ES2371920T3

ES2371920T3 - NUEVAS AMIDAS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EN CALIDAD DE INHIBIDORES DEL FACTOR Xa.

Info

Publication number: ES2371920T3
Application number: ES05715433T
Authority: ES
Inventors: Kai Gerlach; Roland Pfau; Henning Priepke; Wolfgang Wienen; Annette Maria Schuler-Metz; Georg Dahmann; Herbert Nar; Sandra Ruth Handschuh; Norbert Hauel; Iris Kauffmann-Hefner
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim International GmbH; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim International GmbH; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-02-28
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2025-02-22
Also published as: CN101103022A; DE102004009835A1; UA86616C2; CN101103022B; ZA200604013B

Abstract

Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general en la que A significa un grupo de fórmula general en las que m representa el número 1 ó 2, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembros anteriormente citados no están separados exactamente por un átomo de carbono de otro heteroátomo, o un grupo de fórmula general X1 N(R6a)m O en las que m representa el número 1 ó 2, X1 representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo -NR6b, X3 representa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo, X4 representa un átomo de oxígeno o azufre, -NR6b o un grupo carbonilo, X5 representa un grupo carbonilo o sulfonilo, X6 representa un átomo de oxígeno, -NR6b o un grupo metileno, X7 representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo -NR6b, X8 representa un grupo metilo o carbonilo, X9 representa -NR6b o un grupo carbonilo, X10 representa un grupo sulfinilo o sulfonilo y R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembros anteriormente citados no están separados exactamente por un átomo de carbono de otro heteroátomo, R1 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, nitro, amino, alcoxi C1-3, mono-, di- o trifluorometoxi, R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, o un grupo alquilo C1-3, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 o un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que eventualmente está sustituido por un grupo nitrilo, hidroxi, alcoxi C1-5 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil 5 C1-3-sulfonilo, alquil C1-3-carbonilamino-alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-carbonilamino-alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-carbonilamino-alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di(alquil C1-3)aminosulfonilo, cicloalquilen C3-6-iminosulfonilo, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, N-(alquil C1-3-sulfonil)alquil C1-3-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, di(alquil C1-3)aminocarbonilamino, un grupo cicloalquileniminocarbonilamino de 4 a 7 miembros, benciloxicarbonilamino, fenilcarbonilamino o guanidino, un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, cicloalquilen C4-6-iminocarbonilo, un grupo fenilo o heteroarilo, fenilcarbonilalquilo C1-3, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3, que en el resto fenilo o heteroarilo está eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, benciloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-3-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, aminocarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-3-aminocarbonilalquil C1-3-oxi, di(alquil C1-3)aminocarbonilalquil C1-3-oxi, cicloalquileniminocarbonilalcoxi C1-3 de 4 a 7 miembros, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo o alquil C1-3-oxicarbonilamino, un grupo cicloalquilo, cicloalquilenimino, cicloalquilalquilo C1-3 o cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 3 a 7 miembros, en el que en la parte cíclica un grupo metileno puede estar sustituido por un grupo -NH eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o por un átomo de oxígeno, y en el que adicionalmente uno de los grupos metileno contiguos a un grupo -NH, -N(alquil C1-3-carbonilo) o -N(alquil C1-3) puede estar sustituido respectivamente con un grupo carbonilo o sulfonilo, con la condición de que se excluye un grupo cicloalquilenimino como se define anteriormente en el que dos átomos de nitrógeno están separados entre sí exactamente por un grupo -CH2, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloalquilo C3-7, en el que uno de los grupos metileno del grupo cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido por un grupo imino, alquil C1-3-imino, acilimino o sulfonilimino, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, B representa un grupo de fórmula en las que n representa el número 1 ó 2, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, carboxialquilo C1-3, alquil C1-3-oxicarbonilalquilo C1-3, amino o alquil C1-3-amino y R8 representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, nitro o nitrilo, en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión "grupo heteroarilo" citada anteriormente en las definiciones ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo, aminoalquilo C2-3, alquil C1-3- aminoalquilo C2-3, di(alquil C1-3)aminoalquilo C2-3, cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 4 a 7 miembros o feniloalquilo C1-3, o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenilalquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, y además, en los grupos heteroarilo monocíclicos anteriormente citados, puede estar condensado mediante dos átomos de carbono contiguos un anillo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino o cicloalquilen C3-6-imino, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo fenilo condensado, en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo en los restos dialquilados anteriormente citados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos, y en la que los átomos de hidrógeno de grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Nuevas amidas de ácidos carboxílicos en calidad de inhibidores del factor Xa Son objeto de la presente invención nuevas amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general

(I),

5 sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos que presentan propiedades valiosas.

Los compuestos de fórmula general I anterior, así como sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, susmezclas y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos uorgánicos, y sus estereoisómeros presentan propiedades farmacológicas valiosas, especialmente una actividad

10 antitrombótica y una actividad inhibidora del factor Xa.

El documento WO 01/47896 describe bencimidazoles que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico.

El documento WO 02/072558 describe amidas de ácidos carboxílicos que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico y un efecto inhibidor del factor Xa.

15 Mederski, Werner W.K.R. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(14), páginas 3763-3769, describe halotiofenos bencimidazoles y su efecto inhibidor del factor Xa.

El docuemnto WO 2004/056784 describe amidas de ácidos carboxílicos que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico y un efecto inhibidor del factor Xa.

Son así objeto de la presente solicitud los nuevos compuestos de fórmula general I anterior, su preparación, los20 medicamentos que contienen compuestos farmacológicamente activos, su preparación y uso.

En la fórmula general anterior, en una primera forma de realización,

A significa un grupo de fórmula general (R6a)m (R6a

(R6a)m )

m

N (R6a)

N

m

N N

R6b R6b

NSN O N

R6b R6b

OO O

, , , , (R6a (R6a)

(R6a))m

m

N

O

O(R6a)m

S S

N

O

OS O R6bN

O N NO

R6b

R6b R6b

O

, , , , (R6a)

(R6am

)m N

N

R6b

N

O

N

R6b

O O

o ,

en las que

m representa el número 1 ó 2, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y

R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alquil5 C1-4-oxicarbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembrosanteriormente citados no están separados exactamente por un átomo de carbono de otro heteroátomo, o

un grupo de fórmula general (R6a

(R6a (R6a) (R6a ) )m

m

)m m NN NN

X 1

X1X1 X1

, , ,

, (R6a)m

(R6a) (R6a

N (R6a))m

(R6a)m m

NX2 m N N N

X2 NOX1 X1

R6b

X2O O

10 , , , , , (R6a)m (R6a

(R6a)m

(R6a)m N )mN N

N

N X4 X1O O X4 X3

R6b

X5 N , , , ,

X2 X2

, (R6a)(R6a)m

m N (R6a)N(R6a)m

m

N R6bNN X6X5

X5 R6b

N

N X5 R6b X4 O

, , , , (R6a

(R6a)

(R6a)(R6a

m

)m )m

N NN

N X7

X5 X8 R6bN X9 X8

R6b X2

N

NN R6b

R6b

O O

, , , o (R6a

)m

X10

15 en las que m representa el número 1 ó 2, X1 representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo –NR6b, X3 representa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo,

20 X4 representa un átomo de oxígeno o azufre, –NR6b o un grupo carbonilo, X5 representa un grupo carbonilo o sulfonilo, X6 representa un átomo de oxígeno, –NR6b o un grupo metileno, X7 representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo –NR6b, X8 representa un grupo metilo o carbonilo,

25 X9 representa –NR6b o un grupo carbonilo, X10 representa un grupo sulfinilo o sulfonilo y

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y

R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo,5 alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembros anteriormente citados no están separados exactamente por un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno

10 pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, nitro, amino, alcoxi C1-3, mono-, di- o trifluorometoxi,

R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, o un grupo alquilo C1-3,

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 o un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal

o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y

15 que eventualmente está sustituido por un grupo nitrilo, hidroxi, alcoxi C1-5 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, alquil C1-3-carbonilamino, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil

20 C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di(alquil C1-3)aminosulfonilo, cicloalquilen C3-6-iminosulfonilo, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, N-(alquil C1-3-sulfonil)alquil C1-3-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, di(alquil

25 C1-3)aminocarbonilamino, un grupo cicloalquileniminocarbonilamino de 4 a 7 miembros, benciloxicarbonilamino, fenilcarbonilamino o guanidino,

un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, cicloalquilen C4-6-iminocarbonilo,

un grupo fenilo o heteroarilo, fenilcarbonilalquilo C1-3, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3, que en el resto fenilo o

30 heteroarilo está eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, benciloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-3-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, aminocarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-3-aminocarbonilalquil C1-3-oxi, di(alquil C1-3)aminocarbonilalquil C1-3-oxi, cicloalquileniminocarbonilalcoxi C1-3 de 4 a 7 miembros, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo o alquil C1-3-oxicarbonilamino,

35 un grupo cicloalquilo, cicloalquilenimino, cicloalquilalquilo C1-3 o cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 3 a 7 miembros, en el que en la parte cíclica un grupo metileno puede estar sustituido por un grupo -NH eventualmente sustituido con ungrupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o por un átomo de oxígeno, y en el que adicionalmente uno de los gruposmetileno contiguos a un grupo -NH, -N(alquil C1-3-carbonilo) o -N(alquil C1-3) puede estar sustituido respectivamentecon un grupo carbonilo o sulfonilo, con la condición de que se excluye un grupo cicloalquilenimino como se define

40 anteriormente en el que dos átomos de nitrógeno están separados entre sí exactamente por un grupo -CH2-,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 o

R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloalquilo C3-7, en el que

uno de los grupos metileno del grupo cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido por un grupo imino, alquil 45 C1-3-imino, acilimino o sulfonilimino,

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3,

B representa un grupo de fórmula

HH H

N (R8)n

(R8)n N (R8)n N

N

N R7

R7

HH H

, o

en las que n representa el número 1 ó 2, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, carboxialquilo

C1-3, alquil C1-3-oxicarbonilalquilo C1-3, amino o alquil C1-3-amino y R8 representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, ungrupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, nitro o nitrilo,

en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión “grupo heteroarilo“ citada anteriormente en lasdefiniciones ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo, aminoalquilo C2-3, alquil C1-3aminoalquilo C2-3, di(alquil C1-3)aminoalquilo C2-3, cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 4 a 7 miembros o feniloalquilo C1-3, o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenilalquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno,

y además, en los grupos heteroarilo monocíclicos anteriormente citados, puede estar condensado mediante dosátomos de carbono contiguos un anillo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, ungrupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino o cicloalquilen C3-6-imino,

y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono de la parte heterocíclica

o de un anillo fenilo condensado,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los gruposalquilo en los restos dialquilados anteriormente citados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones anteriormente citadaspueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.

Son ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos grupos piridilo, N-oxipiridilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, [1,2,3]triazinilo, [1,3,5]triazinilo, [1,2,4]triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, [1,2,4]triazolilo, [1,2,3]triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, [1,2,3]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo o [1,2,5]tiadiazolilo.

Son ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos los grupos bencimidazolilo, benzofuranilo, benzo[c]furanilo,benzotiofenilo, benzo[c]tiofenilo, benzotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzooxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, benzo[d][1,2,3]triazinilo, benzo[1,2,4]triazinilo, benzotriazolilo, cinolinilo, quinolinilo, N-oxiquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, N-oxiquinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, isoindolilo o 1-oxa-2,3-diazaindenilo.

Son ejemplos de los grupos alquilo C1-8 anteriormente citados en las definiciones los grupos metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo o 4-octilo.

Son ejemplos de los grupos alquil C1-8-oxi anteriormente citados en las definiciones los grupos metiloxi, etiloxi, 1propiloxi, 2-propiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, 1-pentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, neopentiloxi, 1-hexiloxi, 2-hexiloxi, 3-hexiloxi, 1-heptiloxi, 2-heptiloxi, 3-heptiloxi, 4-heptiloxi, 1-octiloxi, 2-octiloxi, 3-octiloxi o 4-octiloxi.

Por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi ha de entenderse por ejemplo un grupo carboxi esterificadocon un alcohol, que en la parte alcohólica es preferiblemente un alcanol C1-6, un fenilalcanol C1-3, un cicloalcanol C3-9, un cicloalquenol C5-7, un alquenol C3-5, un fenilalquenol C3-5, un alquinol C3-5 o un fenilalquinol C3-5, con la condición de que no parte ningún enlace al átomo de oxígeno de un átomo de carbono que porta un doble o tripleenlace, un cicloalquil C3-8-alcanol C1-3 o un alcohol de fórmula

R9-CO-O-(R10CR11)-OH,

en la que

R9 representa un grupo alquilo C1-8, cicloalquilo C5-7, fenilo o fenilalquilo C1-3,

R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5-7 o fenilo y

R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3.

Como restos escindibles in vivo preferidos de un grupo carboxi se tienen en cuenta un grupo alcoxi C1-6 como los grupos metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi o ciclohexiloxi o un grupo fenilalcoxi C1-3 como el grupo benciloxi.

Aquellos compuestos de fórmula general I en los que R3 contiene un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi representan profármacos para aquellos compuestos de fórmula general I en los que R3 contiene un grupo carboxi.

Una 2ª forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula general I en los que

5 A representa un grupo de fórmula general

(R6a)(R6a (R6a)m (R6a)m

m(R6a)

N

m )m

NN

ON

N

S

N

O

S O R6b

N

O NNS ON

O

R6b R6b

OO O

, , , , , (R6a)

(R6am

)m N

N

O S

O

O NN R6b R6b

O

o ,

en las que m representa el número 1 ó 2,

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, 10 alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y

R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

15 los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembros citados anteriormente no están separados exactamente mediante un átomo de carbono de otroheteroátomo, o

un grupo de fórmula general

(R6a)m

(R6a (R6a) (R6a) (R6a)m

m

)m NNNNN

X 1

X1X1 X1

, , , , , (R6a

)m (R6a)

(R 6a m

N (R6a))m

m

N

X2N

N

X2 NOX1

R6b

X2

O

20 , , , , (R6a)

)m (R 6am (R6a)m

(R6a)m

m (R6a)

N N NN

N X4 X1

X 5

O O X4 X3

X2 X2 X4

, , ,

, , (R6a)

(R6a)

mm

N

N X5 X8 R6b N X9 N R6b

O

o en las que m representa el número 1 ó 2, 25 X1 representa un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo -NR6b,

X3 representa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo,

X4 representa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo -NR6b o carbonilo,

X5 representa un grupo carbonilo o sulfonilo,

X8 representa un grupo carbonilo,

X9 representa un grupo carbonilo,

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A cíclicos sustituidos de 5 a7 miembros citados anteriormente no están separados mediante exactamente un átomo de carbono de otroheteroátomo,

R1 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógenopueden estar total o parcialmente sustituidos con átomos de flúor, un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, nitro, amino, alcoxi C1-3, mono-, di- o trifluorometoxi,

R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3,

R3 representa un grupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 o un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo nitrilo, hidroxi, un grupo alquil C1-5-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di(alquil C1-3)aminosulfonilo, cicloalquilen C3-6-iminosulfonilo, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, N-(alquil C1-3-sulfonil)alquil C1-3-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, di(alquil C1-3)aminocarbonilamino, un grupo cicloalquileniminocarbonilamino de 4 a 7 miembros, benciloxicarbonilamino, fenilcarbonilamino o guanidino,

un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di(alquil C13)aminocarbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, cicloalquilen C4-6-iminocarbonilo,

un grupo fenilo o heteroarilo, fenilcarbonilalquilo C1-3, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3, que en la parte fenilo oheteroarilo está eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo o grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, benciloxi, carboxialquil C1-3-oxi-, alquil C1-3-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, aminocarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-3-aminocarbonialquilC1-3-oxi, di(alquil C1-3)aminocarbonilalquil C1-3-oxi, cicloalquileniminocarbonilalcoxi C1-3 de 4 a 7 miembros, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo o alquil C1-3-oxicarbonilamino,

un grupo cicloalquilo, cicloalquilenimino, cicloalquilalquilo C1-3 o cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 3 a 7 miembros, en el que en la parte cíclica puede estar eventualmente sustituido un grupo metileno por un grupo -NH sustituido con ungrupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o por un átomo de oxígeno, y en el que adicionalmente un grupo metilenocontiguo a un grupo -NH, -N(alquil C1-3-carbonilo) o -N(alquilo C1-3) puede estar respectivamente sustituido con un grupo carbonilo o sulfonilo, con la condición de que se excluye un grupo cicloalquilenimino definido como anteriormente en el que dos átomos de nitrógeno están separados entre sí exactamente por un grupo -CH2-,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3,

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3,

B representa un grupo de fórmula

, o

en las que n representa el número 1 ó 2,

R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, carboxialquilo C1-3, alquil C1-3-oxicarbonilalquilo C1-3, amino o alquil C1-3-amino y

R8 representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, ungrupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, nitro o nitrilo,

en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupoheteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo, aminoalquilo C2-3, alquil C1-3-aminoalquilo C2-3, di(alquil C1-3)aminoalquilo C2-3, un grupo cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 4 a 7 miembros o fenilalquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o átomo de azufre, y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o

y además, en los grupos heteroarilo monocíclicos citados anteriormente, puede estar condensado mediante dosátomos de carbono contiguos un anillo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, ungrupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino o cicloalquilen C3-6-imino,

o de un anillo fenilo condensado,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones citadas anteriormente pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

Una 3ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que

A significa un grupo de fórmula general (R6a)(R6a)(R6aN)m m N m

ON

S

O

NNS NO

O

R6b R6b R6b

O , o ,

en las que m significa el número 1 ó 2,

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino, y

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembrosanteriormente citados no están unidos exactamente mediante un átomo de carbono con otro heteroátomo, o

un grupo de fórmula general

(R6a)m (R6a) (R6a)m (R6a)m

(R6a) m

m

N NN NN

X 1 X 1 X1

X1 X1 , , , , ,

(R6a) (R6a) m

(R6a)m

m

N

NN

N X2 X1

O

X2 X2OO , ,

, , (R6a)m (R6a)m

(R6a (R6a))m m

N N

N

N X4 X1

X 5 O X4 X3 X2 X4

, , o ,

en las que m significa el número 1 ó 2, X1 significa un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 significa un grupo oxígeno o –NR6b, X3 significa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo, X4 significa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo –NR6b, X5 significa un grupo carbonilo o sulfonilo, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino,

alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o

alquil C1-3-carbonilamino, y R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos cíclicos sustituidos de 5 a 7 miembros anteriormente citados no están separados exactamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 puede ser un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo nitro, alcoxi C1-3, un grupo mono-, di- o trifluorometoxi,

R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que eventualmente está sustituido con un grupo nitrilo, hidroxi, benciloxi, alquil C1-5-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino o di(alquil C1-3)aminocarbonilamino,

un grupo aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)aminocarbonilo, un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3 que está eventualmente sustituido en la parte

fenilo o heteroarilo una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros en el que puede estar sustituido en la parte cíclica un grupo metileno por un

grupo -NH eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o un átomo de oxígeno, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, B representa un grupo de fórmula

HH H N (R8)n

(R8)n N (R8)n N

N

N R7

R7

HH H

, o en las que n representa el número 1, R7 representa un átomo de hidrógeno, y R8 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, alquinilo C2-3 o metoxi, en los

que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión citada anteriormente en las definiciones “grupo

heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros en el que el grupo heterocíclico de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3,

un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los gruposalquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales odistintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales. Una 4ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que

A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la tercera forma de realización, y R3 representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, que está eventualmente sustituido con un grupo nitrilo, hidroxi, benciloxi, un grupo alquil C1-5-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino o di(alquil C1-3)aminocarbonilamino,

un grupo aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)aminocarbonilo, en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los

grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos, y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar

total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales. Una 5ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la 3ª forma de realización, y R3 representa un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3 que en la parte fenilo o heteroarilo

está eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi-, mono-, di-o trifluorometoxi, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que un grupo metileno en la parte cíclica puede estar sustituido por un

grupo -NH eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, o por un átomo de oxígeno, en la que, a menos que se indicara otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupoheteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros en el que

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre

y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales odistintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales. Una 6ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que A representa un grupo de fórmula general

(R6a))m(R6a

m(R6a)m NN ON SS OONNS NO O

R6b R6b R6b

O

, o , en las que m representa el número 1 ó 2, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor o un grupo alquilo C1-3, y R6b puede ser un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembrosanteriormente citados no están separados exactamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo, o un grupo de fórmula general

(R6a)m: X1 N (R6a)m X1 N (R6a)m N X1 X2 (R6a)m N O (R6a)m X2 N O

,
,
,
,
,

(R6a)m: N X2 O , X4 (R6a)m X3 N , X4 (R6a)m N X1 o X4 (R6a)m N X5 ,

en las que

m representa el número 1 ó 2,

X1 representa un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo –NR6b, X3 representa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo, X4 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o un grupo –NR6b, X5 representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor o un grupo alquilo C1-3, y R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, con la condición de

que

los heteroátomos introducidos como sustituyentes en los grupos A cíclicos de 5 a 7 miembros citados anteriormente no se separan exactamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 representa un átomo de cloro o bromo, un grupo metilo o metoxi en los que los átomos de hidrógeno puedenestar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o un grupo nitro,

R2 representa un átomo de hidrógeno,

R3 representa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, un grupo alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos con átomos deflúor, un grupo alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3, que en la parte fenilo o heteroarilo está eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

R4 representa un átomo de hidrógeno,

R5 representa un átomo de hidrógeno, y

B representa un grupo de fórmula

, o ,

en las que n representa el número 1, R7 representa un átomo de hidrógeno, y R8 representa un átomo de cloro o bromo o el grupo etinilo, en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo

heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3,

o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que losgrupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

Una 7ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que

A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la 6ª forma de realización, y

R3 es un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que eventualmente está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,un grupo alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que losgrupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden seriguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar

total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales. Una 8ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la 6ª forma de realización y R3 es un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilo que en la parte fenilo o heteroarilo está

eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, alquil C1-4-oxi,

mono-, di- o trifluorometoxi-, carboxi-, o alquil C1-3-oxicarbonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros en el que en la parte cíclica un grupo metileno puede estar sustituido por un grupo, NH sustituido eventualmente con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, o por un átomo de oxígeno,

en la que, a menos que se indicara otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno,

y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono, en la que los grupos alquilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales odistintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales. Una 9ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que A representa un grupo de fórmula

OOO O OOO

S N

N

O

NN O

N O

(R6a)(R6a) (R6a) (R6a) (R6a)(R6a)

mm mmmm

, , , , , , O O

OOO O O S

NHN N

N S (R6a)(R6a)(R6a)

N

ON

N

(R6a)

(R6a)O (R6a)

mmmmmm

, , , , o ,

en las que m significa el número 1 ó 2, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-3,

con la condición de que los átomos de flúor introducidos como sustituyentes en los grupos cíclicos A sustituidos de 5 a 7 miembroscitados anteriormente no están separados directamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 significa un átomo de cloro o bromo, un grupo metilo o metoxi en los que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustitidos, o un grupo nitro, R2 significa un átomo de hidrógeno, R3 significa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total

o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, ungrupo alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo,

un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo,pirazinilo, piridinilalquilo C1-2 o imidazolilalquilo C1-2, que pueden estar eventualmente sustituidos en la parte heteroarilo con uno o dos grupos alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo, y

R4 representa un átomo de hidrógeno,

R5 representa un átomo de hidrógeno y

B representa un grupo de fórmula

en las que n representa el número 1, R7 representa un átomo de hidrógeno y R8 representa un átomo de cloro o bromo o un grupo etinilo, en la que, a menos que se indicara otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo

un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono,

en la que los grupos alquilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales odistintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales. Una 10ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que

A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la 9ª forma de realización, y R3 es un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales. Una 11ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I en los que

A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la 9ª forma de realización y

un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo,pirazinilo, piridinilalquilo C1-2 o imidazolilalquilo C1-2, que eventualmente en la parte heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3 en los que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmentesustituidos por átomos de flúor, grupos alquilo C1-3-oxi en los que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, grupos carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo, y

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno,

y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono,

en la que los grupos alquilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los gruposalquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales odistintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

Una 12ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, en los que el grupo X1 representa un grupo metileno.

Una 13ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, en los que el grupo X1 representa un grupo carbonilo.

Una 14ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 y 13, en los que el grupo X3 representa un grupo metileno.

Una 15ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 y 13 en los que el grupo X3 representa un grupo carbonilo.

Una 16ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14 y 15, en los que el grupo X4 representa un átomo de oxígeno.

Una 17ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16, en los que el resto Bsignifica el grupo

Una 18ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16, en las que el resto Bsignifica el grupo

H

Una 19ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16, en los que el resto Bsignifica el grupo

Una 20ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19, en los queel resto R8 representa un átomo de cloro.

Una 21ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19, en los que el resto R8 representa un átomo de bromo.

Una 22ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19, en los queel resto R8 representa un grupo etinilo.

Una 23ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula general I correspondientes a las formas de realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y22, que corresponden a la fórmula general Ia

(Ia)

Se citan por ejemplo los siguientes compuestos preferidos de fórmula general I:

(1): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-([1,4]diazepan-1-il)-benzamida,

(2): 4-(4-N-Boc-piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-trifluorometil-benzamida,

(3): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-benzamida,

(4): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil)-4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(5): 4-(4-N-Acetil-piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-trifluorometil-benzamida,

(6): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-benzamida,

(7): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-benzamida,

(8): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-benzamida,

(9): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(pirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(10): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(pirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(11): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-3-metil-4-(pirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(12): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)-benzamida,

(13): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-benzamida,

(14): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-cloro-4-(morfolin-1-il)-benzamida,

(15): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3,5-difluoro-4-(morfolin-1-il)-benzamida,

(16): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-trifluormetil-4-(morfolin-1-il)-benzamida,

(17): 4-(Azepan-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-trifluorometil-benzamida,

(18): 4-(Azepan-1-il)-3-cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-benzamida,

(19): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-1-il)-benzamida,

(20): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-([1,4]oxazepan-4-il)-benzamida,

(21): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(22): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(23): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(24): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(25): 4-(Azepan-2-on-1-il)-3-cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-benzamida,

(26): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-trifluorometil-benzamida,

(27): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(28): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(29): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(30): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperazin-1-il)-benzamida,

(31): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperazin-2-on-1-il)-benzamida,

(32): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(33): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(N-metilpiperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(34): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfonilpropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(35): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(pirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(36): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetil]-4-(pirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(37): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-benzamida,

(38): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,4-dideshidropiperidin-1-il)-benzamida,

(39): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida

(40): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil)-4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(41): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitro-benzamida,

(42): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(tetrahidro-pirimidin-2-on-1-il)-benzamida,

(43): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(44): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)-benzamida,

(45): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,4]oxazepan-3-on-4-il)-benzamida,

(46): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(47): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(48): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-metil-benzamida,

(49): N-[1-(5-Cloro-1H-indol-2-il)etil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(50): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il)-benzamida,

(51): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(oxazolidin-2-on-3-il)-benzamida,

(52): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(53): N-[(1R,2S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(54): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-benzamida,

(55): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(56): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(57): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazinan-2-on-3-il)-benzamida,

(58): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-([1,3]-oxazinan-2-on-3-il)-benzamida,

(59): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(60): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(61): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-etil]-3-metil-4-(5,6-dideshidro-azepan-2-on-1-il)-benzamida,

(62): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-benzamida,

(63): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,3-dioxotiomorfolin-4-il)-3-metil-benzamida,

(64): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(1,1,3-trioxotiomorfolin-4-il)-benzamida,

(65): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperazin-1-il)-benzamida,

(66): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperazin-2-on-1-il)-benzamida,

(67): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)butil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(68): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(69): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(70): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(71): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(72): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxo[1,2,6]tia-diazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(73): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxo-6-metil[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(74): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo-3-metil[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metilbenzamida,

(75): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(76): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(77): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(78): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)tiofen-3-ilmetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(79): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metilsulfaniletil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(80): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(81): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(82): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin-2-il)-benzamida,

(83): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-benzamida,

(84): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metil-benzamida,

(85): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-3-trifluorometoxi-benzamida,

(86): 3-Bromo-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(87): 3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(88): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(furan-2-il)metil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(89): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-([1,2]oxazinan-2-il)-benzamida,

(90): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4-il)-benzamida,

(91): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-3-metil-benzamida,

(92): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilbenzamida,

(93): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzamida,

(94): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-benzamida,

(95): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(96): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(97): 3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(98): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-il)-benzamida,

(99): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(tiofen-2-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(100): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(101): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(102): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(4-(4S)-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzamida,

(103): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il)-benzamida,

(104): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(4-(4R)-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzamida,

(105): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4-(4R)-etil-2-oxooxazolidin-3-il)-benzamida,

(106): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-fluoro-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(107): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1H-pirazol-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(108): N-[1-(1S)-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-cianoetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(109): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-piridin-3-ilmetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(110): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1H-1-metilpirazol-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(111): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(5-metilmorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(112): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzamida,

(113): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(pirazolidin-3-on-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(114): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1-il)-benzamida,

(115): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-cloro-4-([1,4]diazepan-1-il)-benzamida,

(116): 3-Cloro-N-[1-(5-cloro-1H-indol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,4]diazepan-1-il)-benzamida,

(117): N-[1-(5-Cloro-1H-indol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(118): 3-Bromo-N-[1-(5-cloro-1H-indol-2-il)-1-(furan-2-il)metil]-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)-benzamida,

(119): N-[1-(5-Bromo-1H-indol-2-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(120): N-[1-(5-Cloro-1H-indol-2-il)-3-(metilsulfonil)propil]-3-metil-4-(tetrahidro-pirimidin-2-on-1-il)-benzamida,

(121): N-[1-(5-Cloro-1H-indol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(5-metilpirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(122): N-[1-(5-Cloro-1H-indol-2-il)-1-fenilmetil]-4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(123): 4-(Azepan-2-on-1-il)-3-cloro-N-[1-(5-cloro-1H-indol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-benzamida,

(124): N-[1-(5-Bromo-1H-indol-2-il)-2-hidroxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metil-benzamida,

(125): 3-Cloro-N-[1-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxietil]-4-(diazepan-1-il)-benzamida,

(126): 3-Cloro-N-[1-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)-benzamida,

(127): N-[(1S)-1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(128): N-[1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(129): 3-Bromo-N-[1-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-(1H-pirazol-3-il)metil]-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)

benzamida,

(130) N-[1-(7-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-hidroxietil]-3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzamida,

(131) N-[1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(132) N-[1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-(furan-2-il)metil]-4-(diazepan-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(133) N-[1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-fenilmetil]-3-metil-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-benzamida,

(134) 3-Cloro-N-[1-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(135) 3-Bromo-N-[1-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-(metilsulfanil)propil]-4-([1,4]oxazepan-3-on-4-il)benzamida,

(136) 3-Cloro-N-[1-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-hidroxietil]-4-(piperazin-2-on-1-il)-benzamida,

(137) N-[1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(138) N-[1-(7-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxipropil]-3-cloro-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-benzamida,

(139) N-[1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-trifluorometoxietil]-3-metil-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)-benzamida,

(140) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilbutil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(141) N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-benciloxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(142) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-benciloxicarbonilpropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(143) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-hidroxicarbonilpropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(144) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(pirazin-2-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(145) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(oxazol-2-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(146) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1H-imidazol-4-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(147) N-[1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-difluorometoxi-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(148) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metiletil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(149) N-[3-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)tetrahidrofuran-3-il]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(150) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(151) N-[1-(5-Etinil-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(152) N-[1-(5-Etinil-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(153) N-[1-(5-Etinil-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(154) 3-Bromo-N-[1-(5-etinil-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(155) N-[1-(5-Etinil-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(4-metiloxazolidin-2-on-3-il)-benzamida,

(156) N-[1-(5-Etinil-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)-benzamida,

(157) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(2-metiltetrahidropiridazin-1-il)-benzamida,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales, siendo especialmente preferidoslos compuestos

(1): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-benzamida,

(2): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-benzamida,

(3): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-3-metil-4-(pirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(4): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(5): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(6): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(7): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(8): 4-(Azepan-2-on-1-il)-3-cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-benzamida,

(9): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-trifluorometil-benzamida,

(10): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(11): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitro-benzamida,

(12): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(13): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)-benzamida,

(14): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(15): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(16): N-[(1R,2S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(17): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(18): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(19): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-([1,3]oxazinan-2-on-3-il)-benzamida,

(20): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(21): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(22): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)butil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(23): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(24): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(25): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(26): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(27): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(28): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metilsulfaniletil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(29): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(30): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(31): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-benzamida,

(32): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metil-benzamida,

(33): 3-Bromo-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(34): 3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(35): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(furan-2-il)metil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(36): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4-il)-benzamida,

(37): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-benzamida,

(38): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(39): 3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(40): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(tiofen-2-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(41): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(42): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(43): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(4-(4S)-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzamida,

(44): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il)-benzamida,

(45): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(4-(4R)-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzamida,

(46): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4-(4R)-etil-2-oxooxazolidin-3-il)-benzamida,

(47): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-fluoro-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(48): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1H-pirazol-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(49): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1H-1-metilpirazol-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(50): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(5-metilmorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(51): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1-il)-benzamida,

(52): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)tiofen-3-ilmetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(53): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(54): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil)-4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(55): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitro-benzamida,

(56): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperazin-1-il)-benzamida,

(57): N-[(1S)-1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

En el marco de la presente solicitud, en caso de estar presentes, por el término "isómero“, "estereoisómero", "diastereómero", "enantiómero", "quiral", “racemato” o "mezcla racémica" ha de entenderse lo siguiente. Sedenominan “isómeros” a compuestos de la misma fórmula aditiva que se diferencian en el tipo o disposición del enlace de sus átomos o su conectividad o la disposición especial de los átomos en la molécula. Los isómeros que sediferencian por la disposición espacial de los átomos en la molécula con el mismo tipo de conectividad de sus átomos y que no son superponibles se denominan “estereoisómeros”. Los estereoisómeros que no se comportancomo objeto e imagen especular entre sí se denominan “diastereómeros”, y los estereoisómeros que se comportancomo objeto e imagen especular entre sí se denominan “enantiómeros”. En presencia de un centro o átomo asimétrico (también denominado estereocentro o centro de quiralidad), por ejemplo en un átomo de carbono sustituido con cuatro sustituyentes distintos, la molécula tiene la propiedad de “quiral”, y es posible un par deenantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse mediante la configuración absoluta de su estereocentro. Ladescripción de la configuración absoluta se efectúa mediante los descriptores (R) y (S), que se determinan medianteel uso de las reglas de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog, o mediante la descripción de la rotación del plano de la luz polarizada en la interacción con la molécula, que se designa como dextrógira o levógira (tambiéncorrespondiente a (+) o (-) como descriptor). Un compuesto quiral puede presentarse tanto como enantiómeroindividual como mezcla de los correspondientes enantiómeros. Una mezcla que contiene las mismas proporcionesde ambos enantiómeros de un compuesto se denomina “racemato” o “mezcla racémica”.

Según la invención, se obtienen los compuestos de fórmula general I mediante un procedimiento conocido, por ejemplo mediante los siguientes procedimientos:

(a) Para la preparación de compuestos de fórmula general

Z1

N

R5

, (II)

en la que R3 a R5 se definen como se cita anteriormente y Z1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector y B' representa un grupo de fórmula

R7

, (III)

en la que R7 y R8 se definen como se cita anteriormente:

ciclación de un compuesto eventualmente formado en la mezcla de reacción de fórmula general

R7

, (IV)

en la que

R3 a R5, R7 y R8 se definen como se cita anteriormente y Z1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector,escindiéndose a continuación un grupo protector eventualmente presente.

5 La ciclación se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como etanol, isopropanol, ácido acético glacial, benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicol, glicolmonometiléter, dietilenglicoldimetiléter,sulfolano, dimetilformamida o tetralina, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorometano, porejemplo a temperaturas entre 0 y 250ºC, pero preferiblemente entre 20 y 100ºC, eventualmente en presencia de unagente de condensación como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, ácido sulfúrico, ácido

10 p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido acético, anhídrido del ácido acético, N,N’-diciclohexilcarbodiimida o eventualmente también en presencia de una base como etilato de potasio o terc-butilato de potasio. Pero la ciclación puede llevarse a cabo también sin disolvente y/o agente de condensación.

Los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse mediante la acilación de compuestos de fórmula general

R7

15 (XXIV),

en la que n, R7 y R8 se definen como se cita anteriormente, con compuestos de fórmula general

Q

(XXV),

en la que R3, R4 y R5 se definen como se cita anteriormente, Q significa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, alcoxi C1-4 o acil C1-4-oxi y Z1 un grupo protector, según el procedimiento descrito en (e).

20 (b) Para la preparación de un compuesto de fórmula general

R5

, (II)

en la que R3 a R5 se definen como se cita anteriormente, Z1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo un grupo alquil C1-5-oxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y B’ representa un grupo de fórmula

R7

, (V)

en la que R7 y R8 se definen como se cita anteriormente:

i) Acoplamiento catalizado por metal de transición y ciclación de un compuesto de fórmula general

, (VI)

en la que R3 significa un grupo fenilo o heteroarilo y R4 un átomo de hidrógeno, y R5 se define como se cita 5 anteriormente, con un compuesto de fórmula general

Z'

, (VII)

en la que R8 se define como se cita anteriormente y Z1 significa un grupo protector, por ejemplo un grupoacetilo o metilsulfonilo, escindiéndose a continuación este grupo protector.

La secuencia de reacción se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como etanol,

10 isopropanol, ácido acético glacial, benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicol, glicolmonometiléter, dietilenglicoldimetiléter, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo o tetraclorometano, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 250ºC, pero preferiblemente entre 20 y 120ºC, por conveniencia en presencia de catalizadores metales de transición como cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfino)paladio (II), cloruro de bis(trietilfosfino)paladio (II) o

15 cloruro de bis(tri-o-tolilfosfino)paladio (II), y eventualmente en presencia de un catalizador metal de transición como yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I) o acetato de cobre (I), y por conveniencia en presencia de una base comotetrametilguanidina, tetrametiletilendiamina o N,N’-dimetiletilendiamina, así como eventualmente utilizando una atmósfera de gas inerte (por ejemplo nitrógeno o argón).

ii) Alquilación y posterior aminación reductora de un compuesto de fórmula general

en la que R7 y R8 se definen como se cita anteriormente e Y significa un grupo alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-amino

o N-alcoxi C1-4-N-alquil C1-4-amino, con un compuesto de fórmula general

R4 – M , (IX)

en la que R4 se define como se cita anteriormente y M es un metal, como por ejemplo litio, sodio o potasio,

25 o un metal como por ejemplo magnesio, cadmio, cobre o estaño, con un contraión adecuado, como por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro, o también una combinación de de dos metales, como por ejemplomagnesio y cobre, litio y cobre o estaño y cobre, con contraiones adecuados como por ejemplo cianuro, cloruro, bromuro o yoduro, así como su agrupación que contiene combinaciones, y posterior aminaciónreductora de los compuestos así obtenidos.

30 La alquilación se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, sulfolano, dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorometano, dietiléter, tercbutilmetiléter o tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas entre –100 y +100ºC, pero preferiblemente entre -100 y 30ºC, con reactivos de alquilación como reactivos de Grignard, reactivos organolíticos, cupratos de Gilman o

35 Knochel que pueden conseguirse mediante procedimientos conocidos en la bibliografía, eventualmente utilizando una atmósfera de gas inerte (nitrógeno o argón). La posterior aminación reductora de las cetonas formadas tras laalquilación se realiza mediante reacción por ejemplo con amoniaco, hidroxilamina, alcoxilaminas, aminas primarias,hidroxilalquilaminas o alcoxialquilaminas seguida o acompañada por reducción por ejemplo con donantes de hidrurocomo borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o

40 hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente o mezcla de disolventes como etanol, isopropanol, benceno, tolueno, piridina, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, N-alquilmorfolina, dietiléter, terc-butilmetiléter, tetrahidrofurano, hexano o ciclohexano, o mediante hidrogenación eventualmente a presión y por conveniencia enpresencia de un catalizador como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón, platino u óxido de platino, en undisolvente o mezcla de disolventes como acetato de etilo, etanol, isopropanol, benceno, tolueno, piridina,

45 etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, N-alquil C1-5-morfolina, dietiléter, terc-butilmetiléter, tetrahidrofurano, hexano o ciclohexano.

(c) Para la preparación de un compuesto de fórmula general

Z1 N R5

, (II)

en la que R3 a R5 se definen como se ha citado, Z1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo un grupo alquil C1-5-oxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y B' representa un grupo de fórmula

H

, (X) en la que R8 se define como se cita anteriormente: Acoplamiento y posterior ciclación de un compuesto de fórmula general

H

, (XI)

10 en la que n y R8 se definen como se cita anteriormente, con un compuesto de fórmula general

Z4

, (XII)

en la que R3 a R5 se definen como se cita anteriormente, Z1 significa un grupo protector, por ejemplo un grupo alquil C1-5-oxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y Z4 significa un grupo saliente nucleófugo, por ejemplo un átomo de cloro,bromo o yodo, un grupo tosilato, triflato o mesilato, escindiéndose el grupo protector Z1 a continuación según

15 procedimientos conocidos en la bibliografía.

La secuencia de reacciones se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como agua, etanol, isopropanol, benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicol, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, sulfolano, cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorometano o N-etildiisopropilamina, N-alquil C1-5-morfolina, N-alquil C1-5-piperidina, N-alquil C1-5-pirrolidina,

20 trietilamina, piridina, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC, eventualmente por conveniencia en presencia de bases como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, terc-butilato de potasio, etanolato de sodio, hexametildisilazano de potasio, hidruro de sodio o diisopropilamiduro de litio.

(d) Para la preparación de un compuesto de fórmula general

O

Q

, (XIII)

en la que A, R1 y R2 se definen como se cita anteriormente y Q representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, alcoxi C1-4 o acil C1-4-oxi:

i) Sustitución nucleófila de un compuesto de fórmula general

A' – H , (XIV)

en la que A’ representa un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros como se cita anteriormente en ladefinición de A, con compuestos aromáticos de fórmula general

Z2

, (XV)

en la que R1 y R2 se definen como se cita anteriormente y Z2 representa un grupo nitrilo o un grupo alcoxi C1-5-carbonilo, y posterior saponificación del grupo nitrilo o alcoxi C1-5 de Z2 y eventual reacción adicional del

15 grupo carboxilo así resultante, dando un derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula general XIII.

La sustitución nucleófila se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como etanol,isopropanol, benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicol, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, sulfolano, cloruro de metileno, cloroformo,

20 tetraclorometano o N-etildiisopropilamina, N-alquil C1-5-morfolina, N-alquil C1-5-piperidina, N-alquil C1-5-pirrolidina, trietilamina, piridina, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC, eventualmente por conveniencia en presencia de bases como carbonato de potasio, carbonato de sodio, terc-butilato de potasio, etanolato de sodio, hexametildisilazano de potasio, hidruro de sodio o diisopropilamiduro de litio.

ii) Reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición de un compuesto de fórmula general

25 A' – H , (XIV)

R2 Z2

Z3

R1

30 , (XVI) en la que R1 y R2 se definen como se cita anteriormente y Z2 representa un grupo nitrilo o un grupo alcoxi C1-5-carbonilo y Z3 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo triflato, y posterior saponificacióndel grupo nitrilo o alcoxi C1-5-carbonilo de Z2 y eventual reacción posterior del grupo carboxilo así resultante,dando un derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula XIII.

5 La reacción se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, terc-butilmetiléter, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo o tetraclorometano, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC, porconveniencia en presencia de catalizadores de metal de transición como níquel sobre carbón activo, paladio sobre

10 carbón, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(trietilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), eventualmente en presencia de ligandos como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo,1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, Xantphos, y por conveniencia en presencia de una base como metanolato de sodio,

15 etanolato de sodio, terc-butilato de sodio, terc-butilato de potasio, terc-butildimetilsilanoato de sodio, hexametildisilazano de potasio, diisopropilamiduro de litio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato decesio, fosfato de potasio, hidruro de sodio, eventualmente en presencia de un formador de complejo como 18corona-6-éter, así como utilizando por conveniencia una atmósfera de gas inerte (por ejemplo nitrógeno o argón) y eventualmente a presión.

20 iii) Oxidación selectiva de un grupo cicloalquilenimino en compuestos de fórmula general

Z2

, (XVII)

en la que A' representa un grupo 2-oxocicloalquilenimino de 5 a 7 miembros eventualmente sustituidotambién como se cita anteriormente en la definición de A, R1 y R2 se definen como se cita anteriormente y Z2 representa un grupo carboxilo, y reacción adicional eventual dando un derivado de ácido carboxílico

25 reactivo de fórmula general XIII.

La reacción de un compuesto de fórmula general XIII, obtenido por ejemplo según los procedimientos anteriormente descritos, en la que A' significa un grupo cicloalquilenimino y Q significa un grupo hidroxi, dando la correspondientelactama mediante oxidación de un grupo metileno contiguo al nitrógeno, se lleva a cabo por ejemplo con agentes deoxidación como permanganato de potasio, cromato de potasio, dicromato de potasio, óxido de cromo (VI), cloruro de30 mercurio (II), óxido de selenio (IV), óxido de plomo (IV), óxido de plomo (II, IV), peroxomonosulfato de potasio, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, eventualmente en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de níquel (II), cloruro de cobalto (II), cloruro de rutenio (III), óxido de osmio (VIII), óxido de vanadio (IV) y/o en presencia de un éter corona como 18-corona-6, en un disolvente o mezcla de disolventes como agua, ácido fórmico,ácido acético, acetato de etilo, benceno, piridina, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, eventualmente en35 condiciones bifásicas en presencia de un catalizador de transferencia de fase adecuado como por ejemplo cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de metiltrioctilamonio, eventualmente en presencia de un ácido como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, hidrogenosulfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio y/o una base como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco, piridina, fosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio o acetato de sodio a

40 temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo como se describe en J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109.

iv) Reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición de un compuesto de fórmula general

A' – H , (XIV)

en la que A' representa un grupo 2-oxocicloalquilenimino de 5 a 7 miembros eventualmente sustituido como45 se cita anteriormente en la definición de A, con compuestos aromáticos de fórmula general

Z2

, (XVI) en la que R1 y R2 se definen como se cita anteriormente, Z2 representa un grupo nitrilo o un grupo alcoxi C1-5-carbonilo y Z3 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo triflato, y posterior saponificacióndel grupo nitrilo o alcoxi C1-5-carbonilo de Z2 y eventual reacción adicional del grupo carboxilo así resultante dando un derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula general XII.

5 La reacción se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, terc-butilmetiléter, etilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo o tetraclorometano, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 200ºC, porconveniencia en presencia de catalizadores metal de transición como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0),

10 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II), cloruro de bis(triciclohexilfosfino)paladio (II), cloruro de bis(trietilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(tri-o-tolilfosfino)paladio (II), eventualmente en presencia de ligandos como trifenilfosfina, tri-otolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo, 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno, Xantphos, o por ejemplo en presencia de un catalizador metal de transición como yoduro

15 de cobre (I), bromuro de cobre (I) o acetato de cobre (I), y por conveniencia en presencia de una base como tetrametilguanidina, tetrametiletilendiamina o N,N'-dimetiletilendiamina, y por conveniencia en presencia de una base como metanolato de sodio, etanolato de sodio, terc-butilato de sodio, terc-butilato de potasio, tercbutildimetilsilanoato de sodio, hexametildisilazano de potasio, diisopropilamiduro de litio, carbonato de potasio,carbonato de rubidio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, hidruro de sodio, eventualmente en presencia de un

20 formador de complejo como 18-corona-6-éter, así como utilizando por conveniencia una atmósfera de gas inerte (por ejemplo nitrógeno o argón) y eventualmente a presión.

v) Acilación/sulfonilación y alquilación de un compuesto de fórmula general

Z2

, (XVIII)

en la que R1 y R2 se definen como se cita anteriormente y Z2 representa un grupo nitrilo o un grupo alcoxi C1-5-carbonilo, con un compuesto de fórmula general

G

, (XIX)

en la que E representa un grupo carbonilo, oxicarbonilo, sulfonilo o sulfamoílo como se cita anteriormente,G representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo anhídrido, alcoxi C1-5 o benzotriazoloxi o E y G representan conjuntamente un grupo isociano y Z4 representa un grupo saliente nucleófugo, por ejemplo unátomo de cloro, bromo o yodo, un grupo tosilato, triflato o mesilato, y n es un número entre 3 y 5, en la que

35 grupos metileno individuales según la descripción citada anteriormente pueden estar adicionalmente sustituidos o intercambiados por heteroátomos, y a continuación ciclación intramolecular mediante alquilación del nitrógeno de anilida mediante escisión del grupo saliente nucleófugo Z4, seguido de saponificación del grupo nitrilo o alcoxi C1-5-carbonilo de Z2 y eventual reacción adicional del grupo carboxíloasí resultante dando un derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula general XIII.

40 La acilación/sulfonilación se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, sulfolano, cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorometano, N-etildiisopropilamina, N-alquil C1-5-morfolina, N-alquil C1-5-piperidina, N-alquil C1-5-pirrolidina, trietilamina, piridina, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC, por conveniencia en presencia de bases

45 como piridina, trietilamina, p-dimetilaminopiridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, terc-butilato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio o intercambiadores iónicos básicos.

La alquilación intramolecular posterior se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente orgánico o mezcla dedisolventes orgánicos como benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter,dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, cloruro de metileno, tetraclorometano, N-etildiisopropilamina, N-alquil

50 C1-5-morfolina, N-alquil C1-5-piperidina, N-alquil C1-5-pirrolidina, trietilamina, piridina, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC, por conveniencia en presencia de bases como piridina, trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, terc-butilato de potasio, metanolato de sodio, etanolato desodio, hidruro de sodio, hexametildisilazano de potasio o diisopropilamiduro de litio.

vi) Carbamoilación/formación de urea con un compuesto de fórmula general

Z2

, (XX)

en la que R1 y R2 se definen como se cita anteriormente y Z2 representa un grupo nitrilo o un grupo alcoxi C1-5-carbonilo, y que puede obtenerse mediante procedimientos conocidos en la bibliografía a partir decompuestos de fórmula general XVIII, por ejemplo mediante reacción con fosgeno en tolueno, con un compuesto de fórmula general

, (XXI)

en la que Z4 representa un grupo saliente nucleófugo, por ejemplo un átomo de cloro, bromo o yodo, ungrupo tosilato, triflato o mesilato, y E representa una función hidroxilo, amino o alquil C1-3-amino, y n es un número entre 2 y 4, en la que grupos metileno individuales pueden estar sustituidos adicionalmente segúnla descripción citada anteriormente, y a continuación ciclación intramolecular mediante alquilación del nitrógeno de anilida mediante escisión del grupo saliente nucleófugo Z4, seguido de saponificación del grupo nitrilo o alcoxi C1-5-carbonilo de Z2 y eventual reacción adicional del grupo carboxilo así resultantedando un derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula general XIII.

La carbamoilación se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla de disolventes como benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona, tetralina, dimetilsulfóxido, sulfolano, cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorometano, Netildiisopropilamina, N-alquil C1-5-morfolina, N-alquil C1-5-piperidina, N-alquil C1-5-pirrolidina, trietilamina, piridina, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC.

La alquilación intramolecular posterior se lleva a cabo por ejemplo análogamente a como se describe en v).

vii) Metátesis de cierre de anillo de un compuesto de fórmula general

en la que R1 y R2 se definen como se describe anteriormente, Z2 representa un grupo nitrilo, alcoxi C1-5-carbonilo o carboxilo, E representa un grupo aminocarbonilo, aminosulfonilo o amino eventualmente sustituido correspondiente a la descripción citada anteriormente o un grupo carbonilo o sulfonilo o un átomo de oxígeno o azufre o un enlace, en la que m y o representan independientemente entre sí números iguales

o distintos entre 1 y 3, que pueden obtenese mediante una secuencia de alquilación y acilación /sulfonilación / carbamoilación / sulfamoilación con los reactivos correspondientes según procedimientos yadescritos aquí o conocidos en la bibliografía, seguido de saponificación del grupo nitrilo o alcoxi C1-5-carbonilo de Z2 y eventual reacción adicional del grupo carboxilo así resultante dando un derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula general XIII.

El cierre de anillo mediante la reacción de metástesis se lleva a cabo por conveniencia en un disolvente o mezcla dedisolventes como benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, propanol, dietiléter, terc-butilmetiléter,

tetrahidrofurano, dioxano, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetralina,dimetilsulfóxido, sulfolano, cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorometano, piridina en presencia de un catalizador como bencilidenbis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (catalizador de Grubbs de primera generación) o benciliden[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de Grubbs de segundageneración) por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250ºC, pero preferiblemente entre 0 y 150ºC, por conveniencia en una atmósfera de gas inerte, por ejemplo argón.

(e) Para la preparación de un compuesto de fórmula general

B

, (XXIII)

en la que A, B y R1 a R5 se definen como se cita anteriormente:

acilación de un compuesto de fórmula general

R5

, (II) en la que B y R3 a R5 se definen como se cita anteriormente y Z1 significa un átomo de hidrógeno, con un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula general

Q

, (XIII)

en la que A, R1 y R2 se definen como se cita anteriormente y Q representa un grupo hidroxi o alcoxi C1-4, un átomo de halógeno o un grupo aciloxi.

La acilación se lleva a cabo por conveniencia con el correspondiente halogenuro o anhídrido en un disolvente comocloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, lejía de sosa o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica a temperaturas entre -20 y 200ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160ºC.

Pero la acilación puede llevarse a cabo también con los ácidos libres, eventualmente en presencia de un agenteactivador de ácidos o un agente deshidratante, por ejemplo en presencia de éster isobutílico del ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida / N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxibenzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio/N-metilmorfolina, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio / N-etildiisopropilamina, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-N,N,N’,N’-tetrametiluronio / trietilamina, N,N'-tionildiimidazol o trifenilfosfina / tetracloruro de carbono, a temperaturas entre -20 y 200ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160ºC.

Se describen otros procedimientos para el acoplamiento amida por ejemplo en P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan en "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, páginas 257 y siguientes, Pergamon 1995.

(f) Para la preparación de un compuesto de fórmula general (II), (XXIV), (VII), (VIII), (XI) o (XXIII), en las que A, B y R1 a R7 se definen como se cita anteriormente y R8 significa un grupo alquinilo C2-3 que está unido por elátomo de carbono con el compuesto aromático que porta al mismo tiempo el triple enlace, a partir delcorrespondiente compuesto en el que R8 significa un átomo de bromo o yodo o un grupo triflato, ácido bórico o éster de ácido bórico:

reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición de un compuesto de fórmula general

Z5

(XXVI),

en la que Z5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo protector como por ejemplo un grupo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o triisopropilo, que puede escindirse a continuación,

con un compuesto de fórmula general (II), (XXIV), (VII), (VIII), (XI) o (XXIII), en las que A, B y R1 a R7 se definen como se cita anteriormente y R8 significa un átomo de bromo o yodo o un grupo triflato, ácido bórico o éster de ácido bórico.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o mezcla de disolventes como acetonitrilo, dietiléter,tetrahidrofurano, dioxano, agua o dimetilformamida o una mezcla de disolventes en presencia de un catalizador depaladio como por ejemplo cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II), cloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio

(II): o tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) en presencia de una base como trietilamina, N-isopropildietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, terc-butilato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, eventualmente en presencia de ligandos como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, Xantphos, y eventualmente en presencia de un compuesto metal de transición como un halogenuro de cobre como por ejemplo yoduro de cobre (I) y a temperaturas entre 20 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 90ºC en atmósfera de argón o nitrógeno (véase también

K.: Sonogashira, “Comprehensive Organic Synthesis”, Vol. 3, página 52 y siguientes, Pergamon Press, Oxford 1991).

La escisión de un eventual grupo protector sililo presente como por ejemplo trimetilsililo se realiza preferiblemente enun disolvente o mezcla de disolventes como agua, metanol, etanol, isopropanol, acetona, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia de una base como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio ometilato de sodio. Para la escisión en disolventes orgánicos como por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano o diclorometano, son también adecuados reactivos fluoruro, como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro delitio o fluoruro de potasio, eventualmente con adición de un formador de complejo como 18-corona-éter.

En las reacciones descritas anteriormente, pueden protegerse grupos reactivos eventualmente presentes comogrupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino durante la reacción mediante grupos protectores convencionales que se esciden de nuevo después de la reacción.

Se tienen en cuenta por ejemplo como resto protector para un grupo hidroxi los grupos metoxi, benciloxi, trimetilsililo,acetilo, benzoílo, terc-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,

como restos protectores para un grupo carboxilo los grupos trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y

como resto protector para un grupo amino, alquilamino o imino los grupos acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo o 2,4dimetoxibencilo, y para el grupo amino adicionalmente el grupo ftalilo.

Se describen otros grupos protectores y su escisión en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis", Wiley, 1991 y 1999.

La escisión eventualmente siguiente de un resto protector utilizado se realiza por ejemplo hidrolíticamente en undisolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia deun ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina comohidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o mediante escisión de éter, por ejemplo en presencia deyodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.

La escisión de un resto bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza sin embargo por ejemplo hidrogenolíticamente, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio/carbón en un disolvente como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y 50ºC, peropreferiblemente a temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 100 a 700 kPa, pero preferiblemente de 100 a 500 kPa.

La escisión de un grupo metoxibencilo puede realizarse también en presencia de un agente de oxidación como nitrato de cerio (IV) y amonio en un disolvente como cloruro de metileno, acetonitrilo, o acetonitrilo/agua atemperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a temperatura ambiente.

La escisión de un grupo metoxi se realiza por conveniencia en presencia de tribromuro de boro en un disolventecomo cloruro de metileno a temperaturas entre -35 y –25ºC.

La escisión de un resto 2,4-dimetoxibencilo se realiza sin embargo preferiblemente en ácido trifluoroacético enpresencia de anisol.

La escisión de un resto terc-butilo o terc-butoxicarbonilo se realiza preferiblemente mediante tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, utilizando eventualmente un disolvente como cloruro de metileno, dioxano o éter.

La escisión de un resto ftalilo se realiza preferiblemente en presencia de hidrazina o una amina primaria comometilamina, etilamina o n-butilamina en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano a temperaturas entre 20 y 50ºC.

La escisión de un resto aliloxicarbonilo se realiza mediante tratamiento con una cantidad catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), preferiblemente en un disolvente como tetrahidrofurano, y preferiblemente enpresencia de un exceso de una base como morfolina o 1,3-dimedona a temperaturas entre 0 y 100ºC,preferiblemente a temperatura ambiente y en atmósfera de gas inerte, o mediante tratamiento con una cantidadcatalítica de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I) en un disolvente como etanol acuoso, y eventualmente enpresencia de una base como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a temperaturas entre 20 y 70ºC.

La preparación de compuestos de fórmula general (II), en la que el grupo B’ se transfiere mediante un resto defórmula general (III) y (IV), puede realizarse análogamente a K. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791

799.

Además, los compuestos de fórmula general I obtenidos pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros.

Así, por ejemplo los compuestos de fórmula general I obtenidos que aparecen como racematos pueden separarsesegún procedimientos conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticas; y los compuestos de fórmula general I con al menos dos átomos decarbono asimétricos pueden separarse, a causa de sus diferencias químico-físicas, según procedimientos conocidos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereómeros que, en el casode producirse en forma racémica, pueden separarse en los enantiómeros como se cita anteriormente.

La separación de enantiómeros se realiza preferiblemente mediante separación en columna en fase quiral o mediante cristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o mediante reacción con una sustancia ópticamente activa que forme con el compuesto racémico sales o derivados, como por ejemplo ésteres o amidas,especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes; y separación de las mezclas de sal o derivadosdiastereoisoméricos obtenidos de este modo, por ejemplo a causa de distintas solubilidades, pudiendo liberarse delas sales o derivados diastereoisoméricos puros las antípodas libres mediante la acción de un agente adecuado. Son ácidos ópticamente activos especialmente habituales por ejemplo las formas D y L de ácido tartárico o ácidodibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico,ácido aspártico o ácido quínico. Como alcoholes ópticamente activos se tienen en cuenta por ejemplo (+)- o (-)mentol y como resto acilo ópticamente activo en amidas por ejemplo el resto (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.

Además, los compuestos de fórmula I obtenidos en forma de sus sales, especialmente para uso farmacéutico sussales fisiológicamente compatibles, pueden transformarse con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos setienen en cuenta para ello por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Además, los nuevos compuestos de fórmula I así obtenidos, en el caso de que estos contengan un grupo carboxilo,pueden transformarse eventualmente a continuación en su forma de sal con bases inorgánicas u orgánicas,especialmente para uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases pueden tenerse en cuenta a este respecto por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Como ya se ha citado anteriormente, los compuestos de fórmula general I así como sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus sales fisológicamente compatibles presentan propiedades farmacológicamente valiosas, especialmente una actividad antitrombótica que se basa preferiblemente en una actividad con influencia sobre trombina o factor Xa, por ejemplo una actividad inhibidora de trombina o inhibidora defactor Xa, una actividad alargadora del tiempo aPTT y/o una actividad inhibidora de serinproteasas relacionadas,como por ejemplo uroquinasa, factor VIIa, factor IXa, factor XIa y factor XIIa.

En los compuestos citados en la parte experimental se investigó su actividad sobre la inhibición del factor Xa comosigue:

Metodología:

Medida enzimática con sustrato cromogénico. Se determina fotométricamente a 405 nm la cantidad de p-nitroanilina (pNA) liberada por el factor humano Xa a partir del sustrato cromogénico incoloro. Es proporciona a la actividad de laenzima utilizada. La inhibición de la actividad enzimática por la sustancia de ensayo (referida al control dedisolvente) se reseña a distintas concentraciones de sustancia de ensayo, y se calcula con ella la CI50 como aquella concentración que inhibe un 50% el factor Xa utilizado.

Material:

Tampón tris(hidroximetil)aminometano (100 mMol) y cloruro de sodio (150 mMol), pH 8,0 más fracción V de albúmina humana 1 mg/ml, exenta de proteasa.

Factor Xa (Calbiochem), actividad específica: 217 UI/mg, concentración final: 7 UI/ml por mezcla de reacción.

Sustrato S 2765 (Chromogenix), concentración final: 0,3 mM/l (1 KM) por mezcla de reacción.

Sustancia de ensayo: concentración final 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 1Mol/l

Realización: Se incuban durante 10 minutos a 37ºC 10 1l de una soluabón de partida concentrada 23,5 veces desustancia de ensayo o disolvente (control), 175 1l de tampon TRIS/HSA y 25 1l de solución de uso de factor Xa de 65,8 U/L. Después de la adición de 251l de soluabón de uso de S 2765 (2,82 mMol/L), se mide la muestra en un fotómetro (SpectraMax 250) a 405 nm durante 600 segundos a 37ºC.

Valoración:

1.: Determinación del aumento máximo (deltaDO/minuto) en 21 puntos de medida.

2.: Determinación del % de inhibición referido al control de disolvente.

3.: Elaboración de una curva de actividad-dosis (% de inhibición frente a concentración de sustancia).

4.: Determinación de la CI50 mediante interpolación del valor de X (concentración de sustancia) de la curva deactividad-dosis a Y = 50 % de inhibición.

Todos los compuestos ensayados mostraron valores de CI50 menores de 100 1mol/l.

Los compuestos preparados según la invención son en general bien compatibles.

A causa de sus propiedades farmacológicas, los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles sonadecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades trombóticas venosas y arteriales, como por ejemplola prevención y el tratamiento de trombosis profunda de venas de las piernas, la reducción de reoclusiones despuésde operaciones de bypass o angioplastia (PT(C)A), así como la oclusión en enfermedades arteriales periféricas, asícomo la prevención y el tratamiento de embolias pulmonares, de coagulación intravascular diseminada y de sépsis grave, de la reducción y profilaxis de DVT en pacientes con exacerbación de EPOC, del tratamiento de colitisulcerosa, de la profilaxis y el tratamiento de trombosis coronaria, de la profilaxis de apoplejía y de la reducción de laoclusión de derivaciones. Adicionalmente, los compuestos según la invención son adecuados como soporte antitrombótico en un tratamiento trombolítico, como por ejemplo con alteplasa, reteplasa, tenecteplasa, estafiloquinasa o estreptoquinasa, para la reducción de la reestenosis a largo plazo tras PT(C)A, para la profilaxis y el tratamiento de sucesos isquémicos en pacientes con todas las formas de enfermedad cardiaca coronaria, para la reducción de la metastatización y del crecimiento de tumores y de procesos inflamatorios, por ejemplo en eltratamiento de fibrosis pulmonar, para la profilaxis y el tratamiento de artritis reumatoide, para la profilaxis o lareducción de adhesiones de tejido dependientes de fibrina y/o la cicatrización de tejidos, así como para lapotenciación de procesos de curación de heridas. Los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatiblespueden utilizarse terapéuticamente en combinación con ácido acetilsalicílico, con inhibidores de la agregación deplaquetas como antagonistas de receptor de fibrinógeno (por ejemplo abciximab, eptifibatida, tirofibán, roxifibán), conactivadores e inhibidores fisiológicos del sistema de coagulación y sus análogos recombinantes (por ejemplo proteína C, TFPI, antitrombina), con inhibidores de la agregación inducida por ADP (por ejemplo clopidogrel, ticlopidina), con antagonistas de receptor P2T (por ejemplo cangrelor) o con antagonistas de receptor de tromboxano/inhibidores de sintetasa combinados (por ejemplo terbogrel).

La dosificación necesaria para la obtención de la correspondiente actividad es por conveniencia en administraciónintravenosa de 0,01 a 3 mg/kg, preferiblemente de 0,03 a 1,0 mg/kg, y en administración oral de 0,03 a 30 mg/kg,preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, respectivamente 1 a 4 veces al día.

Para ello, los compuestos de fórmula I preparados según la invención, eventualmente en combinación con otrassustancias activas, junto con uno o varios vehículos y/o agentes de dilución inertes convencionales, por ejemplo conalmidón de maíz, azúcar de la leche, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, poli(vinilpirrolidona), ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita,agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias que contienen grasascomo grasa dura o sus mezclas adecuadas, pueden procesarse en preparados galénicos convencionales comocomprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.

Los siguientes ejemplos deben ilustrar con detalle la invención, pero sin limitar su alcance:

Parte experimental

Para lo compuestos preparados, se presentan generalmente los puntos de fusión, espectros de IR, UV, 1H-RMN y/o de masas. Si no se indica otra cosa, los valores de Rf se determinaron utilizando placas de TLC preparadas con gel de sílice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, nº de artículo 1.05714) sin saturación de cámara. Los valores de Rf reseñados en la referencia Alox se determinaron utilizando placas de TLC preparadas con óxido de aluminio 60 F254

(E. Merck, Darmstadt, nº de artículo 1.05713) sin saturación de cámara. Los valores de Rf reseñados en la referencia fase inversa 8 se determinaron utilizando placas de TLC preparadas con RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt,nº de artículo 1.15684) sin saturación de cámara. Las relaciones dadas en los medios líquidos se refieren a unidadesde volumen del correspondiente disolvente. Para las purificaciones cromatográficas se utilizó gel de sílice de lacompañía Millipore (MATREXTM, 35-70 μm). En el caso de faltar datos más detallados de la configuración,permanece abierto si se trata de estereoisómeros puros o de mezclas de enantiómeros/diastereoisómeros.

En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas:

Boc terc-butoxicarbonilo

DIPEA N-Etildiisopropilamina

DMSO Dimetilsulfóxido

DMF N,N-Dimetilformamida sat. saturado h hora(s)

a. v. a vacío conc. concentrado NMM N-Metilmorfolina NMP N-Metilpirrolidin-2-ona o orto PfTU hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-N,N,N’,N’-tetrametiluronio PPA cicloanhídrido de ácido propanofosfónico cuant. cuantitativo Rf factor de retención RT tiempo de retención rac. racémico TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano terc terciario rendimiento a lo largo de todas las etapas descritas llevadas a cabo análogamente Los datos de HPLC/EM para los ejemplos 35 a 38 se obtuvieron en las siguientes condiciones:

(a) HPLC Waters ZMD, Alliance 2690, automuestreador Waters 2700, detector de fila de diodos Waters 996 Se utilizó como fase móvil:

A: agua con 0,1% de TFA

B: acetonitrilo con 0,1% de TFA

Tiempo en min: %A %B Caudal en ml/min

0,0: 95 5 1,00

0,1: 95 5 1,00

5,1: 2 98 1,00

6,5: 2 98 1,00

7,0: 95 5 1,00

Como fase estacionaria sirvió una columna Waters X-Terra™ MS C18 de 3,5 μm, 4,6 mm x 50 mm (temperatura de columna: constante a 25ºC). La detección de fila de diodos se realizó en un intervalo de longitud de onda de 210-500 nm. Intervalo de la detección espectrométrica de masas: m/z 120 a m/z 950.

(b) Los datos de HPLC/EM para los ejemplos convencionales, a menos que se indique otra cosa, se obtuvieron en las siguientes condiciones:

HP 1100 con bomba cuaternaria, automuestreador Gilson G215, detector de fila de diodos HP. Se utilizó como fase móvil:

A: agua con 0,1% de TFA

B: acetonitrilo con 0,08% de TFA

Tiempo en min: %A %B Caudal en ml/min

0,0: 95 5 0,4

0,15: 95 5 0,4

4,65: 2 98 0,4

6,0: 2 98 0,4

6,5: 95 5 0,4

Como fase estacionaria sirvió una columna Waters X-TerraTM MS C 18 de 2,5 um, 2,1 mm x 50mm (temperatura de

columna constante a 25ºC). La detección de fila de diodos se realizó en el intervalo de longitud de onda de 210-550 nm. Intervalo de la detección espectrométrica de masas: m/z 120 a m/z 1000.

Ejemplo 1 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-([1,4]diazepan-1-il)benzamida

O N

N H

N

ClN H

Cl

N

H

(a) 4-(4-N-Acetil[1,4]diazepan-1-il)-3-clorobenzonitrilo

Se agitan 4,67 g (30 mmol) de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo y 4,27 g (30 mmol) de N-1-acetil[1,4]diazepano en 5,0 ml de DIPEA durante 6 horas a 90ºC. A continuación, se concentra a.v. y se disuelve el residuo en diclorometano. Selava la fase orgánica dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se hace reaccionar de nuevo el residuo sin purificación adicional.

Rendimiento: 7,50 g (90 %)

Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 50:1).

(b): Ácido 3-cloro-4-([1,4]diazepan-1-il)benzoico Se calienta a reflujo durante 8 h el residuo obtenido en el ejemplo 1a (7,50 g, 27,0 mmol) en 50 ml de solución de

hidróxido de potasio al 25%. A continuación, se ajusta a pH 5 con ácido clorhídrico conc. Se separa por filtración el sólido precipitado, se seca y se hace reaccionar de nuevo sin purificación adicional. Rendimiento: 5,60 g (81%). Valor de Rf: 0,0 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(c): Éster metílico del ácido 3-cloro-4-([1,4]diazepan-1-il)benzoico Se suspende el residuo obtenido en el ejemplo 1b (3,00 g, 11,8 mmol) en 100 ml de metanol y se conduce a su través cloruro de hidrógeno durante 1 hora con agitación y calentamiento a reflujo. A continuación, se concentra a.v., se mezcla el residuo con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y se extrae tres veces con

diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Se hace reaccionar de nuevo el residuo restante tras concentrar a.v. sin purificación adicional. Rendimiento: 2,25 g (71%). Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 4:1 + 2% de amoniaco). C13H17ClN2O2 (268,75). Espectro de masas: (M+H)+= 269/271 (isótopo clorado).

(d): Éster metílico del ácido 4-(4-N-Boc-[1,4]diazepan-1-il)-3-clorobenzoico

Se mezcla el residuo obtenido en el ejemplo 1c (1,00 g, 3,72 mmol) en 10 ml de diclorometano con 0,53 g (3,80mmol) de carbonato de potasio y a continuación se añaden gota a gota 0,83 g (3,80 mmol) de éster di-terc-butílico del ácido pirocarbónico. Después, se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se diluye con diclorometano, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. A continuación, serealiza la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/etanol 99:1).

Rendimiento: 1,34 g (98%). Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 50:1). C18H25ClN2O4 (368,86). Espectro de masas: (M+H)+ = 369/371 (isótopo clorado).

(e) Ácido 4-(4-N-Boc-[1,4]diazepan-1-il)-3-clorobenzoico

Se disuelven 0,60 g (1,63 mmol) de éster metílico del ácido 4-(4-N-Boc-[1,4]diazepan-1-il)-3-clorobenzoico en 10 mlde metanol, se mezcla con 4 ml de solución de hidróxido de potasio 2 M y se agita durante 3 horas a 40ºC. Acontinuación, se concentra a.v., se diluye el residuo con agua destilada, se acidifica con una solución saturada dehidrogenosulfato de potasio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se hace reaccionar de nuevo el residuo sin purificación adicional.

Rendimiento: 0,50 g (87 %).

Valor de Rf: 0,05 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 50:1).

C17H23ClN2O4 (354,84).

(f) 4-(4-N-Boc-[1,4]Diazepan-1-il)-3-cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]benzamida

Se suspenden 532 mg (1,50 mmol) de ácido 4-(4-N-Boc[1,4]diazepan-1-il)-3-clorobenzoico en 15 ml de THF y, trasla adición de 546 mg (1,70 mmol) de TBTU y 646 mg (5,0 mmol) de DIPEA, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 403 mg (1,50 mmol) de diclorhidrato de (1S)-1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)etilamina y se agita durante otras 16 horas a temperatura ambiente. Después se concentra a.v., sedisuelve el residuo en acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al5% y agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar a.v., se purifica el residuo restante mediantecromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo: 90:10 -> 60:40).

Rendimiento: 630 mg (79%).

Valor Rf: 0,50 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

C26H31Cl2N5O3 (532,48)

Espectro de masas: (M+H)+= 532/534/536 (isótopo clorado).

(g) 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-([1,4]diazepan-1-il)benzamida Se mezcla una solución de 610 mg (1,15 mmol) de 4-(4-N-Boc[1,4]diazepan-1-il)-3-cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)etil]-benzamida en 30 ml de diclorometano con 3 ml de TFA y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se concentra a.v., se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar

a.v., se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 80:20 -> 50:50). Rendimiento: 380 mg (77 %). Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). C21H23Cl2N5O (432,36). Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434/436 (isótopo clorado). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf / Valorde Rt

Nombre

115: N H O N H N Cl Cl N HN O : 13% (M+H)+ = 462/464/466 (isótopo clorado) 0,13 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 9:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-cloro-4-([1,4]diazepan-1-il)benzamida

Ejemplo 2 4-(4-N-Boc-Piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-trifluorometilbenzamida

O

NN H

N

Cl

HN

O

N F

F

F O

(a) Ácido 4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzoico

Se suspenden 37,9 g (195 mmol) de piperazina hexahidratada con 12,4 g (66 mmol) de 4-fluoro-3trifluorometilbenzonitrilo en 40 ml de etanol durante 2 horas a reflujo. Después, se añaden 13,7 ml (261 mmol) delejía de sosa al 50% así como 13,7 ml de agua, se calienta otras 3,5 horas a reflujo y se mantiene otras 15 horas a

10 temperatura ambiente. A continuación, se añaden 43,5 ml de ácido clorhídrico conc. y se enfría a 10ºC durante 30 minutos con agitación. Se separa por filtración con succión el precipitado obtenido, se lava con poca agua y se secadurante 24 horas a 40ºC en cámara de secado con recirculación de aire.

Rendimiento: 20,8 g (cuantitativo).

(b) Éster metílico del ácido 4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzoico

15 Se agitan 5,00 g (18,2 mmol) de ácido 4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzoico en 50 ml de ácido clorhídrico metanólico durante 16 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a.v., se agita el residuo con isopropanol.Se separa por filtración el sólido, se lava con dietiléter y se seca a 60ºC en cámara de secado con recirculación deaire.

Rendimiento: 5,00 g (76%).

20 C13H15F3N2O2 * 2 HCl (288,27 / 361,19).

Espectro de masas: (M+H)+ = 289.

Valor de Rf: 0,58 (gel de sílice; ciclohexano/diclorometano/metanol = 70:15:15 + 2% de solución de amoniaco conc.).

(c) Éster metílico del ácido 4-(4-N-Boc-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metilbenzoico

Se disponen 5,77 g (11,78 mmol) de éster metílico del ácido 4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzoico en 100 ml de

25 THF y se mezclan con 4,47 g (20,5 mmol) de éster di-terc-butílico del ácido pirocarbónico. Después de 40 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se concentra la mezcla de reacción a.v., se mezcla el residuo conagua y una solución sat. de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, una solución semisaturada y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato demagnesio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente:

30 éter de petróleo/acetato de etilo 9:1 -> 8:1).

Rendimiento: 2,60 g (34%).

Valor de Rf: 0,52 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 + 1% de solución conc. de amoniaco). C18H23F3N2O4 (388,39). Espectro de masas: (M+H)+ = 389.

(d) Ácido 4-(4-N-Boc-piperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzoico

Se disuelven 2,60 g (6,69 mmol) de éster metílico del ácido 4-(4-N-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)-3trifluorometilbenzoico en 10 ml de metanol y se mezclan con 12,3 ml (12,3 mmol) de lejía de sosa 1 M. Después de15 minutos, se añaden otros 10 ml de metanol y se agita la mezcla de reacción durante 42 horas a temperaturaambiente. Después, se concentra a.v., se mezcla el residuo con hielo y se acidifica con ácido acético. Se separa porfiltración con succión el precipitado obtenido, se lava con agua y se seca en cámara de secado con recirculación deaire a 50ºC, así como con pistola de secado a 40ºC sobre KOH y SiO2.

Rendimiento: 2,40 g (96%).

Valor de Rf: 0,41 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1 + 1% de ácido acético).

C17H21F3N2O4 (374,36).

Espectro de masas: (M-H)- = 373.

(e) 4-(4-N-Boc-Piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-trifluorometilbenzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(4-N-Boc-piperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzoico, TBTU,

NMM y (1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina en NMP y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 50:50). Rendimiento: 57%. Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1). C26H29ClF3N5O3 (552,00). Espectro de masas: (M+H)+= 552/554 (isótopo clorado). Ejemplo 3 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzamida

O N

N H

N

Cl

H

HN F

N FF

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de 4-(4-N-Boc-piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2il)etil]-3-trifluorometilbenzamida y TFA en diclorometano. Rendimiento: 73% Valor de Rf: 0,28 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 90:10 + solución de amoniaco). C21H21ClF3N5O * 2 CF3COOH (679,93 / 451,88). Espectro de masas: (M+H)+= 452/454 (isótopo clorado). Análogamente a la secuencia descrita en el ejemplo 2 y 3 se prepararon:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf

Nombre

4: O N H N H N Cl O N HN FF F : 14% (M+H)+ = 482/484 (isótopo clorado) 0,15 (gel de sílice, CH3COOC2H5 /C2H5OH 9:1 + NH3)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil)-4-(piperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzamida

40: FF F N HN N H O S N H N Cl : 13% (M+H)+ = 512/514 (isótopo clorado) 0,20 (gel de sílice, CH2Cl2 /C2H5OH 9:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil)-4-(piperazin-1-il)-3trifluorometilbenzamida

Ejemplo 5 4-(4-N-Acetilpiperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-trifluorometilbenzamida

O

N

N H

N

Cl

HN

N F F

F

O

5 Se mezclan 220 mg (0,32 mmol) de ditrifluoroacetato de N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperazin-1il)-3-trifluorometilbenzamida en 5 ml de THF con 0,23 ml (1,65 mmol) de TEA, se añaden gota a gota con agitación y enfriamiento en baño de hielo 50 μl (0,70 mmol) de cloruro de acetilo y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se vierte en agua con hielo la mezcla de reacción y a continuación se extrae con acetato de etilo. Se lavala fase orgánica con agua y una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v.

10 Se tritura el residuo con una mezcla de disolventes de acetato de etilo y dietiléter, se separa por filtración, se lava con dietiléter y se seca con una pistola de secado a 50ºC.

Rendimiento: 0,13 g (81%).

Valor de Rf: 0,55 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 + solución de amoniaco).

C23H23ClF3N5O2 (493,92).

15 Espectro de masas: (M+H)+ = 494/496 (isótopo clorado).

Ejemplo 6 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metilbenzamida

(a) Éster metílico del ácido 4-(6-bromohexanoilamino)-3-metilbenzoico

Se añade gota a gota lentamente una solución de 2,14 g (10 mmol) de cloruro de 6-bromohexanoílo en 5,0 ml deTHF a 1,65 g (10 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-metilbenzoico en 50 ml de THF con 2 ml de DIPEA con agitación a temperatura ambiente. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente se concentra a.v., se disuelve el residuo en diclorometano, se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo restante tras concentrar a.v. se hace reaccionar de nuevo sin purificación adicional.

Rendimiento: 3,30 g (96%)

Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

C15H20BrNO3 (342,24).

(b): Éster metílico del ácido 4-(azepan-2-on-1-il)-3-metilbenzoico Se calientan a reflujo 3,20 g (9,35 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 5a en una solución recién preparada de 1,00 g (43,5 mmol) de sodio en 80 ml de metanol durante 4 horas. A continuación, se concentra a.v., se acidifica el residuo con ácido acético 2 M y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua

y se secan sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido a.v. después de concentrar se hace reaccionar de nuevo sin purificación adicional. Rendimiento: 1,90 g (producto no purificado). Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 50:1). C15H19NO3 (261,32). Espectro de masas: (M+H)+ = 262.

(c): Ácido 4-(azepan-2-on-1-il)-3-metilbenzoico Se mezclan 1,90 g del producto obtenido en el ejemplo 5b en 30 ml de metanol con 10 ml de lejía de sosa 2 M y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de concentración a.v., se mezcla el residuo con agua y se acidifica con ácido clorhídrico conc. Se separa por filtración con succión el precipitado aparecido y se seca. Después

de la disolución en metanol y extracción en gel de sílice, se realiza la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 70:30 -> 50:50). Rendimiento: 0,23 g (10% en 2 etapas). Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo= 1:2). C14H17NO3 (247,30). Espectro de masas: (M+H)+ = 248.

(d): 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metilbenzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(azepan-2-on-1-il)-3-metilbenzoico, TBTU, DIPEA y (1S)

1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina en THF y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: acetato de etilo/etanol 95:5 -> 90:10). Rendimiento: 61%. Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; acetato de etilo). C23H25ClN4O2 (424,93). Espectro de masas: (M+H)+= 425/427 (isótopo clorado). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf

Nombre

7: N O N H N H N Cl O O : 1,1% (M-H)= 453/455 (isótopoclorado) 0,60 (óxido de aluminio, CH2Cl2/C2H5OH 19:1)

4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metilbenzamida

8: N O N H N H N Cl O OH : 7,6% (M+H)+ = 441/443 (isótopoclorado) 0,20 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 19:1)

4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metilbenzamida

10: N N H O N H N Cl O : 72% (M+H)+ = 397/399 (isótopoclorado) 0,50 (gel de sílice, CH2Cl2 /C2H5OH 9:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzamida

11: N O N H O N H N Cl S : 24% (M+H)+ = 457/459 (isótopoclorado) 0,63 (gel de sílice, CH2Cl2 /C2H5OH 9:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-3-metil-4-(pirrolidin-2-on-1il)benzamida

Ejemplo 9 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzamida

5 (a) Ácido 4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzoico Se calientan a reflujo 19,2 g (140 mmol) de ácido 4-aminobenzoico junto con 25,8 ml (180 mmol) de éster etílico delácido 4-bromobutírico en 100 ml de DMF durante 20 horas. Después de concentración a.v., se mezcla el residuo con100 ml de agua y 50 ml de éter de petróleo y se agita vigorosamente durante 50 minutos. Se separa por filtración elprecipitado, se cristaliza en etanol y se seca a 80ºC.

10 Rendimiento: 9,36 g (33%). C11H11NO3 (205,22). Espectro de masas: (M+H)+ = 206.

(b) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzoico, TBTU, DIPEA y (1S)-1-(5cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina en THF y posterior purificación mediante lavado de la solución del residuo en

acetato de etilo con agua, solución diluida de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución sat. de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio y separación del disolvente a.v. Rendimiento: 61%. Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). C20H19ClN4O2 (382,85). Espectro de masas: (M+H)+= 383/385 (isótopo clorado). Ejemplo 12 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzamida

O N

N H

N

Cl

H

Cl N N

(a): 3-Cloro-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzonitrilo Preparado análogamente al ejemplo 1a a partir de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo y 1-metil[1,4]diazepano en DIPEA con

purificación posterior mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol 98:2 -> 94:6). Rendimiento: 71%. Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno/etanol = 19:1). C13H16ClN3 (249,75). Espectro de masas: (M+H)+= 250/252 (isótopo clorado).

(b): Ácido 3-cloro-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 1b a partir de 3-cloro-4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)benzonitrilo en una solución de hidróxido de potasio acuoso al 25%. Rendimiento: 99%. C13H17ClN2O2 * HCl (268,74 / 305,21). Espectro de masas: (M+H)+ = 269/271 (isótopo clorado).

(c): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)benzoico, (S)-1-(5-cloro

1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y DIPEA en THF con purificación posterior mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 50:50 -> 20:80). Rendimiento: 34%. Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 + 1% de solución de amoniaco). C22H25Cl2N5O (446,38). Espectro de masas: (M+H)+ = 446/448/450 (isótopo clorado).

Ejemplo 13 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzamida

(a) 3-Cloro-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzonitrilo

Se disuelven 5,90 g (37,9 mmol) de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo en atmósfera de nitrógeno en 65 ml de DMF y semezclan con 5,45 g (39,5 mmol) de carbonato de potasio y 4,2 ml (3,5 g, 39,5 mmol) de 2-metilpirrolidina. Después de agitar durante 2,5 días a 90ºC, se vierte la mezcla de reacción en 400 ml de agua y se extrae con acetato de etilo.Se lavan las fases orgánicas combinadas varias veces con una solución diluida y sat. de cloruro de sodio, se secasobre sulfato de magnesio y se concentra a.v. Se hace reaccionar adicionalmente el residuo restante sin purificaciónadicional.

Rendimiento: 7,90 g (94%).

Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1 + 0,5% de solución de amoniaco).

C12H13ClN2 (220,70).

Espectro de masas: (M+H)+= 221/223 (isótopo clorado).

(b) Ácido 3-cloro-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzoico

Se agitan 8,0 g (40 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 13a en una mezcla de 65 ml de lejía de sosa 10 M y 65 ml de etanol durante 2,75 horas a 90ºC. Después, se vierte la mezcla de reacción en agua con hielo, se mezclacon ácido clorhídrico conc. y se concentran a.v. los componentes orgánicos volátiles. Se extrae la fase acuosarestante con diclorometano, se mezcla con hielo y se ajusta a pH 4,5 con ácido clorhídrico semiconcentrado y unasolución de hidrogenosulfato de potasio 2 N. Se agita el precipitado creado otros 10 minutos, después se separa porfiltración, se lava con agua y se seca a 55ºC.

Rendimiento: 8,30 g (87%).

Valor de Rf: 0,55 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 6:4 + 1% de ácido acético).

C12H14ClNO2 (238,72).

Espectro de masas: (M+H)+= 240/242 (isótopo clorado).

(c) 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzoico, (1S)-1-(5-cloro-1H

bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y TEA en DMF, después precipitación mediante vertido en una solución diluida de hidrogenocarbonato de sodio, separación por filtración y lavado con agua. A continuación se seca a 55ºC. Rendimiento: 92%. Valor de Rf: 0,66 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). C21H22Cl2N4O (417,34). Espectro de masas: (M-H)-= 415/417/419 (isótopo clorado). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendi-miento Pico(s) de masas Valor de Rf / valor de Rt

Nombre

14: N N H O N H N Cl ClO : 11% (M+H)+ = 419/421/423 (isótopo clorado) 0,55 (gel de sílice, éte depetróleo /CH3COOC2H5 19:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-cloro-4-(morfolin-4-il)benzamida

15: N N H O N H N Cl FO F : 19% (M+H)+ = 421/423 (isótopoclorado) 0,30 (gel de sílice, éter depetróleo /CH3COOC2H5 1:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3,5-difluoro-4-(morfolin-4-il)benzamida

16: N N H O N H N Cl O FF F O : 17% (M+H)+ = 483/485 (isótopoclorado) 3,46 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-trifluorometil-4-(morfolin-4-il)benzamida

17: N O N H N H N Cl FF F : 13% (M+H)+ = 465/467 (isótopoclorado) 3,21 min

4-(Azepan-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-trifluorometilbenzamida

18: N O N H N H N Cl Cl : 20% (M+H)+ = 431/433/435 (isótopo clorado) 3,02 min

4-(Azepan-1-il)-3-cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]benzamida

19: N O N H N H N Cl Cl : 49% (M+H)+ = 417/419/421 (isótopo clorado) 0,47 (gel de sílice, CH2Cl2/isopropanol 19:1)

3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-1-il)benzamida

20: N O O N H N H N Cl Cl : 6,2% (M+H)+ = 433/435/437 (isótopo clorado) 2,61 min

3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-([1,4]oxazepan-4-il)benzamida

Nombre

37: N N H O N H N Cl : 9,4% (M+H)+ = 411/413 (isótopoclorado) 0,53 (gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH 19:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)benzamida

38: N H O N H N ClN Cl : 20% (M-H)= 413/415/417 (isótopo clorado) 2,84 min

3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,4-dideshidropiperidin-1-il)benzamida

50: N H O N H N ClN Cl N N : 1,2% (M+H)+ = 529/531/533 (isótopo clorado) 0,29 (gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH 9:1) 2,38 min

3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1il)benzamida

Ejemplo 21 N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-trifluorometilbenzamida

O O

NN

H O N

Cl

HN

O F

F

5 (a) Ácido 4-(morfolin-3-on-4-il)-3-trifluorometilbenzoico

Se suspende 1,00 g (3,63 mmol) de ácido 4-(morfolin-4-il)-3-trifluorometilbenzoico (preparado mediante una secuencia de síntesis análoga al ejemplo 13a y 13b) en 40 ml de agua, y se añaden 150 mg (3,75 mmol) dehidróxido de sodio. A continuación, se añaden 1,73 g (10,92 mmol) de permanganato de potasio y se agita durante1,5 horas a 45ºC. Después, se enfría la mezcla de reacción en baño de hielo y se añade tiosulfato de sodio hasta

10 decoloración completa. Después de 3 extracciones con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Después de disponer el residuo sobre gel de sílice, se purifica éste mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).

Rendimiento: 340 mg (32%).

C12H10F3NO4 (289,21).

15 Espectro de masas: (M+H)+= 290.

(b) N’-(2-Amino-4-clorofenil)-N-Boc-(S)-O-metilserinamida y N’-(2-amino-5-clorofenil)-N-Boc-(S)-O-metil serinamida

Se disuelven 30,0 g (137 mmol) de N-Boc-(S)-O-metilserina junto con 21,9 g (154 mmol) de 4-cloro-1,2fenilendiamina en 658 ml de THF y se añade con agitación en baño de hielo 43,9 ml (316 mmol) de trietilamina así como 103 ml (173 mmol) de una solución de PPA al 50% en acetato de etilo. Después de 15 minutos de agitación enbaño de hielo, se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae la faseacuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. de carbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel desílice (gradiente de eluyente: diclorometano/metanol = 30:1 -> 9:1).

Rendimiento: 33,47 g (72%) de mezcla de ambos regioisómeros.

C15H22ClN3O4 (343,81).

Espectro de masas: (M-H)-= 342/344 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,80 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1).

(c) (1R)-N-Boc-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina

Se disuelven 26,01 g (75,65 mmol) de la mezcla obtenida en el ejemplo 21b en 1500 ml de tolueno y se añaden 20,8ml (364 mmol) de ácido acético así como 10,0 g de tamices moleculares de 4A. Se agbta la mezala de reaaabondurante 5 horas a 60ºC. Se filtra la mezcla de reacción, se lava con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicascon una solución semisat. de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se agita el residuo con dietiléter y se separan por filtración con succión los cristales creados. Se concentra el filtrado

a.v. y se purifica el residuo mediante cromatografía triple en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/metanol 80:1 -> 50:1). Rendimiento: 13,85 g (56%). C15H20ClN3O3 (325,79).

Espectro de masas: (M+H)+ = 326/328 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,29 (gel de sílice; diclorometanol/metanol = 30:1).

(d) (1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-1-il)-2-metoxietilamina

Se mezclan 0,50 g (1,54 mmol) de (1R)-N-Boc-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina en 1,5 ml de diclorometano con 1,54 ml (20,0 mmol) de TFA, y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se vierte la mezcla en una solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae la fase acuosa tras mezclar biencon diclorometano y acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 9:1 + 1% de solución de amoniacoconc.).

Rendimiento: 0,35 g (cuant.).

C10H12ClN3O (225,68).

Espectro de masas: (M-H)-= 224/226 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1% de solución de amoniaco conc.).

(e) N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-trifluorometilbenzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(morfolin-3-on-4-il)-3-trifluorometilbenzoico, (1R)-1-(5

cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina, TBTU y NMM en DMF, después precipitación mediante vertido en agua, separación por filtración y secado a.v. Rendimiento: 63%. Valor de Rf: 0,57 (gel de sílice; diclorometano/metano = 9:1). C22H20ClF3N4O4 (496,88). Espectro de masas: (M+H)+ = 497/499 (isótopo clorado). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

25: N O N H N H N Cl O O Cl : 2,0% (M+H)+ = 475/477/479 (isótopoclorado) 2,57 min

4-(Azepan-2-on-1-il)-3-cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]benzamida

26: N O N H N H N Cl FF F O O : 29% (M+H)+ = 509/511 (isótopo clorado) 2,65 min

4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3trifluorometilbenzamida

44: N N H O N H N Cl Cl O O O : 8,5% (M+H)+ = 477/479/481 (isótopoclorado) 0,47 (gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH 95:5) 2,37 min

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,4]oxazepan-5-on-4il)benzamida

45: N N H O N H N Cl Cl O O O : 2,2% (M+H)+ = 477/479/481 (isótopoclorado) 0,45 (gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH 95:5) 2,41 min

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,4]oxazepan-3-on-4il)benzamida

52: N O Cl N H O N H N O Cl : 7,2% (M-H)= 431/433/435 (isótopoclorado) 0,70 (gel de sílice, CH3COOC2H5 /CH3OH 9:1)

3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

81: N O Cl N H O N H N O Cl O : 2,9% (M+H)+ = 463/465/467 (isótopoclorado) 0,44 (gel de sílice, CH3COOC2H5 /CH3OH 95:5 + CH3COOH)

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

97: N O Br N H O N H N O Cl O : 1,0% (M-H)= 506/508/510 (isótopobromado y clorado) 2,36 min

3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Ejemplo 22 N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O O

N

O

H

N

Cl

H O N

5 Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico (preparado mediante una secuencia de síntesis análoga al ejemplo 30a, 2d y 21a), (1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2metoxietilamina, TBTU y NMM en DMF, después vertido en agua, extracción con acetato de etilo, secado sobre sulfato de sodio, concentración a.v. y purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente:acetato de etilo/isopropanol/etanol 9:1:0 -> 9:0:1).

10 Rendimiento: 99%. Valor de Rf: 0,13 (gel de sílice; diclorometano/isopropanol = 19:1). C22H23ClN4O4 (442,91). Espectro de masas: (M+H)+ = 443/445 (isótopo clorado). Análogamente se prepararon los siguientes ejemplos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

23: N O O N H O S N H N Cl 76% (M+H)+ = 473/475 (isótopo clorado) 0,50 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4il)benzamida

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

24: N O O N H O OH N H N Cl 22% (M+H)+ = 429/431 (isótopo clorado) 0,22 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

49: N H O N H ClN O O cuant. (M+H)+ = 412/414 (isótopo clorado) 0,60 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[1-(5-Cloro-1H-indol-2-il)etil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Ejemplo 27 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O

NN H O N

Cl

HN

O

5 Se disponen 254 mg (1,15 mmol) de ácido 4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico (preparado mediante una secuencia de síntesis análoga al ejemplo 30a, 2d y 21a) en 5 ml de DMF y se añaden 428 mg (1,0 mmol) de PfTU así como 514 μl(3,0 mmol) de DIPEA. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añaden 232 mg (1,0 mmol)de clorhidrato de (1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.Después, se filtra la mezcla de reacción mediante óxido de aluminio básico y se concentra a.v. Se purifica el residuo

10 mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10), seconcentran las correspondientes fracciones a.v., se disuelve el residuo en acetonitrilo/agua y se liofiliza.

Rendimiento: 77%.

C20H19ClN4O3 (398,85).

Espectro de masas: (M+H)+ = 399/401 (isótopo clorado).

15 Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendi-miento Pico(s) de masas

Nombre

28: N N H O N H N Cl O O 80% (M+H)+ = 413/415 (isótopo clorado)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Ejemplo 29 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzamida

(a): Cloruro del ácido 4-fluoro-3-metilbenzoico

Se calientan a reflujo 14,00 g (90,8 mmol) de ácido 4-fluoro-3-metilbenzoico junto con 50 ml de cloruro de tionilo durante 1 hora, y a continuación se concentra a.v. Se hace reaccionar el residuo de nuevo sin purificación adicional. Rendimiento: 15,70 g (cuantitativo). C8H6ClFO (172,59).

(b): 4-Fluoro-3-metilbenzamida Se añaden gota a gota 15,70 g (91,0 mmol) de cloruro del ácido 4-fluoro-3-metilbenzoico disueltos en 30 ml de THF

a 300 ml de solución conc. de amoniaco, y a continuación se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se separa por filtración el precipitado creado, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 10,00 g (72%). C8H8FNO (153,16). Valor de Rf: 0,31 (óxido de aluminio; diclorometano/metanol = 50:1).

(c): 4-Fluoro-3-metilbenzonitrilo Se agitan 10,00 g (65,29 mmol) de amida del ácido 4-fluoro-3-metilbenzoico junto con 50 ml de oxicloruro de fósforo durante 4 horas a 60ºC, y a continuación se concentra a.v. Se vierte el residuo en agua con hielo, se separa por

filtración el precipitado creado y se lava con agua. Después de recoger en acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una solución sat. de carbonato de potasio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra completamente a.v. Rendimiento: 8,00 g (91%). C8H6FN (135,14). Valor de Rf: 0,84 (gel de sílice; diclorometano).

(d): 3-Metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzonitrilo Se calientan 7,00 g (51,8 mmol) de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo junto con 1-N-metil[1,4]diazepano durante 1 semana con agitación a 110ºC. Después de concentrar a.v., se separa el residuo en óxido de aluminio (eluyente:

diclorometano) y se purifican otra vez las correspondientes fracciones en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/metanol 100:1 -> 9:1). Rendimiento: 1,70 g (14%). C14H19N3 (229,33). Espectro de masas: (M+H)+ = 230. Valor de Rf: 0,25 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1).

(e): Ácido 3-metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 1b a partir de 3-metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzonitrilo con una solución de hidróxido de potasio al 25% mediante calentamiento a reflujo durante 36 horas. Después de la concentración a.v., se separa el residuo en óxido de aluminio (eluyente: diclorometano) y se purifican lascorrespondientes fracciones otra vez en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/metanol 100:1 -> 9:1).

Rendimiento: 14%.

C14H19N2O2 (248,33).

Espectro de masas: (M+H)+ = 249. Valor de Rf: 0,30 (RP-18; metanol/solución acuosa de cloruro de sodio al 5%= 6:4).

(f): Cloruro del ácido 3-metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 29a a partir de ácido 3-metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzoico y cloruro de tionilo. Rendimiento: cuantitativo. C14H19ClN2O * HCl (266,77 / 303,23).

(g): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzamida

Se disponen 489 mg (1,61 mmol) de cloruro del ácido 3-metil-4-(4-N-metil[1,4]diazepan-1-il)benzoico junto con 400mg (3,96 mmol) de TEA en 10 ml de THF a temperatura ambiente, y se añade gota a gota una solución de 433 mg (1,61 mmol) de (1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina con agitación. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra la mezcla a.v., se mezcla el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo.Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en óxido de aluminio (eluyente:diclorometano/metanol 100:1). Se tratan las fracciones concentradas con ácido clorhídrico en éter, después de la concentración total, se separa por evaporación 2 veces con acetato de etilo y dietiléter y se seca a.v. a 70ºC.

Rendimiento: 120 mg (16%).

C23H28ClN5O * HCl (462,43 / 425,96).

Espectro de masas: (M+H)+ = 426/428 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,47 (óxido de aluminio; diclorometano/metanol 19:1).

Ejemplo 30

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperazin-1-il)benzamida

(a) Éster metílico del ácido 4-(N-Boc-piperazin-1-il)-3-metilbenzoico

Se suspenden 4,00 g (17,5 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromo-3-metilbenzoico junto con 3,92 g (21,0 mmol) de N-Boc-piperazina, 39,2 mg (175 μmol) de acetato de paladio (II), 50,7 mg (175 μmol) de tetrafluoroborato de triterc-butilfosfonio y 11,12 g (52,4 mmol) de fosfato de potasio en 35 ml de tolueno, y se calienta en atmósfera deargón en un horno de microondas durante 10 minutos a 150ºC. A continuación, se vierte la mezcla de reacción enagua, se agita vigorosamente y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadassobre sulfato de sodio, se dispone en gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 80:1).

Rendimiento: 1,42 g (24%).

C18H26N2O4 (334,42).

Espectro de masas: (M+H)+ = 335.

Valor de Rf: 0,52 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 50:1).

(b) Ácido 4-(N-Boc-piperazin-1-il)-3-metilbenzoico

Se disuelven 1,42 g (4,24 mmol) de éster metílico del ácido 4-(N-Boc-piperazin-1-il)-3-metilbenzoico en 7 ml de THFy se añaden 9,25 ml de agua así como 893 mg (21,3 mmol) de hidróxido de litio monohidratado. Después de agitardurante 16 horas a temperatura ambiente, se calienta durante 2 horas a 45ºC. A continuación, se añaden otra vez893 mg (21,3 mmol) de hidróxido de litio monohidratado y se agita a temperatura ambiente durante 4 días. Después, se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se secan las fasesorgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran completamente a.v.

Rendimiento: 1,29 g (95%).

C17H24N2O4 (320,39).

Espectro de masas: (M+H)+ = 321.

Valor de Rf: 0,29 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 15:1).

(c) 4-(N-Boc-Piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil)-3-metilbenzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(N-Boc-piperazin-1-il)-3-metilbenzoico, (1S)-1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF, después agitación en una solución conc. de hidrogenocarbonato

5 de sodio, extracción con acetato de etilo, secado sobre sulfato de sodio, concentración a.v. y purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/metanol 50:1 -> 15:1). Rendimiento: 85%. Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 30:1). C26H32ClN5O3 (498,03).

10 Espectro de masas: (M+H)+ = 498/500 (isótopo clorado).

(d) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperazin-1-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de 4-(N-Boc-piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2il)etil)-3-metilbenzamida y TFA en diclorometano. Rendimiento: cuantitativo.

15 C21H24ClN5O (397,91). Espectro de masas: (M+H)+ = 398/400 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,14 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

65: N H O N H N ClN HN O : 5,9% (M+H)+ = 428/430 (isótopo clorado) 0,11 (gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH 9:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperazin-1-il)benzamida

Ejemplo 31 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperazin-2-on-1-il)benzamida

O

N

H

N

Cl

HN

HN O

(a) Éster metílico del ácido 4-(N-Boc-piperazin-2-on-1-il)-3-metilbenzoico

25 Se suspenden 758 mg (3,31 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromo-3-metilbenzoico junto con 796 mg (21,0 mmol) de 4-N-Boc-piperazin-2-ona, 31,8 mg (167 μmol) de yoduro de cobre (I), 35,1 μl (330 μmol) de N,N’dimetiletilendiamina y 0,92 g (6,62 mmol) de carbonato de potasio en 6,6 ml de tolueno y se calienta en atmósfera deargón en un horno de microondas con agitación durante 1,5 horas a 140ºC. A continuación, se vierte la mezcla dereacción en agua, se agita vigorosamente y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas

30 combinadas sobre sulfato de sodio, se dispone en gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 50:1).

Rendimiento: 679 mg (59%). C18H24N2O5 (348,40). Espectro de masas: (M+H)+ = 349. Valor de Rf: 0,25 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 50:1).

(b): Ácido 4-(N-Boc-piperazin-2-on-1-il)-3-metilbenzoico Se disuelven 775 mg (2,22 mmol) de éster metílico del ácido 4-(N-Boc-piperazin-2-on-1-il)-3-metilbenzoico en 3,7 ml de THF y se añaden 4,9 ml de agua así como 468 mg (11,2 mmol) de hidróxido de litio monohidratado. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y se extrae la mezcla de

reacción con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra completamente a.v.. Rendimiento: 664 mg (89%). C17H22N2O5 (334,38). Espectro de masas: (M+H)+ = 335. Valor de Rf: 0,31 (gel de sílice; diclorometano:metanol = 15:1).

(c): 4-(N-Boc-Piperazin-2-on-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil)-3-metilbenzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(N-Boc-piperazin-1-il)-3-metilbenzoico, (1S)-1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF, después agitación en una solución conc. de hidrogenocarbonato

de sodio, extracción con acetato de etilo, secado sobre sulfato de sodio, concentración a.v. y purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 30:1). Rendimiento: 71%. Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 15:1). C26H30ClN5O4 (512,01). Espectro de masas: (M+H)+ = 512/514 (isótopo clorado).

(d): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperazin-2-on-1-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de 4-(N-Boc-piperazin-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2il)etil]-3-metilbenzamida y TFA en diclorometano. Rendimiento: 36%. C21H22ClN5O2 (411,90). Espectro de masas: (M+H)+ = 412/414 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,42 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf oRt

Nombre

66: N H O N H N ClN HN O O : 17% (M+H)+ = 442/444 (isótopo clorado) 0,18 (gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH 9:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperazin-2-on-1-il)benzamida

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf oRt

Nombre

98: N H O N H N ClN N H O : 0,11% (M+H)+ = 426/428 (isótopo clorado)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-il)benzamida

Ejemplo 32 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

5 (a) Éster metílico del ácido 3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico Preparado análogamente al ejemplo 31a a partir de éster metílico del ácido 4-bromo-3-metilbenzoico y piperidin-2

ona en presencia de yoduro de cobre (I), N,N’-dimetiletilendiamina y carbonato de potasio en tolueno y dioxano en atmósfera de argón. Rendimiento: 34%.

10 C14H17NO3 (247,30). Espectro de masas: (M+H)+ = 248. Valor de Rf: 0,21 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1).

(b) Ácido 3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico Preparado análogamente al ejemplo 2d a partir de éster metílico del ácido 3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico y

15 lejía de sosa 1 M en metanol. Rendimiento: 83%. C13H15NO3 (233,27). Espectro de masas: (M+H)+ = 234. Valor de Rf: 0,51 (gel de sílice; acetato de etilo/etanol= 9:1 + 1% de solución de amoniaco conc.).

20 (c) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil)-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(piperidin-1-il)benzoico, (1S)-1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF, y después agitación en agua con hielo, mezclado con una solución de amoniaco, filtrado, recogida en diclorometano, concentración a.v. y purificación del residuo mediantecromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: acetato de etilo/(metanol/solución conc. de amoniaco 19:1) 1:0

25 -> 9:1). Rendimiento: 32%. Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; acetato de etilo/etanol = 9:1 + ácido acético al 1%). C22H23ClN4O2 (410,91). Espectro de masas: (M+H)+ = 411/413 (isótopo clorado).

30 Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

55: N H O N H N ClN S O : 4,5% (M+H)+ = 429/431 (isótopo clorado) 0,40 (gel de sílice, CH3COOC2H5/C2H5OH 19:1 + 1% de NH3)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)benzamida

56: N N H O N H N Cl O O : 16% (M+H)+ = 441/443 (isótopo clorado) 0,30 (gel de sílice, CH3COOC2H5/C2H5OH 9:1 + 1% de NH3)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

80: N N H O N H N Cl O S O : 8,0% (M+H)+ = 459/461 (isótopo clorado) 0,60 (gel de sílice, CH3COOC2H5/C2H5OH 9:1 + 1% de NH3)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)benzamida

Ejemplo 33 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(N-metilpiperazin-1-il)-3-trifluorometilbenzamida

O

NN H N

Cl

HN

N F

F

Se suspenden 170 mg (0,24 mmol) de N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperazin-1-il)-3trifluorometilbenzamida en 2 ml de 1,2-dicloroetano y se mezclan en atmósfera de nitrógeno con 20 mg (0,67 mmol)de paraformaldehído y 76 mg (0,36 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de añadir 5 ml de THF, se agita la mezcla de reacción durante 6 horas a temperatura ambiente, a continuación se añaden 100 mg (3,33 mmol)

10 de paraformaldehído y 100 mg (0,47 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita durante otras 22 horas a temperatura ambiente. Después, se mezcla con una solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae conacetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se concentra a.v. y se purificamediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/(metanol/solución conc. de amoniaco19:1) 100:0 -> 92:8).

15 Rendimiento: 70 mg (59%).

C23H25ClF3N5O2 (495,94).

Espectro de masas: (M+H)+ = 496/498 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,25 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1 + 1% de solución conc. de amoniaco).

Ejemplo 34 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfonilpropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O O S

O N

N H

N

Cl

H

O O N

Se disponen 150 mg (0,32 mmol) de N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilprop-1-il]-3-metil-4

5 (morfolin-3-on-4-il)benzamida disueltos en una mezcla de 10 ml de diclorometano y 1 ml de ácido acético a –15ºC, y se mezclan con 204 mg (0,89 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico. Después, se agita la mezcla durante 30 minutos a-15ºC - -10ºC, se calienta a temperatura ambiente y se agita otras 16 horas. A continuación, se lava la mezcla dereacción dos veces con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a.v y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95:5).

10 Rendimiento: 80 mg (50%). C23H25ClN4O5S (505,00). Espectro de masas: (M+H)+ = 505/507 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,45 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 35

15 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 27 a partir de ácido 4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzoico, (1S)-1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propilamina, PfTU y TEA en DMSO a temperatura ambiente y posterior escisión deBoc con TFA análogamente al ejemplo 1g.

20 Resultados de HPLC-EM: Tiempo de retención: 3,69 min. C22H23ClN4O2S (442,97). Espectro de masas: (M+H)+ = 443/445 (isótopo clorado). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Pico(s) de masas Tiempo de retención

Nombre

36: N N H O N H N Cl O (M+H)+ = 445/447 (isótopo clorado) 3,80 min

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetil]-4-(pirrolidin-2-on-1-il)benzamida

Ejemplo 39 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)benzamida

O N

N H

N

Cl

HN OO

5 (a) Éster metílico del ácido 4-isocianato-3-metilbenzoico Se mezclan 1,50 g (9,08 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-metilbenzoico disueltos en 250 ml de dioxano

con 1,3 ml (10,7 mmol) de cloroformiato de triclorometilo, y se calienta a reflujo con agitación durante 5,5 horas. A continuación, se concentra a.v. y se hace reaccionar de nuevo el residuo sin purificación adicional. Rendimiento: 1,74 g (cuantitativo).

10 C10H9NO3 (191,19).

(b) Éster metílico del ácido 4-(N-[4-clorobutoxicarbonil]amino)-3-metilbenzoico Se mezclan 1,74 g (9,08 mmol) de éster metílico del ácido 4-isocianato-3-metilbenzoico disueltos en 100 ml detolueno con 1,07 ml (9,11 mmol) de 4-clorobutan-1-ol al 85%. Se calienta a reflujo la mezcla durante 17 horas con

15 agitación. Después de concentrar a.v., se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 17:3 -> 17:4). Rendimiento: 1,19 g (44%). C14H18ClNO4 (299,76). Espectro de masas: (M-H)-= 298/300 (isótopo clorado).

20 Valor de Rf: 0,45 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 80:20).

(c) Éster metílico del ácido 3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)benzoico Se mezclan 300 mg (1,00 mmol) de éster metílico del ácido 4-(N-[4-clorobutoxicarbonil]amino)-3-metilbenzoico disueltos en 10 ml de DMF con 168 mg (1,50 mmol) de terc-butilato de potasio, y se agita durante 3 horas a 60ºC.Se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas

25 combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. A continuación, se realiza la purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2). Rendimiento: 160 mg (61%). Valor de Rf: 0,26 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo 3:2). C14H17NO4 (263,30).

30 Espectro de masas: (M+H)+ = 264.

(d) Ácido 3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)benzoico Se suspenden 150 mg (0,57 mmol) de éster metílico del ácido 3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)benzoico en 1 ml deetanol y se mezclan con 0,26 ml (0,87 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio al 8%. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentra a.v. Se extrae el residuo acuoso 2 veces con acetato de etilo,

5 después se acidifica y se extrae de nuevo 2 veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Rendimiento: 122 mg (86%). C13H15NO4 (249,27). Espectro de masas: (M+H)+ = 250.

10 Valor de Rf: 0,14 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 95:5).

(e) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)benzoico, (1S)-1-(5-cloro1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF, después acidificación con TFA y purificación del residuomediante cromatografía (HPLC preparativa).

15 Rendimiento: 54%. C22H23ClN4O3 * 2 CF3COOH (654,96 / 426,90). Espectro de masas: (M+H)+ = 427/429 (isótopo clorado). Rt: 2,42 min. Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Rt

Nombre

43: N H O N N H N Cl O O O : 12% (M-H)= 455/457 (isótopo clorado) 2,43 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3il)benzamida

51: N H O N H N ClN O O : 2,6% (M-H)= 397/399 (isótopo clorado) 3,70 min

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(oxazolidin-2-on-3-il)benzamida

57: N H O N H N ClNO O : 3,4% (M+H)+ = 413/415 (isótopo clorado) 3,63 min

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]-oxazinan-2-on-3-il)benzamida

58: N H O N H N ClNO O O : 2,7% (M+H)+ = 443/445 (isótopo clorado) 3,66 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-([1,3]-oxazinan-2-on-3il)benzamida

68: N H O N H N ClN FF F O O O : 0,32% (M+H)+ = 511/513 (isótopo clorado) 4,21 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-3trifluorometilbenzamida

Ejemplo 41 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitrobenzamida

S

O N

N

O

H

N

Cl

HN

+

O N

O

5 (a) Éster metílico del ácido 4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitrobenzoico Se disuelve 1,00 g (3,85 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromo-3-nitrobenzoico con 389 mg (3,85 mmol) demorfolin-3-ona en atmósfera de nitrógeno en 6 ml de dioxano y se añaden 36,6 mg (40 μmol) detris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), 67,1 mg (116 μmol) de Xantphos y 1,75 g (5,38 mmol) de carbonato de cesio. Se calienta a 95ºC la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno y con agitación durante 16 horas. A

10 continuación, se filtra, se concentra la solución a.v. y se evapora con éter. Se hace reaccionar el residuo de nuevo sin purificación adicional. Rendimiento: 1,31 g (cuantitativo). C12H12N2O6 (280,24). Espectro de masas: (M+H)+ = 281. Valor de Rf: 0,47 (fase inversa 8; metanol/solución de cloruro de sodio al 5% = 6:4).

15 (b) Ácido 4-(2-carboximetoxietilamino)-3-nitrobenzoico Se mezclan 400 mg (1,43 mmol) de éster metílico del ácido 4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitrobenzoico disueltos en 15 mlde metanol con 4,5 ml (4,5 mmol) de una solución de hidróxido de litio 1 M. Se agita la mezcla durante 2 horas atemperatura ambiente. Después, se concentra a.v., se diluye el residuo con agua, se enfría en baño de hielo y seacidifica con ácido clorhídrico 2 M. Después enfriar durante 10 minutos en baño de hielo, se separa por filtración el

20 precipitado formado, se lava con agua hasta neutralidad y se seca en una cámara de secado a 50ºC. Rendimiento: 290 mg (72 %). C11H12N2O7 (284,23). Espectro de masas: M+ = 284. Valor de Rf: 0,59 (fase inversa 8; metanol/solución de cloruro de sodio al 5% = 6:4).

25 (c) Cloruro del ácido 4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitrobenzoico Se mezclan 290 mg (1,02 mmol) de ácido 4-(2-carboximetoxietilamino)-3-nitrobenzoico en 100 ml de diclorometanocon 0,186 ml (2,55 mmol) de cloruro de tionilo y 2 gotas de DMF, y se calienta a reflujo durante un día. Después de concentra la solución a.v., se evapora con tolueno y se hace reaccionar de nuevo el residuo sin purificaciónadicional. 30 Rendimiento: 290 mg (cuant.). C11H9ClN2O5 (284,66).

(d) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitrobenzamida Se disuelven 237 mg (0,93 mmol) de (1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropilamina con 0,257 ml de TEA en 10 ml de THF y se añade gota a gota una solución de 290 mg (1,02 mmol) de cloruro del ácido 4-(morfolin-3on-4-il)-3-nitrobenzoico en 10 ml de THF. Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente y

después se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol 100:0 -> 95:5). Rendimiento: 34%. C22H22ClN5O5S (503,97). Espectro de masas: (M-H)-= 502/504 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,46 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 42 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1-il)benzamida

O N

N

O

H

N

Cl

H Cl HN N

(a): 4-(3-Boc-Aminopropilamino)-3-clorobenzonitrilo Se mezclan 3,49 g (20 mmol) de 3-Boc-aminopropilamina en 5 ml de DMF con 2,75 ml (25 mmol) de NMM. Después de añadir 3,11 g (20 mmol) de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo, se agita durante 3,5 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se calienta a 105ºC durante 20 minutos y se extrae con acetato de etilo. Se

lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a.v. Se hace reaccionar el residuo de nuevo sin purificación adicional. Rendimiento: 5,50 g (89 %). C15H20N3O2 (309,80). Espectro de masas: (M+H)+ = 310/312 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1).

(b): 4-(3-Aminopropilamino)-3-clorobenzonitrilo

Se mezclan 4,50 g (14,5 mmol) de 4-(3-Boc-aminopropilamino)-3-clorobenzonitrilo disueltos en 50 ml de dioxano con 200 ml de ácido clorhídrico 6 M. Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, después se lava conéter y se vierte la fase acuosa en 125 ml de una solución conc. de amoniaco enfriada con hielo. A continuación, seextrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una solución sat. de cloruro desodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a.v. Se hace reaccionar el residuo de nuevo sin purificaciónadicional.

Rendimiento: 1,40 g (46%).

C10H12ClN3 (209,68).

Espectro de masas: (M+H)+ = 210/212 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1 + 1% de solución conc. de amoniaco).

(c) 3-Cloro-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1-il)benzonitrilo

Se mezcla una solución de 349 mg (2,15 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol en 3 ml de NMP con agitación a temperatura ambiente con 450 mg (2,15 mmol) de 4-(3-aminopropilamino)-3-clorobenzonitrilo y tras disolvercompletamente se calienta durante 1 hora a 145ºC y durante 1,5 horas a 155ºC. Se lava la mezcla de reacción conagua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una solución sat. decloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a.v. A continuación, se realiza la purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: acetato de etilo/(metanol/solución conc. deamoniaco 19:1) = 100:0 -> 95:5).

Rendimiento: 260 mg (51%).

Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; acetato de etilo/etanol 9:1 + 1% de solución conc. de amoniaco).

C11H10ClN3O (235,68).

Espectro de masas: (M+H)+= 236/238 (isótopo clorado).

(d) Ácido 3-cloro-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1-il)benzoico

Se suspenden 350 mg (1,49 mmol) de 3-cloro-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1-il)benzonitrilo en 5 ml de etanol y semezclan con 2,0 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 M. Se agita durante 1 hora a 100ºC y a

5 continuación se concentra a.v. Se mezcla el residuo acuoso con hielo, se acidifica con ácido acético y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una solución sat. de cloruro de sodio, se secasobre sulfato de magnesio y se concentra a.v. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 6 M, se extrae conacetato de etilo 5 veces, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. de cloruro de sodio, se secasobre sulfato de magnesio y se concentra a.v.

10 Rendimiento: 340 mg (90%).

C11H11ClN2O3 (254,68).

Espectro de masas: (M+H)+= 255/257 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,35 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1 + 1% de ácido acético).

(e) 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(tetrahidro-pirimidin-2-on-1-il)benzamida 15 Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1-il)benzoico, (1S)-1-(5cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF, después vertido en agua con hielo, adición de unasolución conc. de amoniaco, separación por filtración, lavado con agua y purificación mediante cromatografía en gelde sílice (gradiente de eluyente de acetato de etilo/(metanol/solución conc. de amoniaco 19:1) = 98:2 -> 90:10) con posterior filtración sobre carbón activo, trituración con éter y secado con pistola de secado a 70º C.

20 Rendimiento: 32% C20H19Cl2N5O2 (432,31). Espectro de masas: (M+H)+= 432/434/436 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1 + 1% de ácido acético). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

114: N H O N H N ClNHN Cl O O : 5,4% (M+H)+ = 462/464/466 (isótopo clorado) 0.52 (acetato de etilo /etanol = 8:2)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(tetrahidropirimidin-2-on-1il)benzamida

Ejemplo 46: 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

O

O N

N

O

H

N

Cl

H Cl

30 (a) Éster metílico del ácido 3-cloro-4-(5-cloropentanoilamino)benzoico Se añade gota a gota lentamente una solución de 696 1l (0,84 g, 5,39 mmol) de aloruro 5-cloropentanoílo en 10 mlde THF a 1,00 g (5,39 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-clorobenzoico en 20 ml de THF con 1 ml de TEA N

con agitación en baño de hielo. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, 3 horas a 50ºC y 3 horas a reflujo, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas sobre sulfato desodio, se concentra a.v. y se purifica el residuo restante mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter depetróleo/acetato de etilo 85:15).

Rendimiento: 300 mg (14,6%) de producto al 80%. C13H15Cl2NO3 (304,18). Espectro de masas: (M+H)+ = 304/306/308 (isótopo clorado). Valor de Rt: 3,29 min.

(b): Éster metílico del ácido 3-cloro-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico Se mezclan 300 mg (0,79 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 46a disueltos en 10 ml de DMF con 180 mg (1,60 mmol) de terc-butilato de potasio, y se calienta a 60ºC durante 3 horas. A continuación, se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio,

se concentran a.v. y se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/isopropanol 98:2). Rendimiento: 159 mg (75%). C13H14ClNO3 (267,71). Espectro de masas: (M+H)+ = 268/270 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,18 (gel de sílice; diclorometano/isopropanol = 49:1).

(c): Ácido 3-cloro-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 39d a partir de éster metílico del ácido 3-cloro-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico y una solución de hidróxido de litio al 8% en etanol. Rendimiento: 36%. C12H12ClNO3 (247,30). Espectro de masas: (M+H)+ = 252/254 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(d): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico, TBTU, NMM y (1R)

1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina en DMF y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: acetato de etilo/etanol 95:5 -> 90:10). Rendimiento: 70%. C22H22Cl2N4O3 (461,35). Espectro de masas: (M-H)-= 459/461/463 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,19 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

59: N H O N H N ClN O FF F O : 1,3% (M+H)+ = 495/497 (isótopo clorado) 2,51 min

N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-3trifluorometilbenzamida

Ejemplo 47 N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

OH O

N

H N

Br

H O N

O

(a) N’-(2-Amino-4-bromofenil)-N-Boc-(S)-serinamida y N'-(2-amino-5-bromofenil)-N-Boc-(S)-serinamida

Se disuelven 5,49 g (26,7 mmol) de (S)-N-Boc-serina con 5,00 g (26,7 mmol) de 4-bromo-1,2-fenilendiamina en 125 ml de THF, y se añade gota a gota una solución de 5,52 g (26,7 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida en 20 ml de THF con enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar a.v., se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).

Rendimiento: 4,76 g (48%) de mezcla de ambos regioisómeros.

C14H20BrN3O4 (374,24).

Espectro de masas: (M+H)+= 374/376 (isótopo bromado).

(b): (1R)-N-Boc-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietilamina Se disuelven 3,00 g (8,02 mmol) de la mezcla obtenida en 47a en 30 ml de ácido acético y se agita durante 2 horas a 50ºC. Se añade gota a gota la mezcla de reacción a una solución de hidróxido de sodio al 10% y se extrae tres

veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se concentra a.v. y se cristaliza el residuo con metanol. Rendimiento: 1,96 g (69 %). C14H18BrN3O3 (356,22). Valor de Rf: 0,59 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1).

(c): (1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietilamina Se mezclan 2,00 g (5,62 mmol) de (1R)-N-Boc-1-(5-bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietilamina en 40 ml de acetato de etilo con enfriamiento en baño de hielo con 8,0 ml de ácido clorhídrico 4 M en dioxano, y se agita durante

16 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción y se separa por filtración el precipitado creado. Rendimiento: 1,11 g (67 %). C9H10BrN3O * HCl (292,57 / 256,10). Espectro de masas: (M+H)+= 256/258 (isótopo bromado).

(d): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico, (1R)-1-(5-bromo-1Hbencimidazol-2-il)-2-hidroxietilamina, TBTU y NMM en DMF con purificación posterior mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 52%. C21H21BrN4O4 * CF3COOH (587,35 / 473,32). Espectro de masas: (M+H)+= 473/475 (isótopo bromado) Valor de Rf: 0,33 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

53: N H O N H N ClN O O O : 6,6% (M+H)+ = 457/459 (isótopo clorado) 0,48 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[(1R,2S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4il)benzamida

62: N O N H N H N Cl F O : 34% (M-H)= 441/443 (isótopo clorado) 0,40 (óxido de aluminio, CH2Cl2/C2H5OH 19:1)

4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1S)-1-(5-cloro-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metilbenzamida

67: N H O N H N ClN O O : 38% (M+H)+ = 441/443 (isótopo clorado) 0,50 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)butil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

78: N H O N H N ClN O O S : 38% (M+H)+ = 481/483 (isótopo clorado) 0,51 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(tiofen-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

79: N H O N H N ClN O S O : 10,6% (M+H)+ = 459/461 (isótopo clorado) 0,50 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metilsulfaniletil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4il)benzamida

99: N H O N H N ClN O O S : 18% (M+H)+ = 481/483 (isótopo clorado) 2,43 min

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(tiofen-2-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

101: N H O N H N BrNO O OH : 2,9% (M+H)+ = 487/489 (isótopo bromado) 2,31 min

N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3il)benzamida

Ejemplo 48 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-metilbenzamida

O N

N

H

N

Cl

H S N

O O (a) Éster metílico del ácido 4-(3-cloropropilsulfonilamino)-3-metilbenzoico Se disuelven 100 mg (0,61 mmol) de éster metílico de ácido 4-amino-3-metilbenzoico en 3 ml de piridina, se mezclancon 82 μl (0,67 mmol) de cloruro del ácido 3-cloropropanosulfónico y se agita durante 16 horas a temperaturaambiente. Se mezcla la solución de reacción con agua y acetato de etilo y a continuación se extrae la fase acuosa

de nuevo con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinada sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se hace reaccionar de nuevo el residuo sin purificación adicional. Rendimiento: 170 mg (92%). C12H16ClNO4S (305,78). Espectro de masas: (M+H)+= 306/308 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 8:2).

(b): Éster metílico del ácido 4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-metilbenzoico Se disuelven 370 mg (0,85 mmol) de éster metílico del ácido 4-(3-cloropropanosulfonilamino)-3-metilbenzoico al 79% en 26 ml de DMF, se mezclan con 275 mg (2,45 mmol) de terc-butilato de potasio y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se mezcla la mezcla de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las

fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentra a.v. y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/isopropanol 98:2). Rendimiento: 177 mg (47%). C12H15NO4S (269,32). Espectro de masas: (M+H)+= 270. Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3).

(c): Ácido 4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-metilbenzoico

Se agitan 170 mg (0,63 mmol) de éster metílico del ácido 4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-metilbenzoico en 2 ml deetanol a temperatura ambiente durante 3 horas con 0,6 ml de lejía de sosa 2 M. A continuación, se concentra lasolución de reacción a.v., se mezcla con agua y 0,6 ml de ácido clorhídrico 2 M y se extrae con acetato de etilo. Sesecan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentra a.v. y se hace reaccionar de nuevo elresiduo sin purificación adicional.

Rendimiento: 148 mg (92%).

C11H13NO4S (255,30).

Espectro de masas: (M-H)-= 254. Tiempo de retención: 2,23 min.

(d) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-metilbenzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-metilbenzoico, (1S)-1-(55 cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF con posterior extracción con acetato de etilo, secado

sobre sulfato de magnesio, carbón activo y gel de sílice, con posterior purificación en gel de sílice (eluyente: diclorometano/isopropanol 95:5). Rendimiento: 37%. C20H21ClN4O3S (432,93).

10 Espectro de masas: (M+H)+= 433/435 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,32 (gel de sílice; diclorometano/isopropanol = 19:1). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

60: N O N H N H N Cl O S OO : 18% (M+H)+ = 477/479 (isótopo clorado) 2,46 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-3metilbenzamida

71: N O N H N H N Cl O S HN OO : 20% (M+H)+ = 478/480 (isótopo clorado) 2,58 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3metilbenzamida

72: N O N H N H N ClS HN OO : 19% (M+H)+ = 448/450 (isótopo clorado) 2,41 min

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxo[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3metilbenzamida

100: N O N H N H N BrS OO OH : 2,5% (M+H)+ = 507/509 (isótopo bromado) 2,38 min

N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-3metilbenzamida

Ejemplo 54 3-Amino-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

S

O N

N H

N

ClN

H O

NH2

O Se mezclan 65 mg (0,13 mmol) de N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-4-(morfolin-3-on-4il)-3-nitrobenzamida disueltos en 2 ml de acetato de etilo con 143 mg (0,63 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidratado y 130 mg (1,55 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio, y se calienta a reflujo durante 2 horas. Semezcla la solución de reacción con agua con hielo, se agita durante 10 minutos y a continuación se separa porfiltración el precipitado formado. Después de secar durante 3 días, se purifica el residuo mediante cromatografía engel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol 100:0 -> 91:9). Rendimiento: 5 mg (8,2%). C22H24ClN5O3S (473,99). Espectro de masas: (M+H)+= 474/476 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,48 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 61 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(5,6-dideshidroazepan-2-on-1-il)benzamida

(a): Éster metílico del ácido 3-metil-4-(pent-4-en-1-oilamino)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 46a a partir de éster metílico del ácido 4-amino-3-metilbenzoico y cloruro del ácido 4-penten-1-oico en THF con TEA. Rendimiento: 46%. C14H17NO3 (247,30). Espectro de masas: (M+H)+= 248. Valor de Rt: 2,88 min.

(b): Éster metílico del ácido 4-(alilpent-4-en-1-oilamino)-3-metilbenzoico

Se mezcla 1,00 g (4,04 mmol) de éster metílico del ácido 3-metil-4-(pent-4-en-1-oilamino)benzoico disuelto en 5 ml de DMF con 500 mg (4,7 mmol) de terc-butilato de potasio, y se añaden lentamente con agitación a 40ºC 350 μl (489mg, 4,04 mmol) de bromuro de alilo. A continuación, se calienta durante 3 horas a 70ºC. Después, se vierte lamezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentra a.v., se dispone el residuo sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en gel desílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).

Rendimiento: 58%.

C17H21NO3 (287,36).

Espectro de masas: (M+H)+= 288.

Valor de Rf: 0,46 (éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1).

(c) Éster metílico del ácido 4-(4,5-dideshidroazepan-2-on-1-il)-3-metilbenzoico

Se purgan con argón durante 30 minutos 150 mg (0,52 mmol) de éster metílico del ácido 4-(alilpent-4-en-1-oilamino)3-metilbenzoico disueltos en 110 ml de diclorometano desgasificado. A continuación, se añaden 88 mg (104 μmol)de benciliden-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro-(triciclohexilfosfino)rutenio (catalizador de Grubbsde segunda generación) y se calienta a reflujo durante 4,5 horas. Después, se concentra a.v., se dispone el residuo sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleto/acetato de etilo3:2).

Rendimiento: 83 mg (61%).

Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 3:2).

C15H17NO3 (259,31).

Espectro de masas: (M+H)+ = 260.

(d): Ácido 4-(4,5-dideshidroazepan-2-on-1-il)-3-metilbenzoico

Preparado análogamente al ejemplo 39d a partir de éster metílico del ácido 4-(4,5-dideshidroazepan-2-on-1-il)-3metilbenzoico y una solución de hidróxido de litio al 8% en etanol. Rendimiento: 51%. Valor de Rf: 0,05 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1). C14H15NO3 (245,28). Espectro de masas: (M+H)+ = 246.

(e): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4,5-dideshidroazepan-2-on-1-il)-3-metilbenzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(4,5-dideshidroazepan-2-on-1-il)-3-metilbenzoico, TBTU, NMM y(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina en DMF y posterior purificación mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 32%. Valor de Rf: 0,44 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1). C23H23ClN4O2 * CF3COOH (536,94/422,91). Espectro de masas: (M+H)+= 423/425 (isótopo clorado). Ejemplo 63 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,3-dioxotiomorfolin-4-il)-3-metilbenzamida

O

NN

H N

Cl

HN

S

O O

Se disponen 204 mg (0,48 mmol) de N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4il)benzamida disueltos en una mezcla de 12 ml de diclorometano y 1,2 ml de ácido acético a –15ºC y se mezclan con 110 mg (0,48 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico. Después, se agita la mezcla durante 1 hora a -15 a -10ºC, secalienta a temperatura ambiente y se agita durante otras 3 horas. A continuación, se mezcla la mezcla de reaccióncon una solución semiconcentrada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con una mezcla de disolventes dediclorometano/metanol 19:1. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a.v. y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: acetato de etilo/(etanol/solución conc. de amoniaco 19:1) = 1:0 -> 4:1).

Rendimiento: 100 mg (47%).

C21H21ClN4O3S (444,94).

Espectro de masas: (M+H)+= 445/447 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice; acetato de etilo/etanol = 4:1 + 1% de solución conc. de amoniaco).

Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf

Nombre

64: N O N H N H N Cl S O O O : 14% (M+H)+ = 461/463 (isótopoclorado) 0,70 (gel de sílice, CH3COOC2H5 /C2H5OH 4:1 + 1% de solución conc. de amoniaco)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(1,1,3-trioxotiomorfolin-4-il)benzamida

Ejemplo 69 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

O N

N H

O N

ClN H

O 5 (a) Éster metílico del ácido 4-(5-cloropentanoilamino)-3-metoxibenzoico

Preparado análogamente al ejemplo 6a a partir de éster metílico del ácido 4-amino-3-metoxibenzoico y cloruro del ácido 5-cloropentanoico en THF con TEA. Rendimiento: 99%

10 C14H18ClNO4 (299,76). Espectro de masas: (M+H)+ = 300/302 (isótopo clorado). Valor de Rt: 3,14 min.

(b) Éster metílico del ácido 3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico Se mezclan 2,25 g (7,51 mmol) de éster metílico del ácido 4-(5-cloropentanoilamino)-3-metoxibenzoico disueltos en15 60 ml de DMF con 1,26 g (11,2 mmol) de terc-butilato de potasio y se agita durante 2,5 horas a 60ºC. A continuación, se concentra a.v., se mezcla el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases

orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentra a.v. y se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2 -> 0:1). Rendimiento: 0,99 g (50%).

20 Valor de Rt: 2,56 min. C14H17NO4 (263,30). Espectro de masas: (M+H)+ = 264.

(c) Ácido 3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico Preparado análogamente al ejemplo 39d a partir de éster metílico del ácido 3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico

25 e hidróxido de litio en etanol. Rendimiento: 95%. Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2). C13H15NO4 (249,27). Espectro de masas: (M+H)+ = 250.

(d) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)benzoico, TBTU, NMM y (1S)1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina en DMF y posterior purificación mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 75%. Valor de Rt: 2,35 min. C22H23ClN4O3 * CF3COOH (540,93 / 426,90). Espectro de masas: (M+H)+= 427/429 (isótopo clorado). Análogamente se preparan los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

70: O O N H N H N Cl O N O : 31% (M+H)+ = 457/459 (isótopo clorado) 2,31 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metoxi-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

85: O O N H N H N ClN O F F F : 0,8% (M+H)+ = 481/483 (isótopo clorado) 2,56 min

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-3-trifluorometoxibenzamida

86: Br O N H N H N ClN O : 6,2% (M+H)+ = 475/477/479 (isótopobromado y clorado) 2,57 min

3-Bromo-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

87: Br O N H N H N ClN O O : 6,2% (M+H)+ = 505/507/509 (isótopobromado y clorado) 2,57 min

3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)benzamida

Ejemplo 73 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxo-6-metil[1,2,6]-tiadiazinan-2-il)-3-metilbenzamida

O

N

N H

OO NS

ClN N H

(a) Éster metílico del ácido 4-(1,1-dioxo-6-metil[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metilbenzoico

5 Se disuelven 400 mg (1,41 mmol) de éster metílico del ácido 4-(1,1-dioxo[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metilbenzoico en 4 ml de DMF a 40ºC, se mezclan con 240 mg (2,14 mmol) de terc-butilato de potasio y 96 μl (1,54 mmol) de yoduro demetilo y se agita durante 5 horas a 40ºC. Se concentra la solución de reacción a.v., se mezcla con agua y se extraela fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra

a.v.

10 Rendimiento: 220 mg (52%). C13H18N2O4S (298,36). Espectro de masas: (M+H)+= 299. Valor de Rf: 0,44 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 3:2).

(b) Ácido 4-(1,1-dioxo-6-metil[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metilbenzoico

15 Preparado análogamente al ejemplo 39d a partir de éster metílico del ácido 4-(1,1-dioxo-3-metil[1,2,6]tiadiazinan-2il)-3-metilbenzoico e hidróxido de litio en etanol. Rendimiento: (81%). C12H16N2O4S (284,34). Espectro de masas: (M+H)+= 285.

20 Valor de Rf: 0,07 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1).

(c) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(1,1-dioxo-6-metil[1,2,6]-tiadiazinan-2-il)-3-metilbenzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(1,1-dioxo-3-metil[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metilbenzoico,(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF con posterior purificación mediante HPLC preparativa.

25 Rendimiento: 55%. C21H24ClN5O3S * CF3COOH (576,00 / 461,97). Espectro de masas: (M+H)+= 462/464 (isótopo clorado). Valor de Rt: 2,50 min. Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rt

Nombre

74: N O N H N H N Cl O S N OO : 20% (M+H)+ = 492/494 (isótopo clorado) 2,56 min

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo-6-metil[1,2,6]tiadiazinan-2-il)3-metilbenzamida

Ejemplo 75 N-[(1R)-1-(5-Bromi-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O O

NN H N

BrN

H O

O

5 (a) N’-(2-Amino-4-bromofenil)-N-Boc-(S)-O-metilserinamida y N’-(2-amino-5-bromofenil)-N-Boc-(S)-O-metil serinamida

Se disuelven 2,50 g (6,24 mmol) de la sal de diciclohexilamonio de N-Boc-(S)-O-metilserina en 20 ml de ácido cítrico al 5%, se extrae la fase acuosa 2x con 20 ml de acetato de etilo cada vez, se secan las fases orgánicas combinadassobre sulfato de sodio y se libera de disolvente a.v. Se disuelve el residuo conjuntamente con 1,23 g (6,55 mmol) de10 4-bromo-1,2-fenilendiamina en 30 ml de THF y se añaden con agitación en baño de hielo 1,42 ml (14,0 mmol) de trietilamina así como 4,97 ml (7,80 mmol) de una solución al 50% de PPA en acetato de etilo. Después de 5 minutosde agitación en baño de hielo, se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 23horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se extrae la fase acuosa conacetato de etilo. Se agitan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. de carbonato de sodio y agua, se

15 seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v.

Rendimiento: 2,38 g (98%) de mezcla de ambos regioisómeros.

C15H22BrN3O4 (388,26).

Espectro de masas: (M+H)+= 388/390 (isótopo bromado).

Valor de Rf: 0,63/0,68 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

20 (b) (1R)-N-Boc-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina

Se disuelven 2,38 g (6,13 mmol) de la mezcla obtenida en 75a en 150 ml de tolueno y se añaden 1,84 ml (30,7mmol) de ácido acético así como 4,00 g de tamices moleculares de 3A. Se agbta la mezala de reaaabon durante 3horas a 55ºC y a continuación se enfría en baño de hielo durante 15 minutos. Se filtra la mezcla de reacción y sevierte en una mezcla de 500 ml de agua y acetato de etilo cada uno. Después de un vigoroso mezclado, se separa la

25 fase orgánica, se lava con una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol 100:0 -> 97:3).

Rendimiento: 1,40 g (62%).

C15H20BrN3O3 (370,24).

30 Espectro de masas: (M+H)+= 370/372 (isótopo bromado).

Valor de Rf: 0,81 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(c): (1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-1-il)-2-metoxietilamina

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de (1R)-N-Boc-1-(5-bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina y TFA en diclorometano. Rendimiento: 51%. C10H12BrN3O (270,13). Espectro de masas: (M+H)+= 270/272 (isótopo bromado). Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1).

(d): N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico, (1R)-1-(5-bromo-1H

bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina, TBTU y DIPEA en THF con posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: cuant. C22H23BrN4O4 (487,35). Espectro de masas: (M+H)+= 487/489 (isótopo bromado). Valor de Rf: 0,56 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 76 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

NN

N NH

O

N

H

N ClHN

O O

(a) Éster etílico del ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-cianobutírico

Se agitan 5,00 g (11,3 mmol) de (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-cianobutanoato de diclohexilamonio en 100 ml deuna solución de ácido cítrico al 5% y a continuación se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente por destilación a.v. Se disuelve el residuo en 70 ml THF, se añaden 4,35 g (13,5 mmol) de TBTU y 6,35 ml (33,8 mmol) de DIPEA y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añaden 50 ml de etanol y se calienta la mezcla a reflujo durante 16 horas. A continuación, se concentra la mezcla de reacción a.v., se recoge en acetato de etilo, se lava con una soluciónsemisaturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v.

Rendimiento: 3,20 g (98%).

C15H18N2O4 (290,32).

Espectro de masas: (M+NH4)+= 308.

Valor de Rf: 0,80 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(b) Éster etílico del ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-(1H-tetrazol-5-il)butírico

Se disuelven 3,20 g (11,0 mmol) de éster etílico del ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-cianobutírico en 40 ml de tolueno y se añaden 1,08 g (16,5 mmol) de azida de sodio así como 2,28 g (16,5 mmol) de clorhidrato detrietilamina. Se calienta la mezcla de reacción a 85ºC durante 24 horas, se enfría a tmperatura ambiente y se extrae con agua. Se acidifican las fases acuosas combinadas a pH 2 con ácido clorhídrico semiconcentrado, se separa porfiltración con succión el precipitado creado, se lava con agua y se seca a 50ºC.

Rendimiento: 2,90 g (79%).

C15H19N5O4 (333,34).

Espectro de masas: (M+H)+= 334. Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(c): Ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-(1H-tetrazol-5-il)butírico

Preparado análogamente al ejemplo 30b a partir de éster etílico del ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-(1Htetrazol-5-il)butírico e hidróxido de litio en una mezcla de disolventes de agua y THF. Rendimiento: cuant. C13H15N5O4 (305,29). Espectro de masas: (M+H)+= 306. Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/etanol= 4:1).

(d): Amida del ácido N’-(2-amino-4-clorofenil)-(2S)-2-(benciloxi-carbonilamino)-4-(1H-tetrazol-5-il)butírico y

amida del ácido N’-(2-amino-5-clorofenil)-(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-(1H-tetrazol-5-il)butírico Preparadas análogamente al ejemplo 47a a partir de ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-(1H-tetrazol-5-il)butírico y 4-cloro-1,2-fenilendiamina con DCC en THF.

Rendimiento: cuant., mezcla de ambos regioisómeros, ligeramente impurificado. C19H20ClN7O3 (429,86). Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(e): (1S)-N-(Benciloxicarbonil)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propilamina Preparada análogamente al ejemplo 47b a partir del producto obtenido en el ejemplo 76d y ácido acético. Rendimiento: cuant. C19H18ClN7O2 * CH3COOH (471,90 / 411,85). Valor de Rf: 0,25 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoniaco conc. = 4:1:0,1).

(f): (1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propilamina Se mezclan 2,10 g (4,45 mmol) de (1S)-N-(benciloxicarbonil)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5il)propilamina en 30 ml de diclorometano con 1,9 ml (13,4 mmol) de yodotrimetilsilano y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, se añaden 20 ml de metanol, se agita otros 30 minutos a temperatura ambiente y

se concentra completamente la mezcla de reacción a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano / (etanol / amoniaco conc. 95:5) = 70/30 -> 60:40). Rendimiento: 690 mg (56%). C11H12ClN7 (277,71). Espectro de masas: (M+H)+= 278/280 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 3:2 + 1% de amoniaco conc.).

(g): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico, (1S)-1-(5-cloro-1H

bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propilamina, TBTU y DIPEA en THF con purificación posterior mediante cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 33%. C23H23ClN8O3 (494,93). Espectro de masas: (M+H)+= 495/497 (isótopo clorado).

Ejemplo 77 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O

O N

N H

N

Cl

H O N O

(a) Amida del ácido N'-(2-amino-4-clorofenil)-(2S)-2-(Boc-amino)-3-metoxipropiónico y amida del ácido N'-(2amino-5-clorofenil)-(2S)-2-(Boc-amino)-3-metoxipropiónico

Se mezclan 4,90 g (21,0 mmol) de ácido (2S)-2-(Boc-amino)-3-metoxipropiónico disueltos en 20 ml de THF con 13,57 g (42,0 mmol) de TBTU y 5,76 ml (52,5 mmol) de trietilamina y se agita durante 30 minutos a temperaturaambiente. Después, se añaden 3,00 g (21,0 mmol) de 4-cloro-1,2-fenilendiamina en 20 ml de THF y se agita lamezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se concentra a.v. la mezcla de reacción, se vierteen agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. dehidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 99:1).

Rendimiento: 5,60 g (75%) de la mezcla de ambos regioisómeros.

C16H24ClN3O3 (357,83).

Espectro de masas: (M+H)+= 358/360 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,26 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 99:1).

(b): (1S)-N-Boc-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropilamina Preparada análogamente al ejemplo 47b a partir del producto obtenido en el ejemplo 77a y ácido acético. Rendimiento: 96%. C16H22ClN3O3 (339,82). Espectro de masas: (M+H)+= 340/342 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,80 (gel de sílice; diclorometano/metanol: 19:1).

(c): (1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropilamina

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de (1S)-N-Boc-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropilamina y TFA en diclorometano. Rendimiento: 31%. C11H14ClN3O (239,70). Espectro de masas: (M+H)+= 240/242 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(d): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico, (1S)-1-(5-cloro-1H

bencimidazol-2-il)-3-metoxi-propilamina, TBTU y DIPEA en THF con purificación posterior mediante cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 59%. C23H25ClN4O4 (456,92). Espectro de masas: (M+H)+= 457/459 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,51 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

148: O N H N H N ClN O O : 57% (M+H)+ = 427/429 (isótopo clorado) 0.5 (gel de sílice; diclorometano /etanol = 9:1)

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metiletil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

88: O N H N H N ClN O O O : 3,6% (M+H)+ = 465/467 (isótopo clorado) 2,38 min

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(furan-2-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Ejemplo 82 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin-2-il)benzamida

O N

N H N

Cl

H

O Cl 5

N

(a) Éster metílico del ácido 3-cloro-4-nitrosobenzoico

Se incorporan 8,00 g (29,6 mmol) de peroxodisulfato de potasio con agitación a 6,0 ml de ácido sulfúrico, se agitadurante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se agita la mezcla en 50 g de hielo y seneutraliza con 14 g de carbonato de cesio. Se mezcla la solución obtenida con una suspensión de 2,78 g (15,0

10 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-clorobenzoico en 300 ml de agua y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separa por filtración con succión la mezcla de reacción, se lava la torta de filtrado conagua, se seca con aire y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato deetilo 9:1).

Rendimiento: 1,00 g (33 %).

15 C8H6ClNO3 (199,59).

Espectro de masas: (M+H)+= 199/201 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,55 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

(b) Éster metílico del ácido 3-cloro-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin-2-il)benzoico

Se disponen 1,00 g (5,01 mmol) de éster metílico del ácido 3-cloro-4-nitrosobenzoico en 10 ml de cloroformo y se

20 añade gota a gota a 0ºC con agitación una solución recién preparada de 1,10 g (20,3 mmol) de butadieno en 6 ml de cloroformo. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0-10ºC y durante 16 horas a temperatura ambiente, se concentra a.v. y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo =19:1).

Rendimiento: 1,00 g (79%).

25 C12H12ClNO3 (253,68).

Espectro de masas: (M+H)+= 254/256 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo= 4:1).

(c): Ácido 3-cloro-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin-2-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 2d a partir de éster metílico del ácido 3-cloro-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin-2il)benzoico e hidróxido de sodio en una mezcla de disolventes de agua y etanol. Rendimiento: 90%. C11H10ClNO3 (239,66). Espectro de masas: (M-H)-= 238/240. Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

(d): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin-2-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin-2-il)benzoico, (1S)-1-(5cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y NMM en DMF. Rendimiento: 88%. C20H18Cl2N4O2 (417,29). Espectro de masas: (M+H)+= 417/419/421 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,35 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1). Ejemplo 83 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]-tiazinan-2-il)benzamida

O O

N

N H

N

Cl

H S OCl O

N

(a): 2-Cloro-N-(4-clorobutilsulfonil)-4-metilanilina Se mezclan 1,30 ml (10,7 mmol) de 2-cloro-4-metilanilina dispuestos en 30 ml de piridina con 2,67 g (10,5 mmol) de cloruro del ácido 4-clorobutilsulfónico al 75% durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con ácido clorhídrico 6

M, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1 -> 7:3). Rendimiento: 1,27 g (40%). C11H15Cl2NO2S (296,21). Espectro de masas: (M+H)+= 296/298/300 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,42 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

(b): 3-Cloro-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)tolueno Se agitan 1,27 g (4,29 mmol) de 2-cloro-N-(4-clorobutilsulfonil)-4-metilanilina junto con 722 mg (6,43 mmol) de tercbutilato de potasio en 50 ml de DMF durante 16 horas a 60ºC. Después, se vierte la mezcla de reacción en agua y

se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo= 3:2). Rendimiento: 850 mg (76%). C11H14ClNO2S (259,75). Espectro de masas: (M+H)+= 260/262 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

(c): Ácido 3-cloro-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)benzoico

Se suspenden 250 mg (0,96 mmol) de 3-cloro-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)tolueno en 10 ml de agua con 456 mg(2,89 mmol) de permanganato de potasio y 39 mg (0,98 mmol) de hidróxido de sodio. Se calienta a reflujo la mezclade reacción durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade tiosulfato de sodio hastadecoloración y después se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato desodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 19:1).

Rendimiento: 50 mg (18%).

C11H12ClNO4S (289,74).

Espectro de masasm: (M+H)+= 290/292.

Valor de Rt: 2,50 min.

(d) 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-4-(1,2-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)benzoico, (1R)-1-(5

cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina, TBTU y NMM en DMF con posterior purificación mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 34%. C21H22Cl2N4O4S (497,40). Espectro de masas: (M+H)+= 497/499/501 (isótopo clorado). Valor de Rt: 2,53 min. Ejemplo 84 N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metilbenzamida

O

N

O

N

O

H

S

N

Cl

H

N

(a): Éster metílico del ácido 4-(5-cloropentilsulfonilamino)-3-metilbenzoico

Preparado análogamente al ejemplo 83a a partir de éster metílico del ácido 4-amino-3-metilbenzoico y cloruro del ácido 5-cloropentilsulfónico en piridina. Rendimiento: 43%. C14H20ClNO4S (333,83). Espectro de masas: (M+H)+= 334/336 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,72 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3).

(b): Éster metílico del ácido 4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metilbenzoico

Preparado análogamente al ejemplo 83b a partir de éster metílico del ácido 4-(5-cloropentilsulfonilamino)-3metilbenzoico y terc-butilato de potasio en DMF. Rendimiento: 19%. C14H19NO4S (297,37). Espectro de masas: (M+H)+= 298. Valor de Rt: 0,30 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

(c): Ácido 4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metilbenzoico

Preparado análogamente al ejemplo 39d a partir de éster metílico del ácido 4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3metilbenzoico e hidróxido de litio en una mezcla de disolventes de agua y etanol. Rendimiento: 60%.

C13H17NO4S (283,34). Espectro de masas: (M+H)+= 284. Valor de Rt: 2,60 min.

(d) N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metilbenzamida Preparado análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(1,2-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metilbenzoico, (1R)-1-(5

cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina, TBTU y NMM en DMF con purificación posterior mediante cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 75%. C23H27ClN4O4S (491,00). Espectro de masas: (M+H)+= 491/493 (isótopo clorado). Valor de Rt: 2,60 min. Ejemplo 89 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-([1,2]oxazinan-2-il)benzamida

O N

N H

N

Cl

H O Cl N

Se hidrogenan 209 mg (0,50 mmol) de 3-cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3,6-dihidro[1,2]oxazin2-il)benzamida junto con 100 mg de paladio sobre carbón al 10% en 5 ml de acetato de etilo durante 7 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno de 500 kPa. A continuación, se separa por filtración con succión,se concentra el filtrado a.v. y se evapora con éter.

Rendimiento: 200 mg (95%). C20H20Cl2N4O2 (419,30). Espectro de masas: (M+H)+= 419/421/423 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1). Ejemplo 90 N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4-il)benzamida

O O

NO

N

H

N

Cl

HN

O

(a) Éster etílico del ácido 3-(2-benciloxietoxi)propiónico

Se mezclan 8,53 ml (60,0 mmol) de benciloxietanol en 40 ml de THF con 13 mg (0,57 mmol) de sodio, después dedisolver se añaden en atmósfera de argón 5,95 ml (54,7 mmol) de éster etílico del ácido acrílico y se agita durante20 horas a temperatura ambiente. Después de neutralizar con 0,6 ml de ácido clorhídrico 1 M, se concentra lamezcla de reacción a.v., se recoge el residuo en una solución sat. de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato desodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

Rendimiento: 3,73 g (25%).

C14H20O4 (252,31).

Espectro de masas: (M+H)+= 253. Valor de Rf: 0,48 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1).

(b): Éster etílico del ácido 3-(2-hidroxietoxi)propiónico Se hidrogenan 3,73 g (14,8 mmol) de éster etílico del ácido 3-(2-benciloxietoxi)propiónico junto con 665 mg de

paladio sobre carbón al 10% en 70 ml de etanol durante 44 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno a 300 kPa. A continuación, se separa por filtración con succión y se concentra el filtrado a.v. Rendimiento: 2,26 g (94%). C7H14O4 (162,18). Espectro de masas: (M+H)+= 163.

(c): Éster etílico del ácido 3-(2-cloroetoxi)propiónico Se suspenden 2,26 g (13,9 mmol) de éster etílico del ácido 3-(2-hidroxietoxi)propiónico en 5 ml (68,5 mmol) de

cloruro de tionilo y se añaden 20 1l (0,27 mmol) de DMF. Se aalbenta a reflujo la mezala de reaaabón durante 4 horas y a continuación se concentra a.v. Se hace reaccionar de nuevo el producto sin purificación adicional. Rendimiento: cuant. C7H13O3 (180,63). Espectro de masas: (M+H)+= 181/183 (isótopo clorado).

(d): Ácido 3-(2-cloroetoxi)propiónico Se suspenden 2,00 g (11,1 mmol) de éster etílico del ácido 3-(2-cloroetoxi)propiónico en 8 ml de etanol y se añaden 4,96 ml (16,6 mmol) de solución de hidróxido de litio al 8%. Se agita la mezcla durante 4 horas a temperatura

ambiente, a continuación se concentra a.v., se acidifica con ácido clorhídrico 2 M, se mezcla con dietiléter y se seca sobre sulfato de sodio. A continuación, se separa por filtración y se concentra a.v. Rendimiento: 1,51 g (89%). C5H9ClO3 (152,58). Espectro de masas: (M-H)-= 151/153 (isótopo clorado).

(e): Cloruro del ácido 3-(2-cloroetoxi)propiónico Preparado análogamente al ejemplo 90c a partir de ácido 3-(2-cloroetoxi)propiónico y cloruro de tionilo con DMF. Rendimiento: 91%. C5H8Cl2O2 (171,02).

(f): Éster metílico del ácido 4-[3-(2-cloroetoxi)propionilamino]-3-metilbenzoico

Se mezclan 1,70 g (10,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-metilbenzoico en 10 ml de THF con 2,84 ml(20,6 mmol) de trietilamina y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después, se añade gota a gotauna solución de 1,78 g (10,4 mmol) de cloruro del ácido 3-(2-cloroetoxi)propiónico en 25 ml de THF y se agitadurante otras 2,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Sesecan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra totalmente a.v. Se purifica el residuomediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3 -> 6:4).

Rendimiento: 1,25 g (41%).

C14H18ClNO4 (299,75).

Espectro de masas: (M+H)+= 300/302 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3).

(g) Éster metílico del ácido 3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4-il)benzoico

Se agitan 900 mg (3,00 mmol) de éster metílico del ácido 4-[3-(2-cloroetoxi)propionilamino]-3-metilbenzoico en 40 mlde DMF junto con 520 mg (4,63 mmol) de terc-butilato de potasio y 12 mg (80 μmol) de yoduro de sodio durante 3 horas a 60ºC. Después de concentrar a.v., se mezcla el residuo con agua, se extrae con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 11:9).

Rendimiento: 310 mg (39%).

C14H17NO4 (263,29).

Espectro de masas: (M+H)+= 264.

(h): Ácido 3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 39d a partir de éster metílico del ácido 3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4il)benzoico e hidróxido de litio en una mezcla de disolventes de agua y etanol. Rendimiento: 69%. C13H15NO4 (249,26). Espectro de masas: (M+H)+= 250. Valor de Rt: 2,06 min.

(i): N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(5-oxo[1,4]oxazepan-4-il)benzoico, (1R)-1-(5-cloro

1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina, TBTU y NMM en DMF con posterior purificación mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 83%. C23H25ClN4O4 (456,92). Espectro de masas: (M+H)+= 457/459 (isótopo clorado). Valor de Rt: 2,23 min.

Ejemplo 91 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilbenzamida

O

N

O

H

N

Cl

H

NHN

(a): Éster metílico del ácido 4-(3-[1,1-dimetil-2-hidroxietil]ureido)-3-metilbenzoico Se disponen 5,70 g (29,8 mmol) de éster metílico del ácido 4-isocianato-3-metilbenzoico disueltos en 100 ml de THF y se añade gota a gota una solución de 2,86 ml (30,0 mmol) de 2-amino-2-metilpropan-1-ol en 25 ml de THF. La

mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentra a.v. Se hace reaccionar de nuevo el residuo sin purificación adicional. Rendimiento: 8,40 g (cuant.). C14H20N2O4 (280,32). Espectro de masas: (M-H)-= 279. Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

(b): Éster metílico del ácido 4-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilbenzoico

Se mezclan 7,00 g (25,0 mmol) de éster metílico del ácido 4-(3-[1,1-dimetil-2-hidroxietil]ureido)-3-metilbenzoicodisueltos en 400 ml de THF a 0ºC con 6,73 g (60,0 mmol) de terc-butilato de potasio. Después de agitar durante 15minutos a 0ºC, se añade gota a gota una solución de 5,72 g (30,0 mmol) de ácido p-toluenosulfónico en 50 ml de THF. Después de otros 10 minutos de agitación a 0ºC, se añaden 300 ml de agua, se neutraliza con ácidoclorhídrico 1 M y se separa el THF a.v. Se extrae el residuo con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. A continuación se realiza la purificación del residuo mediantecromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol = 100:0 -> 97:3).

Rendimiento: 2,50 g (38%).

C14H18N2O3 (262,30).

Espectro de masas: (M+H)+= 263.

Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

(c) Ácido 4-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilbenzoico Se suspenden 2,70 g (10,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilbenzoico en75 ml de metanol y se mezclan con una solución de 1,68 g (30,0 mmol) de hidróxido de potasio en 10 ml de agua.Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentra a.v. Se diluye el residuo acuoso con

5 agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1 M y se separa por filtración con succión el precipitado obtenido, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 2,30 g (90%). C13H16N2O3 (248,28). Espectro de masas: (M+H)+= 249.

10 Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1).

(d) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilbenzoico, (1S)-1(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y DIPEA en THF y purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice.

15 Rendimiento: 59%. C22H24ClN5O2 (425,91). Espectro de masas: (M+H)+= 426/428 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf

Nombre

92: O N H N H N ClNHN O O : 29% (M+H)+ = 456/458 (isótopo clorado) 0,45 (gel de sílice, CH2Cl2 /C2H5OH 9:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-3metilbenzamida

Ejemplo 93 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzamida

O

N O

N

H

N

Cl

HN

O Cl

25 (a) 3-Cloro-4-(2-hidroxi-1-metiletilamino)benzonitrilo

Se calientan 4,00 g (25,7 mmol) de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo en 20 ml de DMSO con 8,00 g (106,5 mmol) de 2amino-1-propanol con agitación durante 2 horas a 60ºC. Después, se vierte la mezcla de reacción en agua y seextrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una solución sat. de cloruro desodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v.

30 Rendimiento: 5,20 g (96%).

C10H11ClN2O (210,66). Espectro de masas: (M+H)+= 211/213 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1).

(b): Ácido 3-cloro-4-(2-hidroxi-1-metiletilamino)benzoico Se calientan a reflujo 5,20 g (24,7 mmol) de 3-cloro-4-(2-hidroxi-1-metiletilamino)benzonitrilo en 50 ml de ácido clorhídrico conc. durante 6 horas. A continuación, se concentra a.v., se alcaliniza con una solución conc. de amoniaco y se agita con acetato de etilo. Después de acidificar la fase acuosa con ácido acético, se extrae con

acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Rendimiento: 5,00 g (88%). C10H12ClNO3 (229,66). Espectro de masas: (M+H)+= 230/232 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,44 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1).

(c): Éster etílico del ácido 3-cloro-4-(2-hidroxi-1-metiletilamino)benzoico Se agitan 5,00 g (21,8 mmol) de ácido 3-cloro-4-(2-hidroxi-1-metiletilamino)benzoico en 100 ml de ácido clorhídrico etanólico sat. durante 16 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentra a.v. Se mezcla el residuo con agua y una solución conc. de amoniaco y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas

con agua y una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol= 50:1). Rendimiento: 3,40 g (61%). C12H16ClNO3 (257,71). Espectro de masas: (M+H)+= 258/260 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,34 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1).

(d): Éster etílico del ácido 3-cloro-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico

Se disponen 0,50 g (1,94 mmol) de éster etílico de ácido 3-cloro-4-(2-hidroxi-1-metiletilamino)benzoico junto con0,22 g (2,20 mmol) de trietilamina en 30 ml de THF, y se añaden con agitación a temperatura ambiente 1,10 ml (2,08mmol) de solución de fosgeno al 20% en tolueno. Se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente,después se añade 1 ml de agua y se agita durante otros 10 minutos. A continuación, se concentra la mezcla a.v., semezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una soluciónsat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v.

Rendimiento: 0,54 g (98%).

C13H14ClNO4 (283,71).

Espectro de masas: (M+H)+= 284/286 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,71 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1).

(e): Ácido 3-cloro-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico Se agitan 0,90 g (3,17 mmol) de éster etílico del ácido 3-cloro-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico en 50 ml de metanol con 10 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 M a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se concentra la mezcla a.v. hasta 20 ml, se acidifica con ácido clorhídrico conc. y se extrae con acetato de etilo. Se

lavan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a.v. Se cristaliza el residuo con poco dietiléter y se separa por filtración con succión. Rendimiento: 0,45 g (56%). C11H10ClNO4 (255,65). Espectro de masas: (M+H)+= 256/258 (isótopo clorado) Valor de Rf: 0,26 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1).

(f): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico, (1S)-1-(5cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina, TBTU y DIPEA en THF y purificación del residuo mediante cromatografía enóxido de aluminio.

Rendimiento: 45%.

C20H18Cl2N4O3 (433,29). Espectro de masas: (M+H)+= 433/435/437 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,65 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

94: Cl O N H N H N ClNO O O : 18% (M+H)+ = 463/465/467 (isótopoclorado) 0,60 (gel de sílice, CH2Cl2 /CH3OH 19:1)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3il)benzamida

102: O N H N H N ClNO O O : 18% (M+H)+ = 443/445 (isótopo clorado) 0,20 (gel de sílice, CH2Cl2 /CH3OH 19:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-((4S)-4-metil-2-oxooxazolidin3-il)benzamida

103: Cl O N H N H N ClNO O O : 9,4% (M+H)+ = 477/479/481 (isótopoclorado) 0,30 (gel de sílice, CH2Cl2 /CH3OH 19:1)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3il)benzamida

104: O N H N H N ClNO O O : 13% (M+H)+ = 443/445 (isótopo clorado) 0,80 (gel de sílice, CH2Cl2 /CH3OH 19:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-((4R)-4-metil-2-oxooxazolidin3-il)benzamida

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

105: Cl O N H N H N ClNO O O : 18% (M+H)+ = 477/479/481 (isótopoclorado) 0,65 (gel de sílice, CH2Cl2 /CH3OH 19:1)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-((4R)-4-etil-2-oxooxazolidin-3il)benzamida

Ejemplo 95 N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O N

N H

N

Cl

H

O O N

5 (a) N’-(2-Amino-4-clorofenil)-N-Boc-fenilglicinamida y N'-(2-amino-5-clorofenil)-N-Boc-fenilglicinamida Preparada análogamente al ejemplo 47 a partir de N-Boc-fenilglicina, 4-cloro-1,2-fenilendiamina y DCC en THF. Rendimiento: cuant. Mezcla de ambos regioisómeros. C19H22ClN3O3 (375,85). Espectro de masas: (M+H)+= 376/378 (isótopo clorado).

10 Valor de Rf: 0,41 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

(b) N-Acetil-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetilamina Se disuelven 3,65 g (9,71 mmol) de la mezcla obtenida en 95a en 8 ml de ácido acético y se calienta a reflujodurante 6 horas con agitación. Se concentra la mezcla de reacción a.v. y se purifica el residuo mediante

15 cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol = 100:0 -> 94:6). Rendimiento: 1,34 g (46%). C16H14ClN3O (299,76). Espectro de masas: (M+H)+= 300/302 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,19 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

20 (c) 1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetilamina Se mezclan 1,34 g (4,47 mmol) de N-acetil-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetilamina en 9 ml de etanol con

18 ml de ácido clorhídrico conc. y se calienta durante 2 días a 50ºC. Se concentra la mezcla de reacción a.v. y se recoge 2 veces en etanol y se concentra de nuevo. Rendimiento: 1,26 g (96%).

25 C14H12ClN3 * HCl (294,18 / 257,72).

Espectro de masas: (M+H)+= 258/260 (isótopo clorado).

(d) N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico, 1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)-1-fenilmetilamina, TBTU y DIPEA en THF.

5 Rendimiento: 89%. C26H23ClN4O3 (474,94). Espectro de masas: (M+H)+= 475/477 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,68 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Análogamente se preparó el siguiente compuesto:

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

108: O N H N H N ClN O O N : 12% (M+H)+ = 437/439 (isótopo clorado) 0,51 (gel de sílice; CH2Cl2 / etanol = 9:1)

N-[1-(1S)-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-cianoetil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

140: N H O N H N ClN O O : 2,9% (M+H)+ = 455/457 (isótopo clorado) 0,60 (gel de sílice, CH2Cl2/C2H5OH 9:1)

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilbutil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Ejemplo 96 15 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O N

N H

N

Cl

H O N O

(a) Amida del ácido N'-(2-amino-4-clorofenil)-(2S)-2-(Boc-amino)butírico y amida del ácido N'-(2-amino-5clorofenil)-(2S)-2-(Boc-amino)butírico Preparada análogamente al ejemplo 47a a partir de ácido (2S)-2-(Boc-amino)butírico, 4-cloro-1,2-fenilendiamina y 20 DCC en THF. Rendimiento: 89% de mezcla de ambos regioisómeros.

C15H22ClN3O3 (327,81). Espectro de masas: (M+H)+= 328/330 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,63 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

(b) (1S)-N-Boc-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)propilamina Preparada análogamente al ejemplo 47b a partir de la mezcla obtenida en 95a y ácido acético y purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice.

5 Rendimiento: 94%. C15H20ClN3O2 (309,79). Espectro de masas: (M+H)+= 310/312 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,63 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

(c) (1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilmetilamina

10 Preparada análogamente al ejemplo 75c a partir de (1S)-N-Boc-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)propilamina y ácido trifluoroacético en diclorometano. Rendimiento: cuant. C10H12ClN3 * 2 CF3COOH (437,72 / 209,68). Espectro de masas: (M+H)+= 210/212 (isótopo clorado).

15 (d) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico, (1S)-1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)propilamina, TBTU y DIPEA en THF. Rendimiento: 17%. C22H23ClN4O3 (426,90).

20 Espectro de masas: (M+H)+= 427/429 (isótopo clorado). Valor Rf: 0,45 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Análogamente se prepararon los siguientes ejemplos: O

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

107: O N H N H N Cl N N H N O O : 4,0% (M+H)+ = 465/467(isótopo clorado) 0,15 (gel de sílice, CH2Cl2 /CH3OH 9:1)

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1H-pirazol-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4il)benzamida

141: O N H N H N ClN O O O : 62% (M-H)= 519/521(isótopo clorado) 0,54 (gel de sílice, CH2Cl2 /C2H5OH 9:1)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-benciloxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Nº: Fórmula estructural Rendimiento Pico(s) de masas Valor de Rf o Rt

Nombre

149: O N H N H N ClN O O O : 54% (M-H)= 453/455(isótopo clorado) 0,55 (gel de sílice, CH2Cl2 /C2H5OH 9:1)

N-[3-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)tetrahidrofuran-3-il]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Ejemplo 106 N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-fluoro-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

O N

N H

N

Cl

H O N F

O

5 (a) Éster etílico del ácido 4-[(2-cloroetoxi)acetilamino]-3-fluorobenzoico

Preparado análogamente al ejemplo 46a a partir de cloruro de (2-cloroetoxi)acetilo y éster etílico del ácido 4-amino3-fluorobenzoico con TEA en THF. Rendimiento: 44%. C13H15ClFNO4 (303,71).

10 Espectro de masas: (M+H)+= 304/306 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,29 (gel de sílice; diclorometano).

(b) Ácido 4-(2-carboximetoxietilamino)-3-fluorobenzoico Se mezclan 580 mg (1,91 mmol) de éster etílico del ácido 4-[(2-cloroetoxi)acetilamino]-3-fluorobenzoico en 6 ml de15 dioxano con 3,82 ml (7,64 mmol) de lejía de potasa 2 M y 2 ml de agua. A continuación, se calienta durante 2 h a

70ºC, después se diluye con agua y se acidifica con ácido clorhídrico 6 M. Después de añadir diclorometano, se separa por filtración con succión el precipitado obtenido y se seca en cámara de secado a 50ºC. Rendimiento: 390 mg (79%). C11H12FNO5 (257,22).

20 Espectro de masas: (M+H)+= 258. Valor de Rf: 0,66 (RP-8 en fase inversa; metanol/solución de NaCl al 5% = 6:4).

(c) Cloruro del ácido 3-fluoro-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico Preprado análogamente al ejemplo 41c a partir de ácido 4-(2-carboximetoxietilamino)-3-fluorobenzoico y cloruro detionilo en diclorometano con DMF.

25 Rendimiento: cuant. C11H9ClFNO3 (257,65).

(d) N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-fluoro-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 41d a partir de cloruro del ácido 3-fluoro-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico y (1R)-1(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina con TEA en THF.

Rendimiento: 47%. C21H20ClFN4O4 (446,86). Espectro de masas: (M+H)+= 447/449 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 109 N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

N

O N

N H

N

Cl

H O N CH3O

(a) Amida del ácido N'-(2-amino-4-clorofenil)-2-(Boc-amino)-2-(piridin-3-il)acético y amida del ácido N'-(2amino-5-clorofenil)-2-(Boc-amino)-2-(piridin-3-il)acético

Se dispone 1,00 g (3,96 mmol) de ácido N-Boc-amino-2-(piridin-3-il)acético junto con 0,59 g (4,16 mmol) de 4-cloro1,2-fenilendiamina a 0ºC en 20 ml de THF y se añaden 2,92 ml (4,96 mmol) de solución de PPA al 50% en acetatode etilo, así como 1,24 ml (8,92 mmol) de TEA. Después de agitar durante 30 min a 0ºC, se agita durante 5 horas atemperatura ambiente y a continuación se concentra completamente a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano / etanol = 10:0 -> 9:1).

Rendimiento: 1,32 g (88%) de una mezcla de ambos regioisómeros.

C18H21ClN4O3 (376,84).

Espectro de masas: (M+H)+= 377/379 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(b): N-Boc-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)metilamina Preparada análogamente al ejemplo 47b a partir del producto obtenido en el ejemplo 111a y ácido acético. Rendimiento: 81%. C18H19ClN4O2 (358,82). Espectro de masas: (M+H)+= 359/361 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,51 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(c): 1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)metilamina

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de N-Boc-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)metilamina y ácido trifluoroacético en diclorometano. Rendimiento: 66%. C13H11ClN4 (258,71). Espectro de masas: (M+H)+= 259/261 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,62 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(d): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico y 1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)metilamina con TBTU y DIPEA en THF. Rendimiento: 84%. C25H22ClN5O3 (475,93). Espectro de masas: (M+H)+ = 476/478 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,31 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 110 N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1-metilpirazol-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

N N O N

N H

N

Cl

H O N CH3O

(a) Éster metílico del ácido etoxicarbonilmetoxiimino-(1-metilpirazol-3-il)acético

Se disponen 5,00 g (20,7 mmol) de ácido etoxicarbonilmetoxiimino(pirazol-3-il)acético junto con 5,73 g (41,5 mmol)de carbonato de potasio a temperatura ambiente en 20 ml de DMF, se agita hasta la terminación del desprendimiento de gases, a continuación se añaden 2,58 ml (41,5 mmol) de yoduro de metilo y se agita durante 2 ha 50ºC. Después de concentrar la mezcla de reacción a.v., se mezcla el residuo con agua y acetato de etilo, se lavala fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra completamente a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 80:20 ->65:35).

Rendimiento: 2,61 g (26%) de una mezcla de regioisómeros.

C11H15N3O5 (269,25).

Espectro de masas: (M+H)+= 270.

Valor de Rf: 0,25 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1).

(b): Éster metílico del ácido 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)acético Se hidrogenan 2,61 g (9,69 mmol) de éster metílico del ácido etoxicarbonilmetoxiimino-(1-metilpirazol-3-il)acético en

60 ml de etanol con 1,1 g de paladio sobre carbón al 5% durante 16 h a 50ºC a 3400 kPa de presión en atmósfera de hidrógeno. A continuación, se separa por filtración con succión y se concentra el filtrado completamente a.v. Rendimiento: 1,90 g (cuant.), ligeramente impurificado. C7H11N3O2 (169,18). Espectro de masas: (M+H)+= 170. Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(c): Éster metílico del ácido N-Boc-2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)acético

Preparado análogamente al ejemplo 1d a partir de éster metílico del ácido 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)acético y éster di-terc-butílico del ácido pirocarbónico con TEA en diclorometano. Rendimiento: 81%. C12H19N3O4 (269,30). Espectro de masas: (M+H)+= 270.

(d): Ácido N-Boc-2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)acético

Se mezclan 1,16 g (4,31 mmol) de éster metílico del ácido N-Boc-2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)acético en 16 ml deTHF con 10 ml de agua y se añaden 10 ml de una solución de hidróxido de litio 1 M. Después de agitar atemperatura ambiente durante 2 horas, se concentra a.v., se mezcla el residuo con agua, se filtra y se lleva el filtradoa pH 5 con una solución de hidrogenosulfato de potasio. Después de concentrar completamente a.v., se trata el residuo con diclorometano y un poco de etanol, se separa por filtración con succión y se concentra completamente elfiltrado a.v.

Rendimiento: 0,92 g (84%).

C11H17N3O4 (255,27).

Espectro de masas: (M+H)+= 256.

Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 8:2).

(e) Amida del ácido N'-(2-amino-4-clorofenil)-2-(Boc-amino)-2-(1-metilpirazol-3-il)acético y amida del ácido N'

(2-amino-5-clorofenil)-2-(Boc-amino)-2-(1-metilpirazol-3-il)acético Preparada análogamente al ejemplo 111a a partir de ácido N-Boc-2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)acético y 4-cloro-1,2fenilendiamina con PPA en acetato de etilo y NMM en diclorometano.

Rendimiento: 55% de mezcla de ambos regioisómeros. C17H22ClN5O3 (379,84). Valor de Rf: 0,61 (gel de sílice; diclorometano/etanol= 9:1).

(f): N-Boc-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1-metilpirazol-3-il)metilamina Preparada análogamente al ejemplo 47b a partir del producto obtenido en el ejemplo 112e y ácido acético. Rendimiento: 81%. C17H20ClN5O2 (361,83). Espectro de masas: (M+H)+= 362/364 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,60 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(g): 1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1-metilpirazol-3-il)metilamina

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de N-Boc-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1-metilpirazol-3il)metilamina y ácido trifluoroacético en diclorometano. Rendimiento: 77%. C12H12ClN5 (261,71). Espectro de masas: (M-NH3+H)+ = 245/247 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/etanol/solución conc. de amoniaco = 9:1:0,1).

(h): N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(1-metilpirazol-3-il)metil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico y 1-(5-cloro-1Hbencimidazol-2-il)-1-(1-metilpirazol-3-il)metilamina con TBTU y DIPEA en THF. Rendimiento: 38%. C24H23ClN6O3 (478,93). Espectro de masas: (M+H)+= 479/481 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 111 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(5-metilmorfolin-3-on-4-il)benzamida

O O

N

N H

N

Cl

HN

O Cl

O

(a) Éster etílico del ácido 4-[2-(terc-butoxicarbonilmetoxi)-1-metiletilamino]-3-clorobenzoico

Se mezclan 1,12 g (4,35 mmol) de éster etílico del ácido 3-cloro-4-(2-hidroxi-1-metiletilamino)benzoico en 10 ml deDMF con 0,21 g (4,78 mmol) de una dispersión de hidruro de sodio al 55%, y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,67 ml de éster terc-butílico del ácido bromoacético y se agita durante otras 16 horas a temperatura ambiente. Después, se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo.Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y una solución sat. de cloruro de sodio y se seca completamente

a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 95:5 -> 80:20). Rendimiento: 230 mg (14%). C18H26ClNO5 (371,86).

Espectro de masas: (M+H)+= 372/374 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,65 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3).

(b): Éster etílico del ácido 3-cloro-4-[2-(hidroxicarbonilmetoxi)-1-metiletilamino]benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 1g a partir de éster etílico del ácido 4-[2-(terc-butoxicarbonilmetoxi)-1metiletilamino]-3-clorobenzoico y ácido trifluoroacético en diclorometano. Rendimiento: 87%. C14H18ClNO5 (315,75). Espectro de masas: (M+H)+= 316/318. Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(c): Éster etílico del ácido 3-cloro-4-(5-metilmorfolin-3-on-4-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 41c a partir de éster etílico del ácido 3-cloro-4-[2-(hidroxicarbonilmetoxi)-1metiletilamino]benzoico y cloruro de tionilo con DMF en diclorometano. Rendimiento: 69% (impurificado). C14H16ClNO4 (297,73). Espectro de masas: (M+H)+= 298/300 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1).

(d): Ácido 3-cloro-4-(5-metilmorfolin-3-on-4-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 31b a partir de éster etílico del ácido 3-cloro-4-(5-metilmorfolin-3-on-4il)benzoico con hidróxido de litio en THF y agua. Rendimiento: 91%. C12H12ClNO4 (269,68). Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(e): 3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(5-metilmorfolin-3-on-4-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-cloro-4-(5-metilmorfolin-3-on-4-il)benzoico y (1R)-1-(5cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietilamina con TBTU y TEA en DMF. Rendimiento: 28%. C22H22Cl2N4O4 (477,34). Espectro de masas: (M-H)-= 475/477/479 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1). Ejemplo 112 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benzamida

O

N

H

N

Cl

HNN Cl

(a) 3-Cloro-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benzonitrilo Se mezclan 0,75 g (4,82 mmol) de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo junto con 0,65 ml (0,58 g, 5,06 mmol) de 3

dimetilaminopirrolidina en 12 ml de DMF a temperatura ambiente con agitación y en atmósfera de argón con 231 mg(5,30 mmol) de dispersión de hidruro de sodio al 55%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3,5 h, sevierte la mezcla de reacción en agua y después de mezclar vigorosamente se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y seconcentra completamente a.v.

Rendimiento: 1,11 g (92%).

C13H16ClN3 (249,74).

Espectro de masas: (M+H)+= 250/252 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,42 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1).

(b): Ácido 3-cloro-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benzoico

Preparado análogamente al ejemplo 13b a partir de 3-cloro-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benzonitrilo con lejía de sosa 10 M y etanol. Rendimiento: 27%. C13H17ClN2O2 (268,74). Espectro de masas: (M+H)+= 269/271 (isótopo clorado).

(c): 3-Cloro-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir del ácido 3-cloro-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benzoico y (1S)-1-(5cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina con TBTU y TEA en DMF. Rendimiento: 74%, ligeramente impurificado. C22H25Cl2N5O (446,37). Espectro de masas: (M+H)+= 446/448/450 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,65 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 8:2 + 0,5% de solución conc. de amoniaco). Ejemplo 113 N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(pirazolidin-3-on-1-il)-3-trifluoro-metilbenzamida

O N

N H

H N N

Cl

HN

O CF3

(a): 4-(Pirazolidin-3-on-1-il)-3-trifluorometilbenzonitrilo Se agitan 1,00 g (5,29 mmol) de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzonitrilo junto con 1,35 g (12,0 mmol) de terc-butilato de potasio en 4 ml de DMSO a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 35 min, y después se añade 1,00 g (8,16 mmol) de clorhidrato de pirazolidin-3-ona en 3 ml de DMSO. Después de agitar a temperatura ambiente

durante 68 h, se vierte la mezcla de reacción en un solución semisat. de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentra completamente a.v. Rendimiento: 0,58 g (43%). C11H8F3N3O (255,20). Espectro de masas: (M+H)+= 256. Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice; diclorometano + 0,5% de solución conc. de amoniaco).

(b): Ácido 4-(pirazolidin-3-on-1-il)-3-trifluorometilbenzoico

Preparado análogamente al ejemplo 13b a partir de 3-cloro-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benzonitrilo con lejía de sosa 10 M y etanol. Rendimiento: 56%. C11H9F3N2O3 (274,20). Valor de Rf: 0,60 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 8:2 + 0,5% de ácido acético).

(c): N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(pirazolidin-3-on-1-il)-3-trifluorometilbenzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 4-(pirazolidin-3-on-1-il)-3-trifluorometilbenzoico y (1S)-1-(5cloro-1H-bencimidazol-2-il)etilamina con TBTU y TEA en DMF. Rendimiento: 12%, impurificado. C20H17ClF3N5O2 * 2 CF3COOH (679,88/451,83). Espectro de masas: (M+H)+= 452/454 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,58 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 8:2 + 0,5% de solución conc. de amoniaco). Ejemplo 127 N-[(1S)-1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

(a): (1S)-N-Boc-1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutilamina

Se mezclan 1,68 g (6,37 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1-(2-cloroacetil)-3-metilbutil]carbámico en 15 ml demetanol a temperatura ambiente con agitación con 819 mg (6,37 mmol) de 2-amino-4-cloropiridina, y se calienta areflujo la mezcla durante 3 días. Después de concentrar a.v., se mezcla el residuo con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y se agita durante 20 h a temperatura ambiente. Después, se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra completamente a.v. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol = 100:0 > 94:6).

Rendimiento: 180 mg (8%).

C17H24ClN3O2 (337,85).

Espectro de masas: (M+H)+= 338/340 (isótopo clorado).

Valor de Rf: 0,61 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

(b): (1S)-1-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutilamina

Preparada análogamente al ejemplo 1g a partir de (1S)-N-Boc-1-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutilamina con ácido trifluoroacético en diclorometano. Rendimiento: cuant. C12H16ClN3 * 2 CF3CO2H (465,78 / 237,73). Espectro de masas: (M+H)+= 238/240 (isótopo clorado).

(c): N-[(1S)-1-(5-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzamida

Preparada análogamente al ejemplo 1f a partir de ácido 3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)benzoico y (1S)-1-(5cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metilbutilamina con TBTU y DIPEA en THF. Rendimiento: cuant. C24H27ClN4O3 (454,95). Espectro de masas: (M+H)+= 455/457 (isótopo clorado). Valor de Rf: 0,54 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1).

Los siguientes ejemplos describen la preparación de formas farmacéuticas de uso que contienen como principioactivo un compuesto cualquiera de fórmula general I:

Ejemplo I Ampolla seca con 75 mg de principio activo por 10 ml

Composición:

Principio activo: 75,0 mg

Manitol: 50,0 mg

Agua para inyecciones: hasta 10,0 ml

Preparación:

Se disuelven el principio activo y el manitol en agua. Después de rellenar, se liofiliza. Se realiza la disolución parauna solución lista para uso con agua para inyecciones. Ejemplo II Ampolla seca con 35 mg de principio activo por 2 ml Ejemplo IV Comprimido con 350 mg de principio activo Composición:

(1): Principio activo 350,0 mg

(2): Azúcar de la leche 136,0 mg

(3): Almidón de maíz 80,0 mg

(4): Poli(vinilpirrolidona) 30,0 mg

(5): Estearato de magnesio 4,0 mg

600,0 mg

Preparación:

Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Se mezcla (5) con el granulado secado. Con

esta mezcla se comprimen comprimidos biplanos con facetas por ambos lados y una muesca divisora por un lado. Diámetro de los comprimidos: 12 mm. Ejemplo V Cápsulas con 50 mg de principio activo Composición:

(1): Principio activo 50,0 mg

(2): Almidón de maíz secado 58,0 mg

(3): Azúcar de la leche pulverizado 50,0 mg

(4): Estearato de magnesio 2,0 mg

160,0 mg

Preparación:

Se tritura (1) con (3). Se añade a esta trituración la mezcla de (2) y (4) con mezclado intensivo.

Se rellenan cápsulas huecas de gelatina dura de tamaño 3 con esta mezcla pulverizada en una máquina de relleno

de cápsulas. Ejemplo VI Cápsulas con 350 mg de principio activo Composición:

(1): Principio activo 350,0 mg

(2): Almidón de maíz secado 46,0 mg

(3): Azúcar de la leche pulverizado 30,0 mg

(4) Estearato de magnesio 4,0 mg 430,0 mg Preparación: 5 Se tritura (1) con (3). Se añade esta trituración a la mezcla de (2) y (4) con mezclado intensivo.

Se rellenan cápsulas huecas de gelatina dura de tamaño 0 con esta mezcla pulverizada en una máquina de relleno de cápsulas.

Ejemplo VII

10 Supositorios con 100 mg de principio activo 1 supositorio contiene: Principio activo 100,0 mg Polietilenglicol (P.M. 1500) 600,0 mg Polietilenglicol (P.M. 6000) 460,0 mg

15 Monoestearato de polietilensorbitán 840,0 mg

2000,0 mg Preparación: Se funde el polietilenglicol junto con el monoestearato de polietilensorbitán. Se dispersa homogéneamente a 40ºC la

sustancia activa molida en la mezcla fundida. Se enfría a 38ºC y se vierte en moldes de supositorio suavemente20 preenfriados.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general

(I),

en la que

A significa un grupo de fórmula general (R6a)m

(R6a)m (R6a)m

N (R6a)

N

N

m

N N

R6b R6b

NS

N ON

R6b R6b

OO O

, , , , (R6a)

(R6a)

(R6a)m

m m

N

NNN

O

O(R6a)m

S S

N

O

OS O R6bN O N NO

R6b R6b R6b

O

, , , , (R6a)

(R6a)m

m

N

N

R6b

N

O N R6b

OO

o ,

10 en las que

m representa el número 1 ó 2,

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, 15 di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y

R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5a 7 miembros anteriormente citados no están separados exactamente por un átomo de carbono de20 otro heteroátomo, o

un grupo de fórmula general

(R6a (R6a) (R6a) (R6a)

m

m

)m m

N

N

N

N

X 1

X1

X1

X1

, , , ,

(R6a) (R6a) m (R6a) m N (R6a)m(R6a)m

m

N X2N N

N

X2 NOX 1 X1

R6b

X2O O

, , , ,

, (R6a

(R6a )m

(R6a)m)m (R6a)m

(R6a

)mN N

N

N

N X4 X1O

O X4 X3

R6b

X5 N , , , , X2 X2

, (R6a)(R6a

m

)m (R6a)

N (R6a) N

mm

N R6bNN X5

X5 X6 R6b

N

N R6b

X5 X4 O

, , , , (R6a)

(R6a)

(R6a)

(R6a)m

mm m

N NN

N X7

X5 X8 R6b N X9 X8

R6b X2

N

NN R6b

R6b

OO

, , , o (R6a

)m

X10

en las que m representa el número 1 ó 2, X1 representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo –NR6b, X3 representa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo, X4 representa un átomo de oxígeno o azufre, –NR6b o un grupo carbonilo, X5 representa un grupo carbonilo o sulfonilo, X6 representa un átomo de oxígeno, –NR6b o un grupo metileno, X7 representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo –NR6b, X8 representa un grupo metilo o carbonilo, X9 representa –NR6b o un grupo carbonilo, X10 representa un grupo sulfinilo o sulfonilo y R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3,

hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil

C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7 miembros anteriormente citados no están separados exactamente por un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógenopueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, nitro, amino, alcoxi C1-3, mono-, di- o trifluorometoxi,

R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, o un grupo alquilo C1-3,

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 o un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal

o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que eventualmente está sustituido por un grupo nitrilo, hidroxi, alcoxi C1-5 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil 5 C1-8-oxicarbonilamino, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, alquil C1-3-carbonilamino-alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-carbonilamino-alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-carbonilamino-alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di(alquil C1-3)aminosulfonilo, cicloalquilen C3-6-iminosulfonilo, amino, alquil

10 C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, N-(alquil C1-3-sulfonil)alquil C1-3-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, di(alquil C1-3)aminocarbonilamino, un grupo cicloalquileniminocarbonilamino de 4 a 7 miembros, benciloxicarbonilamino, fenilcarbonilamino o guanidino,

un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di(alquil 15 C1-3)aminocarbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, cicloalquilen C4-6-iminocarbonilo,

un grupo fenilo o heteroarilo, fenilcarbonilalquilo C1-3, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3, que en el resto fenilo oheteroarilo está eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, benciloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-3-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, aminocarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-3-aminocarbonilalquil

20 C1-3-oxi, di(alquil C1-3)aminocarbonilalquil C1-3-oxi, cicloalquileniminocarbonilalcoxi C1-3 de 4 a 7 miembros, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo o alquil C1-3-oxicarbonilamino,

un grupo cicloalquilo, cicloalquilenimino, cicloalquilalquilo C1-3 o cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 3 a 7 miembros, en el que en la parte cíclica un grupo metileno puede estar sustituido por un grupo -NH eventualmente sustituido con ungrupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o por un átomo de oxígeno, y en el que adicionalmente uno de los grupos

25 metileno contiguos a un grupo -NH, -N(alquil C1-3-carbonilo) o -N(alquil C1-3) puede estar sustituido respectivamente con un grupo carbonilo o sulfonilo, con la condición de que se excluye un grupo cicloalquilenimino como se defineanteriormente en el que dos átomos de nitrógeno están separados entre sí exactamente por un grupo -CH2,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 o

R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloalquilo C3-7, en el que

30 uno de los grupos metileno del grupo cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido por un grupo imino, alquil C1-3-imino, acilimino o sulfonilimino,

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3,

B representa un grupo de fórmula

HH H

N (R8)n

(R8)n N (R8)n N

N

N R7

R7

HH H

, o

35 en las que

n representa el número 1 ó 2,

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, carboxialquilo C1-3, alquil C1-3-oxicarbonilalquilo C1-3, amino o alquil C1-3-amino y

R8 representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo 40 C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, nitro o nitrilo,

en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión “grupo heteroarilo” citada anteriormente en lasdefiniciones ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y

45 el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo, aminoalquilo C2-3, alquil C1-3aminoalquilo C2-3, di(alquil C1-3)aminoalquilo C2-3, cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 4 a 7 miembros o feniloalquilo C1-3, o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o

50 un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenilalquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno,

y además, en los grupos heteroarilo monocíclicos anteriormente citados, puede estar condensado mediante dosátomos de carbono contiguos un anillo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, ungrupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino o cicloalquilen C3-6-imino,

y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono de la parte heterocíclica5 o de un anillo fenilo condensado,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los gruposalquilo en los restos dialquilados anteriormente citados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

10 y en la que los átomos de hidrógeno de grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
2. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la reivindicación 1, en la que

A representa un grupo de fórmula general

(R6a)(R6a (R6a)m (R6a)m m (R6aN)m )m NN

ON

N

S

N

O

S O R6b

N

ONNS ON

O

R6b R6b

R6b R6b

OO O

15 , , , , , (R6a)

(R6a)m

m

N

N

O S

O

O NN R6b R6b

O

o ,

en las que m representa el número 1 ó 2,

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil 20 C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y

R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5a 7 miembros citados anteriormente no están separados exactamente mediante un átomo de25 carbono de otro heteroátomo, o

un grupo de fórmula general

(R6a)m

(R6a (R6a) (R6a)m (R6a)m

) m

m

NNNNN

X 1

X 1

X1X1 X1

, , , , , (R6a

)m (R6a)

(R 6a m

N (R6a))m

m

N

X2N

N

X2 NOX1

R6b

X2

O

O

,

, , , (R6a)

(R6a)(R6a)m

m (R6a)m (R6a)m m NN

NN

N X4 X1

X 5

O O X4 X3

X2 X2 X4

, , , , ,

(R6a)

(R6a)m

m

N

N

X5 X8 R6b N X 9

N R6b O

o

en las que

m representa el número 1 ó 2,

X1 representa un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo,

X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo -NR6b,

X3 representa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo,

X4 representa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo -NR6b o carbonilo,

X5 representa un grupo carbonilo o sulfonilo,

X8 representa un grupo carbonilo,

X9 representa un grupo carbonilo,

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino y

R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A cíclicos sustituidos de 5 a7 miembros citados anteriormente no están separados mediante exactamente un átomo de carbono de otroheteroátomo,

R1 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógenopueden estar total o parcialmente sustituidos con átomos de flúor, un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, nitro, amino, alcoxi C1-3, mono-, di- o trifluorometoxi,

R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3,

R3 representa un grupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 o un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo nitrilo, hidroxi, un grupo alquil C1-5-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-carbonilaminoalquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di(alquil C1-3)aminosulfonilo, cicloalquilen C3-6-iminosulfonilo, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, N-(alquil C1-3-sulfonil)alquil C1-3-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, di(alquil C1-3)aminocarbonilamino, un grupo cicloalquileniminocarbonilamino de 4 a 7 miembros, benciloxicarbonilamino, fenilcarbonilamino o guanidino,

un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, cicloalquilen C4-6-iminocarbonilo,

un grupo fenilo o heteroarilo, fenilcarbonilalquilo C1-3, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3, que en la parte fenilo oheteroarilo está eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo o grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, benciloxi, carboxialquil C1-3-oxi-, alquil C1-3-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, aminocarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-3-aminocarbonialquilC1-3-oxi, di(alquil C1-3)aminocarbonilalquil C1-3-oxi, cicloalquileniminocarbonilalcoxi C1-3 de 4 a 7 miembros, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo o alquil C1-3-oxicarbonilamino,

un grupo cicloalquilo, cicloalquilenimino, cicloalquilalquilo C1-3 o cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 3 a 7 miembros, en el que en la parte cíclica puede estar eventualmente sustituido un grupo metileno por un grupo -NH sustituido con ungrupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o por un átomo de oxígeno, y en el que adicionalmente un grupo metilenocontiguo a un grupo -NH, -N(alquil C1-3-carbonilo) o -N(alquilo C1-3) puede estar respectivamente sustituido con un grupo carbonilo o sulfonilo, con la condición de que se excluye un grupo cicloalquilenimino definido como anteriormente en el que dos átomos de nitrógeno están separados entre sí exactamente por un grupo -CH2,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3,

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, B representa un grupo de fórmula

, o

en las que n representa el número 1 ó 2, R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, carboxialquilo C1-3,

alquil C1-3-oxicarbonilalquilo C1-3, amino o alquil C1-3-amino y R8 representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, ungrupo alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, nitro o nitrilo, en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo

heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3,

fenilo o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo, aminoalquilo C2-3, alquil

C1-3-aminoalquilo C2-3, di(alquil C1-3)aminoalquilo C2-3, un grupo cicloalquileniminoalquilo C1-3 de 4 a 7 miembros o fenilalquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o átomo de azufre, y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenilalquilo C1-3 y dos o tres átomos de

nitrógeno, y además, en los grupos heteroarilo monocíclicos citados anteriormente, puede estar condensado mediante dos

átomos de carbono contiguos un anillo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino o cicloalquilen C3-6-imino, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono de la parte heterocíclica

o de un anillo fenilo condensado,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los gruposalquilo en los restos dialquilados anteriormente citados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones citadas anteriormente pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
3. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fómula general I según la reivindicación 1, en la que A significa un grupo de fórmula general

(R6a)(R6a)m

m

(R6a)

N

m

N

ON

S

S

O

O

NNS NO

O

R6b R6b R6b

O , o ,

en las que m significa el número 1 ó 2,

R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o alquil C1-3-carbonilamino, y

R6b

puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5a 7 miembros anteriormente citados no están unidos exactamente mediante un átomo de carbono con otro heteroátomo, o

un grupo de fórmula general (R6a

(R6a)m(R6a) (R6a)m (R 6a) )m

m

m

N NN

N

N

X 1 X 1 X1

X1

X1 , , , ,

, (R6a)(R6a

(R6a)m m (R6a)m )m N

NN N

X2 X1 O X2 X2OO

, ,

, , (R6a(R6a)m

(R6a

)m

(R6a)m )mN N

N

N X4 X1

X 5 O X4 X3 X2 X4

, , o ,

en las que m significa el número 1 ó 2, X1 significa un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 significa un grupo oxígeno o –NR6b, X3 significa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo, X4 significa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo –NR6b, X5 significa un grupo carbonilo o sulfonilo, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, amino,

alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo o

alquil C1-3-carbonilamino, y R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonilo, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos cíclicos sustituidos de 5 a 7 miembros anteriormente citados no están separados exactamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 puede ser un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3 en el que los átomos de hidrógeno pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo nitro, alcoxi C1-3, un grupo mono-, di- o trifluorometoxi,

R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que eventualmente está sustituido con un grupo nitrilo, hidroxi, benciloxi, alquil C1-5-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino o di(alquil C1-3)aminocarbonilamino,

un grupo aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)aminocarbonilo, un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3 que está eventualmente sustituido en la parte

fenilo o heteroarilo una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros en el que puede estar sustituido en la parte cíclica un grupo metileno por un

grupo -NH eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o un átomo de oxígeno, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, B representa un grupo de fórmula

HH H

N

(R8)n

(R8)n N (R8)n

N

N

N

R7

R7

HH H

, o

en las que n representa el número 1, R7 representa un átomo de hidrógeno, y

5 R8 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, alquinilo C2-3 o metoxi, en los

que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión citada anteriormente en las definiciones “grupoheteroarilo”, ha de entenderse un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros en el que

el grupo heterocíclico de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y

10 el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o un átomo de oxígeno o un átomo de

azufre, y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, 15 y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono, en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los gruposalquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales odistintos,

20 y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
4. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la reivindicación 3, en la que

A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en reivindicación 3 y

25 R3 representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, que está eventualmente sustituido con un grupo nitrilo, hidroxi,benciloxi, un grupo alquil C1-5-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo aliloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxialquil C1-3-oxi, alquil C1-5-oxicarbonilalquil C1-3-oxi, alquil C1-8-oxicarbonilamino, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alquil

30 C1-3-oxicarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino o di(alquil C1-3)aminocarbonilamino,

un grupo aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)aminocarbonilo,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dosátomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los35 grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.

40 5. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la reivindicación 3, en la que

A, R1, R2, R4, R5 se definen como se describe en la reivindicación 3, y

R3 representa un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3 que en la parte fenilo o heteroariloestá eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquil C1-4-oxi-, mono-, di-o trifluorometoxi, carboxi o alquil

45 C1-3-oxicarbonilo,

un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que un grupo metileno en la parte cíclica puede estar sustituido por un

grupo -NH eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, o por un átomo de oxígeno, en la que, a menos que se indicara otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo

heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros en el que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3,

un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
6. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la reivindicación 1, en la que A representa un grupo de fórmula general

(R6a)(R6a)(R6aN)m m N m

ON

S

S

O

O

NNS NO

O

R6b R6b R6b

O

, o , en las que m representa el número 1 ó 2, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor o un grupo alquilo C1-3, y R6b puede ser un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, con la condición de que

los heteroátomos eventualmente introducidos como sustituyentes en los grupos A sustituidos de 5 a 7miembros anteriormente citados no están separados exactamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo, o

un grupo de fórmula general (R6a)

(R6a(R 6a m

)m m

(R6a) (R6a)m )m N

N

NN

X2N

X 1

X1

X2X1 O

O

, , , ,

, (R6a

(R6a))m

(R6a)mm(R6a)mN N

N

N X4 X1 X 5 O X4 X3 X2 X4

, , o ,

en las que m representa el número 1 ó 2, X1 representa un grupo metileno, -NR6b, carbonilo o sulfonilo, X2 representa un átomo de oxígeno o un grupo –NR6b, X3 representa un grupo metileno, carbonilo o sulfonilo, X4 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o un grupo -NR6b, X5 representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o flúor o un grupo alquilo C1-3, y R6b puede ser independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, con la condición de

que 5 los heteroátomos introducidos como sustituyentes en los grupos A cíclicos de 5 a 7 miembros citados anteriormente no se separan exactamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 representa un átomo de cloro o bromo, un grupo metilo o metoxi en los que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o un grupo nitro, R2 representa un átomo de hidrógeno,

10 R3 representa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, ungrupo alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos con átomos deflúor, un grupo alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilalquilo C1-3, que en la parte fenilo o heteroarilo está 15 eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, alquil C1-4-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, y B representa un grupo de fórmula HH H N (R8)n

(R8)n N (R8)n N

N

N R7

R7

HH H

20 , o , en las que n representa el número 1, R7 representa un átomo de hidrógeno, y R8 representa un átomo de cloro o bromo o el grupo etinilo,

25 en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o

30 un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono, en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos

35 átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden seriguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, 40 sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
7. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la reivindicación 6, en la que A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la reivindicación 6 y

R3 es un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que eventualmente está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,un grupo alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que losgrupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden seriguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
8. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la reivindicación 6, en la que A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la reivindicación 6 y R3 es un grupo fenilo o heteroarilo, fenilalquilo C1-3 o heteroarilo que en la parte fenilo o heteroarilo está

eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C1-3, alquil C1-4-oxi,

mono-, di- o trifluorometoxi-, carboxi-, o alquil C1-3-oxicarbonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros en el que en la parte cíclica un grupo metileno puede estar sustituido por un grupo, NH sustituido eventualmente con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, o por un átomo de oxígeno,

en la que, a menos que se indicara otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno,

y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono, en la que los grupos alquilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los gruposalquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
9. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general 1 según la reivindicación 1, en la que A representa un grupo de fórmula

OOO O OOO

S N

N

N

O

NN O

N O

(R6a)(R6a) (R6a) (R6a) (R6a)(R6a)

mm mmmm

, , , , , , O O

OOO O O S

NHN N

N S (R6a)(R6a)(R6a)

N

ON

N

(R6a)O (R6a)

(R6a)

mmmmmm

, , , , o ,

en las que m significa el número 1 ó 2, R6a representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-3,

con la condición de que los átomos de flúor introducidos como sustituyentes en los grupos cíclicos A sustituidos de 5 a 7 miembroscitados anteriormente no están separados directamente mediante un átomo de carbono de otro heteroátomo,

R1 significa un átomo de cloro o bromo, un grupo metilo o metoxi en los que los átomos de hidrógeno pueden estar5 total o parcialmente sustitidos, o un grupo nitro,

R2 significa un átomo de hidrógeno,

R3 significa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total

o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un

10 grupo alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo, un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo,pirazinilo, piridinilalquilo C1-2 o imidazolilalquilo C1-2, que pueden estar eventualmente sustituidos en la parte heteroarilo con uno o dos grupos alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo, y

R4 representa un átomo de hidrógeno, 15 R5 representa un átomo de hidrógeno y B representa un grupo de fórmula HH H N (R8)n

(R8)n N (R8)n N

N

N R7

R7

HH H

, o ,

en las que n representa el número 1,

20 R7 representa un átomo de hidrógeno y R8 representa un átomo de cloro o bromo o un grupo etinilo, en la que, a menos que se indicara otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupo

heteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y

25 el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre y

adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno, 30 y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono, en la que los grupos alquilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los gruposalquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales odistintos,

35 y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
10. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la revindicación 9, en la que

A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la reivindicación 9 y

40 R3 es un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, y que está eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, alquil C1-4-oxi en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo alquilC1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo,

en la que los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos45 átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los

grupos alquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden seriguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
11. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según la reivindicación 9, en la que

A, R1, R2, R4, R5 y B se definen como se describe en la reivindicación 9 y

un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilalquilo C1-2 o imidazolilalquilo C1-2, que eventualmente en la parte heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3 en los que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmentesustituidos por átomos de flúor, grupos alquilo C1-3-oxi en los que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, grupos carboxi o alquil C1-3-oxicarbonilo, y

en la que, a menos que se indique otra cosa, por la expresión citada en las definiciones anteriores “grupoheteroarilo”, ha de entenderse un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o

un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos o tres átomos de nitrógeno,

y la unión se realiza mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono,

en la que los grupos alquilo contenidos en las definiciones anteriormente citadas que presentan más de dos átomos de carbono, a menos que se indicara otra cosa, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en la que los gruposalquilo en los restos dialquilados citados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o distintos,

y en la que los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo citados en las definiciones anteriores pueden estartotal o parcialmente sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
12.

Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 7 u 8, en las que el grupo X1 representa un grupo metileno.
13.

Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 8, enlas que el grupo X1 representa un grupo carbonilo.
14.

Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 8, 12 ó13, en las que el grupo X3 representa un grupo metileno.
15.

Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 8, 12 ó13, en las que el grupo X3 representa un grupo carbonilo.
16.

Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 8, ó 12a 15, en las que el grupo X4 representa un átomo de oxígeno.
17.

Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 16, en las que el resto B significa el grupo
18.

Amidas de ácidos carboxílicos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 16, en las que elresto B significa el grupo

H

(R8)n N R7

H

.
19. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 16, enlas que el resto B significa el grupo

5 20. Amidas de ácidos carboxílicos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 19, en las que el resto B representa un átomo de cloro.
21. Amidas de ácidos carboxílicos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 19, en las que el resto R8 representa un átomo de bromo.
22. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 19, en10 las que el resto R8 representa un grupo etinilo
23. Amidas de ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 22, enla que la fórmula general Ia corresponde a

(Ia).
24. Los siguientes compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1: 15 (1) 4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-benzamida,

(2)

4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-benzamida,

(3)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanilpropil]-3-metil-4-(pirrolidin-2-on-1-il)-benzamida,

(4)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(5) N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida, 20 (6) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(7)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(8)

4-(Azepan-2-on-1-il)-3-cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxi-etil]-benzamida,

(9)

4-(Azepan-2-on-1-il)-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxi-etil]-3-trifluorometil-benzamida,

25 (10) N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(11)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metilsulfanil-propil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-3-nitro-benzamida,

(12)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxi-etil]-3-metil-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-benzamida,

(13)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,4]oxazepan-5-on-4-il)-benzamida,

(14)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(15)

N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(16)

N-[(1R,2S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(17)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(18)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxi-etil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(19)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxi-etil]-3-metil-4-([1,3]oxazinan-2-on-3-il)-benzamida,

(20)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(21)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(22)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)butil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(23)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-([1,3]oxazepan-2-on-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,

(24)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2,6]tiadiazinan-2-il)-3-metil-benzamida,

(25)

N-[(1R)-1-(5-Bromo-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(26)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(27)

N-[(1S)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-metoxipropil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(28)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metilsulfaniletil]-3-metil-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(29)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-3-metil-4-(tiomorfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(30)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(morfolin-3-on-4-il)-benzamida,

(31)

3-Cloro-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-benzamida,

(32)

N-[(1R)-1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(1,1-dioxo[1,2]tiazepan-2-il)-3-metil-benzamida,

(33)

3-Bromo-N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)etil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(34)

3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxietil]-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida,

(35)

N-[1-(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(furan-2-il)metil]-3-metil-4-(piperidin-2-on-1-il)-benzamida, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales son especialmente preferidos.
25.

Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 24.
26.

Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 24 o una salfisiológicamente compatible según la reivindicación 25, además de eventualmente uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
27.

Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 24 o de una sal fisiológicamentecompatible según la reivindicación 25 para la preparación de un medicamento con un efecto inhibidor sobre el factorXa y/o un efecto inhibidor sobre serinproteasas relacionadas.
28.

Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 26, caracterizado porque se procesa de modo no químico un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 25 en uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.