KR20190072565A - 조혈 프로스타글란딘 d 신타제 억제제로서의 1,3 이치환된 시클로부탄 또는 아제티딘 유도체 - Google Patents

조혈 프로스타글란딘 d 신타제 억제제로서의 1,3 이치환된 시클로부탄 또는 아제티딘 유도체 Download PDF

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데이비드 노먼 디턴
유 구오
애슐리 폴 핸콕
크리스티 셜트
배리 조지 시어러
에밀리 데스파뉴 스미스
유진 엘. 스튜어트
스티븐 앤드류 톰슨
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 (여기서 R, R1, R2, R3, Y, Y1, a, X 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)이 개시된다. 본 발명의 화합물은 조혈 프로스타글란딘 D 신타제 (H-PGDS)의 억제제이고, 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 H-PGDS 활성을 억제하는 방법 및 그와 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

조혈 프로스타글란딘 D 신타제 억제제로서의 1,3 이치환된 시클로부탄 또는 아제티딘 유도체
본 발명은, 신규 화합물, 조혈 프로스타글란딘 D 신타제 (H-PGDS) 억제제로서의 화합물의 용도, 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법, 특히 H-PGDS 억제제가 지시되는 상태, 예컨대 신경변성 질환 및 근골격 질환, 예컨대 PGD2가 병리학적 역할을 하는 것으로 간주되는 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료에서의 화합물의 용도, H-PGDS의 억제제가 지시되는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도, 및 인간에서 H-PGDS의 억제가 지시되는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2 (PGD2)는 아라키돈산 대사의 산물이고, 고친화도 IgE 수용체의 알레르겐-매개된 가교를 포함한 다중 메카니즘 및 세포 활성화 경로를 통한 자극에 반응하여 비만 세포에 의해 합성되는 주요 프로스타노이드 매개자이다 (Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631). 다른 세포, 예컨대 수지상 세포, Th2 세포 및 상피 세포도 또한 PGD2를 생산하지만, 비만 세포보다 더 낮은 수준으로 생산한다. PGD2는 특이적 G-단백질 커플링된 수용체 DP1 (Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. (J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)) 및 DP2 (CRTH2) (Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. (Gene, 227, 71-77))의 활성화를 통해 그의 효과를 매개하고, 또한 표적 세포에 대해 트롬복산 A2 (TXA2)에 대한 수용체인 TP 수용체를 통해 작용한다.
프로스타글란딘 D 신타제 (PGDS)는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 PGH2의 PGD2로의 촉매 이소머라제 전환을 담당하는 효소이다. PGD2는 H-PGDS (조혈-유형 또는 H-유형) 또는 L-PGDS (리포칼린-유형 또는 L-유형) 효소의 작용에 의해 생성된다 (Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120). H-PGDS 활성은 글루타티온에 의존성이고, 모두 알레르기성 질환의 병리상태에서의 주요 세포인 비만 세포, 항원-제시 세포 (예를 들어 수지상 세포), 대식세포 및 Th2 세포를 포함한 면역 및 염증 세포에 의한 PGD2의 생성에서 중요한 역할을 한다. 대조적으로, L-유형은 글루타티온-비의존성이고, 주로 중추 신경계, 생식 기관 및 심장에 위치한다. PGDS의 이들 2종의 이소형은 별개의 촉매 특성, 3차 구조, 및 세포 및 조직 분포를 갖는 것으로 보인다.
억제제 HQL-79를 사용하여, H-PGDS는 또한 알레르기성 질환에서 뿐만 아니라 다른 질환, 예컨대 뒤시엔느 근육 이영양증 (Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14) 및 (Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744) 및 (Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84), 척수 좌상 손상 (Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614), 신경염증 (Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393), 및 신경변성 질환 (Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)에서도 소정 역할을 하는 것으로 시사되었다. PGD2가 지방생성을 유도할 수 있는 PPARγ에 대한 강력한 리간드인 15-데옥시-Δ12,14PGJ2로 전환되기 때문에, H-PGDS는 대사 질환, 예컨대 당뇨병 및 비만에서 소정 역할을 하는 것으로 또한 시사되었다 (Tanaka et al. (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367). PGD2는 니아신-유도된 피부 홍조에서 소정 역할을 하는 것으로 시사되었다 (Papaliodis et al. (2008) Niacin-induced "flush" involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672).
문헌 [Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (HPGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548; 및 Hohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186]이 또한 관심 대상이다.
이러한 증거에 기초하여, PGD2 형성을 억제하는 H-PGDS의 화학적 억제제는 다중 수용체에서 PGD2 및 그의 대사물의 생물학적 작용을 동시에 억제하고, PGD2가 병리학적 역할을 하는 것으로 간주되는 다양한 질환의 치료에서의 치료 이익에 대한 잠재력을 제공한다.
국제 특허 출원 WO2005/094805, WO2007/007778, WO2007/041634, 2008/121670, WO2008/122787, WO2009/153720, WO2009/153721, WO2010/033977, WO2010/104024, WO2011/043359, WO2011044307, WO2011/090062, 일본 특허 출원 2007-51121 및 미국 특허 출원 2008/0146569는 특정 H-PGDS 억제제 및 H-PGDS의 활성과 연관된 질환의 치료에서의 그의 용도를 개시한다.
본 발명의 목적은, 적합하게는 근육 이영양증의 치료를 위한 추가의 H-PGDS 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서 R, R1, R2, R3, Y, Y1, a, X 및 Z는 하기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 H-PGDS 활성을 가지며, 특정 장애의 치료 또는 예방에 대한 용도를 갖는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서 제1 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 H-PGDS의 억제가 유익한 장애의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 H-PGDS 억제제가 지시되는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뒤시엔느 근육 이영양증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 선천성 근긴장증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 근긴장증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 열상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 열상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 근육 좌상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 근육 좌상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근긴장성 이영양증 유형 I의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근긴장성 이영양증 유형 I을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근긴장성 이영양증 유형 II의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근긴장성 이영양증 유형 II를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건선의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 퇴행성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 H-PGDS 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 이영양증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 H-PGDS 억제 화합물과 추가의 활성 성분을 공-투여하는 방법이 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 선천성 근긴장증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 열상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 근육 좌상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근긴장성 이영양증 유형 I의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근긴장성 이영양증 유형 II의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 천식의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건선의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근육 이영양증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 H-PGDS의 억제제가 지시되는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 H-PGDS의 억제가 지시되는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 H-PGDS의 억제가 지시되는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
도 1. 도 1은 정상 마우스에서 사지 근육 손상 후 실시예 141의 화합물을 사용한 H-PGDS 억제의 기능적 복구 용량 반응 곡선의 보호 및 가속화를 도시한다.
본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서
X는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
Y는 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
Y1은 부재 또는 CH3이고;
Z는 NH 또는 O이고;
a는 0 또는 1이고;
R은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
R1은 하기로부터 선택되고:
아릴,
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
헤테로아릴,
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴;
R2는 O 및 S로부터 선택되고;
R3은 하기로부터 선택되고:
아릴,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
시클로알킬,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
헤테로사이클,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클,
헤테로아릴,
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴;
각각의 Ra는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
-OH,
C1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬,
시아노,
-OC1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
-C(O)OC1-6알킬, 및
플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-6알킬;
각각의 Rb는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
시아노,
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1-6알킬,
Re,
-OC1-6알킬,
-ORe,
옥소,
히드록실,
시클로알킬,
Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
아미노,
-NHRx,
여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -OC1-6알킬; 플루오로, 옥소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬; C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2, -NH시클로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
헤테로아릴,
Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
헤테로사이클,
Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클,
-SO2H, 및
-SO2C1-6알킬;
각각의 Rf는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1-6알킬,
Re,
옥소,
-OH,
아미노,
-NHRx1,
여기서 Rx1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
-NRx2Rx3,
여기서 Rx2 및 Rx3은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
니트로, 및
시아노;
각각의 Re는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1-6알킬,
-OC1-6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, -CN 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
옥소,
=N,
히드록실,
아미노,
-NHRxx, 또는 =NRxx,
여기서 Rxx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -OC1-5알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1-5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
-NRxx1Rxx2,
여기서 Rxx1 및 Rxx2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
아릴,
Rxx3에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
여기서 Rxx3은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬; -OC1-5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨,
시클로알킬,
Rxx4에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
여기서 Rxx4는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬; -OC1-5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨,
니트로, 및
시아노.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, X는 탄소 및 질소로부터 선택된다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, X는 질소이다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, X는 탄소이다.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, Y는 독립적으로 수소 및 CH3으로부터 선택된다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 부재 또는 CH3이다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, Y는 수소이다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 부재한다.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, Z는 NH 또는 O이다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, Z는 NH이다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, Z는 O이다.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, a는 0 또는 1이다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, a는 0이다. 적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, a는 1이다.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, R은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택된다.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 하기로부터 선택되고:
페닐,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
벤조티아졸릴,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조티아졸릴,
퀴놀리닐,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴놀리닐,
티에노피리디닐,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 티에노피리디닐,
벤조푸라닐,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조푸라닐,
퀴나졸리닐,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴나졸리닐,
벤조이미다졸릴,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이미다졸릴,
이미다조피리디닐,
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 이미다조피리디닐,
벤조이소티아졸릴, 및
Ra에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이소티아졸릴;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
플루오로,
클로로,
브로모,
-CH3,
-CH2CH3,
-OCH3,
-OCF3, 및
-OCHF2.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 O 및 S로부터 선택되고, 적합하게는 O이다.
적합하게는 화학식 (I)의 화합물에서, R3은 하기로부터 선택되고:
시클로헥실,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로헥실,
테트라졸릴,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라졸릴,
아제티디닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 아제티디닐,
시클로부타닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로부타닐,
티아졸릴,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸릴,
옥사디아졸릴,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사디아졸릴,
피페리디닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 피페리디닐,
피리미디닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미디닐,
인돌리닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
테트라히드로퀴놀리닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로퀴놀리닐,
피리디닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 피리디닐,
테트라히드로피라닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로피라닐,
피롤리디닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 피롤리디닐,
스피로헵타닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 스피로헵타닐,
모르폴리닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 모르폴리닐,
인돌리닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
아자스피로헵타닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 아자스피로헵타닐,
옥사졸릴,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사졸릴,
티아디아졸릴,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 티아디아졸릴,
트리아졸릴,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 트리아졸릴,
디히드로인데닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 디히드로인데닐,
2-아자스피로[3.3]헵탄,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 2-아자스피로[3.3]헵탄,
피리다지닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 피리다지닐,
피라지닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 피라지닐,
티오페닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 티오페닐,
테트라히드로티오페닐,
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로티오페닐,
푸라닐, 및
Rb에 의해 1 내지 3회 치환된 푸라닐;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
-C(OH)(CH3)2,
-CH2CH2CH2CH3,
-CH3,
-OH
시아노,
-OCH2CH(OH)시클로프로필,
-OCH2C(CH3)(OH)시클로프로필,
-CH2OH,
-NH2,
-CH2CHF2,
-C(CH3)3,
-NHCH(CF3)CH2OH,
-CH(CH3)CHF2,
-NHCH(CH3)CHF2,
옥소,
-CH(CH3)OH,
-CH(OH)시클로프로필,
-C(CH3)(CF3)OH,
-C(O)OCH2CH3,
-C(O)시클로프로필,
-OCH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH3,
-OCH2CH2OCH3,
-C(NHCH3)N시아노,
-NHC(O)OC(CH3)3,
-NHC(O)NH시클로헥실,
NH피리미디닐,
-CH(CH3)CF3,
-C(O)OCH2페닐,
-C(O)NH테트라히드로피란,
-CH2CF3,
-C(O)OCH3,
-C(O)OC(CH3)3,
-S(O)2CH3,
시클로프로필,
-OCH3,
-CH2(클로로-메톡시페닐),
-C(O)N(CH3)2,
-NHCH(CF3)CH3,
-NHC(CH3)(OH)CHF2,
-C(O)NH2,
-C(O)OH,
-C(O)NH(CH3),
-CH(CH3)2,
-CF3,
-C(CH2)CH3,
-CH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH2CH3,
플루오로,
-CH2C(O)CH2CH3,
-CH2C(O)OCH2CH3,
티아졸릴,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 티아졸릴,
피리미디닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 피리미디닐,
피리디닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 피리디닐,
아제티디닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 아제티디닐,
옥사졸릴,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사졸릴,
옥사디아졸릴,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사디아졸릴,
이소티아졸리디닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 이소티아졸리디닐,
이미다졸리디닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 이미다졸리디닐,
옥소옥사졸리디닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 옥소옥사졸리디닐,
모르폴리닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 모르폴리닐,
테트라졸릴,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 테트라졸릴,
피라지닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 피라지닐,
피리다지닐,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 피리다지닐,
피라졸릴,
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 피라졸릴,
티오페닐, 및
Rf에 의해 1 또는 2회 치환된 티오페닐;
각각의 Rf는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
시아노,
-C(NH)OCH3,
-C(O)NH2,
플루오로,
클로로,
-C(O)NH2,
-C(O)NHCH3,
-CH3,
-C(O)OCH3,
-C(O)CH3,
-C(O)OCH2CH3,
-C(OH)(CH3)2,
-NHCH(CH3)2,
-NHCH2CH2OCH3,
-N(CH3)2,
옥소,
-OCH3, 및
-C(O)NHCH2CH2OCH2CH3.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (I)의 본 발명 화합물에 포함된다:
Figure pct00003
여기서
X1은 탄소 및 질소로부터 선택되고;
Y10은 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
Y11은 부재 또는 CH3이고;
Z1은 NH 또는 O이고;
a1은 0 또는 1이고;
R10은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
R11은 하기로부터 선택되고:
아릴,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
R12는 O 및 S로부터 선택되고;
R13은 하기로부터 선택되고:
아릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
시클로알킬,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로알킬,
헤테로사이클,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로사이클,
헤테로아릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
각각의 Ra1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1-4알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, 옥소 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-4알킬,
-OC1-6알킬,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, 옥소 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬, 및
-C(O)OC1-3알킬;
각각의 Rb1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
시아노,
플루오로,
클로로,
C1-6알킬,
Re1,
-OC1-6알킬,
-ORe1,
옥소,
히드록실,
시클로알킬,
Rf1에 의해 치환된 시클로알킬,
아미노,
-NHRx10,
여기서 Rx10은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -OC1-6알킬; 플루오로, 옥소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬; C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2, -NH시클로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
헤테로아릴,
Rf1에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
헤테로사이클,
Rf1에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클,
-SO2H, 및
-SO2C1-6알킬;
각각의 Rf1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1-6알킬,
Re1,
옥소,
-OH,
아미노,
-NHRx11,
여기서 Rx11은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
-NRx12Rx13,
여기서 Rx12 및 Rx13은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
니트로, 및
시아노;
각각의 Re1은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬:
플루오로,
클로로,
C1-6알킬,
-OC1-6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
옥소,
=N,
히드록실,
아미노,
-NHRxx10, 또는 =NRxx10,
여기서 Rxx10은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, C1-3알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -OC1-5알킬, 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 -OC1-5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-3알킬로부터 선택됨,
-NRxx11Rxx12,
여기서 Rxx11 및 Rxx12는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
아릴,
Rxx13에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
여기서 Rxx13은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-3알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-3알킬; -OC1-3알킬; 및 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨,
시클로알킬, 및
Rxx14에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
여기서 Rxx14는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-3알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-3알킬; 및 -OC1-5알킬로부터 선택됨.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, X1은 탄소 및 질소로부터 선택된다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, X1은 질소이다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, X1은 탄소이다.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, Y10은 수소 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, Y11은 부재 또는 CH3이다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, Y10은 수소이다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, Y11은 부재한다.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, Z1은 NH 또는 O이다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, Z1은 NH이다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, Z1은 O이다.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, a1은 0 또는 1이다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, a1은 0이다. 적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, a1은 1이다.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, R10은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택된다.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, R11은 하기로부터 선택되고:
페닐,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
벤조티아졸릴,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조티아졸릴,
퀴놀리닐,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴놀리닐,
티에노피리디닐,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 티에노피리디닐,
벤조푸라닐,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조푸라닐,
퀴나졸리닐,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴나졸리닐,
벤조이미다졸릴,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이미다졸릴,
이미다조피리디닐,
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 이미다조피리디닐,
벤조이소티아졸릴, 및
Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이소티아졸릴;
여기서 각각의 Ra1은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
플루오로,
클로로,
브로모,
-CH3,
-CH2CH3,
-OCH3,
-OCF3, 및
-OCHF2.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, R12는 O 및 S로부터 선택되고, 적합하게는 O이다.
적합하게는 화학식 (II)의 화합물에서, R13은 하기로부터 선택되고:
시클로헥실,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로헥실,
테트라졸릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라졸릴,
아제티디닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 아제티디닐,
시클로부타닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로부타닐,
티아졸릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸릴,
옥사디아졸릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사디아졸릴,
피페리디닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 피페리디닐,
피리미디닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미디닐,
인돌리닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
테트라히드로퀴놀리닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로퀴놀리닐,
피리디닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 피리디닐,
테트라히드로피라닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로피라닐,
피롤리디닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 피롤리디닐,
스피로헵타닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 스피로헵타닐,
모르폴리닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 모르폴리닐,
인돌리닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
아자스피로헵타닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 아자스피로헵타닐,
옥사졸릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사졸릴,
티아디아졸릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 티아디아졸릴,
트리아졸릴,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 트리아졸릴,
디히드로인데닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 디히드로인데닐,
2-아자스피로[3.3]헵탄,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 2-아자스피로[3.3]헵탄,
피리다지닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 피리다지닐,
피라지닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 피라지닐,
티오페닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 티오페닐,
테트라히드로티오페닐,
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로티오페닐,
푸라닐, 및
Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 푸라닐;
여기서 각각의 Rb1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
-C(OH)(CH3)2,
-CH2CH2CH2CH3,
-CH3,
-OH
시아노,
-OCH2CH(OH)시클로프로필,
-OCH2C(CH3)(OH)시클로프로필,
-CH2OH,
-NH2,
-CH2CHF2,
-C(CH3)3,
-NHCH(CF3)CH2OH,
-CH(CH3)CHF2,
-NHCH(CH3)CHF2,
옥소,
-CH(CH3)OH,
-CH(OH)시클로프로필,
-C(CH3)(CF3)OH,
-C(O)OCH2CH3,
-C(O)시클로프로필,
-OCH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH3,
-OCH2CH2OCH3,
-C(NHCH3)N시아노,
-NHC(O)OC(CH3)3,
-NHC(O)NH시클로헥실,
NH피리미디닐,
-CH(CH3)CF3,
-C(O)OCH2페닐,
-C(O)NH테트라히드로피란,
-CH2CF3,
-C(O)OCH3,
-C(O)OC(CH3)3,
-S(O)2CH3,
시클로프로필,
-OCH3,
-CH2(클로로-메톡시페닐),
-C(O)N(CH3)2,
-NHCH(CF3)CH3,
-NHC(CH3)(OH)CHF2,
-C(O)NH2,
-C(O)OH,
-C(O)NH(CH3),
-CH(CH3)2,
-CF3,
-C(CH2)CH3,
-CH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH2CH3,
플루오로,
-CH2C(O)CH2CH3,
-CH2C(O)OCH2CH3,
티아졸릴,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 티아졸릴,
피리미디닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 피리미디닐,
피리디닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 피리디닐,
아제티디닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 아제티디닐,
옥사졸릴,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사졸릴,
옥사디아졸릴,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사디아졸릴,
이소티아졸리디닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 이소티아졸리디닐,
이미다졸리디닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 이미다졸리디닐,
옥소옥사졸리디닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 옥소옥사졸리디닐,
모르폴리닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 모르폴리닐,
테트라졸릴,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 테트라졸릴,
피라지닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 피라지닐,
피리다지닐,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 피리다지닐,
피라졸릴,
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 피라졸릴,
티오페닐, 및
Rf1에 의해 1 또는 2회 치환된 티오페닐;
각각의 Rf1은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
시아노,
-C(NH)OCH3,
-C(O)NH2,
플루오로,
클로로,
-C(O)NH2,
-C(O)NHCH3,
-CH3,
-C(O)OCH3,
-C(O)CH3,
-C(O)OCH2CH3,
-C(OH)(CH3)2,
-NHCH(CH3)2,
-NHCH2CH2OCH3,
-N(CH3)2,
옥소,
-OCH3, 및
-C(O)NHCH2CH2OCH2CH3.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (I)의 본 발명 화합물에 포함된다:
Figure pct00004
여기서
X2는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
Y20은 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
Y21은 부재 또는 CH3이고;
Z2는 NH 또는 O이고;
a2는 0 또는 1이고;
R20은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
R21은 하기로부터 선택되고:
아릴,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
R22는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 하기로부터 선택되고:
아릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
시클로알킬,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로알킬,
헤테로사이클,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로사이클,
헤테로아릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
비시클로헤테로아릴, 및
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
각각의 Ra2는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1-3알킬,
플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1-3알킬,
-OC1-4알킬, 및
플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 -OC1-4알킬;
각각의 Rb2는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
시아노,
C1-6알킬,
Re2,
-OC1-4알킬,
-ORe2,
옥소,
히드록실,
시클로알킬,
아미노,
-NHRx20,
여기서 Rx20은 헤테로아릴, -OC1-6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 -OC1-6알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -NH2 및 -NH시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
헤테로아릴,
Rf2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
헤테로사이클,
Rf2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로사이클,
-SO2H, 및
-SO2C1-6알킬;
각각의 Rf2는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
플루오로,
클로로,
C1-4알킬,
Re2,
옥소,
아미노,
-NHRx21,
여기서 Rx21은 C1-4알킬, 및 -OC1-6알킬에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택됨,
-NRx22Rx23,
여기서 Rx22 및 Rx23은 각각 독립적으로 C1-4알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, 및
시아노;
각각의 Re2는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-4알킬:
플루오로,
-OC1-4알킬,
페닐에 의해 치환된 -OC1-4알킬,
옥소,
=N,
히드록실,
아미노,
-NHRxx20, 또는 =NRxx20,
여기서 Rxx20은 시아노, C1-3알킬, 및 -OC1-5알킬에 의해 치환된 C1-3알킬로부터 선택됨,
-NRxx21Rxx22,
여기서 Rxx21 및 Rxx22는 각각 독립적으로 C1-4알킬로부터 선택됨,
아릴,
-OC1-3알킬에 의해 치환된 아릴, 및
시클로알킬.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, X2는 탄소 및 질소로부터 선택된다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, X2는 질소이다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, X2는 탄소이다.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, Y20은 독립적으로 수소 및 CH3으로부터 선택된다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, Y21은 부재 또는 CH3이다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, Y20은 수소이다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, Y21은 부재한다.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, Z2는 NH 또는 O이다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, Z2는 NH이다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, Z2는 O이다.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, a2는 0 또는 1이다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, a2는 0이다. 적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, a2는 1이다.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, R00은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택된다.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, R21은 하기로부터 선택되고:
페닐,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
벤조티아졸릴,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조티아졸릴,
퀴놀리닐,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴놀리닐,
티에노피리디닐,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 티에노피리디닐,
벤조푸라닐,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조푸라닐,
퀴나졸리닐,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴나졸리닐,
벤조이미다졸릴,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이미다졸릴,
이미다조피리디닐,
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 이미다조피리디닐,
벤조이소티아졸릴, 및
Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이소티아졸릴;
여기서 각각의 Ra2는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
플루오로,
클로로,
브로모,
-CH3,
-CH2CH3,
-OCH3,
-OCF3, 및
-OCHF2.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, R22는 O 및 S로부터 선택되고, 적합하게는 O이다.
적합하게는 화학식 (III)의 화합물에서, R23은 하기로부터 선택되고:
시클로헥실,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로헥실,
테트라졸릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라졸릴,
아제티디닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 아제티디닐,
시클로부타닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로부타닐,
티아졸릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸릴,
옥사디아졸릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사디아졸릴,
피페리디닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 피페리디닐,
피리미디닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미디닐,
인돌리닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
테트라히드로퀴놀리닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로퀴놀리닐,
피리디닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 피리디닐,
테트라히드로피라닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로피라닐,
피롤리디닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 피롤리디닐,
스피로헵타닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 스피로헵타닐,
모르폴리닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 모르폴리닐,
인돌리닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
아자스피로헵타닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 아자스피로헵타닐,
옥사졸릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사졸릴,
티아디아졸릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 티아디아졸릴,
트리아졸릴,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 트리아졸릴,
디히드로인데닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 디히드로인데닐,
2-아자스피로[3.3]헵탄,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 2-아자스피로[3.3]헵탄,
피리다지닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 피리다지닐,
피라지닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 피라지닐,
티오페닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 티오페닐,
테트라히드로티오페닐,
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로티오페닐,
푸라닐, 및
Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 푸라닐;
여기서 각각의 Rb2는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
-C(OH)(CH3)2,
-CH2CH2CH2CH3,
-CH3,
-OH
시아노,
-OCH2CH(OH)시클로프로필,
-OCH2C(CH3)(OH)시클로프로필,
-CH2OH,
-NH2,
-CH2CHF2,
-C(CH3)3,
-NHCH(CF3)CH2OH,
-CH(CH3)CHF2,
-NHCH(CH3)CHF2,
옥소,
-CH(CH3)OH,
-CH(OH)시클로프로필,
-C(CH3)(CF3)OH,
-C(O)OCH2CH3,
-C(O)시클로프로필,
-OCH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH3,
-OCH2CH2OCH3,
-C(NHCH3)N시아노,
-NHC(O)OC(CH3)3,
-NHC(O)NH시클로헥실,
NH피리미디닐,
-CH(CH3)CF3,
-C(O)OCH2페닐,
-C(O)NH테트라히드로피란,
-CH2CF3,
-C(O)OCH3,
-C(O)OC(CH3)3,
-S(O)2CH3,
시클로프로필,
-OCH3,
-CH2(클로로-메톡시페닐),
-C(O)N(CH3)2,
-NHCH(CF3)CH3,
-NHC(CH3)(OH)CHF2,
-C(O)NH2,
-C(O)OH,
-C(O)NH(CH3),
-CH(CH3)2,
-CF3,
-C(CH2)CH3,
-CH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH2CH3,
플루오로,
-CH2C(O)CH2CH3,
-CH2C(O)OCH2CH3,
티아졸릴,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 티아졸릴,
피리미디닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 피리미디닐,
피리디닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 피리디닐,
아제티디닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 아제티디닐,
옥사졸릴,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사졸릴,
옥사디아졸릴,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사디아졸릴,
이소티아졸리디닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 이소티아졸리디닐,
이미다졸리디닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 이미다졸리디닐,
옥소옥사졸리디닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 옥소옥사졸리디닐,
모르폴리닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 모르폴리닐,
테트라졸릴,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 테트라졸릴,
피라지닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 피라지닐,
피리다지닐,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 피리다지닐,
피라졸릴,
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 피라졸릴,
티오페닐, 및
Rf2에 의해 1 또는 2회 치환된 티오페닐;
각각의 Rf2는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
시아노,
-C(NH)OCH3,
-C(O)NH2,
플루오로,
클로로,
-C(O)NH2,
-C(O)NHCH3,
-CH3,
-C(O)OCH3,
-C(O)CH3,
-C(O)OCH2CH3,
-C(OH)(CH3)2,
-NHCH(CH3)2,
-NHCH2CH2OCH3,
-N(CH3)2,
옥소,
-OCH3, 및
-C(O)NHCH2CH2OCH2CH3.
화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (I)의 본 발명 화합물에 포함된다:
Figure pct00005
여기서
X3은 탄소 및 질소로부터 선택되고;
Y30은 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
Y31은 부재 또는 CH3이고;
Z3은 NH 또는 O이고;
a3은 0 또는 1이고;
R30은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
R31은 하기로부터 선택되고:
페닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
벤조티아졸릴,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조티아졸릴,
퀴놀리닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴놀리닐,
티에노피리디닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티에노피리디닐,
벤조푸라닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조푸라닐,
퀴나졸리닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴나졸리닐,
벤조이미다졸릴,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이미다졸릴,
이미다조피리디닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 이미다조피리디닐,
벤조이소티아졸릴, 및
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이소티아졸릴;
R32는 O 및 S로부터 선택되고;
R33은 하기로부터 선택되고:
시클로헥실,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로헥실,
테트라졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라졸릴,
아제티디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 아제티디닐,
시클로부타닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로부타닐,
티아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸릴,
옥사디아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사디아졸릴,
피페리디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피페리디닐,
피리미디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미디닐,
인돌리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
테트라히드로퀴놀리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로퀴놀리닐,
피리디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리디닐,
테트라히드로피라닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로피라닐,
피롤리디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피롤리디닐,
스피로헵타닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 스피로헵타닐,
모르폴리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 모르폴리닐,
인돌리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
아자스피로헵타닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 아자스피로헵타닐,
옥사졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사졸릴,
티아디아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아디아졸릴,
트리아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 트리아졸릴,
디히드로인데닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 디히드로인데닐,
2-아자스피로[3.3]헵탄,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 2-아자스피로[3.3]헵탄,
피리다지닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리다지닐,
피라지닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피라지닐,
티오페닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티오페닐,
테트라히드로티오페닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로티오페닐,
푸라닐, 및
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 푸라닐;
각각의 Ra3은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
플루오로,
클로로,
브로모,
-CH3,
-CH2CH3,
-OCH3,
-OCF3, 및
-OCHF2;
각각의 Rb3은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
-C(OH)(CH3)2,
-CH2CH2CH2CH3,
-CH3,
-OH
시아노,
-OCH2CH(OH)시클로프로필,
-OCH2C(CH3)(OH)시클로프로필,
-CH2OH,
-NH2,
-CH2CHF2,
-C(CH3)3,
-NHCH(CF3)CH2OH,
-CH(CH3)CHF2,
-NHCH(CH3)CHF2,
옥소,
-CH(CH3)OH,
-CH(OH)시클로프로필,
-C(CH3)(CF3)OH,
-C(O)OCH2CH3,
-C(O)시클로프로필,
-OCH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH3,
-OCH2CH2OCH3,
-C(NHCH3)N시아노,
-NHC(O)OC(CH3)3,
-NHC(O)NH시클로헥실,
NH피리미디닐,
-CH(CH3)CF3,
-C(O)OCH2페닐,
-C(O)NH테트라히드로피란,
-CH2CF3,
-C(O)OCH3,
-C(O)OC(CH3)3,
-S(O)2CH3,
시클로프로필,
-OCH3,
-CH2(클로로-메톡시페닐),
-C(O)N(CH3)2,
-NHCH(CF3)CH3,
-NHC(CH3)(OH)CHF2,
-C(O)NH2,
-C(O)OH,
-C(O)NH(CH3),
-CH(CH3)2,
-CF3,
-C(CH2)CH3,
-CH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH2CH3,
플루오로,
-CH2C(O)CH2CH3,
-CH2C(O)OCH2CH3,
티아졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 티아졸릴,
피리미디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리미디닐,
피리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리디닐,
아제티디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 아제티디닐,
옥사졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사졸릴,
옥사디아졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사디아졸릴,
이소티아졸리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 이소티아졸리디닐,
이미다졸리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 이미다졸리디닐,
옥소옥사졸리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥소옥사졸리디닐,
모르폴리닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 모르폴리닐,
테트라졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 테트라졸릴,
피라지닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피라지닐,
피리다지닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리다지닐,
피라졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피라졸릴,
티오페닐, 및
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 티오페닐;
각각의 Rf3은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
시아노,
-C(NH)OCH3,
-C(O)NH2,
플루오로,
클로로,
-C(O)NH2,
-C(O)NHCH3,
-CH3,
-C(O)OCH3,
-C(O)CH3,
-C(O)OCH2CH3,
-C(OH)(CH3)2,
-NHCH(CH3)2,
-NHCH2CH2OCH3,
-N(CH3)2,
옥소,
-OCH3, 및
-C(O)NHCH2CH2OCH2CH3.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, X3은 탄소 및 질소로부터 선택된다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, X3은 질소이다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, X3은 탄소이다.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, Y30은 독립적으로 수소 및 CH3으로부터 선택된다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, Y31은 부재 또는 CH3이다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, Y30은 수소이다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, Y31은 부재한다.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, Z3은 NH 또는 O이다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, Z3은 NH이다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, Z3은 O이다.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, a3은 0 또는 1이다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, a3은 0이다. 적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, a3은 1이다.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, R30은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택된다.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, R31은 하기로부터 선택되고:
페닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
벤조티아졸릴,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조티아졸릴,
퀴놀리닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴놀리닐,
티에노피리디닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티에노피리디닐,
벤조푸라닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조푸라닐,
퀴나졸리닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴나졸리닐,
벤조이미다졸릴,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이미다졸릴,
이미다조피리디닐,
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 이미다조피리디닐,
벤조이소티아졸릴, 및
Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이소티아졸릴;
여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
플루오로,
클로로,
브로모,
-CH3,
-CH2CH3,
-OCH3,
-OCF3, 및
-OCHF2.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, R32는 O 및 S로부터 선택되고, 적합하게는 O이다.
적합하게는 화학식 (IV)의 화합물에서, R33은 하기로부터 선택되고:
시클로헥실,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로헥실,
테트라졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라졸릴,
아제티디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 아제티디닐,
시클로부타닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로부타닐,
티아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸릴,
옥사디아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사디아졸릴,
피페리디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피페리디닐,
피리미디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미디닐,
인돌리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
테트라히드로퀴놀리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로퀴놀리닐,
피리디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리디닐,
테트라히드로피라닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로피라닐,
피롤리디닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피롤리디닐,
스피로헵타닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 스피로헵타닐,
모르폴리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 모르폴리닐,
인돌리닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
아자스피로헵타닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 아자스피로헵타닐,
옥사졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사졸릴,
티아디아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아디아졸릴,
트리아졸릴,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 트리아졸릴,
디히드로인데닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 디히드로인데닐,
2-아자스피로[3.3]헵탄,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 2-아자스피로[3.3]헵탄,
피리다지닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리다지닐,
피라지닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피라지닐,
티오페닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티오페닐,
테트라히드로티오페닐,
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로티오페닐,
푸라닐, 및
Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 푸라닐;
여기서 각각의 Rb3은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
-C(OH)(CH3)2,
-CH2CH2CH2CH3,
-CH3,
-OH
시아노,
-OCH2CH(OH)시클로프로필,
-OCH2C(CH3)(OH)시클로프로필,
-CH2OH,
-NH2,
-CH2CHF2,
-C(CH3)3,
-NHCH(CF3)CH2OH,
-CH(CH3)CHF2,
-NHCH(CH3)CHF2,
옥소,
-CH(CH3)OH,
-CH(OH)시클로프로필,
-C(CH3)(CF3)OH,
-C(O)OCH2CH3,
-C(O)시클로프로필,
-OCH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH3,
-OCH2CH2OCH3,
-C(NHCH3)N시아노,
-NHC(O)OC(CH3)3,
-NHC(O)NH시클로헥실,
NH피리미디닐,
-CH(CH3)CF3,
-C(O)OCH2페닐,
-C(O)NH테트라히드로피란,
-CH2CF3,
-C(O)OCH3,
-C(O)OC(CH3)3,
-S(O)2CH3,
시클로프로필,
-OCH3,
-CH2(클로로-메톡시페닐),
-C(O)N(CH3)2,
-NHCH(CF3)CH3,
-NHC(CH3)(OH)CHF2,
-C(O)NH2,
-C(O)OH,
-C(O)NH(CH3),
-CH(CH3)2,
-CF3,
-C(CH2)CH3,
-CH2C(OH)(CH3)2,
-C(O)CH2CH3,
플루오로,
-CH2C(O)CH2CH3,
-CH2C(O)OCH2CH3,
티아졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 티아졸릴,
피리미디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리미디닐,
피리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리디닐,
아제티디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 아제티디닐,
옥사졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사졸릴,
옥사디아졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사디아졸릴,
이소티아졸리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 이소티아졸리디닐,
이미다졸리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 이미다졸리디닐,
옥소옥사졸리디닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥소옥사졸리디닐,
모르폴리닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 모르폴리닐,
테트라졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 테트라졸릴,
피라지닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피라지닐,
피리다지닐,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리다지닐,
피라졸릴,
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피라졸릴,
티오페닐, 및
Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 티오페닐;
각각의 Rf3은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
시아노,
-C(NH)OCH3,
-C(O)NH2,
플루오로,
클로로,
-C(O)NH2,
-C(O)NHCH3,
-CH3,
-C(O)OCH3,
-C(O)CH3,
-C(O)OCH2CH3,
-C(OH)(CH3)2,
-NHCH(CH3)2,
-NHCH2CH2OCH3,
-N(CH3)2,
옥소,
-OCH3, 및
-C(O)NHCH2CH2OCH2CH3.
하기는 화학식 (I)의 본 발명 화합물에 포함된다:
3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
메틸 2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트;
2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시에톡시)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(피리미딘-2-일아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시프로폭시)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-(2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-일)메틸3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트;
(트랜스)-(2-아미노티아졸-4-일)메틸3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(피리미딘-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(2-옥소인돌린-1-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(트랜스)-4-(1-히드록시에틸)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-(시클로프로필(히드록시)메틸)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
에틸 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트;
(트랜스)-N-(4-(시클로프로판카르보닐)티아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
6-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)니코틴아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
6-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)-N-메틸니코틴아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-7-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-7-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
메틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카르복실레이트;
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(4-아세틸옥사졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
에틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-5-카르복실레이트;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-(2-히드록시프로판-2-일)옥사졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-시클로헥실아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-((E)-N'-시아노-N-메틸카르밤이미도일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
tert-부틸 ((트랜스)-3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)시클로부틸)카르바메이트;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-3-(3-시클로헥실우레이도)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-3-(피리미딘-2-일아미노)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-(디메틸아미노)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
벤질 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 N-(1-아세틸피페리딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 메틸 3-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
라세미 메틸 2-((3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르보티오아미드;
tert-부틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
(S)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시프로폭시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
6-(3-((트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)니코틴아미드;
2-(3-((트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
라세미 tert-부틸 3-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
라세미 (트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(인돌린-1-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(2-(4-시아노피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(3-옥소모르폴리노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(3-클로로-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
2-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복스아미드;
(트랜스)-N-(6-시아노피리딘-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥산카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실레이트;
N,N-디메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-아세틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
에틸 5-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트;
(트랜스)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-시클로프로필옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
트랜스-3-(8-퀴놀리닐옥시)-N-1,3-티아졸-2-일시클로부탄카르복스아미드;
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
트랜스-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
(트랜스)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-5-카르복스아미드;
에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트;
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산;
(트랜스)-N-(4-(시클로프로판카르보닐)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
N-메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
N,N-디메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
(트랜스)-N-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-이소프로필티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
(트랜스)-N-(5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일아미노)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일아미노)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(3-브로모페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2,5-디플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(6-프로피오닐스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(2-에톡시에틸)-6-(3-((트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-모르폴리노페닐)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-모르폴리노페닐)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(티오펜-2-일메틸)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(티오펜-3-일메틸)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-시클로헥실시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 3-(플루오로(퀴놀린-8-일)메틸)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2;5-디클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
N-((트랜스-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-시아노티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
에틸 2-(2-((트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-일)아세테이트;
에틸 2-(5-((트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트;
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((2;3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-((3-메틸벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(2-클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(3-에틸페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
라세미 (트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(3-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
(트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((1H-벤조[d]이미다졸-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드, 디-트리플루오로아세트산 염;
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]이소티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
(2S,3S)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
(2R,3R)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-모르폴리노페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-모르폴리노페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
N-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(피리미딘-2-일아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
에틸 (3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복스아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
메틸 4-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복스아미도)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트;
메틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드;
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
(트랜스)-N-(5-(에톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드; 및
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(tert-부틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염.
통상의 기술자는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한 염이 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 사실상, 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물의 제약상-허용되는 염을 포함한 염은 각각의 유리 화합물 또는 비염화 화합물에 비해 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)에 따른 화합물의 제약상-허용되는 염을 포함한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.
대표적인 제약상 허용되는 산 부가염은 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 벤조에이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 에데트산칼슘, 캄포레이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 디글루코네이트, 2,5-디히드록시벤조에이트, 디숙시네이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에데테이트 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 헥실레조르시네이트, 히푸레이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시나프토에이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, p-아미노벤젠술포네이트, p-아미노살리살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 페닐에틸바르비투레이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 피로글루타메이트, 피루베이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 티오시아네이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 운데실레네이트, 및 발레레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
대표적인 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (트리스, 트로메타민), 아르기닌, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 비스-(2-히드록시에틸)아민, 비스무트, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 클레미졸 (1-p 클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에틸트리아민, 디메틸아민, 디메틸에탄올아민, 도파민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, L-히스티딘, 철, 이소퀴놀린, 레피딘, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민 (N-메틸글루카민), 피페라진, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 퀴놀린, 나트륨, 스트론튬, t-부틸아민, 및 아연을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 화학식 (I) 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태는 또한, 이러한 호변이성질체가 균형있게 존재하든지 또는 하나의 형태가 우세하게 존재하든지 화학식 (I)에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 염은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 대해, 통상의 기술자는 결정화 동안 결정질 격자 내로 용매 분자가 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 용매화 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다.
통상의 기술자는 추가로 결정질 형태로 존재하는 화학식 (I)의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 염 및 그의 다양한 용매화물은 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 따라서 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는 상이한 다형체가, 예를 들어 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조정함으로써 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매에서의 변화는 다형체를 생성할 수 있다. 추가로, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 단일 결정질 형태로 또는 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 지시하지 않는 한 화학식 (I)을 언급할 때 화학식 (II) 내지 (IV) 중 어느 하나도 또한 언급되는 것으로 인지될 것이다.
정의
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 하기 정의가 각각의 상기 언급된 화학식 및 이들 용어의 모든 경우에 적용되는 것으로 인지될 것이다.
"알킬"은 명시된 수의 "탄소 원자"를 갖는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 포화, 불포화, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 에틸렌, 에티닐, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부텐, 부틸 (n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 "알킬"은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-C4알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 대표적인 분지형 알콕시 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 총 5 내지 14개의 고리원 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계이며, 여기서 적어도 1개의 고리계는 방향족이고 여기서 상기 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 구성원 원자를 함유하고, 예컨대 비제한적으로 페닐, 디히드로인덴, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 및 비페닐이 있다. 적합하게는 아릴은 페닐이다.
"시클로알킬"은, 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C8 시클로알킬은 3 내지 8개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬의 예는 다음을 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 스피로 헵탄. 적합하게는 시클로알킬은 다음을 포함한다: 비시클로[1.1.1]펜틸, 큐바닐, 비시클로 2.2 2 옥타닐, 시클로헥실, 스피로 헵타닐, 시클로부타닐 및 시클로프로필. 적합하게는 시클로알킬은 다음을 포함한다: 시클로헥실, 스피로 헵타닐, 시클로부타닐 및 시클로프로필.
적합하게는 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C7 시클로알킬은 3 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬의 예는 다음을 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 스피로 헵타닐.
"할로겐"은 할로겐 라디칼인 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 4 내지 8원 고리를 지칭하되, 단 탄소 원자의 수가 3일 때, 방향족 고리는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴은 다음을 포함한다: 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라히드로퀴놀리닐. 적합하게는, "헤테로아릴"은 다음을 포함한다: 피라졸릴, 티아졸릴 및 테트라히드로퀴놀리닐.
"비시클로헤테로아릴"은 고리 중 적어도 1개가 방향족이고 구성원 원자로서 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 2개의 융합된 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 비시클로헤테로아릴 고리는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클로헤테로아릴 고리는 6 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클로헤테로아릴은 다음을 포함한다: 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 푸로[2,3-d]피리미딘, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 아자벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸일, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[4.5-c]피리딘, 이미다조[4.5-b]피리딘, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐.
"헤테로사이클" 및 "헤테로시클로알킬"은 4 내지 8개의 구성원 원자를 함유하며 이 중 1 내지 7개는 탄소 원자이고 1 내지 4개는 헤테로원자인 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭 고리계를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클 및 헤테로시클로알킬은 다음을 포함한다: 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐 및 아제티디닐. 적합하게는 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클로알킬"은 다음을 포함한다: 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐 및 아제티디닐.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
약어
본원에 사용된 바와 같이, 이들 과정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규정은 현대 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것들과 일치한다. 달리 나타내지 않는 한, L-배위인 것으로 추정되는 아미노산 잔기를 지정하는데 일반적으로 표준 단일-문자 또는 3-문자 약어가 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하고 추가 정제 없이 사용하였다. 구체적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
Ac (아세틸);
Ac2O (아세트산 무수물);
ACN (아세토니트릴);
AIBN (아조비스(이소부티로니트릴));
BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸);
BMS (보란 - 디메틸 술피드 착물);
Bn (벤질);
Boc (tert-부톡시카르보닐);
Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트);
BOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
CAN (세릭 암모늄 니트레이트);
Cbz (벤질옥시카르보닐);
CSI (클로로술포닐 이소시아네이트);
CsF (플루오린화세슘);
DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄);
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드);
DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔);
DCC (디시클로헥실 카르보디이미드);
DCE (1,2-디클로로에탄);
DCM (디클로로메탄);
DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논);
ATP (아데노신 삼인산);
비스-피나콜레이토디보론 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란);
BSA (소 혈청 알부민);
C18 (HPLC 고정상에서 규소 상의 18-탄소 알킬 기를 지칭함);
CH3CN (아세토니트릴);
Cy (시클로헥실);
DCM (디클로로메탄);
DIEA (휘니그 염기, N,N-디이소프로필에틸아민, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민);
디옥산 (1,4-디옥산);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘);
DME (1,2-디메톡시에탄);
DMEDA (N,N'-디메틸에틸렌디아민);
DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMSO (디메틸술폭시드);
DPPA (디페닐 포스포릴 아지드);
EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카르보디이미드);
EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산);
EtOAc (에틸 아세테이트);
EtOH (에탄올);
Et2O (디에틸 에테르);
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 술폰산);
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트);
HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸);
HOBt (1-히드록시벤조트리아졸);
HOAc (아세트산);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
HMDS (헥사메틸디실라지드);
IPA (이소프로필 알콜);
인돌린 (2,3-디히드로-1H-인돌);
KHMDS (포타슘 헥사메틸디실라지드);
LAH (수소화알루미늄리튬);
LDA (리튬 디이소프로필아미드);
LHMDS (리튬 헥사메틸디실라지드);
MeOH (메탄올);
MTBE (메틸 tert-부틸 에테르);
mCPBA (m-클로로퍼옥시벤조산);
NaHMDS (소듐 헥사메틸디실라지드);
NBS (N-브로모숙신이미드);
PE (석유 에테르);
Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
Pd(dppf)Cl2·DCM 착물([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·디클로로메탄 착물);
PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
PyBrOP (브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
RP-HPLC (역상 고압 액체 크로마토그래피);
RT (실온);
Sat. (포화);
SFC (초임계 유체 크로마토그래피);
SGC (실리카 겔 크로마토그래피);
SM (출발 물질);
TLC (박층 크로마토그래피);
TEA (트리에틸아민);
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 자유 라디칼);
TFA (트리플루오로아세트산); 및
THF (테트라히드로푸란).
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 대한 것이고, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다.
화합물 제조
화학식 (I)에 따른 화합물은 통상적인 유기 합성 방법을 사용하여 제조된다. 적합한 합성 경로는 하기 일반 반응식에 도시되어 있다. 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조된다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 이의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를, 중간체 화합물로서 유용하거나 또는 표적 화합물에서의 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
반응식에 사용된 "r" 기는 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 것에서 상응하는 위치의 기를 나타낸다.
하나의 제조 방법에서, 시클로부탄 카르복스아미드는 반응식 1에 나타낸 페놀로부터 제조될 수 있다. 첫째로, 적합한 페놀을 미츠노부 조건을 통해 적절한 (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트와 커플링시키거나 또는 (트랜스)-메틸 3-((메틸술포닐)옥시)시클로부탄카르복실레이트로 직접 알킬화하여 치환된 시클로부탄 카르복실산 에스테르를 제공한다. 이후 에스테르 가수분해를 수행하고 생성된 산을 적합한 아민과 커플링시켜 목적하는 시클로부탄 카르복스아미드를 수득한다.
반응식 1
Figure pct00006
또 다른 제조 방법에서, 시클로부탄 카르복스아미드는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 아닐린으로부터 제조될 수 있다. 적합한 아닐린을 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 술포닐화하고 이어서 술폰아미드를 미츠노부 조건을 통해 적절한 (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트와 커플링시켜 치환된 시클로부탄 카르복실산 에스테르를 제공한다. 이후 에스테르 가수분해를 수행하고 이어서 술포닐 기를 산 절단하여 치환된 시클로부탄 카르복실산을 제공한다. 카르복실산을 적합한 아민과 커플링시켜 목적하는 시클로부탄 카르복스아미드를 수득한다.
반응식 2
Figure pct00007
또 다른 제조 방법에서, 아제티딘 우레아는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 페놀로부터 제조될 수 있다. 적합한 페놀을 적절한 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트로 알킬화하고 이어서 N-Boc 보호기의 산성 제거로 치환된 아제티딘을 제공한다. 아제티딘을 적합한 아민으로부터 유도된 p-니트로페닐카르바메이트와 커플링시켜 목적하는 아제티딘 우레아를 수득한다. 대안적으로, 아제티딘을 적합한 아민 및 트리포스겐과 커플링시켜 목적하는 아제티딘 우레아를 수득한다.
반응식 3
Figure pct00008
대안적 제조 방법에서, 아제티딘 우레아는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 반응식 3에 도시된 치환된 아제티딘 중간체로부터 유도될 수 있다. 적합한 아제티딘을 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 아실화하여 아제티딘 카르바메이트를 제공하고 이를 적합한 아민과 함께 가열하여 목적하는 아제티딘 우레아를 수득한다.
반응식 4
Figure pct00009
대안적 제조 방법에서, 아제티딘 우레아는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 유도될 수 있다. 적합한 이탈기를 함유하는 방향족 고리를 적절한 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트의 알콕시드로 방향족 치환하고 이어서 N-Boc 보호기의 산성 제거로 반응식 3 및 반응식 4에 도시된 치환된 아제티딘을 제공한다. 목적하는 아제티딘 우레아로의 추가의 정교화는 반응식 3 및 반응식 4에 기재된 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00010
추가의 노력 없이도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재를 사용하여 본 발명을 그의 최대 정도로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다.
사용 방법
본 발명자들은 조혈 프로스타글란딘 D 신타제 (HPGDS)의 억제제가, 근육 기능에 대한 생체내 검정에서 근육 손상 전에 투여될 때 근육 손상을 감소시키고 근육 기능을 보존한다는 것을 제시하였다. 추가로, 본 발명자들은 HPGDS 억제제가 동일한 검정에서 근육 손상 후에 투여될 때 근육 기능의 회복이 증진된다는 것을 제시하였다. 이들 결과는 근육 퇴행성 장애 및 근육 손상의 치료에서 HPGDS 억제제의 사용에 대한 역할을 지지한다.
한 측면에서, 본 발명은 인간에게 화학식 (I)의 HPGDS 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 근육 퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 근육 퇴행성 장애는 근육 이영양증, 근긴장성 이영양증, 다발근염 또는 피부근염이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 뒤시엔느 MD, 베커 MD, 선천성 MD (후쿠야마), 에머리 드레이푸스 MD, 지대 MD 및 안면견갑상완 MD로부터 선택된 근육 이영양증 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 근긴장성 이영양증 유형 I (DM1 또는 스타이너트), 근긴장성 이영양증 유형 II (DM2 또는 근위 근긴장성 근병증) 또는 선천성 근긴장증을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 근육 손상은 수술-관련 근육 손상, 외상성 근육 손상, 작업-관련 골격근 손상 또는 과다훈련-관련 근육 손상이다.
수술-관련 근육 손상의 비제한적 예는 슬관절 치환술, 전방 십자 인대 (ACL) 복구, 성형 수술, 고관절 치환 수술, 관절 치환 수술, 건 복구 수술, 회전근개 질환 및 손상의 수술적 복구 및 절단으로 인한 근육 손상을 포함한다.
한 실시양태에서, 근육 손상은 수술-관련 근육 손상이고, 치료 방법은 수술 전에 (예를 들어, 수술 전 1일 이내에) 화학식 (I)의 HPGDS 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 1회의 용량의 투여 후 회복 기간 동안 HPGDS 억제제의 용량의 주기적 투여를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 근육 손상은 수술-관련 근육 손상이고, 치료 방법은 수술 후 1일 내지 1주 이내에 화학식 (I)의 HPGDS 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 1회의 고용량의 투여를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 근육 손상은 수술-관련 근육 손상이고, 치료 방법은 수술 후 1일 내지 1주 이내에 화학식 (I)의 HPGDS 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 1회의 고용량의 투여 후 회복 기간 동안 HPGDS 억제제의 용량의 주기적 투여를 제공한다.
외상성 근육 손상의 비제한적 예는 전장 근육 손상, 자동차 사고-관련 근육 손상 및 스포츠-관련 근육 손상을 포함한다. 근육에의 외상성 손상은 열상, 무딘 힘 좌상, 유탄창, 근육 결림 또는 파열, 화상, 급성 좌상, 만성 좌상, 중량 또는 힘 스트레스 손상, 반복적 스트레스 손상, 결출 근육 손상 및 구획 증후군을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 근육 손상은 외상성 근육 손상이고, 치료 방법은 외상성 손상 직후에 (예를 들어, 손상 1일 이내에) 화학식 (I)의 HPGDS 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 1회의 용량의 투여 후 회복 기간 동안 HPGDS 억제제의 용량의 주기적 투여를 제공한다.
작업-관련 근육 손상의 비제한적 예는 고도로 반복적인 운동, 강력한 운동, 부자연스러운 자세, 신체와 물체 사이의 장기간 강력한 기계적 커플링, 및 진동에 의해 유발된 손상을 포함한다.
과다훈련-관련 근육 손상은 회복의 결여 또는 신체 작업 능력 증가의 결여와 동시에 일어나는, 미복구 또는 과소복구 근육 손상을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 근육 손상은 운동-유발 지연성 근통증 (DOMS)을 포함한 운동 또는 스포츠-유발 근육 손상이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 HPGDS 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 근육 재생을 촉진하는 생물학적 스캐폴드 (예를 들어 세포외 매트릭스를 포함하는 스캐폴드)의 이식과 조합되어 대상체에 투여되는 치료 조합을 포괄한다. 이러한 스캐폴드는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74] 및 미국 특허 번호 6,576,265를 참조한다. 비-가교된 세포외 매트릭스 물질을 포함하는 스캐폴드가 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 건 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 안정한 건-골 계면의 형성을 증진시키는 방법을 포함한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 건, 예를 들어 수술적으로-복구된 건의 부전에 스트레스를 증가시키는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 수술적으로-복구된 건에 대한 복구 부위에서의 섬유증을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 회전근개 손상과 연관된 건 손상 또는 회전근개 손상의 수술적 복구와 연관된 건 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 알레르기성 질환 및 다른 염증성 상태, 예컨대 천식, 아스피린-악화 호흡기 질환 (AERD), 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (만성 기관지염 및 기종을 포함함), 기관지수축, 알레르기성 비염 (계절성 또는 통년성), 혈관운동성 비염, 비결막염, 알레르기성 결막염, 식품 알레르기, 과민성 폐 질환, 호산구성 천식, 호산구성 폐장염, 호산구성 식도염, 호산구성 육아종을 포함한 호산구성 증후군, 지연형 과민성 장애, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 췌장염, 위염, 염증성 장 질환, 골관절염, 건선, 사르코이드증, 폐 섬유증, 호흡 곤란 증후군, 세기관지염, 부비동염, 낭성 섬유증, 광선 각화증, 피부 이형성증, 만성 두드러기, 습진 및 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염을 포함한 모든 유형의 피부염으로부터 선택된 질환 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
상태와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 다음을 의미한다: (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 호전 또는 예방함, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1개 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해함, (3) 상태와 연관된 증상 또는 효과 중 1종 이상을 완화함, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦춤.
통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아니라는 것을 인지할 것이다. 의약에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 및 그의 파생어는, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 추가로, 용어 "치료 유효량" 및 그의 파생어는 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 포함한다.
본 발명의 방법에서 치료될 대상체는 전형적으로 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 인간이다.
조성물
본 발명의 범주 내의 제약 활성 화합물은 그를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 HPGDS의 억제제로서 유용하다.
본 발명은 따라서 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환, 근골격 질환 및 HPGDS 억제를 필요로 하는 다른 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 HPGDS 억제제로서 작용하는 그의 입증된 능력으로 인해 상기 나타낸 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 약물은 그를 필요로 하는 환자에게 정맥내, 근육내, 경구, 국소, 피하, 피내, 안내 및 비경구를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합하게는, HPGDS 억제제는 척수강내 또는 뇌실내 경로에 의해 직접 뇌에 전달될 수 있거나 또는 연속적으로 HPGDS 억제제 약물을 방출하는 장치 또는 펌프 내의 적절한 해부학적 위치에 이식될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 편리한 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제 또는 주사가능한 제제 내로 혼입된다. 고체 또는 액체 제약 담체가 사용된다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 2수화물, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 달라지나, 바람직하게는 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우에, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
제약 조성물은 적절하게는, 성분들을 혼합, 과립화, 및 정제 형태의 경우에는 필요에 따라 압축 또는 혼합, 충전 및 용해시키는 것을 포함하는 제약 화학자의 하기 통상적인 기술에 따라 제조되어 목적하는 경구 또는 비경구 생성물이 제공된다.
상기 기재된 바와 같은 제약 투여량 단위 중 본 발명의 제약 활성 화합물의 용량은 바람직하게는 활성 화합물 0.001 - 500 mg/kg, 바람직하게는 0.001 - 100 mg/kg 범위로부터 선택된 효과적인 비독성 양일 것이다. HPGDS 억제제를 필요로 하는 인간 환자를 치료하는 경우에, 선택된 용량은 바람직하게는 경구로 또는 비경구로 1일 1-6회 투여된다. 비경구 투여의 바람직한 형태는 국소, 직장, 경피, 주사 및 연속 주입을 포함한다. 인간에게 투여하기 위한 경구 투여량 단위는 바람직하게는 0.05 내지 3500 mg의 활성 화합물을 함유한다. 더 낮은 투여량을 사용하는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 환자에게 안전하고 편리한 경우에는 높은 투여량의 비경구 투여가 또한 사용될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정한 HPGDS 억제제, 제제의 강도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진행에 따라 달라질 것이다. 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한, 치료될 특정한 환자에 따른 추가의 인자는 투여량 조정이 필요할 것이다.
이식을 위한 기관의 수송에서 기관 손상을 방지하기 위해 투여되는 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 수송 동안 기관을 수용하는 용액에, 적합하게는 완충 용액 중에 첨가된다.
인간을 포함한 포유동물에서 HPGDS 억제 활성을 유도하는 본 발명의 방법은 이러한 활성을 필요로 하는 대상체에게 유효 HPGDS 억제량의 본 발명의 제약 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 HPGDS 억제제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 근골격 질환, 예컨대 뒤시엔느 근육 이영양증, 척수 좌상 손상, 신경염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HPGDS 억제제로서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명의 제약 활성 화합물은 암을 치료하는 것으로 공지된 다른 화합물, 또는 HPGDS 억제제와 조합하여 사용하는 경우에 유용성을 갖는 것으로 공지된 화합물과 같은 추가의 활성 성분과 공-투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여"는 본원에 기재된 바와 같은 HPGDS 억제 화합물 및 H-PGDS 억제제가 지시되는 상태의 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성제 또는 활성제들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별 순차 투여 중 어느 하나를 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성제 또는 활성제들은 H-PGDS 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우에 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되거나 유리한 특성을 나타내는 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시적이지 않은 경우에, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간 내에 투여된다. 추가로, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 주사에 의해 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 신경변성 질환, 근골격 질환 및 H-PGDS 억제와 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 0.5 내지 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 1,000 mg의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 노력 없이도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재를 사용하여 본 발명을 그의 최대 정도로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로만 해석되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실험 세부사항
질량 지정 자동-정제용 HPLC (MDAP)
질량 지정 자동-정제용 HPLC는 하기 주어진 조건 하에 수행된다. 검출은 파장 범위 210 nm 내지 350 nm에 걸친 흡수에 의한 것이고, 질량 스펙트럼은 대체-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하는 질량 분광계 상에 기록된다.
방법 A
방법 A는 주위 온도에서 워터스 선파이어 C18 칼럼 (전형적으로 150 mm x 30 mm i.d., 5 마이크로미터 입자 크기) 상에서 수행된다. 사용된 용매는 하기와 같다:
A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액.
B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액.
방법 B
방법 B는 주위 온도에서 워터스 엑스브리지 C18 칼럼 (전형적으로 100 mm x 30 mm i.d., 5 마이크로미터 입자 크기) 상에서 수행된다. 사용된 용매는 하기와 같다:
A = 암모니아 용액을 사용하여 pH 10으로 조정한 10 mM 수성 중탄산암모늄.
B = 아세토니트릴.
방법 C
방법 C는 주위 온도에서 워터스 선파이어 C18 칼럼 (전형적으로 150mm x 30mm i.d., 5 마이크로미터 입자 크기) 상에서 수행된다. 사용된 용매는 하기와 같다:
A = 물 중 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액.
B = 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되는 것이 아니라, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
중간체
중간체 1: tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00011
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.89 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (0.90 mL, 6.46 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.25 mL, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 염수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획 (TLC에 의해 확인됨, 실리카 겔, 50% EtOAc/헥산, KMnO4 염색)을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (699 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였으며 이는 천천히 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.39 (s, 9 H), 3.25 (s, 3 H), 3.88-3.94 (m, 2 H), 4.19-4.36 (m, 2 H), 5.22-5.28 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-tert-Bu = 196.
중간체 2: 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00012
A. 2-(벤질옥시)-4-플루오로벤즈알데히드
Figure pct00013
DMF (50 mL) 중 4-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (5.00 g, 35.7 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (5.92 g, 42.8 mmol) 및 벤질 브로마이드 (4.79 mL, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-40% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (7.3 g, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.28 (s, 2 H), 6.78-7.01 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.39 (m, 3 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 7.69-7.75 (m, 1 H), 10.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 231.
B. 2-(벤질옥시)-4-플루오로페놀
Figure pct00014
3-클로로벤조퍼옥시산 (14.0 g, 81.0 mmol)을 DCM (100 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-플루오로벤즈알데히드 (중간체 2A) (7.50 g, 32.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (3X) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 THF (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (2.34 g, 98.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시트르산을 pH가 중성일 때까지 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-40% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (5.5 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.11 (s, 2 H), 6.53-6.59 (m, 1 H), 6.74-6.78 (m, 1 H), 6.87-6.91 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 2 H), 7.45-7.49 (m, 2 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 217.
C. 2-(벤질옥시)-1-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤젠
Figure pct00015
아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-플루오로페놀 (중간체 2B) (175 mg, 0.802 mmol) 및 수산화칼륨 (900 mg, 16.0 mmol)의 교반 냉각 (-78℃) 용액에 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (0.30 mL, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 주말 동안 교반한 후, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-25% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (92 mg, 43%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.19 (s, 2 H), 6.78-6.84 (m, 1 H), 7.18-7.27 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.39-7.44 (m, 2 H), 7.45-7.48 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.95분에서의 피크.
D. 2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페놀
Figure pct00016
질소 분위기 하에 메탄올 (3 mL) 중 2-(벤질옥시)-1-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤젠 (중간체 2C) (90 mg, 0.336 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (9 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 감압 하에 배기시키고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 두고, 수소 충전 풍선을 장착하고, 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)®의 패드를 통해 여과하고, DCM 및 EtOH로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 조 표제 화합물 (30 mg, 50%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.59-6.65 (m, 1 H), 6.75 (dd, J = 10, 4 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES)
E. tert-부틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00017
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (40 mg, 0.16 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페놀 (중간체 2D) (26 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (55 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였으며, LC/MS는 출발 물질이 남아있다는 것을 나타냈다. 가열을 밤새 계속하고, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-25% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (27 mg, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.36 (s, 9 H), 3.76-3.82 (m, 2 H), 4.26-4.32 (m, 2 H), 4.99-5.05 (m, 1 H), 6.79-6.87 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 234.
F. 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00018
디옥산 중 4 N 염산 (1 mL, 4.00 mmol)을 tert-부틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 2E) (26 mg, 0.078 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 나머지 물질을 DCM으로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다. LC-MS (LC-ES) T = 0.38분에서의 피크; M+H = 234.
중간체 3: 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00019
DCM (4 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (230 mg, 1.14 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (150 mg, 0.954 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (97 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.01 (s, 6 H), 1.03-1.27 (m, 5 H), 1.87 (dd, J = 48, 16 Hz, 4 H), 3.22-3.43 (m, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 323.
중간체 4: (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00020
A. (트랜스)-메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00021
트리페닐포스핀-PS (3.27 g, 12.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페놀 (중간체 2D) (1.85 g, 10.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (1.33 mL, 12.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (2.4 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (1.79 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.27-2.45 (m, 2 H), 2.57-2.79 (m, 2 H), 3.13-3.27 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 4.90 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.66-6.95 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.11 - 7.34 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.86분에서의 피크.
B. (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00022
THF (30 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 4A) (1.75 g, 6.02 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 중 LiOH (0.432 g, 18.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시트르산을 pH = 4일 때까지 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (1.74 g, 정량적 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.35 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.61-2.76 (m, 2 H), 3.10 (dd, J = 6, 5 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J = 6, 5 Hz, 1 H), 6.64-6.94 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.11-7.38 (m, 1 H), 12.33 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 275.
중간체 5: 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 디히드로클로라이드, 메틸 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트 디히드로클로라이드, 및 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00023
A. tert-부틸 (1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00024
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (300 mg, 1.44 mmol)에, 2-클로로티아졸-5-카르보니트릴 (208 mg, 1.44 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 mL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 110℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 2일 동안 결정이 보일 때까지 정치시켰다. 이러한 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 이전에 수거한 결정 고체와 합하고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체 (90 mg, 22%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9 H), 4.03-4.07 (m, 2 H), 4.41-4.49 (m, 2 H), 4.71 (br s, 1 H), 5.05 (br s, 1 H), 7.67 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 181.
B. 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 디히드로클로라이드, 메틸 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트 디히드로클로라이드, 및 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00025
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 5A) (370 mg, 1.32 mmol)에, HCl (10 mL, 40.0 mmol) (디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 조 표제 화합물의 혼합물을 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 디히드로클로라이드
LC-MS (LC-ES) T = 0.41분에서의 피크; M+H = 181.
메틸 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트 디히드로클로라이드
LC-MS (LC-ES) T = 0.40분에서의 피크; M+H = 213.
2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드
LC-MS (LC-ES) T = 0.29분에서의 피크; M+H = 199.
중간체 6: 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 및 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드
Figure pct00026
A. tert-부틸 (1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00027
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (300 mg, 1.44 mmol)에, 2-클로로피리미딘-4-카르보니트릴 (241 mg, 1.73 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 mL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체 (423 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9 H), 3.91-3.99 (m, 2 H), 4.40-4.48 (m, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 5.03 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 176.
B. 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 및 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드
Figure pct00028
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 6A) (68 mg, 0.25 mmol)에, HCl (10 mL, 40 mmol) (디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 표제 화합물의 혼합물을 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
LC-MS (LC-ES) M+H = 194.
2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드
LC-MS (LC-ES) M+H = 176.
중간체 7: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00029
A. tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00030
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.40 mmol)에, MP-카르보네이트 (3.1 mmol/g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 이 혼합물에, 2,4-디클로로피리미딘 (428 mg, 2.88 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (412 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9 H), 3.88-4.00 (m, 2 H), 4.33-4.47 (m, 2 H), 4.55-4.73 (m, 1 H), 4.92-5.10 (m, 1 H), 6.07 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 285, 287 (Cl 패턴).
B. 1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00031
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 7A) (410 mg, 1.44 mmol)에, HCl (6 mL, 24 mmol) (디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (374 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.35-4.45 (m, 3 H), 4.68-4.74 (m, 2 H), 6.75 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 185, 187 (Cl 패턴).
중간체 8: 1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 히드로클로라이드
Figure pct00032
A. tert-부틸 (1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00033
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.40 mmol)에 MP-카르보네이트 (3.1 mmol/g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 이 혼합물에, 2,4-디클로로피리미딘 (428 mg, 2.88 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (68 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 4.42-4.47 (m, 2 H), 4.56-4.66 (m, 1 H), 4.92-5.01 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 285, 287 (Cl 패턴).
B. 1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 히드로클로라이드
Figure pct00034
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 8A) (68 mg, 0.24 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (60 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.21-4.29 (m, 3 H), 4.54-4.62 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 185, 187 (Cl 패턴).
중간체 9: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로브로마이드
Figure pct00035
A. 벤질 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00036
아세토니트릴 (8 mL) 중 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.0 mmol)를 갖는 마이크로웨이브 반응 바이알에 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (546 mg, 4.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 총으로 가열하여 용액을 형성시키고 이를 마이크로웨이브 내 155℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-60% EtOAc/EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (560 mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81-3.85 (m, 2 H), 4.31-4.36 (m, 2 H), 4.55-4.62 (m, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 5.09-5.17 (m, 1 H), 7.19-7.32 (m, 5 H), 8.11 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 303.
B. 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로브로마이드
Figure pct00037
벤질 (1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 9A) (110 mg, 0.39 mmol)에 AcOH 중 33% HBr (0.06 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (112 mg, 93%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.21-4.21 (m, 2 H), 4.21-4.26 (m, 1 H), 4.49-4.55 (m, 2 H), 8.45 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 169.
대안적으로, 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민을 디히드로클로라이드로서 제조할 수 있다.
중간체 9: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00038
C. tert-부틸 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00039
아세토니트릴 (2 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (732 mg, 3.51 mmol)를 갖는 마이크로웨이브 반응 바이알에 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (465 mg, 3.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.23 mL, 7.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 (125℃) 내에서 2.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 일부 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 10%-50% EtOAc/EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (620 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 3.89-3.98 (m, 2 H), 4.32-4.39 (m, 2 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 269.
D. 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00040
MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 9C) (620 mg, 2.31 mmol) (용해를 촉진하기 위한 소량의 DCM 존재)에 디옥산 중 4 N HCl (6 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (652 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.11-4.20 (m, 2 H), 4.20-4.26 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 169.
중간체 10: 라세미 2-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-1-시클로프로필에탄올
Figure pct00041
A. 트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥산올
Figure pct00042
벤질 브로마이드 (60 g, 351 mmol)를 실온에서 EtOH (400 mL) 중 (트랜스)-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (20 g, 174 mmol) 및 중탄산나트륨 (40 g, 476 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 환류 하에 36시간 동안 가열하고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 여기에 헥산을 첨가하고, 밤새 교반하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (33.2 g, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.14-1.28 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 5 Hz, 1 H), 1.38-1.52 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.33-7.38 (m, 4 H).
B. tert-부틸 2-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)아세테이트
Figure pct00043
트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥산올 (중간체 10A) (1.0 g, 3.4 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (1.0 mL, 6.8 mmol)를 DMF (5 mL) 중에서 55℃에서 교반하였다. 미네랄 오일 중 NaH의 60% 분산액 (0.27 g, 6.8 mmol)을 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가의 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (1.00 mL, 6.8 mmol) 및 NaH (0.27 g, 6.8 mmol)를 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 밤새 교반되도록 하고, 이어서 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응물을 1.0 N 수성 NaOH로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성 분획을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2-15% (헥산 중 3:1 비의 EtOAc:EtOH)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (497 mg, 1.21 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.43-1.46 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.07-2.14 (m, 2 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.26-7.32 (m, 4 H), 7.34-7.38 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410.
C. 2-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)아세트산 히드로클로라이드
Figure pct00044
tert-부틸 2-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)아세테이트 (중간체 10B) (2.0 g, 4.9 mmol)를 DCM (5.0 mL) 중에서 교반하고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (5 mL)에 녹이고, 디옥산 중 4.0 M HCl (2 mL)을 첨가한 다음, 0℃에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 동일한 온도에서 ~10분 동안 교반한 후에 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.03 g, 5.21 mmol)로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 354.
D. 2-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
Figure pct00045
2-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)아세트산 히드로클로라이드 (중간체 10C) (2.0 g, 5.1 mmol)를 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3 mL, 17.2 mmol) 및 HATU (2.34 g, 6.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.751 g, 7.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50-90% EtOAc/헵탄으로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 고체화하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.74 g, 4.38 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.30 (m, 2 H), 1.34-1.46 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.14 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.49-2.60 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.27-3.37 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 7.18-7.40 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398.
E. 1-시클로프로필-2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)에타논
Figure pct00046
0℃에서 THF (15 mL) 중 2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (중간체 10D) (4.6 g, 12 mmol)에 2-메틸THF 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (13 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 추가의 시클로프로필마그네슘 브로마이드 용액 (2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 또 다른 시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30-70% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이는 연황색 고체 (3.62 g, 83%)로 변화하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (td, J = 8, 4 Hz, 2 H), 1.08 (quin, J = 4 Hz, 2 H), 1.18-1.32 (m, 2 H), 1.34-1.47 (m, 2 H), 1.94 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.11 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.15-2.23 (m, 1 H), 2.55 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 4.17 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.33-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 378.
F. 라세미 1-시클로프로필-2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)에탄올
Figure pct00047
0℃에서 THF (5 mL) 중 1-시클로프로필-2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)에타논 (중간체 10E) (1.0 g, 2.7 mmol)에 디에틸 에테르 중 LAH의 1.0 M 용액 (2.7 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온하고, 물 (0.3 mL), 20% 수성 KOH (0.3 mL), 이어서 물 (0.5 mL)로 켄칭하고; 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30-70% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (886 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.21 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.37 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.43-0.62 (m, 2 H), 0.75-0.87 (m, 1 H), 1.09-1.23 (m, 2 H), 1.35-1.48 (m, 2 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.38 (d, J = 3 Hz, 1 H), 2.54 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.02 (tt, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.18-3.29 (m, 1 H), 3.38 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 3 Hz, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 4 H), 7.34-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380.
G. 라세미 2-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-1-시클로프로필에탄올
Figure pct00048
1-시클로프로필-2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)에탄올 (중간체 10F) (0.886 g, 2.33 mmol) 및 20 wt% 펄만 촉매 (0.164 g, 0.233 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에서 교반하고, 수소로 풍선을 통해 (3X) 퍼징한 후에 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (478 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.22 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.38 (dq, J = 9, 5 Hz, 1 H), 0.44-0.61 (m, 2 H), 0.79-0.92 (m, 1 H), 1.06-1.19 (m, 2 H), 1.24-1.40 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2.00-2.11 (m, 2 H), 2.73 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.04 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.24-3.34 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 200.
중간체 11: (트랜스)-N1-(피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 디히드로브로마이드
Figure pct00049
A. 벤질 ((트랜스)-4-(피리미딘-2-일아미노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00050
아세토니트릴 (8 mL) 중 벤질 ((트랜스)-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (600 mg, 2.4 mmol)를 갖는 마이크로웨이브 반응 바이알에 2-클로로피리미딘 (360 mg, 3.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 (155℃) 내에서 6시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 15%-80% (EtOAc/EtOH 3/1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.37 (m, 4 H), 1.96-2.18 (m, 4 H), 3.42-3.51 (m, 1 H), 3.66-3.76 (m, 1 H), 4.54-4.61 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 5.26-5.34 (m, 1 H), 6.46 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.22-7.33 (m, 5 H), 8.20 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327.
B. (트랜스)-N1-(피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 디히드로브로마이드
Figure pct00051
벤질 ((트랜스)-4-(피리미딘-2-일아미노)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 11A) (200 mg, 0.61 mmol)에 AcOH 중 33% HBr (4 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (287 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53-1.65 (m, 4 H), 2.04-2.30 (m, 4 H), 3.13-3.27 (m, 1 H), 3.87-4.06 (m, 1 H), 6.82-7.18 (m, 1 H), 8.31-8.94 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 193.
중간체 12: 라세미 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-시클로프로필프로판-2-올
Figure pct00052
A. 라세미 2-시클로프로필-1-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)프로판-2-올
Figure pct00053
0℃에서 THF (8 mL) 중 1-시클로프로필-2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)에타논 (중간체 10E) (1.0 g, 2.7 mmol)에 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3.0 M 용액 (1 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하고, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10-40% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이는 연황색 고체 (0.95 g, 91%)로 변화하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.31-0.36 (m, 3 H), 0.41-0.46 (m, 1 H), 0.82-0.93 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.09-1.23 (m, 2 H), 1.34-1.49 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.07 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.54 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.20 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.30-3.37 (m, 2 H), 3.62 (s, 4 H), 7.19-7.24 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.34-7.39 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394.
B. 라세미 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-시클로프로필프로판-2-올
Figure pct00054
2-시클로프로필-1-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)프로판-2-올 (중간체 12A) (0.945 g, 2.40 mmol) 및 20 wt% 펄만 촉매 (0.169 g, 0.240 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에서 교반하고, 수소로 풍선을 통해 (3X) 퍼징한 후에 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (470 mg, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.39 (m, 3 H), 0.42-0.49 (m, 1 H), 0.82-0.92 (m, 1 H), 1.08-1.20 (m, 5 H), 1.25-1.39 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.02 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.73 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 3.33-3.41 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 214.
중간체 13: (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00055
A. tert-부틸 3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (8 mL) 용액에 HATU (578 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (262 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 20%-60% EtOAc/EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 발포체 (434 mg, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9 H), 2.35-2.53 (m, 2 H), 2.65-2.81 (m, 2 H), 2.93-3.11 (m, 1 H), 3.73 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.21-4.35 (m, 2 H), 4.58-4.73 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 5.92-6.04 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.48-6.55 (m, 1 H), 6.59-6.64 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 431.
B. (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00057
tert-부틸 3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 13A) (430 mg, 1.0 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 HCl (디옥산) (4 mL 중 4 M, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 점착성 오일을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.39-2.50 (m, 2 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 3.10-3.22 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2 H), 4.24-4.37 (m, 2 H), 4.56-4.74 (m, 1 H), 4.89-4.96 (m, 1 H), 6.64-6.72 (m, 3 H), 7.10-7.20 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 331.
중간체 14: 트랜스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥산아민
Figure pct00058
A. 벤질 (트랜스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00059
3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (0.593 g, 4.58 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (21 mL) 중 벤질 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (1.03 g, 4.17 mmol)에 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 아세트산 (0.013 g, 0.21 mmol) 및 4Å 분자체 (4.0 g)를 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.883 g, 4.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (2:3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.590 g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.97 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.03 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.16-3.30 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 12 Hz, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325.
B. 트랜스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥산아민
Figure pct00060
탄소 상 팔라듐 (0.019 g, 0.18 mmol)을 MeOH (9 mL) 중 벤질 (트랜스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 14A) (0.590 g, 1.82 mmol)에 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 3시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.340 g, 93% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.88-1.02 (m, 4 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.68-1.74 (m, 4 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.40-2.52 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 12 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 191.
중간체 15: (S)-2-((트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
Figure pct00061
A. (S)-벤질 (3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-4-아자스피로[4.5]데칸-8-일)카르바메이트
Figure pct00062
(S)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 히드로클로라이드 (0.676 g, 4.08 mmol)를 벤젠 (41 mL) 중 벤질 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (1.01 g, 4.08 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.52 g, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.32-1.80 (m, 8 H), 3.62-4.04 (m, 4 H), 4.98 & 4.99 (s, 2 H), 7.20 & 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359.
B. 벤질 (트랜스-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00063
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.899 g, 4.24 mmol)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 (21 mL) 중 벤질 ((3S)-3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-4-아자스피로[4.5]데칸-8-일)카르바메이트 (중간체 15A) (1.52 g, 4.24 mmol)에 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.013 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.771 g, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.72-1.92 (m, 5 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 2 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361.
C. (S)-2-((트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
Figure pct00064
탄소 상 팔라듐 (0.023 g, 0.21 mmol)을 MeOH (7 mL) 중 벤질 (트랜스-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 15B) (0.771 g, 2.14 mmol)에 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.504 g, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.92-1.06 (m, 4 H), 1.46-1.88 (m, 7 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.97 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 227.
중간체 16: 라세미 1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-아민
Figure pct00065
A. 라세미 벤질 (1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00066
1,1-디플루오로프로판-2-온 (0.608 g, 6.47 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (22 mL) 중 벤질 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.01 g, 4.31 mmol)에 첨가하였다. 5분 후, 아세트산 (0.013 g, 0.21 mmol) 및 4Å 분자체 (4.0 g)를 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.914 g, 4.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:2에서 2:3까지)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.868 g, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.10 (m, 3 H), 1.28-1.39 (m, 2 H), 1.67-1.72 (m, 2 H), 2.27-2.40 (m, 2 H), 2.49-2.52 (m, 1 H), 2.71-2.80 (m, 2 H), 2.82-2.98 (m, 1 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 5.99 (dt, J = 8, 56 Hz, 1 H), 7.25-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 313.
B. 라세미 1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-아민
Figure pct00067
탄소 상 팔라듐 (0.030 g, 0.28 mmol)을 MeOH (14 mL) 중 벤질 (1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 16A) (0.868 g, 2.78 mmol)에 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 2시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.452 g, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.93-1.00 (m, 3 H), 1.10-1.21 (m, 2 H), 1.60-1.64 (m, 2 H), 2.02 (br s, 2 H), 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.45-2.49 (m, 1 H), 2.68-2.78 (m, 2 H), 2.83-2.95 (m, 1 H), 5.99 (dt, J = 8, 56 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 179.
중간체 17: 라세미 트랜스-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민
Figure pct00068
A. 라세미 벤질 (트랜스-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00069
1,1-디플루오로프로판-2-온 (3.13 g, 33.3 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (151 mL) 중 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (7.52 g, 30.3 mmol)에 첨가하였다. 5분 후, 아세트산 (0.091 g, 1.5 mmol) 및 4Å 분자체 (20.0 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (6.42 g, 30.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (8.41 g, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.94-1.06 (m, 2 H), 1.08-1.22 (m, 2 H), 1.45 (br s, 1 H), 1.70-1.88 (m, 4 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 5.74 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327.
B. 라세미 트랜스-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민
Figure pct00070
탄소 상 팔라듐 (0.137 g, 1.29 mmol)을 MeOH (51.5 mL) 중 벤질 (트랜스-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 17A) (8.41 g, 25.8 mmol)에 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 6시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (5.05 g, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.90-1.04 (m, 4 H), 0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.30-1.60 (m, 3 H), 1.62-1.84 (m, 4 H), 2.34-2.48 (m, 2 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 5.73 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 193.
중간체 18: 라세미 (R,S)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00071
A. 트랜스-메틸 4-((tert부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00072
tert-부탄올 (25 mL) 중 (트랜스)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (2.5 mg, 13 mmol)에 디페닐 포스포르아지데이트 (3.88 g, 14 mmol) 및 트리에틸아민 (1.97 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 및 이어서 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 내로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, 여기에 물 (18 mL)을 첨가하였다. 약 1시간 동안 얼음 상에서 교반한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 3:1 물:MeOH 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.32 g, 67% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05-1.20 (m, 2 H), 1.25-1.44 (m, 11 H), 1.72-1.91 (m, 4 H), 2.17 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.06-3.21 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H).
B. tert-부틸 ((트랜스)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00073
얼음 상에서 냉각시킨 EtOH (24 mL) 및 THF (2.7 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (중간체 18A) (1.5 g, 5.8 mmol)의 용액에, 염화칼슘 (1.29 g, 11.7 mmol)을 조금씩 첨가하여 우윳빛 현탁액을 수득하였다. 이어서 NaBH4 (882 mg, 23.3 mmol)를 약 25분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응물을 얼음 상에서 1시간 동안 교반하였다. 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 10℃로 냉각시키고, 여기에 5% 수성 K2CO3 (5.4 mL)을 적가하여 pH 약 11이 되었다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 EtOAc (50 mL) 및 물 (14 mL)과 함께 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 0.5 M 수성 HCl (5 mL), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (474 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 초기 여과물을 농축시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (724 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 총 단리된 생성물은 1.19 g (89% 수율)이었다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.78-0.93 (m, 2 H), 1.01-1.15 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.64-1.80 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.16 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H).
C. tert-부틸 ((트랜스)-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00074
얼음 상에서 냉각시킨 DCM (9 mL) 및 DMSO (2.8 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 18B) (375 mg, 1.64 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.14 mL, 6.54 mmol), 이어서 DMSO (2.8 mL) 중에 용해시킨 피리딘 삼산화황 (1041 mg, 6.54 mmol)을 첨가하였다. 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O와 1 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (343 mg, 92% 수율)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.23 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H), 1.73-1.93 (m, 4 H), 2.07-2.19 (m, 1 H), 3.05-3.20 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
D. 라세미 tert-부틸 ((트랜스)-4-((R,S)-1-히드록시에틸)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00075
-78℃로 냉각시킨 THF (4 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트 (중간체 18C) (70 mg, 0.31 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 아이오다이드 (0.23 mL, 0.68 mmol, THF 중 3 M)를 약 2분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl에 붓고, TBME로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc-헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리 (15 mg, 20% 수율)로서 수득하였다.
제2 반응을 하기 절차로 실행하였다.
-78℃로 냉각시킨 THF (4 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트 (중간체 18C) (100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.18 mL, 0.55 mmol, THF 중 3 M)를 약 2-3분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl에 붓고, TBME로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc-헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (27 mg, 25% 수율)로서 수득하였다. 이 생성물 및 상기 물질을 합하여 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.87-1.10 (m, 7 H), 1.35 (s, 9 H), 1.57 (d, J = 10 Hz, 1 H), 1.67-1.85 (m, 4 H), 3.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.25-3.46 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H).
E. 라세미 (R,S)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00076
tert-부틸 ((트랜스)-4-((R,S)-1-히드록시에틸)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 18D) (40 mg, 0.16 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 유리 (33 mg, 112% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.99 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1.20-1.29 (m, 2 H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.84 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.62-3.74 (m, 1 H).
중간체 19: 라세미 ((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(시클로프로필)메탄올
Figure pct00077
A. (트랜스)-메틸 4-(디벤질아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00078
(트랜스)-메틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.7 g, 8.78 mmol), 아세토니트릴 (30 mL) 및 K2CO3 (4.85 g, 35.1 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드 (3.75 g, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.55 g, 52% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.43 (m, 4 H), 1.54 (s, 3 H), 1.92-2.04 (m, 4 H), 2.13-2.21 (m, 1 H), 2.47-2.55 (m, 1 H), 3.60-3.62 (m, 4 H), 7.16-7.36 (m, 10 H).
B. (트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥산카르복실산
Figure pct00079
THF (10 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(디벤질아미노)시클로헥산카르복실레이트 (중간체 19A) (1 g, 2.96 mmol)의 혼합물에, LiOH (0.213 g, 8.89 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 백색 침전물이 형성될 때까지 6.0 N 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (791 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 이 절차를 다수회 반복하였다. 대표적인 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.07-1.24 (m, 2 H), 1.31-1.49 (m, 2 H), 1.85 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 2.30-2.45 (m, 1 H), 3.58 (s, 4 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.24-7.42 (m, 8 H), 11.98 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 324.
C. (트랜스)-4-(디벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00080
(트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥산카르복실산 (중간체 19B) (0.79 g, 2.4 mmol)을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 mL, 7.3 mmol) 및 HATU (1.11 g, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 10분 동안 교반하고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.286 g, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30-70% EtOAc/헵탄 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 고체화하여 표제 화합물을 백색 고체 (728 mg, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.39-1.57 (m, 4 H), 1.84-1.92 (m, 2 H), 2.01 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2.57-2.69 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.67 (s, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 7.20-7.26 (m, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.36-7.43 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367.
D. 시클로프로필((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)메타논
Figure pct00081
0℃에서 THF (1.5 mL) 중 (트랜스)-4-(디벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복스아미드 (중간체 19C) (0.275 g, 0.75 mmol)에 2-메틸THF 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (0.75 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 시클로프로필마그네슘 브로마이드 용액 (0.75 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (268 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (dq, J = 7, 4 Hz, 2 H), 0.93-0.99 (m, 2 H), 1.25-1.37 (m, 2 H), 1.38-1.50 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 2.01 (d, J = 11 Hz, 4 H), 2.42 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.64 (s, 4 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H), 7.34 - 7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 348.
E. 라세미 시클로프로필((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)메탄올
Figure pct00082
0℃에서 THF (1.5 mL) 중 시클로프로필((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)메타논 (중간체 19D) (0.260 g, 0.75 mmol)에 디에틸 에테르 중 수소화알루미늄리튬의 1.0 M 용액 (0.85 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하고; 물 (0.15 mL), 10% 수성 NaOH (0.15 mL), 이어서 물 (0.3 mL)로 켄칭하고; 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 10분 후, 황산나트륨을 첨가하고, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (145 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.20 (d, J = 2 Hz, 2 H), 0.41-0.49 (m, 1 H), 0.50-0.58 (m, 1 H), 0.82-0.94 (m, 1 H), 0.97-1.14 (m, 2 H), 1.34-1.53 (m, 4 H), 1.88-2.02 (m, 4 H), 2.46-2.57 (m, 2 H), 3.65 (s, 4 H), 7.21 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 4 H).
F. 라세미 ((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(시클로프로필)메탄올
Figure pct00083
시클로프로필((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)메탄올 (중간체 19E) (0.145 g, 0.42 mmol) 및 20 wt% 펄만 촉매 (0.029 g, 0.04 mmol)를 에탄올 (4 mL) 중에서 교반하고, 수소로 풍선을 통해 (3X) 퍼징한 후에 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일 (68 mg, 97%)로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 170.
중간체 20: 라세미 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00084
A. 1-((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)에타논
Figure pct00085
0℃에서 THF (2.5 mL) 중 (트랜스)-4-(디벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복스아미드 (중간체 19C) (0.395 g, 1.08 mmol)에 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (0.36 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 천천히 결정화되었다 (345 mg, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.33 (m, 2 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.98 (t, J = 11 Hz, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 2.21-2.31 (m, 1 H), 2.52 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.64 (s, 4 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 7.30 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.35-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H-CH3CO = 280.
B. 라세미 2-((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00086
0℃에서 THF (2.25 mL) 중 1-((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)에타논 (중간체 20A) (0.34 g, 1.1 mmol) 및 플루오린화세슘 (0.16 g, 1.1 mmol)에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.39 mL, 2.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, THF 중 TBAF의 1.0 M 용액 (1.27 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 3% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 회수된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (271 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.90-1.09 (m, 2 H) 1.11-1.66 (m, 6 H), 1.81-2.02 (m, 4 H), 2.39-2.50 (m, 1 H), 3.53-3.68 (m, 4 H), 7.15-7.44 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392.
C. 라세미 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00087
2-((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (중간체 20B) (0.27 g, 0.69 mmol) 및 탄소 상 20 wt% 수산화팔라듐 (0.097 g, 0.14 mmol)을 에탄올 (6 mL) 중에서 교반하고, 수소로 풍선을 통해 (3X) 퍼징한 후에 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일 (136 mg, 93%)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 1.02-1.28 (m, 7 H), 1.51-1.61 (m, 1 H), 1.79-2.00 (m, 4 H), 2.51-2.62 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 212.
중간체 21: 3-아미노-1-메틸시클로부탄올 히드로클로라이드
Figure pct00088
A. 메틸렌시클로부탄카르복실산
Figure pct00089
수산화칼륨 (12.29 g, 219 mmol)을 EtOH (27 mL) 및 물 (27 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (5.10 g, 54.8 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOH를 진공 하에 제거하고, 얼음을 첨가하고, 반응 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (6.37 g, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.82 (dt, J = 8, 2 Hz, 4 H), 3.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 4.76 (p, J = 2 Hz, 2 H), 12.20 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 111.
B. tert-부틸 (3-메틸렌시클로부틸)카르바메이트
Figure pct00090
트리에틸아민 (11.9 mL, 85 mmol)을 실온에서 tert-부탄올 (57 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (중간체 21A) (6.37 g, 56.8 mmol)에 첨가하고, 이어서 디페닐 포스포릴 아지드 (14.7 mL, 68.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 질소 하에 17시간 동안 가열하고, 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 10% 시트르산에 이어서 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:9)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (6.08 g, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.36 (s, 9 H), 2.54-2.64 (m, 2 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 3.92 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.76 (p, J = 2 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H).
C. tert-부틸 1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일카르바메이트
Figure pct00091
3-클로로퍼벤조산 (6.30 g, 36.5 mmol)을 0℃에서 DCM (111 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸렌시클로부틸)카르바메이트 (중간체 21B) (6.08 g, 33.2 mmol)에 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 10% 아황산나트륨에 이어서 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:4에서 2:3까지)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일카르바메이트 (5.34 g, 77% 수율) 및 회수된 출발 물질 (0.98 g, 16% 수율)의 1:1 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.37 & 1.37 (s, 9 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.44-2.54 (m, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 3.83 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 3.94-4.06 (m, 0.5 H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 0.5 H), 7.34 (d, J = 6 Hz, 0.5 H).
D. tert-부틸 (3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트
Figure pct00092
THF 중 리튬 트리에틸보로히드라이드 (34.8 mL, 34.8 mmol) (1.0 M)를 THF (89 mL) 중 tert-부틸 1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일카르바메이트 (중간체 21C) (5.34 g, 26.8 mmol)에 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 고체 탄산칼륨을 첨가한 다음, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (2:3에서 1:1까지)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5.36 g, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.17 (s, 1.5 H), 1.19 (s, 1.5 H), 1.35 (s, 9 H), 1.78-1.92 (m, 2 H), 2.08-2.18 (m, 2 H), 3.46 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 3.99 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 4.70 (br s, 0.5 H), 4.83 (br s, 0.5 H), 7.00 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 202.
E. 3-아미노-1-메틸시클로부탄올 히드로클로라이드
Figure pct00093
디옥산 중 4.0 M 염산 (33.3 mL, 133 mmol)을 실온에서 MeOH (33 mL) 중 tert-부틸 (3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (중간체 21D) (5.36 g, 26.6 mmol)에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (3.83 g, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.22 (s, 1.5 H), 1.25 (s, 1.5 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 3.15 (s, 0.5 H), 3.20-3.32 (m, 0.5 H), 3.56 (s, 0.5 H), 3.66-3.78 (m, 0.5 H), 8.09 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 102.
중간체 22: 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)-N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00094
A. 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00095
THF (5 mL) 중 에틸 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 31) (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 물 (2.5 mL) 중 LiOH (13 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 수성 시트르산을 사용하여 pH = 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (119 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 4.82-4.93 (m, 1 H), 6.73-6.80 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 403.
B. 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)-N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00096
2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산 (중간체 22A) (55 mg, 0.14 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol) 및 HATU (62 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (16 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (16 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.36-2.42 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.37-3.44 (m, 1 H), 4.90-5.07 (m, 1 H), 6.76-6.82 (m, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446.
중간체 23: 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00097
A. 1-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00098
tert-부틸 2-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)아세테이트 (중간체 10B) (0.40 g, 0.98 mmol)를 0℃에서 질소 하에 THF (2.5 mL) 중에서 교반한 다음, 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (0.80 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 (2X) 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-15% (헥산 중 (3:1 EtOAc:EtOH))로부터의 구배로 용리시키면서 정제하여 무색 오일을 수득하였으며, 이는 시간 경과에 따라 고체화되어 표제 화합물 (0.168 g, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.09-1.22 (m, 8 H), 1.33-1.47 (m, 2 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 2.04-2.11 (m, 2 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.19 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.61 (s, 4 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.26-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.39 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 368.
B. 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00099
EtOH (5 mL) 중 1-((트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 23A) (620 mg, 1.69 mmol) 및 탄소 상 수산화팔라듐 (300 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 55 psi (피셔-포터 장치)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 촉매를 MeOH 및 DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체 (306 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.07-1.35 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H), 1.92 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.45 (br s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 3.25 (m, 3 H).
중간체 24: 6-(3-아미노아제티딘-1-일)니코틴아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00100
A. tert-부틸 (1-(5-카르바모일피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00101
용해를 촉진하기 위한 소량의 NMP가 존재하는 아세토니트릴 (2 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (220 mg, 1.23 mmol)에, 6-클로로니코틴아미드 (200 mg, 1.28 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (140 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 3.88-3.95 (m, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.50-4.59 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 293.
B. 6-(3-아미노아제티딘-1-일)니코틴아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00102
메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-카르바모일피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 24A) (140 mg, 0.48 mmol)에, 디옥산 중 4 M HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물 (124 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.39-4.48 (m, 1 H), 4.49-4.57 (m, 2 H), 4.73-4.85 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 192.
중간체 25: (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00103
A. (트랜스)-메틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00104
트리페닐포스핀 (9.72 g, 37.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 벤조[d]티아졸-4-올 (4.00 g, 26.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (4.13 g, 31.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (7.20 mL, 37.0 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 주말 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 15%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (6.72 g, 90%)을 수득하였으며, 이는 약 1.1 당량의 환원 DIAD 오염물을 함유하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.51-2.67 (m, 2 H), 2.75 (td, J = 7, 4 Hz, 2H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 5.03-5.10 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 264.
B. (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00105
THF (20 mL) 및 물 (7 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 25A) (400 mg, 1.5 mmol)의 용액에 LiOH (91 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 부분을 진공 하에 제거하고, 나머지를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (140 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.17-2.34 (m, 2 H), 2.44-2.57 (m, 2 H), 3.11-3.22 (m, 1 H), 4.72-4.89 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 250.
C. (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산, 리튬 염
Figure pct00106
THF (40 mL) 및 물 (15 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 25A) (3.48 g, 13.2 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.790 g, 33.0 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (5.7 g, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.20 (dd, J = 7, 3 Hz, 2 H), 2.61 (dt, J = 6, 3 Hz, 2 H), 2.65-2.74 (m, 1 H), 4.96-5.09 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Li = 250.
중간체 26: 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-메틸니코틴아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00107
A. tert-부틸 (1-(5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00108
용해를 촉진하기 위한 소량의 NMP가 존재하는 아세토니트릴 (2 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (202 mg, 1.07 mmol)에, 6-클로로-N-메틸니코틴아미드 (200 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (124 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 2.88 (s, 3 H), 3.92 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307.
B. 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-메틸니코틴아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00109
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-카르바모일피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 26A) (160 mg, 0.52 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색빛 고체 (142 mg, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.86 (s, 3 H), 4.41-4.47 (m, 1 H), 4.48-4.58 (m, 2 H), 4.73-4.85 (m, 2 H), 7.00-7.10 (m, 1 H), 8.43-8.45 (m, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207.
중간체 27: 1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00110
A. tert-부틸 (1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00111
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (649 mg, 3.11 mmol)에 2-클로로-5-메틸피리미딘 (400 mg, 3.11 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.72 mL, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 30%-100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체 (373 mg, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 2.17 (s, 3 H), 3.92 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.43-4.58 (m, 1 H), 8.21 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265.
B. 1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00112
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 27A) (170 mg, 0.64 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (6 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (164 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.31 (s, 3 H), 4.43 (m, 3 H), 4.71 (m, 2 H), 8.55 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165.
중간체 28: 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00113
A. tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00114
DMF (40 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (1.47 g, 5.85 mmol) 및 벤조[d]티아졸-4-올 (0.884 g, 5.85 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.10 g, 6.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 5%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (1.35 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9 H), 4.21 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.42 (m, 2 H), 5.14-5.19 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54-7.64 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307.
B. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00115
메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 28A) (1.35 g, 4.41 mmol)에 디옥산 중 4 M HCL (10 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.23 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.32 (dd, J = 12, 5 Hz, 2 H), 4.65 (dd, J = 12, 6 Hz, 2 H), 5.42-5.50 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207.
대안적으로, 중간체 28A를 트리플루오로아세트산 염으로 전환시킬 수 있다.
C. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00116
0℃에서 DCM (100 mL) 중 tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 28A) (4.00 g, 12.4 mmol)에, TFA (16.0 mL, 208 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (3 X 100 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (3.70 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.10-4.19 (m, 2 H), 4.48-4.59 (m, 2 H), 5.32-5.40 (m, 1 H), 6.89-6.96 (m, 1 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.79-7.86 (m, 1 H), 9.10 (br s, 2 H), 9.35 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207.
중간체 29: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00117
A. tert-부틸 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00118
아세토니트릴 (12 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.10 g, 5.50 mmol)에, 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (0.66 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 10%-60% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 추가의 표제 화합물을 백색 고체 (1.26 g, 85%, 총 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.42 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 2.02 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.63-3.80 (m, 1 H), 4.40-4.49 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 14 Hz, 2 H), 8.19 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 297.
B. 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00119
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 29A) (1.26 g, 4.25 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (10 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (1.11 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.57-1.74 (m, 2 H), 2.09-2.23 (m, 2 H), 3.09-3.23 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 4.70-4.82 (m, 2 H), 8.45-8.54 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 197.
중간체 30: 4-니트로페닐 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00120
0℃에서 DCM (4 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (214 mg, 1.06 mmol)에 DCM (12 mL) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (중간체 29) (220 mg, 0.82 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (290 mg, 98%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 362.
중간체 31: 4-니트로페닐 (1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00121
A. 벤질 (1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00122
반응 바이알에서, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (33 mg, 0.091 mmol), 2-(디(아다만탄-1-일)포스피노)-N,N-디메틸아닐린 (77 mg, 0.18 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 10분 동안 교반하였다. 혼합물은 처음에 투명하였고, 이어서 탁하게 변화하였다. 소듐 tert-부톡시드 (877 mg, 9.12 mmol)를 첨가한 다음, 2-클로로-5-플루오로피리딘 (600 mg, 4.56 mmol) 및 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트 (1.13 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 110℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 10에서 65% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.83 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.57 (br s, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23-7.44 (m, 6 H), 7.92 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 302.
B. 1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00123
벤질 (1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 31A) (0.230 g, 0.76 mmol) 및 20 wt% 펄만 촉매 (54 mg, 0.08 mmol)를 1:1 메탄올: EtOAc (40 mL) 중에서 교반하고, 수소로 풍선을 통해 (3X) 퍼징한 후에 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (130 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.72-3.89 (m, 2 H), 3.94-4.06 (m, 1 H), 4.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 168.
C. 4-니트로페닐 (1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00124
0℃에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (152 mg, 0.754 mmol)에 DCM (12 mL) 중 1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 (중간체 31B) (220 mg, 0.82 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 중탄산나트륨 (97 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10에서 60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 20% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84-4.02 (m, 2 H), 4.42 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.75 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.21-7.31 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 333.
중간체 32: (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00125
A. tert-부틸 3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00126
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (400 mg, 1.61 mmol), tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (276 mg, 1.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.56 mL, 0.32 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (2.04 g, 3.21 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0에서 20% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (635 mg, 98% 수율)을 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.44 (s, 9 H), 2.49-2.64 (m, 2 H), 2.69-2.82 (m, 2 H), 3.11-3.29 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404.
B. (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00127
DCM (2.5 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 중 tert-부틸 3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 32A) (630 mg, 1.56 mmol)에, 디옥산 중 4 M HCl (5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 흡습성 발포체 (596 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.47-2.70 (m, 2 H), 2.74-2.87 (m, 2 H), 3.64-3.69 (m, 1 H), 3.74-3.82 (m, 1 H), 4.17-4.28 (m, 2 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 5.12-5.31 (m, 1 H), 7.06-7.15 (m, 1 H), 7.57-7.65 (m, 1 H), 7.76-7.83 (m, 1 H), 9.98 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 304.
중간체 33: 1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00128
A. 벤질 (1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00129
아세토니트릴 (15 mL) 중 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트 (810 mg, 3.9 mmol)에, 4-클로로-2-메틸피리미딘 (420 mg, 3.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-20% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체 (1.38 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.48 (s, 3 H), 3.97-4.13 (m, 2H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.56-4.66 (m, 1 H), 5.12 (s, 2H), 6.32 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.23-7.48 (m, 5 H), 8.03 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 299.
B. 1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00130
벤질 (1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 33A) (1.2 g, 4.0 mmol)를 EtOH (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 10 wt% 팔라듐 (0.43 g, 0.40 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 수소로 풍선을 통해 (3X) 퍼징한 후에 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc 및 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (505 mg, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 2.49 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 11, 4 Hz, 2 H), 4.19-4.31 (m, 1 H), 4.49 (dd, J = 10, 8 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165.
중간체 34: 라세미 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올
Figure pct00131
A. 라세미 N-벤질-6-(((tert부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민
Figure pct00132
벤질아민 (3.17 mL, 32.6 mmol)을 MeOH (30 mL) 중 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (4 g, 10.9 mmol) (참조; 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry 14 (2006), 3953])의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LiBH4 (5.97 mL, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 실온으로 천천히 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0%-40% EtOAc/EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (3.49 g, 70% 수율) (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. LC-MS (ES-MS) M+H = 460.
B. 라세미 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민
Figure pct00133
피셔-포터 병을 N2로 플러싱하고, N-벤질-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (중간체 34A) (3.9 g, 8.5 mmol) 및 EtOH (80 mL)를 채웠다. N2 분위기 하에, 펄만 촉매 (1.49 g, 2.12 mmol)를 첨가하고, 용기를 배기시키고, N2로 플러싱하고, 50 psi H2 하에 4일에 걸쳐 교반하였다. 용기를 배기시키고, N2로 플러싱하고, MeOH로 세척하면서 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 투명한 농후 오일 (2.98 g, 94%)로서 수득하였다. LC-MS (ES-MS) M+H = 370.
C. 라세미 tert-부틸 (6-(((tert부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
Figure pct00134
0℃에서 DCM (100 mL) 중 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (중간체 34B) (2.98 g, 8.06 mmol) 및 Et3N (1.69 mL, 12.1 mmol)의 용액에 Boc2O (2.15 mL, 9.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 역추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 농후한 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0%-20% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 농후한 오일 (2.4 g, 70% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ES-MS) M+H = 470.
D. 라세미 tert-부틸 (6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
Figure pct00135
0℃에서 THF (60 mL) 중 tert-부틸 (6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (중간체 34C) (2.4 g, 5.1 mmol)의 용액에 TBAF (10.2 mL, 10.2 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 약 절반 부피로 농축시키고, 포화 NaHCO3 15 mL를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc-헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.12 g, 94% 수율)로서 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
E. 라세미 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산
Figure pct00136
DCM (10 mL), 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (15 mL) 중 tert-부틸 (6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (중간체 34D) (1.10 g, 4.76 mmol)의 0℃ 용액에 과아이오딘산나트륨 (4.07 g, 19.0 mmol) 및 염화루테늄(III) (99 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 격렬히 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물에 MeOH 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물에 10% 수성 NaHSO3 용액 20 mL를 첨가하였으며, 이는 탈색을 나타냈다. pH를 20% 수성 NaHSO4의 첨가에 의해 약 2로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 발포체 (1.21 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES-MS) M-H = 244.
F. 라세미 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00137
DCM 중 디아조메탄 (900 mg, 21.4 mmol)의 용액 (얼음 상에서 30% 수성 NaOH (50 mL) 및 DCM (40 mL)에 첨가된 N-메틸-N-니트로소우레아 (2.5 g)로부터 생성됨)을 DCM (50 mL) 중 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (중간체 34E) (1.05 g, 4.28 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 조를 제거하고, 혼합물을 N2로 잘 플러싱하여 과량의 디아조메탄을 제거하였다. 여기에 CH3CO2H (2 방울)를 교반하면서 첨가하고 (임의의 나머지 디아조메탄을 켄칭하기 위함), 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc-헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 왁스상 고체 (882 mg, 79% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9 H), 1.71-1.82 (m, 1 H), 2.00-2.17 (m, 2 H), 3.13 (br s, 1 H), 3.66 (dd, J = 12, 2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86-4.04 (m, 1 H), 4.17 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 4.35 (br s, 1 H).
G. 라세미 메틸 5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00138
메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (중간체 34F) (880 mg, 3.39 mmol)에 1,4-디옥산 (25 mL)에 이어서 디옥산 중 4 M HCl (8.48 mL, 33.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (670 mg, 101% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ES-MS) M+H = 160.
H. 라세미 (트랜스)-메틸 5-(디벤질아미노)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00139
아세토니트릴 (25 mL) 중 메틸 5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (중간체 34G) (670 mg, 3.42 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.89 g, 13.7 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.92 mL, 7.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc-헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (881 mg, 76% 수율)로서 수득하였으며, 이를 NMR에 의해 트랜스 이성질체로서 배정하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.75 (m, 2 H), 2.05-2.17 (m, 2 H), 2.83 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.58-3.74 (m, 7 H), 3.86 (dd, J = 12, 2 Hz, 1 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 7.11-7.48 (m, 10 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 340.
I. 라세미 2-((트랜스)-5-(디벤질아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올
Figure pct00140
0℃에서 THF (18 mL) 중 (트랜스)-메틸 5-(디벤질아미노)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (중간체 34H) (535 mg, 1.58 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (4.20 mL, 12.6 mmol, THF 중 3 M)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M NH4Cl (25 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-45%, EtOAc-헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (268 mg, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.22-1.38 (m, 1 H), 1.58 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 1.71 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.03-2.12 (m, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.72 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 3.40 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.58-3.73 (m, 4 H), 3.99-4.09 (m, 1 H), 7.06-7.50 (m, 10 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 340.
J. 라세미 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올
Figure pct00141
N2 분위기 하에 2-((트랜스)-5-(디벤질아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 (중간체 34I) (770 mg, 2.01 mmol) 및 EtOH (15 mL)에 20% 수산화팔라듐 (141 mg, 0.201 mmol)을 첨가하고, 용기를 배기시키고, N2로 플러싱한 다음, 40 psi H2 하에 24시간 동안 교반하였다. 용기를 배기시키고, N2로 플러싱하고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOH 및 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (310 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.26-1.38 (m, 1 H), 1.39-1.52 (m, 1 H), 1.75-1.84 (m, 1 H), 2.09 (dt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 2.69-2.76 (m, 1 H), 3.01-3.13 (m, 2 H), 3.95-4.04 (m, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 160.
중간체 35: 2-(3-아미노아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00142
A. 벤질 (1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00143
아세토니트릴 (10 mL) 중 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (400 mg, 1.65 mmol)에, 2-클로로이소니코티노니트릴 (274 mg, 1.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 135℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 20%-90% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체 (185 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.91 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.56-4.64 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.17-7.45 (m, 5 H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 309.
B. 2-(3-아미노아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00144
벤질 (1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 35A) (185 mg, 0.60 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 10 wt% 팔라듐 (128 mg, 0.12 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 수소로 풍선을 통해 (3X) 퍼징한 후에 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 20%-90% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체 (55 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.61-3.78 (m, 2 H), 3.92-4.08 (m, 1 H), 4.20-4.41 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 175.
중간체 36: 4-니트로페닐 ((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
Figure pct00145
0℃에서 아세토니트릴 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (122 mg, 0.604 mmol)에 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 (중간체 34) (74 mg, 0.47 mmol)을 천천히 첨가하였다. 30분 후, 중탄산나트륨 (78 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-60% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (78 mg, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.38-1.66 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.42 (br s, 1 H), 3.03-3.26 (m, 2 H), 3.64-3.87 (m, 1 H), 4.26 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325.
중간체 37: 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00146
A. tert-부틸 (1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00147
DMF (3 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.40 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 mL, 4.8 mmol)에 이어서 2-플루오로피리딘 (233 mg, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 수성 물질을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2X) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 20%-70% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물을 백색 고체 (90 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 3.82 (dd, J = 8, 5 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.66 (s br, 1 H), 6.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.61-6.70 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 250.
B. 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00148
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 37A) (90 mg, 0.36 mmol)에, 디옥산 중 4 M HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (84 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.38-4.50 (m, 3 H), 4.69-4.78 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.05-8.12 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 150.
중간체 38: 2-(2-아미노티아졸-4-일)프로판-2-올 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00149
A. tert-부틸 (4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00150
0℃에서 THF (13 mL) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (0.50 g, 1.9 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (2.58 mL, 7.7 mmol, THF 중 3 M)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30-75% EtOAc-헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (360 mg, 72% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (s, 6 H), 1.54 (s, 9 H), 6.78 (s, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 259.
B. 2-(2-아미노티아졸-4-일)프로판-2-올 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00151
MeOH (2.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)카르바메이트 (중간체 38A) (700 mg, 2.71 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL, 32.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 표제 화합물 (720 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (s, 6 H), 3.98 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-H2O = 141.
중간체 39: (트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민
Figure pct00152
A. 트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥산올
Figure pct00153
벤질 브로마이드 (60 g, 350 mmol)를 실온에서 EtOH (400 mL) 중 (트랜스)-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (20 g, 174 mmol) 및 중탄산나트륨 (40 g, 476 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 36시간 동안 가열하고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 헥산에 녹였다. 반응물을 밤새 교반하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (33.2 g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.14-1.28 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 5 Hz, 1 H), 1.38-1.52 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.33-7.38 (m, 4 H).
B. (트랜스)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민 히드로클로라이드
Figure pct00154
KOH (175 g) 및 물 (100 g)의 포화 용액을 제조하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 오버헤드 교반기가 구비된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥산올 (중간체 39A) (10 g, 33.9 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (10 g, 71.9 mmol)을 충전하였다. 교반 용액에 분취물 336 (1 g, 약 2.25 mmol)에 이어서 포화 KOH 용액의 부분 (70 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 42℃ 내부 온도에서 N2 분위기 하에 4시간 40분 동안 교반하였으며, 이 지점에서 HPLC는 77% 전환율을 나타냈다. 추가의 고체 KOH (5 g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (10 g)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, TBME (100 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 TBME (75 mL)로 추출하고, 합한 TBME 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, TBME 여과물을 실온에서 교반하고, 디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 급속히 교반하면서 적가하였다. 슬러리를 실온에서 20분 동안 교반하고, 고체를 TBME로 세척하면서 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 회백색 고체 (13.1 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.89-1.02 (m, 2 H), 1.63-1.75 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.27 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.48-2.53 (m, 1 H), 2.96-3.06 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.35-3.41 (m, 2 H), 3.47-3.51 (m, 2 H), 4.12 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 4.43 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 7.37-7.44 (m, 6 H), 7.61-7.68 (m, 4 H), 10.97 (br s, 1 H).
C. (트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민
Figure pct00155
물 (150 mL) 중 (트랜스)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민 히드로클로라이드 (중간체 39B) (19.7 g, 50.5 mmol)를 거의 용액이 될 때까지 교반하였다. TBME (150 mL)를 첨가한 다음, 1 N NaOH (50 mL)를 5분에 걸쳐 첨가하였다 (내부 온도는 외부 냉각 없이 주위 온도에서 일정하게 유지되었다). 층을 분리하고, 수성 상을 TBME (30 mL)로 추출하였다. 합한 TBME 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, EtOH로 체이싱하면서 농축시켰다. 생성된 담호박색 오일을 EtOH (150 mL) 중에 용해시키고, N2로 퍼징하였다. 활성탄 상 Pd(OH)2 (1.6 g, 10-20% Pd; 안정화제로서 ~50% 물)를 첨가하고, 교반 혼합물을 배기시키고, N2에 이어서 H2로 퍼징하고, 뷔히 프레스플로우 장치로 흡수를 모니터링하면서 H2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 3시간 급속히 교반한 후, 반응은 느려지는 것으로 보였으며, 이에 따라 반응 용기를 배기시키고, N2로 퍼징하고, 추가량의 Pd(OH)2 (1.62 g)를 충전하고, 가수소분해를 추가 80분 동안 계속하였다. 용기를 배기시키고, N2로 퍼징하고, 반응 혼합물을 셀라이트®를 함유하는 밀리포어 필터 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 거의 무색 오일 (7.6 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.94-1.18 (m, 4 H), 1.68-1.76 (m, 2 H), 1.85-1.93 (m, 2 H), 2.46-2.55 (m, 1 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.37-3.42 (m, 2 H), 3.47-3.51 (m, 2 H).
중간체 40: (트랜스)-N-((트랜스)-3-아미노시클로부틸)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00156
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)시클로부틸)카르바메이트 (실시예 66) (185 mg, 0.44 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (4 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (194 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.41-2.59 (m, 6 H), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.14-3.27 (m, 1 H), 3.79-4.00 (m, 1 H), 4.40-4.64 (m, 1 H), 5.15-5.24 (m, 1 H), 7.00-7.04 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 9.70 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 318.
중간체 41: 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00157
A. 벤질 (1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00158
DMF (3 mL) 중 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (800 mg, 3.30 mmol)를 갖는 반응 바이알에 2-플루오로피리미딘 (320 mg, 3.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.15 mL, 6.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 (2X) 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (3X) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (160 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81-3.89 (m, 2 H), 4.31-4.41 (m, 2 H), 4.69 (br s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.59-6.70 (m, 1 H), 7.30-7.42 (m, 5 H), 7.44-7.55 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 4 Hz, 1H); LC-MS (LC-ES) M+H = 284.
B. 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00159
탄소 상 팔라듐 (135 mg, 0.13 mmol)을 EtOH (10 mL) 중 벤질 (1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 41A) (0.180 g, 0.64 mmol)에 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (89 mg, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59-3.74 (m, 2 H), 3.90-4.06 (m, 1 H), 4.16-4.40 (m, 2 H), 6.24-6.32 (m, 1 H), 6.55-6.64 (m, 1 H), 7.41-7.49 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 150.
중간체 42: 라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00160
A. 라세미 3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00161
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (350 mg, 0.80 mmol)을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.5 mmol) 및 HATU (578 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (262 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물 및 MeOH로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (71 mg, 21% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) T = 0.84분에서의 피크; M+H = 418.
B. 라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00162
DCM (1 mL) 중 3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 42A) (76 mg, 0.18 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (70 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.31-2.42 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 1 H), 2.74-2.89 (m, 2 H), 3.04-3.11 (m, 2 H), 3.45-3.59 (m, 2 H), 3.59-3.71 (m, 1 H), 3.73-3.88 (m, 2 H), 3.90-3.97 (m, 1 H), 4.74 (br s, 1 H), 5.47 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.80-7.88 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10.16 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 318.
중간체 43: 라세미 2-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올
Figure pct00163
A. 메틸 3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00164
3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (11.6 g, 103 mmol) 및 탄산세슘 (70.8 g, 217 mmol)의 DMF (350 mL) 혼합물에 아이오도메탄 (17.6 g, 124 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 Et2O와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (10.9 g, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.92 (m, 2 H), 2.92-3.04 (m, 2 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.77-4.82 (m, 2 H).
B. 메틸 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00165
메틸 3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트 (중간체 43A)의 메틸 아세테이트 (45 mL) 용액에 구리 분말 (2.77 g, 43.6 mmol) 및 아연 분말 (5.70 g, 87 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 (4.86 mL, 43.6 mmol) 및 옥시염화인 (0.37 mL, 4.0 mmol)의 메틸 아세테이트 (45 mL) 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 3시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 7℃ 미만의 온도를 유지하는 비율로 추가의 아연 분말 (5.70 g, 87 mmol)에 이어서 아세트산 (22.7 mL, 400 mmol)을 적가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반한 후에 EtOAc로 헹구면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3 (2 X 200 mL)으로 조심스럽게 세척하고 (주의: 기체 발생), 수성 층을 1:1 EtOAc:Et2O (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (4.10 g, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.48 (m, 2 H), 2.50-2.61 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 2 H), 3.09-3.22 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H).
C. 라세미 메틸 6-(디벤질아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00166
메틸 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 43B) (3.89 g, 23.1 mmol)의 THF (200 mL) 용액에 디벤질아민 (4.67 mL, 24.29 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (7.35 g, 34.7 mmol)를 고체로서, 조금씩, 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 빙초산 4-5 방울을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, Et2O (200 mL)로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 Et2O (1 X 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (5.00 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (m, 2 H), 1.97-2.34 (m, 6 H), 2.90-3.09 (m, 2 H), 3.35-3.51 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 7.09-7.44 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350.
D. 라세미 2-(6-(디벤질아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올
Figure pct00167
0℃에서 Et2O (200 mL) 중 메틸 6-(디벤질아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 43C) (5.00 g, 14.3 mmol)에 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3.0 M 용액 (15.7 mL, 47.2 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 70분 동안 가온하고, 0℃로 냉각시키고, 3 N HCl로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)과 Et2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (4.65 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (s, 6 H), 1.66-1.97 (m, 7 H), 2.05-2.31 (m, 2 H), 2.91-3.06 (m, 1 H), 3.45 (s, 4 H), 7.09-7.41 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350.
E. 라세미 2-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올
Figure pct00168
N2 분위기 하에 2-(6-(디벤질아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올 (중간체 43D) (4.10 g, 11.7 mmol) 및 EtOH (100 mL)에 20% 수산화팔라듐 (329 mg, 2.35 mmol)을 첨가하고, 용기를 배기시키고, N2로 플러싱한 다음, 35 psi H2 하에 밤새 교반하였다. 용기를 배기시키고, N2로 플러싱하고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.18 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (d, J = 1 Hz, 6 H), 1.39 (s, 3 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.63-1.69 (m, 1 H), 1.74-1.97 (m, 4 H), 2.11-2.27 (m, 2 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 3.30 (quin, J = 8 Hz, 1 H).
중간체 44: 라세미 4-니트로페닐 (1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00169
A. 라세미 tert-부틸 (1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00170
1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.472 g, 1.92 mmol)를 1,4-디옥산 (3.0 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (0.30 g, 1.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 ml, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헵탄 중 20 내지 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (243 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.23 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.36 - 1.52 (m, 11 H), 1.83 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.50 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.92 (t, J = 11 Hz, 2 H), 3.26-3.36 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 297.
B. 라세미 1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00171
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 44A) (240 mg, 0.81 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (235 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.22 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.29-1.42 (m, 2 H), 1.51-1.67 (m, 2 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 2.94-3.10 (m, 2 H) 3.34-3.49 (m, 1 H), 3.57-3.75 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 197.
C. 라세미 4-니트로페닐 (1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00172
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (115 mg, 0.571 mmol)에 DCM (2 mL) 중 1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (중간체 44B) (100 mg, 0.372 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 5에서 50% EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 17% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.16 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.38-1.52 (m, 2 H), 1.77-1.86 (m, 2 H), 2.39-2.50 (m, 2 H), 2.88 (t, J = 13 Hz, 2 H), 3.29-3.39 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.23-8.31 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362.
중간체 45: 벤질 4-(((4-니트로페녹시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00173
0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (260 mg, 1.29 mmol)에 DCM (4 mL) 중 벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.854 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.86 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 5시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%에서 50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (307 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.33-1.46 (m, 2 H) 1.82-1.92 (m, 2 H) 2.99 (br s, 2 H) 3.62 (br s, 1 H) 3.91-4.01 (m, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 7.28-7.47 (m, 6 H) 8.12 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8.24-8.31 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
중간체 46: 4-니트로페닐 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00174
A. tert-부틸 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00175
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.64 mL, 3.7 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (368 mg, 1.84 mmol)에 첨가하고, 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (512 mg, 2.20 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (501 g, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.36 (s, 9 H), 1.37 (dq, J = 12, 4 Hz, 2 H), 1.64 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.30 (dt, J = 11, 2 Hz, 2 H), 2.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.09 (q, J = 10 Hz, 2 H), 3.12-3.26 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 283.
B. 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00176
디옥산 중 4.0 M 염산 (4.44 mL, 17.8 mmol)을 실온에서 MeOH (4.4 mL) 중 tert-부틸 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 46A) (0.501 g, 1.78 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (0.460 g, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.56 (br q, J = 11 Hz, 2 H), 1.85 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.38-2.56 (m, 2 H), 2.90-3.08 (m, 3 H), 3.28 (br s, 2 H), 4.95 (br s, 1 H), 8.00 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 183.
C. 4-니트로페닐 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00177
0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (240 mg, 1.19 mmol)에 DCM (4 mL) 중 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (중간체 46B) (200 mg, 0.78 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물은 고체 물질을 함유하였으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (87 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 5%에서 50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 추가의 표제 화합물 (115 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.44-1.63 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 14 Hz, 2 H), 2.42 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.08-3.22 (m, 2 H), 3.33-3.43 (m 1 H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.99-8.13 (m, 1 H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 348.
중간체 47: 4-니트로페닐 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00178
0℃에서 DCM (5 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (390 mg, 1.94 mmol)에 DCM (10 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (300 mg, 1.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (331 mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.07-4.18 (m, 1 H), 4.29-4.36 (m, 1 H), 4.52-4.61 (m, 1 H), 4.70-4.79 (m, 1 H), 5.32-5.40 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 12 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 372.
중간체 48: 라세미 1-(3-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
Figure pct00179
A. 라세미 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00180
DCM (10 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘 (400 mg, 2.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.6 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.20 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (330 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. NMR은 회전이성질체의 혼합물을 나타냈다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.34 (m, 2 H), 1.38 (s, 4.5 H), 1.40 (s, 4.5 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.73-1.82 (m, 1 H), 1.94 (s, 1.5 H), 1.97 (s, 1.5 H), 2.87-2.96 (m, 1 H), 3.01-3.08 (m, 1 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.67-3.74 (m, 1 H), 4.13-4.17 (m, 0.5 H), 4.17-4.22 (m, 0.5 H), 6.84 (d, J = 12 Hz, 0.5 H), 6.96 (m, J = 12 Hz, 0.5 H).
B. 라세미 1-(3-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
Figure pct00181
메탄올 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (중간체 48A) (170 mg, 0.70 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (115 mg, 92%)로서 수득하였다. NMR은 회전이성질체의 혼합물을 나타냈다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35-1.64 (m, 2 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 2.93-3.28 (m, 3 H), 3.67-3.83 (m, 1 H), 4.10-4.13 (m, 0.5 H), 4.14-4.17 (m, 0.5 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H).
중간체 49: 라세미 메틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00182
A. 라세미 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00183
DCM (10 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘 (400 mg, 2.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.6 mmol)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.20 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (502 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.27-1.35 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.62-1.69 (m, 1 H), 1.72-1.80 (m, 1 H), 2.74-2.83 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.52-3.58 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 3.76-3.89 (m, 1 H), 6.85-6.91 (m, 1 H).
B. 메틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00184
메탄올 (0.5 mL) 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 49A) (100 mg, 0.39 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (81 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.36-1.59 (m, 2 H), 1.64-1.74 (m, 1 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 2.95-3.19 (m, 3 H), 3.56-3.65 (m, 4 H), 3.87-3.96 (m, 1 H), 8.07 (br s, 2 H).
중간체 50: 라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(모르폴린-2-일메틸)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00185
A. 라세미 tert-부틸 2-((3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00186
NMP (4 mL) 중 tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (370 mg, 1.71 mmol)에 4-니트로페닐 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 47) (250 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 밤새 가열하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-75% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 점성 황색 오일 (330 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (s, 9 H), 2.69 (s, 2 H), 2.78-2.90 (m, 1 H), 2.99-3.12 (m, 1 H), 3.28-3.35 (m, 2 H), 3.64-3.71 (m, 1 H), 3.78-3.89 (m, 4 H), 4.29-4.35 (m, 2 H), 5.21-5.26 (m, 1 H), 6.61 (t, J = 12 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 449.
B. 라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(모르폴린-2-일메틸)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00187
DCM (4 mL) 중 메틸 tert-부틸 2-((3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 50A) (328 mg, 0.73 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 왁스 (48 mg, 19%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.70 (s, 2 H), 2.94-2.99 (m, 2 H), 3.27-3.40 (m, 2 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 3.81-3.88 (m, 3 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 4.27-4.34 (m, 2 H), 5.19-5.25 (m, 1 H), 6.46-6.54 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 349.
중간체 51: 2-((트랜스)-4-이소티오시아네이토시클로헥실)프로판-2-올
Figure pct00188
DCM (3 mL) 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (125 mg, 0.701 mmol)의 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (75 mg, 0.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.72 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 황색 오일로서 진공 하에 두어 표제 화합물 (53 mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00 (s, 6 H), 1.00-1.08 (m, 2 H), 1.12-1.20 (m, 1 H), 1.36-1.48 (m, 2 H), 1.74-1.82 (m, 2 H), 2.08-2.13 (m, 2 H), 3.64-3.73 (m, 1 H), 4.08 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H-H2O = 182.
중간체 52: tert-부틸 4-(((4-니트로페녹시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00189
0℃에서 DCM (5 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (755 mg, 3.74 mmol)에 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%에서 50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (720 mg, 79% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.28-1.34 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.76-1.82 (m, 2 H), 2.77-2.90 (m, 2 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.81-3.88 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H-t-Bu = 310.
중간체 53: 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00190
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 96) (193 mg, 0.446 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 중화시키고, 수성 1 N NaOH로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (11 mg, 7%)로서 수득하였다. 수성 층을 농축시키고, 생성된 고체를 DCM 중에 주말에 걸쳐 현탁시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 추가의 물질을 표제 화합물, 황색 고체 (88 mg, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.31-1.45 (m, 2 H), 1.65-1.79 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 3.29-3.35 (m, 2 H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 3.80-3.87 (m, 2 H), 4.27-4.34 (m, 2 H), 5.19-5.24 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 333.
중간체 54: 2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드
Figure pct00191
A. 벤질 (트랜스-4-(3-클로로프로필술폰아미도)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00192
벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (1.01 g, 4.07 mmol)를 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.04 g, 8.02 mmol)을 첨가하였다. 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.786 g, 4.44 mmol)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.42 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.30 (m, 2 H), 1.30-1.45 (m, 2 H), 1.99-2.14 (m, 4 H), 2.20-2.33 (m, 2 H), 3.12-3.21 (m, 2 H), 3.21-3.33 (m, 1 H), 3.41-3.53 (m, 1 H), 3.67 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.27-7.41 (m, 5 H).
B. 벤질 (트랜스-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00193
벤질 (트랜스-4-(3-클로로프로필술폰아미도)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 54A) (1.42 g, 3.65 mmol)를 THF (36 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (0.325 g, 8.14 mmol)을 첨가하였다 (기체 발생!). 용액을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (25 mL)을 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40%-80% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (779 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.33 (m, 2 H), 1.50-1.67 (m, 2 H), 1.92-2.03 (m, 2 H), 2.09 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.27-2.39 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.26 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.36-3.55 (m, 2 H), 4.62 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.28-7.41 (m, 5 H).
C. 2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드
Figure pct00194
탄소 상 팔라듐 (233 mg, 2.21 mmol)을 벤질 (트랜스-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 54B) (0.779 g, 2.21 mmol)에 질소 분위기 하에 촉매를 습윤시키기에 충분한 메탄올과 함께 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 2시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (497 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03-1.19 (m, 2 H), 1.40-1.58 (m, 2 H), 1.67-1.87 (m, 4 H), 2.13-2.24 (m, 2 H), 3.06-3.26 (m, 8 H).
중간체 55: 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure pct00195
A. 벤질 (트랜스-4-(3-(2-히드록시에틸)-3-메틸우레이도)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00196
톨루엔 (20 mL) 중에 현탁시킨 트랜스-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산 (2.43 g, 8.76 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.30 g, 17.8 mmol)에 이어서 디페닐 포스포릴 아지드 (2.68 g, 9.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 60분 동안 가열하고, 2-(메틸아미노)에탄올 (795 mg, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 75분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 10% 이소프로판올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.86 g, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.14-1.30 (m, 5 H), 1.69-1.86 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 3.15-3.26 (m, 3 H), 3.40-3.50 (m, 2 H), 4.72 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 5.88 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.41 (m, 4 H).
B. 벤질 (트랜스-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00197
벤질 (트랜스-4-(3-(2-히드록시에틸)-3-메틸우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 55A) (1.86 g, 5.32 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.49 g, 13.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.23 g, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반되도록 하였다. 물 (100 mL) 및 염수 (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.19 g, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (qd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.42-1.57 (m, 2 H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.00-2.12 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 3.21-3.28 (m, 4 H), 3.38-3.52 (m, 1 H), 3.65-3.79 (m, 1 H), 4.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.28-7.40 (m, 5 H).
C. 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure pct00198
탄소 상 팔라듐 (130 mg, 0.22 mmol)을 벤질 (트랜스-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 55B) (402 mg, 1.21 mmol)에 질소 분위기 하에 촉매를 습윤시키기에 충분한 메탄올과 함께 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 2시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (244 mg, 정량적)을 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.06-1.21 (m, 2 H), 1.35-1.49 (m, 2 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.53-2.57 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 3.18 (s, 4 H), 3.40-3.45 (m, 1 H).
중간체 56: 3-(트랜스-4-아미노시클로헥실)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00199
A. 벤질 (2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸) 트랜스-시클로헥산-1,4-디일디카르바메이트
Figure pct00200
DCM (12 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄올 (1.08 g, 6.11 mmol)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.55 g, 12.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리포스겐 (602 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 60분 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF (8 mL) 중 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (1.02 g, 4.10 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20%-40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (680 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.02 (s, 6 H), 0.83 (s, 9 H), 1.18 (t, J = 9 Hz, 4 H), 1.68-1.83 (m, 4 H), 3.11-3.24 (m, 2 H), 3.64-3.75 (m, 2 H), 3.94 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.24-7.39 (m, 5 H).
B. 벤질 (2-히드록시에틸) 트랜스-시클로헥산-1,4-디일디카르바메이트
Figure pct00201
THF (4 mL) 중 벤질 (2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸) 트랜스-시클로헥산-1,4-디일디카르바메이트 (중간체 56A) (900 mg, 2.00 mmol)에, THF 중 1.0 M TBAF (4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50%-90% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (507 mg, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.29 (m, 4 H), 1.69-1.88 (m, 4 H), 3.19 (br s, 2 H), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.92 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.68 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.41 (m, 5 H).
C. 벤질 (트랜스-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00202
벤질 (2-히드록시에틸) 트랜스-시클로헥산-1,4-디일디카르바메이트 (중간체 56B) (507 mg, 1.51 mmol)를 THF (9 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (423 mg, 3.77 mmol)를 첨가하고, 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (345 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 3일 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50%-90% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (346 mg, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (qd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.45-1.60 (m, 2 H), 1.60-1.72 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.20-3.31 (m, 1 H), 3.36-3.42 (m, 1 H), 3.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.44 (m, 5 H).
D. 3-(트랜스-4-아미노시클로헥실)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00203
탄소 상 팔라듐 (123 mg, 0.12 mmol)을 벤질 (트랜스-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 56C) (346 mg, 1.09 mmol)에 질소 분위기 하에 촉매를 습윤시키기에 충분한 메탄올과 함께 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (197 mg, 99%)을 무색 겔로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03-1.19 (m, 2 H), 1.38-1.55 (m, 2 H), 1.62 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.81 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.52-2.63 (m, 1 H), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 4.16-4.31 (m, 2 H).
중간체 57: 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올
Figure pct00204
A. 벤질 (트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00205
염화세륨(III) 7수화물 (3.12 g, 8.39 mmol)을 140℃에서 고진공 하에 60분 동안 건조시킨 다음, 밤새 진공 하에 유지하면서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 질소 분위기 하에 두고, THF (16 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 90분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중 메틸리튬의 1.6 M 용액 (5.10 mL, 8.16 mmol)을 첨가하였다. 60분 후, THF (5 mL) 중 벤질 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (1.00 g, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL) 및 물 (50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40%-70% 에틸 아세테이트-헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (524 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.31 (m, 4 H), 1.33-1.46 (m, 2 H), 1.46-1.69 (m, 4 H), 1.88-2.02 (m, 2 H), 3.57-3.72 (m, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 5.09 (br s, 2 H), 7.28-7.43 (m, 5 H).
B. 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올
Figure pct00206
탄소 상 팔라듐 (217 mg, 0.20 mmol)을 벤질 (트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (중간체 57A) (524 mg, 1.99 mmol)에 질소 분위기 하에 촉매를 습윤시키기에 충분한 메탄올과 함께 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 1시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (257 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.08 (s, 3 H), 1.09-1.19 (m, 2 H), 1.26-1.38 (m, 2 H), 1.45-1.56 (m, 2 H), 1.59-1.72 (m, 2 H), 2.59-2.66 (m, 1 H).
중간체 58: 1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00207
A. tert-부틸 (1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00208
NMP (2 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (209 mg, 1.00 mmol)를 갖는 마이크로웨이브 반응 바이알에 2-클로로피리미딘 (115 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 (130℃) 내에서 2.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 고체 (147 mg, 59% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9 H), 3.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.42-4.57 (m, 1 H), 6.67 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 251.
B. 1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00209
MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 58A) (145 mg, 0.51 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (4 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (160 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.32-4.40 (m, 1 H), 4.40-4.46 (m, 2 H), 4.72 (dd, J = 11, 8 Hz, 2 H), 7.07 (t, J = 5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 151.
중간체 59: (트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00210
A. (시스)-메틸 3-((메틸술포닐)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00211
0℃에서 (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2.00 g, 15.4 mmol)의 DCM (20 ml) 용액에, 트리에틸아민 (4.71 ml, 33.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.94 g, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%에서 60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.01 g, 94%)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.65 (m, 2 H), 2.68-2.82 (m, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90-5.01 (m, 1 H).
B. (트랜스)-메틸 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00212
DMF (7.5 mL) 중 6-플루오로벤조[d]티아졸-4-올 (400 mg, 2.36 mmol), (시스)-메틸 3-((메틸술포닐)옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 59A) (492 mg, 2.36 mmol) 및 탄산세슘 (924 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 85℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 56%)을 농후한 오일로서 수득하였으며, 이는 천천히 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.57-2.69 (m, 2 H), 2.80-2.91 (m, 2 H), 3.25-3.33 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 5.14 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 282.
C. (트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00213
THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 59B) (680 mg, 2.42 mmol)의 용액에 LiOH (116 mg, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서에서 밤새 교반하였다. 용매 부분을 진공 하에 제거하고, 나머지를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정한 후, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (582 mg, 90%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.57-2.69 (m, 2 H), 2.80-2.95 (m, 2 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 5.01-5.24 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.90-9.31 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 268.
중간체 60: 2-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드 히드로클로라이드
Figure pct00214
A. 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드
Figure pct00215
에탄올 (8 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (522 mg, 2.5 mmol)를 갖는 마이크로웨이브 반응 바이알에 2-클로로-5-메틸피리딘 1-옥시드 (359 mg, 2.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.87 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 및 N,N-디이소프로필에틸아민 둘 다의 또 다른 부분 (2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 125℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-40% MeOH-DCM 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (335 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 3.67-3.83 (m, 2 H), 4.00-4.06 (m, 2 H), 4.44-4.54 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 280.
B. 2-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드 히드로클로라이드
Figure pct00216
MeOH (3 mL) 중 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드 (중간체 60A) (330 mg, 1.18 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (0.3 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (310 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.32 (s, 3 H), 4.28-4.40 (m, 1 H), 4.57 (dd, J = 11, 4 Hz, 2 H), 4.83-4.89 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 180.
중간체 61: 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00217
A. tert-부틸 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00218
DMF (19 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (2.67 g, 10.6 mmol) 및 6-플루오로벤조[d]티아졸-4-올 (1.50 g, 8.87 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.47 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 20%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 메실레이트 출발 물질로 오염된 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 5%-60% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.30 g, 45%)을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9 H), 4.12 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.41-4.50 (m, 2 H), 5.21-5.32 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325.
B. 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00219
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 61A) (1.30 g, 4.01 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (12 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.26 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.33 (dd, J = 12, 4 Hz, 2 H), 4.67 (dd, J = 12, 7 Hz, 2 H), 5.44-5.51 (m, 1 H), 6.88 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 225.
중간체 62: (2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)메탄올 디히드로클로라이드
Figure pct00220
A. tert-부틸 (1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00221
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (433 mg, 2.1 mmol)를 갖는 마이크로웨이브 반응 바이알에 (2-클로로피리미딘-5-일)메탄올 (300 mg, 2.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 30%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (415 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 3.96 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.48-4.57 (m, 1 H), 8.34 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 281.
B. (2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)메탄올 디히드로클로라이드
Figure pct00222
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 62A) (410 mg, 1.46 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (6 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (382 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.31-4.51 (m, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71-4.79 (m, 2 H), 8.64 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 181.
중간체 63: 라세미 4-니트로페닐 ((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00223
A. 4-(디벤질아미노)시클로헥사논
Figure pct00224
-78℃로 냉각시킨 옥살릴 클로라이드 (9.1 mL, 104 mmol)의 DCM (160 mL) 용액에 DCM (16 mL) 중 DMSO (14.5 mL, 2.04 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐, 이러한 지속기간 동안 -68℃ 미만에서 반응을 유지하면서 적가하였다. 15분 후, (트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥산올 (20 g, 67.7 mmol)의 DCM (100 mL) 용액을 15분에 걸쳐, 이러한 지속기간 동안 -68℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 30분 후, 트리에틸아민 (30 mL, 215 mmol)을 15분에 걸쳐, 이러한 지속기간 동안 -70℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 -3℃로 가온하고, 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고, 1:1 염수:물 (2 X 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헵탄 (50 mL)으로 희석하고, 다시 농축시켜 잔류 DCM을 제거하였다. 잔류물을 헵탄 (50 mL)으로 연화처리하고, 0℃에서 1시간 에이징하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (17.9 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.73-1.88 (m, 2 H), 2.06 (dd, J = 10, 3 Hz, 2 H), 2.13-2.23 (m, 2 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 2.87-2.99 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.41 (m, 4 H).
B. 라세미 메틸 2-((4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트
Figure pct00225
메틸 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 히드로클로라이드 (820 mg, 4.24 mmol)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 (21 mL) 중 4-(디벤질아미노)시클로헥사논 (중간체 63A) (1.24 g, 4.24 mmol)에 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 4Å 분자체 (10 g)를 첨가하였다. 2시간 후, 중탄산나트륨 (356 mg, 4.24 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.898 g, 4.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2:3 EtOAc:헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (730 mg, 40% 수율)을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.98-1.20 (m, 2 H), 1.31-2.01 (m, 6 H), 2.37-2.47 (m, 1 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 2.75 (br s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.74-3.84 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.42 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 435.
C. 라세미 2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 및 2-(((시스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
Figure pct00226
디에틸 에테르 중 1 M 수소화알루미늄리튬 (2.1 mL, 2.1 mmol)을 THF (10 mL) 중 메틸 2-((4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (중간체 63B) (690 mg, 1.59 mmol)에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 물 적가에 의해 켄칭하고, 15분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 2개의 층 사이에 분배한 후, 1 N NaOH를 수성 층에 첨가하였으며, 이를 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%에서 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올을 백색 고체 (284 mg, 44%)로서, 그리고 2-(((시스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올을 백색 고체 (317 mg, 49%)로서 수득하였다.
2-(((트랜스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.35 (t, J = 13 Hz, 2 H), 1.60 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.72-1.94 (m, 4 H), 2.39-2.54 (m, 1 H), 2.94 (br s, 1 H), 3.17 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.55-3.69 (m, 5 H), 3.78 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407.
2-(((시스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.89-1.11 (m, 2 H), 1.37-1.58 (m, 2 H), 1.80-2.00 (m, 4 H), 2.37-2.66 (m, 2 H), 3.17-3.25 (m, 1 H), 3.52-3.67 (m, 5 H), 3.75 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 7.13-7.21 (m, 2 H), 7.21-7.29 (m, 4 H), 7.29-7.40 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407. 노트북에서가 아니라 GADR에서의 LCMS
D. 라세미 2-(시스)-((4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
Figure pct00227
2-(((시스)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (중간체 63C) (0.31 g, 0.76 mmol) 및 20 wt% 펄만 촉매 (53.6 mg, 0.076 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에서 교반하고, 파르 장치 상의 수소로 퍼징한 후 40 psi 수소 분위기 히 밤새 퍼징하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (166 mg, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03-1.26 (m, 4 H), 1.80-2.13 (m, 4 H), 2.57-2.69 (m, 2 H), 3.22-3.34 (m, 1 H), 3.60-3.67 (m, 1 H), 3.72-3.95 (m, 1 H).
E. 라세미 4-니트로페닐 ((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00228
0℃에서 아세토니트릴 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (122 mg, 0.604 mmol)에 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-(시스)-((4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (중간체 63D) (130 mg, 0.575 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 중탄산나트륨 (97 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 소량의 DCM을 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (163 mg, 73% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.90-1.35 (m, 4 H), 1.75-2.01 (m, 4 H), 2.44-2.54 (m, 3 H), 3.16-3.30 (m, 2 H), 3.43-3.57 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392.
중간체 64: 라세미 2-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 디히드로클로라이드
Figure pct00229
A. 라세미 에틸 2-(((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트
Figure pct00230
tert-부틸 ((트랜스)-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (1.00 g, 4.67 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (23 mL) 중 에틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트 (1.02 g, 5.13 mmol)에 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 아세트산 (14 mg, 0.23 mmol) 및 4Å 분자체 (8 g)를 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.989 g, 4.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10%-60% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (87 mg, 5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.31 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.59-1.72 (m, 2 H), 1.73-1.84 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.31-3.46 (m, 2 H), 3.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H).
B. 라세미 ((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00231
디에틸 에테르 중 1 M 수소화알루미늄리튬 (0.31 ml, 0.31 mmol)을 0℃에서 THF (1.5 ml) 중 에틸 2-(((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (중간체 64A) (87 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물에 이어서 1 N 수성 NaOH로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 10%에서 70% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (84 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.08-1.30 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.83-2.03 (m, 4 H), 2.51-2.68 (m, 1 H), 3.21-3.32 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 12, 6 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 4 Hz, 1 H).
C. 라세미 2-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 디히드로클로라이드
Figure pct00232
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 64B) (85 mg, 0.26 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (79 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.83 (m, 4 H), 2.15-2.28 (m, 2 H), 2.30-2.41 (m, 2 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 3.42-3.53 (m, 1 H), 3.55-3.61 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 2 H), 3.74-3.80 (m, 1 H), 3.98-4.15 (m, 2 H), 4.36-4.52 (m, 1 H).
중간체 65: 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00233
0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (326 mg, 1.62 mmol)에 아세토니트릴 (5 mL) 중 (트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민 (중간체 39) (200 mg, 1.15 mmol)을 천천히 첨가하였다. 30분 후, 중탄산나트륨 (194 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-60% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (280 mg, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.15-1.32 (m, 4 H), 1.82-1.89 (m, 2 H), 1.90-2.03 (m, 2 H), 2.51 (dt, J = 4, 2 Hz, 1 H), 3.21-3.24 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.39-3.45 (m, 2 H), 3.49-3.56 (m, 2 H), 7.36-7.43 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.24-8.31 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 339.
중간체 66: 4-니트로페닐 (1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00234
0℃에서 아세토니트릴 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (172 mg, 0.853 mmol)에 아세토니트릴 (2 mL) 중 1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 58) (136 mg, 0.61 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 후, 피리딘 (145 mg, 1.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-60% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (86 mg, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.00 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.26-4.40 (m, 2 H), 4.48-4.60 (m, 1 H), 6.71 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.34-8.42 (m, 2 H), 8.79 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 316.
중간체 67: (시스)-3-아미노-1-메틸시클로부탄올 히드로클로라이드
Figure pct00235
A. tert-부틸 (시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트
Figure pct00236
염화세륨(III) 7수화물 (10.06 g, 27.0 mmol)을 140℃에서 고진공 하에 17시간 동안 건조시키고, 이어서 진공 하에 유지하면서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 질소 분위기 하에 두고, 0℃로 냉각시키고, THF (60 mL)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 슬러리를 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중 메틸리튬의 1.6 M 용액 (16.9 mL, 27.0 mmol)을 -70℃ 미만의 온도를 유지하는 비율로 첨가하였다. 90분 후, THF (15 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소시클로부틸)카르바메이트 (2.50 g, 13.5 mmol)를 -70℃ 미만의 온도를 유지하는 비율로 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL) 및 물 (100 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20%-100% 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.05 g, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.98 (td, J = 9, 3 Hz, 2 H), 2.46-2.54 (m, 2 H), 3.72 (quin, J = 8 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H).
B. (시스)-3-아미노-1-메틸시클로부탄올 히드로클로라이드
Figure pct00237
메탄올 (18.45 mL) 중 tert-부틸 (시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (중간체 67B) (1.04 g, 5.17 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (5.81 mL, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 추가의 디옥산 중 4 N HCl (1.30 mL, 5.17 mmol)을 첨가하고, 3시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 재용해시키고, 디옥산 및 디에틸 에테르 둘 다로 농축시켜 표제 화합물 (786 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.14-1.24 (m, 3 H), 1.88 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 3.42-3.55 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H).
중간체 68: 라세미 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00238
N2 분위기 하에 2-((트랜스)-5-(디벤질아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 (중간체 34I) (265 mg, 0.781 mmol) 및 EtOH (7 mL)에 20% 수산화팔라듐 (137 mg, 0.195 mmol)을 첨가하고, 용기를 배기시키고, N2로 플러싱한 다음, 40 psi H2 하에 24시간 동안 교반하였다. 용기를 배기시키고, N2로 플러싱하고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOH 및 EtOAc로 헹구었다. 여과물에, 디옥산 중 4 N HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (147 mg, 96% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.98 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.24-1.38 (m, 1 H), 1.41-1.54 (m, 1 H), 1.75 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.06 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.87-3.04 (m, 2 H), 3.22 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.95-4.07 (m, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 160.
중간체 69: (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00239
A. (트랜스)-메틸 3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00240
트리페닐포스핀 (6.14 g, 23.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-메톡시-5-플루오로페놀 (2.25 g, 15.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2.44 g, 18.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (4.6 mL, 23 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 30%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색의 농후한 오일 (3.6 g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.52-2.64 (m, 2 H), 2.74-2.83 (m, 2 H), 3.15-3.27 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.62 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.78분에서의 피크.
B. (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00241
THF (20 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 69A) (3.70 g, 14.6 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 LiOH (1.83 g, 43.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 5로 조정하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, MeOH와 공비혼합하여 표제 화합물 (2.51 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.36-2.46 (m, 2 H), 2.69 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.11 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.84 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.55-6.65 (m, 2 H), 6.89 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 239.
중간체 70: 라세미 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00242
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 143) (90 mg, 0.22 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (786 mg, 99%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.98-2.09 (m, 1 H), 2.26-2.38 (m, 1 H), 2.38-2.49 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 3.09-3.18 (s, 1 H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2 H), 3.42-3.57 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.37-4.42 (m, 1 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.58-6.66 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 309.
중간체 71: (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00243
A. tert-부틸 3-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00244
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (120 mg, 0.50 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (228 mg, 0.599 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (103 mg, 0.599 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20%-60% EtOAc/EtOH (3/1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (171 mg, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9 H), 2.48-2.52 (m, 2 H), 2.69-2.73 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.25 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.59-4.68 (m, 1 H), 4.91 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.25-6.31 (m, 1 H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.55-6.62 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395.
B. (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00245
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 71A) (171 mg, 0.434 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (181 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.36-2.51 (m, 2 H), 2.60-2.75 (m, 2 H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.14-4.22 (m, 2 H), 4.24-4.34 (m, 2 H), 4.61-4.69 (m, 1 H), 4.80-4.89 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 295.
중간체 72: 2-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이소니코티노니트릴, 디-트리플루오로아세트산 염
Figure pct00246
A. tert-부틸 (2-(4-시아노피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트
Figure pct00247
tert-부틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카르바메이트 (212 mg, 1.00 mmol) 및 2-플루오로이소니코티노니트릴 (183 mg, 1.50 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 20%-60% EtOAc/EtOH (3/1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (245 mg, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.04-4.11 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.72 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315.
B. 2-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이소니코티노니트릴, 디-트리플루오로아세트산 염
Figure pct00248
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-시아노피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트 (중간체 72A) (245 mg, 0.779 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 고체 (413 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.68-2.75 (m, 2 H), 3.71-3.80 (m, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 6.93-6.96 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 6, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 215.
중간체 73: 4-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)모르폴린-3-온
Figure pct00249
A. 벤질 ((트랜스)-4-(2-(2-클로로에톡시)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00250
2-(2-클로로에톡시)아세틸 클로라이드 (958 mg, 6.11 mmol) 및 벤질 ((트랜스)-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (1.38 g, 5.55 mmol)의 THF 용액 (30 mL)에 실온에서 트리에틸아민 (1.12 g, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 유기부를 CHCl3에 녹이고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (1.90 g, 93%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.18-1.38 (m, 4 H), 1.71-1.84 (m, 4 H), 3.20-3.32 (m, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.70-3.74 (m, 2 H), 3.77-3.81 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.28-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369.
B. 벤질 ((트랜스)-4-(3-옥소모르폴리노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00251
벤질 ((트랜스)-4-(2-(2-클로로에톡시)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 73A) (1.88 g, 5.10 mmol) 및 탄산세슘 (2.49 g, 7.65 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 용액 (60 mL)을 환류 하에 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류 고체를 CHCl3에 녹이고, 이어서 포화 수성 NaHSO4로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-15% MeOH-DCM 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (1.37 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.31-1.22 (m, 2 H), 1.48-1.62 (m, 4 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 3.20-3.26 (m, 2 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.76-3.82 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.12-4.22 (m. 1 H), 5.01 (s, 2 H), 7.27-7.39 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 333.
C. 4-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)모르폴린-3-온
Figure pct00252
질소 분위기 하에 메탄올 (15 mL) 중 벤질 ((트랜스)-4-(3-옥소모르폴리노)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 73B) (1.35 g, 4.06 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (864 mg, 0.812 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 감압 하에 배기시키고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 두고, 수소 충전 풍선을 장착하고, 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조시켜 조 표제 화합물 (790 mg, 98%)을 왁스상 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04-1.16 (m, 2 H), 1.45-1.57 (m, 4 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 3.20-3.26 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.13-4.22 (m, 1 H).
중간체 74: (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00253
A. tert-부틸 4-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00254
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (300 mg, 1.25 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 HATU (570 mg, 1.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 발포성 고체 (370 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.33 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.43-2.55 (m, 2 H), 2.68-2.75 (m, 2 H), 2.81-2.90 (m, 2 H), 2.90-2.99 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88-3.99 (m, 1 H), 3.99-4.14 (m, 2 H), 4.88-4.99 (m, 1 H), 5.29-5.33 (m, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.56-6.62 (m, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 423.
B. (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00255
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 74A) (370 mg, 0.876 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 용해를 촉진하기 위해 소량의 MeOH를 첨가하였다. 15분 후, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 발포성 고체 (335 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.58-1.69 (m, 2 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.32-2.45 (m, 2 H), 2.56-2.67 (m, 2 H), 3.06-3.11 (m, 3 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.89-3.99 (m, 1 H), 4.83-4.92 (m, 1 H), 6.51-6.61 (m, 2 H), 6.84-6.93 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 323.
중간체 75: 2-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실산
Figure pct00256
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (340 mg, 1.42 mmol)의 DMF (12 mL) 용액에 HATU (646 mg, 1.70 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 2-아미노옥사졸-4-카르복실산 (272 mg, 2.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 발포성 고체 (370 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.45-2.55 (m, 2 H), 2.75-2.84 (m, 2 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.85-4.92 (m, 1 H), 6.55-6.65 (m, 2 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351.
중간체 76: 라세미 트랜스-N1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
Figure pct00257
A. 라세미 tert-부틸 (트랜스-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00258
N,N-디이소프로필에틸아민 (1.64 mL, 9.43 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (7.8 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (1.01 g, 4.71 mmol)에 첨가하고, 이어서 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.39 g, 5.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (906 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.98 (dq, J = 11 Hz, 2 H), 1.11 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.11 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.66-1.82 (m, 4 H), 1.82-1.90 (m, 1 H), 2.30-2.44 (m, 1 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.28 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 311.
B. 라세미 트랜스-N1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
Figure pct00259
디옥산 중 4.0 M HCl (7.3 mL, 29 mmol)을 실온에서 MeOH (7.3 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 76A) (0.91 g, 2.9 mmol)에 첨가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (817 mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.26-1.70 (m, 6 H), 1.99 (br s, 3 H), 2.14 (br s, 2 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.15 (br s, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 8.08 (br s, 3 H), 9.56 (br s, 1 H), 10.25 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 211.
중간체 77: (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00260
A. tert-부틸 ((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부틸)카르바메이트
Figure pct00261
트리페닐포스핀 (1.04 g, 3.96 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시페놀 (1.85 g, 10.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 ((시스)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (494 mg, 2.64 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.77 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1주 교반하고, 부분적으로 농축시켰다. 나머지 물질을 물 및 EtOAc로 희석하고, 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 30%-80% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (601 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9 H), 2.34-2.46 (m, 2 H), 2.63-2.70 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 4.70-4.87 (m, 2 H), 6.41 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-Boc = 212.
B. (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00262
디옥산 중 4.0 M HCl (6 mL, 24 mmol)을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (중간체 77A) (602 mg, 1.93 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (481 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.66 (dd, J = 7, 6 Hz, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96-4.06 (m, 1 H), 4.94-5.01 (m, 1 H), 6.58 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.64-6.73 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 212.
중간체 78: (트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00263
-20℃에서 THF (120 mL) 중 (트랜스)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (5.00 g, 26.9 mmol)의 용액에 에테르 중 3 M MeMgBr (26.9 mL, 81 mmol)을 내부 온도가 < -15℃로 유지되는 비율로 적가하였다. 혼합물을 밤새 천천히 실온으로 가온하고, 30시간 후 -20℃로 냉각시켰다. 추가 부분의 MeMgBr (4.5 mL; 13.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 40시간 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 N 수성 HCl (50 mL)을 첨가하여 천천히 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 Et2O 중에 용해시키고, 생성물을 헥산의 첨가에 의해 침전시키고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 무색 고체 (4.36 g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.91-1.04 (m, 8 H), 1.08-1.17 (m, 1 H), 1.23 (qd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.81 (dd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 2.01-2.11 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H).
중간체 79: (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00264
A. (트랜스)-메틸 3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00265
트리페닐포스핀 (5.42 g, 20.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 퀴놀린-8-올 (2.00 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2.15 g, 16.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (4.0 mL, 21 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 30%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 농후한 오일 (2.4 g, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.74-2.84 (m, 2 H), 2.86-2.96 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.14-5.23 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.52 (m, 3 H), 8.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.98 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258.
B. (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00266
THF (15 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 79A) (2.35 g, 9.13 mmol)의 용액에 물 (7.5 mL) 중 LiOH (1.15 g, 27.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 수성 시트르산을 사용하여 pH = 4로 조정하고, 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (1.70 g, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.89 (m, 2 H), 2.94-3.05 (m, 2 H), 3.41 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.14-5.19 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.34-7.57 (m, 3 H), 8.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.14 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244.
중간체 80: 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실산
Figure pct00267
THF (1.6 mL) 중 에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 171) (110 mg, 0.288 mmol)의 용액에 물 (0.80 mL) 중 LiOH (36 mg, 0.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 톨루엔 (3X)과 공비혼합하여 표제 화합물을 연황색 고체 (50 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 5.03 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.58 (m, 3 H), 7.58-7.65 (m, 1 H), 8.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.86 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 11.55-12.73 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 354.
중간체 81: 4-시클로프로필옥사졸-2-아민
Figure pct00268
A. 1-시클로프로필-2-히드록시에타논
Figure pct00269
순수한 2-브로모-1-시클로프로필에타논 (2 g, 12.3 mmol)에 1 N 수성 NaOH (12.3 mL, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (5X)로 추출하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-시클로프로필-2-히드록시에타논 (1.1 g, 90%)을 암색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.05 (m, 2 H), 1.15-1.21 (m, 2 H), 1.87 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 5 Hz, 2 H).
B. 4-시클로프로필옥사졸-2-아민
Figure pct00270
1-시클로프로필-2-히드록시에타논 (450 mg, 4.49 mmol) 및 시안아미드 (227 mg, 5.39 mmol)의 THF (2 mL) 용액에 2 M 수성 NaOH (2.92 mL, 5.84 mmol)를 적가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (5X) 및 클로로포름 (3X)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (92 mg, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.72 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 2 H), 1.66 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 6.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 125.
중간체 82: 8-(아제티딘-3-일옥시)퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure pct00271
A. tert-부틸 3-(퀴놀린-8-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00272
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (249 mg, 0.991 mmol) 및 퀴놀린-8-올 (145 mg, 0.999 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (360 g, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-90% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (144 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.40 (s, 9 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 4.36-4.42 (m, 2 H), 5.17-5.22 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 8.32-8.36 (m, 1 H), 8.87-8.90 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 301.
B. 8-(아제티딘-3-일옥시)퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure pct00273
메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 3-(퀴놀린-8-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 82A) (142 mg, 0.473 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (4 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (118 mg, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.47 (m, 2 H), 4.67-4.74 (m, 2 H), 5.51-5.57 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.11-8.16 (m, 1 H), 9.14-9.19 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201.
중간체 83: N-메톡시-N-메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00274
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산 (실시예 193) (97 mg, 0.26 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.3 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (38 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 31%)을 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 413.
중간체 84: 2-(2-아미노티아졸-5-일)프로판-2-올
Figure pct00275
THF 용액 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (1.17 mL, 3.52 mmol)를 THF (5 mL) 중 1-(2-아미노티아졸-5-일)에타논 (0.10 g, 0.70 mmol)에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (42 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.39 (s, 6 H), 5.11 (s, 1 H), 6.55-6.66 (m, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 159.
중간체 85: 5-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-2-아민, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00276
A. tert-부틸 (5-아세틸티아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00277
Boc-무수물 (0.86 mL, 3.7 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 1-(2-아미노티아졸-5-일)에타논 (0.50 g, 3.5 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.68 mL, 3.9 mmol) 및 DMAP (4 mg, 0.04 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (409 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.47 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 8.22 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 241.
B. tert-부틸 (5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00278
THF 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.55 mL, 1.7 mmol)를 THF (5 mL) 중 tert-부틸 (5-아세틸티아졸-2-일)카르바메이트 (중간체 85A) (0.20 g, 0.83 mmol)에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.44 (s, 15 H), 3.29 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 257.
C. 5-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-2-아민, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00279
트리플루오로아세트산 (0.46 mL, 6.0 mmol)을 0℃에서 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)카르바메이트 (중간체 85B) (155 mg, 0.600 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 (80 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.98 (s, 3 H), 4.96 (d, J = 11 Hz, 2 H), 7.20 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 141.
중간체 86: 1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00280
A. 메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00281
Boc-무수물 (1.53 mL, 6.6 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 메틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트 (1.08 g, 6.28 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.21 mL, 6.91 mmol) 및 DMAP (8 mg, 0.06 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 다음, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.35 g, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.44 (s, 9 H), 1.96 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 11.39 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 271.
B. tert-부틸 (4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00282
THF 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.98 mL, 2.9 mmol)를 THF (5 mL) 중 메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세테이트 (중간체 86A) (0.20 g, 0.73 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (159 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 3.57 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 271.
C. 1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00283
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)카르바메이트 (중간체 86B) (159 mg, 0.582 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (0.29 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.10 (s, 6 H), 3.63 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 9.31 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173.
중간체 87: 1-(2-아미노티아졸-5-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00284
A. 에틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)아세테이트
Figure pct00285
Boc-무수물 (1.18 mL, 5.07 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 에틸 2-(2-아미노티아졸-5-일)아세테이트 (900 mg, 4.83 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.93 mL, 5.3 mmol) 및 DMAP (6 mg, 0.05 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.01 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.17 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.52 (s, 2 H), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 11.26 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 285.
B. tert-부틸 (5-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00286
THF 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (2.33 mL, 6.98 mmol)를 THF (5 mL) 중 에틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)아세테이트 (중간체 87A) (0.20 g, 0.70 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (159 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 2.71 (s, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 11.08 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.65분에서의 피크.
C. 1-(2-아미노티아졸-5-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00287
트리플루오로아세트산 (0.36 mL, 4.7 mmol)을 0℃에서 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (5-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)카르바메이트 (중간체 87B) (0.128 g, 0.470 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3을 첨가함으로써 pH = 9로 염기성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (21 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.04 (s, 6 H), 2.57 (s, 2 H), 4.35 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173.
중간체 88: (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일아미노)시클로부탄카르복실산
Figure pct00288
A. 4-메틸-N-(퀴놀린-8-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00289
피리딘 (15 mL) 중 퀴놀린-8-아민 (1.00 g, 6.94 mmol) 및 토실 클로라이드 (1.98 g, 10.4 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 내 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 고체를 수집하고, 진공 여과를 통해 건조시켜 표제 화합물 (1.88 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.23 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.59-7.67 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 12 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.81-8.86 (m, 1 H), 9.84 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 299.
B. (트랜스)-메틸 3-(4-메틸-N-(퀴놀린-8-일)페닐술폰아미도)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00290
트리페닐포스핀 (0.948 g, 3.61 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-메틸-N-(퀴놀린-8-일)벤젠술폰아미드 (중간체 88A) (1.08 g, 3.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.35 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.70 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.691 g, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.79-1.93 (m, 1 H), 2.04 (dt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 2.36-2.46 (m, 4 H), 2.66-2.76 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 4.97 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.49-7.59 (m, 4 H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.71 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411.
C. (트랜스)-3-(4-메틸-N-(퀴놀린-8-일)페닐술폰아미도)시클로부탄카르복실산
Figure pct00291
물 (5 mL) 중 수산화리튬 (403 mg, 16.8 mmol)을 THF (15 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(4-메틸-N-(퀴놀린-8-일)페닐술폰아미도)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 88B) (690 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 조정하고, 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (666 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.11-1.16 (m, 1 H), 1.69-1.74 (m, 1 H), 1.74-1.82 (m, 1 H), 1.91-1.98 (m, 1 H), 2.18-2.24 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 4.83-4.92 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.45-7.53 (m, 4 H), 7.61 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.65-8.69 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397.
D. (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일아미노)시클로부탄카르복실산
Figure pct00292
진한 수성 H2SO4 (0.38 mL, 71 mmol) 중 (트랜스)-3-(4-메틸-N-(퀴놀린-8-일)페닐술폰아미도)시클로부탄카르복실산 (중간체 88C) (666 mg, 1.68 mmol)의 용액을 110℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH를 사용하여 중성 pH로 조정하고, 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (326 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 3.02-3.11 (m, 1 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 6.50-6.53 (m, 1 H), 6.58-6.62 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 8.19-8.24 (m, 1 H), 8.72-8.77 (m, 1 H), 12.03 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243.
중간체 89: tert-부틸 3-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00293
A. 메틸 3-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00294
DMF (12 ml) 중 메틸 3-클로로피콜리네이트 (1.0 g, 5.8 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.23 g, 12.8 mmol)에 메틸 티오글리콜레이트 (0.62 ml, 7.0 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 혼합물을 격렬히 교반하고, 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (55 mg, 9%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.82 (s, 3 H), 7.32 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 210.
B. tert-부틸 3-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00295
DMF (0.8 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (107 mg, 0.426 mmol) 및 메틸 3-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 89A) (75 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (140 g, 0.430 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 30%-90% EtOAc-헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 물질을 수득하였으며, 이를 추가로 역상 실리카 겔 상에서 5%-95% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배에 의해 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 농축시키고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9 H), 4.14-4.23 (m, 2 H), 4.38 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.01-5.12 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307.
중간체 90: (트랜스)-3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00296
A. 2-(5-플루오로벤조푸란-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00297
7-브로모-5-플루오로벤조푸란 (0.25 g, 1.16 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.354 g, 1.40 mmol), 아세트산칼륨 (0.285 g, 2.91 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.095 g, 0.12 mmol)을 DMSO (3.0 ml) 중에서 교반하였다. 반응 용액을 탈기하고, 질소로 플러싱하고, 85℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 밤새 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10%-60% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (237 mg, 78%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 12 H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 263.
B. 5-플루오로벤조푸란-7-올
Figure pct00298
0℃에서 에탄올 (1.0 ml) 중 2-(5-플루오로벤조푸란-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 90A) (0.23 g, 0.88 mmol)에 물 중 30% H2O2 (0.1 ml, 1 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 10% 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (86 mg, 64%)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.55 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.52 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 153.
C. (트랜스)-메틸 3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00299
트리페닐포스핀 (161 mg, 0.615 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.6 mL) 중 5-플루오로벤조푸란-7-올 (중간체 90B) (85 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (87 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.12 mL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-50% EtOAc-헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (71 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.67 (m, 2 H), 2.81 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.19-3.28 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.41 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265.
D. (트랜스)-3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00300
THF (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 90C) (70 mg, 0.27 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 LiOH (17 mg, 0.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl로 처리하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (72 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M-H = 249.
중간체 91: (트랜스)-메틸 3-(3-브로모페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00301
트리페닐포스핀 (364 mg, 1.39 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중 3-브로모페놀 (200 mg, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (181 mg, 1.39 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.25 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-60% EtOAc-헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (265 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.51 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.88 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.05-7.18 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 285, 287 (Br 패턴).
중간체 92: (트랜스)-3-(2,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00302
A. (트랜스)-메틸 3-(2,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00303
트리페닐포스핀 (484 mg, 1.85 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.7 mL) 중 2,5-디플루오로페놀 (0.2 g, 1.537 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (240 mg, 1.85 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.35 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-60% EtOAc-헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (236 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48-2.59 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.16-3.26 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.90 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.49-6.63 (m, 2 H), 7.02 (ddd, J = 10, 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243.
B. (트랜스)-3-(2,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00304
THF (4 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 92A) (230 mg, 0.950 mmol)의 용액에 LiOH (68 mg, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 침전물이 형성되기 시작할 때까지 6 N 수성 HCl로 처리하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (185 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.29-2.40 (m, 2 H), 2.68 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 4.89 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.70-6.80 (m, 1 H), 6.86 (ddd, J = 10, 7, 3 Hz, 1 H), 7.26 (ddd, J = 11, 9, 6 Hz, 1 H), 12.34 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 227.
중간체 93: 리튬 (트랜스)-3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00305
A. (트랜스)-메틸 3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00306
트리페닐포스핀 (430 mg, 1.64 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-클로로-5-플루오로페놀 (200 mg, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (213 mg, 1.64 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.32 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-50% EtOAc-헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (264 mg, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.61 (m, 2 H), 2.78 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.91 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.63 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 259, 261 (Cl 패턴).
B. 리튬 (트랜스)-3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00307
THF (4 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 93A) (245 mg, 0.947 mmol)의 용액에 LiOH (68 mg, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켜 표제 화합물 (248 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 조 물질로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.03-2.15 (m, 2 H), 2.53-2.66 (m, 3 H), 4.81-4.92 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6.80 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 243, 245 (Cl 패턴).
중간체 94: 1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00308
A. 벤질 (1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00309
톨루엔 (8 mL) 중 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트 (1.24 g, 6.00 mmol) 및 2-클로로-5-메틸피리딘 (638 mg, 5.00 mmol)에 소듐 tert-부톡시드 (577 mg, 6.00 mmol)에 이어서 BINAP (78 mg, 0.13 mmol) 및 Pd2(dba)3 (73 mg, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 에테르를 첨가하고, 혼합물을 염수 (3X)로 세척하였다. 세척물을 에테르로 추출하고, 유기부를 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 20% 내지 85% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (640 mg, 43%)을 연황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3 H), 3.79 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 5.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29-7.42 (m, 6 H), 7.91-8.00 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 298.
B. 1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00310
탄소 상 팔라듐 (379 mg, 0.356 mmol)을 EtOAc (5 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 벤질 (1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 94A) (0.530 g, 1.78 mmol)에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 6시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (417 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.30 (s, 3 H), 4.29-4.41 (m, 3 H), 4.60-4.69 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 164.
중간체 95: 4-니트로페닐 (1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00311
0℃에서 DCM (5 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (278 mg, 1.38 mmol) 및 1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 (중간체 94) (150 mg, 0.919 mmol)에 피리딘 (0.11 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 및 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (113 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3 H), 4.74-4.79 (m, 4 H), 4.81-4.91 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.61-7.69 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 329.
중간체 96: 라세미 1-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00312
A. 라세미 tert-부틸 (6-(1-히드록시시클로프로필)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00313
디에틸 에테르 (7 mL) 중 메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.87 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.11 mL, 0.37 mmol)의 교반 용액에 에테르 중 3 M 에틸마그네슘 브로마이드 (1.86 mL, 5.57 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다 (온도 상승을 유지하기 위한 수조 사용). 1시간 후, 반응물을 물에 붓고, 10% 수성 황산 용액을 0℃에서 혼합물이 투명할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0% 내지 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.40-0.50 (m, 2 H), 0.66-0.75 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.70-1.97 (m, 6 H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 2.18-2.42 (m, 2 H), 2.44-2.56 (m, 1 H), 4.00 (br s, 1 H), 4.61 (br s, 1 H).
B. 라세미 1-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00314
0℃에서 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (6-(1-히드록시시클로프로필)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트 (중간체 96A) (62 mg, 0.23 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 실온에서 제거하여 표제 화합물 (56 mg, 정량적)을 수득하였으며, 이를 조 물질로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.15-2.39 (m, 6 H), 2.44 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.55 (ddd, J = 12, 7, 5 Hz, 1 H), 3.24-3.33 (m, 1 H), 3.58-3.72 (m, 2 H).
중간체 97: 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2-에톡시에틸)피리다진-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00315
A. 6-클로로-N-(2-에톡시에틸)피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00316
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (430 mg, 2.71 mmol) 및 2-에톡시에탄아민 (508 mg, 5.70 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (1.73 mL, 2.71 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 10분 동안 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (536 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.30 (m, 3 H), 3.57 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.61-3.68 (m, 2 H), 3.70-3.79 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.37 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 230.
B. tert-부틸 (1-(6-((2-에톡시에틸)카르바모일)피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00317
아세토니트릴 (15 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (360 mg, 2.09 mmol)를 갖는 반응 바이알에 6-클로로-N-(2-에톡시에틸)피리다진-3-카르복스아미드 (중간체 97A) (480 mg, 2.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-25% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (535 mg, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.21 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 3.52-3.68 (m, 6 H), 4.06 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366.
C. 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2-에톡시에틸)피리다진-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00318
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(6-((2-에톡시에틸)카르바모일)피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 97B) (535 mg, 1.46 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (388 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.20 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.50-3.64 (m, 6 H), 4.41-4.49 (m, 1 H), 4.58 (ddd, J = 11, 5, 1 Hz, 2 H), 4.79-4.88 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 10 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 266.
중간체 98: 1-(피라진-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00319
A. tert-부틸 (1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00320
아세토니트릴 (15 mL) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (902 mg, 5.24 mmol)를 갖는 반응 바이알에 2-클로로피라진 (600 mg, 5.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.37 mL, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하고, 90℃로 밤새 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-20% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (595 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 3.94 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.58 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 11, 2 Hz, 2 H), 8.03 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 251.
B. 1-(피라진-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00321
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 98A) (590 mg, 2.36 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체 (574 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.30-4.48 (m, 3 H), 4.61-4.79 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 151.
중간체 99: 라세미 6-플루오로-4-((2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00322
A. 라세미 tert-부틸 2-메틸-3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00323
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 3.20 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.2 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.30 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (814 mg, 96%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.32-1.43 (m, 12 H), 3.26 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 4.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.20-4.29 (m, 1 H), 4.84 (d, J = 5 Hz, 1 H).
B. 라세미 tert-부틸 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00324
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 99A) (265 mg, 0.999 mmol) 및 6-플루오로벤조[d]티아졸-4-올 (170 mg, 1.01 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (360 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열한 다음 120℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-40% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (116 mg, 34%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.29 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 3.85 (br s, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 4.70 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.28 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 339.
C. 라세미 6-플루오로-4-((2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00325
MeOH (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 99B) (116 mg, 0.343 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 고체 (93 mg, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.97-4.04 (m, 1 H), 4.45 (dd, J = 12, 6 Hz, 1 H), 4.89-5.02 (m, 1 H), 5.30-5.43 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.20 (br s, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 239.
중간체 100: 3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00326
A. tert-부틸 (3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00327
아세토니트릴 (15 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸아제티딘-3-일)카르바메이트 히드로클로라이드 (737 mg, 3.31 mmol)에 3-클로로피리다진 히드로클로라이드 (500 mg, 3.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.45 mL, 8.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-30% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (331 mg, 38%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9 H), 1.67 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.29 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.56 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265.
B. 3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00328
DCM (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 100A) (87 mg, 0.35 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (84 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.78 (s, 3 H), 4.41-4.50 (m, 2 H), 4.53-4.63 (m, 2 H), 7.63 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165.
중간체 101: 3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00329
A. tert-부틸 (3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00330
아세토니트릴 (15 mL) 중 2-클로로피리미딘 (500 mg, 4.37 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.67 mL, 15.3 mmol)에 이어서 tert-부틸 (3-메틸아제티딘-3-일)카르바메이트 히드로클로라이드 (972 mg, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 0%-30% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 65%)을 황색빛 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9 H), 1.65 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.29 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.82 (br s, 1 H), 6.56 (t, J = 5 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5, 1 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265.
B. 3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00331
DCM (1 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 101A) (750 mg, 2.84 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (6 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (720 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77 (s, 3 H), 4.38-4.48 (m, 2 H), 4.51-4.60 (m, 2 H), 7.06-7.12 (m, 1 H), 8.68 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165.
중간체 102: 라세미 4-((2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00332
A. 라세미 tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00333
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 99A) (184 mg, 0.693 mmol) 및 벤조[d]티아졸-4-올 (105 mg, 0.693 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (250 mg, 0.767 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 다음 100℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (103 mg, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.25-1.46 (m, 12 H), 3.82-3.92 (m, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 4.84 (dt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 5.27 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.71-7.79 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321.
B. 라세미 4-((2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00334
MeOH (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 102A) (102 mg, 0.318 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (85 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.43-1.55 (m, 3 H), 3.93-4.09 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.85-4.99 (m, 1 H), 5.30-5.44 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (br s, 1 H), 9.34 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 221.
중간체 103: 1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00335
A. tert-부틸 (1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00336
아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해시킨 3-클로로-5-메틸피리다진 (600 mg, 4.67 mmol)을 갖는 반응 바이알에 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (804 mg, 4.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.22 mL, 7.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-30% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (215 mg, 17%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.93 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.51-4.67 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265.
B. 1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00337
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 103A) (210 mg, 0.794 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 암황갈색 고체 (206 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.50 (d, J = 1 Hz, 3 H), 4.37-4.50 (m, 3 H), 4.68-4.79 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165.
중간체 104: 1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00338
A. tert-부틸 (1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00339
EtOH (5 mL) 중에 용해시킨 3-클로로피리다진 히드로클로라이드 (150 mg, 0.993 mmol)를 갖는 반응 바이알에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.0 mmol)에 이어서 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (171 mg, 0.993 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 밤새 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-25% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (87 mg, 35%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9 H), 3.96 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.53-4.70 (m, 1 H), 6.87 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H),; LC-MS (LC-ES) M+H = 251.
B. 1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00340
DCM (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 (1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 104A) (87 mg, 0.35 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (84 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.38-4.54 (m, 3 H), 4.72-4.82 (m, 2 H), 7.63 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 151.
중간체 105: 4-니트로페닐 (3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00341
0℃에서 DCM (3 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (179 mg, 0.886 mmol) 및 3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 101) (150 mg, 0.633 mmol)에 DCM (5 mL) 중 피리딘 (0.18 mL, 2.2 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물의 2/3를 또 다른 용도를 위해 취하고, 나머지 물질을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 5%-90% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 (s, 3 H), 4.11 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5.51 (br s, 1 H), 6.62 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 8.21-8.30 (m, 2 H), 8.36 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330.
중간체 106: 라세미 8-(아제티딘-3-일플루오로메틸)퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure pct00342
A. 라세미 tert-부틸 3-(히드록시(퀴놀린-8-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00343
-78℃에서 8-브로모퀴놀린 (1.00 g, 4.81 mmol)의 THF (25 mL) 용액에 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액 (1.92 mL, 4.81 mmol)을 적가하였다. 30분 후, THF (10 ml) 중 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (891 mg, 4.81 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 0℃로 가온하였다. 또 다른 시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 0%에서 30% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.25 g, 83%)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.52 (m, 9 H), 3.18-3.30 (m, 1 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 3.66-4.04 (m, 4 H), 7.43-7.58 (m, 3 H), 7.76-7.83 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.83-8.91 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315.
B. 라세미 tert-부틸 3-(플루오로(퀴놀린-8-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00344
0℃에서 tert-부틸 3-(히드록시(퀴놀린-8-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 106A) (110 mg, 0.350 mmol)의 DCM (2 mL) 용액에 DAST (0.35 mL, 0.35 mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 5%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 43%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9 H), 3.29-3.45 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 1 H), 4.01 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 6.67-6.89 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.73-7.90 (m, 2 H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 317.
C. 라세미 8-(아제티딘-3-일플루오로메틸)퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure pct00345
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(플루오로(퀴놀린-8-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 106B) (110 mg, 0.348 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (0.087 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (106 mg, 정량적)로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 217.
중간체 107: (트랜스)-3-(2,5-디클로로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00346
A. (트랜스)-메틸 3-(2,5-디클로로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00347
트리페닐포스핀 (644 mg, 2.46 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2,5-디클로로페놀 (300 mg, 2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (320 mg, 2.46 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.48 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10%-50% EtOAc-헵탄 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (275 mg, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.58 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.15-3.26 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.90 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 275, 277, 279 (디-Cl 패턴).
B. (트랜스)-3-(2,5-디클로로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00348
THF (5 mL), 메탄올 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2,5-디클로로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 107A) (265 mg, 0.963 mmol)의 용액에 LiOH (69 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 6 N 수성 HCl 용액으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (175 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.03-2.15 (m, 2 H), 2.53-2.66 (m, 3 H), 4.81-4.92 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6.80 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 259, 261, 263 (디-Cl 패턴).
중간체 108: 3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00349
A. tert-부틸 3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00350
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (355 mg, 1.41 mmol) 및 2-(트리플루오로메톡시)페놀 (250 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (510 mg, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 2%-20% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (416 mg, 89%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.40 (s, 9 H), 3.78 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.06-5.14 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.30-7.46 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-t-Bu = 278.
B. 3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00351
메탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 108A) (414 mg, 1.24 mmol)에, 디옥산 중 4 N HCl (8 mL, 32 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (297 mg, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.01 (dd, J = 12, 4 Hz, 2 H), 4.46 (dd, J = 12, 7 Hz, 2 H), 5.17 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.07 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 234.
중간체 109: (트랜스)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00352
A. (트랜스)-메틸 3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00353
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-(트리플루오로메톡시)페놀 (0.21 mL, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (191 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.29-2.39 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 3.14-3.22 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.88-4.96 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 2 H), 7.16-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.36 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 289.
B. (트랜스)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00354
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 109A) (191 mg, 0.658 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (43 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (105 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.29 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.64 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 2.97-3.12 (m, 1 H), 4.88 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.91-7.06 (m, 2 H), 7.19-7.40 (m, 2 H), 12.32 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 275.
중간체 110: 3-(벤조푸란-7-일옥시)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00355
A. tert-부틸 3-(벤조푸란-7-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00356
DMF (3 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (100 mg, 0.398 mmol) 및 벤조푸란-7-올 (50 mg, 0.373 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (150 mg, 0.460 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-25% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.39 (s, 9 H), 3.75-3.82 (m, 2 H), 4.32-4.38 (m, 2 H), 5.14-5.19 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.94-6.97 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.98-8.00 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-t-Bu = 234.
B. 3-(벤조푸란-7-일옥시)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00357
순수한 tert-부틸 3-(벤조푸란-7-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 110A) (58 mg, 0.20 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (40 mg, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.04-4.11 (m, 2 H), 4.44-4.51 (m, 2 H), 5.20-5.27 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.98-8.01 (m, 1 H), 9.19 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 190.
중간체 111: (트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00358
A. (트랜스)-메틸 3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00359
트리페닐포스핀 (892 mg, 3.40 mmol)을 테트라히드로푸란 (7 mL) 중 벤조푸란-7-올 (380 mg, 2.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.36 mL, 3.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.66 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (373 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.34-2.46 (m, 2 H), 2.65-2.73 (m, 2 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.90-5.01 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87-6.91 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90-7.93 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 247.
B. (트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00360
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 111A) (373 mg, 1.52 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (109 mg, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (332 mg, 86%)을 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 233.
중간체 112: (트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00361
A. 3-브로모-7-메톡시벤조푸란
Figure pct00362
브로민 (0.33 mL, 6.4 mmol)을 0℃로 냉각시킨 이황화탄소 (25 mL) 중 7-메톡시벤조푸란 (0.70 mL, 5.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에탄올 (25 mL) 및 소듐 에톡시드 (548 mg, 8.05 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-40% EtOAc로 용리시키면서 정제한 다음 역상 실리카 겔 상에서 물 (0.1% TFA 포함) 중 10%-100% MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.25 g, 83%)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.91 (s, 3 H), 6.82-6.91 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 226, 228 (Br 패턴).
B. 3-브로모벤조푸란-7-올
Figure pct00363
DCM 중 삼염화붕소의 1 M 용액 (8.92 mL, 8.92 mmol)을 3-브로모-7-메톡시벤조푸란 (중간체 112A) (0.60 mL, 3.0 mmol)에 첨가하고, DCM (6 mL) 중 TBAI (1.32 g, 3.57 mmol)를 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 6시간 후, 반응물을 차게 식힌 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 밤새 교반한 후, 수성 층을 5 N 수성 NaOH로 (pH = 10까지) 염기성화시키고, 1시간 동안 교반하고, 1 N 수성 HCl로 (pH = 7까지) 중성화시키고, DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (660 mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 213, 215 (Br 패턴).
C. (트랜스)-메틸 3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00364
트리페닐포스핀 (443 mg, 1.69 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 3-브로모벤조푸란-7-올 (중간체 112B) (300 mg, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.18 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.33 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (343 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.30-2.44 (m, 2 H), 2.69 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.12-3.21 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 4.99 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325, 327 (Br 패턴).
D. (트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00365
THF (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 112C) (343 mg, 1.06 mmol)의 용액에 물 (2.5 mL) 중 LiOH (76 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (315 mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32-2.44 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 311, 313 (Br 패턴).
중간체 113: (트랜스)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00366
A. 2-(벤질옥시)-4-클로로벤즈알데히드
Figure pct00367
DMF (20 mL) 중 4-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 (5.00 g, 12.8 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.12 g, 15.3 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.72 mL, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-40% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.17 g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.33 (s, 2 H) 7.04-7.23 (m, 1 H) 7.25-7.58 (m, 6 H) 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 247, 249 (Cl 패턴).
B. 2-(벤질옥시)-4-클로로페놀
Figure pct00368
3-클로로벤조퍼옥시산 (5.54 g, 3.21 mmol)을 DCM (50 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-클로로벤즈알데히드 (중간체 113A) (3.17 g, 12.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, NaHCO3 (포화, 3X) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 및 물 (25 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (923 mg, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시트르산을 pH가 중성일 때까지 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-40% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (2.08 g, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.12 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.23-7.53 (m, 5 H), 9.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 233.
C. 2-(벤질옥시)-4-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠
Figure pct00369
아세토니트릴 (80 mL) 및 물 (80 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-클로로페놀 (중간체 113B) (2.08 g, 8.86 mmol) 및 수산화칼륨 (9.95 g, 177 mmol)의 교반 냉각 (-78℃) 용액에 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (3.15 mL, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.94 g, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.20 (s, 2 H), 6.91-7.15 (m, 2 H), 7.15-7.32 (m, 1 H), 7.32-7.51 (m, 6 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 283, 285 (Cl 패턴).
D. 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페놀
Figure pct00370
질소 분위기 하에 메탄올 (5 mL) 중 2-(벤질옥시)-1-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤젠 (중간체 113C) (332 mg, 1.17 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (60 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기에 수소 충전 풍선을 장착하고, 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 EtOH로 세척하면서 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조시켜 조 표제 화합물 (194 mg, 86%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.79-7.19 (m, 4 H) 10.42 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 193, 195 (Cl 패턴).
E. (트랜스)-메틸 3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00371
트리페닐포스핀 (314 mg, 1.20 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페놀 (중간체 113D) (194 mg, 0.997 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.13 mL, 1.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.23 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-70% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (192 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32-2.42 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 3.20 (dd, J = 5, 5 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 4.93 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.90-7.09 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.91분에서의 피크.
F. (트랜스)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00372
THF (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 113E) (192 mg, 0.626 mmol)의 용액에 물 (2.5 mL) 중 LiOH (45 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32-2.44 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 291, 293 (Cl 패턴).
중간체 114: (트랜스)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00373
A. (트랜스)-메틸 3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00374
트리페닐포스핀 (500 mg, 1.90 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 5-클로로-2-메톡시페놀 (250 mg, 1.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.30 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (228 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.25-2.38 (m, 2 H), 2.63 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.15 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.72-4.82 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87-6.98 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H-OMe = 239, 241 (Cl 패턴).
B. (트랜스)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00375
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 114A) (306 mg, 1.13 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (81 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.13-2.30 (m, 2 H), 2.54-2.65 (m, 2 H), 2.92-3.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.72-4.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.85-6.95 (m, 2 H), 12.30 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 255, 257 (Cl 패턴).
중간체 115: (트랜스)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00376
A. (트랜스)-메틸 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00377
트리페닐포스핀 (830 mg, 3.16 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시페놀 (0.300 mL, 2.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.34 mL, 3.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.61 mL, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (666 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.24-2.40 (m, 2 H), 2.58 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.71 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.56-6.66 (m, 1 H), 6.67-6.77 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 255.
B. (트랜스)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00378
THF (15 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 115A) (666 mg, 2.62 mmol)의 용액에 물 (7.5 mL) 중 LiOH (190 mg, 7.86 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (690 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.21-2.38 (m, 2 H), 2.53-2.65 (m, 2 H), 2.95-3.08 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.69 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.61 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.66-6.72 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12.27 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 239.
중간체 116: (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00379
A. 2-(벤질옥시)페놀
Figure pct00380
DMF (30 mL) 중 피로카테콜 (3.00 g, 27.2 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (4.14 g, 30.0 mmol) 및 벤질 브로마이드 (3.89 mL, 32.7 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-30% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.56 g, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.07 (s, 2 H), 6.64-6.88 (m, 3 H), 6.94 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.19-7.41 (m, 3 H), 7.45 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8.97 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201.
B. 1-(벤질옥시)-2-(디플루오로메톡시)벤젠
Figure pct00381
아세토니트릴 (120 mL) 및 물 (120 mL) 중 2-(벤질옥시)페놀 (중간체 116A) (2.50 g, 12.5 mmol) 및 수산화칼륨 (14.0 g, 250 mmol)의 교반 냉각 (-78℃) 용액에 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (4.44 mL, 25.0 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.54 g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 5.15 (s, 2 H), 6.87-7.00 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.12-7.49 (m, 7 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 249.
C. 2-(디플루오로메톡시)페놀
Figure pct00382
질소 분위기 하에 에탄올 (15 mL) 중 1-(벤질옥시)-2-(디플루오로메톡시)벤젠 (중간체 116B) (1.53 g, 6.11 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (200 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 탈기하고, 이에 수소 충전 풍선을 장착하고, 14시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 표제 화합물 (194 mg, 86%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (LC-ES) M-H = 159.
D. (트랜스)-메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00383
트리페닐포스핀 (786 mg, 3.00 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)페놀 (중간체 116C) (400 mg, 2.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.32 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.58 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-50% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (228 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32-2.41 (m, 2 H), 2.64-2.70 (m, 2 H), 3.15-3.20 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 4.84-4.90 (m, 1 H), 6.92-6.99 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.14-7.21 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.85분에서의 피크.
E. (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00384
THF (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 116D) (228 mg, 0.837 mmol)의 용액에 물 (2.5 mL) 중 LiOH (60 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (221 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.25-2.32 (m, 2 H), 2.56-2.65 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 1 H), 4.84 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.86-6.95 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.11-7.19 (m, 2 H), 12.31 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 257.
중간체 117: (트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00385
A. (트랜스)-메틸 3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00386
트리페닐포스핀 (386 mg, 1.47 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-플루오로퀴놀린-8-올 (200 mg, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.16 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.29 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (438 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.38-2.52 (m, 2 H), 2.68-2.71 (m, 2 H), 3.15-3.22 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.94-5.01 (m, 1 H), 6.92-6.97 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 8.13-8.21 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276.
B. (트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00387
THF (20 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 117A) (440 mg, 1.60 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 LiOH (115 mg, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (430 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.42-2.48 (m, 2 H), 2.70-2.77 (m, 2 H), 3.09-3.14 (m, 1 H), 4.96-5.04 (m, 1 H), 6.92-6.95 (m, 1 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 8.16-8.20 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 262.
중간체 118: (트랜스)-3-(2-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00388
A. (트랜스)-메틸 3-(2-클로로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00389
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-클로로페놀 (0.17 mL, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (365 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.38 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.68 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 4.88 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.77-7.00 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 241, 243 (Cl 패턴).
B. (트랜스)-3-(2-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00390
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2-클로로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 118A) (365 mg, 1.52 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (109 mg, 4.55 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (327 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.65 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 4.86 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.85-6.92 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 12.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 225, 227 (Cl 패턴).
중간체 119: (트랜스)-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00391
A. (트랜스)-메틸 3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00392
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3,5-디플루오로페놀 (208 mg, 1.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (371 mg, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.22-2.39 (m, 2 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 3.17 (dd, J = 5, 5 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 4.83 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 9, 2 Hz, 2 H), 6.72-6.89 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 240.
B. (트랜스)-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00393
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 119A) (371 mg, 1.53 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (110 mg, 4.60 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (325 mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.19-2.31 (m, 2 H), 2.58-2.63 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 4.82 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.49-6.60 (m, 2 H), 6.75 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 12.31 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 227.
중간체 120: (트랜스)-3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00394
A. (트랜스)-메틸 3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00395
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-메톡시페놀 (0.18 mL, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (206 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.58-2.67 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.71-4.79 (m, 1 H), 6.68-6.81 (m, 1 H), 6.78-6.89 (m, 2 H), 6.91-6.95 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-OMe = 205.
B. (트랜스)-3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00396
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 120A) (206 mg, 0.872 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (63 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (209 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.24-2.31 (m, 2 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 2.98-3.08 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.74 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.76-6.88 (m, 2 H), 6.91-6.96 (m, 1 H), 12.30 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 221.
중간체 121: (트랜스)-3-(3-에틸페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00397
A. (트랜스)-메틸 3-(3-에틸페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00398
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-에틸페놀 (0.20 mL, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (169 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.13 (t, J = 8 Hz, 3 H), 2.22-2.31 (m, 2 H), 2.45-2.56 (m, 2 H), 2.58-2.65 (m, 2 H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.72-4.81 (m, 1 H), 6.56-6.61 (m, 2 H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 235.
B. (트랜스)-3-(3-에틸페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00399
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(3-에틸페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 121A) (169 mg, 0.721 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (52 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (172 mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.13 (t, J = 8 Hz, 3 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.42-2.65 (m, 4 H), 2.92-3.02 (m, 1 H), 4.68-4.79 (m, 1 H), 6.56-6.62 (m, 2 H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 12.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 219.
중간체 122: (트랜스)-3-(3-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00400
A. (트랜스)-메틸 3-(3-클로로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00401
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-클로로페놀 (206 mg, 1.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (291 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.28-2.36 (m, 2 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.80-4.88 (m, 1 H), 6.76-6.78 (m, 1 H), 6.83-6.86 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 241, 243 (Cl 패턴).
B. (트랜스)-3-(3-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00402
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(3-클로로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 122A) (291 mg, 1.21 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (87 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (282 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.24-2.32 (m, 2 H), 2.58-2.65 (m, 2 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.83-6.86 (m, 1 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 12.44 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 225, 227 (Cl 패턴).
중간체 123: (트랜스)-3-(3-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00403
A. (트랜스)-메틸 3-(3-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00404
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-플루오로페놀 (0.14 mL, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (291 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.22-2.35 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 3.12-3.21 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H), 6.70-6.76 (m, 1 H), 7.21-7.31 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H+CH3CN = 266.
B. (트랜스)-3-(3-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00405
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(3-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 123A) (330 mg, 1.47 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (106 mg, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (325 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.57-2.67 (m, 2 H), 3.05 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.70-4.81 (m, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.21-7.31 (m, 1 H), 12.32 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 209.
중간체 124: (트랜스)-3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00406
A. (트랜스)-메틸 3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00407
트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-클로로-5-플루오로페놀 (0.17 mL, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.37 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (291 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.25-2.31 (m, 2 H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 3.12-3.21 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.80-4.89 (m, 1 H), 6.51-6.58 (m, 1 H), 6.70-6.78 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-CO2Me = 201, 203 (Cl 패턴).
B. (트랜스)-3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00408
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 124A) (295 mg, 1.14 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (82 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (244 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.19-2.30 (m, 2 H), 2.58-2.67 (m, 2 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 4.84 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.68-6.75 (m, 2 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 12.30 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 245, 247 (Cl 패턴).
중간체 125: (트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00409
A. (트랜스)-메틸 3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00410
트리페닐포스핀 (1.21 g, 4.60 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-플루오로퀴놀린-8-올 (500 mg, 3.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.49 mL, 4.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.89 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 웰크 O RR 20 X 250 mm 칼럼 상에서 헥산 중 40% EtOH로 용리시키면서 분리하여 표제 화합물 (415 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.77 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 5.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.97 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276.
B. (트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00411
THF (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 125A) (415 mg, 1.51 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 LiOH (108 mg, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.38-2.50 (m, 2 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 4.92-5.01 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.61-7.66 (m, 1 H), 8.38-8.42 (m, 1 H), 8.91-8.95 (m, 1 H),12.38 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 262.
중간체 126: (트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00412
A. 6-플루오로퀴놀린-8-올
Figure pct00413
염화알루미늄 (4.52 g, 33.9 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 6-플루오로-8-메톡시퀴놀린 (2.00 g, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH가 중성일 때까지 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 여과하였다. 수집된 고체를 보유하였다. 여과물의 수성 층을 DCM (3X)으로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 186 mg을 수득하였다. 이전에 보유한 고체를 THF (20 mL) 중에서 밤새 교반하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 추가의 500 mg 표제 화합물 (37% 총 수율)을 수득하였다. LC-MS (LC-ES) T = 0.37분에서의 피크; M+H = 164.
B. (트랜스)-메틸 3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00414
트리페닐포스핀 (916 mg, 3.49 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-플루오로퀴놀린-8-올 (중간체 126A) (380 mg, 2.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (0.37 mL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.68 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 IC 30 X 250 mm 칼럼 상에서 헥산 중 50% EtOH로 용리시키면서 분리하여 표제 화합물 (137 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.48-2.59 (m, 2 H), 2.82 (ddd, J = 14, 7, 5 Hz, 2 H), 3.22-3.32 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 5.07 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276.
C. (트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00415
THF (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 126B) (167 mg, 0.607 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH (44 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (155 mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.41-2.51 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 3.07-3.15 (m, 1 H), 4.98-5.05 (m, 1 H), 6.84-6.89 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 8.25-8.30 (m, 1 H), 8.78-8.82 (m, 1 H),12.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 262.
중간체 127: 2-(3-아미노시클로부틸)프로판-2-올
Figure pct00416
A. 3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부탄올
Figure pct00417
메틸 마그네슘 브로마이드 (3.0 M 디에틸 에테르 용액 7.63 mL)를 함유하는 디에틸 에테르 용액 (30 mL)에 에틸 3-히드록시시클로부탄 카르복실레이트 (2.05 g, 6.94 mmol)를 함유하는 디에틸 에테르 용액 (5 mL)을 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 3 M 수성 HCl로 조심스럽게 켄칭하였다. MgSO4를 기체 발생이 정지될 때까지 첨가하였다. 용액을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 점성 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50%-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (419 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (s, 6 H), 1.74-1.86 (m, 4 H), 2.23-2.39 (m, 2 H), 2.66 (br s, 1 H), 4.03-4.09 (m, 1 H).
B. 3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00418
0℃로 냉각시킨 3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부탄올 (중간체 127A) (415 mg, 3.19 mmol)을 함유하는 피리딘 용액 (15 mL)에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (638 mg, 3.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 유기부를 Et2O에 녹였다. 용액을 물, 포화 NaHCO3 및 포화 NaHSO4로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (792 mg)을 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 조 물질로서 취하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (s, 6 H), 1.71-1.88 (m, 1 H), 1.98-2.11 (m, 2 H), 2.12-2.23 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 4.65 (quin, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2 H).
C. 2-(3-아지도시클로부틸)프로판-2-올
Figure pct00419
3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 127B) (2.50 g, 8.79 mmol) 및 아지드화나트륨 (686 mg, 10.6 mmol)의 DMF 용액 (40 mL)을 90℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 유기부를 Et2O에 녹이고, 물 (2X) 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 조심스럽게 제거하여 표제 화합물 (1.19 g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 조 물질로서 취하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (s, 6 H), 2.03-2.16 (m, 2 H), 2.26-2.34 (m, 2 H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 3.87-4.01 (m, 1 H).
D. 2-(3-아미노시클로부틸)프로판-2-올
Figure pct00420
10% Pd/C (809 mg, 습윤, 데구사)를 함유하는 EtOH 용액 (25 mL)에 2-(3-아지도시클로부틸)프로판-2-올 (중간체 127C) (1.18 g, 7.60 mmol)의 EtOH 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 진공 하에 배기시키고, 수소로 풍선을 통해 재충전하였다. 이 과정을 2회 더 반복한 다음, 반응물을 1 기압의 수소 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트®의 플러그를 통해 진공 여과 하에 제거하였다. 셀라이트®를 DCM으로 헹구고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (920 mg)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (s, 6 H), 1.66-1.77 (m, 2 H), 2.16-2.28 (m, 2 H), 2.27-2.42 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H).
중간체 128: (트랜스)-3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00421
A. (트랜스)-메틸 3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00422
트리페닐포스핀 (538 mg, 2.05 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 퀴나졸린-8-올 (250 mg, 1.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (245 mg, 1.88 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.40 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (178 mg, 40%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65-2.75 (m, 2 H), 2.80-2.90 (m, 2 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 5.10-5.15 (m, 1 H), 7.04-7.08 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 2 H), 9.35-9.37 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 258.
B. (트랜스)-3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00423
THF (3 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 128A) (175 mg, 0.678 mmol)의 용액에 물 (1.5 mL) 중 LiOH 수화물 (85 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 10% 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4.5로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (190 mg, 정량적)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.40-2.49 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 4.99-5.05 (m, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.58-7.66 (m, 2 H), 9.24-9.27 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 12.40 (br s, 1 H).
중간체 129: (트랜스)-3-히드록시-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00424
A. (트랜스)-메틸 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00425
0℃에서 DMF (35 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (1.00 g, 7.68 mmol) 및 이미다졸 (1.15 g, 16.9 mmol)에 tert-부틸클로로디페닐실란 (2.32 g, 8.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하고, 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0%-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.05 g, 정량적)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (s, 9 H), 2.28-2.44 (m, 4 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 4.50-4.56 (m, 1 H), 7.32-7.42 (m, 6 H), 7.59-7.66 (m, 4 H).
B. (트랜스)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00426
THF (40 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 129A) (3.00 g, 1.84 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 LiOH 수화물 (1.03 g, 24.4 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 1 N 수성 HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.80 g, 97%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9 H), 2.28-2.42 (m, 4 H), 2.93-3.01 (m, 1 H), 4.48-4.56 (m, 1 H), 7.32-7.42 (m, 6 H), 7.58-7.62 (m, 4 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 353.
C. (트랜스)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00427
(트랜스)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 129B) (2.00 g, 5.64 mmol)의 DMF (50 mL) 용액에 HATU (2.68 g, 5.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.96 mL, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 티아졸-2-아민 (706 mg, 7.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6.5시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-65% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.92 g, 78%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (s, 9 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.52-2.60 (m, 2 H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 4.61-4.68 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.33-7.44 (m, 7 H), 7.61-7.65 (m, 4 H), 10.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 437.
D. (트랜스)-3-히드록시-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00428
0℃에서 (트랜스)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 (중간체 129C) (1.92 g, 4.40 mmol)의 THF 용액 (25 mL)에 THF 중 1 M TBAF (22.0 mL, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc (6X)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-75% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.92 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.26-2.35 (m, 2 H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 1 H), 4.62-4.70 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 199.
중간체 130: (트랜스)-3-(2,3-디아미노페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00429
A. 1-아지도-3-플루오로-2-니트로벤젠
Figure pct00430
DMSO (35 mL) 중 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (4.80 g, 30.2 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (2.26 g, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (2 X 150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (5.40 g, 98%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.99-7.11 (m, 2 H), 7.46-7.52 (m, 1 H).
B. (트랜스)-3-(3-아지도-2-니트로페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00431
THF (2 mL) 중 (트랜스)-3-히드록시-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 (중간체 129) (105 mg, 0.527 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 NaH의 60% 분산액 (39 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 40분 후, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, THF (2.0 mL) 중 1-아지도-3-플루오로-2-니트로벤젠 (중간체 130A) (80 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.57 (m, 2 H), 2.80-2.89 (m, 2 H), 3.31-3.39 (m, 1 H), 5.04-5.11 (m, 1 H), 6.63-6.66 (m, 1 H), 6.84-6.86 (m, 1 H), 7.04-7.06 (m, 1 H), 7.35-7.39 (m, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 11.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361.
C. (트랜스)-3-(2,3-디아미노페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00432
10% Pd/C (12 mg, 0.011 mmol)를 함유하는 MeOH 용액 (4 mL)에 (트랜스)-3-(3-아지도-2-니트로페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 (중간체 130B) (27 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 진공 하에 배기시키고, 수소로 풍선을 통해 재충전하였다. 반응물을 1 기압의 수소 하에 5시간 동안 교반하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (27 mg, 정량적)을 유리로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 305.
중간체 131: (트랜스)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00433
A. (트랜스)-메틸 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00434
트리페닐포스핀 (293 mg, 1.12 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 이미다조[1,2-a]피리딘-8-올 (125 mg, 0.932 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (133 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (0.22 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61-2.70 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.18-3.27 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.23-6.26 (m, 1 H), 6.60-6.66 (m, 1 H), 7.53-7.56 (m, 2 H), 7.73-7.76 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248.
B. (트랜스)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00435
THF (4 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 131A) (80 mg, 0.33 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 LiOH 1수화물 (34 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 수성 시트르산의 첨가에 의해 pH = 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (72 mg, 96%)을 점착성 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 233.
중간체 132: 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]이소티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00436
A. 2-(벤질티오)-6-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00437
THF (10 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (750 mg, 7.80 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 현탁액에 벤질 메르캅탄 (0.80 mL, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, THF (2 mL) 중 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (1.00 g, 6.49 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 후 물 (30 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 5분 동안 교반하고, 진공 여과를 통해 수집하고, 물 (10 mL) 및 Et2O (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.71 g, 정량적)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.91 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.40-7.47 (m, 2 H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 259.
B. 4-메톡시벤조[d]이소티아졸
Figure pct00438
아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 2-(벤질티오)-6-메톡시벤즈알데히드 (중간체 132A) (1.71 g, 6.62 mmol) 및 티오아니솔 (1.60 mL, 13.5 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 히드록실아민-O-술폰산 (1.15 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-10% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (682 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.00 (s, 3 H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166.
C. 벤조[d]이소티아졸-4-올
Figure pct00439
4-메톡시벤조[d]이소티아졸 (중간체 132B) (674 mg, 4.08 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (4.30 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 195℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-25% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10.72 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 152.
D. tert-부틸 3-(벤조[d]이소티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00440
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (260 mg, 1.04 mmol) 및 벤조[d]이소티아졸-4-올 (중간체 132C) (150 mg, 0.992 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (360 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 0%-40% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (178 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.40 (s, 9 H), 3.95 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.35-4.46 (m, 2 H), 5.18-5.27 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307.
E. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]이소티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00441
순수한 tert-부틸 3-(벤조[d]이소티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 132D) (177 mg, 0.578 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3.0 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (138 mg, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.05-4.19 (m, 2 H), 4.45-4.60 (m, 2 H), 5.32 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207.
중간체 133: 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-메틸벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00442
A. 2-플루오로-6-메톡시아닐린
Figure pct00443
파르 용기 내 10% Pd/C (7.46 g, 70.1 mmol)를 함유하는 EtOH 용액 (400 mL)에 1-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠 (40.0 g, 234 mmol)을 첨가하였다. 용기를 진공 하에 배기시키고, 수소 (50 psi)로 재충전하였다. 반응물을 5시간 진탕시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (30.0 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.58-6.71 (m, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 142.
B. N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00444
아세트산 무수물 (21.9 mL, 232 mmol) 및 DCM (200 mL) 중 2-플루오로-6-메톡시아닐린 (중간체 133A) (30.0 g, 193 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (40.4 mL, 290 mmol)을 적가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (250 mL)에 녹였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (25.0 g, 65%)을 수득하였다. LC-MS (LC-ES) T = 1.29분에서의 피크; M+H = 184.
C. N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄티오아미드
Figure pct00445
톨루엔 (100 mL) 중 N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)아세트아미드 (중간체 133B) (5.00 g, 24.8 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (5.02 g, 12.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 펜탄 (50 mL)으로 연화처리하여 표제 화합물 (5.20 g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.69-6.90 (m, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 200.
D. 4-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸
Figure pct00446
DMF (50 mL) 중 N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄티오아미드 (중간체 133C) (5.20 g, 19.1 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 NaH의 60% 분산액 (762 mg, 19.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하였다. 12시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (4.00 g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 180.
E. 2-메틸벤조[d]티아졸-4-올
Figure pct00447
4-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸 (중간체 133D) (4.00 g, 16.4 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (18.90 g, 164 mmol)의 혼합물을 150℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 냉각시키고, 빙수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (3.00 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (s, 3 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166.
F. tert-부틸 3-((2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00448
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (3.39 g, 13.5 mmol) 및 2-메틸벤조[d]티아졸-4-올 (중간체 133E) (3.00 g, 12.3 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (5.19 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하고, 빙수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 X 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-15% EtOAc-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9 H), 2.86 (s, 3 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 4.33-4.40 (m, 2 H), 5.09-5.19 (m, 1 H), 6.57-6.61 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321.
G. 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-메틸벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00449
MeOH (8 mL) 중 tert-부틸 3-((2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 133F) (800 mg, 2.49 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2.49 mL, 9.96 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (610 mg, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.79 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 2 H), 4.43-4.52 (m, 2 H), 5.26-5.35 (m, 1 H), 6.86-6.89 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.63-7.70 (m, 1 H), 9.49 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 221.
중간체 134: (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00450
A. 5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-피라졸
Figure pct00451
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-니트로-1H-피라졸 (1.00 g, 8.84 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 탄산칼륨 (2.44 g, 17.1 mmol)에 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.77 g, 10.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC (실리카, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (560 mg, 17.5%)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.01 (m, 9 H), 0.84-0.96 (m, 2 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 3 Hz, 1 H) 7.60-7.73 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244.
B. 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00452
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (560 mg, 2.30 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (245 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔 상에 사전-흡착시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (250 mg, 47%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.02 (m, 9 H), 0.80-0.99 (m, 2 H), 3.47-3.63 (m, 2 H), 3.86 (br s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.14-7.36 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 214.
C. (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00453
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.602 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.315 mL, 1.805 mmol)에 이어서 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-아민 (128 mg, 0.602 mmol)에 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (458 mg, 1.203 mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 빙수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (250 mg, 83%)을 점착성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.06-0.08 (m, 9 H), 0.76-0.95 (m, 2 H), 2.40-2.54 (m, 2 H), 2.69-2.81 (m, 2 H), 3.30-3.42 (m, 1 H), 3.51-3.60 (m, 2 H), 5.12-5.21 (m, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41-7.51 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 10.58 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 445.
중간체 135: (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00454
A. 3-시클로프로필-5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00455
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-시클로프로필-5-니트로-1H-피라졸 (600 mg, 3.92 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 탄산칼륨 (1.08 g, 7.84 mmol)에 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (719 mg, 4.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 4:1 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.08-0.03 (m, 9 H), 0.75-0.80 (m, 2 H), 0.84-0.95 (m, 2 H), 0.94-1.02 (m, 2 H), 1.83-2.05 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 6.48 (s, 0.4 H), 6.78 (s, 0.6 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 284.
B. 3-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00456
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-시클로프로필-5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (500 mg, 0.998 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (500 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 17시간 동안 교반하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10-15% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02 (s, 9 H), 0.62-0.68 (m, 2 H), 0.85-1.00 (m, 4 H), 1.73-1.91 (m, 1 H), 3.51-3.71 (m, 4 H), 5.27 (s, 1 H), 5.32 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 254.
C. (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00457
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.602 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-아민 (167 mg, 0.66 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.312 mL, 1.79 mmol)에 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (453 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 빙수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10-15% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 9 H), 0.69-0.83 (m, 2 H), 0.86-1.06 (m, 2 H), 1.25-1.34 (m, 3 H), 2.61-2.77 (m, 2 H), 2.85-2.92 (m, 2 H), 3.14-3.28 (m, 1 H), 3.54-3.65 (m, 2 H), 5.20-5.28 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 485.
중간체 136: 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온
Figure pct00458
A. 벤질 (1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00459
벤질 피페리딘-4-일카르바메이트 (512 mg, 2.18 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (11 mL) 중 2-히드록시-2-메틸프로판산 (227 mg, 2.18 mmol)에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.14 mL, 6.55 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (830 mg, 2.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 (1:1에서 0:1)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (315 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.28 (s, 6 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.60-3.24 (m, 2 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 4.10-4.70 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 7.26-7.40 (m, 6 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321.
B. 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온
Figure pct00460
탄소 상 팔라듐 (0.105 g, 0.098 mmol)을 메탄올 (3.3 mL) 중 벤질 (1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.315 g, 0.984 mmol)에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기를 반복해서 배기시키고, 수소로 퍼징한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 용기를 반복해서 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.175 g, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00-1.80 (m, 2 H), 1.29 (s, 6 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.76 (p, J = 5 Hz, 1 H), 2.54-3.18 (m, 2 H), 4.02-4.72 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 187.
중간체 137: (2S,3S)-tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00461
및
중간체 138: (2R,3R)-tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00462
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 99A) (1.40 g, 5.28 mmol) 및 벤조[d]티아졸-4-올 (0.800 g, 5.29 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.90 g, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 (1.20 g, 71%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이성질체를 키랄 SFC에 의해 IC 칼럼 (30mm x 250mm x 5um 칼럼) 상에서 45% IPA로 분리하였다. 중간체 137 (29 mg, 1.7%)을 점착성 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 3.85 (br s, 1 H), 4.30 (br s, 1 H), 4.68 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.27 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321. 중간체 138 (18 mg, 1.1%)을 점착성 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 3.85 (br s, 1 H) 4.30 (br s, 1 H) 4.68 (t, J = 6 Hz, 1 H) 5.27 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H) 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H) 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321.
중간체 139: 4-(((2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00463
메탄올 (0.5 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 137) (29 mg, 0.091 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N 염산 (0.5 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 진공 하에 두어 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 추가 특징화 없이 사용하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 221.
중간체 140: 4-(((2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드
Figure pct00464
메탄올 (0.5 mL) 중 (2R,3R)-tert-부틸 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 138) (18 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N 염산 (0.5 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 진공 하에 두어 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 추가 특징화 없이 사용하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 221.
중간체 141: 4-니트로페닐 (3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00465
디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시킨 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (100 mg, 0.729 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.125 mL, 0.716 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (150 mg, 0.744 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 층을 분리하였다. 고체 물질은 침전되기 시작하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 고체 물질을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 연화처리하고, 진공 여과를 통해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (117 mg, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.54-0.61 (m, 2 H), 0.75-0.82 (m, 2 H), 1.71-1.80 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.38-8.43 (m, 2 H), 9.34 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 302.
중간체 142: N1-(피리미딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디아민 히드로클로라이드
Figure pct00466
A. tert-부틸 (3-(피리미딘-2-일아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트
Figure pct00467
바이알 내 tert-부틸 (3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 (140 mg, 0.706 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (81 mg, 0.706 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.247 mL, 1.412 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 오일 조에서 125℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고, 역 HPLC에 의해 아세토니트릴:물 (1% 수산화암모늄 개질제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 11%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 2.24-2.52 (m, 6 H), 5.06 (br s, 1 H), 5.68-6.03 (m, 1 H), 6.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 277.
B. N1-(피리미딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디아민 히드로클로라이드
Figure pct00468
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (3-(피리미딘-2-일아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 (20 mg, 0.072 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M 염산 (1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물의 LCMS 분석은 반응이 불완전하였다는 것을 나타냈다. 디옥산 중 추가의 4M 염산을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (18 mg, 117%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.59 (s, 6 H), 7.13 (br s, 1 H), 8.68 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 177.
중간체 143: 2-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00469
A. tert-부틸 (3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트
Figure pct00470
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.829 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.9 mL, 2.70 mmol)를 천천히 첨가하였다. ~10분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 추가의 디에틸 에테르 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.9 mL, 2.70 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (176 mg, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03 (s, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.70 (s, 6 H), 4.11 (s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H).
B. 2-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00471
메탄올 (2.5 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 (170 mg, 0.704 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M 염산 (0.88 mL, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 무색 오일은 스크래칭시 고체가 되어 표제 화합물 (144 mg, 115% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.80 (s, 6 H), 3.17 (s, 1 H), 8.72 (br s, 3 H).
중간체 144: 4-(아미노큐반-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00472
A. 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)큐반-1-카르복실레이트
Figure pct00473
tert-부탄올 (10 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)큐반-1-카르복실산 (500 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.40 mL, 10.0 mmol)에 이어서 디페닐 포스포릴 아지드 (0.80 mL, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 밤새 교반하면서 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 염수 (3X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 연화처리하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 버렸다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 핵산 중 5%-25% 에탄올 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (134 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.39 (s, 9 H), 3.62 (s, 3 H), 3.98 (br s, 6 H).
B. tert-부틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)카르바메이트
Figure pct00474
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)큐반-1-카르복실레이트 (132 mg, 0.476 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.7 mL, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물의 TLC 분석 (실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트-헥산, PMA 염색)은 2개의 주요 반점을 나타냈다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 디에틸 에테르 중 추가의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.35 mL, 1.05 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체 (58 mg, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.99 (s, 6 H), 1.38 (s, 9 H), 3.62 (br s, 3 H), 3.73 (br s, 3 H), 4.07 (s, 1 H).
C. 4-(아미노큐반-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00475
메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)카르바메이트 (58 mg, 0.209 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 디옥산 중 4M 염산 (0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 감압 하에 증발시키고, 헥산으로 연화처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 진공 하에 두어 표제 화합물 (45 mg, 101%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.62 (s, 6 H), 2.61 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.30-3.38 (m, 3 H), 5.30 (s, 1 H), 8.50 (br s, 3 H).
중간체 145: 에틸 (3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00476
A. tert-부틸 에틸 비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디카르바메이트
Figure pct00477
테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 (200 mg, 1.01 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.43 mmol)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (0.11 mL, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (300 mg, 110%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.14 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 3.95 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H).
B. 에틸 (3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00478
디옥산 중 4N 염산 (1.5 mL, 6.00 mmol)을 tert-부틸 에틸 비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디카르바메이트 (300 mg, 1.11 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1.75시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 진공 하에 두어 표제 화합물 (225 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.14 (s, 6 H), 3.98 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.76 (br s, 3 H).
중간체 146: 페닐 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00479
테트라히드로푸란 (7 mL) 중 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (100 mg, 0.868 mmol)의 교반 냉각 (5℃) 용액에 피리딘 (0.28 mL, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 페닐 클로로포르메이트 (204 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (185 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.61 (s, 3 H), 7.20-7.34 (m, 3 H), 7.42-7.51 (m, 2 H), 12.45 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 236.
중간체 147: 페닐 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르바메이트
Figure pct00480
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.00 g, 10.30 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 피리딘 (3.33 mL, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 페닐 클로로포르메이트 (2.42 g, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (500 mg, 13%)을 59% 순도로 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.74 (s, 3 H), 6.23 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.37-7.45 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 10.42 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 218.
중간체 148: 페닐 (5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00481
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-메톡시피리딘-3-아민 (100 mg, 0.806 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 피리딘 (0.26 mL, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 페닐 클로로포르메이트 (189 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (120 mg, 45%)을 73% 순도로 분홍색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.84 (s, 3 H), 7.20-7.53 (m, 5 H), 7.73 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.70 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 245.
중간체 149: 페닐 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트
Figure pct00482
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (100 mg, 1.03 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 피리딘 (0.33 mL, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 페닐 클로로포르메이트 (177 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (200 mg, 55%)을 62% 순도로 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 7.14-7.20 (m, 2 H), 7.25-7.37 (m, 4 H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 218.
중간체 150: 페닐 (1-에틸-1H-테트라졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00483
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-에틸-1H-테트라졸-5-아민 (250 mg, 2.21 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (611 mg, 4.42 mmol)에 이어서 페닐 클로로포르메이트 (519 mg, 3.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (180 mg, 27%)을 77% 순도로 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.64 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.18-7.29 (m, 3 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 7.90 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 234.
중간체 151: 페닐 (5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00484
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (100 mg, 0.787 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 페닐 클로로포르메이트 (135 mg, 0.865 mmol) 및 피리딘 (0.254 mL, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (180 mg, 32%)을 34% 순도로 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.16-1.35 (m, 6 H), 2.94-3.03 (m, 1 H), 7.17 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.41 (m, 2 H), 7.46-7.58 (m, 2 H), 9.40 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248.
중간체 152: 페닐 (4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00485
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (300 mg, 2.46 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 페닐 클로로포르메이트 (423 mg, 2.70 mmol) 및 피리딘 (0.795 mL, 9.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (245 mg, 11%)을 26% 순도로 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.12 (s, 3 H), 7.09-7.54 (m, 5 H), 9.34 (br s, 1 H), 13.15 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243.
중간체 153: 4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure pct00486
A. 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00487
메탄올 (25 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (2.00 g, 11.04 mmol)의 교반 용액에 티오시안산칼륨 (10.0 g, 103 mmol) 및 무수 황산구리(II) (8.00 g, 50.1 mmol)의 친밀한 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 생성된 흑색 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 암색 고체를 수득하였다. 이 물질을 메탄올 중에 재용해시키고, 물로 희석하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 비점으로 가열하였다. 혼합물을 밤새 정치시키면서 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.26 g, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이전 일로부터의 수성 여과물은 고체 물질을 함유하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (181 mg, 1.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. 수성 층은 여전히 고체를 함유하였다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 추가의 표제 화합물 (988 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.85 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.41 (s, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.24 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 239.
B. 메틸 4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00488
1,4-디옥산 (3 mL) 중 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (200 mg, 0.839 mmol)의 교반 현탁액에 이소아밀 니트라이트 (0.60 mL, 4.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-40% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (62 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.91 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 7.53 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 224.
C. 메틸 4-히드록시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00489
디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (775 mg, 3.47 mmol)의 교반 냉각 (-78℃) 용액에 디클로로메탄 중 1M 삼브로민화붕소 (16.5 mL, 16.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올 (20 mL)을 5분 동안 교반하면서 잔류물에 적가한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 나머지 물질을 물로 연화처리하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (157 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다. 추가의 고체를 여과물로부터 수득하고 3일 동안 정치시키면서 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (44 mg, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.88 (s, 3 H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 210.
D. 메틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00490
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1) (265 mg, 1.055 mmol) 및 메틸 4-히드록시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (198 mg, 0.946 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (340 mg, 1.044 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (199 mg, 58%)을 오일로서 수득하였으며, 이는 천천히 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.41 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 3.94 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4.38 (br s, 2 H), 5.32-5.38 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365.
E. 메틸 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00491
메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (197 mg, 0.541 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M 염산 (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였으며 이 시간 동안 황색 침전물이 형성되었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (183 mg, 113%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (LC-ES) M+H = 301.
F. 메틸 4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00492
디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 히드로클로라이드 (163 mg, 0.542 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.718 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (200 mg, 0.620 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-80% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (151 mg, 62%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02 (s, 6 H), 1.06-1.15 (m, 5 H), 1.79 (t, J = 11 Hz, 4 H), 3.25 (m, 1 H), 3.86 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.00-4.07 (m, 1 H), 4.31 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.30 (t, J = 4 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 448.
G. 4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure pct00493
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 메틸 4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (136 mg, 0.304 mmol)의 교반 혼합물에 1M 수성 수산화리튬 (1 mL, 1.000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음 감압 하에 증발시켰다. 나머지 물질을 물로 희석하고, 1N 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 백색 젤라틴성 현탁액이 수성 층에 형성되었다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄에 의한 추출을 시도하였다. 혼합물은 젤라틴성 현탁액으로 남았고, 이를 진공 여과하였다. 수집된 고체를 진공 하에 두어 표제 화합물 (84 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 초기 추출로부터의 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 고체를 진공 하에 두어 추가의 표제 화합물 (30 mg, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다. 2개의 수성 후처리 층을 합하고, 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 고체를 진공 하에 두어 추가의 표제 화합물 (17 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (s, 6 H), 1.06-1.18 (m, 5 H), 1.74-1.84 (m, 4 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.86 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.30 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.29 (br s, 1 H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 434.
실시예
실시예 1
3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00494
DCM (2 mL) 중 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)아제티딘 히드로클로라이드 (중간체 2) (21 mg, 0.08 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (27 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-50% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (25 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.99 (s, 6 H), 1.01-1.16 (m, 5 H), 1.71-1.79 (m, 4 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.70 (dd, J = 12, 8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 4.20 (dd, J = 12, 8 Hz, 2 H), 4.97-5.03 (m, 1 H), 6.13 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.78-6.87 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417.
실시예 2
(트랜스)-N-(1-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00495
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (75 mg, 0.27 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 1-n-부틸-1H-테트라졸-5-아민 (19 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (346 mg, 0.54 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (5 mg, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.97 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.38 (dq, J = 15, 7 Hz, 2 H), 1.82-1.96 (m, 2 H), 2.52-2.70 (m, 2 H), 2.76-2.95 (m, 2 H), 3.57 (br s,1 H,) 4.42 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.90-4-95 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H ), 6.50-6.54 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 3
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00496
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (75 mg, 0.27 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 1-메틸-1H-테트라졸-5-아민 (19 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)을 첨가하고, 이어서 T3P (346 mg, 0.54 mmol) (EtOAc 중 50% 용액)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (5 mg, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.73 (m, 2 H), 2.76-2.87 (m, 2 H), 3.46-3.85 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.90-4.96 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.49-6.53 (m, 1 H), 6.57-6.65 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 358.
실시예 4
(트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드,
메틸 2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트,
및
2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00497
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (75 mg, 0.27 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (조 물질, 중간체 5) (69 mg, ~0.27 mmol), 메틸 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트 디히드로클로라이드 (조 물질, 중간체 5) (77 mg, ~0.27 mmol), 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (조 물질, 중간체 5) (74 mg, ~0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (346 mg, 0.54 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 (트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드 (42 mg, 35%), 메틸 2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트 (8 mg, 6%) 및 2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (30 mg, 24%)를 수득하였다.
(트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.29-2.51 (m, 2 H), 2.61-2.74 (m, 2 H), 3.04-3.25 (m, 1 H), 4.01-4.11 (m, 2 H), 4.46-4.50 (m, 2 H), 4.78-4.85 (m, 1 H), 4.86-4.97 (m, 1 H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.07-7.29 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 439.
메틸 2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.33-2.51 (m, 2 H), 2.66-2.73 (m, 2 H), 3.09-3.22 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.95-4.02 (m, 2 H), 4.36-4.42 (m, 2 H), 4.77-4.85 (m, 1 H), 4.89-4.98 (m, 1 H), 6.62-6.69 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 72 Hz, 1 H ), 7.12-7.17 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 471.
2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.36-2.52 (m, 2 H), 2.63-2.76 (m, 2 H), 3.08-3.24 (m, 1 H), 3.96-4.02 (m, 2 H), 4.39-4.44 (m, 2 H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 4.89-5.01 (m, 1 H), 6.60-6.69 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 457.
실시예 5
2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드,
및
(트랜스)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00498
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (75 mg, 0.27 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (조 물질, 중간체 6) (33 mg, ~0.12 mmol), 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (조 물질, 중간체 6) (47 mg, ~0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (346 mg, 0.54 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (60 mg, 49%) 및 (트랜스)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드 (35 mg, 30%)를 수득하였다.
2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.51 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.94-3.14 (m, 1 H), 3.94-4.00 (m, 2 H), 4.48-4.57 (m, 2 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 4.91-5.00 (m, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.48-6.55 (m, 1 H), 6.56-6.66 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 452.
(트랜스)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.52 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 2.92-3.13 (m, 1 H), 3.85-4.06 (m, 2 H), 4.48-4.58 (m, 2 H), 4.81-4.88 (m, 1 H), 4.88-5.00 (m,1 H), 5.83-5.96 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.50-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.65 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.06-7.16 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 434.
실시예 6
(트랜스)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00499
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 7) (40 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.095 mL, 0.54 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (230 mg, 0.36 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (48 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.51 (m, 2 H), 2.64-2.79 (m, 2 H), 2.96-3.11 (m,1 H), 3.86-4.04 (m, 2 H), 4.36-4.56 (m, 2 H), 4.75-5.06 (m, 2 H), 6.04-6.31 (m, 2 H), 6.44-6.66 (m, 3 H), 7.04-7.16 (m, 1 H), 7.95-8.11 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443, 445 (Cl 패턴).
실시예 7
(트랜스)-N-(1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00500
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (25 mg, 0.09 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 히드로클로라이드 (중간체 8) (20 mg, 0.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (115 mg, 0.18 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (37 mg, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37-2.55 (m, 2 H), 2.67-2.84 (m, 2 H), 2.96-3.07 (m,1 H), 3.93-3.99 (m, 2 H), 4.46-4.55 (m, 2 H), 4.81-4.87 (m, 1 H), 4.92-5.00 (m, 1 H), 5.86-5.94 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.52-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 2 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443, 445 (Cl 패턴).
실시예 8
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00501
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (40 mg, 0.15 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로브로마이드 (중간체 9) (48 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (184 mg, 0.29 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (11 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 2.95-3.04 (m,1 H), 3.89-3.94 (m, 2 H), 4.44-4.51 (m, 2 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 4.91-5.00 (m, 1 H), 5.89-5.96 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.53-6.56 (m, 1 H), 6.56-6.65 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 427.
실시예 9
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시에톡시)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00502
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (40 mg, 0.15 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 2-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-1-시클로프로필에탄올 (중간체 10) (35 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (184 mg, 0.29 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (48 mg, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.21 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 0.37 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 0.43-0.59 (m, 2 H), 0.76-0.93 (m, 1 H), 1.31-1.49 (m, 2 H), 1.33-1.44 (m, 2 H), 1.95-2.14 (m, 4 H), 2.31-2.51 (m, 2 H), 2.72 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 3.03 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.18-3.33 (m, 1 H), 3.36-3.45 (m, 1 H), 3.63 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 3.71-3.88 (m, 1 H), 4.95 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.50-6.55 (m, 1 H), 6.61-6.67 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 458.
실시예 10
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(피리미딘-2-일아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00503
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 (트랜스)-N1-(피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 디히드로브로마이드 (중간체 11) (64 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (230 mg, 0.36 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (47 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.51 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.20 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.34-2.55 (m, 2 H), 2.66-2.82 (m, 2 H), 2.89-3.07 (m, 1 H), 3.77-3.90 (m, 2 H), 4.91-5.05 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.46 (br s, 1 H), 6.50 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.59-6.66 (m, 3 H), 7.14 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 451.
실시예 11
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시프로폭시)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00504
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (40 mg, 0.15 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-시클로프로필프로판-2-올 (중간체 12) (37 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (184 mg, 0.29 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (46 mg, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.37 (m, 3 H), 0.40-0.46 (m, 1 H), 0.79-0.93 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 1.33-1.50 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 9 Hz, 4 H), 2.34-2.49 (m, 2 H), 2.67-2.77 (m, 2 H), 2.89-2.96 (m, 1 H), 3.20-3.31 (m, 1 H), 3.32-3.40 (m, 2 H), 3.67-3.92 (m, 1 H), 4.85-5.05 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 470.
실시예 12
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00505
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (2-아미노티아졸-5-일)메탄올 (24 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (24 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48-2.66 (m, 2 H), 2.82-2.97 (m, 2 H), 3.36-3.43 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.94-5.04 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.54-6.59 (m, 1 H), 6.61-6.66 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.36 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389.
실시예 13
(트랜스)-(2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-일)메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00506
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (2-아미노티아졸-4-일)메탄올 (24 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (16 mg, 13%)로서 뿐만 아니라 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 (19 mg, 27%, 실시예 14 참조) 및 트랜스-(2-아미노티아졸-4-일)메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (16 mg, 23%, 실시예 14 참조)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.63 (m, 4 H), 2.75 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 2.87 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.13-3.41 (m, 2 H), 4.81-4.91 (m, 1 H), 4.96-5.06 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.48-6.56 (m, 2 H), 6.61-6.68 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.08-7.19 (m, 2 H), 9.22 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 647.
실시예 14
(트랜스)-(2-아미노티아졸-4-일)메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트,
및
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00507
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.063 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (2-아미노티아졸-4-일)메탄올 (24 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 (트랜스)-(2-아미노티아졸-4-일)메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트를 백색 고체 (16 mg, 22%)로서 뿐만 아니라 트랜스-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 (9 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다.
(트랜스)-(2-아미노티아졸-4-일)메틸 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.57 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 3.14-3.31 (m, 1 H), 4.84-4.92 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 5.15 (br s, 2 H), 6.46 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.47-6.51 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.58-6.64 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389.
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44-2.56 (m, 2 H), 2.79-2.88 (m, 2 H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.91-5.05 (m, 1 H), 6.48 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.51-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.68 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389.
실시예 15
(트랜스)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00508
(트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (30 mg, 0.07 mmol) (중간체 13)의 디옥산 (2 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (29 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (8 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29-2.43 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 2.84-2.94 (m, 1 H), 3.04-3.07 (m, 2 H), 3.62-3.68 (m, 2 H), 4.45-4.61 (m, 1 H), 4.86-4.91 (m, 1 H), 5.54-5.91 (m, 2 H), 6.40 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.44-6.49 (m, 1 H), 6.50-6.60 (m, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395.
실시예 16
(트랜스)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00509
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (26 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (39 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9 H), 2.56-2.70 (m, 2 H), 2.81-2.87 (m, 2 H), 3.45-3.60 (m, 1 H), 4.89-5.00 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.51-6.56 (m, 1 H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 17
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00510
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (중간체 13) (33 mg, 0.07 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (17 mg, 0.15 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (150℃) 내에서 90분 동안 가열하고, 농축시키고, 정제를 위해 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하였다. 적절한 분획을 수집하고, 농축시키고, DCM과 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. DCM 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (19 mg, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41-2.52 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 3.91-3.96 (m, 2 H), 4.48-4.54 (m, 2 H), 4.83-4.89 (m, 1 H), 4.90-5.00 (m, 1 H), 5.91-5.99 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.53-6.56 (m, 1 H), 6.61-6.67 (m, 2 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409.
실시예 18
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00511
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (중간체 13) (80 mg, 0.2 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (22 mg, 0.23 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (120℃) 내에서 2시간 동안 가열하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (6 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.66-2.76 (m, 2 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 4.21-4.27 (m, 2 H), 4.59-4.66 (m, 2 H), 4.79-4.88 (m, 1 H), 4.91-5.03 (m, 2 H), 6.64-6.76 (m, 3 H), 6.86-6.99 (m, 2 H), 7.13-7.20 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.95-8.03 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408.
실시예 19
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00512
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 트랜스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥산아민 (중간체 14) (34 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (54 mg, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.29 (m, 4 H), 1.72-1.83 (m, 2 H), 1.99-2.11 (m, 3 H), 2.29-2.44 (m, 2 H), 2.64-2.75 (m, 2 H), 2.80-2.94 (m, 1 H), 3.47-3.57 (m, 4 H), 3.66-3.81 (m,1 H), 4.89-4.99 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.46 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.48-6.54 (m, 1 H), 6.56-6.63 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 449.
실시예 20
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00513
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (S)-2-((트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (중간체 15) (31 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (43 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.29 (m, 3 H), 1.29-1.39 (m, 2 H), 1.86-1.92 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 2.66-2.76 (m, 3 H), 2.93 (tt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.24-3.31 (m, 1 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.72-3.81 (m, 2 H), 4.94-5.00 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 80 Hz, 1 H), 6.50-6.57 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 485.
실시예 21
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00514
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-아민 (중간체 16) (32 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 점착성 오일 (49 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.36-1.48 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.41-2.50 (m, 3 H), 2.48-2.59 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.81-2.91 (m, 2 H), 2.89-3.03 (m, 2 H), 3.75-3.87 (m, 1 H), 4.93-5.03 (m, 1 H), 5.29-5.38 (m, 1 H), 5.80 (dt, J = 4, 56 Hz, 1 H), 6.50 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.54-6.57 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 437.
실시예 22
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(피리미딘-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00515
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 피리미딘-5-아민 (21 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (43 mg, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.59 (m, 2 H), 2.82-2.92 (m, 2 H), 3.24-3.31 (m, 1 H), 4.95-5.02 (m, 1 H), 6.48 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.51-6.59 (m, 1 H), 6.61-6.69 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.04 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 354.
실시예 23
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00516
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (트랜스)-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 (중간체 17) (42 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (47 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.12-1.29 (m, 4 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 1.98-2.07 (m, 2 H), 2.35-2.46 (m, 2 H), 2.52-2.62 (m, 1 H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 2.87-2.97 (m, 1 H), 2.97-3.09 (m, 1 H), 3.69-3.81 (m, 1 H), 4.92-5.00 (m, 1 H), 5.26 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 5.59 (dt, J = 4, 56 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 451.
실시예 24
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(2-옥소인돌린-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00517
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 3-아미노인돌린-2-온 히드로클로라이드 (33 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (3:1) 중 10-60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (27 mg, 37% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44-2.54 (m, 2 H), 2.74-2.84 (m, 2 H), 3.05-3.16 (m, 1 H), 4.91-5.02 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.12-6.18 (m, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.49-6.55 (m, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04-7.13 (m, 2 H), 7.25-7.34 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407.
실시예 25
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00518
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 4-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (36 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (53 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36-2.48 (m, 2 H), 2.69-2.79 (m, 2 H), 2.89 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 2.89-3.01 (m, 1 H), 3.49 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.90-5.01 (m, 1 H), 5.29-5.39 (m, 1 H), 5.66-5.76 (m, 1 H), 6.46 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.57-6.68 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04-7.14 (m, 2 H), 7.27-7.40 (m, 1 H), 7.74-7.87 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 421.
실시예 26
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(트랜스)-4-(1-히드록시에틸)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00519
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (0.10 g, 0.36 mmol), (R,S)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)에탄올 히드로클로라이드 (중간체 18) (0.078 g, 0.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol)의 DMF (1.2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.33 mL, 0.56 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10-60% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (40 mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.32 (m, 9 H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 1.88-1.96 (m, 3 H), 2.34 - 2.46 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 3.10 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.49 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.55-3.64 (m, 1 H), 4.94 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.73 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 402.
실시예 27
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-(시클로프로필(히드록시)메틸)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00520
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (0.08 g, 0.3 mmol), ((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(시클로프로필)메탄올 (중간체 19) (0.068 g, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.1 mmol)의 DMF (1.2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.26 mL, 0.44 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하여 pH 8-9가 되었다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (95 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.16-0.30 (m, 2 H), 0.41-0.57 (m, 2 H), 0.79-0.92 (m, 1 H), 1.15-1.31 (m, 4 H), 1.39-1.50 (m, 1 H), 1.84-2.05 (m, 4 H), 2.33-2.44 (m, 2 H), 2.57 (dd, J = 9,6 Hz, 1 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.10 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.94 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.44-6.89 (m, 3 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 428.
실시예 28
라세미 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00521
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (0.15 g, 0.54 mmol), 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (중간체 20) (0.126 g, 0.597 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.2 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.49 mL, 0.82 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하여 pH 8-9가 되었다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (190 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.14-1.37 (m, 7 H), 1.66 (t, J = 11 Hz, 1 H), 1.90 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.94-2.05 (m, 3 H), 2.31-2.47 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.56-3.68 (m, 1 H), 4.94 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.63-6.72 (m, 2 H), 6.67 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 470.
실시예 29
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00522
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (75 mg, 0.27 mmol), (트랜스)-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (39 mg, 0.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.25 mL, 0.42 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하여 pH 8-9가 되었다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (54 mg, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.23 (s, 3 H), 1.34-1.46 (m, 2 H), 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 2 H), 2.36-2.46 (m, 2 H), 2.59-2.70 (m, 2 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 4.93 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.71 (m, 2 H), 6.66 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 388.
실시예 30
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드,
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드,
및
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00523
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (0.05 g, 0.2 mmol)을 DMF (1.8 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol) 및 HATU (0.083 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 2분 동안 교반하고, 3-아미노-1-메틸시클로부탄올 히드로클로라이드 (중간체 21) (0.030 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반되도록 한 후에 역상 HPLC에 의해 20-95% ACN:H2O:0.1% NH4OH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드 (9 mg, 11%), (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드 (12 mg, 14%) 및 혼합물 (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드 (40 mg, 55%)를 수득하였다.
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 3 H), 1.94-2.03 (m, 2 H), 2.36-2.48 (m, 2 H), 2.50-2.59 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.91-3.00 (m, 1 H), 4.53 (sxt, J = 8 Hz, 1 H), 4.96 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.46 (t, J = 72 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (ddd, J = 9, 8, 3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360.
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 2.00-2.09 (m, 2 H), 2.38-2.47 (m, 2 H), 2.52-2.58 (m, 2 H), 2.73 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 4.02 (sxt, J = 8 Hz, 1 H), 4.95 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (ddd, J = 9, 8, 3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360.
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (CD3OD) δ 1.34 (s, 3 H), 1.94-2.06 (m, 2 H), 2.37-2.44 (m, 4 H), 2.65 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 3.89-3.98 (m, 1 H), 4.30-4.41 (m, 1 H), 4.89-4.97 (m, 1 H), 6.42 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.45-6.59 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360.
실시예 31
에틸 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00524
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (200 mg, 0.73 mmol)의 DMF (8 mL) 용액에 HATU (330 mg, 0.87 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (15 mg, 0.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (70 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.21-1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.29-2.45 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 2 H), 3.23-3.33 (m, 1 H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.82-4.91 (m, 1 H), 6.70-6.80 (m, 2 H), 7.03 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.12-7.20 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 431.
실시예 32
(트랜스)-N-(4-(시클로프로판카르보닐)티아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00525
0℃에서 THF (5 mL) 중 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)-N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카르복스아미드 (중간체 22) (15 mg, 0.03 mmol)에 2-메틸THF 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (0.034 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (10 mg, 73%)을 수득하였다. (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.21 (m, 2 H), 1.21-1.58 (m, 2 H), 2.30-2.41 (m, 2 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 3.35-3.41 (m, 1 H), 4.94-4.97 (m, 1 H), 6.76-6.80 (m, 1 H), 6.81-6.89 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 427.
실시예 33
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00526
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (80 mg, 0.29 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (147 mg, 0.39 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 23) (60 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (104 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.12-1.31 (m, 4 H), 1.79 (d, J = 9 Hz, 2 H), 1.95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2.11-2.36 (m, 2 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 3.01 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.15 (s, 2 H), 3.16-3.22 (m, 1 H), 3.54 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.87 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.68-6.93 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.17-7.29 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446.
실시예 34
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00527
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (80 mg, 0.29 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (147 mg, 0.39 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (50 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (69 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02 (s, 6 H), 1.03-1.10 (m, 5 H), 1.72-1.93 (m, 4 H), 2.24 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.56 (ddd, J = 13, 7, 6 Hz, 2 H), 2.91-3.07 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 4.88 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.71-6.81 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.13-7.36 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416.
실시예 35
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00528
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 4) (80 mg, 0.29 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (132 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (45 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (50 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.25-2.44 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.36-3.49 (m, 1 H), 4.91 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.65-6.71 (m, 1 H), 6.72-6.88 (m, 1 H), 7.03 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 36
6-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)니코틴아미드
Figure pct00529
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (20 mg, 0.08 mmol), 6-(3-아미노아제티딘-1-일)니코틴아미드 디히드로클로라이드 (중간체 24) (21 mg, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (102 mg, 0.16 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (21 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.25-2.46 (m, 2 H), 2.61-2.78 (m, 2 H), 3.02-3.15 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.58-4.76 (m, 1 H), 5.07 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.96 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 424.
실시예 37
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00530
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (20 mg, 0.08 mmol), 6-(3-아미노아제티딘-1-일)니코틴아미드 디히드로클로라이드 (중간체 24) (21 mg, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (102 mg, 0.16 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (16 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.51-2.66 (m, 2 H), 2.79 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.25 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.80 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406.
실시예 38
6-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00531
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (30 mg, 0.12 mmol), 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-메틸니코틴아미드 디히드로클로라이드 (중간체 26) (34 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (153 mg, 0.24 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (41 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.34-2.45 (m, 2 H), 2.68 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.75 (d, J = 5 Hz, 3 H), 3.11 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.60-4.77 (m, 1 H), 5.07 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 438.
실시예 39
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00532
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (40 mg, 0.16 mmol), 1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 27) (46 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.56 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (204 mg, 0.32 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (10.1 mg, 15.7%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3 H), 2.60-2.72 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.04-3.19 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.82-4.96 (m, 1 H), 5.22 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396.
실시예 40
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00533
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (42 mg, 0.21 mmol)에 DCM (3 mL) 중 (트랜스)-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 (중간체 17) (40 mg, 0.21 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 3시간 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 DMF (1 mL)에 이어서 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (43 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (31 mg, 35%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.07-1.36 (m, 7 H), 1.77-2.09 (m, 4 H), 2.60 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.97-3.19 (m, 1 H), 3.51 (t, J = 11 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.50 (m, 2 H), 5.17-5.36 (m,1 H), 5.68 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425.
실시예 41
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00534
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (40 mg, 0.16 mmol), 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (중간체 29) (43 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (204 mg, 0.32 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (37 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.82 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.29-2.41 (m, 2 H), 2.55-2.69 (m, 2 H), 3.02-3.17 (m, 3 H), 3.84-3.93 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 13 Hz, 2 H), 5.03-5.11 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.47 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.44 (s, 2 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 428.
실시예 42
3-(벤조[d]티아졸-7-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00535
DMF (1 mL) 중 4-니트로페닐 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 30) (145 mg, 0.40 mmol)에 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 (중간체 28) (16 mg, 0.06 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (20 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.35-1.56 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.80 (t, J = 11 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.37-4.51 (m, 2 H), 4.67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 5.29 (br s, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429.
실시예 43
3-(벤조[d]티아졸-7-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00536
DMF (1 mL) 중 4-니트로페닐 (1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 31) (19 mg, 0.06 mmol)에 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 (중간체 28) (16 mg, 0.06 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (21 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63-3.88 (m, 2 H), 4.22-4.29 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.69-4.81 (m, 1 H), 4.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 6.26 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20-7.30 (m, 1 H), 7.33-7.43 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 44
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00537
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (18 mg, 0.072 mmol), 1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 (중간체 31B) (12 mg, 0.072 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.1 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (91 mg, 0.14 mmol)을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 발포체 (21 mg, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.44-2.66 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 3.15-3.30 (m, 1 H), 3.75-3.97 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.69-4.80 (m, 1 H), 5.10-5.29 (m, 1 H), 6.33-6.57 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.48 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 399.
실시예 45
메틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00538
아세토니트릴 (15 mL) 중 (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 32) (100 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)에, 메틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실레이트 (45 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 125℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-20% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (46 mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.48-2.65 (m, 2 H), 2.70-2.84 (m, 2 H), 3.24 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.07 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 5.05-5.24 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429.
실시예 46
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00539
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.20 mmol), (트랜스)-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 (중간체 17) (39 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (255 mg, 0.40 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (54 mg, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.17-1.39 (m, 4 H), 1.89-2.04 (m, 4 H), 2.50-2.59 (m, 2 H), 2.59-2.67 (m, 1 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.08 (ddd, J = 10, 7, 3 Hz, 1 H), 3.16 (td, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 11, 7, 4 Hz, 1 H), 5.12-5.20 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 424.
실시예 47
(트랜스)-N-(1-(4-아세틸옥사졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00540
메틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 45) (40 mg, 0.09 mmol)를 THF (3.5 mL) 중에서 교반하고, 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (0.07 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 HPLC 상에 로딩하여 표제 화합물 (3.5 mg, 9%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 2.41 (s, 3 H), 2.54-2.64 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 3.98-4.13 (m, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.75-4.81 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 413.
실시예 48
에틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00541
아세토니트릴 (15 mL) 중 (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 32) (100 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)에, 에틸 2-클로로옥사졸-5-카르복실레이트 (56 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 125℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM 중 5%-20% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (96 mg, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.49-2.66 (m, 2 H), 2.71-2.87 (m, 2 H), 3.18-3.29 (m, 1 H), 4.14 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.11-5.21 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53-7.72 (m, 2 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443.
실시예 49
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-(2-히드록시프로판-2-일)옥사졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00542
에틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-5-카르복실레이트 (실시예 48) (40 mg, 0.09 mmol)를 0℃에서 THF (2 mL) 중에서 교반하고, 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (0.07 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (6 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 1.52 (s, 6 H), 2.47-2.66 (m, 2 H), 2.69-2.86 (m, 2 H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 3.94-4.07 (m, 2 H), 4.42 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 5.17 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-H2O = 411.
실시예 50
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00543
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (35 mg, 0.14 mmol), 1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 (중간체 33) (23 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (179 mg, 0.28 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (39 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 2.45 (s, 3 H), 2.49-2.66 (m, 2 H), 2.79 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.25 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.79 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396.
실시예 51
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00544
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (40 mg, 0.16 mmol), 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 (중간체 34) (26 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (204 mg, 0.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (36 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.18 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.42-1.59 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.99-2.11 (m, 1 H), 2.47-2.61 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 3.00-3.23 (m, 3 H), 3.71-3.91 (m, 1 H), 3.96-4.15 (m, 1 H), 5.11-5.20 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 391.
실시예 52
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00545
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (12 mg, 0.06 mmol)에 2-(3-아미노아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (중간체 35) (10 mg, 0.06 mmol)을 천천히 첨가하였다. 3시간 후, DCM (1 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (16 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (6 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.26 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.34-4.51 (m, 4 H), 4.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.73-4.88 (m, 1 H), 5.14-5.36 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54-7.72 (m, 1 H), 8.24 (d, J = 5 Hz,1 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407.
실시예 53
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00546
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (9.6 mg, 0.032 mmol)의 교반 용액에 DCM (1.5 mL) 중 (S)-2-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (중간체 15) (24 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (30 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (12 mg, 24%)을 백색 고체로서 로딩하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.21 (m, 4 H), 1.96-2.07 (m, 4 H), 2.60-2.72 (m, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.52-3.66 (m, 1 H), 3.71-3.81 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.40 (m, 2 H), 5.14-5.30 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 459.
실시예 54
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00547
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (21 mg, 0.070 mmol)의 교반 용액에 DCM (1.5 mL) 중 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 37) (50 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.70 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (65 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.70 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (46 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.24 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 4.70-4.80 (m, 1 H), 4.81-4.89 (m, 1 H), 5.18-5.28 (m, 1 H), 6.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.57-6.63 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.39-7.48 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 55
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00548
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.20 mmol), 2-(2-아미노티아졸-4-일)프로판-2-올 트리플루오로아세트산 염 (중간체 38) (55 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (255 mg, 0.40 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (33 mg, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (s, 6 H), 2.61-2.69 (m, 2 H), 2.80-2.96 (m, 2 H), 3.39-3.53 (m, 1 H), 5.18-5.25 (m, 1 H), 6.74-7.00 (m, 2 H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390.
실시예 56
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00549
0℃에서 DCM (10 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (120 mg, 0.60 mmol)에 2-(2-아미노티아졸-4-일)프로판-2-올 트리플루오로아세트산 염 (중간체 38) (136 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 30분 후, THF (10 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (133 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2X) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM으로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (10.5 mg, 5.6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (s, 6 H), 4.11-4.36 (m, 2 H), 4.52-4.69 (m, 2 H), 5.24-5.44 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.84-6.97 (m, 1 H), 7.34-7.49 (m, 1 H), 7.64-7.87 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 391.
실시예 57
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00550
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (31 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 (트랜스)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥산아민 (중간체 14) (68 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (100 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (38 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.32 (m, 4 H), 1.76 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.99-2.08 (m, 3 H), 3.43-3.69 (m, 5 H), 3.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.38 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.17-5.25 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.41 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 423.
실시예 58
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00551
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.20 mmol), (트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민 (중간체 39) (42 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (255 mg, 0.40 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 부분적으로 순수한 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10-70% 3:1 EtOAc:EtOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (59 mg, 73% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.17 (m, 2 H), 1.25-1.46 (m, 2 H), 1.87-2.09 (m, 4 H), 2.48-2.61 (m, 2 H), 2.67-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.97 (m, 1 H), 3.11-3.24 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.41-3.48 (m, 2 H), 3.50-3.59 (m, 2 H), 3.64-3.83 (m, 1 H), 5.06-5.15 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 405.
실시예 59
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00552
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (26 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 (트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민 (중간체 39) (50 mg, 0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (80 mg, 0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.9 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (68 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.19 (m, 2 H), 1.31-1.47 (m, 2 H), 1.88-2.16 (m, 4 H), 3.16-3.30 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.46-3.54 (m, 2 H), 3.56-3.65 (m, 3 H), 3.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.15-4.20 (m, 2 H), 4.34-4.40 (m, 2 H), 5.14-5.28 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406.
실시예 60
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00553
0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (70 mg, 0.35 mmol)에 THF (2 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 7) (75 mg, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨 (80 mg, 0.58 mmol)의 현탁액을 천천히 첨가하였다. 2시간 후, DCM 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (60 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (55 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.36-4.50 (m, 4 H), 4.73-4.81 (m, 1 H), 5.18-5.28 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 6 Hz, 1 H, 8.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417.
실시예 61
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00554
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (40 mg, 0.20 mmol)에 DCM (1 mL) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 9) (40 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 2시간 후, DCM (1 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (34 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, MeOH에 녹이고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (24 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.92-4.01 (m, 2 H), 4.10-4.19 (m, 2 H), 4.31-4.40 (m, 2 H), 4.42-4.51 (m, 2 H), 4.56-4.68 (m,1 H), 5.20-5.40 (m, 1 H), 6.75-6.96 (m, 1 H), 7.32-7.53 (m, 1 H), 7.61-7.81 (m, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 62
N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00555
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (102 mg, 0.51 mmol)에 THF (1 mL) 중 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (60 mg, 0.42 mmol) 및 탄산나트륨 (1.03 g, 9.71 mmol)의 현탁액을 천천히 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. DCM (1 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (118 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (7 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (s, 3 H), 4.41 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.58-4.65 (m, 2 H), 5.33-5.42 (m, 1 H), 6.70-6.77 (m, 1 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.63-7.68 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 375.
실시예 63
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00556
DCM (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (25 mg, 0.09 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 4-이소시아네이토피리딘 (14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 부분적으로 순수한 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10-80% 3:1 EtOAc:EtOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (10 mg, 34% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.24 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.57 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.27-5.35 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 7 Hz, 2 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327.
실시예 64
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-시클로헥실아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00557
DCM (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (25 mg, 0.09 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 이소시아네이토시클로헥산 (15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (23 mg, 77% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.99-1.45 (m, 5 H), 1.56-1.98 (m, 5 H), 3.47 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.41 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 5.16-5.43 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 332.
실시예 65
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-((E)-N'-시아노-N-메틸카르밤이미도일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00558
EtOH (15 mL) 중 (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 32) (70 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.6 mmol)에, (E)-메틸 N'-시아노-N-메틸카르밤이미도티오에이트 (24 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 150℃에서 3시간 동안에 이어서 160℃에서 5시간 동안 가열하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (7 mg, 10% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.52-2.61 (m, 2 H), 2.70-2.84 (m, 5 H), 3.19-3.27 (m, 1 H), 4.06-4.17 (m, 2 H), 4.51-4.59 (m, 2 H), 4.59-4.69 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) 0.45분에서의 피크.
실시예 66
tert-부틸 ((트랜스)-3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)시클로부틸)카르바메이트
Figure pct00559
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.60 mmol), tert-부틸 ((트랜스)-3-아미노시클로부틸)카르바메이트 히드로클로라이드 (174 mg, 0.78 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.8 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (766 mg, 1.20 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (191 mg, 76% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9 H), 2.13-2.41 (m, 4 H), 2.51-2.69 (m, 2 H), 2.74-2.85 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 4.14-4.26 (m, 1 H), 4.39-4.46 (m, 1 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 5.67-5.76 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418.
실시예 67
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-3-(3-시클로헥실우레이도)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00560
DCM (2 mL) 중 (트랜스)-N-((트랜스)-3-아미노시클로부틸)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 40) (60 mg, 0.15 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol) 및 이소시아네이토시클로헥산 (19 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (31 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.06-1.25 (m, 4 H), 1.27-1.44 (m, 2 H), 1.55-1.66 (m, 1 H), 1.67-1.78 (m, 2 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.15-2.37 (m, 3 H), 2.49-2.59 (m, 2 H), 2.68-2.78 (m, 2 H), 3.11-3.23 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 4.16-4.25 (m, 1 H), 4.26-4.35 (m, 1 H), 5.09-5.16 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443.
실시예 68
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00561
THF (40 mL) 및 물 (15 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (3.48 g, 13.2 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.790 g, 33.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에테르로 연화처리하여 리튬 염을 백색 고체로서 수득하였다. DMF (2 mL) 중 리튬 염 (70 mg, 0.27 mmol), 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (39 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.8 mmol)의 부분에 T3P (에틸 아세테이트 중 50%)(348 mg, 0.55 mmol)를 적가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 부분적으로 순수한 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10-70% 3:1 EtOAc:EtOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.57 (s, 3 H), 2.61-2.78 (m, 2 H), 2.83-3.00 (m, 2 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374.
실시예 69
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00562
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (75 mg, 0.30 mmol), 1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 7) (42 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.9 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (383 mg, 0.60 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (101 mg, 81% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.84 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 3.94-4.01 (m, 2 H), 4.44-4.54 (m, 2 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 5.19-5.25 (m, 1 H), 6.04-6.11 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416, 418 (Cl 패턴).
실시예 70
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00563
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 69) (21 mg, 0.05 mmol)의 아세토니트릴 (2.5 mL) 용액에 프로판-2-아민 (38 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 135℃에서 3시간 동안 가열하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (4 mg, 18% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.18 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.51-2.61 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.16-3.25 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 3.97-4.11 (m, 1 H), 4.30-4.38 (m, 2 H), 4.65-4.76 (m, 1 H), 5.11-5.20 (m, 1 H), 5.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 439.
실시예 71
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드,
및
2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00564
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (100 mg, 0.40 mmol), 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (중간체 5) (102 mg, 0.40 mmol), 2-(3-아미노아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (중간체 5) (109 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.6 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (522 mg, 0.80 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드를 백색 고체 (31 mg, 19% 수율)로서 및 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 백색 고체 (13 mg, 8% 수율)로서 수득하였다.
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.70 (m, 2 H), 2.78-2.89 (m, 2 H), 3.04-3.19 (m, 1 H), 4.06 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.48-4.55 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 5.15-5.23 (m, 1 H), 6.06 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 412.
2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.53-2.64 (m, 2 H), 2.72-2.86 (m, 2 H), 3.21-3.27 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.39-4.49 (m, 2 H), 4.78-4.84 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38-7.46 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 430.
실시예 72
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00565
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 69) (21 mg, 0.05 mmol)의 아세토니트릴 (2.5 mL) 용액에 2-메톡시에탄아민 (38 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 아민 (20 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 내 140℃에서 5시간 동안 가열하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (19 mg, 83% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.72 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.02-3.16 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.50-3.62 (m, 4 H), 3.80 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.30-4.31 (m, 2 H), 4.79-4.90 (m, 1 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 5.19-5.23 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 455.
실시예 73
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-3-(피리미딘-2-일아미노)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00566
아세토니트릴 (2 mL) 중 (트랜스)-N-((트랜스)-3-아미노시클로부틸)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 40) (40 mg, 0.10 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (18 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 150℃에서 5시간 동안 가열하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (22 mg, 54% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36-2.44 (m, 4 H), 2.57-2.70 (m, 2 H), 2.79-2.86 (m, 2 H), 3.02-3.09 (m, 1 H), 4.46-4.56 (m, 2 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 5.44-5.51 (m, 1 H), 5.81 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.56 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396.
실시예 74
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00567
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (30 mg, 0.12 mmol), 1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 히드로클로라이드 (중간체 8) (27 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (153 mg, 0.24 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (34 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.70 (m, 2 H), 2.80-2.88 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m,1 H), 3.98 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.49-4.58 (m, 2 H), 4.77-4.91 (m, 1 H), 5.16-5.26 (m, 1 H), 5.92 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416, 418 (Cl 패턴).
실시예 75
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-(디메틸아미노)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00568
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 74) (10 mg, 0.02 mmol)의 아세토니트릴 (1 mL) 용액에 디메틸아민 (0.12 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 2시간 동안 가열하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (8 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.69 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 6 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.40-4.48 (m, 2 H), 4.74-4.81 (m, 1 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 5.84 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425.
실시예 76
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00569
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 69) (25 mg, 0.06 mmol)의 아세토니트릴 (2.5 mL) 용액에 디메틸아민 (0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 2시간 동안 가열하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (18 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.70 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 2.98-3.22 (m, 7 H), 4.31-4.39 m, 2 H), 4.81-4.89 (m, 1 H), 5.19-5.23 (m, 1 H), 5.50 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425.
실시예 77
2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드,
및
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00570
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (130 mg, 0.52 mmol), 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (중간체 6) (139 mg, 0.52 mmol), 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (중간체 6) (129 mg, 0.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.6 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (664 mg, 1.04 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드를 백색 고체 (110 mg, 50% 수율)로서 및 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드)를 백색 고체 (58 mg, 27% 수율)로서 수득하였다.
2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.34-2.45 (m, 2 H), 2.63-2.70 (m, 2 H), 3.04-3.15 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.34-4.41 (m, 2 H), 4.61-4.69 (m, 1 H), 5.04-5.14 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.74-7.85 (m, 1 H), 7.94-8.04 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425.
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32-2.45 (m, 2 H), 2.62-2.77 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.31-4.38 (m, 2 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 5.03-5.11 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz,1 H), 7.22 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.36-7.43 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.53-8.73 (m, 2 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407.
실시예 78
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00571
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (20 mg, 0.08 mmol), 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로브로마이드 (중간체 9) (27 mg, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (102 mg, 0.16 mmol)을 적가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (3 mg, 9% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.70 (m, 2 H), 2.85 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 10, 5.0 Hz, 2 H), 4.45-4.54 (m, 2 H), 4.84-4.91 (m, 1 H), 5.16-5.25 (m, 1 H), 5.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (s, 2 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 79
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00572
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.20 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol) 및 HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (20 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물 및 MeOH로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (29 mg, 44% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (s, 3 H), 2.73-2.84 (s, 2 H), 2.89-2.96 (m,2 H), 3.51-3.63 (m, 1 H), 5.19-5.27 (m, 1 H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 7.34-7.38 (s, 1 H), 7.50-7.56 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 331.
실시예 80
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00573
(트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 32) (22 mg, 0.07 mmol)의 NMP (2 mL) 용액에 2-클로로피리미딘 (10 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 145℃에서 2.5시간 동안 가열하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (17 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.70 (m, 2 H), 2.85 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.05-3.20 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.46-4.55 (m, 2 H), 4.86-4.95 (m, 1 H), 5.18-5.26 (m, 1 H), 6.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.49-7.56 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 81
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00574
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.20 mmol)을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol) 및 HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고, 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 (중간체 41) (30 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물 및 MeOH로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (49 mg, 64% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.58-2.72 (m, 2 H), 2.78-2.88 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.36-4.42 (m, 2 H), 4.86-4.94 (m, 1 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 6.13 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.43-7.50 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381.
실시예 82
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00575
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 42) (30 mg, 0.09 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 2-플루오로피리딘 (25 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 120℃에서 2시간 동안에 이어서 150℃에서 2시간 동안 가열하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (2 mg, 6% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.97-2.10 (m, 1 H), 2.24-2.38 (m, 1 H), 2.47-2.63 (m, 2 H), 2.68-2.84 (m, 2 H), 3.16-3.25 (m, 1 H), 3.30-3.47 (m, 1 H), 3.45-3.66 (m, 2 H), 3.71-3.78 (m, 1 H), 4.45-4.61 (m, 1 H), 5.10-5.24 (m, 1 H), 6.45-6.54 (m, 1 H), 6.56-6.63 (m, 1 H), 6.82-6.92 (m, 1 H), 7.33-7.43 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.58-7.64 (m, 1 H), 7.96-8.07 (m, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395.
실시예 83
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00576
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.20 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 10분 동안 교반하고, 2-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올 (중간체 43) (41 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (15 mg, 19% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.03-1.09 (m, 6 H), 1.71-2.07 (m, 6 H), 2.15-2.38 (m, 2 H), 2.49-2.68 (m, 2 H), 2.76-2.88 (m, 2 H), 2.93-3.02 (m, 1 H), 4.23-4.39 (m, 1 H), 5.14-5.23 (m, 1 H), 5.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 84
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00577
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 4-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (48 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (13 mg, 17% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.67 (m, 2 H), 2.78-2.86 (m, 2 H), 2.89 (d, J = 5 Hz, 2 H), 3.02 (td, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.22 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 5.32-5.42 (m, 1 H), 5.90 (br s, 1 H), 6.76-6.82 (m, 2 H), 7.04-7.10 (m, 1 H), 7.20-7.29 (m, 1 H), 7.30-7.39 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.23 (br s, 1 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394.
실시예 85
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00578
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (2.80 g, 11.2 mmol), 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (2.12 g, 13.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.90 mL, 28.1 mmol)의 DMF (32.1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (14.3 g, 22.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 이전에 수거한 고체 생성물과 함께 실리카 겔 상에서 핵산 중 10%-70% 3:1 EtOAc/EtOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (3.88 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.15 (s, 6 H), 1.16-1.30 (m, 5 H), 1.89-1.94 (m, 2 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 2.49-2.59 (m, 2 H), 2.70-2.73 (m, 2 H), 3.11-3.24 (m, 1 H), 3.55-3.69 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389.
실시예 86
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00579
DCM (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (15 mg, 0.06 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol) 및 4-니트로페닐 (1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 44) (21 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10-75% 3:1 EtOAc:EtOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (16 mg, 60% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.15 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.37 (dt, J = 11, 6 Hz, 2 H), 1.70 (br s, 2 H), 2.30-2.48 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.38-3.54 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.23-4.35 (m, 2 H), 5.22 (br s, 1 H), 6.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429.
실시예 87
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00580
0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (45 mg, 0.22 mmol)에 DCM (2 mL) 중 1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 (35 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, DCM (2 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10-100% 3:1 EtOAc:EtOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (46 mg, 54% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.81-1.93 (m, 1 H), 2.14 (dd, J = 13, 6 Hz, 1 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 3.37-3.67 (m, 3 H), 3.89 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.17-4.39 (m, 3 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48-6.57 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.54 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 4 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396.
실시예 88
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00581
0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (45 mg, 0.22 mmol)에 DCM (2 mL) 중 1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-아민 (40 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, DCM (2 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 5-100% 3:1 EtOAc:EtOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (43 mg, 47% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.30-1.45 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.68 (br s, 1 H), 3.81-3.91 (m, 2 H), 4.18-4.38 (m, 4 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.53-6.64 (m, 1 H), 6.80-6.91 (m, 2 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410.
실시예 89
벤질 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00582
DCM (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (75 mg, 0.31 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.97 mmol) 및 벤질 4-(((4-니트로페녹시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 45) (125 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 5-75% 3:1 EtOAc:EtOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (98 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.22-1.36 (m, 2 H), 1.68-1.80 (m, 2 H), 2.91 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 1 H), 3.85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.95 (d, J = 13 Hz, 2 H), 4.25-4.37 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.28-7.45 (m, 5 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 467.
실시예 90
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00583
0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (42 mg, 0.21 mmol)에 DCM (2 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-3-아민 (20 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, DCM (2 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (8.5 mg, 13% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.34-1.56 (m, 2 H), 1.61-1.69 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 3.01 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.18-3.26 (m, 1 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 3.71 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.86 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.26-4.36 (m, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 334.
실시예 91
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00584
DCM (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (55 mg, 0.23 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.72 mmol) 및 4-니트로페닐 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 46) (80 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (32 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.37-1.48 (m, 2 H) 1.69 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.36 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2.88 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.13 (q, J = 10 Hz, 2 H), 3.33-3.43 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.24-4.36 (m, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 6.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 415.
실시예 92
라세미 N-(1-아세틸피페리딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00585
DMSO (1 mL) 중 1-(3-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드 (중간체 48) (50 mg, 0.28 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol) 및 4-니트로페닐 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 47) (40 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하고, 1 N 수성 NaOH에 붓고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (6 mg, 14% 수율)로서 수득하였다. NMR은 회전이성질체의 혼합물을 나타냈다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.22-1.32 (m, 1 H), 1.35-1.49 (m, 1 H), 1.62-1.72 (m, 1 H), 1.79-1.86 (m, 1 H), 1.95 (s, 1.5 H), 1.99 (s, 1.5 H), 2.62-2.74 (m, 1 H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 3.35-3.46 (m, 1 H), 3.64-3.74 (m, 1 H), 3.82-3.89 (m, 2 H), 3.93-4.00 (m, 1 H), 4.26-4.38 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.31 (d, J = 12 Hz, 0.5 H), 6.41 (d, J = 12 Hz, 0.5 H), 6.85 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 375.
실시예 93
라세미 메틸 3-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00586
DMSO (1 mL) 중 메틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (중간체 49) (80 mg, 0.41 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.57 mmol) 및 4-니트로페닐 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 47) (50 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 66시간 동안 가열하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (14 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.31-1.39 (m, 2 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 1.75-1.82 (m, 1 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 1 H), 3.34-3.45 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.73-3.81 (m, 1 H), 3.82-3.90 (m, 2 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.34 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 391.
실시예 94
라세미 메틸 2-((3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00587
DCM (1 mL) 중 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(모르폴린-2-일메틸)아제티딘-1-카르복스아미드 (중간체 50) (18 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.01 mL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (8 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.52-2.65 (m, 1 H), 2.82-2.96 (m, 1 H), 2.99-3.14 (m, 2 H), 3.30-3.39 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 3.78-3.89 (m, 4 H), 4.28-4.36 (m, 2 H), 5.20-5.27 (m, 1 H), 6.63 (t, J = 12 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 407.
실시예 95
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르보티오아미드
Figure pct00588
DCM (3 mL) 중 2-((트랜스)-4-이소티오시아네이토시클로헥실)프로판-2-올 (중간체 51) (51 mg, 0.256 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.3 mmol)에 이어서 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (60 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 핵산 중 10%-75% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (23 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02 (s, 6 H), 1.04-1.25 (m, 5 H), 1.76-1.84 (m, 2 H), 1.86-1.93 (m, 2 H), 3.87-3.95 (m, 1 H), 3.95-4.02 (m, 2 H), 4.44-4.49 (m, 2 H), 5.23-5.28 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406.
실시예 96
tert-부틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00589
DCM (5 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (145 mg, 0.597 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.0 mmol) 및 tert-부틸 4-(((4-니트로페녹시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 52) (237 mg, 0.649 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%에서 75% EtOAc:EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (195 mg, 75% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.29 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.65-1.72 (m, 2 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 3.82-3.90 (m, 4 H), 4.28-4.32 (m, 2 H), 5.19-5.24 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 433.
실시예 97
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00590
DCM (2 mL) 중 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드 (중간체 53) (30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.3 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 EtOAc와 0.5 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (10 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.72-2.82 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.45-3.56 (m, 3 H), 3.82-3.88 (m, 2 H), 4.29-4.35 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 411.
실시예 98
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00591
NMP (0.5 mL) 중 4-(메틸술포닐)시클로헥산아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.23 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol) 및 4-니트로페닐 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 47) (40 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하고, 추가의 4-(메틸술포닐)시클로헥산아민, 히드로클로라이드 (50 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 4시간 동안 가열하고, MeOH 중에 용해시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (16 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.42-1.55 (m, 2 H), 1.73-1.85 (m, 6 H), 2.89 (s, 3 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 1 H), 3.81-3.89 (m, 2 H), 4.29-4.36 (m, 2 H), 5.17-5.23 (m, 1 H), 6.21 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES), M+H = 410.
실시예 99
(S)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00592
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 (S)-3-아미노피롤리딘-2-온 (22 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시키고, MeOH (4 mL)로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (31 mg, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.73-1.88 (m, 1 H), 2.18-2.27 (m, 1 H), 3.09-3.17 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 2 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 333.
실시예 100
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시프로폭시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00593
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-시클로프로필프로판-2-올 (중간체 12) (38 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (40 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시키고, MeOH (4 mL)로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (24 mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.07 - 0.21 (m, 2 H), 0.22 - 0.35 (m, 2 H), 0.78 - 0.90 (m, 1 H), 1.03 (s, 3 H), 1.13 - 1.21 (m, 4 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 3 H), 3.81 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 3.85 (s, 1 H), 4.27 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.15 - 5.23 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446.
실시예 101
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00594
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (중간체 54) (40 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (44 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시키고, MeOH (4 mL)로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (43 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.18-1.30 (m, 2 H), 1.44-1.58 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 4 H), 2.11-2.20 (m, 2 H), 3.18-3.21 (m, 5 H), 3.26-3.38 (m, 1 H), 3.78-3.83 (m, 2 H), 4.23-4.30 (m, 2 H), 5.15-5.22 (m, 1 H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 451.
실시예 102
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00595
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (중간체 55) (41 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시키고, MeOH (4 mL)로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (49 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.18-1.31 (m, 2 H), 1.41-1.58 (m, 4 H), 1.77-1.85 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 3.14-3.22 (m, 4 H), 3.28-3.37 (m, 1 H), 3.38-3.49 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 2 H), 4.25-4.32 (m, 2 H), 5.19-5.24 (m, 1 H), 6.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 430.
실시예 103
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00596
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 3-(트랜스-4-아미노시클로헥실)옥사졸리딘-2-온 (중간체 56) (38 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시키고, MeOH (4 mL)로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (43 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.19-1.31 (m, 2 H), 1.45-1.58 (m, 2 H), 1.59-1.68 (m, 2 H), 1.77-1.85 (m, 2 H), 3.31-3.41 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 2 H), 3.79-3.85 (m, 2 H), 4.18-4.24 (m, 2 H), 4.25-4.32 (m, 2 H), 5.17-5.22 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417.
실시예 104
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00597
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 (중간체 34) (35 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DCM과 0.5 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (41 mg, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.99 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.23-1.42 (m, 2 H), 1.69-1.75 (m, 1 H), 1.81-1.87 (m, 1 H), 2.85-2.96 (m, 2 H), 3.36-3.47 (m, 1 H), 3.77-3.86 (m, 3 H), 4.17 (s, 1 H), 4.26-4.31 (m, 2 H), 5.16-5.22 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392.
실시예 105
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00598
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (중간체 57) (30 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DCM과 0.5 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 10%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (28 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.08 (s, 3 H), 1.20-1.39 (m, 4 H), 1.44-1.52 (m, 2 H), 1.59-1.67 (m, 2 H), 3.32-3.40 (m, 1 H), 3.78-3.84 (m, 2 H), 4.19 (s, 1 H), 4.25-4.30 (m, 2 H), 5.16-5.22 (m, 1 H), 6.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362.
실시예 106
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00599
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 23) (40 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DCM과 0.5 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 핵산 중 0%-75% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (41 mg, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.01 (s, 6 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.71-1.78 (m, 2 H), 1.89-1.95 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.11-3.18 (m, 1 H), 3.28-3.35 (m, 1 H), 3.79-3.84 (m, 2 H), 4.18 (s, 1 H), 4.23-4.29 (m, 2 H), 5.16-5.22 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 420.
실시예 107
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00600
DCM (1 mL) 중 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 58) (60 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.69 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 18시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (4 mL)로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (44 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.81-3.89 (m, 4 H), 4.17-4.23 (m, 2 H), 4.29-4.36 (m, 2 H), 4.46-4.55 (m, 1 H), 5.18-5.25 (m, 1 H), 6.63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383.
실시예 108
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00601
DCM (100 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (4.85 g, 20.0 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.0 mL, 63.0 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (6.50 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 핵산 중 10%-75% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (5.36 g, 69%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.97-1.02 (m, 6 H), 1.06-1.22 (m, 4 H), 1.79 (t, J = 12 Hz, 4 H), 3.23-3.32 (m, 1 H), 3.45 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.00 (s, 1 H), 4.24-4.33 (m, 2 H), 5.22 (br s, 1 H), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390.
실시예 109
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00602
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (200 mg, 0.80 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol) 및 HATU (366 mg, 0.963 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (139 mg, 0.883 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (4X)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-65% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (44 mg, 14%)을 황갈색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 1.00 (s, 6 H), 1.01-1.18 (m, 5 H), 1.73-1.88 (m, 4 H), 2.29-2.37 (m, 2 H), 2.57-2.65 (m, 2 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 5.02-5.09 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.66-7.74 (m, 2 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389.
실시예 110
6-(3-((트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)니코틴아미드
Figure pct00603
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (30 mg, 0.11 mmol), 6-(3-아미노아제티딘-1-일)니코틴아미드 디히드로클로라이드 (중간체 24) (30 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (143 mg, 0.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (33 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.60 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.81 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.99 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.77-4.85 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 442.
실시예 111
2-(3-((트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드
Figure pct00604
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (25 mg, 0.094 mmol), 2-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드 히드로클로라이드 (중간체 60) (25 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (119 mg, 0.19 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (14 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.24 (s, 3 H), 2.52-2.65 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.25 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.62 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.67-4.80 (m, 1 H), 5.15 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429.
실시예 112
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00605
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.15 mmol), 1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 27) (43 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (190 mg, 0.30 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (27 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H), 2.56-2.75 (m, 2 H), 2.82-2.96 (m, 2 H), 3.06-3.19 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.44-4.57 (m, 2 H), 4.81-4.98 (m, 1 H), 5.15-5.25 (m, 1 H), 6.09 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.52-6.65 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.84-8.94 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414.
실시예 113
3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00606
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (38 mg, 0.19 mmol)에 DCM (1 mL) 중 (2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)메탄올 디히드로클로라이드 (중간체 62) (34 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 또 다른 시간 후에 농축시켰다. 잔류물에 DMF (1 mL)에 이어서 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (40 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (19 mg, 33%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.02 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.45-4.54 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 5.23-5.40 (m, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 431.
실시예 114
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00607
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (25 mg, 0.094 mmol), (2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)메탄올 디히드로클로라이드 (중간체 62) (46 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (119 mg, 0.19 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (42 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.45-2.65 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.20-3.27 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.41-4.51 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.65-4.82 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 430.
실시예 115
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00608
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.15 mmol), (트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥산아민 (중간체 39) (26 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (190 mg, 0.30 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (39 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.28 (m, 2 H), 1.33-1.54 (m, 2 H), 1.97-2.21 (m, 4 H), 2.50-2.70 (m, 2 H), 2.76-2.89 (m, 2 H), 2.93-3.08 (m, 1 H), 3.28 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.51-3.58 (m, 2 H), 3.60-3.67 (m, 2 H), 3.73-3.91 (m, 1 H), 5.13-5.21 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 423.
실시예 116
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00609
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (31 mg, 0.12 mmol), 2-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올 (중간체 43) (20 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (148 mg, 0.23 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (39 mg, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J = 5 Hz, 6 H), 1.61-2.08 (m, 6 H), 2.14-2.39 (m, 2 H), 2.48-2.65 (m, 3 H), 2.81 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.92-3.09 (m, 1 H), 4.16-4.40 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 419.
실시예 117
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00610
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.16 mmol), 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (중간체 29) (40 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (204 mg, 0.32 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (18.6 mg, 27.9%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.33-1.50 (m, 2 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.44-2.62 (m, 2 H), 2.66-2.82 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 13 Hz, 2 H), 3.14-3.24 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 13 Hz, 2 H), 5.15 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 9.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 446.
실시예 118
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00611
DMF (1 mL) 중 4-니트로페닐 (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 30) (145 mg, 0.40 mmol)에 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (30 mg, 0.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (39 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (22 mg, 49%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.44 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.96-3.11 (m, 2 H), 3.85-3.98 (m, 1 H), 4.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 14 Hz, 2 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 447.
실시예 119
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00612
DMF (1 mL) 중 4-니트로페닐 (1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 31) (18 mg, 0.05 mmol)에 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (16 mg, 0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (21 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (17 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77-3.84 (m, 2 H), 4.27 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 5.28 (br s, 1 H), 6.26-6.38 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 2 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418.
실시예 120
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00613
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.15 mmol), 1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 (중간체 31B) (30 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (190 mg, 0.30 mmol)을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (37 mg, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.72 (m, 2 H), 2.81-2.93 (m, 2 H), 3.05-3.18 (m, 1 H), 3.74-3.89 (m, 2 H), 4.31-4.45 (m, 2 H), 4.81-4.95 (m, 1 H), 5.14-5.24 (m, 1 H), 6.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417.
실시예 121
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00614
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (20 mg, 0.075 mmol), (트랜스)-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 (중간체 17) (14 mg, 0.075 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (95 mg, 0.15 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (27 mg, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.14 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.19-1.35 (m, 4 H), 1.90-2.05 (m, 4 H), 2.47-2.59 (m, 2 H), 2.59-2.69 (m, 1 H), 2.70-2.81 (m, 2 H), 3.03-3.12 (m, 1 H), 3.13-3.23 (m, 1 H), 3.63-3.73 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 442.
실시예 122
3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00615
0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (59 mg, 0.29 mmol)에 아세토니트릴 (5 mL) 중 1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 (중간체 33) (40 mg, 0.24 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이 혼합물에 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (72 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, MeOH로 희석하고, 농축시켜 부피를 감소시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (19 mg, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.44 (s, 3 H), 3.96-4.06 (m, 2 H), 4.15 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.46-4.55 (m, 2 H), 4.69 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 6.25 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 415.
실시예 123
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00616
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (28 mg, 0.11 mmol), 1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 (중간체 33) (17 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (133 mg, 0.21 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (31 mg, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.45 (s, 3 H), 2.53-2.68 (m, 2 H), 2.74-2.85 (m, 2 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 3.92-4.03 (m, 2 H), 4.45 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.76-4.83 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.01-8.06 (m, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414.
실시예 124
라세미 3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00617
DMF (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (35 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 mg, 0.35 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 63) (46 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 고체 (37 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.07-1.23 (m, 2 H), 1.23-1.40 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.96-2.10 (m, 3 H), 2.61-2.72 (m, 1 H), 3.18-3.36 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 3.55-3.72 (m, 1 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 3.92-4.02 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.27-4.44 (m, 2 H), 5.21 (br s, 1 H), 6.46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 477.
실시예 125
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00618
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (25 mg, 0.094 mmol), 2-(시스)-((4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (중간체 63D) (21 mg, 0.094 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 mg, 0.2 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (119 mg, 0.19 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 회백색 고체 (37 mg, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.18-1.37 (m, 4 H), 1.86-2.12 (m, 4 H), 2.49-2.60 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m, 1 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.58-3.73 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.10-5.21 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 476.
실시예 126
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00619
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (22 mg, 0.082 mmol), 2-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 디히드로클로라이드 (중간체 64) (19 mg, 0.082 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (105 mg, 0.17 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (18 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.56 (m, 4 H), 2.02-2.23 (m, 4 H), 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.75-2.83 (m, 3 H), 2.95-3.10 (m, 1 H), 3.33-3.40 (m, 1 H), 3.49-3.64 (m, 1 H), 3.77-3.90 (m, 2 H), 5.11-5.23 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 476.
실시예 127
라세미 3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00620
DMF (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (35 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 mg, 0.35 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (중간체 36) (38 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 고체 (32 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, J = 8 Hz, 6 H), 1.48 (t, J = 10 Hz, 2 H), 1.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.05 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.00-3.17 (m, 2 H), 3.57-3.74 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 10, 3 Hz, 2 H), 4.40-4.49 (m, 2 H), 5.25-5.34 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410.
실시예 128
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00621
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (70 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (91 mg, 0.71 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (중간체 65) (80 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 고체 (46 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.21 (m, 2 H), 1.31-1.50 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 10 Hz, 4 H), 3.24 (ddd, J = 11, 7, 4 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.51-3.56 (m, 2 H), 3.57-3.70 (m, 3 H), 4.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.44 (m, 2 H), 5.16-5.24 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 8.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 424.
실시예 129
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00622
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (35 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 mg, 0.35 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 (1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 66) (37 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (29 mg, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.27 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.44-4.60 (m, 4 H), 4.75-4.91 (m, 2 H), 5.21-5.30 (m, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 2 Hz,1 H), 6.59 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 130
N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00623
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (77 mg, 0.38 mmol)에 DCM (1.5 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 7) (70 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)을 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (71 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (42 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.36-4.52 (m, 4 H), 4.71-4.82 (m, 1 H), 4.87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 6.07 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 435, 437 (Cl 패턴).
실시예 131
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00624
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.15 mmol), (시스)-3-아미노-1-메틸시클로부탄올 히드로클로라이드 (중간체 67) (21 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (190 mg, 0.30 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (29 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.35 (s, 3 H), 1.91-2.05 (m, 2 H), 2.34-2.45 (m, 2 H), 2.45-2.60 (m, 2 H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 3.10-3.24 (m, 1 H), 3.81-3.95 (m, 1 H), 5.10-5.21 (m, 1 H), 6.66-6.74 (m, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 9.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351.
실시예 132
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00625
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (64 mg, 0.32 mmol)에 DCM (2 mL) 중 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 37) (59 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 mg, 0.68 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (59 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (43 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 (dd, J = 8, 5 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.40-4.45 (m, 2 H), 4.74-4.86 (m, 2 H), 5.20-5.26 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.41-6.50 (m, 1 H), 6.60-6.69 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 133
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00626
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.15 mmol), 1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 58) (33 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (190 mg, 0.30 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (46 mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.30-2.44 (m, 2 H), 2.65-2.74 (m, 2 H), 3.06-3.19 (s, 1 H), 3.87 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 4.25-4.34 (m, 2 H), 4.59-4.68 (m, 1 H), 5.04-5.11 (m, 1 H), 6.69 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.59 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 134
N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00627
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (57 mg, 0.28 mmol)에 DCM (1 mL) 중 2-(3-아미노아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 디히드로클로라이드 (중간체 35) (50 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.61 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (57 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (28 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.43-4.49 (m, 2 H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.76-4.87 (m, 1 H), 5.21-5.32 (m, 1 H), 6.45-6.52 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425.
실시예 135
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00628
0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (70 mg, 0.35 mmol)에 DCM (1 mL) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 9) (60 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.75 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (65 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (49 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.25 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.40-4.51 (m, 4 H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.71-4.81 (m, 1 H), 5.20-5.30 (m, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 419.
실시예 136
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00629
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.15 mmol), 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 9) (36 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (190 mg, 0.30 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (44 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32-2.46 (m, 2 H), 2.63-2.81 (m, 2 H), 3.05-3.19 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.22-4.36 (m, 2 H), 4.57-4.72 (m 1 H), 5.07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 8.58 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418.
실시예 137
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00630
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (40 mg, 0.15 mmol), 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 37) (33 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (190 mg, 0.30 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (49 mg, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.71 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H), 3.03-3.17 (m, 1 H), 3.76-3.84 (m, 2 H), 4.35-4.46 (m, 2 H), 4.80-4.93 (m, 1 H), 5.12-5.21 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.28-6.35 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 11 Hz,1 H), 6.61-6.70 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 399.
실시예 138
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00631
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산, 리튬 염 (중간체 25C) (50 mg, 0.20 mmol), 4-시클로프로필티아졸-2-아민 (27 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.59 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (248 mg, 0.390 mmol)을 적가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (8 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.74-0.92 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 1 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 2.79-2.88 (m, 2 H), 3.37-3.46 (m, 1 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 372.
실시예 139
라세미 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00632
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (25 mg, 0.094 mmol), 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (중간체 68) (24 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)의 EtOAc (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.1 mL, 0.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헵탄 중 20-70% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1)로부터의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (23 mg, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 11 Hz, 6 H), 1.32-1.40 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 7 Hz, 1 H), 1.48-1.60 (m, 1 H), 1.75 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.15 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.59-2.68 (m, 2 H), 2.83 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 2.98-3.12 (m, 3 H), 3.88-4.03 (m, 1 H), 4.17-4.22 (m, 1 H), 5.14-5.20 (m, 1 H), 6.58 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409.
실시예 140
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00633
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (37 mg, 0.14 mmol), 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (28 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)의 EtOAc (1 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.2 mL, 0.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (69 mg, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.20 (m, 11 H), 1.88 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.76-2.85 (m, 2 H), 2.95-3.03 (m, 1 H), 3.68-3.77 (m, 1 H), 5.16 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 6.56 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 407.
실시예 141
3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00634
DCM (3.5 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (115 mg, 0.441 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (156 mg, 0.485 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 10%-50% EtOAc-EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (128 mg, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.14 (s, 6 H), 1.15-1.24 (m, 5 H), 1.89 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.95 (d, J = 12 Hz, 2 H), 4.07 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.24-5.31 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408.
실시예 142
라세미 N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00635
0℃에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (103 mg, 0.51 mmol)에 아세토니트릴 (3 mL) 중 (트랜스)-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 (중간체 17) (70 mg, 0.36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 5시간 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 DMF (2 mL)에 이어서 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (108 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (43.4mg, 26.9%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.23 (m, 8 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.91-2.07 (m, 2 H), 2.53 (br s, 1 H), 2.90-3.08 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 3.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.32-4.40 (m, 2 H), 5.15-5.25 (m, 1 H), 5.57 (td, J = 56, 4 Hz 1 H), 6.44 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 443.
실시예 143
라세미 tert-부틸 3-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00636
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (115 mg, 0.479 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (273 mg, 0.718 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (134 mg, 7.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (39 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9 H), 1.74-1.90 (m, 1 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 2.94-3.00 (m, 1 H), 3.10-3.29 (m, 1 H), 3.32-3.47 (m, 2 H), 3.59-3.68 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.43-4.52 (m, 1 H), 4.89-5.00 (m, 1 H), 5.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409.
실시예 144
라세미 (트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00637
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 70) (38 mg, 0.11 mmol) 및 2-클로로티아졸-5-카르보니트릴 (16 mg, 0.11 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (135℃) 내에서 3.5시간 동안 가열하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (31 mg, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (dd, J = 13, 7 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J = 13, 6 Hz, 1 H), 2.46-2.58 (m, 2 H), 2.74 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 3.40 (dd, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.57-3.69 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.64-4.74 (m, 1 H), 4.94 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.59-5.72 (m, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417.
실시예 145
라세미 (트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00638
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 70) (38 mg, 0.11 mmol) 및 2-플루오로이소니코티노니트릴 (20 mg, 0.16 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (120℃) 내에서 2시간 동안 가열하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (31 mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.11 (m, 1 H), 2.28-2.31 (m, 1 H), 2.46-2.57 (m, 2 H), 2.75 (ddd, J = 12, 8, 4 Hz, 2 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.52-3.60 (m, 2 H), 3.79 (dd, J = 11, 6 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.59-4.70 (m, 1 H), 4.92-4.99 (m, 1 H), 5.62 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411.
실시예 146
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(인돌린-1-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00639
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (119 mg, 0.312 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 인돌린-1-아민 히드로클로라이드 (53 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 발포체 (49 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)은 호변이성질체의 혼합물을 나타냈다: δ 2.45-2.60 (m, 2 H), 2.77-2.89 (m, 2 H), 2.93-3.19 (m, 3 H), 3.56-3.80 (m, 2 H), 3.81-3.92 (m, 3 H), 4.79-5.02 (m, 1 H), 6.42-6.64 (m, 3 H), 6.65-6.97 (m, 3 H), 7.08-7.21 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 357.
실시예 147
(트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00640
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (중간체 71) (27 mg, 0.066 mmol) 및 2-클로로티아졸-5-카르보니트릴 (14 mg, 0.099 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (145℃) 내에서 1.5시간 동안 가열하고, 농축시키고, 정제를 위해 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하였다. 정제된 샘플을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (22 mg, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.75 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.96-3.09 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.04 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.92-5.01 (m, 2 H), 5.96 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.60 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 403.
실시예 148
(트랜스)-N-(2-(4-시아노피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00641
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이소니코티노니트릴, 디-트리플루오로아세트산 염 (중간체 72) (120 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 25%-60% EtOAc/EtOH (3/1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (50 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11-2.22 (m, 2 H), 2.44-2.55 (m, 2 H), 2.68-2.79 (m, 4 H), 2.86-2.96 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.31-4.41 (m, 1 H), 4.93 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.72-6.84 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 437.
실시예 149
(트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00642
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-N-(아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (중간체 71) (80 mg, 0.20 mmol) 및 2-플루오로이소니코티노니트릴 (48 mg, 0.39 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (110℃) 내에서 80분 동안 가열하고, 농축시키고, 정제를 위해 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하였다. 정제된 샘플을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (75 mg, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.77 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.96-3.05 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.85-4.96 (m, 2 H), 5.91 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.46-6.50 (m, 2 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.76-6.81 (m, 2 H), 8.26 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397.
실시예 150
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00643
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (43 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (102 mg, 0.268 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (트랜스)-4-메톡시시클로헥산아민 (23 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (36 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.20 (m, 2 H), 1.26-1.46 (m, 2 H), 1.91-2.14 (m, 4 H), 2.41-2.56 (m, 2 H), 2.66-2.81 (m, 2 H), 2.82-3.00 (m, 1 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.71-3.85 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.89-5.05 (m, 1 H), 5.18-5.31 (m, 1 H), 6.45-6.52 (m, 1 H), 6.52-6.65 (m, 1 H), 6.68-6.83 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 352.
실시예 151
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(3-옥소모르폴리노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00644
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (119 mg, 0.312 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 4-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)모르폴린-3-온 (중간체 73) (41 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (43 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.26-1.41 (m, 2 H), 1.60-1.70 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.29-2.41 (m, 2 H), 2.59 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.04 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.27 (dt, J = 3, 2 Hz, 2 H), 3.29-3.34 (m, 2 H), 3.56-3.62 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.80-3.86 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 6.48-6.61 (m, 2 H), 6.87 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 421.
실시예 152
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00645
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (133 mg, 0.554 mmol)의 DMF (6 mL) 용액에 HATU (316 mg, 0.830 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-아민 (61 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (62 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.66 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.46-2.55 (m, 2 H), 2.74 (ddt, J = 10, 7, 4, 4 Hz, 2 H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2 H), 3.58 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03-4.11 (m, 1 H), 4.89-5.00 (m, 1 H), 5.46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 405.
실시예 153
라세미 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00646
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (120 mg, 0.500 mmol)의 DMF (6 mL) 용액에 HATU (285 mg, 0.749 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 4-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (81 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (89 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.68-2.82 (m, 2 H), 2.88 (d, J = 5 Hz, 2 H), 2.91-3.02 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.89-5.01 (m, 1 H), 5.29-5.38 (m, 1 H), 5.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.75-6.86 (m, 2 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.36 (m, J = 7 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 385.
실시예 154
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00647
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 74) (30 mg, 0.093 mmol) 및 2-클로로티아졸 (16.69 mg, 0.140 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 3시간 동안에 이어서 140℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시키고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (16 mg, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.68 (m, 2 H), 2.06 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.42-2.58 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.90-3.01 (m, 1 H), 3.10-3.25 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.95-4.08 (m, 3 H), 4.95 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.42-6.51 (m, 1 H), 6.54-6.64 (m, 2 H), 6.78 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 406.
실시예 155
(트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00648
마이크로웨이브 반응 바이알 내 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 74) (40 mg, 0.12 mmol) 및 2-플루오로이소니코티노니트릴 (23 mg, 0.19 mmol)의 NMP (1 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (18 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.48 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.50 (ddd, J = 13, 10, Hz, 2 H), 2.75 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 3.06 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.08 (dt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 14 Hz, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.59 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.72-6.81 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 425.
실시예 156
(트랜스)-N-(1-(3-클로로-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00649
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 74) (100 mg, 0.279 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-메톡시벤젠 (79 mg, 0.33 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (92 mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.52 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 2.44-2.55 (m, 2 H), 2.69-2.84 (m, 4 H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 3.75-3.83 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.89-4.97 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.58 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 477.
실시예 157
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00650
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (63 mg, 0.26 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.393 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-아민 (35 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (40 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.49 (m, 2 H), 2.05 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.41-2.53 (m, 2 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 2.89-3.06 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00-4.10 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.89-5.03 (m, 1 H), 5.29-5.34 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.60-6.64 (m, 2 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.74-6.83 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 158
2-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00651
2-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실산 (중간체 75) (30 mg, 0.086 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (39 mg, 0.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 디메틸아민 (0.05 mL, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (2 mg, 6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.45-2.56 (m, 2 H), 2.72-2.84 (m, 2 H), 3.04-3.16 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 6.54-6.66 (m, 2 H), 6.86-6.96 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 378.
실시예 159
(트랜스)-N-(6-시아노피리딘-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00652
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (152 mg, 0.400 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 6-아미노피콜리노니트릴 (59.5 mg, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 담황갈색 고체 (9 mg, 8%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.41-2.52 (m, 2 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.78-4.90 (m, 1 H), 6.54-6.65 (m, 2 H), 6.89-6.96 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.35-8.42 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 342.
실시예 160
라세미 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00653
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올 (중간체 43) (42 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 고체 (31 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 (d, J = 4 Hz, 6 H), 1.70-2.08 (m, 6 H), 2.15-2.38 (m, 2 H), 2.40-2.61 (m, 3 H), 2.66-2.80 (m, 2 H), 2.85-2.96 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.22-4.39 (m, 1 H), 4.86-5.0 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.74-6.84 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392.
실시예 161
라세미 (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00654
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (40 mg, 0.17 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (76 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (트랜스)-N1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (중간체 76) (47 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 고체 (42 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.16-1.30 (m, 7 H), 1.87-2.01 (m, 4 H), 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.54-2.65 (m, 3 H), 3.06-3.11 (m, 1 H), 3.29-3.34 (m, 1 H), 3.57-3.68 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.84-4.90 (m, 1 H), 6.54-6.64 (m, 2 H), 6.83-6.84 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 433.
실시예 162
(트랜스)-N-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00655
(트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥산카르복실산 (중간체 78) (60 mg, 0.32 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (147 mg, 0.387 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄아민 히드로클로라이드 (중간체 77) (96 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (99 mg, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.01-1.14 (m, 2 H), 1.14 (s, 6 H), 1.30 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.46 (dd, J = 12, 3 Hz, 2 H), 1.83-1.95 (m, 4 H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 2.36-2.46 (m, 2 H), 2.48-2.61 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.78-4.85 (m, 1 H), 6.53 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 6.61 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380.
실시예 163
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00656
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (100 mg, 0.416 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (190 mg, 0.500 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (65 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (108 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.22-2.40 (m, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 2.67-2.81 (m, 2 H), 3.39 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.81 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.70 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 12.44 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365.
실시예 164
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00657
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (100 mg, 0.416 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (190 mg, 0.500 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-5-일)에타논 (59 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.29-2.35 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.72 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 6.59-6.67 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 12.55 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365.
실시예 165
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00658
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 164) (33 mg, 0.091 mmol)를 0℃에서 THF (5 mL) 중에서 교반하고, 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (0.06 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 1.47 (s, 6 H), 2.25-2.39 (m, 2 H), 2.61-2.72 (m, 2 H), 3.31-3.40 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.79-4.83 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 6.54-6.76 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381.
실시예 166
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00659
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (24 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.25-2.39 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.70 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.41 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.80 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54-6.69 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 12.37 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 338.
실시예 167
(트랜스)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00660
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-시클로프로필티아졸-2-아민 (29 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (30 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.65-0.71 (m, 2 H), 0.78-0.88 (m, 2 H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 2.26-2.38 (m, 2 H), 2.59-2.75 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.31-3.39 (m, 1 H), 4.79 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.56-6.70 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 12.02 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 363.
실시예 168
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00661
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (100 mg, 0.416 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (190 mg, 0.500 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (72 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (118 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.82-1.12 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.63-1.76 (m, 4 H), 2.12-2.21 (m, 2 H), 2.47-2.51 (m, 2 H), 2.89-3.00 (m, 1 H), 3.46-3.52 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.99 (s, 1 H), 4.76 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.45-6.51 (m, 1 H), 6.66 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380.
실시예 169
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00662
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 69) (100 mg, 0.416 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (198 mg, 0.520 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 23) (97 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (118 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03 (s, 6 H), 1.10-1.22 (m, 4 H), 1.71-1.79 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 2 H), 2.14-2.24 (m, 2 H), 2.50-2.56 (m, 2 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.12 (s, 2 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.18 (s, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 6.51-6.58 (m, 1 H), 6.62-6.71 (m, 1 H), 6.87-6.95 (m, 1 H), 7.65-7.73 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410.
실시예 170
라세미 (트랜스)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00663
(트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 후 2-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-2-올 (중간체 43) (42 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 고체 (43 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (d, J = 5 Hz, 6 H), 1.72-2.04 (m, 6 H), 2.16-2.26 (m, 1 H), 2.26-2.31 (m, 1 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 2.60-2.75 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.93-3.02 (m, 1 H), 4.24-4.34 (m, 1 H), 5.19 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.59 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.35-7.46 (m, 3 H), 8.11 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.93 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395.
실시예 171
에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00664
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (400 mg, 1.64 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 HATU (750 mg, 1.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.57 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 에틸 2-아미노옥사졸-4-카르복실레이트 (385 mg, 2.47 mmol)를 첨가하고, 2시간 후 혼합물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 물질 (95 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.75-2.88 (m, 2 H), 2.95-3.02 (m, 2 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.21 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.39-7.50 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.97 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 172
N,N-디메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00665
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실산 (중간체 80) (50 mg, 0.14 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 디메틸아민 (0.085 mL, 0.170 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 발포성 고체 (10 mg, 19%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-2.79 (m, 2 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.41-3.57 (m, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 6, 3 Hz, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381.
실시예 173
라세미 (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00666
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (70 mg, 0.29 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (131 mg, 0.345 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (트랜스)-N1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (중간체 76) (98 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 연황색 고체 (73 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.34 (m, 7 H), 1.90-2.10 (m, 4 H), 2.55-2.77 (m, 3 H), 2.81-2.92 (m, 2 H), 2.94-3.09 (m, 1 H), 3.24 (dt, J = 14, 7 Hz, 1 H), 3.72-3.87 (m, 1 H), 5.19-5.31 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.36-7.49 (m, 3 H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 436.
실시예 174
(트랜스)-N-(5-아세틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00667
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (30 mg, 0.12 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 HATU (56 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 1-(2-아미노옥사졸-5-일)에타논 (19 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (7 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.44 (m, 3 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 3.49 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.09-5.21 (m, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 352.
실시예 175
(트랜스)-N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00668
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (40 mg, 0.16 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 4,5-디메틸옥사졸-2-아민 (22 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (34 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.55-2.72 (m, 2 H), 2.85 (ddt, J = 10, 7, 3 Hz, 2 H), 3.14-3.31 (m, 1 H), 5.04-5.15 (m, 1 H), 6.74-6.79 (m, 1 H), 7.24-7.32 (m, 3 H), 8.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 338.
실시예 176
에틸 5-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00669
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (40 mg, 0.16 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 에틸 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (39 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (32 mg, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 2.92-2.99 (m, 2 H), 3.42-3.52 (m, 1 H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.23-5.28 (m, 1 H), 7.16-7.23 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.73-7.80 (m, 1 H), 8.61-8.66 (m, 1 H), 8.92-8.96 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 177
(트랜스)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00670
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (40 mg, 0.16 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 5-메틸옥사졸-2-아민 (24 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 2시간 후 혼합물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (31 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 3 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), 2.82-2.92 (m, 2 H), 3.31-3.43 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.57 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78-8.84 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 324.
실시예 178
(트랜스)-N-(4-시클로프로필옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00671
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 4-시클로프로필옥사졸-2-아민 (중간체 81) (31 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (31 mg, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.74 (m, 2 H), 0.79-0.87 (m, 2 H), 1.69-1.79 (m, 1 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.94-3.01 (m, 2 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 4.92-5.40 (m, 1 H), 5.14-5.24 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.37-7.47 (m, 3 H), 8.14 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.91-8.97 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350.
실시예 179
(트랜스)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00672
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (40 mg, 0.16 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (35 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 2시간 후 혼합물을 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (35 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 9 H), 2.67-2.77 (m, 2 H), 2.84 (td, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.39-3.51 (m, 1 H), 5.06-5.15 (m, 1 H), 5.73 (br s, 1 H), 6.79 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.23-7.32 (m, 3 H), 7.99 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367.
실시예 180
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00673
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 HATU (103 mg, 0.271 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, (트랜스)-N1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 (중간체 17) (65 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (94 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.14-1.29 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.00-2.09 (m, 2 H), 2.54-2.61 (m, 1 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 2.78-2.89 (m, 2 H), 2.92-3.07 (m, 2 H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 5.18-5.28 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.59 (td, 56, 4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.35-7.45 (m, 3 H), 8.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.94 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 418.
실시예 181
(트랜스)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00674
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (51 mg, 0.21 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (96 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 6-메틸피리딘-2-아민 (34 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (44 mg, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.00 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.23-3.34 (m, 1 H), 5.18-5.26 (m, 1 H), 6.90-6.94 (m, 2 H), 7.39-7.44 (m, 3 H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.11-8.15 (m, 1 H), 8.97 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 334.
실시예 182
(트랜스)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00675
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (35 mg, 0.14 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 HATU (66 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, (트랜스)-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (중간체 57) (30 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (31 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.24 (s, 3 H), 1.36-1.7 (m, 2 H), 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.62-1.72 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.55-2.65 (m, 2 H), 2.69-2.80 (m, 2 H), 3.19 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.78 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355.
실시예 183
(트랜스)-N-(피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00676
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (54 mg, 0.22 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (101 mg, 0.266 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 피리딘-2-아민 (31 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물을 백색 고체 (46 mg, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72-2.84 (m, 2 H), 2.92-3.02 (m, 2 H), 3.24.3.33 (m, 1 H), 5.18-5.27 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.02-7.10 (m, 1 H), 7.39-7.49 (m, 2 H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.24-8.34 (m, 3 H), 8.96 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 320.
실시예 184
트랜스-3-(8-퀴놀리닐옥시)-N-1,3-티아졸-2-일시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00677
디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄-1-카르복실산 (중간체 79) (100 mg, 0.411 mmol) 및 2-아미노티아졸 (45 mg, 0.449 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (190 mg, 0.500 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70시간 동안 교반하고, 물 (1 mL)로 희석하고, 3분 동안 교반하고, 여과하여 페이스트상 고체를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄-디에틸 에테르의 혼합물로 옮기고, 5분 동안 교반하였다. 단리된 고체를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C18, 6 x 0.9 mL 분사)에 의해 0.1% 수산화암모늄 개질제를 함유하는 20%-95% 아세토니트릴-물 구배로 용리시키면서 정제하였다 (230 nM에서 검출). 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (39 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.59 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.49 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.03-5.14 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.41-7.61 (m, 4 H), 8.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.88 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.17 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326.
실시예 185
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00678
DCM (2 mL) 중 8-(아제티딘-3-일옥시)퀴놀린 디히드로클로라이드 (중간체 82) (50 mg, 0.18 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.74 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (60 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-75% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (48 mg, 68%)을 담분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00 (s, 6 H), 1.00-1.20 (m, 5 H), 1.66-1.80 (m, 4 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.80-3.84 (m, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 4.27-4.32 (m, 2 H), 5.12-5.17 (m, 1 H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.51-7.56 (m, 2 H), 8.29-8.33 (m, 1 H), 8.83-8.87 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384.
실시예 186
트랜스-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00679
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (150 mg, 0.617 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (281 mg, 0.740 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (96 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (133 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.41-2.55 (m, 5 H), 2.75-2.85 (m, 2 H), 3.40-3.51 (m, 1 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.18-7.22 (m, 1 H), 7.41-7.52 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.50 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368.
실시예 187
라세미 (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00680
트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.06 mL, 0.4 mmol)을 0℃에서 냉각시킨 THF (5 mL) 중 (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 186) (80 mg, 0.22 mmol) 및 플루오린화세슘 (99 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온하고, THF 중 1 N TBAF의 용액 (0.218 mL, 0.218 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 1 N 수성 HCl에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.51-2.59 (m, 2 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.51-3.57 (m, 1 H), 5.01-5.08 (m, 1 H), 6.61-6.65 (m, 1 H), 6.95-7.01 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.48-7.58 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 12.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 438.
실시예 188
(트랜스)-N-(4-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00681
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (150 mg, 0.617 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (281 mg, 0.740 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-아미노티아졸-4-카르보니트릴 (85 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 10%-100% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (46 mg, 14%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.49-2.58 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 7.04-7.10 (m, 1 H), 7.48-7.60 (m, 2 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.45-8.54 (m, 1 H), 8.91-8.95 (m, 1 H), 12.60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351.
실시예 189
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00682
DMSO (0.500 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 (트랜스)-N-(4-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 188) (46 mg, 0.13 mmol)의 용액을 1 N 수성 NaOH (0.13 mL, 0.13 mmol) 및 H2O2 (0.01 mL, 0.1 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 10%-100% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.54 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.76-2.92 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 5.04-5.13 (m, 1 H), 7.12-7.18 (m, 1 H), 7.18-7.23 (m, 1 H), 7.52-7.65 (m, 2 H), 7.71-7.79 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.99 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 12.33 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369.
실시예 190
(트랜스)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00683
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (53 mg, 0.22 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (99 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-아미노티아졸-5-카르보니트릴 (30 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.52-2.64 (m, 2 H), 2.79-2.89 (m, 2 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.42-7.54 (m, 2 H), 8.11-8.18 (m, 1 H), 8.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.87 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 13.01 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 351.
실시예 191
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00684
DMSO (0.500 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 (트랜스)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 190) (37 mg, 0.11 mmol)의 용액을 1 N 수성 NaOH (0.11 mL, 0.11 mmol) 및 H2O2 (0.01 mL, 0.1 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (12 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.85 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.41-3.52 (m, 1 H), 5.07-5.15 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.38-7.48 (m, 1 H), 7.62-7.74 (m, 2 H), 7.81 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 4 Hz, 1 H), 12.38 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369.
실시예 192
에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00685
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (210 mg, 0.863 mmol)의 DMF (8 mL) 용액에 HATU (394 mg, 1.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (164 mg, 0.950 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (260 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.16-1.29 (m, 3 H), 2.40-2.51 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.02-5.11 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.56 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.59 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398.
실시예 193
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00686
THF (20 mL) 중 에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 192) (0.260 g, 0.654 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화리튬 (0.047 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, pH를 포화 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 조정하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.40-2.49 (m, 2 H), 2.79-2.85 (m, 2 H), 3.39-3.45 (m, 1 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 7.46-7.52 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.28-8.34 (m, 1 H), 8.84-8.87 (m, 1 H), 12.20-12.45 (br s, 1 H), 12.50 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 370.
실시예 194
(트랜스)-N-(4-(시클로프로판카르보닐)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00687
0℃에서 THF (2 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드 (중간체 83) (34 mg, 0.082 mmol)에 2-메틸THF 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (0.12 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (10 mg, 24%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.90-1.02 (m, 4 H), 2.57 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.78-3.00 (m, 3 H), 3.42-3.51 (m, 1 H), 5.09-5.20 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.59-7.70 (m, 2 H), 7.81 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.01-9.09 (m, 1 H), 12.52 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394.
실시예 195
라세미 (트랜스)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00688
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (62 mg, 0.26 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (117 mg, 0.307 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-올 (중간체 34) (45 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.71-0.82 (m, 2 H), 0.98-1.05 (m, 6 H), 1.19-1.24 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2.29-2.42 (m, 2 H), 2.63 (dd, J = 6, 4 Hz, 2 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 2.98-3.09 (m, 1 H), 3.80-3.88 (m, 1 H), 4.95-5.05 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2 H), 7.51-7.55 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 385.
실시예 196
N-메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00689
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산 (실시예 193) (80 mg, 0.22 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (99 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, THF 중 2 M 메틸아민 (0.54 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 10%-100% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.52-2.61 (m, 2 H), 2.80 (m, 3 H), 2.82-2.95 (m, 2 H), 3.45-3.58 (m, 1 H), 5.11-5.21 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.60-7.70 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.78-7.90 (m, 2 H), 8.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.04 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 12.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383.
실시예 197
N,N-디메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00690
2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산 (실시예 193) (80 mg, 0.22 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (99 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, THF 중 2 M 디메틸아민 (0.54 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 10%-100% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.45-2.52 (m, 2 H), 2.76-2.82 (m, 2 H), 2.95 (br s, 3 H), 3.09 (br s, 3 H), 5.03-5.12 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.45-7.56 (m, 3 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 4 Hz, 1 H), 12.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397.
실시예 198
(트랜스)-N-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00691
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (35 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (53 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.33 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.48-2.58 (m, 2 H), 2.76-2.85 (m, 2 H), 3.25-3.31 (m, 1 H), 3.41-3.51 (m, 1 H), 5.01-5.04 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.38-7.52 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369.
실시예 199
(트랜스)-N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00692
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (50 mg, 0.21 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (35 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (41 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.89-1.01 (m, 2 H), 1.08-1.15 (m, 2 H), 2.34-2.40 (m, 1 H), 2.48-2.53 (m, 2 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 3.43-3.50 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.55 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.43 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367.
실시예 200
(트랜스)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00693
0℃로 냉각시킨 THF (5 mL) 중 (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 186) (57 mg, 0.16 mmol)의 용액에 에테르 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.10 mL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.39 (s, 6 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 2.72-2.79 (m, 2 H), 3.35-3.46 (m, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.56 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.64 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384.
실시예 201
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00694
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (100 mg, 0.411 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (188 mg, 0.493 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민 (83 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.69-2.81 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 4.89-5.09 (m, 1 H), 6.92-7.02 (m, 1 H), 7.41-7.66 (m, 4 H), 8.28-8.35 (m, 1 H), 8.84-8.88 (m, 1 H), 12.65 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 394.
실시예 202
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00695
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (100 mg, 0.411 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (188 mg, 0.493 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-5-일)에타논 (70 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.31 (s, 3 H), 2.42-2.52 (m, 2 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.94-7.00 (m, 1 H), 7.41-7.59 (m, 3 H), 7.91-7.99 (m, 1 H), 8.26-8.31 (m, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 12.60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368.
실시예 203
(트랜스)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00696
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (45 mg, 0.19 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (26 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.41-2.49 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.41-3.51 (m, 1 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.51 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.41 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 341.
실시예 204
(트랜스)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00697
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (45 mg, 0.19 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-(2-아미노티아졸-5-일)프로판-2-올 (중간체 84) (35 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.48 (s, 6 H), 2.43-2.53 (m, 2 H), 2.71-2.80 (m, 2 H), 3.38-3.47 (m, 1 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.41-7.54 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 11.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384.
실시예 205
(트랜스)-N-(5-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00698
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (40 mg, 0.16 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 5-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-2-아민, 트리플루오로아세트산 염 (중간체 85) (50 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.06 (s, 3 H), 2.41-2.53 (m, 2 H), 2.79 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.45 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.01-5.11 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.61 (m, 4 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366.
실시예 206
(트랜스)-N-(4-이소프로필티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00699
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-이소프로필티아졸-2-아민 (56.1 mg, 0.395 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.19 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.39-2.51 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 2.87 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.38-3.48 (m, 1 H), 4.95-5.03 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.54 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368.
실시예 207
(트랜스)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00700
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-시클로프로필티아졸-2-아민 (55.3 mg, 0.395 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.63-0.71 (m, 2 H), 0.82-0.90 (m, 2 H), 1.96-2.00 (m, 1 H), 2.41-2.51 (m, 2 H), 2.69-2.85 (m, 2 H), 3.39-3.45 (m, 1 H), 5.01-5.09 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.56 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.06 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366.
실시예 208
(트랜스)-N-(옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00701
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 옥사졸-2-아민 (33 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.38-2.49 (m, 1 H), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.30-3.52 (m, 1 H), 4.89-5.04 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.41-7.69 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 11.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 310.
실시예 209
(트랜스)-N-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00702
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드 (중간체 86) (82 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 불순한 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 실리카 겔 상에서 10%-100% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.08 (s, 6 H), 2.50-2.62 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 2.82 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.38-3.47 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.60-7.69 (m, 3 H), 7.81 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.01 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 12.12 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398.
실시예 210
(트랜스)-N-(5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00703
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (2-아미노티아졸-5-일)메탄올 (51.4 mg, 0.395 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.39-2.51 (m, 2 H), 2.79 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 5 Hz, 2 H), 5.00-5.10 (m, 1 H), 5.35 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.42-7.59 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.00 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 356.
실시예 211
(트랜스)-N-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00704
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-(tert-부틸)티아졸-2-아민 (62 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.24 (s, 9 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 2.67-2.80 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 4.96-5.04 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.56 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 212
라세미 (트랜스)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00705
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-아미노인단 (0.05 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.68-1.79 (m, 1 H), 2.31-2.45 (m, 3 H), 2.59-2.97 (m, 4 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 5.29-5.35 (m, 1 H), 6.92-6.99 (m, 1 H), 7.12-7.22 (m, 4 H), 7.45-7.58 (m, 3 H), 8.21-8.30 (m, 2 H), 8.83 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359.
실시예 213
(트랜스)-N-(5-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00706
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (24 mg, 0.10 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-5-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 87) (20 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.07 (s, 6 H), 2.39-2.49 (m, 2 H), 2.71-2.83 (m, 4 H), 3.39-3.45 (m, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 5.05-5.14 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.44-7.55 (m, 3 H), 8.28 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 11.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398.
실시예 214
(트랜스)-N-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00707
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (54 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.45-0.53 (m, 2 H), 0.72-0.80 (m, 2 H), 1.74 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 2.39-2.54 (m, 2 H), 2.71-2.80 (m, 2 H), 3.02-3.15 (m, 3 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 4.99-5.09 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.40-7.59 (m, 3 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 361.
실시예 215
(트랜스)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00708
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (2-아미노티아졸-4-일)메탄올 (51 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.49-2.53 (m, 2 H), 2.72-2.81 (m, 2 H), 3.44 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 1 Hz, 2 H), 5.08-5.16 (m, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.51-7.60 (m, 3 H), 7.71-7.79 (m, 1 H), 8.59-8.69 (m, 1 H), 8.92-8.97 (m, 1 H), 12.10 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 356.
실시예 216
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00709
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (40 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (91 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.42-2.53 (m, 2 H), 2.71-2.85 (m, 2 H), 3.42-3.53 (m, 1 H), 4.98-5.07 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 7.42-7.59 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.61 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327.
실시예 217
(트랜스)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00710
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 5-메틸티아졸-2-아민 (45 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (67 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32 (s, 3 H), 2.49-2.50 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 5.00-5.08 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.41-7.51 (m, 3 H), 8.29 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.82-8.86 (m, 1 H), 11.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 340.
실시예 218
(트랜스)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00711
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-메틸티아졸-2-아민 (45 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.23 (m, 3 H), 2.39-2.51 (m, 2 H), 2.72-2.82 (m, 2 H), 3.42 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.01-5.10 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.40-7.59 (m, 3 H), 8.28 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 12.05 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 340.
실시예 219
(트랜스)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00712
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (150 mg, 0.395 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 (70 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.32-1.45 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.31-2.41 (m, 2 H), 2.59-2.68 (m, 2 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 3.01-3.13 (m, 3 H), 3.55-3.62 (m, 2 H), 4.95-5.01 (m, 1 H), 6.91-6.95 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.87-7.91 (m, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.30 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.83-8.86 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404.
실시예 220
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00713
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (65 mg, 0.27 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (122 mg, 0.320 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-메틸프로판-2-올 산 (중간체 23) (60 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.01 (s, 6 H), 1.13-1.19 (m, 4 H), 1.72-1.80 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 2 H), 2.29-2.39 (m, 2 H), 2.58-2.65 (m, 2 H), 2.99-3.08 (m, 1 H), 3.08-3.15 (m, 3 H), 3.54-3.62 (m, 1 H), 4.18 (br s, 1 H), 4.92-5.02 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.81-8.85 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 413.
실시예 221
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일아미노)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00714
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일아미노)시클로부탄카르복실산 (중간체 88) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (151 mg, 0.396 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 티아졸-2-아민 (36 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (62 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.28-2.34 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 3.31-3.40 (m, 1 H), 4.15-4.24 (m, 1 H), 6.50-6.53 (m, 1 H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.18-7.20 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 8.18-8.21 (m, 1 H), 8.72-8.76 (m, 1 H), 12.00 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325.
실시예 222
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일아미노)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00715
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일아미노)시클로부탄카르복실산 (중간체 88) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (151 mg, 0.396 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (57 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.96 (s, 6 H), 0.96-1.13 (m, 5 H), 1.70-1.81 (m, 4 H), 2.11-2.20 (m, 2 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 6.42-6.49 (m, 1 H), 6.49-6.52 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.55-7.61 (m, 1 H), 8.16-8.21 (m, 1 H), 8.69-8.74 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 223
(트랜스)-N-((트랜스)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00716
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (60 mg, 0.25 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (113 mg, 0.296 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-(3-아미노시클로부틸)프로판-2-올 (35 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 EtOAc (2 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 IC 칼럼에 의해 이동상으로서 헥산 중 50% EtOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03 (s, 6 H), 1.76-1.91 (m, 2 H), 2.12-2.30 (m, 3 H), 2.33-2.45 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.08 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.04-4.20 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.99-5.07 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.43-7.52 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.87 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355.
실시예 224
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00717
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (60 mg, 0.25 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (113 mg, 0.296 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (중간체 46B) (69 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (78 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.30-1.43 (m, 2 H), 1.66-1.74 (m, 2 H), 2.28-2.40 (m, 4 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 2.81-2.89 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.09-3.18 (m, 2 H), 3.48-3.60 (m, 1 H), 4.97-5.04 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 8.26-8.30 (m, 1 H), 8.81-8.85 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408.
실시예 225
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00718
(트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 79) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (152 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (63 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 헥산:DCM (2:1) 하에 결정화하고, 밤새 천천히 증발시켜 표제 화합물 (64 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.05-1.22 (m, 5 H), 1.74-1.90 (m, 4 H), 2.32-2.45 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 3.43-3.54 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 5.00-5.08 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.43-7.51 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.86 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383.
실시예 226
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00719
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 89) (50 mg, 0.16 mmol)에 디옥산 중 4 M HCl (0.1 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 황색 고체를 수득하였다. DCM (0.5 mL) 중 이 조 물질의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (63 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 역상 실리카 겔 상에서 5%-95% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 농축시키고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (12 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.23 (m, 4 H), 1.16 (s, 6 H), 1.80-1.91 (m, 3 H), 2.03-2.10 (m, 2 H), 3.55 (dt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.13 (tt, J = 6, 4 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390.
실시예 227
(트랜스)-3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00720
(트랜스)-3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 90) (60 mg, 0.24 mmol), 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (45 mg, 0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.96 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (229 mg, 0.360 mmol)을 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헵탄 중 10%-60% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.13 (s, 6 H), 1.16-1.33 (m, 5 H), 1.82-1.99 (m, 4 H), 2.41-2.51 (m, 2 H), 2.64-2.74 (m, 2 H), 3.12 (tt, J = 9, 4 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.08 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390.
실시예 228
(트랜스)-3-(3-브로모페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00721
THF (4 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 3-(3-브로모페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 91) (245 mg, 0.859 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 및 LiOH (62 mg, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 침전물이 형성되기 시작할 때까지 6 N 수성 HCl로 처리하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. DMF (5 mL)를 첨가한 다음, HATU (327 mg, 0.859 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 2분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (162 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 역상 실리카 겔 상에서 20%-95% 아세토니트릴-물 (TFA 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.10-1.33 (m, 11 H), 1.85-2.00 (m, 4 H), 2.28-2.39 (m, 2 H), 2.62 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.03-3.11 (m, 1 H), 3.53-3.65 (m, 1 H), 4.87-4.92 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09-7.20 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410, 412 (Br 패턴).
실시예 229
(트랜스)-3-(2,5-디플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-
일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00722
(트랜스)-3-(2,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 92) (185 mg, 0.811 mmol)의 DMF (8 mL) 용액에 HATU (308 mg, 0.811 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 2분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (127 mg, 0.811 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 20%-95% 아세토니트릴-물 (NH4OH 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (164 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.14 (s, 6 H), 1.16-1.34 (m, 5 H), 1.85-2.00 (m, 4 H), 2.34-2.46 (m, 2 H), 2.65 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.10 (tt, J = 9, 4 Hz, 1 H), 3.50-3.67 (m, 1 H), 4.89-4.99 (m, 1 H), 6.56-6.72 (m, 2 H), 7.06 (ddd, J = 11, 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368.
실시예 230
(트랜스)-3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00723
리튬 (트랜스)-3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (중간체 93) (248 mg, 1.01 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (432 mg, 1.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (179 mg, 1.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 20%-95% 아세토니트릴-물 (NH4OH 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.14 (s, 6 H), 1.16-1.31 (m, 5 H), 1.85-2.02 (m, 4 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.66 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.06-3.16 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.93 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.62-6.71 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 385, 387 (Cl 패턴).
실시예 231
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00724
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (30 mg, 0.11 mmol), 1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 (중간체 94) (18 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (143 mg, 0.224 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (43 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3 H), 2.55-2.68 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.09 (td, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.80-4.92 (m, 1 H), 5.15 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 7.91-8.01 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 413.
실시예 232
3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00725
DMF (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 61) (40 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol) 및 4-니트로페닐 (1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 95) (44 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (48 mg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.19 (s, 3 H), 3.83 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.13 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 5.22-5.31 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.37-7.49 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414.
실시예 233
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(6-프로피오닐스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00726
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (20 mg, 0.075 mmol), 1-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프로판-1-온 히드로클로라이드 (중간체 96) (15 mg, 0.075 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (95 mg, 0.15 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 물질을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%-30% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.89 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 2.00 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 2.09-2.36 (m, 5 H), 2.36-2.62 (m, 5 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 4.20 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5.14 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417.
실시예 234
N-(2-에톡시에틸)-6-(3-((트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00727
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (30 mg, 0.11 mmol), 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2-에톡시에틸)피리다진-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (중간체 97) (38 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (143 mg, 0.224 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (47 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.70 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.89 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.10-3.24 (m, 1 H), 3.49-3.56 (m, 2 H), 3.58-3.63 (m, 2 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 4.10-4.24 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.95-5.07 (m, 1 H), 5.20 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.23-6.43 (m, 1 H), 6.59 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 515.
실시예 235
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00728
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (25 mg, 0.094 mmol), 1-(피라진-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 98) (25 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (119 mg, 0.187 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (34 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.74 (m, 2 H), 2.88 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.12 (td, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.41-4.53 (m, 2 H), 4.90-5.04 (m, 1 H), 5.19 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.77-7.85 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 236
라세미 3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00729
DCM (3 mL) 중 6-플루오로-4-((2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 99) (92 mg, 0.34 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol) 및 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (110 mg, 0.341 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5%-75% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (116 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.94-1.20 (m, 11 H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.73-1.85 (m, 4 H), 3.24-3.36 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.21 (dd, J = 10, 7 Hz, 1 H), 4.65 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.26 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 422.
실시예 237
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00730
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (30 mg, 0.11 mmol), 3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 100) (27 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (143 mg, 0.224 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (32 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (s, 3 H), 2.47-2.67 (m, 2 H), 2.82 (ddd, J = 14, 7, 4 Hz, 2 H), 3.07-3.23 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 2 H), 4.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5.15 (quin, J = 7 Hz, 1 H), 6.51-6.62 (m, 2 H), 7.14-7.27 (m, 3 H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414.
실시예 238
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00731
(트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 59) (30 mg, 0.11 mmol), 3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 101) (27 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (143 mg, 0.224 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (33 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 3 H), 2.52-2.69 (m, 2 H), 2.75-2.89 (m, 2 H), 2.97-3.16 (m, 1 H), 4.00-4.14 (m, 2 H), 4.27-4.38 (m, 2 H), 5.15 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 6.48-6.64 (m, 2 H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 414.
실시예 239
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00732
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (50 mg, 0.20 mmol), 1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 (중간체 94) (33 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.70 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (255 mg, 0.401 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (58 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (s, 3 H), 2.50-2.65 (m, 2 H), 2.79 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.24 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395.
실시예 240
라세미 3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00733
DCM (3 mL) 중 4-((2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 102) (82 mg, 0.32 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol) 및 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (중간체 3) (105 mg, 0.326 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 1 N 수성 NaOH에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5%-75% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03 (s, 6 H), 1.08-1.20 (m, 5 H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.73-1.86 (m, 4 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 3.87 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.19 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404.
실시예 241
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00734
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (30 mg, 0.12 mmol), 1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 103) (29 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (153 mg, 0.241 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 TFA) 상에 로딩하여 표제 화합물 (49 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.46 (d, J = 1 Hz, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.27 (tt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 4.68 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4.79-4.88 (m, 1 H), 5.17 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.12-9.24 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396.
실시예 242
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00735
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.599 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (3.0 mL, 34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각시키고, 농축시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 분리형 플라스크에서, THF (2.5 mL) 중 4-(메틸술포닐)아닐린 (154 mg, 0.898 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (248 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, THF (2.5 mL) 중 상기 새로이 제조된 산 클로라이드를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르 중 45%-80% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.42-2.55 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 5.08-5.18 (m, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 7.85-7.92 (m, 4 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 403.
실시예 243
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-모르폴리노페닐)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00736
5℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (40 mg, 0.16 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (91 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 4-모르폴리노아닐린 (28 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 18시간 후, 반응물을 빙수 내로 켄칭하고, 생성된 갈색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (60 mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 3.03-3.09 (m, 4 H), 3.26-3.35 (m, 1 H), 3.72-3.78 (m, 4 H), 5.08-5.16 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 3 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410.
실시예 244
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00737
DMF (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (30 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.025 mL, 0.15 mmol) 및 4-니트로페닐 (1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (중간체 95) (48 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (39 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.19 (s, 3 H), 3.83 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.47 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 4.61-4.72 (m, 1 H), 5.22-5.36 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36-7.49 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396.
실시예 245
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00738
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (18 mg, 0.072 mmol), 1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 104) (19 mg, 0.087 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.3 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (92 mg, 0.14 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (18 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.52-2.67 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.19-3.30 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.79-4.87 (m, 1 H), 5.13-5.21 (m, 1 H), 6.85-6.94 (m, 2 H), 7.37-7.47 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 246
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00739
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (25 mg, 0.10 mmol), 1-(피라진-2-일)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (중간체 98) (27 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (128 mg, 0.201 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (31 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.73 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 4.43-4.52 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 5.23 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 382.
실시예 247
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00740
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.599 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL, 11 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각시키고, 농축시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 분리형 플라스크에서, THF (2.5 mL) 중 2-플루오로-4-(메틸술포닐)아닐린 (170 mg, 0.898 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (248 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, THF (2.5 mL) 중 상기 새로이 제조된 산 클로라이드를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르 중 45%-80% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (185 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.43-2.56 (m, 2 H), 2.76-2.82 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 5.07-5.15 (m, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.68-7.72 (m, 1 H), 7.74-7.79 (m, 1 H), 7.80-7.85 (m, 1 H), 8.54-8.62 (m, 1 H), 9.27 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 421.
실시예 248
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-모르폴리노페닐)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00741
0℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.594 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 3-모르폴리노아닐린 히드로클로라이드 (128 mg, 0.594 mmol), HATU (452 mg, 1.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.311 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 빙수 (10 mL) 내로 켄칭하고, EtOAc (4 X 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 n-펜탄 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 (83 mg, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 3.02-3.10 (m, 4 H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 3.71-3.78 (m, 4 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 6.63-6.69 (m, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.38-7.42 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 1 H), 9.28 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410.
실시예 249
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00742
0℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.593 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (58 mg, 0.59 mmol), HATU (451 mg, 1.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.311 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 빙수 (10 mL) 내로 켄칭하고, EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 n-펜탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 (55 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.46-2.56 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 5.06-5.15 (m, 1 H), 6.23-6.26 (m, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.40-7.47 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 329.
실시예 250
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(티오펜-2-일메틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00743
0℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (120 mg, 0.476 mmol), 티오펜-2-일메탄아민 (54 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol)의 DMF (6 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.57 mL, 0.95 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 4시간 동안 가온하고, 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 n-펜탄 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 (78 mg, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.34-2.42 (m, 2 H), 2.63-2.71 (m, 2 H), 3.08-3.18 (m, 1 H), 4.45-4.50 (m, 2 H), 5.08-5.13 (m, 1 H), 6.81-6.86 (m, 1 H), 6.92-6.99 (m, 2 H), 7.38-7.42 (m, 2 H), 7.65-7.73 (m, 1 H), 8.51-8.56 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 345.
실시예 251
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00744
4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸, 트리플루오로아세트산 염 (중간체 28C) (64 mg, 0.20 mmol)에 DCM (2.6 mL) 및 피리딘 (0.060 mL, 0.74 mmol) 중 조 (4-니트로페닐 (3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (66 mg, 0.20 mmol) (중간체 105)를 첨가하였다. 66시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 1시간 교반하고, 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (35 mg, 44%에 대해)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68 (s, 3 H), 4.03 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.30 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 5.18-5.31 (m, 1 H), 6.50-6.57 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26-8.38 (m, 2 H), 8.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 397.
실시예 252
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(티오펜-3-일메틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00745
0℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.602 mmol), 티오펜-3-일메탄아민 (68 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.8 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.72 mL, 1.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하고, 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 90% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (64 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.32-2.42 (m, 2 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 3.11-3.21 (m, 1 H), 4.28-4.34 (m, 2 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.38-7.42 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H), 7.68-7.72 (m, 1 H), 8.40-8.46 (m, 1 H), 9.23 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 345.
실시예 253
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-시클로헥실시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00746
0℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (120 mg, 0.476 mmol), 시클로헥산아민 (82 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol)의 DMF (6 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.57 mL, 0.95 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (100 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.07-1.35 (m, 5 H), 1.55-1.79 (m, 5 H), 2.35-2.42 (m, 2 H), 2.59-2.68 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 1 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 5.03-5.12 (m, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.67-7.70 (m, 1 H), 9.22 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 331.
실시예 254
라세미 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00747
0℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (150 mg, 0.599 mmol), 3-아미노테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (103 mg, 0.599 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 1.8 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 에틸 아세테이트 중 T3P의 50% 용액 (0.71 mL, 1.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하고, 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 n-펜탄 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.05-2.15 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 3 H), 2.65-2.72 (m, 2 H), 2.91-2.99 (m, 1 H), 3.09-3.20 (m, 2 H), 3.26-3.34 (m, 1 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 4.46-4.55 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.38-7.45 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 9.21 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 367.
실시예 255
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00748
0℃에서 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 25) (100 mg, 0.396 mmol), (5-메틸푸란-2-일)메탄아민 (44 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 T3P (126 mg, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 4시간 동안 가온하고, 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르 중 10%-80% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.25 (s, 3 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 4.22-4.29 (m, 2 H), 5.05-5.13 (m, 1 H), 5.98-6.02 (m, 1 H), 6.12-6.16 (m, 1 H), 6.83-6.89 (m, 1 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 343.
실시예 256
라세미 3-(플루오로(퀴놀린-8-일)메틸)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00749
1,4-디옥산 (10 mL) 중 8-(아제티딘-3-일플루오로메틸)퀴놀린 디히드로클로라이드 (중간체 106) (36 mg, 0.12 mmol) 및 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (66 mg, 0.20 mmol) (중간체 3)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (16 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 물 및 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (23 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.31 (m, 11 H), 1.87 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.04-2.15 (m, 2 H), 3.36-3.63 (m, 2 H), 3.75 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.05-4.15 (m, 2 H), 6.68-6.95 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.55-7.68 (m, 1 H), 7.79-7.91 (m, 2 H), 8.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400.
실시예 257
(트랜스)-3-(2,5-디클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00750
(트랜스)-3-(2,5-디클로로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 107) (50 mg, 0.19 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 HATU (87 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (36 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 20%-95% 아세토니트릴-물 (NH4OH 첨가제) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (49 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.34 (m, 11 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.06-2.13 (m, 2 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.76 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.92-3.01 (m, 1 H), 3.75 (tdt, J = 12, 8, 4 Hz, 1 H), 5.01 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 400, 402, 404 (디-Cl 패턴).
실시예 258
N-((트랜스-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00751
DCM (3 mL) 중 3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘 히드로클로라이드 (중간체 108) (100 mg, 0.371 mmol) 및 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (120 mg, 0.371 mmol) (중간체 3)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH 용액에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5%-75% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (88 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96-1.19 (m, 5 H), 1.03 (s, 6 H), 1.72-1.86 (m, 4 H), 3.21-3.27 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 4.19-4.29 (m, 2 H), 5.07 (br s, 1 H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.43 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417.
실시예 259
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00752
(트랜스)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 109) (50 mg, 0.18 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (31 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5%-75% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.92-1.18 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.78 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.09-2.20 (m, 2 H), 2.53 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.90-3.02 (m, 1 H), 3.42 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.88 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.89-7.02 (m, 2 H), 7.25-7.34 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416.
실시예 260
3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00753
DCM (2 mL) 중 3-(벤조푸란-7-일옥시)아제티딘 히드로클로라이드 (중간체 110) (38 mg, 0.17 mmol) 및 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (60 mg, 0.19 mmol) (중간체 3)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH 용액에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5%-30% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.94-1.13 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.70-1.80 (m, 4 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.74-3.80 (m, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 4.21-4.26 (m, 2 H), 5.08-5.13 (m, 1 H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373.
실시예 261
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-시아노티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00754
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 111) (80 mg, 0.34 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (157 mg, 0.413 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-아미노티아졸-5-카르보니트릴 (47 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 0%-100% 아세토니트릴-물 (0.1% TFA 첨가제)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.42-3.48 (m, 1 H), 5.00-5.08 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.88-7.91 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 340.
실시예 262
에틸 2-(2-((트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00755
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 111) (80 mg, 0.34 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (157 mg, 0.413 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트 (71 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 잔류물을 역상 실리카 겔 상에서 0%-100% 아세토니트릴-물 (0.1% TFA 첨가제)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.16 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.29-2.46 (m, 4 H), 2.73 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.39 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.95-5.05 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.15-7.20 (m, 1 H), 7.90-7.95 (m, 1 H), 12.19 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 263
에틸 2-(5-((트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트
Figure pct00756
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 111) (80 mg, 0.34 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (157 mg, 0.413 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트 (71 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 헥산으로 헹구어 표제 화합물 (113 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.67 (s, 2 H), 2.71-2.86 (m, 2 H), 3.47 (s, 1 H), 4.01-4.26 (m, 4 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 12.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 402.
실시예 264
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00757
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 111) (100 mg, 0.43 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (196 mg, 0.517 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-5-일)에타논 (67 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.36-2.45 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.77 (ddd, J = 14, 7, 5 Hz, 2 H), 3.41-3.55 (m, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 12.58 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 357.
실시예 265
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00758
(트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 264) (23 mg, 0.065 mmol)를 THF (5 mL) 중에서 0℃에서 교반하고, 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (0.04 mL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 핵산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 1.48 (s, 6 H), 2.32-2.50 (m, 2 H), 2.65-2.82 (m, 2 H), 3.40 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.15-7.28 (m, 2 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 11.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373.
실시예 266
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00759
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 111) (80 mg, 0.34 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (157 mg, 0.413 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (44 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 헥산으로 헹구어 표제 화합물 (80 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.36-2.45 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.74 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.45 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.02 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 12.40 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330.
실시예 267
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00760
(트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 111) (80 mg, 0.34 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (157 mg, 0.413 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (60 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc:EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (112 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.92-1.16 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.64-1.82 (m, 4 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.51-2.61 (m, 2 H), 2.89-3.02 (m, 1 H), 3.36-3.51 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.98 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84-6.98 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 372.
실시예 268
(트랜스)-3-((2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00761
EtOH (10 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 267) (25 mg, 0.067 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (9 mg, 0.08 mmol)의 질소-퍼징 혼합물을 50 psi의 수소 하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (18 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.89-1.14 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.77 (t, J = 11 Hz, 4 H), 2.07-2.28 (m, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.13 (t, J = 9 Hz, 2 H), 3.41 (br s, 1 H), 3.95-4.01 (m, 1 H), 4.40-4.50 (m, 2 H), 4.78 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.74-6.81 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374.
실시예 269
(트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00762
(트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 112) (100 mg, 0.321 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (147 mg, 0.386 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (51 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (132 mg, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.89-1.18 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.68-1.91 (m, 4 H), 2.23-2.37 (m, 2 H), 2.56-2.64 (m, 2 H), 2.90-3.07 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.98 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 450, 452 (Br 패턴).
실시예 270
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-((3-메틸벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00763
THF (2 mL) 중 탄산세슘 (109 mg, 0.333 mmol), (트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 269) (50 mg, 0.111 mmol), 포타슘 트리플루오로(메틸)보레이트 (16 mg, 0.13 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9 mg, 0.01 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 내 120℃에서 45분 동안, 140℃에서 2시간 동안, 이어서 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 5%)을 수득하였다. LC-MS (LC-ES) 피크 T = 0.81; M+H = 386.
실시예 271
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00764
(트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 112) (100 mg, 0.321 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (147 mg, 0.386 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (50 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (97 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.37-2.44 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.67-2.75 (m, 2 H), 3.42 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 6.82-6.94 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m, 1 H), 8.03-8.15 (m, 2 H), 12.50 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 435, 437 (Br 패턴).
실시예 272
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00765
(트랜스)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 113) (80 mg, 0.27 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (125 mg, 0.328 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (39 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.22-2.39 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 4.89-4.99 (m, 1 H), 6.89-7.09 (m, 3 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417, 419 (Cl 패턴).
실시예 273
(트랜스)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00766
(트랜스)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 113) (80 mg, 0.27 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (125 mg, 0.328 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (43 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.96-1.22 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.80 (t, J = 13 Hz, 4 H), 2.13-2.36 (m, 2 H), 2.54-2.63 (m, 2 H), 2.99 (dq, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.91 (t, J = 6.35 Hz, 1 H), 6.90-7.27 (m, 4 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 432, 434 (Cl 패턴).
실시예 274
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00767
(트랜스)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 114) (80 mg, 0.31 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (141 mg, 0.370 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (52 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.19-2.35 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.59-2.70 (m 2 H), 3.32-3.42 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 6 Hz, 3 H), 4.72-4.89 (m, 1 H), 6.72-6.78 (m, 1 H), 6.89-7.01 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 12.46 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 381, 383 (Cl 패턴).
실시예 275
(트랜스)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00768
(트랜스)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 114) (80 mg, 0.31 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (141 mg, 0.37 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (59 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 2:1 헥산:DCM을 사용하여 결정화하고, 18시간에 걸쳐 천천히 증발시켜 표제 화합물 (58 mg, 47%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.22 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.80 (t, J = 13 Hz, 4 H), 2.23 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.91-3.00 (m, 1 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.01 (s, 1 H), 4.80 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 396, 398 (Cl 패턴).
실시예 276
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00769
(트랜스)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 115) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (152 mg, 0.400 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (57 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (46 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.23-2.38 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 3.35-3.47 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.78 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.58-6.65 (m, 1 H), 6.72-6.78 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.46 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365.
실시예 277
(트랜스)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00770
(트랜스)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 115) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (152 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (63 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 2:1 헥산:DCM을 사용하여 결정화하고, 18시간에 걸쳐 천천히 증발시켜 표제 화합물 (58 mg, 47%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.92-1.11 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.72-1.83 (m, 4 H), 2.12-2.21 (m, 2 H), 2.46 (td, J = 6, 4 Hz, 2 H), 2.95 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.43 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.73 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 380.
실시예 278
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00771
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 116) (100 mg, 0.321 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (147 mg, 0.386 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (54 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (49 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.16 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.77 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.17-2.23 (m, 2 H), 2.49-2.59 (m, 2 H), 2.88-3.00 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.84 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 6.88--6.95 (m, 1 H), 7.04 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.11-7.19 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 398.
실시예 279
(트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00772
(트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 116) (80 mg, 0.310 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 HATU (141 mg, 0.372 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-(2-아미노티아졸-4-일)에타논 (49 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 25%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.28-2.38 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.61-2.65 (m, 2 H), 3.32-3.49 (m, 1 H), 4.82-4.92 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 2 H), 7.04 (t, J = 76 Hz, 1 H), 7.12-7.20 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383.
실시예 280
(트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00773
(트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 117) (80 mg, 0.31 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (140 mg, 0.367 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (53 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.97-1.09 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.69-1.80 (m, 4 H), 2.26-2.35 (m, 2 H), 2.56-2.62 (m, 2 H), 3.03 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 7, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 5.00 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.42-7.55 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 281
(트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00774
(트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 117) (80 mg, 0.31 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (140 mg, 0.367 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 티아졸-2-아민 (37 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (45 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.45-2.55 (m, 2 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 5.06 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.41-7.54 (m, 3 H), 8.19 (dd, J = 10, 3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344.
실시예 282
(트랜스)-3-(2-클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00775
(트랜스)-3-(2-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 118) (80 mg, 0.35 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (161 mg, 0.424 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (61 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.97-1.15 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.72-1.81 (m, 4 H), 2.19-2.30 (m, 2 H), 2.54 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.87 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.81-6.88 (m, 1 H), 6.88-6.93 (m, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366, 368 (Cl 패턴).
실시예 283
(트랜스)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00776
(트랜스)-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 119) (80 mg, 0.35 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (160 mg, 0.421 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (61 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.96-1.11 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.78 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.13-2.20 (m, 2 H), 2.53 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 2.96 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.81 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.46-6.55 (m, 2 H), 6.75 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368.
실시예 284
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00777
(트랜스)-3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 120) (80 mg, 0.36 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (164 mg, 0.432 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (62 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.10 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.77 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.12-2.20 (m, 2 H), 2.45-2.52 (m., 2 H), 2.94 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.42 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.75 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.82-6.89 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362.
실시예 285
(트랜스)-3-(3-에틸페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00778
(트랜스)-3-(3-에틸페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 121) (80 mg, 0.36 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (166 mg, 0.436 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (63 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.15 (m, 8 H), 1.00 (s, 6 H), 1.71-1.82 (m, 4 H), 2.12-2.22 (m, 2 H), 2.46-2.60 (m, 4 H), 2.94 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.36-3.48 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.77 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54-6.62 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360.
실시예 286
라세미 (트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00779
(트랜스)-3-(3-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 122) (80 mg, 0.35 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (161 mg, 0.424 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 1-아미노인단 (0.05 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.74 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2.14-2.24 (m, 2 H), 2.24-2.36 (m, 1 H), 2.61 (tt, J = 8, 4 Hz, 2 H), 2.76-2.82 (m, 1 H), 2.83-2.92 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.88-4.91 (m, 1 H), 5.21-5.30 (m, 1 H), 6.75-6.85 (m, 2 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.11-7.19 (m, 3 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 342, 344 (Cl 패턴).
실시예 287
(트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00780
(트랜스)-3-(3-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 122) (80 mg, 0.35 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (161 mg, 0.424 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 티아졸-2-아민 (35 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.22-2.35 (m, 2 H), 2.66-2.81 (m, 2 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.72-6.82 (m, 2 H), 6.94-7.00 (m, 1 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.21-7.30 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 1 H), 12.11 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 309, 311 (Cl 패턴).
실시예 288
(트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00781
(트랜스)-3-(3-클로로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 122) (80 mg, 0.35 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (161 mg, 0.424 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (61 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.10 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.81 (m, 4 H), 2.14-2.22 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m., 2 H), 2.90-2.98 (m, 1 H), 3.38-3.47 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 6.72-6.77 (m, 1 H), 6.79-6.83 (m, 1 H), 6.94-6.97 (m, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.63-7.68 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366, 368 (Cl 패턴).
실시예 289
(트랜스)-3-(3-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00782
(트랜스)-3-(3-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 123) (80 mg, 0.38 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (174 mg, 0.457 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (66 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.96-1.10 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.80 (m, 4 H), 2.18 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.42-2.55 (m., 2 H), 2.95 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.36-3.43 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.79 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.54-6.61 (m, 2 H), 6.68-6.73 (m, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 348.
실시예 290
(트랜스)-3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00783
(트랜스)-3-(3-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실산 (중간체 124) (80 mg, 0.33 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (145 mg, 0.392 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (57 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.93-1.10 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.69-1.80 (m, 4 H), 2.18 (ddd, J = 13, 10, 6 Hz, 2 H), 2.47-2.54 (m., 2 H), 2.95-2.99 (m, 1 H), 3.34-3.43 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.82 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.61-6.70 (m, 2 H), 6.94 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-OH = 366, 368 (Cl 패턴).
실시예 291
(트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00784
(트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 125) (80 mg, 0.31 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (140 mg, 0.367 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 티아졸-2-아민 (34 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcCN 중 0%-100% 물 (0.1% TFA 첨가제 포함)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.42-2.49 (m, 2 H), 2.72-2.81 (m, 2 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 5.01-5.09 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.67-7.70 (m, 1 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 8.96-8.99 (m, 1 H), 12.15 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344.
실시예 292
(트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00785
(트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 125) (80 mg, 0.31 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (140 mg, 0.367 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (53 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.11 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.83 (m, 4 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.55-2.62 (m., 2 H), 2.98-3.03 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.94-5.00 (m, 1 H), 6.84-6.90 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.61-7.66 (m, 1 H), 7.66-7.71 (m, 1 H), 8.38-8.42 (m, 1 H), 8.92-8.95 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 293
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00786
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 126) (60 mg, 0.23 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (105 mg, 0.276 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-(3-아미노시클로부틸)프로판-2-올 (중간체 127) (33 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득한 다음, 추가로 웰크 O 칼럼 상에서 헥산 중 40% EtOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03 (s, 6 H), 1.77-1.92 (m, 2 H), 2.13-2.28 (m, 3 H), 2.33-2.42 (m, 2 H), 2.69 (ddd, J = 13, 7, 5 Hz, 2 H), 3.03-3.17 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 5.05 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373.
실시예 294
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00787
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 126) (26 mg, 0.10 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 티아졸-2-아민 (11 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.44-2.51 (m, 2 H), 2.78-2.86 (m, 2 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 5.04-5.11 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 1 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 8.26-8.29 (m, 1 H), 8.80-8.83 (m, 1 H), 12.11 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344.
실시예 295
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00788
(트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 126) (60 mg, 0.23 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (105 mg, 0.276 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (40 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (72 mg, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.92-1.12 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.71-1.83 (m, 4 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m., 2 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.41-3.49 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 6.76-6.81 (m, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.66-7.72 (m, 1 H), 8.21-8.23 (m, 1 H), 8.75-8.80 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 401.
실시예 296
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00789
(트랜스)-3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 128) (100 mg, 0.409 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (195 mg, 0.512 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (80 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-75% EtOAc: EtOH (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (72 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.96-1.12 (m, 5 H), 0.99 (s, 6 H), 1.73-1.83 (m, 4 H), 2.29-2.38 (m, 2 H), 2.59-2.67 (m., 2 H), 2.99-3.07 (m, 1 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.99-5.05 (m, 1 H), 7.16-7.19 (m, 1 H), 7.61-7.66 (m, 2 H), 7.70-7.75 (m, 1 H), 9.23-9.25 (m, 1 H), 9.53 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384.
실시예 297
(트랜스)-3-((1H-벤조[d]이미다졸-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드, 디-트리플루오로아세트산 염
Figure pct00790
(트랜스)-3-(2,3-디아미노페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드 (중간체 130) (26 mg, 0.10 mmol)에 트리에틸 오르토포르메이트 (5.00 mL, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 물 중 0%-60% AcCN (0.1% TFA 첨가제 포함)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.47-2.56 (m, 2 H), 2.78-2.88 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 6.89-6.94 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.35-7.45 (m, 3 H), 7.48-7.50 (M, 1 H), 9.39 (br s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315.
실시예 298
(트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00791
(트랜스)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복실산 (중간체 131) (75 mg, 0.32 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 HATU (160 mg, 0.420 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올 (66 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-100% EtOAc로 용리시키면서 2회 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.97-1.12 (m, 5 H), 1.00 (s, 6 H), 1.72-1.82 (m, 4 H), 2.34-2.42 (m, 2 H), 2.60-2.69 (m., 2 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 5.07-5.16 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 1 H), 7.71-7.76 (m, 1 H), 8.12-8.16 (m, 1 H), 8.32-8.35 (m, 1 H), 8.42-8.47 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 372.
실시예 299
3-(벤조[d]이소티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00792
DCM (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]이소티아졸 히드로클로라이드 (중간체 132) (60 mg, 0.25 mmol) 및 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (80 mg, 0.25 mmol) (중간체 3)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 1 N 수성 NaOH 용액에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5%-75% EtOAc:EtOH (3:1)-헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (79 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.95-1.20 (m, 5 H), 1.02 (s, 6 H), 1.70-1.88 (m, 4 H), 3.27 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 4.25-4.36 (m, 2 H), 5.14-5.27 (m, 1 H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390.
실시예 300
N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00793
DMF (2 mL) 중 7-(아제티딘-3-일옥시)-2-메틸벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 133) (26 mg, 0.10 mmol) 및 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (33 mg, 0.10 mmol) (중간체 3)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 MeOH로 희석하고, 반정제용 HPLC (개질제로서 NH4OH) 상에 로딩하여 표제 화합물 (37 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.15 (s, 6 H), 1.17-1.35 (m, 5 H), 1.81-2.06 (m, 4 H), 2.85 (s, 3 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 4.09 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.41 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.16-5.32 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404.
실시예 301
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00794
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드 (250 mg, 0.562 mmol, 중간체 134)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (0.094 mL, 0.675 mmol)에 이어서 테트라히드로푸란 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.62 mL, 5.62 mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 사전-흡착시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 4:1 에틸 아세테이트 구배에 이어서 디클로로메탄 중 4:96 메탄올 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 나머지 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (43 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz CD3SOCD3) δ 2.38-2.45 (m, 2 H) 2.71-2.79 (m, 2 H), 3.29-3.40 (m, 1 H), 5.05-5.17 (m, 1 H), 6.55 (br s, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 10.39 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 315.
실시예 302
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00795
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드 (220 mg, 0.379 mmol, 중간체 135)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (1.59 mL, 11.4 mmol)에 이어서 테트라히드로푸란 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.79 mL, 3.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 핵산 중 40%-45% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (50 mg, 35%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.59-0.70 (m, 2 H), 0.85-0.97 (m, 2 H), 1.74-1.91 (m, 1 H), 2.32-2.46 (m, 2 H), 2.60-2.76 (m, 2 H), 3.28-3.35 (m, 1 H) 5.05-5.14 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H) 12.05 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355.
실시예 303
(트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00796
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (20 mg, 0.075 mmol, 중간체 59)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.033 mL, 0.187 mmol)에 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (28.5 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (13.94 mg, 0.075 mmol, 중간체 136)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 희석하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (0.5 mL)로 희석하고, 반정제용 역상 HPLC (개질제로서 수산화암모늄) 상에 로딩하여 표제 화합물 (32 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (??? MHz, CDCl3) δ 1.37 (qd, J = 12, 4 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 1 Hz, 6 H), 1.98-2.14 (m, 2 H), 2.53-2.71 (m, 2 H), 2.77-2.90 (m, 2 H), 2.94-3.19 (m, 3 H), 4.09 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.45 (br s, 3 H), 5.17 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.44-5.71 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 436.
실시예 304
(2S,3S)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00797
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-(((2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (23 mg, 0.090 mmol, 중간체 139)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.286 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (30 mg, 0.093 mmol, 중간체 5)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 나머지 물질을 헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (32 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03 (s, 9 H), 1.08-1.21 (m, 3 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.79 (d, J = 9 Hz, 4 H), 3.87 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 4.00-4.07 (m, 2 H), 4.19 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.25 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404.
실시예 305
(2R,3R)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00798
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-(((2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (14.4 mg, 0.056 mmol, 중간체 140)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.172 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 ((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (20 mg, 0.062 mmol, 중간체 5)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 나머지 물질을 헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (13 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.01 (s, 6 H), 0.96-1.18 (s, 5 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.79 (d, J = 9 Hz, 4 H), 3.22-3.32 (m, 1 H), 3.87 (dd, J = 9, 4.02 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.19 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.25 (td, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404.
실시예 306
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00799
디클로로메탄 (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (90 mg, 0.447 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 4-(메틸술포닐)아닐린 (70 mg, 0.409 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.401 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (2 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (100 mg, 0.412 mmol, 중간체 28) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.145 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-70% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 나머지 물질을 헥산으로 연화처리하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (68 mg)을 수득하였다. 이 물질을 3:1 아세토니트릴-메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 추가로 역상 HPLC (4X1 mL 분사)에 의해 1% 수산화암모늄을 함유하는 20%-90% 아세토니트릴:물 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.15 (s, 3 H), 4.08 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.55 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.75-7.82 (m, 5 H), 9.10 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404.
실시예 307
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00800
피리딘 (6 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (150 mg, 0.602 mmol, 중간체 25) 및 6-메틸피리미딘-4-아민 (65.7 mg, 0.602 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 옥시염화인(V) (0.168 mL, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉수 (25 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 1:9 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 불순한 물질 (55 mg)을 수득하였다. 이 물질을 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (중탄산암모늄 개질제)로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물 (10 mg, 4.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.41 (s, 3 H), 2.42-2.52 (m, 2 H), 2.71 - 2.89 (m, 2 H), 3.45-3.52 (m, 1 H), 5.05-5.13 (m, 1 H), 6.86 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 341.
실시예 308
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00801
디클로로메탄 (1 mL) 중 트리포스겐 (30 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중 2-플루오로-4-(메틸술포닐)아닐린 (60 mg, 0.317 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.401 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (75 mg, 0.309 mmol, 중간체 28) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 수성 염산, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (81 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.23 (s, 3 H), 4.12 (dd, J = 10, 3 Hz, 2 H), 4.57 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.75-7.80 (m, 2 H), 8.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 422.
실시예 309
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-모르폴리노페닐)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00802
디클로로메탄 (1 mL) 중 트리포스겐 (30 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중 3-모르폴리노아닐린 (60 mg, 0.337 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.401 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (75 mg, 0.309 mmol, 중간체 28) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 혼합물은 현탁액이 되었으며, 이를 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (34 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 감압 하에 증발 건조시키고, 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-70% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 추가의 표제 화합물 (43 mg, 34%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.07-3.12 (m, 4 H), 3.74-3.78 (m, 4 H), 4.02 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.49 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.26-5.32 (m, 1 H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411.
실시예 310
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-모르폴리노페닐)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00803
디클로로메탄 (1 mL) 중 트리포스겐 (30 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-모르폴리노아닐린 (60 mg, 0.337 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.401 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (75 mg, 0.309 mmol, 중간체 28) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 혼합물은 현탁액이 되었으며, 이를 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (47 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.99-3.03 (m, 4 H), 3.70-3.75 (m, 4 H), 3.99 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.5 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 6.83-6.91 (m, 4 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411.
실시예 311
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00804
디클로로메탄 (1 mL) 중 트리포스겐 (30 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중 5-(메틸술포닐)피리딘-2-아민 (55 mg, 0.319 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.401 mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (75 mg, 0.309 mmol, 중간체 28) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-70% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (44 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.24 (s, 3 H), 4.08 (br d, J = 8 Hz, 2 H), 4.56 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.24-5.30 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 10.04 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 405.
실시예 312
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00805
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (112 mg, 0.555 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 2-시클로프로필피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.370 mmol)에 이어서 피리딘 (1 mL, 12.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시키고, 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (118 mg, 0.370 mmol, 중간체 28C)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 메탄올로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴:물 (개질제로서 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96-1.15 (m, 4 H), 2.04-2.23 (m, 1 H), 4.42 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.62 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.38 (tt, J = 7, 4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368.
실시예 313
N-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00806
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (112 mg, 0.555 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 2-시클로프로필피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.370 mmol)에 이어서 피리딘 (1 mL, 12.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시키고, 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (118 mg, 0.370 mmol, 중간체 28C)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 메탄올로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴:물 (개질제로서 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.14 (m, 4 H), 1.99-2.20 (m, 1 H), 4.40 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.54-4.74 (m, 2 H), 5.36 (ddd, J = 6, 4, 2 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 6.86 (br s, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 386.
실시예 314
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00807
디클로로메탄 (3 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (75 mg, 0.309 mmol, 중간체 28)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.916 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 (3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (115 mg, 0.301 mmol, 중간체 141)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-100% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (34 mg)을 71% 순도로 수득하였다. 이 물질을 역상 HPLC에 의해 20%-95% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄 개질제) 구배로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물 (21 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.55-0.60 (m, 2 H), 0.77-0.82 (m, 2 H), 1.72-1.80 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 4.00 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.47 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 5.27-5.33 (m, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 370.
실시예 315
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(피리미딘-2-일아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드
Figure pct00808
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복실산 (21 mg, 0.084 mmol, 중간체 25) 및 N1-(피리미딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디아민 히드로클로라이드 (17.9 mg, 0.084 mmol, 중간체 142)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.044 mL, 0.253 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 50 중량% 용액 (0.054 mL, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 반정제용 HPLC 상에 로딩하고, 아세토니트릴:물 구배 (수산화암모늄 개질제)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (16.8 mg, 49% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (s, 6 H), 2.58-2.73 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 2 H), 5.24 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.04 (s, 1 H), 5.79 (br s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.63 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 408.
실시예 316
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00809
디클로로메탄 (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (35 mg, 0.174 mmol) 및 2-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (25 mg, 0.177 mmol, 중간체 143)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 교반하는 혼합물에 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (40 mg, 0.165 mmol, 중간체 28)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 0%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (22 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400, MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.75 (s, 6 H), 3.82 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.11 (s, 1 H), 4.30 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.21 (t, J = 4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374.
실시예 317
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00810
디클로로메탄 (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (40 mg, 0.198 mmol) 및 (4-아미노큐반-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (43 mg, 0.201 mmol, 중간체 144)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 이 혼합물에 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (42 mg, 0.173 mmol, 중간체 28)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (12.3 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.63 (s, 6 H), 2.90 (t, J = 6 Hz, 3 H), 3.22-3.27 (m, 3 H), 3.84 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.31 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 5.19-5.25 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 410.
실시예 318
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드
Figure pct00811
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복실산 (60 mg, 0.241 mmol, 중간체 25) 및 2-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (30 mg, 0.169 mmol, 중간체 143)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 0.429 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 50 중량% 용액 (0.25 mL, 0.420 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물의 LCMS 분석은 반응이 불완전함을 나타냈다. 추가의 T3P 용액 (0.125 mL, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (36 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.81 (s, 6 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.62 (qd, J = 7, 4 Hz, 2 H), 3.02 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 5.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373.
실시예 319
에틸 (3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복스아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트
Figure pct00812
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복실산 (42 mg, 0.168 mmol, 중간체 25) 및 에틸 (3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 히드로클로라이드 (30 mg, 0.145 mmol, 중간체 145)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 0.429 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 50 중량% 용액 (0.25 mL, 0.420 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물의 LCMS 분석은 반응이 불완전함을 나타냈다. 추가의 T3P 용액 (0.125 mL, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (46 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.15 (s, 6 H), 2.29-2.38 (m, 2 H), 2.58-2.66 (m, 2 H), 3.03 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 402.
실시예 320
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드
Figure pct00813
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복실산 (35 mg, 0.140 mmol, 중간체 25) 및 (4-아미노큐반-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (30 mg, 0.140 mmol, 중간체 144)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.401 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 50 중량% 용액 (0.20 mL, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (35 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.65 (s, 6 H), 2.31-2.39 (m, 2 H), 2.56-2.66 (m, 4 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 3.06 (td, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3.27-3.31 (m, 2 H), 5.05 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409.
실시예 321
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00814
아세토니트릴 (4 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.150 mmol, 중간체 28C)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.105 mL, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 페닐 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바메이트 (42.3 mg, 0.180 mmol, 중간체 146)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 55 mg을 수득하였다. 이 반응을 반복하여 (중간체 28C (150 mg) 및 중간체 146 (127 mg)) 조 물질 175 mg을 수득하였다. 두 배치의 조 물질 (230 mg)을 합하고, 1:9 메탄올:디클로로메탄 중에 용해시키고, 중성 알루미나 상에 사전-흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 1:1 에틸 아세테이트 구배에 이어서 디클로로메탄 중 5:95 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (121 mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.55 (s, 3 H), 3.98-4.19 (m, 2 H), 4.56 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 5.21-5.38 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.71-7.84 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 348.
실시예 322
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00815
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (700 mg, 3.30 mmol, 중간체 28C)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (1.84 mL, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 페닐 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르바메이트 (500 mg, 0.920 mmol, 중간체 147)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 5:95 메탄올:디클로로메탄 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (80 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.70 (s, 3 H), 3.97 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 4.32-4.48 (m, 2 H), 5.16-5.34 (m, 1 H), 6.27 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.52 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330.
실시예 323
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00816
테트라히드로푸란 (6 mL) 중 페닐 (5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.300 mmol, 중간체 148)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (0.167 mL, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (91 mg, 0.270 mmol, 중간체 28C)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 사전-흡착시키고, 실리카 겔 상에서 1:9 메탄올-디클로로메탄 구배로 용리시키면서, 이어서 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (중탄산암모늄 개질제)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (60 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.78 (s, 3 H), 4.06 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.52 (dd, J = 10, 6 Hz, 2 H), 5.28-5.37 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.9 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.3 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.8 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 357.
실시예 324
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00817
아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (300 mg, 0.85 mmol, 중간체 28C)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.149 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 페닐 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (200 mg, 0.57 mmol, 중간체 149)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 사전-흡착시키고, 실리카 겔 상에서 1:9 메탄올:디클로로메탄 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (80 mg, 28%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.75 (s, 3 H), 3.96 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H) 5.24-5.32 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 330.
실시예 325
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00818
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (200 mg, 0.618 mmol, 중간체 28C)의 교반 주위 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.216 mL, 1.24 mmol)에 이어서 페닐 (1-에틸-1H-테트라졸-5-일)카르바메이트 (224 mg, 0.742 mmol, 중간체 150)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (중탄산암모늄 개질제)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.49 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.04 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.50 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 4.59 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.21-5.36 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 346.
실시예 326
메틸 4-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복스아미도)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure pct00819
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복실산 (100 mg, 0.401 mmol, 중간체 25) 및 메틸 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.409 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.431 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 50% 용액 (0.75 mL, 1.260 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-70% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (120 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.73-1.89 (m, 12 H), 2.27-2.35 (m, 2 H), 2.54-2.61 (m, 2 H), 3.07 (tt, J = 9., 5 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 5.03 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 415.
실시예 327
메틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure pct00820
디클로로메탄 (3 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (115 mg, 0.571 mmol) 및 메틸 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.546 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 피리딘 (1.20 mL, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (120 mg, 0.494 mmol, 중간체 28)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 5%-50% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (95 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.78 (q, J = 9 Hz, 12 H), 3.56 (s, 3 H), 3.82 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4.27 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.18 (td, J = 7, 3 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73-7.77 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 416.
실시예 328
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00821
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (170 mg, 0.488 mmol, 중간체 28C)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.272 mL, 1.95 mmol) 및 페닐 (5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르바메이트 (180 mg, 0.248 mmol, 중간체 151)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (중탄산암모늄 개질제)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.05-3.17 (m, 1 H), 4.05 (dd, J = 9, 2 Hz, 2 H), 4.47-4.61 (m, 2 H), 5.26-5.35 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 10.36 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360.
실시예 329
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00822
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 트리플루오로아세트산 염 (178 mg, 0.534 mmol, 중간체 28C)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.149 mL, 1.07 mmol) 및 페닐 (4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (245 mg, 0.267 mmol, 중간체 152)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 사전-흡착시키고, 실리카 겔 상에서 1:9 메탄올:디클로로메탄 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하고, 이어서 추가로 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (중탄산암모늄 개질제)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.26 (s, 3 H), 3.99 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.45 (dd, J = 10, 7 Hz, 2 H), 5.20-5.34 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 11.45 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355.
실시예 330
4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00823
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (45 mg, 0.104 mmol, 중간체 153)의 교반 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (22 mg, 0.144 mmol), 염화암모늄 (20 mg, 0.374 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (28 mg, 0.146 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 1N 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 수성 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 물 중 10%-50% 아세토니트릴 (수산화암모늄 개질제)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.5 mg, 5.5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.12-1.33 (m, 10 H), 1.85-2.02 (m, 5 H), 3.46 (br s, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 4.11 (dd, J = 10, 4 Hz, 2 H), 4.47 (dd, J = 9, 6 Hz, 2 H), 5.32-5.38 (m, 1 H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 433.
실시예 331
(트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드
Figure pct00824
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복실산 (50 mg, 0.201 mmol, 중간체 25) 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (25 mg, 0.217 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.125 mL, 0.716 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 50% 용액 (0.25 mL, 0.424 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 소량의 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 연화처리하고, 진공 여과를 통해 수집하고, 진공 하에 두어 표제 화합물 (41 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.40-2.54 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.80 (qd, J = 7, 5 Hz, 2 H), 3.50 (dt, J = 10, 5 Hz, 1 H), 5.10 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 12.46 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 347.
실시예 332
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00825
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (50 mg, 0.248 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (40 mg, 0.254 mmol)에 이어서 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (50 mg, 0.206 mmol, 중간체 28)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변화하였으며, 이를 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 소량의 메탄올을 함유하는 아세토니트릴 중에 용해시키고, C18 실리카 칼럼을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 5%:90% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (47 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (s, 9 H), 4.09 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.53-4.60 (m, 2 H), 5.28-5.34 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 85 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.39 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390.
실시예 333
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00826
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55 mg, 0.273 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (40 mg, 0.283 mmol)에 이어서 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (50 mg, 0.206 mmol, 중간체 28)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변화하였으며, 이를 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 소량의 메탄올을 함유하는 아세토니트릴 중에 용해시키고, C18 실리카 칼럼을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 5%-70% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (35 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.91-0.97 (m, 2 H), 1.06-1.13 (m, 2 H), 2.28-2.37 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.53-4.60 (m, 2 H), 5.27-5.33 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.35 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374.
실시예 334
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00827
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55 mg, 0.273 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (40 mg, 0.279 mmol)에 이어서 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (50 mg, 0.206 mmol, 중간체 28)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변화하였으며, 이를 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 소량의 메탄올을 함유하는 아세토니트릴 중에 용해시키고, C18 실리카 칼럼을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 5%-70% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 분홍색빛 고체를 수득하였다. 이 물질을 소량의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중 10%-75% 에틸 아세테이트:에탄올 (3:1 v/v) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (37 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.32 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.27 (dt, J = 13, 7 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.53-4.61 (m, 2 H), 5.27-5.34 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 376.
실시예 335
(트랜스)-N-(5-(에톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00828
디클로로메탄 (5 mL) 중 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복실산 (100 mg, 0.355 mmol, 중간체 59)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 mL)에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.03 mL, 0.343 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르보닐 클로라이드 (120 mg)를 수득하였다. 톨루엔 (5 mL) 중 5-(에톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (10 mg, 0.070 mmol)의 교반 냉각 (10℃) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (8.6 mg, 0.070 mmol)에 이어서 톨루엔 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시킨 상기 제조된 (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르보닐 클로라이드 (60 mg, 0.211 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 나머지 물질을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 (32 mg)을 수득하였다. 이 절차를 추가로 2회 반복하여 추가의 조 생성물 (70 mg)을 수득하였다. 합한 조 물질 (102 mg)을 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (중탄산암모늄 개질제)로 용리시키면서 정제하고, 이어서 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (포름산 개질제)로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물 (3.4 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.11 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.45-2.49 (m, 2 H), 2.71-2.89 (m, 2 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 5.04-5.16 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 11.45 (br s, 1 H) 13.3 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 392.
실시예 336
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00829
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55 mg, 0.273 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-아민 (33 mg, 0.287 mmol)에 이어서 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (중간체 28) (50 mg, 0.206 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변화하였으며, 이를 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 소량의 메탄올을 함유하는 아세토니트릴 중에 용해시키고, C18 실리카 칼럼을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 5%-70% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (15 mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.73 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 2 H), 4.50 (dd, J=9.7, 6.7 Hz, 2 H), 5.25-5.31 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 348.
실시예 337
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00830
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55 mg, 0.273 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (40 mg, 0.279 mmol)에 이어서 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (50 mg, 0.206 mmol, 중간체 28)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변화하였으며, 이를 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 아세토니트릴 중에 용해시키고, C18 실리카 칼럼을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 5%-70% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (34.5 mg, 45%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 3.04 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 4.07-4.18 (m, 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 5.29-5.35 (m, 1 H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.89 (br. s., 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 376.
실시예 338
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00831
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55 mg, 0.273 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (40 mg, 0.283 mmol)에 이어서 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (50 mg, 0.206 mmol, 중간체 28)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변화하였으며, 이를 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 아세토니트릴 중에 용해시키고, C18 실리카 칼럼을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 5%-70% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (27 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.89-1.01 (m, 4 H), 2.11 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.12 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s., 2 H), 5.32 (br. s., 1 H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.85 (br. s., 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374.
실시예 339
3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(tert-부틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00832
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55 mg, 0.273 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 3-(tert-부틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (45 mg, 0.286 mmol)에 이어서 피리딘 (0.50 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조[d]티아졸 히드로클로라이드 (50 mg, 0.206 mmol, 중간체 28)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 밝은 황색으로 변화하였으며, 이를 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 아세토니트릴 중에 용해시키고, C18 실리카 칼럼을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 5%-70% 아세토니트릴:물 (0.1% 수산화암모늄) 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (28 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.32 (s, 9 H), 4.12 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 5.32 (td, J=6.6, 3.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.81 (m, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.88 (br. s., 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 390.
실시예 340 - 캡슐 조성물
표준 2 피스 경질 젤라틴 캡슐을 하기 표 1에 나타낸 분량의 성분들로 충전시킴으로써 본 발명의 투여를 위한 경구 투여 형태를 제조하였다.
표 1
Figure pct00833
실시예 341 - 주사가능한 비경구 조성물
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에 1.7 중량%의 (트랜스)-N-(1-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드 (실시예 2의 화합물)를 교반함으로써 본 발명의 투여를 위한 주사가능한 형태를 제조하였다.
실시예 342 - 정제 조성물
하기 표 2에 나타낸 바와 같은 수크로스, 황산칼슘 2수화물 및 PERK 억제제를 10% 젤라틴 용액과 함께 나타낸 분량으로 혼합 및 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 스크리닝하고, 정제로 압축하였다.
표 2
Figure pct00834
생물학적 검정
H-PGDS 래피드파이어(RapidFire)™ 고처리량 질량 분광측정법 검정
H-PGDS 래피드파이어™ 질량 분광측정 검정으로 조혈 프로스타글란딘 D 신타제 (H-PGDS)에 의한 프로스타글란딘 H2 (PGH2)의 프로스타글란딘 D2 (PGD2)로의 전환을 모니터링하였다. 본원에 기재된 검정 포맷에서, 기질 (PGH2)은 아라키돈산에 대한 시클로옥시게나제-2의 작용에 의해 계내 형성되었다. 이러한 제1 단계는 빠르도록 설정되고, ~10 μM에서 PGH2를 폭발적으로 생성하였다. 이어서, PGH2는 H-PGDS 효소에 의해 PGD2로 추가로 전환되었다. 반응물을 시트르산 중에서 염화주석(II)로 켄칭하여 임의의 남아있는 PGH2를 보다 안정한 PGF2α로 전환시켰다. 이어서, 삼중 사중극자 질량 분광계 (에이비 사이엑스)와 커플링된 고체 상 추출 단계를 포함하는 래피드파이어™ 고처리량 고체 상 추출 시스템 (애질런트) 상에서 플레이트를 판독하였다. 기질에 대한 대용물로서 작용하는 PGD2 및 PGF2α의 상대 수준을 측정하고, 퍼센트 전환을 계산하였다. 억제제는 PGH2의 PGD2로의 전환을 낮추는 화합물로서 특징화되었다.
H-PGDS 단백질의 발현 및 정제
전장 인간 H-PGDS cDNA (인비트로젠 얼티메이트 ORF IOH13026)를 5' 6-His 태그 및 TEV 프로테아제 절단 부위를 부가하면서 PCR에 의해 증폭시켰다. PCR 산물을 NdeI 및 XhoI를 사용하여 소화시키고, pET22b+ (머크 노바젠(Merck Novagen)®) 내로 라이게이션시켰다. 1% 글리세롤이 보충된 자가-유도 오버나이트 익스프레스(Overnight Express)™ 즉석 TB 배지 (머크 노바젠®)를 사용하여 이. 콜라이 균주 BL21 (DE3*)에서 발현을 수행하였다. 배양물을 먼저 37℃에서 성장시키고, OD600이 2.0에 도달했을 때 온도를 25℃로 감소시켰다. 추가 18시간 후에 원심분리에 의해 세포를 수거하였다. 10 g의 이. 콜라이 세포 펠릿을 용해 완충제 (20 mM 트리스-Cl pH 7.5, 300 mM NaCl, 20 mM 이미다졸, 5 mM β-메르캅토에탄올, 10% 글리세롤) 중에 80 mL의 총 부피로 현탁시켰다. 1 mg/mL 프로테아제 억제제 (프로테아제 억제제 칵테일 세트 III, 머크 칼바이오켐(Merck Calbiochem)®) 및 1 mg/mL 리소자임을 세포 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 마이크로 프로브 (50% 진폭, 10초 온/오프)를 사용하여 5분 동안 초음파처리하고 (울트라소닉 프로세서 VCX 750, 콜-파머 인스트루먼트 캄파니), 이어서 90분 동안 100,000 g에서 (4℃에서) 원심분리하였다. 상청액을 Ni-NTA 하이트랩 칼럼 (5 mL, GE 헬스케어, 용해 완충제 중에서 사전-평형화시킴) 상에 로딩하였다. 칼럼을 용해 완충제의 10 칼럼 부피로 세척하고, 500 mM 이미다졸을 함유하는 용해 완충제로 용리시켰다. 풀링된 단백질 피크 분획을 3500 g 및 4℃에서 10 kDa 원심분리 필터를 사용하여 농축시켰다 (밀리포어로부터의 울트라셀-10 막이 구비된 아미콘 울트라-15 원심분리 필터 유닛). 농축된 단백질의 추가 정제를 50 mM 트리스 pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM MgCl2를 사용하는 하이로드 26/600 슈퍼덱스 75 정제용 등급 칼럼 (GE 헬스케어 라이프 사이언시스) 상에서의 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 단백질을 함유하는 분획을 풀링하고, 상기 기재된 바와 같이 농축시키고, -80℃에서 저장하였다.
시클로옥시게나제-2 (COX-2) 단백질의 발현 및 정제
전장 인간 COX-2 유전자 (수탁 번호 L15326)를 PCR에 의해 증폭시켜 인-프레임 FLAG 태그를 함유하는 EcoRI - HindIII 단편을 생성하였다. 이것을 pFastBac 1 (인비트로젠) 내로 서브클로닝하였다. COX2 FLAG 플라스미드를, 인비트로젠에 의해 기재된 BAC-투-BAC 프로토콜에 따라 바큘로바이러스 게놈 내로 재조합하였다. 셀펙틴 (인비트로젠)을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) (Sf9) 곤충 세포 내로의 형질감염을 수행하였다. 슈퍼 Sf9 세포를 웨이브 바이오리액터 내 EX420 배지 (SAFC 바이오사이언시스) 중에 대략 1.5 x 106개 세포/mL의 밀도로 배양하였다. 재조합 바이러스를 5의 감염 다중도 (MOI)로 첨가하고, 배양을 3일 동안 계속하였다. 냉각시키면서, 대략 2 L/분의 비율로 2500 g에서 실행되는 연속 피드 원심분리를 사용하여 세포를 수거하였다. 생성된 세포 슬러리를 포트에서 재-원심분리하고 (2500 g, 20분, 4℃), 세포 페이스트를 -80℃에서 저장하였다. 342 g의 세포 페이스트를 20개의 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (로슈 어플라이드 사이언스)를 함유하는 20 mM 트리스-Cl pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 1.3% w/v n-옥틸-β-D-글루코피라노시드의 완충제 중에 1600 mL의 최종 부피로 재-현탁시켰다. 현탁액을 MSE 프로브 소니케이터의 배지 팁을 사용하여 10 u 진폭에서 8 x 5초 동안 500 mL 배치 중에서 초음파처리하고, 후속적으로 완만히 교반하면서 90분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 용해물을 소르발 SLA1500 로터에서 4℃에서 45분 동안 12000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액 (1400 mL)을 420 mL의 20 mM 트리스-Cl pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA에 첨가하여 n-옥틸-β-D-글루코피라노시드의 농도를 1% w/v로 감소시켰다. 희석된 상청액을 20 mM 트리스-Cl pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 1% w/v n-옥틸-β-D-글루코피라노시드 (정제 완충제)를 사용하여 사전-평형화시킨 150 mL의 항-FLAG M2 아가로스 친화도 겔 (알드리치-시그마)을 갖는 롤러에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 항-Flag M2 아가로스 비드를 소르발 RC3 스윙-아웃 로터에서 4℃에서 10분 동안 2000 rpm으로 500 mL 원추형 코닝 원심분리 포트에서 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 상청액 (미결합 분획)을 버리고, 비드를 정제 완충제 중에 원래 부피의 절반으로 재현탁시키고, 상기와 같이 재원심분리하였다. 이어서, 비드를 바이오라드 이코노 칼럼 (5 cm 직경) 내로 패킹하고 1500 mL의 정제 완충제로 4℃에서 세척하였다. 결합된 단백질을 정제 완충제 중 100 μg/mL 삼중 FLAG 펩티드 (알드리치-시그마)로 용리시켰다. 각각 0.5 칼럼 부피의 6개 분획을 수집하였다. 각각 0.5 칼럼 부피의 정제 완충제를 칼럼 내로 첨가한 후에 유동을 용리 전 10분 동안 유지하였다. COX-2를 함유하는 분획을 풀링하였으며, 이는 ~ 1 mg/mL의 단백질 농도를 생성하였다. 단백질을 비바스핀 20 원심 농축기 (10 kDa 컷-오프)에서 2.4 mg/mL로 추가로 농축시킨 다음, -80℃에서 저장하였다.
시험 화합물 플레이트 제조
시험 화합물을 DMSO 중 1 mM로 희석하고, 384 웰 하이베이스 플레이트 (그라이너 바이오-원)에서 1:3의 11 포인트 연속 희석을 수행하였다. 이어서, 100 nL의 이러한 연속 희석물을 에코(Echo)™ 음향 분배기 (랩사이트 인크)를 사용하여 384 웰 v-베이스 플레이트 (그라이너 바이오-원)로 옮겨 검정 플레이트를 생성하였다. 대조군 칼럼으로서 사용하기 위해 100 nL의 DMSO를 칼럼 6 및 18의 각각의 웰에 첨가하였다.
검정 방법
50 mM 트리스-Cl pH 7.4, 10 mM MgCl2 및 0.1% 플루로닉 F-127 (모두 시그마-알드리치)의 완충제 중에 희석된 10 nM H-PGDS 효소, 1.1 μM COX-2 효소 및 2 mM 환원 글루타티온 (시그마-알드리치)을 함유하는 5 μL의 효소 용액을 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi)® 분배기 (써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 칼럼 18을 제외한 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. H-PGDS를 함유하지 않는 5 μL의 효소 용액을 검정 플레이트의 칼럼 18의 각각의 웰에 첨가하여 100% 억제 대조군 웰을 생성하였다.
효소 용액의 첨가 직후에, 50 mM 트리스-Cl pH 7.4 및 10 mM MgCl2 (모두 시그마-알드리치)의 완충제 중에 희석된 4 μM 헤민 (시그마-알드리치)을 함유하는 2.5 μL의 보조-인자 용액을 멀티드롭 콤비® 분배기를 사용하여 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, HPLC 등급 물 (시그마-알드리치) 중에 희석된 80 μM 아라키돈산 (시그마-알드리치) 및 1 mM 수산화나트륨 (시그마-알드리치)을 함유하는 2.5 μL의 기질 용액을 멀티드롭 콤비® 분배기를 사용하여 각각의 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다.
검정 플레이트를 반응의 선형 상의 지속기간 동안 실온에서 인큐베이션하였다 (통상적으로 1분 30초 - 2분, 이러한 타이밍은 정기적으로 체크해야 함). 정확히 이 시간 후에, 멀티드롭 콤비® 분배기 (써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 200 mM 시트르산 (0.1 mM NaOH 용액을 사용하여 pH 3.0으로 조정됨) 중 32.5 mM SnCl2 (시그마-알드리치)를 함유하는 30 μL의 켄칭 용액을 모든 웰에 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. SnCl2를 초기에 HPLC 물 (시그마-알드리치) 중 600 mM 당량의 현탁액으로서 제조하고, 충분한 진한 염산 (시그마-알드리치)을 용해될 때까지 적은 부피로 첨가하였다. 검정 플레이트를 분석 전에 5분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다.
검정 플레이트를 삼중 사중극자 질량 분광계 (에이비 사이엑스)와 커플링된 래피드파이어™ 고처리량 고체 상 추출 시스템 (애질런트)을 사용하여 분석하여 PGF2α 및 PGD2 생성물의 상대 피크 면적을 측정하였다. 피크를 래피드파이어™ 적분기 소프트웨어를 사용하여 적분한 후에 기질의 PGD2 생성물로의 백분율 전환을 하기 나타낸 바와 같이 계산하였다:
% 전환 = ((PGD2 피크 면적) / (PGD2 피크 면적 + PGF2α 피크 면적)) x 100.
데이터를 하기 형태의 4 파라미터 곡선 피트를 사용하여 액티비티베이스 소프트웨어 (IDBS) 내에서 추가로 분석하였다:
Figure pct00835
여기서 a는 최소값이고, b는 힐 기울기이고, c는 IC50이고, d는 최대값이다. 데이터는 하기 표 3에서 평균 pIC50으로서 제시된다.
표 3
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
**** plC50 > 8.0
*** plC50 = 7.1-8.0
** plC50 = 6.0-7.0
* plC50 = 5.7-5.9
근육 손상에 대한 기능적 반응에 관한 생체내 검정
마취 하에, 마우스의 우측 뒷다리를 무릎 및 발이 전동 발판/힘 트랜스듀서에 붙어 있도록 속박하였다. 바늘 전극을 상지, 좌골 신경의 양측에 삽입하고, 최대 근육 수축을 도출하기에 충분한 전류를 인가하였다. 사지가 최대 자극 하에 있는 동안 발바닥 굴근 근육을 늘이기 위해 발판을 움직임으로써 근육 긴장을 생성하였다. 이것을 60회 반복하여 하지의 근육을 피로하게 하였다. 이어서, 마취, 사지 고정화 및 사지 자극을 규칙적 간격으로 반복하여 회복 중인 사지의 최대 등척성 힘을 측정하였다. 7 내지 9 마리의 동물을 각각의 시험 조건에 대하여 시험하였다.
10-12주령의 비히클-처리된 수컷 C57Bl/6N 마우스에서의 편심성 수축-유발 근육 피로는, 손상 24시간 후에 최대 등척성 토크를 유의하게 감소시켰고 (~35%), 전체 기능적 회복에 ~5주가 소요되었다. 대조적으로, 편심성 수축 챌린지 10분 전에 시작하여 실시예 141의 화합물 3, 10, 및 30 mg/kg BID가 투여된 동물 (PO)은 회복의 동역학에서 가속화를 나타냈다. 실시예 141의 화합물 3, 10, 및 30 mg/kg BID는 또한 프로토콜 개시 24시간 후 등척성 사지 힘에 의해 결정된 바와 같이 초기 손상 정도를 감소시켰다. 도 1을 참조한다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 상기 예시되어 있으나, 본 발명은 본원에 개시된 정확한 설명에 제한되지 않으며 하기 청구범위의 범주 내에 있는 모든 변형에 대한 권리를 보유하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00839

    여기서
    X는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
    Y는 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
    Y1은 부재 또는 CH3이고;
    Z는 NH 또는 O이고;
    a는 0 또는 1이고;
    R은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
    R1은 하기로부터 선택되고:
    아릴,
    Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
    헤테로아릴,
    Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴;
    R2는 O 및 S로부터 선택되고;
    R3은 하기로부터 선택되고:
    아릴,
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
    시클로알킬,
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
    헤테로사이클,
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클,
    헤테로아릴,
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴;
    각각의 Ra는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    -OH,
    C1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬,
    시아노,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
    -C(O)OC1-6알킬, 및
    플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-6알킬;
    각각의 Rb는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    시아노,
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    C1-6알킬,
    Re,
    -OC1-6알킬,
    -ORe,
    옥소,
    히드록실,
    시클로알킬,
    Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
    아미노,
    -NHRx,
    여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -OC1-6알킬; 플루오로, 옥소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬; C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2, -NH시클로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    헤테로아릴,
    Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
    헤테로사이클,
    Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클,
    -SO2H, 및
    -SO2C1-6알킬;
    각각의 Rf는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    C1-6알킬,
    Re,
    옥소,
    -OH,
    아미노,
    -NHRx1,
    여기서 Rx1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    -NRx2Rx3,
    여기서 Rx2 및 Rx3은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    니트로, 및
    시아노;
    각각의 Re는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
    하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    C1-6알킬,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, -CN 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
    옥소,
    =N,
    히드록실,
    아미노,
    -NHRxx, 또는 =NRxx,
    여기서 Rxx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -OC1-5알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1-5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    -NRxx1Rxx2,
    여기서 Rxx1 및 Rxx2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    아릴,
    Rxx3에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
    여기서 Rxx3은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬; -OC1-5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨,
    시클로알킬,
    Rxx4에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
    여기서 Rxx4는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬; -OC1-5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨,
    니트로, 및
    시아노.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00840

    여기서
    X1은 탄소 및 질소로부터 선택되고;
    Y10은 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
    Y11은 부재 또는 CH3이고;
    Z1은 NH 또는 O이고;
    a1은 0 또는 1이고;
    R10은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
    R11은 하기로부터 선택되고:
    아릴,
    Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Ra1에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
    R12는 O 및 S로부터 선택되고;
    R13은 하기로부터 선택되고:
    아릴,
    Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
    시클로알킬,
    Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로알킬,
    헤테로사이클,
    Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로사이클,
    헤테로아릴,
    Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Rb1에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
    각각의 Ra1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    C1-4알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, 옥소 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-4알킬,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, 옥소 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬, 및
    -C(O)OC1-3알킬;
    각각의 Rb1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    시아노,
    플루오로,
    클로로,
    C1-6알킬,
    Re1,
    -OC1-6알킬,
    -ORe1,
    옥소,
    히드록실,
    시클로알킬,
    Rf1에 의해 치환된 시클로알킬,
    아미노,
    -NHRx10,
    여기서 Rx10은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -OC1-6알킬; 플루오로, 옥소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬; C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2, -NH시클로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    헤테로아릴,
    Rf1에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴,
    헤테로사이클,
    Rf1에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클,
    -SO2H, 및
    -SO2C1-6알킬;
    각각의 Rf1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    C1-6알킬,
    Re1,
    옥소,
    -OH,
    아미노,
    -NHRx11,
    여기서 Rx11은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    -NRx12Rx13,
    여기서 Rx12 및 Rx13은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    니트로, 및
    시아노;
    각각의 Re1은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
    하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬:
    플루오로,
    클로로,
    C1-6알킬,
    -OC1-6알킬,
    플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬,
    옥소,
    =N,
    히드록실,
    아미노,
    -NHRxx10, 또는 =NRxx10,
    여기서 Rxx10은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, C1-3알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -OC1-5알킬, 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 -OC1-5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-3알킬로부터 선택됨,
    -NRxx11Rxx12,
    여기서 Rxx11 및 Rxx12는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    아릴,
    Rxx13에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴,
    여기서 Rxx13은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-3알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-3알킬; -OC1-3알킬; 및 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨,
    시클로알킬, 및
    Rxx14에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬,
    여기서 Rxx14는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-3알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-3알킬; 및 -OC1-5알킬로부터 선택됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (III)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00841

    여기서
    X2는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
    Y20은 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
    Y21은 부재 또는 CH3이고;
    Z2는 NH 또는 O이고;
    a2는 0 또는 1이고;
    R20은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
    R21은 하기로부터 선택되고:
    아릴,
    Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Ra2에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
    R22는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 하기로부터 선택되고:
    아릴,
    Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 아릴,
    시클로알킬,
    Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로알킬,
    헤테로사이클,
    Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로사이클,
    헤테로아릴,
    Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
    비시클로헤테로아릴, 및
    Rb2에 의해 1 내지 3회 치환된 비시클로헤테로아릴;
    각각의 Ra2는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    아이오도,
    C1-3알킬,
    플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1-3알킬,
    -OC1-4알킬, 및
    플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 -OC1-4알킬;
    각각의 Rb2는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    시아노,
    C1-6알킬,
    Re2,
    -OC1-4알킬,
    -ORe2,
    옥소,
    히드록실,
    시클로알킬,
    아미노,
    -NHRx20,
    여기서 Rx20은 헤테로아릴, -OC1-6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 -OC1-6알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -NH2 및 -NH시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
    헤테로아릴,
    Rf2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴,
    헤테로사이클,
    Rf2에 의해 1 내지 3회 치환된 헤테로사이클,
    -SO2H, 및
    -SO2C1-6알킬;
    각각의 Rf2는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    플루오로,
    클로로,
    C1-4알킬,
    Re2,
    옥소,
    아미노,
    -NHRx21,
    여기서 Rx21은 C1-4알킬, 및 -OC1-6알킬에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택됨,
    -NRx22Rx23,
    여기서 Rx22 및 Rx23은 각각 독립적으로 C1-4알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, 및
    시아노;
    각각의 Re2는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
    하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-4알킬:
    플루오로,
    -OC1-4알킬,
    페닐에 의해 치환된 -OC1-4알킬,
    옥소,
    =N,
    히드록실,
    아미노,
    -NHRxx20, 또는 =NRxx20,
    여기서 Rxx20은 시아노, C1-3알킬, 및 -OC1-5알킬에 의해 치환된 C1-3알킬로부터 선택됨,
    -NRxx21Rxx22,
    여기서 Rxx21 및 Rxx22는 각각 독립적으로 C1-4알킬로부터 선택됨,
    아릴,
    -OC1-3알킬에 의해 치환된 아릴, 및
    시클로알킬.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00842

    여기서
    X3은 탄소 및 질소로부터 선택되고;
    Y30은 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
    Y31은 부재 또는 CH3이고;
    Z3은 NH 또는 O이고;
    a3은 0 또는 1이고;
    R30은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;
    R31은 하기로부터 선택되고:
    페닐,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐,
    벤조티아졸릴,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조티아졸릴,
    퀴놀리닐,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴놀리닐,
    티에노피리디닐,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 티에노피리디닐,
    벤조푸라닐,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조푸라닐,
    퀴나졸리닐,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 퀴나졸리닐,
    벤조이미다졸릴,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이미다졸릴,
    이미다조피리디닐,
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 이미다조피리디닐,
    벤조이소티아졸릴, 및
    Ra3에 의해 1 내지 3회 치환된 벤조이소티아졸릴;
    R32는 O 및 S로부터 선택되고;
    R33은 하기로부터 선택되고:
    시클로헥실,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로헥실,
    테트라졸릴,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라졸릴,
    아제티디닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 아제티디닐,
    시클로부타닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 시클로부타닐,
    티아졸릴,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아졸릴,
    옥사디아졸릴,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사디아졸릴,
    피페리디닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피페리디닐,
    피리미디닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리미디닐,
    인돌리닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
    테트라히드로퀴놀리닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로퀴놀리닐,
    피리디닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리디닐,
    테트라히드로피라닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로피라닐,
    피롤리디닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피롤리디닐,
    스피로헵타닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 스피로헵타닐,
    모르폴리닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 모르폴리닐,
    인돌리닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 인돌리닐,
    아자스피로헵타닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 아자스피로헵타닐,
    옥사졸릴,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 옥사졸릴,
    티아디아졸릴,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티아디아졸릴,
    트리아졸릴,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 트리아졸릴,
    디히드로인데닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 디히드로인데닐,
    2-아자스피로[3.3]헵탄,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 2-아자스피로[3.3]헵탄,
    피리다지닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피리다지닐,
    피라지닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 피라지닐,
    티오페닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 티오페닐,
    테트라히드로티오페닐,
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 테트라히드로티오페닐,
    푸라닐, 및
    Rb3에 의해 1 내지 3회 치환된 푸라닐;
    각각의 Ra3은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    -CH3,
    -CH2CH3,
    -OCH3,
    -OCF3, 및
    -OCHF2;
    각각의 Rb3은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    -C(OH)(CH3)2,
    -CH2CH2CH2CH3,
    -CH3,
    -OH
    시아노,
    -OCH2CH(OH)시클로프로필,
    -OCH2C(CH3)(OH)시클로프로필,
    -CH2OH,
    -NH2,
    -CH2CHF2,
    -C(CH3)3,
    -NHCH(CF3)CH2OH,
    -CH(CH3)CHF2,
    -NHCH(CH3)CHF2,
    옥소,
    -CH(CH3)OH,
    -CH(OH)시클로프로필,
    -C(CH3)(CF3)OH,
    -C(O)OCH2CH3,
    -C(O)시클로프로필,
    -OCH2C(OH)(CH3)2,
    -C(O)CH3,
    -OCH2CH2OCH3,
    -C(NHCH3)N시아노,
    -NHC(O)OC(CH3)3,
    -NHC(O)NH시클로헥실,
    NH피리미디닐,
    -CH(CH3)CF3,
    -C(O)OCH2페닐,
    -C(O)NH테트라히드로피란,
    -CH2CF3,
    -C(O)OCH3,
    -C(O)OC(CH3)3,
    -S(O)2CH3,
    시클로프로필,
    -OCH3,
    -CH2(클로로-메톡시페닐),
    -C(O)N(CH3)2,
    -NHCH(CF3)CH3,
    -NHC(CH3)(OH)CHF2,
    -C(O)NH2,
    -C(O)OH,
    -C(O)NH(CH3),
    -CH(CH3)2,
    -CF3,
    -C(CH2)CH3,
    -CH2C(OH)(CH3)2,
    -C(O)CH2CH3,
    플루오로,
    -CH2C(O)CH2CH3,
    -CH2C(O)OCH2CH3,
    티아졸릴,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 티아졸릴,
    피리미디닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리미디닐,
    피리디닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리디닐,
    아제티디닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 아제티디닐,
    옥사졸릴,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사졸릴,
    옥사디아졸릴,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥사디아졸릴,
    이소티아졸리디닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 이소티아졸리디닐,
    이미다졸리디닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 이미다졸리디닐,
    옥소옥사졸리디닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 옥소옥사졸리디닐,
    모르폴리닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 모르폴리닐,
    테트라졸릴,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 테트라졸릴,
    피라지닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피라지닐,
    피리다지닐,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피리다지닐,
    피라졸릴,
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 피라졸릴,
    티오페닐, 및
    Rf3에 의해 1 또는 2회 치환된 티오페닐;
    각각의 Rf3은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
    시아노,
    -C(NH)OCH3,
    -C(O)NH2,
    플루오로,
    클로로,
    -C(O)NH2,
    -C(O)NHCH3,
    -CH3,
    -C(O)OCH3,
    -C(O)CH3,
    -C(O)OCH2CH3,
    -C(OH)(CH3)2,
    -NHCH(CH3)2,
    -NHCH2CH2OCH3,
    -N(CH3)2,
    옥소,
    -OCH3,
    -C(O)NHCH2CH2OCH2CH3.
  5. 제1항에 있어서,
    3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    메틸 2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르브이미데이트;
    2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시에톡시)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(피리미딘-2-일아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시프로폭시)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-(2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-일)메틸3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트;
    (트랜스)-(2-아미노티아졸-4-일)메틸3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복실레이트;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(피리미딘-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(2-옥소인돌린-1-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(트랜스)-4-(1-히드록시에틸)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(시클로프로필(히드록시)메틸)시클로헥실)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
    에틸 2-((트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트;
    (트랜스)-N-(4-(시클로프로판카르보닐)티아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    6-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)니코틴아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    6-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)-N-메틸니코틴아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-7-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-7-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    메틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-4-카르복실레이트;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(4-아세틸옥사졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    에틸 2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)옥사졸-5-카르복실레이트;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-(2-히드록시프로판-2-일)옥사졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(((S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(피리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-시클로헥실아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-((E)-N'-시아노-N-메틸카르밤이미도일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    tert-부틸((트랜스)-3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)시클로부틸)카르바메이트;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-3-(3-시클로헥실우레이도)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-3-(피리미딘-2-일아미노)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-(디메틸아미노)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    2-(3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    벤질 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-(1-아세틸피페리딘-3-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    메틸 3-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 2-((3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르보티오아미드;
    tert-부틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (S)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-시클로프로필-2-히드록시프로폭시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    6-(3-((트랜스)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)니코틴아미드;
    2-(3-((트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((시스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    tert-부틸 3-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(인돌린-1-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(5-시아노티아졸-2-일)아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(2-(4-시아노피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(3-옥소모르폴리노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(3-클로로-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    2-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미도)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(6-시아노피리딘-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥산카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복실레이트;
    N,N-디메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)옥사졸-4-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-((트랜스)-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-아세틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    에틸 5-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트;
    (트랜스)-N-(5-메틸옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-시클로프로필옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-((1,1-디플루오로프로판-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    트랜스-3-(8-퀴놀리닐옥시)-N-1,3-티아졸-2-일시클로부탄카르복스아미드;
    N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    트랜스-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
    2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
    (트랜스)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-5-카르복스아미드;
    에틸 2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실레이트;
    2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복실산;
    (트랜스)-N-(4-(시클로프로판카르보닐)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-6-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    N-메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
    N,N-디메틸-2-((트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염;
    (트랜스)-N-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-이소프로필티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(옥사졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일아미노)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일아미노)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(퀴놀린-8-일옥시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴놀린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(티에노[3,2-b]피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((5-플루오로벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3-브로모페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2,5-디플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(6-프로피오닐스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(2-에톡시에틸)-6-(3-((트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미도)아제티딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(3-메틸-1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-모르폴리노페닐)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피리다진-3-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-(피라진-2-일)아제티딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-모르폴리노페닐)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(티오펜-2-일메틸)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(티오펜-3-일메틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-시클로헥실시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(플루오로(퀴놀린-8-일)메틸)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2;5-디클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    N-((트랜스-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-시아노티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    에틸 2-(2-((트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)티아졸-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(5-((트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트;
    (트랜스)-N-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(벤조푸란-7-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조푸란-7-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((2;3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-((3-메틸벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-((3-브로모벤조푸란-7-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(5-클로로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(4-아세틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((3-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(2-클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(2-메톡시페녹시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3-에틸페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3-클로로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로퀴놀린-8-일)옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(퀴나졸린-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((1H-벤조[d]이미다졸-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]이소티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (트랜스)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    (2S,3S)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
    (2R,3R)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-모르폴리노페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-모르폴리노페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(피리미딘-2-일아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
    에틸 (3-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복스아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)큐반-1-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    메틸 4-((트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)시클로부탄-1-카르복스아미도)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트;
    메틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)아제티딘-1-카르복스아미도)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    4-((1-(((트랜스)-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실)카르바모일)아제티딘-3-일)옥시)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드;
    (트랜스)-3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-(tert-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    (트랜스)-N-(5-(에톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)옥시)시클로부탄카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드; 및
    3-(벤조[d]티아졸-4-일옥시)-N-(3-(tert-부틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, H-PGDS 억제제가 지시되는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 천식의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. H-PGDS의 억제가 유익한 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 H-PGDS의 억제가 유익한 장애를 치료하는 방법.
  11. 알레르기성 질환 및 다른 염증성 상태, 예컨대 천식, 아스피린-악화 호흡기 질환 (AERD), 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (만성 기관지염 및 기종을 포함함), 기관지수축, 알레르기성 비염 (계절성 또는 통년성), 혈관운동성 비염, 비결막염, 알레르기성 결막염, 식품 알레르기, 과민성 폐 질환, 호산구성 천식, 호산구성 폐장염, 호산구성 식도염, 호산구성 육아종을 포함한 호산구성 증후군, 지연형 과민성 장애, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 췌장염, 위염, 염증성 장 질환, 골관절염, 건선, 사르코이드증, 폐 섬유증, 호흡 곤란 증후군, 세기관지염, 부비동염, 낭성 섬유증, 광선 각화증, 피부 이형성증, 만성 두드러기, 습진 및 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염을 포함한 모든 유형의 피부염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 알레르기성 질환 및 상기 다른 염증성 상태를 치료하는 방법.
  12. 천식의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 천식을 치료하는 방법.
  13. 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 뒤시엔느 근육 이영양증을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, H-PGDS의 억제가 유익한 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 천식의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  18. 뒤시엔느 근육 이영양증 (MD), 베커 MD, 선천성 MD (후쿠야마), 드레이푸스 MD, 지대 MD, 안면견갑상완 MD, 근긴장성 이영양증 유형 I (DM1 또는 스타이너트), 근긴장성 이영양증 유형 II (DM2 또는 근위 근긴장성 근병증), 선천성 근긴장증, 다발근염, 피부근염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육 손상, 수술-관련 근육 손상, 외상성 근육 손상, 작업-관련 골격근 손상, 과다훈련-관련 근육 손상, 슬관절 치환술로 인한 근육 손상, 전방 십자 인대 (ACL) 복구로 인한 근육 손상, 성형 수술로 인한 근육 손상, 고관절 치환 수술로 인한 근육 손상, 관절 치환 수술로 인한 근육 손상, 건 복구 수술로 인한 근육 손상, 회전근개 질환의 수술적 복구로 인한 근육 손상, 회전근개 손상의 수술적 복구로 인한 근육 손상, 절단으로 인한 근육 손상, 전장 근육 손상, 자동차 사고-관련 근육 손상, 스포츠-관련 근육 손상, 근육 열상, 무딘 힘 좌상으로 인한 외상성 손상, 유탄창으로 인한 외상성 손상, 근육 결림 또는 파열, 화상으로 인한 외상성 손상, 급성 근육 좌상, 만성 근육 좌상, 중량 또는 힘 스트레스 근육 손상, 반복적 스트레스 근육 손상, 결출 근육 손상, 구획 증후군, 고도로 반복적인 운동에 의해 유발된 근육 손상, 강력한 운동에 의해 유발된 근육 손상, 부자연스러운 자세에 의해 유발된 근육 손상, 신체와 물체 사이의 장기간 강력한 기계적 커플링에 의해 유발된 근육 손상, 진동에 의해 유발된 근육 손상, 회복의 결여 또는 신체 작업 능력 증가의 결여와 동시에 일어나는 미복구 또는 과소복구 근육 손상으로 인한 근육 손상, 운동-유발 지연성 근통증 (DOMS), 상처 치유 및 불사용 위축으로부터 선택된 신경근육-관련 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 신경근육-관련 상태를 치료하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 뒤시엔느 근육 이영양증 (MD), 베커 MD, 선천성 MD (후쿠야마), 드레이푸스 MD, 지대 MD, 안면견갑상완 MD, 근긴장성 이영양증 유형 I (DM1 또는 스타이너트), 근긴장성 이영양증 유형 II (DM2 또는 근위 근긴장성 근병증), 선천성 근긴장증, 다발근염, 피부근염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육 손상, 수술-관련 근육 손상, 외상성 근육 손상, 작업-관련 골격근 손상, 과다훈련-관련 근육 손상, 슬관절 치환술로 인한 근육 손상, 전방 십자 인대 (ACL) 복구로 인한 근육 손상, 성형 수술로 인한 근육 손상, 고관절 치환 수술로 인한 근육 손상, 관절 치환 수술로 인한 근육 손상, 건 복구 수술로 인한 근육 손상, 회전근개 질환의 수술적 복구로 인한 근육 손상, 회전근개 손상의 수술적 복구로 인한 근육 손상, 절단으로 인한 근육 손상, 전장 근육 손상, 자동차 사고-관련 근육 손상, 스포츠-관련 근육 손상, 근육 열상, 무딘 힘 좌상으로 인한 외상성 손상, 유탄창으로 인한 외상성 손상, 근육 결림 또는 파열, 화상으로 인한 외상성 손상, 급성 근육 좌상, 만성 근육 좌상, 중량 또는 힘 스트레스 근육 손상, 반복적 스트레스 근육 손상, 결출 근육 손상, 구획 증후군, 고도로 반복적인 운동에 의해 유발된 근육 손상, 강력한 운동에 의해 유발된 근육 손상, 부자연스러운 자세에 의해 유발된 근육 손상, 신체와 물체 사이의 장기간 강력한 기계적 커플링에 의해 유발된 근육 손상, 진동에 의해 유발된 근육 손상, 회복의 결여 또는 신체 작업 능력 증가의 결여와 동시에 일어나는 미복구 또는 과소복구 근육 손상으로 인한 근육 손상, 운동-유발 지연성 근통증 (DOMS), 상처 치유 및 불사용 위축으로부터 선택된 신경근육-관련 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
  20. 0.5 내지 1,000 mg의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 1,000 mg의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 뒤시엔느 근육 이영양증 (MD), 베커 MD, 선천성 MD (후쿠야마), 드레이푸스 MD, 지대 MD, 안면견갑상완 MD, 근긴장성 이영양증 유형 I (DM1 또는 스타이너트), 근긴장성 이영양증 유형 II (DM2 또는 근위 근긴장성 근병증), 선천성 근긴장증, 다발근염, 피부근염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육 손상, 수술-관련 근육 손상, 외상성 근육 손상, 작업-관련 골격근 손상, 과다훈련-관련 근육 손상, 슬관절 치환술로 인한 근육 손상, 전방 십자 인대 (ACL) 복구로 인한 근육 손상, 성형 수술로 인한 근육 손상, 고관절 치환 수술로 인한 근육 손상, 관절 치환 수술로 인한 근육 손상, 건 복구 수술로 인한 근육 손상, 회전근개 질환의 수술적 복구로 인한 근육 손상, 회전근개 손상의 수술적 복구로 인한 근육 손상, 절단으로 인한 근육 손상, 전장 근육 손상, 자동차 사고-관련 근육 손상, 스포츠-관련 근육 손상, 근육 열상, 무딘 힘 좌상으로 인한 외상성 손상, 유탄창으로 인한 외상성 손상, 근육 결림 또는 파열, 화상으로 인한 외상성 손상, 급성 근육 좌상, 만성 근육 좌상, 중량 또는 힘 스트레스 근육 손상, 반복적 스트레스 근육 손상, 결출 근육 손상, 구획 증후군, 고도로 반복적인 운동에 의해 유발된 근육 손상, 강력한 운동에 의해 유발된 근육 손상, 부자연스러운 자세에 의해 유발된 근육 손상, 신체와 물체 사이의 장기간 강력한 기계적 커플링에 의해 유발된 근육 손상, 진동에 의해 유발된 근육 손상, 회복의 결여 또는 신체 작업 능력 증가의 결여와 동시에 일어나는 미복구 또는 과소복구 근육 손상으로 인한 근육 손상, 운동-유발 지연성 근통증 (DOMS), 상처 치유 및 불사용 위축으로부터 선택된 신경근육-관련 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (IV) 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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