TR201808273T4 - CB2 agonistleri gibi faydalı olan piridin-2-amid türevleri. - Google Patents

CB2 agonistleri gibi faydalı olan piridin-2-amid türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808273T4
TR201808273T4 TR2018/08273T TR201808273T TR201808273T4 TR 201808273 T4 TR201808273 T4 TR 201808273T4 TR 2018/08273 T TR2018/08273 T TR 2018/08273T TR 201808273 T TR201808273 T TR 201808273T TR 201808273 T4 TR201808273 T4 TR 201808273T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
chloro
methyl
phenyl
pyridine
amide
Prior art date
Application number
TR2018/08273T
Other languages
English (en)
Inventor
Bissantz Caterina
Grether Uwe
Hebeisen Paul
Kimbara Atsushi
Liu Qingping
Nettekoven Matthias
Prunotto Marco
Roever Stephan
Rogers-Evans Mark
Schulz-Gasch Tanja
Ullmer Christoph
Wang Zhiwei
Yang Wulun
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TR201808273T4 publication Critical patent/TR201808273T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, bir formül (I) bileşiği olup, burada R1 ila R4 tarifnamede ve istemlerde tanımlanmıştır. Formül (I) bileşiği bir ilaç olarak kullanılabilir.

Description

TARIFNAME 052 AGONISTLERI GIBI FAYDALI OLAN PIRIDIN-Z-AMID TÜREVLERI Mevcut bulus, bir memelide tedavi ve/veya profilaksi için faydali organik bilesiklerle ve özellikle Kannabinoid Reseptörü 2'nin tercih edilen agonistleri olan bilesiklerle ilgilidir. Bulusa ait bilesikler, özellikle, örnegin agri tedavisinde veya profilaksisinde bilhassa kronik agri, ateroskleroz, kemik kütlesinin düzenlenmesi, enflamasyon, iskemi, reperfüzyon hasari, sistemik fibroz, karaciger fibrozu, akciger fibrozu, böbrek fibrozu, kronik allogreft nefropati, konjestif kalp yetmezligi, miyokardiyal enfarktüs, sistemik skleroz, glomerulonefropati, termal yaralanma, yanma, hipertrofik skarlar, keloidler, gingivit ateslenme, karaciger sirozu veya tümörlerde yararlidir.
Kannabinoid reseptörleri, G proteinine bagli reseptör üst ailesine ait hücre membrani reseptörlerinin bir sinifidir.
Halihazirda bilinen iki alt tip, Kannabinoid Reseptörü l (CBl) ve Kannabinoid. Reseptörü 2 (CB2) olarak adlandirilmaktadir.
CBl reseptörü esasen merkezi sinir sisteminde (yani amigdala serebellum, hipokampus) ve daha az ölçüde periferal sistemde eksprese edilmektedir. CNR2 geni tarafindan kodlanan CB2, çogunlukla periferal olarak, örnegin makrofajlar ve T hücreleri gibi bagisiklik sisteminin hücrelerinde (Ashton, J. gastrointestinal sistemde (Wright, K. L. ve ark. Br J çikmistir. CBZ reseptörü ayrica beyinde, nöronlarda degil, agirlikli olarak bulundugu mikrogliyada dagilmaktadir (Cabral, CB2 reseptörü ayrica beyinde, nöronlarda degil, agirlikli olarak bulundugu mikrogliyada dagilmaktadir (Cabral, G. A. ve Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
CB2 reseptörü agonistlerine olan ilgi, son on yil içinde giderek artmakta olup (halihazirda yilda 30-40 patent basvurusu); bunun nedeni, ilk bilesiklerden birkaçinin, çesitli insan hastaliklarinin. preklinik. modellerinde faydali etkilere sahip oldugunun gösterilmesidir ve bu hastaliklarin arasinda kronik agri (Beltramo, M. Mini Rev Med. Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroskleroz (Mach, F. ve ark. J Neuroendocrinol iskemi/reperfüzyon hasari (Pacher, P. ve ark. Br J Pharmacol fibrozu (Julien, B. ve ark. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. ve ark. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83) bulunur.
Iskemi/reperfüzyon (I/R) hasari, örnegin inme, miyokard enfarktusü, kardiyopulmoner baypas ve diger vasküler cerrahiler ve organ transplantasyonu gibi kosullarda olusan doku hasarinin baslica sebebidir ve ayni zamanda farkli nedenlerden kaynaklanan dolasim sokunun seyrini karmasiklastiran hedef organ hasarinin bir ana mekanizmasidir.
Bütün bu kosullar, doku oksijenlenmesinde yetersizlikle sonuçlanan normal kan akisinda bir bozulma ile karakterize edilir. Yeniden oksijenlenme, örn. reperfüzyon, normal doku oksijenlenmesini eski haline getirmeye yönelik nihai tedavidir. Ancak kanda oksijen ve besin maddelerinin olmamasi, dolasimin eski haline dönmesinin daha fazla doku hasari ile sonuçlandigi bir duruni yaratir. Reperfüzyon hasarinin nedeni kismen, hasarli dokularin. inflamatuvar` yanitidir. Yeni dönen kan tarafindan bölgeye tasinan akyuvarlar, doku hasarina yanit olarak serbest radikallerin yani sira interlökin gibi birçok inflamatuvar faktör salimi yapar. Eski haline dönen kan akisi, hücrelere oksijeni yeniden sunar ve bu da hücresel proteinlere, DNA'ya ve plazma membranina hasar verir.
Uzak iskemik önkosullama (remote ischemic preconditioning - RIPC), iskemi ve reperfüzyondan kaynaklanan hasara karsi Vücudun endojen koruyucu özelliklerinden yararlanmayi amaçlayan bir stratejiyi temsil eder. Bu, bir organ veya dokudaki ölümcül olmayan geçici iskemi ve reperfüzyonun, uzak bir organ veya dokudaki takip eden “ölümcül” bir iskemi reperfüzyon hasari epizoduna. karsi direnç sergiledigi ilginç olguyu tarif eder. Bir organ veya dokudaki geçici iskemi ve reperfüzyonun koruma sagladigi gerçek mekanizma halihazirda bilinmemekle birlikte, çesitli hipotezler öne sürülmüstür.
Hümoral hipotez, uzak organ veya dokuda üretilen endojen maddenin (örnegin adenosin, bradikinin, opioidler, CGRP, endokannabinoidler, Anjiyotensin 1 veya simdiye kadar tanimlanmamis diger bazi hümoral faktörler) kan dolasimina girdigini ve hedef dokudaki ilgili reseptörünü etkinlestirdigini ve böylece iskemik önkosullamada yer alan çesitli hücre içi kardiyak koruma yollarini kullandigini öne Son veriler, endokannabinnoidler ve bunlarin reseptörlerinin, özellikle CB2'nin, önkosullamada yer alabilecegini ve inflamatuvar yanitin asagi dogru regülasyonu ile reperfüzyon hasarini önlemeye katkida bulunabilecegini göstermektedir kritik bir hedef olarak ortaya çikmistir. Spesifik olarak, CBZ reseptör agonistlerinin kullanildigi yakin zamandaki çalismalar, kalpteki (Defer, N. ve ark. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), beyindeki (Zhang, M. ve ark. J Cereb Blood Flow iskemi/reperfüzyon hasarini azaltmada bu konseptin etkinligini göstermistir.
Ayrica son birkaç yil içinde giderek daha fazla literatür, CB2'nin ayrica subkronik ve kronik ortamda da ilgi konusu olabilecegini göstermektedir. CBl ve CBZ'nin spesifik yukari regülasyonunun, fibrozun progresyonundan sorumlu hücreler olan miyofibroblastlarda CB2'nin ilgili bir ekspresyonu ile birlikte fibrozla iliskili kronik hastaliklarin hayvan modellerinde ilgili olabilecegi gösterilmistir (Garcia- gelisiminden sorumlu olan hücreler, myofibroblastlardaki CB2'nin ilgili ifadeleriyle gösterilmistir.
Seçici CB2 agonisti tarafindan CB2 reseptörünün aktivasyonunun aslinda diffüz sistemik sklerozda anti-fibrotik etki ortaya koydugu gösterilmistir (Garcia-Gonzalez, E. ve ark. deneysel dermal fibrozda (Akhmetshina, A. ve ark. Arthritis ile iliskili fibrojenezi içeren karaciger patofizyolojisinde (Lotersztajn, S. ve ark. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. ve ark. Expert Opin Ther Targets 2007, ll(3), 403-9; Lotersztajn, S. ve ark. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9) kritik bir hedef olarak ortaya çikmistir. daha fazla arka plan bilgisi bulunabilir.
Bulusun bilesikleri, CB2 reseptörüne baglanarak bunu module eder ve daha az CBl reseptörü etkinligine sahiptir.
Mevcut tarifnamede “alkil" terimi, tek basina veya kombinasyon halinde, 1 ila 8 karbon atomuna sahip düz Zincirli veya dalli Zincirli bir alkil grubunu, özellikle 1 ila 6 karbon atomuna sahip düz veya dalli Zincirli bir alkil grubunu ve daha özel olarak 1 ila 4 karbon atomuna sahip düz veya dalli Zincirli bir alkil grubunu belirtir. Düz Zincirli ve dallanmis Zincirli C1-C8 alkil gruplarina örnekler arasinda; metil, etil, propil, isopropil, bütil, isobütil, tert-bütil, isomerik pentiller, isomerik heksiller, isomerik heptiller ve isomerik oktiller, özellikle metil, etil, propil, bütil ve pentil daha özellikle metil, etil, propil, isopropil, isobütil, tert-bütil ve isopentil sayilabilir. kombinasyon halinde, 3 ila 8 karbon atomuna sahip bir sikloalkil halkasini ve özellikle 3 ila 6 karbon atomuna sahip bir sikloalkil halkasini belirtir. sikloalkil örnekleri arasinda siklopropil, siklobütil, siklopentil ve sikloheksil, sikloheptil ve siklooktil yer alir. Özellikle sikloalkil, siklopropil, siklobütil, siklopentil ve sikloheksildir. siklopropil, siklobütil ve siklopentil, özel örneklerdir. içerisinde "alkil" teriminin önceden verilen anlama sahip oldugu, örnegin netoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n- butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ve tert-butoksi gibi alkil-O- formülünün bir grubunu belirtir. diger gruplarla kombinasyon halinde, "sikloalkil" teriminin, siklobütiloksi, siklopentiloksi veya sikloheksiloksi gibi daha Önce verilen bir öneme sahip oldugu bir sikloalkil-O- formülü grubunu belirtir. halinde bir fenil-O- grubunu belirtir. grubunu belirtir. halinde, flor, klor, brom veya iyotu ve özellikle flor, klor veya bromu, daha özel olarak flor ve kloru belirtir. “Halo” terimi, baska bir grupla kombinasyon halinde, söz konusu grubun en az bir halojenle ornatimini, özellikle bir ila bes halojenle, özellikle bir ila üç halojenle, yani bir, iki veya üç halojenle ornatilmasini belirtir. baslarina veya diger gruplarla kombinasyon halinde, en az bir halojen ile yer degistirilmis, özellikle bir ila bes halojen, özellikle bir ila üç halojen ile yer degistirilmis bir alkil grubu, bir sikloalkil grubu ve bir alkoksi grubunu belirtir. Özellikle "haloalkil", triflorometil, trifloroetil ve trifloropropildir. Özellikle “haloalkoksi” trifloroetoksidir. kombinasyon halinde, bir fenil grubu, bir pirolidinil grubu, bir piridinil grubu ve özellikle bir ila üç halojen ile yer degistirilen en az bir halojen ile yer degistirilmis bir azetidinil grubunu belirtir. Özellikle "halofenil", klorofenil, florofenil, diklorofenil ve kloroflorofenildir. Özellikle “halopirolidendinil” difloropirolidinildir. Özellikle “haloazetidinil” difloroazetidinildir. kombinasyon halinde, -OH grubunu belirtir. grubunu belirtir. kombinasyon halinde, -COO- grubunu belirtir. amino grubunu (-NH2), sekonder amino grubunu (-NH-) veya tersiyer amino grubunu (-N-) belirtir. grubunu belirtir. grubunu belirtir. olarak 'veya diger türlü istenmeyen durumda olmayan, serbest bazlarin veya serbest asitlerin biyolojik etkililigini ve özelliklerini koruyan tuzlara isaret eder. Tuzlar örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit, özellikle hidroklorik asit gibi inorganik asitler ve örnegin asetik asit, propiyonik asit, glikolik asit, pirüvik asit, oksalik asit, maleik asit, malonik asit, süksinik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, sinnamik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, p-tolüensülfonik asit, salisilik asit, N-asetilsistein gibi organik asitlerle olusturulur.
Ayrica bu tuzlar, serbest aside inorganik veya organik bir bazin eklenmesiyle de hazirlanabilir.
Inorganik bir bazdan elde edilen tuzlar, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, potasyum, lityum, amonyum, kalsiyum, magnezyum tuzlarini içerir. Organik bazlardan elde edilen tuzlar, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, primer, sekonder ve tersiyer aminlerin tuzlarini, dogal olarak olusan ornatilmis aminler dahil olmak üzere ornatilmis aminleri, siklik aminleri ve bazik iyon degistirme reçinelerini, örnegin izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliamin reçinelerini içerir. Formül (I) bilesigi ayrica dipolar iyonlar (zwitteriyonlar) biçiminde de olabilir.
Formül. (I) bilesiklerinin. özellikle tercih, edilen farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, fosforik asit ve metansülfonik asit tuzlaridir.
Baslangiç materyallerinden veya formül (1)'e ait bilesiklerden biri, uygun koruma gruplarinin (ör. “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., l999, Wiley, New York'ta tarif edilen) teknikte iyi bilinen uygulama yöntemlerinin kritik adimi öncesinde takdim edilebilecek kararli olmayan veya bir veya daha fazla reaksiyon adimi reaksiyon kosullari altinda reaktif bir veya daha fazla fonksiyonel grup ihtiva eder. Bu tür koruma gruplari, literatürde açiklanan standart yöntemlerle, sentezin daha sonraki bir asamasinda uzaklastirilabilir. Koruma gruplarina örnekler arasinda tert-butoksikarbonil (Boc), 9- florenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) ve p-metoksibenziloksikarbonil (Moz) yer alir.
Formül (1) bilesigi birkaç asimetrik merkez içerebilir ve optik olarak saf enantiyomerler, enantiyomer karisimlari, örnegin rasematlar, diastereoizomer karisimlari, diastereoizomerik rasematlar veya diastereoizomerik rasematlarin karisimlari biçiminde bulunabilir. bir karbon atomu anlamina gelir. Cahn-Ingold-Prelog Kurallarina göre bir asimetrik karbon atomu, “R” veya “S” konfigürasyonuna sahip olabilir.
Bulusa ait bilesikler asagidakilerden seçilir: MetilZ-(6-(3-klorofenil)pikolinamido)-2-metilpropanoat; Meti12-(6-(2-klorofenil)pikolinamido)-2-metilpropanoat; 6-(4-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil-l-(5- metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; MetilZ-(5-siklopropil-6-(2,4-diklorofenilamino)pikolinamido)- 2-metilpropanoat; Meti12-(6-(2,4-diklorofenilamino)-5-metilpikolinamido)-2- metilpropanoat; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(1-metil-1- oksazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin-l- 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(1-metil-1- tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 4-il)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil-1- asitsikloheksilamid; asitfenilamid; asitpiridin-Z-ilamid; asit(tetrahidro-piran- asit[l-metil-l-(3- metil-[1,2,4]tiyadiazol-5-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik dimetilkarbamoil-l-etil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik tetrahidro-piran-4-il)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik metil-izoksazol-S-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik hidroksimetil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 3-il)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(2-metil- asitEl-metil-l-(3- asit(l-etil-1- asit(tetrahidro-piran- siklopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilJ-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[1-metil-l-(5- metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(4-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin-l- dioksidotetrahidro-ZH-tiyopiram-4-il)-metanon; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil- l-oksazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil- l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit[1-meti1- l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-2-karboksilik asitpiperidin- 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit((S)-3-metil-1- tiyazol-Z-il-bütil)-amid; -Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil- l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit((S)-2- siklopropil-l-tiazol-Z-il-etil)-amid; -Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin- 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit(1- metil-1-metilkarbamoil-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit(1-etil-1- metilkarbamoil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit(1- etil-l-metilkarbamoil-propil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik asit(1-metil-1- 6-(4-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(l-etil-1- metilkarbamoil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit(l-etil- 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit(1- metil-1-tiyazol-2-il-etil)-amid; -Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil- 1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit[1- metil-l-(S-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit(1- metil-l-oksazol-Z-il-etil)-amid; -Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(1-etil-1- metilkarbamoil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit(1- metil-l-oksazol-2-il-etil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit[1- metil-l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit((S)-1-karbamoil-2-siklopropil-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-Z- karboksilik asit(l-metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid: -Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik asit(l-meti1- l-oksazol-Z-il-etil)-amid; -Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit((S)-1- 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopentil-piridin-2-karboksilik asit[1- metil-l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit(1- meti1-1-tiyazol-2-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-Z-il)-piridin-Z- karboksilik asit[1-metil-l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)- etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-Z-il)-piridin-Z- karboksilik asit(l-metil-l-oksazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-Z-il)-piridin-Z- karboksilik asit(1-metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopentil-piridin-2-karboksilik asit(1- metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-l-il)-piridin-Z- karboksilik asit((S)-l-karbamoil-3-metil-bütil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-Z- karboksilik asit[1-metil-1-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)- etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-l-il)-piridin-Z- karboksilik asit[2-(2-metoksi-etoksi)-l,1-dimetil-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-1-il)-piridin-Z- karboksilik asit(l-metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-l-il)-piridin-Z- karboksilik asit[(S)-2-siklopropil-l-(5-metil- (S)-6-(3-klorofenil)-N-(3,3-dimetil-l-(metilamino)-l- oksobütan-Z-il)pikolinamid; (8)-6-(3-klorofenil)-N-(4,4-dimetil-l-(metilamino)-l- oksopentan-Z-il)pikolinamid; (S)-N-(3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-0ksobütan-2-il)-6- phenylpicolinamide; (S)-N-(4-Metil-l-(metilamino)-l-oksopentan-Z-il)-6- phenylpicolinamide; (S)-6-(3-Florofenil)-N-(4-metil-l-(metilamino)-l-oksopentan-Z- il)pikolinamid; (S)-6-(3-Kloro-4-florofenil)-N-(4-metil-1-(metilamino)-l- oksopentan-Z-il)pikolinamid; (S)-N-(3,3-Dimetil-l-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-(3- florofenil)pikolinamid; (S)-N-(3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oksobütan-2-il)-6-(3- metoksifenil)pikolinamid; (S)-6-(3-Kloro-4-florofenil)-N-(3,3-dimeti1-1-(metilamino)-1- oksobütan-Z-il)pikolinamid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[siklopropil-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(-)- siklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(+)- siklopropil-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(4-Kloro-3-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil- l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil- l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilikasid[(8)-2- siklopropil-l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etilJ-amid;ve 6-(3-Floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(S)-2- siklopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilJ-amid.
Bulusa ait diger özel bilesikler asagidakilerden seçilir: 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin-l- (S)-6-(3-Kloro-4-florofenil)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-l- oksobütan-Z-il)pikolinamid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[siklopropil-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil- l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;ve 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(S)-2- siklopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilJ-amid.
Mevcut bulusa. ait bilesikler, örnegin, asagida tarif edilen genel sentetik prosedürler ile hazirlanabilir.
Asagidaki sema ve tarifte, aksi gösterilmedikçe R1 ila R3`ün anlami Rl ila R4'ün yukarida tanimlandigi gibidir.
Formül II'ye ait bilesiklerin formül III'ün asitleri ile reaksiyonu için kenetleme maddeleri örnegi N, N'- karbonildiimidazol (CDI), N,N'-disikloheksilkarbodiimid (DCC), l- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidroklorür (EDCI), l-[bis (dimetilamino)-metilen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b] piridinyum-3-oksit heksaflorofosfat (HATU), l-hidroksi- tetrametilüronyum tetrafloroborat (TBTU) veya O-benzotriazol- N, N,N',N'-tetrametil-üronyum-heksafloro-fosfat (HBTU)'tir. Özel birlestirme maddesi HBTU'dur. Uygun baz örnekleri arasinda, trietilamin, diizopropiletilamin ve özellikle N- metilmorfolin bulunur.
Bilesiklerin genel yapi I ile sentezi Örnegin asagidaki semalara göre gerçeklestirilebilir.
Sema l'e uygun prosedürü takip ederek, bilesik AA (X = CI, Br, tert-bütil veya bir baska uygun koruma grubu tarif Protective Groups in New York 1999, 3rd edilmektedir, örnegin T.W. Greene et al., Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. edition) çalismasi baslangiç materyali olarak kullanilabilir.
AA, ya ticari olarak ulasilabilir, literatürde tarif edilmis olup, teknikte beceri sahibi bir kisi tarafindan da semalar 3 ve 6'te tarif edilen sekilde veya deneysel kisimda tarif edilen sekilde sentezlenebilir.
R2 / a R2 / R2 / 0 'Ili 0 R`-M O R2 / C' R2 / R a' R2 / R AC bilesigi, AB formülünün uygun sekilde ornatilimis bir aril, heteroaril veya alkenil metal türlerini kenetlemek suretiyle (a adimi), özellikle bir arilboronik asit veya arilboronik asit ester dimetilformamid, tolüen, tetrahidrofuran, asetonitril ve dimetoksietan gibi bir inert çözücü içerisinde, özellikle bir palladyum katalizörü ve uygun bir katalizör, karisimlari (1,1'- daha özellikle palladyum(ll)asetat/trifenilfosfin veya palladyum(II)klorür-dppf bis(difenilfosfino)ferrosen) kompleksleri ve trietilamin, sodyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz varliginda, AA'dan hazirlanabilir.
Opsiyonel olarak, Rl kalintilari içeren alkenil, literatürde tarif edilen sartlari, ör. özellikle ortam sicakliginda etanol veya etil asetat gibi bir çözücünün içinde karbon üzerine palladyum gibi bir katalizörün varliginda, hidrojen gazi kullanilan bir hidrojenasyon reaksiyonsi gibi bir yolla, karsilik gelen AC alkil türdeslerine dönüstürülebilir.
AC (R' # H) genel formülünün esterinin sabunlasmasi, teknikte beceri sahibi olanlar tarafindan iyi bilinen yöntemlerle -ör. sulu LiOH, NaOH veya KOH tetrahidrofuran/etanol veya bir baska uygun çözücü içinde, O°C ve kullanilan çözücünün geri akis sicakligi arasindaki sicakliklarda- II genel formülünün (b adimi) bir asidini adimi), III formülünün karsilik gelen amininden veya hidrazininden hazirlanabilir. Bu reaksiyonlar teknikte bilinmektedir. Örnegin, N,N'-karbonil-diimidazol (CDI), N,N'- disikloheksilkarbodiimit (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilkarbodiimit hidroklorür (EDCI), l-[bis(dimetilamino)- metilen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]piridinyum-3-oksit heksaflorofosfat (HATU), l-hidroksi-l,, O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronyum tetrafloroborat (TBTU), ve O-benzotriazol-N,N,N',N'- tetrametil-uronyum-heksafloro-fosfat (HBTU) gibi kenetleme ayiraçlari böyle bir dönüsümü etkilemek için kullanilabilir. Örnegin HBTU ve bir baz, örnegin oda sicakligindaki dimetilformamid gibi bir inert çözücü içinde örnegin N- metilmorfolin için kullanima uygun bir yöntemdir.
Alternatif olarak, AA (R' # H) genel formülünün esterleri, teknikte beceri sahibi olanlar tarafindan iyi bilinen yöntemlerle -ör. tetrahidrofuran/etanol veya bir baska uygun çözücü içinde, 0°C ve kullanilan çözücünün geri akis sicakligi arasindaki sicakliklarda, sulu LiOH, NaOH veya KOH- AD genel formülünün (b' adimi) asitlerini vermek üzere sabunlastirilabilir.
AE bilesikleri, AE ve uygun amid bagi yapici reaksiyonlarla (c' adimi), III formülünün karsilik gelen amininden hazirlanabilir.
Bu reaksiyonlar teknikte bilinmektedir. Örnegin, N,N'- karbonil-diimidazol (CDI), N,N'-disikloheksilkarbodiimit (DCC), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimit hidroklorür (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-l,2,3-triazolo[4,5- b]piridinyum-3-oksit heksaflorofosfat (HATU), l-hidroksi- l,, O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametiluronyum tetrafloroborat (TBTU), ve O-benzotriazol- N,N,N',N'-tetrametil-uronyum-heksafloro-fosfat (HBTU) gibi kenetleme ayiraçlari böyle bir dönüsümü etkilemek için kullanilabilir. Örnegin HBTU ve bir baz, örnegin oda sicakligindaki dimetilformamid gibi bir inert çözücü içinde örnegin N-metilmorfolin için kullanima uygun bir yöntemdir.
AC bilesigi, AB formülünün uygun sekilde ornatilimis bir aril, heteroaril veya alkenil metal türlerini kenetlemek suretiyle (a adimi), özellikle bir arilboronik asit veya arilboronik asit ester dimetilformamid, tolüen, tetrahidrofuran, asetonitril ve dimetoksietan gibi bir inert çözücü içerisinde, uygun bir katalizör, özellikle bir palladyum katalizörü ve daha özellikle palladyum(II)asetat/trifenilfosfin karisimlari veya palladyum(II)klorür-dppf (1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen) kompleksleri ve trietilamin, sodyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz varliginda, AA'dan hazirlanabilir. Opsiyonel olarak, alkenil içeren Rl kalintilari, literatürde tarif edilen sartlari, ör. özellikle ortam sicakliginda etanol veya etil asetat gibi bir çözücünün içinde karbon üzerine palladyum gibi bir katalizörün varliginda, hidrojen gazi kullanilan bir hidrojenasyon reaksiyonsi gibi bir yolla, karsilik gelen AE alkil türdeslerine dönüstürülebilir. literatürde tarif edilmis olup, ya da teknikte yetkin bir kisi tarafindan deneysel kisimda tarif edilen sekilde sentezlenebilir.
Baslangiç malzemeleri olan formül AA, AB veya III bilesiklerinden birinin, bir veya daha fazla reaksiyon adiminin reaksiyon kosullarinda reaktif olan veya stabil olmayan bir veya daha fazla fonksiyonel grup içermesi durumunda, teknikte iyi bilinen yöntemleri uygulayarak, kritik adimdan önce uygun koruma gruplari (P) (örn. T.W. Greene ve ark., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3Id edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma. gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, AA ila AE, II veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Sema Z'ye uygun prosedürü takip ederek, bilesik BA (R' = H, metil, etil, izopropil, tert-bütil veya tarif edilen bir baska uygun koruma grubu, örnegin T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi baslangiç materyali olarak kullanilabilir. BA ya ticari olarak ulasilabilir, literatürde tarif edilmistir ya da teknikte yetkin bir kisi tarafindan da sentezlenebilir. 1 N\ O,R N\ 0 R x | N\ 0 R R2 / a R? | / b R2 / Bilesik BB uygun bir oksitleyici ayiraç ile oksidasyona tabi tutarak, teknikte yetkin bir kisi tarafindan bilinen (a adimi) sartlar altinda, Ör. diklorometan içinde 3-kloro perbenzoik asit ile ortam sicakliginda muamele edilmesiyle BA'den hazirlanabilir.
Bilesik BB'nin, 6-kloro veya 6-bromo-pikolin AA' (X = CI, Br)'ya dönüstürülmesi, ör. Fosforil triklorür veya tribromit ile muamele edilmesiyle, ya ilave bir çözücü olmaksizin ya da kloroform gibi uygun bir çözücü içinde, 20°C ve çözücünün kaynama noktasi arasindaki sicakliklarda veya literatürde bilinen diger sartlar (adim b) kullanarak basarilabilir. 6-Kloro- veya bromo-pikolin AA' (X = CI, Br) bir baz varliginda, örnegin sodyum hidrit, bir inert çözücü ile veya olmaksizin, örnegin dimetilformamid, oda sicakligi ile çözücünün geri akis sicakligi arasindaki sicakliklarda, özellikle oda sicakliginda (c adimi) uygun bir sekilde ornatilmis primer veya sekonder alkol BC ile reaksiyon yoluyla bilesik BD'ye dönüstürülebilir. Alternatif olarak, AA bilesigi, örnegin, geri akim kosullari altinda dioksan içinde potasyum karbonat gibi bir bazin varliginda katalizör sistemi olarak paladyum (II) asetat/2- (disikloheksilfosfino) bifenil ile bir palladyum destekli aminasyon reaksiyonunun kullanilarak, teknikte iyi bilinen yöntemler uygulayan bir amin BC ile tedavi edilerek amino türevleri BD'ye dönüstürülebilir (asama c).
Bilesik BD, su yollarla bilesik I gibi daha detayli hale getirilebilir: iJ sabunlasma (bilesikler BD ile BI# El için) sema 1'in adim b'sinde tarif edildigi sekliyle (adim d): ii) amid bagi kurma, sema l'in adim c'sinde tarif edildigi sekliyle (adim e).
Alternatif olarak, bilesik AA' (R' = netil, etil, izopropil, tert-bütil veya tarif edilen bir baska uygun koruma grubu, örnegin T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) dönüstürülebilir: i) asit türdesi AA' (R' = H)'ya, sema l'in adim b'sinde tarif edildigi sekliyle; ii) sema l'in adim c'sinde tarif edildigi sekliyle amin III ile muamele edilmesiyle karsilik gelen amide dönüstürülebilir; ve iii) alkol BC ile, adim C'de tarif edildigi sekliyle, bilesik I'e ulasmak için reaksiyona sokulabilir.
Baslangiç malzemeleri olan formül BA, BC veya III bilesiklerinden birinin, bir veya daha fazla reaksiyon adiminin reaksiyon kosullarinda reaktif olan veya stabil olmayan bir veya daha fazla fonksiyonel grup içermesi durumunda, teknikte iyi bilinen yöntemleri uygulayarak, kritik adimdan önce uygun koruma gruplari (P) (örn. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, BA ila BD, AA' II veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Sema 3'e uygun prosedürü takip ederek, bilesik CA (R' = EL metil, etil, izopropil, tert-bütil veya tarif edilen bir baska uygun koruma grubu, örnegin T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York l999, 3rd edition) çalismasi baslangiç materyali olarak kullanilabilir. CA ya ticari olarak ulasilabilir (ör. R' için = metil: 5-bromo-6-kloro-piridin-Z-karboksilik asit metil teknikte yetkin bir kisi tarafindan sentezlenebilir.
R2--M Bilesik AA”, heteroaril veya alkenil metal türlerini CB formülünün uygun sekilde ornatilmis bir aril, kenetlemek suretiyle (adim a), palladyum(II)asetat/bütil-1-adamantilfosfin gibi bir palladyum katalizörü› ve sezyum› karbonat gibi bir baz varliginda, tolüen gibi bir inert çözücü içerisinde, 50°C ve çözeltinin kaynama sicakligi arasindaki sicakliklarda, ör. bir organotrifloroborat potasyum tuzu veya uygun bir katalizör varliginda, özellikle bir palladyuni katalizörü ve daha Özellikle palladyum(ll)asetat/trifenilfosfin karisimlar veya palladyum(II)klorür-dppf (l,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen) kompleksleri ve trietilamin, sodyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz, dimetilformamid, tolüen, tetrahidrofuran, asetonitril veya dimetoksietangibi bir inert çözücü içerisinde, bir arilboronik asit veya arilboronik asit ester, CA'den hazirlanabilir. Opsiyonel olarak, bilesik CB, bir amin veya teknikte yetkin bir kisi tarafindan iyi bilinen yöntemlerle, ör. tris(dibenzilitneaseton)dipalladyum/dimetilbisdifenil- fosfinoksanten gibi bir palladyum katalizör ve sezyum karbonat gibi bir baz kullanarak, 1,4-dioksan gibi bir çözücü içinde, tercihen çözeltinin kaynama noktasinda CA'ya kenetlenen amid de olabilir. Alternatif olarak, bilesik CB, literatürde tarif edilen asagidaki prosedürlerle, ör. bakir(I) iyodit ve 1,3- di(piridin-2-il)propan-l,3-diyon potasyum karbonat gibi bir baz varliginda, dimetilformamid gibi bir çözücü içinde, artirilmis sicakliklarda, tercihen çözeltinin kaynama noktasinda AA” olusturmak üzere CA ile reaksiyona bir bakir(I) aracilikli reaksiyona giren bir sülfonamid de olabilir.
Opsiyonel olarak, alkenil içeren R2 kalintilari, literatürde tarif edilen sartlari, ör. özellikle ortam sicakliginda, etanol veya etil asetat gibi bir çözücünün içinde, karbon üzerine palladyuni gibi bir katalizörün varliginda, hidrojen gazi kullanilan bir hidrojenasyon reaksiyonuyla, karsilik gelen AA alkil türdeslerine dönüstürülebilir.
Bilesik AAI, su yollarla bilesik I gibi daha detayli hale getirilebilir: i) bilesik BD'yi olusturmak üzere, bilesik BC ile reaksiyonuyla, sema 2'in adim c'sinde tarif edildigi sekliyle; ii) sabunlasma, sema l'in adim b'sinde tarif edildigi sekliyle; ve iii) amid bag formasyonu, sema l'in adim c'sinde tarif edildigi sekliyle.
Ayrica, bilesik CA, sema 2'nin adim c'sinde tarif' edildigi sekilde (adim b) bilesik BC ile muamele edilerek bilesik CC`ye dönüstürülebilir.
Bilesik CC'nin bilesik BD'ye müteakip dönüsümü, CA'nin AA”'ye (adim a) söz konusu edilen sekilde dönüstürülmesi ile basarilabilir.
Bilesik BD, su yollarla bilesik I gibi daha detayli hale getirilebilir: i) sabunlasma, sema l'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde; ii) amid bagi kurma, sema 1'in adim c'sinde tarif edildigi sekilde.
Alternatif olarak, bilesik CC GV = metil, etil, izopropil, tert-bütil veya tarif edilen bir baska uygun koruma grubu, örnegin T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3Id edition) dönüstürülebilir: i) asit türdesi CC (R' = H)'ye, sema 1'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde; ii) sema 1'in adim c'sinde tarif edildigi sekilde amin veya hidrazid. III ile muamele edilmesiyle karsilik gelen amid veya hidrazid CD`ye dönüstürülebilir; ve iii) CB ile, adim c'de tarif edildigi sekliyle, bilesik I'e ulasmak için reaksiyona sokulabilir.
Ayrica, bilesik I, asagidaki reaksiyon silsilesini tatbik ederek de sentezlenebilir: i) bilesik CA`nin sabunlastirilmasi (R' = metil, etil, izopropil, tert-bütil veya tarif edilen bir baska uygun koruma grubu, örnegin T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons sema 1'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde; ii) amin veya hidrazin III ile Hmamele edilerek, karsilik gelen amid veya hidrazine dönüstürülmesi, sema l'in adim, c'sinde tarif edildigi sekilde; iii) bilesik CB ile reaksiyon, adim a'de tarif edildigi sekliyle; ve iv) bilesik BC ile reaksiyon, adim c'de tarif edildigi sekliyle. Opsiyonel olarak adim iii) ve adim iv) karsilikli olarak degistirilebilir.
Baslangiç malzemeleri olan formül AA, AB veya III bilesiklerinden birinin, bir veya daha fazla reaksiyon adiminin reaksiyon kosullarinda reaktif olan veya stabil olmayan bir veya daha fazla fonksiyonel grup içermesi durumunda, teknikte iyi bilinen yöntemleri uygulayarak, kritik adimdan önce uygun koruma gruplari (P) (örn. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir: Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, CA, CB, BC veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, AA” ve BD formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Sema 4'e uygun prosedürü takip ederek, bilesik CC (R' = EL metil, etil, izopropil, tert-bütil veya tarif edilen bir baska uygun koruma grubu, örnegin T.W.
Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi baslangiç materyali olarak kullanilabilir.
CC, ya ticari olarak ulasilabilir, literatürde tarif edilir, sema 3'te tarif edilen yöntemlerle veya teknikte yetkin bir kisi tarafindan bilinen diger yöntemlerle sentezlenebilir.
Bilesik BD, CB formülünün uygun sekilde ornatilmis bir aril, heteroaril veya alkenil metal türlerini kenetlemek suretiyle (adim a), palladyum(II)asetat/bütil-l-adamantilfosfin gibi bir palladyüni katalizörü ve sezyüm karbonat gibi bir baz varliginda, tolüen gibi bir inert çözücü içerisinde, 50°C ve çözeltinin kaynama sicakligi arasindaki sicakliklarda, ör. bir organotrifloroborat potasyum tuzu veya uygun bir katalizör varliginda, özellikle bir palladyum katalizörü ve daha özellikle palladyum(ll)asetat/trifenilfosfin karisimlar veya palladyum(II)klorür-dppf (1,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen) kompleksleri ve trietilamin, sodyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz, dimetilformamid, tolüen, tetrahidrofuran, asetonitril veya dimetoksietangibi bir inert çözücü içerisinde, bir arilboronik asit veya arilboronik asit ester, CC'den hazirlanabilir. Opsiyonel olarak, alkenil içeren R2 kalintilari, literatürde tarif edilen sartlari, ör. özellikle ortam sicakliginda, etanol veya etil asetat gibi bir çözücünün içinde, karbon üzerine palladyum gibi bir katalizörün varliginda, hidrojen gazi kullanilan bir hidrojenasyon reaksiyonuyla, karsilik gelen BD alkil türdeslerine dönüstürülebilir.
Alternatif olarak, bilesik CC teknikte iyi bilinen yöntemler uygulayan bir amin BC ile muamele ile amino türevlerine BD (asama b), örnegin, geri akim kosullari altinda dioksan içinde potasyum karbonat gibi bir bazin mevcudiyetinde veya 100 ° C'de tolüen içinde sezyum karbonat gibi bir bazin mevcudiyetinde tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum / rac- BINAP (2,2'-bis (difenilfosfino) -l,l'-binaftil) kullanilarak paladyum (II) asetat/Z-(disikloheksilfosfino) bifenil ile bir paladyum destekli aminasyon kullanilarak dönüstürülebilir.
Istege bagli olarak, bilesik BC ayrica teknikte uzman bir kisi tarafindan iyi bilinen yöntemlerle CC'ye baglanan örnegin, tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum // dimetilbisdifenil- fosfinoksanten gibi bir paladyum katalizörü ve tercihen çözücünün kaynama noktasinda l,4-dioksan gibi bir çözücü içinde sezyuni karbonat. gibi bir bazin kullanildigi bir amid olabilir.
Bilesik CC ayrica, bilesik BD elde etmek üzere, teknikte yetkin bir kisi tarafindan bilinen asagidaki prosedürleri takip ederek, ör.: i) n-bütil lityum ile muamele ederek, tetrahidrofuran gibi bir çözücü içinde -78°C'lik bir sicaklikta; ii) bir keton DA veya opsiyonel olarak bir baska uygun elektrofil ilavesi, -78°C ve ortam sicakligi arasindaki sicakliklarda (adim c), keton DA (R2' = alkil, sikloalkil, veya oksioksetanil) ile reaksiyona sokulabilir.
Bilesik BD, su yollarla bilesik I gibi daha detayli hale getirilebilir: i) sabunlasma, sema l'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde; ii) amid bagi kurma, sema l'in adim c'sinde tarif edildigi sekilde.
Eger CC, CB, BC veya DA formüllerinin bilesiklerinin baslangiç maddelerinden biri, kararli olmayan veya bir veya daha fazla reaksiyon adimlarinin oldugu reaksiyon sartlari altinda reaktif olan, uygun koruma gruplari (P) içeriyorsa, (tarif edilen sekilde, ör. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, CC, CB, BC veya DA formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, BD formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorbanlar veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Asagidaki sema 5'e uygun prosedürü takip ederek, bilesik AA” baslangiç maddeleri olarak kullanilabilir. AA”, ya ticari olarak ulasilabilir, literatürde tarif edilir, sema 2'te tarif edilen yöntemlerle veya teknikte yetkin bir kisi tarafindan bilinen diger yöntemlerle sentezlenebilir.
R2 / R2 / R2 / 1 4 I" 1 , R |N\ 'TIR R 'N` OH R |N\ O,R R2 // R3 e R2 // R2 // Bilesik EA, örnegin sodyum sülfit ile, sodyum. etanol ve su karisimi içinde, kapali bir tüpte 180 °C'lik bir sicaklikta veya teknikte uzman kisilerce bilinen alternatif kosullar kullanilarak (a adimi), AA” dan hazirlanabilir.
EA'nin bilesik EB'ye (R '= metil, etil, izopropil, tert.bütil veya bir baska uygun koruyucu grup (P), örn., T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) daha sonraki esterlestirilmesi, örnegin, ortam sicakliginda metanol içinde bir hidrojen klorür çözeltisi kullanilarak veya örnegin T.W.
Greene et al., Organik Kimyada Koruyucu Gruplar, John Wiley ve Sons Inc. New York 1999, 3. baski (adim b) de tarif edilen alternatif yöntemler kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Sülfonik asit EB (R '= alkil, R1 '= bir alkil veya R1 ve R1" eklendikleri nitrojen atomu ile birlikte bir siklik amin olustururlar), daha önce aktivasyondan sonra, örnegin, 0 °C sicaklikta ve çözücünün kaynama noktasi arasinda diklorometan gibi eylemsiz bir çözücü içinde tionil klorür ve DMF kullanilarak, özellikle 40 °C'de karsilik gelen sülfonik asit klorürü olusturmak, özellikle ortam sicakliginda uygun bir amin EC ile reaksiyona sokmak veya teknikte uzman kisilerce10 bilinen herhangi bir baska yöntem kullanilarak (asama c) sülfonamid ED'ye dönüstürülebilir.
Bilesik ED su yollarla bilesik I gibi daha detayli hale getirilebilir: i) sabunlasma, sema 1 (adim e)'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde; ii) amid bagi kurma, sema 1 (adim f)'in adim c'sinde tarif edildigi sekilde.
Baslangiç malzemeleri olan formül AA”, EC veya III bilesiklerinden birinin, bir veya daha fazla reaksiyon adiminin reaksiyon kosullarinda reaktif olan veya stabil Olmayan bir veya daha fazla fonksiyonel grup içermesi durumunda, teknikte iyi bilinen yöntemleri uygulayarak, kritik adimdan önce uygun koruma gruplari (P) (örn. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3m-edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, AA”, EA ila ED, II veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Sema 6'e uygun prosedürü takip ederek, bilesik FA (X : CI, Br, l, triflorometansülfonat; R' = H, metil, etil, izopropil, tert-bütil veya bir baska uygun koruma grubu tarif edilmektedir, örnegin T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi baslangiç materyali olarak kullanilabilir.
FA ya ticari olarak ulasilabilir, literatürde tarif edilmistir ya da teknikte yetkin bir kisi tarafindan da sentezlenebilir.
R2 / R“ R2 / e R2 / Bilesik BD, CB formülünün uygun sekilde ornatilmis bir aril, heteroaril veya alkenil metal türlerini kenetlemek suretiyle (adim a), palladyum(II)asetat/bütil-l-adamantilfosfin gibi bir palladyum katalizörü. ve sezyum. karbonat gibi bir baz varliginda, tolüen gibi bir inert çözücü içerisinde, 50°C ve çözeltinin kaynama sicakligi arasindaki sicakliklarda, ör. bir organotrifloroborat potasyum tuzu veya uygun bir katalizör varliginda, özellikle bir palladyum› katalizörü ve daha özellikle palladyum(II)asetat/trifenilfosfin karisimlar veya palladyum(II)klorür-dppf (l,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen) kompleksleri ve trietilamin, sodyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz, dimetilformamid, tolüen, tetrahidrofuran, asetonitril veya dimetoksietangibi bir inert çözücü içerisinde, bir arilboronik asit veya arilboronik asit ester, FA'dan hazirlanabilir. Opsiyonel olarak, bilesik CB, bir amin veya teknikte yetkin bir kisi tarafindan iyi bilinen yöntemlerle, ör. tris(dibenzilitneaseton)dipalladyum/dimetilbisdifenil- fosfinoksanten gibi bir palladyum katalizör ve sezyum karbonat gibi bir baz kullanarak, 1,4-dioksan gibi bir çözücü içinde, tercihen çözeltinin kaynama noktasinda CA'ya kenetlenen amid de olabilir. Opsiyonel olarak, alkenil içeren R2 kalintilari, literatürde tarif edilen sartlari, ör. özellikle ortam sicakliginda, etanol veya etil asetat gibi bir çözücünün içinde, karbon üzerine palladyum gibi bir katalizörün varliginda, hidrojen gazi kullanilan bir hidrojenasyon reaksiyonuyla, karsilik gelen BA alkil türdeslerine dönüstürülebilir.
Bilesik BB, sema 2'in adim a'sinda tarif edildigi sekilde (adini b), uygun bir oksidasyon ayiraci ile oksidasyona tabi Bilesik BB`nin, 6-kloro- veya 6-bromo-pikolin AA"ya dönüstürülmesi (X = CI, Br), sema 2'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde (adim c) basarilabilir.
AC bilesigi, AB formülünün uygun sekilde ornatilimis bir aril, heteroaril veya alkenil metal türlerini kenetlemek suretiyle (a adimi), özellikle bir arilboronik asit veya arilboronik asit ester dimetilformamid, tolüen, tetrahidrofuran, asetonitril ve dimetoksietan gibi bir inert çözücü içerisinde, uygun bir katalizör, özellikle bir palladyum› katalizörü ve daha özellikle palladyum(II)asetat/trifenilfosfin karisimlari veya palladyum(ll)klorür-dppf (l,l'- bis(difenilfosfino)ferrosen) kompleksleri ve trietilamin, sodyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz varliginda, AA'dan hazirlanabilir. Opsiyonel olarak, alkenil içeren Rl kalintilari, literatürde tarif edilen sartlari, ör. özellikle ortam sicakliginda, etanol veya etil asetat gibi bir çözücünün içinde, karbon üzerine palladyum gibi bir katalizörün varliginda, hidrojen gazi kullanilan bir hidrojenasyon reaksiyonuyla, karsilik gelen AC alkil türdeslerine dönüstürülebilir.
Bilesik AC, su yollarla bilesik I gibi daha detayli hale getirilebilir: i) sabunlasma, sema 1 (adim e)'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde; ii) amid bagi kurma, sema 1 (adim f)'in adim c'sinde tarif edildigi sekilde.
Eger FA, CB, AB veya III formüllerinin bilesiklerinin baslangiç maddelerinden biri, kararli olmayan veya. bir veya daha fazla reaksiyon adimlarinin oldugu reaksiyon sartlari altinda reaktif olan, uygun koruma gruplari (P) içeriyorsa, (tarif edilen sekilde, ör. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3“ edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, FA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak, antipotlarinin ayristirilmasiylar ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Asagidaki sema 7'e uygun prosedürü takip edilerek, bilesik GA baslangiç maddeleri olarak kullanilabilir. GA ya ticari olarak ulasilabilir, literatürde tarif edilmistir ya da teknikte yetkin bir kisi tarafindan da sentezlenebilir.
R2 // 2 1/ R? // R2 // R2 /' R3 e R2 // Bilesik GB uygun bir oksitleyici ayiraç ile oksidasyona tabi tutarak, teknikte yetkin bir kisi tarafindan bilinen (adim a) sartlar altinda, ör. diklorometan içinde 3-kloro perbenzoik asit ile ortam sicakliginda muamele edilmesiyle GA'den hazirlanabilir.
Bilesik GB'nin, 6-kloro veya 6-bromo bilesigi GC (X = CI, Br)'ya dönüstürülmesi, ör. fosforil triklorür veya tribromit ile muamele edilmesiyle, ya ilave bir Çözücü olmaksizin ya da kloroform gibi uygun bir çözücü içinde, 20°C ve çözücünün kaynama noktasi arasindaki sicakliklarda veya literatürde bilinen diger sartlar (adim b) kullanarak basarilabilir.
Bilesik GC'nin hidrolizi, pikolin GD'yi dogururt ve teknikte yetkin bir kisi tarafindan bilinen asidik veya bazik sartlar altinda, ör. lOO°C'de (adim c) bir sodyum hidroksit sulu çözeltisi ile muamele edilerek gerçeklestirilebilir.
Bilesik II, formül AB'nin (adun d) uygun sekilde ornatilmis bir aril, heteroaril veya alkenil metal türleriyle kenetlemek suretiyle sema 6'in adim d'sinde tarif edildigi sekilde GD'den hazirlanabilir. Opsiyonel olarak, alkenil içeren R1 kalintilari, literatürde tarif edilen sartlari, ör. özellikle ortam sicakliginda, etanol veya etil asetat gibi bir çözücünün içinde, karbon üzerine palladyum gibi bir katalizörün varliginda, hidrojen gazi kullanilan bir hidrojenasyon reaksiyonuyla, karsilik gelen II alkil türdeslerine dönüstürülebilir. Bilesik GD'nin asit grubunun, R1 kalintisini takdim etmek için uygulanan sartlarla uyumlu olmadigi durumlarda, ester koruma gruplari gibi, ör. bir metil ester, uygun koruma gruplari adim d'den önce takdim edilebilir* ve sentezin ileriki bir noktasinda çikarilabilir. Koruma grubu takdimi ve kaldirilmasi, teknikte bilinen uygun yöntemlerle gerçeklestirilebilir (daha fazla detay için bakiniz Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3m-edition).
Bilesik II'nin Bilesik I'e ilave dönüsümü, sema l'in adim c'sinde (adini e) anlatildigi sekildeki amid bagi formasyonu sartlari uygulanarak yapilabilir.
Baslangiç malzemeleri olan formül GA, AB veya III bilesiklerinden birinin, bir veya daha fazla reaksiyon adiminin reaksiyon kosullarinda reaktif olan veya stabil olmayan bir veya daha fazla fonksiyonel grup içermesi durumunda, teknikte iyi bilinen yöntemleri uygulayarak, kritik adimdan önce uygun koruma gruplari (P) (örn. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3m-edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir; Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, GA ila GD, AB, II veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Asagidaki sema 8'e uygun prosedürü takip edilerek, bilesik HA baslangiç maddeleri (RlO : hidrojen veya alkil; Rll : hidrojen veya alkil) olarak kullanilabilir. HA ticari olarak ulasilabilirdir, literatürde tarif edilmistir` ya da teknikte yetkin bir kisi tarafindan da sentezlenebilir.
Bilesik HC, literatürde açiklanan HA uygulama yöntemlerinden, ör. bir otoklavda yükseltilmis sicakliklarda amonyakta metil propiolat ile muameleye tabi tutularak (asama a) hazirlanabilir.
Bilesik HC'nin HD'ye dönüstürülmesi, ör. triflorometansülfonik asit anhidriti, diklorometan gibi bir çözücü içinde, tercihan -50 ° C ve ortam sicakligi arasindaki sicakliklarda trietilamin gibi bir bazin mevcudiyetinde veya teknikte uzman kisilerce bilinen herhangi bir baska uygun yöntemin uygulanmasi ile (asama b) gerçeklestirilebilir. Alternatif olarak, HD'nin HE'ye dönüsümü için uygun olan triflorometan10 sülfonattan baska gruplar literatürde açiklanan prosedürler izlenerek sunulabilir.
Bilesik HE (R '= metil, etil, izopropil, tersiyer bütil veya bir baska uygun koruyucu grup), metanol ve yüksek sicakliklarda etil asetat gibi bir çözücü sisteminde trietilamin gibi bir amin mevcudiyetinde tercihen 70 bar basinç altinda bir karbon monoksit atmosferi altinda paladyum (II) klorür-dppf (l,l'-bis (difenilfosfino) ferrosen) bilesimleri gibi bir paladyum katalizörü kullanilarak paladyum katalizeli karbonilasyon yoluyla HD'den sentezlenebilir (adim Bilesik HE, su yollarla bilesik I gibi daha detayli hale getirilebilir: i) sabunlasma, sema 1 (adim e)'in adim b'sinde tarif edildigi sekilde; ii) amid bagi kurma, sema 1 (adim f)'in adim c'sinde tarif edildigi sekilde.
Baslangiç malzemeleri olan formül HA veya III bilesiklerinden birinin, bir veya daha fazla reaksiyon adiminin reaksiyon kosullarinda reaktif olan veya stabil olmayan bir veya daha fazla fonksiyonel grup içermesi durumunda, teknikte iyi bilinen yöntemleri uygulayarak, kritik adimdan önce uygun koruma gruplari (P) (örn. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, HA, HC ila HE, II veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir. Sema 9'e uygun prosedür takip edilerek, ticari olarak ulasilabilen 5-bromo-6-metil-piridin-2- kullanilabilir.
Sema 9'de, Rl benzil veya halobenzil; R1 fenil veya halofenil'dir. ”'71 1- | &3 9 I I e | R2 / R2 / f R2 / R2 / Bilesik IB, sema 6'nin adim› a'sindar tarif edildigi sekilde (adini b), uygun bir oksidasyon ayiraci ile oksidasyona tabi edildigi sekilde (adim b) uygun bir oksidasyon ayiraci ile oksidasyona tabi tutarak basarilabilir.
N-oksit IC `nin, alkol ID `ye dönüstürülmesi, teknikte yetkin bir kisi tarafindan iyi bilinen sartlar altinda, ör. diklorometan gibi bir çözücü içinde tercihen ortam sicakliginda trifloroasetik asit anhidrit ile reaksiyon ve müteakip sodyum hidroksit gibi bir baz ile muamele etme (adim c) yoluyla yapilabilir.
Alkol ID`nin bilesik IE`ye nasil dönüstürülecegine iliskin reaksiyonlari içeren bir ayrilan grup (Y == Cl, Br veya. bir baska uygun ayrilan grup) literatürde iyice tarif edilmis ve teknikte yetkin olanlarca bilinmektedir (adim d). Örnegin alkol ID, Y = Br'li bilesik IE`ye, tetrahidrofuran gibi bir çözücü içinde, O°C ve çözeltinin kaynama noktasi arasindaki sicakliklarda, tercihen 40°C'de, karbon tetrabromit ve trifenilfosfin ile reaksiyon yoluyla dönüstürülebilir.
Bilesik :E`nin bilesik IF`ye dönüstürülmesi, ör. özellikle bir arilboronik asit veya arilboronik. asit ester varliginda uygun bir katalizör, özellikle bir palladyum katalizörü ve daha özellikle palladyum(II)asetat/trifenilfosfin karisimlar veya palladyum(II)klorür-dppf (1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen) kompleksleri ve trietilamin, sezyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz, dimetilformamid, tolüen, tetrahidrofuran ve l,4-dioksan gibi bir inert çözücü içerisinde (adim e) formül AB"ninuygun bir sekilde ornatilmis aril metal türlerini kenetlemek suretiyle basarilabilir.
Nitril IF, asit II`ye sema 7'in adim c'sinde tarif edilen yöntem tatbik edilerek (adim f) hidrolize edilebilir.
Bilesik II'nin Bilesik I'e ilave dönüsümü, sema 1'in adim c'sinde (adini e) anlatildigi sekildeki amid bagi formasyonu sartlari uygulanarak yapilabilir.
Eger IA, CB, AB veya III formüllerinin bilesiklerinin baslangiç maddelerinden biri, kararli olmayan veya. bir veya daha fazla reaksiyon adimlarinin oldugu reaksiyon sartlari altinda reaktif olan, uygun koruma gruplari (P) içeriyorsa, (tarif edilen sekilde, ör. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, IA ila IF, CB, AB' II veya III formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Bilesikler I, bu alanda bilinen metotlarla genel yapi I'ya ait ilave bilesikler verecek sekilde islenebilir. Sonuçlar, Sema lO'da gösterilmektedir. Sema lO'da R12 izobütil, n, 0, 1 veya 2'dir.
KB genel yapisinin (bir alt grubu) bilesikleri, teknikte iyi bilinen oksidatif yöntemlerle, ör. DMSO kullanilarak Swern- oksidasyonu ve -70 °C'den oda sicakligina kadar degisen sicakliklarda uygun bir bazin varliginda örnegin diklorometan gibi inert bir çözücü içinde örnegin oksalil klorür gibi uygun bir aktiflestirici madde ile genel yapi KA (diger bir I alt grubu) bilesiklerinden hazirlanabilir.
KD (bir alt grubun) genel yapinin bilesikleri, teknikte bilinen yöntemlerle bir alkol fonksiyonelligini bir azid islevselligine dönüstürerek KC (baska bir alt grup) genel yapi bilesiklerinden hazirlanabilir. Bu dönüsüm, örnegin alkolün bir çözeltisinin, DMF gibi inert bir çözücü içinde sodyum azid, trifenilfosfin ve karbon tetraklorür ile örnegin 90 °C gibi yüksek sicakliklarda islenmesinden etkilenebilir.
Karsilik. gelen amin KE'ye daha fazla dikkatle, teknikte iyi bilinen indirgeme yöntemleri ile, Örnegin ortam sicakliklarinda 1,3-propanitiol ve trietilamin varliginda 2- propanol içinde sodyum borohidrit ile indirgeme yoluyla yapilir. KD aminleri , oda sicakligindan çözücünün kaynama noktasina kadar degisen sicakliklarda THF gibi inert bir çözücü içinde 7-nitro-2,l,3-benzooksadiazol-4-amin ile reaksiyona sokularak, KF genel yapi bilesiklerine dönüstürülebilir.
Sema 10 o 4 R` N O R4 / R3 _› N / R R` N Ä/OH R N Ä/Na i ` 52 _> | ` '91 _› R2 / R` b R2 / R` C .2 o Riz H '-0` R' N\ NÄ/NHQ R' 'N` NJ\/ / | '3 _ii~ i3 R2 / Ö R2 / N02 Baslangiç malzemeleri olan formül KA veya KC bilesiklerinden birinin, bir veya daha fazla reaksiyon adiminin reaksiyon kosullarinda reaktif olan veya stabil olmayan bir veya daha fazla fonksiyonel grup içermesi durumunda, teknikte iyi bilinen yöntemleri uygulayarak, kritik adimdan önce uygun koruma gruplari (P) (örn. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) çalismasi, teknikte iyi bilinen yöntemlerin tatbikinde kritik adimdan önce takdim edilebilir. Böyle koruma gruplari, teknikte bilinen standart yöntemler kullanilarak sentezin daha sonraki bir asamasinda kaldirilabilir.
Eger, KA veya KC formüllerinin bir veya daha fazla bilesigi, kiral merkezler içeriyorsa, I formülünün pikolinleri, teknikte iyi bilinen yöntemler ör. (kiral) HPLC veya billurlastirmayla ayristirilabilecek diastereomerler veya enantiyomerler karisimlari olarak elde edilebilir. Rasemik› bilesikler, diastereomerik tuzlar vasitasiyla billurlastirilarak veya bir kiral adsorban veya bir kiral eluent kullanilan spesifik kromatografik yöntemler kullanarak antipotlarinin ayristirilmasiyla ör. antipotlarina ayristirilabilir.
Bulus ayrica terapötik olarak etken madde olarak kullanim için bulusun bir bilesigi ile de ilgilidir.
Mevcut bulus ayrica, bulusun bir bilesigi ve terapötik açidan inert bir tasiyici maddeyi içeren farmasötik bilesimlerle de Bulus ayrica, özellikle kronik agri, ateroskleroz, kemik kitlesi, inflamasyon, iskemi, reperfüzyon hasari, sistemik fibrozis, karaciger fibrozu, akciger fibrozu, böbrek fibrozu, kronik allogreft nefropati, konjestif kalp yetmezligi, miyokard enfarktüsü, sistemik skleroz, glomerulonefropati, termal yaralanma, yanma, hipertrofik skarlar , keloidler, gingivit ateslenme, karaciger sirozu veya tümörler olmak üzere agrinin tedavisinde veya profilaksisinde kullanim için bulusun bir bilesigi ile ilgilidir.
Bulus özellikle, iskemi, reperfüzyon hasari, karaciger fibrozu veya böbrek fibrozunun, özellikle de iskemi ya da reperfüzyon hasarinin tedavisine veya profilaksisine yönelik bir bulusun bilesigi ile ilgilidir.
Bulusun baska bir uygulamasinda, mevcut bulusun bilesiklerini ve terapötik olarak inert bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyani içeren farmasötik bilesimler veya ilaçlar ve ayni zamanda bu tür bilesimlerin ve ilaçlarin hazirlanmasi için mevcut bulusun bilesiklerinin kullanimina yönelik yöntemler saglanmaktadir. Bir örnekte, formül (I) bilesikleri, ortam sicakliginda, uygun pH düzeyinde ve istenen saflik derecesinde, fizyolojik olarak kabul edilebilir tasiyicilarla, yani bir galenik uygulama biçiminde kullanilan dozlar ve konsantrasyonlarda alici kisiler için toksik olmayan tasiyicilarla karistirilmak suretiyle formüle edilebilir.
Formülasyonun pH düzeyi, temel olarak bilesigin kullanim amacina ve konsantrasyonuna baglidir; ancak tercihen yaklasik 3 ila yaklasik 8 araliginda degisir. Bir örnekte, bir formül (I) bilesigi, pH 5'te bir asetat tamponunda formüle edilir.
Bir baska uygulamada, formül (I) bilesikleri sterildir.
Bilesik, örnegin, bir kati veya amorf bilesim halinde, liyofilize edilmis bir formülasyon halinde veya sulu bir çözelti halinde saklanabilir.
Bilesimler, iyi tibbi uygulamalarla uyumlu bir sekilde formüle edilir, dozlanir ve hastaya uygulanir. Bu baglamda dikkate alinmasi gereken faktörler arasinda, tedavi edilen belirli bozukluk, tedavi edilen memeli, hasta bireyin klinik durumu, bozuklugun nedeni, ajanin, uygulanma. alani, uygulama. yöntemi, uygulama plani ve tip doktorlari tarafindan bilinen diger faktörler bulunur.
Mevcut bulusun bilesikleri herhangi bir uygun yolla uygulanabilmekte olup, bunlarin arasinda oral, topikal (örnegin bukal ve sublingual), rektal, vajinal, transdermal, parenteral, subkütanöz, intraperitoneal, intrapulmoner, intradermal, intratekal ve epidural ve intranazal ve istendigi takdirde lokal tedavi için, intralezyonal uygulama bulunur.
Parenteral infüzyonlar arasinda intramusküler, intravenöz, intraarteriyal, intraperitoneal ya da subkütanöz uygulama Mevcut bulusun bilesikleri, herhangi bir uygun ilaç verme biçiminde hastaya verilebilmekte olup, bunlarin arasinda örnegin tabletler, tozlar, kapsüller, çözeltiler, dispersiyonlar, süspansiyonlar, suruplar, Spreyler, fitiller, jeller, emülsiyonlar, yamalar vb. olabilir. Bu tür bilesimler farmasötik preparasyonlar için konvansiyonel olan bilesenleri, örnegin seyrelticiler, tasiyicilar, pH degistiriciler, tatlandiricilar, hacim arttirici maddeler ve diger etken maddeleri içerebilir.
Tipik bir formülasyon, mevcut bulusun bir bilesigi ve bir tasiyici ya da eksipiyanin karistirilmasiyla hazirlanir. Uygun tasiyicilar ve eksipiyanlar, teknikte uzman kisilerce iyi bilinir ve ayrintili olarak, örn. Ansel, Howard C. ve ark., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. ve ark. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; ve Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 belgelerinde açiklanmaktadir. Formülasyonlar ayrica. bir` ya da daha fazla tampon, dengeleyici ajanlar, yüzey aktif maddeler, islatici ajanlar, kayganlastirici ajanlar, emülgatörler, süspanse edici ajanlar, koruyucular, antioksidanlar, opaklastirici (opaquing) ajanlar, yapismayi önleyiciler, islem yardimcilari, renklendiriciler, tatlandiricilar, koku verici ajanlar, lezzet verici ajanlar, seyrelticiler ve ilacin (yani, mevcut bulusun bir bilesiginin ya da bunun farmasötik bilesiminin) daha zarif bir sekilde sunumunu saglayacak ya da farmasötik ürünün (yani, ilacin) üretimine yardimci olacak diger bilinen katki maddelerini de içerebilir.
Açiklama buradan itibaren, sinirlandirici bir özelligi olmayan asagidaki örneklerle açiklanacaktir. Sadece istemlerde adi geçen örnekler bulusun bir parçasini olusturur. Örnekler Kisaltmalar MS = kütle spektrometresi; EI = elektron etkisi; ISP = iyon spreyi, ESI'ye (elektrosprey) karsilik gelir; NMR verileri, iç tetrametilsilana göre milyon basina parça (6) olarak raporlanir ve numune çözücüsünden döteryum kilit sinyaline atifta bulunur (aksi belirtilmedikçe de-DMSO); birlestirme sabitleri (J) Hertz, mp = erime noktasidir; bp = kaynama noktasi; DIEA = N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil-sülfoksit; dppf = l,1'-bis (difenilfosfino) ferrosen; HATU == 2- (3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronyum hekzaflorofosfat (V); HBTU = O-benzotriazol-N, N, N'-tetrametil-üronyum- heksafloro-fosfat; HPLC = LC = yüksek performansli sivi kromatografisi; m-CPBA == meta-kloroperoksibenzoik asit; IRt = tutma süresi; TBTU = 0- (benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'- tetrametil-üronyum-tetrafloroborat; TEMPO = 2,2,6,6-tetra- metilpiperidin l-oksil radikali; THF = tetrahidrofuran; tlc = ince tabaka kromatografisi.
Metil 2-(6-(3-klorofenil)pikolinamid)-2-meti1propanoat içinde 2-metil-alanin mmol), oda sicakliginda 20 saat karistirildi. Ham reaksiyon karisimi, santrifüjleme ile vakumda konsantre edildi ve istenen ürün bazi safsizliklar (73 mg, % 116) ile açik sari bir yag halinde elde edildiginde flas kromatografisi (silika jel, 20g, heptanda% 0 ila% 100 etil asetat) ile saflastirildi; Metil 2-(6-(2-klorofenil)pikolinamid)-2-meti1propanoat Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 6-(2-klorofenil)- metil ester kullanilarak Örnek 1'e benzer sekilde sentezlendi, 6-(4-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksi1ik asit [l-metil-l-(S- metil- [1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 6-(4-klorofenil)- kullanilarak Örnek 1'e benzer sekilde sentezlendi, MS (LC/MS) olarak: .
Metil 2-meti1-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifloroetoksi)pikolinamid) propanoat a) 5-Metil-6-(2,2,2-trifloroetoksi)piridin-Z-karboksilik asit °C'de 2 gün ve daha sonra 150 °C'de ilaveten 5 gün boyunca çalkalandi.
Kahverengi çözelti, 25 mL buz/0.1 N HCl içine döküldü ve i- PrOAc (2 x 25 mL) ile özütlendi. Organik tabakalar buz/tuzlu su (2 x 25 mL) ile yikandi. Organik tabakalar sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakum altinda deristirilerek baslik bilesigi (198 mg,% 58), baslangiç materyali, MS (El): m/e = 233.9 [M-H]" izleri ihtiva eden kirli beyaz kati madde halinde trifloroetoksi)pikolinamid) propanoat -metil-6-(2,2,2-trifloro-etoksi)-piridin-Z-karboksilik asit (30 mg, 128 umol), 2-metil-alanin metil ester hidroklorür çözeltisi, ortam sicakliginda 72 saat karistirildi. Ham reaksiyon karisimi, 53 mg sari renkte bir kati verecek sekilde vakumla konsantre edildi. Bu kati hazirlayici TLC (silika jel, 2.0 mm, lzl heptan/i-PrOAc) ile saflastirilmis ve i-PrOAc ile silika jelden ayrilstirilmistir. Speedex üzerinde süzme ve düsük basinç altinda buharlastirma, basliktaki bilesigi (10 mg, % 23) renksiz sivi olarak verdi, MS (EI): m/e = 335.2 [M+H]+.
Metil 2-(5-siklopropil-6-(2,4-diklorofenilamine)pikolinamid)- 2-metilpropanoat a) 6-Kloro-5-siklopropil-piridin-Z-karboksilik asit metil Argon atmosferi altinda bir paladyuni (II) asetat (17.9 mg, potasyum siklopropiltriflorofen (597 mg, 4.03 mmol) ve sezyum karbonat (3.9 g, 12.0 mmol) karisimina. bir argon atmosferi altinda tolüen (25.2 mi) ve su ( içinde 5-bromo-6- kloro-piridin-Z-karboksilik asit metil ester (CAN 1214353-79- 3, 1 g, 3.99 mmol) çözeltisi eklenmistir. Reaksiyon karisimi saat boyunca ile seyreltildi, 100 m1 buz/tuzlu su üzerine döküldü ve i-PrOAc (2 x ile özütlendi. Birlestirilen ekstratlar, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve sari bir sivi verecek sekilde vakumla konsantre edildi. Bu ham materyal, sari bir kati halinde basliktaki bilesigi (497 mg,% 59) vermek üzere kolon kromatografisiyle (70 g Si02, n-heptan/i-PrOAc % O-lO'dur) saflastirilmistir, MS (El): m/e = 212.0 [M+H]+. b)S-Siklopropil-6-(2,4-dikloro-fenilamino)-piridin-Z- karboksilik asit metil ester Bir argon atmosferi altinda bir dioksan (1.9 ml) içinde paladyum (II) asetat (4.24 mg, 18.9 pmol) ve 2- (disikloheksilfosfino) bifenil (13.2 mg, 37.8 pmol) çözeltisi,10 ortam sicakliginda 10 dakika karistirildi ve daha sonra argon atmosferi altinda bir dioksan (3.24 ml) içinde 6-kloro-5- siklopropil-piridin-Z-karboksilik asit metil ester (100 mg, karbonat (1.31 g, 9.45 mmol) süspansiyonuna ilave edildi. Sari süspansiyon geri akisa isitildi ve 20 saat karistirildi.
Reaksiyon karisimi 20 mL buz/tuzlu su içine döküldü ve i-PrOAc ( ile özütlendi. Toplanan organik katmanlar, buz/tuzlu su (lx50 mL) ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve kahverengi bir yag verecek sekilde vakumla konsantre edildi.
Ham ürün, açik kahverengi renkte sivi olarak basliktaki bilesigi (62 mg, % 39) vermek üzere flas kromatografi (silika jeli, 4 g, % 0 ila % 10 heptan/ PrOAc) ile saflastirildi, MS (El): m/e= 337.2 [M+H]+. c)5-Siklopropil-6-(2,4-dikloro-fenilamino)-piridin-Z- karboksilik asit Bir THF (100 pl) ve su (50 pl) içinde 5-siklopropil-6- (2,4- dikloro-fenilamino) -piridin-Z-karboksilik asit metil ester pmol) çözeltisi, ortam sicakliginda 20 saat karistirildi.
Reaksiyon karisimi 1 M HCl/buzlu su (lx20 mL) üzerine döküldü ve i-PrOAc ( ile özütlendi. Kombine organik tabakalar sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur. Çözücü, bir sonraki reaksiyon adiminda kullanilmak üzere yeterince saf olan, renksiz sivi olarak basliktaki bilesigi (6 mg, % 10) elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda çikarildi, MS (El): m/e = 323.3 [M+H]h d) Metil 2-(5-siklopropil-6-(2,4- diklorofenilamine)pikolinamid)-2-metilpropanoat Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 5-siklopropil-6- (2,4-dikloro-fenilamino-piridin-Z-karboksilik asit ve Z-metil- alanin metil ester kullanilarak Örnek 4b'ye benzer sekilde sentezlendi, MS (El): m/e 422.1 [M+H]î Metil 2-(6-(2,4-diklorofenilamino)-S-metilpikolinamid)-2- metilpropanoat a) 6- -2,4-Diklorofenilamino)-5-metil-piridin-2-karboksilik asit metil ester 6-(2,4-Dikloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-karboksilik asit metil ester baslangiç maddeleri olarak, MS (El) olarak 6- kloro-5-metil-piridin-2-karboksilik asit metil ester (CAN benzer sekilde sentezlendi, m/e 311.3 [M+H]+. b) 6- -2,4-Diklorofenilamino)-5-metil-piridin-2-karboksilik 6-(2,4-Dikloro-fenilamino)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit baslangiç maddeleri olarak, MS (EI) olarak 6- (2,4-dikloro- fenilamino) -S-metil-piridin-Z-karboksilik asit metil ester Sc'ye benzer sekilde sentezlendi, m/e 297.2 [M+H]+. c) Metil 2-(6-(2,4-diklorofenilamino)-5-metilpikolinamid)-2- metilpropanoat Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 6-(2,4-dikloro- fenilamino)-5-metil-piridin-2-karboksilik asit ve 2-meti1- alanin metil ester kullanilarak Örnek 4b'ye benzer sekilde sentezlendi, MS (El): m/e 396.0 [M+H]+. 2-[(6-Sikloheksil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-meti1- propiyonik asit metil ester c) 6-8iklofenil-piridin-Z-karboksilik asit Bir azot atmosferi altinda, bir HX) (30 mL) içinde 6-bromo- l,1'-bis (difenil-fosfino) ferrosen-paladyum (II) diklorür potasyum karbonat (1.78 g, 12.9 mmol) çözeltisi gece boyunca özütlendi. Sulu tabakanin pH'i, 1 N hidroklorik asit eklenerek 'e ayarlandi ve elde edilen karisim, etil asetat (3X5O mL) ile özütlendi. Birlestirilen organik ekstratlar su ve tuzlu su ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve buharlastirildi. Kalinti, sari bir yag halinde baslik bilesigi (0.8 g, 3.94 mmol,% 61.2) verecek sekilde prep-HPLC ile saflastirildi; MS (El): m/e : 204.2 [M+H]+. b) 6-siklofenil-piridin-Z-karboksilik asit Etanol (50 mL) içindeki bir 6-sikloheksenil-piridin-Z- karboksilik asit (0.8 g, 3.94 mmol) solüsyonuna, bir nitrojen atmosferi altinda, karbon üzerinde % 10 paladyum (% 20, 0.16 9) ilave edildi. Süspansiyon vakum. altinda gazi alinmis ve birkaç kez hidrojen ile degistirilmistir. Karisinu bir gece boyunca ortam sicakliginda hidrojen balonu altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi bir selit pedinden filtrelendi, ped etanol ile yikandi ve birlestirilen flitratlar kuruyana kadar konsantre edildi. Ham baslik bilesigi (0.62 9, yesil yag), bir sonraki reaksiyon asamasi için bir daha aritilmadan kullanildi; MS (El): m/e 206.2 [MH-1]+ c) 2-[(6-Sikloheksil-piridin-Z-karbonil)-amino]-2-metil- propiyonik asit metil ester Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 6- (kloheksil- piridin-Z-karboksilik asit ve 2-metil-alanin metil ester kullanilarak Örnek l'e benzer sekilde sentezlendi, MS (LC/MS): 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksi1ik asit (l-metil-l- oksazol-2-il)-eti1]-amid a) 2-(Benziloksikarbonilamino) 2-metilpropanoik asit Bir suda ( ve sodyum hidroksit (20 g, 0.5 mol)çözeltisine buzlu su banyosu sicakliginda benzil kloroformat (61.4 g, 0.36 mol) eklenmistir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina kadar isitilmasina izin verildi ve gece boyunca karistirildi. Elde edilen çözelti, etil asetat ( ile yikandi, daha sonra sulu tabaka, konsantrasyon hidroklorik asit ile pH = 2'ye ayarlandi ve çözelti, etil asetat (3 x ile özümlendi.
Birlestirilen organik katmanlar, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek ham hedef bilesik (26 g,% 36) elde edildi; bu, bir sonraki asama için dogrudan saflastirilmadan kullanildi; MS: m/e 238.0 [MH-î]+ b) Benzil l-(2,2-dimetoksietilamino)-2-metil-l-oksopropan-2- ilkarbamat ÜOÄNwN\/J\O/ DMF'de ( -2-metilpropanoik karisimi, oda sicakliginda 10 dakika karistirildi. 2, 2- ve karisim gece boyunca karistirilmistir. Çözücülerin buharlastirilmasindan sonra kalinti, metilen klorür ( ve doymus sodyum bikarbonat çözeltisi ( ile seyreltildi. Ayrildiktan sonra organik katman, 5 N sitrik asit çözeltisi ( ile yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Çözüçünün indirgenmis basinç altinda çikarilmasi, bir sonraki reaksiyon asamasinda bir daha aritilmadan kullanilan sari renkte bir yag (27 g, 6 99) birakmistir. lH NMR (, c) Benzil 2-metil-1-okso-1-(2-oksoetilamino) propan-Z- ilkarbamat THF (20 mL) içinde benzil 1- (2,2-dimetoksietilamino) -2- metil-l-oksopropan-Z-ilkarbamat (0.52 g, 1.6 mmol) çözeltisine, 5 M hidroklorik asit (10 mL) ilave edildi ve karisim, TLC'nin reaksiyonun tamamlandigini gösterene kadar oda sicakliginda karistirildi. Etil asetat (50 mL) ilave edildi ve fazlar ayrildi. Organik katman, brinle (4 x 30 mL), pH = 6~7'ye yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve sari bir yag halinde ürün (0.445 g,% 100) verecek sekilde konsantre edildi; bu, bir sonraki asamada dogrudan saflastirilmadan kullanildi; MS: m/e 279.1 [M+H]+. d) Benzil 2-(oksazol-Z-il)propan-Z-ilkarbamat Metilen klorürde ( yeni hazirlanmis bir PPh3 (3.15 g, çözeltisine bir metilen klorür (50 mL) içinde benzil 2-metil- 1-okso-1- (2-oksoetilamino) propan-2-ilkarbamat (2.23 g, 8 mmol) çözeltisi eklenmistir. Elde edilen karisim, TLC'nin reaksiyonun tamamlandigini gösterene kadar oda sicakliginda karistirildi. Daha sonra su ( eklendi. Organik tabaka % sodyum bisülfit ( ile yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Daha sonra su (150 mL) eklendi. Organik tabaka % 5 sodyum bisülfit (, tuzlu su ( ile yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Çözücünün indirgenmis basinç altinda çikarilmasi sonucu, baslik bilesigini (0.63 g, % 30) renksiz bir yag olarak elde etmek üzere kolon kromatografisi (silika jeli, 50 g, petrol eterinde 6 25 etil asetat ile elüsyon) ile saflastirilan sari bir yag kaldi; MS: m/e 261.2 [M+H]+. lH NMR (, 7.05 (3, e) d,d-Dimetil-Z-oksazolemethanamin Etanol (20 mL) içinde benzil 2-(oksazol-2-il) propan-2- ilkarbamat (0.63 g, 24 mmol) ve (0.06 g) karbon üzerinde % paladyum karisimi hidrojen balonu ile dolduruldu ve 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. TLC reaksiyonun tamamlandigini gösterdi; filtrelendi ve sari bir yag (0.1 g,% 33) verecek sekilde konsantre edildi; MS: m/e 127.1 [M+H]+. lH 2.56 (bs, 4H), 1.59 (5, 6H). f) 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit (1-metil-1- oksazol-Z-il)-etil]-amid Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 6-(3-klorofenil)- benzer sekilde sentezlendi, MS (LC/MS): 341,9 [M+H]t 2-{[6-Sik10propi1metoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- karbonil]-amino}-2-metil-propiyonik asit metil ester a) 3,6-Dihidro-2H-piran-4-il triflorometansülfonat Bir azot atmosferi altinda, THF (40 mL) içindeki bir -78 ° C'de n-bütil lityum (10.4 mL, heksan içinde 2.5 M çözelti, 26 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi -50 ° C'de dakika boyunca reaksiyona sokuldu. Daha sonra THF (10 mL) -78 ° C'de yukaridaki çözeltiye damla damla ilave edildi.
Reaksiyon karisimi -78 ° C'de 30 dakika boyunca reaksiyona sokuldu. Daha sonra THF (50 mL) içerisindeki trifloro-N-fenil- N- (triflorometilsülfonil) metansülfonamid (CAN 37595-74-7, damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 10 dakika boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi doymus bir sodyum bikarbonat çözeltisi (10 mL) ile söndürüldü ve etil asetat ( ile özütlendi. Birlestirilen organik ekstratlar sitrik asit (50 mL) ve sodyum hidroksit çözeltisi (1 N, 50 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve buharlastirildi. Kalinti, basliktaki bilesigi (0.7 g, 3 mmol, % 15.l) sari bir yag olarak vermek üzere kolon kromatografisi (Silika jel, 10 g, petrol eterinde% l etil asetat) ile saflastirildi. lH NMR (: 6.05 - 2H), 2.38 (t, J : 3 Hz, 2H). dioksaborolan Bir azot atmosferi altinda, bir DMSO (lO mL) içinde 3, 6- dihidro-2H-piran-4-il triflorometansülfonat (0.7 g, 3.0 mmol), (difenilfosfino) ferrosen-paladyum (II) diklorür metilen asetat (0.89 g, 9.0 mmol) çözeltisi gece boyunca 80°C'ye isitildi. Reaksiyon karisimina su (50 mL) ilave edildi, daha sonra etil asetat ( ile özütlendi. Birlestirilen organik ekstratlar tuzlu su ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve buharlastirildi. Kalinti, basliktaki bilesigi (0.32 g, 2 mmol, % 50.5) renksiz bir yag olarak vermek üzere kolon kromatografisi (Silika jel, 9 g, petrol eterinde% l etil asetat) ile saflastirildi. lH NMR (300 MHz, c) 5-Bromo-6-Kloro-piridin-2-karboksilik asit metil ester Bir 5-bromo-piridin-2-karboksilik asit metil ester (CAN 29682- mol) karisimi, 400 mL kuru metilen klorür içinde 60°C'ye isitildi 20 saat süreyle. Bundan sonra, karisim ile söndürüldu doymus sodyum sulfit çözelti ve etil asestat ile özütlendi (2 X ile yikandi (2 x ve kuruyana kadar buharlastirildi. Kalinti kolon kromatografisi ile (silika jel, 300 gr, elüsyon ile ile %15 etil asetat petrol eter içinde) bir kahverengi yag elde etmek üzere saflastirildi. Kahverengi yag, 5-bromo-2- (metoksikarbonil)piridin 1-oksit (30 gr, 0,13 mol) into üzerinde eklendi, sonra karisim 1 saat süreyle 95°C'ye isitildi. Bundan sonra, karisim kuruyana kadar buharlastirildi, kalinti su içinde (50 mL) çözüldü, etil asestat ile özütlendi (3 x 50 mL) ve organik tabaka beyaz kati bir ürün olarak elde etmek üzere (19 gr, %59) kuruyana kadar buharlastirildi; MS (El): m/e = 249,9 [MH-1]+ d) 5-Bromo-6-siklopropilmetoksi-piridin-Z-karboksilik asit Sodyum hidrit (4,83 gr, 0,12 mol) O°C'de siklopropanmetanol'e süreyle karistirildi. Sonra, karisima metil 5-bromo-6-kloro- piridin-Z-karboksilik asit metil ester (3 gr, 12,75 mmol) eklendi. Elde edilen çözelti 90°C'ye 2 saat süreyle isitildi.
Sonra karisim kuruyana kadar buharlastirildi, kalinti 40mL'lik su içinde çözüldü ve hidroklorik asit (3 N) ile pH = 4'e ayarlandi ve etil asestat ile özütlendi (3 x 30 mL).
Toplanan organik tabaka su (2 x 30 mL) ve tuzlu su (brine) (2 x 50 mL) ile yikandi, sonra beyaz kati bir ürün elde etmek üzere (2,5 gr, %76,7); MS (EI) kuruyana kadar buharlastirildi: e) 6-(Siklopropilmetoksi)-5-(tetrahidro-ZH-piran-4-il)- piridin-Z-karboksilik asit Bir azot atmosferi altinda, bir DMF (lO mL) içinde 5-bromo-6- (siklopropilmetoksi) -piridin-Z-karboksilik asit (300 mg, 1.1 mmol), 2- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -4,4,5,5-tetrametil- (difenilfosfino) ferrosen-paladyum (II) diklorür metilen karbonat (964 mg, 9.1 mmol) çözeltisi. gece boyunca lOO°C'ye isitildi. Reaksiyon karisimi su içine döküldü, etil asetat (30 mL) ile özütlendi, sulu tabakanin pH'i, 1 N hidroklorik asit eklenerek 2'e ayarlandi ve elde edilen karisim, etil asetat ( ile özütlendi. Birlestirilen organik ekstratlar tuzlu su ile alti kez yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve buharlastirildi. Kalinti kolon kromatografisi ile (silika jel, 8 gr, %30 etil asetat petrol eter içinde) baslik bilesigi elde etmek üzere (0,15 gr, % 49,4) beyaz kati seklinde saflastirildi; MS (EI): m/e = 276,0 [M+H]+. f) 6-Siklopropilmetoksi)-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-Z- karboksilik asit Örnek 7b'de tarif edilen prosedüre benzer sekilde, baslik bilesigi, 6- (siklopropilmetoksi) -5- (3,6-dihidro 2H-piran-4- il) -piridin-Z-karboksilik asitten baslanarak sari bir kati g) 2 -{[6-Siklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)- piridin-Z-karbonil]-amino}-2-metil-propiyonik asit metil ester Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 6- siklopropilmetoksi-S- (tetrahidro-piran-4-il)-piridin-Z- karboksilik asit ve 2-metil-alanin metil ester kullanilarak Örnek l'e benzer sekilde sentezlendi, MS (El): m/e 377.2 6-siklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- karboksilik asit [l-metil-l-(5-meti1-[1,2,4]oksadiazol-3-il)- etil]-amid Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak6- siklopropilmetoksi-S- (tetrahidro-piran-4-il)-piridin-Z- karboksilik asit (Örnek 9f) ve d,d,5-trimetil-l,2,4- l'e benzer sekilde sentezlendi, MS (El): m/e 401.1 [M+H]â 6-(3-Kloro-feni1)-piridin-Z-karboksilik asit piperidin-l- Baslik bilesigi, baslangiç maddeleri olarak 6-(3-klorofenil)- (CAN 2213-43-6) kullanilarak Örnek l'e benzer sekilde sentezlendi, MS (El): m/e 316.0 [M+H]+. 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit (l-metil-l- tiazol-2-i1)-etil]-amid a) tert-bütil 1-amino-2-metil-l-oksopropan-Z-ilkarbamat

Claims (5)

ISTEMLER
1. Bir bilesik olup, özelligi; asagidakilerden seçilmesidir: MetilZ-(6-(3-klorofenil)pikolinamido)-2-metilpropanoat; MetilZ-(6-(2-klorofenil)pikolinamido)-2-metilpropanoat; 6-(4-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil-l-(5- metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; MetilZ-(S-siklopropil-G-(2,4-diklorofenilamino)pikolinamido)- 2-metilpropanoat; Meti12-(6-(2,4-diklorofenilamino)-5-metilpikolinamido)-2- metilpropanoat; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik oksazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik 4-il)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etilJ-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik dimetilkarbamoil-l-etil-propil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik tetrahidro-piran-4-il)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik metil-izoksazol-5-il)-etilJ-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik hidroksimetil-propil)-amid: asit(1-metil-1- asitpiperidin-l- asit(1-metil-1- asit(1-metil-1- asitsikloheksilamid; asitfenilamid; asitpiridin-Z-ilamid; asit(tetrahidro-piran- asit[l-metil-l-(3- asit(2-metil- asit[l-metil-l-(3- asit(l-etil-1- 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(tetrahidro-piran- 3-il)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(S)-2- siklopropil-l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etilJ-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik asit[1-metil-l-(5- metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(4-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin-l- dioksidotetrahidro-ZH-tiyopiram-4-il)-metanon; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil- l-oksazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil- l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil- l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin- 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit((S)-3-metil-1- tiazol-Z-il-bütil)-amid; 5-Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(1-metil- l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik asit((S)-2- siklopropil-l-tiazol-Z-il-etil)-amid; 5-Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin- 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-Z-karboksilik asit(1- metil-l-metilkarbamoil-etil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-5-metil-piridin-Z-karboksilik asit(1-etil-1- metilkarbamoil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit(1- etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik asit(l-metil-1- 6-(4-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(l-etil-1- metilkarbamoil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit(l-etil- 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit(1- metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 5-Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-2-karboksilik asit(l-meti1- l-[l,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit[1- metil-l-(S-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-metoksi-piridin-Z-karboksilik asit(1- metil-1-oksazol-2-il-etil)-amid; 5-Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(1-etil-1- metilkarbamoil-propil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit(1- metil-l-oksazol-Z-il-etil)-amid: 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit[1- metil-l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-B-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit((S)-l-karbamoil-Z-siklopropil-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-Z- karboksilik asit(l-metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 5-Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit(l-metil- l-oksazol-Z-il-etil)-amid; 5-Kloro-6-(3-kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit((S)-1- 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopentil-piridin-Z-karboksilik asit[1- metil-l-(S-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopropil-piridin-2-karboksilik asit(1- metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-Z-il)-piridin-Z- karboksilik asit[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)- etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-Z-il)-piridin-Z- karboksilik asit(1-metil-1-oksazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-Z-il)-piridin-Z- karboksilik asit(1-metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-siklopentil-piridin-2-karboksilik asit(1- metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-l-il)-piridin-Z- karboksilik asit((S)-1-karbamoil-3-metil-bütil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-Z- karboksilik asit[1-metil-l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)- etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-l-il)-piridin-Z- karboksilik asit[2-(2-metoksi-etoksi)-l,1-dimetil-etil]-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-1-il)-piridin-2- karboksilik asit(l-metil-l-tiyazol-Z-il-etil)-amid; 6-(3-Kloro-fenil)-5-(3,3-difloro-azetidin-l-il)-piridin-Z- karboksilik asit[(S)-2-siklopropil-l-(5-metil- (8)-6-(3-klorofenil)-N-(3,3-dimetil-l-(metilamino)-l- oksobütan-Z-il)pikolinamid; (S)-6-(3-klorofenil)-N-(4,4-dimetil-l-(metilamino)-l- oksopentan-Z-il)pikolinamid; (S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobütan-2-il)-6- phenylpicolinamide; (S)-N-(4-Metil-l-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6- phenylpicolinamide; (S)-6-(3-Florofenil)-N-(4-metil-l-(metilamino)-l-oksopentan-2- il)pikolinamid; (S)-6-(3-Kloro-4-florofenil)-N-(4-metil-l-(metilamino)-l- oksopentan-Z-il)pikolinamid; (S)-N-(3,3-Dimetil-l-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-(3- florofenil)pikolinamid; (S)-N-(3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-0ksobütan-2-il)-6-(3- metoksifenil)pikolinamid; (S)-6-(3-Kloro-4-florofenil)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-l- oksobütan-Z-il)pikolinamid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[siklopropil-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(-)- siklopropil-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(+)- siklopropil-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(4-Kloro-3-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil- l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil- l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilikasid[(8)-2- siklopropil-l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etilJ-amid;ve 6-(3-Floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(S)-2- siklopropil-l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etilJ-amid
2. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi; asagidakilerden seçilmesidir: 6-(3-Kloro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asitpiperidin-l- (8)-6-(3-Kloro-4-florofenil)-N-(3,3-dimetil-l-(metilamino)-1- oksobütan-Z-il)pikolinamid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[siklopropil-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid; 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[l-metil- l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;ve 6-(3-Kloro-4-floro-fenil)-piridin-Z-karboksilik asit[(S)-2- siklopropil-l-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
3. Istem 1 veya Z'ye göre bir bilesik olup, özelligi; terapötik olarak aktif madde olarak kullanima yönelik olmasidir.
4. Istem 1 veya Z'ye göre bir bilesik olup, özelligi; terapötik olarak inert bir tasiyici içeren farmasötik bir bilesim olmasidir.
5. Istem 1 veya Z'ye göre bir bilesik olup, özelligi; agri, ateroskleroz, kemik kitlesi, inflamasyon, iskemi, reperfüzyon hasari, sistemik fibrozis, karaciger fibrozu, akciger fibrozu, böbrek fibrozu, kronik allogreft nefropati, konjestif kalp yetmezligi, miyokard enfarktüsü, sistemik skleroz, glomerulonefropati, termal yaralanma, yanma, hipertrofik skarlar , keloidler, gingivit ateslenme, karaciger sirozu veya tümörler olmak üzere agrinin tedavisinde veya profilaksisinde
TR2018/08273T 2011-06-10 2012-06-07 CB2 agonistleri gibi faydalı olan piridin-2-amid türevleri. TR201808273T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011075606 2011-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808273T4 true TR201808273T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=46208600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08273T TR201808273T4 (tr) 2011-06-10 2012-06-07 CB2 agonistleri gibi faydalı olan piridin-2-amid türevleri.

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9321727B2 (tr)
EP (2) EP3072886B1 (tr)
JP (3) JP5997265B2 (tr)
KR (1) KR20140042848A (tr)
CN (2) CN103608332B (tr)
AR (1) AR086881A1 (tr)
AU (2) AU2012266369B2 (tr)
BR (1) BR112013031463A2 (tr)
CA (1) CA2835745A1 (tr)
CL (1) CL2013003486A1 (tr)
CO (1) CO6811864A2 (tr)
CR (1) CR20130616A (tr)
CY (1) CY1117878T1 (tr)
DK (2) DK3072886T3 (tr)
EA (2) EA027247B1 (tr)
EC (1) ECSP13013074A (tr)
ES (2) ES2673614T3 (tr)
HK (1) HK1231465A1 (tr)
HR (2) HRP20161064T2 (tr)
HU (2) HUE037666T2 (tr)
IL (2) IL229685B (tr)
LT (1) LT3072886T (tr)
MA (1) MA35245B1 (tr)
MX (1) MX339992B (tr)
MY (1) MY184978A (tr)
PE (2) PE20180037A1 (tr)
PH (1) PH12016501375A1 (tr)
PL (2) PL3072886T3 (tr)
PT (2) PT3072886T (tr)
RS (2) RS57262B1 (tr)
SG (1) SG10201604687QA (tr)
SI (2) SI2718266T1 (tr)
TR (1) TR201808273T4 (tr)
TW (1) TWI567062B (tr)
UA (1) UA114087C2 (tr)
WO (1) WO2012168350A1 (tr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
PT2928867T (pt) * 2012-12-07 2017-10-04 Hoffmann La Roche Piridinas-2-amidas úteis como agonistas de cb2
BR112015009600A2 (pt) * 2012-12-07 2017-07-04 Hoffmann La Roche piridina-2-amidas úteis como agonistas cb2
UA116894C2 (uk) 2012-12-07 2018-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні піразину як агоністи канабіноїдного рецептора 2
AU2013354278B2 (en) * 2012-12-07 2017-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine derivatives
MA38403A1 (fr) 2013-03-07 2017-11-30 Hoffmann La Roche Nouveaux dérivés de pyrazole modulateurs specifiques de cb2
CN105121436B (zh) * 2013-03-26 2018-07-27 豪夫迈·罗氏有限公司 新的吡啶衍生物
SG11201509029PA (en) 2013-05-02 2015-12-30 Hoffmann La Roche Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
SG11201509014UA (en) 2013-05-02 2015-11-27 Hoffmann La Roche Purine derivatives as cb2 receptor agonists
CN106061480B (zh) * 2013-12-30 2020-02-28 莱福斯希医药公司 治疗性抑制性化合物
EA030032B1 (ru) * 2014-04-04 2018-06-29 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 5,6-дизамещенные пиридин-2-карбоксамиды в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов
WO2015150440A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
CN104004006B (zh) * 2014-05-15 2016-04-06 广州康瑞泰药业有限公司 一种3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN104003934B (zh) * 2014-06-13 2016-04-13 西华大学 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
KR20180072704A (ko) 2015-10-23 2018-06-29 나비토르 파마슈티칼스 인코포레이티드 세스트린-gator2 상호작용의 조절제 및 이의 용도
CN108368056A (zh) * 2015-11-26 2018-08-03 豪夫迈·罗氏有限公司 锥虫抑制剂
ES2787855T3 (es) * 2015-12-09 2020-10-19 Hoffmann La Roche Derivados de fenilo como agonistas del receptor canabinoide 2
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
CN110198935B (zh) 2017-01-23 2022-05-31 卡登特治疗公司 钾通道调节剂
CA3061611A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
JP7300398B2 (ja) 2017-06-20 2023-06-29 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピリジン誘導体
PE20210368A1 (es) * 2018-06-27 2021-02-26 Eth Zuerich Nuevos compuestos de piridina y pirazina como inhibidores del receptor cannabinoide 2
WO2020002280A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
EP3814337A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
US20200085810A1 (en) * 2018-07-26 2020-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for use in treating kidney disorders
MA53978A (fr) 2018-10-22 2021-09-01 Cadent Therapeutics Inc Formes cristallines de modulateurs des canaux potassiques
JP2022505849A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
CN109665982B (zh) * 2019-01-22 2022-07-08 深圳市第二人民医院 奈非西坦中间体2-吡咯烷酮的合成方法
MX2022005215A (es) 2019-11-01 2022-06-08 Navitor Pharm Inc Metodos de tratamiento que usan un modulador de la diana mecanicista del complejo 1 de rapamicina (mtorc1).
AU2021241530A1 (en) * 2020-03-23 2022-10-20 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
MX2023002850A (es) 2020-09-10 2023-07-07 Precirix N V Fragmento de anticuerpo contra proteina activadora de fibroblastos (fap).
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2022272062A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Reservoir Neuroscience, Inc. Ep2 antagonist compounds
WO2023169984A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9005965D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
GB9025828D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
ES2086579T3 (es) * 1991-05-31 1996-07-01 Sumitomo Pharma Antagonista de leucotrieno b4.
TW226012B (tr) * 1991-11-19 1994-07-01 Dunlena Pty Ltd
GB2277930A (en) 1993-05-11 1994-11-16 Shell Int Research Herbicidal picolinamide derivatives
CA2479744A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070149547A1 (en) * 2004-02-12 2007-06-28 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AR050258A1 (es) * 2004-07-21 2006-10-11 Mitsui Chemicals Inc Derivado de diamina, proceso de la preparacion de este, y fungicida que contiene el derivado de diamina como ingrediente activo
ATE435207T1 (de) 2005-04-06 2009-07-15 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carbonsäureamidderivate als cb1-inverse agonisten
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
JP5028484B2 (ja) 2006-06-28 2012-09-19 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体
BRPI0718515A2 (pt) * 2006-09-25 2013-11-19 Boehringer Ingelheim Int Compostos que modulam o receptor cb2
AU2007304363B2 (en) * 2006-10-04 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as CB2 receptor modulators
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
SE535157C2 (sv) * 2010-07-14 2012-05-02 Fairchild Semiconductor Konduktivitetsmodulering i en bipolär transistor i kiselkarbid
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
EA027247B1 (ru) 2017-07-31
US20160137606A1 (en) 2016-05-19
US9321727B2 (en) 2016-04-26
AU2012266369A1 (en) 2013-11-21
DK2718266T3 (en) 2016-06-13
MX2013014564A (es) 2014-03-21
WO2012168350A1 (en) 2012-12-13
PL3072886T3 (pl) 2018-08-31
UA114087C2 (xx) 2017-04-25
AU2017200801A1 (en) 2017-03-02
CN106349156A (zh) 2017-01-25
RS55073B1 (sr) 2016-12-30
JP5997265B2 (ja) 2016-09-28
US20120316147A1 (en) 2012-12-13
AR086881A1 (es) 2014-01-29
CN106349156B (zh) 2018-12-11
CR20130616A (es) 2018-01-26
JP6349360B2 (ja) 2018-06-27
SI2718266T1 (sl) 2016-08-31
HRP20161064T2 (hr) 2017-02-24
HUE037666T2 (hu) 2018-09-28
EP2718266A1 (en) 2014-04-16
RS57262B1 (sr) 2018-08-31
CN103608332A (zh) 2014-02-26
PH12016501375A1 (en) 2017-12-11
NZ617464A (en) 2016-01-29
NZ715284A (en) 2017-06-30
CA2835745A1 (en) 2012-12-13
CL2013003486A1 (es) 2014-11-03
PL2718266T3 (pl) 2016-11-30
DK3072886T3 (en) 2018-06-25
CN103608332B (zh) 2016-09-28
HRP20180897T1 (hr) 2018-07-13
CO6811864A2 (es) 2013-12-16
MY184978A (en) 2021-04-30
IL229685B (en) 2018-02-28
HRP20161064T1 (hr) 2016-10-21
PT2718266T (pt) 2016-07-11
HK1231465A1 (zh) 2017-12-22
IL256826B (en) 2018-08-30
RS55073B9 (sr) 2019-07-31
MA35245B1 (fr) 2014-07-03
MX339992B (es) 2016-06-21
EP2718266B9 (en) 2016-11-30
ECSP13013074A (es) 2014-01-31
AU2017200801B2 (en) 2018-11-22
EA201591527A1 (ru) 2016-04-29
EA023287B1 (ru) 2016-05-31
HUE027669T2 (en) 2016-11-28
PE20141583A1 (es) 2014-10-25
CY1117878T1 (el) 2017-05-17
TW201311645A (zh) 2013-03-16
SG10201604687QA (en) 2016-07-28
JP2014516071A (ja) 2014-07-07
PE20180037A1 (es) 2018-01-09
ES2673614T3 (es) 2018-06-25
IL229685A0 (en) 2014-01-30
EP3072886B1 (en) 2018-04-18
EP3072886A1 (en) 2016-09-28
AU2012266369B2 (en) 2016-11-10
EP2718266B1 (en) 2016-05-25
ES2588327T9 (es) 2017-02-21
SI3072886T1 (en) 2018-07-31
PT3072886T (pt) 2018-06-12
JP6484746B2 (ja) 2019-03-13
LT3072886T (lt) 2018-07-10
EA201391822A1 (ru) 2014-05-30
KR20140042848A (ko) 2014-04-07
ES2588327T3 (es) 2016-11-02
TWI567062B (zh) 2017-01-21
JP2018150367A (ja) 2018-09-27
BR112013031463A2 (pt) 2016-12-06
JP2017031162A (ja) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808273T4 (tr) CB2 agonistleri gibi faydalı olan piridin-2-amid türevleri.
AU2013354278B2 (en) Novel pyridine derivatives
CA2718528C (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
ES2637655T3 (es) Pirrolidinas sustituidas como inhibidores del factor XIa para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas
JP2020507595A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体の製造プロセス
PT2928867T (pt) Piridinas-2-amidas úteis como agonistas de cb2
DK2771327T3 (en) NEW PYRAZINE DERIVATIVES
WO2011153588A1 (en) Viral polymerase inhibitors
WO2015022546A1 (en) Inhibitors of plasma kallikrein
TW200951114A (en) Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives
IL237982A (en) Pirazine derivatives as cb2 receptor agonists
WO2015150438A1 (en) 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists
CA2999216A1 (en) Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
WO2020002320A1 (en) Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
EP3814337A1 (en) Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
JP7478672B2 (ja) カンナビノイド受容体２の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物
NZ715284B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
NZ617464B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists