KR20090017523A

KR20090017523A - 치환된 프롤린아미드, 이의 제조방법 및 약물로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR20090017523A
Application number: KR1020087027907A
Authority: KR
Inventors: 카이 게를라흐; 헨닝 프립케; 롤란트 파우; 볼프강 비넨; 안네테 슐러-메츠; 게오르크 다만; 허버트 나르
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2009-02-18
Also published as: AU2007251614A1; IL195245A; US7807693B2; JP5263686B2; AR060945A1; MY146623A; US20080139605A1; EP2051975A2; EP2051975B1; DK2051975T3; NZ573573A; CA2653753C; UY30352A1; TW200813047A; HK1131140A1; NO20084530L; ECSP088824A; CA2653753A1; MX2008014499A; KR101422456B1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 프롤린아미드, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 프롤린아미드는 유용한 특성을 갖는다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

D, L, E, G, J, M, R³, R⁴, R⁵ 및 R¹³은 명세서에서 기술된 바와 같다.

프롤린아미드, 항혈전, 인자 Xa, 세린 프로테아제

Description

치환된 프롤린아미드, 이의 제조방법 및 약물로서의 이의 용도 {Substituted prolinamides, production thereof and their use as drugs}

본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 프롤린아미드, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것으로서, 이들은 유용한 특성을 갖는다.

화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 입체이성체는 유용한 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성 및 인자 Xa-억제 활성을 갖는다.

본 발명은 위의 화학식 I의 신규 화합물, 이의 제조방법, 약리학적으로 유효한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이 다.

본 발명의 제1 양태는

D는 화학식

또는

의 치환된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서,

K¹은 결합, 또는 -CH₂, -CHR^7a, -CR^7bR^7c 또는-C(O) 그룹이고; 여기서, R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, C₃ _-5-사이클로알킬렌이미노, C₁ _-5-알킬카보닐아미노 그룹, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C₁ _-5-알킬 그룹, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시-C₁ _-5-알킬, 아미노-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬아미노-C₁ _-5-알킬, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노-C₁ _-5-알킬, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노-C₁ _-5-알킬, 카복시-C_0-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시카보닐-C₀ _-5-알킬, 아미노카보닐-C₀ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬아미노카보닐-C₀ _-5-알킬, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐-C₀ _-5-알킬 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C₀ _-5-알킬 그룹이며, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 -C(R^7bR^7c)-가 -CF₂ 그룹에 상응하는 경우를 제외하고는 헤테로원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 동시에 결합될 수 없거나; R^7a는 플루오로-, 클로로- , 브로모-, 메틸-, 메톡시-, 아미노- 또는 니 트로-치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이거나, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 포화 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌 설파이드, 헥사메틸렌이민, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 헥사하이드로피리다진, 피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린, 2-이미다졸리디논, 2-옥사졸리디논, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 또는 [1.3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있으며, 이의 메틸렌 그룹은 1 내지 2개의 C₁ _-3-알킬 또는 CF₃- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이의 메틸렌 그룹은, 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, N 원자 이외의 -CH₂ 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이의 이미노 그룹들은 각각 C₁ _-3-알킬 또는 C₁ _-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 황 원자는 산화되어 설폭사이드 또는 설폰 그룹을 형성할 수 있고,

K² 및 K³은 각각 서로 독립적으로 -CH₂, -CHR^8a, -CR^8bR^8c 또는 -C(O) 그룹이고; 여기서, R^8a, R^8b 및 R^8c는 각각 서로 독립적으로 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C₁ _-5-알킬 그룹, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시-C₁ _-5-알킬, 아미노-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬아미노-C₁ _-5-알킬, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노-C₁ _-5-알킬, C₄ _-7-사이 클로알킬렌이미노-C₁ _-5-알킬, 카복시-C₀ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시카보닐-C₀ _-5-알킬, 아미노카보닐-C₀ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬아미노카보닐-C₀ _-5-알킬, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐-C_0-5-알킬 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C₀ _-5-알킬- 그룹이거나, 2개 그룹 R^8b 및 R^8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 포화 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌 설파이드, 헥사메틸렌이민, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, [1.3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있으며; 이의 메틸렌 그룹은 1 내지 2개의 C₁ _-3-알킬 또는 CF₃- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이의 메틸렌 그룹은, 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, 질소 원자 이외의 -CH₂ 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이의 이미노 그룹들은 각각 C₁ _-3-알킬 또는 C₁ _-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 황 원자는 산화되어 설폭사이드 또는 설폰 그룹을 형성할 수 있고; 단, R^8b 또는R^8c에 의해 도입된 헤테로원자는 화학식 I에서 X로부터 단지 1개의 탄소 원자에 의해 떨어진 것이어서는 안되며; R^7a, R^7b, R^7c, R^8a, R^8b 및 R^8c로부터 선택된 그룹이 총 4개 이하로 존재할 수 있고,

X는 산소 또는 황 원자, CF₂, 설펜, 설폰 또는 NR¹ 그룹이며; 여기서, R¹은 수소 원자 또는 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)-아미노, C₁ _-5-알킬, C₂ _-5-알케닐-CH₂, C₂ _-5-알키닐-CH₂, C₃ _-6-사이클로알킬, C₄ _-6-사이클로알케닐, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 벤질, C₁ _-5-알킬-카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, C₃ _-6-사이클로알킬-카보닐, C₁ _-5-알킬-설포닐, C₃ _-6-사이클로알킬-설포닐, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐, C₁ _-5-알킬옥시카보닐 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고; 여기서, 상기한 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹은 C₁ _- ₃알킬, 카복시 또는 C₁ _-5-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 상기 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 직접 결합되지 않는 경우 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, C₁ _-5-디알킬아미노 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환될 수 있고; 상기 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 직접 결합되지 않는 경우 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고,

A¹은 N 또는 CR¹⁰이고, A²는 N 또는 CR¹¹이고, A³은 N 또는 CR¹²이며; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C₁ _-5-알킬, CF₃, C₂ _-5-알케닐, C₂ _-5-알키닐, 시아노, 카복시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, CF₃O, CHF₂O, CH₂FO, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노 그룹이고,

-L-E-G-J-는 R ⁴ 및 R ⁵ 에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 또는 -C-C=C-C 그룹이고,

R ³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 그룹이고,

R ⁴ 는 수소 원자; 또는 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐; 또는 C₂ _-6-알키닐 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있고/있거나, 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 각각 서로 독립적으로 C_3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시 및 C₁ _-5-알킬옥시 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; C₁ _-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자들은 임의로 불소 원자, 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C₁ _-5-알킬카보닐옥시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C₁ _-5-알킬옥시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐-C₁ _-5-알 킬옥시, 머캅토, C_1-5-알킬설파닐, C₁ _-5-알킬설피닐, C₁ _-5-알킬설포닐, 카복시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C₁ _-5-알킬아미노설포닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노설포닐, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, C₁ _-5-알킬카보닐아미노, C₁ _-5-알킬설포닐아미노, N-(C₁ _-5-알킬설포닐)-C₁ _-5-알킬아미노, C₃ _-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐 그룹에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있고, 상기 환 중의 상기한 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 각각 1 내지 4개의 C₁ _-3-알킬 또는 C₁ _-3-알킬카보닐 그룹으로 또는 1 내지 2개의 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 직쇄 또는 측쇄 C₂ _-6-알케닐 그룹의 sp²-혼성 탄소 원자들의 수소 원자들은 임의로 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치환될 수 있다); 또는 니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, C₃ _-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐, C₁ _-5-알킬옥시카보닐 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹(여기서, 임의로 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C₀ _-3-알킬-치환된 질소 원자에 의해 대체될 수 있다); 또는 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 불소, 염 소, 브롬 및 요오드 원자, 및 C₁ _-5-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C₁ _-5-알킬-아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C₁ _-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 페닐-C₁ _-5-알킬 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴-C₁ _-5-알킬 그룹이고,

-L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, E 또는 G에서 R⁴는 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C₃ _-5-알케닐-옥시, C₃ _-5-알키닐옥시, C₂ _-5-알킬옥시, C₃ _-6-사이클로알킬-옥시, C₁ _-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐-C₀ _-3-알킬옥시, 헤테로아릴-C₀ _-3-알킬옥시, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노, C₁ _-3-아실아미노, (C₁ _-3-아실)C₁ _-3-알킬아미노, C₁ _-5-알킬옥시카보닐아미노, C₁ _-5-알킬아미노카보닐아미노, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐아미노 그룹일 수 있고; 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디메틸아미노카보닐, C₁ _- ₅알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 및 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고; 상기한 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 임의 로 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 및 C₁ _-5-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C₁ _-5-알킬-아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시- 및 C₁ _-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있으며; 단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나 2개의 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,

R ⁵ 는 수소 원자, C₁ _-5알킬, C₂ _-5알케닐 또는 C₂ _-5 알키닐 또는 페닐-C₀ _-5알킬 그룹이며, 여기서, 알킬 그룹은 하이드록시, 메톡시, 하이드록시카보닐 또는 C₁ _-5-알콕시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있거나, R⁵가 E 또는 G에 결합되는 경우, 이는 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 는, 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자와 함께 -C=O 그룹 또는 -CF₂- 그룹을 형성할 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 는, 이들이 동일한 탄소 원자에 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자(들)와 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 그룹 또는 일불포화 5 내지 7원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 사이클릭 그룹의 탄소 쇄 구성원들 중의 하나는 산소 원자, 황 원자, -NH, -N(C₁ _-5-알킬), -N(C₁ _-4-알킬카보닐), 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이들 C₄ _-7-카보사이클릭 그룹의 2개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 -C(O)NH, -C(O)N(C_1-5-알킬), -S(O)₂NH 또는 -S(O)₂N(C₁ _-5-알킬) 그룹에 의해 함께 대체될 수 있고/있거나, 이들 C_5-7-카보사이클릭 그룹의 4개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 -O-CH₂-CH₂-O 그룹에 의해 함께 대체될 수 있고/있거나; 이들 3 내지 7원 사이클릭 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 불소 원자 또는 1 또는 2개의 C₁ _-5-알킬 그룹 또는 하이드록시, 포르밀옥시, C₁ _-5-알킬옥시, C₁ _-5-알킬카보닐옥시, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노, C₁ _-5-알킬카보닐아미노, C₃ _-6-사이클로알킬카보닐아미노, 니트릴, 카복시-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시카보닐-C₁ _-5-알킬, 카복시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고; 단, R⁴ 및 R⁵로부터 함께 형성된 이러한 종류의 사이클릭 그룹(여기서, 사이클릭 그룹 중의 2개의 질소 원자 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자는 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 당해 환 중의 2개의 원자는 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성한다)은 제외되거나,

단편

는 그룹

이고,

R ¹³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-5 알킬 그룹이고,

M은 R² 및 R⁶에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜 환이고; 여기서, R²는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸, 에틸, 비닐, 메톡시, 에티닐, 시아노 또는 -C(O)NH₂그룹이고, R⁶은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-3-알킬, 시아노, 아미노 또는 NH₂C(O) 그룹이며,

별도의 언급이 없는 한, 정의에서 지금까지 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 의미하고, 여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C₁ _-3-알킬 그룹, 또는 산소 또는 황 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C₁ _-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 1 또는 2개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C₁ _-3-알킬 그룹 및 3개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고; 또한 불소, 염소 또는 브롬원자, C₁ _-3-알킬, 하이드록시, C_1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)-아미노 또는 C₃ _-6-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 상기한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있으며; 결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어지고,

달리 기술되지 않는 한, 정의에서 지금까지 언급된 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,

상기 정의 중에 함유된, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬옥시 그룹은, 달리 기술되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹일 수 있고, 상기한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹 중의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있고,

상기한 정의 중에 함유된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자들은, 달리 기술되지 않는 한, 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.

모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, N-옥시-피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 또는 [1,2,5]티아디아졸릴 그룹이다.

비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[c]푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 퀴놀리닐, N-옥시-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, N-옥시-퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 1-옥사-2,3-디아자-인데닐 그룹이다.

정의에서 지금까지 언급된 C_1-6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 3-메틸-2-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,2-디메틸-3-부틸 또는 2,3-디메틸-2-부틸 그룹이다.

정의에서 지금까지 언급된 C_1-5-알킬옥시 그룹의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, n-부틸옥시, 2급-부틸-옥시, 3급-부틸옥시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시 또는 네오-펜틸옥시 그룹이다.

정의에서 지금까지 언급된 C_2-5-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 1-펜텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-헥센-1-일, 2-헥센-1-일, 3-헥센-1-일, 4-헥센-1-일, 5-헥센-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 펜트-1-엔-2-일, 펜트-2-엔-2-일, 펜트-3-엔-2-일, 펜트-4-엔-2- 일, 펜트-1-엔-3-일, 펜트-2-엔-3-일, 2-메틸-부트-1-엔-1-일, 2-메틸-부트-2-엔-1-일, 2-메틸-부트-3-엔-1-일 또는 2-에틸-프로프-2-엔-1-일 그룹이다.

정의에서 지금까지 언급된 C_2-5-알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴-1-일, 1-부틴-3-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 1-펜틴-3-일, 1-펜틴-4-일, 2-펜틴-1-일, 2-펜틴-3-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 2-메틸-1-부틴-4-일, 3-메틸-1-부틴-1-일 또는 3-메틸-1-부틴-3-일 그룹이다.

본 발명의 제2 양태는

E, G, J, L, M, R³ 내지 R⁵ 및R¹³이 양태 1에서 정의된 바와 같고,

D가 화학식

또는

의 치환된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서

K¹은 -CH₂, -CHR^7a, -CR^7bR^7c 또는-C(O) 그룹이며; 여기서, R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C_1-5-알킬옥시 또는 C_1-5-알킬 그룹이며, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 -C(R^7bR^7c)-가 -CF₂그룹에 상응하는 경우를 제외하고는 헤테로원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 동시에 결합될 수 없거나, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,

K² 및 K³은 각각 서로 독립적으로 -CH₂, -CHR^8a, -CR^8bR^8c또는 -C(O)- 그룹이고, 여기서, R^8a, R^8b 및 R^8c는 각각 서로 독립적으로 C_1-5-알킬 그룹이고/이거나, 2개 그룹 R^8b 및 R^8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원의 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며, R^7a, R^7b, R^7c, R^8a, R^8b 및 R^8c로부터 선택된 그룹이 총 4개 이하로 존재할 수 있고,

X는 산소 또는 황 원자, 설펜, 설폰, -CF₂- 또는 NR¹그룹이고, 여기서, R¹은 수소 원자 또는 하이드록시, C_1-3-알킬옥시, 아미노, C_1-3-알킬아미노, 디-(C_1-3-알킬)-아미노, C_1-5-알킬, C_2-5-알케닐-CH₂, C_2-5-알키닐-CH₂ 또는C_3-6-사이클로알킬 그룹이고,

A¹은 N 또는 CR¹⁰이고, A²는 N 또는 CR¹¹이고, A³은 N 또는 CR¹²이고; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C₁ _-5-알킬, CF₃, 시아노, 카복시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, CF₃O, CHF₂O, CH₂FO, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노 그룹인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제3 양태는

E, G, J, L, M, R³ 내지 R⁵, R¹³, D, K¹, K²및 K³이 제1 또는 제2 양태에서 정의한 바와 같고,

X가 NR¹ 그룹이고; 여기서, R¹은 수소 원자, 또는 C_1-5-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그룹이고,

A¹이 CR¹⁰이고, A²가 CR¹¹이고, A³이 N 또는 CR¹²이고; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸, CF₃, 시아노, 카복시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, 메톡시, CF₃O, CHF₂O 또는 CH₂FO 그룹인, 양태 1 또는 양태 2의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제4 양태는

R ⁴ 가 수소 원자; 또는 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있고/있거나; 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 각각 서로 독립적으로 하이드록시, C_1-5-알킬옥시, 카복시, C_1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C_1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C_1-5-알킬)-아미노카보닐, C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노, C_1-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노, C_1-5-알킬카보닐아미노, C_1-5-알킬- 설포닐아미노, N-(C_1-5-알킬설포닐)-C_1-5-알킬아미노 및 C_3-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다); 또는 니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C_1-5-알킬아미노카보닐, C_3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C_1-5-알킬)-아미노카보닐, C_1-5-알킬옥시카보닐 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C_0-3-알킬-치환된 질소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있다)이고,

-L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, E 또는 G에서 R ⁴ 는 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C_3-5-알케닐옥시, C_3-5-알키닐옥시, C_2-5-알킬-옥시, C_3-6-사이클로알킬-옥시, C_1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐 환에서 1 내지 2개의 불소 원자 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐-C_0-2-알킬옥시 그룹, 아미노, C_1-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노, C_4-7-사이클로알킬렌이미노, C_1-3-아실아미노, (C_1-3-아실)C_1-3-알킬아미노, C_1-5-알킬옥시카보닐아미노, C_1-5-알킬아미노카보닐아미노, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐아미노 그룹일 수 있고; 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 디메틸아미노카보닐, C_1-5알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 및 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고; 단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나 2개의 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,

R ⁵ 가 수소 원자, 또는 C_1-5알킬, 알릴, 프로파길 또는 벤질 그룹이거나; R⁵가 E 또는 G에 결합되는 경우, R⁵가 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 가, 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자와 함께 -C=O 그룹 또는 -CF₂- 그룹을 형성할 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 가, 이들이 동일한 탄소 원자에 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자(들)와 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 사이클릭 그룹의 탄소 쇄 구성원들 중의 하나는 산소 원자, 황 원자, -NH, -N(C_1-5-알킬), -N(C_1-4-알킬카보닐), 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이들 C_4-7-카보사이클릭 그룹의 2개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 -C(O)NH, -C(O)N(C_1-5-알킬), -S(O)₂NH 또는 -S(O)₂N(C_1-5-알킬) 그룹에 의해 함께 대체될 수 있고/있거나, 이들 C_5-7-카보사이클릭 그룹의 4개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 함께 -O-CH₂-CH₂-O 그룹에 의해 대체될 수 있고; 단, R⁴ 및 R⁵로부터 함께 형성된 사이클릭 그룹(여기서, 사이클릭 그룹 중의 2개의 질소 원자 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자는 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 환 중의 2개의 원자는 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성한다)이 제외되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제5 양태는

D, M, R³ 및 R¹³이 양태 1, 2, 3 또는 4에서 정의된 바와 같고,

-L-E-G-J-가 양태 1, 2, 3 또는 4에서 정의된 바와 같은 R⁴ 및 R⁵에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 그룹인, 양태 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제6 양태는

D가 화학식

또는

의 치환된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서,

K¹은 -CH₂, -CHR^7a, -CR^7bR^7c 또는-C(O) 그룹이고; 여기서, R^7a는 C_1-2-알킬 그룹이고, R^7b 및 R^7c는 각각 서로 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 C_1-3-알킬 그룹이며, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 산소 원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 동시에 결합될 수 없거나, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원 카보사이클릭 그 룹을 형성할 수 있고,

K² 및 K³은 각각 서로 독립적으로 -CH₂, -CHR^8a또는 -CR^8bR^8c 그룹이고; 여기서, R^8a, R^8b 및 R^8c는 각각 서로 독립적으로 C_1-3-알킬 그룹이거나, 2개 그룹 R^8b 및 R^8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원의 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, R^7a, R^7b, R^7c, R^8a, R^8b 및 R^8c로부터 선택된 그룹이 총 4개 이하로 존재할 수 있고,

X는 NR¹그룹이고; 여기서, R¹은 수소 원자 또는 C_1-3-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그룹이고,

A¹은 CR¹⁰이고, A²는 CR¹¹이고, A³은 CR¹²이고; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸, CF₃, 하이드록시, 메톡시, CF₃O, CHF₂O 또는 CH₂FO 그룹이고,

-L-E-G-J-가 R⁴및R⁵에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 그룹이고,

R ³ 이 수소 원자이고,

R ⁴ 가 수소 원자; 또는 직쇄 또는 측쇄 C_1-3-알킬 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 하이드록시, C_1-5-알 킬옥시, 카복시 및 C_1-5-알킬옥시카보닐옥시 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다)이고; R⁴가 E 또는 G에 결합되는 경우, R⁴가 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C_3-5-알케닐-옥시, C_2-5-알킬-옥시, C_3-6-사이클로알킬-옥시, C_1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시 그룹일 수 있고; 단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리된 것은 제외되고,

R ⁵ 가 수소 원자, 또는 C_1-5알킬, 알릴 또는 벤질 그룹이거나, R⁵가 E 또는 G에 결합되는 경우, R⁵가 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 가, 이들이 동일한 탄소 원자에 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자(들)와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 이들 C_5-6-카보사이클릭 그룹의 4개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 함께 -O-CH₂-CH₂O 그룹에 의해 대체될 수 있고,

R ¹³ 이 수소 원자이고,

M이 4위치에서 R²에 의해 치환된 페닐 또는 5위치에서 R²에 의해 치환된 피리딜 환이고; 여기서, R²는 불소, 염소, 브롬원자, 메톡시 또는 에티닐 그룹이고,

R ⁶ 이 수소 또는 불소 원자인, 양태 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제7 양태는

D, R³, R¹³ 및 M이 상기 정의한 바와 같고,

중심 환

가

또는

인, 양태 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제8 양태는 D가 화학식

의 치환된 비사이클릭 환 시스템인, 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제9 양태는 5원 중심 환의 쇄 구성원 G 및 L에서 R 배열로 존재하는, 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 포함한다.

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 다음과 같은 방법에 의해 수득된다.

(a) 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물의 제조는 실시예에 기술되어 있거나 또 는, 예를 들면, 반응식 1 및 2 중의 하나의 방법에 따라, 또는 국제 공개공보 제WO 2004/87695호, 제WO 2004/87646호 또는 제WO 2003/45912호에 기재된 합성 방법과 유사하게 수행될 수 있다.

위의 화학식 IIa 및 IIb에서,

A¹ 내지 A³, K¹ 내지 K³, M 및 R¹ 내지 R⁶은 양태 1에서 언급된 바와 같이 정의되고, 이는 임의로 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기술된 것에 의해 제공되는 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 보호될 수 있고, 이의 보호 그룹은 문헌으로부터 공지된 방법으로 개열(cleaving)될 수 있다.

위의 반응식 1 및 2에서,

Q 및 Q¹은 이탈 그룹 또는 동일 반응계에서 이탈 그룹으로 전환될 수 있는 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 하이드록시, C₁ _-4-알킬옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 4-니트로페닐옥시, 트리클로로메틸 또는 아실옥시 그룹이고,

PG는 문헌으로부터 공지된 아미노 작용기용 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 트리플루오로아세틸 그룹이다.

반응식 1 및 2에 제시된 반응 단계 i) 내지 iv)는 실시예에 기술된 방식으로 또는 문헌에 공지된 조건에 따라, 예를 들면, 다음과 같이 수행될 수 있다.

i) 임의로 활성화된 화학식 V 또는 VI의 카복실산에 의한 화학식 IVa의 아민의 아실화:

아실화는 편리하게는 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 수산화나트륨 용액 또는 설폴란 중의 상응하는 할라이드 또는 무수물을 사용하여 수행된다.

그러나, 아실화는 또한 임의로 산 활성제 또는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 에틸-1-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린-1-카복실레이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 염화수소, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오염화인, 프로판포스폰산 사이클로무수물, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/캄포르설폰산, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트 라플루오로보레이트/N-메틸모르폴린, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸디이소프로필아민, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트/N-메틸모르폴린, O-펜타플루오로페닐-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트/트리에틸아민, N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에 유리 산을 사용하여 임의로 보조 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 용액, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산수소 또는 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민을 첨가하여 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 수행될 수 있다.

아실화는 또한 트리메틸알루미늄을 사용한 아실화에 의해 화학식 V 또는 VI의 카복실산 에스테르 및 화학식 IVa의 아민을 사용하여 수행될 수 있다.

기타 아미드 커플링 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan, "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995, 또는 the Houben-Weyl Supplementary Volume 22, published by Thieme, 2003] 및 본원에 인용된 문헌에 기술되어 있다.

ii) 및 iii) 보호 그룹의 개열(cleaving)

사용된 보호 그룹은 임의로 후속적으로, 예를 들면, 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하의 가수분해에 의해 또는 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서, 예를 들면, 요오도메틸실란의 존재하에 에테르 분열(splitting)에 의해 개열될 수 있다.

그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산 중의 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에, 예를 들면, 수소를 사용하여, 임의로 산, 예를 들면, 염산을 첨가하면서 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위온도에서 1 내지 7bar, 바람직하게는 1 내지 5bar의 수소압에서 수소화분해적으로(hydrogenolytically) 개열된다.

그러나, 보호 그룹은 또한 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기술된 방법에 의해 개열될 수 있다.

iv) 우레아의 합성

화학식 VIIa의 유도체와 화학식 VIII의 이소시아네이트 또는 임의로 활성화된 화학식 IX의 카밤산, 예를 들면, 4-니트로페닐카밤산 에스테르와의 반응은 용매, 예를 들면, 물, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 설폴란 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 임의로 보조 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 용액, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 또는 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민을 첨가하면서 -20 내지 200℃의 온도, 바람직하게는 -10 내지 160℃ 의 온도에서 수행된다.

화학식 IIb의 화합물은 화학식 IVb의 성분으로부터 출발하여 반응식 1 및 2와 유사하게 합성될 수 있다.

(b) 화학식 IVa 및 IVb의 성분은 문헌으로부터 공지되거나, 이들의 합성은 예로써 양태에 기술되거나, 이들은, 예를 들면, 문헌에 공지된 합성 방법을 사용하여 또는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2006/108709호 및 문헌[참조: S. Durand-Henchoz et al. Bull. Soc. Chim. France 1966, 11, 3413; J. P. Deer et al. Synth. Commun. 2002, 32, 2555; G. J. Quallich et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4116 또는 J. D. Harling et al. Synth. Commun. 2001, 31, 787]에서 기술된 바와 같이 문헌으로부터 공지된 합성 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

위의 화학식 IVa 및 IVb에서,

A¹, A², A³, K¹, K², K³, X 및 R³은 양태 1에서 정의된 바와 같고, 이는 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기술된 것에 의해 제공된 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 보호될 수 있고, 이의 보호 그룹은 합성 서열 과정에서 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 개열되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.

예를 들면, R³이 수소 원자이고, A¹, A², A³, K¹, K², K³ 및X가 양태 1에서 정의된 바와 같은 화학식 IVa 및 IVb의 화합물은 다음과 같이 화학식 Xa 및 Xb의 화합물의 니트로 그룹의 환원에 의해 제조될 수 있다.

위의 화학식 Xa 및 Xb에서,

A¹, A², A³, K¹, K², K³ 및X는 양태 1에서 정의된 바와 같다.

니트로 그룹의 환원은 편리하게는, 예를 들면, 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 물, 염화암모늄 수용액, 염산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 아세트산 무수물 중에서, 금속, 예를 들면, 철, 아연, 주석 또는 황 화합물, 예를 들면, 황 화암모늄, 황화나트륨 또는 나트륨 디티오나이트를 사용하여 또는, 예를 들면, 0.5 내지 100bar, 바람직하게는 1 내지 50bar의 압력하에 수소를 사용하는 촉매적 수소화에 의해, 또는 편리하게는 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 팔라듐 목탄, 산화백금, 무기 섬유 상의 백금 또는 로듐의 존재하에 환원제로서 하이드라진을 사용하거나 편리하게는 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 메틸프로피오네이트, 글리콜, 글리콜디메틸 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리디논, 또는 N-에틸-디이소프로필아민, N-C_1-5-알킬모르폴린, N-C_1-5-알킬피페리딘, N-C_1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 착물 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행된다.

(c) 화학식 V, VI, VIII 및 IX의 화합물은 문헌으로부터 공지되거나, 이들의 합성법은 예로써 양태에서 기술되거나, 이들은, 예를 들면, 문헌에 공지된 합성 방법을 사용하거나, 문헌, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2004/87646호, 제WO 2003/45912호, 제WO06/32342호 또는 제US2007/0015812호에 기재된 바와 같이 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

상기 화학식 V, VI, VIII 및 IX에서,

R⁴, R⁵, R⁶ 및 R²는 양태 1에서 정의된 바와 같고,

Q 및 Q¹은, 예를 들면, 하이드록시 또는 C₁ _-4-알킬옥시 그룹, 할로겐 원자, 알킬옥시카보닐옥시 또는 아실옥시 그룹이고, 이는 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기술된 것에 의해 제공된 아미노, 하이드록 시, 카복시 또는 티올 그룹에서 임의로 보호될 수 있고, 이의 보호 그룹은 합성 서열 과정에서 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 개열되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.

상기한 반응에서, 존재하는 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹은 반응 후에 다시 개열되는 통상의 보호 그룹에 의해 반응 동안 보호될 수 있다.

예를 들면, 하이드록시 그룹용으로 적합한 보호 그룹은 메톡시, 벤질옥시, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 3급 부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.

카복실 그룹용으로 적합한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이다.

아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹용으로 적합한 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이고, 추가로 아미노 그룹용으로 적합한 보호 그룹은 프탈릴 그룹이다.

예를 들면, 에티닐 그룹용으로 적합한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸 그룹이다.

사용될 수 있는 기타 보호 그룹 및 이들의 개열 방법은 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기술된다.

사용된 보호 그룹은 임의로 후속적으로, 예를 들면, 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 또는, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 에테르 개열에 의해 개열될 수 있다.

그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산 중의 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 수소를 사용하고, 임의로 산, 예를 들면, 염산을 첨가하면서 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서, 1 내지 7bar, 바람직하게는 1 내지 5bar의 수소압에서 수소화분해적으로 개열된다.

메톡시벤질 그룹은 또한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 중의 산화제, 예를 들면, 질화세륨(IV)암모늄의 존재하에 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 개열될 수 있다.

메톡시 그룹은 편리하게는 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소의 존재하에 -35 내지 -25℃의 온도에서 개열된다.

2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 개열된다.

3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 임의로, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르를 사용하여 바람직하게는 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리함으로써 개열된다.

프탈릴 그룹은 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서, 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산 중의 하이드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민의 존재하에 개열된다.

알릴옥시카보닐 그룹은 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 불활성 기체하에 바람직하게는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서, 바람직하게는 과량의 염기, 예를 들면, 모르폴린 또는 1,3-디메돈의 존재하에 촉매량의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 처리하거나, 20 내지 70℃의 온도에서 임의로 염기, 예를 들면, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 용매, 예를 들면, 수성 에탄올 중의 촉매량의 트리스-(트리페닐포스핀)-로듐(I) 클로라이드로 처리함으로써 개열된다.

또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 이들의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다.

따라서, 예를 들면, 라세미체로서 생성된 수득된 화학식 I의 화합물은 자체로 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]에 의해 이들의 광학적 대장체로 분리될 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리적-화학적 차이에 기초하여 이들의 부분입체이성체로 분해될 수 있고, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되면, 이들은 후속적으로 상기한 바와 같이 거울상이성체로 분해될 수 있다.

거울상이성체는 바람직하게는 키랄 상 위의 컬럼 분리에 의해 또는 광학적 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학적 활성 물질을 라세미 화합물, 특히 산 및 이의 활성화 유도체 또는 알콜과 반응시키고, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체성 혼합물을, 예를 들면, 이들의 용해도차에 기초하여 분리함으로써 분리되는 반면, 유리 대장체는 안정한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체성 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 통상적 용도에서 광학적 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산의 D-형 및 L-형, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파트산 또는 퀸산이다. 광학적 활성 알콜은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중의 광학적 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+)- 또는 (-)-메틸옥시카보닐일 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 사용을 위해, 이의무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.

또한, 화학식 I의 신규 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 이들은, 후속적으로, 경우에 따라, 무기 염기 또는 유기 염기와의 이의 염, 특히 약제학적 사 용을 위해 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.

이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 생리학적으로 허용되는 염은 유용한 약리학적 성질, 특히 항혈전 활성을 갖고, 이는 바람직하게는 트롬빈 또는 인자 Xa, 예를 들면, 트롬빈 억제 또는 인자 Xa 억제 활성, aPTT 시간 연장 효과 및 관련되는 세린 프로테아제, 예를 들면, 유로키나제, 인자 VIIa, 인자 IX, 인자 XI 및 인자 XII에 대한 억제 효과에 기초한다.

실험 부분에서 나열된 화합물은 다음과 같이 인자 Xa의 억제에 대한 이들의 효과에 대해 조사할 수 있다.

방법:

발색성 기질을 사용하는 효소 반응속도. 사람 인자 Xa에 의해 무색 발색성 기질로부터 방출된 p-니트로아닐린(pNA)의 양은 측광적으로 405nm에서 측정하였다. 이는 사용된 효소의 활성에 비례한다. 시험 물질에 의한 효소 활성의 억제율(용매 대조군에 대해)은 시험 물질의 다양한 농도에서 측정되고, 이로부터 IC₅₀이, 사용된 인자 Xa를 50%까지 억제하는 농도로서, 계산된다.

물질:

트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 완충액(100　mMol) 및 염화나트륨(150mmol), pH 8.0 + 1mg/㎖ 사람 알부민 분획 V, 프로테아제 부재.

인자 Xa(Calbiochem), 특정 활성: 217IU/mg, 최종 농도: 각 반응 혼합물에 대해 7IU/㎖

기질 S 2765(Chromogenix), 최종 농도: 각 반응 혼합물에 대해 0.3mM/ℓ(1 KM)

시험 물질: 최종 농도 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001μmol/ℓ

절차:

시험 물질 또는 용매(대조군)의 23.5배 농축된 출발 용액 10㎕, 175㎕의 TRIS/HSA 완충액 및 25㎕의 65.8U/ℓ 인자 Xa 작업 용액을 37℃에서 10분 동안 배양시킨다. 25㎕의 S 2765 작업 용액(2.82mMol/ℓ)을 첨가한 후, 샘플을 37℃에서 60초 동안 405㎚에서 광도계(SpectraMax 250)로 측정한다.

평가:

1. 21개의 측정 점에 대한 최대 증가(deltaOD/min)를 측정한다.

2. 용매 대조군에 기초한 억제율(%)을 측정한다.

3. 투여량/활성 곡선(억제율(%) 대 물질 농도)을 플롯팅한다.

4. Y = 50% 억제에서 투여량/활성 곡선의 X-값(물질 농도)을 삽입하여 IC₅₀을 측정한다.

시험된 모든 화합물은 100μmol/ℓ 미만의 IC₅₀ 값을 가졌다.

본 발명에 따라 제조된 화합물은 일반적으로 충분히 내약성이다.

이들의 약리학적 성질을 고려하여, 신규 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 정맥 및 동맥 혈전 질환의 예방 및 치료, 예를 들면, 심부 다리 정맥 혈전증(deep leg vein thrombosis), 혈전성 정맥염의 예방 및 치료, 바이패스 수술 또는 혈관형성술((PT(C)A) 후의 재폐색 및 말초 동맥 질환의 폐색 예방, 및 폐 색전증, 파종성 혈관내 응고병증 및 중증 패혈증의 예방 및 치료, COPD 악화증을 갖는 환자의 DVT 예방 및 치료, 궤양성 대장염의 치료, 관상동맥 혈전증의 치료 및 예방, 뇌졸증 및 갈래 폐색 예방에 적합하다.

또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 알테플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 스타필로키나제 또는 스트렙토키나제를 사용하는 혈전증 치료에서 항혈전 지지제용, PT(C)A 후 장기간 재협착증 예방용, 모든 형태의 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자의 허혈성 경과의 예방 및 치료용, 예를 들면, 폐 섬유증 치료에서 종양의 전이 및 성장 및 염증성 과정의 예방용, 류마티즘 관절염의 예방 및 치료용, 섬유소 의존 조직유착증 및/또는 반흔 조직의 형성 예방 및 치료용 및 상처 치유 과정 촉진용으로 적합하다.

특정된 화합물은 또한 전혈의 제조, 저장, 분획화 또는 사용과 함께 항응고제로서 또는 침입성 치료(invasive therapy)에서, 예를 들면, 보철, 인공 심장 밸브 및 혈전증 위험 감소용 카테터 피복용으로서 사용될 수 있다.

이들의 약리학적 성질을 고려하여, 신규 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료용으로 또한 적합한다. 이에 대한 하나의 근본적 이유는, 예를 들면, 트롬빈 억제제 또는 인자 Xa 억제제가, 트로 빈 형성 또는 활성을 억제함으로써 알츠하이머병 및 파킨슨병을 치료하기에 유용한 약물일 수 있다고 결론지을 수 있다는 다음 발견으로부터 알 수 있다. 임상적 및 실험적 연구는 신경독성 메카니즘, 예를 들면, 응고 캐스케이드의 프로테아제의 활성화를 동반하는 염증이 뇌 손상에 따르는 뉴론의 염색 제거에 관련된다는 것을 지시한다. 각종 연구는, 예를 들면, 뇌졸중, 반복된 바이패스 수술 또는 외상성 뇌 손상에 따르는 신경퇴행성 과정에서 트롬빈의 관련성을 지시한다. 증가된 트롬빈 활성은, 예를 들면, 말초 신경 손상 수일 후에 검출될 수 있다. 또한, 트롬빈이 신경돌기 수축 및 신경교 증식, 및 뉴론 및 신경아세포종 세포의 제1 배양액 중의 아폽토시스를 야기한다는 것을 보여준다[참조: Neurobiol . Aging, 2004, 25(6), 783-793]. 또한, 알츠하이머병을 앓고 있는 환자의 뇌에 대한 각종 시험관내 연구는 트롬빈이 이 질환의 병인론에서 역할을 한다는 것을 나타낸다[참조: Neurosci . Lett., 1992, 146, 152-54]. 면역반응성 트롬빈의 축적은 알츠하이머병 환자의 뇌 중의 신경돌기 플라크에서 검출되었다. 트롬빈이 또한 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 생성의 조절 및 자극에서 뿐만 아니라 APP의 알츠하이머병 환자의 뇌의 아밀로이드 플라크에서 검출될 수 있는 분획으로의 개열에서 역할을 한다는 것이 시험관내에서 입증되었다. 생체내 트롬빈 유도된 미세아교 활성화가 흑질 도파민성 뉴런의 퇴화를 유도한다는 것도 또한 입증되었다. 이러한 발견은 내인성 물질(들), 예를 들면, 트롬빈에 의해 유발된 미세아교 활성화가, 예를 들면, 파킨슨병 환자에게서 발생하는 도파민성 뉴런의 세포사의 신경병리학적 과정에 관여한다고 결론짓게 한다[참조: J. Neurosci ., 2003, 23, 5877-86].

신규 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 지질 저하 활성 물질, 예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 혈관확장제, 특히 ACE 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 레닌 억제제, β-수용체 길항제, 이뇨제, Ca-채널 차단제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 자극제와의 배합 치료에서 동맥 혈관 질환의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있다.

항혈전 활성을 증가시킴으로써, 신규 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 기타 항응고제, 예를 들면, 비분획화된 헤파린, 저분자 헤파린, 폰다파리눅스 또는 직접 트롬빈 억제제, 예를 들면, 재조합 히루딘 또는 "활성-위치" 트롬빈 억제제와의 배합 치료에 사용될 수 있다.

신규 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 아세틸살리실산과 함께, 혈소판 응집 억제제, 예를 들면, 피브리노겐 수용체 길항제(예: 압식시마브, 엡티피바티브, 티로피반, 록시피반)과 함께, 응고 시스템의 생리학적 활성제 및 억제제 및 이의 재조합 동족체(예: 단백질 C, TFPI, 항트롬빈)과 함께, ADP-유도 응집 억제제(예: 클로피도그렐, 프라수그렐, 티클로피딘)와 함께, P₂T 수용체 길항제(예: 칸그렐로르) 또는 합해진 트롬복산 수용체 길항제/합성효소 억제제(예: 테르보그렐)와 함께 치료학적으로 사용될 수 있다.

이러한 효과를 달성하는데 필요한 용량은 정맥내 경로의 경우 약 0.01 내지 3mg/kg, 바람직하게는 0.03 내지 1.0mg/kg이고, 경구 경로의 경우 0.03 내지 30mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이고, 각각 하루에 1 내지 4회 투여된다.

이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은, 임의로 기타 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리디논, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 적합한 이의 혼합물과 함께 제형화되어 통상의 갈레노스 제제(galenic preparations), 예를 들면, 순수하거나 피복된 정제, 캡슐, 분말, 현탁액 또는 좌제를 생성할 수 있다.

신규 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 아세틸살리실산과 함께, 혈소판 응집 억제제, 예를 들면, 피브리노겐 수용체 길항제(예: 압식시마브, 엡티피바티브, 티로피반, 록시피반)과 함께, 응고 시스템의 생리학적 활성제 및 억제제 및 이의 재조합 동족체(예: 단백질 C, TFPI, 항트롬빈)과 함께, ADP-유도 응집 억제제(예: 클로피도그렐, 티클로피딘)와 함께, P₂T 수용체 길항제(예: 칸그렐로르) 또는 합해진 트롬복산 수용체 길항제/합성효소 억제제(예: 테르보그렐)와 함께 치료학적으로 사용될 수 있다.

실험 부분

다음 실시예는 이의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하고자 한다.

일반적으로, 융점 및/또는 IR, UV, ¹H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼이 제조된 화합물에 대해 수득되었다. 달리 기술되지 않는 한, R_f 값은 챔버 포화 없이 기성 실리카 겔 60 F₂₅₄ TLC 플레이트[참조: E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714]를 사용하여 수득된다. 명칭 Alox 하에 수득된 R_f 값은 챔버 포화 없이 기성 산화알루미늄 60 F₂₅₄ TLC 플레이트[참조: E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713]를 사용하여 측정되었다. 명칭 역상-8하에 수득된 R_f 값은 챔버 포화 없이 기성 RP-8 F_254s TLC 플레이트[참조: E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.15684]를 사용하여 측정되었다. 용출제에 대해 제공된 비는 목적하는 용매의 용적 단위를 의미한다. 크로마토그래피 정제는 Messrs Millipore에 의해 공급되는 실리카 겔(MATREX™, 35 내지 70㎛)을 사용하여 수행하였다. 배열이 상세히 구체화되지 않는 경우, 이는 목적하는 화합물이 순수한 입체이성체인지 거울상이성체와 부분입체이성체의 혼합물인지가 불명확하다.

HPLC-MS 데이터는 다음 조건하에 수득되었다.

방법 A:

Waters Alliance 2690, 다이오드 어레이 검출기 996이 장착된 Waters ZQ2000 질량 분광계.

사용된 이동상은 다음과 같다.

A: 0.10% TFA와 함께 물

B: 0.8% TFA와 함께 아세토니트릴

시간(분) %A %B 유속(㎖/min)

0.00 95 5 1.00

0.10 95 5 1.00

3.10 2 98 1.00

사용된 정지상은 X-Terra MS C18 컬럼, 2.5㎛, 4.6mm×30mm이었다.

다이오드 어레이 검출은 파장 범위 210 내지 500nm에서 발생하였다.

방법 B:

Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996.

사용된 이동상은 다음과 같다.

A: 0.13% TFA와 함께 물

B: 아세토니트릴

시간(분) %A %B 유속(㎖/min)

0.00 95 5 3.50

0.18 95 5 3.50

2.00 2 98 3.50

2.20 2 98 3.50

사용된 정지상은 Varian Microsorb 100 C18 컬럼, 3㎛, 4.6mm×30mm이었다.

다이오드 어레이 검출은 파장 범위 210 내지 380nm에서 발생하였다.

방법 C:

Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996.

사용된 이동상은 다음과 같다.

A: 0.1% HCOOH와 함께 물

B: 0.1% HCOOH와 함께 아세토니트릴

시간(분) %A %B 유속(㎖/min)

0.00 95 5 1.60

4.50 10 90 1.60

사용된 정지상은 YMC-Pack ODS-AQ 컬럼, 3㎛, 4.6mm×75mm이었다.

방법 D:

Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996.

사용된 이동상은 다음과 같다.

A: 0.1% HCOOH와 함께 물

B: 0.1% HCOOH와 함께 아세토니트릴

시간(분) %A %B 유속(㎖/min)

0.00 95 5 1.60

4.50 10 90 1.60

사용된 정지상은 Zorbax StableBond C18 컬럼, 3㎛, 4.6mm×75mm이었다.

다음 약어가 시험의 설명에서 사용되었다.

DCM 디클로로메탄

DIPEA N-에틸-디이소프로필아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

EtOH 에탄올

sat. 포화됨

h 시간

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

i. vac. 진공하

conc. 진한

min 분

NMM N-메틸-모르폴린

R_f 체류 인자

R_t 체류 시간

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

실시예 1

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-아미드

(a) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산(하이드로클로라이드로서)

10.3g(48.9mmol)의 1-3급 부톡시 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 50ml의 THF에 용해시키고, 50ml의 6N 염산(300mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 건고 증발시켰다.

수율: 7.89g(정량적)

C₆H₁₁NO₃ (145.16)×HCl

질량 스펙트럼: (M+H)⁺= 146

(b) (2R,4R)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산

13.5g(87.8mmol)의 4-클로로-페닐이소시아네이트를 288ml의 5% 탄산수소나트륨 수용액 중의 7.89g(43.9mmol)의 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산-하이드로클로라이드의 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 다른 0.6g의 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시켜 고체를 제거한다. 고체를 물로 세척한다. 수성 상을 합하고, 6N 수성 염산으로 산성화시킨다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 건고 증발시킨다.

수율: 10.0g(76%)

R_f 값: 0.47 (RP-8; 메탄올 / 5% 염화나트륨 용액 6:4)

C₁₃H₁₅ClN₂O₄ (298.72)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 299/301 (염소 동위원소)

(c) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-아미드

248mg(0.266mmol)의 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린을 2ml의 THF 중의 299mg(1mmol)의 (2R,4R)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 이어서, 162mg(1mmol)의 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아민을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: DCM/(에탄올/암모니아 95:5) 96:4 내지 94:6)로 정제시킨다.

수율: 15mg(3%)

R_f 값: 0.41 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 90:10:1)

C₂₃H₂₇ClN₄O₃ (442.94)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 443/445 (염소 동위원소)

다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 4

(2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서)

(a) 1-3급-부틸-2-메틸 (2S/R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트

21.4ml(n-헥산 중의 1.6M, 34.2mmol)의 n-부틸리튬 용액을 약 5℃에서 200ml의 THF 중의 4.8ml(34.2mmol)의 디이소프로필아민 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 200ml의 THF 중의 5.8g(22.4mmol)의 1-3급-부틸-2-메틸 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 용액과 합한다. 혼합물을 1시간 내에 0℃로 가열한 다음, -78℃로 냉각시킨다. 2.1ml(33.7mmol)의 메틸요오디드를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 3ml의 포화된 염화암모늄 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가열한다. 이어서, 이를 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하게 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM / MeOH 4:1)로 정제시킨다.

수율: 4.2g(69%)

R_f 값: 0.38 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 80:20)

C₁₃H₂₃NO₅ (273.33)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 274

(b) 메틸 (2S/R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-2-카복실레이트(트리플루오로아세테이트 염)

800mg(293μmol)의 1-3급-부틸-2-메틸 (2S/R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 2.5ml의 DCM에 용해시키고, 2.5ml의 TFA와 합하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 건고 증발시킨다.

수율: 정량적

R_t 값: 0.42분(방법 B)

C₈H₁₅NO₃ (173.21)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 174

(c) 1-벤질-2-메틸 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트

419mg(146μmol)의 메틸 (2S/R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-2-카복실레이트(트리플루오로아세테이트 염으로서)를 4.5ml의 DCM에 용해시키고, 0℃에서 0.5ml(292μmol)의 DIPEA와 합한 다음, 0.3ml(175μmol)의 벤질 클로로포르메이트와 합한다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, RP-HPLC로 정제시킨다.

수율: 114mg(50%)

R_t 값: 1.37분(방법 B)

C₁₆H₂₁NO₅ (307.34)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 308

1-벤질-2-메틸 (2R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트가 추가로 수득된다.

수율: 114mg(50%)

R_t 값: 1.41분(방법 B)

C₁₆H₂₁NO₅ (307.34)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 308

(d) 1-벤질 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트

114mg(370μmol)의 1-벤질-2-메틸 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2.4ml(605μmol)의 8% 수산화리튬 수용액과 합한다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시킨다.

수율: 100mg(92%)

R_t 값: 1.25분(방법 B)

C₁₅H₁₉NO₅ (437.54)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 294

(e) 벤질 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실레이트(트리플루오로아세테이트 염으로서)

56mg(345μmol)의 1-벤질 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 0.5ml DMF에 용해시키고, 134mg(352μmol)의 HATU 및 160㎕의 NMM과 합한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 100mg(341μmol)의 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일아민과 합한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, TFA로 산성화시킨다. 생성물을 RP-HPLC에 의해 이 혼합물로부터 분리한다.

수율: 104mg(54%)

R_t 값: 1.16분(방법 B)

C₂₅H₃₁N₃O₄ (437.54)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 438

(f) (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-2-카복실산-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서)

104mg(345μmol)의 벤질 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실레이트(트리플루오로아세테이트 염으로서)를 6ml의 THF와 6ml의 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 30mg의 팔라듐/목탄(10%)과 합하고, 2.5시간 동안 3bar 수소로 수소화시킨다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공하에 증발시킨다.

수율: 75mg(96%)

R_t 값: 0.32분(방법 B)

C₁₇H₂₅N₃O₂ (303.41)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 304

(g) (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)- 아미드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서)

75mg(180μmol)의 (2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-2-카복실산-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서)를 1.5ml의 DMF에 용해시키고, 122㎕(796μmol)의 NMM과 합한다. 이어서, 30mg(195μmol)의 4-클로로-페닐이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 이어서, TFA로 산성화시킨다. 생성물을 RP-HPLC에 의해 이 혼합물로부터 분리한다.

수율: 62mg(60%)

R_t 값: 1.17분(방법 B)

C₂₄H₂₉ClN₄O₃ (456.98)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 457/459 (염소 동위원소)

다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 6

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드]-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서)

(a) 벤질 (2R,4R)-4-메톡시-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실레이트(트리플루오로아세테이트 염으로서)

100mg(616μmol)의 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일아민을 1.5ml의 DCM에 용해시키고, 실온에서 0.61ml(1.22mmol)의 트리메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2M)과 합하고, 15분 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 180mg(614μmol)의 1-벤질-2-메틸 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실레이트에 첨가하고, 0.5ml의 DCM으로 세정한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 2N 수산화나트륨 용액에 첨가한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 건고 증발시킨다. 잔사를 RP-HPLC로 정제시킨다.

수율: 169mg(51%)

R_t 값: 1.05분(방법 B)

C₂₄H₂₉N₃O₄ (423.52)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 424

(b) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서)

168mg(313μmol)의 벤질 (2R,4R)-4-메톡시-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실레이트(트리플루오로아세테이트 염으로서)를 실시예 4f와 유사하게 수소화시킨다.

수율: 120mg(95%)

R_t 값: 0.31분(방법 B)

C₁₆H₂₃N₃O₂ (289.38)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 290

(c) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드]-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서)

170mg(843μmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 2ml의 DCM 및 70㎕(867μmol)의 피리딘 중의 100mg(778μmol)의 2-아미노-5-클로로-피리딘의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 건고 증발시키고, 조악한 생성물로서 2.5ml의 DMF 중의 120mg(297μmol)의 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(트리플루오로아세테이트 염으로서) 및 125㎕(900μmol)의 TEA의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 포화된 탄산수소나트륨 용액과 합한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 건고 증발시킨다. 잔사를 RP-HPLC로 정제시킨다.

수율: 54mg(32%)

R_t 값: 0.94분(방법 B)

C₂₂H₂₆ClN₅O₃ (443.94)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 444/446 (염소 동위원소)

다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 11

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2- [(2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(부분입체이성체의 혼합물)

(a) 아세트산-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드

2.2ml(31mmol)의 디옥솔란, 1.2g(9.6mmol)의 피페리딘 하이드로클로라이드, 1.78g(7.8mmol)의 아세트산-[3-(2-아미노프로필)페닐]아미드 및 5㎕ 진한 HCl의 혼합물을 7.5시간 동안 90℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 2N NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH₂Cl₂/EtOH : NH₄OH 95:5 110/0 →4/1)로 정제시킨다.

R_f 값: 0.15 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/NH₄OH = 80:20:2)

C₁₂H₁₆N₂O (204.27)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 205.

(b) 아세트산-(2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드 포르메이트

2.0ml의 포름산 중의 0.71g(3.5mmol)의 아세트산-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드를 주위 온도에서 교반하면서 물 중의 0.31ml의 37% 포르말린 용액과 합하고, 70℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에탄올을 수회 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시킨다.

R_f 값: 0.23 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/NH₄OH = 80:20:2)

C₁₂H₁₆N₂O X CH₂O₂ (264.32)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 219.

(c) 6-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 디하이드로클로라이드

0.98g(3.7mmol)의 아세트산-(2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드를 수시간 동안 총 15ml의 6N HCl과 합하고, 총 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다.

R_f 값: 0.84 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액= 6:4)

C₁₁H₁₆N₂ X 2HCl (249.18)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 177.

(d) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2-[(2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(부분입체이성체의 혼합물)

표제 화합물은 실시예 4e, 4f 및 4g의 반응 서열에 따라 6-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 디하이드로클로라이드 및 1-벤질 (2R,4R)- 4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실레이트 및 4-브로모페닐이소시아네이트로부터 제조된다.

R_f 값: 0.42 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액= 6:4)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃(501.42)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 501/503 (브롬 동위원소).

실시예 12 및 13

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2-[(3S)-(2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드 및 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2-[(3R)-(2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드

2개의 순수한 입체이성체를 실시예 11과 유사하게 제조할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 아세트산-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드를 예비 컬럼 크로마토그래피에 의해 키랄 정지 상(초임계 유액 크로마토그래피: DAICEL-ADH 컬럼, 250mm×20mm; 유속 70㎖/min; 용출제: 초임계 CO2/메탄올 + 0.2% 디메틸아민 87/13, 거울상이성체 1 R_t 값: 5.8분; 거울상이성체 2 R_t 값: 6.7분)을 사용하여 이의 거울상이성체로 분리한 다음, 개개 거울상이성체를 실시예 11에 기 술된 반응 서열에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

부분입체이성체 1

R_f 값: 0.39 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액= 6:4)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃ (501.42)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 501/503 (브롬 동위원소).

부분입체이성체 2

R_f 값: 0.39 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액= 6:4)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃ (501.42)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 501/503 (브롬 동위원소).

실시예 14

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(부분입체이성체의 혼합물)

(a) 메틸 (1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-6-일)-카바메이트

4.13g(17.5mmol)의 메틸 N-[3-(2-메틸카보닐아미노-에틸)페닐]카바메이트 및 35ml의 클로로포름의 혼합물을 8.00g(38.4mmol)의 오염화인과 서서히 합하고, 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물에 조심스럽게 붓고, 45분 동안 교반한다. 이를 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨 후, 수성 상을 4N NaOH를 사용하여 염기성으로 만든다. 침전된 결정을 흡인 여과시키고, 건조시킨다.

수율: 2.6g(68%)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 219

(b) 메틸 (1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-카바메이트

1.00g(4.5mmol)의 메틸 (1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-6-일)-카바메이트, 2.3ml(37mmol)의 메틸 요오디드 및 25ml의 EtOAc의 혼합물을 72시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과 제거하고, 10ml의 메탄올에 용해시키고, 140mg(3.6mmol)의 수소화붕소나트륨을 배치식으로 첨가한다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 90:10)로 정제시킨다.

수율: 93%

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 236

R_t 값: 0.78분, 방법 B

(c) 6-아미노-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로브로마이드

110mg(0.47mmol)의 메틸 (1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6- 일)-카바메이트, 빙초산 중의 2.0ml의 33% HBr 및 2.0ml의 빙초산의 혼합물을 1.5시간 동안 비등 가열시킨다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물과 혼합하고, 수성 상을 분리제거하고, 동결 건조시킨다.

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 177

R_t 값: 0.28분, 방법 B

(d) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드×CF₃COOH(부분입체이성체의 혼합물)

5ml의 THF 중의 100mg의 6-아미노-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로브로마이드, 90mg(0.30mmol)의 (2R,4R)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산 및 0.25ml의 트리에틸아민의 혼합물을 에틸 아세테이트 중의 0.71ml의 50% 프로판포스폰산 사이클로무수물과 서서히 합하고, 3시간 동안 75℃로 가열시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, TFA로 산성화시키고, 크로마토그래피로 정제시킨다.

R_t 값: 1.13분(방법 B)

C₂₄H₂₉ClN₄O₃ (456.97)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 457/459 (염소 동위원소)

실시예 15 및 16

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2-[(R)-(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드 및 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2-[(S)-(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드

2개의 순수한 입체이성체를 실시예 14와 유사하게 제조할 수 있다. 이를 수행하기 위해, 6-아미노-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 키랄 정지상(DAICEL OJ-H, 250mm×20mm, 5μM, 헥산 + 0.2% 사이클로헥실아민/이소프로판올 60/40, 유속 15㎖/min, 거울상이성체 1 R_t 값: 9.2분; 거울상이성체 2 R_t 값: 14.1분)을 사용하여 예비 컬럼 크로마토그래피로 거울상이성체로 분리시킨 후, 개개 거울상이성체를 실시예 14에 기술된 반응 서열에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

부분입체이성체 1

R_t 값: 1.20분(방법 B)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃ (501.42)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 501/503 (브롬 동위원소)

부분입체이성체 2

R_t 값: 1.19분(방법 B)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃ (501.42)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 501/503 (브롬 동위원소)

실시예 52

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린-6-일)-아미드

(a) 2-메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린

메탄올 중의 400mg(2.0mmol)의 1-메틸-3,5-디니트로-피리돈, 300mg의 1-메틸-피페리딘-3-온 및 15ml의 2M 암모니아의 혼합물을 20시간 동안 60℃로 가열시킨다. 이를 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂/MeOH 98/2)로 정제시킨다.

수율: 15%

R_t 값: 0.25분(방법 B)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 194

(b) 2-메틸-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린

75mg(0.311mmol)의 2-메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린, 50mg의 라니 니켈 및 10ml의 메탄올의 혼합물을 4시간 동안 3bar 수소압에서 환원시킨다. 이어서, 이를 여과시키고, 증발시킨다.

수율: 정량적

R_f 값: 0.1 (실리카 겔; CH₂Cl₂/메탄올 9/1)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 164

(c) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린-6-일)-아미드×CF₃COOH

표제 화합물을 실시예 14d와 유사하게 2-메틸-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린으로부터 수득한다.

R_t 값: 1.03분(방법 B)

C₂₂H₂₆ClN₅O₃ (443.93)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 444/446 (염소 동위원소)

실시예 53

(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린-6-일)-아미드

표제 화합물은 실시예 6a, 6b 및 6c에 유사하게 2-메틸-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린으로부터 수득한다.

R_t 값: 0.96분(방법 B)

C₂₂H₂₇ClN₆O₃ (458.94)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 459/461 (염소 동위원소)

실시예 54

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5-아자-이소퀴놀린-7-일)-아미드×CF₃COOH

2-메틸-7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-5-아자-이소퀴놀린은 실시예 52a 및 52b와 유사하게 1-메틸-3,5-디니트로-피리돈 및 1-메틸-피페리딘-4-온으로부터 제조하고, 실시예 14d에 따라 반응시켜 표제 화합물을 형성한다.

R_t 값: 0.99분(방법 B)

C₂₂H₂₆ClN₅O₃ (458.94)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 444/446 (염소 동위원소)

실시예 55

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린-6-일)-아미드×CF₃COOH

1,2-디메틸-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-8-아자-이소퀴놀린을 실시예 52a와 유사하게 1-메틸-3,5-디니트로-피리돈 및 1-부톡시카보닐-피페리딘-2-메틸-3-온, TFA를 사용한 후속적인 부톡시카보닐 개열, 실시예 11b에 따르는 류카르트-왈라크 반응(Leukart-Wallach reaction) 및 실시예 52b와 유사하게 니트로 그룹의 환원으로부터 제조하고, 실시예 14d에 따라 반응시켜 표제 화합물을 형성한다.

R_t 값: 1.07분(방법 B)

C₂₂H₂₈ClN₅O₃ (457.96)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 458/460 (염소 동위원소)

실시예 56

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린-6-일)-아미드

(a) 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린

2-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린은 메탄올성 HCl로 탈보호시킨 다음, 실시예 11b에 따라 메틸화시킨다.

R_t 값: 0.84분(방법 B)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 206

(b) 2-메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린 및 레지오이성체

1.04g(5.0mmol)의 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린 및 황산의 혼합물을 -7℃에서 서서히 0.57g의 질산칼륨과 합한 다음, -7℃에서 15분 동안, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 빙수에 서서히 붓고, NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 침전된 결정을 여과 제거하고 건조시킨다. 레지오이성체의 혼합물을 수득한다.

R_t 값: 0.87분(방법 B)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 251

(c) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미 드]-2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린-6-일)-아미드

표제 화합물은 Pd/목탄에 의한 니트로 그룹의 환원 및 실시예 14d에 따라 2-메틸-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린의 후속적인 아미드 커플링에 의해 2-메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시카보닐-이소퀴놀린(레지오이성체와의 혼합물로)으로부터 수득한다.

R_t 값: 1.18분(방법 B)

C₂₅H₂₉ClN₄O₅ (500.98)×CF₃CO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 501/503 (염소 동위원소)

실시예 57

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-4-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(이성체의 혼합물)

(a) N-메틸-N-(4-니트로페닐메틸)-2.2-디메톡시-에틸아민

40ml의 THF 중의 1.56g의 N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민의 혼합물을 3급-부틸메틸에테르 중의 2.85ml의 2,2-디메톡시아세트알데히드의 45% 용액과 합한다. 이어서, 24mg의 p-TsOHx H2O 및 1.12ml의 빙초산을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 1.81g의 수소화시아노붕소나트륨을 배치식으로 첨가한 다음, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 5ml의 물을 혼합물에 첨가한 다음, 이를 약 30% 용적으로 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 조악한 생성물을 크로마토그래피(Alox; 석유 에테르/EtOAc 8/2 -> 7/3)로 정제시킨다.

R_t 값: 2.2분(방법 D)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 255

(b) 6-니트로-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린

0.83g의 N-메틸-N-(4-니트로페닐메틸)-2,2-디메톡시-에틸아민 및 3.0ml의 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 드라이 아이스/에탄올 빙욕 중에서 제조하고, 서서히 주위 온도로 만들고, 18시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 빙수에 붓고, 2N NaOH로 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 3회 추출시키고, 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 반복 크로마토그래피로 정제시킨다.

R_t 값: 1.7분(방법 D)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 223

(c) 6-아미노-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린

70mg의 6-니트로-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 25mg의 Pd/목탄 및 5.0ml의 MeOH의 혼합물을 3bar 수소압에서 9시간 동안 수소화시킨 다. 이어서, 이를 여과시키고, 증발시킨다.

수율: 정량적

R_f 값: 0.75 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액= 6:4)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 193

(d) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-클로로-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-4-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드(이성체의 혼합물)

표제 화합물은 실시예 4e에 따라서 6-아미노-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 (2R,4R)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산으로부터 제조한다.

R_t 값: 2.8분(방법 D)

C₂₄H₂₉ClN₄O₄ (472.96) x HCO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 473/475 (염소 동위원소)

실시예 58

(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-아미드 x HCOOH

(a) 2-메틸-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린

표제 화합물은 실시예 11b에 따라서 5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린으로부터 제조한다.

R_t 값: 1.6분(방법 D)

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 184

(b) 2-메틸-5,8-디플루오로-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린

0.94g(5.1mmol)의 2-메틸-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및 2.8ml의 진한 H₂SO₄의 빙냉 혼합물을 0.36ml의 65% 질산과 서서히 합한다. 이어서, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 2.5시간 동안 교반한 다음, 이를 빙수에 붓는다. 이를 NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 3회 추출시키고, 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다.

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 229

(c) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-[(4-브로모-페닐)-아미드]-2-[(2-메틸-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-아미드 x HCOOH

표제 화합물을 합성 서열 52b 및 14d와 유사하게 2-메틸-5,8-디플루오로-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린으로부터 반응시켜 표제 화합물을 형성한다.

R_f 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 95:5:0.5)

C₂₃H₂₅BrF₂N₄O₃ (523.36) x HCO₂H

질량 스펙트럼: (M+H)⁺ = 523/525 (브롬 동위원소)

다음의 화합물을 상기한 합성 단계와 유사하게 또는 문헌으로부터 공지된 합성 방법과 유사하게, 문헌으로부터 공지된 아닐린 및 프롤린 유도체로부터 제조될 수 있거나 문헌으로부터 공지된 합성 방법에 의해 수득할 수 있다.

다음의 실시예는 활성 물질로서 화학식 I의 임임의 목적하는 화합물을 함유하는 일부 약제학적 제형의 제조방법을 기술한다.

실시예 A

10ml당 75mg의 활성 물질을 함유하는 무수 앰풀

조성:

활성 물질 75.0mg

만니톨 50.0mg

주입용수 약 10.0ml

제조:

활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 충전시킨 후, 용액을 동결 건조시킨다. 주입용으로 사용할 준비된 용액을 제조하기 위해, 생성물을 물에 용해시킨다.

실시예 B

2ml당 35mg의 활성 물질을 함유하는 무수 앰풀

조성:

활성 물질 35.0mg

만니톨 100.0mg

주입용수 약 2.0ml

제조:

실시예 C

50mg의 활성 물질을 함유하는 정제

조성:

(1) 활성 물질 50.0mg

(2) 락토스 98.0mg

(3) 옥수수 전분 50.0mg

(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

215.0mg

제조:

성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, 성분 (4)의 수용액으로 과립화한다. 성분 (5)를 무수 과립화 물질에 첨가한다. 당해 혼합물로부터 정제를 양 측면 상에 작은 면이 있고 한 측면에 분할 노치를 갖는 2평면으로 압축시킨다. 정제의 직경: 9mm.

실시예 D

350 mg 의 활성 물질을 함유하는 정제

조성:

(1) 활성 물질 350.0mg

(2) 락토스 136.0mg

(3) 옥수수 전분 80.0mg

(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg

600.0mg

제조:

성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, 성분 (4)의 수용액으로 과립화한다. 성분 (5)를 무수 과립화 물질에 첨가한다. 당해 혼합물로부터 정제를 양 측면 상에 작은 면이 있고 한 측면에 분할 노치를 갖는 2평면으로 압축시킨다. 정제의 직경: 12mm.

실시예 E

50mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐

조성:

(1) 활성 물질 50.0mg

(2) 무수 옥수수 전분 58.0mg

(3) 분말 락토스 50.0mg

(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

160.0mg

제조:

성분 (1)을 성분 (3)으로 연마한다. 이 연마물을 격렬하게 혼합하면서 성분 (2)와 (4)의 혼합물에 첨가한다.

당해 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.

실시예 F

350mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐

조성:

(1) 활성 물질 350.0mg

(2) 무수 옥수수 전분 46.0mg

(3) 분말 락토스 30.0mg

(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg

430.0mg

제조:

당해 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.

실시예 G

100mg의 활성 물질을 함유하는 좌제

1개의 좌제는 다음을 함유한다.

활성 물질 100.0mg

폴리에틸렌글리콜(M.W. 1500) 600.0mg

폴리에틸렌글리콜(M.W. 6000) 460.0mg

폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0 mg

2,000.0mg

제조:

폴리에틸렌글리콜을 폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트와 함께 용융시킨 다. 40℃에서, 미분된 활성 물질을 용융물 속에 균일하게 분산시킨다. 이를 38℃로 냉각시키고, 약간 냉각된 좌제 금형에 붓는다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

D는 화학식
또는
의 치환된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서,

K¹은 결합, 또는 -CH₂, -CHR^7a, -CR^7bR^7c 또는-C(O) 그룹이고; 여기서, R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, C₃ _-5-사이클로알킬렌이미노, C₁ _-5-알킬카보닐아미노 그룹, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C_1-5-알킬 그룹, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시-C₁ _-5-알킬, 아미노-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬아미노-C₁ _-5-알 킬, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노-C₁ _-5-알킬, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노-C₁ _-5-알킬, 카복시-C₀ _-5-알킬, C_1-5-알킬옥시카보닐-C_0-5-알킬, 아미노카보닐-C_0-5-알킬, C_1-5-알킬아미노카보닐-C₀ _-5-알킬, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐-C₀ _-5-알킬 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C₀ _-5-알킬 그룹이며, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 -C(R^7bR^7c)-가 -CF₂ 그룹에 상응하는 경우를 제외하고는 헤테로원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 동시에 결합될 수 없거나; R^7a는 플루오로-, 클로로- , 브로모-, 메틸-, 메톡시-, 아미노- 또는 니트로-치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이거나, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 포화 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌 설파이드, 헥사메틸렌이민, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 헥사하이드로피리다진, 피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린, 2-이미다졸리디논, 2-옥사졸리디논, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 또는 [1.3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있으며, 이의 메틸렌 그룹은 1 내지 2개의 C₁ _-3-알킬 또는 CF₃- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이의 메틸렌 그룹은, 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, N 원자 이외의 -CH₂ 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이의 이미노 그룹들은 각각 C₁ _-3-알킬 또는 C₁ _-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 황 원자는 산화되어 설폭사이드 또는 설폰 그룹을 형성할 수 있고,

K² 및 K³은 각각 서로 독립적으로 -CH₂, -CHR^8a, -CR^8bR^8c 또는 -C(O) 그룹이고; 여기서, R^8a, R^8b 및 R^8c는 각각 서로 독립적으로 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C₁ _-5-알킬 그룹, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시-C₁ _-5-알킬, 아미노-C₁ _-5-알킬, C_1-5-알킬아미노-C_1-5-알킬, 디-(C_1-5-알킬)-아미노-C_1-5-알킬, C_4-7-사이클로알킬렌이미노-C_1-5-알킬, 카복시-C_0-5-알킬, C_1-5-알킬옥시카보닐-C_0-5-알킬, 아미노카보닐-C_0-5-알킬, C_1-5-알킬아미노카보닐-C_0-5-알킬, 디-(C_1-5-알킬)-아미노카보닐-C_0-5-알킬 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C₀ _-5-알킬- 그룹이거나, 2개 그룹 R^8b 및 R^8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 포화 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌 설파이드, 헥사메틸렌이민, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, [1.3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있으며; 이의 메틸렌 그룹은 1 내지 2개의 C₁ _-3-알킬 또는 CF₃- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이의 메틸렌 그룹은, 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, 질소 원자 이외의 -CH₂ 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거 나, 이의 이미노 그룹들은 각각 C₁ _-3-알킬 또는 C₁ _-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 황 원자는 산화되어 설폭사이드 또는 설폰 그룹을 형성할 수 있고; 단, R^8b 또는R^8c에 의해 도입된 헤테로원자는 화학식 I에서 X로부터 단지 1개의 탄소 원자에 의해 떨어진 것이어서는 안되며; R^7a, R^7b, R^7c, R^8a, R^8b 및 R^8c로부터 선택된 그룹이 총 4개 이하로 존재할 수 있고,

X는 산소 또는 황 원자, CF₂, 설펜, 설폰 또는 NR¹ 그룹이며; 여기서, R¹은 수소 원자 또는 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)-아미노, C₁ _-5-알킬, C₂ _-5-알케닐-CH₂, C₂ _-5-알키닐-CH₂, C₃ _-6-사이클로알킬, C₄ _-6-사이클로알케닐, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 벤질, C_1-5-알킬-카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, C_3-6-사이클로알킬-카보닐, C_1-5-알킬-설포닐, C_3-6-사이클로알킬-설포닐, 아미노카보닐, C_1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C_1-5-알킬)-아미노카보닐, C_1-5-알킬옥시카보닐 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고; 여기서, 상기한 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹은 C₁ _- ₃알킬, 카복시 또는 C₁ _-5-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 상기 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 직접 결합되지 않는 경우 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, C₁ _-5-디알킬아미노 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환될 수 있고; 상기 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 직접 결합되지 않는 경우 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고,

A¹은 N 또는 CR¹⁰이고, A²는 N 또는 CR¹¹이고, A³은 N 또는 CR¹²이며; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C_1-5-알킬, CF₃, C_2-5-알케닐, C_2-5-알키닐, 시아노, 카복시, C_1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C_1-3-알킬옥시, CF₃O, CHF₂O, CH₂FO, 아미노, C_1-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹이고,

-L-E-G-J-는 R⁴ 및R⁵에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 또는 -C-C=C-C 그룹이고,

R ³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 그룹이고,

R ⁴ 는 수소 원자; 또는 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐; 또는 C₂ _-6-알키닐 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있고/있거나, 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 각각 서로 독립적으로 C₃ _-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시 및 C₁ _-5-알킬옥시 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; C₁ _-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자들은 임의로 불소 원자, 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C₁ _-5-알킬카보닐옥시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C_1-5-알킬옥시, C_1-5-알킬옥시카보닐-C_1-5-알킬옥시, 머캅토, C_1-5-알킬설파닐, C_1-5-알킬설피닐, C_1-5-알킬설포닐, 카복시, C_1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C₁ _-5-알킬아미노설포닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노설포닐, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, C₁ _-5-알킬카보닐아미노, C₁ _-5-알킬설포닐아미노, N-(C₁ _-5-알킬설포닐)-C₁ _-5-알킬아미노, C_3-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐 그룹에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있고, 상기 환 중의 상기한 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 각각 1 내지 4개의 C₁ _-3-알킬 또는 C₁ _-3-알킬카보닐 그룹으로 또는 1 내지 2개의 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 직쇄 또는 측쇄 C₂ _-6-알케닐 그룹의 sp²-혼성 탄소 원자들의 수소 원자들은 임의로 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치환될 수 있다); 또는 니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, C₃ _-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C_1-5-알킬)-아미노카보닐, C₁ _-5-알킬옥시카보닐 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹(여기서, 임의로 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C₀ _-3-알킬-치환된 질소 원자에 의해 대체될 수 있다); 또는 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 및 C₁ _-5-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C₁ _-5-알킬-아미노, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C_1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C_1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 페닐-C₁ _-5-알킬 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴-C₁ _-5-알킬 그룹이고,

-L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, E 또는 G에서 R⁴는 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C₃ _-5-알케닐-옥시, C₃ _-5-알키닐옥시, C₂ _-5-알킬옥시, C₃ _-6-사이클로알킬-옥시, C_1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐-C_0-3-알킬옥시, 헤테로아릴-C_0-3-알킬옥시, 아미노, C_1-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노, C_4-7-사이클로알킬렌이미노, C_1-3-아실아미노, (C_1-3-아실)C_1-3-알킬아미노, C_1-5-알킬옥시카보닐아미노, C_1-5-알킬아미노카보닐아미노, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐아 미노 그룹일 수 있고; 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디메틸아미노카보닐, C_1-5알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 및 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고; 상기한 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 및 C₁ _-5-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C₁ _-5-알킬-아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C_1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시- 및 C_1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있으며; 단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나 2개의 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,

R ⁵ 는 수소 원자, C₁ _-5알킬, C₂ _-5알케닐 또는 C₂ _-5 알키닐 또는 페닐-C₀ _-5알킬 그룹이며, 여기서, 알킬 그룹은 하이드록시, 메톡시, 하이드록시카보닐 또는 C₁ _-5-알콕시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있거나, R⁵가 E 또는 G에 결합되는 경우, 이는 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 는, 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자와 함께 -C=O 그룹 또는 -CF₂- 그룹을 형성할 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 는, 이들이 동일한 탄소 원자에 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자(들)와 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 그룹 또는 일불포화 5 내지 7원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 사이클릭 그룹의 탄소 쇄 구성원들 중의 하나는 산소 원자, 황 원자, -NH, -N(C₁ _-5-알킬), -N(C₁ _-4-알킬카보닐), 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이들 C₄ _-7-카보사이클릭 그룹의 2개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 -C(O)NH, -C(O)N(C_1-5-알킬), -S(O)₂NH 또는 -S(O)₂N(C₁ _-5-알킬) 그룹에 의해 함께 대체될 수 있고/있거나, 이들 C_5-7-카보사이클릭 그룹의 4개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 -O-CH₂-CH₂-O 그룹에 의해 함께 대체될 수 있고/있거나; 이들 3 내지 7원 사이클릭 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 불소 원자 또는 1 또는 2개의 C₁ _-5-알킬 그룹 또는 하이드록시, 포르밀옥시, C_1-5-알킬옥시, C_1-5-알킬카보닐옥시, 아미노, C_1-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노, C_4-7-사이클로알킬렌이미노, C_1-5-알킬카보닐아미노, C₃ _-6-사이클로알킬카보닐아미노, 니트릴, 카복시-C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알킬옥시카보닐-C₁ _-5-알킬, 카복시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카 보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고; 단, R⁴ 및 R⁵로부터 함께 형성된 이러한 종류의 사이클릭 그룹(여기서, 사이클릭 그룹 중의 2개의 질소 원자 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자는 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 당해 환 중의 2개의 원자는 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성한다)은 제외되거나,

단편
는 그룹
이고,

R ¹³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-5 알킬 그룹이고,

M은 R² 및 R⁶에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜 환이고; 여기서, R²는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸, 에틸, 비닐, 메톡시, 에티닐, 시아노 또는 -C(O)NH₂그룹이고, R⁶은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-3-알킬, 시아노, 아미노 또는 NH₂C(O) 그룹이며,

별도의 언급이 없는 한, 정의에서 지금까지 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 의미하고, 여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C₁ _-3-알킬 그룹, 또는 산소 또는 황 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C₁ _-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 1 또는 2개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C₁ _-3-알킬 그룹 및 3개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고; 또한 불소, 염소 또는 브롬원자, C₁ _-3-알킬, 하이드록시, C_1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)-아미노 또는 C₃ _-6-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 상기한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있으며; 결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어지고,

달리 기술되지 않는 한, 정의에서 지금까지 언급된 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,

상기 정의 중에 함유된, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬옥시 그룹은, 달리 기술되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹일 수 있고, 상기한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹 중의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있고,

상기한 정의 중에 함유된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자들은, 달리 기술되지 않는 한, 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
제1항에 있어서,

D가 화학식
또는
의 치환된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서

K¹은 -CH₂, -CHR^7a, -CR^7bR^7c 또는-C(O) 그룹이며; 여기서, R^7a, R^7b 및 R^7c는 각각 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시 또는 C₁ _-5-알킬 그룹이며, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 -C(R^7bR^7c)-가 -CF₂ 그룹에 상응하는 경우를 제외하고는 헤테로원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 동시에 결합될 수 없거나, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,

K² 및 K³은 각각 서로 독립적으로 -CH₂, -CHR^8a, -CR^8bR^8c 또는 -C(O)- 그룹이고, 여기서, R^8a, R^8b 및 R^8c는 각각 서로 독립적으로 C₁ _-5-알킬 그룹이고/이거나, 2개 그룹 R^8b 및 R^8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원의 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며, R^7a, R^7b, R^7c, R^8a, R^8b 및 R^8c로부터 선택된 그룹이 총 4개 이하로 존재할 수 있고,

X는 산소 또는 황 원자, 설펜, 설폰, -CF₂- 또는 NR¹ 그룹이고, 여기서, R¹은 수소 원자 또는 하이드록시, C₁ _-3-알킬옥시, 아미노, C₁ _-3-알킬아미노, 디-(C₁ _-3-알킬)-아미노, C₁ _-5-알킬, C₂ _-5-알케닐-CH₂, C₂ _-5-알키닐-CH₂ 또는C₃ _-6-사이클로알킬 그룹이고,

A¹은 N 또는 CR¹⁰이고, A²는 N 또는 CR¹¹이고, A³은 N 또는 CR¹²이고; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C_1-5-알킬, CF₃, 시아노, 카복시, C_1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C_1-3-알킬옥시, CF₃O, CHF₂O, CH₂FO, 아미노, C_1-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹인, 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,

X가 NR¹ 그룹이고; 여기서, R¹은 수소 원자, 또는 C₁ _-5-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그룹이고,

A¹이 CR¹⁰이고, A²가 CR¹¹이고, A³이 N 또는 CR¹²이고; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸, CF₃, 시아노, 카복시, C₁ _-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, 메톡시, CF₃O, CHF₂O 또는 CH₂FO 그룹인, 화 학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,

R ⁴ 가 수소 원자; 또는 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 불소 원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체될 수 있고/있거나; 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 임의로 각각 서로 독립적으로 하이드록시, C_1-5-알킬옥시, 카복시, C_1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C_1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C_1-5-알킬)-아미노카보닐, C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노, C_1-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노, C_1-5-알킬카보닐아미노, C_1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C_1-5-알킬설포닐)-C₁ _-5-알킬아미노 및 C₃ _-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다); 또는 니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C₁ _-5-알킬아미노카보닐, C₃ _-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C₁ _-5-알킬)-아미노카보닐, C_1-5-알킬옥시카보닐 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C₀ _-3-알킬-치환된 질소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있다)이고,

-L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, E 또는 G에서 R ⁴ 는 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C₃ _-5-알케닐옥시, C₃ _-5-알키닐옥시, C₂ _-5-알킬-옥시, C₃ _-6-사이클로알킬-옥시, C₁ _-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐 환에서 1 내지 2개의 불소 원자 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐-C₀ _-2-알킬옥시 그룹, 아미노, C₁ _-5-알킬아미노, 디-(C_1-5-알킬)-아미노, C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노, C₁ _-3-아실아미노, (C₁ _-3-아실)C₁ _-3-알킬아미노, C_1-5-알킬옥시카보닐아미노, C_1-5-알킬아미노카보닐아미노, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C₄ _-7-사이클로알킬렌이미노카보닐아미노 그룹일 수 있고; 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 디메틸아미노카보닐, C_1-5알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 및 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고; 단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나 2개의 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,

R ⁵ 가 수소 원자, 또는 C₁ _-5알킬, 알릴, 프로파길 또는 벤질 그룹이거나; R⁵가 E 또는 G에 결합되는 경우, R⁵가 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 가, 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자와 함께 -C=O 그룹 또는 -CF₂- 그룹을 형성할 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 가, 이들이 동일한 탄소 원자에 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자(들)와 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 사이클릭 그룹의 탄소 쇄 구성원들 중의 하나는 산소 원자, 황 원자, -NH, -N(C₁ _-5-알킬), -N(C₁ _-4-알킬카보닐), 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이들 C₄ _-7-카보사이클릭 그룹의 2개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 -C(O)NH, -C(O)N(C_1-5-알킬), -S(O)₂NH 또는 -S(O)₂N(C₁ _-5-알킬) 그룹에 의해 함께 대체될 수 있고/있거나, 이들 C₅ _-7-카보사이클릭 그룹의 4개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 함께 -O-CH₂-CH₂-O 그룹에 의해 대체될 수 있고; 단, R⁴ 및 R⁵로부터 함께 형성된 사이클릭 그룹(여기서, 사이클릭 그룹 중의 2개의 질소 원자 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자는 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 환 중의 2개의 원자는 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성한다)이 제외되는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,

-L-E-G-J-가 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 R⁴ 및 R⁵에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 그룹인, 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,

D가 화학식
또는
의 치환된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서,

K¹은 -CH₂, -CHR^7a, -CR^7bR^7c 또는-C(O) 그룹이고; 여기서, R^7a는 C₁ _-2-알킬 그룹이고, R^7b 및 R^7c는 각각 서로 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 C₁ _-3-알킬 그룹이며, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 산소 원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 동시에 결합될 수 없거나, 2개 그룹 R^7b 및 R^7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,

K² 및 K³은 각각 서로 독립적으로 -CH₂, -CHR^8a또는 -CR^8bR^8c 그룹이고; 여기 서, R^8a, R^8b 및 R^8c는 각각 서로 독립적으로 C₁ _-3-알킬 그룹이거나, 2개 그룹 R^8b 및 R^8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원의 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, R^7a, R^7b, R^7c, R^8a, R^8b 및 R^8c로부터 선택된 그룹이 총 4개 이하로 존재할 수 있고,

X는 NR¹그룹이고; 여기서, R¹은 수소 원자 또는 C_1-3-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그룹이고,

A¹은 CR¹⁰이고, A²는 CR¹¹이고, A³은 CR¹²이고; 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸, CF₃, 하이드록시, 메톡시, CF₃O, CHF₂O 또는 CH₂FO 그룹이고,

-L-E-G-J-가 R⁴및R⁵에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 그룹이고,

R ³ 이 수소 원자이고,

R ⁴ 가 수소 원자; 또는 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-3-알킬 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C₁ _-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자들은 하이드록시, C₁ _-5-알킬옥시, 카복시 및 C₁ _-5-알킬옥시카보닐옥시 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다)이고; R⁴가 E 또는 G에 결합되는 경우, R⁴가 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C₃ _-5-알케닐-옥시, C₂ _-5-알킬-옥시, C₃ _-6-사이클로알킬-옥시, C_1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C_1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C_4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시 그룹일 수 있고; 단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 임의로 치환된 정확하게 하나의 CH₂ 그룹에 의해 서로 분리된 것은 제외되고,

R ⁵ 가 수소 원자, 또는 C₁ _-5알킬, 알릴 또는 벤질 그룹이거나, R⁵가 E 또는 G에 결합되는 경우, R⁵가 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 가, 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자와 함께 -C=O 그룹 또는 -CF₂- 그룹을 형성할 수 있거나,

R ⁴ 및 R ⁵ 가, 이들이 동일한 탄소 원자에 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, 탄소 원자(들)와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 이들 C₅ _-6-카보사이클릭 그룹의 4개의 직접 인접한 탄소 쇄 구성원은 함께 -O-CH₂-CH₂O 그룹에 의해 대체될 수 있고,

R ¹³ 이 수소 원자이고,

M이 4위치에서 R²에 의해 치환된 페닐 또는 5위치에서 R²에 의해 치환된 피 리딜 환이고; 여기서, R²는 불소, 염소, 브롬원자, 메톡시 또는 에티닐 그룹이고,

R ⁶ 이 수소 또는 불소 원자인, 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 중심 환
가
또는
인, 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, D가 화학식
의 치환된 비사이클릭 환 시스템인, 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 5원 중심 환의 쇄 구성원 G 및 L에서 R 배열로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 염.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
임의로, 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제 이외에도, 제1항 내지 제9항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화합물 또는 제10항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약물.
인자 Xa에 대한 억제 효과 및/또는 관련된 세린 프로테아제에 대한 억제 효과를 갖는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화합물 또는 제10항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항 내지 제9항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화합물 또는 제10항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염이 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입됨을 특징으로 하는, 제11항에 따르는 약물의 제조방법.