JPS61275257A - ジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （目的） 本発明はレニン阻害作用を有する新規なジペプチド誘導
体及びその薬理上許容し得る塩に関するものである。

レニン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従来
、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られてい
る（特開昭５２−１５１１６６号等）０本願発明者等は
、ペプチド誘導体の合成及びそのレニン阻害活性につい
て、長年に亘って鋭意研究を行った結果、従来知られて
いない新規な構造を有するジペプチド誘導体が優れたレ
ニン阻害活性を有すること及び当該誘導体を合成するた
めの重要中間体となシうることを見出して、本願発明を
完成させた。

（構成） 本願発明に係るジペプチド誘導体は、式（１）を有する
化合物である。

上記式中、 Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって、式−Ｂ　−Ｒ’基　
Ｃ式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合を有していても
よい直鎖状若しくは分校状の低級アルキレン基を示し、
Ｒ６はアリール基又はヘテロアリール基を示す。）、Ｃ
−Ｃアルキル基又は式　−に−Ｒ’基　拭中、Ｅは１＠
の酸素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基を
示し　Ｒ７は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ア
リールチオ基、アラルキルオキシ基又は窒素原子を含む
ヘテロシクリル基を示す。）を示し、イミダゾリルメチ
ル基を示し、 Ｒ４はイングロビル基、ｃ−ｃ０シクｏアル３ア キル基又はフェニル基を示し、 Ｒ５は水酸基、Ｃ４−Ｃ１゜アルコキシ基、アリールオ
キシ基、アミノ基、モノ−若しくはジー（Ｃ１−Ｃ１ｏ
アルキル）アミノ基［該アルキル基は、１藺又は２個の
置換分を有してもよく、それらは同−又は異なって、水
酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置換されても
よいフェニル基、ピリジル基、　Ｃ３−Ｃ，のシクロア
ルキル基、ジー（低級アルキル）アミノ基、ジー（ヒド
ロキシ低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテ
ロシクリル基を示す。コ、モノ若しくはジー（Ｃ３−０
４アルケニル）アミノ基　Ｃ３−ａ、シクロアルキルア
ミノ基、アリールアミノ基、窒素原子を含むヘテロシク
リルアミノ基（該基のアミンとへテロシクリルはＮ−Ｃ
で結合している）又は窒素原子を含むヘテロシクリル−
基（該ヘテロシクリル基は基中に含まれる窒素原子でカ
ルボニル基と結合しそいる）を示し、 Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。

化合物（１）において定義し念基は以下の意味を示す。

鎖中に二重結合を有していてもよい直鎖又は分枝状の低
級アルキレン基は、ｃ、−Ｃ４のアルキレン基を示し、
例えば、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、ｎ−プロピルメ
チレン、２−エチルエチレン、３−メチルトリメチレン
、２−メチルトリメチレン、アリｌ／　：／（−ＣＨ２
ＣＥ−ＣＦｉ　−）、２−プテニｖ　ン（−ｃａ２ｃＴ
ｌ−ｃａ−ｃＨ２−’　）又は３−ブテニレンＣ−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ−）をあげることができる０ アリール基又はアリールオキシ基若しくはアリールチオ
基のアリール部分は、置換されていてもよいフェニル、
インデニル又はナフチルを示し、置換基としては、例え
ば、低級アルキル基、弗素、塩素、臭素、沃素のような
ノ・ロゲン原子、低級アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、シアノ基又はニトロ基を示す。又、ここで、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基の低級アルキル部分と
しては、例えば、メチル、エチル、ｎ　−７”ロビル、
イングロビル、ｎ−ブチル、インブチル又はＳ−ブチル
？：あげることができる（以下同じ。）。

ヘテロアリール基は、フェニル環と縮環してもよく、酸
素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃至６員環状芳香
族基を示し、例えば、フリル、チ゛エニル、オキサシリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ペンツチアゾリ
ル、ペンツイミダゾリル、キノリル又はイソキノリルを
あげることができ、又環上には置換基を有してもよく、
置換基としては、例えば低級アルキル奏、ハロゲン原子
又は低級アルコキシ基をあげることができる。

Ｃｌ−０１０のアルキル基は、例えば、前記のＣ１−ａ
４アルキル基の他に、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル
、インペンチル、ｎ−ヘキシル、８−ヘキシル、１．３
−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプ
チル、ｎ−オクチル、１．５−ジメｆルヘキシル、ｎ−
／ニル、ｎ−テシルをあげることができる。

１個の酸素原子で中断されていてもよい低級アルキレン
基は、Ｃ１−０４のアルキレン基を示し、例えば、前記
Ｂにおける二重結合を有しない’？−’４アルキレン、
式−ｃＨ２−ｏ−ｃＨ２−、−ａＨ２ａｍ２−ｏ−ｃＨ
２−。

−０Ｆｉ２−０−０Ｈ２ＣＨ２−、−０Ｈ２ＣＨ２−０
−ＣＩ’Ｌ２ＣＨ２−基をあげることができる。

アラルキル基は、例えば、ベンジル、フェネチル基を示
し、当該フェニル部分は置換基を有してもよく、その置
換基は前記のアリール基の置換基と同一の基を示す。

窒素原子を含むヘテロシクリル基は、窒素原子ｆｔ１圓
又は２閲含み、酸素又は硫黄原子を含んでもよい５乃至
６員環状基を示し、例えば、ピペリジル、ピペリジノ、
ピロリジル、ピロリジノ、モルホリニル、モルホリノ、
オキサゾリジニル、オキサシリジノ、チアゾリジニル、
チアシリジノ、イミダゾリジノ、ピペラジニル、ピペラ
ジノをあげることができ、又、環上には置換基を有して
もよく、置換基としては、例えば、低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ、置換されてい
てもよいフェニル（置換基は前記アリール基の置換基と
同一の基を示す。）、ヘテロアリール基、アラルキル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又はシンナモイ
ル（当該フェニル環上の置換基は前記アリール基の置換
基と同一の基を示す。）をあげることができる。

Ｃ３−Ｃ，のシクロアルキル基は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル基’ｉ　示ｆ。

Ｃ３−Ｃ４アルケニル基としては、例えばアリル、メタ
アリール、２−ブテニル、３−ブテニルをあげることが
できる。

又、化合物（１）において、ｉｑｌ、　Ｒ２及びＲ５の
好適な基は、例えば次の通りでるる。

Ｒ，Ｒ。

Ｒ５゜ 一０ＣＨ３−ＯＣ２Ｈ５−ｏ＠ −ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＯ２Ｈ５゜−ＮＨ−ｎ
−Ｃ３Ｈ７、−４ＪＨ−ｉ−０５Ｈ７。

−ＮＨ−ｎ−Ｃ４Ｈ９，−ＮＨ−１−Ｃ４Ｈｑ　　、　
　−ＮＨ−ｓ−０４Ｈ，。

−ＮＨ−ｎ−Ｃ！５Ｈ１１，−ＮＨ−１−Ｃ５Ｈ１，。

−ＮＨ−ｎ−Ｃ７Ｈ１５，−ＮＨ−ｎ−Ｃ８Ｈ４，。

−ｕ（ｃ２ａ５）２−Ｎ（ｎ−０３Ｈ７）２゜Ｎ（１−
ＯＨ）　　　、　　　−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ，）２゜−Ｎ（
ｉ−ｃ４Ｈ５＋）　　ｌ　　　　−Ｎ（ｎ−０６Ｈ１り
２　　ｒｎ（ｎ−ｃＢＨ１７）　　、　　　　−Ｎ（ｎ
−Ｃ９Ｈ１，）２＋−ＮＨ〜ｏＨ−ＮＨ△△ＯＥ［。

−Ｎ　（ＣＨ２Ｃ！Ｈ２０Ｈ）２　　＋−ＮＨＣＣＨ２
０１に２０Ｃ２Ｈ５）２＋−ＮＨＮＦ　　　　　　　　
　　　二ＮＨ／＼／＼ａｔ　　　　。

−ＮＨＢｒ　　　１ −ＮＨ△＠　　　　　　　−ＮＨへσ −ＮＨ−＠ｆ（α３）２ −ＮＨへ［相］　　　　　−ＭＨＩも）０ｔ。

−ＮＨＮ℃、　　　−ＮＨＭ源 −ＮＨハ＠　　　　　−ＮＨ／”つ −ＩＩ（△△　　　　　　　−ＮＨ△Ｏ”−皿〜Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２−ＮＨ／′Ｖ′Ｎ（０２Ｈ５）２四 一皿（）−２βつ、　　−ＮＨＯ−ａａ□８０ＣＨ３゜
−・０　。

ｃｏ２−ｔ、−ｃ４Ｈ９，’ −〔ＸＯ−ＣＸｃヤ＠　。

−１１，Ｎ−ＣＨ３，−０〜ＯＨ −Ｎ、、Ｎべ◇　。

化合物（１）において、不斉炭素に基づく光学異性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含むが、
好適には　式 本発明の前記一般式（１）’に有する化合物は、薬理上
許容し得る塩にすることができる。そのような塩として
は例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シ
ュウ液塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよ
うな有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸基
等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩若し
くはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩の
ような有機塩基塩をあげることができる。

又、化合物（１）において、好適には １）　　Ｒ及びＲの少なくとも１個が　式−Ｂ−Ｒ’基
である化合物、 ２）Ｒ３がインプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、Ｂ−ブチル基又はイミダゾリルメチル基である化合
物、 ３）　　Ｒがイングロビルである化合物４）Ｒ５が７ミ
ノ基、モノ若しくはジー（ＣＩ−０１０アルキル）アミ
ン基、モノ若しくはジー（ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アル
キル）アミノ基又はモノ若しくはジー（置換Ｃ１−０４
アルキル）アミノ基〔アルキル基の置換分は低級アルコ
キシ基、置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基
、ジー（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を含む、
ヘテロシクリル基である。Ｊである化合物、 ５）Ａが単結合である化合物、 ６）Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個が　式−Ｂ−Ｒ’基
であり　％　Ｒ３がインプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ンブチル基、Ｓ−ブチル基又はイミダゾリルメチル基で
６Ｄ％Ｒ’がインプロピル基であり　％　Ｒ５がアミノ
基、モノ若しくはジー（ＣＩ−０１０アルキル）アミ７
基、モノ若しくはジー（ヒドロキシＣＩ−’１０アルキ
ル）アミン基又はモノ若しくはジー（置換Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル）アミノ基〔アルキル基の置換分は低級アルコキ
シ、置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ジ
ー（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロ
シクリル基である。〕、であり、Ａが単結合である化合
物、 ７）Ｒ１及びＲ２が同−又は異なって　式−Ｂ−Ｒ’基
である化合物、 ８）Ｒ３がインブチル基、ｎ−ブチル基又はイミダゾリ
ルメチル基である化合物 ９）Ｒ５がモノ−（ｃ、−ｃ、。アルキル）アミン基、
モノ−（ヒドロキシＣＩ　”−ＣＩ。アルキル）アミン
基又はモノ−（置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基（ｙ
ルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置換されていて
もよいフェニル基、ピリジル基、ジー（低級アルキル）
アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル基である。

］である化合物、 １０）　　Ｒ’及びＲ２が同−又は異なって　式−Ｂ−
Ｒ６基であｐ　、Ｒ５がイソブチル基、ｎ−ブチル基又
はイミダゾリルメチル基でアシ、−がイソブチル基であ
シ、−がモノーＣＯ１−Ｃ１ｏアルキル）アミノ基、モ
ノ−（ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキルアミノ基又はモ
ノ−（置換Ｃ４−０４アルキル）アミノ基〔アルキル基
の置換分は低級アルコキシ基、置換されていてもよいフ
ェニル基、ピリジル基、ジー（低級アルキル）アミノ基
又は窒素原子を含むヘテロシクリル基である。〕であシ
、Ａが単結合である化合物、 １１）　　Ｒ’又はＲ２が同−又は異なって、ナフチル
メチル、キノリルメチル、ベンジル、ピリジルメチル又
はチェニルメチル基である化合物。

さらに、化合物（Ｉ）において、好適には、以下に例示
する化合物をあげることができる。

番号　Ｒ’　−Ａ−Ｒ２ＰＬ’　　　　　　Ｒ’　　　
　　　　Ｒ５２・／／　　　　　　ｏ　　　　　　　　
ｔｔ　　　　　　　　／／　　　　　　Ｎｆｉ　（Ｈ。

３　　　　　／／　　　　　　／／　　　　　　、　　
／／　　　　　　　　ｔｔ　　　　　ＮＨＣ２Ｈ５４／
／　　　　　　ｒｔ　　　　　　　　／／　　　　　　
　　／／　　　　　　ＮＨ−ｎ−Ｃ５Ｈ７５／／　　　
　　　／／　　　　　　　　／／　　　　　　　　／／
　　　　　　ＮＨ−１−Ｃ５Ｈ７６／／　　　　／／　
　　　　ｔｔ　　　　　　　　　Ｎトｎ−Ｃ４ＦＩｇ７
　　　　　　ｗ、　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　／
／　　　　　　　　／／　　　　　　冊−１−Ｃ４Ｍ９
＄１　　　　　／／　　　　　　／／　　　　　　　　
／／　　　　　　　　／／　　　　　　ＩＪＨ−ｓ−Ｃ
４ｆｌ　ｇｇ　　　　／／　　　　／／　　　　　ｔｔ
　　　　　ｎ　　　　ＮＦＦ−ｎ−Ｃ５ＨＨＩ　Ｑ　　
　／／　　　／／　　　　／／　　　　／／　　　ＮＨ
簿”’前記一般式（１）を有する本発明の化合物は、常
法に従って製造することが°できる。

例えば、目的化合物は、一般式 （式中　Ｂｌ、　Ｂ２．　Ｂ３及び人は前述したものと
同意義を示す。） を有するカルボン及びその反応性誘導体と一般式 （式中、Ｒ４及びＲ５は前述したものと同意義を示す。

） を有するアミン化合物を用いて、ペプチド合成法におけ
る常法、例えば１シト法、活性エステル法、混合酸無水
物法、カルボジイミド法又は酸化還元系による縮合法に
よって製造することができる。

又、一般式 （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述したものと同意義を
示す。） を有するアミン化合物と一般式 ％式％） （式中、Ｒ１、Ｂ２及び人は前述したものと同意義を示
す。） を有するカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて、上
記ペプチド合成法に従って、目的化合物ＣＤを製造する
こともできる。なお、化合物（Ｖ）は、マロン酸エステ
ルと相当するハライドを用いるマロン酸合成法により製
造される。

（ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｃｏｉｌ、
　ｖｏｌ、　３．７０５　）上記ペプチド合成法におい
て、 アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによって製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸す）　
ＩＪウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソ
アミルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２つ
の工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度は、
前段が一５０℃乃至０℃であり、後段が一１０℃乃至１
０℃であり又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至
１時間であり、後段が１０　　時間乃至１５日間である
。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによって行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用され
る溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。

使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイミドコシ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげ
ることができ、活性エステル化反応は、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような
縮合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応では、−１０℃乃至１
０℃であり、活性エステル化合物とアン７との反応では
室温付近であり、反応に要する時間は両反応ともに３０
分間乃至１０時間である。

混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した
後、アミンと反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例えば、
前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルノ・ラ
イド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキル
　シアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成
される。

反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ　−メチルモ
ルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温
度は、−１０℃乃至１０℃であり、反応に要する時間は
３０分間乃至５時間である。

混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤（
例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有機
アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温であ
り、反応に要する時間は１時間乃至２４時間である。

縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロへキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することによって行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。

以上の各方法をｆｆ１５際、必要に応じて、アミノ酸の
アミノ基の保護、脱保護を行うことができる。

保護基としては、アミノ酸の化学の分野で使用される保
護基なら特に制限されないか、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル基なとアシル基をあげることが
でき、その保護化、脱保護化は常法に従って行われる。

〔効果〕

本発明の前記一般式（＋）を有するペプチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果な以下に示す。なお
、試験方法は１府らの方法（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
、　　５．　１９１〜１９７（１９１１３））に池じて
実施した。

ヒトレニンに対 供試化合物　　　する阻害度（％） （ＩＸｌｏ−６Ｍ） 実施例１の化、金物　　　９８．２％ 実施例５の化合物　　　９９．０％ 実施例２３の化合物　　　９３．５％ 本発明の目的化合物（１）は、上記の試験例で示したよ
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし、レ
ニン−アンジオテンシン系に基く高血圧症の診断薬及び
治療剤として有用である。その投与形態としては例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによ
る経口投与または注射剤、坐剤などによる非経口投与等
をあげることができる。その使用量は使用目的、症状、
年令などによって異なるが、例えば１日約０．０１■乃
至１００■／ｋｇ体重であり、１明する。

実施例１゜ （掲　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル
−（３Ｓ、４３）−４−アミノ−３−ヒト６キシー６−
メチルへブタン酸Ｓ　−（−）−２−メチルブチルアミ
ド （３８，４８）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸５−（−）
−２−メチルブチルアミド０．９９　（２，６ミリモル
）に６規定塩酸／ジオキサン１０ｍ１を加え、室温で窒
素気流下２０分間攪拌後、減圧濃縮乾固した。これをジ
メチルホルムアミド１０ｇ／に溶解し、水冷下Ｎ−メチ
ルモルホリン０．２６１　（２，６ミリモル）ヲ加え、
（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸！９−（−）−２−メチルブチルアミド
溶液を調製した。これをＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジンヒドラシト０．９１Ｆ　（３ミＩＪモ
ル）を実施例３（Ｃ）に相当する反応と同様に亜硝酸イ
ソアミルと処理して製したＮ−ベンジルオキシカルボた
。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を
加えて酢酸エチルで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：　０Ｈ（Ｊ５／メタノール：　
２Ｇ／　１　）で精製した。

目的のフラクションを減圧濃縮乾固し、シロップ状の残
渣にエチルエーテルを加えて固化させ、ろ取し、無色粉
末状の目的化合物０．９６ｆを得た。融点１５８−１６
８℃ 元素分析値　９２７Ｈ４１Ｎ５０５ 計算値：　０．６２．８９　；　Ｈ，８，０１；　Ｎ、
　１３．５８実測値：　ａ、　６２．７３　：　Ｈ，γ
、９４　；　Ｎ、　１３．６７（ｂ）　　Ｎ−［２−（
１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル−（３ｓ、４ｓ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸５−（−）−
２−メチルブチルアミド ２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸６６．５ｆｌｌｌＦ　（０，２ミリモル）、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−λ３−ジカルボキ
シイミド３９．４Ｗ　（０，２２ミリモル）および実施
例１（ａ）の化合物を５％Ｆ！ａ−Ｃの存在下、室温で
水素と処理して、ベンジルオキシカルボニル基を除去し
て得られた化合物９１Ｎ　（０，２ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド１ｍｌと塩化メチレン６　ｍｔの混液に
溶かし、氷冷シタ。　Ｎ−メチルモルホリン４４■　（
０，４ミリモル）を加え、さらにジシクロへキシルカル
ボジイミド４５．４Ｑ　（０，２２ミリモル）を加え−
て水冷下１時間、室温で１０日間攪拌した。

析出したジシクロへキシルウレアをｒ去し、ｆ液を減圧
濃縮した。残渣に５％炭酸水素ナトリウム溶液を加え、
析出してきた油状物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：　ａＨＯＪ５／メタノール＝１０．／１）
で精製した。目的のフラクションを集め、減圧濃縮乾固
し、残渣にエチルエーテルを加え、固化させ、ろ取する
ことにより淡黄色粉末状の目的物３５＃を得た。融点１
３０−１３５℃　〔α〕θ−６６°（ｃ＝０．１．メタ
ノール）元素分析値　０４３Ｈ５３Ｎ５０４°Ｈ２０計
算値：　ｃ、　７１．５４　；　Ｈ，７，６８；　Ｎ、
　９．７０実測値：　（：！、　７１．７８　；　Ｈ，
７，６１；　Ｎ、　１０．００実施例２゜ −６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノ二上 り一ロイシル−（３５，４８）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシノー
ル塩酸塩８５Ｑ　（０，２ミリモル）と２−（１−ナフ
チル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオン酸６８
η（０，２ミリモル）トを用いて、実施例１と同様に反
応し、処理すると標記化合物３５ｍ＋９が無色粉末状に
得られた。

融点　８８−９０℃　〔α躍−１１９°（Ｃ＝０．１．
メタノール〕 元素分析値　Ｃ４４Ｈ５９Ｎ５０５・１／２Ｈ２０計算
値：　０．７３．５０　；　Ｈ，８，４１；　Ｎ、　５
．８４実測値：　Ｃ，７３，３７；　Ｈ，８，２１；　
Ｎ、　５．９５実施例３゜ （ｑ）Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロィシル
ー（３ｓ、４ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸エチル（３８，４８）−４−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルへブタン酸エチル３．０６９　（１０，１ミリモル）
を常法（実施例１（ａ）における相当する処理と同様）
に従い、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去した後、
塩化メチレンに溶解、水冷下、トリエチルアミンで中和
し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４８ｆ　（１Ｇ、６
　ミＩＪモル）を加え、室温にて３時間攪拌した。３−
（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミン１．１ｇ／を加え
、さらに１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮し、これに酢
酸エチルを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１０
％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。

残渣をエチールエーテルーｎ−ヘキ？ｙヨｔ）再結晶さ
せ淡赤色粉末として３．０２ｆを得た。

融点　１１３−１１４℃ 元素分析値　０２１　Ｈ４０Ｎ２０６ 計算値：　０．６０．５５　；　Ｈ，９，６８；　Ｎ、
　６．７３実測値：　０．６０．３６　；　Ｈ，９，７
０；　Ｎ、　６．６６（ｂ）　Ｎ−１−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−（３３，４８）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸ヒドラジド実
施例３（ａ）で合成した化合物２．６５ｇ（６，３６ミ
リモル）およびヒドラジン１水和物３．ＩＮ＋（６３，
７ミリモル）をジメチルホルムアミド８０ｖｒｌに溶解
し、室温にて１９時間さらに５０℃にて１２．５時間攪
拌後、反応液を減圧濃縮した。

残渣に水および酢酸エチルを加え、析出物をろ過で除き
、ろ液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下、
溶媒を留去した。残渣および先にろ取した析出物を合わ
せ、沸とうしたエチールエーテルにけん濁させ、析出物
をろ取して乾燥、無色プリズム晶として１．７３１を得
た。

融点　１４０−１４７℃ （ｃ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−（３Ｓ、４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸エチルアミド 実施例３（ｂ）で合成した化合物４０２■（１，００ミ
リモル）をジメチルホルムアミド８　ｍｌに溶解、−６
０°に冷却し、　６規定塩化水素／ジオキサン０．６２
ｇ／および亜硝酸イソアミル０．１８ｇ／（１，３５ミ
リモル）を加え、−２０°で１０分間攪拌し、再び一６
０’　Ｋ冷却した。次にＮ−メチルモルホリン０．６１
ｆを加え中和し、さらにエチルアミン塩酸塩１０８ｑ（
１，３２ミリモル）を加え、５°にて２０．５時間攪拌
した。　反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、１０％
クエン酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
ｎ−へキサンで洗浄、ろ取、乾燥し、白色粉末として３
４５■を得た。

融点　１９３−１９７℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ４１Ｎ３ｏ５ 計算値：　０．６０．６９　；　Ｈ，９，９４；　Ｎ、
　１０．１１実測値：　０．６Ｑ、４６　；　Ｈ，１０
，０４；　Ｎ、　１０．１３（ｄ）　　Ｎ　−（２−（
１−ナフチル）メチル−３−（１−ｆブチル）フロピオ
ニル〕−り一ロイシル−（３３，４８）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸エチルアミド実
施例３（０で合成した化合物５ｓｔｒｙ　（０，２４ミ
リモル）を常法に従い、ｔ−プチルオキシカルホニル基
ヲ除去した後、ジメチルホルムアミドに溶解、水冷下、
２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸８１ｒｎｇ（０，２４ミリモル）、９０％シ
アノリン酸ジエチル５０　ｍ＋９　（０，２８ミリモル
）およびトリエチルアミン６４■（０，６３ミリモル）
を加え、室温にて１４．５時間攪拌した。反応液を常法
に従って後処理を行い、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶させ、無色針状晶として目的化合物５９嘘を得
た。

融点　９３−９６℃　〔α）、ｊ’−１５７°（ｃ＝ｏ
、１゜メタノール） 元素分析値　Ｃ４０Ｈ５１Ｎ３０４ 計算値：　Ｃ，？５．３２　；　Ｈ，８，０６；　Ｎ、
　６．５９実測値：　Ｃ，７５，０６；　Ｈ，８，０８
；　Ｎ、　、６．６０実施例４゜ ド （ａ）Ｎ−ｔ−プｆルオキシ力ルボニルーＬ−ロイシル
−（３８，４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸２−メチルブチルアミド （３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸２−メチルブチルアミドの１塩酸塩３４
４■（１，２３ミリモル）を塩化メチレンに溶解、水冷
下トリエチルアミンで中和し、Ｎ−１−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシンヒドロキシスクシンイミド４２
０ｆｆｌｌ？　（１，２８ミリモル）を加え室温にて２
２．５時藺攪拌した後、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）プロピルアミン０．２１１１を加え、さらに１時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、これに塩化メチレンを加
え、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、１０％クエン
酸水溶液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄
、ろ取、乾燥し、白色粉末として目的化合物を３２８η
得た。

融点　１６Ｂ　−１６８℃ 元素分析値　Ｃ２４Ｈ４７Ｎ３０５ 計算値：　０．６２．９９　；　Ｈ，１０，３５；　Ｎ
、　９．１８実測値：　Ｏ，，６２，９２；　Ｈ，１０
，１６；　Ｎ、　９．１４［有］）Ｎ−（２−（１−ナ
フチル）メチル−３−（１−１−ブチル）フロピオニル
］−Ｌ−ロイシル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸２−メチルブチルア
ミド Ｎ−１７’チルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−（３
Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸２−メチルブチルアミド１００１９　（０，
２２ミリモル）を常法により、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基を除去した後、ジメチルホルムアミドに溶解、水
冷下、２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸７７ｑ（０，２３ミリ−ｔ−ル）、９
０％シアノリン酸ジエチル４２ｑ　　（０，２３ミリモ
ル）およびトリエチルアミン５２ｊ！？　（０，５４ミ
ＩＪモル）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、これに酢酸エチルを加え５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。

残渣を塩化メチレン−〇−へキサンより再結晶させ、白
色粉末として目的物を４０■得た。

融点　９８−１０ｎｔ：：　　（ａ：］Ｄ−ｔ４ｓ°（
ｃ＝０．１　。

メタノール） 元素分析値　Ｃ４５Ｈ５７Ｎ３０４　１　／２　Ｈ２０
計算値：　０．７４．９６　；　Ｈ，８，４９；　Ｎ、
　６．１０実測値：　０．７５．１０　；　Ｈ，８，５
６；　Ｎ、　６．１０実施例５゜ ミ　　ド （ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−（３３，４３）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸２−−Ｃ）キシエチルアミド （３８，４８）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸２−エトキ
シエチルアミド５３９■（１，５６ミリモル）のｔ−ブ
チルオキシカルボニル基を、常法に従って除去した後、
水冷下塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンで中和
し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンヒ
ドロキシスクシンイミド５３４”９　（１，６３ミリモ
ル）を加え、室温にて２２時間攪拌した後、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルアミン０．２ｇ／を加え、さらに
１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、これに塩化メチ
レンを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％ク
エン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩化
メチレン−酢酸エチルより再結晶させ、無色針状晶とし
て目的物を２９４ｑ得た。

融点　１７２−１７３℃ 元素分析値　０２３Ｈ４５Ｎ３０６ 計算値：　０．６０．１０　；　Ｈ，９，８７；　Ｎ、
　９．１４実測値：　０．５９．９９　；　Ｈ，９，９
６；　Ｎ、　９．０９（ｂ）　　Ｎ　−（２−（１−ナ
フチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル〕
−り一ロイシル−（３８，４！９）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸２−エトキシエチル
アミド Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−（３
ｓ、４ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸２−エトキシエチルアミド１０１０５１１ｔ
　０．２３ミリモル）のｔ−ブチルオキシカルボニル基
を常法に従い除去した後、ジメチルホルムアミドに溶解
、水冷下、２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオン酸７８８９　（０，２３ミリモル）
、９０％シアノリン酸ジエチル４３η（０，２４ミリモ
ル）およびトリエチルアミン５０１１ｇ（０，４９ミリ
モル）を加え、室温で５．５　時間攪拌した。この反応
液を実施例４＠と同様に後処理を行い、塩化メチレンー
エチールエーテルより再結晶させ目的化合物を無色針状
晶として５８■得た。

融点　１６１１−１６９℃　〔α：１Ｄ−１６８°（ｃ
＝０．１゜メタノール〕 元素分析値　０４２Ｈ５５Ｎ３０５ 計算値：　０．７３．９８　；　Ｈ，８，１３；　Ｎ、
　６．１６実測値：　Ｃ！、　７３．８５　；　Ｈ，８
，２４；　Ｎ、　６．１４実施例６゜ １−ナフチル）プロピオニル〕−り一ロイシル（ａ）　
　Ｎ−ｔ−フチルオキシ力ルボニルーＬ−ロイシル−（
３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルへブタン酸３．４−ジメトキシフェネチルアミド （３８，４Ｓ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸３．４−ジ
メトキシフェネチルアミド０．７４１　（１，７ミリモ
ル）を　６規定塩化水素／ジオキサン８　ｍｌに溶解、
室温にて２０　　分間攪拌後、減圧濃縮乾固した。これ
を塩化メチレン２０ｘｘｌに溶かし、水冷下、トリエチ
ルアミン０．２４ｓ＋ｔを加えて中和し、さらに塩化メ
チレン５　ｔｉｌニＮ　−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシンヒドロキシスクシンイミド０．５８９　
（１８ミ１７モル）を溶かした溶液を加え、室温にて２
０時間攪拌した後、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル
アミン０．２ｓ＋ｌを加え、さらに１時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、これに水および酢酸エチルを加え、
析出物をろ過によって除き、有機層を分取した。この有
機層を、１０％クエン酸水溶液、　５％炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣およ
び先にろ取した析出物を合わせ、塩化メチレン−酢酸エ
チルより再結晶させ、無色針状晶として目的化合物を０
．６９ｆ得た。

融点　１９２−１９３℃ 元素分析値　Ｃ２９Ｈ４９Ｎ３０７ 計算値：　０．６３．１３　；　Ｈ，８，９５；　Ｎ、
　７．６２実測値：　０．６３．０６　；　Ｈ，８，８
３；　Ｎ、　７．５６（ｂ）　　Ｎ−（２−（１−ナフ
チル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル）−
Ｌ−ロイシル−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプ゛タン酸３．４−ジメトキシフ
エネチルアミド Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−口イシル−（３
８，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸３．４−ジメトキシフェネチルアミド１５３
１１ｔｇ（０，２８ミリモル）を６規定塩化水素／ジオ
キサン１．４ｍｌに溶解し、室温にて２０分間攪拌後、
減圧濃縮ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオン
酸９３　ｔｇ（０，２７ミリモル）、９０％シアンリン
酸ジエチル４９■（０，２７ミリモル）およびトリエチ
ルアミン５９■（０，５８ミリモル）を加え、そのまま
１時間、その後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、これに酢酸エチルを加え、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。

残渣をｎ−ヘキサンで洗った後、塩化メチレン−エチル
エーテルより再結晶させ、白色粉末として目的化合物を
１２８■得た。

融点　１６４−１６６℃　〔α〕る３＝−１０４°（ｃ
＝０．１．メタノール） 元素分析値　０４８Ｈ５９Ｎ３０６ 計算値：　０．７４．４９　；　Ｈ，７，６８；　Ｎ、
　５．４３実測値：　０．７４．３２　；　Ｈ，７，６
３；　Ｎ、　５．４４実施例Ｔ。

（Ａ）　　Ｎ−１−−７’チルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−（３３，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルへブタン酸シクロヘキシルアミド （３８，４８）−４−ｔ−ブチルオキシルカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸シクロヘ
キシルアミド０．６４１　（１，８ミリモル）を常法に
よりｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去した後、水冷
下、ジメチルホルムアミド−塩化メチレン混液に溶解し
、トリエチルアミンで中和し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシンヒドロキシスクシンイミド０．
６２１　（１，９ミリモル）を加え、室温にて１７時間
攪拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンプロピルアミン０
．２ｍｌを加え、さらに１時間攪拌した。反応液は実施
例５（ａ）と同様の後処理を行い、得られた残渣を酢酸
エチルで洗浄、ろ取、乾燥し、白色粉末として目的化合
物を６５２η得た。

融点　１８３−１８５℃ 元素分析値　Ｃ２５Ｈ４７Ｎ５０５ 計算値：　０．６３．９３　；　Ｈ，１０，０９；　Ｎ
、　８．９５実測値：　０．６３．８０　；　Ｈ，１０
，００；　Ｎ、　８．８９（ｂ）　　Ｎ−（２−（１−
ナフチル）メチル−３−（１−ｆブチル）フロピオニル
］　−Ｌ−１：Ｉイシルー（３Ｓ、’　４８　）　−４
−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸シク
ロヘキシルアミド Ｎ　−ｔ　−７’チルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−（３ｓ、４ｓ）−４−アミノ−３−ヒ）”ｅｌキー／
−６−メチルへブタン酸シクロヘキシルアミド１５４ｆ
ｆｉｌＦ　（０，３３ミリモル）を用いて、実施例４（
ロ）と同様に反応し、処理すると目的化合物が白色粉末
状として１３５ＴＲｇ得られた。

融点　１１５−１２０℃　〔α〕ｖ−１４０°（Ｃ＝０
．１　。

メタノール） 元素分析値　Ｃ４４Ｈ５７Ｎ３０４ 計算値：　Ｃ！、　７６．３７　；　Ｈ，８，３０；　
Ｎ、　６．０７実測値：　０．７６．１６　；　Ｈ，８
，３１；　Ｎ、　６．１１実施例８゜ （ａ）　　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチル−ヘプタノイル−２−アミノ−２−エチル−
１，３−プロパンジオール （３Ｓ、　　４８　）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルー
２−アミノ−２−エチル−１゜３−プロパンジオール１
８４１１１９　（０，４９ミリモル）を常法に従い、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基を除去し、ジメチルホルム
アミド−塩化メチレン混液に溶解し、水冷下、トリエチ
ルアミンで中和した後、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシンヒドロキシスクシンイミド１７０１１
ｆ　（０，５２ミリモル）を加え、室温にて２０時間攪
拌した。Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンプロピルアミン０．２
冨ｌを加え、　さらに１時間攪拌した後、反応液を実施
例５（ａ）と同様の後処理を行ない、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エ
チル）で精製し、白色粉末として、目的化合物を１１５
■得た。

融点　７５−７７℃ 元素分析値　０２４Ｈ４７Ｎ５０７・３１５　Ｈ２０計
算値：　０．５７．６０　；　Ｈ，９，７１；　Ｎ、　
８．４０実測値：　０．５７．７４　；　Ｉ（、９，６
９；　Ｎ、　８．３１（ｂ）　　Ｎ　−Ｃ２−（１−ナ
フチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル〕
−Ｌ−ロイシル−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチル−ヘプタノイル−２−アミノ−２
−エチル−１，３−７”ロパンジオール実施例８（ａ）
で合成した化合物９８ＩＮｇ　（０，２０ミリモル）の
ｔ−ブチルオキシカルボニル基を常法に従′つて除去し
た後、ジメチルホルムアミドに溶解し、水冷下、２−（
１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオ
ン酸６ＦＪＷｔ　（０，２０ミリモル）、９０％シアノ
リン酸ジエチル３８Ｑ　（０，２１ミリモル）およびト
リエチルアミン４３１９（０，４３ミリモル）を加え、
室温で４．５時間攪拌した。反応液を実施例４（ロ）と
同様の後処理を行い、得られた残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝
５／１）にて精製し、淡茶色粉末として目的化合物を４
７ｍｇ得た。

融点　８２−８６℃　〔α：１Ｄ−１４７°（Ｃ＝０．
１．メタノール〕 元素分析値　Ｃ４３Ｈ５７Ｎ５０６・１／２Ｈ２０計算
値：　０．７１．６４　；　Ｈ，８，１１；　Ｎ、　５
．８３実測値：　Ｏ，Ｔ１．６１　；　Ｈ，８，２５；
　Ｎ、　５．５３実施例９゜ チルアミド （ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−（３８，４３）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸２−　ジエチルアミノエチルアミド （３ｓ、　　４３　）　−４−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸２
−ジエチルアミノエチルアミド２７５１７９　（０，７
４ミリモル）のｔ−ブチルオキシカルボニル基を常法に
従って除去した後、ジメチルホルムアミド−塩化メチレ
ン混液に溶解し、水冷下トリエチルアミンで中和し、Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンヒドロキ
シスクシンイミド２５３　Ｎ　（０，７７ミリモル）を
加え、室温にて２０時間攪拌した。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンプロピルアミン０．２ゴを加え
、さらに１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。これに
塩化メチレンを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄
、ろ取、乾燥し、白色粉末として目的化合物を２３１１
１ｇ得た。

融点　２０７−２１１℃ 元素分析値　０２５Ｈ５ＯＮ４０５ 計算値：　０．６１．７０　；　Ｈ，１Ｇ、３６　；　
Ｎ、　１１．５１実測値：　０．６１．６７　；　Ｈ，
１０，２５；　Ｎ、　１１．５５Φ）Ｎ−（２−（１−
ナフチル）メチル−３−（１−ｆブチル）フロピオニル
］−Ｌ−ロイシル−（３８，４８）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸　２−ジェチルアミ
ンエチルアミド Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−（３
８，４３）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸　２−ジエチルアミノエチルアミド１００ｑ
（０，２１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカルボニル基
を常法に従って除去した後、ジメチルホルムアミドに溶
解し、水冷下、２−（１−ナフチル）メチル−３−（１
−ナフチル）プロピオン酸ＴＯη（０，２１ミリモル）
、９０％シアノリン酸ジエチル３７１１ｇ（０，２０ミ
リモル）および　トリエチルアミン６９１１９　（０，
６８ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、これに酢酸エチルを加え、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を
分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝５／１）にて精製し、淡オレンジ色粉
末として目的化合物を２３■得た。

融点　１２２−１２８℃　〔α〕る３−１６２°（ｃ＝
０．１゜メタノール） 元素分析値　Ｃ４４Ｈ６ｏＮ４０４・２Ｈ２０計算値：
　０．７０．９４　；　Ｈ，８，６６；　Ｎ、　７．５
２実測値：　０．７０．９５　；　Ｈ，８，２９；　Ｎ
、　７．４７実施例１０゜ チールアミド （ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド （３８，４ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸２−　（２−ヒ１，１ジル）エチルアミ
ド２塩酸塩０．６１９　（１，７ミリモル）をジメチル
ホルムアミド−塩化メチレン混液に溶解し、水冷下、ト
リエチルアミンで中和し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシンヒドロキシスクシンイミト０．６１
　（１，８ミリモル）を加え、室温にて２１．５時間攪
拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン０．
２ＪＩ／を加え、さらに１時間攪　′拌した。反応液を
実施例９（ａ）と同様の後処理を行い、塩化メチレン−
酢酸エチルより再結晶させ、無色針状晶として目的化合
物を３４７■得た。

融点　１８Ｇ　−”　１８２℃ 元素分析値　０２６Ｈ４４Ｎ４０５ 計算値：　０．６３．３９　；　Ｈ，９，００；　Ｎ、
　１１．３７実測値：　０．６３．１０　；　Ｈ，８，
９５；　Ｎ、　１１．３１Φ）Ｎ−１：２−（１−ナフ
チル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル〕−
り一ロイシル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルへブタン酸２−（２−ピリジル）エ
チルアミド Ｎ　−ｔ　−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
（３５，４３）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド１６
４１１ｇ（０，３３ミリそル）を用いて、実施例日の）
と同様に反応し、処理すると目的化合物が白色粉末状と
して２００■得られた。

融点　８５−９０℃　〔α］Ｄ−１６３°（Ｃ＝０．１
　。

メタノール） 元素分析値　Ｃ４５Ｈ５４Ｎ４０４　”　２）１２０計
算値：　０．７１．９７　：　Ｈ，７，７８；　Ｎ、　
７．４６実測値：　Ｃ，７１，６１１；　Ｈ，７，９１
；　Ｎ、　７．８５実施例１１゜ アミド （ａ）Ｎ−ｔ−７’チルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルへブタン酸　２−モルホリノエチルアミド （３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸　２−モルホリノし、水冷下、トリエチ
ルアミンで中和し、Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシンヒドロキシスクシンイミド０．６４９　（
２，０ミリモル）を加え、室温にて１９時間攪拌した後
＞Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン０．２ｍｌを
加え、さらに１時間攪拌した。反応液は実施例９（ａ）
と同様の後処理を行ない、塩化メチレン−酢酸エチルよ
り再結晶させ、無色針状晶として目的化合物を３７９１
１９得た。

融点　１９９−２００℃ 元素分析値　０２５Ｈ４ＢＮ４０６ 計算値：　０．５９．９７　；　Ｈ，９，６６；　Ｎ、
　１１．１９実測値：　０．５９．８０　；　Ｈ，９，
７０；　Ｎ、　１１．１７（ｂ）　　Ｎ−［２−（１−
ナフチル）メチル−３−〔１−ナフチル）プロピオニル
〕−Ｌ−ロイシル−（３３，４３）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸２−モルホリノエチ
ルアミド Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−（３
１９，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルへブタン酸２−モルホリノエチルアミド１６７ｍ＋９
　（０，３３ミリモル）を用いて、実施例９の）と同様
に反応し、処理すると目的化合物が白色粉末状として１
４７１１１？得られた。

融点　８２−８５℃　〔α：１Ｄ−１２２°（ｃ＝０．
１　。

メタノール） 元素分析値　０４４Ｈ５８Ｎ４０５・１／２Ｈ２０計算
値：　０．７２．２０　；　Ｈ，８，１２；　Ｎ、　７
．６５実測値：　０．７２．２８　；　Ｈ，８，０３；
　Ｎ、　７．６１実施例１２゜ （ａ）　　（３８，４８）−４−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルー４
−アミノ−１−ベンジルピペリジン ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３４８ｔｘｔ　（
１，８３ミリモルＬ　　（３８，４８）−４−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−１６−メチルへ
ブタン酸５１０１１９　（１，８５ミリモル）、シアノ
リン酸ジエチル３５８１１９　（２，２ミリモル）をジ
メチルホルムアミド２　ｍｅ中に溶解し、水冷下トリエ
チルアミン２２３ｊｌｌＦ　（２，２ミリモル）を滴下
し、０℃で３０分、室温で一夜攪拌した。この反応液に
酢酸エチルを加え、１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝（ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル−（３５，４Ｓ）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルー４
−アミノ−１−ベンジルピペリシン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン３７０
Ｑ　（１，６０ミリモル）ｐ　　（３Ｓｔ　４３　）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイル
ー４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２塩酸塩６２０
η（１，４Ｔミリモル）、シアノリン酸ジエチル３１３
■（１，９２ミリモル）をジメチルホルムアミド２−に
溶解し、水冷下トリエチルアミン３８８１１ｇ（３，８
３ミリモル）を滴下し、ｏｔｒで３０分、室温で一夜攪
拌した。どの反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣を溶剤（酢酸
エチル：ジエチルエーテル：１：１）を加えて、つきく
だき、標記化合物６８０１１Ｆを無色結晶として得た。

融点　１８６−１８７℃ 元素分析値　Ｃ３１Ｈ５２Ｎ４０５ 計算値：　（３，６６，４０；　Ｈ，９，３５；　Ｎ、
　９．９９実測値：　０．６６．３３　；　Ｈ，９，３
８；　Ｎ、　１０．０４（ｃ）　　Ｎ　−（２−（１−
ナフチルメチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル）
　＝　Ｌ　−ｏ　イシルー（３Ｓ、４８）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルー４−アミ
ノ−１−ベンジルピペリジン Ｌ−ロイシル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルペプタノイルー４−アミノ−１−ベ
ンジルピペリジン２塩酸塩２１３１４ｇ（０，４ミリモ
ル）１２−（１−す７チルメチルー３−（１−ナフチル
）プロピオン酸１３６η（０，４ミリモル）、　　シア
ンリン酸ジエチル７８■（０，４８ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド２　ｍｌに溶解し、水冷下トリエチルア
ミン１４６■（１，４４ミリモル）を滴下し、０℃で３
０分、室温で一夜攪拌した。　この反応液に酢酸エチル
を加え１０％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢
酸エチルな加え、つきくだき標記化合物２８８■を無色
結晶として得た。

融点１８３−１８４℃ＣＣ１〕ニー４０５°（ｃ＝＝０
．１　。

ＭｅＯＨ） 実施例１３゜ シノール （ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シル−（３３，４８）−４−アミノ−３−ヒト１０キシ
−６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシノール Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−（３Ｓ。

４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘ
プタノイル−Ｌ−イソロイシノール３７５１ｇ（１：Ｓ
９モル）を常法により６規定塩酸／ジオキサン溶液にて
ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去し、（３８，４８
）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノ
イルーＬ−インロイシノール塩酸塩とした。

ｍｅに溶解した。水冷下、トリエチルアミン１０１ｑ（
１ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド２０６
Ｒｇ（１ミリモル）を加え、０°で１時間、さらに室温
で一夜攪拌した。反応液に水を加え、エチルエーテルで
抽出し、不溶物をろ別した。有機層を１０％クエン酸、
水、５・％炭酸水素ナトリウム水溶液およ′び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をエチルエーテル−ｎ−へキサンより再沈殿さ
せると融点１３９−１４４℃の標記化合物が６色粉末状
として３３０ｗ１ｇ得られた。

（ｂ）　　Ｎ−［２−（１−ナフチル）メチル−３−（
１−ナフチル）プロプオニル〕−Ｌ−ノルロイシル−（
３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタノイル−Ｌ　−イソロイシノール Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−
（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘブタノイルーＬ−インロイシノール１６３η（０
，３３ミリモル）を用いて、実施例４Φ）と同様に反応
し、処理すると目的化合物が白色粉末状として１１０■
得られた。

融点　１３５−１３８℃　〔α〕る３−１２４°（ｃ＝
０．１　。

メタノール） 元呆分析値　０４４Ｈ５９Ｎ５０５・１　／　３　Ｈ２
０計算値：　Ｃ，７３，８１；　Ｈ，８，４０；　Ｎ、
　５．８７実測値：　０．７３．９２　；　Ｈ，８，３
６；　Ｎ、　５．９４実施例１４゜ ノール Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（３８゜４８）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルー
Ｌ−インロイシノール７４９■（２ミリモル）を常法に
従い、６規定塩酸／ジオキサン溶液にてｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を除去し、（３８，４３）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−し−イソ
ロイシノール塩酸塩とした。これにＮ−ｔ−プチルオキ
シ力ルポニルーＮｉｍ　　）シルーＬ−ヒスチジン８１
９η　（２ミリモル）、シアノリン酸ジエチル３５９ｍ
ｇ（２，２ミリモル）を加え、ジメチルホルムアミド１
０　ｍｌに溶解し、水冷下、トリエチルアミン４２５η
（４，２ミリモル）を滴下し、０℃で１時間、室温で一
夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、１０％くえん酸水溶液、５％重１水、飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。油状の残渣を常法に従い、アニソール存在下、ト
リフロロ酢酸にてｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去
し、Ｎ１ｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジイル−（３８，４８
）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノ
イルーＬ−インロイシノール・トリフロロ酢酸塩とした
。

これに２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸１２０ｊ１９　（０，３５ミリモル）
、シアンリン酸ジエチル６０ｆｆｉｇ（０，３５ミリモ
ル）を″加え、ジメチルホルムアミド２．５ｗｌ　に溶
解し、水冷下、トリエチルアミン７０ｑ（０，ロアミリ
モル）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。

この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１
０％くえん酸水溶液、５％重曹水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣に１−ヒドロキシベンツトリアゾール１７０■（１，
２８ミリモル）を加え、テトロヒドロフラン５ｊｌｔに
溶解し、室温にて一夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、５％重曹水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：
メタノール＝８　：　１　）にて精製し、標記化合物３
８．８　ｖｌｇを白色結晶として得た。

融点　１７５−１７９℃　〔α〕る３＝−７０°（ｃ＝
０．１　。

メタノール〕 元素分析値　Ｃ４４Ｈ５５Ｎ５０５・１７Ｈ２０計算値
：　０．６９．４５　；　Ｈ，７，６８；　Ｎ、　９．
２０実測値：　０．６９．３４　；　Ｈ，７，３８；　
Ｎ、　８．７８実施例１５゜ ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−ブチル　　
ド　　　　　　。

２−（１−ｆブチル）メチル−６−フェニルヘキサン酸
１１２η（０，３４ミリモル）、Ｌ−ヒスチジル′−（
３３，４３）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルへブタンｍ５−（−）−２−メチルブチルアミド２塩
酸塩１５３η（０，３４ミリモル）をジメチルホルムア
ミド３１１１に溶かし、水冷下シアノリン酸ジエチル６
４ｍ９　（０，３８ミリモル）を加え、ついでトリエチ
ルアミン１０３１！ｔｇ（０，６８ミＩＪモル）を滴下
した。水冷下１時間、さらに室温で３時間攪拌した後、
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した無色の
結晶をろ別した。ろ液を分取用シリカゲルプレートにか
け精製（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝＝１２
７１）ｔ、て、目的化合物９５■を無色粉末状晶として
得た。

融点　１１５−１２０℃　〔α１３３−５４°（Ｃ＝０
．１　。

メタノール） 元素分析値　Ｃ４２Ｈ５７Ｎ５０４°１７Ｈ２０計算値
：　０．６９．７８　；　Ｈ，８，３７；　Ｎ、　９．
６９実測値：　０．７Ｇ、０７　；　Ｈ，８，０１；　
Ｎ、　９．７２実施例１６゜ 実施例１４で合成したＮ１ｍ　　）シルーＬ−ヒスチジ
イル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノール・トリ
フロロ酢酸塩３４０ｔ１ｇ（０，５ミリモル）、　　２
−ナフチル　−メチルー６−フェニルヘキサン酸１８０
１１９　（０，５５ミリモＪｖ）、シアノリン酸ジエチ
ル９０ｍ＋９　（０，５５ミリモル）をジメチルホルム
アミド２．５耐に溶解し、水冷下トリエチルアミン１１
０η（１，０５ミリモル）を滴下し、０℃で１．５時間
攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
を加え、１０％くえん酸水溶液、５％重１水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減
圧濃縮した。

！［１１−ヒドロキシベンツトリアゾール１８Ｇｔ１ｇ
（１，３６ミリモル）を加え、テトラヒドロフラン５　
ｍｌに溶解し、室温にて一夜攪拌した。

この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、５
％重曹水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥し、減圧濃縮した。

得られた残渣を酢酸エチルを加え、つきくだき、結晶を
得た。母液は、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄層プレ
ート（クロロホルム／メタノール＝８／１　）にて精製
して、標記化合物４５．４■を白色結晶として得た。

融Ａ　　１８４−１８９℃　〔α〕ｖ＝−５１°（ｃ＝
０．１　。

メタノール〕 元素分析値　０４３Ｈ５９Ｎ５０５・Ｈ２０計算値：　
Ｃ，６９，４１；　Ｈ，８，２６；　Ｎ、　９．４１実
測値：　０．６９．４７　；　Ｈ，？、９５　；　Ｎ、
　９．４５実施例ＩＴ。

Ｌ−ロイシル＝（３８，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノー
ル　塩酸塩１７０ｑ（０，４ミリモル）、２−（１−ナ
フチル）メチル−６−フェニルヘキサン酸１３０■（０
，４ミリモル）、　　シアノリン酸ジエチルＴＯη（０
，４ミリモル）をジメチルホルムアミドＬ５ｍｌに溶解
し、水冷下、　トリエチルアミン８０η（０，８ミリモ
ル）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。この反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、５％
重曹水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル薄層プレ
ート（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、
標記化合物１１０．２４を白色結晶として得た。

２３　　　、　　０ 融点　１０Ｇ　−１０５℃　〔α）　　　５Ｇ　　（Ｃ
＝０．１゜Ｄ、　　− メタノール〕 元素分析値　０４５Ｈ６５Ｎ５０５°・Ｈ２０計算値：
　０．７１．７４　；　Ｈ，９，１０；　Ｎ、　５．８
４実浪ヘイ＠　　：　　０．　７１．８４　　；　　Ｈ
，Ｉｉ、８Ｑ　　；　　Ｎ、　　５．９２実施例１８゜ 実施例３（Ｃ）で合成した化合物１０１■（０，２４ミ
リモル）を常法に従い、ｔ−ブチルオキシカルボニル基
を除去した後、ジメチルホルムアミドに溶解し、水冷下
、２−（１−す７チル）メチル−６−フェニルヘキサン
酸８１■（０，２４ミリモル）、９０％シアノリン酸ジ
エチル５０ｑ（０，２８ミリモル）およびトリエチルア
ミン５５ｊｌｌＦ　（０，５４ミリモル）を加え、室温
にて２１時間攪拌した。

反応液を実施例１＠と同様の後処理を行ない、得られた
残渣をｎ−へキサンで洗浄ミろ取、乾燥し、無色プリズ
ム晶として目的化合物を６６１１１１得た。

融点　１１４−１１８℃　〔α〕る３−６９°（０＝０
．１　。

メタノール） 元素分析値　Ｃ３９Ｈ５５Ｎ３０ａ°Ｈ２０計算値：　
０．７２．３０　；　Ｈ，８，８７；　Ｎ、　６．４９
実測値：　０．７２．４５　；　Ｈ，８，６６；　Ｎ、
　６．３２ヒドラジド（実施例３の）の化合物）を実施
例３（Ｃ）の相当する反応と同様に処理し、相当するア
ジド化合物を製造し、以下に示す各種アミンと実施例３
（Ｃ）に従って反応した後、実施例３（ｄ）と同様の反
応を行い、実施例１９−２３の化合物を得た。

実施例１９゜ 原料アミン：２−メチルブチルアミン 〔α〕る３−４８，５°（ｃ＝０．２　、メタノール）
実施例２０゜ アミド 原料アミン：３，４−ジメトキシフェネチルアミン 融点　１２２−１２４℃ （α）ｖｓ　３．ｏｏ（（＝Ｑ、ｉ　、　　０Ｈ３０Ｈ
）実施例２１゜ Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−６−フェニルヘキ
サノイル）−Ｌ−ロイシル−（３８゜原料アミン：シク
ロヘキシルアミン 融点　１３５−１３８℃ 〔α〕ｖ−６１°（ｃ＝０．２　、　／　夕／−ｋ　）
実施例２２゜ アミド 原料デミン：２−（２−ピリジル）エチルアミ　　ド 融点　１２５−１２８℃ 〔α］Ｄ−８２，０°（ｃ＝０．１　、　０Ｈ５０Ｈ）
実施例２３゜ ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン酸２−モルホリノエチルアミド原料アミン＝２−モ
ルホリノエチルアミン融点　６５−６７℃ 〔α］Ｄ−６５．０°（（＝Ｑ、１．　０Ｈ３０Ｈ）実
施例２４゜ ピペリジン ２−（１−ナフチル）メチル−６−フェニルヘキサン酸
１３３＋１１１？　（０，４（ｌミリモル）とに冨÷＃
”　　　　　　Ｌ−ロイシル−（３ｓ。

４８）−４−アミノ−３−ヒドロ１キシ−６−メ得られ
た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール：１０／１）で精製し標記化合物１６
４ＩＩＩＦを無色ガラス状物質として得た。

ｎｆ値　シリカゲル　メルク　Ａｒｔ、　５７１５薄層
プレート（ＣＨＯ１５：　ＭｅＯＨ＝１０　：　１　）
　０．５０Ｃ（ＥＩＤ　　３６　　（ｃ＝＝０．１　、
　ＭｅＯＨ）実施例２５゜ Ｌ−ノルロイシル−（３Ｓ、４３）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシ
ノール塩酸塩１７４１１１ｇ（０，４１ミリモル）゛、
２−（１−ナフチル）メチル−６−フェニルヘキサン酸
１３３１１Ｆ　（０，４ミリモル）、シアノリン酸ジエ
チル８０■（０，４９ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド２　ｘｉ中に溶解し、水冷下トリエチルアミン１００
■（０，９９ミリモル）を滴下し、０°で３０分、室温
で一夜攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、１０
％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸す
）　ＩＪラムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
薄層プレート（クロロホルム：メタノール＝１０　：　
１　）にて精製し、標記化合物１３４ηを無色結晶とし
て得た。

融点　１５４−１５９℃　〔α〕４３−５３．７°（Ｃ
＝０．３　。

メタノール） 元素分析値　Ｃ４５Ｈ６３Ｎ３０５　’　２　Ｈ２０計
算値：　０．７２．６４　；　Ｈ，９，０７：　Ｎ、　
５．９１実測値：　０．７２．８６　；　Ｈ，８，９５
；　Ｎ、　６．０５実施例２６゜ Ｌ−ロイシル−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノー
ル・含塩酸塩２１２■（０，５ミリモル）、２（２−メ
トキシエトキシ）エチル−３−（１−す７チル）プロピ
オン酸１４４ｑ（０，４８ミリモル）、シアノリン酸ジ
エチル９８■（０，６０゛ミリモル）をジメチルホルム
アミド２　ｍｌに溶解し、水冷下トリエチルアミン１２
１■（１，２０ミリモル）を滴下し、０℃で３０分、室
温で一夜攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、１
０％塩酸、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル：ベンゼン：メタノール＝＝５
：１：０．２）で精製し標記化合物２４３ｔｔｇをガラ
ス状物質として得た。

Ｒｆ値　シリカゲル　メルク　Ａｒｔ、　５７１５薄層
プレート（０ＨＯ１５：　ＭｅＯＨ：　１０　：　１　
）　０．５９〔α〕？、５　７２°（Ｃ＝Ｑ、１．　　
ＭｅＯＨ）実施例２７゜ ２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル−３−（１
−ナフチル）プロピオシ酸１８ＱＱ（０，４８ミ　　リ
　　モ　ル　　）　〉二　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
′＃＝＃中オＬ−ロイシル−（３３，４３）−４一様に
反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ベンゼン：メタノール＝５：１：
０．２）で精製し、標記化合物２７３■をガラス状物質
として得た。

Ｒｆ値　シリカゲル　メルク　Ａｒｔ、　５７１５薄層
プレート（０Ｈ（Ｊ３　：　ＭｅＯＨ＝　１０　：　１
　）　０．６５〔α）Ｆ　　ｒ　ｓｏ（ｃ＝０．１　、
　ＭｅｏＨ）実施例２Ｂ。

ル （ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−
（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘブタノイルーＬ−インロイシノール （３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘブタノイルーＬ−インロイシノール塩酸塩６２２
■（２ミリモル）、Ｎ−ｔ−フチルオキシカルポニルー
Ｌ−バ！７７５２１Ｗｇ（２，４ミリモル）、シアノリ
ン酸ジエチル３９１■（２，４ミリモル）をジメチルホ
ルム　アミド１０　ｍｌに溶解し、水冷下トリエチルア
ミン４ｓａｍｇ（４−８ミリモル）を滴下し、０°で３
０分、室温で２日間攪拌した。この反応液に酢酸ジチル
を加え、１０％塩酸、飽和重曹水、飽和えつきくだき、
標記化合物４７０■を無色結晶として得た。

（ｂ）　　Ｎ−（２−（１−ナフチル）メチル−３−（
１−ナフチル）グロピオニル〕−Ｌ−バリル−（３８，
４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブ
タノイルーＬ−イソロイシノール Ｌ−バリル−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノール
塩酸塩１７３η（０，４２ミリモル）、２−（１−ナフ
チル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオン酸１４
４ｑ（０，４２ミリモル）、シアノリン酸ジエチル８２
■（０，５ミリモル）をジメチルホルムアミド２　ｙｚ
ｌに溶解し、水冷下トリエチルアミン１０２ｑ（１，０
ミリモル）を滴下し、０°で３０分、室温で一夜攪拌し
た。この反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、飽和
型１水、飽和食塩水で順次標記化合物２８５■を無色結
晶として得た。

１ｍ点１９４−１９６℃　（ｄ）ｉ−９６，７°（Ｃ＝
０．３　。

メタノール） 元素分析値　０４３Ｈ５７Ｎ５０５・ユＨ２０計算値：
　０．７３．２６　；　Ｈ，８，２９；　Ｎ、　５．９
６実測値：　Ｃ，７３，５３：　Ｈ，８，２２：　Ｎ、
　５．９３実施例２９゜ ２−（１−ナフチル）メチル−６−フェニルヘキサン酸
１４０■（０，４２ミリモル）とＬ−バリル−（３８，
４８）　−４−アミノ−３−ヒトａキシ−６−メチルヘ
ブタノイルーＬ−イソロイシノール・塩酸塩１８２■を
実施例２８う）と同様に反応させ、得られた残渣をシリ
カゲル薄層りａマドグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５：１）で精製し、標記化合物２０９１１ｇを無
色結晶として得た。

融点１６８−１８２℃、〔α］Ｄ−５７．０°（ｃ＝０
．３．メタノール） 実施例３０゜ プロピオニｋ　］　−Ｌ　−ｔ２イシルー（３ｓ、　４
ｓ　）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへ２
−ベンジル−３−（１−ナフチル）プロピオン酸１２８
■（０，４４ミリモル）と　Ｌ−口イシル−（３Ｓ、４
Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタ
ノイルーＬ−インロイシノール・塩酸塩１９５■（０，
４６ミＩＪモル）を実施例２６と同様に反応させ、得ら
れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝１７：１）で精製し、標記化合物
２５５■を無色粉末状具として得た。

融点９１−９９℃、〔α〕Ｄ−６２．０°（ｃ＝０．３
．　ＭｅｏＨ）元素分析値　Ｃ４０Ｈ５７Ｎ３０５　・
１／４　Ｈ２０計算値：　Ｃ，７２，３０；　Ｈ，８，
７２；　Ｎ、　６．３２実測値：　Ｃ，７２，２６；　
Ｈ，８，６２；　Ｎ、６．３０実施例３１゜ ２−ベンジル−３−フエニルプロピオン酸７２　＃　（
０，３ミリモル）とＬ　−０イシに−（３８゜４８　）
　−４−アミノ−３−ヒトａキシ−６−メチルヘブタノ
イルーＬ−インロイシノール−塩酸塩１２７　ｗｇ（０
，３ミリモル）を実施例２６と同様に反応させ、得られ
た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝１０＝１）で精製し、標記化合物１
３０■を無色粉末状具として得た。

融点７８−８０℃、〔α］Ｄ−５３．７’　（Ｃ＝０．
３．メタノール） 元素分析値　Ｃ５６Ｈ５５Ｎ３０５・Ｈ２０計算値：　
Ｃ，６８，８７；　Ｈ，９，１５；　Ｎ、　６．７０実
測値：　Ｃ，６８，９１；　Ｈ，９，０２；　Ｎ、　６
．７５実施例３２゜ ノール ２−（１−ナフチル）メチル−３−（３−ピリジル）プ
ロピオン酸１６０　ｍＷ　（０，５５ミリモル）とＬ−
口イシル−（３３，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘブタノイＪレーＬ−イソロイシノール
塩酸塩２１２　ｔｒｙ　（ｏ、ｓミリモル）を実施例２
Ｂと同様に反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：９４：
６）で精製し、標記化合物２４０１！Ｉｇを無色粉末状
晶として得た。

融点６７−６９’ｃ（分解）〔α〕２５−６５．３°（
ｃ＝＝０．３　　　　Ｄ メタノール） 実施例３３゜ −ル ２−（４−キノリル）メチル−３−（４−キノリル）プ
ロピオン酸ｉ４５１ｔｇ（０，３５ミリモル）とＬ−ロ
イシル−（３８，４８）　−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘブタノイル−シーインロイシノール塩
酸塩１４１１ｇ（０，３５ミリモル）を実施例２６と同
様に反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：１０：１）で
精製し、標記化合物１１０７ｆｆを無色粉末状晶として
得た。

融点６０−６８も〔α］Ｄ−８０．７°（Ｃ＝０．３．
メタノール）元素分析値　Ｃ４２Ｈ５７Ｎ５０５・Ｈ２
０計算値：　Ｃ，６９，１１；　Ｈ，８，１５；　Ｎ、
　９．５９実測＠　：　Ｃ，６９，２３：　Ｈ，８，５
２；　Ｎ、　９．５０実施例３４゜ ユニ ２−（２−ナフチル）メチル−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸１７０　ｔｒＦＩ　（０，５ミ！ｊモル）と
Ｌ　−０イシルー（３Ｓ、４８）−４−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノ
ール塩酸塩２１２η（０，５ミリモル）を実施例２６と
同様に反応させ、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３Ｑ：１）
で精製シ、標記化合物２０２■を無色粉末状晶として得
た。

融点８Ｂ　−９０℃、〔α］　、　＋３．７　　（Ｃ＝
０．３　、　メタノール） 元素分析値　Ｃ４４Ｈ５９Ｎ３０５・ｉ／２Ｈ２０計算
値：　Ｃ，７３，５１；　Ｈ，８，４１；　Ｎ、　５．
８４実測厘：　Ｃ，７３，４７；　Ｈ，８，２７；　Ｎ
、　５．８３実施例３５゜ インノール （ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−インロイ
シル−（３３，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシノール・ （３Ｓ、　４８　）　−４−アミノ−３−ヒトａキシ−
６−メチルヘブタノイル−シーインロイシノール塩酸塩
３４２η（１，１ミ１７モル）、結晶水を除去したＮ　
　ｊ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン２６
４　Ｍ！？　（１，１ミリモル）、シアンリン酸ジエチ
ル１７９■（１，１ミリモル）をジメチルホルムアミド
５　ｍｌに溶解し、水冷下トリエチルアミン２２３■（
２，２ミリモル）を滴下し、θ°で３０分、室温で２日
間攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、１０％く
えん酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣に酢
酸エチルを加えつき（だき、標記化合物３４８１１１９
を無色結晶として得た。

らＩＮ−［２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピオニル〕−Ｌ−イソロイシル−（３８，
４Ｓ　）　−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘブタノイルーＬ−インロイシノール Ｌ−インロイシル−（３８，４Ｓ）−４−アミノー３−
ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシ
ノール塩酸塩１５３１ｆｆｇ（（１，３６ミリモル）、
２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸１２３η（０，３６ミリモル）、シアノリン
酸ジエチル１２０　ｔｎ９　（０，７２ミリモル）をジ
メチルホルムアミド２　ｍｌに溶解し、水冷下トリエチ
ルアミン１１０■（１劃８ミリモル）を滴下し、０゜で
３０分、室温で３日間攪拌した。この反応液に酢酸エチ
ルを加え、１ａ９６塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣に酢酸エチルを加え、つきくだき標記化合物１９０１
１１１Ｆを無色結晶として得た。

融点１８６−１８９℃、〔α］Ｄ−１０７．３°（Ｃ＝
Ｑ、３゜メタノール） 元素分析値　Ｃ４ＡＨ５９Ｎ５　ｏ５・Ｈ２０計算値：
　Ｃ，７２，５９；　Ｈ，８，４５；　Ｎ、　５．７７
実測値：　Ｃ，７２，７２；　Ｈ，８，４５；　Ｎ、　
５．８９実施例３６ （３３，４ｓ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸エチル１．
Ｏｆ　（３，３，、ミリモル）をジオキサン中、塩酸と
処理してｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去した後、
塩化メチレンに溶解し、Ｎα−ｔ−フチｏ＊シカルホ＝
ルーＮｉｍ−２，４−ジニトロフェニル−Ｌ−ヒスチジ
ン・イソ７’　Ｑ　ハノール１．５９１　（３，３ミリ
モル）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミド０．６５　！　（３，６ミリモル）
およびジシクロへキシルカルボジイミド０．７４　ｆ　
（３，６ミリモル）とから製した活性エステルの反応液
に加えた。

水冷下、トリエチルアミン０．３４　ｆ／　（３，３ミ
リモル）を反応液に加えて中和し、室温で一夜攪拌した
。析出したジシクロへキシルウレアをＦ去し、Ｆ液を減
圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、５％重そう水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた黄色の固体残渣にエチルエーテル／ヘキサ
ン（１：１）の混液な加えてつき（だき、Ｆ取するト、
Ｎ”ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎｉｍ−２，４−ジニ
トロフェニル−Ｌ−ヒスチジル−（３８，４Ｓ）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸エチル
１．７ｇが黄色粉末として得られた。この化合物（全量
、２．８　　ミリモル）をジオキサン中、塩酸と処理し
、ｔ　−ブチルオキシカルボニル基を除去した後、ジメ
チルホルムアミドに溶解し、２−（１−ナフチル）メチ
ル−３−（１−ナフチル）プロピオン酸０．９５ダ（２
，８ミリモル）、９０％　シアノリン酸ジエチル０．４
８９　（２，８ミリモル）およびトリエチルアミン０．
５７　’！　（５，６ミリモル）を加え、実施例４　（
ｂｌと同様に反応させ、処理して、残渣をエチルエーテ
ル−ヘキサンより結晶化させ、黄色粉末としてＮ−〔２
−（１−ナフチルラメチル−３−（１−ナフチル）プロ
ピオニル］　−Ｎｉｍ−２，４−シニトａフェニル−Ｌ
−ヒスチジル−（３８，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルへブタン酸エチルを１．９２１得た
。次に、この全景（２，２ミリモル）をメタノール３０
ｍ１に溶解し、２−メルカプトエタノール１．７２ｇ（
２２ミＩＪモル）を加え、５％重そう水で反応液のｐＨ
を８に調整した後、室温で１５時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン：メタノール：酢酸：９５
：５：３で溶出した後、塩化メチレン：メタノール＝２
０：１で溶出）で精製し、淡黄色粉末としてＮ−（：２
−（１−ナフチル）メチル−３〜（１−ナフチル）プロ
ピル〕−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸エチル１．０
６ｆを得た。上記化合物０．２６９　（０，３９ミ＋）
モル）にアンモニアを飽和させたメタノール６　ｒｘｌ
を加え、密栓して室温で１０日間放置した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させ、無色
粉末として目的化合物０．１６１を得た。

融点１６５−１６７℃、〔α）Ｄ−６３，７°（Ｃ＝：
Ｑ、３１　　メタノール） 元素分析値　Ｃ５８Ｈ４３Ｎ５０４・Ｈ２０計算値：　
Ｃ，７Ｇ、０３　：　Ｈ，６，９６：　Ｎ、　１０．７
４実測値：　Ｃ，７Ｇ、０５　；　Ｈ，６，８１：　Ｎ
、　１０．６１実施例３７゜ 実施例３（ａ）で合成したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−口イシル−（３８，４ｓ　）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸エチル０．６２
９　（１，５ミリモル）をジオキサン中、塩酸と処理じ
てｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去した後、ジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１に溶解し、水冷下、２−（１−
ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオン酸
ａ、ｓ１ｆ　（１，５ミリモル）、９０％シアノリン酸
ジエチル０．２７　ｆ　（１，５ミＩＪモル）およびト
リエチルアミン０．３　ｙ　（３ミ＋）モル）を加え、
室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１
Ｎ塩酸、５％重そう水および飽和食塩水で洗浄後、溶媒
を減圧留去した。こうして得られた残渣をメタノールに
溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム１．１３　ｍｌ　（１，
８ミ！Ｊモル）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液
を１Ｎ塩酸で中和した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した
。

残渣をシリカゲルカラムクロマドグラフイー（展開ｉｇ
；クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、
無色粉末として目的化合物０．６１を得た。

融点９７−１００℃、〔α〕背−１１１．７°（Ｃ：０
．１．　　メタノール） 元素分析値　Ｃ３８Ｈ４６Ｎ２０５・Ｈ２０計算値：　
Ｃ，？２．５９　：　Ｈ，７，６９；　Ｎ、４．４６実
測値：　Ｃ，７２，３７；　Ｈ，７，４３；　Ｎ、４．
３６参考例１゜ 金属ナトリウム２．８６１　（０，１２モル）を無水エ
タノール２５０ｍ／中に溶解し、水冷下、マロン酸ジエ
チル１９．９５１　（０，１２モル）を加え、１時間攪
拌した。

この溶液に１−（クロロメチル）ナフタレン２２．０Ｏ
ｆ　（０，１２モル）を滴加し、室温にて３時間攪拌し
、さらに５０℃にて３時間攪拌した。

析出する塩をｆ去後、Ｆ液を減圧濃縮し、残渣を中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、（
１−ナフチル）メチル　マロン酸ジエチル１５．２１　
（４１，３％）及びジー（１−ナフチル）メチル　マロ
ン酸ジエチル９．８ｇ（１７，８％）を得た。

このジー（１−ナフチル）メチル　マロン酸ジエチル９
．８１　（２２，２ミリモル）をｎ−ブタノール及び水
の混合溶液（１：１）１０ＯＮ／中に溶解し、水酸化カ
リウム１０りを加え、１５０℃にて８時間加熱還流した
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、濃塩酸に
て、ｐＨ１とし、析出する結晶なＦ取し、標記化合物を
白色結晶として６．２１　（８２％）得た。

融点１７２−１７４℃ 参考例２゜ 金属ナトリウム１．３１　（５７ミリモル）を無水エタ
ノール２０ＯＮ／中に溶解し、水冷下、（１−ナフチル
）メチル　マロン酸ジエチル１４．８Ｌｊ（５０ミリモ
ル）を加え、１時間攪拌した。

この溶Ｈに４−フェニルブチルプロミド１１．７ｇ（５
５ミリモル）を滴加し、５０℃にて６時間攪拌した。

析出する塩を戸去後、ｒ液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン：１：４）にて精製し、２−（１−ナフチル）メチ
ル、４−フェニルブチル　マロン酸ジエチル１５．４　
ｆ　（７１％）得り。

この化合物を先と同様に、ｎ−ブタノール／水中、水酸
化カリウムにて、扱い、標記化合物を無色油状物として
、６．８１（５８％）得た。

参考例３゜ 金属ナトリウム２．３１　（０，１グラム原子）から調
製したナトリウムエトキサイドをジメチルホルムアミド
ｚｓｏｇ／ＫＪｔん濁させ、水冷下マロン酸ジエチルｉ
６．ｏｆを加え０℃で３０分、さらに室温で１時間攪拌
した。この溶液にクロロメチルナフタリン１７．６１　
（０，１モル）をジメチルホルムアミド１００ｇ／に溶
かした溶液を２時間かけて滴下した。室温で一夜攪拌し
た後、減圧で溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留す
ると標記化合物２１．３９が無色粘張性液体として得ら
れた。

沸点　２１０℃（５１１１１１Ｈダ） 参考例４ エチル ５５９６水素化ナトリウム１．ａ５　ｆ　（２４ミリモ
ル）を無水へキサンで３回洗浄し乾燥し緊ソジメチルホ
ルムアミド１００１ＩＩｌを加えた。このけん温溶液に
１−ナフチルメチルマロン酸ジエチルを氷冷下加えた。

水素の発生がやんだ後、室温で３０分攪拌後、臭化ベン
ジル４．１０　ｆ　（２４ミＩＪモル）を加え室温で２
時間攪拌した。反応後減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：１５：１）にて精製すると標記化合物孔３ｆが無色
油状物質として得られた。

質量分析スペクトル、　　（ｍ／ｅ　）　：　３９０　
（Ｍ＋）参考例５゜ ハロゲン化アルキルとしてヨウ化２−メトキシエトキシ
エタン２．１２１　（１０ミリモル）、１−ナフチルメ
チルマロン酸ジエチル２．Ｏｙ　（６，７ミリモル）を
用いて参考例４と同様にして反応し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）Ｉ’？ｊ：精製すると標記化合物１．９３ｆ
が無色油状物質として得られた。

質量分析スペクトＡ／、　　（ｍ／ｅ）　：　４０２　
（Ｍ＋）参考例６、 ヨウ化２−ベンジルオキシエトキシエタン３．９８　ｆ
ｊ　（１０ミリモル）、１−ナフチルメチルマロン酸ジ
エチル３．０ｇ（１０ミＩＪモル）を用いて参考例４と
同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製すると標記化
合物３．６２１が無色油状物質として得られた。

質量分析スペクトル、　　（ｍ／ｅ）　：　４７８（Ｍ
＋）参考例Ｔ。

２−ベンジル−３−（ナフチル）プロピオン見 ベンジル−１−ナフチルメチルマロン酸ジエチル７．２
９　（１８ミリモル）、ブタノール／水中、水７０ｍ１
、水酸化カリウム７ｇの混合物を１０時間油浴（１５０
℃）で加熱還流した。今後減圧濃縮し、濃塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）にて精製し得られた固体をヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶すると標記化合物３２９１が
無色結晶として得られた。・融点　１１９−１２０℃質
量分析スペクトル。

（ｍ／ｅ）　：　２９０（Ｍ＋） 参考例８゜ ２−メトキシエトキシエチル−１−ナフチルメチルマロ
ン酸ジエチル１．８７９　（４，６ミＩＪモル）を用い
て参考例７と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）にて精製し標記化合物１．１
２ｇを無色油状物質として得た。

質量分析スペクトル、（ｍ／ｅ）＝３０２（Ｍ”）参考
例９゜ ２−ベンジルオキシエトキシエチル−１−ナフチルメチ
ルマロン酸ジエチル２．５０ｇ（５，２ミリモル）を用
いて参考例７と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）にて精製し標記化合物１．
７６、ｇを無色油状物質として得た。

質量分析スペクトル、　　（ｍ／ｅ）　：　３７８（Ｍ
＋）参考例１０゜ マロン酸ジエチルよとベンジルプロミドを文献〔オルガ
ニック・シンセシス、３巻（集合）、７０５頁（ｔｓｓ
ｓ　）　：　ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃ
ｏ１１．　Ｍｏｌ。

３、７０５　（１９５５）　］の方法に従って反応させ
得うレタシヘンジルマロン酸ジエチル３．４０　ｆ／（
１０ミリモル）を参考例７と同様に反応させ、処理して
、標記化合物１．６９１を無色結晶として得た。

融点　８９−９０℃ 元素分析値　Ｃ１６Ｈ１６０２ 計算値：　Ｃ，７９，９７；　Ｈ，６，７１実測値：　
Ｃ，７９，９Ｑ　；　Ｈ，６，７４参考例１１゜ ２−（ブＣｌモメチル）ナフタレｙ　２．８５１　（１
２，９ミリ°モル）とマロン酸ジエチル２．０６９　（
１２，９ミリモル）とを参考例１と同様に反応させ、処
理してジー（２−ナフチル）メチルマロン酸ジエチル４
．０６ｆを無色シロップとして得た。このジー（２−ｆ
メチル）メチルマロン酸ジエチル４、Ｏｆ　（９，０６
ミ！Ｊモル）を参考例１と同様に加水分解して、標記化
合物２．２ｇを無色粉末状晶として得た。

融点　１６９−１７１℃ 参考例１２゜ ノリル）プロピオン酸 ４−（クロロメチル）キノリン１．９５１　（１１ミリ
モル）とマロン酸ジエチル１．６Ｏｆ　（ｉｏ　ミリモ
ル）とを参考例１と同様に反応させ、処理してジー（４
−キノリル）メチルマロン酸ジエチル２，６６２を結晶
として得た。とのジー（４−キノリル）メチルマロン酸
ジエチル１．６８９　（３，８ミリモル）を参考例１と
同様に加水分解して標記化合物１．１８Ｆを無色結晶と
して得た。

融点　２４２−２４４℃　（分解） 元素分析値　Ｃ２□Ｈ１８Ｎ２０２・２ＨＣｊｌ・１　
／４１（２゜計算値：　Ｃ，６２，９４；　Ｈ，４，９
２：　Ｎ、　６．６７実測値：　Ｃ，６３，２４；　Ｈ
，５，０Ｏ；　Ｎ、　６．７４参考例１３゜ 参考例３と同様に金属ナトリウム０．６９　ｙ　（０，
０３グレム原子）から調製したナトリウムエトキサイド
をジメチルホルムアミド２０ｇｔにけん濁させ、水冷下
１−ナフチルメチルマロン酸ジエチル９．Ｏｇ（３０ミ
リモル）をジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶かした溶
液を加え室温にて１時間攪拌した。別に３−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩４．９２ｇ（３０ミリモル）を水冷下
エタノール中、金属ナトリウム０．６９ｐから調整した
ナトリウムエトキサイドを加え１０分攪拌した。減圧濃
縮した後２０ｍ／のジメチルホルムアミドに溶かし、こ
の溶液を先の反応液に加え室温にて１時間攪拌し、次い
で５０〜６０℃に加熱し８時間攪拌し、冷却後減圧にて
溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出し
た。酢酸エチル層は水洗し硫酸ナトリウムにて乾燥し減
圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマドグラフイー（ヘキ
サンニ酢酸エチル＝４　：　１　）により精製を行い（
１−ナフチルメチル）（３−ピリジルメチル）マロン酸
ジエチルを５．９９　（５０，２％）無色液体として得
た。

（１−ナフチルメチル）（３−ピリジルメチル）マロン
酸ジエチル５．９９　（１５ミリモル）、ブタノール４
０ｍ１．水４０−１水酸化カリウム（８０％＞　５．９
　ｙの混合物を７時間加熱還流した。

冷却後、減圧濃縮し、残渣に水を加え次いで濃塩酸にて
ｐＨを６〜７に調製し、析出した沈澱物をｒ取しシリカ
ゲルカラムクロマドグラフイー　（１０ロホルム二メタ
人−ル＝９　：　１　）にて精製を行い、酢酸エチル−
ヘキサンで結晶化したところ、目的化合物を２．０４　
Ｆ　（４６，７％）無色結晶として得た。

゛融点　　１５７−１５１１℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するジペプチド誘導体及びその薬理上許容し得る塩
   。 上記式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって、式−Ｂ−Ｒ＾６
   基（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結 合を有していてもよい直鎖状若しくは分枝 状の低級アルキレン基を示し、一はアリー ル基又はヘテロアリール基を示す。）、Ｃ＿１−Ｃ＿１
   ＿０アルキル基又は式−Ｅ−Ｒ＾７基（式中、Ｅは１個
   の酸素原子で中断されていてもよ い低級アルキレン基を示し、Ｒ＾７は低級アルコキシ基
   、アリールオキシ基、アリールチ オ基、アラルキルオキシ基又は窒素原子を 含むヘテロシクリル基を示す。）を示し、 Ｒ＾３は低級アルキル基、式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼基又は イミダゾリルメチル基を示し、 Ｒ＾４はイソプロピル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７のシクロアル
   キル基又はフェニル基を示し、 Ｒ＾５は水酸基、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルコキシ基、ア
   リールオキシ基、アミノ基、モノ−若しくはジ −（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル）アミノ基［該アルキ
   ル基は、１個又は２個の置換分を有してもよ く、それらは同一又は異なって、水酸基、 低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置換さ れてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７の
   シクロアルキル基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ジ
   −（ヒドロキシ低級アル キル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロ シクリル基を示す。］、モノ若しくはジ− （Ｃ＿３−Ｃ＿４アルケニル）アミノ基、Ｃ＿３−Ｃ＿
   ７シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、 窒素原子を含むヘテロシクリルアミノ基、 （該基のアミノとヘテロシクリルはＮ−Ｃ で結合している）又は窒素原子を含むヘテ ロシクリル基（該ヘテロシクリル基は基中 に含まれる窒素原子でカルボニル基と結合 している）を示し、 Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。