KR20140042848A - Cb2 작용제로서 유용한 피리딘-2-아미드 - Google Patents

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마르코 프루노토
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크리스토프 울머
지웨이 왕
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 약제로서 사용할 수 있다:
화학식 I
Figure pct00647

상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

CB2 작용제로서 유용한 피리딘-2-아미드{PYRIDIN-2-AMIDES USEFUL AS CB2 AGONISTS}
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적인 작용제인 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 세포 막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al., Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 문헌[Centonze, D., et al., Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 대부분 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 아테롬성 동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 국소 빈혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 이로운 효과를 갖는 것으로 제시되었다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
국소 빈혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 불충분한 조직 산화를 야기하는 정상 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재산화, 예를 들어 재관류는 정상 조직 산화를 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새롭게 되돌아온 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈성 전조건화(RIPC)는 국소 빈혈 및 재관류에 의해 초래된 손상에 대하여 신체의 내생 보호능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 국소 빈혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 국소 빈혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항을 부여하는 흥미로운 현상을 기재한다. 기관 또는 조직의 일시적인 국소 빈혈 및 재관류가 보호를 부여하는 실제 기작은, 여러 가설이 제안되어 있지만, 현재 공지되지 않았다.
체액성 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내생성 물질(예컨대 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 아직 확인되지 않은 일부 다른 체액성 인자)이 혈액 스트림으로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 전조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이타는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전조건화에 관여할 수 있고 염증 반응의 하향조절에 의해 재관류 손상을 막도록 기여함을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 구체적으로, CB2 툴 작용제를 사용하는 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 줄이기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년간에 걸쳐, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향조절은 근육섬유모세포(섬유증 진행에 대한 책임이 있는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 연관된 만성 질병의 동물 모델에 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유증 효과를 나타내는 것으로 제시되었고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질병과 연관된 섬유성장을 포함하는 간 병리생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 주요한 표적으로서 부각되었다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 페닐알킬, 할로페닐알킬, 페닐하이드록시알킬, 페닐옥시알킬, 페닐알콕시, 알콕시페닐, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 3-알콕시-아제티딘일, 테트라하이드로피란일알킬, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로티오피란일 1,1-다이옥사이드, 1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-4-일, 피페리딘-2-온일, 테트라하이드로푸란일알콕시, 피리딘일알콕시, 알킬옥세탄일알콕시, 하이드록실할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬설판일 또는 (할로)(할로알킬)페닐이고,
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 1H-피라졸일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 1,1-다이옥사이도-2-이소티오아졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노, 하이드록시옥세탄일, 알킬설폰일, 옥세탄일, 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸, 3,3-다이플루오로-2-옥소-아제티딘일, 옥소-아제티딘일 또는 옥소-피롤리딘일이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 고리와 함께 테트라하이드로퀴놀린일 또는 알킬테트라하이드로퀴놀린일을 형성하고;
R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CR5R6)m(CR7R8)n-R9이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일, 1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란일, 티오모폴린일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸 또는 1-하이드록시알킬피롤리딘일을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 피리다진일, 할로페닐, 피리미딘일, 알킬설판일알킬 및 알킬설폰일알킬로부터 선택되거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일 또는 옥세탄일을 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 알킬, 하이드록실, 시아노, 카복실, 알콕시카본일, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 테트라하이드로피란일, 알킬[1,2,4]티아다이아졸일, [1,2,4]티아다이아졸일, 알킬아미노카본일, 알킬테트라하이드로피란일, 알킬이속사졸일, 아미노카본일, 모폴린일, 다이하이드로-옥사졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시카본일사이클로알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬사이클로알킬, 알콕시피리딘일, 피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 하이드록시알킬피페리딘일, 이속사졸일, 아제티딘-카본일, 알콕시알킬아미노카본일, 사이클로알킬-알킬아미노카본일, 할로아제티딘일카본일, 알킬옥소피롤리딘일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐아미노, 아미노[1,2,4]옥사다이아졸일, 4-알킬-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일, 알킬설폰일, 알킬[1,2,4]티아졸일, 하이드록시알킬아미노카본일, 옥소테트라하이드로푸란일, (사이클로알킬알킬)(알콕시카본일)아미노, 2-옥소-[1,3]옥사진안일, 할로알킬 또는 하이드록시피롤리딘일아미노카본일이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 갖는다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 및 이소펜틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 특정한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 특히 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 화학식 알킬-O-의 기(여기서 용어 "알킬"은 상기한 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 특히 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 화학식 사이클로알킬-O-의 기(여기서 용어 "사이클로알킬"은 상기한 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이다.
용어 "페닐옥시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 페닐-O- 기를 의미한다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합되어, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다.
용어 "할로알킬", "할로사이클로알킬" 및 "할로알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기 및 알콕시 기를 각각 나타낸다. 특정한 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이플루오로프로필이다. 특정한 "할로알콕시"는 트라이플루오로에톡시이다.
용어 "할로페닐", "할로피롤리딘일", "할로피리딘일" 및 "할로아제티딘일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 피롤리딘일 기, 피리딘일 기 및 아제티딘일 기를 각각 나타낸다. 특정한 "할로페닐"은 클로로페닐, 플루오로페닐, 다이클로로페닐 및 클로로플루오로페닐이다. 특정한 "할로피롤리딘일"은 다이플루오로피롤리딘일이다. 특정한 "할로아제티딘일"은 다이플루오로아제티딘일이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "카복시" 또는 "카복실"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -COOH 기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "설폰일"은 단독으로 또는 조합으로, -SO2- 기를 의미한다.
용어 "설판일"은 단독으로 또는 조합으로, -SO- 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 t-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히,
R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 페닐알킬, 할로페닐알킬, 페닐하이드록시알킬, 페닐옥시알킬, 페닐알콕시, 알콕시페닐, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 3-알콕시-아제티딘일, 테트라하이드로피란일알킬, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로티오피란일 1,1-다이옥사이드, 1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-4-일, 피페리딘-2-온일, 테트라하이드로푸란일알콕시 또는 피리딘일알콕시이고,
R2가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 1H-피라졸일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 1,1-다이옥사이도-2-이소티오아졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노, 하이드록시옥세탄일, 알킬설폰일 또는 옥세탄일이거나,
R1 및 R2가 이들이 부착된 고리와 함께 테트라하이드로퀴놀린일 또는 알킬테트라하이드로퀴놀린일을 형성하고;
R3 및 R4 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 -(CR5R6)m(CR7R8)n-R9이거나,
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일, 1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란일, 티오모폴린일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸 또는 1-하이드록시알킬피롤리딘일을 형성하고;
R5 및 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐로부터 선택되거나,
R5 및 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란일을 형성하고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9가 알킬, 하이드록실, 시아노, 카복실, 알콕시카본일, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 테트라하이드로피란일, 알킬[1,2,4]티아다이아졸일, [1,2,4]티아다이아졸일, 알킬아미노카본일, 알킬테트라하이드로피란일, 알킬이속사졸일, 아미노카본일, 모폴린일, 알킬아미노카본일, 다이하이드로-옥사졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시카본일사이클로알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬사이클로알킬, 알콕시피리딘일, 피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 하이드록시알킬피페리딘일, 이속사졸일 또는 피페리딘일이고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0, 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 할로페닐알킬, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시 또는 피리딘일알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 특정 실시양태는 R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로페닐, 할로페닐알킬, 알콕시페닐, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피란일알콕시 또는 테트라하이드로푸란일알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 추가 특정 실시양태는 R1이 사이클로알킬알콕시, 할로페닐, 할로페닐알킬, 테트라하이드로피란일메톡시 또는 테트라하이드로푸란일알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R1이 사이클로프로필메톡시, 클로로페닐, 플루오로페닐메틸, 플루오로클로로페닐 또는 테트라하이드로푸란일알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
R2가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 1H-피라졸일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 1,1-다이옥사이도-2-이소티오아졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노 또는 하이드록시옥세탄일인 화학식 I의 화합물이 특히 흥미롭다.
R2가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 할로아제티딘일, 테트라하이드로푸란일 또는 사이클로알킬아미노인 화학식 I의 화합물이 더욱 특히 흥미롭다.
R2가 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 비스(트라이플루오로에틸)아미노, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, 테트라하이드로푸란일 또는 사이클로프로필아미노인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 특정 실시양태이다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 고리와 함께 다이메틸테트라하이드로퀴놀린일을 형성하는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 추가 특정 실시양태이다.
본 발명은 특히 R5 및 R6이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 페닐로부터 선택되거나, R5 및 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 또는 테트라하이드로피란일을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 R7 및 R8이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 R9가 하이드록실, 시아노, 카복실, 알콕시카본일, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 테트라하이드로피란일, 알킬[1,2,4]티아다이아졸일, 알킬아미노카본일, 알킬테트라하이드로피란일, 알킬이속사졸일, 아미노카본일, 모폴린일, 알킬아미노카본일, 다이하이드로-옥사졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시카본일사이클로알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬사이클로알킬 또는 피페리딘일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R9가 하이드록실, 카복실, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 티아졸일, 알킬아미노카본일, 아미노카본일, 모폴린일, 알콕시알콕시 또는 피페리딘일인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 특정 실시양태이다.
R9가 하이드록실, 메틸[1,2,4]옥사다이아졸일, 티아졸일, 메틸아미노카본일, 아미노카본일, 모폴린일, 메톡시메톡시 또는 피페리딘일인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 특정 실시양태이다.
특히 본 발명의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
메틸 2-(6-(3-클로로페닐)피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
메틸 2-(6-(2-클로로페닐)피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
6-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
메틸 2-메틸-2-(5-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미도)프로판오에이트;
메틸 2-(5-사이클로프로필-6-(2,4-다이클로로페닐아미노)피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
메틸 2-(6-(2,4-다이클로로페닐아미노)-5-메틸피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
2-[(6-사이클로헥실-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-티오모폴린-4-일-메탄온;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 사이클로헥실아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 페닐아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피리딘-2-일아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-다이메틸카바모일-1-에틸-프로필)-아미드;
6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
[5-메틸-6-(피페리딘-1-설폰일)-피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (2-메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(3-메틸-이속사졸-5-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-3-일)-아미드;
(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
(5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
[6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-일]-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-티아졸-2-일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 [1-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-티아졸-2-일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1,1-다이옥사이도-1,2-이소티아졸리딘-2-일)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
2-[(6-사이클로헥실-피리딘-2-카본일)-아미노]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아미드;
7,7-다이메틸-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아미드;
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에톡시메틸)-에틸]-아미드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(1-하이드록시-사이클로부틸)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
N-(2-시아노프로판-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
N-(1-아미노-2,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
N-(1-아미노-2-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(S)-N-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
(R)-N-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
(R)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-일)피콜린아미드;
5-브로모-6-(4-플루오로-펜옥시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
N-(1-아미노-2,4-다이메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (4-카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-N-((S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-N-((S)-4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-N-((S)-4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
N-((S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-펜옥시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-N-(1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)사이클로부틸)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-N-(사이클로프로필(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
(S)-6-(3-클로로페닐)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-클로로페닐)-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-5-사이클로프로필-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
(S)-5-사이클로프로필-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
(S)-N-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
(S)-5-사이클로프로필-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
(S)-5-사이클로프로필-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
(S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-페닐피콜린아미드;
(S)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-페닐피콜린아미드;
5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-((S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산;
(S)-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피콜린아미드;
(S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(3-플루오로페닐)피콜린아미드;
(S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)피콜린아미드;
(S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(3-메톡시페닐)피콜린아미드;
(S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드; 및
(R)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드.
또한, 특정한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필)-아미드;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-티아졸-2-일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에톡시메틸)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
(S)-N-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
N-((S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
(S)-5-사이클로프로필-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(SR)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산; 및
(S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드.
또한, 본 발명은 특히 하기와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 할로페닐알킬, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 피리딘일알콕시, 하이드록시할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설판일 또는 알킬설폰일인 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로페닐, 할로페닐알킬, 알콕시페닐, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 하이드록시할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설판일 또는 알킬설폰일인 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로알킬알콕시, 할로페닐, 할로페닐알킬, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 할로알콕시, 하이드록실할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설판일 또는 알킬설폰일인 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시, 클로로페닐, 플루오로페닐메틸, 플루오로클로로페닐, 테트라하이드로피란일메톡시, 테트라하이드로푸란일메톡시, 펜타플루오로프로필옥시, 트라이플루오로하이드록시부틸옥시, 플루오로페닐하이드록시메틸, 부틸설판일 또는 부틸설폰일인 화학식 I의 화합물;
R2가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 1H-피라졸일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 1,1-다이옥사이도-2-이소티오아졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노, 하이드록시옥세탄일 또는 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸인 화학식 I의 화합물;
R2가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 할로아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노 또는 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸인 화학식 I의 화합물;
R2가 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 비스(트라이플루오로에틸)아미노, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로프로필아미노 또는 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸인 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐, 플루오로페닐 및 피리다진일로부터 선택되거나, R5 및 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸, 테트라하이드로피란일 또는 사이클로프로필을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R9가 하이드록실, 시아노, 카복실, 알콕시카본일, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 테트라하이드로피란일, 알킬[1,2,4]티아다이아졸일, 알킬아미노카본일, 알킬테트라하이드로피란일, 알킬이속사졸일, 아미노카본일, 모폴린일, 다이하이드로-옥사졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시카본일사이클로알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬사이클로알킬, 피페리딘일, 할로아제티딘일카본일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일 또는 알킬인 화학식 I의 화합물;
R9가 하이드록실, 카복실, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 티아졸일, 알킬아미노카본일, 아미노카본일, 모폴린일, 알콕시알콕시, 피페리딘일, 시아노, 피리딘일, 할로아제티딘일카본일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일, 알콕시카본일 또는 알킬인 화학식 I의 화합물;
R9가 하이드록실, 메틸[1,2,4]옥사다이아졸일, 티아졸일, 메틸아미노카본일, 아미노카본일, 모폴린일, 메톡시메톡시 피페리딘일, 시아노, 피리딘일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일, 다이메틸아미노카본일, 메톡시카본일, N-메틸-N-에틸아미노카본일, 다이플루오로아제티딘일카본일 또는 메틸인 화학식 I의 화합물;
m이 1인 화학식 I의 화합물; 및
n이 0인 화학식 I의 화합물.
또한, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
2-({5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일}-아미노)-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
2-{[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 메틸 에스터;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-시아노-메틸-메틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-시아노-사이클로프로필-메틸)-아미드;
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산;
6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 에틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
(S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(-)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(+)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-다이메틸카바모일-1-에틸-프로필)-아미드;
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-다이메틸카바모일-1-에틸-프로필)-아미드;
2-[(5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-2-옥소-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(2-메톡시-에틸카바모일)-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(에틸-메틸-카바모일)-프로필]-아미드;
6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드;
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드;
5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(사이클로프로필메틸-카바모일)-1-에틸-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 N'-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-하이드라지드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 N'-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-하이드라지드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-3-메틸-부틸]-아미드;
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-((R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-2-일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
6-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-2-카복실산 [(S)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-((S)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-((S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3-옥소-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-3-일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-카바모일-(4-클로로-페닐)-메틸]-아미드;
6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
2-{[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
(S)-2-{[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리미딘-2-일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸설판일-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 {(S)-3-메틸-1-[(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-메틸]-부틸}-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메탄설폰일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-메탄설폰일-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((R)-3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(2-하이드록시-에틸카바모일)-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
2-{[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드;
N'-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-N-사이클로프로필메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-옥소-[1,3]옥사진안-3-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((+)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((-)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일카바모일)-에틸]-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일카바모일)-에틸]-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드; 및
(-)-5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드.
또한, 본 발명은 특히 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
2-{[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 메틸 에스터;
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드;
(S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(에틸-메틸-카바모일)-프로필]-아미드;
6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
5-사이클로프로필-6-((R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
6-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-((S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-3-일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 {(S)-3-메틸-1-[(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-메틸]-부틸}-아미드;
5-사이클로프로필-6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((R)-3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드; 및
(+)-5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드.
본 발명은 화합물은 예를 들어 하기 기재된 일반적인 합성 과정으로 제조될 수 있다.
하기 반응식 및 설명에서, R1 내지 R4는 달리 언급하지 않는 한, 상기 정의된 R1 내지 R4의 의미를 갖는다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 산과 반응시키기 위한 커플링제는 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다. 특정한 커플링제는 HBTU이다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 특히 N-메틸모폴린을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 합성은 예를 들어 하기 반응식에 따라 수행될 수 있다.
하기 반응식 1에 따른 과정에 따라, 화합물 AA(여기서 X는 Cl, Br, I, 트라이플루오로메탄설포네이트이고; R'은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 또 다른 적합한 보호기임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 시판중이거나 문헌에 기재된 화합물 AA는 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 반응식 3 및 6에 기재된 바와 같이, 또는 실험 부에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
화합물 AC는 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링하여 화합물 AA로부터 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, R1 잔기를 함유하는 알켄일은 문헌에 기재된 조건, 예컨대 특히 상온에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 가스를 사용하는 수소화 반응을 통해 상응하는 알킬 동종물 AC로 변형될 수 있다.
당업자에게 널리 공지된 방법(예를 들어, 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로푸란/에탄올 중 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH, 또는 다른 적합한 용매를 사용하는 방법)으로 화학식 AC(여기서 R'은 H가 아님)의 에스터를 비누화하여 화학식 II의 산을 수득한다(단계 b).
화합물 I은 적합한 아미드 결합 형성 반응에 의해 화학식 II 및 화학식 III의 상응하는 아민 또는 하이드라진으로부터 제조될 수 있다(단계 c). 이러한 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 같은 커플링제를 사용하여 상기 변형을 수행할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 HBTU 및 염기, 예를 들어 N-메틸모폴린을 사용하는 것이 편리한 방법이다.
다르게는, 화학식 AA(여기서 R'은 H가 아님)의 에스터는 당업자에게 널리 공지된 방법(예를 들어, 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로푸란/에탄올 중 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH, 또는 다른 적합한 용매를 사용하는 방법)으로 비누화하여 화학식 AD의 산을 수득할 수 있다(단계 b').
화합물 AE는 적합한 아미드 결합 형성 반응에 의해 화학식 AD 및 화학식 III의 상응하는 아민 또는 하이드라진으로부터 제조될 수 있다(단계 c'). 이러한 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 같은 커플링제를 사용하여 상기 변형을 수행할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 HBTU 및 염기, 예를 들어 N-메틸모폴린을 사용하는 것이 편리한 방법이다.
화합물 I은 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링하여 화합물 AE로부터 제조될 수 있다(단계 a'). 임의적으로, R1 잔기를 함유하는 알켄일은 문헌에 기재된 조건, 예컨대 특히 상온에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 가스를 사용하는 수소화 반응을 통해 상응하는 아킬 동종물 AE로 변형될 수 있다.
아민 또는 하이드라진 III은 시판중이거나, 문헌에 기재되거나, 당업자에 의해 또는 실험 부에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 AA, AB 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 AA 내지 AE, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 2에 따른 과정에 따라, 화합물 BA(여기서 R'은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 적합한 보호기임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. BA는 시판중이거나 문헌에 기재되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
화합물 BB는 당업자에게 공지된 조건하에 적합한 산화제로 산화함으로써, 예를 들어 상온에서 다이클로로메탄 중 3-클로로 퍼벤조산으로 처리함으로써 화합물 BA로부터 제조될 수 있다(단계 a).
화합물 BB를 6-클로로 또는 6-브로모-피콜린 AA'(여기서 X는 Cl, Br임)으로 전환하는 것은 예를 들어 추가 용매없이, 또는 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드로 처리함으로써, 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용하여 수행될 수 있다(단계 b).
6-클로로- 또는 브로모-피콜린 AA'(여기서 X는 Cl, Br임)은 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아미드의 존재 또는 부재하에, 실온 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 BC로 반응시켜 화합물 BD로 변형될 수 있다(단계 c). 다르게는, 화합물 AA'은 당해 분야에 널리 공지된 적용 방법, 예를 들어 환류 조건하에 다이옥산 중에서 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 촉매 시스템으로서 팔라듐(II)아세테이트/2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐로 팔라듐 촉진된 아민화 반응을 사용하여, 아민 BC로 처리하여 아미노 유도체 BD로 전환될 수 있다(단계 c).
또한, 화합물 BD는 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같은 (R'이 H가 아닌 화합물 BD에 대한) 비누화(단계 d); 및 (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성(단계 e)에 의해 화합물 I로 제조될 수 있다.
다르게는, 화합물 AA'(여기서 R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 적합한 보호기임)은 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같이 이의 산 동종물 AA'(여기서 R'은 H임)으로 전환되고; (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같이 아민 또는 하이드라진 III으로 처리하여 상응하는 아미드 또는 하이드라지드로 변형되고; (iii) 단계 c에 기재된 바와 같이 알코올 BC로 반응시켜 화합물 I에 도달할 수 있다.
출발 물질인 화학식 BA, BC 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 BA 내지 BD, AA', II 또는 III의 하나 이상의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화로 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 3에 따른 과정에 따라, 화합물 CA(여기서 R'은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 적합한 보호기임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 CA는 시판중이거나(예를 들어 R'이 메틸인 경우: 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터; CAN 1214353-79-3), 문헌에 기재되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00004
화합물 AA''은 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 0 ℃ 내지 용매의 비점에서 화학식 CB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종, 예를 들어 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 커플링하거나, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 다이메톡시에탄 중에서 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링하여 화합물 CA로부터 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, 화합물 CB는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 바람직하게는 용매의 비점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트를 사용하는 방법에 의해 화합물 CA에 커플링된 아민 또는 아미드일 수 있다. 다르게는, 화합물 CB는 또한 문헌에 기재된 방법, 예를 들어 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 고온에서, 바람직하게는 용매의 비점에서 구리(I) 요오다이드 및 1,3-다이(피리딘-2-일)프로판-1,3-다이온을 사용하는 방법에 따라 화합물 CA와 구리(I) 매개된 반응을 수행하여 화합물 AA''을 형성하는 설폰아미드일 수 있다. 임의적으로, R2 잔기를 함유하는 알켄일은 문헌에 기재된 조건, 예컨대 특히 상온에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 가스를 사용하는 수소화 반응을 사용하여 상응하는 아킬 동종물 AA''으로 변형될 수 있다.
또한, 화합물 AA'은 (i) 반응식 2의 단계 c에 기재된 바와 같이 화합물 BC와 반응시켜 화합물 BD를 형성하는 단계; (ii) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같이 비누화; 및 (iii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같이 아미드 결합 형성에 의해 화합물 I로 제조될 수 있다.
더욱이, 화합물 CA는 반응식 2의 단계 c에 기재된 바와 같이 화합물 BC로 처리하여 화합물 CC로 전환될 수 있다(단계 b).
이어서, 화합물 CC를 화합물 BD로 변형하는 것은 화합물 CA를 화합물 AA''으로 전환하기 위해 논의된 바와 같이 수행될 수 있다(단계 a).
또한, 화합물 BD는 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같은 비누화; 및 (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성에 의해 화합물 I로 제조될 수 있다.
다르게는, 화합물 CC(여기서 R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 적합한 보호기임)는 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같은 이의 산 동종물 CC(여기서 R'은 H임)로 전환하는 단계; (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같이 아민 또는 하이드라진 III으로 처리하여 상응하는 아미드 또는 하이드라지드 CD로 변형하는 단계; 및 (iii) 단계 a에 기재된 바와 같이 화합물 CB로 반응시키는 단계에 의해 화합물 I로 도달할 수 있다.
더욱이, 화합물 I은 또한 하기 반응 순서를 적용하여 합성될 수 있다:
(i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같이 화합물 CA(여기서 R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 적합한 보호기임)를 이의 산 동종물 CC(R'은 H임)로 비누화 하는 단계; (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같이 아민 또는 하이드라진 III으로 처리하여 상응하는 아미드 또는 하이드라지드로 전환하는 단계; (iii) 단계 a에 기재된 바와 같이 화합물 CB로 반응시키는 단계; 및 (iv) 단계 c에 기재된 바와 같이 화합물 BC로 반응시키는 단계. 임의적으로 단계 (iii) 및 단계 (iv)는 상호교환될 수 있다.
출발 물질인 화학식 CA, CB 또는 BC의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 CA, CB 또는 BC의 화합물 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 AA'' 및 BD의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화로 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 4에 따른 과정에 따라, 화합물 CC(여기서 R'은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 적합한 보호기임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 CC는 시판중이거나, 문헌에 기재되거나, 반응식 3에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00005
화합물 BD는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 50 ℃ 내지 용매의 비점에서 화학식 CB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종, 예를 들어 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 커플링하거나, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링하여 화합물 CC로부터 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, R2 잔기를 함유하는 알켄일은 문헌에 기재된 조건, 예컨대 특히 상온에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 가스를 사용하는 수소화 반응을 사용하여 상응하는 알킬 동종물 BD로 변형될 수 있다.
다르게는, 화합물 CC는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 환류 조건하에 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 다이옥산 중에서 팔라듐(II)아세테이트/2-(다이사이클로헥실포스피노) 바이페닐로 팔라듐 촉진된 아민화를 사용하거나, 100 ℃에서 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재하에 톨루엔 중에서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/rac-BINAP(2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)을 사용하는 방법을 적용하여 아민 BC로 처리함으로써 아미노 유도체 BD로 전환될 수 있다(단계 b). 임의적으로, 화합물 BC는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 바람직하게는 용매의 비점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트를 사용하는 방법에 의해 화합물 CC로 커플링된 아미드일 수 있다.
또한, 화합물 CC는 당업자에게 공지된 과정, 예를 들어 (i) -78 ℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 n-부틸 리튬으로 처리하는 과정; 및 (ii) -78 ℃ 내지 상온에서 케톤 DA 또는 선택적으로 다른 적합한 친전자체를 첨가하는 과정에 따라 케톤 DA(여기서 R2'= 알킬, 사이클로알킬, 또는 옥시옥세탄일임)로 반응시켜 화합물 BD를 수득할 수 있다(단계 c).
화합물 BD는 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같은 비누화; 및 (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성에 의해 화합물 I로 추가로 제조될 수 있다.
출발 물질인 화학식 CC, CB, BC 또는 DA의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 CC, CB, BC 또는 DA의 화합물 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 BD의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 5에 따른 과정에 따라, 화합물 AA''(여기서 R'은 H임)이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 AA''은 시판중이거나, 문헌에 기재되거나, 반응식 2에 기재된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00006
화합물 EA는 예를 들어 180 ℃에서 밀봉된 튜브에서 에탄올 및 물의 혼합물 중 나트륨 설파이드로 처리하거나 당업자에게 공지된 다른 조건을 사용하여 화합물 AA''으로부터 제조될 수 있다(단계 a).
이어서, 화합물 EA를 화합물 EB(여기서 R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 바와 같은 다른 적합한 보호기임)로 에스터화하는 것은 예를 들어 상온에서 메탄올 중 염화 수소의 용액을 사용하거나, 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 방법에 의해 수행될 수 있다(단계 b).
설폰산 EB는 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 0 ℃ 내지 용매의 비점, 특히 40 ℃에서 티온일 클로라이드 및 DMF를 사용하여 상응하는 설폰산 클로라이드를 형성하거나, 특히 상온에서 적합한 아민 EC(여기서 R1'은 알킬이고, R1''은 알킬이거나, R1' 및 R1''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 사이클릭 아민을 형성함)와 반응시키거나, 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법을 사용하는 사전 활성화 후 설폰아미드 ED로 전환될 수 있다(단계 c).
또한, 화합물 ED는 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같은 비누화(단계 d); 및 (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성(단계 e)에 의해 화합물 I로 제조될 수 있다.
출발 물질인 화학식 AA'', EC 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 AA'', EA 내지 ED, II 또는 III의 화합물 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 6에 따른 과정에 따라, 화합물 FA(여기서 X는 Cl, Br, I, 트라이플루오로메탄설포네이트이고; R'은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재된 다른 적합한 보호기임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 FA는 시판중이거나, 문헌에 기재되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00007
화합물 BA는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 50 ℃ 내지 용매의 비점에서 화학식 CB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종, 예를 들어 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 커플링하거나, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링하여 화합물 FA로부터 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, 화합물 CB는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 바람직하게는 용매의 비점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트를 사용하는 방법에 의해 화합물 FA에 커플링된 아민 또는 아미드일 수 있다. 임의적으로, R2 잔기를 함유하는 알켄일은 문헌에 기재된 조건, 예컨대 특히 상온에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 가스를 사용하는 수소화 반응을 사용하여 상응하는 알킬 동족물 BA로 변형될 수 있다.
화합물 BB는 반응식 2의 단계 a에 기재된 바와 같은 적합한 산화제를 사용하여 산화함으로써 화합물 BA로부터 제조될 수 있다(단계 b).
화합물 BB를 6-클로로- 또는 6-브로모-피콜린 AA'(여기서 X는 Cl, Br임)으로 전환하는 것은 반응식 2의 단계 b에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다(단계 c).
화합물 AC는 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링하여 화합물 AA'으로부터 제조될 수 있다(단계 d). 선택적으로, R1 잔기를 함유하는 알켄일은 문헌에 기재된 조건, 예컨대 특히 상온에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 가스를 사용하는 수소화 반응을 사용하여 상응하는 알킬 동종물 AC로 변형될 수 있다.
또한, 화합물 AC는 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같은 비누화(단계 e); 및 (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성(단계 f)에 의해 화합물 I로 제조될 수 있다.
출발 물질인 화학식 FA, CB, AB 또는 III의 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 FA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II 또는 III의 화합물 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정한 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 7에 따른 과정에 따라, 화합물 GA가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 GA는 시판중이거나, 문헌에 기재되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00008
화합물 GB는 당업자에게 공지된 조건하에 적합한 산화제를 사용하는 산화, 예를 들어 상온에서 다이클로로메탄 중 3-클로로 퍼벤조산으로 처리하여 화합물 GA로부터 제조될 수 있다(단계 a).
화합물 GB를 6-클로로 또는 6-브로모 화합물 GC(여기서 X는 Cl, Br임)로 전환하는 것은 예를 들어 추가 용매 없이 또는 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드로 처리하거나, 문헌에 공지된 다른 조건을 사용하여 수행될 수 있다(단계 b).
화합물 GC의 가수분해는 피콜린 GD를 야기하고 당업자에게 공지된 산성 또는 염기성 조건하에, 예를 들어 100 ℃에서 나트륨 하이드록사이드의 수용액으로 처리하여 수행될 수 있다(단계 c).
화합물 II는 반응식 6의 단계 d에 기재된 바와 같이 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종을 커플링하여 화합물 GD로부터 제조될 수 있다(단계 d). 임의적으로, R1 잔기를 함유하는 알켄일은 문헌에 기재된 조건, 예컨대 특히 상온에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재하에, 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 가스를 사용하는 수소화 반응을 사용하여 상응하는 알킬 동종물 II로 변형될 수 있다. 화합물 GD의 산 기가 R1 잔기를 도입하도록 적용된 조건과 호환되지 않을 경우, 적합한 보호기, 예컨대 에스터 보호기, 예를 들어 메틸 에스터는 단계 d 전에 도입되어 합성의 마지막 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 도입 및 제거는 당해 분야에 공지된 적절한 방법으로 수행될 수 있다(더욱 상세한 과정은 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조).
또한, 화합물 II를 화합물 I로 전환하는 것은 반응식 1의 단계 c에 도시된 바와 같이 아미드 결합 형성 조건을 적용함으로써 수행될 수 있다(단계 e).
출발 물질인 화학식 GA, AB 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 GA 내지 GD, AB, II 또는 III의 화합물 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정한 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 8에 따른 과정에 따라, 화합물 HA(여기서 R10 및 R11은 수소 또는 알킬임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. HA는 시판중이거나, 문헌에 기재되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00009
화합물 HC는 문헌에 기재된 적용 방법, 예를 들어 고온의 고압멸균기에서 암모니아 중 메틸 프로피올레이트로 처리하여 화합물 HA로부터 제조될 수 있다.(단계 a).
화합물 HC를 화합물 HD로 전환하는 것은 예를 들어 바람직하게는 -50 ℃ 내지 상온에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 무수 트라이플루오로메탄설폰산을 사용하거나, 당업자에게 공지된 다른 임의의 적합한 방법을 적용하여 수행될 수 있다(단계 b). 다르게는, 화합물 HD를 화합물 HE로 변형하기에 적합한 트라이플루오로메탄 설포네이트외의 다른 기가 문헌에 기재된 하기 과정에 따라 도입될 수 있다.
화합물 HE(여기서 R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 다른 적합한 보호기임)는 일산화탄소 대기하에 바람직하게는 70 바하에 고온에서 메탄올 및 에틸 아세테이트로 이루어진 용매 시스템 중에서 아민, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체를 사용하는 팔라듐 촉매된 카본일화를 통해 화합물 HD로부터 합성될 수 있다(단계 c).
또한, 화합물 HE는 (i) 반응식 1의 단계 b에 기재된 바와 같은 비누화(단계 d); 및 (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성(단계 e)에 의해 화합물 I로 제조될 수 있다.
출발 물질인 화학식 HA 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 HA, HC 내지 HE, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로부터 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정한 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
반응식 9에 따른 과정에 따라, 시판중인 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-카보니트릴 IA(CAN 1173897-86-3)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 하기 반응식 9에서, R1은 벤질 또는 할로벤질이고; R1'은 페닐 또는 할로헨일이다.
[반응식 9]
Figure pct00010
화합물 IB는 반응식 6의 단계 a에 기재된 바와 같이 화합물 CB로 처리하여 화합물 IA로부터 제조될 수 있다(단계 a).
또한, 화합물 IB를 화합물 IC로 변형하는 것은 반응식 7의 단계 a에 기재된 바와 같이 적합한 산화제를 사용하는 산화에 의해 수행될 수 있다(단계 b).
N-옥사이드 IC를 알코올 ID로 전환하는 것은 당업자에게 널리 공지된 조건하에, 예를 들어 바람직하게는 상온에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 무수 트라이플루오로아세트산으로 반응시킨 후 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 수행될 수 있다(단계 c).
알코올 ID를 이탈기를 함유하는 화합물 IE(여기서 Y는 Cl, Br 또는 다른 적합한 이탈기임)로 전환하는 반응 방법은 문헌에 잘 기재되어 있고 당업자에게 공지되어 있다(단계 d). 예를 들어 알코올 ID는 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 40 ℃에서 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀으로 반응시켜 화합물 IE(여기서 Y는 Br임)로 변형될 수 있다.
화합물 IE를 화합물 IF로 전환하는 것은 예를 들어 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 1,4-다이옥산 중에서 화학식 AB'의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링하여 수행될 수 있다(단계 e).
니트릴 IF는 반응식 7의 단계 c에 기재된 방법을 적용하여 산 II로 가수분해될 수 있다(단계 f).
또한, 화합물 II를 화합물 I로 전환하는 것은 반응식 1의 단계 c에 도시된 바와 같은 아미드 결합 형성 조건을 적용하여 수행될 수 있다(단계 e).
출발 물질인 화학식 IA, CB, AB' 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 IA 내지 IF, CB, AB', II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정한 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
화합물 I은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 추가로 가공되어 일반적인 구조 I의 추가 화합물을 수득할 수 있다. 일부 예는 반응식 10에 나타내었다. 반응식 10에서, R12는 이소부틸이고, n은 0, 1 또는 2이다.
일반적인 구조 KB(화합물 I의 하위군)의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 산화 방법, 예를 들어 -70 ℃ 내지 실온에서 적합한 염기의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 DMSO 및 적합한 활성화제, 예를 들어 옥살릴 클로라이드를 사용하는 스웨른(Swern)-산화에 의해 일반적인 구조 KA(화학물 I의 다른 하위군)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반적인 구조 KD(화합물 I의 하위군)의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 알코올 작용성을 아지드 작용성으로 전환함으로써 일반적인 구조 KC(화학물 I의 다른 하위군)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어 예를 들어 90 ℃와 같은 고온에서 DMF와 같은 불활성 용매 중의 알코올 용액을 나트륨 아지드, 트라이페닐포스핀 및 탄소 테트라클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다. 상응하는 아민 KE를 추가로 제조하는 것은 당해 분야에 널리 공지된 환원 방법, 예를 들어 상온에서 1,3-프로판다이티올 및 트라이에틸아민의 존재하에 2-프로판올 중 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 수행된다. 아민 KD는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 실온 내지 용매의 비점에서 7-니트로-2,1,3-벤조옥사다이아졸-4-아민으로 반응시킴으로써, 일반적인 구조 KF의 화합물로 추가로 변형될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00011
출발 물질인 화학식 KA 또는 KC의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기 하나 이상을 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 KA 또는 KC의 화합물 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정한 크로마토그래피 방법에 의한 대립물의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이의 대립물로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 NHR3R4, 아미드 결합 형성 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
아미드 결합 형성 커플링제의 예는 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다.
적합한 염기의 예는 3차 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘이다.
반응 온도는 예를 들어 실온이다.
통상적인 방법은 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 예를 들어 HBTU 및 염기, 예를 들어 N-메틸모폴린을 사용하는 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 또 다른 목적이다.
통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 또 다른 목적이다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 국소 빈혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 국소 빈혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 효과량을 투여함을 포함하는, 통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료 또는 예방 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 정도의 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예
약어
MS = 질량 분석;
EI = 전자 충격;
ISP = ESI(전자 분무)에 상응하는 이온 분무;
NMR 데이타는 내부 테트라메틸란에 관해 ppm(δ)으로 기록되고 샘플 용매(달리 언급하지 않는 한 d6-DMSO)로부터의 중수소 록 신호로 언급됨;
커플링 상수(J)는 헤르츠(Hertz) 단위임;
mp = 융점;
bp = 비점;
DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민;
DMF = 다이메틸포름아미드;
DMSO = 다이메틸-설폭사이드;
dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센;
HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V);
HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트;
HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피;
m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산;
Rt = 체류 시간;
TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트;
TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼;
THF = 테트라하이드로푸란;
tlc = 박층 크로마토그래피.
실시예 1
메틸 2-(6-(3- 클로로페닐 ) 피콜린아미도 )-2- 메틸프로판오에이트
Figure pct00013
DMF(0.5 mL) 중 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5; 0.2 mmol), 2-메틸-알라닌 메틸 에스터(0.2 mmol) 및 HBTU(CAN 94790-37-1; 114 mg, 0.3 mmol)의 용액을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 원심분리기로 농축하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일로서 일부 불순물과 함께 목적 생성물(73 mg, 116%)을 수득하였다. MS(LC/MS): 333.1(M+H).
실시예 2
메틸 2-(6-(2- 클로로페닐 ) 피콜린아미도 )-2- 메틸프로판오에이트
Figure pct00014
출발 물질로서 6-(2-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 887982-21-0) 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 333.1(M+H).
실시예 3
6-(4- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00015
출발 물질로서 6-(4-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 135432-77-8) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 357.1(M+H).
실시예 4
메틸 2- 메틸 -2-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아미도 ) 프로판오에이트
a) 5- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00016
6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (CAN 1166828-13-2; 200 mg, 1.17 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(466 mg, 336 μl, 4.66 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔(CAN 83329-50-4; 887 mg, 870 μl, 5.83 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 2 일 동안 140 ℃로 진탕한 후 추가 5 일 동안 150 ℃에서 진탕하였다. 갈색 용액을 빙/0.1 N HCl(25 mL)에 붓고 i-PrOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 빙/염수(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 미량의 출발 물질을 함유하는 회백색 고체로서 표제 화합물(198 mg, 58%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 233.9 [M-H]-.
b) 메틸 2- 메틸 -2-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00017
DMF 중 5-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (30 mg, 128 μmol), 2-메틸-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드(23.5 mg, 153 μmol), HATU(CAN 148893-10-1; 97.0 mg, 255 μmol) 및 DIEA(82.4 mg, 109 μl, 638 μmol)의 용액을 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 고체(53 mg)를 수득하였다. 이 고체를 분취용 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, 헵탄/i-PrOAc = 1:1)로 정제하고 i-PrOAc를 사용하여 실리카 겔로부터 용리하였다. 스피덱스(speedex) 상에서 여과하고 감압하에 증발시켜 무색 액체로서 표제 화합물(10 mg, 23%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 335.2 [M+H]+.
실시예 5
메틸 2-(5- 사이클로프로필 -6-(2,4- 다이클로로페닐아미노 ) 피콜린아미도 )-2- 메틸프로판오에이트
a) 6-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00018
아르곤 대기하에 팔라듐(II)아세테이트(17.9 mg, 79.8 μmol), 부틸-1-아다만틸포스핀(42.9 mg, 120 μmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(597 mg, 4.03 mmol) 및 세슘 카보네이트(3.9 g, 12.0 mmol)의 혼합물에 아르곤 대기하에 톨루엔(25.2 mL) 및 물(2.8 mL) 중 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(CAN 1214353-79-3, 1 g, 3.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 20 시간 동안 가열하고, 물(17.5 mL)로 희석하고, 빙/염수(100 mL) 위에 붓고 i-PrOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 이 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(70 g SiO2, 12 분간에 걸쳐서 n-헵탄/i-PrOAc 0 내지 10%)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(497 mg, 59%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 212.0 [M+H]+.
b) 5- 사이클로프로필 -6-(2,4- 다이클로로 - 페닐아미노 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00019
아르곤 대기하에 다이옥산(1.9 mL) 중 팔라듐(II)아세테이트(4.24 mg, 18.9 μmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(13.2 mg, 37.8 μmol)의 용액을 10 분 동안 상온에서 교반한 후 아르곤 대기하에 다이옥산(3.24 mL) 중 6-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 472 μmol), 2,4-다이클로로아닐린(76.6 mg, 472 μmol) 및 칼륨 카보네이트(1.31 g, 9.45 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 황색 현탁액을 환류 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙/염수(20 mL)에 붓고 i-PrOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙/염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 4 g, 0% 내지 10% 헵탄/iPrOAc)로 정제하여 연갈색 액체로서 표제 화합물(62 mg, 39%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 337.2 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00020
THF(100μl) 및 물(50 μL) 중 5-사이클로프로필-6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(62 mg, 184 μmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(9.3 mg, 221 μmol)의 용액을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl/빙수(1 x 20 mL) 위에 붓고 i-PrOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 액체로서 표제 화합물(6 mg, 10%)을 수득하였고, 이는 다음 반응 단계에서 사용되기에 충분히 순수하였다. MS(EI): m/e = 323.3 [M+H]+.
d) 메틸 2-(5-사이클로프로필-6-(2,4-다이클로로페닐아미노)피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트
Figure pct00021
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카복실산 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 4의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 422.1 [M+H]+.
실시예 6
메틸 2-(6-(2,4- 다이클로로페닐아미노 )-5- 메틸피콜린아미도 )-2- 메틸프로판오에이트
a) 6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00022
출발 물질로서 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(CAN 178421-22-2) 및 2,4-다이클로로아닐린을 사용하여, 실시예 5의 b와 유사하게 6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 합성하였다. MS(EI): m/e 311.3 [M+H]+.
b) 6-(2,4-다이클 로로 -페닐아미노)-5-메틸-피리딘-2-카복실산
Figure pct00023
출발 물질로서 6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 5의 c와 유사하게 6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리딘-2-카복실산을 합성하였다. MS(EI): m/e 297.2 [M+H]+.
c) 메틸 2-(6-(2,4-다이클로로페닐아미노)-5-메틸피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트
Figure pct00024
출발 물질로서 6-(2,4-다이클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 4의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 396.0 [M+H]+.
실시예 7
2-[(6- 사이클로헥실 -피리딘-2-카본일)-아미노]-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
a) 6- 사이클로헥센일 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00025
질소 대기하에, H2O(30 mL) 중 6-브로모-피리딘-2-카복실산 (CAN 1190-87-4; 3 g, 6.4 mol), 사이클로헥센일보론산(CAN 21190-87-4; 0.89 g, 7.1 mmol), 1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 8 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.78 g, 12.9 mmol)의 용액을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 5로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.8 g, 3.94 mmol, 61.2%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 204.2 [M+H]+.
b) 6- 사이클로헥실 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00026
질소 대기하에 에탄올(50 mL) 중 6-사이클로헥센일-피리딘-2-카복실산 (0.8 g, 3.94 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(20%, 0.16 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 수소로 여러번 교환하였다. 혼합물을 수소 풍선하에 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에탄올로 세척하고 합한 여액을 건조 농축하였다. 조질 표제 화합물(0.62 g, 녹색 오일)을 추가 정제 없이 다음 반응 단계를 위해 사용하였다. MS(EI): m/e 206.2 [M+H]+.
c) 2-[(6- 사이클로헥실 -피리딘-2-카본일)-아미노]-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00027
출발 물질로서 6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 305.1(M+H).
실시예 8
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 옥사졸 -2-일-에틸)-아미드
a) 2-(벤질옥시카본일아미노)-2-메틸프로판산
Figure pct00028
빙수 욕 온도에서 물(500 mL) 중 2-메틸알라닌(CAN 62-57-7; 30.9 g, 0.3 mol) 및 나트륨 하이드록사이드(20 g, 0.5 mol)의 용액에 벤질 클로로포름에이트(61.4 g, 0.36 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 세척한 후, 수층의 pH를 농축 염산을 사용하여 2로 조정하고 용액을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 표적 화합물(26 g, 36%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: m/e 238.0 [M+H] +.
b) 벤질 1-(2,2- 다이메톡시에틸아미노 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00029
DMF(400 mL) 중 2-(벤질옥시카본일아미노)-2-메틸프로판산(20 g, 0.084 mol), HATU(CAN 148893-10-1; 41.56 g, 0.11 mol) 및 N-메틸모폴린(CAN 109-02-4; 25.54 g, 0.253 mol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2,2-다이메톡시에탄아민(CAN 22483-09-6, 9.75 g, 0.093 mol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드(500 mL) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(500 mL)으로 희석하였다. 분리한 후, 유기층을 5 N 시트르산 용액(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일(27 g, 99%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.33(m, 5H), 6.44 - 6.38(b, 1H), 5.31(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.34 - 4.33(m, 1H), 3.40 - 3.37(m, 8H), 2.06 - 2.03(m, 6H).
c) 벤질 2- 메틸 -1-옥소-1-(2- 옥소에틸아미노 )프로판-2- 일카바메이트
Figure pct00030
THF(20 mL) 중 벤질 1-(2,2-다이메톡시에틸아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(0.52 g, 1.6 mmol)의 용액에 5 M 염산(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 TLC가 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 pH 6 내지 7가지 염수(4 x 30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 황색 오일로서 생성물(0.445 g, 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/e 279.1 [M+H] +.
d) 벤질 2-(옥사졸-2-일)프로판-2-일카바메이트
Figure pct00031
메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 벤질 2-메틸-1-옥소-1-(2-옥소에틸아미노)프로판-2-일카바메이트(2.23 g, 8 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중 PPh3(3.15 g, 12 mmol), I2(3.05 g, 12 mmol) 및 Et3N(2.43g, 24 mmol)의 새로 제조된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC가 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 물(150 mL)을 첨가하였다. 유기층을 5% 나트륨 설파이트(150 mL x 2) 및 염수(150 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.63 g, 30%)을 수득하였다. MS: m/e 261.2 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.57(s, 1H), 7.37 - 7.33(m, 5H), 7.05(s, 1H), 5.06(s, 2H), 1.74(s, 6H).
e) α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민
Figure pct00032
에탄올(20 mL) 중 벤질 2-(옥사졸-2-일)프로판-2-일카바메이트(0.63 g, 24 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐(0.06 g)의 혼합물을 수소 풍선으로 충전하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타내었고, 상기 반응 생성물을 여과하고 농축하여 황색 오일(0.1 g, 33%)을 수득하였다. MS: m/e 127.1 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.58(d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.02(s, 1H), 2.56(bs, 4H), 1.59(s, 6H).
f) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 옥사졸 -2-일-에틸)-아미드
Figure pct00033
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 341.9 [M+H] +.
실시예 9
2-{[6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
a) 3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트
Figure pct00034
-78 ℃에서 질소 대기하에, THF(40 mL) 중 다이이소프로필아민(CAN 180-18-9; 2.42 g, 0.024 mol)의 용액에 n-부틸 리튬(10.4 mL, 헥산 중 2.5 M 용액, 26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -50 ℃에서 반응시켰다. 이어서, -78 ℃에서 THF(10 mL) 중 테트라하이드로피란-4-온(CAN 29943-42-8; 2 g, 0.020 mol)을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 반응시켰다. 이어서, -78 ℃에서 THF(50 mL) 중 트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설폰일) 메탄설폰아미드(CAN 37595-74-7; 7.85 g, 0.022 mol)를 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(10 mL)으로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 시트르산(50 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 50 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 1% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.7 g, 3 mmol, 15.1%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO): 6.05 - 6.03(m, 1H), 4.17(d, J = 3 Hz, 2H), 3.78(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.38(t, J = 3 Hz, 2H).
b) 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00035
질소 대기하에, DMSO(10 mL) 중 3, 6-다이하이드로-2H-피란-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.7 g, 3.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(CAN 3183-34-3; 0.84 g, 3.3 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 0.05 g, 0.06 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.89 g, 9.0 mmol)의 용액을 80 ℃로 밤새 가열하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후 이를 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9 g, 석유 에터 중 1% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.32 g, 2 mmol, 50.5%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 6.53(s, 1H), 4.20(t, J = 3 Hz, 2H), 3.76(t, J = 6 Hz, 2H), 2.24(dd, J1 = 6 Hz, J2 = 6 Hz, 2H), 1.28(s, 12H).
c) 5-브로모-6- 클로로 -피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00036
무수 메틸렌 클로라이드(400 mL) 중 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(CAN 29682-15-3; 50 g, 0.23 mol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4; 80 g, 0.46 mol)의 혼합물을 60 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 포화 나트륨 설파이트 용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고 건조 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 300 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리)로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. 0 ℃에서 갈색 오일인 5-브로모-2-(메톡시카본일)피리딘 1-옥사이드(30 g, 0.13 mol)를 포스포릴 트라이클로라이드(CAN 10025-87-3; 80 mL)에 1 시간에 걸쳐서 첨가한 후, 혼합물을 95 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조 증발시킨 후, 잔사를 물(50 mL) 중에서 용해하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 건조 증발시켜 백색 고체로서 생성물(19 g, 59%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 249.9 [M+H]+.
d) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00037
0 ℃에서 나트륨 하이드라이드(4.83 g, 0.12 mol)를 사이클로프로판메탄올(CAN 2516-33-8; 30 g)에 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(3 g, 12.75 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 건조 증발시키고, 잔사를 물(40 mL) 중에서 용해하고, 염산(3 N)을 사용하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 30 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척한 후 건조 증발시켜 백색 고체로서 생성물(2.5 g, 76.7%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 272.0 [M+H]+.
e) 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00038
질소 대기하에, DMF(10 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 (300 mg, 1.1 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란(278 mg, 1.3 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 45 mg, 0.06 mmol) 및 나트륨 카보네이트(964 mg, 9.1 mmol)의 용액을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 6 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 8 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.15 g, 1 mmol, 49.4 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e 276.0 [M+H] +.
f) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00039
실시예 7의 b에 기재된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,6-다이하이드로 2H-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산으로부터 출발하여, 황색 고체로서 표제 화합물(0.15 g, 1 mmol, 99%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 270.8 [M+H] +.
g) 2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00040
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 377.2 [M+H] +.
실시예 10
6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00041
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 f) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 401.1 [M+H] +.
실시예 11
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
Figure pct00042
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 316.0 [M+H] +.
실시예 12
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
a) t-부틸 1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트
Figure pct00043
아세토니트릴(500 mL) 중 2-(t-부톡시카본일아미노)-2-메틸프로판산(CAN 30992-29-1; 20 g, 98 mmol), 다이-t-부틸 다이카보네이트(CAN 24424-99-5; 27.67 g, 147 mmol) 및 피리딘(4.6 mL)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 암모니아(10 mL)를 20 분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거한 후, 고체를 여과 제거하고 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(17.5 g, 88%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 225.1 [M+Na]+.
b) t-부틸 1-아미노-2- 메틸 -1- 티옥소프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00044
톨루엔(200 mL) 중 t-부틸 1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(10 g, 49 mmol)의 혼합물에 로손 시약(Lawesson reagent)(CAN 19172-47-5; 10 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 90 ℃로 가열하고 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 120 g)로 정제하여 표제 화합물(6 g, 56%)을 수득하였다. MS: m/e 241.2 [M+Na]+.
c) α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민
Figure pct00045
아세트산(50 mL) 중 t-부틸 1-아미노-2-메틸-1-티옥소프로판-2-일카바메이트(5.31 g, 24 mmol), 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(CAN 7252-83-7; 5.11 g, 30 mmol) 및 TsOH(0.49 g, 3 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수상을 동결건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물(2.1 g, 65%)을 수득하였다. MS(LC/MS): 143.1 [M+H]+.
d) 6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00046
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 358.0 [M+H]+.
실시예 13
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00047
질소 대기하에, DMF(10 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 0.4 g, 1.5 mmol), 1H-피라졸-3-일보론산(CAN 376584-63-3; 0.2 g, 1.8 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 60 mg, 0.07 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.3 g, 12 mmol)의 용액을 100 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.23 g, 1 mmol, 60.3 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e 260.1 [M+H]+.
b) 2-{[6- 사이클로프로필메톡시 -5-(1H- 피라졸 -3-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00048
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 359.1 [M+H]+.
실시예 14
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 하이드록시메틸 -3- 메틸 -부틸)-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산
Figure pct00049
톨루엔(50 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 600 mg, 2 mmol), 피롤리딘(CAN 123-75-1; 1.57g 22mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAN 52409-22-0; 202 mg 0.2 mmol), rac-BINAP(CAN 76189-55-4; 275 mg, 0.4 mmol) 및 Cs2CO3(2.88 mg 9 mmol)의 혼합물을 95 ℃로 20 시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올(30 mL)로 희석하고, 여과하고 여액을 건조 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.26 g 45%)을 수득하였다. MS(LC/MS): 263.1 [M+H]+.
b) 6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 하이드록시메틸 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00050
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올(CAN 7533-40-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 362.2 [M+H]+.
실시예 15
(6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-일)-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)- 메탄온
Figure pct00051
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산(실시예 14의 a) 및 1,1-다이옥사이드-티오모폴린(CAN 39093-93-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 380.1 [M+H]+.
실시예 16
(6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-일)- 티오모폴린 -4-일- 메탄온
Figure pct00052
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산(실시예 14의 a) 및 티오모폴린(CAN 123-90-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 348.1 [M+H]+.
실시예 17
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일-에틸)-아미드
a) 벤질 1-(2- 포름일하이드라진일 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00053
DMF(20 mL) 중 2-(벤질옥시카본일아미노)-2-메틸프로판산(실시예 8의 a; 1.9 g, 8 mmol), HATU(CAN 148893-10-1; 3.97 g, 10 mmol) 및 N-메틸모폴린(CAN 109-02-4, 2.43 g, 24 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 하이드라진카복스알데하이드(CAN 624-84-0; 0.53 g, 9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(30 mL), 염산(30 mL, 1 M) 및 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물(2.1 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e 280.1 [M+H]+.
b) 벤질 2-(1,3,4- 옥사다이아졸 -2- 일 ) 프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00054
아세토니트릴(20 mL) 중 벤질 1-(2-포름일하이드라진일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(0.9 g, 3 mmol) 및 PPh3(CAN 603-35-0; 1.268 g, 5 mmol)의 현탁액에 DIPEA(CAN 7087-68-5; 1.249 g, 10 mmol) 및 헥사클로로에탄(CAN 67-72-1; 0.991 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 이어서, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 OPPh3 및 PPh3을 함유하는 무색 오일로서 표제 화합물(1 g, 30% 순도, 36%)을 수득하였다. MS: m/e 262.2 [M+H]+.
c) 1-메틸-1-[1,3,4]옥사다이아졸-2- 일 -에틸아민
Figure pct00055
에탄올(30 mL) 중 벤질 2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-일카바메이트(1 g, 30% 순도) 및 10 % Pd/C(0.06 g)의 용액을 수소 풍선으로 충전하고 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 이를 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 직접 사용하였지만 여전히 OPPh3 및 PPh3이 남아있었다. MS: m/e 128.1 [M+H]+.
d) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일-에틸)-아미드
Figure pct00056
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 1-메틸-1-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-에틸아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 343.0 [M+H]+.
실시예 18
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 사이클로헥실아미드
Figure pct00057
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 사이클로헥산아민(CAN 108-91-8)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) m/e : 315.1 [M+H]+.
실시예 19
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 페닐아미드
Figure pct00058
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 아닐린(CAN 62-53-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) m/e: 309.1 [M+H]+.
실시예 20
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피리딘-2-일아미드
Figure pct00059
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 2-피리딘아민(CAN 504-29-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) m/e: 310.0 [M+H]+.
실시예 21
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미드
Figure pct00060
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(CAN 38041-19-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 317.1 [M+H]+.
실시예 22
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-에틸]-아미드
a) t-부틸-1-(1-( 다이메틸아미노 ) 에틸리덴아미노 )-2- 메틸 -1- 티옥소프로판 -2-일카바메이트
Figure pct00061
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중 t-부틸 1-아미노-2-메틸-1-티옥소프로판-2-일카바메이트(실시예 12의 b; 0.218 g, 1 mmol) 및 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸에탄아민(CAN 18871-66-4; 0.16 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축하여 황색 오일로서 조질 생성물(0.28 g, 98%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(EI): m/e 288.2 [M+H]+.
b) t-부틸 2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)프로판-2-일카바메이트
Figure pct00062
에탄올(20 mL) 중 t-부틸 1-(1-(다이메틸아미노)에틸리덴아미노)-2-메틸-1-티옥소프로판-2-일카바메이트(2.9 g, 10 mmol), 하이드록실아민-O-설폰산(CAN 2950-43-8; 1.37 g, 12 mmol), 피리딘(1.6 g, 20.2 mmol) 및 메탄올(4 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(40 mL) 및 물(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 황색 오일로서 조질 생성물(2.5 g, 96%)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(EI): m/e 258.2 [M+H]+.
c) 1- 메틸 -1-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)- 에틸아민
Figure pct00063
에틸 아세테이트(10 mL) 중 포화 하이드로클로라이드 중 t-부틸 2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)프로판-2-일카바메이트(0.15 g, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수상의 pH를 나트륨 하이드록사이드 용액(2 M)을 사용하여 9 내지 10으로 조정하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 황색 오일로서 생성물(0.08 g, 87%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 231.1 [M+H]+.
d) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-에틸]-아미드
Figure pct00064
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 1-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-에틸아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 373.0(M+H).
실시예 23
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 다이메틸카바모일 -1-에틸-프로필)-아미드
a) 2-(t-부톡시카본일아미노)-2-에틸부탄산
Figure pct00065
3-아미노펜탄-3-카복실산 (CAN 2566-29-2; 2.0 g, 15.3 mmol)을 다이옥산(100 mL)과 합하여 무색 현탁액을 수득하였다. 나트륨 하이드록사이드(22.7 mL, 22.7 mmol, 1 N)를 0 ℃에서 10 분 이내에 적가하여 무색 용액을 수득하였다. 다이-t-부틸 다이카보네이트(CAN 24424-99-5; 6.7 g, 30.9 mmol)를 3 분량으로 첨가하였다. 반응 생성물을 30 분 동안 교반하여 무색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 다이옥산(30 mL)을 첨가하고(용매를 적게 사용하여 농축 현탁액을 생성하였음) 혼합물을 17 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 50 mL 부피까지 농축하고 물(200 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 세척하였다. 수층을 합하고, 2 N 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 생성물(1.0 g, 28%)을 수득하였다.
b) t-부틸 3-(다이메틸카바모일)펜탄-3-일카바메이트
Figure pct00066
2-(t-부톡시카본일아미노)-2-에틸부탄산((200 mg, 0.87 mmol), HATU(CAN 148893-10-1; 660 mg, 1.74 mmol) 및 트라이에틸아민(CAN 121-44-8; 260 mg, 2.61 mmol)을 DMF(10 mL) 중 다이메틸아민 하이드로클로라이드(CAN 506-59-2; 117 mg, 1.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 분취용 HPLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 생성물(120 mg, 53.7%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 259.2 [M+H]+.
c) 2-아미노-2-에틸-N,N- 다이메틸부탄아미드 염화 수소
Figure pct00067
t-부틸 3-(다이메틸카바모일)펜탄-3-일카바메이트(0.12 g, 0.47 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL) 중 하이드로클로라이드의 포화 용액에 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하여 조질 생성물(0.1 g)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 159.2 [M+H]+.
d) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 다이메틸카바모일 -1-에틸-프로필)-아미드
Figure pct00068
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 2-아미노-2-에틸-N,N-다이메틸-부티르아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 374.2 [M+H]+.
실시예 24
6- 사이클로헥실 -피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
Figure pct00069
출발 물질로서 6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산(실시예 7의 b) 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 288.3 [M+H]+.
실시예 25
[5- 메틸 -6-(피페리딘-1- 설폰일 )-피리딘-2-일]-피페리딘-1-일- 메탄온
a) 5-메틸-2-피리딘카복실산 1-옥사이드
Figure pct00070
m-CPBA(CAN 937-14-4; 5.0 g, 29.2 mmol)를 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 5-메틸-피리딘-2-카복실산 (CAN 4434-13-3; 2.0 g, 14.6 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 나트륨 티오설페이트(50 mL)의 포화 용액으로 급랭하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 에테르(5 x 20 mL)로 세척하여 생성물(0.9 g, 40.3%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 154.1 [M+H]+.
b) 6- 클로로 -5- 메틸 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00071
5-메틸-2-피리딘카복실산 1-옥사이드(0.9 g, 5.88 mmol)를 포스포릴 트라이클로라이드(30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 105 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 빙수에 천천히 첨가하고 메틸렌 클로라이드(4 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 조질 생성물(0.85 g, 84.3%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 172.0 [M+H]+.
c) 5- 메틸 -6- 설포 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00072
6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (0.85 g, 4.97 mmol) 및 나트륨 설파이트(CAN 7757-83-7; 1.5 g, 11.9 mmol)를 물(3 mL) 및 에탄올(3 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 180 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 고체를 침전하고 여과로 제거하였다. 여액을 농축하고 물(20 mL)에 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수상의 pH를 2 N 염산을 사용하여 2로 조정하였다. 물을 진공에서 제거하여 고체로서 생성물(1.2 g)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 218.0 [M+H]+.
d) 5-메틸-6-설포-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00073
메탄올(20 mL) 중 5-메틸-6-설포-피리딘-2-카복실산 (0.8 g, 3.69 mmol)의 혼합물에 다이옥산(8 mL) 중 4 N 염화 수소를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 비용해된 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 황색 고체로서 생성물(0.5 g)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 232.0 [M+H]+.
e) 5-메틸-6-(피페리딘-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00074
5-메틸-6-설포-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(340 mg, 1.47 mmol), 티온일 클로라이드(CAN 7719-09-7; 1 mL) 및 DMF(1 방울)를 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중 피페리딘(CAN 110-89-4; 1.0 g, 12 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 분취용 HPLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 생성물(53 mg, 12%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 299.1 [M+H]+.
f) 5- 메틸 -6-(피페리딘-1- 설폰일 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00075
다이옥산(2 mL) 중 5-메틸-6-(피페리딘-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(53 mg, 0.178 mmol)를 물(2 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(CAN 1310-66-3; 0.1 g, 2.38 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(10 mL)을 첨가하고, 1 N 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 생성물(36 mg, 71%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 285.2 [M+H]+.
g) [5-메틸-6-(피페리딘-1-설폰일)-피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure pct00076
출발 물질로서 5-메틸-6-(피페리딘-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 및 피페리딘(CAN 110-89-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 352.2 [M+H]+.
실시예 26
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (2- 메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미드
Figure pct00077
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 테트라하이드로-2-메틸-2H-피란-4-아민(CAN 89584-06-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 331.1 [M+H]+.
실시예 27
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00078
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산(실시예 14의 a) 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 362.2 [M+H]+.
실시예 28
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-에틸]-아미드
a) 1-메틸-1-(3-메틸-이속사졸-5-일)-에틸아민
Figure pct00079
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(25 mL) 중 (E)-아세트알데하이드 옥심(CAN 107-29-9; 1.0 g, 16.9 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-아민(CAN 2978-58-7; 1.4 g, 16.9 mmol) 및 트라이에틸아민(CAN 121-44-8; 0.17 g, 1.69 mmol)의 용액에 나트륨 하이포클로라이트(5%, 42.6 g)의 5% 수용액을 3 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 생성물을 4 ℃로 가온시키고 교반을 5 시간 동안 계속하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드(60 mL)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 30 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.1 g, 4.2%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 141.2 [M+H]+.
b) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)-에틸]-아미드
Figure pct00080
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 1-메틸-1-(3-메틸-이속사졸-5-일)-에틸아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 356.0(M+H)+.
실시예 29
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 하이드록시메틸 -프로필)-아미드
Figure pct00081
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 2-아미노-2-에틸-1-부탄올(CAN 19792-52-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 333.1(M+H).
실시예 30
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 ( 테트라하이드로 -피란-3-일)-아미드
Figure pct00082
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 테트라하이드로-2H-피란-3-아민(CAN 120811-32-7)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 317.1(M+H).
실시예 31
(6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-일)-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)- 메탄온
Figure pct00083
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산(실시예 14의 a) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(CAN 174-78-7)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 344.3 [M+H]+.
실시예 32
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카 바모 일-3- 메틸 -부틸)-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00084
질소 대기하에, 톨루엔(50 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 0.4 g, 1.5 mmol), 2-메틸피롤리딘(CAN 765-38-8; 188 mg, 2.2 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(CAN 76189-55-4; 183 mg, 0.3 mmol), 트리스-(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐(CAN 51364-51-3; 135 mg, 0.15 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.9 g, 6 mmol)의 용액을 90 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(10 mL) 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.15 g, 36.9 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 277.2 [M+H]+.
b) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00085
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 389.2 [M+H]+.
실시예 33
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
a) t-부틸 2- 시아노프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00086
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(150 mL) 중 t-부틸 1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(실시예 12의 a; 12.5 g) 및 트라이에틸아민(CAN 121-44-8; 29 g)의 용액에 무수 트라이플루오로아세트산(CAN 407-25-0; 27.2 g)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 5 N 시트르산 및 염수로 세척한 후, 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(11 g, 97%)을 수득하였다. MS: m/e = 207.1 [M+Na]+.
b) (Z)-t-부틸 1-아미노-1-( 하이드록시이미노 )-2- 메틸프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00087
칼륨 카보네이트(3.64 g)를 물(12 mL) 중에서 용해하고 하이드록실암모늄 클로라이드(CAN 5470-11-1; 1.7 g, mmol)를 첨가하였다. 에탄올(42 mL) 중 t-부틸 2-시아노프로판-2-일카바메이트(4.84 g, 26 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 황색 고체로서 조질 생성물(5 g, 87.6%)을 수득하였다; MS: m/e = 218.2 [M+H]+.
c) t-부틸 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일카바메이트
Figure pct00088
DMF(50 mL) 중 아세트산(1.8 g)의 용액에 N,N'-카본일다이이미다졸(CAN 530-62-1; 4.865 g, mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. (Z)-t-부틸 1-아미노-1-(하이드록시이미노)-2-메틸프로판-2-일카바메이트(6.07 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 120 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(5.38 g, 80%)을 수득하였다. MS: m/e = 264.1 [M+Na]+.
d) α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민
Figure pct00089
t-부틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일카바메이트(5.38 g)를 하이드로클로라이드로 포화된 에틸 아세테이트(30 mL) 중에서 용해하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(50 mL)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 세척하고 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.7 g, 54%)을 수득하였다. MS: m/e 142.2 [M+H]+.
e) 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00090
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산(실시예 14의 a) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS):386.2 [M+H]+.
실시예 34
6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00091
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 f) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 402.1 [M+H]+.
실시예 35
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2- 카복실산 (1,1- 다이메틸 -3-모 폴 린-4-일-프로필)-아미드
a) 3-(t-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산
Figure pct00092
3-아미노-3-메틸부탄산(CAN 625-05-8; 2.0 g, 17 mmol)을 다이옥산(60 mL)과 합하여 무색 현탁액을 수득하였다. 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액(17.0 mL, 17.0 mmol)을 0 ℃에서 10 분 이내에 적가하였다. 다이-t-부틸다이카보네이트(4.8 g, 22.2 mmol)를 3 분량으로 첨가하였다. 반응 생성물을 30 분 동안 교반하여 무색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 다이옥산(30 mL)을 첨가하고(용매를 적게 사용하여 농축 현탁액을 생성하였음) 혼합물을 17 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL 부피까지 진공에서 농축하고 물(200 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 세척하였다. 수층을 합하고, 2 N HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 2로 조정한 후 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 생성물(2.7 g, 72.9%)을 수득하였다.
b) t-부틸 2- 메틸 -4- 모폴리노 -4- 옥소부탄 -2- 일카바메이트
Figure pct00093
3-(t-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산(2.7 g, 12.4 mmol), HBTU(CAN 94790-37-1; 6.1 g, 16.1 mmol) 및 트라이에틸아민(CAN 121-44-8; 2.5 g, 24.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 모폴린(CAN 110-91-8; 2.2 g, 24.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 하이드로클로라이드(1 N, 50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 생성물(2.1 g, 59%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 287.1 [M+H]+.
c) 3-아미노-3-메틸-1-모폴리노부탄-1-온 하이드로클로라이드
Figure pct00094
t-부틸 2-메틸-4-모폴리노-4-옥소부탄-2-일카바메이트(0.5 g, 1.7 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL) 중 염화 수소의 포화 용액 중에서 용해하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하여 조질 생성물(0.55 g)을 수득하였다.
d) 1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필아민
Figure pct00095
THF(1 M, 6 mL, 6 mmol) 중 3-아미노-3-메틸-1-모폴리노부탄-1-온(0.55 g, 2.96 mmol) 및 보란을 함께 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, THF(6 mL) 중 추가 분량의 보란을 첨가하고 혼합물을 추가 일 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. LCMS는 메틸렌 클로라이드(2 x 20 mL)로 추출되지 않은 수상 중 여전히 생성물을 나타내었다. 유기상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물(0.09 g)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 173.2 [M+H]+.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필)-아미드
Figure pct00096
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산(실시예 14의 a) 및 1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 417.2 [M+H]+.
실시예 36
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 메틸카바모일 -에틸)-아미드
a) 5-메틸-2-피리딘카보니트릴
Figure pct00097
DMSO(15 mL) 중 2-플루오로-5-메틸피리딘(CAN 2369-19-9; 10 g, 90 mmol) 및 나트륨 시아나이드(8.8 g, 180 mmol)의 용액을 150 ℃로 48 시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 합한 추출물을 나트륨 하이포클로라이트 용액 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.2 g, 27 mmol, 30.1%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 119.1 [M+H]+.
b) 5-메틸-1-옥시-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00098
실온에서 m-CPBA(CAN 937-14-4; 0.58 g, 3.4 mmol)를 메틸렌 클로라이드(60 mL) 중 5-메틸-2-피리딘카보니트릴(3 g, 25 mmol)의 용액에 회분식으로 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트 용액(3 x 50 mL) 및 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 35 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.6 g, 19 mmol, 77.6 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e =135.1 [M+H]+.
c) 6- 클로로 -5- 메틸피콜리노니트릴
Figure pct00099
0 ℃에서 5-메틸-1-옥시-피리딘-2-카보니트릴(2.6 g, 19 mmol)을 인 옥시클로라이드(CAN 10025-87-3; 20 mL)에 회분식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 제거하고 남아있는 잔사를 나트륨 바이카보네이트 포화 용액으로 중화하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고 합한 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.6 g, 10 mmol, 54.1%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 153.1 [M+H]+.
d) 6- 사이클로프로필메톡시 -5- 메틸 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00100
나트륨 하이드라이드(CAN 7646-69-7; 1.24 g, 37 mmol)를 사이클로프로판메탄올(CAN 2516-33-8; 20 mL)의 용액에 회분식으로 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 상온에서 반응시켰다. 이어서, 6-클로로-5-메틸피콜리노니트릴(1.1 g, 7.2 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하고, 물로 급랭하고 증발시켰다. 잔사를 물 중에서 용해하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 25 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1 g, 5 mmol, 67%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 208.1 [M+H]+.
e) 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드
Figure pct00101
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-N,2-다이메틸-프로판아미드(CAN 106914-07-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 318.1 [M+H]+.
실시예 37
6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
a) 6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00102
질소 대기하에, 물(50 mL) 중 6-브로모-피리딘-2-카복실산 (CAN 21190-87-4; 1 g, 4.9 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(실시예 9의 d; 1.1 g, 5.4 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 0.08 g, 0.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.37 g, 10 mmol)의 용액을 24 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(6 x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.3 g, 1.5 mmol, 29.5%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 206.1 [M+H]+.
b) 6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00103
출발 물질로서 6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 및 10% Pd/C를 사용하여, 실시예 7의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 208.1 [M+H]+.
c) 6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드
Figure pct00104
출발 물질로서 6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 290.2 [M+H]+.
실시예 38
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4]옥 사다 이아졸-3-일)-에틸]-아미드
a) (S)-t-부틸 1-아미노-3- 사이클로프로필 -1- 옥소프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00105
아세토니트릴(200 mL) 중 (S)-2-(t-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(CAN 89483-06-7; 10 g, 44 mmol), 다이-t-부틸 다이카보네이트(CAN 24424-99-5; 14.28 g, 66 mmol) 및 피리딘(2.4 mL)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 암모니아(10 mL)를 20 분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하는 동안 생성물을 침전시키고 고체를 여과 제거하고 아세토니트릴(20 mL)로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.73 g, 78%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 251.2 [M+Na]+.
b) (S)-t-부틸 1- 시아노 -2- 사이클로프로필에틸카바메이트
Figure pct00106
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 (S)-t-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일카바메이트(3.7 g, 16 mmol) 및 트라이에틸아민(6.55 g, 65 mmol)의 용액에 무수 트라이플루오로아세트산(6.81 g, 32 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL), 시트르산(150 mL, 5 M) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 황색 고체로서 생성물(3.31 g, 97%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 233.1 [M+Na]+.
c) (S,Z)-t-부틸 1-아미노-3- 사이클로프로필 -1-( 하이드록시이미노 )프로판-2-일카바메이트
Figure pct00107
칼륨 카보네이트(2.18 g, 16 mmol)를 물(8 mL) 중에서 용해하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.1 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 에탄올(24 mL) 중 (S)-t-부틸 1-시아노-2-사이클로프로필에틸카바메이트(3.31 g, 16 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)를 사용하여 용해한 후 여과하였다. 여액을 농축하여 황색 고체로서 조질 생성물(3.61 g, 94%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 244.2 [M+H]+.
d) (S)-t-부틸 2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 에틸카바메이트
Figure pct00108
DMF(5 mL) 중 아세트산(0.224 g, 4 mmol)의 용액에 N,N'-카본일다이이미다졸(0.6 g, 4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. (S,Z)-t-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-(하이드록시이미노)프로판-2-일카바메이트(0.84 g, 3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120 ℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.5 g, 54%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 290.1 [M+Na]+.
e) (S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 에틸아민
Figure pct00109
포화 염산(10 mL) 중 (S)-t-부틸 2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸카바메이트(0.5 g, 2 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하고 2 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 조질 생성물(0.25 g, 80%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 168.2 [M+H]+.
f) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4]옥 사다 이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00110
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 383.1 [M+H]+.
실시예 39
(5- 사이클로펜틸 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-일)-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)- 메탄온
a) 5- 사이클로펜텐일 -6-( 사이클로프로필메톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00111
5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 1.0 g, 4 mmol), 2-사이클로펜텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(CAN 287944-10-9; 0.86 g, 4 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 150 mg 0.18 mmol) 및 수성 나트륨 카보네이트 용액(2 N, 16 mL)의 혼합물을 DMF(10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열한 후, 용액을 물(15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 3 N 염산을 사용하여 수층의 pH를 3으로 조정하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고 건조 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 8 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.85 g, 89%)을 수득하였다. MS(LC/MS): 260.1 [M+H]+.
b) 5- 사이클로펜틸 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00112
수소 대기하에 에탄올(30 mL) 중 5-사이클로펜텐일-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 (0.95 g, 4 mmol) 및 Pd/C(10%중량/중량; 0.2 g)의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 건조 증발시켜 백색 고체로서 생성물(0.76 g, 79%)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. MS(LC/MS): 262.1 [M+H]+.
c) (5- 사이클로펜틸 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-일)-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)- 메탄온
Figure pct00113
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 1,1-다이옥사이드-티오모폴린(CAN 39093-93-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 379.2 [M+H]+.
실시예 40
5- 사이클로펜틸 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 메틸카바모일 -에틸)-아미드
Figure pct00114
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 39의 b) 및 2-아미노-N,2-다이메틸-프로판아미드(CAN 106914-07-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 360.2 [M+H]+.
실시예 41
6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00115
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(실시예 33의 d; CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 357.1 [M+H]+.
실시예 42
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00116
톨루엔/물(20/1 부피/부피; 30 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 1.5 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9, 0.57 g, 7 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(CAN 3375-31-3; 62 mg, 0.28 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(CAN 2622-14-2; 154 mg, 0.1 mmol) 및 칼륨 포스페이트(4.1 g, 19 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 건조 증발시킨 후, 물(30 mL) 중에서 용해하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고 유기층을 떨어뜨렸다. 수층의 pH를 3으로 조정하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하고, 이 유기층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조한 후 건조 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.96 g, 75%)을 수득하였다. MS(LC/MS): 234.1 [M+H]+.
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드
Figure pct00117
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 316.2 [M+H]+.
실시예 43
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 메틸카바모일 -에틸)-아미드
Figure pct00118
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-N,2-다이메틸-프로판아미드(CAN 106914-07-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 332.2 [M+H]+.
실시예 44
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00119
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 358.1 [M+H]+.
실시예 45
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00120
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 357.1 [M+H]+.
실시예 46
6-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드
Figure pct00121
출발 물질로서 6-(4-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 135432-77-8) 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 316.1 [M+H]+.
실시예 47
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
Figure pct00122
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 36의 d) 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 290.2 [M+H]+.
실시예 48
[6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로프로필 -피리딘-2-일]-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)- 메탄온
a) 5- 사이클로프로필 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00123
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(CAN 29682-15-3; 2.16 g, 0.01 mol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9; 0.9 g, 0.01 mol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAN 52409-22-0; 0.2 g), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(CAN 161265-03-8; 0.3 g) 및 세슘 카보네이트(CAN 534-17-8; 3.3 g, 0.01 mol)를 1.4-다이옥산(40 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 110 ℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 생성물(0.8 g, 45%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 178.1 [M+H]+.
b) 5-사이클로프로필-1-옥시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00124
5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.8 g, 5 mmol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4; 1.2 g, 7 mmol)를 메틸렌 클로라이드(15 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 생성물(0.3 g, 34%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 194.1 [M+H]+.
c) 6-브로모-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00125
5-사이클로프로필-1-옥시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.3 g, 2 mmol)를 인 옥시브로마이드(CAN 7789-59-5; 5 g, 17 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(0.1 g, 25%)을 수득하였다. MS:(EI) m/e 256.0 [M+H]+.
d) 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00126
질소 대기하에 6-브로모-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.1 g, 0.4 mmol), 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.08 g, 0.5 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 부가제(CAN 95464-05-4; 50 mg) 및 세슘 카보네이트(CAN 534-17-8; 0.2 g, 0.6 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(80 mg, 71%)을 수득하였다. MS:(EI) m/e 288.1 [M+H]+.
e) 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산
Figure pct00127
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 0.28 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(CAN 1310-73-2; 30 mg)를 물(10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 1 M 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 생성물(60 mg, 78%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 274.1 [M+H]+.
f) [6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로프로필 -피리딘-2-일]-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)- 메탄온
Figure pct00128
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 및 1,1-다이옥사이드-티오모폴린(CAN 39093-93-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): m/e 391.0 [M+H]+.
실시예 49
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드
a) 5-메틸-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00129
2-플루오로-5-메틸피리딘(CAN 2369-19-9; 50 g, 90 mmol) 및 나트륨 시아나이드(CAN 143-33-9; 70 g, 1.43 mol)를 DMSO(200 mL) 중에서 용해하고, 혼합물을 3 일 동안 150 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수(200 mL)를 첨가하고 생성물을 여과하고 건조하여 적색 고체(26.5 g, 50%)를 수득하였다. MS(EI): m/e 119.1 [M+H]+.
b) 5- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2- 카보니트릴
Figure pct00130
수소 퍼옥사이드(CAN 7722-84-1; 30%, 30 mL)를 아세트산(30 mL) 중 5-메틸-피리딘-2-카보니트릴(3.0 g, 25 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하여 조질 생성물(3.0 g, 88%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 135.1[M+H]+.
c) 6- 브로모 -5- 메틸 -피리딘-2- 카보니트릴
Figure pct00131
5-메틸-1-옥시-피리딘-2-카보니트릴(실시예 36의 b; 1.5 g, 11 mmol) 및 인 옥사이드 트라이브로마이드(CAN 7789-59-5; 10 g)를 함께 혼합하였다. 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 조질 생성물(1.0 g, 41.6%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 197.0 [M+H]+.
d) 6-브로모-5-메틸-피리딘-2-카복실산
Figure pct00132
6-브로모-5-메틸-피리딘-2-카보니트릴(1.0 g, 5.0 mmol)을 물(20 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(0.3 g, 7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 3으로 조정하고 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 생성물(0.7 g, 63.8%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 216.0 [M+H]+.
e) 6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산
Figure pct00133
3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.61 g, 3.9 mmol), 1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 53 mg, 0.065 mmol) 및 칼륨 카보네이트(CAN 584-08-7; 0.54 g, 3.9 mmol)를 물(30 mL) 중 6-브로모-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (0.7 g, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 생성물(0.55 g, 56.9%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 248.1 [M+H]+.
f) 6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00134
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI):356.1(M+H)+.
실시예 50
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00135
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 49의 e) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 372.0 [M+H]+.
실시예 51
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00136
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 49의 e) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 371.1 [M+H]+.
실시예 52
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1-일-아미드
Figure pct00137
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 49의 e) 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): 330.1 [M+H]+.
실시예 53
5- 사이클로펜틸 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00138
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 39의 b) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 411.2 [M+H]+.
실시예 54
5- 사이클로펜틸 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00139
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 39의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0; 실시예 33의 d)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 385.2 [M+H]+.
실시예 55
5- 사이클로펜틸 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00140
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 39의 b) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 386.1 [M+H]+.
실시예 56
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-3- 메틸 -1-티아졸-2-일-부틸)-아미드
a) (S)-2-(t- 부톡시카본일아미노 )-4- 메틸펜탄산
Figure pct00141
1,4-다이옥산(200 mL) 중 L-류신(CAN 61-90-5; 8 g, 0.061 mmol)의 혼합물에 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 8.5 mL) 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(17.5 g, 80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 세척하였다. 수상의 pH를 2 내지 3으로 조정한 후 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 생성물(6.75 g, 48%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 232.2 [M+H]+.
b) (S)-t-부틸 1-아미노-4- 메틸 -1- 옥소펜탄 -2- 일카바메이트
Figure pct00142
CH3CN(50 mL) 중 (S)-2-(t-부톡시카본일아미노)-4-메틸펜탄산(1.8 g), 다이-t-부틸 다이카보네이트(CAN 24424-99-5; 12 mmol) 및 피리딘(3 mL)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 암모늄 하이드록사이드 용액(25% 내지 28% NH3, 15 mL)을 30 분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하는 동안, 침전된 생성물을 여과로 수집하고 건조하여 백색 고체로서 표적 화합물(1.55 g, 86%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 253.2 [M+Na]+.
c) ((S)-3- 메틸 -1- 티오카바모일 -부틸)-카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00143
톨루엔(20 mL) 중 (S)-t-부틸 1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카바메이트(1.8 g, 8 mmol) 및 로손 시약(1.58 g, 4 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30 g, 에틸 아세테이트/MeOH = 20/1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.38 g, 72%)을 수득하였다. MS: m/e 269.2 [M+H]+.
d) (S)-α-(2- 메틸프로필 )-2- 티아졸메탄아민 아세테이트
Figure pct00144
아세트산(20 mL) 중 ((S)-3-메틸-1-티오카바모일-부틸)-카밤산 t-부틸 에스터(1.38 g, 6 mmol), 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(CAN 7252-83-7; 1.14 g, 7 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(50 mg)의 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 세척하고 동결건조하여 갈색 고체(0.6 g, 63%)를 수득하였다. MS: m/e 171.1 [M+H+].
e) 6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-티아졸-2-일-부틸)-아미드
Figure pct00145
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 (S)-α-(2-메틸프로필)-2-티아졸메탄아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 386.1 [M+H]+.
실시예 57
6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00146
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 36의 d) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e 357.2 [M+H]+.
실시예 58
5- 클로로 -6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
a) 5- 클로로 -1- 옥시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00147
메틸렌 클로라이드(200 mL) 중 5-클로로-피리딘-2-카복실산 (CAN 86873-60-1; 6.3 g, 0.04 mol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4; 20.7 g, 0.12 mol)의 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 200 g, 먼저 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(6.5 g, 94%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 174.0 [M+H]+.
b) 6- 브로모 -5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00148
80 ℃에서 5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카복실산 (3.5 g, 20 mmol)을 인 옥사이드 트라이브로마이드(CAN 7789-59-5; 30 g)에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 회색 고체로서 표제 화합물(1.12 g, 23%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 236.0 [M+H]+.
c) 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00149
질소 대기하에, 6-브로모-5-클로로-피리딘-2-카복실산 (0.38 g, 1.6 mmol), 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.33 g, 2.1 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 30 mg) 및 세슘 카보네이트(CAN 534-17-8; 1.6 g, 4.8 mmol)를 DMF(30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 먼저 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1, 이어서 메탄올/메틸렌 클로라이드 = 1/10)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.14 g, 32%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 268.0 [M+H]+.
d) 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00150
출발 물질로서 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 392.0 [M+H]+.
실시예 59
6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사 이클로프 로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
a) (S)-t-부틸 1-아미노-3- 사이클로프로필 -1- 티옥소프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00151
톨루엔(60 mL) 중 (S)-t-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일카바메이트(실시예 38의 a; 6.7 g, 29 mmol) 및 로손 시약(CAN 19172-47-5; 6.06 g, 15 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(5.1 g, 71%)을 수득하였다. MS: m/e = 267.1 [M+Na]+.
b) (S)-2- 사이클로프로필 -1-티아졸-2-일- 에틸아민 아세테이트
Figure pct00152
실시예 56의 d에 기재된 과정과 유사하게, (S)-t-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-티옥소프로판-2-일카바메이트(0.75 g, 31%)로부터 출발하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 169.1 [M+H]+.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00153
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 f) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 428.2 [M+H]+.
실시예 60
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-2- 사이클로프로필 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00154
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸아민(실시예 59의 b)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 384.1 [M+H]+.
실시예 61
6-사이클로프로필메톡시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드
a) 4-클로로부탄아미드
Figure pct00155
0 ℃에서 THF(100 mL) 중 4-클로로부탄오일 클로라이드(CAN 4635-59-0; 20 g, 140 mmol)의 용액을 암모늄 하이드록사이드(100 mL)에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수(6 x 30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. 1H-NMR(d6-DMSO): δ 7.32(s, 1H), 6.78(s, 1H), 3.66 - 3.62(m, 2H), 2.38(t, J = 7 Hz, 1H), 2.20(t, J = 7 Hz, 1H), 1.96 - 1.93(m, 2H).
b) 피롤리딘-2-온
Figure pct00156
THF(50 mL) 중 4-클로로부탄아미드(4.4 g, 36 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(CAS 865-47-4; 8.1 g, 72 mmol)의 용액을 36 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케익을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 건조 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100g, 석유 에터 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 목적 생성물(2.7 g)을 수득하였다. 1H-NMR(d6-DMSO): δ 6.64(s, 1H) 3.38(t, J = 6 Hz, 2H), 2.28 - 2.25(m, 2H), 2.17 - 2.14(m, 2H).
c) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00157
질소 대기하에, 1,4-다이옥산(100 mL) 중 피롤리딘-2-온(375 mg, 4.4 mmol), 다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐(CAS 161265-03-8; 127 mg, 2.4 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAS 51364-51-3; 67 mg, 0.1 mmol) 및 세슘 카보네이트(CAS 534-17-8; 1.8 g, 6 mmol)를 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 1 g, 4 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 하이드로클로라이드(1 N)의 수용액을 사용하여 수층의 pH를 2로 조정하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 건조하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(600 mg)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 277.1 [M+H]+.
c) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1- 옥사졸 -2-일-에틸)-아미드
Figure pct00158
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 358.2 [M+H]+.
실시예 62
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00159
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 36의 d) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 332.2 [M+H]+.
실시예 63
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2- 카복실산 [1-(4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-1- 메틸 -에틸]-아미드
a) 1-(4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-1- 메틸 - 에틸아민
Figure pct00160
에탄올(20 mL) 중 벤질 2-(옥사졸-2-일)프로판-2-일카바메이트(실시예 8의 d; 0.63 g) 및 탄소 상 팔라듐(10% 중량/중량; 0.06 g)의 혼합물을 수소 풍선으로 충전하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC 결과 반응이 완료되었고, 이를 여과하고 농축하여 황색 오일로서 생성물(0.1 g, 33%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 129.1 [M+H]+.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 [1-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸]-아미드
Figure pct00161
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산(실시예 14의 a) 및 1-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 373.2 [M+H]+.
실시예 64
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 ((S)-3- 메틸 -1-티아졸-2-일-부틸)-아미드
Figure pct00162
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 36의 d) 및 (S)-α-(2-메틸프로필)-2-티아졸메탄아민(실시예 56의 d)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 360.2 [M+H]+.
실시예 65
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 ((S)-2- 사이클로프로필 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00163
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 36의 d) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸아민(실시예 59의 b)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 358.2 [M+H]+.
실시예 66
5- 클로로 -6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
Figure pct00164
출발 물질로서 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 58의 c) 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 350.1 [M+H]+.
실시예 67
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로프로필 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 메틸카바모일 -에틸)-아미드
Figure pct00165
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48의 e) 및 2-아미노-N,2-다이메틸-프로판아미드(CAN 106914-07-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) m/e: 372.1 [M+H]+.
실시예 68
6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
Figure pct00166
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (CAN 1248077-05-5) 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 276.1(M+H).
실시예 69
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
a) 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00167
질소 대기하에 톨루엔(50 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 9의 c; 2 g, 8 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7; 1 g, 8 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAN 51364-51-3; 0.16 g, 0.16 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(CAN 76189-55-4; 0.19 g, 0.32 mmol) 및 세슘 카보네이트(3.9 g, 12 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔사를 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(40 mL) 사이에 분배하고, 수상을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표적 화합물(0.44 g, 21%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 263.0 [M+H]+.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00168
나트륨 하이드라이드(0.29 g, 8.4 mmol)를 DMF(3 mL) 중 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8; 0.36 g, 5 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.44 g, 1.68 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 용액을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 물(20 mL)을 잔사에 첨가하고 용액을 하이드로클로라이드(6 N)의 수용액으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표적 화합물(0.07 g, 14%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 285.1 [M+H]+.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00169
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 409.1 [M+H]+.
실시예 70
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
a) t-부틸 3-(메틸카바모일)펜탄-3-일카바메이트
Figure pct00170
DMF(10 mL) 중 2-(t-부톡시카본일아미노)-2-에틸부탄산(실시예 23의 a; 400 mg 2 mmol), HBTU(CAN 94790-37-1; 1.3 g, 3 mmol) 및 Et3N(0.7 g, 7 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 메탄아민 하이드로클로라이드(CAN 593-51-1; 260 mg, 6 mmol)를 혼합물에 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(3 x 50 mL) 및 염수(60 mL)로 세척한 후, 건조 증발시켰다. 연황색 고체로서 수득된 조질 생성물(0.18 g, 45%)을 직접 다음 단계를 위해 사용하였다.
b) 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드
Figure pct00171
에틸 아세테이트 중 포화 하이드로클로라이드(10 mL) 중 t-부틸 3-(메틸카바모일)펜탄-3-일카바메이트(0.18 g, 0.74 mmol)의 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 건조 증발시켜 연황색 고체로서 생성물(80 mg, 75%)을 수득하였다. MS(LC/MS): 145.2 [M+H]+.
c) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00172
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 49의 e) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 374.2 [M+H]+.
실시예 71
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로프로필 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00173
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48의 e) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 400.2 [M+H]+.
실시예 72
6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일-에틸)-아미드
a) t-부틸 2-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일카바메이트
Figure pct00174
아세토니트릴(10 mL) 중 (Z)-t-부틸 1-아미노-1-(하이드록시이미노)-2-메틸프로판-2-일카바메이트(실시예 33의 b; 2 g, 9.2 mmol)의 용액에 트라이에톡시메탄(CAN 122-51-0; 4.8 mL) 및 트라이플루오로아세트산(CAN 76-05-1; 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10 mL) 및 물(10 mL)에 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60 g, 석유 에터 중 30% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표적 생성물(0.668 g, 32%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 250.1 [M+H]+.
b) 1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸아민 하이드로클로라이드
Figure pct00175
t-부틸 2-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일카바메이트(0.668 g, 2.9 mmol)를 하이드로클로라이드(10 mL)로 포화된 에틸 아세테이트 중에서 용해하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축하여 생성물(0.45 g, 94%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 128.2 [M+H]+.
c) 6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00176
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸아민(CAN 1153757-41-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 343.1 [M+H]+.
실시예 73
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00177
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸아민(CAN 1153757-41-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 343.1(M+H).
실시예 74
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00178
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): 360.2(M+H).
실시예 75
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
a) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00179
질소 대기하에 톨루엔(8 mL) 중 아제티딘-3-올(CAN 45347-82-8; 200 mg, 3 mmol), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(CAS 98327-87-8; 114 mg, 0.185 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAS 51364-51-3; 85 mg, 0.1 mmol) 및 세슘 카보네이트(CAS 534-17-8; 1.8 mg, 5.55 mmol)의 혼합물에 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 500 mg, 1.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 물 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(1 x 30 mL)로 추출하였다. 1 N 염산을 첨가하여 수층의 pH를 2로 조정하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 고체를 동결건조하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 석유 에터 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(180 mg)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 265.2 [M+H]+.
b) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00180
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 389.1 [M+H]+.
실시예 76
6-(4- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00181
출발 물질로서 6-(4-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 135432-77-8) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 360.1 [M+H]+.
실시예 77
6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(1,1- 다이옥사이도 - 이소티아졸리딘 -2-일)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2- 카복스아미드
a) 3- 클로로프로판 -1- 설폰아미드
Figure pct00182
암모니아 가스를 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중 3-클로로프로판-1-설폰일 클로라이드(CAN 1633-82-5; 10 g, 56 mmol)의 교반된 용액을 통해 30 분 동안 0 ℃에서 발포하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 암모늄 클로라이드 침전물을 여과로 제거하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.9 g, 0.05 mol, 88.7%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO): δ 6.88(s, 2H), 3.75(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.11 - 3.06(m, 2H), 2.16 - 2.07(m, 2H).
b) 이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
Figure pct00183
실온에서 나트륨(1.6 g, 70 mmol)을 에탄올(50 mL)에 나누어 첨가하였다. 나트륨의 용해가 완료된 후, 3-클로로프로판-1-설폰아미드(7.9 g, 50 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 침전물을 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 용해하고, 침전물을 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 표제 화합물(3.2 g, 황색 오일)을 추가 정제 없이 다음 반응 단계를 위해 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO): δ 6.70(s, 1H), 3.13(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.94(m, 2H), 2.28 - 2.19(m, 2H).
c) 6-클로로-5-(1,1-다이옥사이도-이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00184
질소 대기하에 DMF(20 mL) 중 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 9의 c; 1g, 4 mmol), 이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드(730 mg, 06 mmol), 구리(I) 요오다이드(150 mg, 0.8 mmol), 1,3-다이(피리딘-2-일)프로판-1,3-다이온(CAN 10198-89-7; 180 mg, 0.8 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.1 g, 8 mmol)의 용액을 24 시간 동안 110 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 4 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.048 g, 1.6 mmol, 41.4 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 291.0 [M+H]+.
d) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(1,1- 다이옥사이도 - 이소티아졸리딘 -2-일)-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00185
나트륨 하이드라이드(0.029 g, 0.86 mmol)를 사이클로프로판메탄올(CAN 2516-33-8; 20 mL)의 용액에 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 6-클로로-5-(1,1-다이옥사이도-이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.050 g, 0.17 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하고, 물로 급랭하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 중에서 용해하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 1 N 염산을 첨가하여 수층의 pH를 2로 조정한 후, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 4 g, 석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(25 mg, 0.08 mmol, 46%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 313.1 [M+H]+.
e) 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(1,1- 다이옥사이도 - 이소티아졸리딘 -2-일)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2- 카복스아미드
Figure pct00186
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(1,1-다이옥사이도-이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-2-카복실산 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 437.0 [M+H]+.
실시예 78
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
a) 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00187
질소 대기하에, 톨루엔(30 mL) 중 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 9의 c; 1.5 g, 6 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(CAN 163457-23-6; 0.64 g, 6 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAN 51364-51-3; 120 mg, 0.12 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(CAN 76189-55-4; 150 mg, 0.24 mmol) 및 세슘 카보네이트(3.9 g, 12 mmol)의 현탁액을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔사를 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표적 화합물(0.5g, 30%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 277.0 [M+H]+.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00188
나트륨 하이드라이드(0.27 g, 8 mmol)를 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8; 6 mL)에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.45 g, 1.6 mmol)를 혼합물에 첨가하고 생성된 용액을 밀봉된 튜브에 넣고 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 농축한 후, 물(15 mL)을 잔사에 첨가하고 용액을 염산(6 N)을 사용하여 산성화하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표적 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(EI): m/e = 299.1 [M+H]+.
c) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00189
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 425.3 [M+H]+.
실시예 79
[6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다 이옥사이도테트라하 이드로-2H- 티오피란 -4-일)- 메탄온
Figure pct00190
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 78의 b) 및 1,1-다이옥사이드-티오모폴린(CAN 39093-93-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 416.1 [M+H]+.
실시예 80
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 메틸카바모일 -에틸)-아미드
Figure pct00191
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 78의 b) 및 2-아미노-N,2-다이메틸-프로판아미드(CAN 106914-07-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 397.1 [M+H]+.
실시예 81
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
a) 5- 메톡시 -1- 옥시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00192
메틸렌 클로라이드(100 mL) 중 5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (CAN 29082-92-6; 3 g, 20 mmol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4; 8 g, 47 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여과하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 36%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 170.2 [M+H]+.
b) 6-브로모-5-메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00193
80 ℃에서 5-메톡시-1-옥시-피리딘-2-카복실산 (1.2 g, 7 mmol)을 인 옥시브로마이드(CAN 7789-59-5; 10 g)에 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60 g, 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 표제 화합물(1 g, 61%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 232.0 [M+H]+.
c) 6-(3- 클로로페닐 )-5- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00194
질소 대기하에 110 ℃에서 1,4-다이옥산(10 mL) 중 6-브로모-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (0.3 g, 1 mmol), 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.23 g, 1 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)(CAN 52409-22-0; 0.12 g), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(CAN 161265-03-8; 0.15 g) 및 칼륨 카보네이트(0.21 g, 2 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.1 g, 29%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 264.0 [M+H]+.
d) 6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00195
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 390.2 [M+H]+.
실시예 82
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00196
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 81의 c) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 388.0 [M+H]+.
실시예 83
5- 클로로 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일-에틸)-아미드
a) 5,6- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00197
메틸렌 클로라이드(100 mL) 중 5-클로로-피리딘-2-카복실산 (CAN 86873-60-1; 9.8 g, 62 mmol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4; 21.5 g, 0.124 mol)의 혼합물을 48 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 설파이트 용액(70 mL)으로 급랭하고, 여과하고 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 건조 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일(3.3 g, 30%)을 수득하였다. 0 ℃에서 무색 오일인 5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카복실산 (1.2 g, 7 mmol)을 POCl3(10 g)에 첨가하고 혼합물을 95 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시켰다. 잔사를 물(15 mL) 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척한 후, 건조 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(1 g, 75%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 191.9 [M+H]+.
b) 5-클로로-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00198
0 ℃에서 나트륨 하이드라이드(CAN 7646-69-7; 60% 중량/중량; 1.05 g, 26 mmol)를 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8;7.5 g)에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 5,6-다이클로로-피리딘-2-카복실산 (1 g, 5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 95 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고 3 N 염산으로 pH를 3으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 30 mL) 및 염수(2 x 40 mL)로 세척하고 건조 증발시켜 조질 생성물(0.35 g, 25%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 228.1 [M+H]+.
c) 5- 클로로 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일-에틸)-아미드
Figure pct00199
출발 물질로서 5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일 에틸아민(CAN 1153757-41-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): m/e = 337.1 [M+H]+.
실시예 84
6- 사이클로헥실 -피리딘-2-카복실산 (2- 하이드록시 - 사이클로헥실 )-아미드
Figure pct00200
출발 물질로서 6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산(실시예 7의 b) 및 2-아미노사이클로헥산올(CAN 6850-38-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 303.2 [M+H]+.
실시예 85
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00201
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 f) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 404.2 [M+H]+.
실시예 86
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00202
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 411.1 [M+H]+.
실시예 87
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 메틸카바모일 -에틸)-아미드
Figure pct00203
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-아미노-N,2-다이메틸-프로판아미드(CAN 106914-07-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 383.1 [M+H]+.
실시예 88
5- 클로로 -6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일-에틸)-아미드
Figure pct00204
출발 물질로서 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 58의 c) 및 1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일 에틸아민(CAN 1153757-41-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 377.0 [M+H]+.
실시예 89
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00205
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 81의 c) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 387.0 [M+H]+.
실시예 90
6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00206
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 81의 c) 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 372.1 [M+H]+.
실시예 91
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00207
출발 물질로서 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 58의 c) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 394.1 [M+H]+.
실시예 92
2-[(6- 사이클로헥실 -피리딘-2-카본일)-아미노]- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00208
출발 물질로서 6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산(실시예 7의 b) 및 메틸 2-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트(CAN 40015-88-1)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 345.2 [M+H]+.
실시예 93
6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1- 옥사졸 -2-일-에틸)-아미드
Figure pct00209
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 f) 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 386.2 [M+H]+.
실시예 94
6- 사이클로펜틸 -피리딘-2- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
a) 6- 사이클로펜텐일 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00210
DMF(10 mL) 및 물(1 mL) 중 6-브로모-피리딘-2-카복실산 (CAN 21190-87-4; 0.375 g, 1.86 mmol), 2-사이클로펜텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(CAN 287944-10-9; 0.3 g, 1.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(CAN 95464-05-4; 0.06 g, 0.08 mmol) 및 K2CO3(0.642 g, 4.7 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 여과 후, 여액을 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.08 g, 23%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 190.1 [M+H]+.
b) 6- 사이클로펜틸 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00211
에탄올(10 mL) 중 6-사이클로펜텐일-피리딘-2-카복실산 (0.08 g, 0.42 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10% 중량/중량; 0.04 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 수소 풍선으로 충전하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 백색 고체로서 조질 생성물(0.08 g, 99%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(EI): m/e = 192.2 [M+H]+.
c) 6-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드
Figure pct00212
출발 물질로서 6-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 및 1-피페리딘아민(CAN 2213-43-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 274.1 [M+H]+.
실시예 95
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00213
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48의 e) 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 382.1 [M+H]+.
실시예 96
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로프로필 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥 사다 이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00214
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48의 e) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 397.1 [M+H]+.
실시예 97
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
a) (S)-2-아미노-3- 사이클로프로필프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00215
(S)-2-(t-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(CAN 89483-06-7; 1.2 g, 5 mmol)을 하이드로클로라이드(30 mL)로 포화된 에틸 아세테이트 중에서 용해하고 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): m/e = 129.1 [M+H]+.
b) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로프로필 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2-사 이클로프로 필-에틸)-아미드
Figure pct00216
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48의 e) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로판아미드 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 384.2 [M+H]+.
실시예 98
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2- 사이클로프로필 -에틸)-아미드
Figure pct00217
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로판아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): m/e = 344.3 [M+H]+.
실시예 99
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00218
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸아민(실시예 59의 b)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): m/e = 384.3 [M+H]+.
실시예 100
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00219
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(LC/MS): m/e = 346.2 [M+H]+.
실시예 101
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
a) 5-(2,5- 다이하이드로푸란 -3-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터(A1) 및 5-(4,5-다 이하이드 로푸란-2-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터( A2 )
Figure pct00220
DMF(50 mL) 중 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(CAN 29682-15-3; 15 g, 69 mmol), 2,5-다이하이드로푸란(CAN 36620-92-5; 48 g, 0.69 mol), 팔라듐 다이아세테이트(CAN 3375-31-3; 0.8 g, 3.6 mmol), 나트륨 아세테이트(6.9 g, 84 mmol) 및 트라이-t-부틸포스핀(CAN 13716-12-6; 10%, 14 g, 7 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 밀봉된 튜브에 넣고 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 200 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 5-(2,5-다이하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(A1) 및 5-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(A2)(혼합물, UV 254 nm에서 A1/A2 = 1/0.94, 10.8 g, 76%)를 수득하였다. MS(EI): m/e = 206.1 [M+H]+.
b) 5-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터(B1) 및 5-(테 트라하이드로푸란 -2-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터(B2)
Figure pct00221
메탄올(200 mL) 중 5-(2,5-다이하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(A1) 및 5-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(A2)(실시예 101의 a로부터의 혼합물; 8 g, 39 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10% 중량/중량; 0.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선하에 밤새 실온에서 교반하였다. 농축 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B1) 및 5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B2)(혼합물, UV 254 nm에서 B1/B2 = 1/0.85, 7.8 g, 97%)를 수득하였다. MS(EI): m/e = 208.1 [M+H]+.
c) 1- 옥시 -5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터( C1 ) 및 1- 옥시 -5-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터( C2 )
Figure pct00222
메틸렌 클로라이드(100 mL) 중 5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B1) 및 5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B2)(실시예 101의 b로부터의 혼합물; 8 g, 39 mmol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4; 13.3 g, 77 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 먼저 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트로 용리, 이어서 에틸 아세테이트 중 50% 메탄올로 용리)로 정제하여 황색 오일로서 1-옥시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C1) 및 1-옥시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C2)(혼합물, UV 254 nm에서 C1/C2 = 1/0.67, 8 g, 93%)를 수득하였다. MS(EI): m/e = 224.1 [M+H]+.
d) 6- 브로모 -5-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터( D1 ) 및 6- 브로모 -5-( 테트라하이드로푸란 -2-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스 터( D2 )
Figure pct00223
인 옥사이드 브로마이드(CAN 7789-59-5; 11 g, 38 mmol)를 메틸렌 클로라이드 중 1-옥시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C1) 및 1-옥시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C2)(실시예 101의 c로부터의 혼합물; 2.86 g, 13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 메탄올(100 mL)에 부었다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 황색 고체로서 6-브로모-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(D1)(185 g, 5%)[MS(EI): m/e = 286.0] 및 또한 황색 고체로서 6-브로모-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(D2)(0.138 g, 4%)[MS(EI): m/e = 286.0 [M+H]+]를 수득하였다.
e) 6-(3- 클로로페닐 )-5-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00224
80 ℃에서 질소 대기하에 DMF(10 mL) 중 메틸 6-브로모-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.185 g, 0.65 mmol), 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.15 g, 0.96 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 20 mg) 및 세슘 카보네이트(CAN 534-17-8; 0.63 g, 2 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 흑색 오일로서 표제 화합물(0.75 g, 73%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 318.1 [M+H]+.
f) 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00225
THF/H2O(1/1; 20 mL) 중 6-(3-클로로페닐)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.15 g, 0.5 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(CAN 1310-66-3; 88 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거한 후, 수상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고 1 N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하여 흑색 오일로서 표제 화합물(0.12 g, 81%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 304.1 [M+H]+.
g) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00226
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 428.1 [M+H]+.
실시예 102
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00227
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 408.1 [M+H]+.
실시예 103
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
Figure pct00228
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 395.2 [M+H]+.
실시예 104
5- 클로로 -6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1- 옥사졸 -2-일-에틸)-아미드
Figure pct00229
출발 물질로서 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 58의 c) 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 376.0 [M+H]+.
실시예 105
5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00230
출발 물질로서 5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 58의 c) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 380.0 [M+H]+.
실시예 106
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
a) 5- 사이클로펜텐일 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00231
DMF(50 mL) 및 물(10 mL) 중 5-브로모-피리딘-2-카복실산 (CAN 30766-11-1; 3.4 g, 17 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 530 mg, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3(6.3 g, 19 mmol)을 2-사이클로펜텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(CAN 287944-10-9; 2.5 g, 13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.0 g, 31%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 190.1 [M+H]+.
b) 5- 사이클로펜틸 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00232
수소 대기하에 메탄올(20 mL) 중 5-사이클로펜텐일-피리딘-2-카복실산 (2.0 g, 11 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10% 중량/중량; 0.5 g)의 현탁액을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.4 g, 72%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 192.1 [M+H]+.
c) 5- 사이클로펜틸 -1- 옥시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00233
m-CPBA(CAN 937-14-4; 4.5 g, 22 mmol)를 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중 5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 (1.4 g, 7.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 나트륨 티오설페이트(50 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 200 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.3 g, 66%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 208.1 [M+H]+.
d) 6-브로모-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00234
5-사이클로펜틸-1-옥시-피리딘-2-카복실산 (1.0 g, 4.8 mmol)을 POBr3(15 g)에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 빙수를 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.6 g, 46%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 270.1 [M+H]+.
e) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로펜틸 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00235
6-브로모-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.6 g, 2.1 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 90 mg, 0.11 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.37 g, 2.68 mmol)를 물(20 mL) 및 DMF(2 mL) 중 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.42 g, 2.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물의 pH를 희석된 염산을 사용하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(130 mg, 20%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 302.0 [M+H]+.
f) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 사이클로펜틸 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥 사 다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00236
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 425.2 [M+H]+.
실시예 107
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
Figure pct00237
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 39의 b) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 372.3 [M+H]+.
실시예 108
5- 클로로 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥 사다 이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00238
출발 물질로서 5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 83의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 351.1 [M+H]+.
실시예 109
5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00239
출발 물질로서 5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 83의 b) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 354.2 [M+H]+.
실시예 110
5- 브로모 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2- 사이클로프로필 -에틸)-아미드
Figure pct00240
출발 물질로서 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 382.0 [M+H]+.
실시예 111
5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00241
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 39의 b) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 112
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2- 사이클로프로필 -에틸)-아미드
Figure pct00242
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 78의 b) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 409.3 [M+H]+.
실시예 113
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
a) 5-( 트라이플루오로메틸 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00243
메탄올(30 mL) 중 5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 (CAN 80194-69-0; 3 g, 15.7 mmol) 및 아황산 다이클로라이드(0.1 mL)의 용액을 환류 조건하에 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조질 표제 화합물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.7 g, 84%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 206.1 [M+H]+.
b) 1-옥시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00244
무수 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중 5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.7 g, 13 mmol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4; 6.7 g, 39 mmol)의 혼합물을 환류 조건하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(2.2 g, 76%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 222.1 [M+H]+.
c) 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00245
0 ℃에서 1-옥시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.2 g, 10 mmol)를 포스포릴 트라이클로라이드(CAN 10025-87-3; 10 mL)에 나누어 첨가하고 생성된 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL) 중에서 용해하고 나트륨 카보네이트의 수용액으로 조심스럽게 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15 g, 석유 에터 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표적 화합물(1.5 g, 63%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 240.0 [M+H]+.
d) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산
Figure pct00246
나트륨 하이드라이드(1.1 g, 31.4 mmol)를 사이클로프로필메탄올(20 mL)에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(1.5 g, 6.3 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 용액을 6 N 염산으로 산성화한 후 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 배분하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 표적 화합물을 수득하였다. 조질 표적 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.4 g, 85%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 262.0 [M+H]+.
e) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
Figure pct00247
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 372.1 [M+H]+.
실시예 114
6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3- 메틸 -부틸)-아미드
a) 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00248
DMF(10 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 0.4 g, 1.5 mmol), 요오도메탄(CAN 16519-98-5; 0.42 g, 3 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.16 g, 1.5 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 용액에 붓고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.2 g, 0.7 mmol, 48%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 286.0 [M+H]+.
b) 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(2,5- 다이하이드로푸란 -3-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터(B1) 및 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(4,5- 다이하이드로푸란 -2-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터(B2)
Figure pct00249
120 ℃에서 질소 대기하에 DMF(10 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.5 g, 1.7 mmol), 2,5-다이하이드로푸란(CAN 1708-29-8; 1.2 g, 17 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(CAN 3375-31-3; 0.02 g, 0.09 mmol), 나트륨 아세테이트(0.17 g, 2 mmol) 및 트라이-t-부틸포스핀(CAN 13716-12-6; 0.037 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 5% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 오일로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,5-다이하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B1) 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B2)(혼합물 B1:B2 = 3:2, 0.38 g, 1.4 mmol, 79%)를 수득하였다. MS(EI): m/e = 376.1 [M+H]+.
c) 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터( C1 ) 및 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 테트라하이드로푸란 -2-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터( C2 )
Figure pct00250
N2하에 EtOH(50 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,5-다이하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B1) 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(B2)(실시예 114의 b로부터의 혼합물; 0.38 g, 1.38 mmol)의 용액에 Pd/C(20%, 0.08 g)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 H2 풍선하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세척하고 합한 여액을 건조 농축하였다. 조질 생성물인 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C1) 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C2)(혼합물, C1:C2 = 3:2, 0.36 g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 278.1 [M+H]+, Rt = 1.71 분.
d) 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-피리딘-2-카복실산 ( D1 ) 및 6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 테트라하이드로푸란 -2-일)-피리딘-2-카복실산 ( D2 )
Figure pct00251
에탄올(50 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C1) 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(C2)(실시예 114의 c로부터의 혼합물; 0.35 g, 1.3 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(55 mg, 1.4 mmol)의 용액을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공에서 건조하여 황색 고체로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (D1) 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 (D2)(혼합물, D1:D2 = 3:2, 0.33 g, 1.3 mmol, 100%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 264.2 [M+H]+.
e) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00252
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 114의 d로부터의 혼합물)의 혼합물 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 376.2 [M+H]+.
실시예 115
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00253
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 114의 d로부터의 혼합물) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 376.2 [M+H]+.
실시예 116
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00254
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48의 e) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 398.1 [M+H]+.
실시예 117
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [2-(2- 메톡시 -에톡시)-1,1- 다이메틸 -에틸]-아미드
Figure pct00255
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-다이메틸-에틸아민(CAN 947723-29-7)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 363.2 [M+H]+.
실시예 118
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00256
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 374.1 [M+H]+.
실시예 119
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 (1- 메틸 -1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00257
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일 에틸아민(CAN 1153757-41-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 371.2 [M+H]+.
실시예 120
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00258
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 385.1 [M+H]+.
실시예 121
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00259
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 386.0 [M+H]+.
실시예 122
6- 사이클로헥실 -피리딘-2-카복실산 (2- 하이드록시메틸 - 사이클로헥실 )-아미드
Figure pct00260
출발 물질로서 6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산(실시예 7의 b) 및 2-아미노-사이클로헥산메탄올(CAN 89854-92-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 317.2 [M+H]+.
실시예 123
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00261
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 114의 d로부터의 혼합물) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 124
6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00262
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 114의 d로부터의 혼합물) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 125
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
a) 6-(3- 클로로페닐 )-5-( 테트라하이드로푸란 -2-일)-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00263
80 ℃에서 질소 대기하에 DMF(10 mL) 중 6-브로모-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 101의 d의 혼합물; 0.296 g, 1 mmol), 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.24 g, 1.5 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 95464-05-4; 34 mg) 및 세슘 카보네이트(CAN 534-17-8; 1 g, 3 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 흑색 오일로서 표제 화합물(0.3 g, 91%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 318.1 [M+H]+.
b) 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00264
THF/H2O(1/1; 20 mL) 중 6-(3-클로로페닐)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.3 g, 1 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(CAN 1310-66-3; 130 mg, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거한 후, 수상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고 1 N HCl을 사용하여 pH를 3으로 산성화하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 흑색 오일로서 표제 화합물(0.28 g, 98%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 304.0 [M+H]+.
c) 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00265
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 427.1 [M+H]+.
실시예 126
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00266
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 125의 b) 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 412.1 [M+H]+.
실시예 127
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00267
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 125의 b) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 428.1 [M+H]+.
실시예 128
6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00268
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산(실시예 106의 e) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 426.1 [M+H]+.
실시예 129
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00269
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 α,α-다이메틸-2-옥사졸메탄아민(CAN 1211519-76-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 370.1 [M+H]+.
실시예 130
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 메틸 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2- 사이클로프로필 -에틸)-아미드
Figure pct00270
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 36의 d) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 318.2 [M+H]+.
실시예 131
6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00271
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 75의 a) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 377.2 [M+H]+.
실시예 132
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00272
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 133
5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
a) 5-(사이클로프로필아미노)-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00273
질소 대기하에 사이클로프로판아민(CAS 765-30-0; 158 mg, 2.8 mmol), 비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(CAS 98327-87-8; 115 mg, 0.19 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAS 51364-51-3; 84 mg, 0.093 mmol) 및 세슘 카보네이트(CAS 534-17-8; 1.8 g, 6.6 mmol)를 톨루엔(20 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 114의 a; 530 mg, 1.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 물 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N HCl을 첨가하여 2로 조정하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 82%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 263.1 [M+H]+.
b) 5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00274
실온에서 THF/H2O(1/1; 10 mL) 중 5-(사이클로프로필아미노)-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(400 mg, 1.53 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(244 mg, 6.1 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물을 첨가하고 pH를 1 N HCl을 첨가하여 2로 조정하였다. 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출한 후 염수(6 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(350 mg, 92%)을 수득하였다. MS(EI): m/e =249.3 [M+H]+.
c) 5- 사이클로프로필아미노 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카 바모 일-2- 사이클로프로필 -에틸)-아미드
Figure pct00275
출발 물질로서 5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 359.2 [M+H]+.
실시예 134
5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00276
출발 물질로서 5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 133의 b) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 361.3 [M+H]+.
실시예 135
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
a) (S)- 메틸 2-(t- 부톡시카본일아미노 )-3- 사이클로프로필프로판오에이트
Figure pct00277
DMF(100 mL) 중 (S)-2-(t-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(CAN 89483-06-7; 6.792 g, 30 mmol) 및 K2CO3(8.173 g, 59 mmol)의 혼합물에 MeI(10.37 g, 73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(6.44 g, 89%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 266.2 [M+Na]+ .
b) (S)-t-부틸 1- 사이클로프로필 -3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2- 일카바메이트
Figure pct00278
0 ℃에서 THF(20 mL) 중 (S)-메틸 2-(t-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판오에이트(0.972 g, 4 mmol)의 용액에 다이에틸 에테르(3 M, 3.34 mL, 10 mmol) 중 MeMgBr의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물로 급랭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 염수(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 다시 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.8 g, 82%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 266.2 [M+Na]+ .
c) (S)-3-아미노-4- 사이클로프로필 -2- 메틸 -부탄-2-올
Figure pct00279
에틸 아세테이트 중 (S)-t-부틸 1-사이클로프로필-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트(0.8 g, 3 mmol)를 하이드로클로라이드(10 mL)로 포화하고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)로 희석한 후, 층을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 8 내지 9로 조정하고 메틸렌 클로라이드(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.3 g, 64%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 144.2 [M+Na]+ .
d) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 사이클로프로필메틸 -2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-아미드
Figure pct00280
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (S)-3-아미노-4-사이클로프로필-2-메틸-부탄-2-올을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 410.2 [M+H]+.
실시예 136
6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 114의 d로부터의 혼합물) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 374.2 [M+H]+.
실시예 137
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-사이클로헥실)-아미드
Figure pct00282
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-아미노-사이클로헥산올(CAN 6850-38-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 382.2 [M+H]+.
실시예 138
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2- 카복 실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00283
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 434.2 [M+H]+.
실시예 139
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00284
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (S)-3-아미노-4-사이클로프로필-2-메틸-부탄-2-올(실시예 135의 c)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 359.2 [M+H]+.
실시예 140
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3- 메틸 -부틸)-아미드
a) 6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00285
6-클로로-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 69의 a; 0.3 g, 1.15 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체(CAN 72287-26-4; 47 mg, 0.058 mmol) 및 세슘 카보네이트(CAN 534-17-8; 0.56 g, 1.72 mmol)를 물(20 mL) 및 DMF(10 mL) 중 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6; 0.27 g, 1.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정하고 메틸렌 클로라이드(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 조질 생성물(110 mg, 30%)을 수득하였다. MS(EI): 325.0 [M+H]+.
b) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00286
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 437.2 [M+H]+.
실시예 141
6- 사이클로프로필메톡시 -5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하 이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00287
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 114의 d로부터의 혼합물) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(CAN 124-68-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 335.1 [M+H]+.
실시예 142
5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
a) 5- 브로모 -6-(2- 메톡시에톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00288
NaH(2.26 g, 66 mmol)를 2-메톡시에탄올(30 mL)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 9의 c; 3 g, 12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 3 회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 조질 표제 화합물(2.48 g, 황색 고체)을 추가 정제 없이 다음 반응 단계를 위해 사용하였다. MS(EI): m/e 276.0 [M+H]+.
b) 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00289
DMF(30 mL) 중 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2.48 g, 9 mmol), 요오도메탄(2.55 g, 18 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.106 g, 9 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 3 회 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.7 g, 6 mmol, 65 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e 290.0 [M+H]+.
c) 5- 사이클로프로필 -6-(2- 메톡시에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00290
질소 대기하에, 톨루엔(20 mL) 및 물(1 mL) 중 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.2 g, 0.7 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9; 81 mg, 0.9 mmol), 팔라듐 아세테이트(CAN 3375-31-3; 8 mg, 0.037 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(CAN 2622-14-2; 0.021 g, 0.07 mmol) 및 칼륨 포스페이트(0.54 g, 0.20 mmol)의 용액을 110 ℃로 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 중에서 용해하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.16 g, 1 mmol, 93%)을 수득하였다. MS(EI): m/e 252.2 [M+H]+.
d) 5- 사이클로프로필 -6-(2- 메톡시에톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00291
에탄올(40 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.16 g, 0.6 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(31 mg, 0.7 mmol)의 용액을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.11 g, 0.5 mmol, 73%)을 수득하였다. MS: m/e = 238.1 [M+H]+.
e) 5-사이클로 프로필 -6-(2-메톡시- 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00292
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 350.2 [M+H]+.
실시예 143
7,7- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-2-카복실산 ((R)-2- 사이클로프로필 -2- 하이드록시 -프로필)-아미드
a) 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00293
암모니아(390 mL, 2.73 mol) 중 3,3-다이메틸사이클로헥산온(10 g, 71.3 mmol) 및 메틸 프로피올레이트(11.5 g, 136 mmol)의 용액을 고압멸균기에서 140 ℃로 16 시간 동안 가열하고 교반하였다. 고압멸균기를 상온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 1 L 환저 플라스크 안에 옮기고 진공에서 증발시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 헵탄 중 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(7.0 g, 55%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/EIC) 85%, 178.1228(M+H)+.
b) 트라이플루오로-메탄설폰산 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-일 에스터
Figure pct00294
7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.0 g, 11.3 mmol)을 CH2Cl2(50 mL) 중에서 용해하였다. 트라이에틸아민(1.37 g, 1.89 mL, 13.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 -45 ℃로 냉각하였다. 무수 트라이플루오로메탄설폰산(4.78 g, 2.86 mL, 16.9 mmol)을 -50 ℃ 내지 -45 ℃에서 10 분간에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음(50 mL) 위에 붓고 15% NaOH 용액(20 mL)을 첨가한 후 5 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수상을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 15% NaOH(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 연갈색 오일을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(3.3 g, 94%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/EIC) 100%, 310.0722(M+H)+.
c) 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00295
트라이플루오로-메탄설폰산 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-일 에스터(3.1 g, 10.0 mmol)를 메탄올(45 mL) 및 에틸 아세테이트(45 mL) 중에서 용해하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(311 mg, 381 μmol) 및 트라이에틸아민(1.52 g, 2.1 mL, 15.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 고압멸균기에서 110 ℃로 70 바의 CO 압력을 사용하여 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 적갈색 오일성 잔사를 수득하고, 이를 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.9 g, 86%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/EIC) 100%, 220.1335(M+H)+.
d) 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산
Figure pct00296
7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(1.88 g, 8.57 mmol)를 THF(30 mL) 및 물(10 mL) 중에서 용해하였다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(616 mg, 25.7 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 2 N HCl을 사용하여 pH를 5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 40 ℃에서 잔사를 에틸 아세테이트(5 mL)로 교반하고, n-헵탄(10 mL)을 첨가하고 교반을 실온에서 30 분 동안 계속하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.7 g, 96%)을 수득하였다. MS(ISP): m/e 206.1 [M+H]+.
e) 7,7- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-2- 카복실산 ((R)-2- 사이클로프로필 -2- 하이드록시 -프로필)-아미드
Figure pct00297
출발 물질로서 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 및 (αR)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로-프로판메탄올(CAN 912454-48-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/EIC) 99.3%, 303.2078(M+H)+.
실시예 144
7,7- 다이메틸 -N-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아미드
Figure pct00298
출발 물질로서 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산(실시예 143의 d) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/EIC) 100%, 329.1977(M+H)+.
실시예 145
N-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일)-7,7- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -2- 카복스아미드
Figure pct00299
출발 물질로서 7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산(실시예 143의 d) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(CAN 124-68-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/EIC) 99.7%, 277.1910(M+H)+.
실시예 146
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00300
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸아민(실시예 59의 b)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 435.1 [M+H]+.
실시예 147
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (피리딘-2- 일메틸 )-아미드
Figure pct00301
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 피리딘-2-일-메틸아민(CAN 3731-51-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 375.2 [M+H]+.
실시예 148
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00302
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(CAN 124-68-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 356.2 [M+H]+.
실시예 149
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00303
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올(CAN 23356-96-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 368.2 [M+H]+.
실시예 150
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3- 하이드록시 - 옥세탄 -3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3- 메틸 -부틸)-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00304
질소 대기하에 -78 ℃에서 n-BuLi(3.23 mL, 5.6 mmol)를 THF(50 mL) 중 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 1.1 g, 4.0 mmol)의 용액에 적가하고 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중 옥세탄-3-온(CAN 6704-31-0; 0.73 g, 10 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 수성 NH4Cl 용액으로 급랭하였다. pH를 농축 HCl을 사용하여 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조질 생성물을 석유 에터/에틸 아세테이트(1/1)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.13 g, 30.8%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 266.1 [M+H]+.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00305
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 378.2 [M+H]+.
실시예 151
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00306
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 101의 f) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 427.1 [M+H]+.
실시예 152
6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드
Figure pct00307
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 140의 a) 및 2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-다이메틸-에틸아민(CAN 947723-29-7)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 454.1 [M+H]+.
실시예 153
5- 사이클로프로필 -6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00308
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 142의 d) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 361.1 [M+H]+.
실시예 154
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1,1- 다이메틸 -3-모 폴 린-4-일-프로필)-아미드
Figure pct00309
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필아민(실시예 35의 d)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 388.3 [M+H]+.
실시예 155
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
a) 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00310
NaCN(4 g, 82 mmol)을 DMSO(100 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-2-메틸-피리딘(4 g, 21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃에서 교반하고, H2O(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.6 g, 15%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 197.0 [M+H]+.
b) 5- 사이클로프로필 -6- 메틸 -피리딘-2- 카보니트릴
Figure pct00311
질소 대기하에 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-카보니트릴(0.5 g, 2.5 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9; 0.36 g, 4 mmol), Pd2(dba)3(CAN 411235-57-9; 0.1 g, 0.2 mmol), 잔포스(CAN 161265-03-8; 0.15 g, 0.26 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3 mmol)을 1,4-다이옥산(30 mL) 중에서 현탁하였다. 혼합물을 12 시간 동안 110 ℃에서 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.3 g, 75%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 159.2 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-메틸-1-옥시-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00312
CH2Cl2(10 mL) 중 5-사이클로프로필-6-메틸-피리딘-2-카보니트릴(0.2 g, 1.3 mmol) 및 m-CPBA(0.5 g, 3 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3 g, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.2 g, 91%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 175.0 [M+H]+.
d) 5- 사이클로프로필 -6- 하이드록시메틸 -피리딘-2- 카보니트릴
Figure pct00313
무수 트라이플루오로아세트산(CAN 457-25-0; 1 mL)을 CH2Cl2(10 mL) 중 5-사이클로프로필-6-메틸-1-옥시-피리딘-2-카보니트릴(0.2 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 교반한 후 수성 6 N NaOH(10 mL)와 CH2Cl2(10 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 CH2Cl2로 여러 번 세척하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3 g, 메틸렌 클로라이드 중 1% 메탄올로 용리)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.1 g, 50%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 175.2 [M+H]+.
e) 6-브로모메틸-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00314
40 ℃에서 THF(10 mL) 중 5-사이클로프로필-6-하이드록시메틸-피리딘-2-카보니트릴(0.1 g, 0.6 mmol), CBr4(0.8 g, 1.2 mmol) 및 PPh3(0.3 g, 1.2 mmol)의 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조질 생성물 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3 g, 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.1 g, 74%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 236.9 [M+H]+.
f) 5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2- 카보니트릴
Figure pct00315
110 ℃에서 질소 대기하에 1.4-다이옥산(10 mL) 중 6-브로모메틸-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보니트릴(0.1 g, 0.4 mmol), 4-플루오로-벤질보론산(CAN 1765-93-1; 0.1 g, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(CAN 95464-05-4; 50 mg, 0.068 mmol) 및 Cs2CO3(0.2 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3 g, 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 75%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 253.2 [M+H]+.
g) 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00316
90 ℃에서 H2O(10 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보니트릴(0.08 g, 0.3 mmol) 및 NaOH(0.05 g, 1.2 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. pH를 1 M HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 70%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 272.1 [M+H]+.
h) 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00317
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 384.2 [M+H]+.
실시예 156
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00318
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 140의 a) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1082393-38-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 449.1 [M+H]+.
실시예 157
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-에틸]-아미드
a) (S)-t-부틸 1- 사이클로프로필 -3- 하이드록시프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00319
실온에서 NaBH4(1.5 g, 39 mmol)를 MeOH(30 mL) 중 (S)-메틸 2-(t-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판오에이트(실시예 135의 a; 3.15 g, 13 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O(50 mL)를 첨가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 백색 고체로서 표제 생성물(1.84 g, 66%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 238.1 [M+Na]+.
b) (S)-t-부틸 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일카바메이트
Figure pct00320
실온에서 NaH(70%，0.504 g, 15 mmol)를 THF(30 mL) 중 (S)-t-부틸 1-사이클로프로필-3-하이드록시프로판-2-일카바메이트(1.6 g, 7.5 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(2.07 g, 15 mmol)을 첨가하고 교반을 2 시간 동안 계속하였다. H2O(5 mL)를 조심스럽게 첨가하여 반응 생성물을 급랭시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL) 및 H2O(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 표제 생성물(1.01 g, 50%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 296.2 [M+Na]+.
c) (S)-1-사이클로프로필-3-(2-메톡시에톡시)프로판-2-아민
Figure pct00321
(S)-t-부틸 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일카바메이트(1.01 g, 4 mmol)를 HCl/에틸 아세테이트(10 mL) 중에서 용해하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 H2O(10 mL) 중에서 용해한 후 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수층의 pH를 5 N NaOH 용액을 사용하여 9 내지 10으로 조정하였다. 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출한 후, 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 황색 오일로서 표제 생성물(0.072 g, 11%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 174.2 [M+Na]+.
d) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에톡시메틸)-에틸]-아미드
Figure pct00322
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에톡시메틸)-에틸아민을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 440.1 [M+H]+.
실시예 158
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
a) 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00323
질소 대기하에 110 ℃에서 톨루엔(50 mL) 중 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 142의 b; 0.42 g, 1.45 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.22 g, 1.74 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAN 51364-51-3; 27 mg, 0.03 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(CAN 76189-55-4; 36 mg, 0.06 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.4 g, 4.35 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 배분하고, 수상을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 8 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.3 g, 68%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 303.1 [M+H]+.
b) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00324
THF/H2O(30 mL) 중 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.3 g, 1 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.25 g, 6 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거한 후, 수상을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출한 후 6 N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하여 침전물을 형성하고, 이를 여과로 수집하고 감압하에 건조하여 회백색 고체로서 표적 화합물(0.24 g, 84%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(EI): m/e = 289.1 [M+H]+.
c) 5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00325
출발 물질로서 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 401.1 [M+H]+.
실시예 159
5- 사이클로프로필아미노 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00326
출발 물질로서 5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 133의 b) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(CAN 124-68-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 401.1 [M+H]+.
실시예 160
6-사이클로프로필메톡시-5-(1-하이드록시-사이클로부틸)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(1-하이드록시-사이클로부틸)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00327
질소 대기하에 -78 ℃에서 BuLi(0.58 mL, 0.89 mmol)를 THF(20 mL) 중 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d; 0.2g, 0.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF(3 mL) 중 사이클로부탄온(CAN 1191-95-3; 1.11 mL, 1.47 mmol)을 상기 용액에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl로 급랭하고 pH를 1 N HCl을 첨가하여 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS(EI): m/e = 264.1 [M+H]+.
b) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(1- 하이드록시 - 사이클로부틸 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00328
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(1-하이드록시-사이클로부틸)-피리딘-2-카복실산 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 161
5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드
Figure pct00329
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 142의 d) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 348.1 [M+H]+.
실시예 162
5-[ 비스 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]-6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2- 사이클로프로필 -에틸)-아미드
a) 5-(비스(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00330
질소 대기하에 110 ℃에서 톨루엔(50 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 114의 a; 1 g, 3.5 mmol), 비스(2,2,2-트라이플루오로에틸)아민(1.90 g, 10 mmol), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(CAN 98327-87-8; 0.435 g, 1 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAN 51364-51-3; 0.32 g, 0.35 mmol) 및 세슘 카보네이트(CAN 534-17-8; 3.4 g, 10 mmol)의 용액을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 중에서 용해하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수층의 pH를 농축 HCl을 사용하여 2로 조정한 후, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.5 g, 29.7%)을 수득하였다. MS: m/e = 387.1 [M+H]+.
b) 5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
에탄올(20 mL) 중 5-(비스(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.16 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(9 mg, 0.23 mmol)의 용액을 2 시간 동안 90 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 중에서 용해하고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 수층의 pH를 1 N 염산을 첨가하여 2로 조정하고, 수층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 건조 증발시켰다(0.03 g, 조질). 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
c) 5-[ 비스 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]-6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2- 사이클로프로필 -에틸)-아미드
Figure pct00332
출발 물질로서 5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온아미드(CAN 156077-93-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 483.1 [M+H]+.
실시예 163
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00333
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 164
6-(3- 클로로 - 페닐 )-5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2-사 이클로 프로필-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00334
출발 물질로서 6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 140의 a) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 474.1 [M+H]+.
실시예 165
5-[ 비스 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]-6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00335
출발 물질로서 5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 162의 b) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 499.2 [M+H]+.
실시예 166
5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00336
a) 5- 브로모 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00337
5-브로모-6-클로로피콜린산(200 mg, 846 μmol; CAN 959958-25-9) 및 분말 칼륨 하이드록사이드(190 mg, 3.38 mmol)를 DMSO(1.93 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하고, 이를 15 분 동안 상온에서 교반한 후 테트라하이드로-2-푸란메탄올(130 mg, 123 μl, 1.27 mmol; CAN 97-99-4)을 첨가하고, 교반을 1 일 동안 상온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 1 M NaOH의 혼합물에 붓고, t-부틸메틸 에테르(2 x 25 mL)로 추출하고 빙수/염수로 세척하였다. 합한 수상을 빙/1 N HCl로 산성화하고 이소프로필 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 빙수/염수(2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 연갈색 오일로서 표제 화합물(254 mg, 99%)을 수득하였다. MS(ESI): 301.8 [M-H]-.
b) 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00338
팔라듐(II)아세테이트(1.19 mg, 5.3 μmol), 부틸비스(트라이사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-포스핀(2.85 mg, 7.94 μmol; CAN 321921-71-5), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(39.6 mg, 267 μmol) 및 세슘 카보네이트(259 mg, 794 μmol)를 합하여 백색 고체를 수득하였다. 이 고체에 톨루엔(2.02 mL)/물(224 μL) 중 5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (80 mg, 265 μmol)의 탈기된 용액을 격막 캡을 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(2 mL)로 희석하고, 빙수/염수/1 N HCl(20 mL) 위에 붓고, 이소프로필 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하고, 빙수/염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 연갈색 오일성 잔사를 수득하고, 이를 분취용 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, DCM/MeOH = 49:1)로 정제하였다. 연황색 액체로서 표제 화합물(25 mg, 36%)을 단리하였다. MS(ESI): 262.0 [M-H]-.
c) 5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 387.0 [M+H]+.
실시예 167
N-(2-시아노프로판-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드
Figure pct00339
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-2-메틸-프로판니트릴(CAN 19355-69-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 89%, 300.1702(M+H)+.
실시예 168
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00340
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 96%, 360.2272(M+H)+.
실시예 169
N-(1-아미노-2,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00341
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-2,3-다이메틸-부탄아미드(CAN 40963-14-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 96%, 346.2136(M+H)+.
실시예 170
N-(1-아미노-2- 메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00342
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-2-메틸-부탄아미드(CAN 59209-90-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 96%, 332.1982(M+H)+.
실시예 171
5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)사이클로부틸)피콜린아미드
Figure pct00343
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1170897-28-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 97.8%, 369.1914(M+H)+.
실시예 172
(S)-N-(2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )-5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00344
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αS)-α-아미노-벤젠아세트아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 60079-51-8)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 98%, 366.1814 (M+H)+.
실시예 173
(R)-N-(2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )-5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00345
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αR)-α-아미노-벤젠아세트아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 63291-39-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 366.1808(M+H)+.
실시예 174
(R)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00346
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (2R)-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올(CAN 53448-09-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 333.2165(M+H)+.
실시예 175
5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)피콜린아미드
Figure pct00347
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 1-아미노-사이클로펜탄메탄올(CAN 10316-79-7)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 331.2014(M+H)+.
실시예 176
5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)프로판-2-일) 피콜린아미딘아미드
Figure pct00348
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α,α,3-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-메탄아민(CAN 1248289-21-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 357.1921(M+H)+.
실시예 177
5- 브로모 -6-(4- 플루오로 - 펜옥시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00349
a) 5- 브로모 -6- 클로로 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00350
출발 물질로서 5-브로모-6-클로로피콜린산(CAN 959958-25-9) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 350.0 [M+H]+.
b) 5- 브로모 -6-(4- 플루오로 - 펜옥시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드(50 mg, 143 μmol)를 DMF(0.5 mL) 중에서 용해하여 무색 용액을 수득하였다. 4-플루오로페놀(19.3 mg, 172 μmol) 및 나트륨 카보네이트(45.6 mg, 430 μmol)를 연속적으로 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 주말동안 교반하고, 상온으로 냉각하고 물(40 mL)에 부었다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트(2 x 40 mL)으로 추출하고, 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, 이소프로필 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(23 mg, 38%)을 수득하였다. MS(ESI): m/e = 421.9 [M-H]-.
실시예 178
N-(1-아미노-2,4- 다이메틸 -1- 옥소펜탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00351
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-2,4-다이메틸-펜탄아미드(CAN 113509-60-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 360.2287(M+H)+.
실시예 179
N-(1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00352
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-부탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 359844-68-1)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 346.2113(M+H)+.
실시예 180
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (4- 카바모일 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미드
Figure pct00353
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드(CAN 1183378-09-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 360.1 [M+H]+.
실시예 181
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00354
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (2S)-2-아미노-N,4-다이메틸-펜탄아미드 모노하이드로클로라이드(CAN 99145-71-8)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 360.1 [M+H]+.
실시예 182
(S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00355
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 374.1 [M+H]+.
실시예 183
5- 사이클로프로필 -N-((S)-3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일)-6-((테 트라하이드로푸 란-2-일) 메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00356
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 390.4 [M+H]+.
실시예 184
5-사이클로프로필-N-((S)-4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드
Figure pct00357
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,4-다이메틸-펜탄아미드 모노하이드로클로라이드(CAN 99145-71-8)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 390.0 [M+H]+.
실시예 185
5- 사이클로프로필 -N-((S)-4,4- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소펜탄 -2-일)-6-((테 트라하이드로푸 란-2-일) 메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00358
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 404.1 [M+H]+.
실시예 186
N-((S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드
Figure pct00359
a) 5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00360
출발 물질로서 5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 a) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 416.0 [M+H]+.
b) N-((S)-1-아미노-4- 메틸 -1- 옥소펜탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -6-(( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메톡시 ) 피콜린아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드(실시예 186의 a 및 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트를 사용하여, 실시예 166의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 376.2 [M+H]+.
실시예 187
5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 - 펜옥시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00361
출발 물질로서 5-브로모-6-(4-플루오로-펜옥시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드(실시예 177의 b) 및 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트를 사용하여, 실시예 166의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 386.0 [M+H]+.
실시예 188
5- 브로모 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00362
출발 물질로서 5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 a) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 428.0 [M+H]+.
실시예 189
5- 사이클로프로필 -N-(1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 사이클로부틸 )-6-(피리딘-2- 일메톡시 ) 피콜린아미드
a) 5-브로모-6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00363
출발 물질로서 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 및 2-피리딘메탄올(CAN 586-98-1)을 사용하여, 실시예 9의 d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 308.9876(M+H)+.
b) 5- 사이클로프로필 -6-(피리딘-2- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00364
출발 물질로서 5-브로모-6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 및 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9)을 사용하여, 실시예 42의 a와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 271.1081(M+H)+.
c) 5-사이클로프로필-N-(1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)사이클로부틸)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드
Figure pct00365
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 및 1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1170897-28-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 406.2 [M+H]+.
실시예 190
5- 사이클로프로필 -N-(사이클로프로필(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)메틸)-6-(사 이클로프로필메 톡시) 피콜린아미드
Figure pct00366
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민(예를 들어, (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 191
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 ((R)-1- 하이드록시메틸 -1,2- 다이메틸 -프로필)-아미드
Figure pct00367
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (R)-2-아미노-2,3-다이메틸-부탄-1-올(CAN 155158-75-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 333.2 [M+H]+.
실시예 192
(S)-6-(3- 클로로페닐 )-N-(3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일) 피콜린아미드
Figure pct00368
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 360.0 [M+H]+.
실시예 193
(S)-6-(3- 클로로페닐 )-N-(4,4- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소펜탄 -2-일) 피콜린아미드
Figure pct00369
출발 물질로서 6-(3-클로로페닐)-2-피리딘카복실산(CAN 863704-38-5) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 374.1 [M+H]+.
실시예 194
5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(4- 하이드록시 -2- 메틸부탄 -2-일) 피콜린아미드
Figure pct00370
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 3-아미노-3-메틸-부탄-1-올(CAN 42514-50-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 319.1(M+H)+.
실시예 195
(S)-5-사이클로 프로필 -N-(3,3-다이메 틸 -1-(메틸 아미노 )-1-옥소부탄-2- 일 )-6-((테트라하이드로-2H-피란-4- 일 )메톡시)피콜린아미드
Figure pct00371
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(예를 들어, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 404.3 [M+H]+.
실시예 196
(S)-5- 사이클로프로필 -N-(4,4- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소펜탄 -2-일)-6-((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일) 메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00372
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(예를 들어, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 418.3 [M+H]+.
실시예 197
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
Figure pct00373
5-사이클로프로필-N-(사이클로프로필(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드(실시예 190)로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득할 수 있다. MS(EI): m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 198
(+)-5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [ 사이클로프로필 -(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 메틸 ]-아미드
Figure pct00374
5-사이클로프로필-N-(사이클로프로필(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드(실시예 190)로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득할 수 있다, MS(EI): m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 199
5-사이클로프로필-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드
Figure pct00375
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 189의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 394.2 [M+H]+.
실시예 200
(S)-N-(1-아미노-4- 메틸 -1- 옥소펜탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -6-(피리딘-2- 일메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00376
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 189의 b) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 201
(S)-5- 사이클로프로필 -N-(3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일)-6-(피리딘-2- 일메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00377
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 189의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 202
5-사이클로프로필-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드
Figure pct00378
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(예를 들어, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 203
(S)-5- 사이클로프로필 -N-(4- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소펜탄 -2-일)-6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 ) 피콜린아미드
Figure pct00379
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(예를 들어, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 404.2 [M+H]+.
실시예 204
(S)-N-(3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일)-6- 페닐피콜린아미드
Figure pct00380
출발 물질로서 6-페닐-피리딘-2-카복실산 (CAN 39774-28-2) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. MS(EI): m/e = 326.2 [M+H]+.
실시예 205
(S)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-페닐피콜린아미드
Figure pct00381
출발 물질로서 6-페닐-피리딘-2-카복실산 (CAN 39774-28-2) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. MS(EI): m/e = 326.2 [M+H]+.
실시예 206
5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-((S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드
Figure pct00382
실시예 69의 a에 기재된 과정과 유사하게, 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드(실시예 188)에 첨가하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 441.0 [M+H]+.
실시예 207
2-(6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일) 피콜린아미도 )-2- 에틸부탄산
Figure pct00383
예를 들어, i) 실시예 1과 유사하게 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b)을 2-아미노-2-에틸-부티르산 메틸 에스터(CAN 70974-26-4)와 커플링하는 단계; 및 ii) 실시예 48의 e에 기재된 조건과 유사하게 에스터 기를 비누화하는 단계에 의해 표제 화합물을 합성할 수 있다. MS(EI): m/e = 396.1 [M-H]-.
실시예 208
(S)-6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-N-(3,3-다이메틸-1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일) 피콜린아미드
Figure pct00384
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 411.4 [M+H]+.
실시예 209
(S)-6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-N-(4,4-다이메틸-1-( 메틸아미노 )-1- 옥소펜탄 -2-일) 피콜린아미드
Figure pct00385
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 425.0 [M+H]+.
실시예 210
(S)-6-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00386
출발 물질로서 6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (CAN 887982-40-3) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 344.1768(M+H)+.
실시예 211
(S)-N-(4- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소펜탄 -2-일)-6-(3-( 트라이플루오로메틸 )페닐) 피콜린아미드
Figure pct00387
출발 물질로서 6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 (CAN 887982-06-1) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 99.5%, 394.1734(M+H)+.
실시예 212
(S)-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-N-(4- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소펜탄 -2-일) 피콜린아미드
Figure pct00388
출발 물질로서 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (CAN 1261922-29-5) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 97.8%, 378.1376(M+H)+.
실시예 213
(S)-N-(3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일)-6-(3- 플루오로페닐 )피콜린아미드
Figure pct00389
출발 물질로서 6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (CAN 887982-40-3) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 99.1%, 344.1774(M+H)+.
실시예 214
(S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-피콜린아미드
Figure pct00390
출발 물질로서 6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 (CAN 887982-06-1) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 99.0%, 394.1735(M+H)+.
실시예 215
(S)-N-(3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일)-6-(3- 메톡시페닐 ) 피콜린아미드
Figure pct00391
출발 물질로서 6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-카복실산 (CAN 887982-11-8) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 99.1%, 356.1961(M+H)+.
실시예 216
(S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00392
출발 물질로서 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (CAN 1261922-29-5) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 98.4%, 378.1372(M+H)+.
실시예 217
(S)-5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -1-(피리딘-3-일)에틸)- 피콜린아미드
Figure pct00393
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸아민(CAN 336105-46-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 392.2 [M+H]+.
실시예 218
(R)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸)-피콜린아미드
Figure pct00394
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸아민(CAN 1212813-98-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 392.2 [M+H]+.
실시예 219
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
Figure pct00395
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(예를 들어, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음) 및 사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민(예를 들어, (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 413.1 [M+H]+.
실시예 220
2-({5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일}-아미노)-2-에틸-부티르산 메틸 에스터
Figure pct00396
출발 물질로서 5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 162의 b) 및 메틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 92398-54-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 500.1 [M+H]+.
실시예 221
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [ 사이클로프로필 -(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 메틸 ]-아미드
Figure pct00397
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민(예를 들어, (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 420.0 [M+H]+.
실시예 222
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드
Figure pct00398
a) (S)-t-부틸 3- 사이클로프로필 -1-( 다이메틸아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바메이트
Figure pct00399
출발 물질로서 (S)-2-(t-부톡시카본일아미노)-3-사이클로프로필프로판산(CAN 89483-06-7) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 256.3 [M]+.
b) (S)-2-아미노-3- 사이클로프로필 -N,N- 다이메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00400
다이옥산(4.68 mL, 18.7 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 에탄올(10 mL) 중 (S)-t-부틸 3-사이클로프로필-1-(다이메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(1.2 g, 4.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 16 시간 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 고체를 다이에틸 에테르(10 mL)로 제거하고, 여과 제거하고, 다이에틸 에테르(3 x 5 mL)로 세척하고 3 시간 동안 진공에서 40 ℃로 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(820 mg, 91%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 157.1 [M+H]+.
c) 5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-2- 사이클로프로필 -1- 다이메틸카바모일 -에틸)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N,N-다이메틸프로판아미드 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 372.2278(M+H)+.
실시예 223
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00401
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(예를 들어, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음) 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-2-일)에탄아민(CAN 503173-14-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 436.1 [M+H]+.
실시예 224
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00402
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-2-일)에탄아민(CAN 503173-14-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 443.1 [M+H]+.
실시예 225
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((-)- 메틸카바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드
Figure pct00403
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αR)-α-아미노-N-메틸-벤젠아세트아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 97549-10-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 합성 동안 라세미화가 발생하였고, 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 380.1968(M+H)+; αD 20(MeOH) = -6.0°.
실시예 226
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드
Figure pct00404
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αR)-α-아미노-N,N-다이메틸-벤젠아세트아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 129157-29-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 합성 동안 라세미화가 발생하였고, 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 레프로실(Reprosil) 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 394.2120(M+H)+; αD 20(MeOH) = +44.4°.
실시예 227
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((-)- 다이메틸카바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드
Figure pct00405
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αR)-α-아미노-N,N-다이메틸-벤젠아세트아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 129157-29-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 합성 동안 라세미화가 발생하였고, 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 394.2126(M+H)+; αD 20(MeOH) = -44.9°.
실시예 228
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1- 메틸카바모일 -부틸)-아미드
Figure pct00406
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 402.1 [M+H]+.
실시예 229
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
Figure pct00407
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민(예를 들어, (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 397.0 [M+H]+.
실시예 230
6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메톡시 )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3- 다이메틸 -1- 메틸카바모일 -부틸)-아미드
Figure pct00408
a) 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00409
출발 물질로서 메틸 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린에이트(실시예 113, c)를 사용하여, 실시예 125의 b에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 223.9 [M-H]-.
b) 6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피콜린산
Figure pct00410
6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산(330 mg, 1.46 mmol) 및 분말 칼륨 하이드록사이드(328 mg, 5.85 mmol)를 DMSO(9 mL) 중에서 용해하였다. 용액을 15 분 동안 상온에서 교반하였다. (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(170 mg, 170 μL, 1.46 mmol; CAN 14774-37-9)을 첨가하였다. 혼합물을 1 일 동안 상온에서 교반하고, 빙수/염수/1 N HCl(75 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수/염수(75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 회색 고체로서 표제 화합물(385 mg, 86%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 304.0 [M-H]-.
c) 6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드
출발 물질로서 6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 446.4 [M+H]+.
실시예 231
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 다이메틸카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00411
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (2S)-2-아미노-N,N,4-트라이메틸-펜탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 207595-81-1)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 374.2240(M+H)+.
실시예 232
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
Figure pct00412
a) 6- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 [ 사이클로프로필 -(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 메틸 ]-아미드
Figure pct00413
출발 물질로서 6-브로모-2-피리딘카복실산(CAN 21190-87-4) 및 사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민(예를 들어, (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 97%, 337.0289(M+H)+.
b) 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
출발 물질로서 6-브로모-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드(실시예 232, a) 및 B-(3-클로로-4-플루오로페닐)-보론산(CAN 144432-85-9)을 사용하여, 실시예 177의 b와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. MS(EI): m/e = 387.1 [M+H]+.
실시예 233
2-{[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터
Figure pct00414
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 및 메틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 92398-54-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 391.3 [M+H]+.
실시예 234
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(6-옥사-1- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3- 다이메틸 -1- 메틸카바모일 -부틸)-아미드
Figure pct00415
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00416
출발 물질로서 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 9의 d) 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄, 옥살레이트 염(CAN 1359655-43-8)을 사용하여, 실시예 32의 a에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 305.0 [M+H]+.
b) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(6-옥사-1- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -1-일)-피리딘-2-카 복실 산
Figure pct00417
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 사용하여, 실시예 125의 b에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 289.0 [M-H]-.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 431.1 [M+H]+.
실시예 235
6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00418
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)피콜린산(실시예 234의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 414.1 [M+H]+.
실시예 236
6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 [ 사이클로프로필 -(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 메틸 ]-아미드
Figure pct00419
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)피콜린산(실시예 234의 b) 및 사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민(예를 들어, (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 426.0 [M+H]+.
실시예 237
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00420
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸아민(CAN 1212813-98-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 443.1 [M+H]+.
실시예 238
2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 메틸 에스터
Figure pct00421
출발 물질로서 6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산(실시예 230의 b) 및 메틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 92398-54-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 433.5 [M+H]+.
실시예 239
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure pct00422
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 3-메틸-L-발린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 63038-27-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ESI) 361.3(M+H)+.
실시예 240
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((-)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00423
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘메탄아민(CAN 503173-14-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (S)-(-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 392.1950(M+H)+; αD 20(MeOH) = -91.1°.
실시예 241
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(-)-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00424
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α,5-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153834-40-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 98.1%, 343.1767(M+H)+; αD 20(MeOH) = -28.2°.
실시예 242
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(+)-3- 메틸 -1-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-부틸]-아미드
Figure pct00425
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 5-메틸-α-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155538-06-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/8% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 385.2234(M+H)+; αD 20(MeOH) = +22.5°.
실시예 243
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(-)-3- 메틸 -1-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-부틸]-아미드
Figure pct00426
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 5-메틸-α-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155538-06-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/8% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 385.2234(M+H)+; αD 20(MeOH) = -24.8°.
실시예 244
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(+)-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-프로필]-아미드
Figure pct00427
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-에틸-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 111997-68-3)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/8% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 98.5%, 357.1925(M+H)+; αD 20(MeOH) = +36.7°.
실시예 245
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(-)-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-프로필]-아미드
Figure pct00428
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-에틸-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 111997-68-3)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/8% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 357.1913(M+H)+; αD 20(MeOH) = -35.1°.
실시예 246
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-시아노-메틸-메틸)-아미드
Figure pct00429
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-프로판니트릴 모노하이드로클로라이드(CAN 2134-48-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/15% 에탄올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 286.1552(M+H)+; αD 20(MeOH) = -9.6°.
실시예 247
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((-)-1- 시아노 -3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00430
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-4-메틸-펜탄니트릴(CAN 65451-12-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/15% 에탄올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 328.2026(M+H)+; αD 20(MeOH) = -8.0°.
실시예 248
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((+)- 시아노 - 사이클로프로필 - 메틸 )-아미드
Figure pct00431
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-아미노-사이클로프로판아세토니트릴(CAN 149357-92-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 312.1706(M+H)+; αD 20(MeOH) = +9.0°.
실시예 249
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스터
Figure pct00432
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 메틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 92398-54-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 389.0 [M+H]+.
실시예 250
5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00433
a) 2-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산
Figure pct00434
메틸 2-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트(60 mg, 154 μmol, 실시예 233) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(7.74 mg, 184 μmol)를 THF(600 μL) 및 물(150 μL)의 혼합물 중에서 용해하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 상온에서 교반하였다. 추가 나트륨 하이드록사이드(24.6 mg, 614 μmol)를 첨가하고 교반을 70 ℃에서 추가 3 일 동안 계속하였다. 혼합물을 빙수/염수/1 N HCl(25 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수/염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하여 연황색 왁스형 고체로서 표제 화합물(49 mg, 85 %)을 수득하였다. MS: 375.3 [M-H]-.
b) 5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 390.3 [M+H]+.
실시예 251
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스터
Figure pct00435
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-아미노-2-에틸-부탄산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 70974-26-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 361.2120(M+H)+.
실시예 252
2-[(6- 사이클로프로필메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산
Figure pct00436
a) 에틸 2-(6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜린아미도 )-2- 에틸부탄오에이트
Figure pct00437
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 403.4 [M+H]+.
b) 2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산
에틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트(62 mg, 154 μmol)를 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(616 μL, 616 μmol), THF(600 μL) 및 MeOH(600 μL)의 혼합물 중에서 용해하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 일 동안 교반하고, 빙수/염수/1 N HCl(20 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수/염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 연황색 고체로서 표제 화합물(58 mg, 정량)을 수득하였다. MS: 373.1 [M-H]-.
실시예 253
6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메톡시 )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00438
a) 2-에틸-2-(6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜린아미도 )부탄산
Figure pct00439
출발 물질로서 메틸 2-에틸-2-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)부탄오에이트(실시예 238)를 사용하여, 실시예 252의 b에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 417.0 [M-H]-.
b) 6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메톡시 )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
출발 물질로서 2-에틸-2-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)부탄산 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 432.3 [M+H]+.
실시예 254
2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00440
a) 6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00441
출발 물질로서 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산 및 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄올(CAN 97-99-4)을 사용하여, 실시예 230의 b에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 290.0 [M-H]-.
b) 2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 에틸 에스터
출발 물질로서 6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 433.4 [M+H]+.
실시예 255
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ( 다이메틸카바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드
Figure pct00442
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-아미노-N,N-다이메틸-2-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드(CAN 1214036-19-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 445.1 [M+H]+.
실시예 256
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2- 사이클로프로필 -1- 다이메틸카바모일 -에틸)-아미드
Figure pct00443
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-N,N-다이메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 222의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 423.0 [M+H]+.
실시예 257
2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00444
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 375.0 [M+H]+.
실시예 258
(S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00445
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αS)-α-아미노-사이클로프로판프로판산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 206438-31-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 359.153(M+H)+.
실시예 259
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00446
a) 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)-2-에틸부탄산
Figure pct00447
출발 물질로서 메틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트(실시예 249)를 사용하여, 실시예 252의 b에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 373.1 [M-H]-.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
출발 물질로서 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)-2-에틸부탄산 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 388.0 [M+H]+.
실시예 260
6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [(-)- 사이클로프로필 -(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 메틸 ]-아미드
Figure pct00448
용리액으로서 헵탄/30% 2-프로판올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 라세미체(실시예 232)의 키랄 크로마토그래피로 표제 화합물을 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. MS(EI) 387.4(M+H)+.
실시예 261
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(+)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드
Figure pct00449
용리액으로서 헵탄/30% 2-프로판올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 라세미체(실시예 232)의 키랄 크로마토그래피로 표제 화합물을 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. MS(EI) 387.3(M+H)+.
실시예 262
6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메톡시 )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카복실산 (1- 다이메틸카바모일 -1-에틸-프로필)-아미드
Figure pct00450
출발 물질로서 2-에틸-2-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)부탄산(실시예 253의 a) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 463.4 [M+NH4]+.
실시예 263
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00451
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 234의 b) 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 432.3 [M+H]+.
실시예 264
6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-카복실산 (1- 다이메틸카바모일 -1-에틸-프로필)-아미드
Figure pct00452
출발 물질로서 2-에틸-2-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)부탄산(실시예 253의 a) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 432.1 [M+H]+.
실시예 265
2-[(5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00453
출발 물질로서 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9의 d) 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 415.0 [M+H]+.
실시예 266
2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00454
출발 물질로서 에틸 2-(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트(실시예 265) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 사용하여, 실시예 69의 a에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 426.0 [M+H]+.
실시예 267
6-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥 사다 이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00455
a) 6- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00456
출발 물질로서 6-브로모-2-피리딘카복실산(CAN 21190-87-4) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1240526-27-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 85%, 325.0293(M+H)+.
b) 6-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥 사다 이아졸-3-일)-에틸]-아미드
출발 물질로서 6-브로모-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 267의 a) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여, 실시예 177의 b와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 375.1017(M+H)+.
실시예 268
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00457
출발 물질로서 6-브로모-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 267의 a) 및 B-(3-클로로-4-플루오로페닐)-보론산(CAN 144432-85-9)을 사용하여, 실시예 267의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 91%, 375.1018(M+H)+.
실시예 269
2-{[6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 -2-옥소- 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터
Figure pct00458
실시예 1에 기재된 과정과 유사하게, 출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 메틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 92398-54-4)를 합하여 반응 생성물 중에서 1% 미만으로 표제 화합물을 단리하였다. 본 발명자들은 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산이 소량의 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-2-옥소-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산으로 오염되었다고 믿는다. MS(EI): m/e = 426.0 [M+H]+.
실시예 270
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4- 메틸 - 펜탄산 메틸 에스터
Figure pct00459
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 L-류신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 7517-19-3)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 361.2120(M+H)+.
실시예 271
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 시아노 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00460
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-아미노-4-메틸펜탄니트릴 하이드로클로라이드(CAN 72177-82-3)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 379.1 [M+H]+.
실시예 272
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [3- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-부틸]-아미드
Figure pct00461
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 5-메틸-α-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155538-06-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 436.0 [M+H]+.
실시예 273
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아미드
Figure pct00462
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-아미노-2,4-다이메틸펜탄-1-올(CAN 13893-55-5)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 398.1 [M+H]+.
실시예 274
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1-( 아제티딘 -1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드
Figure pct00463
a) 2-(5- 사이클로프로필 -6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미도 )-2- 에틸부탄산
Figure pct00464
출발 물질로서 에틸 2-(5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트(실시예 257)를 사용하여, 실시예 252의 b에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 347.1 [M+H]+.
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산 및 아제티딘(CAN 503-29-7)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 386.0 [M+H]+.
실시예 275
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(2-메톡시-에틸카바모일)-프로필]-아미드
Figure pct00465
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 274의 a) 및 2-메톡시에탄아민(CAN 109-85-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 404.4 [M+H]+.
실시예 276
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1-에틸-1-(에틸- 메틸 - 카바모일 )-프로필]-아미드
Figure pct00466
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 274의 a) 및 N-메틸에탄아민(CAN 624-78-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 388.0 [M+H]+.
실시예 277
6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00467
a) 6-(4- 플루오로벤질 )피콜린산
Figure pct00468
6-(4-플루오로벤질)피콜리노니트릴(24 mg, 113 μmol; CAN 1237431-32-1) 및 분말 나트륨 하이드록사이드(18.1 mg, 452 μmol)를 물(3 mL) 중에서 용해하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 추가 분말 나트륨 하이드록사이드(18.1 mg, 452 μmol)를 첨가하고 추가 2.5 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/0.1 N HCl(25 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙수/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 표제 화합물(21 mg, 80%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 230.1 [M-H]-.
b) 6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
출발 물질로서 6-(4-플루오로벤질)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여,실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 344.0 [M+H]+.
실시예 278
6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00469
출발 물질로서 6-(4-플루오로벤질)피콜린산(실시예 277의 a) 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(CAN 1228565-87-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 390.1 [M+H]+.
실시예 279
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드
Figure pct00470
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (2S)-2-아미노-2,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 956102-64-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 333.2175(M+H)+.
실시예 280
5- 브로모 -6-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00471
a) 5- 브로모 -6- 클로로피콜린산
Figure pct00472
500 mL 이목 환저 플라스크에서, 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘(CAN 185017-72-5; 4.0 g, 19.4 mmol)을 H2O(160 mL) 중에서 현탁하여 무색 현탁액을 수득하였다. 교반하에, 나트륨 도데실 설페이트(64 mg, 222 μmol) 및 KMnO4(9.19 g, 58.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 빙욕-냉각(탈색)하에 NaHSO3 용액(100 mL, 40%)을 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl(120 mL)로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고 진공에서 농축하여 출발 물질 및 생성물의 혼합물을 함유하는 백색 고체를 수득하였다. 고체를 TBME/THF(9:1; 50 mL) 중에서 용해하고 교반하에 2 N NaOH(15 mL)를 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 이어서, 현탁액을 물(100 mL)로 추출하였다. 수층을 TBME(50 mL)로 세척하였다. 수층을 2 N HCl(20 mL)로 산성화한 후, 이를 TBME/THF 혼합물(9:1; 2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고 진공에서 건조 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.8 g, 39%)을 수득하였다. MS(LC/MS): 235.9[M-H]+.
b) 5- 브로모 -6-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00473
아르곤 하에 무수 DMF(18 mL) 중 5-브로모-6-클로로피콜린산(실시예 280의 a; 0.75 g, 3.17 mmol)의 용액에 (3-메틸옥세탄-3-일)-메탄올(389 mg, 3.81 mmol)을 첨가하고 NaH(279 mg, 6.98 mmol)를 나누어 첨가하였다. 가스 방출이 정지할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 1.0 M HCl 수용액(10 mL)을 갖는 분별 깔때기에 부었다. 추출 후, 유기상을 수집하고 수상을 에틸아세테이트로 다시 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 27%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 302.0 [M+H]+.
c) 5- 브로모 -6-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
무수 DMF(1 mL) 중 5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 280의 b; 30 mg, 100 μmol)의 용액에 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(29.1 mg, 105 μmol) 및 휘니그(Hunig) 염기(52.4 μl, 300 μmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(실시예 12의 c; 14.2 mg, 100 μmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하고 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 임의의 후처리 과정 없이 분취용 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물(9.8 mg, 23%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 425.9 [M+H]+.
실시예 281
5- 브로모 -6-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00474
a) 2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 (3-티아졸-2-일- 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00475
-78 ℃에서 헥산 중 n-부틸리튬(1.6 M, 2.5 mL, 3.99 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 티아졸(364 mg, 4.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반한 후 테트라하이드로푸란(3.5 mL) 중 2-메틸-n-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아미드(CAN 1158098-73-7; 500 mg, 2.85 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 용액을 추가 30 분 동안 -78 ℃에서 교반한 후 22 ℃로 가온한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 배분하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추가 추출하고 유기층을 합하였다. 합한 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트-헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 구배 후, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 플러싱(flushing))로 정제하여 표제 화합물(495 mg, 67%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 261.0 [M+H]+.
b) 3-(티아졸-2-일)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00476
0 ℃에서 다이옥산 중 염산(117 μL, 467 μmol)의 4.0 M 용액을 메탄올(0.5 mL) 중 2-메틸-프로판-2-설핀산(3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 281의 a; 81 mg, 311 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 다이에틸 에테르로 마쇄하고 여과 제거하였다. 고체를 다이에틸 에테르로 추가 세척하고 고진공하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 70%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 157.1 [M+H]+.
c) 5- 브로모 -6-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 (3-티아졸-2-일- 옥세탄 -3-일)-아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 280의 b) 및 3-(티아졸-2-일)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(실시예 281의 b)를 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 440.4 [M+H]+.
실시예 282
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00477
a) 5- 브로모 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00478
25 mL 환저 플라스크에서, 5-브로모-6-클로로피콜린산(433 mg, 1.83 mmol) 및 분말 칼륨 하이드록사이드(411 mg, 7.32 mmol)를 DMSO(1.9 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하고, 이를 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2,2,2-트라이플루오로에탄올(275 mg, 198 μl, 2.75 mmol, 당량 1.5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 추가 0.75 당량의 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 첨가하고 반응 생성물을 48 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl/빙수(1 x 20 mL) 위에 붓고, iPrOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고, 감압하에 제거하고 CH2Cl2 및 헵탄(409 mg, 1.36 mmol, 74.4 % 수율)으로 재결정화한 후, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): m/e = 299.9 [M+H]+.
b) 5- 브로모 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 (3-티아졸-2-일- 옥세탄 -3-일)-아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 282의 a) 및 3-(티아졸-2-일)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(실시예 281의 b)를 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 438.0 [M+H]+.
실시예 283
5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00479
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 282의 a) 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-2-일)에탄아민(CAN 35272-15-2)을 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 460.4 [M+H]+.
실시예 284
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1-( 사이클로프로필메틸 - 카바모일 )-1-에틸-프로필]-아미드
Figure pct00480
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 274의 a) 및 사이클로프로필메탄아민(CAN 2516-47-4)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 400.1 [M+H]+.
실시예 285
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00481
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α,α-다이메틸-2-피리딘메탄아민(CAN 52568-28-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 352.2021(M+H)+.
실시예 286
6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3- 다이메틸 -1- 메틸카바모일 -부틸)-아미드
Figure pct00482
출발 물질로서 6-(4-플루오로벤질)피콜린산(실시예 277의 a) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 372.0 [M+H]+.
실시예 287
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드
Figure pct00483
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 274의 a) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 422.0 [M+H]+.
실시예 288
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00484
a) 5- 브로모 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00485
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 282의 a) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(실시예 12의 c)을 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 424.3 [M+H]+.
b) 5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
무수 톨루엔(1 mL) 중 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드(실시예 288의 a; 63.6 mg, 150 μmol)의 용액에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(21.4 mg, 165 μmol), BINAP(9.34 mg, 15.0 μmol), Pd(OAc)2(3.37 mg, 15.0 μmol) 및 Cs2CO3(122 mg, 375 μmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 120 ℃에서 밤새 교반하고 LCMS로 제어하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 DMF 중에서 재용해하고 분취용 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물(21 mg, 48 μmol, 32%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 437.4 [M+H]+.
실시예 289
2-[(6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00486
출발 물질로서 2-[(5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터(실시예 265) 및 피롤리딘(CAN 123-75-1)을 사용하여, 실시예 32의 a에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 404.4 [M+H]+.
실시예 290
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -3-일)-아미드
Figure pct00487
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 4-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(CAN 1228838-07-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 381.3 [M+H]+.
실시예 291
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산
Figure pct00488
실시예 252의 b에 기재된 과정과 유사하게, 2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터(실시예 289)를 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 376.3 [M+H]+.
실시예 292
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-아미드
Figure pct00489
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 1,1-다이옥사이도테트라하이드로티엔-3-일아민(CAN 6338-70-1)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 402.1 [M+H]+.
실시예 293
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 N' -(1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)- 하이드라지드
Figure pct00490
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(10 mg, 35.2 μmol; 실시예 69의 b), 3-설판일 하이드라진 하이드로클로라이드(6.34 mg, 42.2 μmol; CAN 1004-15-5), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(10.8 mg, 70.4 μmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(12.1 mg, 70.4 μmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(18.2 mg, 24.6 μL, 141 μmol)을 DMF(100 μL) 중에서 용해하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 상온에서 교반하고, 1 M HCl/빙수(20 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 조질 생성물(23 mg)을 수득하고, 이를 분취용 TLC(실리카 겔, 1.0 mm, 헵탄/EtOAc = 2:1, EtOAc로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(5 mg, 34%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 417.3 [M+H]+.
실시예 294
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00491
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α,α,5-트라이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1155530-59-8)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 97%, 372.1742(M+H)+.
실시예 295
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-6-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00492
출발 물질로서 5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드(실시예 281의 c) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 288의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 439.3 [M+H]+.
실시예 296
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드
Figure pct00493
a) [1-(5-아미노-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-1- 메틸 -에틸]- 카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00494
불활성 기체 대기 및 DMF(11.8 mL) 중 [1-(N-하이드록시카바미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(CAN 1251430-04-2; 5.9 g, 27.2 mmol)의 무색 용액에 1-피페리딘카보니트릴(CAN 1530-87-6; 3.29 g, 3.46 mL, 29.9 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 2.5 시간 동안 130 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 빙수(400 mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하고, 유기상을 빙수(200 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.0 g, 76%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 83%, 243.1453(M+H)+.
b) 3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아민 하이드로클로라이드(1:1)
Figure pct00495
에탄올(30 mL) 중 [1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(1.6 g, 6.6 mmol)의 용액에 다이옥산(4 M, 6.6 mL, 26.4 mmol) 중 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 40 ℃에서 4 시간 동안 고진공으로 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.2 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 99.9%, 143.0927(M+H)+.
c) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아민 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 296의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 98%, 358.1879(M+H)+.
실시예 297
6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00496
a) 5-브로모-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00497
5-브로모-6-클로로-2-피리딘카복실산(CAN 959958-25-9; 0.6 g, 2.54 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(712 mg, 6.34 mmol)를 DMF(30 mL) 및 THF(10 mL)와 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로판올(CAN 422-05-9; 3.01 g, 2 mL, 20.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 140 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL)에 붓고 합한 혼합물을 냉 1 M HCl(1 x 10 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하고 분취용 HPLC로 추가 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.176 g, 20%)을 수득하였다. MS(EI) 350.1(M+H)+.
b) 6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2- 카복실산 및 5- 사이클로프로필 -6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00498
팔라듐(II)아세테이트(2.44 mg, 10.9 μmol), 부틸비스(트라이사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-포스핀(5.8 mg, 16.3 μmol), (T-4)-사이클로프로필트라이플루오로-보레이트(1-) 칼륨(1:1)(80 mg, 543 μmol) 및 세슘 카보네이트(531 mg, 1.63 mmol)를 합하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체에 톨루엔(4.8 mL) 및 물(532 μL) 중 5-브로모-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (190 mg, 543 μmol)의 용액(진공처리하고 아르곤으로 플러싱함)을 격막 캡을 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 빙수/염수/1 N HCl(200 mL)의 혼합물 위에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 빙수/염수(200 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 두 생성물의 1:1 혼합물(195 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
출발 물질로서 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 및 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 297의 b) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하고, 생성물을 분취용 HPLC로 단리하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 398.1488(M+H)+.
실시예 298
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00499
출발 물질로서 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 및 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 297의 b) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하고, 생성물을 분취용 HPLC로 단리하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 97%, 438.1810(M+H)+.
실시예 299
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드
Figure pct00500
출발 물질로서 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 및 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 297의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하고, 생성물을 분취용 HPLC로 단리하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 452.1962(M+H)+.
실시예 300
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00501
출발 물질로서 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 및 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 297의 b) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하고, 생성물을 분취용 HPLC로 단리하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 461.1607(M+H)+.
실시예 301
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드
Figure pct00502
a) 5- 사이클로프로필 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00503
150 mL 환저 플라스크에서, Pd(OAc)2(15.7 mg, 70.0 μmol), 부틸-1-아다만틸포스핀(37.6 mg, 105 μmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(523 mg, 3.53 mmol), 세슘 카보네이트(3.42 g, 10.5 mmol) 및 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산(실시예 282의 a; 1.05 g, 3.5 mmol)을 합하였다. 플라스크를 진공에서 처리하고 아르곤으로 3 회 플러싱한 후, 격막 캡을 통해 톨루엔(25 mL)/H2O의 혼합물(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 재용해하고 1 M HCl(12.5 mL)로 추출하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(530 mg, 58%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 262.2[M+H]+.
b) 5- 사이클로프로필 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 ((S)-카바모일- 페닐 - 메틸 )-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 301의 a) 및 (S)-2-아미노-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드(CAN 60079-51-8)를 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 394.1 [M+H]+.
실시예 302
5- 사이클로프로필 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트 라이플루오 로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00504
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 301의 a) 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-2-일)에탄아민(CAN 35272-15-2)을 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 420.1 [M+H]+.
실시예 303
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00505
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 301의 a) 및 L-류시놀(CAN 17016-87-4)을 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 361.3 [M+H]+.
실시예 304
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00506
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 301의 a) 및 3-(티아졸-2-일)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(실시예 281의 b)를 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 400.1 [M+H]+.
실시예 305
5- 사이클로프로필 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1- 메틸 -1-티아졸-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00507
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 301의 a) 및 α,α-다이메틸-2-티아졸메탄아민(실시예 12의 c)을 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 386.3 [M+H]+.
실시예 306
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아미드
Figure pct00508
a) (E)-N-(2,2- 다이메틸프로필리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00509
아르곤 대기하에 무수 다이클로로메탄(150 mL) 중 피발알데하이드(2 g, 2.56 mL, 23.2 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.38 g, 27.9 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(6.36 g, 5.84 mL, 27.9 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물이 형성될 때까지 반응 생성물을 교반하면서 물을 천천히 첨가하여 급랭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물로 추출하고, 유기상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 조질 오일로서 표제 화합물(3.6 g, 82%)을 수득하였다. 조질물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS(EI): m/e = 190.3 [M+H]+.
b) N-(2,2- 다이메틸 -1-(티아졸-2-일)프로필)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00510
아르곤하에 -73 ℃에서 무수 THF(10 mL) 중 티아졸(247 mg, 206 μl, 2.91 mmol)의 용액에 헥산(1.82 mL, 2.91 mmol) 중 BuLi의 1.6 M 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -75 ℃에서 30 분 동안 교반하고 무수 THF(5 mL) 중 (E)-N-(2,2-다이메틸프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(실시예 306의 a; 500 mg, 2.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 냉욕을 제거하고 반응 생성물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 몇 방울의 물을 첨가하여 급랭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 부은 후, 용액을 1 M 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고 건조 증발시켜 암주황색 조질 오일로서 표제 화합물(666 mg, 92%)을 수득하였다. 조질물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. MS(EI): m/e = 275.2 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아미드
메탄올(15 mL) 중 N-(2,2-다이메틸-1-(티아졸-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(실시예 306의 c; 666 mg, 2.43 mmol)의 용액에 다이옥산(3.03 mL, 12.1 mmol) 중 4.0 M HCl 용액을 첨가하여 연적색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 건조 증발시켰다. 조질 고체를 다이에틸 에테르 중에서 마쇄하고, 여과 제거하고 고진공하에 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(346 mg, 69%)을 수득하고, 이를 출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 301의 a)을 사용하여, 실시예 280의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하기 위해 사용하였다. MS(EI): m/e = 414.3 [M+H]+.
실시예 307
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드
Figure pct00511
a) 2-(6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일) 피콜린아미도 )-2- 에틸부탄산
Figure pct00512
실시예 252의 b에 기재된 과정과 유사하게, 2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터(실시예 266)를 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 396.2 [M-H]-.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드
실시예 293에 기재된 과정과 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산 및 3,3-다이플루오로아제티딘(CAN 679431-52-8)을 표제 생성물로 축합하였다. MS(EI): m/e = 471.4 [M-H]-.
실시예 308
6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2- 카복실산 N' -(1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)- 하이드라지드
Figure pct00513
실시예 293에 기재된 과정과 유사하게, 6-(4-플루오로벤질)피콜린산(실시예 277의 a) 및 3-설판일 하이드라진 하이드로클로라이드(CAN 1004-15-5)를 표제 생성물로 축합하였다. MS(EI): m/e = 364.1 [M+H]+.
실시예 309
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1-(3-아미노-[1,2,4]옥 사다 이아졸-5-일)-1- 메틸 -에틸]-아미드
Figure pct00514
a) [1-(3-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00515
DMF(24 mL) 중 N-[(1,1-다이메틸에톡시)카본일]-2-메틸-알라닌(CAN 30992-29-1; 1.0 g, 4.92 mmol)의 무색 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.07 g, 5.9 mmol) 및 DIEA(1.72 mL, 4.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 연황색 용액을 아르곤하에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 아르곤하에 DMF(35 mL) 중 하이드록시구아니딘 설페이트 모노하이드레이트(3.93 g, 14.8 mmol), DIEA(2.6 mL, 7.4 mmol) 및 분자 체(4 Å, 2 g)의 현탁액을 40 분간에 걸쳐서 적가하고, 온도가 25 ℃를 넘지 않게 하였다. 첨가가 완료되면 추가 분자 체(2 g)을 첨가하고 반응 혼합물(연황색 현탁액)을 1.5 시간 동안 아르곤하에 실온에서 교반한 후, 130 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트(Celite: 등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고(HV 펌프) 잔사를 2-메톡시-2-메틸프로판(40 mL) 및 1 N NaOH(40 mL)로 20 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 2-메톡시-2-메틸프로판(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(106 mg, 8.9%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일아민 하이드로클로라이드(1:1)
Figure pct00516
에탄올(2 mL) 중 [1-(3-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 다이옥산(4 M, 0.41 mL, 1.65 mmol) 중 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 고진공에서 40 ℃로 4 시간 동안 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 정량)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) nd, 143.0928(M+H)+.
c) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일아민 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 309의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 358.1872(M+H)+.
실시예 310
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-카본일)-2,2- 다이메틸 -프로필]-아미드
Figure pct00517
a) (S)- 메틸 2-(6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일) 피콜린아미도 )-3,3- 다이메틸부탄오에이트
Figure pct00518
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 69의 b) 및 (S)-메틸 2-아미노-3,3-다이메틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 63038-27-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 412.3 [M+H]+.
b) (S)-2-(6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일) 피콜린아미도 )-3,3- 다이메틸부탄산
Figure pct00519
실시예 5의 c에 기재된 과정과 유사하게, (S)-메틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-3,3-다이메틸부탄오에이트를 리튬 하이드록사이드로 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): m/e = 396.1 [M-H]-.
c) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-카본일)-2,2- 다이메틸 -프로필]-아미드
출발 물질로서 (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-3,3-다이메틸부탄산 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7))를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 473.0 [M+H]+.
실시예 311
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-카본일)-3- 메틸 -부틸]-아미드
Figure pct00520
a) (S)-에틸 2-(6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일) 피콜린아미도 )-4- 메틸펜탄오에이트
Figure pct00521
출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 69의 b) 및 (S)-에틸 2-아미노-4-메틸펜탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 2743-40-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 426.3 [M+H]+.
b) (S)-2-(6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일) 피콜린아미도 )-4- 메틸펜탄산
Figure pct00522
실시예 5의 c에 기재된 과정과 유사하게, (S)-에틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄오에이트를 리튬 하이드록사이드로 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): m/e = 396.3 [M-H]-.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아미드
출발 물질로서 (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 473.3 [M+H]+.
실시예 312
2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00523
실시예 293에 기재된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 113의 d) 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 표제 생성물로 축합하였다. MS(EI): m/e = 403.4 [M+H]+.
실시예 313
5- 사이클로프로필 -6-((R)-3- 하이드록시 -1- 트라이플루오로메틸 - 프로폭시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00524
a) 5-사이클로프로필-6-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00525
6-클로로-5-사이클로프로필-2-피리딘카복실산(CAN 1211530-95-8; 100 mg, 506 μmol), (R)-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이올(219 mg, 1.52 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(114 mg, 1.01 mmol)를 DMF(2 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 140 ℃로 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 냉 1 M HCl(15 mL) 위에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 7.8%) 및 이의 위치이성질체를 수득하였다. MS(EI) 304.2(M+H)+.
b) 5- 사이클로프로필 -6-((R)-3- 하이드록시 -1- 트라이플루오로메틸 - 프로폭시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(실시예 313의 a) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) 432.4(M+H)+.
실시예 314
5- 사이클로프로필 -6-((R)-4,4,4- 트라이플루오로 -3- 하이드록시 - 부톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00526
a) 5-사이클로프로필-6-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00527
6-클로로-5-사이클로프로필-2-피리딘카복실산(CAN 1211530-95-8; 100 mg, 506 μmol), (R)-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이올(219 mg, 1.52 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(114 mg, 1.01 mmol)를 DMF(2 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 140 ℃로 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 냉 1 M HCl(15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 5.2%) 및 이의 위치이성질체를 수득하였다. MS(EI) 304.2(M+H)+.
b) 5-사이클로프로필-6-((R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(실시예 314의 a) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) 432.4(M+H)+.
실시예 315
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-2-일-부틸)-아미드
Figure pct00528
실시예 293에 기재된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 69의 b) 및 3-메틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-아민(CAN 825647-69-6)을 표제 생성물로 축합하였다. MS(EI): m/e = 431.4 [M+H]+.
실시예 316
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [1-(3,3-다이플루오로- 아제티딘 -1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드
Figure pct00529
실시예 293에 기재된 과정과 유사하게, 2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산(실시예 252의 b) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 표제 생성물로 축합하였다. MS(EI): m/e = 450.0 [M+H]+.
실시예 317
6-[(4- 플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00530
a) 메틸 6-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피콜린에이트
Figure pct00531
메탄올(10 mL) 중 (6-브로모피리딘-2-일)(4-플루오로페닐)메탄올(1 g, 3.54 mmol; CAN 875562-77-9), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(174 mg, 0.06 당량; CAN 95464-05-4) 및 트라이에틸아민(464 mg, 639 μL, 4.6 mmol)의 현탁액을 고압멸균기에서 일산화탄소 압력 70 바하에 110 ℃로 18 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 헵탄 중 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(853 mg, 92 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 262.0 [M+H]+.
b) 6-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피콜린산
Figure pct00532
실시예 5의 c에 기재된 과정과 유사하게, 메틸 6-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피콜린에이트를 리튬 하이드록사이드로 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): m/e = 246.1 [M-H]-.
c) 6-[(4- 플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
출발 물질로서 6-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 360.1 [M+H]+.
실시예 318
6-[(4- 플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]-피리딘-2- 카복실산 [(S)-3- 메틸 -1-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-부틸]-아미드
Figure pct00533
출발 물질로서 6-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피콜린산 및 (S)-5-메틸-α-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(이는 실시예 38의 a 내지 e에 기재된 과정과 유사하게 (2S)-2-[(t-부톡시카본일)아미노]-4-메틸펜탄산(CAN 13139-15-6)으로부터 제조됨)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 399.2 [M+H]+.
실시예 319
5- 사이클로프로필 -6-((S)-3- 하이드록시 -1- 트라이플루오로메틸 - 프로폭시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00534
a) 5-사이클로프로필-6-((S)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00535
6-클로로-5-사이클로프로필-2-피리딘카복실산(CAN 1211530-95-8; 180 mg, 901 μmol), (S)-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이올(394 mg, 2.73 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(307 mg, 2.73 mmol)를 DMF(3 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 140 ℃로 가열하고 48 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 냉 1 M HCl(15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 5.4%) 및 이의 위치이성질체를 수득하였다. MS(EI) 304.2(M+H)+.
b) 5- 사이클로프로필 -6-((S)-3- 하이드록시 -1- 트라이플루오로메틸 - 프로폭시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-((S)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(실시예 319의 a) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) 432.4(M+H)+.
실시예 320
5-사이클로프로필-6-((S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00536
a) 5- 사이클로프로필 -6-((S)-3- 하이드록시 -1- 트라이플루오로메틸 - 프로폭시 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00537
6-클로로-5-사이클로프로필-2-피리딘카복실산(CAN 1211530-95-8; 180 mg, 901 μmol), (S)-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이올(394 mg, 2.73 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(307 mg, 2.73 mmol)를 DMF(3 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 140 ℃로 가열하고 48 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 냉 1 M HCl(15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 8.3%) 및 이의 위치이성질체를 수득하였다. MS(EI) 304.2(M+H)+.
b) 5- 사이클로프로필 -6-((S)-4,4,4- 트라이플루오로 -3- 하이드록시 - 부톡시 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-((S)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(실시예 320의 a) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) 432.4(M+H)+.
실시예 321
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드
Figure pct00538
a) 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-아민
Figure pct00539
메탄올(11.1 mL) 중 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-온(0.85 g, 5.2 mmol; CAN 138835-88-8), 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 g, 19.2 mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.28 g, 16.6 mmol)의 현탁액을 70 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여 오일을 EtOAc와 1 M 수성 HCl 용액 사이에 배분하였다. 수층을 10% 수성 NaOH 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발시켜 갈색 오일로서 다음 반응 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 표제 화합물(233 mg, 27 %)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 166.2 [M+H]+.
b) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (3- 메틸 -1- 피리다진 -3-일-부틸)-아미드
실시예 293에 기재된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 69의 b) 및 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-아민을 표제 생성물로 축합하였다. MS(EI): m/e = 432.4 [M+H]+.
실시예 322
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3-옥소- 아제티딘 -1-일)-피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00540
a) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00541
출발 물질로서 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 9d) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(실시예 33의 d)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI) 455.1(M+H)+.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00542
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(150 mg, 380 μmol)를 톨루엔(6.0 mL) 중에서 용해하여 무색 용액을 수득하였다. 이 용액을 아르곤 스트림하에 5 분 동안 탈기하였다. 세슘 카보네이트(371 mg, 1.14 mmol), Pd2(dba)3CHCl3(39.3 mg, 38.0 μmol), [rac]-BINAP(47.3 mg, 75.9 μmol) 및 3-아제티딘올 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 18621-18-6; 49.9 mg, 455 μmol)를 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 마이크로파 오븐에서 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(3 mL)로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 필터 패드를 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 54%)을 수득하였다; NMR을 준수한다.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-옥소-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
-60 ℃에서 다이클로로메탄(1 mL) 중 옥살릴 클로라이드(14.4 mg, 9.94 μl, 114 μmol)의 용액에 다이클로로메탄(0.5 mL) 중에서 교반하는 DMSO(17.7 mg, 16.1 μl, 227 μmol)를 첨가하였다. -60 ℃ 내지 -50 ℃에서 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. -50 ℃에서 다이클로로메탄(1 mL) 중 6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(40 mg, 103 μmol)의 용액을 2 분간에 걸쳐서 첨가하였다. -60 ℃ 내지 -50 ℃에서 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 이어서, 트라이에틸아민(52.2 mg, 72.0 μl, 516 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 추가 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(34 mg, 85%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 92%, 386.1820(M+H)+.
실시예 323
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(+)-1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00543
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-사이클로프로필-α,5-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155536-64-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/15% 2-프로판올을 사용하는 Lux 5μ 아밀로즈-2 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 383.2090(M+H)+; αD 20(MeOH) = +49.3°.
실시예 324
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(-)-1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00544
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-사이클로프로필-α,5-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155536-64-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/15% 2-프로판올을 사용하는 Lux 5μ 아밀로즈-2 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 383.2082(M+H)+; αD 20(MeOH) = -44.7°.
실시예 325
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-3-일-부틸)-아미드
Figure pct00545
실시예 293에 기재된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 69의 b) 및 3-메틸-1-(피리딘-3-일)부탄-1-아민(CAN 938459-12-2)을 표제 생성물로 축합하였다. MS(EI): m/e = 431.5 [M+H]+.
실시예 326
5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -2-사 이클로프로 필-에틸)-아미드
Figure pct00546
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 155의 g) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 97의 a)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 382.1 [M+H]+.
실시예 327
5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00547
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 155의 g) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 421.1 [M+H]+.
실시예 328
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(S)- 카바모일 -(4-플 루 오로- 페닐 )- 메틸 ]-아미드
Figure pct00548
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αS)-α-아미노-4-플루오로-벤젠아세트아미드(CAN 785041-04-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 384.1716(M+H)+.
실시예 329
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(S)- 카바모일 -(4-클로로- 페닐 )- 메틸 ]-아미드
Figure pct00549
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (αS)-α-아미노-4-클로로-벤젠아세트아미드(CAN 488836-04-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 95%, 400.1434(M+H)+.
실시예 330
6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00550
a) 6-(이소부틸설폰일)피콜리노니트릴
Figure pct00551
다이클로로메탄(3 mL) 중 6-(이소부틸티오)피콜리노니트릴(109 mg, 567 μmol; CAN 1342094-07-8) 및 3-클로로벤조퍼옥시산(293 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하고, 수성 Na2S2O3 용액으로 급랭하고 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 표제 화합물(126 mg, 99%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 225.1 [M+H]+.
b) 6-(이소부틸설폰일)피콜린산
Figure pct00552
물(15 mL) 중 6-(이소부틸설폰일)피콜리노니트릴(126 mg, 562 μmol) 및 분말 나트륨 하이드록사이드(89.9 mg, 2.25 mmol)의 현탁액을 90 ℃로 24 시간 동안 가열하고, 빙수/0.1 N 수성 HCl 용액(1:1)에 붓고 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층을 빙수/염수(1:1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 표제 화합물(116 mg, 85%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 241.9 [M-H]-.
c) 6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
출발 물질로서 6-(이소부틸설폰일)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 356.2 [M+H]+.
실시예 331
6- 이소부틸설판일 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00553
출발 물질로서 6-(이소부틸티오)피콜린산(CAN 1247607-03-9) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 324.2 [M+H]+.
실시예 332
5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure pct00554
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 155의 g) 및 (S)-2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(CAN 336105-45-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 430.3 [M+H]+.
실시예 333
2-{[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산
Figure pct00555
a) 에틸 2-(5-사이클로프로필-6-(4-플루오로벤질)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트
Figure pct00556
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 155의 g) 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 413.1 [M+H]+.
b) 2-{[5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산
실시예 252의 b에 기재된 과정과 유사하게, 에틸 2-(5-사이클로프로필-6-(4-플루오로벤질)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트를 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 383.3 [M-H]-.
실시예 334
6-사이클로프로필메톡시-5-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00557
a) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-((S)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00558
출발 물질로서 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 322의 a) 및 (3S)-3-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸일]옥시]-피롤리딘(CAN 207113-36-8)을 사용하여, 실시예 322의 b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 보호기를 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 제거하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 402.2134(M+H)+.
c) 6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3-옥소- 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 334의 a)를 사용하여, 실시예 322의 c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 400.1987(M+H)+.
실시예 335
6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2- 카복실산 [(S)-3- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥 사다 이아졸-3-일)-부틸]-아미드
Figure pct00559
출발 물질로서 6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 330 b) 및 (S)-5-메틸-α-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(이는 실시예 38의 a 내지 e에 기재된 과정과 유사하게 (2S)-2-[(t-부톡시카본일)아미노]-4-메틸펜탄산(CAN 13139-15-6)으로부터 제조됨)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 395.2 [M+H]+.
실시예 336
(S)-2-{[5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-4-메틸- 펜탄산
Figure pct00560
a) (S)-에틸 2-(5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로벤질 ) 피콜린아미도 )-4- 메틸펜탄오에이트
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 155의 g) 및 (S)-에틸 2-아미노-4-메틸펜탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 2743-40-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 413.2 [M+H]+.
b) (S)-2-{[5- 사이클로프로필 -6-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-4- 메틸 - 펜탄산
실시예 5의 c에 기재된 과정과 유사하게, (S)-에틸 2-(5-사이클로프로필-6-(4-플루오로벤질)피콜린아미도)-4-메틸펜탄오에이트를 리튬 하이드록사이드로 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 337
2-{[5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메톡시 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산
Figure pct00561
a) 에틸 2-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트
Figure pct00562
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(예를 들어, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 166의 b) 보다 유사한 방식으로 제조될 수 있음) 및 에틸 2-아미노-2-에틸부탄오에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 419.3 [M+H]+.
b) 2-{[5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메톡시 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산
실시예 252의 b에 기재된 과정과 유사하게, 에틸 2-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄오에이트를 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 389.3 [M-H]-.
실시예 338
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1- 메틸 -1-(4-메틸-5-옥소-4,5- 다이하이드로 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00563
a) [1- 메틸 -1-(5-옥소-4,5- 다이하이드로 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00564
DMF(7.5 mL) 중 [1-(N-하이드록시카바미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(CAN 1251430-04-2; 1.0 g, 4.6 mmol)의 무색 용액에 피리딘(455 mg, 465 μl, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 메틸 클로로포름에이트(478 mg, 392 μl, 5.06 mmol)을 한번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 가온시키고 실온에서 추가 90 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(15 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 유기상을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사(1.2 g, 백색 고체)를 피리딘(5 mL)과 합하고 3 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 피리딘을 진공에서 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.0 g, 89%)을 수득하였다. LCMS(ESI) 242.1151(M-H)-.
b) [1- 메틸 -1-(4- 메틸 -5-옥소-4,5- 다이하이드로 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]- 카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00565
THF(30.0 mL) 중 [1-메틸-1-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(1.5 g, 6.17 mmol)의 무색 용액에 메탄올(296 mg, 374 μl, 9.25 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.94 g, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(1.5 g, 1.46 mL, 7.4 mmol)를 20 분간에 걸쳐서 최대 5 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 추가 30 분 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하고 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 70g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.4 g, 89%)을 수득하였다. GCMS(EI) 98%, 257.0(M)+.
c) 3-(1-아미노-1- 메틸 -에틸)-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-온 하이드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00566
에탄올(15 mL) 중 [1-메틸-1-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(1.45 g, 5.64 mmol)의 용액에 다이옥산(5.64 mL, 22.5 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 5 mL의 부피까지 농축하였다. 교반하면서 다이에틸 에테르(15 mL)를 30 분간에 걸쳐서 한 방울씩 첨가하고 교반을 추가 30 분 동안 계속하였다. 침전물을 여과로 단리하고, 다이에틸 에테르(3 x 1 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.0 g, 95%)을 수득하였다. GCMS(EI) 157.0(M)+.
d) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-메틸-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 338의 c)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 99%, 373.1870(M+H)+.
실시예 339
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (3- 메틸 -1-피리미딘-2-일-부틸)-아미드
Figure pct00567
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 3-메틸-1-(피리미딘-2-일)부탄-1-아민(CAN 1178500-15-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 432.4 [M+H]+.
실시예 340
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2- 카복 실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00568
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 α-사이클로프로필-α,5-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155536-64-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 434.5 [M+H]+.
실시예 341
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00569
a) 2-아미노-3- 사이클로프로필 -2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure pct00570
EtOH(10 mL) 중 1-사이클로프로필-프로판-2-온(1.0 g, 10.2 mmol; CAN 4160-75-2) 및 수성 암모니아(물 중 25%, 15 mL)의 용액에 암모늄 클로라이드(1.63 g, 30.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 칼륨 시아나이드(900 mg, 15.3 mmol)를 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 빙수(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 빙수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.8 g, 63%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 0.14-0.16(d, 6.4Hz, 2H); 0.45-0.49(d, 6.4Hz, 2H); 0.78-0.85(m, 1H); 1.39(s, 3H); 1.46-1.51(m, 1H), 1.53-1.63(m, 1H); 2.52(br s, 2H).
b) ( 시아노 - 사이클로프로필메틸 - 메틸 - 메틸 )- 카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00571
다이클로로메탄(20 mL) 중 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오니트릴(0.8 g, 6.45 mmol) 및 다이이소프로필 에틸 아민(3.36 mL, 19.8 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트(2.38 mL, 9.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 유기상을 빙수 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:9)로 정제하여 연황색 액체로서 표제 화합물(0.8 g, 66%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 0.12-0.21(m, 2H); 0.46-0.48(m, 2H); 0.72-0.77(m, 1H); 1.44(s, 9H); 1.55(s, 3H); 1.66-1.68(dd, 13.8Hz & 7.2 Hz, 1H); 1.82-1.87(dd, 13.8Hz & 7.2 Hz, 1H); 7.47(br s, 1H).
c) [2- 사이클로프로필 -1-(N- 하이드록시카밤이미도일 )-1- 메틸 -에틸]- 카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00572
나트륨 바이카보네이트(0.204 g, 2.9 mmol)를 EtOH(10 mL) 및 물(10 mL) 중에서 용해하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.204 g, 2.9 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 에탄올(5 mL) 중 (시아노-사이클로프로필메틸-메틸-메틸)-카밤산 t-부틸 에스터(3)(0.7g, 2.67 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL) 중에서 용해한 후 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(콤비-플래시, 40 g, 에틸 아세테이트/n-헥산 = 5:95)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.45 g, 65%)을 수득하였다. LCMS(ELSD 피크 면적, ESI) 100%, 258.2 [M+H]+.
d) [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00573
무수 아세트산(10 mL) 중 [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(300 mg, 1.16 mmol)의 용액을 100 ℃로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 H2O(20 mL) 중에서 용해하고 수성 NaHCO3 용액(pH 약 7 내지 8)으로 염기성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 내지 200 메쉬, 20 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 점착성 고체로서 표제 화합물(0.15 g, 46%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 0.012-0.014(m, 2H); 0.31-0.38(m, 2H); 0.56-0.58(m, 1H); 1.32(s, 9H); 1.55(s, 3H); 1.69-1.98(brs, 2H); 2.56(s, 3H), 7.19(br s, 1H).
e) 2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 에틸아민 하이드로클로라이드
Figure pct00574
메탄올(10 mL) 중 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(0.4 g, 1.43 mmol)의 용액에 염산(다이옥산 중 4 N, 3.5 mL, 14.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 연황색 고체로서 표제 생성물(0.25 g, 81%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 0.010-0.02(m, 2H); 0.38-0.42(m, 2H); 0.61-0.63(m, 1H); 1.67(s, 3H); 1.78-1.91(m, 2H); 2.66(s, 3H); 8.89(br s, 3H).
f) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 448.5 [M+H]+.
실시예 342
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸설판일 -프로필)-아미드
Figure pct00575
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (2S)-2-아미노-4-(메틸티오)-부탄아미드, 모노하이드로클로라이드(CAN 14510-08-1)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 415.16 [M+H]+.
실시예 343
6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00576
a) 6- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00577
출발 물질로서 6-브로모-2-피리딘카복실산(CAN 21190-87-4) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. MS(EI) 353.0(M+H)+.
b) 6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
출발 물질로서 6-브로모-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 343의 a) 및 B-(3-클로로-4-플루오로페닐)-보론산(CAN 144432-85-9)을 사용하여, 실시예 117의 6과 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 401.1179(M+H)+.
실시예 344
6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2- 카복실산 {(S)-3- 메틸 -1-[(7-니트로- 벤조[1,2,5]옥사다이아졸 -4- 일아미노 )- 메틸 ]-부틸}-아미드
Figure pct00578
a) 6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 아지도메틸 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00579
DMF(25.6 mL) 및 CCl4(6.4 mL) 중 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드(실시예 14의 b; 231 mg, 639 μmol)의 무색 용액에 나트륨 아지드(49.9 mg, 767 μmol) 및 트라이페닐포스핀(352 mg, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 배분하고, 유기상을 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 갈색 왁스형 고체의 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 45%)을 수득하였다. MS(ESI) 387.3(M+H)+.
b) 6- 사이클로프로필메톡시 -5- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 아미노메틸 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00580
6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-아지도메틸-3-메틸-부틸)-아미드(107 mg, 277 μmol)를 2-프로판올(725 μL)과 합하여 회백색 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액에 트라이에틸아민(56.0 mg, 77.2 μl, 554 μmol), 1,3-프로판다이티올(3.00 mg, 2.8 μl, 27.7 μmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(15.7 mg, 415 μmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 10% 시트르산 용액(5 mL) 및 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물(5 mL, 1:1)로 교반하였다. 수층의 pH를 2 N NaOH를 사용하여 12로 조정하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 무색 점성 오일로서 표제 화합물(32 mg, 32%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) 361.3(M+H)+.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 {(S)-3-메틸-1-[(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-메틸]-부틸}-아미드
THF(555 μL) 중 6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-아미노메틸-3-메틸-부틸)-아미드(30 mg, 83.2 μmol)의 무색 용액에 7-니트로-2,1,3-벤즈옥사다이아졸-4-아민(CAN 10199-91-4; 19.9 mg, 100 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 흑색 고체 잔사를 플래시 크로마토그래피(염기성 실리카 겔, 10 g, 다이클로로메탄 및 헵탄의 1:1 혼합물 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(25 mg, 57%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 524.2609(M+H)+.
실시예 345
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메탄설폰일 -프로필)-아미드
Figure pct00581
(S)-N-(1-아미노-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미드(10 mg, 24.1 μmol; 실시예 342)를 다이클로로메탄(200 μL) 중에서 용해하였다. 황색 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 3-클로로벤젠카보퍼옥시산(8.33 mg, 48.3 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 상온에서 교반하고, 빙수/포화 NaHCO3 용액(20 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 추출물을 빙수/염수(20 mL)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 분취용 TLC(실리카 겔, EtOAc, 다이클로로메탄/EtOAc = 1:1로 용리)로 정제하여 백색 오일로서 표제 화합물(11 mg, 37%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 447.4 [M+H]+.
실시예 346
5-사이클로프로필-6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00582
a) 5- 브로모 -6-( 이소부틸티오 )피콜린산
Figure pct00583
5-브로모-6-클로로피콜린산(2 g, 8.46 mmol; CAN 959958-25-9), 2-메틸프로판-1-티올(915 mg, 1.1 mL, 10.2 mmol) 및 세슘 카보네이트(6.89 g, 21.1 mmol)를 DMSO(100 mL) 중에서 현탁하였다. 반응 혼합물을 150 ℃로 가열하고 1 일 동안 교반하고, 상기 혼합물을 빙수/1 N HCl(100 mL) 위에 부었다. 수층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수/염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 주황색 고체로서 표제 화합물(2.49 g, 51%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(EI): m/e = 288.4 [M-H]-.
b) 메틸 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린에이트
Figure pct00584
5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린산(500 mg, 1.72 mmol)을 메탄올(5 mL) 중에서 용해하여 황색 용액을 수득하였다. 황산(169 mg, 92.3 μL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 빙수/염수(25 mL) 위에 부었다. 수층을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하고 빙수/염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다. 상기 오일을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 헵탄 중 0% 내지 15% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물(205 mg, 39%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 306.3 [M+H]+.
c) 5- 사이클로프로필 -6-( 이소부틸티오 )피콜린산
Figure pct00585
출발 물질로서 메틸 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린에이트를 사용하여, 실시예 5의 a에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(EI): m/e = 252.4 [M+H]+.
d) 5- 사이클로프로필 -6- 이소부틸설판일 -피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3-메틸-부틸)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸티오)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 364.5 [M+H]+.
실시예 347
6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00586
출발 물질로서 6-브로모-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 343의 a) 및 β-(3-플루오로페닐)-보론산(CAN 768-35-4)을 사용하여, 실시예 177의 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 99%, 367.1571(M+H)+.
실시예 348
6-(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00587
출발 물질로서 6-브로모-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드(실시예 343의 a) 및 β-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐)-보론산(CAN 182344-23-6)을 사용하여, 실시예 177의 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 435.1442(M+H)+.
실시예 349
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-메탄설폰일-1,1-다이메틸-프로필)-아미드
Figure pct00588
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-메틸-4-(메틸설폰일)-2-부탄아민(CAN 1250515-16-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 95%, 381.1843(M+H)+.
실시예 350
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00589
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α,α,5-트라이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1155530-59-8)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 94%, 372.1743(M+H)+.
실시예 351
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00590
a) 메틸 5- 브로모 -6-( 이소부틸설폰일 ) 피콜린에이트
Figure pct00591
메틸 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린에이트(30 mg, 98.6 μmol; 실시예 346의 b)를 다이클로로메탄(1 mL) 중에서 용해하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 3-클로로벤조퍼옥시산(34.0 mg, 197 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 상온에서 교반하고, 빙수(20 mL) 위에 붓고 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 추출물을 10% 수성 Na2O3S2 용액(15 mL)으로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 수성 10% 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 조질 생성물을 수득하였다. 실리카 겔(3 g, 헵탄/EtOAc = 1:1)을 통해 여과하여 백색 오일로서 표제 화합물(19 mg, 70%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 338.3 [M+H]+.
b) 5- 사이클로프로필 -6-( 이소부틸설폰일 )피콜린산
출발 물질로서 메틸 5-브로모-6-(이소부틸설폰일)피콜린에이트를 사용하여 실시예 5의 a에 기재된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(EI): m/e = 284.3 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산 및 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 395.5 [M+H]+.
실시예 352
5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00593
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산(실시예 351의 b) 및 (S)-2-사이클로프로필-1-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 38의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 433.2 [M+H]+.
실시예 353
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00594
출발 물질로서 6-사이클로프로필메틸옥시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-2-티아졸메탄아민(CAN 1155530-59-8)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 422.4588(M+H)+.
실시예 354
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2- 카복실산 ((R)-3- 메틸 -1- 피리다진 -3-일-부틸)-아미드
Figure pct00595
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-아민(실시예 321의 a)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄, 에탄올 및 2-프로판올의 혼합물을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. MS(EI): m/e = 432.5 [M+H]+.
실시예 355
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3- 메틸 -1- 피리다진 -3-일-부틸)-아미드
Figure pct00596
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-아민(실시예 321의 a)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄, 에탄올 및 2-프로판올의 혼합물을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. MS(EI): m/e = 432.5 [M+H]+.
실시예 356
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(2-하이드록시-에틸카바모일)-프로필]-아미드
Figure pct00597
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 274의 a) 및 2-(트라이메틸일옥시)에탄아민(CAN 5804-92-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 390.5 [M+H]+.
실시예 357
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(+)-2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00598
a) 2-아미노-3- 사이클로프로필 -2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure pct00599
에탄올(10 mL) 중 1-사이클로프로필-프로판-2-온(CAN 4160-75-2; 1.0 g, 10.2 mmol) 및 수성 암모니아(물 중 25%, 10 mL)의 용액에 암모늄 클로라이드( 1.63 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 칼륨 시아나이드(1 g, 15.30 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 빙수(50 mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 빙수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.8 g, 62.99%)을 수득하였다. NMR(400 MHz, DMSO) δ = 2.52(bds, 2H); 1.6-1.5(m, 1H); 1.49-1.4(m, 1H); 1.39(S, 3H); 0.85-0.75(m, 1H); 0.49-0.44(m, 2H); 0.16-0.14(m, 2H).
b) (1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00600
다이클로로메탄(20 mL) 중 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오니트릴(1.0 g, 6.4 mmol) 및 트라이에틸 아민(3.36 mL, 19.8 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트(CAN 24424-99-5; 2.38 mL, 9.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 유기상을 빙수 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:9)로 정제하여 연황색 액체로서 표제 화합물(1.2 g, 66%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적, ESI) 83%, 225.14(M+H).
c) [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00601
나트륨 바이카보네이트(247.52 mg, 2.94 mmol)를 물(2 mL) 중에서 용해하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드(204.747 mg, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 에탄올(10 mL) 중 (1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-카밤산 t-부틸 에스터(600 mg, 2.69 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL) 중에서 용해한 후 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 25 g, 에틸 아세테이트/n-헥산 = 3:7)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(450 mg, 66%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적, ESI) 100%, 258.4(M+H).
d) 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터
Figure pct00602
무수 아세트산(10 mL) 중 [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(300 mg, 1.16 mmol)의 용액을 120 ℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 점착성 액체로서 표제 화합물(0.2 g, 61%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적, ESI) 90%, 282.2(M+H).
e) 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민
Figure pct00603
메탄올(5 mL) 중 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터(0.2 g, 0.7 mmol)의 용액에 염산(다이옥산 중 4 N, 0.87 mL, 3.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하고 pH를 2 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조정하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 조질 생성물(0.1 g, 78%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적, ESI) 80%, 182.0(M+H).
f) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 357의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/10% 2-프로판올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 397.2230(M+H)+; αD 20(MeOH) = +25.7°.
실시예 358
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(-)-2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00604
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 357의 e)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/10% 2-프로판올을 사용하는 레프로실 키랄 NR 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 397.2244(M+H)+; αD 20(MeOH) = -22.3°.
실시예 359
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00605
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 t-부틸아민(CAN 75-64-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 340.5 [M+H]+.
실시예 360
2-{[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00606
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 351의 b) 및 2-아미노-2-에틸-부탄산 에틸 에스터(CAN 189631-96-7)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 425.4 [M+H]+.
실시예 361
5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1- 메틸카바모일 -부틸)-아미드
Figure pct00607
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 351의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,4,4-트라이메틸-펜탄아미드(CAN 1160161-70-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 424.6 [M+H]+.
실시예 362
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((S)-2-옥소- 테트라하이드로 -푸란-3-일)-아미드
Figure pct00608
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 (3S)-3-아미노다이하이드로-2(3H)-푸란온(CAN 2185-02-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 317.1500(M+H)+.
실시예 363
N'-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-N-사이클로프로필메틸- 하이드라진카복실산 t-부틸 에스터
Figure pct00609
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 1-(사이클로프로필메틸)-하이드라진카복실산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAN 1314973-05-1)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 402.2375(M+H)+.
실시예 364
5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아미드
Figure pct00610
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 351의 b) 및 (2S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸-부탄아미드(CAN 89226-12-0)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 410.6 [M+H]+.
실시예 365
5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트 라이플 루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00611
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 351의 b) 및 (S)-2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(CAN 336105-46-5)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 442.4 [M+H]+.
실시예 366
(S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4- 메틸 - 펜탄산 t-부틸 에스터
Figure pct00612
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 L-류신 1,1-다이메틸에틸 에스터 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 2748-02-9)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 98.7%, 403.2599(M+H)+.
실시예 367
5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00613
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 351의 b) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아미드(실시예 70의 b)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 410.21 [M+H]+.
실시예 368
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00614
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 t-부틸아민(CAN 75-64-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 289.4 [M+H]+.
실시예 369
5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 )-피리딘-2- 카복실산 t-부 틸아미 드
Figure pct00615
출발 물질로서 2-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 166의 b) 및 t-부틸아민(CAN 75-64-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 319.4 [M+H]+.
실시예 370
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00616
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 (3-메틸옥세탄-3-일)-아민(CAN 874473-14-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 371
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 (2-옥소-[1,3]옥사진안-3-일)-아미드
Figure pct00617
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 3-아미노테트라하이드로-2H-1,3-옥사진-2-온(CAN 54924-47-9)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 98.7%, 332.1612(M+H)+.
실시예 372
5- 사이클로프로필 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)-아미드
Figure pct00618
a) 5- 브로모 -6-(1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2- 일옥시 )피콜린산
Figure pct00619
5-브로모-6-클로로피콜린산(5 g, 21.1 mmol; CAN 959958-25-9)을 DMSO(100 mL) 중에서 용해하여 무색 용액을 수득하였다. 이 용액에 칼륨 하이드록사이드(4.75 g, 84.6 mmol)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반하였고, 반응 혼합물이 백색 현탁액으로 변하였다. 이어서, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(2.41 g, 1.92 mL, 21.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 일 동안 상온에서 교반하고, 빙수/1 N HCl(200 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 400 mL)로 추출하였다. 유기층을 빙수/염수(200 mL)로 세척하고, 합하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 주황색 고체로서 표제 화합물(6.9 g, 정량)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 312.3 [M-H]-.
b) 5- 사이클로프로필 -6-(1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2- 일옥시 )피콜린산
Figure pct00620
아르곤 대기하에 5-브로모-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(2 g, 6.37 mmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(952 mg, 6.43 mmol), 세슘 카보네이트(6.22 g, 19.1 mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(28.6 mg, 127 μmol)를 톨루엔(55 mL) 및 물(6.11 mL) 중에서 현탁하였다. 부틸-1-아다만틸포스핀(68.5 mg, 191 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃로 1 일 동안 가열하고, 빙수/1 N HCl(150 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙수/염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.38 g, 79%)을 수득하였다. MS(EI): m/e = 276.2 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 388.4 [M+H]+.
실시예 373
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00621
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(실시예 372의 b) 및 α,α,5-트라이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1153831-97-0)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 399.5 [M+H]+.
실시예 374
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드
Figure pct00622
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-아미노-사이클로프로판아세트아미드(CAN 1100749-41-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 2-프로판올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 97.7%, 330.1804(M+H)+; αD 20(MeOH) = +43.3°.
실시예 375
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산 ((-)- 카바모일 -사이클로프로필- 메틸 )-아미드
Figure pct00623
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메틸옥시-피리딘-2-카복실산(실시예 42의 a) 및 α-아미노-사이클로프로판아세트아미드(CAN 1100749-41-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/20% 2-프로판올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 330.1806(M+H)+; αD 20(MeOH) = -40.1°.
실시예 376
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((+)- 카바모일 - 사이클로프로필 - 메틸 )-아미드
Figure pct00624
출발 물질로서 6-사이클로프로필메틸옥시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 α-아미노-사이클로프로판아세트아미드(CAN 1100749-41-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/40% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 381.1739(M+H)+; αD 20(MeOH) = +35.0°.
실시예 377
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 ((-)- 카바모일 - 사이클로프로필 - 메틸 )-아미드
Figure pct00625
출발 물질로서 6-사이클로프로필메틸옥시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 α-아미노-사이클로프로판아세트아미드(CAN 1100749-41-4)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 용리액으로서 헵탄/40% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 381.1734(M+H)+; αD 20(MeOH) = -23.5°.
실시예 378
6- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산 (1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00626
출발 물질로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 69의 b) 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판아민(CAN 112738-68-8)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 392.4 [M+H]+.
실시예 379
(+)-5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 일카바모일 )-에틸]-아미드
Figure pct00627
a) (S)-3- 사이클로프로필 -2-[(5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산
Figure pct00628
(S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터(실시예 258, 42 mg, 117 μmol)를 THF(2 mL) 중에서 용해하였다. 물(0.66 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(14.8 mg, 352 μmol)를 첨가한 후, 혼합물을 가열하고 3 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(7 mL)을 첨가하고 혼합물을 1 N HCl로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(14 mL 및 7 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(36 mg, 정량)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 345.1814(M+H)+.
b) 5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(( RS )-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 일카바모일 )-에틸]-아미드
Figure pct00629
DMF(3 mL) 중 (S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TBTU(103 mg, 0.319 mmol), DIEA(249 μL, 1.45 mmol) 및 최종적으로 1-아미노-3-피롤리딘올(CAN 887591-10-8; 30 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 다이클로로메탄 중 0% 내지 20% 메탄올)로 정제하여 백색 포말로서 생성물의 에피머 혼합물인 표제 화합물(90 mg, 72%)을 수득하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 96%, 429.2493(M+H)+.
c) (+)-5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(S)-2-사 이클로프로 필-1-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 일카바모일 )-에틸]-아미드
표제 화합물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 실시예 379의 b의 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 429.2495(M+H)+; αD 20(MeOH) = +54.4°.
실시예 380
(-)-5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(S)-2- 사이클로프로필 -1-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 일카바모일 )-에틸]-아미드
Figure pct00630
표제 화합물을 용리액으로서 헵탄/20% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 상에서 실시예 379의 b의 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. LCMS(UV 피크 면적/ESI) 100%, 429.2503(M+H)+; αD 20(MeOH) = -50.2°.
실시예 381
(+)-5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00631
a) 5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2- 카복실산 [(R,S)-1-사 이클로프로 필-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00632
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 351의 b) 및 α-사이클로프로필-α,5-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1155536-64-3)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(EI): m/e = 433.4 [M+H]+.
b) (+)-5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2- 카복실산 [1-사 이클로프로 필-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
표제 화합물을 실시예 381의 a의 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상이성질체를 단리하였다. MS(EI): m/e = 433.4 [M+H]+.
실시예 382
(-)-5- 사이클로프로필 -6-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00633
표제 화합물을 실시예 381의 a의 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (-)-거울상이성질체를 단리하였다. MS(EI): m/e = 433.4 [M+H]+.
실시예 383
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합 분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1 시간 동안 30 ℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀 분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 우수한 친화력을 나타낸다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 10 μM의 활성을 갖는다. 화학식 I의 특정 화합물은 상기 분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 3 μM의 활성을 갖는다. 화학식 I의 다른 특정 화합물은 상기 분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 100 nM의 활성을 갖는다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24 시간 전에 1x HT 보충물 및 10 % 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥(코닝 코스타(Corning Costar) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37 ℃로 항온처리하였다. 생장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30 ℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30 ℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μl; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고 2 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10 초를 사용하여 플레이트를 2 회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, 여기서 T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 참조 화합물에 대한 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
상기 분석에서, 본 발명에 따른 화합물은 0.5 nM 내지 10 μM의 인간 CB2 EC50을 갖는다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 0.5 nM 내지 1 μM의 인간 CB2 EC50을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 특정 화합물은 0.5 nM 내지 100 nM의 인간 CB2 EC50을 갖는다. 이들은 방사성 리간드 및 cAMP 분석 모두에서, 또는 이러한 2가지 분석 중 하나에서 인간 CB1 수용체에 대하여 10 배 이상의 선택성을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
β- 어레스틴 전좌 분석-패쓰헌터( PathHunter : 상표)(디스코브알엑스( DiscoveRx ))
패쓰헌터(상표) β-어레스틴 CHO-K1 CNR1 세포주(카탈로그 번호 #93-0200C2) 및 β-어레스틴 CHO-K1 CNR2 세포주(카탈로그 번호 #93-0706C2)를 디스코브알엑스 코포레이션(DiscoveRx Corporation)으로부터 구입하였다. β-어레스틴에 융합된 β-갈락토시다아제 EA 단편 및 표적 수용체에 융합된 프로링크(ProLink) 상보성 펩티드를 발현하도록 세포주를 조작하였다. 패쓰헌터(상표) 단백질 상보성 분석(디스코브알엑스 코포레이션 #93-0001)을 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 세포 플레이팅 시약 2(20μL, 디스코브알엑스 #93-0563R2A)가 함유된 384-웰 플레이트(코닝 코스타 #3707, 백색, 투명한 바닥) 중에 7500(CNR1) 및 10000(CNR2) 세포를 함유하도록 분석 플레이트를 시딩하였다. 37 ℃(5% CO2, 95% 상대 습도)에서 밤새 항온처리한 후, 시험 화합물(5 μL)을 첨가하고(1% 최종 DMSO 농도), 30 ℃에서 90 분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 검출 시약(12 μL)을 첨가하고 실온에서 60 분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 빅터(Victor) 3V 판독기(퍼킨 엘머)를 사용하여 화학 발광의 신호에 대하여 플레이트를 분석하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00642
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기 언급한 필름 코트의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00643
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00644
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물 중에서 용해하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00645

    상기 식에서,
    R1은 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 페닐알킬, 할로페닐알킬, 페닐하이드록시알킬, 페닐옥시알킬, 페닐알콕시, 알콕시페닐, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 3-알콕시-아제티딘일, 테트라하이드로피란일알킬, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로티오피란일 1,1-다이옥사이드, 1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-4-일, 피페리딘-2-온일, 테트라하이드로푸란일알콕시, 피리딘일알콕시, 알킬옥세탄일알콕시, 하이드록실할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬설판일 또는 (할로)(할로알킬)페닐이고,
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 1H-피라졸일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 1,1-다이옥사이도-2-이소티오아졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노, 하이드록시옥세탄일, 알킬설폰일, 옥세탄일, 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸, 3,3-다이플루오로-2-옥소-아제티딘일, 옥소-아제티딘일 또는 옥소-피롤리딘일이거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 고리와 함께 테트라하이드로퀴놀린일 또는 알킬테트라하이드로퀴놀린일을 형성하고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CR5R6)m(CR7R8)n-R9이거나,
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일, 1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란일, 티오모폴린일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸 또는 1-하이드록시알킬피롤리딘일을 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 피리다진일, 할로페닐, 피리미딘일, 알킬설판일알킬 및 알킬설폰일알킬로부터 선택되거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일 또는 옥세탄일을 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9는 알킬, 하이드록실, 시아노, 카복실, 알콕시카본일, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 테트라하이드로피란일, 알킬[1,2,4]티아다이아졸일, [1,2,4]티아다이아졸일, 알킬아미노카본일, 알킬테트라하이드로피란일, 알킬이속사졸일, 아미노카본일, 모폴린일, 다이하이드로-옥사졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시카본일사이클로알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬사이클로알킬, 알콕시피리딘일, 피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 하이드록시알킬피페리딘일, 이속사졸일, 아제티딘-카본일, 알콕시알킬아미노카본일, 사이클로알킬-알킬아미노카본일, 할로아제티딘일카본일, 알킬옥소피롤리딘일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐아미노, 아미노[1,2,4]옥사다이아졸일, 4-알킬-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일, 알킬설폰일, 알킬[1,2,4]티아졸일, 하이드록시알킬아미노카본일, 옥소테트라하이드로푸란일, (사이클로알킬알킬)(알콕시카본일)아미노, 2-옥소-[1,3]옥사진안일, 할로알킬 또는 하이드록시피롤리딘일아미노카본일이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 할로페닐알킬, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 피리딘일알콕시, 하이드록시할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설판일 또는 알킬설폰일인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로페닐, 할로페닐알킬, 알콕시페닐, 할로페닐옥시, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 하이드록시할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설판일 또는 알킬설폰일인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬알콕시, 할로페닐, 할로페닐알킬, 테트라하이드로피란일알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 할로알콕시, 하이드록실할로알킬옥시, 할로페닐하이드록시알킬, 알킬설판일 또는 알킬설폰일인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필메톡시, 클로로페닐, 플루오로페닐메틸, 플루오로클로로페닐, 테트라하이드로피란일메톡시, 테트라하이드로푸란일메톡시, 펜타플루오로프로필옥시, 트라이플루오로하이드록시부틸옥시, 플루오로페닐하이드록시메틸, 부틸설판일 또는 부틸설폰일인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 1H-피라졸일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 1,1-다이옥사이도-2-이소티오아졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노, 하이드록시옥세탄일 또는 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬아미노, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 할로아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로알킬아미노 또는 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 비스(트라이플루오로에틸)아미노, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 사이클로프로필아미노 또는 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 고리와 함께 다이메틸테트라하이드로퀴놀린일을 형성하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐, 플루오로페닐 및 피리다진일로부터 선택되거나, R5 및 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸, 테트라하이드로피란일 또는 사이클로프로필을 형성하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 하이드록실, 시아노, 카복실, 알콕시카본일, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 테트라하이드로피란일, 알킬[1,2,4]티아다이아졸일, 알킬아미노카본일, 알킬테트라하이드로피란일, 알킬이속사졸일, 아미노카본일, 모폴린일, 다이하이드로-옥사졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시카본일사이클로알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬사이클로알킬, 피페리딘일, 할로아제티딘일카본일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일 또는 알킬인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 하이드록실, 카복실, 알킬[1,2,4]옥사다이아졸일, 티아졸일, 알킬아미노카본일, 아미노카본일, 모폴린일, 알콕시알콕시, 피페리딘일, 시아노, 피리딘일, 할로아제티딘일카본일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일, 알콕시카본일 또는 알킬인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 하이드록실, 메틸[1,2,4]옥사다이아졸일, 티아졸일, 메틸아미노카본일, 아미노카본일, 모폴린일, 메톡시메톡시, 피페리딘일, 시아노, 피리딘일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸일, 다이메틸아미노카본일, 메톡시카본일, N-메틸-N-에틸아미노카본일, 다이플루오로아제티딘일카본일 또는 메틸인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    메틸 2-(6-(3-클로로페닐)피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
    메틸 2-(6-(2-클로로페닐)피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
    6-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    메틸 2-메틸-2-(5-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미도)프로판오에이트;
    메틸 2-(5-사이클로프로필-6-(2,4-다이클로로페닐아미노)피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
    메틸 2-(6-(2,4-다이클로로페닐아미노)-5-메틸피콜린아미도)-2-메틸프로판오에이트;
    2-[(6-사이클로헥실-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
    (6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
    (6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-티오모폴린-4-일-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 사이클로헥실아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 페닐아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-다이메틸카바모일-1-에틸-프로필)-아미드;
    6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    [5-메틸-6-(피페리딘-1-설폰일)-피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (2-메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(3-메틸-이속사졸-5-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-3-일)-아미드;
    (6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    (5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-일]-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-티아졸-2-일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 [1-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-티아졸-2-일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1,1-다이옥사이도-1,2-이소티아졸리딘-2-일)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
    5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    2-[(6-사이클로헥실-피리딘-2-카본일)-아미노]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로헥실-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-옥사졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-사이클로헥실)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아미드;
    7,7-다이메틸-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아미드;
    N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에톡시메틸)-에틸]-아미드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(1-하이드록시-사이클로부틸)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    N-(2-시아노프로판-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
    N-(1-아미노-2,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    N-(1-아미노-2-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    (R)-N-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    (R)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-일)피콜린아미드;
    5-브로모-6-(4-플루오로-펜옥시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    N-(1-아미노-2,4-다이메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (4-카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-N-((S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-N-((S)-4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-N-((S)-4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
    N-((S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-펜옥시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-브로모-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-N-(1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)사이클로부틸)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-N-(사이클로프로필(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
    (S)-6-(3-클로로페닐)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-클로로페닐)-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
    (S)-N-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
    (S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-페닐피콜린아미드;
    (S)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-페닐피콜린아미드;
    5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-((S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
    2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산;
    (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(3-플루오로페닐)피콜린아미드;
    (S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)피콜린아미드;
    (S)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-(3-메톡시페닐)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
    (R)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    2-({5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일}-아미노)-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-다이메틸카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    2-{[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 메틸 에스터;
    (S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스터;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-시아노-메틸-메틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-시아노-사이클로프로필-메틸)-아미드;
    2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
    2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 에틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
    2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
    (S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(-)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(+)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-다이메틸카바모일-1-에틸-프로필)-아미드;
    2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
    6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-다이메틸카바모일-1-에틸-프로필)-아미드;
    2-[(5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
    2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
    6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-2-옥소-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
    (S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(2-메톡시-에틸카바모일)-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(에틸-메틸-카바모일)-프로필]-아미드;
    6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
    5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(사이클로프로필메틸-카바모일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드;
    2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 N'-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-하이드라지드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(5-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
    6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-카바모일-페닐-메틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 N'-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-하이드라지드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3-아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    2-[(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
    5-사이클로프로필-6-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-((R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-2-일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    6-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-2-카복실산 [(S)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-((S)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-((S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3-옥소-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-3-일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-카바모일-(4-클로로-페닐)-메틸]-아미드;
    6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    2-{[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-3-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
    (S)-2-{[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카본일]-아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리미딘-2-일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸설판일-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 {(S)-3-메틸-1-[(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-메틸]-부틸}-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메탄설폰일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-메탄설폰일-1,1-다이메틸-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((R)-3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(2-하이드록시-에틸카바모일)-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    2-{[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 에틸 에스터;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드;
    N'-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-N-사이클로프로필메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스터;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    (S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스터:
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-옥소-[1,3]옥사진안-3-일)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((+)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((-)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일카바모일)-에틸]-아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일카바모일)-에틸]-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드; 및
    (-)-5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-1-일아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-3-모폴린-4-일-프로필)-아미드;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-메틸카바모일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로펜틸-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3-메틸-1-티아졸-2-일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필아미노-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-티아졸-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에톡시메틸)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-[비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드;
    N-((S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
    (S)-5-사이클로프로필-N-(4,4-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피콜린아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(SR)-사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산;
    (S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-1-다이메틸카바모일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-다이메틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아미드;
    2-{[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-에틸-부티르산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    2-에틸-2-{[6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-부티르산 메틸 에스터;
    (S)-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-3,3-다이메틸-부티르산 메틸 에스터;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-부틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((-)-1-시아노-3-메틸-부틸)-아미드;
    (S)-3-사이클로프로필-2-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-에틸-1-(에틸-메틸-카바모일)-프로필]-아미드;
    6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-3,3-다이메틸-1-메틸카바모일-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-((R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [1-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-에틸-프로필]-아미드;
    6-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-((S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리딘-3-일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(S)-카바모일-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 {(S)-3-메틸-1-[(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-메틸]-부틸}-아미드;
    5-사이클로프로필-6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((R)-3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(+)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(-)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((+)-카바모일-사이클로프로필-메틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드; 및
    (+)-5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  17. NHR3R4, 아미드 결합 형성 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 A
    Figure pct00646

    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 17 항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 효과량을 투여함을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소 빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식편 신장병, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간경화증 또는 종양의 치료 또는 예방 방법.
  25. 전술된 발명.






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