析値 C₂₆H₄₄N₄O₅ 計算値：Ｃ、63.39；Ｈ、9.00；Ｎ、11.37 実測値：Ｃ、63.10；Ｈ、8.95；Ｎ、11.31 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−（２−ピリジル）エチ
ルアミドＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−（２−ピリジル）
エチルアミド164mg（0.33ミリモル）を用いて、
実施例９(b)と同様に反応し、処理すると目的化
合物が白色粉末状として200mg得られた。融点 85−90℃ 〔α〕²³ _D−163°（ｃ＝0.1、メタ
ノール）元素分析値 C₄₅H₅₄N₄O₄・2H₂O 計算値：Ｃ、71.97；Ｈ、7.78；Ｎ、7.46 実測値：Ｃ、71.68；Ｈ、7.91；Ｎ、7.85 実施例 11 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−モルホリノエチルアミ
ド (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン酸２−モルホリノ
エチルアミド（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸２−モルホリノエチル
アミド２塩酸塩0.67ｇ（1.9ミリモル）をジメ
チルホルムアミド−塩化メチレン混液に溶解
し、氷冷下、トリエチルアミンで中和し、Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンヒ
ドロキシスクシンイミド0.64ｇ（2.0ミリモル）
を加え、室温にて19時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアミン0.2mlを加え、
さらに１時間撹拌した。反応液は実施例９(a)と
同様の後処理を行ない、塩化メチレン−酢酸エ
チルより再結晶させ、無色針状晶として目的化
合物を379mg得た。融点 199−200℃ 元素分析値 C₂₅H₄₈N₄O₆ 計算値：Ｃ、59.97；Ｈ、9.66；Ｎ、11.19 実測値：Ｃ、59.80；Ｈ、9.70；Ｎ、11.17 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸２−モルホリノエチルアミ
ドＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２−モルホリノエチ
ルアミド167mg（0.33ミリモル）を用いて、実
施例９(b)と同様に反応し、処理すると目的化合
物が白色粉末状として147mg得られた。融点 82−85℃ 〔α〕²³ _D−122°（ｃ＝0.1、メタ
ノール）元素分析値 C₄₄H₅₈N₄O₅・１／2H₂O 計算値：Ｃ、72.20；Ｈ、8.12；Ｎ、7.65 実測値：Ｃ、72.28；Ｈ、8.03；Ｎ、7.61 実施例 12 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−４−アミノ−１−ベン
ジルピペリジン (a) （3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル
−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン４−アミノ−１−ベンジルピペリジン348mg
（1.83ミリモル）、（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−３−イドロキシ−６−メチル
ヘプタン酸510mg（1.85ミリモル）、シアノリン
酸ジエチル358mg（2.2ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド２ml中に溶解し、氷冷下トリエチル
アミン223mg（2.2ミリモル）を滴下し、０℃で
30分、室温で一夜撹拌した。この反応液に酢酸
エチルを加え、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノー
ル＝20：１）で精製し、標記化合物663mgをや
や黄色がかつたガラス状物質として得た。 (b) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタノイル−４−アミノ−１
−ベンジルピペリジンＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シン370mg（1.60ミリモル）、（3S，4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２塩
酸塩620mg（1.47ミリモル）、シアノリン酸ジエ
チル313mg（1.92ミリモル）をジメチルホルム
アミド２mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
388mg（3.83ミリモル）を滴下し、０℃で30分、
室温で一夜撹拌した。この反応液に酢酸エチル
を加え、10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮
した。得られた残渣を溶剤（酢酸エチル：ジエ
チルエーテル＝１：１）を加えて、つきくだ
き、標記化合物680mgを無色結晶として得た。融点 186−187℃ 元素分析値 C₃₁H₅₂N₄O₅ 計算値：Ｃ、66.40；Ｈ、9.35；Ｎ、9.99 実測値：Ｃ、66.33；Ｈ、9.38；Ｎ、10.04 (c) Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−４−アミノ−１−ベン
ジルピペリジンＬ−ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルペプタノイル−４−アミ
ノ−１−ベンジルピペリジン２塩酸塩213mg（0.4
ミリモル）、２−（１−ナフチルメチル−３−（１
−ナフチル）プロピオン酸136mg（0.4ミリモル）、
シアノリン酸ジエチル78mg（0.48ミリモル）をジ
メチルホルムアミド２mlに溶解し、氷冷下トリエ
チルアミン146mg（1.44ミリモル）を滴下し、０
℃で30分、室温で一夜撹拌した。この反応液に酢
酸エチルを加え10％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチルを加え、つきくだき標記
化合物288mgを無色結晶として得た。融点 183−184℃ 〔α〕²³ _D−105°（ｃ＝0.1、
MeOH）実施例 13 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ノルロイシル
−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノー
ル (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノル
ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロ
イシノールＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（3S，
4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ル−ヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール375
mg（１ミリモル）を常法により６規定塩酸／ジ
オキサン溶液にてｔ−ブチルオキシカルボニル
基を除去し、（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソ
ロイシノール塩酸塩とした。これにｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノ
ルロイシン231mg（１ミリモル）と１−ヒドロ
キシベンツトリアゾール135mg（１ミリモル）
を加えてジメチルホルムアミド５mlに溶解し
た。氷冷下、トリエチルアミン101mg（１ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド206mg
（１ミリモル）を加え、0°で１時間、さらに室
温で一夜撹拌した。反応液に水を加え、エチル
エーテルで抽出し、不溶物をろ別した。有機層
を10％クエン酸、水、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンより再沈殿させると
融点139−144℃の標記化合物が白色粉末状とし
て330mg得られた。 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロプオニル〕−Ｌ−ノルロイシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ールＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノル
ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロ
イシノール163mg（0.33ミリモル）を用いて、
実施例４(b)と同様に反応し、処理すると目的化
合物が白色粉末状として110mg得られた。融点 135−138℃ 〔α〕²³ _D−124°（ｃ＝0.1、メ
タノール）元素分析値 C₄₄H₅₉N₃O₅・１／3H₂O 計算値：Ｃ、73.81；Ｈ、8.40；Ｎ、5.87 実測値：Ｃ、73.92；Ｈ、8.36；Ｎ、5.94 実施例 14 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノールＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（3S，4S）
−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タノイル−Ｌ−イソロイシノール749mg（２ミリ
モル）を常法に従い、６規定塩酸／ジオキサン溶
液にてｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去し、
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール塩酸
塩とした。これにＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−N^im−トシル−Ｌ−ヒスチジン819mg（２ミ
リモル）、シアノリン酸ジエチル359mg（2.2ミリ
モル）を加え、ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、氷冷下、トリエチルアミン425mg（4.2ミリモ
ル）を滴下し、０℃で１時間、室温で一夜撹拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
を加え、10％くえん酸水溶液、５％重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。油状の残渣を常法に従い、アニソ
ール存在下、トリフロロ酢酸にてｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を除去し、N^im−トシル−Ｌ−ヒ
スチジイル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイ
シノール・トリフロロ酢酸塩とした。これに２−
（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸120mg（0.35ミリモル）、シアノリン酸
ジエチル60mg（0.35ミリモル）を加え、ジメチル
ホルムアミド2.5mlに溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン70mg（0.67ミリモル）を滴下し、０℃で
１時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加え、10％くえん酸水溶液、５％
重曹水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に１−ヒド
ロキシベンツトリアゾール170mg（1.28ミリモル）
を加え、テトロヒドロフラン５mlに溶解し、室温
にて一夜撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、５％重曹水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層プレート（ク
ロロホルム：メタノール＝８：１）にて精製し、
標記化合物38.8mgを白色結晶として得た。融点 175−179℃ 〔α〕²³ _D＝−70°〔ｃ＝0.1、メ
タノール〕元素分析値 C₄₄H₅₅N₅O₅・１ 1/2H₂O 計算値：Ｃ、69.45；Ｈ、7.68；Ｎ、9.20 実測値：Ｃ、69.34；Ｈ、7.38；Ｎ、8.78 実施例 15 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ヒスチジル−（3S，4S）
−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン酸Ｓ−（−）−２−メチルブチルアミド２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニルヘ
キサン酸112mg（0.34ミリモル）、Ｌ−ヒスチジル
−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸Ｓ−（−）−２−メチルブチル
アミド２塩酸塩153mg（0.34ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド３mlに溶かし、氷冷下シアノリン
酸ジエチル64mg（0.38ミリモル）を加え、ついで
トリエチルアミン103mg（0.68ミリモル）を滴下
した。氷冷下１時間、さらに室温で３時間撹拌し
た後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析
出した無色の結晶をろ別した。ろ液を分取用シリ
カゲルプレートにかけ精製（展開溶媒：クロロホ
ルム／メタノール＝12／１）して、目的化合物95
mgを無色粉末状晶として得た。融点 115−120℃ 〔α〕²³ _D−54°（ｃ＝0.1、メタ
ノール）元素分析値 C₄₂H₅₇N₅O₄・１ 1/2H₂O 計算値：Ｃ、69.78；Ｈ、8.37；Ｎ、9.69 実測値：Ｃ、70.07；Ｈ、8.01；Ｎ、9.72 実施例 16 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ヒスチジル−（3S，4S）
−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタノイル−Ｌ−イソロイシノール実施例14で合成したN^im−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジイル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ール・トリフロロ酢酸塩340mg（0.5ミリモル）、
２−ナフチル−メチル−６−フエニルヘキサン酸
180mg（0.55ミリモル）、シアノリン酸ジエチル90
mg（0.55ミリモル）をジメチルホルムアミド2.5
mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン110mg
（1.05ミリモル）を滴下し、０℃で1.5時間撹拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
を加え、10％くえん酸水溶液、５％重曹水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣に１−ヒドロキシベンツトリアゾール180
mg（1.36ミリモル）を加え、テトラヒドロフラン
５mlに溶解し、室温にて一夜撹拌した。この反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、５％
重曹水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を
酢酸エチルを加え、つきくだき、結晶を得た。母
液は、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄層プレー
ト（クロロホルム／メタノール＝８／１）にて精
製して、標記化合物45.4mgを白色結晶として得
た。融点 184−189℃ 〔α〕²³ _D＝−51°〔ｃ＝0.1、メ
タノール〕元素分析値 C₄₃H₅₉N₅O₅・H₂O 計算値：Ｃ、69.41；Ｈ、8.26；Ｎ、9.41 実測値：Ｃ、69.47；Ｈ、7.95；Ｎ、9.45 実施例 17 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タノイル−Ｌ−イソロイシノールＬ−ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソ
ロイシノール塩酸塩170mg（0.4ミリモル）、２−
（１−ナフチル）メチル−６−フエニルヘキサン
酸130mg（0.4ミリモル）、シアノリン酸ジエチル
70mg（0.4ミリモル）をジメチルホルムアミド2.5
mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン80mg
（0.8ミリモル）を滴下し、０℃で３時間撹拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
を加え、１規定塩酸、５％重曹水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣を、シリカゲル薄層プレート（ク
ロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、標
記化合物110.2mgを白色結晶として得た。融点 100−105℃ 〔α〕²³ _D＝−50°〔ｃ＝0.1、メ
タノール〕元素分析値 C₄₃H₆₃N₃O₅・H₂O 計算値：Ｃ、71.74；Ｈ、9.10；Ｎ、5.84 実測値：Ｃ、71.84；Ｈ、8.80；Ｎ、5.92 実施例 18 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン酸エチルアミド実施例３(c)で合成した化合物101mg（0.24ミリ
モル）を常法に従い、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基を除去した後、ジメチルホルムアミドに溶解
し、氷冷下、２−（１−ナフチル）メチル−６−
フエニルヘキサン酸81mg（0.24ミリモル）、90％
シアノリン酸ジエチル50mg（0.28ミリモル）およ
びトリエチルアミン55mg（0.54ミリモル）を加
え、室温にて21時間撹拌した。反応液を実施例１
(b)と同様の後処理を行ない、得られた残渣をｎ−
ヘキサンで洗浄、ろ取、乾燥し、無色プリズム晶
として目的化合物を66mg得た。融点 114−118℃ 〔α〕²³ _D−69°（ｃ＝0.1、メタ
ノール）元素分析値 C₃₉H₅₅N₃O₄・H₂O 計算値：Ｃ、72.30；Ｈ、8.87；Ｎ、6.49 実測値：Ｃ、72.45；Ｈ、8.66；Ｎ、6.32 ヒドラジド（実施例３(b)の化合物）を実施例３
(c)の相当する反応と同様に処理し、相当するアジ
ド化合物を製造し、以下に示す各種アミンと実施
例３(c)に従つて反応した後、実施例３(d)と同様の
反応を行い、実施例19−23の化合物を得た。実施例 19 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン酸２−メチルブチルアミド原料アミン：２−メチルブチルアミン〔α〕²³ _D−48.5°（ｃ＝0.2、メタノール）実施例 20 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン酸３，４−ジメトキシフエネチルアミド原料アミン：３，４−ジメトキシフエネチルア
ミン融点 122−124℃ 〔α〕²³ _D−53.0°（ｃ＝0.1、CH₃OH）実施例 21 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン酸シクロヘキシルアミド原料アミン：シクロヘキシルアミン融点 135−138℃ 〔α〕²³ _D−61°（ｃ＝0.2、メタノール）実施例 22 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド原料アミン：２−（２−ピリジル）エチルアミ
ド融点 125−128℃ 〔α〕²³ _D−82.0°（ｃ＝0.1、CH₃OH）実施例 23 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン酸２−モルホリノエチルアミド原料アミン：２−モルホリノエチルアミン融点 65−67℃ 〔α〕²³ _D−65.0°（ｃ＝0.1、CH₃OH）実施例 24 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タノイル−４−アミノ−１−ベンジルピペリジ
ン２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニルヘ
キサン酸133mg（0.40ミリモル）とＬ−ロイシル
−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−４−アミノ−１−ベンジ
ルピペリジン・２塩酸塩219mgを実施例17と同様
にして反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（クロロホルム／メタノール
＝10／１）で精製し標記化合物169mgを無色ガラ
ス状物質として得た。 Rf値シリカゲルメルク Art.5715薄層プ
レート（CHCl₃：MeOH＝10：１）0.50 〔α〕²³ _D−36°（ｃ＝0.1、MeOH）実施例 25 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ノルロイシル−（3S，
4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノールＬ−ノルロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−
イソロイシノール塩酸塩174mg（0.41ミリモル）、
２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニルヘキ
サン酸133mg（0.4ミリモル）、シアノリン酸ジエ
チル80mg（0.49ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド２ml中に溶解し、氷冷下トリエチルアミン100
mg（0.99ミリモル）を滴下し、0°で30分、室温で
一夜撹拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、
10％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣
をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタ
ノール＝10：１）にて精製し、標記化合物134mg
を無色結晶として得た。融点 154−159℃ 〔α〕²³ _D−53.7°（ｃ＝0.3、メ
タノール）元素分析値 C₄₃H₆₃N₃O₅・1/2H₂O 計算値：Ｃ、72.64；Ｈ、9.07；Ｎ、5.91 実測値：Ｃ、72.86；Ｈ、8.95；Ｎ、6.05 実施例 26 Ｎ−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル−３
−（１−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ールＬ−ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソ
ロイシノール・塩酸塩212mg（0.5ミリモル）、２
−（２−メトキシエトキシ）エチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオン酸144mg（0.48ミリモル）、シ
アノリン酸ジエチル98mg（0.60ミリモル）をジメ
チルホルムアミド２mlに溶解し、氷冷下トリエチ
ルアミン121mg（1.20ミリモル）を滴下し、０℃
で30分、室温で一夜撹拌した。この反応液に酢酸
エチルを加え、10％塩酸、飽和食塩水で洗浄後硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（酢酸エ
チル：ベンゼン：メタノール＝５：１：0.2）で
精製し標記化合物243mgをガラス状物質として得
た。 Rf値シリカゲルメルク Art.5715薄層プ
レート（CHCl₃：MeOH＝10：１）0.59 〔α〕²³ _D−72°（ｃ＝0.1、MeOH）実施例 27 −〔２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル
−３−（１−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロ
イシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイ
シノール２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル−
３−（１−ナフチル）プロピオシ酸180mg（0.48ミ
リモル）とＬ−ロイシル−（3S，4S）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−
Ｌ−イソロイシノール・塩酸塩212mgを実施例26
と同様に反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン：
メタノール＝５：１：0.2）で精製し、標記化合
物273mgをガラス状物質として得た。 Rf値シリカゲルメルク Art.5715薄層プ
レート（CHCl₃：MeOH＝10：１）0.65 〔α〕²³ _D−75°（ｃ＝0.1、MeOH）実施例 28 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−バリル−（3S，
4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ール（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノー
ル塩酸塩622mg（２ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−バリン521mg（2.4ミリ
モル）、シアノリン酸ジエチル391mg（2.4ミリ
モル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、氷冷下トリエチルアミン486mg（4.8ミリモ
ル）を滴下し、0°で30分、室温で２日間撹拌し
た。この反応液に酢酸エチルを加え、10％塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた
残渣に酢酸エチルを加えつきくだき、標記化合
物470mgを無色結晶として得た。 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−バリル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノールＬ−バリル−（3S，4S）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イ
ソロイシノール塩酸塩173mg（0.42ミリモル）、
２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸144mg（0.42ミリモル）、シア
ノリン酸ジエチル82mg（0.5ミリモル）をジメ
チルホルムアミド２mlに溶解し、氷冷下トリエ
チルアミン102mg（1.0ミリモル）を滴下し、0°
で30分、室温で一夜撹拌した。この反応液に酢
酸エチルを加え、10％塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、
つきくだき標記化合物285mgを無色結晶として
得た。融点 194−196℃ 〔α〕²³ _D−96.7°（ｃ＝0.3、
メタノール）元素分析値 C₄₃H₅₇N₃O₅・1/2H₂O 計算値：Ｃ、73.26；Ｈ、8.29；Ｎ、5.96 実測値：Ｃ、73.53；Ｈ、8.22；Ｎ、5.93 実施例 29 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニ
ルヘキサノイル〕−Ｌ−ボリル−（3S，4S）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ノイル−Ｌ−イソロイシノール２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニルヘ
キサン酸140mg（0.42ミリモル）とＬ−バリル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール・塩
酸塩182mgを実施例28(b)と同様に反応させ、得ら
れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、
標記化合物209mgを無色結晶として得た。融点 168−182℃、〔α〕²³ _D−57.0°（ｃ＝0.3、メタ
ノール）実施例 30 Ｎ−〔２−ベンジル−３−（１−ナフチル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール２−ベンジル−３−（１−ナフチル）プロピオ
ン酸128mg（0.44ミリモル）とＬ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール・塩
酸塩195mg（0.46ミリモル）を実施例26と同様に
反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（クロロホルム：メタノール＝17：
１）で精製し、標記化合物255mgを無色粉末状晶
として得た。融点 91−99℃、〔α〕²⁵ _D−62.0°（ｃ＝0.3、
MeOH）元素分析値 C₄₀H₅₇N₃O₅・１／4H₂O 計算値：Ｃ、72.30；Ｈ、8.72；Ｎ、6.32 実測値：Ｃ、72.26；Ｈ、8.62；Ｎ、6.30 実施例 31 Ｎ−（２−ベンジル−３−フエニルプロピオニ
ル）−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ
−イソロイシノール２−ベンジル−３−フエニルブロピオン酸72mg
（0.3ミリモル）とＬ−ロイシル−（3S，4S）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール−塩酸塩127mg（0.3ミ
リモル）を実施例26と同様に反応させ、得られた
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロ
ロホルム：メタノール＝10：１）で精製し、標記
化合物130mgを無色粉末状晶として得た。融点78−80℃、〔α〕²⁵ _D−53.7°（ｃ＝0.3、メタノー
ル）元素分析値 C₃₆H₅₅N₃O₅・H₂O 計算値：Ｃ、68.87；Ｈ、9.15；Ｎ、6.70 実測値：Ｃ、68.91；Ｈ、9.02；Ｎ、675 実施例 32 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（３−
ピリジル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール２−（１−ナフチル）メチル−３−（３−ピリジ
ル）プロピオン酸160mg（0.55ミリモル）とＬ−
ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシ
ノール塩酸塩212mg（0.5ミリモル）を実施例26と
同様に反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール
＝94：６）で精製し、標記化合物240mgを無色粉
末状晶として得た。融点 67−69℃（分解）、〔α〕²⁵ _D−65.3°（ｃ＝0.3
メタノール）実施例 33 Ｎ−〔２−（４−キノリル）メチル−３−（４−
キノリル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール２−（４−キノリル）メチル−３−（４−キノリ
ル）プロピオン酸145mg（0.35ミリモル）とＬ−
ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシ
ノール塩酸塩148mg（0.35ミリモル）を実施例26
と同様に反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノー
ル＝10：１）で精製し、標記化合物107mgを無色
粉末状晶として得た。融点 60−68℃、〔α〕²⁵ _D−80.7°（ｃ＝0.3、メタノ
ール）元素分析値 C₄₂H₅₇N₅O₅・H₂O 計算値：Ｃ、69.11；Ｈ、8.15；Ｎ、9.59 実測値：Ｃ、69.23；Ｈ、8.52；Ｎ、9.50 実施例 34 Ｎ−〔２−（２−ナフチル）メチル−３−（２ナ
フチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−（3S，
4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール２−（２−ナフチル）メチル−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸170mg（0.5ミリモル）とＬ−ロ
イシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ール塩酸塩212mg（0.5ミリモル）を実施例26と同
様に反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
30：１）で精製し、標記化合物202mgを無色粉末
状晶として得た。融点 88−90℃、〔α〕²⁵ _D＋3.7°（ｃ＝0.3、メタノ
ール）元素分析値 C₄₄H₅₉N₃O₅・１／2H₂O 計算値：Ｃ、73.51；Ｈ、8.41；Ｎ、5.84 実測値：Ｃ、73.47；Ｈ、8.27；Ｎ、5.83 実施例 35 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−インロイシル
−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノー
ル (a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イソ
ロイシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロ
イシノール（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノー
ル塩酸塩342mg（1.1ミリモル）、結晶水を除去
したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イ
ソロイシン264mg（1.1ミリモル）、シアノリン
酸ジエチル179mg（1.1ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド５mlに溶解し、氷冷下トリエチルア
ミン223mg（2.2ミリモル）を滴下し、0°で30
分、室温で２日間撹拌した。この反応液に酢酸
エチルを加え、10％くえん酸、飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを
加えつきくだき、標記化合物348mgを無色結晶
として得た。 (b) Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−イソロイシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ールＬ−イソロイシル−（3S，4S）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−
Ｌ−イソロイシノール塩酸塩153mg（0.36ミリ
モル）、２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオン酸123mg（0.36ミリモ
ル）、シアノリン酸ジエチル120mg（0.72ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド２mlに溶解し、氷
冷下トリエチルアミン110mg（1.08ミリモル）
を滴下し、0°で30分、室温で３日間撹拌した。
この反応液に酢酸エチルを加え、10％塩酸、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エ
チルを加え、つきくだき標記化合物190mgを無
色結晶として得た。融点 186−189℃、〔α〕²⁵ _D−107.3°（ｃ＝0.3、
メタノール）元素分析値 C₄₄H₅₉N₃O₅・H₂O 計算値：Ｃ、72.59；Ｈ、8.45；Ｎ、5.77 実測値：Ｃ、72.72；Ｈ、8.45；Ｎ、5.89 実施例 36 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘペタン酸アミド（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸
エチル1.0ｇ（3.3ミリモル）をジオキサン中、塩
酸と処理してｔ−ブチルオキシカルボニル基を除
去した後、塩化メチレンに溶解し、N〓−ｔ−ブ
チロキシカルボニル−N^im−２，４−ジニトロフ
エニル−Ｌ−ヒスチジン・イソプロパノール1.59
ｇ（3.3ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミド0.65ｇ
（3.6ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.74ｇ（3.6ミリモル）とから製した活性
エステルの反応液に加えた。氷冷下、トリエチル
アミン0.34ｇ（3.3ミリモル）を反応液に加えて
中和し、室温で一夜撹拌した。析出したジシクロ
ヘキシルウレアを去し、液を減圧濃縮した。
残渣に酢酸エチルを加え、10％クエン酸水溶液、
５％重そう水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた黄色の固体残渣にエチルエーテル／
ヘキサン（１：１）の混液を加えてつきくだき、
取すると、N〓−ｔ−ブチロキシカルボニル−
N^im−２，４−ジニトロフエニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸エチル1.7ｇが黄色粉末と
して得られた。この化合物（全量、2.8ミリモル）
をジオキサン中、塩酸と処理し、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を除去した後、ジメチルホルムア
ミドに溶解し、２−（１−ナフチル）メチル−３
−（１−ナフチル）プロピオン酸0.95ｇ（2.8ミリ
モル）、90％シアノリン酸ジエチル0.48ｇ（2.8ミ
リモル）およびトリエチルアミン0.57ｇ（5.6ミ
リモル）を加え、実施例４(b)と同様に反応させ、
処理して、残渣をエチルエーテル−ヘキサンより
結晶化させ、黄色粉末としてＮ−〔２−（１−ナフ
チル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル〕−N^im−２，４−ジニトロフエニル−Ｌ−ヒ
スチジル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン酸エチルを1.92ｇ得
た。次に、この全量（2.2ミリモル）をメタノー
ル30mlに溶解し、２−メルカプトエタノール1.72
ｇ（22ミリモル）を加え、５％重そう水で反応液
のPHを８に調整した後、室温で2.5時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウム乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール：酢酸＝95：５：３で溶出し
た後、塩化メチレン：メタノール＝20：１で溶
出）で精製し、淡黄色粉末としてＮ−〔２−（１−
ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−（3S，4S）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸エチル
1.06ｇを得た。上記化合物0.26ｇ（0.39ミリモル）
にアンモニアを飽和させたメタノール６mlを加
え、密栓して室温で10日間放置した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて結晶化さ
せ、無色粉末として目的化合物0.16ｇを得た。融点 165−167℃、〔α〕²⁵ _D−63.7°（ｃ＝0.3、メタ
ノール）元素分析値 C₃₈H₄₃N₅O₄・H₂O 計算値：Ｃ、70.03；Ｈ、6.96；Ｎ、10.74 実測値：Ｃ、70.05；Ｈ、6.81；Ｎ、10.61 実施例 37 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸実施例３(a)で合成したＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−（3S，4S）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸エチ
ル0.62ｇ（1.5ミリモル）をジオキサン中、塩酸
と処理してｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去
した後、ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷
冷下、２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオン酸0.51ｇ（1.5ミリモル）、90
％シアノリン酸ジエチル0.27ｇ（1.5ミリモル）
およびトリエチルアミン0.3ｇ（３ミリモル）を
加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、1N塩酸、５％重そう水および飽和食
塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。こうして得
られた残渣をメタノールに溶解し、1N水酸化ナ
トリウム1.8ml（1.8ミリモル）を加えて室温で３
時間撹拌した。反応液を1N塩酸で中和した後、
減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機
層を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝30：１）にて精
製し、無色粉末として目的化合物0.6ｇを得た。融点 97−100℃、〔α〕²⁵ _D−111.7°（ｃ＝0.1、メタ
ノール）元素分析値 C₃₈H₄₆N₂O₅・H₂O 計算値：Ｃ、72.59；Ｈ、7.69；Ｎ、4.46 実測値：Ｃ、72.37；Ｈ、7.43；Ｎ、4.36 参考例１２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸金属ナトリウム2.86ｇ（0.12モル）を無水エタ
ノール250ml中に溶解し、氷冷下、マロン酸ジエ
チル19.95ｇ（0.12モル）を加え、１時間撹拌し
た。この溶液に１−（クロロメチル）ナフタレン
22.00ｇ（0.12モル）を滴加し、室温にて３時間
撹拌し、さらに50℃にて３時間撹拌した。析出する塩を去後、液を減圧濃縮し、残渣
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
分離精製し、（１−ナフチル）メチルマロン酸
ジエチル15.2ｇ（41.3％）及びジ−（１−ナフチ
ル）メチルマロン酸ジエチル9.8ｇ（17.8％）
を得た。このジ−（１−ナフチル）メチルマロン酸ジ
エチル9.8ｇ（22.2ミリモル）をｎ−ブタノール
及び水の混合溶液（１：１）100ml中に溶解し、
水酸化カリウム10ｇを加え、150℃にて８時間加
熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水
を加え、濃塩酸にて、PH１とし、析出する結晶を
取し、標記化合物を白色結晶として6.2ｇ（82
％）得た。融点 172−174℃ 参考例２２−（１−ナフチル）メチル−６−フエニルヘ
キサン酸金属ナトリウム1.3ｇ（57ミリモル）を無水エ
タノール200ml中に溶解し、氷冷下、（１−ナフチ
ル）メチルマロン酸ジエチル14.8ｇ（50ミリモ
ル）を加え、１時間撹拌した。この溶液に４−フエニルブチルブロミド11.7ｇ
（55ミリモル）を滴加し、50℃にて６時間撹拌し
た。析出する塩を液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製し、２−（１−
ナフチル）メチル、４−フエニルブチルマロン
酸ジエチル15.4ｇ（71％）得た。この化合物を先と同様に、ｎ−ブタノール／水
中、水酸化カリウムにて、扱い、標記化合物を無
色油状物として、6.8ｇ（58％）得た。参考例３１−ナフチルメチルマロン酸ジエチル金属ナトリウム2.3ｇ（0.1グラム原子）から調
製したナトリウムエトキサイドをジメチルホルム
アミド250mlにけん濁させ、氷冷下マロン酸ジエ
チル16.0ｇを加え０℃で30分、さらに室温で１時
間撹拌した。この溶液にクロロメチルナフタリン
17.6ｇ（0.1モル）をジメチルホルムアミド100ml
に溶かした溶液を２時間かけて滴下した。室温で
一夜撹拌した後、減圧で溶媒を留去し、残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣を減圧蒸留すると標記化合物
21.3ｇが無色粘張性液体として得られた。沸点 210℃（５mmHg）参考例４ベンジル−１−ナフチルメチルマロン酸ジエ
チル 55％水素化ナトリウム1.05ｇ（24ミリモル）を
無水ヘキサンで３回洗浄し乾燥した後、ジメチル
ホルムアミド100mlを加えた。このけん濁溶液に
１−ナフチルメチルマロン酸ジエチルを氷冷下加
えた。水素の発生がやんだ後、室温で30分撹拌
後、臭化ベンジル4.10ｇ（24ミリモル）を加え室
温で２時間撹拌した。反応後減圧濃縮し、残渣に
水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝15：１）に
て精製すると標記化合物7.3ｇが無色油状物質と
して得られた。質量分析スペクトル、（ｍ／ｅ）：380（M⁺）参考例５２−メトキシエトキシエチル−１−ナフチルメ
チルマロン酸ジエチルハロゲン化アルキルとしてヨウ化２−メトキシ
エトキシエタン2.12ｇ（10ミリモル）、１−ナフ
チルメチルマロン酸ジエチル2.0ｇ（6.7ミリモ
ル）を用いて参考例４と同様にして反応し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ノルマルヘキ
サン：酢酸エチル＝10：１）にて精製すると標記
化合物1.93ｇが無色油状物質として得られた。質量分析スペクトル、（ｍ／ｅ）：402（M⁺）参考例６２−ベンジルオキシエトキシエチル−１−ナフ
チルメチルマロン酸ジエチルヨウ化２−ベンジルオキシエトキシエタン3.98
ｇ（10ミリモル）、１−ナフチルメチルマロン酸
ジエチル3.0ｇ（10ミリモル）を用いて参考例４
と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精
製すると標記化合物3.62ｇが無色油状物質として
得られた。質量分析スペクトル、（ｍ／ｅ）：478（M⁺）参考例７２−ベンジル−３−（ナフチル）プロピオン酸ベンジル−１−ナフチルメチルマロン酸ジエチ
ル7.2ｇ（18ミリモル）、ブタノール70ml、水70
ml、水酸化カリウム７ｇの混合物を10時間油浴
（150℃）で加熱還流した。冷後減圧濃縮し、濃塩
酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）にて精製し得られた固体をヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶すると標記化合物3.29ｇが無色結
晶として得られた。融点 119−120℃ 質量分析スペクトル、（ｍ／
ｅ）：290（M⁺）参考例８２−（２−メトキシエトキシ）エチル−３−（１
−ナフチル）プロピオン酸２−メトキシエトキシエチル−１−ナフチルメ
チルマロン酸ジエチル1.87ｇ（4.6ミリモル）を
用いて参考例７と同様に反応し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル）にて精製し
標記化合物1.12ｇを無色油状物質として得た。質量分析スペクトル、（ｍ／ｅ）：302（M⁺）参考例９２−（ベノジルオキシエトキシ）エチル−３−
（１−ナフチル）プロピオン酸２−ベンジルオキシエトキシエチル−１−ナフ
チルメチルマロン酸ジエチル2.50ｇ（5.2ミリモ
ル）を用いて参考例７と同様に反応し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル）にて
精製し標記化合物1.76ｇを無色油状物質として得
た。質量分析スペクトル、（ｍ／ｅ）：378（M⁺）参考例 10 ２−ベンジル−３−フエニルプロピオン酸マロン酸ジエチルとベンジルブロミドを文献
〔オルガニツク・シンセシス、３巻（集合）、705
頁（1955）：Organic Synthesis coll.vol.3、705
（1955）〕の方法に従つて反応させ得られたジベン
ジルマロン酸ジエチル3.40ｇ（10ミリモル）を参
考例７と同様に反応させ、処理して、標記化合物
1.69ｇを無色結晶として得た。融点 89−90℃ 元素分析値 C₁₆H₁₆O₂ 計算値：Ｃ、79.97；Ｈ、6.71 実測値：Ｃ、79.90；Ｈ、6.74 参考例 11 ２−（２−ナフチル）メチル−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸２−（ブロモメチル）ナフタレン2.85ｇ（12.9
ミリモル）とマロン酸ジエチル2.06ｇ（12.9ミリ
モル）とを参考例１と同様に反応させ、処理して
ジ−（２−ナフチル）メチルマロン酸ジエチル
4.06ｇを無色シロツプとして得た。このジ−（２
−ナフチル）メチルマロン酸ジエチル4.0ｇ
（9.06ミリモル）を参考例１と同様に加水分解し
て、標記化合物2.2ｇを無色粉末状晶として得た。融点 169−171℃ 参考例 12 ２−（４−キノリル）メチル−３−（４−キノリ
ル）プロピオン酸４−（クロロメチル）キノリン1.95ｇ（11ミリ
モル）とマロン酸ジエチル1.60ｇ（10ミリモル）
とを参考例１と同様に反応させ、処理してジ−
（４−キノリル）メチルマロン酸ジエチル2.66ｇ
を結晶として得た。このジ−（４−キノリル）メ
チルマロン酸ジエチル1.68ｇ（3.8ミリモル）を
参考例１と同様に加水分解して標記化合物1.18ｇ
を無色結晶として得た。融点 242−244℃（分解）元素分析値 C₂₂H₁₈N₂O₂・2HCl・１／4H₂O 計算値：Ｃ、62.94；Ｈ、4.92；Ｎ、6.67 実測値：Ｃ、63.24；Ｈ、5.00；Ｎ、6.74 参考例 13 ２−（１−ナフチル）メチル−３−（３−ピリジ
ル）プロピオン酸参考例３と同様に金属ナトリウム0.69ｇ（0.03
グラム原子）から調製したナトリウムエトキサイ
ドをジメチルホルムアミド20mlにけん濁させ、氷
冷下１−ナフチルメチルマロン酸ジエチル9.0ｇ
（30ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶
かした溶液を加え室温にて１時間撹拌した。別に
３−クロロメチルピリジン塩酸塩4.92ｇ（30ミリ
モル）を氷冷下エタノール中、金属ナトリウム
0.69ｇから調整したナトリウムエトキサイドを加
え10分撹拌した。減圧濃縮した後20mlのジメチル
ホルムアミドに溶かし、この溶液を先の反応液に
加え室温にて１時間撹拌し、次いで50〜60℃に加
熱し８時間撹拌し、冷却後減圧にて溶媒を留去
し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。
酢酸エチル層は水洗し硫酸ナトリウムにて乾燥し
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製
を行い（１−ナフチルメチル）（３−ピリジメチ
ル）マロン酸ジエチルを5.9ｇ（50.2％）無色液
体として得た。（１−ナフチルメチル）（３−ピリジルメチル）
マロン酸ジエチル5.9ｇ（15ミリモル）、ブタノー
ル40ml、水40ml、水酸化カリウム（80％）5.9ｇ
の混合物を７時間加熱還流した。冷却後、減圧濃
縮し、残渣に水を加え次いで濃塩酸にてPHを６〜
７に調製し、析出した沈澱物を取しシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）にて精製を行い、酢酸エチル−
ヘキサンで結晶化したところ、目的化合物を2.04
ｇ（46.7％）無色結晶として得た。融点 157−158℃

Claims

【特許請求の範囲】１式【化】を有するジペプチド誘導体及びその薬理上許容し
得る塩。上記式中、 R¹及びR²は同一又は異なつて、式−Ｂ−R⁶基
（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合を有して
いてもよい直鎖状若しくは分枝状の低級アルキレ
ン基を示し、R⁶はアリール基又はヘテロアリー
ル基を示す。）、C₁−C₁₀アルキル基又は式−Ｅ−
R⁷基（式中、Ｅは１個の酸素原子で中断されて
いてもよい低級アルキレン基を示し、R⁷は低級
アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ
基、アラルキルオキシ基又は窒素原子を含むヘテ
ロシクリル基を示す。）を示し、 R³は低級アルキル基、式【式】基又はイミダゾリルメチル基を示し、 R⁴はイソプロピル基、C₃−C₇のシクロアルキ
ル基又はフエニル基を示し、 R⁵は水酸基、C₁−C₁₀アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノー若しくはジ−（C₁−
C₁₀アルキル）アミノ基［該アルキル基は、１個
又は２個の置換分を有してもよく、それらは同一
又は異なつて、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、置換されてもよいフエニル基、ピリジ
ル基、C₃−C₇のシクロアルキル基、ジ−（低級ア
ルキル）アミノ基、ジ−（ヒドロキシ低級アルキ
ル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル
基を示す。］、モノ若しくはジ−（C₃−C₄アルケニ
ル）アミノ基、C₃−C₇シクロアルキルアミノ基、
アリールアミノ基、窒素原子を含むヘテロシクリ
ルアミノ基、（該基のアミノとヘテロシクリルは
Ｎ−Ｃで結合している）又は窒素原子を含むヘテ
ロシクリル基（該ヘテロシクリル基は基中に含ま
れる窒素原子でカルボニル基と結合している）を
示し、Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。