ES2637655T3 - Pirrolidinas sustituidas como inhibidores del factor XIa para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas - Google Patents

Pirrolidinas sustituidas como inhibidores del factor XIa para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas Download PDF

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Taihei NISHIYAMA
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que Cyc A representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; Cyc B representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada R1 puede ser igual o diferente y representa (1) -C(>=NH)NH2, (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (3) arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, CN, -COOH, -COOalquilo C1-4, -CO-NH2, -OCONH2,- OCONHalquilo C1-4, -CONHalquilo C1-4, -NHCOOalquilo C1-4 y -NHCOalquilo C1-4, (4) arilo C6-C10, (5) -NHC(>= NH)NH2, (6) alquilo C1-4, (7) alquenilo C2-4, (8) alquinilo C2-4, (9) -alquileno C1-4 -NH2, (10) alcoxi C1-4, (11) CN, (12) -CO-alquilo C1-4, (13) halógeno o (14) -R10-C(>=NR11)NR12R13; donde R10 representa (1) un enlace o (2) NH; R11, R12 y R13 representan cada uno de forma independiente (1) hidrógeno, (2) OH, (3) alquilo C1-4, (4) alquenilo C2-4, (5) alquinilo C2-4, (6) alcoxi C1-4, (7) -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, (8) -CO-alquilo C1-4, (9) -COO-alquilo C1-4, (10) -OCOalquilo C1-4, (11) -CO-R14, (12) -COO-R15 o (13) -OCO-R16, con la condición de que R11, R12 y R13 no representan todos de manera simultánea hidrógeno; en donde R14, R15 and R16 representan cada uno de forma independiente alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, los cuales están sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y NR17R18; en donde R17 y R18 representan cada uno de forma independiente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4; t representa un número entero de 0 a 6; cada R2 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COO-alquilo C 1-4, (3) -COO-alquileno C1-4- alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NH-alquilo C1-4, (6) - NH-alquileno C1-4-alcoxi C1-4, (7) -NHCOalquilo C1-4, (8) - NHCOalquileno C1-4-alcoxi C1-4, (9) -NHCOOalquilo C1-4, (10) -NHCOOalquileno C1-4-alcoxi C1-4, (11)- CONH2, (12) -CONHalquilo C1-4, (13) -CONHalquileno C2-4-alcoxi C1-4, (14) halógeno, (15) -SO2alquilo C1-4, (16) oxo, (17) alcoxi C1-4, (18) -COalquilo C1-4, (19)-COalquileno C1-4-alcoxi C1-4 o (20) -COOalquilo C1-4 sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y NR19R20; en donde R19 y R20 representan cada uno de forma independiente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4; m representa un número entero de 0 a 6; cada R3 puede ser igual o diferente y representa (1) -SO2-R6-R7, (2) oxo, (3) -CO-alquilo C1-4, (4) -CO-NH2, (5) - SO2-NH2 o (6) -COO-alquilo C1-4; n representa un número entero de 0 a 6; R6 representa (1) un enlace o (2) NH; R7 representa (1) alquilo C1-4, (2) Cyc D o (3) alquilo C1-4 o Cyc D sustituido con de 1 a 5 R8; en donde Cyc D representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada R8 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COO-alquilo C1-4, (3) -COO-alquileno C1-4- alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NHalquilo C1-4, (6)-NHCOalquilo C1-4, (8) -CONH2, (12) -CONHalquilo C1-4 (13) OH o (14) halógeno; R4 representa (1) un enlace, (2) alquileno C1-4, (3) alquenileno C2-4 o (4) alquinileno C2-4; R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E o (3) Cyc E sustituido con de 1 a 5 R9; en donde Cyc E representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; y cada R9 puede ser igual o diferente y representa alquilo C1-4 o halógeno; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Pirrolidinas sustituidas como inhibidores del factor XIa para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una serie de derivados de pirrolidina que son utiles como inhibidores del factor XIa.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I):
imagen1
(en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se describen a continuacion en el presente documento) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo, el uso de dichos compuestos en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad tromboembolica y procesos para la preparacion de dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
El tromboembolismo es una importante causa de morbilidad y mortalidad. Se produce cuando se libera un coagulo de sangre y se transporta por el torrente sangulneo hasta que obstruye un vaso sangulneo en otro sitio. Las enfermedades tromboembolicas incluyen tromboembolismo venoso, por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, trombosis arterial, ictus e infarto de miocardio.
Las enfermedades tromboembolicas pueden tratarse usando anticoagulantes. Una estrategia ha sido usar como diana la inhibicion del factor XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmatica implicada en la regulation de la coagulation sangulnea. El factor XIa es una forma activada del factor IX, que se activa por medio del factor XIIa, trombina y tambien es autocatalltico. El FXIa es un componente de la "via de contacto" y activa al factor IX escindiendo de manera selectiva los enlaces peptldicos arg-ala y arg-val. A su vez, el factor IXa activa al factor X. La seguridad de esta diana se ve respaldad por las observaciones de que la deficiencia en el FXI en seres humanos (hemofilia C) da como resultado un trastorno de sangrado leve. Ademas de esto, se han demostrado la eficacia y los efectos secundarios de esta diana usando modelos de trombosis y sangrado experimentales en ratones que carecen de FXI y en babuinos y conejos tratados con anticuerpos neutralizantes anti-FXI. Estos resultados sugieren que los inhibidores del FXIa mostraran un potente efecto antitrombotico sin sangrado. Por lo tanto, el factor XIa es una diana atractiva para la terapia antitrombotica sin el efecto secundario del sangrado.
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En la bibiiograffa de Patente 1 se ha descrito que el compuesto de formula (A):
imagen2
en el que Aa representa un heterociclo de 5 a 12 miembros, etc.; Lia representa - CH=CH-, etc.; R11A representa bencilo, etc.; MA representa imidazolilo, etc; es util como inhibidor selectivo del factor XIa o como inhibidor dual del FXIa y de la calicrefna plasmatica.
Ademas, se ha descrito en la bibliograffa de la patente 2 que un compuesto de formula (B-I):
imagen3
en donde AB representa un heterociclo de 5 a 12 miembros, etc.; Lib representa -CH=CH-, etc.; R11B representa
3B 4B 8aB 1 1
bencilo, etc.; R representa fenilo, etc.; R representa cloro, etc.; R representa hidrogeno, etc.; o de formula (B- II):
imagen4
en donde MB representa piridilo, etc.; y los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente; inhibe al factor XIa y/o la calicrefna plasmatica.
Ademas, se ha descrito en la bibliograffa de la patente 3 que un compuesto de formula (C):
imagen5
en donde DC representa cicloalquilo C10 o un heterocicloalquilo de 10 miembros, etc.; -LC-EC-GC-Jc- representan -C- C-C-C, etc.; R3c representa hidrogeno, etc.; R4C representa heteroarilo mono- o bicfclico, etc.; R5c representa hidrogeno, etc.; R13C representa hidrogeno, etc.; MC representa fenilo, etc.; es util como inhibidor del factor Xa.
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Ademas, se ha descrito en la bibliografla de patente 4 que un compuesto de formula (D):
imagen6
en donde el anillo BD representa fenilo, etc.; WD representa -NH2, etc.; Z1D representa un monociclo de 5 a 7 miembros, etc.; LD representa -NH-CO-, etc.; R1D y R2D representan independientemente (i) hidrogeno o (ii) se toman juntos para formar un heterociclo completamente saturado de cinco a siete miembros, etc.; R5D y R6D representan independientemente hidrogeno, etc.; R7D representa -COOH, etc.; R8D representa hidrogeno, etc.; (R27D)mD representa -COOH, etc.; es util como inhibidor del factor VII a, el factor IXa, el factor FXIa, triptasa y urocinasa.
Ademas, se ha descrito en la bibliografla de patente 5 que un compuesto de formula (E):
imagen7
en donde AE representa arilo sustituido con carboxilo, etc.; R3E representa hidrogeno, etc.; XE representa oxlgeno, etc.; VE representa nitrogeno, etc., WE representa carbono, etc.; ZE representa -CO-, etc.; RE representa arilo sustituido con -C(=NH)NH2, etc.; TE representa C2-6 alquileno, etc.; (Y1E)pE representa heterociclo sustituido con - SO2-Me, etc.; es util como agente antivlrico, sin embargo, no se informa que el compuesto representado por la formula (E) tenga actividad inhibidora del factor XIa.
Ademas, se ha descrito en la bibliografla de patente 6 que un compuesto de formula (F):
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en donde el anillo XF representa un anillo que contiene N-, etc.; A1F representa un enlace, etc.; A2F representa arilo, etc.; R1f, R2f, R3f, R4f y R5F representan independientemente hidrogeno, etc.; es util como inhibidor de protelnas de la apoptosis.
[Bibliografla de patente 1] WO2007070826 [Bibliografla de patente 2] WO2008076805 [Bibliografla de patente 3] WO2007131982 [Bibliografla de patente 4] WO2002037937
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[Bibliografla de patente 5] WO2008064218 [Bibliografla de patente 6] WO2009152824
Divulgacion de la invencion
Es deseable encontrar nuevos compuestos que puedan ser mas eficaces en el tratamiento de las enfermedades tromboembolicas. Los compuestos ventajosos tienen de manera deseable buena inhibicion y selectividad por el factor XIa.
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios exhaustivos para hallar un compuesto que pueda convertirse en un agente terapeutico para enfermedades tromboembolicas. Como resultado, los presentes inventores se ha descubierto que el objetivo se logra mediante un compuesto representado por la formula (I), una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo (en lo sucesivo en el presente documento, que puede abreviarse a compuestos de la presente invencion) que tiene una buena inhibicion y selectividad por el factor XIa y por lo tanto, han completado la presente invencion.
Concretamente, la presente invencion se refiere a los siguientes aspectos:
(1) Un compuesto representado por la formula (I):
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en donde Cyc A representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc B representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc C representa, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada R1 puede ser igual o diferente y representa (1) arilo C6-C10, (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (3) arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, CN, -COOH, -COOalquilo -C1-4, -CO-NH2, -OCONH2, - OCONHalquilo -C1-4, -CONHalquilo -C1-4, -NHCOOalquilo -C1-4 y -NHCOalquilo -C1-4, (4) -C(=NH)NH2, (5) -NH-C(=NH)NH2, (6) alquilo C1-4, (7) alquenilo C2-4, (8) alquinilo C2-4 (9) -alquileno C1-4-NH2, (10) alcoxi C1-4, (11) CN, (12) -COalquilo -C1-4, (13) halogeno o (14) - R10-C(=NR11)NR12R13; en donde R10 representa (1) un enlace o (2) NH;
R , R y R representan cada uno independientemente (1) hidrogeno, (2) OH, (3) alquilo C1-4, (4) alquenilo C2-4, (5) alquinilo C2-4, (6) alcoxi C1-4, (7) -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, (8) -COalquilo -C1-4, (9) -COOalquilo -C1-4, (10) -OCOalquilo -C1-4, (11) -CO-R14, (12) -COO-R15 o (13) -OCO-R16, con la condicion de que R11, R12 y R13 no representen todos de forma simultanea hidrogeno;
en donde R , R y R representan cada uno independientemente alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo
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C2-4, que estan sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo -C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10
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miembros y NR R ; en donde R y R representan cada uno independientemente (1) hidrogeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4; t representa un numero entero de 0 a 6;
cada R2 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C 1-4, (3) -COOalquileno -C1-4 -alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NHalquilo-C1-4, (6) - NHalquileno-C1-4-alcoxi C1-4, (7) -NHCOalquilo-C1-4, (8) - NHCOalquileno-C1-4-alcoxi C1-4, (9) -NHCOOalquilo-C1-4, (10) -NHCOOalquileno-C1-4-alcoxi C1-4, (11) - CONH2, (12) -CONHalquilo-C1-4, (13) -CONHalquileno-C2-4-alcoxi C1-4, (14) halogeno, (15) -SO2alquilo-C1- 4, (16) oxo, (17) alcoxi C1-4, (18) -COalquilo -C1-4, (19) -COalquileno C1-4-alcoxi C1-4 o (20) -COOalquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y NR19R20; en donde R19 y R20 representan cada uno independientemente (1) hidrogeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4; m representa un numero entero de 0 a 6;
cada R3 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOalquilo C1-4, (2) oxo, (3) -COalquilo -C1-4, (4) -CO- NH2, (5) -SO2-NH2 o (6) -SO2-R6-R7; n representa un numero entero de 0 a 6;
R6 representa (1) un enlace o (2) NH;
R7 representa (1) alquilo C1-4, (2) Cyc D o (3) alquilo C1-4 o Cyc D sustituido con 1 a 5 R8;
en donde Cyc D representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o
heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada R8 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C1-4, (3) -COOalquileno -C1-4 -alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NHalquilo-C1-4, (6) -NHCOalquilo -C1-4, (7) -CONH2, (8) -CONHalquilo-C1-4 (9) OH o (10) halogeno;
R4 representa (1) un enlace, (2) alquileno C1-4, (3) alquenileno C2-4 o (4) alquinileno C2-4;
R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E o (3) Cyc E sustituido con 1 a 5 R9;
en donde Cyc E representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros y
cada R9 puede ser igual o diferente y representa alquilo C1-4 o halogeno; una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.
(2) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el compuesto representado por la formula (I) representa un compuesto representado por la formula (I-A):
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en donde tA representa un numero entero de 0 a 5; y
los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(4) El compuesto de acuerdo con (2), en donde el compuesto representado por la formula (I-A) representa un compuesto representado por la formula (I-A-A-1):
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en donde p representa un numero entero de 0 a 5; y
los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(6) El compuesto de acuerdo con (5), en donde el compuesto representado por la formula (I-B) representa un compuesto representado por la formula (I-B-1):
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en donde tB representa un numero entero de 0 a 5; y
los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(7) El compuesto de acuerdo con (5), en donde el compuesto representado por la formula (I-B) representa un compuesto representado por la formula (I-B-B-1):
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en donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(8) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (5) a (7), en donde Cyc E representa imidazolilo.
(9) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el compuesto representado por la formula (I) representa un compuesto representado por la formula (I-C):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(11) El compuesto de acuerdo con (9), en donde el compuesto representado por la formula (I-C) representa un compuesto representado por la formula (I-C-C-1):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(12) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (11), en donde Cyc A representa cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros.
(13) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (12), en donde Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo o piperazinilo.
(14) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (13), en donde Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 6 miembros.
(15) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (14), en donde Cyc B representa fenilo o piridilo.
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(16) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (15), en donde Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
(17) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (16), en donde -Cyc C -(R3)n representa
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en donde nB representa un numero entero de 0 a 5; la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(18) El compuesto de acuerdo con (17), en donde -Cyc C -(R3)n representa
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en donde la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
(19) El compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1), (2), (3), (5), (6) o (9), en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
(1) Acido 4-[({(2S,4S)-1 -[(1 -carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
(2) Acido 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2-
pirrolidinil]carbonil}amino)benzoico,
(3) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-N-fenil-4-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidincarboxamida,
(4) (2S,4S)-N-(1H-benzotriazol-6-il)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida,
(5) Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[4-(ciclopropilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
(6) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[(3S)-3-metil-4-sulfamoil-1-piperazinil]-N- fenil-2-pirrolidincarboxamida,
(7) [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(8) [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
(9) [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidamidobenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(10) [4-(2-{(2S,4R)-1-({trans-4-[(1S)-1-aminoetil]ciclohexil}carbonil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(11) [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-carbamimidoil-1-piperazinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4- cloro-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(12) Acido 4-[({(2S,4R)-1-[(3-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
(13) [4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[1-(metilsulfonil)-4- piperidinil]-2-pirrolidinil}-1 H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(14) [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro- 1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(15) [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(16) [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4- cloro-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(17) [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
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(18) [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
(19) [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-4- cloro-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo y
(20) Acido 4-[({(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-
pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico.
(20) Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (19), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.
(21) La composicion farmaceutica de acuerdo con (20), para su uso como inhibidor del factor XIa.
(22) La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con (21), en el tratamiento o prevencion de una enfermedad tromboembolica.
(23) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (19) para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad tromboembolica.
(24) El compuesto para su uso de acuerdo con (23), en el que la enfermedad tromboembolica se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulacion periferica.
(25) El compuesto para su uso de acuerdo con (24), en el que la enfermedad tromboembolica se selecciona entre coagulopatla intravascular diseminada (CID), slndrome de la dificultad respiratoria aguda, lesion pulmonar aguda, septicemia, angina, angina inestable, un slndrome coronario agudo, cardiopatla isquemica, infarto de miocardio, fibrilacion auricular, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, ictus, ictus agudo, infarto lacunar, infarto cerebral trombotico aterosclerotico, aterotrombosis, ateroesclerosis, enfermedad arterial periferica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflevitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis cerebral, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo cardiogenico, embolismo renal, trombosis en la vena porta, embolia pulmonar, infarto pulmonar, embolismo hepatico, embolismo en la arteria y/o vena mesenterica, oclusion de la vena y/o arteria retinal, embolismo sistemico, slndrome de anticuerpos antifosfollpidos, trombosis a causa de una cirugla de injerto de derivation de la arteria coronara y trombosis a causa de implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
Definiciones:
Tal como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquilo C1-4 es un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos y restos alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Para evitar toda duda, cuando dos restos alquilo estan presentes en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, un grupo o resto alcoxi C1-4 es un grupo o resto alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos y restos alcoxi C1-4 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
1- propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Para evitar toda duda, cuando estan presentes dos restos alcoxi en un grupo, los restos alcoxi pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, el alquenilo C2-4 incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo e isomeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el alquinilo C2-4 incluye, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo e isomeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el alquileno C1-4 incluye alquileno lineal o ramificado tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, butilenos e isobutileno.
En la presente memoria descriptiva, el alquenileno C2-4 incluye alquenileno lineal o ramificado tal como vinileno, propenileno, 1- o 2-butenileno y butadienileno.
En la presente memoria descriptiva, el alquinileno C2-4 incluye alquinileno lineal o ramificado tal como etinileno, 1- o
2- propinileno y 1- o 2-butinileno.
En la presente memoria descriptiva, el atomo de halogeno incluye, por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo y es preferentemente fluor, cloro o bromo.
Cyc A, Cyc B, Cyc D y Cyc E representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
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"Cicloalquilo C3-C8” se refiere a un hidrocarburo ciclico C3-C8. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C8 incluyen anillos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno y similares. Ademas, el termino "cicloalquilo C3-C8” tambien incluye "cicloalquilo C3-C6”. El termino "cicloalquilo C3-C6” se refiere a un hidrocarburo ciclico C3-C6. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C6 incluyen anillos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno y similares.
"Heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros” se refiere a un "anillo heteroclclico no mono o biaromatico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno, 1 o 2 atomos de oxlgeno y/o 1 o 2 atomos de azufre como heteroatomos. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros incluyen anillos pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano,
dihidropirano, tetrahidropirano, dihidroxepina, tetrahidroxepina, perhidroxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidroxazol, tetrahidroxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidroxadiazol,
tetrahidroxadiazol (oxadiazolidina), dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidroxadiazina, tetrahidroxadiazina, dihidroxazepina, tetrahidroxazepina, perhidroxazepina, dihidroxadiazepina, tetrahidroxadiazepina,
perhidroxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina,
dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina,
perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxolano, 1,4-dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, 6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]pirazina, 5H-ciclopenta[b]pirazina, 2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazina y similares. Ademas, la expresion "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros” tambien incluye "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros”. El termino "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros” se refiere a un "anillo heteroclclico no monoaromatico de 5 a 6 miembros" que tiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, 1 o 2 atomos de oxlgeno y/o 1 o 2 atomos de azufre como heteroatomos. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros incluyen anillos pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidroxazol, tetrahidroxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidroxadiazol,
tetrahidroxadiazol (oxadiazolidina), dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidroxadiazina, tetrahidroxadiazina,
dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, 1,4-dioxano, ditiolano, ditiano y similares.
"Arilo C6-C10” se refiere a un "anillo carbociclico mono o biaromatico C6-10". Los ejemplos de arilo C6-C10 incluyen anillos benceno, azuleno, naftaleno y similares. Por lo tanto, el arilo C6-C10 puede ser, por ejemplo, un anillo de fenilo y similares.
"Heteroarilo de 5 a 10 miembros” se refiere a un "anillo heteroclclico mono o biaromatico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno, 1 o 2 atomos de oxigeno y/o 1 o 2 atomos de azufre como heteroatomos. Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen anillos pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, isoxazol[4,5-d]piridazina y similares. Ademas, el termino "heteroarilo de 5 a 10 miembros” tambien incluye "heteroarilo de 5 a 6 miembros”. El termino "heteroarilo de 5 a 6 miembros” se refiere a un "anillo heteroclclico monoaromatico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, 1 o 2 atomos de oxigeno y/o 1 o 2 atomos de azufre como heteroatomos. Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen anillos pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol y similares.
Cyc D representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 R8.
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Cyc E representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 R9.
El "cicloalquilo C3-C8” opcionalmente sustituido representado por Cyc D o Cyc E puede seleccionarse entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "cicloalquilo C3-C8”.
El "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" opcionalmente sustituido representado por Cyc D o Cyc E puede seleccionarse entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros".
El "arilo C6-C10" opcionalmente sustituido representado por Cyc D o Cyc E puede seleccionarse entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C6-C10".
El "heteroarilo de 5 a 10 miembros" opcionalmente sustituido representado por Cyc D o Cyc E puede seleccionarse entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5 a 10 miembros".
R1 representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -alquileno C1-4-alcoxi C1- 4, CN, -COOH, -COOalquilo -C1-4, -CO-NH2, -OCONH2, -OCONHalquilo -C1-4, -CONHalquilo -C1-4, - NHCOOalquilo -C1-4 y -NHCOalquilo -C1-4.
El "arilo C6-C10” opcionalmente sustituido representado por R1 puede seleccionarse entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C6-C10".
El "heteroarilo de 5 a 10 miembros” opcionalmente sustituido representado por R1 puede seleccionarse entre cualquiera de los ejemplos proporcionados para "heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
Preferentemente, Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo, mas preferentemente fenilo, ciclohexilo, piperidinilo o piperazinilo y aun mas preferentemente fenilo, ciclohexilo o piperidinilo.
Preferentemente, Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente fenilo o piridilo.
Preferentemente, Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, aun mas preferentemente piperidinilo o piperazinilo.
Preferentemente, Cyc D representa cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-C10, mas preferentemente ciclopropilo o fenilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente.
Preferentemente, Cyc E representa heteroarilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente imidazolilo que puede sustituirse opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente.
Preferentemente, cada R1 representa independientemente heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede sustituirse opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, alquilo C1-4, -alquileno C1-4- NH2 o halogeno, mas preferentemente tetrazolilo, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, metilo, cloro o fluor.
Preferentemente, t representa un numero entero de 0 a 2, mas preferentemente 1 o 2.
Preferentemente, tA representa un numero entero de 0 o 1, mas preferentemente 0.
Preferentemente, tB representa un numero entero de 0 o 1, mas preferentemente 0.
Preferentemente, cada R2 representa independientemente (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C1-4, (3) -NH2, (4) - NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) -SO2alquilo-C1-4 o (7) alcoxi C1-4, mas preferentemente -CoOH, -COOMe, - NH2, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi.
Preferentemente, m representa un numero entero de 0, 1 o 2, mas preferentemente 1 o 2.
Preferentemente, cada R3 representa independientemente (1) -COO-Me, (2) oxo, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2- NH2 o (6) -SO2-R6-R7, mas preferentemente -SO2-R6-R7, en donde R6 es un enlace o NH y R7 es preferentemente alquilo C1-4 o Cyc D, en donde Cyc D es preferentemente tal como se ha indicado anteriormente.
Preferentemente, n representa un numero entero de 0 o 1, mas preferentemente 1.
Preferentemente, nB representa un numero entero de 0 o 1, mas preferentemente 0.
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Preferentemente, R4 representa un enlace o vinileno, mas preferentemente un enlace.
Preferentemente, R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E o (3) Cyc E sustituido con halogeno (preferentemente cloro), en donde Cyc E es preferentemente como se ha indicado anteriormente.
Preferentemente, p representa un numero entero de 0 o 5, mas preferentemente 0 o 1.
En una realizacion preferida, Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo, mas preferentemente fenilo, ciclohexilo o piperidinilo, t es 1 y R1 representa -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2 o alquileno C1-4-NH2 o t es 2 y un R1 representa tetrazolilo que puede estar opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente y el otro R1 representa halogeno.
En una realizacion preferida, Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo, mas preferentemente fenilo, ciclohexilo o piperidinilo, R4 representa un enlace y t es 1 y R1 representa -C(=NH)NH2, -NH- C(=NH)NH2 o alquileno C1-4-NH2, o R4 representa vinileno y t es 2 y un R1 representa tetrazolilo que puede estar opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente y el otro R1 representa halogeno.
En una realizacion preferida, Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente fenilo o piridilo, m es 1 y R2 representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo-C1-4, (3) -NH2, (4) -NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) -SO2alquilo-C1-4 o (7) alcoxi C1-4, mas preferentemente -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi.
En una realizacion preferida, Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente fenilo o piridilo, R5 representa -CONH- y m es 1 y R2 representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C1-4, (3) -NH2, (4) - NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) -SO2alquilo-C1-4 o (7) alcoxi C1-4, mas preferentemente -COOH, -COOMe, - NH2, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi o R5 representa Cyc E o Cyc E sustituido con halogeno y m es 1 y R2 representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C1-4, (3) -NHCOOalquilo-C1-4, (4) halogeno, (5) -SO2alquilo-C1-4 o (6) alcoxi C1-4, mas preferentemente -CoOh, -COOMe, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi.
En una realizacion preferida, -Cyc C -(R3)n representa
imagen21
en donde la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde n es 0, o nB es 0 y R3 representa -SO2-NH2, -SO2-R7 o -SO2-NH-R7.
En una realizacion preferida, -Cyc C -(R3)n representa
imagen22
en donde la flecha representa una posicion de union y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde B es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2-R7 o -SO2-NH-R7, mas preferentemente nB es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2- alquilo C1-4 o -SO2-ciclopropilo.
Las realizaciones preferidas anteriores de Cyc A, Cyc B y Cyc C -(R3)n pueden incluirse en los compuestos preferidos de la presente invencion en cualquier combinacion.
En una realizacion, los compuestos preferidos de la presente invencion son derivados de pirrolidina representados
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por la formula (I-1):
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en donde los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente. Preferentemente Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m
R3 y n en la formula (I-1) son las opciones preferidas tal como se han descrito anteriormente.
En una realizacion, los compuestos preferidos de la presente invencion son derivados de pirrolidina representados por la formula (I-A):
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en donde los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente. Preferentemente Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m, R3 y n en la formula (I-A) son las opciones preferidas tal como se han descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de formula (I-A) son aquellos en los que:
Cyc A representa cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-C10;
Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
cada R1 representa independientemente heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede sustituirse opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, alquilo C1-4, -alquileno C1-4-NH2 o halogeno;
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t representa un numero entero de 0, 1 o 2;
R2 representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C1-4, (3) -NH2, (4) -NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) - SO2alquilo-C1-4 o (7) -alcoxi C1-4; m representa un numero entero de 0, 1 o 2;
cada R3 representa independientemente (1) -COO-Me, (2) oxo, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 o (6) - SO2-R6-R7, en donde R6 es un enlace o NH y R7 es preferentemente alquilo C1-4 o Cyc D, en donde Cyc D es preferentemente tal como se ha indicado anteriormente; n representa un numero entero de 0 o 1.
Los compuestos preferidos de formula (I-A) incluyen aquellos en los que:
Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo o piperazinilo;
Cyc B representa fenilo o piridilo;
Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;
cada R1 representa independientemente tetrazolilo, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, metilo, cloro o fluor; t representa un numero entero de 1 o 2;
R2 representa -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi; m representa un numero entero de 1 o 2;
cada R3 representa independientemente -SO2-R6-R7, en donde R6 es un enlace o NH y R7 es preferentemente alquilo C1-4, ciclopropilo o fenilo; n representa un numero entero de 1.
Los compuestos adicionales preferidos de formula (I-A) incluyen aquellos en los que Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo, mas preferentemente fenilo, ciclohexilo o piperidinilo y t es 1 y R1 representa C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2 o -CH2NH2.
Los compuestos adicionales preferidos de formula (I-A) incluyen aquellos en los que Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente fenilo o piridilo, y m es 1 y R2 representa (1) -COOH, (2) - COOalquilo -C1-4, (3) -NHCOOalquilo-C1-4, (4) halogeno, (5) -SO2alquilo-C1-4 o (6) alcoxi C1-4, mas preferentemente -CoOH, -COOMe, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me.
Los compuestos adicionales preferidos de formula (I-A) incluyen aquellos en los que -Cyc C-(R3)n representa
imagen25
en donde la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde n es 0, o nB es 0 y R3 representa -SO2-NH2, -SO2-R7 o -SO2-NH-R7.
Los compuestos adicionales preferidos de formula (I-A) incluyen aquellos en los que -Cyc C-(R3)n representa
imagen26
en donde la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde B es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2-R7 o -SO2-NH-R7, mas preferentemente nB es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2- alquilo C1-4 o -SO2-ciclopropilo.
Los compuestos adicionales preferidos de formula (I-A) incluyen un compuesto de (I-A-1):
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5 en donde tA representa un numero entero de 0 o 1, mas preferentemente 0 y los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-A-2):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-A-3):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-A-4):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-A-5):
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en donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-A-6):
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en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-A-7):
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en donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-A-8):
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en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-A-9):
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en donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-A-10):
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en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-A-11):
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donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han descrito anteriormente (solos o en cualquier combinacion), y similares.
En otra realization, los compuestos preferidos de la presente invention son derivados de piridinona representados por la formula (I-B):
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en donde los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente. Preferentemente, Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc E, R1, t, R2, m, R3, n, R9 y p en la formula (I-B) son las opciones preferidas tal como se han descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de formula (I-B) son aquellos en los que:
Cyc A representa cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-C10;
Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
Cyc E representa heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada R1 representa independientemente heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede sustituirse opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, alquilo C1-4, -alquileno C1-4-NH2 o halogeno;
t representa un numero entero de 0, 1 o 2;
cada R2 representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C1-4, (3) -NH2, (4) -NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) - SO2alquilo-C1-4 o (7) -alcoxi C1-4;
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m representa un numero entero de 0, 1 o 2;
cada R3 representa independientemente (1) -COO-Me, (2) oxo, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 o (6) - SO2-R6-R7, en donde R6 es un enlace o NH y R7 es preferentemente alquilo C1-4 o Cyc D, en donde Cyc D es preferentemente tal como se ha indicado anteriormente; n representa un numero entero de 0 o 1; cada R9 representa halogeno; p representa un numero entero de 0 o 1.
Los compuestos preferidos de formula (I-B) incluyen aquellos en los que:
Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo o piperazinilo;
Cyc B representa fenilo o piridilo;
Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;
Cyc E representa imidazolilo;
cada R1 representa independientemente tetrazolilo, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, metilo, cloro o fluor; t representa un numero entero de 1 o 2;
R2 representa -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi; m representa un numero entero de 1 o 2;
cada R3 representa independientemente -SO2-R6-R7, en donde R6 es un enlace o NH y R7 es preferentemente alquilo C1-4, ciclopropilo o fenilo; n representa un numero entero de 1; cada R9 representa cloro; p representa un numero entero de 0 o 1.
Los compuestos adicionales preferidos de formula (I-B) incluyen aquellos en los que Cyc A representa ciclohexilo fenilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo, mas preferentemente fenilo, ciclohexilo o piperidinilo y t es 1 y R1 representa -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2 o -CH2NH2.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-B) incluyen aquellos en los que Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente fenilo o piridilo, y m es 1 y R2 representa (1) -COOH, (2) - COOalquilo -C1-4, (3) -NH2, (4)-NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) -SO2alquilo-C1-4 o (7) alcoxi C1-4, mas preferentemente -cOOh, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-B) incluyen aquellos en los que -Cyc C-(R3)n representa
imagen39
en donde la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde n es 0, o nB es 0 y R3 representa -SO2-NH2, -SO2-R7 o -SO2-NH-R7.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-B) incluyen aquellos en los que -Cyc C-(R3)n representa
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en donde la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde B es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2-R7 o -SO2-NH-R7, mas preferentemente nB es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2- alquilo C1-4 o -SO2-ciclopropilo.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-B) incluyen un compuesto de (I-B-1):
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5 en donde tB representa un numero entero de 0 o 1, mas preferentemente 0, pB representa un numero entero de 0 o 1, mas preferentemente 0 y los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (l-B-2):
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en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-B-3):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-B-4):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-B-5):
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en donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-B-6):
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en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-B-7):
imagen47
en donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-B-8):
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en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-B-9):
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en donde mB representa un numero entero de 0 a 4, mas preferentemente 0 o 1 y los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han 5 descrito anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (IB-10):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-B-12):
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donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han descrito anteriormente (solos o en cualquier combinacion), y similares.
5
En otra realizacion, los compuestos preferidos de la presente invencion son derivados de piridinona representados por la formula (I-C):
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en donde los otros sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente. Preferentemente, Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m, R3, n y R5 en la formula (I-C) son las opciones preferidas tal como se han descrito anteriormente.
15 Los compuestos preferidos de formula (I-C) son aquellos en los que:
Cyc A representa cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-C10;
Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
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Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
cada R1 representa independientemente heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede sustituirse opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, alquilo C1-4, -alquileno C1-4-NH2 o halogeno;
t representa un numero entero de 0, 1 o 2;
cada R2 representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo -C1-4, (3) -NH2, (4) -NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) - SO2alquilo-C1-4 o (7) -alcoxi C1-4; m representa un numero entero de 0, 1 o 2;
cada R3 representa independientemente (1) -COO-Me, (2) oxo, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 o (6) - SO2-R6-R7, en donde R6 es un enlace o NH y R7 es preferentemente alquilo C1-4 o Cyc D, en donde Cyc D es preferentemente tal como se ha indicado anteriormente; n representa un numero entero de 0 o 1;
R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E o (3) Cyc E sustituido con halogeno.
Los compuestos preferidos de formula (I-C) incluyen aquellos en los que:
Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo o piperazinilo;
Cyc B representa fenilo o piridilo;
Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;
cada R1 representa independientemente tetrazolilo, -C(=NH)NH2, -NH-C(=NH)NH2, -CH2NH2, metilo, cloro o fluor; t representa un numero entero de 1 o 2;
R2 representa -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi; m representa un numero entero de 1 o 2;
cada R3 representa independientemente -SO2-R6-R7, en donde R6 es un enlace o NH y R7 es preferentemente alquilo C1-4, ciclopropilo o fenilo; n representa un numero entero de 1;
R5 representa (1) -CONH-, (2) imidazolilo o (3) imidazolilo sustituido con cloro.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-C) incluyen aquellos en los que Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo, mas preferentemente fenilo, t es 2 y un R1 representa tetrazolilo que puede sustituirse opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente y el otro R1 representa halogeno.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-C) incluyen aquellos en los que Cyc B representa arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, mas preferentemente fenilo y m es 1 y R2 representa (1) -COOH, (2) -COOalquilo - C1-4, (3) -NH2, (4) -NHCOOalquilo-C1-4, (5) halogeno, (6) -SO2alquilo-C1-4 o (7) alcoxi C1-4, mas preferentemente - COOH, -COOMe, -NHCOOMe, cloro, fluor, -SO2-Me o metoxi.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-C) incluyen aquellos en los que -Cyc C-(R3)n representa
imagen55
en donde la flecha representa una posicion de union y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde n es 0 o nB es 0 y R3 representa -SO2-NH2, -SO2-R7 o -SO2-NH-R7.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-C) incluyen aquellos en los que -Cyc C-(R3)n representa
imagen56
en donde la flecha representa una posicion de union; y
los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente, preferentemente en donde B es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2-R7 o -SO2-NH-R7, mas preferentemente nB es 0 y -SO2-R6-R7 representa -SO2- alquilo C1-4 o -SO2-ciclopropilo.
Los compuestos preferidos adicionales de formula (I-C) incluyen un compuesto de (I-C-1):
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5 en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de (I-C-2):
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en donde todos los slmboios tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas tal como se han indicado anteriormente (solos o en cualquier combinacion), un compuesto de 5 (I-C-4):
imagen60
donde todos los slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente y las mismas 10 definiciones preferidas tal como se han descrito anteriormente (solos o en cualquier combinacion), y similares.
Tal como se usa en el presente documento, las referencias generales a "compuestos de formula (I)" incluyen compuestos de formula (I-A), (I-B) y (I-C).
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Los compuestos particularmente preferidos de formula (I-A) incluyen:
Acido 4-[({(2S,4S)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico.
Acido 4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidamidobenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico.
Acido 4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[cis-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino] benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-({trans-4-[(1S)-1-aminoetil]ciclohexil}carbonil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-[(trans-4-carbamimidoilciclohexil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4R)-1-[(3-cloro-4-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)carbonil]-4-[1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-({[(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoico,
Acido 4-({[(3'S,5'S)-1'-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-1,3'-bipirrolidin-5'-il]carbonil}amino)benzoico,
Acido 4-({[(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-(1-piperidinil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[4-(metoxicarbonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-({[(2S,4S)-4-(4-acetil-1-piperazinil)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoico,
Acido 4-({[(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-(4-carbamoil-1-piperazinil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoico,
Acido 4-({[(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-(3-oxo-1-piperazinil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino}benzoico,
(2S,4S)-1-[(3-cloro-1H-indol-5-il)carbonil]-4-[4-(ciclopropilsulfonil)-1-piperazinil]-N-fenil-2-pirrolidincarboxamida, Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[4-(cidopropilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[4-(aminometil)-1-piperidinil]carbonil}-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-[(4-carbamimidoil-1-piperazinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[4-(etilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4R)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
Acido 4-[({(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
4-[({(2S,4S)-1-(4-{N'-[(benciloxi)carbonil]carbamimidoil}benzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoato de bencilo,
4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}carbonil)amino]benzoato de etilo,
4-[({(2S,4S)-1-(4-cianobenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}carbonil)amino]benzoate de bencilo y
4- [({(2S,4S)-1-[4-(N'-hidroxicarbamimidoil)benzoil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoato de bencilo
sales de los mismos, N-oxidos de los mismos y solvatos de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de formula (I-B) incluyen:
[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1 -(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-pi peridinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1 -[(1 -carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[1 -(metilsulfonil)-4-pi peridinil]-2-pirrolidinil}-1 H-imidazol-
5- il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1 -(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-pi peridinil]-2-pirrolidinil}-1 H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1 -{[cis-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
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[4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-carbamimidoil-1-piperazinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidamidobenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidamidobenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1 -({trans-4-[(1 S)-1-aminoetil]ciclohexil}carbonil)-4-[1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-1 H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-1-({4-[(metilamino)metil]ciclohexil}carbonil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}- 1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1-({trans-4-[(1S)-1-aminoetil]ciclohexil}carbonil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4- cloro-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4S)-1 -[(1 -carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-pi perazinil]-2-pirrolidinil}-1 H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(3-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)[(2S,4S)-2-(4-cloro-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-4-(4-morfolinil)-1-
pirrolidinil]metanona,
[4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-1-[(3-cloro-4-fluoro-1-metil-1 H-indol-5-il)carbonil]-4-[1 -(metilsulfonil)-4-pi peridi nil]-2- pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(2E)-3-[5-cloro-2-( 1 H-tetrazol-1 -il)fenil]-1-[(2S,4S)-4-(4-morfolinil)-2-(5-fenil-1 H-i midazol-2-il)-1-pirrolidinil]-2- propen-1-ona,
[4-(2-{(2S,4R)-1 -{[4-(aminometil)-1-piperidinil]carbonil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-cloro-5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-4-(4-morfolinil)-1-pirrolidinil]-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil]- 2-propen-1-ona y
4-[(2S,4R)-2-[5-(6-amino-3-piridil)-1H-imidazol-2-il]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirrolidin-1-carbonil]piperidin-1-
carboxamidina,
sales de los mismos, N-oxidos de los mismos y solvatos de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de formula (I-C) incluyen:
Acido 4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
[4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil] carbamato de metilo,
4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoato de metilo,
Acido 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoico,
(25.45) -1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-N-fenil-4-(4-sulfamoil-1-piperazinil)-2- pirrolidincarboxamida,
(25.45) -1 -{(2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil]-2-propenoil}-N-fenil-4-[4-(fenilsulfonil)-1 -piperazi-nil]-2- pirrolidincarboxamida,
(25.45) -1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida,
(25.45) -1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-N-(3-pi ridinil)-2- pirrolidincarboxamida,
(25.45) -1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[(3S)-3-metil-4-sulfamoil-1-piperazinil]-N-fenil-2- pirrolidincarboxamida,
(25.45) -1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-N-(4-metoxifenil)-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida,
(3R,3'S,5'S)-1'-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-N-fenil-3-(sulfamoilamino)-1,3'-bipirrolidin-5'-
carboxamida,
(25.45) -N-(1H-benzotriazol-6-il)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida,
(25.45) -N-(3-clorofenil)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida,
(2E)-3-[5-cloro-2-( 1 H-tetrazol-1 -il)fenil]-1-[(2S,4S)-4-(4-morfolinil)-2-(5-fenil-1 H-i midazol-2-il)-1-pirrolidinil]-2- propen-1-ona,
(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-cloro-5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-4-(4-morfolinil)-1-pirrolidinil]-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil]- 2-propen-1-ona,
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(25.45) -N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida y
(25.45) -1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzimidazol-5-il)-2-pirrolidincarboxamida,
sales de los mismos, N-oxidos de los mismos y solvatos de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion que contienen uno o mas centros quirales pueden usarse en forma enantiomericamente o diastereomericamente pura o en forma de una mezcla de isomeros. Para evitar toda duda, los compuestos de la invencion pueden usarse en cualquier forma tautomerica.
A menos que se mencione especlficamente de otro modo, todos los isomeros estan incluidos en la presente invencion. Por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y alquiltlo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Ademas, todos los isomeros debidos al doble enlace, anillo y anillo condensado (formas E-, Z-, cis- y trans), isomeros debidos a la presencia de carbonos asimetricos, etc. (configuration R-, S-, a- y p, enantiomero y diastereomero), sustancias opticamente activas que tienen rotation optica (formas D-, L-, d- y l-), compuestos polares por separation cromatografica (compuestos mas polares y compuestos menos polares), compuestos en equilibrio, isomeros rotacionales, y mezclas de los mismos en cualquier proportion y una mezcla racemica estan incluidos en la presente invencion.
De acuerdo con la presente invencion, el simbolo representa configuracion a, el simbolo representa
configuracion p y el simbolo"1^1'1'' representa configuracion a, configuracion p o una mezcla de ambas. No hay ninguna limitation particular a la proporcion de configuracion a y configuracion p en la mezcla.
SALES:
La sal del compuesto de formula (I) incluye todas las sales no toxicas farmaceuticamente aceptables. En referencia a las sales farmaceuticamente aceptables, se prefieren aquellas que tengan menor toxicidad y sean solubles en agua. Los ejemplos de sales apropiadas del compuesto de formula (I) son sal con metales alcalinos (tales como potasio, sodio y litio), sal con metales alcalinoterreos (tales como calcio y magnesio), sal de amonio (tal como sal de amonio, sal de tetrametilamonio y sal de tetrabutilamonio), sal con amina organica (tal como trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fentilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil) metilamina, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina) y sal de adicion de acido (tal como sal de acido inorganico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato) y sal de acido organico (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isotionato, glucuronato y gluconato), etc.). La sal del compuesto de la presente invencion tambien incluye solvatos y tambien solvatos con la sal de metal alcalino(terreo) anteriormente mencionada, sal de amonio, sal de amina organica y sal de adicion de acido. El solvato es preferentemente de baja toxicidad e hidrosoluble. Los ejemplos de un solvato adecuado son solvatos con agua y con un disolvente alcoholico (tal como etanol). Los compuestos de la presente invencion se convierten en sales de baja toxicidad o farmaceuticamente aceptables por metodos conocidos.
Ademas, la sal incluye una sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario del compuesto representado por la formula (I) es el compuesto en donde el nitrogeno de los compuestos representados por la formula (I) se cuaterniza mediante R0 (R0 es alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con fenilo).
La sal tambien incluye un N-oxido. El compuesto de la presente invencion puede convertirse en un N-oxido por metodos conocidos. El N-oxido es el compuesto en el que el nitrogeno del compuesto representado por la formula (I) esta oxidado.
Profarmacos:
Un profarmaco del compuesto de formula (I) significa un compuesto que se convierte en el compuesto de formula (I) mediante reaction con una enzima, acido gastrico o similar en el cuerpo vivo. Por ejemplo, respecto a un profarmaco del compuesto de formula (I), cuando el compuesto de formula (I) tiene un grupo amino, los compuestos en los que el grupo amino esta, por ejemplo, acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo los compuestos en los que el grupo amino del compuesto de formula (I) esta eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc- butilado, etc.); cuando el compuesto de formula (I) tiene un grupo hidroxilo, los compuestos en los que el grupo hidroxilo esta, por ejemplo acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo los compuestos en los que el grupo hidroxilo del compuesto de formula (I) esta acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometil-carbonilado); cuando el compuesto de formula (I) tiene un grupo amidino, los compuestos en los que el grupo amidino esta, por ejemplo, hidroxilados, eterificados o carbamados (por ejemplo los compuestos en los que el grupo amidino del compuesto de formula (I) esta N,N'-dihidroxilado, N-metoxicarbonilado, N-2,2,2-tricloroetoxicarbonilado, N-etiltiocarbonilado, N- benciloxicarbonilado, N-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-1-il)-
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metoxicarbonilado, N-fenoxicarbonilado, N-(4-fluorofenoxi)carbonilado, N-(4-metoxifenoxi)carbonilado, 1- acetoxietoxicarbonilado, N-etoxcarboniloxilado, etc.); y cuando el compuesto de formula (I) tiene un grupo carboxilo, los compuestos en los que el grupo carboxilo esta, por ejemplo, esterificado o amidado (por ejemplo los compuestos en los que el grupo carboxilo del compuesto de formula (I) se convierte en etilester, fenilester, carboximetilester, dimetilaminometilester, pivaloiloximetilester, etoxicarboniloxietilester, ftalidilester, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metilester, ciclohexiloxicarboniletilester o metilamida). Dichos compuestos pueden producirse mediante un metodo conocido en si mismo. El profarmaco del compuesto de formula (I) puede ser tanto un hidrato como un no hidrato. Un profarmaco del compuesto de formula (I) puede ser tambien un compuesto que se convierte en el compuesto de formula (I) en condiciones fisiologicas como se describe en "Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), paginas 163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990". Ademas, el compuesto de formula (I) tambien puede etiquetarse con un radioisotopo (tal como 1 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I, etc.).
PROCESOS PARA LA PREPARACION DEL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION:
Los compuestos de la invencion pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes esquemas de reaccion.
El compuesto de la presente invencion representado por la formula (I) puede prepararse por metodos conocidos, por ejemplo, un metodo que combina los siguientes metodos, el metodo de acuerdo con estos metodos, los metodos descritos en los ejemplos y/o metodos descritos en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edicion (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), etc., los cuales estan modificados de manera apropiada en cada metodo de preparacion siguiente. Se pueden usar sales de los materiales de partida.
Tambien se reconocera que otra consideracion principal en el planteamiento de cualquier ruta de slntesis en este campo es la seleccion juiciosa del grupo protector usado para la protection de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la invencion. Las reacciones de proteccion pueden llevarse a cabo por los metodos descritos, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
El compuesto de formula (I) puede prepararse a partir de un compuesto representado por la formula (II):
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carboxilo o amino adicionales, estos estan protegidos, si la proteccion es necesaria, con un compuesto representado por la formula (III):
Cuando estan presentes grupos durante el proceso de amidacion
en donde R2'1, R3'1 y R5'1 grupos carboxilo, hidroxi o
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tienen los mismos significados que R2, R3 y R5 respectivamente. Cuyo estan presentes amino adicionales, estos estan protegidos si la proteccion es necesaria.
La reaction de amidacion es bien conocida. Por ejemplo, la reaction del compuesto representado por la formula (II) con el compuesto representado por la formula (III) en donde todos los slmbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente se ejemplifica mediante:
(1) Un procedimiento de reaccion con el uso de un haluro de acido,
(2) Un procedimiento de reaccion con el uso de una mezcla de anhldrido de acido y
(3) Un procedimiento de reaccion con el uso de un agente de condensation.
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En referenda especialmente a estos procedimientos de reaccion,
(1) el procedimiento de reaccion que utiliza un haluro de acido en la practica se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un acido carboxllico con un agente de halogenacion acido (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) a una temperatura de aproximadamente -20 °C a la temperatura de reflujo, seguido de reaccion del haluro de acido resultante con una amina en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) o sin disolvente en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C. Como alternativa, el procedimiento puede realizarse haciendo reaccionar el haluro acido resultante con una amina en un disolvente organico (por ejemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tri-n- octilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, cloruro de tetrametilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, cloruro de tetrametilamonio, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C, mientras se usa una solucion alcalina acuosa (por ejemplo, una solucion acuosa de bicarbonato sodico o hidroxido sodico, etc.).
(2) El procedimiento de reaccion que utiliza una mezcla de anhldrido acido en la practica se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un acido carboxllico con un haluro de acido (por ejemplo, cloruro de pivalollo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.) o un derivado de acido (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.) en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente en presencia de base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, 4- dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C, seguido de reaccion de la mezcla resultante del anhldrido de acido con una amina en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, dicloroetano, eter dietllico, tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
(3) El procedimiento de reaccion con el uso de un agente de condensation se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un acido carboxllico con una amina en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, eter dietllico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilamina, 4- dimetilaminopiridina, etc.), con la utilization de un agente de condensacion (por ejemplo, 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, anhldrido del acido 1,1'-propilfosfonico (anhldrido clclico del acido 1- propanofosfonico, PPA), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), etc.) y con o sin utilizacion de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
En el transcurso de la slntesis del compuesto de la presente invention representado por la formula (I), la reaccion de desproteccion puede realizarse en una etapa de slntesis adecuada en la que estan presentes grupos protectores de grupos carboxilo, hidroxi o amino.
Las reacciones de desproteccion de grupos protectores de grupos carboxilo, hidroxi o amino son bien conocidas e incluyen, por ejemplo, 1 2 3 4 5 6
(1) una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina,
(2) una desproteccion en condiciones acidas,
(3) una reaccion de desproteccion por hidrogenolisis,
(4) una reaccion de desproteccion de un grupo sililo,
(5) una reaccion de desproteccion utilizando un metal,
(6) una reaccion de desproteccion utilizando un complejo metalico, etc.
Para explicar estos metodos en detalle:
(1) La reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organico (metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.) usando un hidroxido de metales alcalinos (hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), un hidroxido de metales alcalinoterreos (hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.), carbonato (carbonato sodico, carbonato potasico, etc.) o una solucion de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 40 °C .
(2) La reaccion de desproteccion en condiciones acidas se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organico (diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, acetato de etilo, anisol, etc.), utilizando un acido organico (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, etc.) o un acido inorganico (acido clorhldrico, acido sulfurico, etc.) o una mezcla de los mismos (acido bromhldrico/acido acetico, etc.) en presencia o ausencia de 2,2,2-trifluoroetanol a una temperatura de 0 a 100 °C.
(3) La reaccion de desproteccion por hidrogenolisis, por ejemplo, se lleva a cabo en un disolvente (por ejemplo, eteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, eter dietllico, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, etc.; bencenos tales como benceno, tolueno, etc.; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc.; agua, acetato de etilo, acido acetico o una mezcla de dos o mas de los mismos, etc.) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio, oxido de platino, nlquel Raney, etc.) en una atmosfera
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de hidrogeno a presion normal o aumentada o en presencia de formiato amonico a una temperatura de 0 a 200 °C.
(4) La reaccion desproteccion de un grupo sililo, por ejemplo, se lleva a cabo en un disolvente organico soluble en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) utilizando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0 a 40 °C.
(5) La reaccion de desproteccion usando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente acido (acido acetico, un tampon de pH de 4,2 a 7,2 o una mezcla de la solucion de los mismos y un disolvente organico tal como tetrahidrofurano, etc.) en presencia de polvo de cinc a una temperatura de 0 a 40 °C, opcionalmen te con ultrasonidos.
(6) La reaccion de desproteccion usando un complejo metalico se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organico (diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, 1,4-dioxano, etanol, etc.), agua o una mezcla de los mismos, en presencia de un reactivo de inmovilizacion (hidruro de tributilestano, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, acido 1,3-dimetilbarbiturico, etc.), un acido organico (acido acetico, acido formico, acido 2-etilhexan-carboxflico, etc.) y/o una sal de un acido organico (2- etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio, etc.) en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina, etc.) utilizando un complejo metalico (tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (I), etc.) a una temperatura de 0 a 40 °C.
Ademas de lo anterior, las reacciones de desproteccion pueden realizarse por los metodos descritos, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Un grupo protector para carboxilo incluye, por ejemplo, metilo, etilo, alilo, ferc-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo o un transportador solido que contiene estas estructuras, etc.
Un grupo protector para hidroxi incluye, por ejemplo, metilo (Me), tritilo (Tr), metoximetilo (MOM), 1 -etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (ThP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (tEs), ferc-butildimetilsililo (TBDMS), ferc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloflo (Pv), benzoflo (Bz), bencilo (Bn), p-metoxi-bencilo (PMB), aliloxicarbonilo (Alloc) o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), etc.
Un grupo protector para amino incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMoc), bencilo (Bn), p- metoxibencilo, benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), etc.
Los grupos protectores para un grupo carboxilo, hidroxi o amino no se limitan a los descritos anteriormente, sino que incluyen grupos que se desprotegen de una manera facil y selectiva. Por ejemplo, los grupos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Como se entiende facilmente por los expertos en la materia, el compuesto diana de la presente invencion puede prepararse facilmente seleccionando estas reacciones de desproteccion.
1) El compuesto de formula (III) en donde R5-1 representa una carboxiamida que esta unida a Cyc B en un atomo de nitrogeno, es decir, un compuesto representado por la formula (III-1):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, puede prepararse como se ha indicado en el esquema de reaccion 1:
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en donde Pg representa un grupo protector para amino descrito anteriormente y los otros slmboios tienen el 5 mismo significado que se ha descrito anteriormente.
En el esquema de reaccion 1, el compuesto representado por la formula (IV) y el compuesto de amina representado por la formula 1a pueden condensarse para producir el compuesto representado por la formula 1b por una reaccion de amidacion tal como se ha descrito anteriormente. El compuesto representado por la formula 1b puede convertirse en el compuesto de amina representado por la formula (III-1) por una reaccion de 10 desproteccion tal como se ha descrito anteriormente.
2) El compuesto de formula (III) en donde R5-1 representa un imidazol que esta unido a Cyc B en la posicion 4, es decir, un compuesto representado por la formula (III-2):
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en donde R9-1 tiene los mismos significados que R9, y los otros slmbolos tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente, puede prepararse como se ha indicado en el esquema de reaccion 2:
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en donde X representa fluor, cloro, bromo o yodo y los otros slmboios tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
En el esquema de reaccion 2, la reaccion a partir del compuesto representado por la formula (IV) para dar el compuesto representado por la formula 2b es una reaccion de alquilacion.
La reaccion de alquilacion es bien conocida. Por ejemplo, la reaccion de alquilacion del compuesto representado por la formula (IV) con el compuesto representado por la formula 2a puede llevarse a cabo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano, acetona o acetonitrilo en presencia de una base tal como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, N,N- diisopropiletilamina o trietilamina a de -20 °C a temperatura de reflujo para formar un compuesto representado por la formula 2b en donde todos los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. La reaccion del compuesto representado por la formula 2b para dar el compuesto representado por la formula 2c es una reaccion de formacion de imidazol.
La reaccion de formacion de imidazol es bien conocida. Por ejemplo, el compuesto representado por la formula 2b puede convertirse en compuestos de formula 2c por calentamiento y/o irradiacion de microondas en presencia de acetato amonico o trifluoroacetato de amonio en un disolvente adecuado tal como xileno, tolueno o acido acetico.
Como alternativa, el compuesto representado por la formula 2c puede prepararse a partir del compuesto representado por la formula 2e. La reaccion del compuesto representado por la formula (IV) para dar el compuesto representado por la formula 2e es una reaccion de amidacion.
La reaccion de amidacion del compuesto representado por la formula (IV) con el compuesto representado por la formula 2d puede llevarse a cabo por el metodo descrito anteriormente.
La reaccion del compuesto representado por la formula 2e para dar el compuesto representado por la formula 2c es una reaccion de formacion de imidazol. La reaccion de formacion de imidazol puede realizarse por el mismo metodo tal como se ha descrito anteriormente.
El compuesto representado por la formula 2c puede convertirse en el compuesto de amina representado por la formula (III-2) por una reaccion de desproteccion tal como se ha descrito anteriormente.
3) El compuesto de formula (III) en donde R5 representa un anillo imidazol que se une a Cyc B en la posicion 4 y que posee R9"hal, es decir, un compuesto representado por la formula (III-3):
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en donde R9'hal representa fluor, cloro, bromo o yodo, y los otros sfmbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente, puede prepararse como se ha indicado en el esquema de reaccion 3.
Esquema de reaccion 3
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito anteriormente.
En el esquema de reaccion 3, la reaccion del compuesto representado por la formula 3a para dar el compuesto representado por la formula 3b es una reaccion de halogenacion.
La reaccion de halogenacion es bien conocida. Por ejemplo, la reaccion del compuesto representado por la formula 3a con un agente de bromacion o de cloracion, tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida o 1,3- dicloro-5,5-dimetilhidantofna en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, cloroformo o tetrahidrofurano de - 20 °C a temperatura de reflujo proporciona el compu esto representado por la formula 3b.
El compuesto representado por la formula 3b puede convertirse en el compuesto de amina representado por la formula (III-3) por una reaccion de desproteccion tal como se ha descrito anteriormente.
4) El compuesto de formula (IV) en donde Cyc C se une al anillo pirrolidina mediante un atomo de nitrogeno, es decir, un compuesto representado por la formula (IV-1):
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en donde todos los sfmbolos tienen los mismos significados tal como se ha descrito anteriormente, puede prepararse como se ha indicado en el esquema de reaccion 4:
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en donde Pg representa un grupo protector para carboxilo descrito anteriormente y Lg representa triflato, tosilato o mesilato y los otros slmbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
En el esquema de reaccion 4, la reaccion del compuesto representado por la formula 4a para dar el compuesto representado por la formula 4b es una reaccion de formacion de sulfonato.
La reaccion de sulfonato es bien conocida. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto representado por la formula 4a con un reactivo de sulfonacion tal como anhldrido trifluorometanosulfonico, cloruro p-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina a de -20 °C a temperatura de reflujo proporciona un compuesto representado por la formula 4b.
La reaccion del compuesto representado por la formula 4b para dar el compuesto representado por la formula 4d es una reaccion de sustitucion nucleofila.
La reaccion de sustitucion nucleofila es bien conocida. Por ejemplo, la reaccion de sustitucion nucleofila del compuesto 4b con compuestos de formula 4c puede llevarse a cabo en un disolvente tal como terc-butanol o N,N-dimetilformamida en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina a de 20 °C a temperatura de reflujo para proporcionar el compuesto representado por la formula 4d.
Como alternativa, el compuesto representado por la formula 4d puede prepararse a partir del compuesto representado por la formula 4e. La reaccion del compuesto representado por la formula 4e para dar el compuesto representado por la formula 4d es una reaccion de aminacion reductora.
La reaccion de aminacion reductora del compuesto representado por la formula 4e con el compuesto representado por la formula 4c puede llevarse a cabo en un disolvente tal como metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano o acido acetico en presencia de un reductor tal como cianoborohidruro sodico o triacetoxiborohidruro sodico a de -20 °C a temperatura de reflujo para proporcionar el compuesto representado por la formula 4d.
El compuesto representado por la formula 4d puede convertirse en el compuesto de amina representado por la formula (IV-1) por una reaccion de desproteccion tal como se ha descrito anteriormente.
5) El compuesto de formula (IV) en donde Cyc C es piperidina sustituida de forma adecuada que se une a un anillo de pirrolidina en la posicion 4 del anillo de piperidina, es decir, un compuesto representado por la formula (IV-2):
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en donde R3-1 y R3-2 tienen los mismos significados que R3, con la condicion de que puede protegerse si es necesario un grupo carboxilo, hidroxilo o amino en R3-1 y R3-2, puede prepararse como se ha indicado en el esquema de reaccion 5:
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En el esquema de reaccion 5, la reaccion del compuesto representado por la formula 5a para dar el compuesto representado por la formula 5b en una reaccion de formacion de sulfonato de enol.
La reaccion de formacion de sulfonato de enol es bien conocida. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto representado por la formula 5a con un reactivo de sulfonacion tal como anhldrido trifluorometanosulfonico, N- feniltrifluorometanosulfonimida, 2-[N,N-bis(trifluorometanosulfonil)amino]piridina, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhldrido trifluorometanosulfonico, cloruro de p-toluenosulfonilo y cloruro de metanosulfonilo en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de sodio de -78 a 0 °C p roporciona un compuesto representado por la formula 5b.
La reaccion de acoplamiento de Suzuki entre un compuesto representado por la formula 5b con un acido 4- piridinboronico funcionalizado de forma adecuada o un ester en presencia de una base tal como carbonato de cesio anhidro, fluoruro de cesio, carbonato sodico o fosfato potasico en un disolvente tal como 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida o dimetilsulfoxido usando un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenacetona)paladio (0), con o sin un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno a una temperatura de aproximadamente 70 °C a temperatura de reflujo prop orciona los compuestos representados por la formula 5c.
En los casos en los que no estan disponibles en el mercado acidos o esteres boronicos sustituidos de manera adecuada, el intermedio de 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano puede prepararse a partir del haluro de arilo o triflato de arilo correspondiente mediante un acoplamiento mediado por paladio con una especie diboronica, tal como bis(pinacolato)diboro usando el metodo de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 1995, 60 (23), 7508). Como alternativa, el acido boronico correspondiente puede prepararse por intercambio metal-halogeno del haluro arilo/heteroarilo, inactivandolo con un reactivo de trialcoxiborato y elaboracion en agua para proporcionar acidos boronicos (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457).
La reaccion de hidrogenacion de 5c puede llevarse a cabo en un disolvente tal como metanol, etanol o acido acetico en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio, platino-carbono u oxido de platino en condiciones atmosfericas o a presion de hidrogeno elevada para dar un compuesto representado por la formula 5d.
El compuesto representado por la formula 5d puede convertirse en los compuestos N-sustituidos representados por la formula 5e por una reaccion de amidacion o una reaccion de formacion de sulfonamida.
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El compuesto de formula 5e en donde R3-2 representa un grupo acilo puede prepararse por una introduccion de un grupo R3"2 usando una reaccion de amidacion tal como se ha descrito anteriormente.
El compuesto de formula 5e en donde R3"2 representa un grupo sulfonilo puede prepararse por introduccion de un grupo R3"2 usando una reaccion de formacion de sulfonamida.
La reaccion de formacion de sulfonamida es bien conocida. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto representado por la formula 5d con un reactivo de sulfonacion sustituido de forma adecuada tal como un anhldrido alquilsulfonico, cloruro de alquilsulfonilo o cloruro de aril sulfonilo en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina a de -20 °C a temperatura de reflujo para proporcionar el compuesto representado por la formula 5e.
El compuesto representado por la formula 5e puede convertirse en el compuesto de amina representado por la formula (IV-2) por una reaccion de desproteccion tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la presente invention pueden prepararse por las reacciones o variantes modificadas de las reacciones descritas anteriormente.
Se conocen otros compuestos de partida o compuestos usados como reactivos que pueden prepararse facilmente por una combination de metodos conocidos, por ejemplo, los metodos descritos en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) o Elmer J. Rauckman et al., J. Org. Chem., 1976, 41 (3), 564, etc.
En cada reaccion de la memoria descriptiva las reacciones con calentamiento, como sera evidente para los expertos en la materia, pueden realizarse usando un bano de agua, un bano de aceite, un bano de arena, un bloque calentador o por microondas.
En cada reaccion de la memoria descriptiva, puede usarse un reactivo de fase solida que esta soportado por un pollmero (por ejemplo poliestireno, poliacrilamida, polipropilen o polietilenglicol, etc.).
En cada reaccion de la memoria descriptiva, los productos obtenidos pueden purificarse por tecnicas convencionales. Por ejemplo, la purification puede realizarse por destilacion a presion atmosferica o reducida, por cromatografla llquida de alta resolution con gel de sllice o silicato de magnesio, por cromatografla de capa fina, por resina de intercambio ionico, por resina depuradora, por cromatografla en columna, por lavado, trituration o recristalizacion. La purificacion puede realizarse despues de cada etapa de reaccion o despues de varias etapas de reaccion.
En una reaccion de la presente memoria descriptiva en la que se ha usado resina de poliestireno, los productos obtenidos pueden purificarse por tecnicas convencionales. Por ejemplo, la purificacion puede realizarse por multiples lavados con un disolvente (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, acido acetico/tolueno, etc.).
TOXICIDAD:
El compuesto representado por la formula (I), la sal del mismo, el N-oxido del mismo, el solvato del mismo o el profarmaco del mismo muestran baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad cronica, genotoxicidad, toxicidad en el desarrollo, toxicidad cardlaca, interaction con farmacos, carcinogenicidad) y falta de efectos secundarios tales como sangrado. Debe por lo tanto considerarse seguro para su uso farmaceutico.
APLICACIONES FARMACEUTICAS:
Los compuestos de la presente invencion son utiles terapeuticamente. La presente invencion por lo tanto proporciona un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Tambien se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo, y un vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Dicha composicion farmaceutica contiene normalmente hasta el 85 % en peso de un compuesto de la invencion. Mas normalmente, contiene hasta el 50 % en peso de un compuesto de la invencion. Las composiciones farmaceuticas preferidas son esteriles y despirogenadas. Adicionalmente, las composiciones farmaceuticas proporcionadas por la invencion contienen normalmente un compuesto de la invencion que es un isomero optico sustancialmente puro.
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Los compuestos de la presente invencion normalmente pueden administrarse de por via sistemica o local, normalmente por administracion oral, parenteral o continua.
Se administra a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Las dosis a administrar se determinan dependiendo de, por ejemplo, la edad, el peso corporal, slntomas, el efecto terapeutico deseado, la via de administracion y la duracion del tratamiento. En el ser humano adulto, las dosis por persona son generalmente de 1 mg a 1000 mg, por administracion oral, hasta varias veces al dla y de 1 mg a 100 mg, por administracion parenteral (preferentemente administracion intravenosa), hasta varias veces al dla o administracion continua de 1 a 24 horas al dla por via venosa.
Tal como se ha mencionado anteriormente, las dosis a usar dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, hay casos en los que pueden usarse dosis menores o mayores que las de los intervalos especlficos.
Los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse, por ejemplo, en forma de un solido para administracion oral, formas llquidas para administracion oral, inyecciones, linimentos o supositorios para administracion parenteral. Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen comprimidos, plldoras, capsulas, polvos dispersables y granulos. Las capsulas incluyen capsulas duras y capsulas blandas.
En dichas formas solidas, pueden mezclarse uno o mas compuestos activos con vehlculos (tales como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidon), aglutinantes (tales como hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona o metasilicato del aluminato de magnesio), disgregantes (tales como glicolato calcico de celulosa), lubricantes (tales como estearato de magnesio), agentes estabilizantes, soluciones adyuvantes (tales como acido glutamico o acido aspartico, agentes disgregantes, por ejemplo almidon, acido alglnico, alginatos o glicolato sodico de almidon; mezclas efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no toxicas y farmacologicamente inactivas usadas en las formulaciones farmaceuticas y preparadas de acuerdo con metodos bien conocidos en la practica farmaceutica habitual, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulacion, formation de comprimidos, recubrimiento con azucar o recubrimiento con pellcula. Las formas de dosificacion solidas pueden, si se desea, recubrirse con agentes de recubrimiento (tales como azucar, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa) o revestirse con dos o mas capas. Ademas, el recubrimiento puede incluir contention dentro de capsulas con materiales absorbibles, tales como gelatina.
Las formas de administracion llquidas para administracion oral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. En dichas formas, uno o mas compuestos activos pueden estar disueltos, suspendidos o emulsionados en diluyentes usados de forma habitual en la tecnica (tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos). Ademas, dichas formas de administracion llquidas pueden comprender tambien algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspension, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, aroma, agentes conservantes o tamponantes. Los jarabes pueden contener como vehlculos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener un vehlculo, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinllico. La suspension o las soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehlculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles (por ejemplo, propilenglicol) y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocalna.
Las soluciones para inyeccion o infusion pueden contener como vehlculo, por ejemplo, agua esteril o preferentemente pueden estar en forma de soluciones isotonicas salinas, acuosas, esteriles.
Las inyecciones para administracion parenteral incluyen suspensiones acuosas, emulsiones y formas de dosificacion solidas esteriles que se disuelven o se suspenden en el disolvente o disolventes para inyeccion inmediatamente antes de su uso. En las inyecciones, uno o mas compuestos activos pueden estar disueltos, suspendidos o emulsionados en el o los disolventes. Los disolventes pueden incluir agua destilada para inyeccion, suero salino, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol, tal como etanol o una mezcla de los mismos. Las inyecciones pueden comprender diversos aditivos, tales como agentes humectantes, soluciones adyuvantes (tales como acido glutamico, acido aspartico o POLYSORBATE80 (marca registrada)), agentes de suspension, agentes emulsionantes, lenitivos, agentes tamponantes o conservantes. Estos pueden esterilizarse en una etapa final o pueden prepararse mediante metodos esteriles. Tambien pueden fabricarse en forma de formas de dosificacion solidas esteriles, tales como productos liofilizados, que pueden disolverse en agua esteril o en otros diluyentes esteriles para inyeccion inmediatamente antes de su uso.
Otras formas de administracion parenteral incluyen llquidos para uso externo, pomadas y linimentos endodermicos, inhaladores, pulverizadores, supositorios y supositorios vaginales que comprenden uno o mas de los compuestos activos y pueden prepararse por metodos conocidos per se.
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Los pulverizadores pueden comprender sustancias adicionales distintas de los diluyentes usados habitualmente, estabilizantes, tales como hidrogenosulfito de sodio y tampones capaces de conferir isotonicidad, por ejemplo, tampones isotonicos tales como cloruro sodico, citrato de sodio o acido cltrico.
Efecto de la invencion:
Los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) actuan como inhibidores potentes y selectivos del factor XIa y tambien muestran propiedades superiores como producto farmaceutico tales como estabilidad, solubilidad en agua y similares. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion son utiles en la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades tromboembolicas. Una ventaja de los compuestos de la presente invencion es que pueden proporcionar una alta actividad inhibidora frente a FXIa y una elevada seguridad sin efectos secundarios tales como sangrado.
La presente invencion por lo tanto proporciona un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de o la prevencion de una enfermedad tromboembolica. Tambien se divulga un metodo para tratar a un paciente que sufre de, o es susceptible a una enfermedad tromboembolica, dicho metodo comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un N-oxido del mismo o un solvato del mismo. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad tromboembolica.
La enfermedad tromboembolica puede seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo que consiste en trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulacion periferica.
Mas especlficamente, los trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales pueden ilustrarse por cardiopatla isquemica, cardiomiopatla isquemica, slndrome coronario agudo, trombosis arterial coronaria, complicaciones isquemicas de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, infarto de miocardio agudo sin elevacion del segmento ST y/o con elevacion del segmento ST gestionado medicamente o con intervencion coronaria percutanea posterior, angina de pecho, tal como angina de pecho de esfuerzo estable, angina de pecho variante, angina de pecho inestable, infarto de miocardio (por ejemplo, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente), infarto agudo de miocardio, reoclusion y restenosis despues de una cirugla de derivation de la arteria coronaria, reoclusion y restenosis despues de una cirugla de angioplastia cardlaca transluminal percutanea/de implante de un stent transluminal en la arteria coronaria o despues de una terapia trombolltica para la arteria coronaria, muerte subita isquemica. Los trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos pueden ilustrarse por medio de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o el embolia pulmonar (EP) en cirugla general mayor, cirugla abdominal, cirugla de reemplazo de cadera, cirugla de reemplazo de rodilla, cirugla por fractura de cadera, facturas multiples, lesion multiple, traumatismo, lesion de la medula espinal, quemaduras, unidad de cuidados intensivos, TVP y/o EP en pacientes medicos con una movilidad gravemente restringida durante una enfermedad aguda, TVP y/o EP en pacientes con quimioterapia para el cancer, TVP y/o EP en pacientes con ictus, TVP sintomatica o asintomatica con o sin EP (embolia pulmonar). Los trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales pueden ejemplificarse por ictus, ictus isquemica, ictus agudo, ictus en pacientes con fibrilacion auricular valvular o no valvular, trombosis arterial cerebral, infarto cerebral, ataque isquemico transitorio (AIT), infarto lacunar, infarto cerebral trombotico aterosclerotico, embolismo arterial cerebral, trombosis cerebral, trastorno cerebrovascular e infarto cerebral asintomatico. Los trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos pueden ejemplificarse por trombosis venosa intracraneal, embolismo cerebral, trombosis cerebral, trombosis del seno, trombosis del seno venoso intracraneal y trombosis del seno cavernoso. Los trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulacion periferica pueden ejemplificarse por trombosis venosa, tromboembolismo venoso sistemico, tromboflevitis, fibrilacion auricular valvular o no valvular, embolismo cardiogenico, coagulopatla intravascular diseminada (CID), septicemia, slndrome de distres respiratorio agudo (SDRA), lesion pulmonar aguda (LPA), slndrome de anticuerpos antifosfollpidos, embolismo renal, ateroesclerosis, aterotrombosis, enfermedad oclusiva de arterias perifericas (EOAP), enfermedad arterial periferica, embolismo arterial y trombosis a causa de implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial (tal como cateteres, stents, valvulas cardlacas artificiales o hemodializador) que promueve la trombosis.
Preferentemente, la enfermedad trombotica se selecciona entre angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio (por ejemplo, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente), muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial periferica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflevitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, trombosis en la vena porta, embolia pulmonar, infarto pulmonar, embolismo hepatico, embolismo en la arteria y/o vena mesenterica, oclusion de la vena y/o arteria retinal, embolismo sistemico, coagulopatla intravascular diseminada (CID), slndrome de distres respiratorio agudo (SDRA), lesion pulmonar aguda (LPA), slndrome de anticuerpos antifosfollpidos, trombosis a causa de una cirugla
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de injerto de derivacion de la arteria coronara y trombosis a causa de implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial (tal como cateteres, stents o valvulas cardlacas artificiales) que promueve la trombosis.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Por lo tanto, en otra realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno tromboembolico que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un primer y un segundo agentes terapeuticos, en el que el primer agente terapeutico es un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo, y el segundo agente terapeutico es al menos un agente seleccionado entre un segundo inhibidor del factor XIa, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolltico, un agente fibrinolltico, un inhibidor de serina proteasa, un inhibidor de elastasa y un esteroide. Preferentemente, el segundo agente terapeutico es al menos un agente seleccionado entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, enoxaparina, dalteparina, bemiparina, tinzaparina, semuloparina, danaparoid, pentasacarido sintetico, fondaparinux, hirudina, disulfatohirudina, lepirudina, bivalirudina, desirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, beraprost, limaprost, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, darexaban, betrixaban, TAK-442, activador de plasminogeno tisular, activador de plasminogeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, gabexato, mesilato de gabexato, nafamostat, sivelestat, hidrato de sivelestat sodico, alvelestat, ZD-8321/0892, ICI- 200880, tiprelestat, elafina, alfa 1 -antitri psina, cortisona, betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y triamcinolona. Preferentemente, el segundo agente terapeutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferentemente, el agente antiplaquetario es clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, beraprost, limaprost y/o aspirina o una combinacion de los mismos. La presente invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo, en combinacion con un segundo agente terapeutico seleccionado entre aquellos enunciados anteriormente, para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad tromboembolica. La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo, en combinacion con un segundo agente terapeutico, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad tromboembolica.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo y un agente terapeutico adicional. Preferentemente, los agentes terapeuticos adicionales se seleccionan entre abridores de los canales de potasio, bloqueantes de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores del intercambiador de sodio-hidrogeno, agentes antiarrltmicos, agentes antiateroscleroticos, anticoagulantes, antiplaquetarios, agentes antitromboticos, agentes protromboticos, antagonistas del fibrinogeno, diureticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabeticos, inhibidores de la proteasa, inhibidores de elastasa, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogenesis, agentes anti-osteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, ansiollticos, agentes antipsicoticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para enfermedad por reflujo gastroesofagico, agentes de lisis de hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, mimeticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivlricos, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes reductores del colesterol/llpidos y terapias de perfil lipldico y agentes que imitan el precondicionamiento isquemico y/o el aturdimiento miocardico o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre un agente antiarrltmico, un agente antihipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolltico, un agente fibrinolltico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de los canales de potasio, un agente reductor del colesterol/llpidos, un inhibidor de serina proteasa, un inhibidor de elastasa, un agente antiinflamatorio o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que ademas comprende agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, enoxaparina, dalteparina, bemiparina, tinzaparina, semuloparina, danaparoid, pentasacarido sintetico, fondaparinux, hirudina, disulfatohirudina, lepirudina, bivalirudina, desirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, beraprost, limaprost, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, darexaban, betrixaban, TAK-442, activador de plasminogeno tisular, activador de plasminogeno tisular modificado,
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anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa gabexato, mesilato de gabexato, nafamostat, sivelestat, hidrato de sivelestat sodico, alvelestat, ZD-8321/0892, ICI-200880, tiprelestat, elafina, alfa-1-antitripsina, cortisona, betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y triamcinolona o una combinacion de los mismos.
En una realizacion preferente, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica en la que el agente terapeutico adicional es un agente antihipertensivo seleccionado entre inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor beta-adrenergico, antagonistas de receptor de ETA, antagonistas duales del receptor de ETA/AT-1 e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrltmico seleccionado entre inhibidores de IKur, inhibidores de elastasa, inhibidores de serina proteasa, esteroides, un anticoagulante seleccionado entre inhibidores de trombina, activadores de antitrombina-III, activadores del cofactor II de heparina, otros inhibidores del factor XIa, inhibidores de calicrelna plasmatica y/o tisular, inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno (PAI-1), inhibidores del inhibidor de fibrinolisis activable por trombina (TAFI), inhibidores del factor Vila, inhibidores del factor VIIIa, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa e inhibidores del factor XIIa o un agente antiplaquetario seleccionado entre bloqueantes de GPII/IIIa, antagonistas del receptor de proteasa activada (PAR-1), antagonistas de PAR-4, inhibidores de fosfodiesterasa-III, otros inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas de P2X1, antagonistas del receptor P2Y1, antagonistas de P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de la sintasa A2 de tromboxano, inhibidores de ciclooxigenasa-1, inhibidores de fosfolipasa D1, inhibidores de fosfolipasa D2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de glucoprotelna VI (GPVI), antagonistas de glucoprotelna Ib (GPIb), antagonistas del producto genico 6 especlfico de detencion del crecimiento (Gas6) y aspirina o una combinacion de los mismos.
En una realizacion preferente, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en la que los agentes terapeuticos adicionales son agentes antiplaquetarios o una combinacion de los mismos.
Mejor modo de realizar la invencion
La presente invencion se ilustra por los siguientes ejemplos y ejemplos biologicos, pero no se limita a los mismos.
Los disolventes entre parentesis descritos en la separacion cromatografica y la TLC muestran los disolventes de elucion o de revelado y las relaciones de los disolventes empleadas se proporcionan como porcentajes de mezclas en separaciones cromatograficas o TLC. Cuando se describe un compuesto como secado, se uso sulfato de sodio o magnesio anhidro. Los disolventes entre parentesis en la RMN muestran los disolventes usados en la medicion. DMSO-cfe representa dimetilsulfoxido deuterado; CDCl3 representa cloroformo deuterado; CD3OD representa metanol deuterado; D2O representa agua deuterada. Las siguientes abreviaturas se usan para informar acerca de los espectros de RMN 1H: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), quint. (quintuplete), a. (ancho), ap. (aparente), obs. (oscuro).
Incluyendo los compuestos en los siguientes ejemplos, los compuestos usados en la presente memoria descriptiva, se nombraron normalmente usando un programa informatico capaz de nombrar segun las normas de la IUPAC; ACD/Name® desarrollado por Advanced Chemistry Development Inc., JChem para Excel o MarvinSketch desarrollado por ChemAxon Ltd., o nomenclatura IUPAC. En cada uno de los siguientes ejemplos, el nombre del compuesto objeto del ejemplo se describe a continuacion del numero del ejemplo y el compuesto se nombra en ocasiones como el "compuesto del tltulo".
Ejemplo 1: clorhidrato de (2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxilato de metilo
A una solucion de clorhidrato de acido (2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxllico (1,0 g, 7,6 mmol) en metanol (25 ml) a 0 se le anadio cloruro de tionilo (0,83 ml, 11,4 mmol). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se calento a reflujo durante una noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a sequedad para dar el compuesto del tltulo (1,2 g, 92 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,99 (s a, 2H), 5,58 (s a, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,07 (d, 1H), 2,23-2,04 (m, 2H).
Ejemplo 2: (2S,4R)-4-hidroxi-1.2-pirrolidindicarboxilato de 1-bencil 2-metilo
Se anadio formiato de clorobencilo (1,0 ml, 7,9 mmol) a una mezcla del compuesto preparado en el ejemplo 1 (1,2 g, 6,6 mmol), NaHCO3 (4,0 g) y NaHCO3 acuoso saturado (5,0 ml) en ThF (20 ml) a 0 °C. De spues de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se anadio tris(hidroximetil)aminometano (1,4 g) y la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua, los extractos organicos combinados se secaron y concentraron y se purificaron por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, 40 g, 20-80 % de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del tltulo (1,3 g, 72 %) en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN ^H (300 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,35-7,29 (m, 5H), 5,18-4,97 (m, 2H), 4,47-4,39 (m, 2H), 3,71 (s, 1,5H), 3,62-3,51 (m, 3,5H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H).
Ejemplo 3: (2S,4S)-4-r4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-bencil 2-metilo
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A una solucion del compuesto preparado en el ejemplo 2 (1,0 g, 3,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,24 ml, 7,16 mmol) en diclorometano (20 ml) a -20 °C se le anadi o anhldrido trifluorometilsulfonico (0,904 g, 5,36 mmol).
La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se concentro a sequedad para obtener triflato en bruto. El material en bruto se disolvio en ferc-butanol (50 ml) y se anadieron N,N-diisopropiletilamina (1,24 ml, 7,16 mmol) y 1-(metilsulfonil)piperazina (1,76 g, 10,7 mmol) a la reaccion a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 48 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiro y la mezcla de reaccion en bruto se purifico por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, 40 g, 20-60% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del tltulo (2,35 g, 85 %) en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CDCH, rotameros presentes) 5 7,35-7,28 (m, 5H), 5,19-5,00 (m, 2H), 4,15-4,31 (m, 1H), 3,98
3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 1,7H), 3,55 (s, 1,3H), 3,33-3,22 (m, 5H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,62-2,46 (m, 5H), 1,91-1,81 (m, 1H).
Ejemplo 4: Acido (2S,4S)-1-r(benciloxi)carbonil1-4-r4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidi ncarboxilico
A una solucion del compuesto preparado en el ejemplo 3 (0,90 g, 2,11 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) a 0 °C se le anadio hidroxido de litio (0,203 g, 8,4 mmol). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se
agito durante una noche. La mezcla de reaccion se acidifico cuidadosamente a pH 5 con acido clorhldrico 2 M. La
solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) y los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tltulo (0,565 g, 65%) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 7,36-7,33 (m, 5H), 5,18-5,12 (m, 2H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,98
3,82 (m, 2H), 3,37-3,17 (m, 4H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 6H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,97
1,85 (m, 1H).
Ejemplo 5: (2S,4S)-2-[(4-{[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}fenil)carbamoil1-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-1-
pirrolidincarboxilato de bencilo
A una solucion del compuesto preparado en el ejemplo 4 (0,20 g, 0,40 mmol) y 4-aminobenzoato 2-metil-2-propanilo (0,154 g, 0,80 mmol) en piridina (50 ml) se le anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,630 mg 3,2 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante se diluyo con diclorometano (20 ml). Esta solucion se lavo con salmuera, se seco y se concentro. La purificacion por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, 40 g, 20-80 % de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo (0,185 g, 65%) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 9,15 (s a, 0,6H), 8,33 (s a, 0,4H), 7,88 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,357,01 (m, 5H), 5,22-4,93 (m, 2H), 4,56-4,36 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 1H), 3,22-3,00 (m, 4H), 2,93-2,78 (m, 3H), 2,692,48 (m, 6H), 2,45-2,24 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
Ejemplo 6: 4-[({(2S,4S)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de 2-metil-2-propanilo
A una solucion del compuesto preparado en el ejemplo 5 (2,1 g, 7,4 mmol) en etanol (100 ml) se le anadio Pd/C (0,40 g, 20 % en peso). La reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno (50 psi, 344,74 kPa) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas y se concentro para dar el compuesto del tltulo (1,10 g, 69%) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCH) 5 9,85 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,14 (t, 4H), 2,89
2,85 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,60-2,44 (m, 5H), 2,05 (s a, 1H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,58 (s, 9H).
Ejemplo 7: Acido 1-(N,N'-bis{[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxilico
A una solucion sal de trifluoroacetato del acido piperidin-4-carboxllico (0,20 g, 0,82 mmol) en metanol (10 ml), se le anadio trietilamina (0,20 ml, 1,6 mmol) y N,N'-bis{[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}-1H-pirazol-1-carboximidamida (0,30 g, 0,98 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con salmuera. La capa organica se seco y se concentro a sequedad para obtener el compuesto del tltulo (200 mg, 76%) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,91 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,63-2,66 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 2H), 1,67-1,69 (m, 2H), 1,45 (s, 18H).
Ejemplo 8: 4-[({(2S.4S)-1-{[1-(N.N'-bis{[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}carbamimidoil)-4-piperidinil1carbonil}-4-[4- (metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de 2-metil-2-propanilo
A una solucion del compuesto preparado en el ejemplo 6 (0,2 g, 0,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,10 g, 0,26 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 20 minutos, se anadieron el compuesto preparado en el ejemplo 7 (0,12 g, 0,26 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,8 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se interrumpio anadiendo agua enfriada en hielo y el precipitado resultante se recogio por filtracion, se seco y el producto en bruto se purifico por cromatografla ultrarrapida para proporcionar el compuesto del tltulo (0,11 g, 61%) en forma de un solido de color blanco.
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3, rotameros presentes) 5 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,37 (t, 1H), 3,34 (t, 3H), 3,10-2,93 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,73-2,57 (m, 6H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,57 (s, 9H), 1,47 (s, 18H).
Ejemplo 9: Bis(trifluoroacetato) del acido 4-r({(2S,4S)-1~r( 1 -carbamimidoiI-4-piperidiniI)carboniI1-4-r4-( metiIsuIfoniI)-1- piperaziniI1-2-pirroIidiniI}carboniI)amino1benzoico
imagen73
A una soIucion deI compuesto preparado en eI ejempIo 8 (0,11 g, 0,13 mmoI) en dicIorometano (15 mI) a 0 °C se Ie anadio acido trifIuoroacetico (0,5 mI). La reaccion se caIento a temperatura ambiente y se agito durante 18 h. EI disoIvente y eI exceso de acido trifIuoroacetico se retiraron a presion reducida. EI soIido se disoIvio en agua y se IiofiIizo a sequedad para proporcionar eI compuesto deI tltuIo (0,030 g, 40%) en forma de un soIido de coIor bIanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 7,97 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,26-4,01 (m, 1H), 3,933,87 (m, 2H), 3,72 (t, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,41 (s a, 4H), 3,25-3,04 (m, 6H), 3,05-2,91 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,782,71 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H).
IEN EM m/z 550 (M+H)+
EjempIo 10: Acido 4-(N',N"-bis(K2-metiI-2-propaniI)oxi1carboniI}carbamimidamido)benzoico
A una soIucion de cIorhidrato de acido 4-carbamimidamidobenzoico (0,27 g, 1,3 mmoI) en etanoI (10 mI), se anadieron NaOH acuoso 2 M (1,0 mI) y dicarbonato de di-terc-butiIo (0,68 g, 3,1 mmoI) y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se concentro y eI residuo se purifico por cromatografla uItrarrapida (geI de slIice, acetato de etiIo aI 20 %/hexanos) para producir eI compuesto deI tltuIo (0,43 g, 75 %) en forma de un soIido de coIor bIanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,1 (a. s, 1H), 9,05 (a. s, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
EjempIo 11: 4-K((2S,4S)-1-l4-(N',N"-bis(K2-metiI-2-propaniI)oxi1carboniI}carbamimidamido)benzoiI1-4-l4- (metiIsuIfoniI)-1-piperaziniI1-2-pirroIidiniI}carboniI)amino1benzoato de 2-metiI-2-propaniIo
Siguiendo eI procedimiento descrito en eI EjempIo 8, eI compuesto preparado en eI EjempIo 6 se trato con eI compuesto preparado en eI ejempIo 10 para proporcionar eI compuesto deI tltuIo en forma de un soIido de coIor bIanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3, rotameros presentes) 5 9,52 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 5,00 (t, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,45 (t, 1H), 3,29-3,21 (m, 5H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,68-2,59 (m, 4H), 2,54-2,46 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,59 (s, 9H), 1,57 (s, 18H).
EjempIo 12: Bis(trifIuoroacetato) de acido 4-K((2S,4S)-1-(4-carbamimidamidobenzoiI)-4-l4-(metIsiuIfoniI)-1- piperaziniI1-2-pirroIidiniI}carboniI)amino1benzoico)
imagen74
EI compuesto preparado en eI EjempIo 11 se trato siguiendo eI procedimiento descrito en eI EjempIo 9 para proporcionar eI compuesto deI tltuIo en forma de un soIido de coIor bIanquecino.
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RMN 1H (400 MHz, D2O, rotameros presentes) 5 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 4,84-4,74 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 0,5H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,87
3,82 (m, 0,5H), 3,66-3,11 (m, 8H), 3,05 (s, 1,5H), 3,01 (m, 1,5H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H).
IEN EM m/z 558 (M+H)+
Ejemplo 13: 4-[({(2S,4S)-1-({cis-4-[({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)metil1ciclohexil}carbonil)-4-[4- (metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el compuesto preparado en el Ejemplo 6 se trato con acido cis- 4-[({[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)metil]ciclohexanocarboxllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,89 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 4,47 (t, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,33 (t, 4H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,70-2,59 (m, 6H), 2,01 (s, 1H), 1,92-1,80 (m, 6H), 1,58 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,23-1,09 (m, 2H).
Ejemplo 14: Bis(trifluoroacetato de acido 4-[({(2S,4S)-1-{[cis-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-[4-(metilsulfonil)-1- piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
imagen75
El compuesto preparado en el Ejemplo 13 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido blanquecino.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,97 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,17 (t, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,54-3,53 (m, 6H), 3,07-3,05 (m, 4H), 3,01-2,98 (m, 4H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 7H).
IEN EM m/z 536 (M+H)+
Ejemplo 15: 4-[({(2S,4S)-1-({trans-4-[(1S)-1-({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)etil1ciclohexil}carbonil)-4-[4- (metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el compuesto preparado en el Ejemplo 6 se trato con acido trans-4-[(1S)-1-({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)etil1ciclohexanocarboxllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 9,46 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,37 (t, 1H), 3,24-3,22 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,74-2,70 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 4H), 2,35-2,34 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 4H), 1,62 (s, 9H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,31-1,24 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,06-1,04 (m, 1H).
Ejemplo 16: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-[({(2S,4S)-1-({trans-4-[(1S)-1-aminoetil1ciclohexil}carbonil)-4-[4- (metilsulfonil)-1-piperazinil1-2- pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
imagen76
El compuesto preparado en el Ejemplo 15 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,98 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 4H), 3,29-3,08 (m, 6H), 2,91 (s, 3H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 4H), 1,58-1,42 (m, 3H), 1,27 (d, 3H).
IEN EM m/z 550 (M+H)+
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Ejemplo 17: 4-(N-{[(2-metil-2-propanil)oxilcarbonil}carbamimidoil)benzoato de metilo
A una soluciPn de 4-(N-carbamimidoil)benzoato de metilo (2,18 g, 9,18 mmol) y trietilamina (1,02 ml, 7,32 mmol) en metanol anhidro (100 ml) se le anadiP dicarbonato de di-ferc-butilo (3,0 g, 13,8 mmol). La mezcla se calentP a 40 °C en una atmPsfera de nitrPgeno durante 5 h. La mezcla de reacciPn se enfrip y despues se concentre a presiPn reducida. El residuo resultante se diluyp con acetato de etilo (100 ml) y se lavP con soluciPn acuosa de bicarbonato sPdico. La capa acuosa se extrajo despues con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron. La purificaciPn por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, 80 g, 0-30 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionP el compuesto del tltulo (1,98 g, 77%) en forma de un sPlido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla, no se observaron protones de NH de amidina.) 5 8,09 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Ejemplo 18: Acido 4-(N-ff(2-metil-2-propanil)oxilcarbonil}carbamimidoil)benzoico
A una soluciPn del compuesto preparado en el ejemplo 17 (0,20 g, 0,72 mmol) en metanol (10 ml) se le anadiP hidrPxido sPdico acuoso 1 M (5 ml). La reacciPn se agitP a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentrP y el residuo acuoso resultante se diluyP con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificP con acido clorhldrico 1 M a pH 4-5 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tltulo (0,208 g, >99 %) en forma de un sPlido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 8,98 (s ap., 3H), 8,00 (s ap, 4H), 1,44 (s, 9H).
IEN EM m/z 263 (M+H)+
Ejemplo 19: 4-K((2S,4S)-1-l4-(N-fl(2-metil-2-propanil)oxilcarbonil}carbamimidoil)benzoill-4-l4-(metilsulfonil)-1-
piperazinill-2-pirrolidinil}carbonil)aminolbenzoato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8, se tratP el compuesto preparado en el ejemplo 6 con el compuesto preparado en el ejemplo 18 para dar el compuesto del tltulo en forma de un sPlido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 9,47 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 4H), 7,61-7,56 (m, 4H), 4,97 (t, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,28-3,19 (m, 4H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 3H), 2,48-2,34 (m, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 20: Bis(trifluoroacetato) del acido 4-K((2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-l4-(metilsulfonil)-1-piperazinill-2- pirrolidinil}carbonil)aminolbenzoico
imagen77
Se tratP el compuesto preparado en el ejemplo 19 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 para dar el compuesto del tltulo en forma de un sPlido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, D2O, rotameros presentes) 5 9,47 (s, 1H), 8,01-7,61 (m, 7H), 7,17 (d, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,09-3,81 (m, 2H), 3,62-3,44 (m, 6H), 3,43-3,25 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 4H), 2,36-2,29 (m, 1H).
IEN EM m/z 543 (M+H)+
Ejemplo 21: trans-4-carbamoilciclohexanocarboxilato de metilo
A una soluciPn enfriada (-10 °C) de acido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexano-1-carboxllico (1,01 g, 5,43 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se le anadiP secuencialmente trietilamina (1,50 ml, 10,9 mmol) y cloroformato de etilo (0,60 ml, 6,2 mmol) en una atmPsfera de nitrPgeno y la mezcla de reacciPn se agitP a temperatura ambiente durante 3 h. La reacciPn se enfriP despues a -10 °C, se anadiP hidrPxido de amonio (5,0 ml, 33 mmol) y la mezcla de reacciPn se calentP a temperatura ambiente y se agitP durante una noche despues de lo cual la mezcla se diluyP con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Los extractos combinados se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tltulo (0,84 g, 84 %) en forma de un sPlido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,17 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,94
1,86 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,39-1,23 (m, 4H).
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Ejemplo 22: Trans-4-cianociclohexanocarboxilato de metilo
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 21 (0,84 g, 4,6 mmol) en piridina (20 ml) se le anadio imidazol (1,0 g, 4,6 mmol) y cloruro de fosforo (1 0 ml) en una porcion a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h despues de lo cual la reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhldrico 2 M, se seco y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo (0,76 g, 99 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,58 (s, 3H), 2,71 (t, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,05-1,80 (m, 4H), 1,63-1,29 (m, 4H).
Ejemplo 23: Acido trans-4-cianociclohexanocarboxilico
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 22 (0,200 g, 1,19 mmol), en tetrahidrofurano (5,0 ml), metanol (1,0 ml) y agua (5,0 ml) a 0 °C se le anadio hidroxido de litio (0,073 g, 1,79 mmol). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche despues de lo cual la mezcla se acidifico cuidadosamente a pH 5,0 con acido clorhldrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo (2 * 300 ml). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tltulo (0,15 g, 82 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,14 (a. s, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,0-1,95 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H).
Ejemplo_________24_________4-[({(2S,4S)-1-[(trans-4-cianociclohexil)carbonil1-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-
pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el compuesto preparado en el Ejemplo 23 se trato con el compuesto preparado en el Ejemplo 6 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 10,20 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 4,34 (t, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,10 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,90-1,61 (m, 4H), 1,53 (s, 11H), 1,41-1,15 (m, 4H), 1,01-0,96 (m, 1H).
Ejemplo 25: Clorhidrato de 4-[({(2S,4S)-1-[(trans-4-carbamimidoilciclohexil)carbonil1-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1- 2- pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de etilo
Se burbujeo gas HCl anhidro dentro de una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 24 (0,11 g, 0,18 mmol) en etanol (15 ml) a 0 °C durante 30 min y la mezcla de reaccion se agito durante una noche. Se anadio amoniaco 7 M en metanol a la mezcla de reaccion. Despues de agitar durante 5 h, el exceso de amoniaco se evaporo para proporcionar el compuesto del tltulo (0,070 g, 65%) el cual se uso sin purificacion adicional.
IEN EM m/z 577 (M+H)+
Ejemplo 26: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-[({(2S,4S)-1-[(trans-4-carbamimidoilciclohexil)carboni11-4-[4- (metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
imagen78
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 25 (0,070 g, 0,12 mmol) en agua (0,5 ml) se le anadio acido clorhldrico 2 M (1,0 ml) a 0 °C y la reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 4 h. El disolvente se evaporo y el compuesto en bruto se purifico mediante HPLC-Prep (gradiente de CH3CN-H2O que contenla TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del tltulo (0,014 g, 21 %) en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 7,98 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,22-4,18 (m, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,50-3,35 (m, 5H), 3,14-2,99 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,49-2,33 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 5H), 1,671,54 (m, 4H).
IEN EM m/z 549 (M+H)+
Ejemplo 27: 4-(N,N'-bis{[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}carbamimidoil)-1-piperazincarboxilato de bencilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, la reaccion de N,N'-bis{[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}-1H-
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pirazol-1-carboximidamida (0,25 g, 1,1 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,4 mmol) y piperazin-1-carboxilato de bencilo (0,422 g, 1,36 mmol) en metanol (10 ml) proporciono el compuesto del tltulo (0,256 g, 50 %) en forma de un llquido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,63 (a. s, 1H), 7,52-7,34 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,42-3,40 (m, 8H), 1,36 (s, 18H). Ejemplo 28: (1-piperazinilmetililiden)biscarbamato de bis(2-metil-2-propanilo)
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 27 (0,045 g, 0,056 mmol) en etanol (10 ml) se le anadio Pd/C (20 % en peso, 0,010 g). La reaccion se agito en atmosfera de hidrogeno (275,79 KPa, (40 psi)) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo (0,03 g, 69 %) en forma de un solido de color verde claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,53 (a. s, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,42-3,41 (m, 4H), 2,66-2,64 (m, 4H), 1,43 (s, 18H).
Ejemplo 29: 4-[({(2S,4S)-1-{[4-(N,N'-bis{[(2-metil-propanil)oxi1carbonil}carbamimidoil)-1-piperazinil1carbonil}[4-
(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de 2-metil-2-propanilo
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 28 (0,05 g, 0,15 mmol) en THF (10 ml), se le anadieron trifosgeno (0,054 g, 0,182 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml, 0,456 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues de agitacion durante 1 h, la mezcla de reaccion se concentro a sequedad y el residuo en crudo se disolvio en THF. A esta mezcla se le anadio el compuesto preparado en el Ejemplo 6 (0,065 g, 0,152 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml, 0,456 mmol) a 0 °C, y la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues de agitacion durante 4 h, la mezcla se diluyo con agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco y se concentro. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, 40 g, acetato de etilo al 20-60 % /hexanos) proporciono el compuesto del tltulo (0,045 g, 39 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN ^H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,89 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 4,65-4,62 (m, 1H), 4,11-4,09 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 8H), 3,23 (t, 4H), 2,86-2,85 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,71-2,62 (m, 5H), 1,61 (s, 9H), 1,47 (s, 18H).
Ejemplo 30: Bis(trifluoracetato) de acido 4-[({(2S,4S)-1-[(4-carbamimidoil-1-piperazinil)carbonil1-4-[4-(metilsulfonil)-1- piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
imagen79
El compuesto preparado en el Ejemplo 29 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,84 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,69-4,67 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 5H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,50-3,49 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 5H), 3,03-3,02 (m, 2H), 2,99-2,89 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,37-1,12 (m, 2H).
IEN EM m/z 551 (M+H)+
Ejemplo 31: 4[({(2S,4S)-1-({trans-4-[({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)metil1ciclohexil}carbonil)-4-[4- (metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el compuesto preparado en el Ejemplo 6 se trato con acido trans-4-[({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)metil1ciclohexanocarboxllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,89 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 4,47 (t, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,33 (t, 4H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,70-2,59 (m, 6H), 2,01 (s, 1H), 1,92-1,80 (m, 6H), 1,58 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,23-1,09 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 32: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-[({(2S.4S)-1-|[trans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-[4-(metilsulfonil)- 1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
imagen80
El compuesto preparado en el Ejemplo 31 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz. CD3OD, rotameros presentes) 5 7.98 (d. 2H). 7.71 (d. 2H). 4.59 (t. 1H). 4.37-4.26 (m. 1H). 3,993.84 (m. 2H). 3.54 (a. s. 4H). 3.43 (a. s. 4H). 2.96 (s. 3H). 2.88-2.77 (m. 3H). 2.60 (tt. 1H). 2.37-2.22 (m. 1H). 2.031.96 (m. 1H). 1.96-1.83 (m. 3H). 1.69-1.56 (m. 1H). 1.56-1.41 (m. 2H). 1.21-1.10 (m. 2H).
IEN EM m/z 536 (M+H)+
Ejemplo 33: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-((l(2S.4S)-1-fltrans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidinil1carboni}amino)benzoico
imagen81
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3. 4. 5. 6. 31 y 32 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3 en la operacion. se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina)
RMN 1H (250 MHz. CD3OD. rotameros presentes) 5 7.98 (d. 2H). 7.71 (d. 2H). 4.60 (t. 1H). 4.43-4.28 (m. 1H). 4.153.79 (m. 6H). 3.44 (a. s. 4H). 2.92-2.76 (m. 3H). 2.75-2.50 (m. 1H). 2.41-2.24 (m. 1H). 2.07-1.80 (m. 4H). 1.80-1.35 (m. 3H). 1.27-1.02 (m. 2H).
IEN EM m/z 459 (M+H)+
Ejemplo 34: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-((K3'S.5'S)-1'-fltrans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-1.3'-bipirrolidin-5'- il1carbonil}amino)benzoico
imagen82
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3. 4. 5. 6. 31 y 32 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3 en la operacion. se uso pirrolidina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina).
RMN 1H (500 MHz. CD3OD. rotameros presentes) 5 7.98 (d. 2H). 7.72 (d. 2H). 4.62 (dd. 1H). 4.26 (dd. 1H). 4.06 (quint.. 1H). 3.98 (dd. 1H). 3.73 (a. s. 2H). 3.28 (a. s. 2H). 2.87-2.77 (m. 3H). 2.59 (tt. 1H). 2.38-2.31 (m. 1H). 2.14 (a. s. 4H). 2.01-1.83 (m. 4H). 1.69-1.58 (m. 1H). 1.53-1.41 (m. 2H). 1.21-1.09 (m. 2H).
IEN EM m/z 443 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 35: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-({[(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-(1-piperidinil)-2- pirrolidinil1carbonil}amino)benzoico
imagen83
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6, 31 y 32 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3 en la operacion, se uso piperidina en lugar de 1 -(metilsulfonil)piperazina).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,98 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,37 (dd, 1H), 3,99 (quint., 1H), 3,87 (t, 1H), 3,65 (a. s, 2H), 3,05 (a. s, 2H), 2,87 (ddd, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,60 (tt, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,07-1,71 (m, 9H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,57-1,39 (m, 3H), 1,22-1,09 (m, 2H).
IEN EM m/z 457 (M+H)+
Ejemplo 36: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-({[(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-(3-oxo-1- piperazinil)-2-pirrolidinil1carbonil}amino)benzoico
imagen84
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6, 31 y 32 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso 2-oxopiperazina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,98 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,75-3,60 (m, 3H), 3,50 (dd, 2H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,60 (tt, 1H), 2,20 (dt, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 3H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 2H), 1,21-1,09 (m, 2H).
IEN EM m/z 472 (M+H)+
Ejemplo 37: Trifluoroacetato de acido 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-4-(4- morfolinil)-2-pirrolidinil1carbonil}amino)benzoico
imagen85
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6, 8 y 9 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1acrllico en lugar de acido 1-(N,N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi1carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxllico).
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H (500 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 9,53 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,17-3,84 (m, 6H), 3,45 (a. s, 4H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H).
IEN EM m/z 552 (M+H)+
Ejemplo 38: 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoato de metilo
imagen86
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5, se uso 4- aminobenzoato de metilo en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil]acrllico en lugar de acido 1-(N,N'- bis{[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxllico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,38 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,41 (t, 1H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 5H), 1,70 (q, 1H).
IEN EM m/z 566 (M+H)+
Ejemplo 39: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-N-fenil-4-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil1- 2-pirrolidincarboxamida
imagen87
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso 1-bencenosulfonil-piperazina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5, se uso anilina en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acrllico en lugar de acido 1-(N,N'- bis{[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxllico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,02 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,78-7,69 (m, 5H), 7,67 (t, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,01 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,26 (dd, 1H), 3,31 (dd, 1H), 2,942,85 (m, 5H), 2,62-2,49 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 1H), 1,60 (dd, 1H).
IEN EM m/z 647 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 40: (2S.4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-N-[4-(metilsulfonil)fenil1-4-(4-morfolinil)- 2-pirrolidincarboxamida
imagen88
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3. 4. 5. 6 y 8 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3. se uso morfolina en lugar de 1 -(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5. se uso 4-(metanosulfonil)anilina en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8. se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil]acrllico en lugar de acido 1-(N.N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxllico).
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6. rotameros presentes) 5 10.49 (s. 1H). 9.85 (s. 1H). 8.36 (d. 1H). 7.85 (d. 2H). 7.81 (d. 2H). 7.76 (dd. 1H). 7.72 (d. 1H). 7.28 (d. 1H). 6.85 (d. 1H). 4.44 (t. 1H). 4.29 (dd. 1H). 3.60 (a. s. 4H). 3.41 (t. 1H). 3.15 (s. 3H). 2.94-2.84 (m. 1H). 2.46 (app. a. s. 5H). 1.70 (dd. 1H).
IEN EM m/z 586 (M+H)+
Ejemplo_____41_____(2S.4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4(4-morfolinil)-N-(3-piridinil)-2-
pirrolidincarboxamida
imagen89
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3. 4. 5. 6 y 8 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3. se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5. se uso 3-aminopiridina en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8. se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acrllico en lugar de acido 1-(N.N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxllico).
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6. rotameros presentes) 5 10.26 (s. 1H). 9.86 (s. 1H). 8.72 (d. 1H). 8.36 (d. 1H). 8.25 (d. 1H). 8.01 (d. 1H). 7.76 (dd. 1H). 7.72 (d. 1H). 7.33 (dd. 1H). 7.28 (d. 1H). 6.86 (d. 1H). 4.43 (t. 1H). 4.28 (dd. 1H). 3.60 (a. s. 4H). 3.41 (t. 1H). 2.93-2.83 (m. 1H). 2.53-2.30 (m. 5H). 1.71 (dd. 1H).
IEN EM m/z 509 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 42: (2S.4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-2-propenoil}-N-(4-metoxifenil)-4-(4-morflinil)-2-
pirrolidincarboxamida
imagen90
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3. 4. 5. 6 y 8 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3. se uso morfolina en lugar de 1 -(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5. se uso 4-metoxi-anilina en lugar de 4-aminobenzoato de terc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8. se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil]acrllico en lugar de acido 1-(N.N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxllico).
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6. rotameros presentes) 5 9.87 (s. 1H). 9.86 (s. 1H). 8.36 (d. 1H). 7.76 (dd. 1H). 7.71 (d. 1H). 7.47 (d. 2H). 7.28 (d. 1H). 6.86 (d. 2H). 6.85 (d. 1H). 4.38 (t. 1H). 4.27 (dd. 1H). 3.71 (s. 3H). 3.63-3.57 (m. 4H). 3.38 (obs. t. 1H). 2.88-2.79 (m. 1H). 2.53-2.39 (m. 5H). 1.68 (dd. 1H).
IEN EM m/z 538 (M+H)+
Ejemplo 43: Trifluoroacetato de (2S.4S)-N-(1H-benzotriazol-6-il)-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-2-propenoil}- 4-(4-morfolinil)-2-pirrolidincarboxamida
imagen91
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3. 4. 5. 6 y 8 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3. se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5. se uso 5-aminobenzotriazol en lugar de 4-aminobenzoato de terc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8. se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acrllico en lugar de acido 1-(N.N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxllico).
RMN 1H (500 MHz. CD3OD. rotameros presentes) 5 9.53 (s. 1H). 8.35 (d. 1H). 8.16 (d. 1H). 7.84 (d. 1H). 7.68 (dd. 1H). 7.59 (d. 1H). 7.46 (dd. 1H). 7.19 (d. 1H). 7.07 (d. 1H). 4.74 (t. 1H). 4.42 (dd. 1H). 4.12 (dd. 1H). 4.09-4.02 (m. 1H). 3.98 (a. s. 4H). 3.47 (a. s. 4H). 2.91-2.83 (m. 1H). 2.49-2.41 (m. 1H).
IEN EM m/z 549 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
imagen92
El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo se uso 5, 3-cloroanilina en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acnlico en lugar de acido 1-(N,N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxnico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,21 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,78 (app. s, 1H),
7,75 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,27 (dd,
1H), 3,58 (a. s, 4H), 3,39 (t, 1H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,51-2,38 (m, 5H), 1,68 (dd, 1H).
IEN EM m/z 542 / 544 (M+H)+
Ejemplo 45: (2S.4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5, se uso 3-cloro-4-fluoroanilina en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acnlico en lugar de acido 1-(N,N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxnico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,27 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,58 (a. s, 4H), 3,41 (t, 1H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,52-2,39 (m, 5H), 1,68 (dd, 1H).
IEN EM (ES+) m/z 560 / 562 (M+H)+
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso morfolina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5, se uso 5-aminobenzimidazolona en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acrilico en lugar de acido 1-(N,N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxilico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,37-9,93 (a. s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,29 (app. a. s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,94-6,73 (m, 2H), 4,48 (app. a. s, 1H), 4,32-3,48 (m, 7H), 3,26-2,15 (m, 5H), 2,18-1,94 (m, 1H).
IEN EM m/z 564 (M+H)+
Ejemplo 47: (2S,4S)-1-[(3-cloro-1H-indol-5-il)carbonil]-4-[4-(ciclopropilsulfonil)-1-piperazinil]-N-fenil-2- pirrolidincarboxamida
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, se uso 1-(ciclopropanosulfonil)piperazina en lugar de 1-(metilsulfonil)piperazina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 5, se uso anilina en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido 3-cloroindol-5-carboxnico en lugar de acido 1-(N,N'-bis{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidincarboxnico).
RMN 1H (500 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 9,43 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 5,10-5,00 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,31 (a. s, 4H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,73-2,57 (m, 3H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,19-1,13 (m, 2H),
I, 02-0,95 (m, 2H).
IEN EM m/z 556 (M+H)+
Ejemplo 48: 4-({[(2S.4S)-4-amino-1-({trans-4-[({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)metil1ciclohexil}carbonil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoato de metilo
4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)ciclohexil]carbonil}-4-{[(9H-fluoren-9-
ilmetoxi)carbonil]amino}pirrolidina-2-amido]benzoato de metilo se sintetizo siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 5, 9 y 8 comenzado por acido (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)amino- pirrolidina-2-carboxilico. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 5, se uso metil 4-aminobenzoato en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido trans-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilico en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 7). El material en bruto
II, 61 g) se suspendio en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) y piperidina (6,6 ml) anadida gota a gota. La reaccion se agito durante 2 horas, despues se anadio mas piperidina (6 6 ml) y la reaccion se agito durante la noche. El disolvente se elimino al vacio y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna (gel de silice, 25-100 % acetato de etilo /heptanos, metanol al 5-10 %/acetato de etilo despues metanol al 0-20 % /diclorometano) para proporcionar el compuesto del titulo (3,04 g) como una espuma de color amarillo claro.
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IEN EM m/z 503 (M+H)+
Ejemplo 49: 4-(ff(2S,4S)-4-(4-bencil-1-piperazinil)-1-({cis-4-[(ff(2-metil-2-
propanil)oxi1carbonil}amino)metil1ciclohexil}carbonil)-2-pirrolidinil1carbonil}amino)benzoato de metilo
A una solucidn del compuesto preparado en el Ejemplo 48 (1.05 g) en 2-propanol (56 ml) se le anadid clorhidrato de N-bencil-N,N-bis(2-cloroetil)amina (0.59 g) y bicarbonato de sodio (3.6 g) y la reaccidn se sometid a reflujo durante 16 h. La reaccidn se redujo al vaclo, el residuo se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificd mediante cromatografla en columna (gel de sllice, metanol al 0-20 % /diclorometano) para proporcionar el compuesto del tltulo (0,90 g) en forma de un sdlido incoloro.
IEN EM m/z 662 (M+H)+
Ejemplo 50: 4-(([(2S,4S)-1-((cis-4-[(([(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)metil1ciclohexil}carbonil)-4-(1-piperazinil)- 2-pirrolidinil1carbonil}amino)benzoato de metilo
A un matraz en atmdsfera de nitrdgeno se le anadid el compuesto preparado en el Ejemplo 49 (0,90 g), formato de amonio (2,57 g) y paladio sobre carbono (1,61 g). Se anadid metanol (45 ml) en atmdsfera de nitrdgeno y la reaccidn se calentd a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reaccidn se enfrid y se filtrd a traves de Celite® y se lavd la torta de filtro con metanol. El disolvente se elimind al vaclo, se diluyd con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tltulo (0,57 g) en forma de un sdlido incoloro.
IEN EM m/z 572 (M+H)+
Ejemplo 51: 4-[(3S,5S)-5-f[4-(metoxicarbonil)fenil1carbamoil}-1-((cis-4-[(([(2-metil-2- propanil)oxi1carbonil}amino)metil1ciclohexil}carbonil)-3-pirrolidinil1-1-piperazinacarboxilato de metilo
A una solucidn agitada del compuesto preparado en el Ejemplo 50 (150 mg) en diclorometano (3 ml) se le anadid trietilamina (0,3 ml) y cloroformato de metilo (22 |jl). La mezcla se agitd a temperatura ambiente durante una noche. Se anadid mas cloroformato de metilo (11 jl) y la reaccidn se agitd a temperatura ambiente durante 4 dlas mas. La mezcla de reaccidn se repartid entre diclorometano (20 ml) y salmuera (20 ml), la fase organica se separd, se secd y se concentrd. El residuo se purificd mediante cromatografla en columna (gel de sllice, acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tltulo (119 mg) en forma de un sdlido de color blanco.
IEN EM m/z 630 (M+H)+
Ejemplo 52: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-[(((2S,4S)-1-f[trans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-[4-
(metoxicarbonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
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A una solucidn del compuesto preparado en el Ejemplo 51 (119 mg) en metanol (1 ml) y THF (1 ml) se le anadid hidrdxido de sodio 1 N (2 ml) y la mezcla se agitd a temperatura ambiente durante 2 h. los disolventes organicos se eliminaron al vaclo, la fase acuosa residual se neutralizd por adicidn de acido clorhldrico 1 N (2 ml) y se extrajo en diclorometano (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo (99 mg) se volvid a disolver en diclorometano (5 ml) y se tratd con acido trifluoroacetico (2 ml). La mezcla de reaccidn se agitd a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se concentrd. La purificacidn por cromatografla llquida de alta resolucidn ([fase mdvil B del 5 al 100 % (acido trifluoroacetico al 0 1 % en acetonitrilo) en fase mdvil A (acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua1 proporciond el compuesto del tltulo (90 mg, 64 %) en forma de un sdlido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,98 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,59 (t, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,78 (a. s, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,48-3,33 (m, 4H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,60 (tt, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 3H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,23-1,09 (m, 2H).
IEN EM m/z 516 (M+H)+
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Ejemplo_____53_____is(trifluoroacetato)_____de_____acido_____4-({[(2S4S)-4-(4-acetil-1-piperazinil)-1-{[trans-4-
(aminometil)ciclohexil1carbonil}-2-pirrolidinil1carbonil}amino)benzoico
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El compuesto preparado en el Ejemplo 50 se trato siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 51 y 52 para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51, se uso anhldrido acetico en lugar de cloroformato de metilo.)
RMN 1H (500 MHz), CD3OD, rotameros presentes) 5 7,98 (d, 2H), 7,71. (d, 2H), 4,59 (t, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,953,76 (m, 6H), 3,39 (a. s, 2H), 3,35 (a. s, 2H), 2,88-2,77 (m, 3H), 2,60 (tt, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,031,96 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 3H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,21-1,09 (m, 2H).
IEN EM m/z 500 (M+H)+
Ejemplo 54: Bis(trifluoroacetato)4-({(2S4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-(4-carbamoil-1-piperazinil)-2- pirrolidinil1carbonil}amino)benzoico
imagen98
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 50 (150 mg) en acido acetico (2 ml) y agua (2 ml) se le anadio isocianato de potasio (105 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 dlas. La mezcla de reaccion se trato despues con bicarbonato sodico acuoso saturado (10 ml) y se extrajo en diclorometano (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La purification mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, metanol al 5-10 % /diclorometano) proporciono 4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(ferc- butoxi)carbonil]amino}metil)ciclohexil]carbonil}-4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)pirrolidina-2-amido]benzoato de metilo (54 mg) en forma de un aceite incoloro.
El compuesto as! obtenido se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52 para proporcionar el compuesto del tltulo (51 mg, 29%) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,98 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,74 (a. s, 4H), 3,43 (a. s, 4H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,60 (tt, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 3H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,22-1,10 (m, 2H).
IEN EM mlz 501 (M+H)+
Ejemplo 55: Bis(trifluoroacetato) de acido -4-[({(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-[4- (ciclopropilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
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El compuesto preparado en el Ejemplo 50 se trato siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 51 y 52 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51, se uso cloruro de ciclopropanosulfonilo en lugar de cloroformato de metilo).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 8,03-7,91 (m, 2H), 7,77-7,63 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,96-3,60 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,40-3,09 (m, 4H), 2,88-2,45 (m, 5H), 2,43-2,08 (m, 1H), 2,06-1,35 (m, 7H), 1,27-0,96 (m, 6H).
FAB EM m/z 562 (M+H)+
Ejemplo 55-2: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-[(((2S,4S)-1-fitrans-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-[4-(etilsulfonil)- 1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
imagen100
El compuesto preparado en el Ejemplo 50 se trato siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 51 y 52 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51, se uso cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloroformato de metilo).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 8,06- 7,91 (m, 2H), 7,88-7,62 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,35-4,17 (m, 1H), 3,88-3,61 (m, 2H), 3,61-3,41 (m, 4H), 3,41-3,03 (m, 6H), 2,89-2,49 (m, 3H), 2,44-2,08 (m, 1H), 2,06-1,25 (m, 11H), 1,25-0,98 (m, 2H).
FAB EM m/z 550 (M+H)+
Ejemplo 56: Trifluoroacetato de (2S,4S)-1-((2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-N-fenil-4-(4-sulfamoil- 1-piperazinil)-2-pirrolidincarboxamida
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 y 9 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en las etapas correspondientes a los Ejemplos 3, 5, 8 y 51, se usaron 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina, anilina, acido (2E)- 3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acrilico y sulfamida en 1,4-dioxano respectivamente).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,06 (a. s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (a. s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,433,34 (obs. m, 1H), 2,98 (a. s, 4H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,58 (a. s, 4H), 2,50-2,40 (obs. m, 1H), 1,68 (dd, 1H).
IEN EM m/z 586 (M+H)+, 557 [(M-N2)]
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 y 9 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, 5, 8 y 51, se usaron 1-(ferc-butoxicarbonil)-2(S)-metilpiperazina, anilina, acido (2E)-3- [5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acnlico y sulfamida en 1,4-dioxano respectivamente.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 9,65 (s, 1H), 8,23-8,00 (m, 1H), 7,74-7,60 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,13-6,90 (m, 3H), 4,73-4,42 (m, 1H), 4,21-4,04 (m, 1H), 3,96-3,46 (m, 4H), 3,44-3,32 (m, 1H), 3,312,97 (m, 3H), 2,97-2,80 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 1,99-1,72 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 3H).
IEN EM m/z 600 (M+H)+
Ejemplo 58: (3R,3'S,5'S)-1'-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-N-fenil-3-(sulfamoilamino)-1,3'- bipirrolidina-5'-carboxamida
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 y 9 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 3, 5, 8 y 51, se usaron (3R)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)pirrolidina, anilina, acido (2E)-3- [5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il}fenil]acnlico y sulfamida en 1,4-dioxano respectivamente.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,01 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,53 (a. s, 2H), 4,42 (t, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,82-3,71 (m, 1H), 3,48-3,39 (obs. m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,64-2,51 (obs. m, 3H), 2,482,36 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H).
IEN EM (ES+) m/z 608 (M+Na)+, 586 (M+H)+
Ejemplo______59______4-[({(2S,4S)-1-({4-[({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)metil]-1-piperidinil}carbonil)-4-[4-
(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino]benzoato de 2-metil-2-propanilo
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (0,050 g, 0,11 mmol) en THF (10 ml) se le anadio trifosgeno (0,099 g, 0,33 mmol), (boc-4-aminometil)-piperidina (0,060 g, 0,28 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,146 ml, 0,84 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. la reaccion se interrumpio anadiendo agua enfriada en hielo y el precipitado resultante se recogio por filtracion, se seco y el producto en bruto se purificado por cromatografia ultrarrapida para proporcionar el compuesto del titulo (0,052 g, 33%) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 9,12 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 4,80 (dd, 1H), 4,62-4,57 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,32 (t, 1H), 3,26-3,24 (m, 4H), 3,04-2,97 (m, 3H), 2,89-2,81 (m, 2H),
2,78 (s, 3H), 2,71-2,66 (m, 3H), 2,58-2,53 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,58 (s, 9H), 1,43 (s, 9H).
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Ejemplo 60: Bis(trifluoroacetato) de acido 4-[({(2S.4S)-1-|[4-(aminometil)-1-piperidinillcarbonil}-4-[4-(metilsulfonil)-1- piperazinil}-2-pirrolidinil}carbonil)aminolbenzoico
imagen104
El compuesto preparado en el Ejemplo 59 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD, rotameros presentes) 5 7.98 (d. 2H). 7.71 (d. 2H). 4.68 (dd. 1H). 3.94-3.81 (m. 1H). 3.74-3.69 (m. 1H). 3.59-3.39 (m. 4H). 3.23-3.08 (m. 4H). 3.03-2.94 (m. 1H). 2.91 (s. 3H). 2.85-2.70 (m. 4H). 2.09 (q. 1H). 1.89-1.71 (m. 3H). 1.42-1.14 (m. 5H).
IEN EM m/z 537 (M+H)+
Ejemplo 61: 1 -(2-metil-2-propanil)(2S)-4-(4-piridinil)-2.5-dihidro-1 H-pirroli-1.2-dicarboxilato de 2-metilo
Una solucion de 1-(2-metil-2-propanil)(2S)-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-1H-pirrol-1.2(2H.5H)-dicarboxilato de 2-metilo (11.3 g. 30.1 mmol) y acido 4-piridinaboronico (4.44 g. 36.1 mmol) en 1.4-dioxano (120 ml) se purgo con gas argon. seguido de adicion de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.04 g. 0.9 mmol) y carbonato sodico (2 M en agua. 38 ml. 76 mmol). La reaccion se calento a 105 °C y se agito en atmosfera de argon durante 1 h despues de lo cual se enfrio la reaccion a temperatura ambiente y se concentro a un volumen de 50 ml. La solucion se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y se filtro a traves de tierra de diatomeas con una capa de sulfato sodico en la superficie. El filtrado se concentro y purifico por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice. 400 g. acetato de etilo al 20-70 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo (6.4 g. 70%) en forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz. CDCla. rotameros presentes) 5 8.63-8.61 (m. 2H). 7.25-7.23 (m. 2H). 6.33 (d. 0.4H). 6.28 (d. 0.6H). 5.23 (dt. 0.4H). 5.16 (dt. 0.6H). 4.65-4.55 (m. 2H). 3.78 (s. 1.2H). 3.77 (s. 1.8H). 1.53 (s. 3.6H). 1.46 (s. 5.4H).
Ejemplo 62: (2S.4R)-1-fl(2-metil-2-propanil)oxilcarbonil}-4-l1-(metilsulfonil)-4-piperidinill-2-pirrolidin-carboxilato de metilo
Una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 61 (4.31 g. 14.1 mmol) y acido acetico (0.8 ml) en etanol (80 ml) se purgo con hidrogeno. Se anadio oxido de platino (0.86 g. 20 % en peso) y la mezcla se calento a 50 °C y se agito durante 1 noche en atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio despues a temperatura ambiente y se filtro a traves de tierra de diatomeas con metanol. El filtrado se concentro y el residuo se repartio entre diclorometano (100 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se ajusto a pH 10 mediante adicion de hidroxido de sodio 2 M y se extrajo con diclorometano (4 * 50 ml). Los extractos organicos combinados se concentraron y se sometieron a destilacion azeotropica con tolueno para proporcionar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanquecino. El material en bruto se disolvio en diclorometano (100 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio trietilamina (3.93 ml. 28.2 mmol). seguido de cloruro de metilsulfonilo (1.64 ml. 21.1 mmol). La reaccion se agito en atmosfera de nitrogeno a 0 °C durante 1 h y despues a temperatura ambiente durante una noche. despues de lo cual la mezcla se diluyo con acetato de etilo (300 ml) y se lavo con acido clorhldrico 1 M (50 ml). bicarbonato sodico acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase organica se seco despues y se concentro. La purificacion por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice. 120 g. metanol al 0-8 %/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo (2.6 g. 47 % para dos etapas) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz. CDCla. rotameros presentes) 5 4.26 (dd. 0.3H). 4.20 (dd. 0.7H). 3.86-3.78 (m. 2.1H). 3.74 (s. 0.9H). 3.72 (s. 2.1H). 3.72-3.69 (m. 0.9H). 3.06 (t. 1H). 2.76 (s. 3H). 2.63-2.59 (m. 2H). 2.45-2.42 (m. 1H). 1.98-1.91 (m. 1H). 1.79-1.73 (m. 2H). 1.60-1.52 (m. 1H). 1.46 (s. 2.7H). 1.40 (s. 6.3H). 1.46-1.25 (m. 3H).
Ejemplo 63: Acido (2S.4R)-1-fl(2-metil-2-propanil)oxilcarbonilMI1-metilsulfonil)-4-piperidinill-2-pirrolidincarboxllico
A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 62 (2.87 g. 7.36 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) a 0 °C se le anadio hidroxido de litio (0.35 g. 14.7 mmol). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche despues de lo cual se repartio entre metil eter de terc-butilo y agua. La fase acuosa se separo y se acidifico cuidadosamente a pH 1 con acido clorhldrico 6 N. La solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 300 ml) y los extractos organicos combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del tltulo (2.35 g. 85 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN rH (500 MHz. CDCh. rotameros presentes) 5 4.35 (t. 0.7H). 4.27-4.23 (m. 0.3H). 3.83-3.73 (m. 3H). 3.10-2.97 (m. 1H). 2.77 (s. 3H). 2.62 (td. 2H). 2.54-2.47 (m. 0.3H). 2.36-2.32 (m. 0.7H). 2.13-2.06 (m. 0.7H). 1.96-1.89 (m.
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1,3H), 1,77-1,73 (m, 1H), 1,50 (s, 6,3H), 1,42 (s, 2,7H), 1,45-1,32 (m, 4H).
Ejemplo 64: (2S,4R)-2-( 5-{4-r(metoxicarbonihamino1fenil}-1 H-imidazol-2-vl)-4-r 1 -(metilsulfonil)-4-pi peridi nill-1-
pirrolidincarboxilato de 2-metil-2-propanilo
A una solucidn del compuesto preparado en el Ejemplo 62 (2,35 g, 6,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0 °C se le anadid 4-(2-bromoacetil)fenilcarbamato de metilo (2,04 g, 7,49 mmol) seguido de carbonato de cesio (4,47 g, 13,7 mmol). La reaccidn se calentd a temperatura ambiente y se agitd durante 1,5 h despues de lo cual la mezcla se filtrd a traves de tierra de diatomeas y la torta de filtro se lavd con diclorometano. El filtrado se concentrd para proporcionar el producto en bruto en forma de un sdlido de color amarillo. A una suspensidn del material en bruto en xileno (45 ml) en una botella de cristal a presidn se le anadid acetato de amonio (2,88 g, 37,4 mmol). El recipiente de reaccidn se llend con nitrdgeno, se selld y se calentd a 140 °C durante 1 h despues de lo cual la mezcla se enfrid a temperatura ambiente, se concentrd y se repartid entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). La fase organica se lavd con solucidn de bicarbonato sddico acuosa y salmuera, se secd y se concentrd. La purificacidn por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, 120 g, acetato de etilo al 40-60 % /diclorometano y despues metanol 3-5 % /diclorometano) proporciond el compuesto del tltulo (2,42 g, 71 % para dos etapas) en forma de un sdlido de color amarillo palido.
RMN 1H (500 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 11,06 (s, 0,4H), 10,66 (s, 0,6H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,19 (s, 0,6H), 7,13 (s, 0,4H), 6,71 (s, 0,4H), 6,66 (s, 0,6H), 4,97-4,91 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,14-2,11 (m, 0,6H), 2,00-1,92 (m, 1,4H), 1,781,75 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,45-1,38 (m, 4H).
IEN EM m/z 548 (M+H)+
Ejemplo 65: (2S,4R)-2-(4-cloro-5-(4-l(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-l1-(metilsulfonil)-4-piperidinil1-1- pirrolidincarboxilato de 2-metil-2-propanilo
A una solucidn del compuesto preparado en el Ejemplo 64 (2,41 g, 4,4 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y N,N- dimetilformamida (20 ml) a 0 °C se le anadid N-clorosuccinimida (0,62 g, 4,6 mmol). la mezcla de reaccidn se calentd a temperatura ambiente, se agitd en atmdsfera de nitrdgeno durante una noche y despues se calentd entre 50 y 70 °C durante 2 h. La reaccidn se enfrid a temperatura ambiente, se concentrd a presidn reducida y el residuo se lavd con solucidn de bicarbonato sddico acuosa (1 * 50 ml). El residuo sdlido se suspendid en una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y diclorometano (100 ml) y se sometid a ultrasonidos. Los sdlidos se recogieron por filtracidn para proporcionar el compuesto del tltulo (1,39 g) en forma de un sdlido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 12,28 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 4,674,59 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,11 (t, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,412,38 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 3H), 1,37 (s, 2, 5H), 1,37-1,12 (m, 3H), 1,11 (s, 6, 5H).
IEN EM m/z 582 (M+H)+
Ejemplo 66: Clorhidrato de r4-(2-{(2S,4R)-4~r 1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil1-2-pirrolidinil3-1 H-imidazol-5-
il)fenil1carbamato de metilo
A una solucidn del compuesto preparado en el Ejemplo 64 (0,447 g, 0,811 mmol) en 1,4-dioxano se le anadid HCl 4 M en 1,4-dioxano (5,0 ml) y la mezcla de reaccidn se agitd a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentrd y el residuo se purificd por trituracidn con 1:1 diclorometano/hexanos para proporcionar el compuesto del tltulo (0,46 g, 99%) en forma de un sdlido de color pardo claro.
RMN ^H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,20 (a. s, 1H), 9,81 (a. s, 1H), 7,89 (a. s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 4,93-4,89 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 3H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,68
2,65 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 2H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,29-1,27 (m, 2H).
Ejemplo 67: Clorhidrato de r4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-4-r 1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil1-2-pirrolidinil}-1 H-imidazol-5- il)fenillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 65 se tratd siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 66 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un sdlido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,50 (a. s, 1H), 9,95 (a. s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,28 (a. s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 4,73-4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59-3,55 (m, 3H), 3,56-3,44 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,67 (t, 1H), 2,20-2,18 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,78-1,76 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 68: {[4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil1-1-
pirrolidinil}carbonil)-1-piperidinil1metililiden}biscarbamato de bis(2-metil-2-propanilo)
A una solucidn del compuesto preparado en el Ejemplo 66 (0,11 g, 0,25 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y N,N- dimetilformamida (2,0 ml) se le anadid 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,034 g, 0,25 mmol), seguido de N-metilmorfolina (0,075 g, 0,74 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,095 g, 0,50 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 7 (0,10 g, 0,27 mmol). La reaccidn se agitd a temperatura ambiente en atmdsfera de nitrdgeno durante una noche despues de lo cual se concentrd a presidn reducida. El residuo resultante se diluyd con
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diclorometano (20 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco y se concentro. La purification por cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, 12 g, metanol al 0-5 % /diclorometano) y la trituration a partir de metanol y metil eter de ferc-butilo proporcionaron el compuesto del tltulo (0,067 g, 38 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3, rotameros presentes) 5 10,84 (s, 0,3H), 10,54 (s, 0,7H), 10,16 (s, 1H), 7,72-7,65 (d, 1,4H), 7,46-7,31 (m, 2,6H), 7,20-7,08 (m, 1H), 6,65-6,50 (m, 1H), 5,30-5,16 (t, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,35-3,15 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 0,7H), 2,85-2,77 (m, 0,3H), 2,78 (s, 3H), 2,712,57 (m, 3H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 0,6H), 2,08-1,90 (m, 2,4H), 1,81-1,65 (m, 4H), 1,49 (s, 18H), 1,50-1,32 (m, 3H).
IEN EM m/z 801 (M+H)+
Ejemplo 69: Clorhidrato de r4-(2-{(2S,4R)-1~r( 1 -carbamimidoil-4-pipe ridinil)carbonil1-4-r 1-( metilsulfonil)-4-piperidinil1-2- pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
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A una solution del compuesto preparado en el Ejemplo 68 (0,067 g, 0,084 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C se le anadio acido trifluoroacetico (0,09 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reaction se calento a temperatura ambiente y se agito durante 4 h despues de lo cual el disolvente y el exceso de acido trifluoroacetico se eliminaron al vaclo. El residuo resultante se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio acido clorhldrico 6 M (0,70 ml). La mezcla se concentro a sequedad y el proceso se repitio dos veces. El residuo se trituro con metanol y metil eter de ferc-butilo, los solidos resultantes se disolvieron en agua y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del tltulo (0,050 g, 96 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 15,04 (s, 1H), 14,66 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84
7,79 (d, 2H), 7,60-7,54 (d, 2H), 7,33 (app. s, 3H), 5,06-4,99 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,88-3,75 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,63-3,40 (m, 3H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,78-2,60 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,91-1,65 (m, 4H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,39-1,10 (m, 3H).
IEN EM m/z 601. (M+H)+
Ejemplo 70: {|4-({(2S,4R)-2-(4-cloro-5-l4-l(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-l1-(metilsulfonil)-4-
piperidinil1-1-pirrolidinil}carbonil)-1-piperidinil1metililiden}biscarbamato de bis(2-metil-2-propanilo)
El compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trato con el compuesto preparado en el Ejemplo 7 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 68 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 10,91 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,15 (t, 1H), 4,25-4,11 (m, 2H), 3,88-3,85 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,16 (t, 1H), 3,08-2,99 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1,81-1,70 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,59-1,40 (m, 3H).
IEN EM m/z 835 (M+H)+
Ejemplo 71: Clorhidrato de r4-(2-{2S,4R)-1~r(1 -carbamimidoil-4-pi peridinil)carbonil1-4-r 1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil1-2- pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
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El compuesto preparado en el Ejemplo 70 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
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RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, rotameros presentes) 5 13,05 (s, 0,4H), 12,68 (s, 0,6H), 9,80 (s, 0,4H), 9,79 (s, 0,6H),
7,65 (d, 0,8H), 7,60 (d, 1,2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,31 (app. s, 2,4H), 7,26 (app. s, 1,6H), 5,12-5,10 (m, 0,4H), 4,84
4,80 (m, 0,6H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,58-3,53 (m, 2,4H), 3,40 (t, 0,6H), 3,09-3,07 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,72-2,64 (m, 3H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 0,6H), 1,87-1,65 (m, 5,4H), 1,52-1,19 (m, 5H). IEN EM m/z 635 (M+H)'
Ejemplo 72: {iminol4-({(2S,4R)-2-(5-l4-l(metoxicarbonil)aminolfenil}-1H-imidazol-2-il)-4-l1-(metilsulfonil)-4-piperidinill- 1-pirrolidinil}carbonil)fenillmetil}carbamato de 2-metil-2-propanilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 66 se trato con el compuesto preparado en el Ejemplo 18 siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 7,90 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,65-7,52 (d, 2H), 7,44-7,35 (d, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 5,42-5,32 (t, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,51-3,45 (d, 1H), 3,38-3,22 (t, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,85-0,90 (m, 1H).
IEN EM m/z 694 (M+H)+
Ejemplo 73: Diclorhidrato de r4-(2-{(2S,4R)-1 -(4-carbamimidoilbenzoil)-4-r1-(metilsulfonil)-4-piperidinill-2-pirrolidi nil}- 1H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
imagen107
El compuesto preparado en el Ejemplo 72 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 15,25 (s, 1H), 14,87 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,46-9,38 (m, 2H), 9,15-9,05 (m, 2H), 8,05-7,75 (m, 6H), 7,65-7,50 (d, 2H), 5,35-5,22 (m, 1H), 4,10-3,89 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,70-2,55 (m, 3H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,34-1,15 (m, 1H), 0,85-0,90 (m, 1H).
IEN EM m/z 594 (M+H)+
Ejemplo 74: {|4-({(2S,4R)-2-(4-cloro-5-l4-l(metoxicarbonil)aminolfenil}-1H-imidazol-2-il)-4-l1-(metilsulfonil)-4-
piperidinill-1-pirrolidinil}carbonil)fenill(imino)metil}carbamato de 2-metil-2-propanilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trato con el compuesto preparado en el Ejemplo 18 siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 10,89-10,88 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,57-7,54 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,33 (t, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,29 (t, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,76-2,56 (m, 4H), 1,95-1,94 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,42-1,25 (m, 3H).
IEN EM m/z 728 (M+H)+
Ejemplo 75: diclorhidrato de [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinill-2-pirrolidinil}-4- cloro-1H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
imagen108
El compuesto preparado en el Ejemplo 74 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, rotameros presentes) 5 12,80 (s, 0,8H), 12,25 (s, 0,2H), 9,78 (s, 1H), 9,41 (s, 1,6H),
9,25 (s, 0,4H), 9,09 (s, 1,6H), 8,96 (s, 0,4H), 7,88 (d, 1,6H), 7,83 (d, 1,6H), 7,76 (d, 0,4H), 7,63 (d, 1,6H), 7,54 (d, 1,6H), 7,49 (d, 0,4H), 7,39-7,34 (m, 0,8H), 5,08 (dd, 0,8H), 4,92 (t, 0,2H), 3,67 (s, 3H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,07-1,78 (m, 4H), 1,53-1,51 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,23-1,16 (m, 2H). IEN EM m/z 628 (M+H)+
Ejemplo_____76_____l4-(2-f(2R,4S)-1-l4-(N',N"-bis(K2-metil-2-propanil)oxilcarbonil}carbamimidamido)benzoill-4-l1-
(metilsulfonil)-4-piperidinil1-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 66 se trato con el compuesto preparado en el Ejemplo 10 siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 9,53 (s, 0,5H), 9,38 (s, 0,5H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 0,5H), 7,21-7,18 (m, 1,5H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,40-5,38 (m, 0,5H), 4,51--4,29 (m, 0,5H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 0,5H), 2,79-2,76 (m, 2,5H), 2,71-2,58 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 6H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 18H).
Ejemplo 77: Bis(trifluoroacetato) de l4-(2-l(2S,4R)-1-(4-carbamimidamidobenzoil)-4-l1-(metilsulfonil)-4-piperidinill-2- pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
imagen109
El compuesto preparado en el Ejemplo 76 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,88 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,40 (q, 1H), 3,86-3,35 (m, 8H), 2,80 (s, 3H), 2,72-2,69 (m, 3H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,67-1,32 (m, 3H).
APCI EM m/z 609 (M+H)+
Ejemplo_____78_____l4-(2-l(2R,4S)-1-l4-(N',N"-bis((2-metil-2-propanil)oxilcarbonil}carbamimidamidolbenzoill-4-l1-
(metilsulfonil)-4-piperidinill-2-pirrolidinil}-4-cloro-1-H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trato con el compuesto preparado en el Ejemplo 10 siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 10,90 (a. s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,41-5,30 (m, 1H), 3,91-3,79 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,36 (t, 1H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,76-2,51 (m, 4H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 18H).
Ejemplo 79: Bis(trifluoroacetato) de l4-(2-((2S,4R)-1-(4-carbamimidamidobenzoil)-4-l1-(metilsulfonil)-4-piperidinill-2- pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
imagen110
El compuesto preparado en el Ejemplo 78 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,74 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,19 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,72-3,69 (m, 5H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 3H), 1,58-1,49
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(m, 1H).
IEN EM m/z 643 (M+H)+
Ejemplo 80: {[cis-4-({(2S.4R)-2-(4-cloro-5-{4-[(metoxicarbonil)amino]fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-[1-metilsulfonil)-4- pjperidinill-1-pirrrolidinil)carbonil)ciclohexil1metil}carbamato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. el compuesto preparado en el Ejemplo 67 se tratp con acido cis-4-[({[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)metil]ciclohexanocarboxllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz. CDCb, rotameros presentes. One exchangeable proton was not observed.) 5 11,12 (s. 1H). 7,657,35 (m. 4H). 6,80-6,64 (m. 1H). 5,80-5,06 (m. 1H). 4,64-4,52 (m. 1H). 3,88-3,81 (m. 3H). 3,79 (s. 3H). 3,09-2,97 (m. 2H). 2,78 (s. 3H). 2,67-2,56 (m. 3H). 2,56-2,44 (m. 2H). 2,05-1,92 (m. 2H). 1,86-1,61 (m. 5H). 1,60-1,49 (m. 6H). 1,43 (s. 9H). 1,32-1,23 (m. 2H).
IEN EM m/z 721 (M+H)+
Ejemplo 81: Diclorhidrato de [4-(2-{(2S,4R)-1-{[cis-4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil1- 2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
imagen111
El compuesto preparado en el Ejemplo 80 se tratp siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6, rotameros presentes) 5 12,84 (s. 0.3H), 12,47 (s. 0.7H), 9,81-9,76 (m. 1H). 7,76-7,48 (m. 7H). 5,00 (t. 0.3H), 4,81 (t. 0.7H), 4,03-3,70 (m. 2H). 3,68 (s. 3H). 3,59-3,51 (m. 2H). 3,39-3,30 (m. 1H). 2,85 (s. 3H). 2,78-2,59 (m. 4H). 2,44-2,34 (m. 2H). 2,07-1,96 (m. 1H). 1,83-1,72 (m. 4H). 1,72-1,63 (m. 1H). 1,63-1,22 (m. 9H).
IEN EM m/z 621 (M+H)+
Ejemplo 82: {(1S)-1-[trans-4-({(2S.4R)-2-(5-{4-[(metoxicarbonil)aminolfenil}-1H-imidazol-2-il)-4-[1-(metilsulfonil)-4- piperidinill-1-pirrolidinil}carbonil)ciclohexil1etil}carbamato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. el compuesto preparado en el Ejemplo 66 se tratp con acido trans-4-[(1S)-1-({[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)etil]ciclohexanocarboxllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color pardo claro.
RMN 1H (400 MHz. CDCb, rotameros presentes) 5 7,52 (a. s. 2H). 7,37 (d. 2H). 7,15 (s. 1H). 6,63 (a. s. 1H). 5,20 (t. 1H). 4,44-4,41 (m. 1H). 3,92-3,80 (m. 3H). 3,78 (s. 3H). 3,60-3,49 (m. 1H). 3,22-3,10 (m. 1H). 2,79 (s. 3H). 2,71-2,59 (m. 2H). 2,55-2,48 (m. 1H). 2,41-2,29 (m. 1H). 2,12-2,09 (m. 1H). 2,08-1,98 (m. 1H). 1,91-1,70 (m. 6H). 1,65-1,49 (m. 4H). 1,44 (s. 9H). 1,38-1,32 (m. 2H). 1,09 (d. 3H). 1,04-1,03 (m. 1H).
Ejemplo 83: Bis(trifluoroacetato) de [4-(2-{(2S.4R)-1-({trans-4-[(1S)-1-aminoetil]ciclohexil}carbonil)-4-[1-(metilsulfonil)- 4-piperidinin-2-pi rrolidi nil}-1 H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
imagen112
El compuesto preparado en el Ejemplo 82 se tratp siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD, rotameros presentes) 5 7,67 (s. 1H). 7,60-7,51 (m. 4H). 5,15-5,05 (m. 1H). 4,11-4,01 (m. 1H). 3,80-3,70 (m. 5H). 3,61-3,49 (m. 1H). 3,19-3,09 (m. 1H). 2,82 (s. 3H). 2,80-2,65 (m. 3H). 2,62-3,50 (m. 1H). 2,35-2,20 (m. 1H). 1,99-1,80 (m. 7H). 1,61-1,39 (m. 6H). 1,26 (d. 3H). 1,24-1,14 (m. 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
APCI EM m/z 601 (M+H)+
Ejemplo 84: Bis(trifluoroacetato) de r4-(4-cloro-2-{(2S.4R)-1-({4-r(metilamino)metil1ciclohexil3carbonil)-4-ri- (metilsulfonil)-4- piperidinil1-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo.
imagen113
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. el compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trate con acido trans-4-[(N-metil-{[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)metil]ciclohexanocarboxllico para proporcionar la amida en bruto. Despues de esto. la amida en bruto se trate siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD, rotameros presentes) 5 7.67-7.57 (m. 4H). 5.10 (dd. 1H). 4.06-4.00 (m. 1H). 3.75-3.68 (m. 5H). 3.60 (t. 1H). 2.87-2.81 (m. 6H). 2.74-2.66 (m. 8H). 2.29-2.26 (m. 2H). 2.23-1.67 (m. 5H). 1.49-1.28 (m. 4H). 1.17-0.60 (m. 3H).
IEN EM m/z 635 (M+H)+
Ejemplo_____85_____{(1S)-1-[trans-4-({(2S.4R)-2-(4-cloro-5-{4-[(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-[1-
(metilsulfonil)-4-piperidinil1-1-pirrolidinil}carbonil)ciclohexil1etil}carbamato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. el compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trate con acido trans-4-[(1S)-1-({[(2-metil-2-propanil)oxi1carbonil}amino)etil1ciclohexanocarboxllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color pardo claro.
RMN 1H (300 MHz. CDCla. rotameros presentes) 5 11.0 (a. s. 1H). 7.57 (d. 2H). 7.45 (d. 2H). 6.68 (s. 1H). 5.17 (t. 1H). 4.34 (d. 1H). 3.87-3.83 (m. 3H). 3.79 (s. 3H). 3.52-3.49 (m. 1H). 3.16 (t. 1H). 2.88 (s. 3H). 2.68-2.59 (m. 3H). 2.50-2.47 (m. 1H). 2.30-2.28 (m. 1H). 2.00-1.87 (m. 3H). 1.85-1.73 (m. 5H). 1.48-1.46 (m. 1H). 1.45 (s. 9H). 1.25-1.23 (m. 4H). 1.09 (d. 3H). 1.06-1.03 (m. 1H).
Ejemplo 86: Bis(trifluoroacetato) de (4-(2-{(2S.4R)-1-({trans-4-[(1S)-1-aminoetil1ciclohexil}carbonil)-4-[1-(metilsulfonil)- 4-piperidinil1-2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
imagen114
El compuesto preparado en el Ejemplo 85 se trate siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un selido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD. rotameros presentes) 5 7.62 (d. 2H). 7.53 (d. 2H). 5.08-5.06 (m. 1H). 4.12-4.04 (m. 1H). 3.75 (app. s. 5H). 3.54-3.49 (m. 1H). 3.19-3.03 (m. 1H). 2.82 (s. 3H). 2.73-2.70 (m. 3H). 2.56-2.53 (m. 1H). 2.35-2.24 (m. 1H). 2.01-1.81 (m. 6H). 1.63-1.31 (m. 7H). 1.26 (d. 3H). 1.21-1.19 (m. 2H).
APCI MS m/z 635 (M+H)+
Ejemplo 87: {[4-({(2S.4R)-2-(4-cloro-5-{4-[(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-[1-(metilsulfonil)-4-
piperidinil1-1-pirrolidinil}carbonil)-1-piperazinil1metililiden} biscarbamato de bis(2-metil-2-propanilo)
El compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trate con el compuesto preparado en el Ejemplo 28 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6. rotameros presentes) 5 12.3 (s. 1H). 9.75 (s. 1H). 9.58 (s. 1H). 7.56 (d. 2H). 7.54 (d. 2H). 5.32-5.31 (m. 1H). 4.93 (t. 1H). 3.67 (s. 3H). 3.54-3.45 (m. 4H). 3.41-3.31 (m. 2H). 3.17-3.16 (m. 3H). 2.84 (s. 3H). 2.67-2.66 (m. 3H). 2.03-1.89 (m. 4H). 1.81-1.75 (m. 3H). 1.41 (s. 9H). 1.36 (s. 9H). 1.31-1.29 (m. 2H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 88: Bis(trifluoroacetato) de [4-(2-{(2S.4R)-1-[(4-carbamimidoil-1-piperazinil)carbonill-4-[1-(metilsulfonil)-4- piperidinill-2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
imagen115
El compuesto preparado en el Ejemplo 87 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (300 MHz. CD3OD, rotameros presentes) 5 7.62 (d. 2H). 7.71 (d. 2H). 5.06-5.05 (m. 1H). 3.75 (s. 3H). 3,71
3.65 (m. 2H). 3.64-3.63 (m. 4H). 3.57-3.54 (m. 5H). 2.81 (s. 3H). 2.73 (t. 2H). 2.52-2.48 (m. 1H). 1.99-1.89 (m. 4H). 1.45-1.36 (m. 4H).
IEN EM. m/z 636 (M+H)+
Ejemplo 89: {[1-({(2S.4R)-2-(4-cloro-5-{4-[(metoxicarbonil)aminolfenil}-1H-imidazol-2-il)-4-[1-(metilsulfonil)-4-
piperidinill-1-pirrolidinil}carbonil)-4-piperidinillmetil}carbamato de 2-metil-2-propanilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. El compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trato con 4-[({[(2- metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)metil]piperidina para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCl3. rotameros presentes. No se observo un proton intercambiable.) 5 11.0 (s. 1H). 7.52--7.31 (m. 4H). 6.85 (s. 1H). 5.18-5.11 (m. 1H). 4.64-4.35 (m. 1H). 3.82-3.68 (m. 7H). 3.51-3.47 (m. 1H). 3.25 (t. 1H). 3.28
3.25 (m. 1H). 2.94-2.88 (m. 2H). 2.66 (s. 4H). 2.64-2.58 (m. 3H). 2.42-2.31 (m. 2H). 1.97-1.91 (m. 3H). 1.74-1.70 (m. 12H). 1.39-1.28 (m. 3H).
Ejemplo 90: Bis(trifluoroacetato) de [4-(2-{(2S.4R)-1-{4-(aminometil)-1-piperidinillcarbonil}-4-[1-(metilsulfonil)-4- piperidinill-2-pi rrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
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El compuesto preparado en el Ejemplo 89 se trato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino.
RMN 1H (300 MHz. CD3OD. rotameros presentes) 5 7.61 (d. 2H). 7.53 (d. 2H). 5.05 (dd. 1H). 3.95-3.90 (m. 1H). 3.88-3.81 (m. 1H). 3.76-3.68 (m. 4H). 3.57 (t. 1H). 3.50-3.48 (m. 1H). 2.92-2.89 (m. 1H). 2.85-2.73 (m. 6H). 2.70-2.48 (m. 3H). 2.47-2.45 (m. 1H). 2.03-2.09 (m. 1H). 1.88-1.70 (m. 4H). 1.46-1.14 (m. 7H).
IEN EM m/z 622 (M+H)+
Ejemplo 91: Acido 4-[({(2S.4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-2-propenoil}-4-[1-(metilsulfonil)-4- pi peridi nill-2-pirrolidinil}carbonil)aminolbenzoico
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4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoato de alilo se preparo siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 5, 9 y 8 comenzando por el compuesto preparado en el Ejemplo 63. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 5, se uso 4-aminobenzoato de alilo en lugar de 4-aminobenzoato de terc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il}fenil]acrllico en lugar de acido 1-(N,N'-bis(terc-
butoxicarbonil)carbamimidoil)piperidina-4-carboxllico). Despues de ello, a una solucion de ester de alilo en bruto (48 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 mg) y acido 1,3- dimetilbarbiturico (4 mg) y la reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se anadio mas tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3 mg) en este momento y se agito de forma continuada a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reaccion se dejo reposar durante una noche, se diluyo en una mezcla 1:1 de diisopropileter y diclorometano (1 ml) y el precipitado resultante se recogio por filtracion. El polvo de color amarillo obtenido se lavo con diclorometano y se seco para proporcionar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes propiedades flsicas (25 mg).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 12,69 (a. s, 1H), 10,38 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,21 (dd, 1H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,37-3,25 (obs. m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,75-2,62 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,53 (dd, 1H), 1,43-1,20 (m, 3H).
IEN EM m/z 628 (M+H)+
Ejemplo 92: Acido 3-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indol-5-carboxilico
A una solucion de acido 4-fluoro-1-[tris(propan-2-il)silil]-1 H-indol-5-carboxflico (1,86 g) en diclorometano (18 ml) y N,N-dimetilformamida (7 ml) se le anadio N-clorosuccinamida (0,741 g) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 3 h. Se anadio dimetilsulfoxido (10 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. El diclorometano se elimino al vaclo y la reaccion se dejo reposar a temperatura ambiente durante 7 dlas. despues la reaccion se diluyo con diclorometano (8 ml) y N,N- dimetilformamida (12 ml) y se anadio mas N-clorosuccinamida (0,518 g). La reaccion se agito durante 4 h, se anadio N-clorosuccinamida (0,518 g) y se agito de forma continuada durante 16 horas. Se anadio mas N-clorosuccinamida (0,518 g x 3) y la mezcla de reaccion se agito durante 24 horas mas. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidifico con acido clorhldrico 1 M (pH = 1 - 2) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron.
El residuo as! obtenido se disolvio en N,N-dimetilformamida (15 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Se anadio hidruro sodico (611 mg, 63% dispersion en aceite) y la reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos, despues se anadio yoduro de metilo (1,33 ml) y la reaccion se agito 10 minutos mas antes de diluir con N,N-dimetilformamida (15 ml) y se agito durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio acuoso (20 ml) y la reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fracciones organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna (diclorometano, despues acetato de etilo al 20-30 % /diclorometano) para proporcionar 3-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,04 g) en forma de un solido amarillo.
El ester as! obtenido se disolvio en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml), metanol (10 ml) y diclorometano (3 ml). Se anadio hidroxido de sodio 2 M (4,31 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio mas hidroxido de sodio 2 M (4,31 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro al vaclo, se diluyo en agua y se anadio acetato de etilo. La emulsion resultante se acidifico con acido clorhldrico 1 M (pH = 2-3) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tltulo (0,274 g) en forma de un solido de color amarillo claro.
IEN EM m/z 228 (M+H)+
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Ejemplo 93: Acido 4-[({(2S.4R)-1-[(3-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)carbonil1-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil1-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico
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4-[({(2S,4R)-1 -[(3-cloro-4-fl uoro-1-metil-1 H-indol-5-il)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidi nil]-2- pirrolidinil}carbonil}amino]benzoato de alilo se prepare a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 63 siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 5. 9 y 8. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 5. se usb 4- aminobenzoato de alilo en lugar de 4-aminobenzoato de ferc-butilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 8. se usb el acido preparado en el Ejemplo 92 en lugar de acido 1-(N,N’-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidoil)piperidina-4- carboxllico). Despues de esto. el ester de alilo en bruto se tratb con paladio(0) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un sblido blanquecino.
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6. rotameros presentes) 5 12.74 (a. s. 1H). 10.50 (s. 1H). 7.91 (d. 2H). 7.76 (d. 2H). 7.65 (s. 1H). 7.42 (d. 1H). 7.22 (dd. 1H). 4.61 (t. 1H). 3.80 (s. 3H). 3.58-3.38 (m. 3H). 3.27 (t. 1H). 2.80 (s. 3H). 2.65-2.55 (m. 3H). 2.09-1.98 (m. 1H). 1.82-1.73 (m. 1H). 1.62 (dd. 1H). 1.52-1.45 (m. 1H). 1.40-1.26 (m. 1H). 1.25-1.09 (m. 2H). IEN EM m/z 605 (M+H)+
Ejemplo 94: [4-(4-cloro-2-((2S.4R)-1-((2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-propenoil}-4-[1-(metil-sulfonil)-4-
piperidinil1-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 68. el compuesto preparado en el Ejemplo 67 se tratb con acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acrllico para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un sblido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6. rotameros presentes) 5 12.80 (a. s. 0.3H). 12.40 (a. s. 0.7H). 9.95-9.64 (m. 2H). 8.426.58 (m. 8H). 7.24 (d. 0.7H). 6.97 (d. 0.3H). 6.80 (d. 0.7H). 6.67 (d. 0.3H). 5.23 (t. 0.3H). 4.86 (t. 0.7H). 4.18 (a. t. 0.7H). 3.97 (q. 0.3H). 3.80-2.30 (m. 12H). 2.20-1.61 (m. 3H). 1.55-0.96 (m. 3H).
FAB EM m/z 714 (M+H)+
Ejemplo 95: [4-(4-cloro-2-{(2S.4R)-1-[(3-cloro-4-fluoro-1-metil-1 H-indol-5-il)carbonin-4-[ 1 -(metilsulfonil)-4-piperidinin- 2-pirrolidinil}-1 H-imidazol-5-il)fenincarbamato de metilo
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 68. el compuesto preparado en el Ejemplo 67 se tratb con el
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compuesto preparado en el Ejemplo 92 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, rotameros presentes) 5 12,60 (s, 0,6H), 11,90 (s, 0,4H), 9,77 (s, 0,6H), 9,72 (s, 0,4H), 7,81-6,47 (m, 7H), 5,05 (t, 0,6H), 4,69 (a. t, 0,4H), 4,14-3,19 (m, 9H), 2,87 (s, 1,8H), 2,71 (s, 1,2H), 2,70-2,28 (m, 4H), 2,18-1,66 (m, 4H), 1,59-1,01 (m, 3H).
IEN EM m/z 691 (M+H)+
Ejemplo 96: Bis(trifluoroacetato) de (4-(2-f(2S,4R)-1-fl4-(aminometil)ciclohexil1carbonil}-4-l1-(metilsulfonil)-4-
piperidinil1-2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 68, el compuesto preparado en el Ejemplo 67 se trato con acido trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxllico. Despues de esto, la amida en bruto se trato con TFA siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,96-7,22 (m, 4H), 5,27-4,50 (m, 1H), 4,18-3,91 (m, 1H), 3,863,59 (m, 5H), 3,50 (a. t, 1H), 3,00-2,41 (m, 7H), 2,41-2,06 (m, 1H), 2,06-1,69 (m, 8H), 1,69-0,50 (m, 9H).
IEN EM m/z 621 (M+H)+
Ejemplo 97: Triclorhidrato de l4-(2-l(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-l4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-
pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
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El compuesto preparado en el Ejemplo 4 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 64, 6, 8 y 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso el compuesto preparado en el Ejemplo 18)
RMN 1H (300 MHz, CD3OD, rotameros presentes) 5 7,91 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 5,38 (dd, 1H), 3,90-3,60 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,79-2,60 (m, 3H), 2,35-2,18 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 2H), 1,65
1,25 (m, 4H).
IEN EM m/z 595 (M+H)+
Ejemplo 98: Triclorhidrato de l4-(2-f(2S,4S)-1-K1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil1-4-l4-(metilsulfonil)-1-
piperazinil1-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
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El compuesto preparado en el Ejemplo 4 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 64, 6, 8 y 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso el compuesto preparado en el Ejemplo 7).
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RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, rotameros presentes) 5 9,90 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,52--7,31 (m, 3H), 5,21 (t, 1H), 4,51-2,20 (m, 24H), 2,05-1,89 (m, 1H),1,89-1,69 (m, 1H), 1,57--1,25 (m, 2H).
IEN EM m/z 602 (M+H)+
Ejemplo 99: Triclorhidrato de r4-(2-{(2S,4S)-1~r( 1 -carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil1-4-r4-( metilsulfonil)-1- piperazinil1-2-pirrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
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El compuesto preparado en el Ejemplo 4 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 64, 65, 6, 8 y 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 8, se uso el compuesto preparado en el Ejemplo 7).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 9,83 (s, 0,5H), 9,84 (s, 0,5H), 7,84 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,5 87,49 (m, 2H), 7,49-7,18 (m, 4H), 5,40 (t, 0,5H), 4,93 (t, 0,5H), 4,42-2,30 (m, 24H), 1,93-0,49 (m, 4H).
IEN EM m/z 636 (M+H)+
Ejemplo 100: Bis(trifluoroacetato) (3-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)[(2S,4S)-2-(4-cloro-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-4- (4-morfolinil)-1-pirrolidinil1metanona
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 64, 65, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del tltulo despues de purificacion por cromatografla llquida de alta resolution [fase movil B del 5 al 100 % (acido trifluoroacetico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase movil A (acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua)] en forma de un solido de color blanco. (Nota: en las etapas correspondientes a los Ejemplos 3, 64 y 8, se usaron morfolina, 2-bromo-1-feniletano-1-ona y el compuesto preparado en el Ejemplo 92 respectivamente).
RMN 1H (500 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 10,92 (app. a. s, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,72-7,58 (m, 1H), 7,49-7,31 (m, 3H), 7,30-6,99 (m, 3H), 6,02-5,62 (m, 1H), 4,65-4,28 (m, 1H), 4,24-3,84 (m, 6H), 3,81-3,61 (m, 3H), 3,60-2,89 (m, 6H).
IEN EM m/z 542 / 544 (M+H)+
Ejemplo 101: (2E)-3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil1-1-[(2S,4S)-4-(4-morfolinil)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-1-
pirrolidinil1-2-propen-1-ona
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 64, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en la etapa correspondiente a los Ejemplos 3, 64 y 8, se usaron morfolina, 2-promo-1-feniletano-1-ona y acido (2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1- il)fenillacrilico respectivamente).
RMN 1H (500 MHz, CDCls, rotameros presentes) 5 8,69 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43-7,28 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 5,39 (dd, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,90-3,71 (m, 6H), 3,65 (dd, 1H), 2,97-2,81 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 2H).
IEN EM m/z 531 (M+H)+
Ejemplo 102: (2E)-1-[(2S.4S)-2-(4-cloro-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-4-(4-morfolinil)-1-pirrolidinil1-3-[5-cloro-2-(1H-
tetrazol-1 -il)fenil1-2-propen-1 -ona
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El compuesto preparado en el Ejemplo 2 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 64, 65, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en la etapa correspondiente a los Ejemplos 3, 64 y 8, se usaron morfolina, 2-bromo-1-feniletano-1-ona y acido (2E)-3-[5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il)fenil1acnlico respectivamente).
RMN 1H (500 MHz, CDCla, rotameros presentes) 5 12,60 (a. s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74-7,60 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,38-7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 5,32-5,21 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,873,57 (m, 4H), 3,08 (a. s, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,75-2,40 (m, 5H).
IEN EM m/z 565 / 567 (M+H)+
Ejemplo 103: 3-acetilbenzoato de bencilo
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A una solucion de acido 3-acetilbenzoico (6,00 g, 0,36 mol) en DMF (36 ml) se le anadio Na2CO3 (4,26 g, 0,40 mol) a 0 °C y la reaccion se agito durante 10 min. despues de 10 min, se anadio bromuro de bencilo (4,80 ml, 0,40 mol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia combiflash (gel de silice, 40 g, acetato de etilo al 2-5 % /hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo (7,73 g, 84%) en forma de un solido de color blanco.
RMN ^H (300 MHz, CDCla) 5 8,61 (dd, 1H), 8,26 (ddd, 1H), 8,15 (ddd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,45-7,37 (m, 5H), 5,40 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 104: 3-(2-bromoacetil)benzoato de bencilo
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A una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 103 (8,40 g, 0,33 mol) en THF (160 ml) se le anadio tribromuro de fenil trimetilamonio (12,40 g, 0,33 mol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia combiflash (gel de silice, 40 g, acetato de etilo al 2-3 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo (7,99 g, 55 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5 8,64 (dd, 1H), 8,31 (ddd, 1H), 8,18 (ddd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,47-7,36 (m, 5H), 5,40 (s,
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2H), 4,47 (s, 2H).
Ejemplo 105: Bis(trifluoroacetato) de acido 3-[2-[(2S,4R)-1-(1-carbamimidoilpiperidina-4-carbonil)-4-(1-metilsulfonil-4- piperidil)pirrolidin-2-il1-1H-imidazol-5-il1benzoico
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El compuesto preparado en el Ejemplo 63 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 64, 66, 68, 6 y 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en las etapas correspondientes al Ejemplo 64, se uso el compuesto preparado en el Ejemplo 104).
RMN 1H (300 MHz, D2O 5 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,11 (t, 1H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,70-3,57 (m, 3H), 3,20-3,11 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 4H), 2,84-2,71 (m, 3H), 2,32-2,30 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 5H), 1,66-1,60 (m, 3H), 1,48-1,43 (m, 2H).
IEN EM m/z 570 [C27H37N7O5S - H]-
Ejemplo 106: Bis(trifluoroacetato) de acido 3-[2-[(2S,4R)-1-[4-(aminometil)ciclohexanocarbonil1-4-(1-metilsulfonil-4- piperidil)pirrolidin-2-il1-1H-imidazol-5-il1benzoico
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El compuesto preparado en el Ejemplo 63 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 64, 66, 68, 6 y 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en las etapas correspondientes a los Ejemplos 64 y 68, se usaron el compuesto preparado en el Ejemplo 104 y acido trans-4-[({[(2- metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)metil]ciclohexanocarboxllico respectivamente).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,75 (a. s, 3H), 7,65 (t, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,46 (t, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,72-2,70 (m, 4H), 2,58-2,42 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 1H), 1,89-1,66 (m, 7H), 1,54-0,98 (m, 9H).
APCI EM m/z 558 [C28H39N5O5S + H]+
Ejemplo 107: Bisclorhidrato de N-(4-[2-[(2S,4R)-1-[4-(aminometil)ciclohexanocarbonil1-4-(1-metilsulfonil-4- piperidil)pi rrolidin-2-in-1 H-imidazol-5-il1fenil1carbamato de metilo
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 68, el compuesto preparado en el Ejemplo 66 se trato con acido trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxllico. Despues de esto, la amida en bruto se trato siguiendo el 5 procedimiento descrito en el Ejemplo 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 12,04 (a. s, 0,4H), 9,93 (a. s, 0,6H), 7,84-7,78 (m, 7H), 7,577,52 (m, 2H), 5,11-5,00 (m, 0,62H), 3,93-3,86 (m, 0,69H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,523,44 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 5H), 1,55-1,42 (m, 10 2H), 1,36-1,18 (m, 5H), 1,06-0,98 (m, 3H).
IEN EM m/z 585 [C29H42N6O5S - H]-
Ejemplo 108: N-[5-(2-bromoacetil)-2-piridil1carbamato de metilo
15
imagen133
N-(5-acetil-2-pyridil)carbamato de bencilo se trato siguiendo los procedimientos descritos en Ejemplo 103 para proporcionar el compuesto del tltulo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, rotameros presentes) 5 10,93-10,68 (m, 1H), 8,99-8,78 (m, 1H), 8,41-8,19 (m, 1H), 20 8,05-7,89 (m, 1H), 7,48-7,25 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,93-4,83 (m, 1,5H), 4,77-4,67 (m, 0,5H).
Ejemplo 109: Tri(trifluoroacetato) 4-[(2S,4R)-2-[5-(6-amino-3-piridil)-1H-imidazol-2-il1-4-(1-metilsulfonil-4-
piperidil)pirrolidina-1-carboni]piperidina-1-carboxamidina
25
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El compuesto preparado en el Ejemplo 63 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 64, 66, 68 y 9 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un semisolido de color blanco. (Nota: en las etapas correspondientes al Ejemplo 64, se uso el compuesto preparado en el Ejemplo 108).
30 RMN 1H (400 MHz, D2O) 5 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,12 (t, 1H), 4,07 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,53 (t, 1H), 3,10 (t, 2H), 2,99-2,23 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,82-2,62 (m, 3H), 2,33-2,19 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 5H), 1,60-1,44 (m, 3H), 1,44-1,27 (m, 2H).
IEN EM m/z 544 [C25H37N9O3S + H]+
5
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15
20
25
Ejemplo 110: Clorhidrato de acido 4-[({(2S.4R)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil1-4-[1-(metilsulfonil)-4- piperidinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
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El compuesto preparado en el Ejemplo 63 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 5. 66. 68 y 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 5 7.99 (d. 2H). 7.58 (d. 2H). 4.47-4.41 (m. 1H). 4.02 (t. 1H). 3.90-3.79 (m. 2H). 3.69-3.61 (m. 2H). 3.36 (t. 1H). 3.23-3.08 (m. 2H). 2.94 (s. 4H). 2.82-2.69 (m. 2H). 2.61-2.49 (m. 1H). 2.09-2.22 (m. 1H). 1.981.74 (m. 4H). 1.72-1.56 (m. 3H) 1.51-1.25 (m. 3H).
IEN EM m/z 549 [C25H36N6O6S +H]+
Ejemplo 111: Clorhidrato de acido 4-[(((2S.4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil1-2- pirrolidinil}carbonil)amino1benzoico
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El compuesto preparado en el Ejemplo 63 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 5. 66. 68 y 69 para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco. (Nota: en las etapas correspondientes al Ejemplo 68. se uso el compuesto preparado en el Ejemplo 18).
RMN 1H (CD3OD. 400 MHz) 5 7.98 (d. 2H). 7.91-7.85 (m. 4H). 7.75 (d. 2H). 4.77-4.69 (m. 1H). 3.77-3.60 (m. 3H). 3.51 (t. 1H). 2.79 (s. 3H). 2.75-2.60 (m. 3H). 2.17-2.07 (m. 1H). 1.92-1.85 (m. 1H). 1.84-1.73 (m. 1H). 1.64-1.56 (m. 1H). 1.49-1.22 (m. 3H).
IEN EM m/z 542 [C26H31N5O6S + H]+
Ejemplo 112: 4-[({(2S.4S)-1-(4-{N'-[(benciloxi)carbonil1carbamimidoil}benzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2- pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de bencilo
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El compuesto preparado en el Ejemplo 19 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 69, 2 y 22 para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,49 (s, 1H), 9,17 (a. s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,49-7,24 (m, 10H), 5,31 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,62 (dd, 2H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,53 (t,, 1H), 3,14-2,88 (m, 5H), 2,83 (s, 3H), 2,64-2,31 (m, 4H), 1,85-1,63 (m, 1H).
Ejemplo 113: Bis(trifluoroacetato) de 4-r(((2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-r4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2- pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de etilo
imagen138
A una solucion agitada del compuesto preparado en el Ejemplo 20 (500 mg) en etanol (25 ml) se le anadio acido sulfurico concentrado (20 gotas) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 44 h despues de lo cual la mezcla se concentro al vacio. El residuo resultante se purifico por HPLC Prep (gradiente CH3CN-H2O que contiene TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del titulo (307 mg).
RMN 1H (300 MHz, D2O, rotameros presentes) 5 8,07 (d, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,90-4,35 (m, 3H), 4,12-3,75 (m, 3H), 3,60-3,13 (m, 8H), 3,09-2,97 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 1,441,34 (m, 3H).
FAB EM m/z 571 (M+H)+
Ejemplo 114: 4-r(((2S,4S)-1-(4-cianobenzoil)-4-r4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-pirrolidinil}carbonil)amino1benzoate de bencilo
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El compuesto preparado en el Ejemplo 4 se trato siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 5, 6 y 8 para proporcionar el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. (Nota: en las etapas
5
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35
40
45
50
correspondientes a los Ejemplos 5 y 8, se usaron 4-aminobenzoato de bencilo y acido 4-cianobenzoico respectivamente).
TlC: Rf 0,57 (metanol al 5 % en acetato de etilo).
Ejemplo________115:________4-[(((2S,4S)-1-[4-(N'-hidroxicarbamimidoil)benzoil1-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil1-2-
pirrolidinil}carbonil)amino1benzoato de bencilo
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A una solucion agitada del compuesto preparado en el Ejemplo 114 (1,04 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le anadieron fosfato potasico (550 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (225 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a 70 °C durante 21 h, despues de lo cual la mezcla se diluyo con diclorometano (20 ml). Los materiales no solubles se eliminaron por filtracion. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna (gel de sllice, metanol al 0-15 %/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tltulo (384 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, rotameros presentes) 5 10,05 (a. s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,78-7,73 (m, 4H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,47-7,26 (m, 5H), 5,88 (a. s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,67-3,52 (m, 2H), 3,12-3,00 (m, 4H), 2,95-2,72 (m, 5H), 2,62-2,34 (m, 4H), 1,76 (m, 1H).
IEN EM m/z 649 (M+H)+
ACTIVIDADES FARMACOLOGICAS
Los compuestos de la presente invencion poseen actividad inhibidora del factor XIa, por ejemplo, dicho efecto de los compuestos de la presente invencion se confirmo mediante los siguientes ensayos.
Todos los procedimientos se realizaron usando tecnicas convencionales basandose en metodos biologicos basicos. Ademas, el metodo de medicion de la presente invencion se modifico para mejorar la exactitud y/o la sensibilidad de medicion para evaluar el compuesto de la presente invencion. El metodo experimental detallado fue como sigue.
METODO EXPERIMENTAL
(1) Ensayo in vitro
Se evaluaron las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invencion frente a los factores XIa, Xa, XIIa, IXa, VIIa, calicrelna plasmatica o trombina usando proteasas purificadas y sustratos sinteticos adecuados. Se midio de manera continua la velocidad de la hidrolisis del sustrato cromogenico por parte de la proteasa relevante a 405 nm.
La actividad inhibidora frente a cada enzima se calculo como % de inhibicion usando la ecuacion descrita a continuacion.
% de inhibicion= [[(velocidad sin compuesto) - (velocidad con compuesto)] / (velocidad sin compuesto)] x 100 %.
Cada valor de concentracion inhibidora semimaxima (CI50) se determino representando la concentracion del compuesto de la invencion frente al % de inhibicion.
(1-1) Actividad enzimatica del factor XIa
La actividad del factor XIa humano (Haematologic Technologies Inc.) se midio a una concentracion enzimatica de 0,1 U/ml en NaCl 150 mM, KCl 5 mM, 1 mg/ml de PEG6000, HEPES-NaOH 50 mM (pH 7,4) con S-2366 300 pM (piroGlu-Pro-Arg-pNA, Chromogenix).
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La actividad de la calicreina plasmatica humana (Enzyme Research Laboratories Ltd) se midio a una concentracion enzimatica de 0,605 mU/ml en NaCl 200 mM, 5 mg/ml de PEG6000, fosfato-NaOH 100 mM (pH 7,4) con S-2302 150 pM (H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, Chromogenix).
(1-3) Actividad enzimatica del factor Xa y la trombina
Las actividades del factor Xa humano (American Diagnostica Inc.) y la trombina humana (Sigma) se midieron a las concentraciones enzimaticas de 0,18 U/ml y 0,12 U/ml, respectivamente en el mismo tampon que contenla NaCl 150 mM, 2 mg/ml de PEG6000, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), salvo que las reacciones se iniciaron con S-2222 300 pM (fenil- Ile-Glu-Gly-Arg- pNA, Chromogenix) y S-2366 300 pM, respectivamente.
(1-4) Actividad enzimatica del factor Xlla
La actividad del factor a-XIIa humano (Enzyme Research Laboratories Ltd) se midio a una concentracion enzimatica de 0,17 U/ml en NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) con S-2302 300 pM (Pro-Phe-Arg-pNA, Chromogenix).
(1-5) Actividad enzimatica del factor IXa
La actividad del factor IXa humano (American Diagnostica Inc.) se midio a una concentracion enzimatica de 13 U/ml en NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM, 30 % de etilenglicol, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) con Pefachrome IXa 3960 3 mM (Leu- Ph'Gly-Arg-pNA, Pentapharm).
(1-6) Actividad enzimatica del factor VIIa
La actividad del factor VIIa humano se midio usando un factor VIIa recombinante humano (American Diagnostica Inc.) en presencia de factor tisular recombinante humano que se produjo de acuerdo con el metodo descrito en la bibliografla (Protein expression and purification, 3, 453-460 (1992) en un tampon que contenla NaCl 150 mM, CaCl2 5 mM, 0,5 mg/ml de pEg6000, HEPES-NaCl 50 mM (pH 7,4) con S-2288 3 mM (Ile-Pro-Arg-pNA, Chromogenix).
(1-7) APTT, Mediciones de PT
El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el tiempo de protrombina (PT) se midieron usando un analizador de coagulacion automatico (CA-1500, Sysmex Corporation). Para la medicion del APTT o del PT, se mezclo plasma humano estandar (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) con cada dilucion de compuesto seguido de la adicion automatica de reactivo para APTT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) y cloruro de calcio 0,02 M o reactivo para PT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) para iniciar la formation de coagulos. Las actividades anticoagulantes (APTT2 o PT2) de los compuestos de la invention se expresaron como las concentraciones necesarias para duplicar el tiempo de coagulacion en el grupo de vehlculo (1 % DMSO). Se determinaron el APTT2 o el PT2 representando la concentracion del compuesto de la invencion frente al incremento del tiempo de coagulacion.
Los compuestos de la presente invencion se ensayaron en el ensayo del factor XIa descrito anteriormente y se encontro que tienen una buena actividad inhibidora del factor XIa as! como buena selectividad frente a otras serina proteasas plasmaticas. La tabla 1 descrita a continuation muestra una lista de los valores de CI50 del factor XIa, trombina y FXa medidos para los siguientes ejemplos.
Tabla 1
Ejemplo n.°
CI50 de la actividad inhibidora de FXIa in vitro (pM) CI50 de la actividad inhibidora de trombina in vitro (pM) CI50 de la actividad inhibidora de FXa in vitro (pM)
9*
0,017 >100 >100
20
0,0032 >100 >100
37
0,013 >100 >100
39
0,078 >100 >100
43
0,011 >100 >100
55
0,014 >100 >100
57
0,027 >100 >100
69
0,0074 >100 >100
73
0,0044 37 >100
79
0,0065 40 >100
86
0,0099 >100 >100
88
0,0054 57 >100
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40
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50
55
93
0,018 >100 >100
94
0,0054 >33 >33
96
0,0042 >100 >100
98
0,0023 >100 >100
71
0,0022 94 >100
99
0,0012 84 >100
111
0,0085 >100 No ensayado
Por lo tanto, los resultados indican que los compuestos de la presente invencion poseen actividad inhibidora del factor XIa asi como alta selectividad frente a otras serina proteasas plasmaticas.
Ademas, puede determinarse la buena biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente invencion usando los siguientes metodos experimentales.
(2-1) Estudio farmacocinetico (PK) en ratas
Cada compuesto de la presente invencion en una solucion de wellsolve al 20 % (celeste) se administro a ratas macho Crj:CD (SD) en ayunas en una unica dosis de 3 mg/kg, p.o. por sonda nasogastrica. Se tomaron muestras de sangre de la vena yugular en jeringuillas que contenian citrato sodico al 3,2 % (la relacion de volumen de sangre a anticoagulante = 9:1) o jeringuillas heparinizadas a las 0,5, 1, 3, 7 horas despues de administracion oral. Se obtuvo el plasma por centrifugacion y se almaceno a -20 °C hasta la medicion de la concentracion plasmatica.
Para medir las concentraciones plasmaticas de los compuestos de la presente invencion, las muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo, seguido de evaporacion del acetonitrilo a sequedad. Despues, la muestra se reconstituyo en la fase movil y se analizo por CL/Em/EM. Se usaron una columna analitica (Shim-pack XR-ODSII,
2.0 mm x 75 mm, 2,2 pm) y fase movil (acido formico al 0,1 % en agua y acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml/min). El sistema se uso en modo de monitorizacion de reaccion multiple (MRM) con deteccion de iones positivos.
(2-2) Estudio farmacocinetico (PK) del compuesto que tiene un grupo funcional (por ejemplo, un grupo ester, un grupo amidina sustituido, un grupo guanidina sustituido, etc.) en ratas
Cada compuesto de la presente invencion en una solucion de wellsolve al 20 % (celeste) se administro a ratas macho Crj:CD (SD) en ayunas en una unica dosis de 3 mg/kg, p.o. por sonda nasogastrica. Se tomaron muestras de sangre de la vena yugular en jeringas tratadas con una mezcla de heparina-fluorofosfato de diisopropilo (500:1) a las 0,5, 1, 3, 7 horas despues de administracion oral. Se obtuvo el plasma por centrifugacion y se almaceno a -20 hasta la medicion de la concentracion plasmatica.
Para medir las concentraciones plasmaticas de los compuestos de la presente invencion, las muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo, seguido de evaporacion del acetonitrilo a sequedad. Despues, la muestra se reconstituyo en la fase movil y se analizo por CL/Em/EM. Se usaron una columna analitica (Shim-pack XR-ODSII,
2.0 mm x 75 mm, 2,2 pm) y fase movil (acido formico al 0,1 % en agua y acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml/min). El sistema se uso en modo de monitorizacion de reaccion multiple (MRM) con deteccion de iones positivos.
Ademas, la hidrolisis enzimatica de un grupo funcional (por ejemplo, un grupo ester, un grupo amidina sustituido, un grupo guanidina sustituido, etc.) en el compuesto de la presente invencion puede determinarse usando los siguientes metodos experimentales.
(3-1) Analisis de hidrolisis enzimatica de un grupo funcional (por ejemplo, un grupo ester, un grupo amidina sustituido, un grupo guanidina sustituido, etc.) en los compuestos de la presente invencion usando hepatocitos preparados de diversas especies (rata, perro, mono, ser humano)
Se llevo a cabo un procedimiento de ensayo tipico usando hepatocitos criopreservados preparados de diversas especies. Se incubo una mezcla de hepatocitos, tampon (pH 7,4) y cada compuesto de ensayo. La concentracion final del compuesto de ensayo fue normalmente de 100 ng/ml, con una densidad de celulas habitual de 1.000.000 celulas/ml para todas las especies. La incubacion fue a 37 °C, con puntos temporales tomados durante 1 20 minutos. La terminacion de la reaccion se logro por adicion de una alicuota de la mezcla de hepatocitos/compuesto de ensayo a acetonitrilo/etanol (7/3) para llevar a cabo la precipitacion de proteinas, seguido de centrifugacion. Despues, la muestra se diluyo con agua destilada y se analizo por CL/EM/EM. Se usaron una columna analitica (Shim-pack XR- ODSII, 2,0 mm x 75 mm, 2,2 pm) y fase movil (acido formico al 0,1 % en agua y acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml/min). El sistema se uso en modo monitorizacion de reaccion multiple (MRM) con deteccion de iones positivos.
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(3-2) Analisis de hidrolisis enzimatica de un grupo funcional (por ejemplo, un grupo ester, un grupo amidina sustituido, un grupo guanidina sustituido, etc.) en los compuestos de la presente invencion usando sangre de diversas especies (rata, perro, mono, ser humano)
Se incubo cada compuesto de la presente invencion en una solucion de acetonitrilo en sangre de diversas especies. La incubacion se realizo normalmente a una concentration de 100 ng/ml de compuesto de ensayo a 37 °C, con puntos temporales tomados durante 60 minutos. La reaction se termino mediante la adicion de una allcuota de sangre / mezcla del compuesto de ensayo a acetonitrilo/etanol (7/3) para llevar a cabo la precipitation proteica, seguido de centrifugation. Despues, la muestra se diluyo con agua destilada y se analizo por CL/EM/EM. Se usaron una columna analltica (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 mm x 75 mm, 2,2 |jm) y fase movil (acido formico al 0,1 % en agua y acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml/min). El sistema se uso en modo monitorizacion de reaccion multiple (MRM) con detection de iones positivos.
Ejemplo de formulacion 1
Se mezclaron los siguientes componentes de manera convencional y se moldearon por compresion para obtener
10.000 comprimidos, conteniendo cada uno 10 mg del principio activo.
• [4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-( 1 H-tetrazol-1 -il)fenil]-2-propenoil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo 100 g
• Carboximetilcelulosa de calcio (agente disgregante) 20 g
• Estearato de magnesio (agente lubricante) 10 g
• Celulosa microcristalina 870 g
Ejemplo de formulacion 2
Los siguientes componentes se mezclaron de la manera convencional. La solucion se esterilizo de la manera convencional, se filtro a traves de un equipo de elimination de partlculas, se colocaron porciones de 5 ml en ampollas y se esterilizaron en un autoclave para obtener 10.000 ampollas que contenlan cada una 20 mg del ingrediente activo.
• [4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo 200 g
• manitol 20 g
• agua destilada 50 l
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) actuan como inhibidores potentes y selectivos del factor XIa sin efectos secundarios, tales como sangrado. En particular, los compuestos de la presente invencion actuan como inhibidores del factor XIa. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion son utiles para prevenir y/o tratar enfermedades tromboembolicas, por ejemplo, trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulacion periferica. El compuesto de la presente invencion es, por lo tanto, util como medicamento.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto representado por la formula (I):
    imagen1
    en la que Cyc A representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc B representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada R1 puede ser igual o diferente y representa (1) -C(=NH)NH2, (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (3) arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, CN, -COOH, -COOalquilo C1-4, -CO-NH2, -OCONH2,- OCONHalquilo C1-4, -CONHalquilo C1-4, -NHCOOalquilo C1-4 y -NHCOalquilo C1-4, (4) arilo C6-C10, (5) -NH- C(=NH)NH2, (6) alquilo C1-4, (7) alquenilo C2-4, (8) alquinilo C2-4, (9) -alquileno C1-4 -NH2, (10) alcoxi C1-4,
    (11) CN, (12) -CO-alquilo C1-4, (13) halogeno o (14) -R10-C(=NR11)NR12R13; donde R10 representa (1) un enlace o (2) NH;
    R11, R12 y R13 representan cada uno de forma independiente (1) hidrogeno, (2) OH, (3) alquilo C1-4, (4) alquenilo C2-4, (5) alquinilo C2-4, (6) alcoxi C1-4, (7) -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, (8) -CO-alquilo C1-4, (9) -COO-alquilo C1-4, (10) -OCOalquilo C1-4, (11) -CO-R1, (12) -COO-R15 o (13) -OCO-R16, con la condicion de que R11, R12 y R13 no representan todos de manera simultanea hidrogeno;
    en donde R , R and R representan cada uno de forma independiente alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, los cuales estan sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y NR17R18;
    en donde R17 y R18 representan cada uno de forma independiente (1) hidrogeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4; t representa un numero entero de 0 a 6;
    cada R2 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COO-alquilo C 1-4, (3) -COO-alquileno C1-4- alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NH-alquilo C1-4, (6) - NH-alquileno C1-4-alcoxi C1-4, (7) -NHCOalquilo C1-4, (8) - NHCOalquileno C1-4-alcoxi C1-4, (9) -NHCOOalquilo C1-4, (10) -NHCOOalquileno C1-4-alcoxi C1-4, (11)- CONH2, (12) -CONHalquilo C1-4, (13) -CONHalquileno C2-4-alcoxi C1-4, (14) halogeno, (15) -SO2alquilo C1-4, (16) oxo, (17) alcoxi C1-4, (18) -COalquilo C1-4, (19)-COalquileno C1-4-alcoxi C1-4 o (20) -COOalquilo C1-4 sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y NR19R20;
    en donde R19 y R20 representan cada uno de forma independiente (1) hidrogeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4;
    5
    10
    15
    20
    25
    m representa un numero entero de 0 a 6;
    cada R3 puede ser igual o diferente y representa (1) -SO2-R6-R7, (2) oxo, (3) -CO-alquilo C1-4, (4) -CO-NH2, (5) - SO2-NH2 o (6) -COO-alquilo C1-4; n representa un numero entero de 0 a 6;
    R6 representa (1) un enlace o (2) NH;
    R7 representa (1) alquilo C1-4, (2) Cyc D o (3) alquilo C1-4 o Cyc D sustituido con de 1 a 5 R8;
    en donde Cyc D representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo
    de 5 a 10 miembros;
    cada R8 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COO-alquilo C1-4, (3) -COO-alquileno C1-4- alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NHalquilo C1-4, (6)-NHCOalquilo C1-4, (8) -CONH2, (12) -CONHalquilo C1-4 (13) OH o (14) halogeno;
    R4 representa (1) un enlace, (2) alquileno C1-4, (3) alquenileno C2-4 o (4) alquinileno C2-4;
    R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E o (3) Cyc E sustituido con de 1 a 5 R9;
    en donde Cyc E representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
    cada R9 puede ser igual o diferente y representa alquilo C1-4 o halogeno; una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto representado por la formula (I) representa un compuesto representado por la formula (I-A):
    imagen2
    en la que todos los slmbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicacion 1, preferentemente en donde el compuesto representado por la formula (I-A) representa un compuesto representado por la formula (I-A- 1):
    imagen3
    en la que tA representa un numero entero de 0 a 5; y
    los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito en la reivindicacion 1.
    5
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto representado por la formula (I) representa un compuesto representado por la formula (I-B):
    imagen4
    10
    en la que p representa un numero entero de 0 a 5; y
    los otros slmbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito en la reivindicacion 1, preferentemente en donde el compuesto representado por la formula (I-B) representa un compuesto representado por la formula (I-B-1):
    15
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen5
    en la que tB representa un numero entero de 0 a 5; y
    los otros simbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito en la reivindicacion 1.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3 en el que Cyc E representa imidazolilo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Cyc A representa cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, preferentemente en el que Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo o piperazinilo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Cyc B representa arilo C6- C10 o heteroarilo de 5 a 6 miembros, preferentemente en el que Cyc B representa fenilo piridilo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -Cyc C - (R1 2 3)n representa
    imagen6
    en las que nB representa un numero entero de 0 a 5; la flecha representa una posicion de union; y
    los otros simbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito en la reivindicacion 1,
    preferentemente en donde -Cyc C -(R3)n representa
    imagen7
    en las que la flecha representa una posicion de union; y
    los otros simbolos tienen los mismos significados tal como se han descrito en la reivindicacion 1.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    (1) Acido 4-[({(2S,4S)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil}amino]benzoico,
    (2) Acido 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidinil]carbonil}amino)benzoico,
    (3) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-N-fenil-4-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidincarboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (4) (2S,4S)-N-(1H-benzotriazol-6-il)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-(4-morfolinil)-2- pirrolidincarboxamida,
    (5) Acido 4-[({(2S,4S)-1-{[trans-4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[4-(cidopropilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
    (6) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[(3S)-3-metil-4-sulfamoil-1-piperazinil]-N- fenil-2-pirrolidincarboxamida,
    (7) [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-carbamimidoil-4-pi peridinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pi rrolidinil}-1 H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (8) [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pi rrolidi nil}-1 H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
    (9) [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidamidobenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (10) [4-(2-{(2S,4R)-1-({trans-4-[(1 S)-1-aminoetil]ciclohexil}carbonil)-4-[1 -(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pi rrolidinil}- 4-cloro-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (11) [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-carbamimidoil-1-piperazinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4- cloro-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (12) Acido 4-[({(2S,4R)-1-[(3-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico,
    (13) [4-(4-cloro-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-propenoil}-4-[1-(metil-sulfonil)-4- piperidinil]-2-pirrolidinil}-1 H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (14) [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(aminometil)ciclohexil]carbonil}-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (15) [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-1H- imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (16) [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro- 1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (17) [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2-pi rrolidinil}-4-cloro-1 H-imidazol-5- il)fenil] carbamato de metilo,
    (18) [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
    (19) [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}-4-cloro- 1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo y
    (20) Acido 4-[({(2S,4R)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.
  11. 11. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, para su uso como inhibidor del factor XIa.
  12. 12. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11 en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad tromboembolica.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad tromboembolica.
  14. 14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde la enfermedad tromboembolica se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulacion periferica.
  15. 15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 14 en donde la enfermedad tromboembolica se selecciona entre coagulopatla intravascular diseminada (CID), slndrome de la dificultad respiratoria aguda, lesion pulmonar aguda, septicemia, angina, angina inestable, un slndrome coronario agudo, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, fibrilacion auricular, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, ictus, ictus agudo, infarto lacunar, infarto cerebral trombotico aterosclerotico, aterotrombosis, ateroesclerosis, enfermedad arterial periferica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflevitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis cerebral, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo cardiogenico, embolismo renal, trombosis en la vena porta, embolia pulmonar, infarto pulmonar, embolismo hepatico, embolismo en la arteria y/o la vena mesentericas, oclusion de la vena y/o la arteria retinales, embolismo sistemico, slndrome de anticuerpos antifosfollpidos, trombosis a causa de una cirugla de injerto de derivacion de la arteria coronaria y trombosis a causa de implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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