JPS61275256A - レニン阻害ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なレニン阻・害作用化合物に関し、更に詳
しくは一般式 〔式中、Ｒ１Ｃ０−は脂肪族アシル基、芳香族ア２７、
甘　竺壬■肚忙マ、・７ｎ、甘　貰慣謬マＸＩ　ｎ、貨
または異項環脂肪族アシル基を示し、上記のアシル基は
置換基としてアミノ基、保護されたアミ７基、水駿基、
置換されたジチオ基、アルキル基、アルコキシ基、アル
コキシカルボ°ニル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基
ｖｆ−ｉしていてもよい。Ｒ２は低級アルキル基、低級
シクロアルキルメチル基、アラルキル基、インドリルメ
チル基、チェニルメチル基、置換基として低級アルキル
基ｔ−有していてもよいチアゾリルメチル基またはピリ
ジルメチル基を示し　Ｒ５はインブチゴキシル基、カル
バモイル基、Ｎ−［換カルバモイル基、カルバゾイル基
、Ｎ−置換カルバソイル基またはアシル基を示し、Ａは
単結合ま−たけアルキレン基金示し、Ｙは水醗基、メル
カプト基またはホルミル基を示す。）または式シ基、保
護されたカルボキシル基、Ｎ−置換カルバモイル基、カ
ルバソイル基、Ｎ−置換カルバソイル基若しくはアシル
基を有している置換。

アルキル基を示す。）を示す。〕を有するペグチド及び
その薬理上許容し得る塩に関するものである。

前記一般式（Ｉ）ｔ−Ｎする化合物は、アンノオテンシ
ノーゲン分解酵素レニン、特にヒト９レニンに対して優
れた阻害作用を有し、レニン−アンジオテンシン系に基
く高血圧症の診断および治僚剤として有用な化合物であ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）　’ｅ有する化合物は、薬理
上許容し得る塩にすることができる。そのような塩とし
ては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、
シュウ駿塩、マレイン？［、、コハク酸塩、クエン酸塩
のような有機酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなア
ルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩のような有機塩基塩をあげることができ
る。

なお、本発明の化合物（１）において、不斉炭素原子が
存在するため、光学異性体が存在する。

前記一般式（１）においては、光学異性体および光学異
性体の混合物がすべて単一の式で示されているが、これ
によって本発明の記載の範囲は限定されるものではない
。

Ｒ３がイソブチル基または□□□−ブチル基である前記
一般式（１）における好適な置換基として、以下に例示
するものｔｈげることかできる。

Ｒ’ＣＯ−基 ＣＨ３ＣＯ−、Ｃ２Ｈ３ＣＯ−、（ＣＨ３）、Ｃ−Ｃ０
−。

（ＪＭ　　　　　　　　　Ｃｋｉ２すｋｉ　　　　　（
Ｊｋｉ（Ｊｋｉ −ＣＨ−（ＣＨ２）Ｉｎ−ＣＯＮＨＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２
）ｎ−ＣＯ＠。

ＣＨＯ ｂ）−替−Ｐ５ Ｈ ゴー（ＣＨ２）ｎ−Ｃ０ＮＨＮＨＣ４Ｈ７゜Ｈ −ｐ−（ｃｕ２）ｎ−ｃｏＮＨＮＨ−ｃｏ−（ａＨ２）
、＠Ｈ Ｕ員 式中、ｍは０乃至８の整数を示し、ｎは１乃至８の整数
を示す。

更に前記一般式（Ｉ）’ｅ有する好適化合物として、化
合物　　Ｒ’ＣＯ１２Ｒ３Ｒ’ （２）　　ｔｔ　　　ｔｔ　　ｐ　　−Ｃ需唖。２馬（
３）　　　　／／　　　　　Ｉ　　　　ＩＩ　　　　−
■判（４）　　　　ｔｔ　　　　　ｐ　　　　ｔｔ　　
　−ＣＯＮＨ−（６）−０４Ｈ９（５）　　ｔｔ　　　
ｐ　　ｔｔ　　−ｃｏ＋−ｃ４唖。２、（７）　　　ｐ
　　　ｔｔ　　　ｐ　　−ωバ）究◎（ｇ）　　　　ｐ
　　　　　ｔｔ　　　　ｎ　　　−Ｃ（窟−へ−％−し
Ｏ化合物　　Ｒ１Ｃ０Ｒ２Ｒ３Ｒ４ （ｌ　　　ｐ　　　ｉｓｏ＜４Ｈｙ−’　　　−ＣＯｏ
Ｃ２Ｈ５（至）　ｐ　　　ｐ　　　＃　　−ｃｏＯＣＨ
２−詣西←→　　　〃〃〃（轡 （ト）　　　〃〃〃　　　−■Ｍ−寞−ｃ４Ｈ２αＱ　
　ｔｔ　　　ｔｔ　　　ｔｔ　　−ＣＯＮＨ−ＣＨ，急
ｃ２、（２８ｐ　　　ｕ　　　ｐ　　−ｃｏｍＱ−ｃｘ
、＠αｌ　　ｐ　　　ｔｔ　　　ｔｔ　　−ＣＯＮＨ−
ＣｋＬ２ｃＨ２＠Ｈｐ　　　　　ｐ　　　　　ｔｔ　　
　−ＣＯＮＨ−ＣＩＩＩ、、−ＣＨ２−Ｎ。

（、Ｊ 化合物　Ｒ−ＣＯ−Ｒ２Ｒ３Ｒ’ （財）　〃　い−　〃−ＣＯＯＣ２Ｈ５（財）　〃〃〃
（４西 ＠　　　ｔｔ　　　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　−
ＣＯＮＨ−ｓｅｅ−Ｃ４に９（２）　〃〃〃＜圓−ｃＨ
２急晒 （ハ）　〃〃〃　　領０鵞つ 翰ｔｔ　　　ｔｔ　　　ｐ　　−ＣＧＪＨ−ＣＨ２−ｃ
Ｈ２＠（至）　〃〃〃　　−■鴫−ｃＨ２−ＯＱ’４　
　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　ｔｔ　　−ｃｏＮ８ＮＨ−ｃ
ｃｌｃ４）、−ｃｏ＠化合物　　ＲＣＯ−Ｒ２Ｒ３Ｒ’ 、　　、　　　、　　　ｔｔ　　−ＣａｘＨ２ｇ”２”
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Ｈ−ｓｅｅ　−Ｃ４Ｈｅ）００　　ｔｔ　　　ｔｔ　　
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　　ｐ　　−ｃＯＮＨ−ｃ４−ｃｑ＄（Ｒ４０／／　　
　　　＃　　　　／／　　　−ＣＯＮＦＩ−里？−一υ
（至）　〃　ゞ丁−−＃　　−ＣＯＯＣ２Ｈ５′Ｑ−８ 化合物　　ＲＣＯ−Ｒ２Ｒ３Ｒ’ （４Ｎ　　　　　Ｉｆ　　　　　Ｉ　　　−ＣＧＪＨ２
ｄ　　　〃＃　　　　／／　　　−ＣＯＮＥＩ−ｓｅｅ
−Ｃ４Ｈ９Ｑ＊　　＃　　　ｐ　　　ｔｔ　　−ｃｏｍ
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−ＣＯＮＨＯ−硝■℃ （５３ｔｔ　　　　　　ｔｔ　　　　　ＩＩ　　　−Ｃ
ＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（５１）　　　ｓ　　　　　
　ｐ　　　　　ｔｔ　　　−ｃｏＮＨ−ＣＨ２−ｃａ２
−Ｎ。

−一ノ （５３）　　　　ｙ　　　　　　　ｐ　　　　　　ｔｌ
　　　　−ＣＯＮＨＮＨ−ＣＤ（ＣＨ，入（０（Ｄ（５
４）　　ｐ　　”ＣＱ−ｔｔ　　−ｃｏａｃ２ｗ５化合
物　　Ｒ■−Ｒ２Ｒ３Ｒ４ （５５）　　　　Ｉ　　　　　　ｆｆ　　　　　　〃−
ＣＣＩ’七一式−Ｃ４へ（５７）　　ｐ　　　ｐ　　　
ｔｔ　　−ＣＯＮＥ−ＣＨ２急。２Ｈ５（６））　　　
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Ｕ（６５）　　・　　ｔｔ　　　／／　　−ＣＯ懇−詣
２Ｈ５化合物　Ｒ’ＣＯ−Ｒ２Ｒ３Ｒ’ （６７）　　〃ｐ　　　ｌ／　　−ＣＯＮＨ−鳴一詣２
Ｈ，。

（６ｇ）　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　ｔｔ　　−ｃｏＮ
ＨＯ−■）　　　ＩＩ　　　　　／ｌ　　　　Ｉ　　　
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４− （７４）　　　／／　　　　　　　　　　　Ｉｆ　　　
　−ＣＯＯＣ２Ｈ５（７５）　　　　ｔｔ　　　　　　
ｐ　　　　　ｔｔ　　　　−ｃｏ［−５ｅａ−Ｃ４Ｈ。

化合物　　Ｒ’ＣＯ−Ｒ２Ｒ３Ｒ４ （ＢＯ）　　ｔｔ　　　ｐ　　　ｙ　　−ＣＯＮＨ−Ｏ
Ｌ、−Ｇ（２＠（８１）　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　
　　ｐ　　　−■ＮＨ−智β馬−υ（３５）　　　　〃
ＩＩ　　　　　／ｌ　　　−ＣＣＭＩ−５ｅｅ−Ｃ４％
（８７）　　ｔｔ　　　ｘ　　　ｔｔ　　−ｃａｍ−ｔ
ｑ唖ｃ２１化合物　　ＲＣＯ−Ｒ２Ｒ３Ｒ’ （９１）　　　　ｔｔ　　　　　ｐ　　　　　ｔｔ　　
　　−ＣＯＮＨ−Ｃ１ｌ、−ＣＨ２−Ｎ。

（９３）　　　ｐ　　　　ｔｔ　　　ｌ／　　　−ＣＯ
ＮＨＮＥＩ−Ｃｏ（ＣＨ２）、−Ｃｏ＠（９４）　　　
　ｔｒｃ４％−〜−Ｃ４緊＜Ｏ懸急Ｃ２町〃 化合物　　ＲＣＯ−Ｒ２Ｒ’　　　　　　Ｒ’（１２０
）　　ｔｔ　　　ＣＨ３急ｔｔ　　−ｃｃｙＮｍ−ＣＨ
，−ＸＦ’Ｃ，、化合物　ＲＣＯ−Ｒ２Ｒ３Ｒ’ 的　　　　　　　　７Ｈ３ （１２２）　　　　ｔｔ　　　ＣＨ３−ｃＨ，Ｊｓ−ｔ
ｒ　　　−ｃＯＮ））−ｃＨ２−ｃＨ−ｔ、Ｈ。

ＣＨ３ （１２４）　　　　／ｌ　　　ＣＨ，−ＣＨ２ＣＨ２−
ｔｔ　　　−ｃｏｗ−ｃｍ２−ｃ））−ｃｐ５本発明の
前記一般式（１）　ｔ−有する化合物は、薬理上許容し
得る塩にすることができる。そのような塩としては例え
ば塩酸塩、硫酸塩、リン数基のよう逐鉱酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、゛　コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ
金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミン塩のような有機塩基塩ｔｌ−あげることができる
。

前記一般式（Ｉ）ｔ−有する本発明の化合物は、常法に
従って製造することができる。

例えば目的化合物（１）の置換分Ｘにおいて、水Ｐ１５
は前述したものと同意義を示、す。）を有するホスフィ
ン酸体化合物は、 一般式 ％式％（） （式中　１１およびＲ２１は前述したものと同意義を示
す。） を有するカルボン酸およびその反応性誘導体と置換分Ｘ
が上記の相当する基を有する （式中、Ｒ３はイソブチル基または気−ブチルする基を
示す。） を有するアミン化合物より、ペプチド合成法における常
法、例えばアジド法、活性エステル法、混合酸無水物法
、カルがジイミド法あるいは酸化還元系による縮合法に
よって製造することができる。

また、目的化合物（Ｉ）の置換分Ｘにおいて、ホルミル
基を有するアルデヒド体化合物は、特開昭５２−１！５
１１６６号公報記載の方法に従って、例えばカルボニル
試薬で保護されたアルデヒド＜−−＃Ｊ−？　ルム輪？
Ｍ畳辻νｒ歴りイ瓜蔭宜ル栓本し、アルデヒド部分を再
生することによって得ることができる。

さらに、前記化合物（ｉｆ）と（ト）の反応によって得
られる目的化合物（Ｉ）について、常法に従ってアシル
基Ｒ’　Ｃｏ−の変換反応あるいは置換基Ｘの置換分Ｒ
４の変換反応（例えばカルボキシル基または保護された
カルボキシル基’！！ｉ−Ｎ　−ｆｉｌ換カルノ々モイ
ル基またはカルバゾイル基とする反応）を行なうことに
よっても本発明の目的化合物を得ることができる。

本発明の前記一般式ＣＩ）　？有するペプチド類のヒト
のレニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は１府らの方法（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎ、’　５　ｅ　１９１〜１９７（１９８３））に本発
明の目的化合物（Ｉ）は、上記の試験例で示したように
ヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし、レニン
−アンジオテンシン系に基く高血圧症の診断薬及び治療
剤として有用である。その投与形態としては例えば錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロラグ剤などによる経
口投与または注射剤、坐剤などによる非経口投与等をあ
げることができる。その使用量は使用目的、症状、年令
などによって異なるが、例えば１日約０．０１■乃至１
００■／ゆ体重であり、１回または数回に分けて投与す
ることができる。

次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

ａ）Ｎ−ペンノルオキシカルゴニルーＬ−ロイシル−（
３８，４８’）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸Ｓ−（ハ）−２−メチルブチルアミド （３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸Ｓ−←）−２−メチルブチルアミド塩酸
塩２８０■（１ミリモル）ｔ−塩化メチレン５ゴに溶か
し、水冷下、Ｎ−メチルモルホリン１１１■（１，１ミ
リモル）ｔ−加えて中和した。これにＮ−ペンジルオキ
シカルゴニルーＬ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル３９８１１１！（１，１ミＩＪモル）を加
え、室温で一夜かくはんした。Ｎ、Ｎ’−ソメチルグロ
ピルアミン０．！Ｍ！’ｉ加え、室温で１時間かくはん
して過剰の活性エステルと反応させた後、減圧濃縮。残
渣に１規定塩酸を加え、遊離してきた油状物を酢酸エチ
ルで抽出、有機場を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
、飽和食塩水で洗った後、寂圧濃縮し、得られた固体残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ベンゼン／酢酸エチル＝４＝１〜２：１）で精製。目的
物のフラクションを集めて減圧濃縮し、固状の残渣にエ
チルエーテルを加え、よくつきくだいた後ろ取、目的物
２９７■が無色粉末状に得られた。融点１４６〜１４９
℃元素分析値Ｃ２７Ｈ４５Ｎ３０５ 計算値：　Ｃ、６５，９６：Ｈ，９，２３；Ｎ、　８．
５５実測値：　Ｃ、６５，８８：Ｈ，９，３０；Ｎ、　
８．６６ｂ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（１−ｆ７ｆル）−Ｌ−７ラニルーＬ−ロイシル−（３
８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸８−（−）−２−メチルブチルアミド 上記ａ）の化合物　２４６■（０，５ミリモル）のベン
ジルオキシカルボニル基ヲ常法に従イ、５ｑ６Ｐｄ−炭
素を触媒とする接触加水素分解によって除去し、Ｌ−ロ
イシル−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルへブタン酸Ｓ−（→−２−メチルブチルア
ミド塩酸塩とした。

一方、Ｎ−ベンジルオキシカルざニル−３−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニン　１７５η（０，５ミリモル）、
Ｎ−メチルモルホリン６１１Ｍ１（０，６ミリモル）ヲ
無水テトロヒドロフラン１０−に溶解し、−５℃に冷却
下、クロル炭酸エチル６５■（０，６ミ！Ｊモル）を満
願し、１５分間かくはんし、これに上記り一ロイシル−
（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸Ｓ−（ハ）−２−メチルブチルアミド塩
酸塩をジメチルホルムアミド２ｍｊに溶かし、さらにＮ
−メチルモルホリン５５■（０，５ミリモル）で中和し
た溶液を加え、０°で２．５時間かくはんした。

室温に一夜放置した後、減圧濃縮し、残渣に水を加えて
析出した沈殿をろ取、ガラスフィルター上で、ろ取した
沈殿物をエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）の混液
で良く洗いそのままろ取、無色粉末状として目的物２６
５岬を得た。融点２２６−２２９℃、〔α］Ｄ−６９．
７°（Ｃ＝０．３．ジメチルホルムアミド） 元素分析値　Ｃ４０Ｈ５６Ｎ４０６　”　”’１Ｈ２０
計算値：　Ｃ、６８，８４：Ｈ，８，２３：Ｎ、　８．
０３実測値：　Ｃ、６８，８３；Ｈ，８，１９：Ｎ、　
８．２２シル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシンヒドラ
ジドＮ−ペンシルオキシカルざニル−３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニン３．４１（１０ミリモル）とＮ−メ
チルモルホリン１．２１１（１２ミリモル）を無水テト
ラヒドロ７ラン３０−に溶かし、−５℃に冷却しながら
、クロル炭酸エチル１．３０ｆ（１２ミＩＪモル）を滴
下し、１５分間攪拌した。

コレＫ　Ｌ−ロイシンエチルエステル塩！！２．３５２
（１２ミリモル）ｔ−塩化メチレン１０−にけんだくさ
せ、Ｎ−メチルモルホリン１．２１１（１２ミリモル）
で中和した溶液を加えた。水冷下２時間かくはんした後
、室温で一夜放置、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、析出してきた油状物を酢酸エチルで迫出、有機層ｔ
−１規定塩酸、水、５チ炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
および飽和食塩水で洗った後、無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥、溶媒上減圧留去し、得られたシロップ状のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルをジメチルホ
ルムアミド３０−に溶解し、ヒドラジンハイドレート５
．０６Ｆ（１００ミリモル）を加えて室温で３６時間か
くはんした。

反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出してきた無
色の結晶をろ取、さらに水で十分洗った後、デシケータ
−中で乾燥して目的物４．２３９を得た。融点２００〜
２０４℃ 元素分析値　Ｃ２７Ｈ！Ｓ□Ｎ４０４ 計算値二Ｃ，６８，０４：Ｈ，６，７７：Ｎ、１１．７
６実測値二Ｃ，６８，３２：Ｈ，６，７３：Ｎ、１１．
９０ｂ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−（３Ｓ、
４Ｓ　）　−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘブタノイルーＬ−インロイシノール 上記ａ）のヒドラジド４７７■（１ミリモル）をツメチ
ルホルムアミド８−に溶かし、−６０℃に冷却した後、
４．０規定塩化水素／ジオキサン０、８４　ｆｎＩ！、
亜硝酸イソアミル０．１８１！Ｌｔｔ−加えた後、反応
温度を一２０℃に上げて１０分間かくはんした。ヒドラ
ジドが消失したことを確認した後、再び一６０℃に下げ
、Ｎ−メチルモルホヅン０．４５９’に加えて中和し、
Ｎ−ペンジルオキシカ別に（３８，４８）−４−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−，３−ヒドロキシ−６−
メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノール４１２■（
１，１ミリモル）のｔ−プチルオキシカルゴニル基を常
法に従い、６規定塩化水素／−）オキサン溶液で除去し
、（３８，４Ｓ　）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘブタノイルーＬ−イソロイシノール塩酸塩と
した。これをジメチルホルムアミド５−に溶かし、上記
キー−にシト溶液に加え、４℃で７日間かくはんした。

溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて析出してきた油状
物を酢酸エチルで抽出、有機層をＩＮ塩酸、水、５％炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液および飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮、シロップ状の残
渣を分取用シリカゲルプレート（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝５：１）で精製、酢酸エチルで抽出し
、水、飽和食塩水で洗い、乾燥後減圧濃縮、残渣にエチ
ルエーテルを加えたら固化したので、これをつきくだい
てろ取、目的物４０２１１Ｉｆを無色粉末状として得た
。融点２０６〜２１２℃ 〔α）：５−９５．０°（Ｃ＝０．３．メタノール）元
素分析値　Ｃ４，Ｈ５８Ｎ４ｏ７ 計算値：　Ｃ，６８，４９：Ｈ，８，１３：Ｎ、７．２
９実測値：　Ｃ，６８，４６：Ｈ，７，９４：Ｎ、７．
８７笑施例３　　Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−３−（２−チェニル
）　−ＤＬ−アラニル−（３８，４８）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチルヘグタノイルーＬ−インロ
イシノール ａ）３−（２−チェニル）−Ｄｌ、−アラニンメチン塩
酸塩３．３Ｆ（０，０１５９モル）ｔ−−５℃を保ちな
がら少しずつ加える。そのままの温度で３時間攪拌し更
に室温にて２４時間放置する。後にアラニンメチルエス
テルの塩酸塩３．５３　？　（１００％）を得た。

ｂ）Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−３−（２−チェル塩酸塩１．１１
１（５ミリモル）とＮ−ペンジルオキシカルボニル−３
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン１．７５Ｐ（５ミリ
モル）とジメチルホルムアミド１５ゴの混合溶液を氷水
にて冷却し攪拌しながらトリエチルアミン１．１１Ｓ’
（１１ミリモル）を加え、更にシアンリン酸ジエチル０
．８３？（５ミＩＪモル）を加えて室温下３時間攪拌し
た後に反応液を氷水中にあけ酢酸エチルにて抽出し水洗
乾燥後薄層クロマトグラフィーに。

より精製し融点１４０−１４１℃のＮ−ベンジルオルエ
ステル１．９　ｆ　（７３，６チ）を得た。

ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルざニル−３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−３−（２−チェニル）−ＤＬ−ア
ラニルヒドラジド Ｎ−ペンゾルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−３−（２−チェニル）−ＤＬ−アラニ
ンメチルエステル１．Ｏｆ　（１，９４ミリモル）と８
０％ヒドラジンヒトラード０．６４ｆ（１０，２ミリモ
ル）とジメチルホルムアミド１０ゴの混合溶液を室温下
２時間攪拌後１夜放置し減圧にてジメチルホルムアミド
を除き残渣に水を加え攪拌し粉状の沈殿物を生じせしめ
、これｔ−Ｆ取しエーテル−ヘキサンの混合溶液にて洗
い乾燥し融点１６３−１６４℃のＮ−ペンジルオキシカ
ルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−ラッド１．０ｆ
（１００％）を得た。

ｄ）　　Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−３−（２−チェニル）−ＤＬ
−アラニル−（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒＰロ
キシー６−メチルヘプタノイルーＬ−イソロイシノール Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−３−（２−５’−エニル）−ＤＬ−ア
ラニルヒドラジド５１７■（１ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド１０−に溶解し、−６０℃に冷却しこの中に
４Ｎ−塩酸／ジオキサン０．８５ｄ（３，４ミリモル）
ｔ−加えた後、温度ｔ−−２０℃まで上昇させ亜硝酸イ
ソアミル０．１６−（１，１９ミリモル）１加え１０分
間攪拌する。

反応液を再び一６０℃まで冷却しＮ−メチルモルフォリ
ン０．４２ｄ　（３，８２ミリモル）ｆ：加え中和する
。後に（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルへツタノイル−Ｌ−インロイシノール塩酸塩
３７０η（１，２ミリモル）を加を加え、３０分攪拌す
る。反応液は更に０℃にて１夜攪拌し次いで減圧下濃縮
し薄層クロマトグラフィーにて精製を行い（展開溶媒、
クロロホルム：メタノール＝９９：１）１００η（１３
，２％）１に得た。融点１６０−１６２℃ 〔α発’−６１．７°（Ｃ＝０．３．ジメチルホルムア
ミド〕元素分析値　０４２Ｆ１５４Ｎ４°７８計算値：
　Ｃ、６６，４７；Ｈ，７，１７：Ｎ、　７．３８　；
Ｓ　、　４．２２冥験値：　Ｃ，６６，２２：Ｈ，６，
９９：Ｎ、７．３９：Ｓ、４．４２実ａ例４　　Ｎ−ペ
ンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−
（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘブタノイルーＬ−インロイシノールａ）Ｎ−ヘン
ジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニル−３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニンヒド
ラジド Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニン２．９Ｏｆ（８，３０ミリモル）及びＤ
Ｌ−（４−チアゾリル會アラニンメ゛チルエステル・二
塩酸塩２．１５ｆ（８，３０ミリモル）を無水テトラヒ
ドロフラン３０−中に懸濁させ、水冷下、シアノリン酸
ジエチル１．５１ｆｎｔ（９，９５ミリモル）及びトリ
エチルアミン３．８２ｔｄ（２７，４ミリモル）を窒素
雰囲気下、滴下し、さらに室温で一晩攪拌した。この反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢駿エチルを加え、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１０　：　１　）にて精製し、Ｎ−ベンジルオキシ
カルざニアＬ／−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル
−３−（４−チアゾリル）−ＤＬ、−アラニンメチルエ
ステル２．６２ｔ（６１％）を得た。

この化合物２．１０ｒ（４，０６ミリモル）をジメチル
ホルムアミド２０ｒｎｔ中に溶解し、２．００　ｆ　（
４０，０ミリモル）のヒドラジン−水和物を加え、室温
にて一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え析出する結晶を戸数し、ｎ−ヘキサン、エーテル
にて洗浄後乾燥し、標記化合物ｔ−１，９０ｆ（９０，
５％）得た。

１：＋）Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ
Ｌ−アラニル−（３８，４Ｓ　）−４−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシノ
ール Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラ
ニンヒドラジド４００■（０，７７ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド１０−に懸濁させ、−６０℃に冷却下、
４規定塩駿／ジオキサン０．６６ｍを加え、反応温度を
一２０℃に上げ、亜硝酸イソアミル０．１３７！（０，
９７ミリモル）を加え、１０分間攪拌、ヒドラジドが消
失したことを確認した後、再び一６０℃に冷却し、Ｎ−
メチルモルホリン０．３３ｍ（３，０，０ミリモル）ｔ
−加えて、中和し、さらに（３８，４Ｓ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノイルーＬ−イン
ロイシノール塩酸塩３２８■（１，０２ミリモル）及び
Ｎ−メチルモルホリン０．１２ｄ（１，０９ミリモル）
を加え、４℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノー
ル＝５　：　１　）にて精製し、標記化合物の１水和物
を白色結晶として、３１０■（５２％）得た。融点１６
７−１６９℃〔α〕舌３−３１．３°（Ｃ＝０．３．メ
タノール）元素分析値Ｃ４１Ｈ５３Ｎ５ｏ７Ｓ−Ｈ２０
計算値：　Ｃ、６３，２９：Ｈ，７，１３；Ｎ、９．０
０　：Ｓ　、　４．１２実測値：　Ｃ、６３，３８；Ｈ
，６，８４：Ｎ、９．１４；Ｓ、４．１２実施例１で先
に合成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−
ナフチル）−Ｌ−７ラニルー３−（４−チアゾリル）　
−ＤＬ−アラニンヒドラジド４００ＦＣ０，７７ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド１０−に懸濁させ、−６０
℃に冷却下、４規定塩酸／ジオキサン０．６６ｍｇｔ加
え、反応温度’１−２０℃に上げ、亜硝酸インアミル０
．１３ｄ（０，９７ミリモル）を加え１０分間攪拌、ヒ
ドラジドが消失したことを確認した後、再び一６０℃に
冷却し、Ｎ−メチルモルホリン０．３３ｍ（３，００ミ
リモル）を加えて中和した。一方、（３８，４Ｓ）−４
−ｔ−ブチルオキシカルざニルアミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルへブタン酸と（Ｒ８）−２−メチル７エネ
チルアミンをシアノリン酸ゾエチル及びトリエチルアミ
ンにてアミド体へ導き、さらに常法に従い、６規定塩酸
／ゾオキサン溶液にてｔ−プチルオキシカルデニル基を
除去し、（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルへブタン酸（Ｒ８）−２−メチルフエネチ
ルア建ド塩酸塩を合成した。

この化合物３３５ｑ（，１，０２ミリモル）及びＮ−メ
チルモルホリン０．１２ｍｊ（１，０９ミリモル）ヲ、
先の反応混合液に加え、４℃にて一晩攪拌した。

溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート（ク
ロロホルムニメタノール＝５：１）にて精製し、標記化
合物の１水和物を白色結晶として３２５■（５３チ）得
た。融点１４４−１４６℃（αｌｐ−：３ｓ、ｏ°（ｃ
＝ｏ、３．メタｚ−ル）元素分析値Ｃ４４Ｈ５１Ｎ５０
６Ｓ−Ｈ２０計算値：　Ｃ，６６，３９：Ｈ，６，７１
；Ｎ、８．８０；Ｓ、４．０３実測値：　Ｃ，６６，８
６：Ｈ，６゜４９　：Ｎ　、　９．０６　：Ｓ　、　４
．１０実ｍ例６　　Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾ
リル）−ＤＬ−アラニル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミン
−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸　２−（２−
ピリジル）エチルアミド実施例１で先に合成したＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
７ラニルー３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニンヒ
ドラジド４００Ｗ（０，７７ミリモル）ｔ−ジメチルホ
ルムアミド１０−に懸濁させ、−６０℃に冷却下、４規
定塩酸／ジオキサン０．６６ｄ’ｉ加え、反応温度を一
２０℃に上げ、亜硝酸インアミル０．１３ｄ（０，９７
ミリモル）ｔ−加え、１０分間攪拌、ヒドラジドが消失
したことを確認した後、再び一６０℃に冷却し、Ｎ−メ
チルモルホリン０．３３ｄ（３，００ミ！Ｊモル）を加
えて中和した。一方、（３８，４８）−４−ｔ−プチル
オキシカルゲニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸と２−（２−ピリジル）エチルアミンをシア
ノリン醒ジエチル及びトリエチルアミンにてアミド体へ
導き、さらに常法に従い、６規定塩酸／ジオキサン溶液
にてｔ−プチルオキシカルゴニル基を除去し、（３８，
４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブ
タン酸　２−（２−ピリジル）エチルアミド・二塩酸塩
を合成した。この化合物３５９■（１，０２ミｌＪモル
）及びＮ−メチルモルホリン０．２２ｔｄ（２，００ミ
・リモル）ヲ先の反応混合液に加え、４℃にて一晩攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄１プレー
ト（クロロホルムニメタノール＝５　：　１　）にて精
製い標記化合物のＩＴ水和物金淡褐色結晶として３０１
１１Ｉｇ（４９チ）得た。融点１３’４−１３６℃〔α
］：’−３４．７°（Ｃ＝０．３．メタノール）元素分
析値Ｃ４２Ｈ４８Ｎ６０６Ｓ・ＩＶ２Ｈ２０計算値：　
Ｃ，６３，６９；Ｈ：６．４９：Ｎ、　１０．６１；Ｓ
、４．０５実測値：　Ｃ，６３，５０；Ｈ，６，１４：
Ｎ、１０．４８；Ｓ、４．１６実Ｍ例７　　Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−３実施例１で先に合成したＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニンヒ
ドラノド４００キ（０，７７ミリモル）をジメチルホル
ムアミド１０−に懸濁させ、−６０℃に冷却下、４規定
塩酸／ジオキサン０．６６ｄｉ加え、反応温度を一２０
℃に上げ、亜硝酸イソアミル０．１３ｍ／（０，９７ミ
リモル）ｆｔ加え、１０分間攪拌、ヒドラジドが消失し
たことを確認した後、再び一６０℃に冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン０．３３ｍ（３，００ミリモル）ｔ−加え
て中和した。一方、（３８゜４８）−４−ｔ−プチルオ
キシカルゴニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへ
ブタン酸とモルフォリンエチルアミンをシアノリン酸ジ
エチル及ヒドリエチルアミンにてアミド体へ導き、さら
に常法に従い、６規定塩酸／ジオキサン溶液にて、ｔ−
ブチルオキシカルビニル基を除去し・二塩酸塩を合成し
た。この化合物３５０１１Ｉｇ（０，９７ミリモル）及
びＮ−メチルモルホリン０．２２ｍＡ（２，００ミリモ
ル）１−先の反応混合液に加え、４℃にて一晩攪拌した
。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層グレート（
クロロホルム：メタノール＝５　：　１　）にて精製し
、標記化合物の１上水和物を白色結晶として２９０■（
４７％）得た。

融点１３２−１３６℃ 〔α冗’−３４，３℃（Ｃ＝０．３．メタノール）元素
分析値Ｃ４，Ｈ５□Ｎ、Ｏ，Ｓ・１捧Ｈ２０計算値：　
Ｃ，６１，５５；Ｈ，６，９３：Ｎ、　１０．５０：Ｓ
、　４．００実測値：　Ｃ，６１，１０：Ｈ，６，３０
：Ｎ、　１０．４７：Ｓ、　４．１４ノイル−Ｌ−イン
ロイシノール ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−３−（２−ピリノル）−ＤＬ−ア
ラニンヒドラジド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニン３．０Ｏｆ（８，５９ミリモル）及び３
−（２−ピリジル）−ＤＬ−アラニンメチルエステル１
．４（１（７，７７ミ′リモル）を無水テトラヒドロフ
ラン３〇−中に溶解し、水冷下、シアノリン酸ジエチル
１．３　ｍ（８，５７ミリモル）及びトリエチルアミン
１．２ｍ（８，６０ミリモル）全窒素雰囲気下、滴下し
、さらに室温で一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し
残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１ｏ：１　）　Ｋ
　テ楕製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−３−（２−ピリジル）−
ＤＬ−アラニンメチルエステル３．０５１（７６，８％
）を得た。この化合物３．００Ｐ（５，８６ミリモル）
をジメチルホルムアミド２゜−中に溶解し２．８０ｆ（
５５，９ミリモル）のヒドラジン−水和物を加え、室温
にて一晩攪拌した。

この反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出する結
晶ｔ−Ｆ取し、ｎ−ヘキサン、エーテルにて洗浄後乾燥
し、標記化合物’７２．９３　Ｐ　（９７，７％）得た
。

ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルがニル−３−（１−ナフチ
ル）−３−（２−ピリジル）−ＤＬ−アラニル−（３８
，４Ｓ）−４−アミン−３−ヒドロキシ−６−メチルへ
ゲタノイル−Ｌ−インロイシノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−３−（２−ピリジル）−ＤＬ−アラニ
ンヒドラジド５１２１１ｑ（１，００ミリモル）をジメ
チルホルムアミド１０７！に懸濁させ、−６０℃に冷却
下、４規定塩酸／ジオキサン０．８５ｍ７！を加え、反
応温度を一２０℃に上げ、亜硝酸イソアミル０．１６１
ｒＬｔ（１，１９ミリモル）を加え１０分間攪拌、ヒド
ラジドが消失したこと金確認した後、再び一６０℃に冷
却し、Ｎ−メチルモルホリン０．４２ｒｒｄ！、（３，
８２ミリモル）ヲ加えて中和し、さらに、（３８，４８
）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘブタノ
イルーＬ−インロイシノール塩酸塩３８６Ｗ９（１，２
０ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン０．１３ｍ１（
１，１８ミリモル）を加え、４℃にて一晩攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート（クロ
ロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、標記化合
物のＩＶ２水和物を淡褐色結晶として３００〜（３８チ
）得た。融点１５３−１５５℃〔α］：３−４９．７°
（Ｃ＝０．３．メタノール）元素分析値二Ｃ４３Ｈ５５
Ｎ５０７・１％Ｈ２０計算値：　Ｃ，６６，１３；Ｈ，
７，４９；Ｎ、８．９７実測値：　Ｃ，６６，１４；Ｈ
，７，２２：Ｎ、８．９３実施例８で先に合成したＮ−
ペンシルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−３
−（２−ビリゾル）−ＤＬ−アラニンヒドラジド５１２
ｑ（ｉ、ｏｏミリモル）をジメチルホルムアミド１〇−
に懸濁させ、−６０℃に冷却下、４規定塩酸／ジオキサ
ン０．８５ｍＡ’ｅ加え、反応温度ｔ−２０℃に上げ、
亜硝酸イソアミル０．１６ｍ／（１，１９ミリモル）を
加え、１０分間攪拌、ヒドラジドが消失したことを確認
した後、再び一６０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
０．４２ｍ（３，８２ミリモル）ヲ加えて中和した。さ
らに（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルへブタン酸（Ｒ８）−２゛−メチルフェネチル
アミド塩酸塩３９５■（１，２０ミリモル）及びＮ−メ
チルモルホリン０．１８ｍ７！（１，６４ミリモル）ｆ
ｒ、加え、４℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノ
ール＝５：１）にて精製し、標記化合物のＩＴ水和物を
淡褐色結晶として３２６ＦＣ４１％）得た。

融点１４１−１４５℃ 〔α北３−３６．７°（Ｃ＝Ｑ、３．メタノール）元素
分析値Ｃ４６Ｈ５３Ｎ５ｏＡ・１捧Ｈ２０計算値：　Ｃ
，６９，１５：Ｈ，７，０６ＳＮ、８．７７笑測値二Ｃ
、６９，１０：Ｈ、６，６５：Ｎ　、　９．０４英ｍ例
１０　　Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−３−（２−ピリジル）−ＤＬ
−アラニル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルへブタン［２−（２−ピリジル）エチ
ルアミド 実施例９と同様に反応、処理して標記化合物を得た。融
点１２８−１３３℃ 〔α〕″、：’−３４，３°（Ｃ＝Ｑ、３．メタノール
）元素分析ｔＣ４４Ｈ５２Ｎ６０７ 計算値：　Ｃ，６８，０２；Ｈ，６，７５：Ｎ、１０．
１３２実測値：　Ｃ，６７，３５：Ｈ，６，７７；Ｎ、
１０．５６実ｍ例１１　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−３実施例９と同様に反応、処理して標記化合物の２水
和物を得た。融点１１１〜１１６℃〔α〕Ｄ　ロー５０
．０″（Ｃ−０，３ｊメタノール）元素分析値；　Ｃ４
３Ｈ５４Ｎ６０．−２Ｈ２０計算値：　Ｃ，６４，３２
；Ｈ，７，２８；Ｎ、１α４７実測値；　Ｃ，６２，６
７；Ｈ，６，４７；Ｎ、１０．３９チルアミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン２．３０２・（ｔｓｙミ
リモル）、及び実施例７と同様に、（３８，４８）　−
４−ｃ−プチルオキシカルポニルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸　モルホリノエチルアミド２
．４（１（６，１９ミリモル）を６規定塩酸／ジオキサ
ン溶液にて、二塩酸塩としたものを、無水テトラヒト・
ロアラン１００コ中に溶解し、水冷下、シアノリン酸ジ
エチル０．９４ｒｎｌ　（６，２０ミリモル）及びトリ
エチルアミン２．５９ｍ（１８，６ミリモル）を窒素雰
囲気下、滴下し、さらに室温で一晩攪拌した。この反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１０チクエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム二メタノール−１０：１）にて精製し、標記化
合物の２水和物を白色結晶として３．ｏ４ｒ（ａ４％）
得た。融点１６８〜１７０℃ 〔α〕２５クー４５．０°　（ｃ−０，３，メタノール
）元素分析値”　４１Ｈ５７Ｎ５０７・２Ｈ２０計算値
：　ｃ、６４．１２；Ｈ，８，０１；Ｎ、９．１２実測
値：　Ｃ，６３，７５；Ｈ’、乙４３；Ｎ、８．８２実
施例１３　　Ｎ−プロピオニル−３−（１−ナフ実施例
１２で合成した、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（１−ナフチル）−Ｌ−７：１７二ルーＬ−ロイシル−
（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸モルホリノエチルアミド　２．ｒ４ｔ（
３，ｒ４ミリモ　、ル）をエタノール２００コ中に溶解
し、１規定塩酸７゜４８１１Ｔｌ！を加え、５４　Ｐ（
１−炭素を触媒とする接触加水素分解によって、ペンジ
ルオ中ジカルボニル基を除去し、３−（１−ナフチル）
　−１−アラニルーＬ−ロイシル−（３Ｓ、４Ｓ）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸　モ
ルホリノエチルアミドニ塩酸塩とした。この二塩酸塩５
００■（（１７５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン
１０ｍに懸濁させ、水冷下、トリエチルアミン０．３４
ｍ（０，２４ミリモル）及びプロピオニルクロリド７ｏ
ｒｎｇ（０，フロミリモル）を加え、さらに室温にて１
時間攪拌した。

１時間後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え
、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮、
残渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノ
ール鱒１０：１）にて精製し、標記化合物の１水和物を
白色結晶として２２ｏｍｐ（４ｓ％）得た。融点２０３
〜２０６℃〔α〕　Ｄ＝ｍ−５１，０″　（ＣＩ−０，
３，メタノール）元素分析値：Ｃ３６Ｈ５５Ｎ５ｏ６・
Ｈ２０計算値：　Ｃ，６４，３５；Ｈ，８，５５，；Ｎ
、１０．４２実測値：　Ｃ，６４，３６；Ｈｊ８．３２
；Ｎ、１０．３７実施例１３で合成した、３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アシエル−Ｌ−ロイシル−（３８，４８
）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン
酸　モルホリノエチルアミドニ塩酸塩５００ｍ９（０，
７５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１０１１Ｌｌ
に懸濁させ、ニコチン酸９２即（ｏ、　ｒ　ｓ　ミリモ
ル）を加え、水冷下、シアノリン酸ジエチル０．１２ｍ
Ｊ　（０，７９ミリモル）及びトリエチルアミン０．３
４ｍＪ（２，４４ミリモル）を窒素雰囲気下、滴下し、
さらに室温にて４時間攪拌した。

４時間後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え
、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮。

残渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホルム：メタノ
ール−１０：１）にて精製し、標記化合物の１−水和物
を白色結晶として１３１ｒＲ９（２５％）得た。融点１
９２〜１９４℃ ［α］２５−−８６．７°　（ｃｍｏ、３．メタノール
）元素分析値；Ｃ３，Ｈ５４Ｎ６０６・１７Ｈ２０計算
値：　Ｃ，６４，１８；Ｈ，７，８７：Ｎ、１１．５１
実測値：　Ｃ，６４，２５：Ｈｊ７．３４：Ｎ、１１．
２２実施例１４と同様にして、３−（１−ナフチル）−
Ｌ−アジニル−し−ロイシル−（３８゜４８）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸　モルホ
リノエチ・シアノ・ドニ塩酸塩５ｏｏ９（α７５ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン１０ｍ１に懸濁させ、キ
ナルジン酸１３０η（０，７５ミリモル）を加え、水冷
下、シアノリン酸ジエチル０．１３ｍＡ！　（０，８６
ミリモル）及・びトリエチルアミン０．３４ｔｎｌ　（
２，４４ミリモル）を窒素雰囲気下、滴下し、さらに室
温にて４時間攪拌した。実施例１４と同様に後処理し、
標記化合物の１水和物を淡黄色結晶として４８．８１Ｑ
（８７％）得た。融点１１４〜１１６℃ 〔α）、！−９２，７”　　（Ｃ−０，３，メタノール
）元素分析値：Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６ｏ６・Ｈ２０計算値：
　ｃ、６６．９９；ａ、７．５８；Ｎ、１０．９０実測
値：　Ｃ，６７，２３：Ｈ，７，６９：Ｍ、ＩＱ、５１
３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸　モル実施例１
４と同様にして、３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−口イシル−（３Ｓ。

４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブ
タン酸　モルホリノエチルアミドニ塩酸塩３０３１１１
５ｉ＋（０，４５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン
ＩＱｒｒｔｔに懸濁させ、コハク酸モノベンジルエステ
ル１１６η（０，５６ミリモル）を加え、水冷下、シア
ンリン酸ジエチル０．０９ｍ／（（Ｌ５９５９ミリ）及
びトリエチルアミンＱ、２１ｍ／（１，５１ミリモル）
を窒素雰囲気下部下し、さらに室温にて６時間攪拌した
。実施例１４と同様に後処理後、精製物２ａｚｙ（ａ１
％）を白色結晶として得た。この化合物を常法により接
触加水素分解によって、ベンジル基を除去し、標記化合
物の２水和物を白色結晶として２４Ｇ！１９（９４％）
得た。融点１３９〜１４４℃ 〔α〕乳５ツー３９．０”　　（ｃ−ａ３．メタノール
）元素分析値”　５７Ｈ５７Ｎ５０１３・２Ｈ２０計算
値：　Ｃ，６１，９０；Ｈ，８，２８；Ｎ、９．７６実
測値：　Ｃ，６１，１３９：Ｈ，８，１９，Ｎ、９．２
８！ ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−チアゾ
リル）−ＤＬ−アラニル−（３８，４Ｓ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸　Ｓ−（へ）
−２−メチルブチルアミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−チアゾリル
）−ＤＬ−アラニン２．００り（６，５３ミリモル）及
び（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルへブタン酸　Ｓ−（へ）−２−メチルブチルアミ
ド−塩酸塩ｚ、ｏｏｆ（７，１２ミリモル）を無水テト
ラヒ・ドロフラン２５ｍ１中に溶解し、水冷下、シアノ
リン酸ジエチル１．１２ＪＩｌ（７，３８ミリモル）及
びトリエチルアミン２．００ｍ１！（１４，３ミ１７　
％／ｌｚ　）をｆｆ１ｉｆｆ囲ｆｉ下、滴下し、さらに
室温にて３時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、水洗、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（／フロホルム：メタノール−５：　１　）
Ｉ／Ｃ−Ｃｆｆ製Ｌ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−（３Ｓ。

４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メｆ、Ｉｔ
／へブタン酸　Ｓ−（へ）−２−メチルブチルア％）得
た。融点６５〜６８℃ 計算値：　ｃ、５９．７５；Ｈ，７，８０；Ｎ、１０．
３２；Ｓ、５．９１ 実測値二Ｃ，５９，７９：Ｈ，７，５４；Ｎ、１０．２
５；Ｓ、６．２２ ｂ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ
Ｌ−アラニル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルへブタン酸　Ｓ−（ハ）−２−メチ
ルブチルアミド上記化合物を２５％臭化水素−酢酸にて
、ベンジルオキシカルボニル基を除去して、二車化水素
酸塩とし、この二車化水素酸塩４１５ｒｎ９（ｏ、　ｙ
　４ミリモル）及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−３
−（１−ナフチル）　−Ｌ−アラニン２５８１Ｑ（０，
７４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１０ｍ１中に
溶解し、水冷下、シアノリン酸ジエチルＯ，１３ｍ／　
（０，８６ミリモル）及びトリエチルアミン（２，４４
ミＩ）モル）を窒素雰囲気下、滴下し、さらに室温にて
４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加え、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、減圧濃縮、残渣をシリカゲル薄層プレート（クロロホ
ルム：メタノール−５：１）にて精製し、標記化合物の
１水和物を白色結晶として、３２０ｒｎ９（５９％）得
た。融点１３４〜１３７℃元素分析値：Ｃ４ｏＨ５１Ｎ
５０６Ｓ・Ｉｎ２゜計算値：　Ｃ，６４，２３：Ｈ，７
，１４：Ｎ、９．３６；Ｓ、４．２９ 実測値：　Ｃ，６３，３６：Ｈ，７，０２；Ｎ、８．５
８；Ｓ、４．３９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１ＣＯ−は脂肪族アシル基、芳香族アシル
   基、芳香脂肪族アシル基、異項環アシル基または異項環
   脂肪族アシル基を示し、上記のアシル基は置換基として
   アミノ基、保護されたアミノ基、水酸基、置換されたジ
   チオ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
   ニル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基を有していても
   よい。Ｒ＾２は低級アルキル基、低級シクロアルキルメ
   チル基、アラルキル基、インドリルメチル基、チエニル
   メチル基、置換基として低級アルキル基を有していても
   よいチアゾリルメチル基またはピリジルメチル基を示し
   、Ｒ＾３はイソブチル基またはｓｅｃ−ブチル基を示し
   、Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、
   Ｒ＾４はカルボキシル基、保護されたカルボキシル基、
   カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、カルバゾイ
   ル基、Ｎ−置換カルバゾイル基またはアシル基を示し、
   Ａは単結合またはアルキレン基を示し、Ｙは水酸基、メ
   ルカプト基またはホルミル基を示す。）または式▲数式
   、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＾５は置換基
   としてカルボキシ基、保護されたカルボキシル基、Ｎ−
   置換カルバモイル基、カルバゾイル基、Ｎ−置換カルバ
   ゾイル基若しくはアシル基を有している置換アルキル基
   を示す。）を示す。〕を有するペプチド及びその薬理上
   許容し得る塩。