CN108148017A - 一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶n抑制剂及合成方法 - Google Patents

一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶n抑制剂及合成方法 Download PDF

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Abstract

一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂，其化学通式为：其中：R1，R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、NO2、OCH3、CH3或CH(CH3)3；R5为CH3或CH2CH(CH3)2。利用硫代氨基脲与取代苯甲酸通过缩合反应生成取代苯基噻二唑类衍生物，其与Boc保护的氨基酸通过酰化反应相连接，然后在强酸的作用下脱去保护基，最后与三甲基硅氧基苯乙酰氯酰化得到目标化合物。合成工艺路线短，原材料易得，生产成本低。

Description

一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。
背景技术
侵袭与转移是恶性肿瘤最显著的生物特征，是导致癌症患者临床死亡的主要原因。在此过程中，无论肿瘤细胞离开原发灶侵入周围组织或进出血道和淋巴道，都必须降解基底膜和细胞外基质，基质的降解是通过一系列蛋白酶的催化来完成的，其中氨肽酶N(APN)发挥重要的作用。APN是一种含锌离子的膜结合型外肽酶，在肿瘤细胞表面有大量的APN表达，对肿瘤的侵袭和血管生成有重要作用。该酶可使细胞外基质的主要成分降解，促进肿瘤细胞的生长和转移；另外，还能够表达于抗原递呈细胞表面，降解多种免疫活性物质，使机体免疫力下降，削弱巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。此外，APN还能促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡。因此，抑制APN的活性可以对肿瘤的侵袭和转移以及血管生成进行控制，达到抑制肿瘤侵袭与转移的目的。同时增强粒细胞的趋化性,提高机体的免疫力，是发现新型抗癌药物的有效策略。
发明内容
本发明的目的是提供一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的。
本发明所述的一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂，其化学通式为：
其中，R1，R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、NO2、OCH3、CH3或CH(CH3)3；R5为CH3或CH2CH(CH3)2。
本发明所述的一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂的合成方法，利用硫代氨基脲与取代苯甲酸通过缩合反应生成取代苯基噻二唑类衍生物，其与Boc保护的氨基酸通过酰化反应相连接，然后在强酸的作用下脱去保护基，最后与三甲基硅氧基苯乙酰氯(扁桃酸经过三甲基氯硅烷保护反应后得到)酰化得到目标化合物。具体的合成方法按如下步骤：
(1)中间体③的制备
将取代苯甲酸、N-氨基硫脲、POCl3加入到圆底烧瓶，置于油浴锅中，回流搅拌2-3小时，冷却至室温，用恒压滴液漏斗缓慢加入水，再回流反应3-4小时后，冷却至室温，用40％NaOH溶液调pH至8以上，立即趁热抽滤，用热水洗涤，直至接近中性，固体用DMF或者无水乙醇重结晶。
(2)中间体⑤的制备。
在混合溶液THF/H2O中加入D-丙氨酸或L-亮氨酸，以及氢氧化钠和三乙胺，取二碳酸二叔丁酯充分溶于THF中，于冰浴下，用恒压滴液漏斗缓慢加入到上述混合溶液中，反应30-50分钟后移至室温下反应约10小时。冷却后，用盐酸调节pH至2，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，蒸干有机相后得到油状物，加少量石油醚，快速搅洗，直至出现大量固体，过滤得白色固体。
(3)中间体⑥的制备
在圆底烧瓶中加入中间体⑤和四氢呋喃，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)分多次加入，室温反应3-4h，加入中间体③，回流10-12h，TLC检测反应完全后，减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯溶解稀释，分别用盐酸溶液洗涤三次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，蒸干有机相得固体，用DMF或者无水乙醇重结晶。
(4)中间体⑦的制备
将上一步得到的中间体⑥置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌至完全溶解，用恒压滴液漏斗缓慢滴加三氟乙酸，室温反应约2-3h，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，得到固体，用二氯甲烷溶解，置于冰浴下，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8以上，用二氯甲烷萃取三次，蒸干有机相得产物。
(5)目标化合物的制备
在干燥的圆底烧瓶中分别加入扁桃酸，催化量的DMAP，无水吡啶，无水二氯甲烷，于冰浴条件下，缓慢滴加三甲基氯硅烷，滴加完毕后，室温反应4-6h；反应毕冷却至0℃，加入氯化亚砜和无水DMF，于0℃反应30-50min，后室温反应2-3h得中间体⑨；再次置于冰浴条件下加入中间体⑦，无水吡啶，室温反应2-3h后加入固体柠檬酸，甲醇，反应30-50min。将反应液倒入分液漏斗中，加入乙醚和乙酸乙酯稀释，分别用盐酸溶液洗涤两次，饱和NaHCO3溶液洗涤两次，饱和NaCl溶液洗涤两次，蒸除有机相，用无水乙醇重结晶得目标化合物。
所述的中间体③为：
所述的中间体⑤为：
所述的中间体⑥为：
所述的中间体⑦为：
所述的中间体⑨为：
本发明目标化合物的合成路线如下：
注：R1，R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、NO2、OCH3、CH3或CH(CH3)3；R5为CH3或CH2CH(CH3)2(a)三氯氧磷，水，110℃；(b)(Boc)2O，三乙胺，室温；(c)N,N-羰基二咪唑，四氢呋喃，55℃；(d)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(e)三甲基氯硅烷，吡啶，二氯甲烷，室温；(f)吡啶，柠檬酸，甲醇，室温。
本发明的优点是：所设计的化合物均为小分子拟肽类化合物，合成工艺路线短，原材料易得，生产成本低。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例作进一步说明。
实施例1：目标化合物的制备(表1中化合物10h)。
(1)5-(4-氟苯基)-1,3,4,-噻二唑-2-胺③的制备
将4-氟苯甲酸30mmol、N-氨基硫脲30mmol、POCl37.5ml加入到圆底烧瓶，置于80℃油浴锅中，回流搅拌2小时，冷却至室温，取45ml水，用恒压滴液漏斗缓慢滴加，再升温至120℃回流，反应3小时后，冷却至室温，用40％NaOH溶液调pH至8以上，立即趁热抽滤，用热水洗涤，直至接近中性，固体用DMF或者无水乙醇重结晶，过滤干燥得白色产物，产率82.5％，mp:232-234℃。
(2)N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸⑤的制备
在混合溶液(10ml THF/25ml H2O)中加入D-丙氨酸50mmol，氢氧化钠100mmol，三乙胺60mmol，取50mmol二碳酸二叔丁酯充分溶于15ml的THF中，于冰浴下，用恒压滴液漏斗缓慢加入上述混合溶液中，反应30分钟后移至室温下反应约10小时。用冰浴冷却到0℃，以2mol/L的盐酸调节pH至2，反应液用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，每次20ml，用适量无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干有机溶剂后得到油状物，加少量石油醚，快速搅洗，直至出现大量固体，过滤得白色固体。产率92％，mp:80.6-82℃。
(3)中间体⑥的制备
在圆底烧瓶中加入10mmol化合物⑤和30ml的四氢呋喃，将10mmol N,N'-羰基二咪唑(CDI)分多次加入，室温反应3h，加入9mmol中间体③，45℃回流12h，TLC检测反应完全后，减压蒸除大部分溶剂，加入约50mmol乙酸乙酯溶解稀释，分别用1mol/L的盐酸溶液洗涤三次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，每次30ml，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂得固体，用DMF或者无水乙醇重结晶得产物。
(4)中间体⑦的制备
将上一步得到的中间体⑥8mmol置于100ml的圆底烧瓶中，加入约24ml的二氯甲烷搅拌至完全溶解，用恒压滴液漏斗缓慢滴加12ml三氟乙酸，室温反应约2h，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，得到固体，用约30ml二氯甲烷溶解，置于冰浴下，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8以上，用二氯甲烷萃取三次，每次30ml，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂得到中间体⑦。
(5)目标化合物的制备
在干燥的50ml圆底烧瓶中分别加入扁桃酸⑧5mmol，催化量的DMAP，无水吡啶1ml(2.05eq.)，无水二氯甲烷10ml，于冰浴条件下，缓慢滴加三甲基氯硅烷1.39ml(2.2eq.)，滴加完毕后，室温反应4h；反应毕冷却至0℃，加入氯化亚砜0.38ml(1.05eq.)和2滴无水DMF，于0℃反应30min，后室温反应2h得化合物⑨；再次置于冰浴条件下加入中间体⑦5.5mmol(1.1eq.)，无水吡啶1.33ml(3.3eq.)，室温反应2h后加入固体柠檬酸5mmol，甲醇10ml，反应30min。
将反应液倒入分液漏斗中，加入约10ml的乙醚和30ml的乙酸乙酯稀释，分别用1mol/L的盐酸溶液洗涤两次，每次30ml，饱和NaHCO3溶液洗涤两次，每次30ml，饱和NaCl溶液洗涤两次，每次30ml，分离有机相，蒸除溶剂得固体，用无水乙醇重结晶得白色目标化合物。产率：76.8％；熔点：182-184℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H,NH),8.34(d,J＝7.1Hz,1H,NH),8.04-7.99(m,2H,Ar-H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J＝7.3,Hz,1H,Ar-H),6.32(d,J＝4.7Hz,1H,OH),5.00(d,J＝4.7Hz,1H,CH),4.56(t,J＝7.2Hz,1H,CH),1.39(d,J＝7.2Hz,3H,CH3)；IR(KBr)ν:3186,2754,1662,1596,1396,698cm-1；ESI-MS:m/z[M+H]+401.1.
实施例2：目标化合物10a的制备。
同法制备目标化合物10a，白色固体，产率：83.3％；熔点：178-180℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H,NH),8.31(d,J＝7.2Hz,1H,NH),7.94(m,2H,Ar-H),7.54(m,3H,Ar-H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.35-7.26(m,3H,Ar-H),6.30(d,J＝4.8Hz,1H,OH),4.99(d,J＝4.7Hz,1H,CH),4.57(t,J＝7.2Hz,1H,CH),1.39(d,J＝7.2Hz,3H,CH3)；IR(KBr)ν:3058,2854,1828,1697,1519,1434cm-1；ESI-MS:m/z[M+H]+383.1。
实施例3：目标化合物10s的制备
同法制备目标化合物10s，白色固体，产率：68.1％；熔点：104-105℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H,NH),8.33-8.29(m,1H,NH),7.91-7.88(m,2H,Ar-H),7.81-7.64(m,3H,Ar-H),7.44-7.41(m,2H,Ar-H),7.33-7.28(m,2H,Ar-H),7.27-7.23(m,1H,OH),5.02(s,1H,CH),4.67-4.54(m,1H,CH),1.75-1.69(m,1H,CH),1.63-1.53(m,2H,CH2),0.91-0.88(m,3H,CH3),0.84-0.82(m,3H,CH3)；IR(KBr)ν:3649,2869,1685,1523,1454,1315,1068,987cm-1；ESI-MS:m/z[M+H]+505.1。
实施例4：目标化合物10q的制备
同法制备目标化合物10q，白色固体，产率：77.9％；熔点：110-112℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H,NH),8.39-8.28(m,1H,NH),7.92-7.88(m,2H,Ar-H),7.64-7.54(m,3H,Ar-H),7.49-7.44(m,2H,Ar-H),7.37-7.32(m,2H,Ar-H),7.32-7.26(m,1H,OH),5.07(s,1H,CH),4.71-4.55(m,1H,CH),1.82-1.72(m,1H,CH),1.69-1.56(m,2H,CH2),1.35(s,9H,C(CH3)3),0.95-0.92(m,3H,CH3),0.89-0.85(m,3H,CH3)；IR(KBr)ν:3163,2869,1685,1523,1458,1269,1288cm-1；ESI-MS:m/z[M+H]+481.2。
实施例5：体外抑酶活性
APN与其底物(L-亮氨酰-p-硝基苯胺)相互作用，产生在405nm有吸收的对硝基苯胺，并且对硝基苯胺的浓度与酶活性的大小呈正相关。通过检测405nm处的吸收度确定对硝基苯胺的含量，从而确定APN的活性，间接反映出抑制剂对酶活性抑制程度的大小。96孔板中分别加入APN溶液10μl、底物15μl、不同浓度梯度的化合物10μl和阳性对照药Bestatain，7.5nmol/L的三乙醇胺缓冲液(pH＝8.4)补足200μl。100％组不含抑制剂。空白组用失活的酶代替活性酶，均用缓冲液补足200μl。室温放置1h，于405nm波长处测定吸收值。根据吸收度算出每个浓度下的抑制率，最后得出IC50值。
表1化合物的体外抑酶活性

Claims (2)

1.一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂，其特征是化学通式为：
其中，R1，R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、NO2、OCH3、CH3或CH(CH3)3；R5为CH3或CH2CH(CH3)2。
2.权利要求1所述的一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂的合成方法，其特征是按如下步骤：
(1)中间体③的制备
将取代苯甲酸、N-氨基硫脲、POCl3加入到圆底烧瓶，置于油浴锅中，回流搅拌2-3小时，冷却至室温，用恒压滴液漏斗缓慢加入水，再回流反应3-4小时后，冷却至室温，用40％NaOH溶液调pH至8以上，立即趁热抽滤，用热水洗涤，直至接近中性，固体用DMF或者无水乙醇重结晶；
(2)中间体⑤的制备
在混合溶液THF/H2O中加入D-丙氨酸或L-亮氨酸，以及氢氧化钠和三乙胺，取二碳酸二叔丁酯充分溶于THF中，于冰浴下，用恒压滴液漏斗缓慢加入到上述混合溶液中，反应30-50分钟后移至室温下反应约10小时；冷却后，用盐酸调节pH至2，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，蒸干有机相后得到油状物，加少量石油醚，快速搅洗，直至出现大量固体，过滤得白色固体；
(3)中间体⑥的制备
在圆底烧瓶中加入中间体⑤和四氢呋喃，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)分多次加入，室温反应3-4h，加入中间体③，回流10-12h，TLC检测反应完全后，减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯溶解稀释，分别用盐酸溶液洗涤三次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，蒸干有机相得固体，用DMF或者无水乙醇重结晶；
(4)中间体⑦的制备
将上一步得到的中间体⑥置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌至完全溶解，用恒压滴液漏斗缓慢滴加三氟乙酸，室温反应约2-3h，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，得到固体，用二氯甲烷溶解，置于冰浴下，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8以上，用二氯甲烷萃取三次，蒸干有机相得产物；
(5)目标化合物的制备
在干燥的圆底烧瓶中分别加入扁桃酸，催化量的DMAP，无水吡啶，无水二氯甲烷，于冰浴条件下，缓慢滴加三甲基氯硅烷，滴加完毕后，室温反应4-6h；反应毕冷却至0℃，加入氯化亚砜和无水DMF，于0℃反应30-50min，后室温反应2-3h得中间体⑨；再次置于冰浴条件下加入中间体⑦，无水吡啶，室温反应2-3h后加入固体柠檬酸，甲醇，反应30-50min；将反应液倒入分液漏斗中，加入乙醚和乙酸乙酯稀释，分别用盐酸溶液洗涤两次，饱和NaHCO3溶液洗涤两次，饱和NaCl溶液洗涤两次，蒸除有机相，用无水乙醇重结晶得目标化合物；
所述的中间体③为：
所述的中间体⑤为：
所述的中间体⑥为：
所述的中间体⑦为：
所述的中间体⑨为：
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