PT2855452T - Pirrolidinas substituídas como inibidores de fator xia para o tratamento de doenças tromboembólicas - Google Patents

Pirrolidinas substituídas como inibidores de fator xia para o tratamento de doenças tromboembólicas Download PDF

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Imagawa Akira
Kondo Takashi
Nishiyama Taihei
Courtney Steve
Yarnold Chris
Ichihara Osamu
Flanagan Stuart
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

DESCRIÇÃO
PIRROLIDINAS SUBSTITUÍDAS COMO INIBIDORES DE FATOR XIA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um derivado de pirrolidina que é útil como um inibidor de fator Xla. É revelado no presente documento um composto de fórmula (I)
(em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos a seguir no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-õxido do mesmo ou um solvato do mesmo, utilização de tais compostos no tratamento e/ou prevenção de uma doença tromboembólica e processos para a preparação dos ditos compostos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Tromboembolismo é uma importante causa de morbidez e mortalidade. Ocorre quando um coágulo de sangue se rompe livre e é levado pela corrente sanguínea para obstruir um vaso sanguíneo num outro local. Doença tromboembólica inclui tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar, trombose arterial, acidente vascular cerebral e enfarte do miocãrdio.
Doenças tromboembõlicas podem ser tratadas usando anticoagulantes. Uma abordagem foi ter como alvo a inibição de fator Xla (FXIa) . 0 fator Xla é uma serina protease do plasma envolvido na regulação da coagulação sanguínea. 0 fator Xla é uma forma ativada de fator XI, que é ativado pelo fator Xlla, trombina, e é também autocatalítico. FXIa é um componente da "via de contato" e ativa o fator IX pela clivagem seletiva de ligações de péptidos arg-ala e arg-val. 0 fator IXa, por sua vez, ativa o fator X. A segurança deste alvo é suportada pelas observações de que a deficiência de FXI em seres humanos (hemofilia C) resulta num distúrbio de sangramento suave. Além disso, a eficácia e efeitos secundários deste alvo foram demonstrados usando modelos de sangramento e trombose experimental em ratinhos que não possuem FXI, e em babuínos e coelhos tratados com anticorpos anti-FXI neutralizantes. Estes resultados sugerem que os inibidores de FXIa mostrarão um potente efeito anti-trombótico sem sangramento. Portanto, o fator Xla é um alvo atrativo para a terapêutica anti-trombõtica sem o efeito secundário de sangramento.
Descreveu-se na literatura de Patente 1 que o composto de fórmula (A):
em que Aa representa um heterociclo de 5 a 12 membros, etc. ; L1A representa - CH+CH-, etc. ; R11A representa benzilo, etc.; MA representa imidazolilo, etc; são úteis como i riilo i dou0 s s0T.0t.ivos d0 £3.tou XTci ou. iriididoxros ductis de FXIa e calicreína plasmática.
Além disso, descreveu-se na literatura de Patente 2 que um composto de fórmula (B-I):
em que AB representa um heterociclo de 5 a 12 membros, etc.; Lib representa - CH+CH-, etc.; RilB representa benzilo, etc.; R3B representa fenilo, etc.; R4B representa cloro, etc.; RoaB representa hidrogénio, etc; ou fórmula (B-II) :
em que MB representa piridilo, etc.; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima; inibem o fator Xla e/ou calicreína plasmática.
Além disso, descreveu-se na literatura de Patente 3 que um composto de fórmula (C):
em que DL representa CIO cicloalquilo ou heterocicloalquilo de 10 membros, etc.; - Lc-Ec-Gc-Jc- representa -C-C-C-C, etc.; R3C representa hidrogénio, etc.; R4C representa heteroarilo mono ou biciclico, etc.; R5C representa hidrogénio, etc.; R13C representa hidrogénio, etc.; Mc representa fenilo, etc.; são úteis como inibidores de fator Xa.
Além disso, descreveu-se na literatura de Patente 4 que um composto de formula (D):
em que anel BD representa fenilo, etc.; WD representa -NH2, etc.; Z1D representa monocíclico de 5 a 7 de membros, etc.; Ld representa -NH-CO-, etc.; R1D e R2D independentemente representa (i) hidrogénio ou (ii) são tomados juntos para formar um heterociclo completamente saturado de cinco a sete membros, etc.; R5D e R6D independentemente representa hidrogénio, etc.; R7D representa -COOH, etc.; R8D representa hidrogénio, etc.; (R2/D)I!lD representa -COOH, etc.; são úteis como inibidores de fator Vila, fator IXa, fator FXIa, triptase, e uroquinase.
Além disso, descreveu-se na literatura de Patente 5 que um composto de formula (E):
em que AE representa arilo substituído por carboxilo, etc.; R3E representa hidrogénio, etc.; XE representa oxigénio, etc.,* VE representa azoto, etc.; WE representa carbono, etc.; ZE representa -C0-, etc.; RE representa arilo substituído por -C(+NH)NH2, etc.; TE representa C2_s alquileno, etc.; (Yíe)pe representa heterociclo substituído por - S02-Me, etc.; são úteis como agente antiviral, no entanto, não é relatado que o composto representado pela fórmula (E) tem atividade inibidora de fator Xla.
Além disso, descreveu-se na literatura de Patente 6 que um composto de fórmula (F): em que anel Xr representa
anel que contém N, etc.; A/' representa uma ligação, etc.; AV representa Arilo, etc.; Rif, R2f, R31', R4f e R5e independentemente representa hidrogénio, etc.; são úteis como inibidores de Proteínas de Apoptose.
[Literatura de Patente 1] documento W02007070826 [Literatura de Patente 2] documento W02008076805 [Literatura de Patente 3] documento WO2007131982 [Literatura de Patente 4] documento W02002037937 [Literatura de Patente 5] documento W02008064218 [Literatura de Patente 6] documento WO2009152824 REVELAÇÃO DA INVENÇÃO É desejável encontrar novos compostos que podem ser mais eficazes no tratamento doenças tromboembólicas. Compostos vantajosos têm desejavelmente boa atividade inibidora e seletividade para o fator Xla.
Os presentes inventores realizaram estudos exaustivos para encontrar um composto que pode se tornar um agente terapêutico para doenças tromboembólicas. Como um resultado, descobriu-se que o objeto é alcançado por um composto representado pela fórmula (I), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo (a seguir no presente documento, que pode ser abreviado ao composto da presente invenção) que tem boa atividade inibidora e seletividade para o fator Xla e então se completou a presente invenção. A saber, os seguintes compostos são revelados: (1) Um composto representado pela fórmula (I):
em que Cyc A representa C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros;
Cyc B representa C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros;
Cyc C representa C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros; cada R1 pode ser o mesmo ou diferente e representa (1) C6-C10 arilo, (2) heteroarilo de 5 a 10 membros, (3) C6- CIO arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros substituído com 1 a 5 grupos selecionados a partir de halogénio, Cl-4 alquilo, Cl-4 alcoxi, -Cl-4 alquileno-Cl-4 alcoxi, CN, -COOH, -COO-C1-4 alquilo, -CO-NH2, -OCONH2, -OCONH-C1-4 alquilo, - CONH-C1-4 alquilo, -NHCOO-C1-4 alquilo e -NHC0-C1-4 alquilo, (4) -C(+NH)NH2, (5) -NH-C(+NH)NH2 , (6)
Cl-4 alquilo, (7) C2-4 alquenilo, (8) C2-4 alquinilo, (9) -Cl-4 alquileno-NH2, (10) Cl-4 alcoxi, (11) CM, (12) -CO-
Cl-4 alquilo, (13) halogénio ou (14) - R10-C (+NR11) NR12R13; em que R10 representa (1) uma ligação ou (2) NH; R11, Ri2 e R13 cada independentemente representa (1) hidrogénio, (2) OH, (3) Cl-4 alquilo, (4) C2-4 alquenilo, (5) C2-4 alquinilo, (6) Cl-4 alcoxi, (7) -Cl-4 alquileno-
Cl-4 alcoxi, (8) -C0-C1-4 alquilo, (9) -C00-C1-4 alquilo, (10) -OCO-
Cl-4 alquilo, (11) -CO-R14, (12) -COO-R15 ou (13) -OCO-R16, com a condição de que R11, R12 e R13 não representem simultaneamente hidrogénio; em que R*4, R15 e Rlfa cada independentemente representa Cl-4 alquilo, C2-4 alquenilo ou C2-4 alquinilo, que são substituídos com 1 a 5 grupos selecionados a partir de Cl-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halogénio, trifluorometilo, OH, -COO-C1-4 alquilo, COOH, oxo, Cl-4 alcoxi, C6-C10 arilo, heteroarilo de 5 a 10 membros e NR17R1S; em que Ri7 e R18 cada independentemente representa (1) hidrogénio, (2) Cl-4 alquilo, (3) C2-4 alquenilo ou (4) C2-4 alquinilo; t representa um número inteiro de 0 a 6; cada R2 pode ser o mesmo ou diferente e representa (1) - COOH, (2) -COO-C1-4 alquilo, (3) -COO-C1-4 alquileno- Cl- 4 alcoxi, (4) -NH2, (5) -NH-C1-4 alquilo, (6) - NH-C1-4 alquileno-Cl-4 alcoxi, (7) -NHCO-C1-4 alquilo, (8) -NHCO-Cl-4 alquileno-Cl-4 alcoxi, (9) -NHCOO-C1-4 alquilo, (10) -NHC00-C1-4 alquileno-Cl-4 alcoxi, (11) - CONH2, (12) -CONH-C1-4 alquilo, (13) -CONH-C2-4 alquileno-Cl-4 alcoxi, (14) halogénio, (15) -S02-Cl-4 alquilo, (16) oxo, (17)
Cl-4 alcoxi, (18) -C0-C1-4 alquilo, (19) - C0-C1-4 alquileno-Cl-4 alcoxi ou (20) -COO- Cl-4 alquilo substituído com 1 a 5 grupos selecionados a partir de Cl-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halogénio, trifluorometilo, OH, - COO- Cl-4 alquilo, COOH, oxo, Cl-4 alcoxi, C6-C10 arilo, heteroarilo de 5 a 10 membros e NR19R‘::0; em que Ri9 e R"'0 cada independentemente representa (1) hidrogénio, (2) Cl-4 alquilo, (3) C2-4 alquenilo ou (4) C2-4 alquinilo; m representa um número inteiro de 0 a 6; cada R3 pode ser o mesmo ou diferente e representa (1) - C00-C1-4 alquilo, (2) oxo, (3) -C0-C1-4 alquilo, (4) -C0- NH2, (5) -SO2-NH2 ou (6) -S02-R6-R',· n representa um número inteiro de 0 a 6; R6 representa (1) uma ligação ou (2) NH; R? representa (1) Cl-4 alquilo, (2) Cyc D ou (3) Cl-4 alquilo ou Cyc D substituído com 1 a 5 R8; em que Cyc D representa C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros; cada R8 pode ser o mesmo ou diferente e representa (1) - COOH, (2) -C0Q-C1-4 alquilo, (3) -C00-C1-4 alquileno- Cl- 4 alcoxi, (4) -NH2, (5) -NH-C1-4 alquilo, (6) - NHC0-C1-4 alquilo, (7) -C0NH2, (8) -C0NH-C1-4 alquilo (9) OH ou (10) halogénio; R4 representa (1) uma ligação, (2) Cl-4 alquileno, (3) C2-4 alquenileno ou (4) C2-4 alquinileno;
R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E ou (3) Cyc E substituído com 1 a 5 R9; em que Cyc E representa C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros e cada R9 pode ser o mesmo ou diferente e representa Cl-4 alquilo ou halogénio; um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo. (2) 0 composto de acordo com (1), em que o composto representado pela fórmula (I) representa um composto representado pela fórmula (I-A):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (3) 0 composto de acordo com (2) , em que o composto representado pela fórmula (I-A) representa um composto representado Dela fórmula (Ι-Ά-1):
em que tA representa um número inteiro de 0 a 5; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (4) 0 composto de acordo com (2) , em que o composto representado pela fórmula (I-A) representa um composto representado Dela fórmula (Ι-Ά-Ά-1):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (5) 0 composto de acordo com (1) , em que o composto representado pela fórmula (I) representa um composto representado pela fórmula (I-B):
em que p representa um número inteiro de 0 a 5; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, (6) 0 composto de acordo com (5) , em que o composto representado pela fórmula (I-B) representa um composto representado oela fórmula (I-B-l):
em que tB representa um número inteiro de 0 a 5; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, (7) 0 composto de acordo com (5), em que o composto representado pela fórmula (I-B) representa um composto representado pela fórmula (I-B-B-l) :
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (8) 0 composto de acordo com qualquer um de (5) a (7), em que Cyc E representa imidazolilo. (9) 0 composto de acordo com (1), em que o composto representado pela fórmula (I) representa um composto representado pela fórmula (I-C):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (10) 0 composto de acordo com (9), em que o composto representado pela formula (I-C) representa um composto representado pela fórmula (I-C-l):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (11) 0 composto de acordo com (9), em que o composto representado pela fórmula (I-C) representa um composto representado pela fórmula (I-C-C-l):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (12) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que Cyc A representa C3-C6 cicloalquilo, C6-C10 arilo ou heterocicloalquilo de 5 a 6 membros. (13) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (12), em que Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo ou piperazinilo. (14) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), em que Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros. (15) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (14), em que Cyc B representa fenilo ou piridilo, (16) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (15), em que Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou morfolinilo. (17) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (16), em que -Cyc C ~(R3)n representa
em que nB representa um número inteiro de 0 a 5; a seta representa uma posição de ligação; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (18) 0 composto de acordo com (17), em que -Cyc C -(R3)n represent-^
em que a seta representa uma posição de ligação; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. (19) A presente invenção é um composto que é ácido 4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil} carbonil) amino]benzoico. (20) Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com (19), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-õxido do mesmo ou um solvato do mesmo. (21) A composição farmacêutica de acordo com (20) , para utilização como um inibidor de fator Xla. (22) A composição farmacêutica para utilização de acordo com (21) , no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembólica. (23) 0 composto de acordo com (19) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembólica. (24) 0 composto para utilização de acordo com (23), em que a doença tromboembólica é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica. (25) 0 composto para utilização de acordo com (24) , em que a doença tromboembólica é selecionada a partir de cardiopatia intravascular disseminada (CID), síndrome de dificuldade respiratória aguda, lesão pulmonar aguda, sepse, angina, angina instável, uma síndrome coronária aguda, doença de artéria coronária, enfarte do miocãrdio, fibrilação atrial, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral agudo, enfarte de lacuna, enfarte cerebral trombótico aterosclerótico, aterotrombose, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronária, trombose cerebral, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo cardiogénico, embolismo do rim, trombose da veia porta, embolismo pulmonar, enfarte pulmonar, embolismo do fígado, embolismo da veia e/ou artéria mesentérica, oclusão de veia e/ou artéria da retina, embolismo sistémico, síndrome do anticorpo antifosfolípido, trombose resultante de cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. (26) Utilização de um composto de acordo com (19) , no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembólica. (27) A utilização de acordo com (26) , em que a doença tromboembólica é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios trornboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos em as câmaras do coração ou na circulação periférica. (28) A utilização de acordo com (27) , em que a doença tromboembólica é selecionada a partir de angina instável, uma smdrome coronaria aguda, fibrilaçao atrial, enfarte do miocãrdio, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo do rim, embolismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose.
Definições:
Como é usado no presente documento, um grupo ou fração Cl-4 alquilo é um grupo ou fração alquilo linear ou ramificado que contém de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos e frações Cl-4 alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo e t-butilo. Para evitar dúvidas, onde duas frações alquilo estiverem presentes num grupo, as frações alquilo podem ser as mesmas ou diferentes.
Na presente memória descritiva, um grupo ou fração Cl-4 alcoxi é um grupo ou fração alcoxi linear ou ramificado que contém de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de Cl-4 alcoxi grupos e frações incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi e t-butoxi. Para evitar dúvidas, onde duas frações alcoxi estiverem presentes num grupo, as frações alcoxi podem ser as mesmas ou diferentes.
Na presente memória descritiva, o C2-4 alquenilo inclui, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo e isómeros do mesmo.
Na presente memória descritiva, o C2-4 alquinilo inclui, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo e isómeros do mesmo.
Na presente memória descritiva, o Cl-4 alquileno inclui alquileno linear ou ramificado tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, butilenos, e isobutileno.
Na presente memória descritiva, o C2-4 alquenileno inclui alquenileno linear ou ramificado tal como vinileno, propenileno, 1- ou 2-butenileno, e butadienileno.
Na presente memória descritiva, o C2-4 alquinileno inclui alquinileno linear ou ramificado tal como etinileno, 1- ou 2-propinileno e 1- ou 2-butinileno.
Na presente memória descritiva, o átomo de halogénio inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, e é preferentemente flúor, cloro ou bromo.
Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc D e Cyc E, cada um, independentemente representam C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros. "C3-C8 cicloalquilo" refere-se a um hidrocarboneto cíclico C3-C8. Exemplos de C3-C8 cicloalquilo incluem anéis ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclobutene, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno e semelhantes. Além disso, o termo "C3-C8 cicloalquilo" também inclui "C3-C6 cicloalquilo". 0 termo "C3-C6 cicloalquilo" refere-se a um hidrocarboneto cíclico C3-C6. Exemplos de C3-C6 cicloalquilo incluem anéis ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno e semelhantes. "heterocicloalquilo de 5 a 10 membros" refere-se a um "anel heterocíclico mono ou bi não aromático de 5 a 10 membros que tem 1 a 4 átomo(s) de azoto, 1 ou 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 ou 2 átomo (s) de enxofre como um heteroãtomo(s)". Exemplos de heterocicloalquilo de 5 a 10 membros incluem anéis pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidroxepina, tetrahidroxepina, perhidroxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidroxazol, tetrahidroxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidroxadiazol, tetrahidroxadiazol (oxadiazolidina), dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidroxadiazina, tetrahidroxadiazina, dihidroxazepina, tetrahidroxazepina, perhidroxazepina, dihidroxadiazepina, tetrahidroxadiazepina, perhidroxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroi sobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzot i of eno, perhidrobenzofiofeno, dihidroisobenzofiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroi soquinol ins, dihidroftalaz ins, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxstiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzimidazol, perhidrobenzimidazol, dioxolano, 1,4-dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, croman, benzoditiolano, benzoditiano, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pirazina, 5H-ciclopenta[b]pirazina, 2,4-dihidro-ΙΗ-benzo[d][l,3]oxazina e semelhantes. Além disso, o termo "heterocicloalquilo de 5 a 10 membros" também inclui "heterocicloalquilo de 5 a 6 membros". 0 termo "heterocicloalquilo de 5 a 6 membros" refere-se a um "anel heterocíclico mono não aromático de 5 a 6 membros que tem 1 a 3 átomo (s) de azoto, 1 ou 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 ou 2 átomo(s) de enxofre como um heteroãtomo(s)". Exemplos de heterocicloalquilo de 5 a 6 membros incluem anéis pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidroxazol, tetrahidroxazol ioxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidroxadiazol, tetrahidroxadiazol (oxadiazolidina), dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidroxadiazina, tetrahidroxadiazina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, 1,4-dioxano, ditiolano, ditiano e semelhantes. "C6-C10 arilo" refere-se a um "anel carbociclico mono-ou bi- aromático C6-10". Exemplos de C6-C10 arilo incluem anéis benzeno, azuleno, naftaleno e semelhantes. Assim o C6-C10 arilo pode ser, por exemplo, um anel fenilo e semelhantes. "Heteroarilo de 5 a 10 membros" refere-se a um "anel heterocíclico mono- ou bi-aromático de 5 a 10 membros que tem 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 ou 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 ou 2 átomo (s) de enxofre como um heteroátomo (s) " . Exemplos de heteroarilo de 5 a 10 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, tiadiazol, indole, isoindole, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, benzofurazan, benzotiadiazol, benzotriazol, isoxazolo[4,5-d]piridazina anéis e semelhantes. Além disso, 0 termo "heteroarilo de 5 a 10 membros" também inclui "heteroarilo de 5 a 6 membros". 0 termo "heteroarilo de 5 a 6 membros" refere-se a um "anel heterocíclico mono-aromãtico de 5 a 6 membros que tem 1 a 3 átomo(s) de azoto, 1 ou 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 ou 2 átomo(s) de enxofre como um heteroátomo(s)". Exemplos de heteroarilo de 5 a 6 membros incluem anéis pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, tiadiazol e semelhantes,
Cyc D representa C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C5-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 R8.
Cyc E representa C3-C8 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, C5-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 R9. 0 "C3-C8 cicloalquilo" opcionalmente substituído representado por Cyc D ou Cyc E pode ser selecionado a partir de qualquer dos exemplos proporcionados acima para "C3-C8 cicloalquilo". 0 "heterocicloalquilo de 5 a 10 membros" opcionalmente substituído representado por Cyc D ou Cyc E pode ser selecionado a partir de qualquer dos exemplos proporcionados acima para "heterocicloalquilo de 5 a 10 membros". 0 "C6-C10 arilo" opcionalmente substituído representado por Cyc D ou Cyc E pode ser selecionado a partir de qualquer dos exemplos proporcionados acima para "C6-C10 arilo". 0 opcionalmente substituído "heteroarilo de 5 a 10 membros" representado por Cyc D ou Cyc E pode ser selecionado a partir de qualquer dos exemplos proporcionados acima para "heteroarilo de 5 a 10 membros". R1 representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos selecionados a partir de halogénio, Cl-4 alquilo, Cl-4 alcoxi, -Cl-4 alquileno-Cl-4 alcoxi, CN, -C00H, -C00-C1-4 alquilo, -C0-NH2, - OCONH2, -0C0NH-C1-4 alquilo, -C0NH-C1-4 alquilo, -NHC00-C1-4 alquilo e - NHC0-C1-4 alquilo. 0 "C6-C10 arilo" opcionalmente substituído representado por R1 pode ser selecionado a partir de qualquer dos exemplos proporcionados acima para "C6-C10 arilo". 0 "heteroarilo de 5 a 10 membros" opcionalmente substituído representado por R1 pode ser selecionado a partir de qualquer dos exemplos proporcionados acima para "heteroarilo de 5 a 10 membros".
Preferentemente, Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo ou indolilo, mais preferentemente fenilo, ciclohexilo piperidinilo ou piperazinilo, e ainda mais preferentemente fenilo, ciclohexilo ou piperidinilo.
Preferentemente, Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente fenilo ou piridilo.
Preferentemente, Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente pirrolidinilo, piperidinilo piperazinilo ou morfolinilo, ainda mais preferentemente piperidinilo ou piperazinilo.
Preferentemente, Cyc D representa C3-C8 cicloalquilo ou C6-C10 arilo, mais preferentemente ciclopropilo ou fenilo, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos como apresentado acima.
Preferentemente, Cyc E representa heteroarilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente imidazolilo que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima.
Preferentemente, cada R1 independentemente representa heteroarilo de 5 a 10 membros que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima, -C(+NH)NH2, -NH-C(+NH)NH2, Cl-4 alquilo, -Cl-4 alquileno-NH2 ou halogénio, mais preferentemente tetrazolilo, -C(+NH)NH2, - NH- C(+NH)NH2, -CH2NH2, metilo, cloro ou flúor.
Preferentemente, t representa um número inteiro de 0 a 2, mais preferentemente 1 ou 2.
Preferentemente, tA representa um número inteiro de 0 ou 1, mais preferentemente 0.
Preferentemente, tB representa um número inteiro de 0 ou 1, mais preferentemente 0.
Preferentemente, cada R"' independentemente representa (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 alquilo, (3) -NH2, (4) -NHCOO-C1-4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi, mais preferentemente -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi.
Preferentemente, m representa um número inteiro de 0, 1 ou 2, mais preferentemente 1 ou 2.
Preferentemente, cada R3 independentemente representa (1) -COO-Me, (2) 0X0, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -S02-NH2 ou (6) -S02-R6-R7, mais preferentemente -S02-R6-R7, em que R5 é uma ligação ou MH e R7 é preferentemente Cl-4 alquilo ou Cyc D, em que Cyc D é preferentemente como apresentado acima.
Preferentemente, n representa um número inteiro de 0 ou 1, mais preferentemente 1.
Preferentemente, nB representa um número inteiro de 0 ou 1, mais preferentemente 0.
Preferentemente, R4 representa uma ligação ou vinileno, mais preferentemente uma ligação.
Preferentemente, R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E ou (3) Cyc E substituído por com halogénio (preferentemente cloro), em que Cyc E é preferentemente como apresentado acima.
Preferentemente, p representa um número inteiro de 0 ou 5, mais preferentemente 0 ou 1.
Numa forma de realização preferida, Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo ou indolilo, mais preferentemente fenilo, ciclohexilo ou piperidinilo, t é 1 e R1 representa -C(+NH)NH2, -NH- C (+NH) NH2 ou-Cl-4 alquileno-NH2, ou t é 2 e um R1 representa tetrazolilo que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima e o outro R1 representa halogénio.
Numa forma de realização preferida, Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo ou indolilo, mais preferentemente fenilo, ciclohexilo ou piperidinilo, R4 representam uma ligação e t é 1 e R1 representa -C(+NH)NH2, -NH-C(+NH)NH2 ou -Cl-4 alquileno-NH2, ou R4 representam vinileno e t é 2 e um R1 representa tetrazolilo que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima e o outro R1 representa halogénio.
Numa forma de realização preferida, Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente fenilo ou piridilo, m é 1 e R2 representa (1) -C00H, (2) - C00-C1-4 alquilo, (3) -NH2, (4) -NHC00-C1- 4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi, mais preferentemente -C00H, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi.
Numa forma de realização preferida, Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente fenilo ou piridilo, R3 representa -CONH- e m é 1 e R2 representa (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 alquilo, (3) -NH2, (4) -NHC00-C1-4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi, mais preferentemente -COOH, -COOMe, - NH2, -NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi, ou R5 representa Cyc E ou Cyc E substituído com halogénio e m é 1 e R2 representa (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 alquilo, (3) - NHCOO-C1-4 alquilo, (4) halogénio, (5) -S02-Cl-4 alquilo ou (6) Cl-4 alcoxi, mais preferentemente -COOH, -COOMe, NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi.
Numa forma de realização preferida, -Cyc C -(R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que n é 0, ou nB é 0 e RJ representa -S02-NH2, -S02-R; ou -S02-NH-R''.
Numa forma de realização preferida, -Cyc C -(R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que nB é 0 e -S02-R6-R? representa -S02-R? ou -S02-NH-R7, mais preferentemente nB é 0 e -S02-R6-R7 representa -S02-Cl-4 alquilo ou -S02-ciclopropilo.
As formas de realização preferidas acima de Cyc A, Cyc B e Cyc C - (R"’) n podem ser incluídas no composto preferido da revelação em qualquer combinação.
Numa fornia de realização, os compostos preferidos da presente revelação são derivados de pirrolidina representados pela formula (1-1):
em que os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. Preferentemente Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m, R3 e n em a fórmula (1-1) são as opções preferidas como descrito acima.
Numa forma de realização, os compostos preferidos da presente revelação são derivados de pirrolidina representados pela fórmula (I-A):
em que os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. Preferentemente Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m R3 e n em a fórmula (I-A) são as opções preferidas como descrito acima.
Os compostos preferidos de fórmula (I-A) são aqueles em que:
Cyc A representa C3-C8 cicloalquilo ou C6-C10 arilo;
Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros;
Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 membros; cada R1 independentemente representa heteroarilo de 5 a 10 membros que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima, -C(+NH)NH2, -NH-C (+NH) NH2, Cl-4 alquilo, - Cl-4 alquileno-NH2 ou halogénio; t representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; R2 representa (1) -C00H, (2) -C00-C1-4 alquilo, (3) -NH2, (4) -NHC00-C1-4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi; m representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; cada R3 independentemente representa (1) -COO-Me, (2) oxo, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -S02-NH2 ou (6) -S02-Rfa- R7, em que R6 é uma ligação ou NH e R7 é preferentemente Cl-4 alquilo ou Cyc D, em que Cyc D é preferentemente como apresentado acima; n representa um número inteiro de 0 ou 1.
Os compostos preferidos de fórmula (I-A) incluem aqueles em que:
Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo ou piperazinilo,·
Cyc B representa fenilo ou piridilo;
Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou morfolinilo; cada R1 independentemente representa tetrazolilo, C(+NH)NH2, -NH-C(+NH)NH2, - CH2MH2, metilo, cloro ou flúor; t representa um número inteiro de 1 ou 2; R2 representa -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi; m representa um número inteiro de 1 ou 2; cada R3 independentemente representa -S02-Rb-R7, em que Rb é uma ligação ou NH e R'’ é preferentemente Cl-4 alquilo, ciclopropilo ou fenilo; n representa um número inteiro de 1.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-A) incluem aqueles em que Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo ou indolilo, mais preferentemente fenilo, ciclohexilo ou piperidinilo e t é 1 e R1 representa C(+NH)NH2, -NH-C(+NH)NH2 ou -CH2NH2.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-A) incluem aqueles em que Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente fenilo ou piridilo, e m é 1 e R2 representa (1) -COOH, (2) -C00-
Cl-4 alquilo, (3) -NHC00-C1-4 alquilo, (4) halogénio, (5) - S02-Cl-4 alquilo ou (6) Cl-4 alcoxi, mais preferentemente -COOH, -COOMe, -NHCOQMe, cloro, flúor, -S02-Me.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-A) incluem aqueles em que -Cyc C - (R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que n é 0, ou 11B é 0 e R·' representa -S02-NH2, -502-R7 ou -S02-NH-R'.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-A) incluem aqueles em que -Cyc C - (R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que nB é 0 e -S02-R&-R7 representa -S02-R7 ou -S02-NH-R7, mais preferentemente nB é 0 e -S02-Rfa--R/ representa -S02-Cl-4 alquilo ou -S02-ciclopropilo.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-A) incluem um composto de (I-A-l):
em que tA representa um número inteiro de 0 ou 1, mais preferentemente 0, e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-A-2):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-3):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-4):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-5):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-6):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-7):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-8):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-9):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-A-10):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-A-ll):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , e semelhantes.
Numa outra forma de realização, os compostos preferidos da presente revelação são derivados de piridinona representados pela fórmula (I-B):
em que os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. Preferentemente, Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc E, R1, t, R2, m, RJ, n, R9 e p em a fórmula (I-B) são as opções preferidas como descrito acima.
Os compostos preferidos de fórmula (I-B) são aqueles em que:
Cyc A representa C3-C8 cicloalquilo ou C6-CÍ0 arilo;
Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros;
Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 membros;
Cyc E representa heteroarilo de 5 a 10 membros; cada R1 independentemente representa heteroarilo de 5 a 10 membros que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima, -C(+NH)NH2, -NH-C(+NH)NH2, Cl-4 alquilo, - Cl-4 alquileno-NH2 ou halogénio; t representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; cada R2 representa (1) -C00H, (2) -C00-C1-4 alquilo, (3) -NH2, (4) -NHC00-C1-4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-
Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi; m representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; cada R3 independentemente representa (1) -COO-Me, (2) OXO, (3) -CO-Me, (4) -C0-NH2, (5) -S02-NH2 ou (6) -S02-R6- R7, em que Rs é uma ligação ou NH e R7 é preferentemente
Cl-4 alquilo ou Cyc D, em que Cyc D é preferentemente como apresentado acima; n representa um número inteiro de 0 ou 1; cada R9 representa halogénio; p representa um número inteiro de 0 ou 1.
Os compostos preferidos de fórmula (I-B) incluem aqueles em que:
Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo ou piperazinilo;
Cyc B representa fenilo ou piridilo;
Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou morfolinilo;
Cyc E representa imidazolilo; cada R1 independentemente representa tetrazolilo, C(+NH)NH2, -NH-C (+NH) NH2,-CH2NH2, metilo, cloro ou flúor; t. representa um número inteiro de 1 ou 2; R2 representa -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi,* m representa um número inteiro cÍ0 1 ou 2} cada R3 independentemente representa -S02-R6-R7, em que R6 é uma ligação ou NH e R7 é preferentemente Cl-4 alquilo, ciclopropilo ou fenilo; n representa um número inteiro de 1; cada R9 representa cloro; p representa um número inteiro de 0 ou 1.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-B) incluem aqueles em que Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo ou indolilo, mais preferentemente fenilo, ciclohexilo ou piperidinilo e t é 1 e R1 representa -C(+NH)NH2, -NH-C(+NH)NH2, ou -CH2NH2,
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-B) incluem aqueles em que Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente fenilo ou piridilo, e m é 1 e R2 representa (1) -COOH, (2) -C00-
Cl-4 alquilo, (3) -NH2, (4)-NHC00-C1-4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi, mais preferentemente -COOH, -COOMe, -NH2, -NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-B) incluem aqueles em que -Cyc C-(R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que n é 0, ou 11B é 0 e R3 representa -S02-NH2, -S02-R7 ou -S02-NH-R'.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-B) incluem aqueles em que -Cyc C-(R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação,· e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que nB é 0 e -S02-R6-R; representa -S02-R/ ou -S02-NH-R/, mais preferentemente nB é 0 e -S02-Rfa-R/ representa -S02-Cl-4 alquilo ou -S02-ciclopropilo
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-B) incluem um composto de (I-B-l) :
em que tB representa um número inteiro de 0 ou 1, mais preferentemente 0, pB representa um número inteiro de 0 ou 1, mais preferentemente 0, e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-B-2):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-B-3):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-B-4):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-B-5):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-B-6): em que todos os símbolos têm
os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-B-7):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-B-8):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-B-9):
em que mB representa um número inteiro de 0 a 4, mais preferentemente 0 ou 1, e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (IB-10):
em que todos os sírnbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-B-ll):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-B-12):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-B-13):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , e semelhantes.
Numa outra forma de realização, os compostos preferidos da presente revelação são derivados de piridinona representados pela fórmula (I-C):
em que os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima. Preferentemente, Cyc A, Cyc B, Cyc C, R1, t, R2, m, R3, n e R5 em a fórmula (I-C) são as opções preferidas como descrito acima.
Os compostos preferidos de fórmula (I-C) são aqueles em que:
Cyc A representa C3-C8 cicloalquilo ou C6-C10 arilo;
Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros;
Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 membros; cada R1 independentemente representa heteroarilo de 5 a 10 membros que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima, -C(+NH)NH2, -NH-C(+NH)NH2, Cl-4 alquilo, - Cl-4 alquileno-NH2 ou halogénio; t representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; cada R2 representa (1) -C00H, (2) -C00-C1-4 alquilo, (3) - NH2, (4) -NHC00-C1-4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi; m representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; cada R3 independentemente representa (1) -COO-Me, (2) oxo, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH2, (5) -SO2-NH2 ou (6) -S02-Rs-R7, em que R6 é uma ligação ou NH e R; é preferentemente Cl-4 alquilo ou Cyc D, em que Cyc D é preferentemente como apresentado acima; n representa um número inteiro de 0 ou 1;
Rb representa (1) -CONE-, (2) Cyc E ou (3) Cyc E substituído por com halogénio.
Os compostos preferidos de fórmula (I-C) incluem aqueles em que:
Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo ou piperazinilo;
Cyc B representa fenilo ou piridilo;
Cyc C representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou morfolinilo; cada R1 independentemente representa tetrazolilo, C(+NH)NH2, -NE-C(+NE)NE2, - CH2NH2, metilo, cloro ou flúor; t representa um número inteiro de 1 ou 2; R2 representa -COOH, -COOMe, -NH2, -NECOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi; m representa um número inteiro de 1 ou 2; cada R3 independentemente representa -S02-R6-R7, em que R6 é uma ligação ou NH e R7 é preferentemente Cl-4 alquilo, ciclopropilo ou fenilo; n representa um número inteiro de 1; R5 representa (1) -CONE-, (2) imidazolilo ou (3) imidazolilo substituído por com cloro.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-C) incluem aqueles em que Cyc A representa ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo ou indolilo, mais preferentemente fenilo, t é 2 e um R1 representa tetrazolilo que pode ser opcionalmente substituído como apresentado acima e o outro R1 representa halogénio.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-C) incluem aqueles em que Cyc B representa C6-C10 arilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, mais preferentemente fenilo, e m é 1 e R2 representa (1) -C00E, (2) -C00-C1-4 alquilo, (3) -ME2, (4) -NEC00-C1-4 alquilo, (5) halogénio, (6) -S02-
Cl-4 alquilo ou (7) Cl-4 alcoxi, mais preferentemente -COOH,-COOMe, -NHCOOMe, cloro, flúor, -S02-Me ou metoxi.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-C) incluem aqueles em que -Cyc C-(R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que n é 0 ou nB é 0 e R3 representa -S02-NH2, -S02-R7 ou -S02-NH-R7.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-C) incluem aqueles em que -Cyc C-(R3)n representa
em que a seta representa uma posição de ligação; e os outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, preferentemente em que nB é 0 e -S02-Rb-R7 representa -S02-R7 ou -S02-NH-R7, mais preferentemente nB é 0 e -S02-R6-R? representa -S02-Cl-4 alquilo ou -S02-ciclopropilo.
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I-C) incluem um composto de (I-C-l):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um composto de (I-C-2):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), um composto de (I-C-3):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação) , um compnRi-n rip (1-0-4) ·
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima e as mesmas definições preferidas como apresentado acima (em separado ou em qualquer combinação), e semelhantes.
Como é usado no presente documento, geral referências to "compostos de fórmula (1)" incluem compostos de fórmula (I-A), (I-B) e (I-C). A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I-A) que é: ácido 4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoi!)-4- [4- (metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil} carbonil)amino]benzoico, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, N-óxidos do mesmo e solvatos do mesmo. 0 composto da presente invenção que contém um ou mais centros quirais podem ser usados em forma enantiomericamente ou diastereoisomericamente pura, ou na forma de uma mistura de isómeros. Para evitar dúvidas, o composto da invenção pode ser usado em qualquer forma tautomérica. A não ser que de outro modo especif icamente mencionado, todos os isómeros estão incluídos na presente invenção. Por exemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi e alquiltio podem ser de cadeia linear ou ramificada. Além disso, todos os isómeros devido à ligação dupla, anel e anel fusionado (formas E, Z, cis e trans) , isómeros devido a the presence de asymmetric carbono(s) etc. (configuração R, S, α e β, enantiõmero e diastereómero), substâncias oticamente ativas que tem rotação ótica (formas D, L, d e 1), compostos polares por meio de separação cromatográfica (compostos mais polares e compostos menos polares), compostos de equilíbrio, isómeros rotacionais, uma mistura dos mesmos em qualquer proporção e uma mistura racémica estão incluídos na presente invenção.
De acordo com a presente revelação, o símbolo '** representa configuração α,o símbolo
representa configuração β e o símbolo
representa configuração a, configuração β ou uma mistura das mesmas. Não há limitação particular para a proporção de configuração α e configuração β na mistura. SAI S : 0 sal do composto de fórmula (I) inclui todos os sais farmaceuticamente aceitáveis. Com relação aos sais farmaceuticamente aceitáveis, aqueles que são de baixa toxicidade e solúveis em água são preferidos. Exemplos de sais apropriados do composto de fórmula (I) são sal com metal alcalino (tal como potássio, sódio e lítio), sal com metal alcalino terroso (tal como cálcio e magnésio), sal de amónio (tal como sal de amónio, sal de tetrametil amónio e sal de tetrabutil amónio), sal com amina orgânica (tal como trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil) metilamina, lisina, arginina e N-metil-D-glucamina) e sal de adição de ácido (tal como sal de ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodato, sulfato, fosfato e nitrato) e sal de ácido orgânico (por exemplo, formate, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, isotionato, glucuronato e gluconato), etc.). 0 sal do composto da presente invenção também inclui solvatos e também solvatos com o sal de metal alcalino (terroso) mencionado acima, sal de amónio, sal de amina orgânica e sal de adição de ácido. 0 solvato é preferentemente pouco tóxico e solúvel em água. Exemplos de um solvato apropriado são solvatos com água e com solvente alcoólico (tal como etanol). Os compostos da presente invenção são convertidos a sais farmaceuticamente aceitáveis por métodos conhecidos.
Alem disso, o sei inclui um sei de amonio quaternário. 0 sal de amónio quaternário do composto representado pela fórmula (I) é o composto onde o azoto dos compostos representados pela fórmula (I) é quarternalizado por R° (R° é Cl-8 alquilo ou C 1-8 alquilo substituído por fenilo). 0 sal também inclui um N-óxido. 0 composto da presente invenção pode ser convertido num N-óxido por métodos conhecidos. 0 N-óxido é o composto onde o azoto do composto representado pela fórmula (I) é oxidado.
Além disso, o composto de fórmula (I) pode também ser marcado por um radioisótopo (tal como 2H, 3H, 11C, 13C, l4C,
13N, 15N, 150, 170, 180, 35S, 1SF, 3SC1, 123I, 125I, etc.). PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO:
Os compostos da presente revelação podem, por exemplo, ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação. 0 composto da presente revelação representado pela fórmula (I) pode ser preparado por métodos conhecidos, por exemplo, um método que combina os seguintes métodos, o método de acordo com estes métodos, os métodos descritos nos exemplos e./ou métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley i Sons Inc, 1999), etc., que são apropriadamente modificados em cada seguinte método para a preparação. Os sais dos materiais de partida podem ser usados.
Também será reconhecido que uma outra consideração maior no planeamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha sensata do grupo de proteção usado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta revelação. Reações de proteção podem ser levadas a cabo pelos métodos, por exemplo, descrito em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999. 0 composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula (II):
em que R1'1 e R4"1 têm os mesmos significados que R1 e R4 respetivamente. Quando grupos carboxilo ou amino adicionais estiverem presentes são protegidos, se a proteção for necessária, durante o processo de amidação com um composto representado pela fórmula (III) :
em que R2"1, R3"1 e R5”1 têm os mesmos significados que R2, R3 e Rb respetivamente. Quando grupos carboxilo, hidroxi ou amino adicionais estiverem presentes são protegidos se a proteção for necessária. A reação de amidação é bem conhecida. Por exemplo, a reação do composto representado pela fórmula (II) com o composto representado pela fórmula (III) em que todos os símbolos têm o mesmo significado descrito acima é exemplificado por: (1) Um procedimento de reação com utilização de um haleto de ácido, (2) Um procedimento de reação com utilização de um anidrido de ácido misturado, e (3) Um procedimento de reação com utilização de um agente de condensação.
Em referência especificamente a estes procedimentos de reação, (1) 0 procedimento de reação que utiliza um haleto de ácido é conduzido na prática, por exemplo, por meio da reação de um ácido carboxílico com um agente de halogenação de ácido (por exemplo, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, etc.) num solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) numa temperatura de cerca de -20 °C até a temperatura de refluxo, seguido de reação do haleto de ácido resultante com uma amina num solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) ou livre de solvente na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) numa temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C. Alternativamente, o procedimento pode ser levado a cabo por meio da reação do haleto de ácido resultante com uma amina num solvente orgânico (por exemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fases (por exemplo, cloreto de tetrabutilamónio, cloreto de trietilbenzilamónio, cloreto de tri-n-octilmetilamõnio, cloreto de trimetildecilamónio, cloreto de tetrametilamónio, cloreto de trimetildecilamónio, cloreto de tetrametilamónio, etc.) numa temperatura de cerca de 0 a 40 °C, enquanto se usa uma solução de álcali aquoso (por exemplo, uma solução de bicarbonato de sódio ou hidróxido de sódio aquoso, etc.) . (2) 0 procedimento de reação que utiliza um anidrido de ácido misturado é conduzido na prática, por exemplo, por meio da reação de um ácido carboxílico com um haleto de ácido (por exemplo, cloreto de pivaloilo, cloreto de tosilo, cloreto de mesilo, etc.) ou um derivado de ácido (por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, etc.) num solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) ou solvente livre na presença de base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) numa temperatura de cerca de 0 a 40 °C, seguido de reação do anidrido de ácido misturado resultante com uma amina num solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, dicloroetano, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) numa temperatura de cerca de 0 a 40 °C. (3) 0 procedimento de reação com utilização de um agente de condensação ê levado a cabo, por exemplo, por meio da reação de um ácido carboxílico com uma amina num solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) ou livre de solvente na presença ou ausência de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), com utilização de um agente de condensação (por exemplo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), iodeto de 2- cloro-1-metilpiridínio, anidrido de ácido 1,1'-propilfosfónico (anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, PPA), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU), etc.) e com ou sem utilização de 1-hidroxibenztriazol (HOBt), numa temperatura de cerca de 0 a 40 °C.
No curso da síntese do composto da presente revelação representado pela fórmula (I), a reação de desproteção pode ser levada a cabo num estágio sintético apropriado quando grupos de proteção de grupos carboxilo, hidroxi ou amino estão presentes.
As reações de desproteção para os grupos de proteção de grupos carboxilo, hidroxi ou amino são bem conhecidos e incluem, por exemplo, (1) uma reação de desproteção por hidrólise alcalina, (2) uma desproteção sob condições ácidas, (3) uma reação de desproteção por hidrogenólise, (4) uma reação de desproteção de um grupo sililo, (5) uma reação de desproteção usando um metal, (6) uma reação de desproteção usando um complexo de metal, etc.
Para explicar estes métodos em pormenores: (1) A reação de desproteção por hidrólise alcalina é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico (metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.) usando um hidróxido de metais alcalinos (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), hidróxido de metais alcalinos terrosos (hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, etc.), carbonato (carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) ou uma solução do mesmo ou uma mistura dos mesmos numa temperatura de 0 a 40 °C. (2) A reação de desproteção sob condições ácidas é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico (diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, acetato de etilo, anisol, etc.), usando um ácido orgânico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc.) ou um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.) ou uma mistura dos mesmos (ácido bromídrico/ácido acético, etc.) na presença ou ausência de 2,2,2-trifluoroetanol numa temperatura de 0 a 100 °C. (3) A reação de desproteção por hidrogenólise é, por exemplo, levada a cabo num solvente (por exemplo, éteres tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, dietil éter, etc.; álcoois tais como metanol, etanol, etc.; benzenos tais como benzeno, tolueno, etc.; cetonas tais como acetona, metil etil cetona, etc.; nitrilos tais como acetonitrilo etc.; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida etc.; água, acetato de etilo, ácido acético ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, etc.) na presença de um catalisador (paládio-carbono, preto de paládio, hidróxido de paládio, óxido de platina, níquel de Raney, etc.) sob uma atmosfera de hidrogénio em pressão normal ou aumentada, ou na presença de formato de amónio numa temperatura de 0 a 200 °C. (4) A reação de desproteção de um grupo sililo é, por exemplo, levada a cabo num solvente orgânico miscível em água (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) usando fluoreto de tetrabutilamónio numa temperatura de 0 a 40 °C. (5) A reação de desproteção usando um metal é levada a cabo, por exemplo, num solvente ácido (ácido acético, um tampão de pH 4,2 a 7,2 ou uma mistura da solução do mesmo e um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano etc.) na presença de pó de zinco numa temperatura de 0 a 40 °C opcionalmente sob sonicação. (6) A reação de desproteção usando um complexo de metal é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico (diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, 1,4-dioxano, etanol, etc.), água ou uma mistura dos mesmos, na presença de um reagente de aprisionamento (hidreto de tributilestanho, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, etc.), um ácido orgânico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexano- carboxílico, etc.) e/ou um sal de um ácido orgânico (2-etilhexanoato de sódio, 2-etilhexanoato de potássio, etc.) na presença ou ausência de um reagente de fosfina (trifenilfosfina etc.) usando um complexo de metal (tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), dicloreto de bis (trifenilfosfina) palãdio(II), acetato de palãdio(II), cloreto de tris(trifenilfosfina) rõdio(I), etc.) numa temperatura de 0 a 40 °C.
Além do acima, reações de desproteção podem ser levadas a cabo pelos métodos, por exemplo, descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999.
Um grupo de proteção para carboxilo inclui, por exemplo, metilo, etilo, alilo, terc-butilo, tricloroetilo, benzilo (Bn), fenacilo, p-metoxibenzilo, tritilo, 2-clorotritilo ou um sólido portador que contém estes structures, etc.
Um grupo de proteção para hidroxi inclui, por exemplo, metilo (Me), tritilo (Tr), metoximetilo (MOM), 1-etoxyetilo (EE) , metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), tertbutildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloilo (Pv), benzoilo (Bz), benzilo (Bn), p-metoxibenzilo (PMB), aliloxicarbonilo (Alloc) ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troe), etc.
Um grupo de proteção para amino inclui, por exemplo, benziloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-l-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMoc), benzilo (Bn), p-metoxibenzilo, benziloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), etc.
Grupos de proteção para carboxilo, hidroxi ou amino grupo não se limitam aos descritos acima, mas incluem grupos que são facilmente e seletivamente desprotegidos. Por exemplo, aqueles grupos descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999 .
Como é facilmente entendido pelos peritos na especialidade, o composto alvo da presente revelação pode ser preparado facilmente por meio da seleção destas reações de desproteção. 1) 0 composto de fórmula (III) em que R5'1 representa uma carboxiamida que é unido a Cyc B no átomo de azoto, isto é, um composto representado pela fórmula (III-1) :
em que todos os símbolos têm o mesmo significado descrito acima, pode ser preparado como exposto no Esquema de Reação 1:
Esquema de Reação 1
(IV) 1b em que Gp1 representa um grupo de proteção para amino descrito acima e os outros símbolos têm o mesmo significado descrito acima.
No Esquema de Reação 1, o composto representado pela fórmula (IV) e o composto amina representado pela fórmula la pode ser condensado para produzir o composto representado pela fórmula lb por uma reação de amidação como descrito acima. 0 composto representado pela fórmula lb pode ser convertido ao composto amina representado pela fórmula (III-l) por uma reação de desproteção como descrito acima. 2) 0 composto de fórmula (III) em que R5”1 representa um imidazol que é unido a Cyc B na posição 4, isto é, um composto representado oela fórmula (III-2) :
(II1-2) em que R9"1 têm os mesmos significados que R9, e os outros símbolos têm o mesmo significado descrito acima, pode ser preparado como exposto no Esquema de Reação 2:
Esquema de Reação 2
em que X representa flúor, cloro, bromo ou iodo, e os outros símbolos têm o mesmo significado descrito acima.
No Esquema de Reação 2, a reação do composto representado pela fórmula (IV) ao composto representado pela fórmula 2b é uma reação de alquilação. A reação de alquilação é bem conhecida. Por exemplo, a reação de alquilação do composto representado pela fórmula (IV) com o composto representado pela fórmula 2a pode ser conduzida num solvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano, acetona ou acetonitrilo na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, N,N-diisopropiletilamina ou trietilamina a -20 °C até a temperatura de refluxo para formar um composto representado pela fórmula 2b em que todos os símbolos têm o mesmo significado descrito acima. A reação do composto representado pela fórmula 2b ao composto representado pela fórmula 2c é uma reação de formação de imidazol. A reação de formação de imidazol é bem conhecids. Por exemplo, o composto representado pela fórmula 2b pode ser convertido a compostos de fórmula 2c por meio de aquecimento e/ou irradiação de micro-ondas na presença de acetato de amónio ou trifluoroacetato de amónio num solvente adequado tal como xileno, tolueno ou ácido acético.
Alternativamente, o composto representado pela fórmula 2c pode ser preparado a partir do composto representado pela fórmula 2e. A reação do composto representado pela fórmula (IV) ao composto representado pela fórmula 2e é uma reação de amidação. A reação de amidação do composto representado pela fórmula (IV) com o composto representado pela fórmula 2d pode ser conduzida pelo método como descrito acima. A reação do composto representado pela fórmula 2e ao composto representado pela fórmula 2c é uma reação de formação de imidazol. A reação de formação de imidazol pode ser levada a cabo pelo mesmo método como descrito acima. 0 composto representado pela fórmula 2c pode ser convertido ao composto amina representado pela fórmula (III-2) por uma reação de desproteção como descrito acima. 3) 0 composto de fórmula (III) em que R5 representa um anel imidazol que é unido a Cyc B na posição 4 e possui R9’ nal, isto é, um composto representado pela fórmula (III-3) :
em que R9"nal representa flúor, cloro, bromo ou iodo, e os outros símbolos têm o mesmo significado descrito acima, pode ser preparado como exposto no Esquema de Reação 3.
Esquema de Reação 3
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima.
No Esquema de Reação 3, a reação do composto representado pela fórmula 3a ao composto representado pela fórmula 3b é uma reação de halogenação. A reação de halogenação é bem conhecida. Por exemplo, a reação do composto representado pela fórmula 3 um com agente de bromação ou cloração, tal como N-bromosucinimida, N-clorosucinimida ou 1, 3-dicloro-5,5 - dimetilhidantoína num solvente adequado tal como acetonitrilo, clorofórmio ou tetrahidrofurano de -20 °C até a temperatura de refluxo proporciona o composto representado pela fórmula 3b. 0 composto representado pela fórmula 3b pode ser convertido ao composto amina representado pela fórmula (III-3) por uma reação de desproteção como descrito acima. 4) 0 composto de fórmula (IV) em que Cyc C é unido a anel pirrolidina via átomo de azoto, isto é, um composto representado pela fórmula (IV-1):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima, pode ser preparado como exposto no Esquema de Reação 4:
Esquema de
Reação 4 em que Gp2 representa um grupo de proteção para carboxilo descrito acima e Lg representa triflato, tosilato ou mesilato e os outros símbolos têm o mesmo significado descrito acima.
No Esquema de Reação 4, a reação do composto representado pela fórmula 4a ao composto representado pela fórmula 4b é uma reação de formação de sulfonato. A reação de formação de sulfonato é bem conhecida. Por exemplo, o tratamento do composto representado pela fórmula 4a com um reagente de sulfonação tal como anidrido trifluorometanossulfónico, cloreto de p-toluenossulfonilo ou cloreto de metanossulfonilo num solvente tal como tetrahidrofurano ou diclorometano na presença de uma base tal como N,N- diisopropiletilamina ou trietilamina a -20 °C até a temperatura de refluxo proporciona um composto representado pela fórmula 4b. A reação do composto representado pela fórmula 4b ao composto representado pela fórmula 4d ê uma reação de substituição nucleofílica. A reação de substituição nucleofílica é bem conhecida. Por exemplo, a reação de substituição nucleofílica de composto 4b com compostos de fórmula 4c pode ser conduzida num solvente tal como terc-butanol ou N,N-dimetilformamida na presença de uma base tal como N,N-diisopropiletilamina ou trietilamina a 20 °C até a temperatura de refluxo para proporcionar o composto representado pela fórmula 4d.
Alternativamente, o composto representado pela fórmula 4d pode ser preparado a partir do composto representado por fórmula 4e, A reação do composto representado pela fórmula 4e ao composto representado pela fórmula 4d é uma reação de aminação redutora. A reação de aminação redutora do composto representado pela fórmula 4e com o composto representado pela fórmula 4c pode ser conduzida num solvente tal como metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano ou ácido acético na presença de um agente redutor tal como cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio a -20 °C até a temperatura de refluxo para proporcionar o composto representado pela fórmula 4d, 0 composto representado pela fórmula 4d pode ser convertido ao composto amina representado pela fórmula (IV-1) por uma reação de desproteção como descrito acima. 5) 0 composto de fórmula (IV) em que Cyc C é piperidina apropriadamente substituída que é unida a anel pirrolidina na posição 4 do anel piperidina, isto é, um composto representado pela fórmula (IV-2):
em que R3_i e RJ“2 têm os mesmos significados que R3, com a condição de que um grupo carboxilo, hidroxilo ou amino em R3"1 e R3"2 pode ser protegido se for necessário, pode ser preparado como exposto no Esquema de Reação 5:
Esquema de Reação 5
5e 5d em que todos os símbolos têm o mesmo significado descrito acima.
No Esquema de Reação 5, a reação do composto representado pela fórmula 5a ao composto representado pela fórmula 5b é uma reação de formação de sulfonato de enol, A reação de formação de sulfonato de enol é bem conhecida. Por exemplo, o tratamento do composto representado pela fórmula 5a com um reagente de sulfonação tal como anidrido trifluorometanossulfónico, N- feniltrifluorometanossulfonimida, 2-[N,N- bis (trifluorometanossulfonil)amino]piridina, cloreto de p-toluenossulfonilo, anidrido trifluorometanossulfonico, cloreto de p-toluenossulfonilo e cloreto de metanossulfonilo num solvente tal como tetrahidrofurano ou diclorometano na presença de uma base tal como diisopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio a ~78 °C a 0 °C proporciona um composto representado pela fórmula 5b. A reação de acoplamento de Suzuki entre um composto representado pela fórmula 5b com um éster ou ácido 4-piridinaborónico apropriadamente funcionalizado na presença de uma base tal como carbonato de césio anidro, fluoreto de césio, carbonato de sódio ou fosfato de potássio num solvente tal como 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido usando um catalisador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno cloreto de paládio(II), paládio(II) acetato ou bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), com ou sem um ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina ou 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno numa temperatura de cerca de 7 0 °C até a temperatura de refluxo proporciona os compostos representados pela fórmula 5c.
Em casos onde ácidos ou ésteres borónicos adequadamente substituídos não estejam comercialmente disponíveis, o intermediário 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano pode ser preparado a partir do haleto de arilo ou triflato de arilo correspondente por um paládio mediado acoplamento com uma espécie de diboro tais como bis(pinacolato)diboro usando o método de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 1995, 60(23), 7508). Alternativamente, o ácido borónico correspondente pode ser preparado por permuta de metal-halogénio do haleto de arilo/heteroarilo, extinguindo com um reagente de trialcoxiborato e tratamento final aquoso para proporcionar os ácidos borónicos (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457) . A reação de hidrogenaçâo de 5c pode ser conduzida num solvente tal como metanol, etanol ou ácido acético na presença de um catalisador tal como paládio-carbono, preto de paládio, hidróxido de paládio, platina-carbono ou óxido de platina sob uma pressão atmosférica ou aumentada de hidrogénio para dar um composto representado pela fórmula 5d. 0 composto representado pela fórmula 5d pode ser convertido aos compostos N-substituídos representados pela fórmula 5e por uma reação de amidação ou reação de formação de sulfonamide.. 0 composto de fórmula 5e em que R3'2 representa grupo acilo pode ser preparado por uma introdução de grupo R3’2 usando uma reação de amidação como descrito acima. 0 composto de fórmula 5e em que R3"2 representa grupo sulfonilo pode ser preparado por uma introdução de grupo R3"2 usando uma reação de formação de sulfonamida. A reação de formação de sulfonamida é bem conhecida. Por exemplo, o tratamento do composto representado pela fórmula 5d com reagente de sulfonação apropriadamente substituído tal como um anidrido alquilsulfónico, cloreto de alquilsulfonilo ou sulfonil cloreto de arilo num solvente tal como tetrahidrofurano ou diclorometano na presença de uma base tal como N,N- diisopropiletilamina ou trietilamina a -20 °C até a temperatura de refluxo para proporcionar o composto representado pela fórmula 5e. 0 composto representado pela fórmula 5e pode ser convertido ao composto amina representado pela fórmula (IV-2) por uma reação de desproteção como descrito acima.
Os compostos da presente revelação podem ser preparados pelas reações ou variantes modificadas das reações descritas acima.
Outros compostos de partida ou compostos usados como reagentes são compostos conhecidos que podem ser preparados facilmente por uma combinação de métodos conhecidos, por exemplo, os métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Funcional Group Preparations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) ou Elmer J. Rauckman et al. , J. Org. Chem. , 1976, 41(3), 564 etc.
Em cada reação da memória descritiva as reações com aquecimento, como estará aparente aos peritos na especialidade, podem ser levadas a cabo usando um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia, um bloco de aquecimento ou por micro-ondas.
Em cada reação da memória descritiva, um reagente de fase sólida pode ser usado o qual é suportado por um polímero (por exemplo polistireno, poliacrilamida, polipropileno ou polietilenoglicol etc.).
Em cada reação da memória descritiva, os produtos obtidos podem ser purificados por meio de técnicas convencionais. Por exemplo, a purificação pode ser levada a cabo por destilação em pressão atmosférica ou reduzida, por meio de cromatografia líquida de alto desempenho com sílica gel ou silicato de magnésio, por meio de cromatograf ia em camada fina, por meio de resina de permuta iónica, por meio de resina sequestrante, por meio de cromatografia em coluna, por meio de lavagem, trituração ou recristalização. A purificação pode ser levada a cabo após cada estágio de reação ou após diversos estágios de reação.
Numa reação da memória descritiva onde resina de polistireno é usada, os produtos obtidos podem ser purificados por meio de técnicas convencionais. Por exemplo, a purificação pode ser levada a cabo por meio de lavagem múltipla com um solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, ácido acético/tolueno, etc.). TOXICIDADE: 0 composto representado pela fórmula (I) , o sal do mesmo, o N-óxido do mesmo, o solvato do mesmo ou o profármaco do mesmo mostram baixa toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crónica, genotoxicidade, toxicidade de desenvolvimento, toxicidade cardíaca, interação de fármacos, carcinogenicidade) e não possui efeitos secundários tais como sangramento. Pode, portanto ser considerado seguro para utilização farmacêutica. APLICAÇÃO A AGENTES FARMACÊUTICOS:
Os compostos da presente revelação são terapeuticamente úteis. A presente revelação, portanto proporciona um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, para utilização no tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Também se proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A dita composição farmacêutica tipicamente contém até 85 % em peso de um composto da invenção. Mais tipicamente, contém até 5 0 % em peso de um composto da invenção. Composições farmacêuticas preferidas são estéreis e livre de pirogénio. Além disso, as composições farmacêuticas proporcionadas pela invenção tipicamente contêm um composto da invenção que é um isómero ótico substancialmente puro. 0 composto da presente invenção pode normalmente ser administrado sistematicamente ou localmente, usualmente por administração oral, parentérica ou contínua.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção é administrada a um paciente. As doses a serem administradas são determinadas dependendo de, por exemplo, idade, peso corporal, sintoma, o efeito terapêutico desejado, a via de administração, e a duração do tratamento. No ser humano adulto, as doses por pessoa são geralmente de 1 mg a 1000 mg, por administração oral, até diversas vezes ao dia, e de 1 mg a 100 mg, por administração parentérica (preferentemente administração intravenosa), até diversos vezes por dia, ou contínua administração de 1 a 24 horas ao dia da veia.
Como mencionado acima, as doses a serem usadas dependem de várias condições. Portanto, existem casos em que doses inferiores a ou superiores aos intervalos especificados acima podem ser usadas.
Os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados, por exemplo, na forma de um sólido para administração oral, formas líquidas para administração oral, injeções, linimentos ou supositórios para administração parentérica, Formas sólidas para administração oral incluem comprimidos comprimidos, pílulas, cápsulas, pós dispersáveis, e grânulos. Cápsulas incluem cápsulas duras e cápsulas moles.
Em tais formas sólidas, um ou mais dos compostos ativos podem ser misturados com veículos (tais como lactose, manitol, glucose, celulose microcristalina ou amido), ligantes (tais como hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona ou metasilicato aluminato de magnésio), desintegrantes (tais como glicolato de celulose de cálcio), lubrificantes (tais como estearato de magnésio), agentes estabilizantes, adjuvantes de solução (tais como ácido glutãmico ou ácido aspártico, agentes desintegrantes, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervecentes, corantes, adoçantes, agentes molhantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas e preparadas de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar, ou revestimento com filme. As formas sólidas podem, se for desejado, ser revestidas com agentes de revestimento (tais como açúcar, gelatina, hidroxipropil celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil celulose) ou ser revestidas com dois ou mais filmes. Além disso, o revestimento pode incluir compartimento dentro de cápsulas de materiais absorvíveis tais como gelatina.
Formas líquidas para administração oral incluem soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em tais formas, um ou mais dos compostos ativos podem ser dissolvidos, suspensos ou emulsifiçados em diluente(s) comummente usado(s) na especialidade (tal como água purificada, etanol ou uma mistura dos mesmos). Além disso, tais formas líquidas podem também compreender alguns aditivos, tais como agentes molhantes, agentes de suspensão, agentes de emulsificação, agentes adoçantes, agentes saborizantes, aroma, agente conservante ou de tamponamento. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
Suspensões e emulsões podem conter um veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis (por exemplo, propileno glicol) e, se for desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
Soluções para injeção ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou preferentemente podem ser na forma de soluções salinas estéreis, aquosas, isotónicas.
Injeções para administração parentérica incluem suspensões aquosas estéreis, emulsões e formas sólidas que são dissolvidas ou suspensas em solvente(s) para injeção imediatamente antes da utilização. Em injeções, um ou mais dos compostos ativos podem ser dissolvidos, suspensos ou emulsifiçados em solvente(s). Os solventes podem incluir água destilada para injeção, salina, óleo vegetal, propileno glicol, polietileno glicol, álcool tal como etanol, ou uma mistura dos mesmos. Injeções podem compreender alguns aditivos, tais como agentes estabilizantes, adjuvantes de solução (tais como ácido glutâmico, ácido aspãrtico ou POLYSORBATE80 (marca comercial registrada)), agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes suavizantes, agentes de tamponamento ou conservantes. Podem ser esterilizados numa etapa final, ou podem ser preparados de acordo com métodos estéreis. Podem também ser fabricados na forma de formas sólidas estéreis tais como produtos secos por congelamento, que podem ser dissolvidos em água estéril ou algum(ns) outro(s) diluente(s) estéril(eis) para injeção imediatamente antes da utilização.
Outras formas para administração parentérica incluem líquidos para utilização externa, pomadas e linimentos endérmicos, inalações, sprays, supositórios e supositórios vaginais que compreendem um ou mais dos compostos ativos e podem ser preparados por métodos conhecidos por si mesmos.
Sprays podem compreender substâncias adicionais diferentes de diluentes usados comummente, estabilizantes tais como hidrogenossulfito de sódio e tampões capazes de transmitir isotonicidade, por exemplo, tampões isotónicos tais como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico. EFEITO DA INVENÇÃO: 0 composto da presente invenção representado pela fórmula (I) atua como um inibidor potente e seletivo de fator Xla, e também mostra propriedades superiores como um produto farmacêutico tal como estabilidade, solubilidade em água e semelhantes. Assim, o composto da presente invenção é útil na prevenção e/ou tratamento de doenças tromboembólicas. Uma vantagem do composto da presente invenção é que pode proporcionar alta atividade inibidora contra FXIa e alta segurança sem efeitos secundários tais como sangramento. A presente invenção portanto proporciona um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembólica. Proporciona-se, além disso, a utilização de um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-õxido do mesmo ou um solvato do mesmo, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembõlica. A doença tromboembólica pode ser, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica.
Mais especificamente, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais podem ser exemplificados por doença de artéria coronária, cardiomiopatia isquémica, síndrome coronária aguda, trombose arterial coronária, complicações isquémicas de angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q, enfarte do miocárdio agudo elevação de segmento ST e/ou sem elevação de segmento ST gerido medicamente ou com subsequente intervenção coronária percutânea, angina pectoris tais como angina pectoris estável por esforço, angina pectoris variante, angina pectoris instável, enfarte do miocárdio (por exemplo, primeiro enfarte do miocárdio ou enfarte do miocárdio recorrente), enfarte agudo do miocárdio, reoclusão e restenose após cirurgia de bypass de artéria coronária, reoclusão e restenose após angioplastia cardíaca transluminal percutânea / cirurgia de colocação de stent de artéria coronária transluminal ou após terapêutica trombolítica para artéria coronária, morte súbita isquémica. Distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos podem ser exemplificados por trombose venosa profunda (DVT) e/ou embolismo pulmonar (PE) em cirurgia geral maior, cirurgia abdominal, cirurgia de recolocação de quadril, cirurgia de recolocação de joelho, cirurgia de fratura de quadril, fratura múltipla, lesão múltipla, trauma, lesão de medula espinhal, queimaduras, unidade de cuidado crítico, DVT e/ou PE em pacientes médicos com mobilidade severamente restringida durante enfermidade aguda, DVT e/ou PE em pacientes com quimioterapia contra o cancro, DVT e/ou PE em pacientes com acidente vascular cerebral, DVT sintomática ou assintomãtica com ou sem PE (embolismo pulmonar). Distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares arteriais podem ser exemplificados por acidente vascular cerebral, isquémica acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral agudo, acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial não valvular ou valvular, trombose arterial cerebral, enfarte cerebral, ataque isquémico transitório (TIA), infração de lacuna, enfarte cerebral trombotico aterosclerótico, embolismo de artéria cerebral, trombose cerebral, cerebrovascular distúrbio e enfarte cerebral assintomático. Distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos podem ser exemplificados por trombose venosa intracraniana, embolismo cerebral, trombose cerebral, trombose dos seios, trombose do seio venoso intracraniano e trombose do seio cavernoso. Distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica podem ser exemplificados por trombose venosa, tromboembolismo venoso sistemático, tromboflebite, fibrilação atrial não valvular ou valvular, embolismo cardiogénico, cardiopatia intravascular disseminada (CID), sepse, síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome do anticorpo antifosfolípido, embolismo do rim, aterosclerose, aterotrombose, doença oclusiva de artéria periférica (PAOD), doença arterial periférica, embolismo arterial, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto 3 uma superfície artificial (tal como cateteres, stents, válvulas de coração artificial ou hemodialisador) que promove a trombose.
Preferentemente, o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio (por exemplo, primeiro enfarte do miocárdio ou enfarte do miocárdio recorrente) , morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo do rim, trombose da veia porta, embolismo pulmonar, enfarte pulmonar, embolismo do fígado, embolismo da veia e/ou artéria mesentérica, oclusão de veia e/ou artéria da retina, embolismo sistémico, cardiopatia intravascular disseminada (CID), síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome do anticorpo antifosfolípido, trombose resultante de cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial (tal como cateteres, stents ou válvulas de coração artificial) que promove a trombose. 0 composto da presente invenção pode também ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para utilização no tratamento um distúrbio tromboembólico que compreende, em que o primeiro agente terapêutico é um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, e o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente selecionado a partir de um segundo inibidor de fator Xla, um agente anticoagulante, um agente anti-plaquetário, um agente inibidor de trombina, um agente trombolítico, um agente fibrinolítico, um inibidor de serina protease, um inibidor de elastase e um esteroide. Preferentemente, o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente selecionado a partir de warfarina, heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, enoxaparina, dalteparina, bemiparina, tinzaparina, semuloparina, danaparoide, pentassacarido sintético, fondaparinux, hirudina, disulfatohirudina, lepirudina, bivalirudina, desirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, beraprost, limaprost, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatran, ximelagatran, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, darexaban, betrixaban, TAK-442, ativador de plasminogénio de tecido, ativador de plasminogénio de tecido modificado, anistreplase, uroquinase, estreptoquinase, gabexato, mesilato de gabexato, nafamostat, sivelestat, sivelestat hidrato de sódio, alvelestat, ZD-8321/0892, ICI-200880, tiprelestat, elafina, alfal -antitripsina, cortisona, betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona e triancinolona. Preferentemente, o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente anti-plaquetário. Preferentemente, o(s) agente(s) anti-plaquetário(s) é/são clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, beraprost, limaprost e/ou aspirina, ou uma combinação dos mesmos. A presente invenção também proporciona um composto de fórmula (I) , como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo ou um profãrmaco do mesmo, em combinação com um segundo agente terapêutico selecionado a partir dos listados acima, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembólica. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) , como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo ou um profármaco do mesmo, em combinação com um segundo agente terapêutico, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembólica.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um N-õxido do mesmo ou um solvato do mesmo e um agente terapêutico adicional. Preferentemente, também o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é/são selecionado(s) a partir de abridores de canal de potássio, bloqueadores de canal de potássio, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de permutador de hidrogénio de sódio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, antiplaquetários, agentes antitrombõticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinogénio, diuréticos, agentes anti-hipertensivos, inibidores de ATPase, antagonistas de recetor mineralocorticoide, inibidores de fosfodiesterase, agentes antidiabéticos, inibidores de protease, inibidores de elastase, agentes anti~inflamatórios, antioxidantes, moduladores de angiogénese, agentes antiosteoporose, terapêuticas hormonais de substituição, moduladores de recetor hormonal, contracetivos orais, agentes antiobesidade, antidepressivos, agentes anti-ansiedade, agentes antipsicõticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorais, agentes antiúlcera e de doença de refluxo gastroesofágico, agentes de hormona de crescimento e/ou secretagogos de hormona de crescimento, miméticos de tiroide, agentes anti-infeciosos, agentes antivirais, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes de redução de colesterol/lípidos e terapêuticas de perfil de lípidos, e agentes que mimetizam o pré-condicionamento isquémico e/ou atordoamento miocárdico, ou uma combinação dos mesmos.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende ainda agente (s) terapêutico (s) adicional(is) selecionado(s) a partir de um agente antiarrítmico, um agente anti -hipertensivo, um agente anticoagulante, um agente anti-plaquetãrio, um inibidor de agente de trombina, um agente trombolítico, um agente fibrinolítico, um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador de canal de potássio, um agente de redução de colesterol/lípidos, um inibidor de serina protease, um inibidor de elastase, um agente anti-inflamatório, ou uma combinação dos mesmos.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende ainda agente(s) terapêutico(s) adicional(is) selecionado(s) a partir de warfarina, heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, enoxaparina, dalteparina, bemiparina, tinzaparina, semuloparina, danaparoide, pentassacarido sintético, fondaparinux, hirudina, disulfatohirudina, lepirudina, bivalirudina, desirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, beraprost, limaprost, tirofiban, eptifibatide, ebciximeb, melagatran, ximelagatran, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, darexaban, betrixaban, ΤΆΚ-442, ativador de plasminogénio de tecido, ativador de plasminogénio de tecido modificado, anistreplase, uroquinase, gabexato de estreptoquinase, mesilato de gabexato, nafamostat, sivelestat, sivelestat hidrato de sódio, alvelestat, ZD-8321/0892, ICI-200880, tiprelestat, elafina, alfal -antitripsina, cortisona, betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona e triancinolona ou uma combinação dos mesmos.
Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica em que o agente terapêutico adicional é um agente anti-hipertensivo selecionado a partir de inibidores de ACE, antagonistas de recetor AT-1, antagonistas de recetor beta-adrenérgico, antagonistas de recetor ETA, antagonistas de recetor ETA/AT-1 dual, e inibidores de vasopepsidase, um agente antiarrítmico selecionado a partir de inibidores de IKur, inibidores de elastase, inibidores de serina protease, esteroides, um anticoagulante selecionado a partir de inibidores de trombina, ativadores de antitrombina-III, ativadores de co-fator II de heparina, outros inibidores de fator XIA, inibidores de calicreína de plasma e/ou tecido, inibidores de inibidor de ativador de plasminogénio (PAI-1) , inibidores de inibidor de fibrinólise ativável por trombina (TAFI), inibidores de fator Vila, inibidores de fator Villa, inibidores de fator IXa, inibidores de fator Xa e inibidores de fator XIIa, ou um agente anti-plaquetãrio selecionado a partir de bloqueadores de GPII/IIIa, antagonistas de recetor de protease ativado (PAR-1), antagonistas de PAR-4, inibidores de fosfodiesterase-III, outros inibidores de fosfodiesterase, antagonistas de P2X1, antagonistas de recetor Ρ2ΥΧ, antagonistas de P2Y12, antagonistas de recetor tromboxano, inibidores de tromboxano A2 sintase, inibidores de ciclooxigenase-1, inibidores de fosfolipase Dl, inibidores de fosfolipase D2, inibidores de fosfolipase D, antagonistas de glicoproteína VI (GPVI), antagonistas de glicoproteína Ib (GPIb), antagonistas produto de gene 6 específico de paragem de crescimento (Gas6) e aspirina, ou uma combinação dos mesmos.
Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é/são um agente anti-plaquetãrio ou uma combinação dos mesmos.
MELHOR MODO PARA LEVAR A CABO A INVENÇÃO A presente invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos e Exemplos Biológicos, mas não se limita aos mesmos.
Os solventes nos parênteses descritos em separação cromatográfica e TLC mostram os solventes de eluição ou desenvolvimento, e as razões dos solventes usados são dadas como percentagem de misturas em separações cromatográficas ou TLC. Onde um composto é descrito como seco, sulfato de magnésio ou sódio anidro foi usado. Os solventes nos parênteses em RMN mostram os solventes usados na medição. DMSO-ds representa dimetilsulfóxido deuterado; CDC13 representa clorofórmio deuterado; CD3OD representa metanol deuterado; D20 representa água deuterada. As seguintes abreviaturas são usadas ao relatar os espetros de 1H RMN: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint, (quinteto), 1. (largo), ap. (aparente), obs. (obscurecido).
Incluem-se os compostos nos seguintes Exemplos, os compostos usados na presente memória descritiva foram comummente nomeados usando um programa de computador capaz de nomear de acordo com as regras da IUPAC; ACD/Name® fabricado por Advanced Chemistry Development Inc., JChem para Excel ou MarvinSketch fabricado por ChemAxon Ltd., ou nomenclatura de IUPAC. Em cada um dos seguintes Exemplos, o nome do composto objetivo do Exemplo é descrito subsequentemente ao número do Exemplo, e o composto é algumas vezes denominado como o "composto do título". Exemplo de Preparação 1: cloridrato de (2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxilato de metilo A uma solução de cloridrato de ácido (2S,4R)~ 4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico (1,0 g, 7,6 mmol) em metanol (25 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de tionilo (0,83 ml, 11,4 mmol) . A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e aquecido a refluxo durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada até a secura para dar o composto do título (1,2 g, 92 Ó) como um sólido branco. ΧΗ RMN (300 MHz, DMS0-ds) δ 9,99 (s 1, 2H), 5,58 (s 1, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,38 (dd, 1H) , 3,07 (d, 1H), 2,23-2,04 (m, 2H).
Exemplo_de_Preparação_2j_(2S, 4R) -4-hidroxi-l, 2- pirrolidinadicarboxilato de 1-benzil 2-metilo
Clorobenzilformato (1,0 ml, 7,9 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto preparado no Exemplo 1 (1,2 g, 6,6 mmol), NaHC03 (4,0 g) e NaHC03 saturado aquoso (5,0 ml) em THF (20 ml) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 h, tris(hidroximetil)aminometano (1,4 g) foi adicionado e a mistura de reação foi dividido em partições entre acetato de etilo e água, os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados e purificados por meio de cromatografia flash (sílica gel, 40 g, 20-80 Ó de acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do título (1,3 g, 72 Ó) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (3 00 MHz, CD30D, rotámeros presentes) δ 7,35-7,29 (m, 5H) , 5,18-4,97 (m, 2H) , 4,47-4,39 (m, 2H) , 3,71 (s, 1,5H) , 3,62-3,51 (m, 3,5H), 2,30-2,25 (m, 1H) , 2,09-2,00 (m, 1H) .
Exemplo de Preparação 3: (2S,. 4S)-4-[4-(metilsulfonil)-1- piperazinil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-benzil 2-metilo A uma solução do composto preparado no Exemplo 2 (1,0 g, 3,6 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,24 ml, 7,16 mmol) em diclorometano (20 ml) a -20 °C foi adicionado anidrido trifluorometilsulfónico (0,904 g, 5,36 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, concentrada até a secura para obter o triflato bruto. 0 material bruto foi dissolvido em terc-butanol (50 ml) e N,N-diisopropiletilamina (1,24 ml, 7,16 mmol) e 1-(metilsulfonil)piperazina (i,76g, 10,7 mmol) foram adicionados à reação à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 48 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido e a mistura de reação bruta foi purificada por meio de cromatografia flash (sílica gel, 40 g, 20-60 % de acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do título (2,35 g, 85 %) como um sólido branco pérola. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13, rotãmeros presentes) δ 7,35-7,28 (m, 5H) , 5,19-5,00 (m, 2H), 4,15-4,31 (m, 1H), 3,98-3,82 (m, 1H) , 3,75 (s, 1,7H), 3,55 (s, 1,3H), 3,33-3,22 (m, 5H) , 2,91-2,81 (m, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 2,62-2,46 (m, 5H) , 1,91-1,81 (m, 1H).
Exemplo_de_Preparação_4j_ácido_(2S, 4S) -1- [ (benziloxi)carbonil]-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinacarboxílico A uma solução do composto preparado no Exemplo 3 (0,90 g, 2,11 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) e água (20 ml) a 0 °C foi adicionado hidróxido de lítio (0,203 g, 8,4 mmol). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi cuidadosamente acidificado até o pH 5 com ácido clorídrico a 2 Μ. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 300 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar o composto do título (0,565 g, 65 %) como um sólido branco. lH RMN (400 MHz, CDC13, rotámeros presentes) δ 7,36-7,33 (m, 5H) , 5,18-5,12 (m, 2H) , 4,43-4,36 (m, 1H) , 3,98-3,82 (m, 2H) , 3,37-3,17 (m, 4H) , 3,00-2,91 (m, 1H) , 2,82-2,71 (m, 6H) , 2,64-2,49 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H) .
Exemplo de Preparação 5: (2S,4S)-2-[(4-{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil)fenil)carbamoil]-4 -[4 -(metilsulfonil)-1-piperazinil]-1-pirrolidinacarboxilato de benzίlo A uma solução do composto preparado no Exemplo 4 (0,20 g, 0,40 mmol) e 4-aminobenzoato de 2-metil-2-propanilo (0,154 g, 0,80 mmol) em piridina (50 ml) foi adicionado cloridrato de l-etil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida (0,63 0 mg 3,2 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante diluído com diclorometano (20 ml) . Esta solução foi lavada com salmoura, seca e concentrada. A purificação por meio de cromatografia flash (sílica gel, 40 g, 20-80 % de acetato de etilo/hexanos) deu o composto do título (0,185 g, 65 %) como um sólido branco. 1H RMN (4 00 MHz, CDC13, rotámeros presentes) δ 9,15 (s 1, 0,6H), 8,33 (s 1, 0,4H), 7,88 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,35- 7,01 (m, 5H) , 5,22-4,93 (m, 2H) , 4,56-4,36 (m, 1H) , 3,88- 3,76 (m, 1H), 3,22-3,00 (m, 4H), 2,93-2,78 (m, 3H), 2,69- 2,48 (m, 6H), 2,45-2,24 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
Exemplo de Preparação 6: 4-[ ({(2S,4S)-4-[4-(metilsulfonil)- 1- piperazinil]-2-pirrolidinil}carbonoil)amino]benzoato de 2- metil-2-propanilo A uma solução do composto preparado no Exemplo 5 (2,1 g, 7,4 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado Pd/C (0,40 g, 20 % em peso). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi filtrada através de terras diatomãceas e concentrada para dar o composto do título (1,10 g, 69 %) como um sólido branco. ^ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,85 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 3,95 (dd, 1H) , 3,28 (dd, 1H) , 3,14 (t, 4H) , 2,89-2,85 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,60-2,44 (m, 5H), 2,05 (s 1, 1H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,58 (s, 9H).
Exemplo de Preparação 7: ácido 1-(N,N'-bis{[(2-metil-2-propani1)oxi]carboni1)carbamimidoi1) - 4 -piperidinacarboxílico A uma solução de sal trifluoroacetato do ácido piperidina-4- carboxílico (0,20 g, 0,82 mmol) em metanol (10 ml), trietilamina (0,20 ml, 1,6 mmol) e N, Ν' -bis { [ (2 -metil-2-propanil)oxi]carbonil}-lH-pirazol-1-carboximidamida (0,30 g, 0,98 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante dissolvido em acetato de etilo e lavado com salmoura, A camada orgânica foi seca e concentrada até a secura para obter o composto do título (200 mg, 76 Ó) como um sólido branco. ^ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 3,91 (d, 2H) , 3,30 (t, 2H) , 2,63-2,66 (m, 1H) , 1,90-1,96 (m, 2H) , 1,67-1,69 (m, 2H) , 1,45 (s, 18H).
Exemplo de Preparação 8: 4-[({(2S,4S)-1-{ [1-(N,Ν'-bis{ [ (2- metil-2-propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)-4-piperidinillcarbonil}-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinill- 2 -pirrolidinil} carbonil) amino] benzoato_de_2-metil-2 - propanilo A uma solução do composto preparado no Exemplo 6 (0,2 g, 0,7 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3 - tetrametilurónio (0,10 g, 0,26 mmol) a 0 °C. Após agitação durante 20 minutos, o composto preparado no Exemplo 7 (0,12 g, 0,26 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,8 mmol) foram adicionados e a reação agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta pela adição de água fria com gelo e o precipitado resultante foi colhido por meio de filtração, seco e o produto bruto purificado por meio de cromatografia flash para propiciar o composto do título (0,11 g, 61 Ó) como um sólido branco. 1H RMN (4 00 MHz, CDC13, rotámeros presentes) δ 9,3 5 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 4,75 (t, 1H) , 4,28-4,10 (m, 2H) , 3,88-3,84 (m, 1H) , 3,37 (t, 1H) , 3,34 (t, 3H) , 3,10-2,93 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,73-2,57 (m, 6H), 2,30- 2,22 (m, 1H) , 1,83-1,75 (m, 4H) , 1,57 (s, 9H) , 1,47 (s, 18H) .
Exemplo de Preparação 9: bis (trifluoroacetato) do ácido 4-[({(2S,4S)-1-[(l-carbamimidoil-4-piperidinil)carbonil] -4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil] -2-pirrolidiniljcarbonil)amino]benzoico
A uma solução do composto preparado no Exemplo 8 (0,11 g, 0,13 mmol) em diclorometano (15 ml) a 0 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml) . A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. 0 solvente e ácido trifluoroacético em excesso foram removidos sob pressão reduzida. 0 sólido foi dissolvido em água e liofilizado até a secura para propiciar o composto do título (0,030 g, 40 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, CD30D, rotámeros presentes) 7,97 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 4,55 (t, 1H), 4,26-4,01 (m, 1H), 3,93-3,87 (m, 2H) , 3,72 (t, 1H) , 3,55-3,51 (m, 1H) , 3,41 (s 1, 4H) , 3,25-3,04 (m, 6H), 3,05-2,91 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,78- 2,71 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,89- 1,85 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H). ESI MS m/z 550 (MâH)â
Exemplo_de_Preparação_17 :_4- (N- { [ (2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)benzoato de metilo A uma solução de 4-(N-carbamimidoil)benzoato de metilo (2,18 g, 9,18 mmol) e trietilamina (1,02 ml, 7,32 mmol) em metanol anidro (100 ml) foi adicionado dicarbonato de di- terc-butilo (3,0 g, 13,8 mmol). A mistura foi aquecida a 40 °C sob azoto durante 5 h. A mistura de reação foi arrefecida e então concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo (100 ml) e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi então extraída com diclorometano (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados. A purificação por meio de cromatografia flash (sílica gel, 80 g, 0-30 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o composto do título (1,98 g, 77 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDC13, protões de NH de Amidina não foram observados.) δ 8,09 (d, 2H) , 7,91 (d, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 1,55 (s, 9H).
Exemplo de Preparação 18: ácido 4-(N-{[(2-metil-2- propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)benzoico A uma solução do composto preparado no Exemplo 17 (0,20 g, 0,72 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1 M (5 ml) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo aquoso resultante foi diluído com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 M até o pH 4-5 e extraída com acetato de etilo (2 x 20 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar o composto do título (0,208 g, >99 %) como um sólido branco. ΧΗ RMN (500 MHz, DMS0-ds) δ 8,98 (s ap. , 3H) , 8,00 (s ap., 4H), 1,44 (s, 9H). ESI MS ui/z 263 (M+H)
Exemplo de Preparação 19: 4-[ ({ (2S,4S)-1-[4-(N-{ [(2-metil- 2-propanil)oxi]carbonil}carbamimidoil)benzoill-4 -[4 -(metilsulfonil)-l-piperazinill-2- pirrolidinil}carbonil) amino]benzoato de 2-metil-2-propanilo Em seguida ao procedimento descrito no Exemplo 8, o composto preparado no Exemplo 6 foi tratado com o composto preparado no Exemplo 18 para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (4 00 MHz, CDC13; rotámeros presentes) δ 9,47 (s, 1H) , 7,93-7,89 (m, 4H) , 7,61-7,56 (m, 4H) , 4,97 (t, 1H) , 3,69-3,64 (m, 1H) , 3,41 (t, 1H) , 3,28-3,19 (m, 4H) , 2,87- 2.80 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 3H), 2,48-2,34 (m, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,54 (s, 9H).
Exemplo 20: bis(trifluoroacetato) do ácido 4-[ ({ (2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinil}carbonil)aminão]benzoico
0 composto preparado no Exemplo 19 foi tratado em seguida ao procedimento descrito no Exemplo 9 para dar o composto do título como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, D20, rotámeros presentes) δ 9,47 (s, 1H) , 8,01-7,61 (m, 7H) , 7,17 (d, 1H) , 4,84-4,76 (m, 1H) , 4,09- 3.81 (m, 2H) , 3,62-3,44 (m, 6H) , 3,43-3,25 (m, 2H) , 3,04- 3,00 (m, 4H), 2,36-2,29 (m, 1H).
ESI MS m/z 543 (MâH)â ATIVIDADES FARMACOLÓGICAS 0 composto da presente invenção possui atividade inibidora de fator Xla, por exemplo, tal efeito do composto da presente invenção foi confirmado pelos seguintes testes.
Todos os procedimentos foram conduzidos por meio de técnicas convencionalmente usadas com base em métodos biológicos básicos. Além disso, o método de medição da presente invenção foi modificado para melhorar a acurácia e/ou sensibilidade de medição para avaliar o composto da presente invenção. 0 método experimental pormenorizado foi como se segue. MÉTODO EXPERIMENTAL (1) Ensaio In vitro
As atividades inibidoras do composto da presente invenção contra fator XIa, Xa, Xlla, IXa, Vila, calicreína plasmática ou trombina foram avaliadas usando proteases purificadas e substratos sintéticos apropriados. A taxa de hidrólise do substrato cromogénico pela protease relevante foi continuamente medida a 405 nm. A atividade inibidora contra cada enzima foi calculada como Ó de inibição usando a equação descrita a seguir. Ó de Inibição + [ [ (taxa sem composto)-(taxa com composto)]/(taxa sem composto)] x 100 Ó.
Cada valor de concentração inibidora máxima de 50 Ó (IC50) foi determinado por meio da colocação em gráfico da concentração de composto da invenção contra a Ó de inibição. (1-1) Atividade de enzima de fator Xla A atividade de fator Xla humano (Haematologic Technologies Inc.) foi medida numa concentração de enzima de 0,1 U/ml em 150 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 1 mg/ml de PEG6000, 50 mM DE HEPES-NaOH (pH7,4) com 300 μΜ de S-2366 (piroGlu- Pro-Arg-pNA, Cromogenix). (1-2) Atividade de enzima de calicreína plasmática A atividade de calicreína plasmática humana (Enzyme Research Laboratories Ltd) foi medida numa concentração de enzima de 0,605 mU/ml em 200 mM de NaCl, 5 mg/ml de PEG600Q, 100 mM de Fosfato-NaOH (pH7,4) com 150 μΜ de S- 2302 (H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, Cromogenix). (1-3) Atividade de enzima de fator Xa e trombina
As atividades de fator Xa humano (American Diagnostica Inc.) e trombina humana (Sigma) foram medidas nas concentrações de enzima de 0,18 U/ml e 0,12 U/ml, respetivamente no mesmo tampão que contém 150 mM de NaCl, 2 mg/ml de PEG6000, 50 mM Tris-HCl (pH7,4), exceto que as reações foram iniciadas com 300 μΜ de S-2222 (fenil-Ile-Glu-Gly-Arg- pNA, Cromogenix) e 300 μΜ de S-2366, respetivamente. (1-4) Atividade de enzima de fator Xlla A atividade de fator oí-XIIa humano (Enzyme Research Laboratories Ltd) foi medida numa concentração de enzima de 0,17 U/ml em 150 mM de NaCl, 50 mM de Tris-HCl (pH7,4) com 300 μΜ de S-2302 (Pro-Phe-Arg-pNA, Cromogenix). (1-5) Atividade de enzima de fator IXa A atividade de fator humano IXa (American Diagnostica Inc.) foi medida numa concentração de enzima de 13 U/ml em 100 mM de NaCl, 5 mM CaCl2, 30 Ó de etileno glicol, 50 mM de Tris-HCl (pH7,4) com 3 mM de Pefacrome IXa 3960 (Leu-Ph'Gly-Arg-pNA, Pentapharm). (1-6) Atividade de enzima de fator Vila A atividade de fator Vila humano foi medida usando o fator Vila humano recombinante (American Diagnostica Inc.) na presença de fator de tecido humano recombinante que foi produzido de acordo com o método descrito na literatura (Protein expression and purification, 3, 453-460 (1992) num tampão que contém 150 mM de NaCl, 5 mM CaCl2, 0,5 mg/ml de PEG6000, 50 mM de HEPES-NaCl (pH7,4) com 3 mM de S-22S8 (Ile-Pro-Arg-pNA, Cromogenix).
(1-7) Medição de APTT, PT 0 tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e tempo de protrombina (PT) foram medidos usando analisador automático de coagulação (CA-1500, Sysmex Corporation). Para a medição de APTT ou PT, plasmas humanos padrão (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) foram misturados com cada diluições de composto seguido da adição automática de reagente de APTT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) e 0,02 M de cloreto de cálcio ou reagente de PT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) para iniciar a formação de coágulo. As atividades anticoagulantes (APTT2 ou PT2) dos compostos da invenção foram expressas como as concentrações necessárias para duplicar o tempo de coagulação no grupo de veículo (1 Ó de DMSO) . APTT2 ou PT2 foi determinado por meio da colocação em gráfico da concentração de composto da invenção contra o aumento de duplicação do tempo de coagulação. 0 composto da presente invenção foi testado no ensaio de fator Xla descrito acima, e que têm uma boa atividade inibidora de fator Xla bem como boa seletividade contra outras serina proteases do plasma. 0 Quadro 1 descrito a seguir lista os valores de IC50 de fator Xla, trombina e FXa medidos para os seguintes exemplos.
Quadro 1
Portanto, os resultados indicaram que o composto da presente invenção possui atividade inibidora de fator Xla bem como alta seletividade contra outras serina proteases do plasma.
Adicionalmente, a boa biodisponibilidade oral do composto da presente invenção pode ser determinada usando os seguintes métodos experimentais. (2-1) Estudo farmacocinético (PK) em rato 0 composto da presente invenção numa solução de 20 Ó de wellsolve (celeste) foi dado a ratos Crj:CD (SD) machos em jejum como uma dose única de 3 mg/kg, p.o. por meio de gavagem. As amostras de sangue foram retiradas da veia jugular em seringas que contêm 3,2 Ó de citrato de sódio (a razão em volume de sangue em relação a anticoagulants + 9:1) ou seringas heparinizadas a 0,5, 1,3, 7 horas após administração oral. O plasma foi obtido por centrifugação e armazenado a -20°C até a medição da concentração de plasma.
Para medir as concentrações de plasma do composto da presente invenção, as amostras de plasma foram desproteinizadas com acetonitrilo, seguido de evaporação do acetonitrilo até a secura. Então a amostra foi reconstituída na fase móvel e analisada por LC/M5/MS. Uma coluna analítica (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 mm x 75 mm, 2,2 pm) e fase móvel (0,1 % de ácido fõrmico em água e 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrilo, taxa de fluxo de 0,5 ml/min) foram usadas. 0 sistema foi usado em modo de monitorização de reação múltipla (MRM) com deteção de ião positivo. (2-2) Estudo farmacocinético (PK) do composto que tem um grupo funcional (por exemplo, um grupo éster, um grupo amidina substituído, um grupo guanidina substituído, etc.) em rato 0 composto da presente invenção numa solução de 20 % de wellsolve (celeste) foi dado a ratos Crj:CD (SD) machos em jejum como uma dose única de 3 mg/kg, p.o. por meio de gavagem. As amostras de sangue foram retiradas da veia jugular em seringas tratadas com mistura de heparina-fluorofosfato de diisopropilo (500:1) a 0,5, 1, 3, 7 horas após administração oral. 0 plasma foi obtido por centrifugação e armazenado a -20°C até a medição da concentração de plasma.
Para medir as concentrações de plasma do composto da presente invenção, as amostras de plasma foram desproteinizadas com acetonitrilo, seguido de evaporação do acetonitrilo até a secura. Então a amostra foi reconstituída na fase móvel e analisada por LC/M5/MS. Uma coluna analítica (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 mm x 75 mm, 2,2 pm) e fase móvel (0,1 % de ácido fõrmico em água e 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrilo, taxa de fluxo de 0,5 ml/min) foram usadas. 0 sistema foi usado em modo de monitorização de reação múltipla (MRM) com deteção de ião positivo.
Adicionalmente, a hidrólise enzimãtica de um grupo funcional (por exemplo, um grupo éster, um grupo amidina substituído, um grupo guanidina substituído, etc.) no composto da presente invenção pode ser determinada usando os seguintes métodos experimentais. (3-1) Análise da hidrólise enzimática de um grupo funcional (por exemplo, um grupo éster, um grupo amidina substituído, um grupo guanidina substituído, etc.) nos compostos da presente invenção usando hepatócitos preparados a partir de várias espécies (rato, cão, macaco, ser humano)
Um procedimento de ensaio típico foi conduzido usando hepatócitos crioconservados preparados a partir de várias espécies. Uma mistura de hepatócitos, tampão (pH 7,4), e cada composto de teste foram incubados. A concentração final de composto de teste foi tipicamente de 100 ng/ml, com uma densidade de célula usual de 1.000.000 células/ml para todas as espécies. A incubação foi a 37°C, com pontos de tempo tomados ao longo de 120 minutos. A terminação da reação foi alcançada pela adição de uma alíquota da mistura de hepatócito / composto de teste a acetonitrilo/etanol (7/3) para realizar a precipitação de proteína, seguido de centrifugação. Então a amostra foi diluída com água destilada e analisada por LC/MS/MS. Uma coluna analítica (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 mm x 75 mm, 2,2 pm) e fase móvel (0,1 % de ácido fõrmico em água e 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrilo, taxa de fluxo de 0,5 ml/min) foram usadas. 0 sistema foi usado em modo de monitorização de reações múltiplas (MRM) com deteção de ião positivo. (3-2) Análise da hidrólise enzimática de um grupo funcional (por exemplo, um grupo éster, um grupo amidina substituído, um grupo guanidina substituído, etc.) no composto da presente invenção usando sangue de várias espécies (rato, cão, macaco, ser humano) 0 composto da presente invenção numa solução de acetonitrilo foi incubado em sangue de várias espécies. A incubação foi tipicamente realizada numa concentração de 100 ng/ml de composto de teste a 37°C, com pontos de tempo tomados ao longo de 60 minutos. A reação foi terminada pela adição de uma alíquota de mistura de sangue / composto de teste a acetonitrilo/etanol (7/3) para realizar a precipitação de proteína, seguido de centrifugação. Então a amostra foi diluída com água destilada e analisada por LC/MS/MS. Uma coluna analítica (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 mm x 7 5 mm, 2,2 μηι) e fase móvel (0,1 % de ácido fõrmico em água e 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrilo, taxa de fluxo de 0,5 ml/min) foram usadas. 0 sistema foi usado em modo de monitorização de reações múltiplas (MRM) com deteção de ião positivo.
Exemplo de formulação 1
Os seguintes componentes foram misturados em método convencional e punçados para obter 10.000 comprimidos cada um contendo 10 mg de ingrediente ativo. ® [4-(4-Cloro-2-{ (2S,4R)-l-{ (2E)-3- [5-cloro-2-(1H- tetrazol-l-il)fenil]-2-propenoil}-4-[1-(metilsulfonil)- 4- piperidinil]-2-pirrolidinil}-1H-imidazol- 5 -il)fenil]carbamato de metilo 100 g ® Carboximetilcelulose de cálcio (agente desintegrante) 20 g • Estearato de magnésio (agente lubrificante) 10 g ® Celulose microcristalina 870 g
Exemplo de formulação 2
Os seguintes componentes foram misturados em método convencional. A solução foi esterilizada de maneira convencional, filtrada através de equipamento de remoção de poeira, colocadas porções de 5 ml em ampolas e esterilizado por autoclave para obter 10.000 ampolas cada uma contendo 20 mg do ingrediente ativo. • [4-(4-Cloro-2-{ (2S,4R)-1-{ (2E)-3- [5-cloro-2-(1H- tetrazol-l-il)fenil]-2-propenoil}-4 -[1-(metilsulfonil)- 4 - piperidinil]-2-pirrolidinil}-1H-imidazol- 5 -il)fenil]carbamato de metilo 200 g • manitol 20 g
• água destilada 50 L APPLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 composto da presente invenção representado pela formula (I) como descrito acima atua como um inibidor potente e seletivo de fator Xla sem efeitos secundários taL como sangramento. Em particular, o composto da presente invenção atua como um Inibidor de fator Xla. Assim o composto da presente invenção é útil na prevenção e/ou tratamento de doenças tromboembólicas, por exemplo, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica. 0 composto da presente invenção é portanto útil como um medicamento.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente serve apenas para a conveniência do leitor. Não faz parte o documento de patente europeia. Embora tenha sido aplicado um cuidado extremo ao compilar as referências, não foi possível excluir erros ou omissões e ο IEP exime qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de patente citados na descrição • WO 2007070826 A [0010] • WO 2008076805 A [00103 • WO 2007131982 A [0010] • WO 2002037937 A [00103 • WO 2008064218 A [0010] • WO 2009152824 A [0010]
Documentos de patente referidos na descrição • Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. John Wiley i Sons Inc, 1999 [0095] • T. W. GREENE. Protective Groups in Organic Synthesis.
Wiley, 1999 [0096] [0101] [0105] • ISHIYAMA, T. et al. J. Org. Chem. , 1995, vol. 60 (23) , 7508 [0110] • MIYAURA, N. ; SUZUKI, A. Chem. Review, 1995, vol . 95, 2457 [0110] • RICHARD C. LAROCK. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. John Willey i Sons Inc, 1999 [0118] • ELMER J. RAUCKMAN et al. J. Org. Chem. , 1976, vol . 41 (3), 564 [0118] • Protein expression and purification, 1992, vol. 3, 4 53- 460 [0177]

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Ácido 4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil] -2- pirrolidiniljcarbonil)amino]benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Uma composição farmacêutica que compreende ácido 4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1- piperazinil]-2-pirrolidinilJcarbonil) amino]benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização como um inibidor de fator Xla.
  4. 4. A composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 3 no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembõlica.
  5. 5. Ácido 4-[ ({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembõlica.
  6. 6. Ácido 4-[ ({ (2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembõlica, em que a doença tromboembõlica é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios tromboembõlicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembõlicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembõlicos cerebrovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica.
  7. 7. Ácido 4-[({(2S,4S)-1-(4-carbamimidoilbenzoil)-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil] -2- pirrolidinil}carbonil)amino]benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença tromboembõlica, em que a doença tromboembólica é selecionada a partir de cardiopatia intravascular disseminada (CID), síndrome de dificuldade respiratória aguda, lesão pulmonar aguda, sepse, angina, angina instável, uma síndrome coronária aguda, doença de artéria coronária, enfarte do miocárdio, fibrilação atrial, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral agudo, enfarte de lacuna, enfarte cerebral trombótico aterosclerótico, aterotrombose, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronária, trombose cerebral, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo cardiogénico, embolismo do rim, trombose da veia porta, embolismo pulmonar, enfarte pulmonar, embolismo do fígado, embolismo da veia e/ou artéria mesentérica, oclusão de veia e/ou artéria da retina, embolismo sistémico, síndrome do anticorpo antifosfolípido, trombose resultante de cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose.
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