EA023287B1 - Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2 - Google Patents

Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2 Download PDF

Info

Publication number
EA023287B1
EA023287B1 EA201391822A EA201391822A EA023287B1 EA 023287 B1 EA023287 B1 EA 023287B1 EA 201391822 A EA201391822 A EA 201391822A EA 201391822 A EA201391822 A EA 201391822A EA 023287 B1 EA023287 B1 EA 023287B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
carboxylic acid
cyclopropyl
methyl
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
EA201391822A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391822A1 (ru
Inventor
Катерина Биссанц
Уве Гретер
Пауль Хебайзен
Ацуси Кимбара
Цинпин Лю
Маттиас Неттекофен
Марко Прунотто
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Танья Шульц-Гаш
Кристоф Улльмер
Чживэй Ван
Улунь Ян
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201391822A1 publication Critical patent/EA201391822A1/ru
Publication of EA023287B1 publication Critical patent/EA023287B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где R-Rтакие, как определено в описании и формуле изобретения. Соединения формулы (I) могут применяться в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, в частности к соединениям, которые являются селективными агонистами каннабиноидных рецепторов 2. Соединения формулы (I) особенно полезны при лечении или профилактике, например, боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулировании костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)
где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, фенилалкил, галофенилалкил, фенилгидроксиалкил, фенилоксиалкил, фенилалкокси, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, 3-алкоксиазетидинил, тетрагидропиранилалкил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидротиопиранил 1,1-диоксид, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-4-ил, пиперидин-2-онил, тетрагидрофуранилалкокси, пиридинилалкокси, алкилоксетанилалкокси, гидроксилгалоалкокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфонил, алкилсульфанил или (гало)(галоалкил)фенил;
К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкокси, алкиламино, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксетанил, алкилсульфонил, оксетанил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил, 3,3-дифтор-2-оксоазетидинил, оксоазетидинил или оксопирролидинил;
или К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидрохинолинил или алкилтетрагидрохинолинил;
один из К3 и К4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(СК5К6)т(СК7К8)п-К9; или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, 1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, тиоморфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил или 1гидроксиалкилпирролидинил;
К5 и К6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила, пиридазинила, галофенила, пиримидинила, алкилсульфанилалкила и алкилсульфонилалкила;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, тетрагидропиранил или оксетанил;
К7 и К8 независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкила;
К9 представляет собой алкил, гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, алкоксипиридинил, пиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиалкилпиперидинил, изоксазолил, азетидин-карбонил, алкоксиалкиламинокарбонил, циклоалкилалкиламинокарбонил, галоазетидинилкарбонил, алкилоксопирролидинил, 1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофенил, 1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофениламино, амино[1,2,4]оксадиазолил, 4-алкил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазолил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, алкилсульфонил, алкил[1,2,4]тиазолил, гидроксиалкиламинокарбонил, оксотетрагидрофуранил, (циклоалкилалкил)(алкоксикарбонил)амино, 2-оксо[1,3]оксазинанил, галоалкил или гидроксипирролидиниламинокарбонил;
т представляет собой 0 или 1 и п представляет собой 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемым солям или эфирам.
Каннабиноидные рецепторы являются классом рецепторов клеточной мембраны, относящимся к суперсемейству О-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно два подтипа, названных Каннабиноидный Рецептор 1 (СВ1) и Каннабиноидный Рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в миндалине мозжечка, гиппокампе) и в меньшем количестве в периферической нервной системе. СВ2, который кодируется геном СНК2, в основном экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (АзЫоп, ЕС. е! а1. Сигг Неигорйагтасо1, 2007, 5(2), 73-80; МШег, А.М. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1., 2008, 153(2), 299-308; Сеп!опге, Ό., е! а1. Сигг РЬагт Оез, 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (ΛΥ'πρΙιΐ, К.Ь.
- 1 023287 е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1., 2008, 153(2), 263-70). СВ2 рецепторы также широко распространены в головном мозге, где их обнаружили в основном в микроглие, а не в нейронах (СаЬгат Ο.Ά. е! а1. Вг. 1. РЬагтасоЕ 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецепторов СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из ранних соединений, как было показано, оказывают благотворное воздействие на доклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хроническую боль (ВеНтато, Μ. Μίηί Кеу. Меб. СЬет., 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. е! а1. 1 №игоепбосппо1 2008, 20 8ирр1 1, 53-7), регулирование костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1., 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬгат Ο.Ά. е! а1. 1. Ьеикос Вю1., 2005, 78(6), 1192-7), ишемические/реперфузионные повреждения (РасЬег, Р. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1., 2008, 153(2), 25262), системный фиброз (АкЬтекЬша, А. е! а1. АьЬтЫк КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагаа-Соп/аЬ/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб), 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (1иЪеп, В. е! а1. Са8Ьоеп!ето1оду, 2005, 128(3), 742-55; Мипо/Жидие, 1. е! а1. 1. РЬагтасо1. Ехр ТЬег., 2008, 324(2), 475-83).
Ишемическое/реперфузионное (Е/К) повреждение является основной причиной повреждения тканей, происходящего в условиях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции и трансплантация органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточной оксигенации тканей. Ре-оксигенация, например реперфузия, является основным лечением для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из крови создает условия, при которых восстановление циркуляции приводит к дальнейшему повреждению тканей. Ущерб от реперфузионного повреждения является отчасти результатом воспалительной реакции поврежденных тканей. Белые клетки крови, собирающиеся в области по вновь возвращающейся крови, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение ткани. Восстановленный кровоток вновь вводит кислород в клетки, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС) отражает стратегию освоения эндогенных защитных возможностей организма от повреждений в результате ишемии и реперфузии. Она описывает интересный феномен, при котором временная несмертельная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду летального ишемического реперфузионного повреждения в удаленном органе или ткани. Реальный механизм, посредством которого временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту в настоящее время неизвестно, хотя существует несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, ССКР, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой еще не идентифицированный гуморальный фактор), генерируемое в удаленном органе или ткани, попадает в кровь и активирует свой соответствующий рецептор в целевой ткани и тем самым мобилизует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, причастные к ишемическому прекондиционированию.
Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения посредством подавления воспалительного ответа (РасЬег, Р. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1., 2008, 153(2), 25262). В частности, недавние исследования с использованием агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции для уменьшения Ι/К повреждений в сердце (ИеГет, N. е! а1. РакеЬ 1., 2009, 23(7), 2120-30), мозге (2Ьапд, М. е! а1. 1. СегеЬ В1ооб Р1оет Ме!аЬ., 2007, 27(7), 1387-96), печени (Ва1кат 8. е! а1. РакеЬ 1., 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Ре1хЬ А. е! а1. Ехр. Тохюо1 Ра!Ьо1., 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, за последние несколько лет, все большее количество литературы показывает, что СВ2 также может представлять интерес при суб-хронических и хронических условиях. Специфическая положительная регуляция СВ1 и СВ2, как было показано, ассоциирована, в животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (Сапла-Соп/аЬ/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6; Уапд, Υ.Υ. е! а1. Ьтует Ιη! 2009, 29(5), 678-85), с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Активация СВ2 рецепторов селективными агонистами СВ2, по сути, как было показано, оказывает антифиброзный эффект при диффузной системной склеродермии (Сагаа-Соп/а1е/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб), 2009, 48(9), 1050-6) и СВ2 рецепторы рассматривали как критическую цель при экспериментальном кожном фиброзе (АкЬтекЫпа, А. е! а1. АьЬтЫк КЬеит, 2009, 60(4), 1129-36) и в патофизиологии печени, в том числе фиброгенезе, связанном с хроническими заболеваниями печени (Бо1ег5/1аЬт 8. е! а1. Са81тоеп!ето1 С1ш. Вю1., 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. ЕхреЬ Орш ТЬег ТагдеК 2007, 11(3), 403-9; Ео1ег5/1а)п, 8. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1., 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связываются с и модулируют СВ2 рецепторы и обладают сниженной активностью в отношении рецепторов СВ1.
В настоящем описании термин алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в част- 2 023287 ности прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более конкретно, прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных или с разветвленной цепью С1-С8 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил.
Термин циклоалкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил, циклобутил и циклопентил являются конкретными примерами.
Термин алкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности метокси и этокси.
Термины циклоалкилокси или циклоалкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу формулы циклоалкил-О-, в которой термин циклоалкил определен ранее, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.
Термин фенилокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу фенил-О.
Термин окси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -О-.
Термины галоген или гало, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин галоген, в сочетании с другой группой, обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, замещенные одним-пятью атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами.
Термины галоалкил, галоциклоалкил и галоалкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу соответственно, замещенные по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенные от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Конкретным галогеналкилом являются трифторметил, трифторэтил и трифторпропил. Конкретным галоалкокси является трифторэтокси.
Термины галофенил, галопирролидинил, галопиридинил и галоазетидинил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначают фенильную группу, пирролидинильную группу, пиридинильную группу и азетидинильную группу соответственно, замещенные по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенные одним-тремя атомами галогена. Конкретным галогенфенилом являются хлорфенил, фторфенил, дихлорфенил и хлорфторфенил. Конкретным галопирролидинилом является дифторпирролидинил. Конкретным галоазетидинилом является дифторазетидинил.
Термины гидроксил или гидрокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу -ОН.
Термин карбонил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу -С(О)-.
Термины карбокси или карбоксил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу -СООН.
Термин амино, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу первичного амина (-ΝΗ2), аминогруппу вторичного амина (-ΝΗ-) или аминогруппу третичного амина (-Ν-).
Термин сульфонил, один или в комбинации, означает группу -§О2-.
Термин сульфанил, один или в комбинации, означает группу -8О-.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Νэтилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений
- 3 023287 формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в РгоЮсПус Сгоирк ίη Огдашс СЬетМгу Ьу Т.^. Сгееие апй Р.С.М. ХУШК 3гй Ей., 1999, \УПсу. №ν Уогк) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются третбутоксикарбонил (Вое), 9-флуоренилметил карбамат (Ртос), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и п-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин асимметричный атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть К- или 8-конфигурации.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, фенилалкил, галофенилалкил, фенилгидроксиалкил, фенилоксиалкил, фенилалкокси, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, 3-алкоксиазетидинил, тетрагидропиранилалкил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидротиопиранил 1,1-диоксид, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-4-ил, пиперидин-2-онил, тетрагидрофуранилалкокси или пиридинилалкокси;
К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкокси, алкиламино, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксетанил, алкилсульфонил или оксетанил;
или К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидрохинолинил или алкилтетрагидрохинолинил; один из К3 и К4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(СК5К6)т(СК7К8)и-К9;
или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, 1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, тиоморфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил или 1гидроксиалкилпирролидинил;
К5 и К6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и фенила;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или тетрагидропиранил;
К7 и К8 независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкила;
К9 представляет собой, гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, алкиламинокарбонил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, алкоксипиридинил, пиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиалкилпиперидинил, изоксазолил или пиперидинил; т представляет собой 0 или 1; и и представляет собой 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемым солям или эфирам.
Конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, галофенилалкил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси или пиридинилалкокси.
Дополнительное конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, галофенил, галофенилалкил, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси или тетрагидрофуранилалкокси.
Еще одно дополнительное конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкилалкокси, галофенил, галофенилалкил, тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилалкокси.
Другим конкретным воплощением изобретения является соединение формулы (I), где К1 представляет собой циклопропилметокси, хлорфенил, фторфенилметил, фторхлорфенил или тетрагидрофуранилалкокси.
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, циклоал- 4 023287 кил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино или гидроксиоксетанил является особенно интересующим.
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, галоалкиламино, тетрагидропиранил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, галоазетидинил, тетрагидрофуранил или циклоалкиламино является дополнительно особенно интересующим.
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, метил, трифторметил, циклопропил, циклопентил, бис-(трифторэтил)амино, тетрагидропиранил, пирролидинил, метилпирролидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, тетрагидрофуранил или циклопропиламино представляет собой конкретное воплощение настоящего изобретения.
Соединение формулы (I), где К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют диметилтетрагидрохинолинил представляет собой дополнительное конкретное воплощение настоящего изобретения.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, трифторметила, циклопропила, циклопропилметила и фенила, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил.
Изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), где К7 и К8 независимо выбраны из водорода и метила.
Изобретение дополнительно относится, в частности, к соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, алкиламинокарбонил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил или пиперидинил.
Соединение формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, карбоксил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, алкоксиалкокси или пиперидинил представляет собой конкретное воплощение настоящего изобретения.
Соединение формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, метил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, метоксиметокси или пиперидинил представляет собой другое конкретное воплощение настоящего изобретения.
Конкретные соединения настоящего изобретения выбраны из Метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат;
- 5 023287
Метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат;
6-(4-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
Метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат;
Метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2метилпропаноат;
Метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат; 2-[(6-циклогексил-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-метил-пропионовой кислоты метиловый эфир;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбонил]-амино}2-метил-пропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид; 6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-2метил-пропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1гидроксиметил-3-метил-бутил)-амид;
(6-циклопропилметокси-5-пиррол идин-1 -ил-пиридин-2-ил)-( 1,1 -диоксид отетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)-метанон;
(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-тиоморфолин-4-илметанон;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-илэтил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-ил)-амид; 6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(3-метил[1.2.4] тиадиазол-5-ил)-этил]-амид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -диметилкарбамоил-1 -этилпропил)-амид;
6-циклогексил-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
- 6 023287 [5-метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)-пиридин-2-ил]-пиперидин-1-ил-метанон; 6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)-амино]-2метил-пропионовой кислоты метиловый эфир;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(З-метил-изоксазол-5ил)-этил]-амид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -гидроксиметил-пропил) амид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-З-ил)-амид;
(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон;
6-циклопропилметокси-5-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-пиррол идин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоил-этил)-амид;
6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид; 6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
(5-циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)-метанон;
5- циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоил-этил)-амид;
6- (3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин1-иламид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)-амид;
- 7 023287
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- (4-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид; 6-циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 иламид;
[6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пирид ин-2-ил]-( 1,1 -диоксид отетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)-метанон;
6-(3-хлор-фенил)-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-илэтил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-илэтил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид; 5-циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-2циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 (5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)-амид;
6- (3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3-метил-1 -тиазол-2-илбутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5- хлор-6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-илэтил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-илэтил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол2-ил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(4,5дигидро-оксазол-2-ил)-1-метил-этил]-амид;
- 8 023287
6-циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3-метил-1 тиазол-2-ил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2-циклопропил1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
5- хлор-6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид;
6- (3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-илэтил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 [1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
6-(4-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1 -метилкарбамоилпропил)-амид;
6-(циклопропилметокси)-5-(1,1-диоксидо-1,2-изотиазол ид ин-2-ил)-1Ч-[2-(1,3-тиазол2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-метанон;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоил-этил)-амид; 6-(3-хлор-фенил)-5-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2ил-этил)-амид;
- 9 023287
5- хлор-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1[1.2.4] оксадиазол-3-ил-этил)-амид;
6- циклогексил-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-циклогексил)-амид; 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-метилкарбамоил-этил)-амид;
5- хлор-6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-111 ,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)-амид;
6- (3-хлор-фенил)-5-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2ил-этил)-амид;
5- хлор-6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоил-пропил)-амид;
2-[(6-циклогексил-пиридин-2-карбонил)-амино]-циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)-амид;
6-циклопентил-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 оксазол-2-ил-этил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил 2-циклопропил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6- (3-хлор-фенил)-5-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
- 10 023287
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
5-хлор-6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-илэтил)-амид;
5- хлор-6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метилбугил)-амид;
6- (3-хлор-фенил)-5-циклопентил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
5-хлор-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-бромо-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2циклопропил-этил)-амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
6- цикл опропилметокси-5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол2-ил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2метокси-этокси)-1,1 -диметил-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-3-метил-бугил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 [1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)-амид;
- 11 023287
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)-амид;
6-циклогексил-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиметил-циклогексил)-амид; 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-(3-хлор-фенил)-5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 метил-1-оксазол-2-ил-этил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-циклопентил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол2-ил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 оксазол-2-ил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2циклопропил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5-циклопропиламино-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амид; 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-циклогексил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклолропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
- 12 023287
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амид;
6- (3-хлор-фенил)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 -диметил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-(2-метокси-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-3-метил-бугил)-амид;
7.7- диметил-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты ((П)-2-циклопропил2- гидрокси-пропил)-амид;
7.7- диметил-1\1-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксамид;
1М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксамид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-амид;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-((3)-2гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-метанон;
6-циклопропилметокси-5-(3-гидрокси-оксетан-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-(3-хлор-фенил)-5-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(3-хпор-фенил)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2(2-метокси-этокси)-1,1 -диметил-этил]-амид;
5-циклопропил-6-(2-метокси-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)-амид;
5- циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил3- метил-бутил)-амид;
6- (3-хлор-фенил)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
- 13 023287
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(2-метокси-этоксиметил)-этил]-амид; 5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-6-(2-метокси-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (2гид рокси-1,1-диметил-этил)-амид;
6- цикл опропилметокси-5-(1-гид рокси-циклобутил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 5-циклопропил-6-(2-метокси-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
5-[Бис-(2,2,2-трифтор-этил)-амино]-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- (3-хлор-фенил)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8) 2-циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-[Бис-(2,2,2-трифтор-этил)-амино]-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; М-(2-цианопропан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; (3)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1оксобуган-2-ил)пиколинамид;
N-(1 -амино-2,3-д иметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
N-(1 -амино-2-метил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-Зил)циклобутил)пиколинамид;
(8)-М-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
(П)-М-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
(К)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-(1-гидрокси-4-метилпентан-2ил)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-(1(гидроксиметил)циклопентил)пиколинамид;
- 14 023287
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-1Ч-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропан-2-ил)пиколинамид;
5-бромо-6-(4-фтор-фенокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3метил-бутил)-амид;
N-(1 -амино-2,4-д иметил-1 -оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
N-(1 -амино-3,3-диметил-1-оксоб утан-2-ил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (4карбамоил-тетрагидро-пиран-4-ил)-амид;
(5)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-(4-метил-1-(метиламино)-1оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(5)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-1Ч-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1оксопентан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-М-((8)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-М-((8)-4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-М-((5)-4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
14-((8)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(4-фтор-фенокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5-бромо-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-циклопропил-М-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-М-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амид;
(8)-6-(3-хлорфенил)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2ил)пиколинамид;
(8)-6-(3-хлорфенил)-М-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2ил)пиколинамид;
- 15 023287
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-14-(4-гидрокси-2-метилбутан-2ил)пиколинамид;
(5)-5-циклопропил-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(5)-5-циклопропил-14-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(-)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
(+)-5-цикпопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
5-циклопропил-14-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид;
(5)-14-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид;
(5)-5-циклопропил-14-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-14-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(5)-5-циклопропил-Ы-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(3)-14-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамид;
(5)-14-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамид;
5- (3,3-дифторазетидин-1 -ил)-14-((5)-3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобуган-2-ил)6- ((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2этилбугановая кислота;
(5)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-14-(3,3-диметил-1(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(5)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-14-(4,4-диметил-1(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(5)-6-(3-фторфенил)-14-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид; (3)-Ы-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-(3(трифторметил)фенил)пиколинамид;
(5)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-14-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2ил)пиколинамид;
(3)-14-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3фторфенил)пиколинамид;
(3)-14-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутак-2-ил)-6-(3(трифторметил)фенил)пиколинамид;
(5)-14-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобуган-2-ил)-6-<3метоксифенил)пиколинамид;
(3)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2ил)пиколинамид;
(5)-5-циклопропил-6-(14ИКлопропилметокси)-14-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3ил)этил)пиколинамид; и (П)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-14-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3ил)этил)пиколинамид;
- 16 023287
Дополнительные конкретные соединения формулы (I) выбраны из
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-(3-хлор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид; 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 гидроксиметил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-{2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)-амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 метилкарбамоил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)-амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3-метил-1 тиазол-2-ил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
- 17 023287
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2-циклопропил-этил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6- цикпопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 -циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил3-метил-бутил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоковой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(2-метокси-этоксиметил)-этил]-амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-[Бис-(2,2,2-трифтор-этил)-амино]-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид;
(8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(8)-М-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид;
М-((8)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((П)-1 гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амид;
(8)-5-циклопропил-М-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(ЗП)циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид; 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2этилбутановая кислота; и (3)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-1\1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2ил)пиколинамид.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к оединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, галофенилалкил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, пиридинилалкокси, гидроксигалоалкилокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, галофенил, галофенилалкил, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил,
- 18 023287 тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, гидроксигалоалкилокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циколалкилалкокси, галофенил, галофенилалкил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, галоалкокси, гидроксилгалоалкокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклопропилметокси, хлорфенил, фторфенилметил, фторхлорфенил, тетрагидропиранилметокси, тетрагидрофуранилметокси, пентафторпропилокси, трифторгидроксибутилокси, фторфенилгидроксиметил, бутилсульфанил или бутилсульфонил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксетанил или 6-окса-1азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, галоалкиламино, тетрагидропиранил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, галоазетидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой водород, метил, трифторметил, циклопропил, цциклопентил, бис-(трифторэтил)амино, тетрагидропиранил, пирролидинил, метилпирролидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, тетрагидрофуранил или циклопропиламино или 6-окса-1азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, трифторметила, циклопропила, циклопропилметила, фенила, фторфенила и пиридазинила, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, тетрагидропиранил или циклопропил;
соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, пиперидинил, галоазетидинилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил или алкил;
соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, карбоксил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, алкоксиалкокси, пиперидинил, циано, пиридинил, галоазетидинилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, алкоксикарбонил или алкил;
соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, метил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, метоксиметокси пиперидинил, циано, пиридинил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, диметиламинокарбонил, метоксикарбонил, Ы-метил-Νэтиламинокарбонил, дифторазетидинилкарбонил или метил;
соединению формулы (I), где т представляет собой 1; и соединению формулы (I), где η представляет собой 0.
- 19 023287
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из
5- циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
2-({5-[Бис-(2,2,2-трифтор-этил)-амино]-6-циклопропилметокси-пиридин-2карбонил}-амино)-2-этил-бугановой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид;
б-циклопропил-б-циклопропилметокси-пиридин-г-карбоновой кислоты ((-)метилкарбамоил-фенил-метил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)диметилкарбамоил-фенил-метил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)диметилкарбамоил-фенил-метил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3диметил-1-метилкарбамоил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1-метилкарбамоил-бутил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6- (3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбонил]-амино}2-этил-бугановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1 -аза-спиро[3.3]гепт-1 -ил)-пирид ин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
- 20 023287
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((Р)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-3-ил-этил)-амид;
2- этил-2-[[6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2-карбонил] амино}-бутановой кислоты метиловый эфир;
(5)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-3,3диметил-бутановой кислоты метиловый эфир;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2,2трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-3-метил1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бугил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-З-метил1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-пропил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1 -(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-пропил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-цианометил-метил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1 -циано3- метил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-цианоциклопропил-метил)-амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
5- циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбокил)-амино]-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-этилбутановая кислота;
6- (тетрагидро-пиран-4-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид;
2-этил-2-{[6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2карбонил]-амино}-бутановой кислоты этиловый эфир;
- 21 023287
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (диметилкарбамоил-фенил-метил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-{3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2-циклопропил-1 -диметилкарбамоил-этил)-амид; 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
(8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)амино]-пропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этил-пропил)-амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)-пиридин-2карбонил]-амино}-2-этил-бутановой кислоты этиловый эфир; 6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -диметилкарбамоил-1 -этил-пропил)-амид;
2-[(5-бромо-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-этил-бутановой кислоты этиловый эфир;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]амино}-2-этил-бутановой кислоты этиловый эфир;
6-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксо-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-амино}-2-этил-бутановой кислоты метиловый эфир; (3)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-4-метилпентановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-3-метил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [З-метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
- 22 023287
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(азетидин1 -карбонил)-1-этил-пропил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -этил-1 -(2метокси-этилкарбамоил)-пропил]-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -этил-1 (этил-метил-карбамоил)-пропил]-амид;
6- (4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 -карбамоил-3-метил-бутил) амид;
6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((Н)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2ил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амид;
5-бромо-6-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
5-бромо-6-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (3тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)-амид;
5-бромо-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (З-тиазол-2-илоксетан-3-ил)-амид;
5-бромо-6-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 (циклопропилметил-карбамоил)-1-этил-пропил]-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 пиридин-2-ил-этил)-амид;
6- (4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3,3-диметил-1 метилкарбамоил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(3,3дифтор-азетидин-1-карбонил)-1-этил-пропил]-амид;
5- (3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)-амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-5-оксо-пирролидин-3-ил)-амид;
- 23 023287
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-этилбугановая кислота;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диоксо-тетрагидро-1А6-тиофен-3-ил)-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты М'-(1>1-Диоксо-тетрагидро-1А6-тиофен-3-ил)-гидразид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(4-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-6-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-пиридин-2карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(5-амино[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1 -метил-этил]-амид;
6- (2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1-метилкарбамоил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)карбамоил-фенил-метил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1гидроксиметил-3-метил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол2-ил-оксетан-3-ил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2диметил-1-тиазол-2-ил-пропил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(3,3-дифтор-азетидин-1 -карбонил)-1 -этил-пропил]-амид; 6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты N'-(1,1-диоксо-тетрагидро-1А6· тиофен-3-ил)-гидразид;
- 24 023287
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(3-амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1 -метил-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1 -(3,3-дифтор-азетидин-1 -карбонил)-2,2-диметил-пропил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоковой кислоты [(8)-1 -(3,3-дифтор-азетидин-1 -карбонил)-3-метил-бутил]-амид; 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
5-циклопропил-6-((В)-3-гидрокси-1-трифторметил-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
5- циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-бутокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (З-метил-1 -пиридин-2-ил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(3,3дифтор-азетидин-1 -карбонил)-1 -этил-пропил]-амид; 6-[(4-фтор-фенил)-гидрокси-метил]-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6-[(4-фтор-фенил)-гидрокси-метил]-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-3-метил-1 (5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
5-циклопропил-6-((8)-3-гидрокси-1-трифторметил-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
5- циклопропил-6-((8)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-бутокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (З-метил-1 -пиридазин-3-ил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3-оксо-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1 циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-метил-1-пиридин-3-ил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил2-циклопропил-этил)-амид;
- 25 023287
5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)карбамоил-(4-хлор-фенил)-метил]-амид;
6- (2-метил-пропан-1 -сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил3-метил-бутил)-амид;
6-изобутилсульфанил-пирид ин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метилбутил)-амид;
5- циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид;
2-{[5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-2-этил-бутановая кислота;
6- циклопропилметокси-5-(3-оксо-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(2-метил-пропан-1 -сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-З-метил-1 -(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
(8)-2-{[5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-4-метилпентановая кислота;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-пиридин-2-карбонил]-амино}2-этил-бутановая кислота;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 (4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (З-метил-1 -пиримидин-2-ил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3-метилсульфанил-пропил)-амид; 6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 -(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(3)-3метил-1-[(7-нитро-диметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)-метил]-бутил}-амид;
- 26 023287
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1 -карбамоил-3-метансульфонил-пропил)-амид;
5- циклопропил-6-изобугилсульфанил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6- (3-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (3метансульфонил-1,1 -диметил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 (5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5- циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-2-циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((П)-3-метил-1 -пиридазин-3-ил-бутил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3-метил-1 -пиридазин-3-ил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -этил-1 -(2гидрокси-этилкарбамоил)-пропил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
2-{[5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-2этил-бутановой кислоты этиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3,3-диметил-1-метилкарбамоил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2-оксотетрагидро-фуран-3-ил)-амид;
- 27 023287
Л/-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-Л/циклопропилметил-гидразинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир; 5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2-диметил-1-метил карбамоил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этил)-амид;
(5)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-4-метилпентановой кислоты трет-бутиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1 -сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты третбутиламид;
5- циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (З-метил-оксетан-З-ил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-оксо[1,3]оксазинан-3-ил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1 -метил-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)карбамоил-цикпопропил-метил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)карбамоил-циклопропил-метил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-карбамоил-циклопропил-метил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-карбамоил-циклопропил-метил)-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -трифторметил-циклопропил)-амид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-2циклопропил-1-(3-гидрокси-пирролидин-1-илкарбамоил)-этил]-амид; (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-2циклопропил-1 -(3-гидрокси-пиррол идин-1 -илкарбамоил)-этил]-амид;
(+)-5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; и (-)-5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид.
- 28 023287
Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из
5-циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2циклопропил-1-д иметил карбамоил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)диметилкарбамоил-фенил-метил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-3,3д иметил-1 -метил карбамоил-бутил)-амид ;
6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3-ил)-метил]-амид;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбонил]-амино}2-этил-бутановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-д иметил-1-метил карбамоил-бутил)-амид;
2- этил-2-{[6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2-карбонил]амино}-бутановой кислоты метиловый эфир;
(8)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-амино]-3,3диметил-бутановой кислоты метиловый эфир;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1 -циано3- метил-бутил)-амид;
(8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)аминофпропионовой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоил-пропил)-амид;
6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил)-амид;
- 29 023287
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -этил-1(этил-метил-карбамоил)-пропил]-амид;
6- (4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2ил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(3,3дифтор-азетидин-1-карбонил)-1-этил-пропил]-амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
5- циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1-метилкарбамоил-бутил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(3,3-дифтор-азетидин-1 -карбонил)-1 -этил-пропил]-амид;
5- циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-бутокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(3,3дифтор-азетидин-1-карбонил)-1-этил-пропил]-амид; 6-[(4-фтор-фенил)-гидрокси-метил]-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-((3)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-бутокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-метил-1-пиридин-3-ил-бутил)-амид;
5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил 2-циклопропил-этил)-амид;
5-циклопропил-6-цикпопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амид;
5- циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид;
6- цикл опропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-цикпопропил-1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
- 30 023287
6-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 -(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(3)-3метил-1-[(7-нитро-диметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)-метил]-бутил}-амид; 5-циклопропил-6-изобутилсульфанил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
5- циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -метил-1 -(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амид; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-3-метил-1 -пиридазин-3-ил-бутил)-амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этил)-амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)карбамоил-циклопропил-метил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-трифторметил-циклопропил)-амид; и (+)-5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены, например, общими способами синтеза, описанными ниже.
В следующих далее схемах и пояснениях, К?-К4 обладают значениями, если не указано иного, К1-К4, как определено выше.
Связывающими реагентами для взаимодействия соединений формулы II с кислотами формулы III являются, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СО!), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ССС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΏΟ), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТи), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-НН№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТи) или О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТи). Конкретным связывающим реагентом является НВТи. Подходящие основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и, в частности, Νметилморфолин.
Синтез соединений общей формулы (I) может, например, быть выполнен в соответствии со следующими далее схемами.
Следуя способу в соответствии со схемой 1, соединение АА (X = С1, Вг, I, трифторметансульфонат; К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.У. Сгееие и соавт., Рго1есйуе Сгоирз ΐη Огдатс СНетьПу, 1оНп \\п1еу апб Зоп§ Шс. \е\у Уогк 1999, 3гб ебйюп) может использоваться в качестве исходного вещества. АА является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом, может быть синтезировано, как описано на схемах 3 и 6 или как описано в экспериментальной части.
- 31 023287
Соединение АС может быть получено из АА посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия а), в частности арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трефинилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АС при условиях, описанных в литературе, таких как, например, посредством реакции гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Сапонификация эфира общей формулы АС (К' Ψ Н) с помощью способов, хорошо известных квалифицированному специалисту - с использованием, например, водных ЫОН, ΝαΟΗ или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температуре кипения используемого растворителя - приводит к кислоте общей формулы II (стадия Ь).
Соединение I может быть получено из II и соответствующего амина или гидразина формулы III посредством реакций образования подходящей амидной связи (стадия с). Эти реакции изветны в уровне техники. Например, для проведения такой трансформации могут использоваться связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СО^, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕОС1), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Л,Н№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТи) и О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ). Подходящим способом является, например, использование НВТИ и основания, например Ν-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Альтернативно, эфиры общей формулы АА (К' Ψ Н) могут быть омылены с помощью способов, хорошо известных квалифицированному специалисту - с использованием, например, водных ЫОН, ΝαΟΙ I или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температуре кипения используемого растворителя - с получением кислот общей формулы ΑΏ (стадия Ь').
Соединения АЕ могут быть получены из ΑΏ и соответствующего амина или гидразина формулы III посредством реакций образования подходящей амидной связи (стадия с'). Эти реакции известны в уровне техники. Например, для проведения такой трансформации могут использоваться связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СО^, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕОС1), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Л,Н№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) и О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ). Подходящим способом является, например, использование НВТИ и основания, например Ν-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Соединение I может быть получено из АЕ посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия а'), в частности арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трефинилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформи- 32 023287 рован в соответствующие родственные алкилы АЕ при условиях, описанных в литературе, таких как, например, посредством реакции гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Амины или гидразины III являются как коммерчески доступными, так и описанным в литературе, могут быть синтезированы квалифицированным в уровне техники специалистом или как описано в экспериментальной части.
Если одно из исходных соединений, соединения формул АА, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз ίη Огдашс СИепчзЦу, 1оИп УПеу апб 8опз ^с. Νο\ν Уогк 1999, 3м ебйюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул АА-АЕ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 2, соединение ВА (К' = Н, метил, этил, изопропил, третбутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз ιη Огдашс Сйеш1§1гу, 1оИп УПеу апб 8опз ^с. Νο\ν Уогк 1999, 3м ебйюп) может использоваться в качестве исходного вещества. ВА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение ВВ может быть получено из ВА посредством окисления подходящим окислительным реагентом в условиях, известных квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия а), например обработкой 3-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре.
Конверсия соединения ВВ в 6-хлоро или 6-бромо-пиколин АА' (X = С1, Вг) может быть достигнута, например, посредством обработки фосфорилтрихлоридом или трибромидом как при отсутствии дополнительного растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и точкой кипения растворителя, или в других условиях, известных из литературы (стадия Ь).
6-Хлор- или бромо-пиколин АА' (X = С1, Вг) может быть трансформирован в соединение ΒΌ посредством взаимодействия с подходящим замещенным первичным или вторичным спиртом ВС в присутствии основания, например гидрида натрия, с или без инертного растворителя, например диметилформамида, при температуре в диапазоне от комнатной до температуры кипения растворителя, в частности, при комнатной температуре (стадия с). Альтернативно, соединение АА' может быть конвертировано в аминопроизводные ΒΌ с помощью обработки амином ВС с помощью способов, широко известных в уровне техники (стадия с), например, с использованием катализируемой палладием реакции аминирования с ацетатом палладия(П)/2-(бициклогексилфосфино)бифенилом в качестве каталитической системы в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при кипении с обратным холодильником.
Соединение ΒΌ может быть дальше трансформировано в соединение I посредством: ΐ) сапонификации (для соединений ΒΌ с К' ф Н), как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия ά); ΐΐ) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Альтернативно, соединение АА' (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая
- 33 023287 защитная группа, описанная, например, у Т.№. Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз ίη Огдашс Сйеш1з!гу, 1оИп АПеу апд 5опз 1пс. Ые\т Уогк 1999, 3Ы едШоп) может быть: ΐ) конвертировано в его кислотные производные АА' (К' = Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) трансформировано в соответствующий амид или гидразид посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; и ίίί) может взаимодействовать со спиртом ВС, как описано на стадии с с получением соединения I.
Если одно из исходных соединений, соединения формул ВА, ВС или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.’ЭД’. Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз т Огдашс Сйеш1з1гу, 1оИп АПеу апд 5опз ^с. Ые^ Уогк 1999, 3гд едйюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул ВА-ΒΏ, АА', II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 3, соединение СА (К' = Н, метил, этил, изопропил, третбутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.’ЭД’. Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз т Огдашс Сйеш1з!гу, 1оИп АПеу апд 5опз Етс. Ые\т Уогк 1999, 3гд едгйоп) может использоваться в качестве исходного вещества. СА является коммерчески доступным (например, для К' = метил: 5-бромо6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир САЫ 1214353-79-3), описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение АА может быть получено из СА посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например, органотрифторборатной соли калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П)/бутил-1адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трефинилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-дрр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно, соединение СВ также может быть амином или амидом, которые связываются с СА посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения раствори- 34 023287 теля. Альтернативно, соединение СВ также может быть сульфонамидом, который вступает в катализируемое медью (I) взаимодействие с СА с образованием АА в соответствии с методиками, описанными в литературе, например, с использованием йодида меди(1) и 1,3-ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диона в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при повышенных температурах, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенилсодержащий К2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АА при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Соединение АА' может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) взаимодействия с соединением ВС с образованием соединения ВИ, как описано на стадии с схемы 2; ίί) омыления, как описано на стадии Ь схемы 1; и ίίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Более того, соединение СА может быть конвертировано в соединение СС посредством обработки соединением ВС, как описано на стадии с схемы 2 (стадия Ь).
Последующая трансформация соединения СС в соединение ВИ может быть достигнута как описано для конверсии СА в АА (стадия а).
Соединение ВИ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Альтернативно, соединение СС (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е! а1., Рго!ес!ке Сгоирк ш Огдашс СЬет1к!гу, 1оНп \Убеу апб 8опк Шс. №\ν Υо^к 1999, 3гб ебйоп) может быть: ί) конвертировано в его кислотные производные СС (К' = Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) трансформировано в соответствующий амид или гидразид СИ посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; и ίίί) может взаимодействовать с СВ, как описано на стадии а с получением соединения I.
Более того, соединение I также может быть синтезировано с применением следующей последовательности реакций: ί) сапонификация соединения СА (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е! а1., Рго!ес1ке Сгоирк ш Огдашс СбюпикЦу, 1оНп \Убеу апб 8опк Шс. №ет Υо^к 1999, 3гб еб111оп) в его кислотное производное СС (К' = Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) конверсия соответствующего амида или гидразида посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; ίίί) взаимодействие с соединением СВ, как описано на стадии а; и ίν) взаимодействие с соединением ВС, как описано на стадии с. Необязательно, стадия ίίί) и стадия ίν) могут быть поменяны местами.
Если одно из исходных соединений, соединения формул СА, СВ и ВС содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Сгеепе е! а1., Рго!ес!ке Сгоирк ш Огдашс СЬет1к1гу, 1оНп \Убеу апб 8опк Шс. №ет Υо^к 1999, 3гб ебйоп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СА, СВ или ВС содержит хиральные центры, пиколины формулы АА и ВИ могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 4, соединение СС (К' = Н, метил, этил, изопропил, третбутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е! а1., Ргсбесбуе Сгоирк ш Огдашс СЬет1к!гу, 1оНп \Убеу апб 8опк Шс. №ет Υо^к 1999, 3гб ебйоп) может использоваться в качестве исходного вещества. СС является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано посредством способов, описанных на схеме 3 или посредством других способов, известных квалифицированным в области техники специалистам.
- 35 023287
Соединение ΒΏ может быть получено из СС посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например органотрифторборатной соли калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трефинилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы ΒΓ) при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Альтернативно, соединение СС может быть конвертировано в аминопроизводные ΒΓ) посредством обработки амином ВС с помощью способов, широко известных в уровне техники (стадия Ь), например, с использованием катализируемого палладием аминирования с ацетатом палладия(11)/2(бициклогексилфосфино)бифенилом, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при кипении с обратным холодильником или посредством использования трис(дибензилиденацетон)дипалладий/гас-В1ЫАР (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 100°С. Возможно, соединение ВС также может быть амидом, который связывают с СС посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен, и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Соединение СС может, более того, взаимодействовать с кетоном ЭЛ (К2 = алкил, циклоалкил или оксиоксетанил) с получением соединения ΒΏ, следуя методикам, известным квалифицированному в уровне техники специалисту, например: ΐ) обработка η-бутиллитием в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре -78°С; и) добавление кетона ЭЛ или возможно другого подходящего электрофила при температурах между -78°С комнатной температурой (стадия с).
Соединение ΒΏ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ΐ) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1; и) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Если одно из исходных соединений, соединения формул СС, СВ, ВС или ЭЛ, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Огеепе βΐ а1., Рго!;есйуе Сгоирз ίη Огдашс Сйеш1з1ту, 1ойп ШПеу апб 8опз 1пс. ЫеА Уогк 1999, 3Ы еШИоп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СС, СВ, ВС или ЭЛ, содержит хиральные центры, пиколины формулы ΒΓ) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
- 36 023287
Следуя способу в соответствии со схемой 5, соединение АА (К' = Н) может использоваться в качестве исходного вещества. АА является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано, как описано на схеме 2 или посредством других способов, известных квалифицированным в области техники специалистам.
Соединение ЕА может быть получено из АА например, обработкой сульфитом натрия в смеси этанола и воды при температуре 180°С в закрытой пробирке или путем использования альтернативных условий, известных квалифицированным специалистам (стадия а).
Последующая этерификация ЕА в соединение ЕВ (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа (Р), как описано, например, в Т.^. Сгеепе е! а1., РоДесШе Огоирз ΐπ Огдашс СИепчзИу, 1оЬп \\'Пеу апд 8опз 1пс. \е\у Уогк 1999, 3гд едШоп) может быть выполнена, например, с использованием раствора хлороводорода в метаноле при комнатной температуре или посредством альтернативных способов, описанных, например, у Т.^. Огеепе е! а1., Рго1есйуе Огоирз ш Огдашс СИепчзИу, 1оЬп \Υί 1еу апд 8опз 1пс. \е\у Уогк 1999, 3гд едШоп (стадия Ь).
Сульфоновая кислота ЕВ может быть конвертирована в сульфонамид ΕΌ, после предварительной активации, например, посредством тионилхлорида и ДМФ в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температурах между 0°С и точкой кипения растворителя, в частности при 40°С, с образованием соответствующего хлорида сульфоновой кислоты, посредством взаимодействия с подходящим амином ЕС (К1 = алкил, К1 = алкил или К1 и К1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин), в частности, при комнатной температуре или путем использования любых других способов, известных квалифицированным специалистам (стадия с).
Соединение ΕΌ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ΐ) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия д); ΐΐ) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул АА, ЕС или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Огеепе е! а1., РгоШсИте Огоирз ш Огдашс СИечизНу, 1оЬп \\'Пеу апд 8опз Шс. \е\у Уогк 1999, 3гд есИиоп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул АА, ЕА-ΕΌ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 6, соединение ЕЛ (X = С1, Вг, I, трифторметансульфонат; К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Огеепе е! а1., РпДесИте Огоирз Ш Огдашс СИечизНу, 1оЬп \\'Пеу апд 8опз Шс. \е\у Уогк 1999, 3гд едШоп) может использоваться в качестве исходного вещества. ЕА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
- 37 023287
Соединение ВА может быть получено из РА посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например органотрифторборатной соли калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и, более конкретно, смесей ацетата палладия (М)/трефинилфосфина или комплексов хлорид палладия(11)-йрр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, соединение СВ также может быть амином или амидом, который связывают с РА посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенилсодержащий К2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы ВА при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителедаком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Соединение ВВ может быть получено из ВА посредством окисления подходящим окислительным реагентом как описано на стадии а схемы 2 (стадия Ь).
Конверсия соединения ВВ в 6-хлоро- или 6-бромо-пиколин АА' (X = С1, Вг) может быть проведена, как описано на стадии Ь схемы 2 (стадия с).
Соединение АС может быть получено из АА' посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия ά), в частности арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и, более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трефинилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-йрр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АС при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Соединение АС может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ΐ) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия е); ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия ί).
Если одно из исходных соединений, соединения формул РА, СВ, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.’ЭД’. Сгеепе е! а1., Рго1есйуе Сгоирз ΐπ Огцашс Сйеш18йу, .Ιοίιη А|1еу апй δοπδ Εκ. Νο\ν Уогк 1999, 3Γά ебй ίίοπ) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул РА, СВ, ВА, ВВ, АА', АВ, АС, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на
- 38 023287 свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 7, соединение СА может использоваться в качестве исходного вещества. СА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение СВ может быть получено из СА посредством окисления подходящим окислительным реагентом в условиях, известных квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия а), например, обработкой 3-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре.
Конверсия соединения СВ в 6-хлоро или 6-бромо соединение СС (X = С1, Вг) может быть достигнуто, например, посредством обработки фосфорилтрихлоридом или трибромидом как при отсутствии дополнительного растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и точкой кипения растворителя или в других условиях, известных из литературы (стадия Ь).
Гидролиз соединения СС приводит к пиколину СУ) и может проводиться в кислотной или щелочной среде, известной квалифицированным специалистам, например, посредством обработки водным раствором гидроксида натрия при 100°С (стадия с).
Соединение II может быть получено из СУ) посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия ά) как описано на стадии ά схемы 6. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы II при условиях, описанных в литературе таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре. В случае, когда кислотная группа соединения СУ) несовместима с условиями, используемыми для введения группы К1, подходящие защитные группы, такие как эфирные защитные группы, например, метиловый эфир, могут быть введены перед стадией ά и удалены на последующих стадиях синтеза. Введение и удаление защитных групп может проводиться подходящими способами, известными в уровне технике (более подробно см. Т.^. Сгеепе е! а1., Рго1еейуе Сгоирз ΐη Огдаше Сйеш1з!гу, .1оИп ШПеу αηά Зопз Ус. №а Уогк 1999, 3Γά θάΐίΐοη).
Дальнейшая конверсия соединения II в соединение I может проводиться в условиях образования амидной связи, как показано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул СА, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.'ЭД’. Сгеепе е! а1., Рго1еейуе Сгоирз ΐη Огдаше Сйеш1з!гу, .1оИп ШПеу αηά 8опз Ус. №а Уогк 1999, 3Γά еά^ί^οη) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СА-СЭ, АВ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 8, соединение НА может использоваться в качестве исходного вещества (К10 = водород или алкил; К11 = водород или алкил). НА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
- 39 023287
Соединение НС может быть получено из НА с использованием способов, описанных в литературе, например, обработкой метилпропиолатом в аммиаке при повышенных температурах в автоклаве (стадия а).
Конверсия соединения НС в ΗΏ может быть выполнена, например, с использованием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температурах предпочтительно между -50°С и комнатной температурой или с использованием любого другого подходящего способа, известного квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия Ь). Альтернативно, другие группы, отличные от трифторметансульфоната, подходящие для трансформации ΗΏ в НЕ могут быть введены, следуя методикам, описанными в литературе.
Соединение НЕ (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа) могут быть синтезированы из ΗΏ через катализируемое палладием карбонилирование с использованием палладиевого катализатора, такого как комплексы хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) в атмосфере угарного газа, предпочтительно при давлении 70 бар, в присутствии амина, такого как триэтиламин, в системе растворителей, состоящей, например, из метанола и этилацетата, при повышенных температурах (стадия с).
Соединение НЕ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ΐ) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия ά); ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул НА или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Огеепе е! а1., Рго1ес11уе Огоирз ΐη Огдашс Сйеш18йу, 1ойп ШПеу апб δοπδ ^с. Νο\ν Уогк 1999, 3Γά ебйюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул НА, НС-НЕ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 9, коммерчески доступный 5-бромо-6-метилпиридин-2карбонитрил ГА (САК 1173897-86-3) может использоваться в качестве исходного вещества. На схеме 9 К1 представляет собой бензил или галобензил; К1 представляет собой фенил или галофенил.
- 40 023287
Соединение ГО может быть получено из ГА. посредством обработки соединением СВ, как описано на стадии а схемы 6 (стадия а).
Дальнейшая трансформация ГО в ГС может быть достигнута посредством окисления подходящим окислительным реагентом, как описано на стадии а схемы 7 (стадия Ь).
Конверсия Ν-оксида ГС в спирт ГО может быть выполнена в условиях, хорошо известных квалифицированному в уровне техники специалисту, например, посредством взаимодействия с ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при комнатной температуре, и последующей обработкой основанием, таким как гидроксид натрия (стадия с).
Реакции конвертации спирта ГО в соединение ГО, содержащее уходящую группу (Υ = С1, Вг или другая подходящая уходящая группа) хорошо описаны в литературе и известны квалифицированным в уровне техники специалистам (стадия й). Например спирт ГО может быть трансформирован в соединение ГО с Υ = Вг посредством взаимодействия с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах между 0°С и точкой кипения растворителя, предпочтительно при 40°С.
Конверсия соединения ГО в соединение ГР может, например, быть проведена посредством связывания подходяще замещенных арилметаллических соединений формулы АВ', в частности арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трефинилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)йрр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан (стадия е).
Нитрил ГО может быть гидролизован до кислоты II с использованием способа, описанного на стадии с схемы 7 (стадия ί).
Дальнейшая конверсия соединения II в соединение I может быть проведена в условиях образования амидной связи, как показано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул СВ, АВ' или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Сгеепе е! а1., Рго1есйуе Сгоирз ίη Огцашс Сйет181гу, .1о1т АПеу апй δοηδ ГСс. Уогк 1999, 3гй ейй ΐίοη) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул ХЛ-ТР, СВ, АВ', II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Соединение I может быть дополнительно обработано для получения дополнительных соединений общей формулы I посредством известных в уровне техники способов. Некоторые примеры показаны на схеме 10. На схеме 10 К12 представляет собой изобутил, η представляет собой 0, 1 или 2.
Соединения общей формулы КВ (подгруппа I) может быть получено из соединений общей формулы КА (другая подгруппа I) посредством окислительных способов, хорошо известных из уровня техники, например, посредством реакции окисления Сверна с использованием ДМСО и подходящего активирующего агента, как например, оксалилхлорид, в инертном растворителе, как например, дихлорметан, в присутствии подходящего основания при температурах в диапазоне от -70°С до комнатной температуры.
Соединения общей формулы КО (подгруппа I) могут быть получены из соединений общей форму- 41 023287 лы КС (другая подгруппа I) посредством превращения спиртовой группы в азидную группу способами, известынми из уровня техники. Эта трансформация может, например, быть проведена посредством обработки раствором спирта в инертном растворителе, таком как ДМФ, с азидом натрия, трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода при повышенных температурах, как например 90°С. Дальнейшее превращение в соответствующий амин КЕ проводится восстановительными способами, хорошо известными из уровня техники, как например, восстановление борогидридом натрия в 2-пропаноле в присутствии 1,3пропандитиола и триэтиламина при комнатных температурах. Амины ΚΌ могут быть далее трансформированы в соединения общей формулы КР, посредством взаимодействия с 7-нитро-2,1,3-бензооксадиазол4-амином в инертном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от комнатной до точки кипения растворителя.
Если одно из исходных соединений, соединения формул КА или КС содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Сгеепе е! а1., Рго1есйуе Огоирз ΐπ Огдашс Сйеш1§1гу, 1оЬп ^йеу апб δοπ§ 1пс. №а Уогк 1999, 3м ебйюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул КА или КС содержит хиральные центры, пиколины формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему взаимодействие соединения формулы (А)
О
в присутствии ΝΗΚ3Κ4, связывающего агента, образующего амидную связь, и основания, где КЗ-К4 такие, как определено выше.
Примерами связывающего агента, образующего амидную связь являются Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ1), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС1), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Л,Н^,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) и О-бензотриазол-Л,Н^,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ).
Примерами подходящих оснований являются основные третичные амины, такие как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин.
Температура для реакции представляет собой, например, комнатную температуру.
- 42 023287
Подходящим способом является, например, использование НВТи и основания, например, Νметилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли является еще одним объектом настоящего изобретения.
Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики хронической боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли является еще одним объектом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), полученному в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.
Способ лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) также является объектом настоящего изобретения.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, содержащим соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем рН и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например, носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения. рН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) готовится в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматривающиеся в данном контексте включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перорально, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально, и, при желании для местного лечения, введение в очаг поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, на- 43 023287 пример, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Апзе1, Но\агС С., е! а1., Апзе1'з РЬаппасеиИса1 Эозаде Рогтз апС 1)гид ЭеНуегу 8уз1ешз. РЫ1аСе1рЫа: Ырртсо!!, УПНатз & УПктз, 2004; Оеппаго, А1£опзо К., е! а1. КеттдЮп: ТЬе Ачепсе апС РгасИсе о£ РЬагтасу. РЬПасЫрЬш: ЫрртсоЬ, ЦаШатз & АПктз, 2000; апС Ко\е, КаутопС С. НапСЬоок о£ РЬагтасеиЬса1 Ехсцчетз. СЫсадо, РЬагтасеиЬса1 Ргезз, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Далее изобретение проиллюстрировано следующим примерами, которые не ограничивают его. Примеры
Аббревиатуры.
Μδ = масс-спекрометрия; Е1 = электронная бомбардировка; КР = ионспрей, в соответствует Ε8I (электроспрей); ЯМР данные указаны в миллионных частях (δ) в отношении внутреннего триметилсилана и относятся к пропускаемому сигналу дейтерия из стандартного растворителя (С6-ДМСО, если не указано иного); константа связывания (б) дана в Герцах, тр = температура плавления; Ьр = температура кипения; ОША = Х-этиа-Х-изопропиапропан-З-амин; ДМФ = диметилформамид; ДМСО = диметилсульфоксид; Срр£ = 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; НАТи = 2-(3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-3-ил)1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат(У); НВТи = О-бензотриазол-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат; ВЭЖХ = ЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; т-СРВА = метахлорпербензойная кислота; К! = время задержки; ТВТи = О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х,Хтетраметилурония тетрафторборат; ТЕМРО = 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил радикал; ТГФ = тетрагидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография.
Пример 1. Метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Раствор 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САХ 863704-38-5, 0.2 ммоль), 2дихлорметилаланин метилового эфира (0.2 ммоль) и НВТи (САХ 94790-37-1, 114 мг, 0.3 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом центрифугированием и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением требуемого продукта вместе с некоторым количеством примесей (73 мг, 116%) в виде светло-желтого масла; Μδ (ЬС/Μδ): 333.1 (М+Н).
Пример 2. Метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(2хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САХ 887982-21-0) и 2-дихлорметилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 333.1 (М+Н).
Пример 3. 6-(4-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САХ 135432-77-8) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3- 44 023287 метанамин (ΟΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 357.1 (М+Н). Пример 4. Метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат.
а) 5-Метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (ΟΑΝ 1166828-13-2, 200 мг, 1.17 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (466 мг, 336 мкл, 4.66 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (САН 8332950-4, 887 мг, 870 мкл, 5.83 ммоль) встряхивали в закрытой пробирке в течение 2 дней при 140°С и затем в течение дополнительных 5 дней при 150°С. Коричневый раствор влили в 25 мл льда/0.1н. НС1 и экстрагировали ΐ-РгОАе (2 х 25 мл). Органические слои промыли льдом/солевым раствором (2 х 25 мл). Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (198 мг, 58%) в виде серо-белого осадка, содержащего следовые количества исходных соединений, Μδ (ЕН т/е = 233.9 [Ν-Н]-.
Ь) Метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат
Раствор 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 128 мкмоль), 2дихлорметилаланин метилового эфира гидрохлорид (23.5 мг, 153 мкмоль), НАТи (СΑN 148893-10-1, 97.0 мг, 255 мкмоль) и ЭША (82.4 мг, 109 мкл, 638 мкмоль) в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 53 мг желтого осадка. Этот осадок очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, 1:1 гептан/ЙРгОАе) и элюировали с силикагеля с помощью ΐ-РгОАе. Фильтрация через зреейех и эвапорация при пониженном давлении дали соединение, указанное в заголовке (10 мг, 23%) в виде бесцветной жидкости, Μδ (Е^: т/е = 335.2 [М+Н]+.
Пример 5. Метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат.
а) 6-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
К смеси ацетата палладия(П) (17.9 мг, 79.8 мкмоль), бутил-1-адамантилфосфина (42.9 мг, 120 мкмоль), циклопропилтрифторбората калия (597 мг, 4.03 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12.0 ммоль) в атмосфере аргона добавили раствор 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (СΑN 1214353-79-3, 1 г, 3.99 ммоль) в толуоле (25.2 мл) и воде (2.8 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч, разбавили водой (17.5 мл), влили в 100 мл льда/солевого раствора и экстрагировали ΐ-РгОАе (2 х 100 мл). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением желтой жидкости. Этот неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии (70 г δ^Ο2, п-гептан/ЙРгОАе 0-10% за 120 мин) с получением соединения, указанного в заголовке (497 мг, 59%), в виде желтого осадка, Μδ (Е^: т/е = 212.0 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор ацетат палладия(П) (4.24 мг, 18.9 мкмоль) и 2-(бициклогексилфосфино)бифенила (13.2 мг, 37.8 мкмоль) в диоксане (1.9 мл) в атмосфере аргона перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и последовательно добавили к суспензии 6-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (100 мг, 472 мкмоль), 2,4-дихлоранилин (76.6 мг, 472 мкмоль) и карбонат калия (1.31 г, 9.45 ммоль) в диоксане (3.24 мл) в атмосфере аргона. Желтую суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в 20 мл
- 45 023287 льда/солевого раствора и экстрагировали ΐ-РгОАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промыли льдом/солевым раствором (1 х 50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очистили посредством флешхроматографии (силикагель, 4 г, 0 до 10% гептанАРгОАс) с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг, 39%), в виде светло-коричневой жидкости, Μδ (Е^: т/е = 337.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (62 мг, 184 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (9.3 мг, 221 мкмоль) в ТГФ (100мкл) и воде (50 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в 1 Μ НС1/вода со льдом (1 х 20 мл) и экстрагировали ΐ-РгОАс (2 х 25 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг, 10%), в виде бесцветной жидкости, которая была достаточно чистой для использования на следующей реакционной стадии, Μδ (Е^: т/е = 323.3 [М+Н]+.
д) Метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 4 Ь), используя 5циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-дихлорметилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений, Μδ (ЕГ): т/е = 422.1 [М+Н]+.
Пример 6. Метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат
а) 6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир синтезировали по аналогии с примером 5 Ь), используя 6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (САЫ 178421-22-2) и 2,4-дихлоранилин в качестве исходных соединений, Μδ (ЕЕ): т/е = 311.3 [М+Н]+.
Ь) 6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту синтезировали по аналогии с примером 5 с), используя 6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в качестве исходного соединения, Μδ (Е^: т/е = 297.2 [М+Н]+.
с) Метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 4 Ь), используя 6-(2,4дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-дихлорметилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΣ): т/е = 396.0 [М+Н]+.
Пример 7. 2-[(6-Циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
а) 6-Циклогексенилпиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты (САК 1190-87-4, 3 г, 6.4 моль), циклогексенилбороновой кислоты (САХ 21190-87-4,0.89 г, 7.1 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САЯ 95464-05-4,8 мг, 0.13 ммоль), карбоната калия (1.78 г, 12.9 ммоль) в Н2О (30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 5 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 3.94 ммоль, 61.2%) в виде желтого масла; Μδ (ΕΣ): т/е = 204.2 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклогексилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 6-циклогексенилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.8 г, 3.94 ммоль) в этаноле (50 мл) добавили 10% палладий на угле (20%, 0.16 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули водородом несколько раз. Смесь перемешивали под водородным баллоном при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, слой промыли этанолом и объединенные фильтраты сконцентрировали досуха. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (0.62 г, зеленое масло) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; Μδ (ΕΣ): т/е = 206.2 [М+Н]+.
с) 2-[(6-Циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-дихлорметилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 305.1 (М+Н).
Пример 8. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид.
а) 2-(Бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановая кислота
К раствору 2-метиламино (САН 62-57-7, 30.9 г, 0.3 моль) и гидроксида натрия (20 г, 0.5 моль) в воде (500 мл) добавили бензилхлорформиат (61.4 г, 0.36 моль) при температуре ледяной бани. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Получившийся раствор промыли этилацетатом (2 х 80 мл), затем водный слой довели до рН 2 с помощью концентрированной соляной кислоты и раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого соединения (26 г, 36%), которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ: т/е = 238.0 [М+Н]+.
Ь) Бензил 1 -(2,2-диметоксиэтиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь 2-(бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (20 г, 0.084 моль), НАТИ (САN 148893-10-1, 41.56 г, 0.11 моль) и Ν-метилморфолина (САК 109-02-4, 25.54 г, 0.253 моль) в ДМФ (400
- 47 023287 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили 2,2-диметоксиэтанамин (ΟΆΝ 22483-09-6, 9.75 г, 0.093 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. После эвапорации растворителей остаток разбавили метиленхлоридом (500 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл). После разделения органический слой промыли 5н. раствором лимонной кислоты (500 мл), солевым раствором (500 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло (27 г, 99%), которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.36-7.33 (т, 5Н), 6.44-6.38 (Ъ, 1Н), 5.31 (δ, 1Н), 5.09 (δ, 2Н), 4.34-4.33 (т, 1Н), 3.40-3.37 (т, 8Н), 2.06-2.03 (т, 6Н).
с) Бензил 2-метил-1-оксо-1-(2-оксоэтиламино)пропан-2-илкарбамат
К раствору бензил 1-(2,2-диметоксиэтиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (0.52 г, 1.6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили 5 Μ соляную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ не показало завершение реакции. Добавили этилацетат (50 мл) и фазы разделили. Органический слой промыли солевым раствором (4 х 30 мл) до рН 6~7, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.445 г, 100%) в виде желтого масла, которое использовали сразу на следующей стадии без очистки; Μ5: т/е = 279.1 [М+Н]+.
ά) Бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамат
Раствор бензил 2-метил-1-оксо-1-(2-оксоэтиламино)пропан-2-илкарбамата (2.23 г, 8 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавили свежеприготовленному раствору РРй3 (3.15 г, 12 ммоль), 12 (3.05 г, 12 ммоль) и Εί3Ν (2.43 г, 24 ммоль) в метиленхлориде (100 мл). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ не показало завершение реакции. Затем добавили воду (150 мл). Органический слой промыли 5% бисульфитом натрия (150 мл х 2), солевым раствором (150 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.63 г, 30%), в виде бесцветного масла; Μ3: т/е = 261.2 [М+Н]+. 1Н ΝΜΚ (300 Μ№, СОС13): δ 7.57 (δ, 1Н); 7.37-7.33 (т, 5Н); 7.05 (δ, 1Н); 5.06 (δ, 2Н); 1.74 (δ, 6Н).
е) а,а-Диметил-2-оксазолметанамин
Смесь бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (0.63 г, 24 ммоль) и 10% палладия на угле (0.06 г) в этаноле (20 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; ее отфильтровали и сконцентрировали с получением желтого масла (0.1 г, 33%); Μ3: т/е = 127.1 [М+Н]+. 1Н ΝΜΚ (300 Μ№, СОС13): δ 7.58 (ά, 1Н, 1=0.6 Ш); 7.02 (δ, 1Н); 2.56 φδ, 4Н); 1.59 (δ, 6Н).
ί) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (^ΑΝ 863704-38-5) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (€ΑΝ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μ3 (ЬС/Μδ): 341.9 [М+Н]+.
Пример 9. 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
а) 3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ила трифторметансульфонат
В атмосфере азота к раствору диизопропиламина (€ΑΝ 180-18-9, 2.42 г, 0.024 моль) в ТГФ (40 мл)
- 48 023287 добавили н-бутиллитий (10.4 мл, 2.5 М раствор в гексане, 26 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин при -50°С. Затем к вышеуказанному раствору по каплям добавили тетрагидрофуран-4-он ^ΑΝ 29943-42-8, 2 г, 0.020 моль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин при -78°С. Затем к вышеуказанному раствору по каплям добавили трифтор-N-фенил-N(трифторметилсульфонил)метансульфонамид ^ΑΝ 37595-74-7, 7.85 г, 0.022 моль) в ТГФ (50 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промыли лимонной кислотой (50 мл) и раствором гидроксида (1н., 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 1% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.7 г, 3 ммоль, 15.1%) в виде желтого масла. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, б6-ДМСО): 6.05-6.03 (т, 1Н); 4.17 (ά, 1=3 Ηζ, 2Η); 3.78 (ΐ, 1=4.5 Ηζ, 2Η); 2.38 (ΐ, 1=3 Ηζ, 2Η).
Ь) 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
В атмосфере азота раствор 3, 6-дигидро-2Н-пиран-4-ила трифторметансульфоната (0.7 г, 3.0 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолана) ^ΑΝ 3183-34-3, 0.84 г, 3.3 ммоль), 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САХ 95464-054, 0.05 г, 0.06 ммоль) и ацетата калия (0.89 г, 9.0 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Воду (50 мл) добавили в реакционную смесь, которую затем экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 9 г, 1% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.32 г, 2 ммоль, 50.5%) в виде бесцветного масла. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СОС13): δ 6.53 (з, 1Η), 4.20 (ΐ, 1=3 Ηζ, 2Η), 3.76 {ΐ, 1=6 Ηζ, 2Η), 2.24 (άά, Ι1=6 Ηζ, Ι2=6 Ηζ, 2Η), 1.28 (δ, 12Η).
с) 5-Бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира ^ΑΝ 29682-15-3, 50 г, 0.23 моль) и т-СРВА ^ΑΝ 937-14-4, 80 г, 0.46 моль) в 400 мл безводного метиленхлорида нагревали до 60°С в течение 20 ч. После этого смесь погасили насыщенным раствором сульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органический слой промыли солевым раствором (2 х 200 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 300 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением коричневого масла. Коричневое масло, 5-бромо-2(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид (30 г, 0.13 моль) добавили в трихлорид фосфорила ^ΑΝ 10025-873,80 мл) при 0°С в течение 1 ч, затем смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. После этого смесь эвапорировали досуха, остаток растворили в воде (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и органический слой эвапорировали досуха с получением продукта в виде белого осадка (19 г, 59%); Μδ (И): т/е = 249.9 [М+Н]+.
ά) 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (4.83 г, 0.12 моль) добавили в циклопропанметанол ^ΑΝ 2516-33-8, 30 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем в смесь добавили метил-5-бромо-6-хлорпиридин-2карбоновой кислоты метиловый эфир (3 г, 12.75 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 2 ч. Затем смесь эвапорировали досуха, остаток растворили в 40 мл воды, довели до рН 4 с помощью соляной кислоты (3н.) и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли водой (2 х 30 мл) и солевым раствором (2 х 50 мл), затем эвапорировали досуха с получением продукта в виде белого осадка (2.5 г, 76.7%); Μδ (И): т/е = 272.0 [М+Н]+.
- 49 023287
е) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1.1 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (278 мг, 1.3 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САЫ 95464-05-4, 45 мг, 0.06 ммоль) и карбоната натрия (964 мг, 9.1 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали этилацетатом (30 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1 н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промыли шесть раз солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г, 1 ммоль, 49.4 %) в виде белого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 276.0 [Μ+Η]+.
ί) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 7 Ь), соединение, указанное в заголовке, получили (0.15 г, 1 ммоль, 99%) в виде желтого осадка, используя в качестве исходного вещества 6(циклопропилметокси)-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту; Μδ (ΕΙ): т/е = 270.8 [М+Н]+.
д) 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-дихлорметилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 377.2 [М+Н]+.
Пример 10. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ί)) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 401.1 [М+Н]+.
Пример 11. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и 1-пиперидинамин (САЫ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 316.0 [М+Н]+.
Пример 12. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) трет-Бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
- 50 023287
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (СА№ 30992-29-1, 20 г, 98 ммоль), ди-трет-бутил бикарбоната (ΌΑΝ 24424-99-5, 27.67 г, 147 ммоль) и пиридина (4.6 мл) в ацетонитриле (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Аммиак (10 мл) добавили по каплям в течение 20 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После удаления большинства растворителя при пониженном давлении, осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом. Осадок высушили досуха при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (17.5 г, 88%) в виде белого осадка; Μδ (Е1): т/е = 225.1 |\Е\а|'.
Ь) трет-Бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат
К смеси трет-бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (10 г, 49 ммоль) в толуоле (200 мл) добавили реагент Лавессона (ΌΑΝ 19172-47-5, 10 г, 25 ммоль). Суспензию нагревали до 90°С и перемешивали в течение 6 ч. После эвапорации растворителей остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 120 г) с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире с получением соединения, указанного в заголовке (6 г, 56%); Μδ: т/е = 241.2 |\Г\а|'.
с) а,а-Диметил-2-тиазолметанамин
Смесь трет-бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (5.31 г, 24 ммоль), 2-бромо-1,1диметоксиэтан (СА\:7252-83-7. 5.11 г, 30 ммоль) и ТзОН (0.49 г, Зммоль) в уксусной кислоте (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 4 ч. После эвапорации растворителей остаток разбавили этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (3 х 50 мл). Затем водную фазу лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке в виде коричневого осадка (2.1 г, 65%); Μδ (ЬС/Μδ): 143.1 [М+Н]+.
б) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΌΑΝ 863704-38-5) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (ΌΑΝ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 358.0 [М+Н]+.
Пример 13. 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
а) 6-Циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б), 0.4 г, 1.5 ммоль), 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (ΌΑΝ 376584-63-3, 0.2 г, 1.8 ммоль), 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11)дихлорида метиленхлоридного комплекса (ΌΑΝ 95464-054, 60 мг, 0.07 ммоль) и карбоната натрия (1.3 г, 12 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водный слой довели до рН 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.23 г, 1 ммоль, 60.3 %) в виде белого осадка; Μδ (Е1): т/е = 260.1 [М+Н]+.
- 51 023287
Ь) 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-дихлорметилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/МЗ): 359.1 [М+Н]+.
Пример 14. 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1гидроксиметил-3-метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б), 600 мг, 2 ммоль), пирролидина ^ΆΝ 123-75-1, 1.57 г, 22 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия ^ΆΝ 52409-22-0, 202 мг 0.2 ммоль), гае-ВШЛР ^ΛΝ 76189-55-4, 275 мг, 0.4 ммоль) и Сз2сО3(2.88 мг 9 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали до 95°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Затем смесь разбавили метанолом (30 мл), отфильтровали и фильтрат эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого осадка (0.26 г 45%), М3 (ЬС/МЗ): 263.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1гидроксиметил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту и (23)-2-амино-4-метил-1пентанол ΑΛΝ 7533-40-6) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/МЗ): 362.2 [М+Н]+.
Пример 15. (6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а)) и 1,1-диоксидтиоморфолин ^ΆΝ 39093-93-1) в качестве исходных соединений, М3 (ьС/М3): 380.1 [М+Н]+.
Пример 16. (6 -Циклопропилметокси-5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2 -ил)тиоморфолин-4 -ил-метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а)) и тиоморфолин ^ΆΝ 123-90-0) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/М3): 348.1 [М+Н]+.
- 52 023287
Пример 17. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-илэтил)амид.
а) Бензил 1-(2-формилгидразинил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь 2-(бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (пример 8 а), 1.9 г, 8 ммоль), НАТи (САN 148893-10-1, 3.97 г, 10 ммоль) и Ν-метилморфолин (САN 109-02-4, 2.43 г, 24 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавили гидразинкарбоксальдегид (САN 624-84-0, 0.53 г, 9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После эвапорации растворителей остаток разбавили этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), соляной кислотой (30 мл, 1 М), солевым раствором (30 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало соединения, указанные в заголовке, в виде желтого масла (2.1 г, 94%); М8: т/е = 280.1 [М+Н]+.
Ь) Бензил 2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-илкарбамат
К суспензии бензил 1-(2-формилгидразинил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (0.9 г, 3 ммоль) и РРпз (САN 603-35-0, 1.268 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавили ЭШЕА (САN 7087-68-5, 1.249 г, 10 ммоль) и гексахлорэтан (САN 67-72-1, 0.991 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. После эвапорации растворителей остаток разбавили этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Оставшийся остаток затем очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 30% чистота, 36%) в виде бесцветного масла, содержащего ОРРЬ3 и РРЬ3; М8: т/е = 262.2 [М+Н]+.
с) 1 -Метил-1-[1,3,4] оксадиазол-2-ил-этиламин
Раствор бензил 2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (1 г, 30% чистота) и 10 % Рб/С (0.06
г) в этаноле (30 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации его сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который сразу использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки, но все еще содержащего ОРРЬ3 и РРЬ3; М8: т/е = 128.1 [М+Н]+.
б) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и 1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-илэтиламин в качестве исходных соединений, М8 (ЬС/М8): 343.0 [М+Н]+.
Пример 18. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и циклогексанамин (САN 108-91-8) в качестве исходных соединений, М8 (Е^ т/е : 315.1 [М+Н]+.
- 53 023287
Пример 19. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САХ 863704-38-5) и анилин (САХ 62-53-3) в качестве исходных соединений, М8 (Е^ т/е: 309.1 [М+Н]+.
Пример 20. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САХ 863704-38-5) и 2-пиридинамин (САХ 504-29-0) в качестве исходных соединений, М8 (Е^ т/е: 310.0 [М+Н]+.
Пример 21. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САХ 863704-38-5) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (САХ 38041-19-9) в качестве исходных соединений, М8 (БС/М8): 317.1 [М+Н]+.
Пример 22. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5ил)этил]амид.
а) трет-Бутил-1-(1 -(диметиламино)этилиденамино)-2-метил-1 -тиоксопропан-2-илкарбамат
Смесь трет-бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (пример 12 Ь), 0.218 г, 1 ммоль) и 1,1-диметокси-Х,Х-диметилэтанамина (САХ 18871-66-4, 0.16 г, 1.2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем ее сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки, (0.28 г, 98%) в виде желтого масла; М8 (Е^: т/е = 288.2 [М+Н]+.
Ь) трет-Бутил 2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пропан-2-илкарбамат
Смесь трет-бутил 1-(1-(диметиламино)этилиденамино)-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (2.9 г, 10 ммоль), гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (САХ 2950-43-8, 1.37 г, 12 ммоль), пиридина (1.6 г, 20.2 ммоль) и метанола (4 мл) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После эвапорации растворителей остаток разбавили этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой промыли солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (2.5 г, 96%) в виде желтого масла. Продукт использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (Е^: т/е = 258.2 [М+Н]+.
с) 1 -Метил-1 -(3-метил[ 1,2,4] тиадиазол-5 -ил)этиламин 8'Ν
Раствор трет-бутил 2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пропан-2-илкарбамата (0.15 г, 0.58 ммоль) в насыщенном гидрохлориде в этилацетате (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2 х 20 мл). Затем водную фазу с помощью раствора гидроксида натрия (2 М) довели до рН 9-10 и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.08 г, 87%) в виде желтого масла; М8 (Е^:
- 54 023287 т/е = 231.1 [М+Н]+.
й) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой ил)этил]амид кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΌΑΝ 863704-38-5) и 1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5ил)этиламин в качестве исходных соединений, МЗ (ЬС/МЗ): 373.0 (М+Н).
Пример 23. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1этилпропил)амид.
а) 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этилбутановая кислота
3-Аминопентан-3-карбоновую кислоту (ΌΑΝ 2566-29-2, 2.0 г, 15.3 ммоль) смешали с диоксаном (100 мл) с получением бесцветной суспензии. Гидроксид натрия (22.7 мл, 22.7 ммоль, 1н.) добавили по каплям при 0°С в течение 10 мин с получением бесцветного раствора. Ди-трет-бутил бикарбонат (ΌΑΝ 24424-99-5, 6.7 г, 30.9 ммоль) добавили тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бесцветной суспензии. Затем добавили диоксан (30 мл) (использование меньшего количества растворителя даст густую суспензию) и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом до объема 50 мл и влили в 200 мл воды. Затем смесь промыли этилацетатом (3 х 80 мл). Водные слои объединили, добавили 2н., соляную кислоту для доведения рН до 2 и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (1.0 г, 28%).
Ь) трет-Бутил 3-(диметилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат
2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этилбутановую кислоту (200 мг, 0.87 ммоль), НАТи (ΌΑΝ 148893-10-1, 660 мг, 1.74 ммоль) и триэтиламин (ΌΑΝ 121-44-8, 260 мг, 2.61 ммоль) добавили к раствору диметиламина гидрохлорида (ΌΑΝ 506-59-2, 117 мг, 1.74 ммоль) в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь добавили к воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (120 мг, 53.7%); МЗ (ЕЕ): т/е = 259.2 [М+Н]+.
с) 2-Амино-2-этил-№,ГСдиметилбутанамида гидрохлорид
трет-Бутил 3-(диметилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат (0.12 г, 0.47 ммоль) добавили к насыщенному раствору гидрохлорида в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0.1 г); МЗ (Е^: т/е = 159.2 [М+Н]+.
й) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΌΑΝ 863704-38-5) и 2-амино-2-этил-№,ГСдиметилбутирамид в качестве исходных соединений, МЗ (ЕЕ): 374.2 [М+Н]+.
- 55 023287
Пример 24. 6-Циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 7 Ь)) и 1-пиперидинамин (САN 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: 288.3 [Μ+Η]+.
Пример 25. [5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил-метанон.
а) 5-Метил-2-пиридинкарбоновой кислоты 1-оксид
т-СРВА (САN 937-14-4, 5.0 г, 29.2 ммоль) добавили к раствору 5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (САN 4434-13-3, 2.0 г, 14.6 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, погасили насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 х 60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого осадка, который промыли эфиром (5 х 20 мл) с получением продукта (0.9 г, 40.3%); Μδ (Е^: т/е = 154.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Хлор-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
5-Метил-2-пиридинкарбоновой кислоты 1-оксид (0.9 г, 5.88 ммоль) добавили к фосфорилтрихлориду (30 мл). Смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После этого смесь охладили до комнатной температуры, медленно добавили к воде со льдом и экстрагировали метиленхлоридом (4 х 30 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (0.85 г, 84.3%); Μδ (Е^: т/е=172.0 [М+Н]+.
с) 5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (0.85 г, 4.97 ммоль) и сульфит натрия (САN 775783-7, 1.5 г, 11.9 ммоль) добавили к воде (3 мл) и этанолу (3 мл). Смесь нагревали до 180°С в течение 4 ч в закрытой пробирке. После этого смесь охладили до комнатной температуры и преципитировавшийся осадок удалили посредством фильтрации. Фильтрат сконцентрировали и добавили к воде (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2 х 20 мл). Последовательно водную фазу довели до рН 2 с помощью 2н., соляной кислотой. Воду удалили под вакуумом с получением продукта в виде осадка (1.2 г); Μδ (Е^: т/е = 218.0 [М+Н]+.
ά) 5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
К смеси 5-метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты (0.8 г, 3.69 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили 4н. хлороводород в диоксане (8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворившийся осадок отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением продукта в виде желтого осадка 0.5 г; Μδ (Е^: т/е = 232.0 [М+Н]+.
е) 5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (340 мг, 1.47 ммоль), тионилхлорид (САN 7719-09-7, 1 мл) и 1 каплю ДМФ добавили к метиленхлориду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С. Смесь охладили до комнатной температуры, и пиперидин (САN 110-89-4, 1.0 г, 12 ммоль) в метиленхпориде (10 мл) добавили к вышеуказанной смеси. Растворитель удалили под вакуумом, и неочищенный продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (53 мг, 12%); Μδ (Е^: т/е = 299.1 [М+Н]+.
- 56 023287
ί) 5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (53 мг, 0.178 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили к раствору моногидрата гидроксида лития (САЫ 1310-66-3, 0.1 г, 2.38 ммоль) в воде (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили под вакуумом, добавили воду (10 мл) и рН довели до 3 с помощью 1н. соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (36 мг, 71%); Μδ (Е^: т/е = 285.2 [М+Н]+.
д) [5-Метил-6-(пиперидин-1 -сульфонил)пиридин-2-ил]пиперидин-1 -ил-метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-метил-6(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновую кислоту и пиперидин (САЫ 110-89-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: 352.2 [М+Н]+.
Пример 26. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и тетрагидро-2-метил-2Н-пиран-4-амин (САЫ 89584-06-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 331.1 [М+Н]+.
Пример 27. 2-[(6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а)) и 2дихлорметилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 362.2 [М+Н]+.
Пример 28. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5ил)этил]амид.
а) 1 -Метил-1 -(3 -метилизоксазол-5-ил)этиламин
К раствору (Е)-ацетальдегидоксима (САЫ 107-29-9, 1.0 г, 16.9 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-амина (САЫ 2978-58-7, 1.4 г, 16.9 ммоль) и триэтиламина (САЫ 121-44-8, 0.17 г, 1.69 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) при 0°С добавили 5% водный раствор гипохлорита натрия (5%, 42.6 г) в течение 3 ч. Реакционной смеси дали нагреться до 4°С и перемешивание продолжили в течение 5 ч. Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Объединенные метиленхлоридные экстракты промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл) и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удалили с получением желтого масла. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель 30 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого осадка (0.1 г, 4.2%); Μδ (Е^: т/е = 141.2 [М+Н]+.
- 57 023287
Ь) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и 1-метил-1-(3-метилизоксазол-5ил)этиламин в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΣ): 356.0 (М+Н)+.
Пример 29. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и 2-амино-2-этил-1-бутанол (САЫ 1979252-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 333.1 (М+Н).
Пример 30. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и тетрагидро-2Н-пиран-3-амин (САЫ 120811-32-7) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 317.1 (М+Н).
Пример 31. (6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1 -ил-пиридин-2-ил)-(2-окса-6-азаспиро[3.3] гепт-6-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14 а)) и 2-окса-6азаспиро[3.3]гептан (САЫ 174-78-7) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΣ): т/е = 344.3 [М+Н]+.
Пример 32. 6-Циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 д), 0.4 г, 1.5 ммоль), 2-метилпирролидин (СаЫ 765-38-8, 188 мг, 2.2 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (САЫ 76189-55-4, 183 мг, 0.3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (САЫ 51364-51-3, 135 мг, 0.15 ммоль) и карбонат цезия (1.9 г, 6 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г, 36.9 %) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΣ): т/е = 277.2 [М+Н]+.
- 58 023287
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2δ)-2-амино-4метилпентанамид (СΑN 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 389.2 [М+Н]+.
Пример 33. 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) трет-Бутил 2-цианопропан-2-илкарбамат
К раствору трет-бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (пример 12 а), 12.5 г) и триэтиламина (СΑN 121-44-8, 29 г) в метиленхлориде (150 мл) добавили по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (СΑN 407-25-0, 27.2 г) при 0°С. Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После этого смесь промыли водой, 5н. лимонной кислотой и солевым раствором, органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (11 г, 97%) в виде желтого осадка; Μδ: т/е = 207.1 [Μ+Να]+.
Ь) (2)-трет-Бутил 1 -амино-1 -(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (3.64 г) растворили в воде (12 мл) и добавили хлорид гирдроксиламмония (СА№ 5470-11-1, 1.7 г, ммоль). Раствор трет-бутил 2-цианопропан-2-илкарбамата (4.84 г, 26 ммоль) в этаноле (42 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток разбавили этилацетатом (20 мл). Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта (5 г, 87.6%) в виде желтого осадка. Μδ: т/е = 218.2 [М+Н]+.
с) трет-Бутил 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат
К раствору уксусной кислоты (1.8 г) в ДМФ (50 мл) добавили Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СΑN 53062-1, 4.865 г, ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. (2)-трет-бутил 1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамат (6.07 г) добавили и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель 120 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (5.38 г, 80%), в виде бесцветного масла; Μδ: т/е = 264.1 [Μ+Να]+.
й) а,а,5-Триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин
трет-Бутил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат (5.38 г) растворили в этилацетате (30 мл), насыщенном гидрохлоридом, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (50 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2 х 30 мл) и рН довели с помощью 1 Μ раствора гидроксида натрия до 9~10. Раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало соединение, указанное в заголовке (1.7 г, 54%), в виде бесцветного масла; Μδ: т/е = 142.2 [М+Н]+.
- 59 023287
е) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид кислоты [1-метил-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14 а)) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ЕС Μδ):386.2 [Μ+НГ.
Пример 34. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ί)) и α,αдиметил-2-тиазолметанамин (САN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 402.1 [М+Н]+.
Пример 3 5. 6-Циклопропилметокси-5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид.
а) 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота кислоты (1,1-
Н
3-Амино-3-метилбутановую кислоту (САN 625-05-8, 2.0 г, 17 ммоль) смешали с диоксаном (60 мл) с получением бесцветной суспензии. 1н. раствор гидроксида натрия (17.0 мл, 17.0 ммоль) добавили по каплям при 0°С в течение 10 мин. Ди-трет-бутилбикарбонат (4.8 г, 22.2 ммоль) добавили тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бесцветной суспензии. Затем добавили диоксан (30 мл) (использование меньшего количества растворителя даст густую суспензию) и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом до объема 50 мл и влили в 200 мл воды. Затем смесь промыли этилацетатом (3 х 80 мл). Водные слои объединили, 2н. НС1 добавили и после доведения рН до 2 смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 60 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (2.7 г, 72.9%).
Ь) трет-Бутил 2-метил-4-морфолино-4-оксобутан-2-илкарбамат
3-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (2.7 г, 12.4 ммоль), НВТИ (САN 9479037-1, 6.1 г, 16.1 ммоль) и триэтиламин (САN 121-44-8, 2.5 г, 24.8 ммоль) добавили к раствору морфолина (САN 110-91-8, 2.2 г, 24.8 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный гидрохлорид (1н., 50 мл) добавили и смесь экстрагировали метил енхлорид ом. Органические экстракты промыли насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (2.1 г, 59%); Μδ (Ε^: т/е = 287.1 [М+Н]+.
с) 3-Амино-3-метил-1-морфолинобутан-1-она гидрохлорид .,χΑη
С1Н трет-Бутил 2-метил-4-морфолино-4-оксобутан-2-илкарбамат (0.5 г, 1.7 ммоль) растворили в насыщенном растворе хлороводорода в этилацетате (20 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0.55 г).
б) 1,1 - Диметил-3 -морфолин-4-ил-пропиламин
- 60 023287
3-Амино-3-метил-1-морфолинобутан-1-он (0.55 г, 2.96 ммоль) и боргидрид в ТГФ (1 М, 6 мл, 6 ммоль) смешали вместе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили другую порцию боргидрида в ТГФ (6 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительного дня. Метанол (5 мл) добавили и растворитель удалили под вакуумом. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). ЬС-Μδ показало наличие продукта в водной фазе, которую экстрагировали метиленхлоридом (2 х 20 мл). Органические фазы объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта (0.09 г); Μδ (ΕΙ): т/е = 173.2 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3морфолин-4-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а)) и 1,1-диметил3-морфолин-4-ил-пропиламин в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): 417.2 [М+Н]+.
Пример 36. 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид.
а) 5-Метил-2-пиридинкарбонитрил
Раствор 2-фтор-5-метилпиридина (СА№ 2369-19-9, 10 г, 90 ммоль) и цианида натрия (8.8 г, 180 ммоль) в ДМСО (15 мл) нагревали до 150°С в течение 48 ч. Затем добавили воду, получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и объединенные экстракты промыли раствором гипохлорита натрия и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (3.2 г, 27 ммоль, 30.1%) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 119.1 [М+Н]+.
Ъ) 5-Метил-1 -оксипиридин-2-карбонитрил
т-СРВА ^ΑΝ 937-14-4, 0.58 г, 3.4 ммоль) добавили по порциям к раствору 5-метил-2пиридинкарбонитрила (3 г, 25 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи.
Затем реакционную смесь промыли раствором тиосульфата натрия (3 х 50 мл) и солевым раствором (3 х 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 35 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (2.6 г, 19 ммоль, 77.6 %) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е =135.1 [М+Н]+.
с) 6-Хлор-5-метилпиколинонитрил
5-Метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил (2.6 г, 19 ммоль) добавили по порциям к оксихлориду фосфора ^ΑΝ 10025-87-3, 20 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. Затем летучие компоненты удалили и оставшийся остаток нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл) и объединенные экстракты высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.6 г, 10 ммоль, 54.1%) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 153.1 [М+Н]+.
ά) 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
- 61 023287
Гидрид натрия (САЫ 7646-69-7, 1.24 г, 37 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропанметанола (САЫ 2516-33-8, 20 мл) и реакционную смесь оставили взаимодействовать в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем 6-хлор-5-метилпиколинонитрил (1.1 г, 7.2 ммоль) добавили к вышеуказанной реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, погасили водой и эвапорировали. Остаток растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 25 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 5 ммоль, 67%) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 208.1 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-Ы,2-диметилпропанамид (САЫ 106914-07-2) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 318.1 [М+Н]+.
Пример 37. 6-(Тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид.
а) 6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты (САЫ: 21190-87-4, 1 г, 4.9 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (пример 9 б), 1.1 г, 5.4 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САЫ 95464-05-4, 0.08 г, 0.1 ммоль) и карбоната калия (1.37 г, 10 ммоль) в воде (50 мл) перемешивали в течение 24 ч при 100°С. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором (6 х 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 1.5 ммоль, 29.5%) в виде белого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 206.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(Тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 7 Ь), используя 6-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 10% Рб/С в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 208.1 [М+Н]+.
с) 6-(Тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (САЫ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 290.2 [М+Н]+.
Пример 38. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) ^)-трет-Бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамат
- 62 023287
Смесь (3)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановой кислоты (ΌΑΝ 89483-06-7, 10 г, 44 ммоль), ди-трет-бутил бикарбоната (ΕΑΝ:24424-99-5. 14.28 г, 66 ммоль) и пиридина (2.4 мл) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Аммиак (10 мл) добавили по каплям в течение 20 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В процессе удаления большинства растворителя при пониженном давлении продукт преципитировался и осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом (20 мл). Осадок высушили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (7.73 г, 78%) в виде белого осадка; М3 (ЕГ): т/е = 251.2 [М+Ж]+.
Ь) (3)-трет-Бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамат
К раствору (3)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (3.7 г, 16 ммоль) и триэтиламина (6.55 г, 65 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) по каплям добавили ангидрид трифторуксусной кислоты (6.81 г, 32 ммоль) при 0°С. Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь промыли водой (150 мл), лимонной кислотой (150 мл, 5 М) и солевым раствором (150 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (3.31 г, 97%) в виде желтого осадка; М3 (ЕЕ): т/е = 233.1 |М-№]2
с) (3,2)-трет-Бутиламино-3 -циклопропил-1 -(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (2.18 г, 16 ммоль) растворили в воде (8 мл) и добавили гидроксиламина гидрохлорид (1.1 г, 16 ммоль). Раствор (3)-трет-бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамата (3.31 г, 16 ммоль) в этаноле (24 мл) добавили к ним и получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. После эвапорации растворителей остаток растворили этилацетатом (20 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого осадка (3.61 г, 94%); М3 (ΕΣ): т/е = 244.2 [М+Н]+.
б) (3)-трет-Бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамат
К раствору уксусной кислоты (0.224 г, 4 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0.6 г, 4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0.5 ч при комнатной температуре. (3,2)-трет-бутил 1амино-3-циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат (0.84 г, 3 ммоль) добавили и смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После эвапорации растворителей остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.5 г; 54%) в виде желтого осадка; М3 (Е^: т/е =
290.1 [М+Ж]+.
е) (3)-2-Циклопропил-1 -(5 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этиламин
Раствор (3)-трет-бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамата (0.5 г, 2 ммоль) в насыщенной соляной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2 х 20 мл) и довели с помощью 2 М раствора гидроксида натрия до рН 9~10. Ее затем экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.25 г, 80%); М3 (Е^: т/е = 168.2 [М+Н]+.
- 63 023287
ί) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4]оксадиазол3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и ^)-2-циклопропил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 383.1 [М+Н]+.
Пример 39. (5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)метанон.
а) 5-Циклопентенил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 д), 1.0 г, 4 ммоль), 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (САЫ 287944-10-9, 0.86 г, 4 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САЫ 9546405-4, 150 мг 0.18 ммоль) и водного раствора карбоната натрия (2н., 16 мл) добавили к ДМФ (10 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи; затем раствор разбавили водой (15 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл), водный слой довели до рН 3.0 с помощью соляной кислоты (3н.) и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл).
Объединенные органические слои промыли водой (2 х 100 мл) и солевым раствором (80 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (0.85 г, 89%) в виде белого осадка; Μδ (ЬС/Μδ): 260.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-циклопентенил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (0.95 г, 4 ммоль), Рд/С (10% мас./мас., 0.2 г) в 30 мл этанола в атмосфере водорода перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и фильтрат эвапорировали досуха с получением продукта (0.76 г, 79%) в виде белого осадка. Продукт сразу использовали на следующей стадии; Μδ (ЬС/Μδ):
262.1 [М+Н]+.
с) (5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1,1-диоксид-тиоморфолин (САЫ 39093-93-1) в качестве исходных соединений, Μδ (ьС/Μδ): 379.2 [М+Н]+.
Пример 40. 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь)) и 2-амино-Ы,2- 64 023287 диметилпропанамид ^ΛΝ 106914-07-2) в качестве исходных соединений, М8 (ЬС/М8): 360.2 [М+Н]+.
- 65 023287
Пример 41. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САП 863704-38-5) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (пример 33 ά), САП 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, М8 (ЬС/М8): 357.1 [М+Н]+.
Пример 42. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1иламид.
а) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 ά), 1.5 г, 5.5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (САП 411235-57-9, 0.57 г, 7 ммоль), диацетата палладия (САП 3375-31-3, 62 мг, 0.28 ммоль), трициклогексилфосфина (САП 2622-14-2, 154 мг, 0.1 ммоль) и фосфата калия (4.1 г, 19 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После этого смесь эвапорировали досуха, растворили в 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (30 мл) и органический слой удалили. Водный слой довели до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл), этот органический слой промыли водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, затем эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.96 г, 75%) в виде белого осадка; М8 (ЬС/М8): 234.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (САП 2213-436) в качестве исходных соединений, М8 (ЬС/М8): 316.2 [М+Н]+.
Пример 43. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-П,2диметилпропанамид (САП 106914-07-2) в качестве исходных соединений, М8 (ЬС/М8): 332.2 [М+Н]+.
Пример 44. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САП 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, М8 (ЬС/М8): 358.1 [М+Н]+.
- 66 023287
Пример 45. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 357.1 [М+Н]+.
Пример 46. 6-(4-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 135432-77-8) и 1-пиперидинамин (САЫ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (И): т/е = 316.1 [М+Н]+.
Пример 47. 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 ά)) и 1-пиперидинамин (САЫ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (И): т/е = 290.2 [М+Н]+.
Пример 48. [6-(3 -Хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)метанон.
а) 5-Циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (САЫ 29682-15-3, 2.16 г, 0.01 моль), циклопропилбороновую кислоту (САЫ 411235-57-9, 0.9 г, 0.01 моль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (САЫ 52409-22-0, 0.2 г), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (САЫ 161265-03-8, 0.3 г) и карбонат цезия (САЫ 534-17-8, 3.3 г, 0.01 моль) добавили в 1.4-диоксан (40 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Последовательно, смесь отфильтровали и сконцентрировали. Остаток влили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (0.8 г, 45%); Μδ (И): т/е =
178.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.8 г, 5 ммоль) и т-СРВА (САЫ 937-14-4, 1.2 г, 7 ммоль) добавили к метиленхлориду (15 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. Последовательно смесь сконцентрировали до неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, элюируя этилацетатом) с получением продукта (0.3 г, 34%); Μδ (И): т/е = 194.1 [М+Н]+.
- 67 023287
с) 6-Бромо-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопропил-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.3 г, 2 ммоль) добавили в оксибромид фосфора (ΌΑΝ 7789-59-5, 5 г, 17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Последовательно, реакционный раствор влили в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флешхроматографии (силикагель, 10 г, 20%, этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (0.1 г, 25%); Μδ: (Е1) т/е = 256.0 [М+Н]+.
б) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
6-Бромо-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.1 г, 0.4 ммоль), 3хлорфенилбороновую кислоту (ΌΑΝ 63503-60-6, 0.08 г, 0.5 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11)дихлорида метиленхлоридный аддукт (ΌΑΝ 95464-05-4, 50 мг) и карбонат цезия (ΌΑΝ 534-17-8, 0.2 г, 0.6 ммоль) добавили в 1,4-диоксан (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С. Последовательно, смесь сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (80 мг, 71%); Μδ: (Е1) т/е = 288.1 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновая кислота
6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (80 мг, 0.28 ммоль) и гидроксид натрия (ΌΑΝ 1310-73-2, 30 мг,) добавили к воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем рН довели до 3 с помощью 1 Μ соляной кислоты, смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл), Органические фазы объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (60 мг, 78%); Μδ (Е1): т/е = 274.1 [М+Н]+.
ί) [6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-ил]-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту и 1,1-диоксид-тиоморфолин (ΌΑΝ 39093-931) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 1п/е 391.0 [М+Н]+.
Пример 49. 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид.
а) 5-Метилпиридин-2-карбонитрил
2-Фтор-5-метилпиридин (ΌΑΝ 2369-19-9, 50 г, 90 ммоль) и цианид натрия (ΌΑΝ 143-33-9, 70 г, 1.43 моль) растворили в ДМСО (200 мл), смесь перемешивали в течение 3 дней при 150°С. Смесь охладили до комнатной температуры, добавили воду со льдом (200 мл) и получили продукт в виде красного осадка (26.5 г, 50%) посредством фильтрации и сушки; Μδ (Е1): т/е = 119.1 [М+Н]+.
- 68 023287
Ь) 5-Метил-1 -оксипиридин-2-карбонитрил
Пероксид водорода (СΛN 7722-84-1, 30%, 30 мл) добавили к раствору 5-метилпиридин-2карбонитрила (3.0 г, 25 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (3.0 г, 88%); М8 (Е): т/е = 135.1 [М+Н]+.
с) 6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбонитрил
5-Метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил (пример 36 Ь), 1.5 г, 11 ммоль) и фосфора трибромид-оксид (СΛN 7789-59-5, 10 г) смешали вместе. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Воду со льдом добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (1.0 г, 41.6%); М8 (Е^: т/е = 197.0 [М+Н]+.
б) 6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбонитрил (1.0 г, 5.0 ммоль) добавили к раствору гидроксида натрия (0.3 г, 7 ммоль) в воде (20 мл), смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Впоследствии, смесь довели до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл). Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.7 г, 63.8%); М8 (ЕГ): т/е = 216.0 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
3-Хлорфенилбороновую кислоту (СΛN 63503-60-6, 0.61 г, 3.9 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (СΛN 95464-05-4, 53 мг, 0.065 ммоль) и карбонат калия (СΛN 584-08-7, 0.54 г, 3.9 ммоль) добавили к раствору 6-бромо-5метилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.7 г, 3.2 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь довели до рН 3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (0.55 г, 56.9%); М8 (Е1): т/е = 248.1 [М+Н]+.
Г) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (СΛN 121151976-4) в качестве исходных соединений, М8 (Е^: 356.1 (М+Н)+.
Пример 50. 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 49 е)) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (СΛN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, М8 (Е^: 372.0 [М+Н]+.
- 69 023287
Пример 51. 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е)) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (САХ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: 371.1 [М+Н]+.
Пример 52. 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-ил-амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е)) и 1-пиперидинамин (САХ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, М3 (Ы): 330.1 [М+Н]+.
Пример 53. 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2циклопропил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь)) и (3)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/М3): 411.2 [М+Н]+.
Пример 54. 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь)) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САХ 1153831-97-0, пример 33 ά)) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/М3): 385.2 [М+Н]+.
Пример 55. 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САХ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/М3): 386.1 [М+Н]+.
- 70 023287
Пример 56. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3-метил-1-тиазол-2-илбутил)амид.
а) ^)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метилпентановая кислота
К смеси Ь-лейцина (САХ: 61-90-5, 8 г, 0.061 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавили водный раствор гидроксид натрия (1н., 8.5 мл) и ди-трет-бутил бикарбонат (17.5 г, 80 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. После эвапорации растворителей остаток разбавили водой (50 мл) и промыли этилацетатом (2 х 50 мл). Водную фазу довели до рН 2-3 и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (2 х 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (6.75 г, 48%) в виде белого осадка; Μδ (Е0 т/е = 232.2 [М+Н]+.
Ь) ^)-трет-Бутил 1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-илкарбамат
Смесь ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентановой кислоты (1.8 г), ди-трет-бутил бикарбоната (САХ:24424-99-5, 12 ммоль) и пиридина (3 мл) в СН3СХ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор гидроксида аммония (25-28% ХН3, 15 мл) добавили по каплям в течение 30 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение ночи. При удалении растворителей, продукт преципитировался, его собрали посредством фильтрации и высушили с получением требуемого соединения в виде белого осадка (1.55 г, 86%). Μδ (Е0 т/е = 253.2[Μ+Ха]+.
с) (^)-3-Метил-1-тиокарбамоилбутил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь ^)-трет-бутил 1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-илкарбамата (1.8 г, 8 ммоль) и реагента Лавессона (1.58 г, 4 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, этилацетат/МеОН, 20/1) с получением соединения, указанного в заголовке (1.38 г, 72%) в виде желтого осадка; Μδ: т/е = 269.2 [М+Н]+.
С) ^)-а-(2-Метилпропил)-2-тиазолметанамина ацетат
Смесь (^)-3-метил-1-тиокарбамоилбутил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.38 г, 6 ммоль), 2-бромо-1,1-диметоксиэтана (САХ:7252-83-7, 1.14 г, 7 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 4. После эвапорации растворителей остаток разбавили этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (3 х 20 мл) и лиофилизировали с получением коричневого осадка (0.6 г, 63%); Μδ: т/е = 171.1 [М+Н+].
е) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САХ 863704-38-5) и ^)-а-(2-метилпропил)-2тиазолметанамин в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 386.1 [М+Н]+.
- 71 023287
Пример 57. 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1(5-метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 ά)) и ^)-2-циклопропил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 357.2 [М+Н]+.
Пример 58. 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид.
а) 5-Хлор-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (САN 86873-60-1, 6.3 г, 0.04 моль) и т-СРВА (САN 937-14-4, 20.7 г, 0.12 моль) в метиленхлориде (200 мл) перемешивали в течение ночи при 40°С. После эвапорации растворителей неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, сначала петролейный эфир/этилацетат 4/1, затем метанол/этилацетат 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке (6.5 г, 94%) в виде желтого осадка; Μδ (Е^: т/е = 174.0 [М+Н]+.
Ь) 6-Бромо-5-хлорпиридин-2-карбоновая кислота
5-Хлор-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (3.5 г, 20ммоль) добавили в трибромид оксида фосфора (САN 7789-59-5, 30 г) при 80°С, перемешивали в течение 2 ч. Смесь влили в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удалили под вакуумом. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.12 г, 23%) в виде серого осадка; Μδ (Е^: т/е = 236.0 [М+Н]+.
с) 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота 6-бромо-5-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту (0.38 г, 1.6 ммоль), 3хлорфенилбороновую кислоту (САN 63503-60-6, 0.33 г, 2.1 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (САN 95464-05-4, 30 мг) и карбонат цезия (САN 534-17-8, 1.6 г, 4.8 ммоль) добавили в ДМФ (30 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После эвапорации растворителей неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 12 г, сначала петролейный эфир/этилацетат 4/1, затем метанол/метиленхлорид 1/10) с получением соединения, указанного в заголовке (0.14 г, 32%) в виде коричневого осадка; Μδ (Е^: т/е = 268.0 [М+Н]+.
ά) 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (САN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 392.0 [М+Н]+.
- 72 023287
Пример 59. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) (З)-трет-Бутил 1 -амино-3 -циклопропил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат
Смесь (З)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (пример 38 а), 6.7 г, 29 ммоль) и реагента Лавессона (ΟΑΝ 19172-47-5, 6.06 г, 15 ммоль) в толуоле (60 мл) перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 5% метанол в этилацетате) с получением соединения, указанного в заголовке (5.1 г, 71%) в виде желтого осадка; МЗ: т/е =267.1 |М-№] +
Ь) (З)-2-Циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 56 й), соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, используя в качестве исходного соединения (З)-трет-бутил 1-амино-3циклопропил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат (0.75 г, 31%); МЗ: т/е = 169.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-2циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ί)) и (З)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин в качестве исходных соединений, МЗ (ЬС/МЗ): 428.2 [М+Н]+.
Пример 60. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-2-циклопропил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и (З)-2-циклопропил-1-тиазол-2-илэтиламин (пример 59 Ь)) в качестве исходных соединений, МЗ (ЬС/МЗ): 384.1 [М+Н]+.
Пример 61. 6-Циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид.
а) 4-Хлорбутанамид
Раствор 4-хлорбутаноилхлорида (ΟΑΝ 4635-59-0, 20 г, 140 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили по каплям к гидроксиду аммония (100 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл), органические слои объединили, промыли солевым раствором (6 х 30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали сразу на следующей стадии без очистки. 'Н-УМК (й6-ДМСО): δ 7.32 (з, 1Н); 6.78 (з, 1Н); 3.66-3.62 (т, 2Н); 2.38 (!, 1=7 Ηζ, 1Н); 2.20 (!, 1=7 Ηζ, 1Н); 1.96-1.93 (т, 2Н).
Ь) Пирролидин-2-он
Раствор 4-хлорбутанамида (4.4 г, 36 ммоль) и трет-бутоксида калия (СΑЗ 865-47-4, 8.1 г, 72 ммоль)
- 73 023287 в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрационный остаток промыли этилацетатом. Объединенные фильтраты сконцентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством флешхроматографии (силикагель, 100 г, от 0 до 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (2.7 г) в виде бесцветного масла. 1Н-ЫΜК (д6-ДМСО): δ 6.64 (з, 1Н) 3.38 (1, 1=6 Ηζ, 2Н), 2.28-2.25 (т, 2Н), 2.17-2.14 (т, 2Н).
с) 6-Циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота пирролидин-2-он (375 мг, 4.4 ммоль), диметилбисдифенил-фосфиноксантен ^Αδ 161265-03-8, 127 мг, 2.4 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий ^Αδ 51364-51-3, 67 мг, 0.1 ммоль) и карбонат цезия ^Αδ 534-17-8, 1.8 г, 6 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавили к раствору 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 д), 1 г, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Водный слой довели до рН 2 с помощью водного раствора соляной кислоты (1н.), получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (600 мг) в виде желтого осадка; Μδ ^): т/е = 277.1 [М+Н]+.
д) 6-Циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2оксазолметанамин (САЫ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μδ ^): т/е = 358.2 [М+Н]+.
Пример 62. 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 д)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САЫ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ ^): т/е = 332.2 [М+Н]+.
Пример 63. 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5дигидрооксазол-2-ил)-1-метилэтил]амид.
а) 1 -(4,5-Дигидрооксазол-2-ил)-1 -метилэтиламин
Смесь бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (пример 8 д), 0.63 г) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.06 г) в этаноле (20 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; смесь отфильтровали и сконцентрировали с получением продукта в виде желтого масла (0.1 г, 33%); Μδ ^): т/е = 129.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5дигидрооксазол-2-ил)-1-метилэтил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а)) и 1-(4,5- 74 023287 дигидрооксазол-2-ил)-1-метилэтиламин в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 373.2 [М+Н]+. Пример 64. 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (ф)-3-метил-1-тиазол2-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 ά)) и ф)-а-(2-метилпропил)-2тиазолметанамин (пример 56 ά)) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 360.2 [М+Н]+.
Пример 65. 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (ф)-2-циклопропил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 ά)) и ф)-2-циклопропил-1тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 Ъ)) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 358.2 [М+Н]+.
Пример 66. 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с)) и 1-пиперидинамин (ΌΑΝ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 350.1 [М+Н]+.
Пример 67. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е)) и 2-амино-Н2диметилпропанамид (€ΑΝ 106914-07-2) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ) т/е: 372.1 [М+Н]+.
Пример 68. 6-Циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (€ΑΝ 1248077-05-5) и 1-пиперидинамин (€ΑΝ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 276.1 (М+Н).
- 75 023287
Пример 69. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 6-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота смесь метил 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с), 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (САЫ 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (САЫ 51364-51-3, 0.16 г, 0.16 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (САИ 76189-55-4, 0.19 г, 0.32 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования остаток разделили между водой (50 мл) и этилацетатом (40 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.44 г, 21%) в виде светло-желтого осадка; Μδ (Е^: т/е = 263.0 [Μ+Н^.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0.29 г, 8.4 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропилметанола (САК 2516-33-8, 0.36 г, 5 ммоль) в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.44 г, 1.68 ммоль) добавили в смесь и получившийся раствор перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования воду (20 мл) добавили к остатку и раствор подкислили с помощью водного растворя соляной кислоты (6н.), затем экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ (с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.07 г, 14%); Μδ (Е^: т/е = 285.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САМ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 409.1 [М+Н]+.
Пример 70. 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
а) трет-Бутил 3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этилбутановой кислоты (пример 23 а), 400 мг 2 ммоль), НВТИ (СΑN 94790-37-1, 1.3 г, 3 ммоль), Βΐ3Ν (0.7 г, 7 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем в смесь добавили метанамина гидрохлорид (СΑN 593-51-1, 260 мг, 6 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. После этого раствор разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл), объединенный органический слой промыли водой (3 х 50 мл) и солевым раствором (60 мл), затем эвапорировали досуха. Неочищенный продукт (0.18 г, 45%), полученный в виде светло-желтого осадка сразу использовали на следующей стадии.
- 76 023287
Ь) 2-Амино-2-этил-Ы-метилбутирамид
О
Смесь трет-бутил 3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамата (0.18 г, 0.74 ммоль) в 10 мл насыщенного гидрохлорида в этилацетате перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем раствор эвапорировали досуха с получением продукта (80 мг, 75%) в виде светло-желтого осадка; Μδ (ЬС/Μδ): 145.2 [М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е)) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 374.2 [М+Н]+.
Пример 71. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е)) и 2-амино-2-этил-Ыметилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 400.2 [М+Н]+.
Пример 72. 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-илэтил)амид.
а) трет-Бутил 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат
К раствору (2)-трет-бутил 1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамата (пример 33 Ь), 2 г, 9.2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили триэтоксиметан (САЫ 122-51-0, 4.8 мл) и трифторуксусную кислоту (САЫ 76-05-1, 0.1 мл). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь добавили к метанолу (10 мл) и воде (10 мл). После эвапорации растворителей остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 60 г, с элюцией от 30 до 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (0.668 г, 32%) Μδ (Е^: т/е = 250.1 [М+Н]+.
Ь) 1-Метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этиламина гидрохлорид
трет-Бутил 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат (0.668 г, 2.9 ммоль) растворили в этилацетате, насыщенном гидрохлоридом (10 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Затем его сконцентрировали с получением продукта (0.45 г, 94%); Μδ (Е^: т/е = 128.2 [М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-илэтиламин (САЫ 1153757-41-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 343.1 [М+Н]+.
- 77 023287
Пример 73. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 1-метил-1[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этиламин (САN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ):
343.1 (М+Н).
Пример 74. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкар бам оилпр опил) амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-2-этил-Nметилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): 360.2 (М+Н).
Пример 75. 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
К смеси азетидин-3-ола (САN 45347-82-8, 200 мг, 3 ммоль), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафталена (САδ 98327-87-8, 114 мг, 0.185 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (САδ 5136451-3, 85 мг, 0.1 ммоль) и карбоната цезия (САδ 534-17-8, 1.8 мг, 5.55 ммоль) в толуоле (8 мл) в атмосфере азота, добавили раствор 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б), 500 мг, 1.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (1 х 30 мл). Водный слой довели до рН 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации, осадок лиофилизировали. Неочищенный продукт очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 100% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (180 мг) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΓ): т/е = 265.2 [Μ+Н]*.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΓ): т/е = 389.1 [М+Н]+.
Пример 76. 6-(4-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 135432-77-8) и 2-амино-2-этил-N-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΖ): т/е = 360.1 [М+Н]+.
- 78 023287
Пример 7 7. 6-(Циклопропилметокси)-5-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-Ы-[2-( 1,3-тиазол-2ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид.
а) 3-Хлорпропан-1-сульфонамид
Газообразным аммиаком барботировали перемешанный раствор 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (САЫ 1633-82-5, 10 г, 56 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Преципитат хлорида аммония удалили посредством фильтрации. Растворитель удалили при пониженном давлении, осадок очистили с помощью рекристаллизации из метиленхлорида с получением соединения, указанного в заголовке (7.9 г, 0.05 моль, 88.7%) в виде белого осадка. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, б6-ДМСО): δ 6.88 (з, 2Н); 3.75 (ΐ, 1=6.5 Ηζ, 2Н); 3.11-3.06 (т, 2Н); 2.16-2.07 (т, 2Н).
b) Изотиазолидин 1,1-диоксид
О ,0 X %ΝΗ
Натрий (1.6 г, 70 ммоль) добавили по порциям к этанолу (50 мл) при комнатной температуре. После завершения растворения натрия добавили 3-хлорпропан-1-сульфонамид (7.9 г, 50 ммоль) к вышеупомянутому раствору. Реакционную смесь оставили взаимодействовать в течение 2 ч при 90°С. После этого реакционную смесь охладили, преципитат удалили посредством фильтрации, растворитель удалили при пониженном давлении, продукт растворили в этилацетате, преципитат удалили посредством фильтрации и растворитель удалили при пониженном давлении. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (3.2 г, желтое масло), использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΙΙζ, б6-ДМСО): δ 6.70 (з, 1Н); 3.13 (ΐ, 1=6.9 Ш, 2Н); 2.99-2.94 (т, 2Н); 2.28-2.19 (т, 2Н).
c) 6-Хлор-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с), 1 г, 4 ммоль), изотиазолидин 1,1-диоксида (730 мг, 06 ммоль), йодида медиЦ) (150 мг, 0.8 ммоль), 1,3-ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диона (САЫ 10198-89-7, 180 мг, 0.8 ммоль) и карбоната калия (1.1 г, 8 ммоль) в ДМФ (20 мл) оставили взаимодействовать в течение 24 ч при 110°С. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.048 г, 1.6 ммоль, 41.4 %) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 291.0 [М+Н]+.
б) 6-Циклопропилметокси-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0.029 г, 0.86 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропанметанола (САЫ 2516-33-8, 20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. 6хлор-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.050 г, 0.17 ммоль) добавили и смесь нагревали до 100°С в течение ночи, погасили водой и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4 г, 33% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 0.08 ммоль, 46%) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 313.1 [М+Н]+.
- 79 023287
е) 6-(Циклопропилметокси)-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-П-[2-(1,3-тиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и α,αдиметил-2-тиазолметанамин (САП 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 437.0 [М+Н]+.
Пример 78. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид.
а) 6-Хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота суспензию 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с), 1.5 г, 6 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (САП 163457-23-6, 0.64 г, 6 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (САП 51364-51-3, 120 мг, 0.12 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (САП 76189-55-4, 150 мг, 0.24 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.5 г, 30%) в виде светло-желтого осадка; М8 (Εΐ): т/е = 277.0 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0.27 г, 8 ммоль) добавили по порциям к циклопропилметанолу (САП 2516-33-8, 6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 6-Хлор-5-(3,3-дифторпирролидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.45 г, 1.6 ммоль) добавили в смесь и получившийся раствор перемешивали в закрытой пробирке при 110°С в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении воду (15 мл) добавили к остатку и раствор подкислили с помощью соляной кислоты (6н.). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением требуемого соединения, которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (Εΐ): т/е = 299.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-этил- 80 023287
Ν-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 425.3 [М+Н]+.
Пример 7 9. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 Ь)) и 1,1-диоксид-тиоморфолин (ΌΑΝ 39093-93-1) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 416.1 [М+Н]+.
Пример 80. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 Ь)) и 2амино^Д-диметилпропанамид (ΌΑΝ 106914-07-2) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е =
397.1 [М+Н]+.
Пример 81. 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
а) 5-Метокси-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (ΌΑΝ 29082-92-6, 3 г, 20 ммоль) и т-СРВА (ΌΑΝ 937-14-4, 8 г, 47 ммоль) в метиленхлориде(100 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (1.2 г, 36%); Μδ (Е1): т/е 170.2^ +1]'.
Ь) 6-Бромо-5-метоксипиридин-2-карбоновая кислота О
5-Метокси-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты (1.2 г, 7 ммоль) добавили к оксибромиду фосфора (ΌΑΝ 7789-59-5,10 г) при 80°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь влили в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 60 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 61%); Μδ (Е1): т/е = 232.0 [М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-бромо-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (0.3 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (ΌΑΝ 63503-60-6, 0.23 г, 1 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) (ΌΑΝ 52409-22-0, 0.12 г), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (ΌΑΝ 161265-03-8, 0.15 г) и карбоната калия (0.21 г, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Реакционную смесь отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получени- 81 023287 ем соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 29%); М3 (ЕГ): т/е = 264.0 [М+Н]+.
ά) 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-этил-Х-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, М3 (ЕЕ): т/е = 390.2 [М+Н]+.
Пример 82. 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с)) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (САХ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, М3 (ЕЕ): т/е = 388.0 [М+Н]+.
Пример 83. 5-Хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1[1,2,4] оксадиазол-3 -ил-этил)амид.
а) 5,6-Дихлорпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (САХ 86873-60-1, 9.8 г, 62 ммоль) и т-СРВА (САХ 937-14-4, 21.5 г, 0.124 моль) в метиленхлориде (100 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором сульфита натрия (70 мл), отфильтровали и экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промыли водой (2 х 100 мл) и солевым раствором (100 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 80 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением бесцветного масла (3.3 г, 30%). Бесцветное масло, 5-хлор-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (1.2 г, 7 ммоль) добавили в РОС13 (10 г) при 0°С и смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь эвапорировали досуха. Остаток растворили в 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл), объединенный органический слой промыли водой (2 х 30 мл) и солевым раствором (30 мл), затем эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 75%) в виде желтого осадка, М3 (ЕТ): т/е =191.9 [М+Н]+.
Ь) 5-Хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (САХ 7646-69-7, 60% мас./мас., 1.05 г, 26 ммоль) добавили к циклопропилметанолу (САХ 2516-33-8, 7.5 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. 5,6-дихлорпиридин-2-карбоновую кислоту (1 г, 5 ммоль) добавили и смесь нагревали до 95°С в течение 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разбавили водой (10 мл) и довели до рН 3.0 с помощью соляной кислоты (3н.). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 15 мл). Объединенные органические слои промыли водой (3 х 30 мл) и солевым раствором (2 х 40 мл) и эвапорировали досуха с получением неочищенного продукта (0.35 г, 25%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, М3 (ЕЦ: т/е = 228.1 [М+Н]+.
- 82 023287
с) 5-Хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (САN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений, Μδ (ЬС/Μδ): т/е = 337.1 [М+Н]+.
Пример 84. 6-Циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 Ь)) и 2-аминоциклогексанол (САN 6850-38-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 303.2 [М+Н]+.
Пример 85. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ί)) и 2-амино2-этил-№метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 404.2 [М+Н]+.
Пример 86. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 411.1 [М+Н]+.
Пример 87. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2амино-Н2-диметилпропанамид (САN 106914-07-2) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е =
383.1 [М+Н]+.
Пример 88. 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3ил-этил)амид
- 83 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с)) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (ΌΑΝ 1153757-41-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 377.0 [М+Н]+.
Пример 89. 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с)) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол3-метанамин (ΌΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 387.0 [М+Н]+.
Пример 90. 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с)) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (ΌΑΝ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ы): т/е = 372.1 [М+Н]+.
Пример 91. 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с)) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 394.1 [М+Н]+.
Пример 92. 2-[(6-Циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 Ь)) и метил 2-аминоциклогексан-1-карбоксилат (ΌΑΝ 40015-88-1) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 345.2 [М+Н]+.
Пример 93. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ί)) и α,αдиметил-2-оксазолметанамин (ΌΑΝ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 386.2 [М+Н]+.
- 84 023287
Пример 94. 6-Циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид.
а) 6-Циклопентенилпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты (САХ 21190-87-4, 0.375 г, 1.86 ммоль), 2циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (САХ 287944-10-9, 0.3 г, 1.6 ммоль), РС(Срр£)С12 (САХ 95464-05-4, 0.06 г, 0.08 ммоль) и К2СО3 (0.642 г, 4.7 ммоль) в ДМФ (10 мл) и воде (1 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После фильтрации фильтрат сконцентрировали и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.08 г, 23%) в виде белого осадка; Μδ (Е^: т/е = 190.1 [Μ+Н]*
Ь) 6-Циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-циклопентенилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.08 г, 0.42 ммоль) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.04 г, 0.3 ммоль) в этаноле (10 мл) продули водородом под баллоном и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.08 г, 99%), который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ (Е£): т/е = 192.2 [М+Н]+.
с) 6-Циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (САХ 2213-43-6) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 274.1 [М+Н]+.
Пример 95. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е)) и а,а-диметил-2оксазолметанамин (САХ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0 т/е = 382.1 [М+Н]+.
Пример 96. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е)) и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (САХ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0 т/е = 397.1 [М+Н]+.
- 85 023287
Пример 97. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид.
а) (3)-2-Амино-3-циклопропанамида гидрохлорид
(3)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту ^ΑΝ 89483-06-7, 1.2 г, 5 ммоль) растворили в этилацетате, насыщенном гидрохлоридом (30 мл), и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке; М3 (ЕТ): т/е = 129.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е)) и (3)-2-амино-3циклопропилпропанамида гидрохлорид в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 384.2 [М+Н]+.
Пример 98. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1кар бамоил-2 -циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (3)-2-амино-3циклопропилпропанамид ^ΑΝ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/М3): т/е = 344.3 [М+Н]+.
Пример 99. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (3)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 Ь)) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/М3): т/е = 384.3 [М+Н]+.
Пример 100. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (23)-2-амино-4метилпентанамид ^ΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений, М3 (ЬС/М3): т/е = 346.2 [М+Н]+.
- 86 023287
Пример 101. 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
а) 5-(2,5-Дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (а1) и 5-(4,5дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (а2)
Смесь 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (СΛN 29682-15-3, 15 г, 69 ммоль), 2,5-дигидрофурана (^Ν 36620-92-5, 48 г, 0.69 моль), диацетата палладия (^Ν 3375-31-3, 0.8 г, 3.6 ммоль), ацетата натрия (6.9 г, 84 ммоль) и три-трет-бутилфосфина (^Ν 13716-12-6, 10%, 14 г, 7 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при 120°С в закрытой пробирке в течение 2.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а1) и 5(4,5-дигидрофуран-2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а2) (смесь, а1/а2 = 1/0.94 при УФ 254 нм, 10.8 г, 76%) в виде бесцветного масла; М8 (Е^: т/е = 206.1 [М+Н]+.
Ь) 5-(Тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь1) и 5(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь2)
К раствору 5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а1) и 5(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а2) (смесь из примера 101 а), 8 г, 39 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили палладий на угле (10% мас./мас., 0.8 г). Смесь перемешивали под водородным баллоном в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь, Ь1/Ь2 = 1/0.85 при УФ 254 нм, 7.8 г, 97%) в виде бесцветного масла; М8 (Е^: т/е =
208.1 [М+Н]+.
с) 1-Окси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 1-окси5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с2)
Смесь 5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 5(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь из примера 101 Ь), 8 г, 39 ммоль) и т-СРВА (СΛN 937-14-4, 13.3 г, 77 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. После концентрирования неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией сначала 25% этилацетатом в петролейном эфире, затем 50% метанолом в этилацетате) с получением 1-окси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 1-окси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь, с1/с2 = 1/0.67 при УФ 254 нм, 8 г, 93%) в виде желтого масла; М8 (Е^: т/е =
224.1 [М+Н]+.
- 87 023287
й) 6-Бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (й1) и 6бромо-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (й2)
Оксибромид фосфора (ΟΑΝ 7789-59-5, 11 г, 38 ммоль) добавили к раствору 1-окси-5(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 1-окси-5(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь из пример 101 с), 2.86 г, 13 ммоль) в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и влили в 100 мл метанол. После удаления растворителей эвапорацией смесь разбавили этилацетатом, и промыли Н2О (2 х 100 мл). Органический слой эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40 г, петролейный эфир/этилацетат 3/1) с получением 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (й1) (185 г, 5%) в виде желтого осадка, МЗ (ЕЩ: т/е = 286.0 и также 6-бромо-5(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (й2) (0.138 г, 4%) в виде желтого осадка; МЗ ^): т/е = 286.0 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор метил 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.185 г, 0.65 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (ΟΑΝ 63503-60-6, 0.15 г, 0.96 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (ΟΑΝ 95464-05-4, 20 мг) и карбоната цезия (ΟΑΝ 534-17-8, 0.63 г, 2 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. После фильтрации реакционную смесь влили в воду (20 мл) и промыли этилацетатом (2 х 20 мл). Органический слой сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.75 г, 73%) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МЗ (ЕЩ: т/е = 318.1 [М+Н]+.
ί) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.15 г, 0.5 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (ΟΑΝ 1310-66-3, 88 мг, 2.1 ммоль) в ТГФ/Н2О 1/1 (20 мл)) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления органического растворителя при пониженном давлении, водную фазу промыли этилацетатом (10 мл) и подкислили 1н. НС1 до рН 3. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенный органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.12 г, 81%) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МЗ (Е!) т/е = 304.1 [М+Н]+.
д) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амид
- 88 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (ΌΑΝ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 428.1 [М+Н]+.
Пример 102. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ъ)) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (ΌΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 408.1 [М+Н]+.
Пример 103. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ъ)) и (δ)-2амино-3-циклопропилпропионамид ^ΑΝ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е =
395.2 [М+Н]+.
Пример 104. 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с)) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (ΌΑΝ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 376.0 [М+Н]+.
Пример 105. 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с)) и (2δ)-2-амино-4-метилпентанамид (ΌΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 380.0 [М+Н]+.
Пример 106. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) 5-Циклопентенилпиридин-2-карбоновая кислота
5-Бромопиридин-2-карбоновую кислоту (ΌΑΝ 30766-11-1, 3.4 г, 17 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (ΌΑΝ 95464-05-4, 530 мг, 0.65 ммоль) и Сδ2СΟз (6.3 г, 19 ммоль) добавили к раствору 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана ^ΑΝ 287944-10-9, 2.5 г, 13 ммоль) в ДМФ (50 мл) и воде (10 мл). Смесь переме- 89 023287 шивали при 150°С в течение ночи и сконцентрировали под вакуумом. Добавили воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 31%); Μδ (ΕΣ): т/е =190.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
Суспензию 5-циклопентенилпиридин-2-карбоновой кислоты (2.0 г, 11 ммоль) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.5 г) в метаноле (20 мл) в атмосфере водорода перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1.4 г, 72%); Μδ ^): т/е =192.1 [Μ+Н^.
с) 5-Циклопентил-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
т-СРВА (САЫ 937-14-4, 4.5 г, 22 ммоль) добавили к раствору 5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1.4 г, 7.3 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, добавили насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 х 60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 66%); Μδ (ΕΣ): т/е = 208.1 [М+Н]+.
д) 6-Бромо-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир О
5-Циклопентил-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (1.0 г, 4.8 ммоль) добавили к РОВг3 (15 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Добавили воду со льдом и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 х 50 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.6 г, 46%); Μδ ^): т/е = 270.1 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
6-Бромо-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.6 г, 2.1 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (САЫ 95464-05-4, 90 мг, 0.11 ммоль) и карбонат калия (0.37 г, 2.68 ммоль) добавили к раствору 3-хлорфенилбороновой кислоты (САЫ 63503-60-6, 0.42 г, 2.69 ммоль) в воде (20 мл) и ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Ее рН довели до рН 3 с помощью разбавленной соляной кислоты. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 х 20 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (130 мг, 20%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ ^): т/е = 302.0 [М+Н]+.
- 90 023287
ί) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 425.2 [Μ+Η]+.
Пример 107. 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь)) и ^)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САЫ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 372.3 [М+Н]+.
Пример 108. 5-Хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 83 Ь)) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 351.1 [М+Н]+.
Пример 109. 5-Хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 83 Ь)) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 354.2 [М+Н]+.
Пример 110. 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 д)) и ^)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САЫ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 382.0 [М+Н]+.
- 91 023287
Пример 111. 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь)) и 2-амино-2-этил-Nметилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 388.2 [М+Н]+.
Пример 112. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 Ь)) и ^)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (СΑN 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 409.3 [М+Н]+.
Пример 113. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(Трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СΑN 80194-69-0, 3 г, 15.7 ммоль) и сернокислый дихлорид (0.1 мл) в метаноле (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя дало неочищенное соединение, указанное в заголовке, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (2.7 г, 84%) в виде белого осадка; Μδ (Е^: т/е =
206.1 [М+Н]+.
Ь) 1-Окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (2.7 г, 13 ммоль) и тСРВА (СΑN 937-14-4, 6.7 г, 39 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя под вакуумом и очистка полученного остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 20% этилацетатом в петролейном эфире) дали соединение, указанное в заголовке (2.2 г, 76%) в виде светло-желтого осадка; Μδ (Е^: т/е =
222.1 [М+Н]+.
с) 6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1-Окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (2.2 г, 10 ммоль) добавили
- 92 023287 по порциям к фосфорилтрихлориду (САN 10025-87-3, 10 мл) при 0°С и получившуюся смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Удаление растворителя под вакуумом дало коричневое масло, которое растворили в этилацетате (30 мл) и осторожно нейтрализовали водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением светло-коричневого осадка. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 3% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (1.5 г, 63%) в виде белого осадка; Μδ (Ε^: т/е = 240.0 [М+Н]+.
б) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (1.1 г, 31.4 ммоль) добавили по порциям к циклопропилметанолу (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.5 г, 6.3 ммоль) добавили и получившийся раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавили воду (20 мл); раствор подкислили 6н. соляной кислотой и затем сконцентрировали с получением остатка, который разделили между водой (30 мл) и этилацетат (20 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного целевого соединения. Неочищенное целевое соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 15% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.4 г, 85%) в виде белого осадка; Μδ (Ε^: т/е = 262.0 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту и ^)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САN 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Ε^: т/е = 372.1 [М+Н]+.
Пример 114. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б), 0.4 г, 1.5 ммоль), йодометан (САN 16519-98-5, 0.42 г, 3 ммоль), карбонат натрия (0.16 г, 1.5 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду влили в реакционный раствор и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 5% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г, 0.7 ммоль, 48%) в виде белого осадка; Μδ (Ε^: т/е = 286.0 [М+Н]+.
- 93 023287
Ь) 6-(Циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь2)
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.5 г, 1.7 ммоль), 2,5-дигидрофурана ^ΑΝ 1708-29-8, 1.2 г, 17 ммоль), ацетата палладия(П) ^ΑΝ 3375-31-3, 0.02 г, 0.09 ммоль), ацетата натрия (0.17 г, 2 ммоль) и три-трет-бутилфосфина ^ΑΝ 13716-12-6, 0.037 г, 0.2 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 2.5 ч в атмосфере азота. Воду влили в реакционную смесь и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 5% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 6-(циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь Ь1 : Ь2 = 3:2, 0.38 г, 1.4 ммоль, 79%) в виде желтого масла; М3 (Е^: т/е = 376.1 [М+Н]+.
с) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с2)
К раствору 6-(циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь из примера 114 Ь), 0.38 г, 1.38 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавили Рб/С (20%, 0.08 г) в атмосфере Ν2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули Н2 несколько раз. Смесь перемешивали под баллоном с Н2 при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, слой промыли ЕЮН и объединенные фильтраты сконцентрировали досуха. Неочищенный продукт 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2карбоновой кислоты метиловый эфир (с2) (смесь, с1: с2 = 3:2, 0.36 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М3 (Е^: т/е = 278.1 [М+Н]+, К1 = 1.71 мин.
б) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (б1) и 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (б2)
Раствор 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь из примера 114 с), 0.35 г, 1.3 ммоль) и гидроксида натрия (55 мг, 1.4 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь эвапорировали, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (б1) и 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (б2) (смесь, б1:б2 = 3:2, 0.33 г, 1.3 ммоль, 100%) в виде желтого осадка; М3 (Е^: т/е = 264.2 [М+Н]+.
- 94 023287
е) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 ά)), и (28)-2амино-4-метилпентанамид (САП 687-51-4) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 376.2 [М+Н]+.
Пример 115. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (смесь из примера 114 ά)), и (28)-2амино-4-метилпентанамид (САП 687-51-4) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 376.2 [М+Н]+.
Пример 116. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САП 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 398.1 [М+Н]+.
Пример 117. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2метоксиэтокси)-1,1 -диметилэтил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-(2метоксиэтокси)-1,1-диметилэтиламин (САП 947723-29-7) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 363.2 [М+Н]+.
Пример 118. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 ά)) и (28)-2-амино-4- 95 023287 метилпентанамид (САХ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0: т/е = 374.1 [М+Н]+.
Пример 119. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 С)) и 1-метил-1[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (САХ 1153757-41-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0: т/е =
371.2 [М+Н]+.
Пример 120. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 С)) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САХ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0: т/е = 385.1 [М+Н]+.
Пример 121. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 С)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САХ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0: т/е = 386.0 [М+Н]+.
Пример 122. 6-Циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиметилциклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 Ь)) и 2-аминоциклогексанметанол (САХ 8985492-2) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0: т/е = 317.2 [М+Н]+.
Пример 123. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 С)) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САХ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0: т/е = 387.2 [М+Н]+.
- 96 023287
Пример 124. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 ά)), и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 387.2 [М+Н]+.
Пример 125. 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (смесь из примера 101 ά), 0.296 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (САN 63503-60-6, 0.24 г, 1.5 ммоль), 1,1 '-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САN 95464-05-4, 34 мг) и карбоната цезия (САN 534-17-8, 1 г, 3 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. После фильтрации реакционную смесь влили в 20 мл Н2О и промыли этилацетатом (2 х 20 мл). Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 91%), в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ (Е^: т/е = 318.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.3 г, 1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (САN 1310-66-3, 130 мг, 3 ммоль) в ТГФ/Н2О 1/1 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления органического растворителя при пониженном давлении водную фазу промыли этилацетатом (10 мл) и подкислили 1н. НС1 до рН 3. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.28 г, 98%), в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ (Е^: т/е = 304.0 [М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 427.1 [М+Н]+.
- 97 023287
Пример 126. 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 125 Ь)) и а,а-диметил-2оксазолметанамин (САЫ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΣ): т/е = 412.1 [М+Н]+.
Пример 127. 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 125 Ь)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САЫ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (Ε^: т/е = 428.1 [М+Н]+.
Пример 128. 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 106 е)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САИ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (Ε^: т/е = 426.1 [М+Н]+.
Пример 129. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 ά)) и а,а-диметил-2оксазолметанамин (САН 1211519-76-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Ε^: т/е = 370.1 [М+Н]+.
Пример 130. 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты А)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 ά)) и (Х)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САМ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Ε^: т/е = 318.2 [М+Н]+.
- 98 023287
Пример 131. 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 75 а)) и (2δ)2-амино-4-метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 377.2 [М+Н]+.
Пример 132. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (2δ)2-амино-4-метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 397.2 [М+Н]+.
Пример 133. 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(Циклопропиламино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Циклопропанамин (САδ 765-30-0, 158 мг, 2.8 ммоль), бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (САδ 98327-87-8, 115 мг, 0.19 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (САδ 51364-51-3, 84 мг, 0.093 ммоль) и карбонат цезия (САδ 534-17-8, 1.8 г, 6.6 ммоль) добавили к раствору 5-бромо-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 114 а), 530 мг, 1.85 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С и сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. НС1, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации, высушили под вакуумом и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (400 мг, 82%) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е = 263.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(циклопропиламино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (400 мг, 1.53 ммоль), гидроксида натрия (244 мг, 6.1 ммоль) в ТГФ/Н2О 1/1 (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Добавили воду и рН довели до 2 посредством добавления 1н. НС1. Экстракция этилацетатом (30 мл) сопровождалась последующей промывкой солевым раствором (6 х 30 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг, 92%) в виде желтого осадка; Μδ (ΕΙ): т/е =249.3 [М+Н]+.
- 99 023287
с) 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (3)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САХ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 359.2 [М+Н]+.
Пример 134. 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 133 Ь)) и (23)-2амино-4-метилпентанамид (САХ 687-51-4) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 361.3 [М+Н]+.
Пример 135. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид.
а) (3)-Метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноат
К смеси (3)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановой кислоты (САХ 89483-06-7, 6.792 г, 30 ммоль) и К2СО3 (8.173 г, 59 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавили Ме1 (10.37 г, 73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации фильтрат сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (6.44 г, 89%); М3 (Е!) т/е = 266.2 [М+Ха]+.
Ь) (3)-трет-Бутил 1-циклопропил-3-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамат
К раствору (3)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноата (0.972 г, 4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили раствор МеМдВг в диэтиловом эфире (3 М, 3.34 мл, 10 ммоль) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Затем ее погасили водой. Смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой снова промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (0.8 г, 82%); М3 (П): т/е = 266.2 [М+Ха]+.
с) (3)-3-Амино-4-циклопропил-2-метилбутан-2-ол
Раствор (3)-трет-бутил 1-циклопропил-3-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамата (0.8 г, 3 ммоль) в этилацетате сделали насыщенным гидрохлоридом, (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После разбавления водой (20 мл) слои разделили и водную фазу промыли этилацетатом (20 мл). Затем ее довели с помощью 1н. ХаОН до рН 8~9 и экстрагировали метиленхлоридом (3 х 20 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (0.3 г, 64%); М3 (П): т/е = 144.2
- 100 023287 [Μ+Να]+.
б) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид кислоты ((δ)-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (δ)-3амино-4-циклопропил-2-метилбутан-2-ол в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 410.2 [М+Н]+.
Пример 136. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 б)), и (δ)-2амино-3-циклопропилпропионамид (ΟΑΝ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 374.2 [М+Н]+.
Пример 137. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2амино-циклогексанол (ΌΑΝ 6850-38-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 382.2 [М+Н]+.
Пример 138. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (δ)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 434.2 [М+Н]+.
Пример 139. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид
- 101 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (3)-3-амино-4циклопропил-2-метилбутан-2-ол (пример 135 с)) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 359.2 [М+Н]+.
Пример 140. 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 69 а), 0.3 г, 1.15 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (СΛN 72287-26-4, 47 мг, 0.058 ммоль) и карбонат цезия (^Ν 534-17-8, 0.56 г, 1.72 ммоль) добавили к раствору 3-хлорфенилбороновой кислоты (СΛN 63503-60-6, 0.27 г, 1.72 ммоль) в воде (20 мл) и ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Реакционную смесь довели до рН 3 и экстрагировали метиленхлоридом (3 х 20 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (110 мг, 30%); М3 (Е^: 325.0 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (23)-2-амино-4метилпентанамид (СΛN 687-51-4) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 437.2 [М+Н]+.
Пример 141. 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 б)), и 2-амино2- метил-1-пропанол (СΛN 124-68-5) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 335.1 [М+Н]+.
Пример 142. 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил3- метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота О
Вг
NаН (2.26 г, 66 ммоль) добавили по порциям к раствору 2-метоксиэтанола (30 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 5-бромо-6-хлорпиридин-2карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 9 с), 3 г, 12 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (30 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли три раза солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (2.48 г, желтый осадок), использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; М3 (Е^: т/е = 276.0 [М+Н]+.
- 102 023287
Ь) 5-Бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2.48 г, 9 ммоль), йодометана (2.55 г, 18 ммоль) и карбоната натрия (0.106 г, 9 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли три раза солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 30% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.7 г, 6 ммоль, 65 %), в виде желтого осадка; Μδ ^): т/е = 290.0 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.2 г, 0.7 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (САЫ 411235-57-9, 81 мг, 0.9 ммоль), ацетата палладия (САЫ 3375-31-3, 8 мг, 0.037 ммоль), трициклогексилфосфина (САЫ 2622-14-2, 0.021 г, 0.07 ммоль) и фосфата калия (0.54 г, 0.20 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (1 мл) нагревали до 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл), промыли солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 5% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.16 г, 1 ммоль, 93%) в виде желтого масла; Μδ ^): т/е = 252.2 [М+Н]+.
д) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота О
Раствор 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.16 г, 0.6 ммоль) и гидроксида натрия (31 мг, 0.7 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь эвапорировали, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.11 г, 0.5 ммоль; 73%) в виде желтого масла; Μδ: т/е = 238.1 [М+Н]+.
е) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и ^)-2-амино-4-метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ ^): т/е = 350.2 [М+Н]+.
Пример 143. 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((К)-2-циклопропил-2гидрокси-пропил)амид.
- 103 023287
а) 7,7 - Диметил- 5,6,7,8 -тетр агидр о-1 Н-хинолин-2-он
Раствор 3,3-диметилциклогексанона (10 г, 71.3 ммоль) и метилпропиолата (11.5 г, 136 ммоль) в аммиаке (390 мл, 2.73 моль) нагревали и перемешивали в автоклаве при 140°С в течение 16 ч. Автоклав охладили до комнатной температуры, и реакционную смесь перенесли в 1 л круглодонную колбу и эвапорировали под вакуумом с получением твердого остатка, который очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле посредством этилацетата в гептане с получением 7.0 г (55%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; ЬС-Μδ (площадь УФ пикаТИС) 85%, 178.1228 (М+Н)+.
Ъ) Трифторметансульфоновой кислоты 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иловый эфир
7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-2-он (2.0 г, 11.3 ммоль) растворили в СН2С12 (50 мл). После добавления триэтиламина (1.37 г, 1.89 мл, 13.5 ммоль) смесь охладили до -45°С с перемешиванием. Трифторметансульфоновый ангидрид (4.78 г, 2.86 мл, 16.9 ммоль) медленно добавили в течение 10 мин при от -50 до -45°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре; влили в лед (50 мл) и перемешивали в течение 5 мин после добавления 20 мл 15% раствора ΝαΟΙ I. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2 х 30 мл). Органические слои объединили, промыли 15%\а()11 (2 х 20 мл), высушили над №2δΟ4, и сконцентрировали под вакуумом. Получившееся светлокоричневое масло очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле посредством этилацетата в гептане с получением 3.3 г (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; ЬС-Μδ (площадь УФ пикаЖГС) 100%, 310.0722 (М+Н)+.
с) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Трифторметансульфоновой кислоты 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иловый эфир (3.1 г, 10.0 ммоль) растворили в метаноле (45 мл) и этилацетате (45 мл). Р0С12(0рр£)-СН2С12 аддукт (311 мг, 381 мкмоль) и триэтиламин (1.52 г, 2.1 мл, 15.0 ммоль) добавили и смесь перемешивали в автоклаве при 110°С при давлении СО 70 бар в течение 24 ч. Растворители эвапорировали с получением краснокоричневого маслянистого остатка, который очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле с помощью этилацетата в гептане. Хроматография дала 1.9 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ пикаТИС) 100%, 220.1335 (М+Н)+.
ά) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота
7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.88 г, 8.57 ммоль) растворили в ТГФ (30 мл) и воде (10 мл). Моногидрат гидроксида лития (616 мг, 25.7 ммоль) добавили при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при температуре кипения растворителя в течение 1 ч. Смесь охладили, подкислили 2н., НС1 до рН 5 и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Να2δΟ4, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перемешивали с этилацетатом (5 мл) при 40°С; н-гептан (10 мл) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 30 мин. Преципитат отфильтровали и высушили с получением 1.7 г (96%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка; Μδ (ΙδΡ): т/е = 206.1 [М+Н]+.
е) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((К)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид
- 104 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7-диметил5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту и (аК)-а-(аминометил)-а-метил-цикло-пропанметанол (СΑN 912454-48-9) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕГС) 99.3%, 303.2078 (М+Н)+.
Пример 144. 7,7-Диметил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту (пример 143 й)) и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕГС) 100%, 329.1977 (М+Н)+.
Пример 145. N-(1-Гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксамид
О х /
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту (пример 143 й)) и 2-амино-2-метил-1пропанол (СΑN 124-68-5) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕГС) 99.7%, 277.1910 (М+Н)+.
Пример 146. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (δ)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 435.1 [М+Н]+.
Пример 147. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и пиридин-2-ил-метиламин (СΑN 3731-51-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 375.2 [М+Н]+.
Пример 148. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2амино-2-метил-1-пропанол (СΑN 124-68-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 356.2 [М+Н]+.
- 105 023287
Пример 149. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(^)-2гидроксиметилпирролидин-1 -ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (δ)-1пирролидин-2-ил-метанол (САЫ 23356-96-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 368.2 [М+Н]+.
Пример 150. 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Λ^Ν. °
В атмосфере азота π-ΒιιΙ.ί (3.23 мл, 5.6 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 д), 1.1 г, 4.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Затем раствор оксетан-3-она (САЫ 6704-31-0, 0.73 г, 10 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и погасили водным раствором ЫНдС1. рН довели до 2 с помощью конц. НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), органические слои объединили, промыли солевым раствором (2 х 50 мл) и высушили над Ыа^О4. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии через силикагель, используя петролейный эфир/этилацетат = 1/1, с получением соединения, указанного в заголовке (0.13 г, 30.8%) в виде желтого осадка; Μδ (И): т/е = 266.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и ^)-2-амино-4метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 378.2 [М+Н]+.
Пример 151. 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 101 ί)) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 427.1 [М+Н]+.
- 106 023287
Пример 152. 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2метоксиэтокси)-1,1 -диметилэтил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а)) и 2-(2метоксиэтокси)-1,1-диметилэтиламин (ΌΑΝ 947723-29-7) в качестве исходных соединений, МЗ (Е^: т/е = 454.1 [М+Н]+.
Пример 153. 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142 й)) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (ΌΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, МЗ (Е^: т/е = 361.1 [М+Н]+.
Пример 154. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил3-морфолин-4-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 1,1-диметил-3морфолин-4-ил-пропиламин (пример 35 й)) в качестве исходных соединений, МЗ (Е^: т/е = 388.3 [М+Н]+.
Пример 155. 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-метилпиридин-2-карбонитрил
NаСN (4 г, 82 ммоль) добавили к раствору 3-бромо-6-фтор-2-метилпиридина (4 г, 21 ммоль) в ДМСО (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С, влили в Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Органические слои высушили над №2ЗО4, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.6 г, 15%) в виде белого осадка; МЗ (Л): т/е = 197.0 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрил
5-Бромо-6-метилпиридин-2-карбонитрил (0.5 г, 2.5 ммоль), циклопропилбороновую кислоту ^ΑΝ:411235-57-9,0.36 г, 4 ммоль), Рй2(йЬа)3 ^ΑΝ:411235-57-9,0.1 г, 0.2ммоль), хаШрЬоз ^ΑΝ:16126503-8,0.15 г, 0.26 ммоль) и Сз2СО3 (1.1 г, 3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С, отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 75%) в виде желтого осадка; МЗ (Е^: т/е = 159.2 [М+Н]+.
- 107 023287
с) 5-Циклопропил-6-метил-1 -оксипиридин-2-карбонитрил
Смесь 5-циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрила (0.2 г, 1.3 ммоль) и т-СРВА (0.5 г, 3 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г, 91%) в виде желтого осадка; М8 (Εΐ): т/е = 175.0 [М+Н]+.
ά) 5-Циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрил
Ангидрид трифторуксусной кислоты (САП 457-25-0, 1 мл) добавили к раствору 5-циклопропил-6метил-1-оксипиридин-2-карбонитрила (0.2 г, 1.1 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем разделили между 6н. водн. ПаОН (10 мл) и СН2С12 (10 мл). Водную фазу промыли несколько раз СН2С12 и объединенные органические фракции высушили над Па28О4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 1% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 50%), в виде желтого масла; М8 (Εΐ): т/е = 175.2 [М+Н]+.
е) 6-Бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил
Раствор 5-циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.6 ммоль), СВг4 (0.8 г, 1.2 ммоль), РРй3 (0.3 г, 1.2 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 40°С. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флешхроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 74%) в виде желтого осадка; М8 (Εΐ): т/е = 236.9 [М+Н]+.
ί) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрил
Смесь 6-бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.4 ммоль), 4фторбензилбороновой кислоты (САП 1765-93-1, 0.1 г, 0.7 ммоль), Рά(άррί)С12 (САП 95464-05-4, 50 мг, 0.068 ммоль), С§2СО3 (0.2 г, 0.6 ммоль) в 1.4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Смесь отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной флешхроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 75%) в виде желтого осадка; М8 (Εΐ): т/е = 253.2 [М+Н]+.
д) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрила (0.08 г, 0.3 ммоль) и ПаОН (0.05 г, 1.2 ммоль) в Н2О (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. рН довели до 3 с помощью 1 М НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл), высушили над Па28О4, сконцентрировали при понижен- 108 023287 ном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (0.06 г, 70%) в виде желтого осадка; Μδ (Ы): т/е = 272.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту и ^)-2-амино-4-метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 384.2 [М+Н]+.
Пример 156. 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а)) и α,α-диметил2-тиазолметанамин (САN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 449.1 [М+Н]+.
Пример 157. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1 -(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид.
а) ^)-трет-Бутил 1-циклопропил-3-гидроксипропан-2-илкарбамат
\аВП) (1.5 г, 39 ммоль) добавили по порциям к раствору ^)-метил 2-(третбутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноата (пример 135 а), 3.15 г, 13 ммоль) в МеОН (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Н2О (50 мл) добавили и образовался белый преципитат. Преципитат собрали посредством фильтрации и высушили с получением соединения, указанного в заголовке (1.84 г, 66%) в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ (Ы): т/е = 238.1 [Μ+Να]+.
Ь) ^)-трет-Бутил 1-циклопропил-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-илкарбамат
\а!1 (70%, 0.504 г, 15 ммоль) добавили по порциям к раствору ^)-трет-бутил 1-циклопропил-3гидроксипропан-2-илкарбамата (1.6 г, 7.5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. 1-Бромо-2-метоксиэтан (2.07 г, 15 ммоль) добавили и перемешивание продолжили в течение 2 ч. Реакцию погасили осторожным добавлением Н2О (5 мл). После эвапорации растворителя остаток разбавили этилацетатом (20 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над Μυδί)). и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (1.01 г, 50%); Μδ (Ы): т/е = 296.2 [Μ+Να]+.
с) ^)-1-Циклопропил-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-амин
^)-трет-Бутил 1-циклопропил-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-илкарбамат (1.01 г, 4 ммоль) растворили в смеси НС1/этилацетат (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сконцентрировали с получением остатка, который растворили в Н2О (10 мл) и затем промыли этилацетатом (2 х 10 мл). рН водного слоя довели до 9~10 с помощью 5н. раствора \аОН После экстракции этилацетатом (3 х 20 мл) объединенные органические слои промыли солевым раствором
- 109 023287 (50 мл), высушили над Ха^О4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.072 г, 11%), в виде желтого масла; Μδ (Е0 т/е = 174.2 [Μ+Ха^.
С) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1 -(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (δ)-2циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этиламин в качестве исходных соединений, Μδ (Е0 т/е = 440.1 [М+Н]+.
Пример 158. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота смесь 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 142 Ь), 0.42 г, 1.45 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (0.22 г, 1.74 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (САХ 51364-51-3, 27 мг, 0.03 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (САХ 76189-55-4, 36 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (1.4 г, 4.35 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После эвапорации растворителей остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка, который очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, 15% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 68%) в виде белого осадка; Μδ (Е0 т/е = 303.1 [М+Н]+.
Ь) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.3 г, 1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.25 г, 6 ммоль) в ТГФ/Н2О (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления органического растворителя водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и затем подкислили 6н. соляной кислотой до рН 2 с образованием преципитата, который собрали посредством фильтрации и высушили при пониженном давлении с получением требуемого соединения (0.24 г, 84%) в виде серо-белого осадка, который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ (Е0 т/е = 289.1 [М+Н]+.
с) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-3-метилбутил)амид / Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2δ)-2-амино-4- 110 023287 метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 401.1 [М+Н]+.
Пример 159. 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 133 Ь)) и 2-амино-2метил-1-пропанол (САЫ 124-68-5) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 401.1 [Μ+НД.
Пример 160. 6-Циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота ΒιιΙ,ί (0.58 мл, 0.89 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б), 0.2 г, 0.74 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем циклобутанон (САЫ 1191-95-3,
1.11 мл, 1.47 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили к вышеупомянутому раствору при -78°С. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем погасили ЫН4С1 и рН довели до 2 посредством добавления 1н. НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х10 мл); органические слои объединили, промыли солевым раствором (2 х 10 мл) и высушили над ΝίΑδΟι. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ (ΕΙ): т/е = 264.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 387.2 [М+Н]+.
Пример 161. 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142 б)) и ^)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САЫ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 348.1 [М+Н]+.
- 111 023287
Пример 162. 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствору 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 114 а), 1 г, 3.5 ммоль), бис-(2,2,2-трифторэтил)амина (1.90 г, 10 ммоль), (±)-2,2'бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена ^ΑΝ 98327-87-8, 0.435 г, 1 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия ^ΑΝ 51364-51-3, 0.32 г, 0.35 ммоль) и карбоната цезия ^ΑΝ 534-178, 3.4 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) дали взаимодействовать в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл), водный слой довели до рН 2 с помощью конц. ΗΟ, затем экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), промыли солевым раствором (2 х 50 мл), высушили над Να2δΟ4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 20% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.5 г, 29.7%) в виде желтого масла; Μδ: т/е = 387.1 [М+Н]+.
Ь) 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(бис-(2,2,2-трифторэтил)амино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (60 мг, 0.16 ммоль) и гидроксида натрия (9 мг, 0.23 ммоль) в этаноле (20 мл) оставили взаимодействовать в течение 2 ч при 90°С. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (10 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты; водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл), промыли солевым раствором (2 х 10 мл), высушили над Να2δΟ4 и эвапорировали досуха (0.03 г, неочищенный). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ: т/е = 373.1 [М+Н]+.
с) 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и А-2-амино-3циклопропилпропионамид ^ΑΝ 156077-93-9) в качестве исходных соединений, Μδ (Ε^: т/е = 483.1 [М+Н]+.
- 112 023287
Пример 163. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (δ)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, Μδ (ЕТ): т/е = 383.2 [М+Н]+.
Пример 164. 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а)) и (δ)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 474.1 [М+Н]+.
Пример 165. 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 162 Ь)) и 2амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 499.2 [Μ+Н]*.
Пример 166. 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 5-Бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (200 мг, 846 мкмоль; САN 959958-25-9) и порошкообразный гидроксид калия (190 мг, 3.38 ммоль) объединили с ДМСО (1.93 мл) с получением бесцветного раствора, который перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре перед тем, как добавили тетрагидро-2-фуранметанол (130 мг, 123 мкл, 1.27 ммоль, САN 97-99-4), и перемешивание продолжили в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в смесь воды со льдом и 1 Μ Νί-ιΟΙ I и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2 х 25 мл) и промыли лед-вода/солевой раствор. Водные фазы
- 113 023287 объединили, подкислили льдом/1н. НС1 и экстрагировали изопропилацетатом (2 х 30 мл). Органические слои промыли лед-вода/солевой раствор (2 х 30 мл), высушили над Ха23О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (254 мг, 99%) в виде светло-коричневого масла; М3 (Е3Ц 301.8 [Х-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Ацетат палладия(П) (1.19 мг, 5.3 мкмоль), бутил-бис-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)фосфин (2.85 мг, 7.94 мкмоль, САХ 321921-71-5), циклопропилтрифторборат калия (39.6 мг, 267 мкмоль) и карбоната цезия (259 мг, 794 мкмоль) объединили с получением белого осадка. К этому раствору через крышку с диафрагмой добавили дегазированный раствор 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2карбоновой кислоты (80 мг, 265 мкмоль) в толуоле (2.02 мл)/воде (224 мкл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (2 мл), влили в 20 мл вода со льдом/солевой раствор/1н. НС1, экстрагировали изопропилацетатом (2 х 40 мл) и промыли 20 мл воды со льдом/солевым раствором. Органические слои высушили над Ха23О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого маслянистого остатка, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, БСМ/МеОН, 49:1). Соединение, указанное в заголовке (25 мг, 36%), выделили в виде светло-желтой жидкости; М3 (Е3Ц: 262.0 [Х-Н]-.
с) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь)) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САХ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, М3 (ЕТ): т/е = 387.0 [М+Н]+.
Пример 167. Х-(2-Цианопропан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-2метилпропаннитрил, (САХ 19355-69-2) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е3I) 89%, 300.1702 (М+Н)+.
Пример 168. (3)-5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Х-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1оксобутан-2-ил)пиколинамид
Пример 169. Х-(1-Амино-2,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-2,3диметилбутанамид (САХ 40963-14-2) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е3I) 96%, 346.2136 (М+Н)+.
- 114 023287
Пример 170. №(1-Амино-2-метил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-2метилбутанамид (€ΑΝ 59209-90-4) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е3I) 96%, 332.1982 (М+Н)+.
Пример 171. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)Ш-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) циклобутил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 1-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-циклобутанамина гидрохлорид (1:1) (ΏΑΝ 1170897-28-5) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е3Г 97.8%, 369.1914 (м+Н)+.
Пример 172. (3)Ш-(2-Амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (а3)-а-аминобензолацетамида гидрохлорид (1:1) (ΌΑΝ 60079-51-8) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ пика/^^ 98%, 366.1814 (М+Н)+.
Пример 173. (К)Ш-(2-Амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (аК)-а-аминобензолацетамида гидрохлорид (1:1) (ΌΑΝ 63291-39-4) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ пика/^^ 100%, 366.1808 (М+Н)+.
Пример 174. (К)-5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)Ш-(1-гидрокси-4-метилпентан-2ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (2К)-2-амино-4метил-1-пентанол (ΌΑΝ 53448-09-2) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ пика/^^)
- 115 023287
100%, 333.2165 (М+Н)+.
Пример 175. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-(гидроксиметил)циклопентил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 1-аминоциклопентанметанол (ΌΑΝ 10316-79-7) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/Е81) 100%, 331.2014 (М+Н)+.
Пример 176. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан2-ил)пиколинамидинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а,а,3-триметил1,2,4-оксадиазол-5-метанамин (ΌΑΝ 1248289-21-5) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ Ηπ^/Βδ^ 100%, 357.1921 (М+Н)+.
Пример 177. 5-Бромо-6-(4-фторфеноксπ)пπрπдπн-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
а) 5-Бромо-6-хлорпπрπдπн-2-карбоновой кислоты ((δ)-1-карбамоπл-3-метπлбутπл)амπд
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6хлорпиколиновую кислоту (ΌΑΝ 959958-25-9) и (2δ)-2-амπно-4-метилпентанамπд ^ΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 350.0 [М+Н]+.
Ь) 5-Бромо-6-(4-фторфеноксπ)пπрπдπн-2-карбоновой кислоты ((δ)-1-карбамоπл-3-метπлбутπл)амπд.
5-Бромо-6-хлорпπрπдπн-2-карбоновой кислоты ((δ)-1-карбамоπл-3-метπлбутπл)амπд (50 мг, 143 мкмоль) растворили в ДМФ (0.5 мл) с получением бесцветного раствора. 4-фторфенол (19.3 мг, 172 мкмоль) и карбонат натрия (45.6 мг, 430 мкмоль) добавили последовательно с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение выходных, охладили до комнатной температуры и влили в 40 мл воды. Смесь экстрагировали изопропилацетатом (2 х 40 мл), органические фазы объединили, высушили над Να2δΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, изопропилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг, 38%) в виде бесцветного масла, Μδ (Е81): т/е = 421.9 [Ν-Н]-.
Пример 178. Ν-(1 -Амино-2,4-диметил-1 -оксопентан-2-ил)-5-циклонронил-6-(циклонронилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-2,4диметилпентанамид ^ΑΝ 113509-60-7) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/Е81) 100%, 360.2287 (М+Н)+.
- 116 023287
Пример 179. Ы-(1-Амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-3,3диметилбутанамида гидрохлорид (1:1) (САЫ 359844-68-1) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика^) 100%, 346.2113 (М+Н)+.
Пример 180. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (4-карбамоилтетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 4аминотетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид (САЫ 1183378-09-7) в качестве исходных соединений, Μδ (ВД: т/е = 360.1 [М+Н]+.
Пример 181. ^)-5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(4-метил-1-(метиламино)-1оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и ^)-2-амино-Ы,4диметилпентанамида моногидрохлорид (САЫ 99145-71-8) в качестве исходных соединений, Μδ (И): т/е = 360.1 [М+Н]+.
Пример 182. ^)-5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и ^)-2-аминоЫ,4,4-триметилпентанамид (САЫ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Д): т/е = 374.1 [М+Н]+.
Пример 183. 5-Циклопропил-Ы-(^)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь)) и (2δ)-2амино-Ы,3,3-триметилбутанамид, (САЫ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Д): т/е =
- 117 023287
390.4 [М+Н]+.
Пример 184. 5-Циклопропил-^((3)-4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь)) и (23)-2амино-^4-диметилпентанамида моногидрохлорид (САN 99145-71-8) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 390.0 [М+Н]+.
Пример 185. 5-Циклопропил-^((3)-4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь)) и (23)-2амино-Н4,4-триметилпентанамид (САN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 404.1 [М+Н]+.
Пример 186. Ν-((3)-1 -Амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид
а) 5-Бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 а)) и (23)-2-амино-4метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 416.0 [М+Н]+.
Ь) ^((3)-1-Амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 166 Ь), используя 5бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3метилбутил)амид (пример 186 а)) и циклопропилтрифторборат калия в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 376.2 [М+Н]+.
Пример 187. 5-Циклопропил-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
- 118 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 166 Ь), используя 5бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид (пример 177 Ь)) и циклопропилтрифторбората калия в качестве исходных соединений, Μδ (ЕГ): т/е = 386.0 [М+Н]+.
Пример 188. 5-Бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-2,2диметил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 а)) и (2δ)-2-амино-N,3,3триметилбутанамид, (СΑN 89226-12-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ЕГ): т/е = 428.0 [М+Н]+.
Пример 189. 5-Циклопропил-N-(1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид.
а) 5-Бромо-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9 й), используя 5бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-пиридинметанол (СΑN 586-98-1) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕδI) 100%, 308.9876 (М+Н)+.
Ь) 5 -Циклопропил-6-(пиридин-2 -илметокси)пиридин-2 -кар боновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 42 а), используя 5бромо-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и циклопропилбороновую кислоту (САЯ 411235-57-9) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕδI) 100%, 271.1081 (М+Н)+.
с) 5-Циклопропил-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-циклобутанамина гидрохлорид (1:1) (СΑN 1170897-28-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 406.2 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и циклопропил-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е)) в качестве ис- 119 023287 ходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 369.2 [М+Н]+.
Пример 191. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (К)-2-амино-2,3диметилбутан-1-ол [САЫ 155158-75-1] в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 333.2 [М+Н]+.
Пример 192. ^)-6-(3-Хлорфенил)-Ы-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и ^)-2-амино-Ы,3,3-триметилбутанамид (САЫ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 360.0 [М+Н]+.
Пример 193. ^)-6-(3-Хлорфенил)-Ы-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 863704-38-5) и ^)-2-амино-Ы,4,4триметилпентанамид (САЫ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 374.1 [Μ+Н]*.
Пример 194. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(4-гидрокси-2-метилбутан-2ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 3-амино-3метилбутан-1-ол (САЫ 42514-50-1) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕМ) 100%, 319.1 (М+Н)+.
Пример 195. ^)-5-Циклопропил-Ы-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь))) и (2δ)-2-амино-Ы,3,3-триметилбутанамид (САЫ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, Μδ (Ы): т/е = 404.3 [М+Н]+.
- 120 023287
Пример 196. ^)-5-Циклопропил-Л-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ъ))) и ^)-2-амино-Л,4,4-триметилпентанамид (ΟΑΝ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 418.3 [М+Н]+.
Пример 197. (-)-5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью хиральной хроматографии из 5циклопропил-Л-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(циклопропилметокси)пиколинамида (пример 190), Μδ (ΕΙ): т/е = 369.2 [М+Н]+.
Пример 198. (+)-5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью хиральной хроматографии из 5циклопропил-Л-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(циклопропилметокси)пиколинамида (пример 190), Μδ (ΕΙ): т/е = 369.2 [М+Н]+.
Пример 199. 5-Циклопропил-Л-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 Ъ)) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (ΟΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 394.2 [М+Н]+.
Пример 200. (δ)-Ν-( 1 -Амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 Ъ)) и ^)-2-амино-4метилпентанамид (ΟΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 383.2 [М+Н]+.
- 121 023287
Пример 201. (З)-5-Циклопропил-№-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 Ь)) и (2З)-2-аминоН3,3-триметилбутанамид (ΟΑΝ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, МЗ (ЕЕ): т/е = 397.2 [М+Н]+.
Пример 202. 5-Циклопропил-№-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь))) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (ΟΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, МЗ (Е^: т/е = 401.2 [М+Н]+.
Пример 203. (З)-5-Циклопропил-№-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь))) и (2З)-2-амино-4-метилпентанамид (ΌΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений, МЗ (Е^: т/е = 404.2 [М+Н]+.
Пример 204. (δ)-Ν-(3,3 - Диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (ΌΑΝ 39774-28-2) и (2З)-2-амино-№,3,3-триметилбутанамид (ΟΑΝ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, МЗ ^^: т/е = 326.2 [М+Н]+.
Пример 205. (З)-Щ4-Метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (ΟΑΝ 39774-28-2) и (2З)-2-амино-4-метилпентанамид ^ΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений, МЗ (Е^: т/е = 326.2 [М+Н]+.
- 122 023287
Пример 206. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-П-((8)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали посредством добавления 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (САП 288315-03-7) к 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)амиду (пример 188) по аналогии со способом, описанным в примере 69 а), М8 (Εΐ): т/е = 441.0 [М+Н]+.
Пример 207. 2-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2этилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке может, например, быть синтезировано посредством: ΐ) связывания 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 Ь)) с 2-амино-2-этилбутановой кислоты метиловым эфиром (САП 70974-26-4) по аналогии с примером 1; и ίί) сапонификацией эфирной группы в условиях, аналогичных описанным в примере 48 е), М8 (Εΐ): т/е = 396.1 [П-Н]-.
Пример 208. (8)-6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-П-(3,3-диметил-1(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (28)2-амино-П,3,3-триметилбутанамид (САП 89226-12-0) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 411.4 [М+Н]+.
Пример 209. (8)-6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-П-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (28)2-амино-П,4,4-триметилпентанамид (САП 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 425.0 [М+Н]+.
Пример 210. (8)-6-(3-Фторфенил)-П-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамид
- 123 023287
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САН 887982-40-3) и А)-2-амино-4-метилпентанамид (САН 687-51-4) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/Б^) 100%, 344.1768 (М+Н)+.
Пример 211. (δ)-N-(4-Метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САН 887982-06-1) и А)-2-амино-4метилпентанамид (САН 687-51-4) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/^Ц
99.5%, 394.1734 (М+Н)+. Пример 212.
ил)пиколинамид (δ)-6-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлор-4фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САН 1261922-29-5) и (2δ)-2-амино-4-метилпентанамид (САН 687-51-4) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδI) 97.8%, 378.1376 (М+Н)+.
Пример 213. (δ)-Ν-(3,3-Диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(3-фторфенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САН 887982-40-3) и (2δ)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид (САН 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδI) 99.1%, 344.1774 (М+Н)+.
Пример 214. А-Н-(3,3-Диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САН 887982-06-1) и (2δ)-2-амино-N,3,3триметилбутанамид (САН 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/^Ц 99.0%, 394.1735 (М+Н)+.
Пример 215. А-Н-(3,3-Диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САН 887982-11-8) и ^)-2-амино-Н,3,3-триметилбутанамид
- 124 023287 (САХ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕδI) 99.1%, 356.1961 (М+Н)+.
Пример 216. ^)-6-(3-Хлор-4-фторфенил)-Х-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлор-4фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САХ 1261922-29-5) и ^)-2-амино-Х,3,3триметилбутанамид (САХ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/^^ 98.4%, 378.1372 (М+Н)+.
Пример 217. ^)-5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Х-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3ил)этил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и ^)-2,2,2-трифтор1-пиридин-3-ил-этиламин (САХ 336105-46-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0 т/е = 392.2 [Μ+Н^.
Пример 218. (К)-5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Х-(2,2,2-трифтор-1 -(пиридин-3ил)этил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (К)-2,2,2-трифтор1-пиридин-3-ил-этиламин (САХ 1212813-98-3) в качестве исходных соединений, Μδ (Е0 т/е = 392.2 [Μ+Н^.
Пример 219. 5-Циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь))) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метиламина (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (δ)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, Μδ (И): т/е = 413.1 [М+Н]+.
Пример 220. 2-({5- [бис-(2,2,2-Т рифторэтил)амино] -6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил}амино)-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
- 125 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 162 Ь)) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (САХ 92398-54-4) в качестве исходных соединений, М3 (ΙΈ): т/е = 500.1 [М+Н]+.
Пример 221. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (3)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, М3 (ЕЕ): т/е = 420.0 [М+Н]+.
Пример 222. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2циклопропил-1 -диметилкарбамоилэтил)амид
а) (3)-трет-Бутил 3-циклопропил-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (3)-2(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту (САХ 89483-06-7) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений. М3 (ЕЧ): т/е = 256.3 [М]+.
b) (3)-2-Амино-3-циклопропил-Х,Х-диметилпропанамида гидрохлорид
Хиральный о
М раствор НС1 в диоксане (4.68 мл, 18.7 ммоль) добавили к раствору (3)-трет-бутил 3циклопропил-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (1.2 г, 4.68 ммоль) в этаноле (10 мл). Через 16 ч перемешивания при комнатной температуре растворитель удалили при пониженном давлении. Оставшийся осадок разбавили диэтиловым эфиром (10 мл), отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром (3 х 5 мл) и высушили в течение 3 ч под вакуумом при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белого осадка (820 мг, 91%). М3 (ЕА): т/е = 157.1 [М+Н]+.
c) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2-циклопропил-1диметилкарбамоилэтил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (3)-2-амино-3циклопропил-Х,Х-диметилпропанамида гидрохлорид в качестве исходных соединений, ЕС-М3 (площадь УФ пика/Е3Ц 100%, 372.2278 (М+Н)+.
Пример 223. 5-Циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (который может быть получен, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь))) и 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамин (САХ 503173-14-6) в качестве исходных соединений, М3 (ΙΈ): т/е = 436.1 [М+Н]+.
Пример 224. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
- 126 023287 (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 Ь)) и 2,2,2трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамина (САЫ 503173-14-6) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 443.1 [М+Н]+.
Пример 225. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-метилкарбамоилфенилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (аК)-а-амино-Ыметил-бензолацетамида гидрохлорид (1:1) (САЫ 97549-10-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак АО, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЕС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 380.1968 (М+Н)+, «МеОН)=-6.0°.
Пример 226. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)диметилкар бамоилфенилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (аК)-а-амино-Ы,Ыдиметил-бензолацетамида гидрохлорид (1:1) (САЫ 129157-29-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация, и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΚ, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. ЕСΜδ (площадь УФ пика/Е31) 100%, 394.2120 (М+Н)+, «о(МеОН)=+44 4°
Пример 227. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)диметилкар бамоилфенилметил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (аК)-а-амино-Ы,Ыдиметил-бензолацетамида гидрохлорид (1:1) (САЫ 129157-29-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΚ, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЕСΜδ (площадь УФ пика/Е31) 100%, 394.2126 (М+Н)+, «о(МеОН)=_44 90
Пример 228. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б)) и ^)-2-амино- 127 023287
Н4,4-триметилпентанамид (САN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 402.1 [М+Н]+.
Пример 229. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 ά)) и циклопропил-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 397.0 [М+Н]+.
Пример 230. 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
а) 6-Хлор-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 125 Ь), используя метил 6-хлор-5-(трифторметил)пиколинат (пример 113 с)) в качестве исходного соединения. Μδ (ЕГ): т/е = 223.9 [Ν-Н]-.
Ь) 6-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
6-Хлор-5-(трифторметил)пиколиновая кислота (330 мг, 1.46 ммоль) и порошкообразный гидроксид калия (328 мг, 5.85 ммоль) растворили в ДМСО (9 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Добавили (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (170 мг, 170 мкл, 1.46 ммоль; САN 14774-37-9). Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом/солевым раствором/1н. НС1 (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 150 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (75 мл), высушили над Νί2δΟ4. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке в виде серого осадка (385 мг, 86%) который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: 304.0 [Ν-Н]-.
с) 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и ^)-2-амино-Н4,4триметилпентанамид (САN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 446.4 [М+Н]+.
Пример 231. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1диметилкарбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и ^)-2-аминоНН4-триметилпентанамида гидрохлорид (1:1) (САN 207595-81-1) в качестве исходных соединений, ЬСΜδ (площадь УФ пика/^^ 100%, 374.2240 (М+Н)+.
- 128 023287
Пример 232. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)метил] амид
а) 6-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-бромо-2пиридинкарбоновую кислоту (САN 21190-87-4) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для ^)-2-циклопропил1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΖ) 97%, 337.0289 (М+Н)+.
Ь) 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177 Ь), используя 6бромопиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид (пример 232 а)) и 5-(3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту (САN 144432-85-9) в качестве исходных соединений, Μδ (И): т/е = 387.1 [М+Н]+.
Пример 233. 2-{[5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь)) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (САN 92398-54-4) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΖ): т/е = 391.3 [М+Н]+.
Пример 234. 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 32 а), используя 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 9 б)) и 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан, оксалатную соль (САN 1359655-43-8) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΤ): т/е = 305.0 [М+Н]+.
- 129 023287
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 125 Ь), используя 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в качестве исходного соединения. Μδ (Д): т/е = 289.0 [Ы-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту и ^)-2-амино-Ы,4,4триметилпентанамид (САЫ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений. Μδ (Д): т/е = 431.1 [Μ+Ή]+.
Пример 235. 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 234 Ь)) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений. Μδ ^): т/е = 414.1 [М+Н]+.
Пример 236. 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 234 Ь)) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е)) в качестве исходных соединений. Μδ (Д): т/е = 426.0 [Μ+Ή]+.
Пример 237. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (К)2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этиламин (САЫ 1212813-98-3) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΊ): т/е = 443.1 [М+Н]+.
Пример 238. 2-Этил-2-{[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2карбонил]амино}бутановой кислоты метиловый эфир
- 130 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (пример 230 Ь)) и метил 2амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (СΑN 92398-54-4) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 433.5 [М+Н]+.
Пример 239. ^)-2-[(5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3диметилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и гидрохлорид 3метил-Ь-валина метиловый эфир (1:1) (СΑN 63038-27-7) в качестве исходных соединений, Μδ (ЕδI) 361.3 (М+Н)+.
Пример 240. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-2,2,2трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а-(трифторметил)2-пиридинметанамин (СΑN 503173-14-6) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Кергозй СЫга1 \К, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. ^)-(-)-энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ υπ^^δ^ 100%, 392.1950 (М+Н)+, «“(МеОН)= -91.1°.
Пример 241. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5метил[1,2,4]оксадπазол-3-ил)этил]амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5цπклопропил-6-цπклопропилметоксπпπридπн-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а,5-диметил-1,2,4оксадπазол-3-метанамπн (СΑN 1153834-40-2) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АО, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пπка/ЕδI) 98.1%, 343.1767 (М+Н)+, αο0(ΜεθΗ)=-28.2°.
Пример 242. 5-Цπклопропил-6-цπклопропилметоксπпπридπн-2-карбоновой кислоты [(+)-3-метил-1(5-метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5цπклопропил-6-цπклопропилметоксπпπридπн-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 5-метил-а-(2метилпропил)-1,2,4-оксадπазол-3-метанамπн (СΑN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АО, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пπка/ЕδI) 100%, 385.2234 (М+Н)+, а™ (МеОН )=+22.5°.
Пример 243. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-3-метил-1(5-метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5цπклопропил-6-цπклопропилметоксπпπридπн-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 5-метил-а-(2метилпропил)-1,2,4-оксадπазол-3-метанамπн (СΑN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АО, используя гептан/8% этанол в
- 131 023287 качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е31) 100%, 385.2234 (М+Н)+, «“(МеОН)=-24.8о.
Пример 244. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пропил] амид кислоты [(+)-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а-этил-5-метил1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (СΛN 111997-68-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АБ, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е31) 98.5%, 357.1925 (М+Н)+, а? (МеОН )=+36.7°.
Пример 245. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пропил] амид кислоты [(-)-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а-этил-5-метил1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (СΛN 111997-68-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АБ, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е31) 100%, 357.1913(М+Н)+, а“(МеОН)=-35.1о.
Пример 246. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)цианометил-метил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-аминопропаннитрил моногидрохлорид (СΛN 2134-48-7) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Кергозб СЫга1 ΝΚ, используя гептан/15% этанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е31) 100%, 286.1552 (М+Н)+, «^(МеОН)=_ 9.6°.
Пример 247. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1-циано-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-4метилпентаннитрил (СΛN 65451-12-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Кергозб СЫга1 ΝΚ, используя гептан/15% этанол в качестве элюента. (-)Энантиомер был выделен. ЬС-М3 (площадь УФ пика/Е31) 100%, 328.2026 (М+Н)+, (МеОН )=-8.0°.
Пример 248. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)цианоциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и α-аминоциклопропанацетонитрил (СΛN 149357-92-6) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΚ, используя гептан/20% этанол в качестве элюен- 132 023287 та. (+)-Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕδI) 100%, 312.1706 (М+Н)+, ^°(МеОН)=+9.0о.
Пример 249. 2-[(6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 д)) и метил 2-амино2-этилбутаноата гидрохлорид (САЫ 92398-54-4) в качестве исходных соединений. Μδ (Е1): т/е = 389.0 [М+Н]+.
Пример 250. 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 2-(5-Циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
Метил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (60 мг, 154 мкмоль, пример 233) и гидрат гидроксида лития (7.74 мг, 184 мкмоль) растворили в смеси ТГФ (600 мкл) и воды (150 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Дополнительное количество гидроксида натрия (24.6 мг, 614 мкмоль) добавили и перемешивание продолжили при 70°С в течение дополнительных 3 дней. Смесь влили в воду со льдом/солевой раствор/1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (25 мл) и высушили над Ыа^О4. Концентрирование под вакуумом дало соединение, указанное в заголовке (49 мг, 85 %), в виде светло-желтого воскообразного осадка. Μδ: 375.3 [ЫН]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 390.3 [М+Н]+.
Пример 251. 2-[(5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-амино-2этилбутановой кислоты этилового эфира гидрохлорид (1:1) (САЫ 70974-26-4) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика!%1) 100%, 361.2120 (М+Н)+.
Пример 252. 2-[(6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2этилмасляная кислота
а) Этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат
- 133 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б)) и этил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (ΟΑΝ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 403.4 [М+Н]+.
Ь) 2-[(6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилмасляная кислота.
Этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (62 мг, 154 мкмоль) растворили в смеси 1 Μ водного раствора гидроксида натрия (616 мкл, 616 мкмоль), ТГФ (600 мкл) и МеОН (600 мкл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней, влили в воду со льдом/солевой раствор/1н. НС1 (20 мл) и экстрагировали ЕΐΟΑс (2 х 30 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл) и высушили над Να2δΟ4. Растворитель удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (58 мг, колич.), в виде светло-желтого осадка. Μδ: 373.1 [ΝН]-.
Пример 253. 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 2-Этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), используя метил 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутаноат (пример 238) в качестве исходного соединения. Μδ (Е1): т/е = 417.0 [Ν-Н]-.
Ь) 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений. Μδ (Е1): т/е = 432.3 [М+Н]+.
Пример 254. 2-Этил-2-{[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2карбонил]амино}бутановой кислоты этиловый эфир
а) 6-((Т етрагидрофуран-2-ил)метокси)-5 -(трифторметил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 230 Ь), используя 6-хлор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и (тетрагидрофуран-2-ил)метанол (ΠΑΝ 9799-4) в качестве исходных соединений. Μδ: 290.0 [Ν-Н]-.
- 134 023287
Ь) 2-Этил-2-{[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты этиловый эфир.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и этил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САП 1135219-29-2) в качестве исходных соединений. М8 (Εΐ): т/е = 433.4 [М+Н]+.
Пример 255. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2амино-П,П-диметил-2-фенилацетамида гидрохлорид (САП 1214036-19-7) в качестве исходных соединений. М8 (Εΐ): т/е = 445.1 [М+Н]+.
Пример 256. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1 -диметилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (8)-2амино-3-циклопропил-П,П-диметилпропанамида гидрохлорид (пример 222 Ь)) в качестве исходных соединений. М8 (Εΐ): т/е = 423.0 [М+Н]+.
Пример 257. 2-[(5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и этил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САП 1135219-29-2) в качестве исходных соединений. М8 (Εΐ): т/е = 375.0 [М+Н]+.
Пример 258. (8)-3-Циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбонил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (а8)-а-аминоциклопропанпропановой кислоты метилового эфира гидрохлорид (1:1) (САП 206438-31-5) в качестве исходных соединений, БС-М8 (площадь УФ пика/БЭД) 100%, 359.153 (М+Н)+.
Пример 259 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
а) 2-(6-(Циклопропилметокси)-5 -(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
- 135 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 Ъ), используя метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 249) в качестве исходного соединения. Μδ (ΕΙ): т/е = 373.1 [Ν-Н]-.
Ъ) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(6(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 388.0 [М+Н]+.
Пример 260. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5метил [1,2,4]оксадиазол- 3-ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили с помощью хиральной хроматографии рацемата (пример 232) на Кергозй СЫга1 ΝΚ, используя гептан/30% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен; Μδ (ΕΙ) 387.4 (М+Н)+.
Пример 261. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили с помощью хиральной хроматографии рацемата (пример 232) на Кергозй СЫга1 ΝΚ, используя гептан/30% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен; Μδ (ΕΙ) 387.3 (М+Н)+.
Пример 262. 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту (пример 253 а)) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 463.4 [Μ+Ν^^.
Пример 263. 2-{ [6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1 -азаспиро[3.3]гепт-1 -ил)пиридин-2карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 234 Ъ)) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (ΟΑΝ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 432.3 [М+Н]+.
Пример 264. 6-(Тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид
- 136 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту (пример 253 а)) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений. МЗ (Е^: т/е = 432.1 [М+Н]+.
Пример 265. 2-[(5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 й)) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (ΟΑΝ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений. МЗ (Е^: т/е = 415.0 [М+Н]+.
Пример 266. 2- {[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино } 2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 69 а), используя этил 2-(5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 265) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (ΟΑΝ 288315-03-7) в качестве исходных соединений. МЗ (Е^: т/е = 426.0 [М+Н]+.
Пример 267. 6-(4-Хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 6-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-бромо-2пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 21190-87-4) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (ΟΑΝ 1240526-27-5) в качестве исходных соединений, ЬС-МЗ (площадь УФ пика/ЕЗГ) 85%, 325.0293 (М+Н)+.
Ь) 6-(4-Хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)-этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177 Ь), используя 6бромопиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 267
а) и 5-(4-хлор-3-фторфенил)бороновую кислоту (ΟΑΝ 137504-86-0) в качестве исходных соединений, ЬС-МЗ (площадь УФ пика/ЕЗТ) 100%, 375.1017 (м+Н)+.
- 137 023287
Пример 268. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид кислоты [1-метил-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 267 Ь), используя 6бромопиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 267 а) и 5-(3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту (САХ 144432-85-9) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика^) 91%, 375.1018 (М+Н)+.
Пример 269. 2-{ [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1 -ил)пиридин-2карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, выделили с менее чем 1% выходом в реакции объединения 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 Ь)) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (САХ 92398-54-4) в качестве исходных соединений по аналогии со способом, описанным в примере 1. Скорее всего 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновая кислота была загрязнена малым количеством 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; Μδ (ЕГ): т/е = 426.0 [М+Н]+.
Пример 270. ^)-2-[(5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4метилпентановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и Ь-лейцина метилового эфира гидрохлорид (1:1) (САХ 7517-19-3) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика^) 100%, 361.2120 (М+Н)+.
Пример 271. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2амино-4-метилпентаннитрила гидрохлорид (САХ 72177-82-3) в качестве исходных соединений. Μδ (ЕГ): т/е = 379.1 [М+Н]+.
Пример 272 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [3 -метил-1 -(5-метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 5метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САХ 1155538-06-9) в качестве исходных соединений. Μδ (ЕГ): т/е = 436.0 [М+Н]+.
- 138 023287
Пример 273. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -гидроксиметил-1,3-диметилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2амино-2,4-диметилпентан-1-ол ^ΑΝ 13893-55-5) в качестве исходных соединений. М3 (ЕХ): т/е = 398.1 [М+Н]+.
Пример 274. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(азетидин-1карбонил)-1 -этилпропил]амид
а) 2-(5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), используя этил 2-{5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 257) в качестве исходных соединений. М3 (ЕЦ: т/е = 347.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(азетидин-1карбонил)-1-этилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и азетидин ^ΑΝ 50329-7) в качестве исходных соединений. М3 (ЕЦ: т/е = 386.0 [М+Н]+.
Пример 275. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(2метокси-этилкарбамоил)пропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а)) и 2метоксиэтанамин ^ΑΝ 109-85-3) в качестве исходных соединений. М3 (ЕЦ т/е = 404.4 [М+Н]+.
Пример 276. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1(этилметилкарбамоил)пропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а)) и Νметилэтанамин ^ΑΝ 624-78-2) в качестве исходных соединений. М3 (ЕЦ т/е = 388.0 [М+Н]+.
Пример 277. 6-(4-Фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
- 139 023287
а) 6-(4-Фторбензил)пиколиновая кислота
6-(4-Фторбензил)пиколинонитрил (24 мг, 113 мкмоль; ΓΛΝ 1237431-32-1) и порошкообразный гидроксид натрия (18.1 мг, 452 мкмоль) растворили в воде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2.5 ч. Дополнительное количество порошкообразного гидроксида натрия (18.1 мг, 452 мкмоль) добавили и нагревание продолжили в течение дополнительных 2.5 ч. Реакционную смесь влили в 25 мл лед/0.1н. НС1 и экстрагировали ΕίОАс (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (25 мл), высушили над Ма^О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 80%), в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (ΕΤ): т/е = 230.1 [Ν-Н]-.
Ь) 6-(4-Фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4фторбензил)пиколиновую кислоту и ^)-2-амино-4-метилпентанамид (САМ 687-51-4) в качестве исходных соединений. Μδ (Εί): т/е = 344.0 [М+Н]+.
Пример 278. 6-(4-Фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а)) и (К)-2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (САП 1228565-87-4) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΤ): т/е = 390.1 [М+Н]+.
Пример 279. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид
Хиральный +4.,0%,·ΟΗ
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и ^)-2-амино-2,3диметил-1-бутанол (САN 956102-64-0) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΖ) 100%, 333.2175 (М+Н)+.
Пример 280. 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
а) 5-Бромо-6-хлорпиколиновая кислота
В 500 мл двухгорлышковой круглодонной колбе 3-бромо-2-хлор-6-метилпиридин (САN 185017-725) (4.0 г, 19.4 ммоль) суспендировали в Н2О (160 мл) с получением бесцветной суспензии. При перемешивании добавили додецилсульфат натрия (64 мг, 222 мкмоль) и ΚΜηО4 (9.19 г, 58.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охладили до КТ и 100 мл раствора NаНδО3 (40%) добавили по каплям при охлаждении на ледяной ванне (обесцвечивание). Образовался белый преципитат и смесь перемешивали дополнительные 30 мин. Реакционную смесь подкислили 120 мл 2н., НС1 с последующей экстракцией этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенный органический слой высушили над Nа2δО4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением белого осадка, содержащего смесь исходных соединений и продукта. Осадок растворили в 50 мл ТВМЕ/ТГФ 9:1 и при перемешивании добавили 15 мл 2н. NаОН с образованием суспензии. Суспензию затем экстрагировали 100 мл воды. Водный слой промыли 50 мл ТВМЕ. Водный слой подкислили 20 мл 2н., НС1, и затем экстрагировали смесью ТВМЕ/ТГФ 9:1 (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушили над
- 140 023287
Να2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом досуха с получением соединения, указанного в заголовке (1.8 г, 39%) в виде белого осадка; Μδ (ЬС/Μδ): 235.9[Н-Н]+.
Ь) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-бромо-6-хлорпиколиновой кислоты (пример 280 а)) (0.75 г, 3.17 ммоль) в безводном ДМФ (18 мл) в атмосфере аргона добавили по порциям (3-метилоксетан-3-ил)метанол (389 мг, 3.81 ммоль) и ΝαΗ (279 мг, 6.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до прекращения образования газа. Реакционную смесь затем перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и раствор влили в разделительную воронку с 10 мл водного раствора 1.0 Μ ΗΟ. После экстракции органическую фазу собрали и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Να2δΟ4 и эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (260 мг, 27%), Μδ (ΕΙ): т/е = 302.0 [М+Н]+.
с) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид.
К раствору 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 280 Ь)) (30 мг, 100 мкмоль) в безводном ДМФ (1 мл) добавили 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиния хлорид (29.1 мг, 105 мкмоль) и основание Хунига (52.4 мкл, 300 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, с последующим добавлением а,а-диметил-2тиазолметанамина (пример 12 с)) (14.2 мг, 100 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и наблюдали за ней с помощью ЬС-Μδ. После завершения реакции очистку сразу закончили с помощью препаративной ВЭЖХ без какой-либо обработки с получением соединения, указанного в заголовке (9.8 мг, 23%). Μδ (ΕΙ): т/е = 425.9 [М+Н]+.
Пример 281. 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2ил-оксетан-3 -ил)амид
а) 2-Метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид
Раствор н-бутиллития в гексанах (1.6 М, 2.5 мл, 3.99 ммоль) добавили по каплям к раствору тиазола (364 мг, 4.23 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С. Получившуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С перед тем, как раствор 2-метил-п-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамида (САН 1158098-73-7) (500 мг, 2.85 ммоль) в тетрагидрофуране (3.5 мл) добавили по каплям при -78°С. Реакционный раствор перемешивали в течение дополнительных 30 мин при -78°С перед тем, как нагрели до 22°С, и затем погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь затем разделили между водой и этилацетатом. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом и органические слои объединили. Объединенные слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, и промытый раствор высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (40% этилацетат-гексаны, с градиентом до 100% этилацетата, затем промыли 10% метанол-дихлорметан) с получением соединения, указанного в заголовке (495 мг, 67%). Μδ (ΕΙ): т/е = 261.0 [М+Н]+.
Ь) 3-(Тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид
4.0 Μ раствор соляной кислоты (117 мкл, 467 мкмоль) в диоксане добавили к раствору 2метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амида (пример 281 а)) (81 мг, 311 мкмоль) в метаноле (0.5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин перед удалением растворителей при пониженном давлении. Получившийся белый осадок тритурировали с диэтиловым эфиром и отфильтровали. Осадок затем промыли диэтиловым эфиром и высушили в сильном вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (42 мг, 70%) в виде белого осадка., Μδ (ΕΙ): т/е = 157.1
- 141 023287 [М+Н]+.
с) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан3-ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 280 Ь)) и 3-(тиазол-2ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 281 Ь)) в качестве исходных соединений, М3 (Е^: т/е = 440.4 [М+Н]+.
Пример 282. 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-илоксетан-3-ил)амид
а) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
В 25-мл круглодонной колбе 5-бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (433 мг, 1.83 ммоль) и порошкообразный гидроксид калия (411 мг, 7.32 ммоль) объединили с ДМСО (1.9 мл) с получением бесцветного раствора, который перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавили 2,2,2трифторэтанол (275 мг, 198 мкл, 2.75 ммоль, экв.: 1.5). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Поскольку взаимодействие завершилось, 0.75 дополнительных эквивалентов 2,2,2-трифторэтанола добавили и реакционную смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в 1 М НС1/вода со льдом (1 х 20 мл), экстрагировали 1РгОАе (2 х 25 мл). Органические слои высушили над Ха23О4 и отфильтровали, удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка после рекристаллизации из СН2С12 и гептана (409 мг, 1.36 ммоль, 74.4 % выход), М3 (Е!): т/е = 299.9 [М+Н]+.
Ь) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282 а)) и 3-(тиазол-2-ил)оксетан3-амина гидрохлорид (пример 281 Ь)) в качестве исходных соединений, М3 (ЕЦ: т/е = 438.0 [М+Н]+.
Пример 283. 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор- 1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282 а)) и 2,2,2-трифтор-1(пиридин-2-ил)этанамин (САХ 35272-15-2) в качестве исходных соединений, М3 ^^: т/е = 460.4 [М+Н]+.
Пример 284. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1(циклопропилметилкарбамоил)-1 -этилпропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а)) и циклопропилметанамин (САХ 2516-47-4) в качестве исходных соединений. М3 (Е^: т/е = 400.1 [М+Н]+.
Пример 285. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1пиридин-2-ил-этил)амид
- 142 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а,а-диметил-2пиридинметанамин (САN 52568-28-2) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕЗХ)
100%, 352.2021 (М+Н)+.
Пример 286. 6-(4-Фторбензил)пиридин-2-карбоновой метилкарбамоилбутил)амид
Хиральный кислоты ((8)-3,3 -диметил-1 -
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а)) и (2δ)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (САN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений. Μδ (Е^: т/е = 372.0 [Μ+Н]*.
Пример 287. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а)) и 3,3дифторазетидина гидрохлорид (САN 288315-03-7) в качестве исходных соединений. Μδ (Е^: т/е = 422.0 [М+Н]+.
Пример 288. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид р
а) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282 а)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (пример 12 с)) в качестве исходных соединений, Μδ (Е^: т/е = 424.3 [М+Н]+.
Ь) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид.
К раствору 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амида (пример 288 а)) (63.6 мг, 150 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) добавили 3,3дифторазетидина гидрохлорид (21.4 мг, 165 мкмоль), ВШАР (9.34 мг, 15.0 мкмоль), Рй(ОАс)2 (3.37 мг, 15.0 мкмоль) и Сз2СО3 (122 мг, 375 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи и реакцию контролировали с помощью ЬС-Μδ. Летучие компоненты выпарили, остаток перерастворили в ДМФ и сразу очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 48 мкмоль, 32%), Μδ (ЕГ): т/е= 437.4 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 32 а), используя 2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 265) и пирролидин (САN 123-75-1) в качестве исходных соединений. Μδ (Е^: т/е = 404.4 [М+Н]+.
- 143 023287
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ъ)) и 4амино-1-метилпирролидин-2-она гидрохлорид (ΟΑΝ 1228838-07-0) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 381.3 [М+Н]+.
Пример 291. 2-[(6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2этилмасляная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ъ), 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 289) обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. Μδ:
376.3 [М+Н]+.
Пример 292. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1 -диоксотетрагидро-1 Х6-тиофен-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ъ)) и 1,1диоксидотетрагидротиен-3-иламин (ΟΑΝ 6338-70-1) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 402.1 [М+Н]+.
Пример 293. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты Ν'-(1,1 - диоксотетрагидро-1 Х6-тиофен-3 -ил)гидразид
6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (10 мг, 35.2 мкмоль, пример 69 Ъ)), 3-сульфанилгидразина гидрохлорид (6.34 мг, 42.2 мкмоль; СΑN 1004-15-5), 1гидроксибензотриазола гидрат (10.8 мг, 70.4 мкмоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (12.1 мг, 70.4 мкмоль) и №этил-Л-изопропилпропан-2-амин (18.2 мг, 24.6 мкл, 141 мкмоль) растворили в ДМФ (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в 1 Μ НС1/лед-вода (20 мл) и экстрагировали ΕΐΟΑο (2 х 25 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом (2 х 25 мл), высушили над Να2δΟ4 и растворитель удалили при пониженном давлении с получением 23 мг неочищенного продукта, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1.0 мм, гептан/ΕΐΟΑο 2:1, элюция ΕΐΟΑο) с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг, 34%) в виде бесцветного масла. Μδ (ΕΙ): т/е = 417.3 [М+Н]+.
Пример 294. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4метилтиазол-2-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а,а,5-триметил-2тиазолметанамин (ΟΑΝ 1155530-59-8) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ)
- 144 023287
97%, 372.1742 (М+Н)+.
Пример 295. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 288 Ь), используя 5бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид (пример 281 с)) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е =
439.3 [М+Н]+.
Пример 296. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(5-амино[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амид
а) [1-(5-Амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир о \ / к, \\ /Ή 5 Н
Ν-Ο
К бесцветному раствору [1-(N-гидроксикарбамидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (ΟΑΝ 1251430-04-2, 5.9 г, 27.2 ммоль) в ДМФ (11.8 мл) и в атмосфере инертного газа добавили 1-пиперидинкарбонитрил (ΟΑΝ 1530-87-6) при перемешивании (3.29 г, 3.46 мл, 29.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали в течение 2.5 ч при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду со льдом (400 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл), органические фазы промыли водой со льдом (200 мл), объединили, высушили над №2δΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/п-гептан в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка (5.0 г, 76%); ЬС-Μδ (площадь УФ пика^1) 83%, 243.1453 (м+Н)+.
b) 3-(1-Амино-1-метилэтил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина гидрохлорид (1:1)
Η„Ν \\ / 2
С1Н Ν’°
К раствору [1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (1.6 г, 6.6 ммоль) в этаноле (30 мл) добавили НС1 в диоксане (4 М, 6.6 мл, 26.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и высушили в глубоком вакууме при 40°С в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белого осадка (1.2 г, колич.); ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΗδΙ) 99.9%, 143.0927 (М+Н)+.
c) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(5-амино[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и метилэтил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина гидрохлорид (1:1) (пример 296 Ь)) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика^1) 98%, 358.1879 (М+Н)+.
Пример 297. 6-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой метилкарбамоилпропил)амид используя 53-(1-амино-1кислоты (1-этил-1-
а) 5 -Бромо-6-(2,2,3,3,3 -пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
- 145 023287
5-Бромо-6-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 959958-25-9; 0.6 г, 2.54 ммоль) и третбутоксид калия (712 мг, 6.34 ммоль) объединили с ДМФ (30 мл) и ТГФ (10 мл) с получением желтой суспензии. К этой суспензии добавили 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол (САЫ 422-05-9; 3.01 г, 2 мл, 20.1 ммоль) и смесь нагревали до 140°С в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в этилацетат (75 мл) и объединенную смесь промыли холодной 1 Μ НС1 (1 х 10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои объединили, высушили над Ыа^О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 20 г, от 0 до 100% этилацетат в гептане) и затем очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.176 г 20%) в виде серо-белого осадка; Μδ (Ы) 350.1 (М+Н)+.
Ь) 6-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Ацетат палладия(П) (2.44 мг, 10.9 мкмоль), бутил-бис-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)фосфин (5.8 мг,
16.3 мкмоль), (Т-4)-циклопропилтрифтор-борат(1-) калия (1:1) (80 мг, 543 мкмоль) и карбонат цезия (531 мг, 1.63 ммоль) объединили с получением белого осадка. К этому осадку через крышку с диафрагмой добавили раствор 5-бромо-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (190 мг, 543 мкмоль) в толуоле (4.8 мл) и воде (532 мкл) (откачанной и продутой аргоном). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (20 мл), влили в смесь вода со льдом/солевой раствор/1н. НС1 (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органические фазы промыли 200 мл воды со льдом/солевой раствор, объединили, высушили над Ыа^О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, этилацетат) с получением 195 мг смеси 1/1 обоих продуктов в виде желтого осадка, который использовали без дополнительной очистки.
с) 6-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297 Ь)) и 2-амино-2-этил-Ыметилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΓ) 100%, 398.1488 (М+Н)+.
Пример 298. 5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297 Ь)) и 2-амино-2-этил-Ыметилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΣ) 97%, 438.1810 (М+Н)+.
Пример 299. 5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297 Ь)) и (2δ)-2-амино-N,4,4триметилпентанамид (САЫ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΣ) 100%, 452.1962 (М+Н)+.
- 146 023287
Пример 300. 5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297 Ь)) и ^)-2-циклопропил-1-5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΗδΙ) 100%, 461.1607 (М+Н)+.
Пример 301. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)карбамоилфенилметил)амид
а) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
В 150-мл круглодонной колбе, Рд(ОАс)2 (15.7 мг, 70.0 мкмоль), бутил-1-адамантилфосфин (37.6 мг, 105 мкмоль), циклопропилтрифторборат калия (523 мг, 3.53 ммоль), карбонат цезия (3.42 г, 10.5 ммоль) и 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновую кислоту (пример 282 а)) (1.05 г, 3.5 ммоль) объединили. Из колбы откачали воздух под вакуумом и продули аргоном три раза, с последующим добавлением смеси толуола (25 мл)/Н2О (3 мл) через крышку с диафрагмой. Реакционную смесь нагревали до 120°С, перемешивали в течение 20 ч и затем охладили до комнатной температуры. Летучие компоненты эвапорировали под вакуумом и остаток перерастворили в этилацетате и экстрагировали 1М НС1 (12.5 мл). Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над Ыа^О4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 5% МеОН в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (530 мг, 58%). Μδ (Е1): т/е = 262.2[М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)карбамоилфенилметил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301 а)) и ^)-2-амино-2фенилацетамида гидрохлорид (САЫ 60079-51-8) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 394.1 [М+Н]+.
Пример 302. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301 а)) и 2,2,2-трифтор-1(пиридин-2-ил)этанамин (САЫ 35272-15-2) в качестве исходных соединений, Μδ (Е1): т/е = 420.1 [М+Н]+.
Пример 303. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1гидроксиметил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5- 147 023287 циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301 а)) и Ь-лейцинол (САП 17016-87-4) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 361.3[М+Н]+.
Пример 304. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2ил-оксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301 а)) и 3-(тиазол-2ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 281 Ь)) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 400.1 [М+Н]+.
Пример 305. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280 с), используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301 а)) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (пример 12 с)) в качестве исходных соединений, М8 (Εΐ): т/е = 386.3 [М+Н]+.
Пример 306. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил1 -тиазол-2-ил-пропил)амид
а) (Е)-П-(2,2-Диметилпропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору пивальальдегида (2 г, 2.56 мл, 23.2 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) в атмосфере аргона добавили 2-метилпропан-2-сульфинамид (3.38 г, 27.9 ммоль) и этоксид титанаЦУ) (6.36 г, 5.84 мл, 27.9 ммоль) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и погасили медленным добавлением воды, при этом перемешивая реакционную смесь до образования преципитата. Реакционную смесь затем отфильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали водой, органическую фазу собрали, высушили над Па28О4 и эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (3.6 г, 82%) в виде неочищенного масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии, М8 (Εΐ): т/е = 190.3 [М+Н]+.
Ь) П-(2,2-Диметил-1 -(тиазол-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору тиазола (247 мг, 206 мкл, 2.91 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона при -73°С медленно добавили 1.6 М раствор ВиЕ1 в гексане (1.82 мл, 2.91 ммоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин и добавили раствор (Е)-П-(2,2диметилпропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 306 а)) (500 мг, 2.64 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин, затем охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию погасили добавлением нескольких капель воды, реакционную смесь влили в этилацетат и раствор затем экстрагировали водным ПаНСО3 1 М. Органическую фазу собрали, высушили над Па28О4 и эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (666 мг, 92%) в виде неочищенного темно-оранжевого масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки, М8 (Εΐ): т/е = 275.2 [М+Н] .
с) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2ил-пропил)амид.
К раствору П-(2,2-диметил-1-(тиазол-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 306 с)) (666 мг, 2.43 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили раствор 4.0 М НС1 в диоксане (3.03 мл, 12.1 ммоль) с
- 148 023287 получением светло-красного раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем реакционную смесь эвапорировали досуха. Неочищенный осадок тритурировали в диэтиловом эфире, отфильтровали и высушили в сильном вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (346 мг, 69%) в виде серо-белого осадка, который использовали для синтеза соединения, указанного в заголовке по аналогии с примером 280 с), используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоновую кислоту (пример 301 а)) в качестве исходного соединения, МЗ (Е^: т/е = 414.3 [М+Н]+.
Пример 307. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-1 -этилпропил]амид
а) 2-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), 2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 266) обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. МЗ: 396.2 [Ν-Н]'.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-1-этилпропил]амид.
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и 3,3-дифторазетидин (ΟΑΝ 679431-528) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке. МЗ (ЕТ): т/е = 471.4 [Ν-Н]-.
Пример 308. 6-(4-Фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты К'-(1,1-диоксо-тетрагидро-1Х6тиофен-3-ил)гидразид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а)) и 3-сульфанилгидразина гидрохлорид (ΟΑΝ 1004-15-5) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке. МЗ (ΗΞ): т/е = 364.1 [М+Н]+.
Пример 309. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3-амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]амид
а) [1-(3-Амино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К бесцветному раствору К-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-2-дихлорметилаланина (ΟΑΝ 30992-291; 1.0 г, 4.92 ммоль) в ДМФ (24 мл) добавили (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (3.07 г, 5.9 ммоль) и ^IЕΑ (1.72 мл, 4.9 ммоль) и получившийся бледно-желтый раствор перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин при комнатной температуре. Эту смесь добавили по каплям в течение 40 мин к суспензии моногидрата гидроксигуанидинсульфата (3.93 г, 14.8 ммоль), ^IЕΑ (2.6 мл, 7.4 ммоль), и молекулярным ситам (4 А, 2 г) в ДМФ (35 мл) в атмосфере аргона, температура не превышала 25°С. После завершения добавления дополнительное количество молекуоярных сит 2 г добавили и реакционную смесь (бледно-желтую суспензию) перемешивали в течение 1.5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре, затем перемешивали при 130°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через СеШе®. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом (НУ насос) и остаток перемешивали интенсивно с 2-метокси-2-метилпропаном (40 мл) и 1н. \аОН (40
- 149 023287 мл) в течение 20 ч. Фазы разделили; водную фазу промыли 2-метокси-2-метилпропаном (2 х10 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, затем высушили над Χ^δΟ), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 100% ΕΐΟЛс в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (106 мг, 8.9%), которое использовали без дополнительной очистки.
Ь) 5-(1-Амино-1-метилэтил)-[1,2,4]оксадиазол-3-иламина гидрохлорид (1:1) 'Г
Ο-Ν
ΝΗ,
С1Н
К раствору [1-(3-амино-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (100 мг, 0.41 ммоль) в этаноле (2 мл) добавили НС1 в диоксане (4 М, 0.41 мл, 1.65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и высушили в глубоком вакууме при 40°С в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка (75 мг, колич.); ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) пб, 143.0928 (М+Н)+.
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3-амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 5-(1-амино-1метилэтил)-[1,2,4]оксадиазол-3-иламина гидрохлорид (1:1) (пример 309 Ь)) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 358.1872 (М+Н)+.
Пример 310. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-1 -(3,3-дифторазетидин-1 -карбонил)-2,2-диметилпропил]амид
а) ^)-Метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-3,3диметилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь)) и ^)-метил 2амино-3,3-диметилбутаноата гидрохлорид (САЫ 63038-27-7) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 412.3 [М+Н]+.
Ь) ^)-2-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-3,3-диметилбутановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), ^)-метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-3,3-диметилбутаноат подвергли сапонификации с гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке. Μδ (ΕΙ): т/е = 396.1 [Ν-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (δ)-2-(6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-3,3-диметилбутановую кислоту и
- 150 023287
3,3-дифторазетидина гидрохлорид (ΟΑΝ 288315-03-7) в качестве исходных соединений. М3 (Е^: т/е = 473.0 [М+Н]+.
Пример 311. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-1-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-3-метилбутил]амид
а) (3)-Этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4метилпентаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь)) и (3)-этил 2амино-4-метилпентаноата гидрохлорид (ΟΑΝ 2743-40-0) в качестве исходных соединений. М3 (16): т/е =
426.3 [М+Н]+.
Ь) (3)-2-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), (3)-этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке. М3 (Е^: т/е = 396.3 [Ν-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (3)-2-(6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановую кислоту и 3,3дифторазетидина гидрохлорид (ΟΑΝ 288315-03-7) в качестве исходных соединений. М3 (Е^: т/е = 473.3 [М+Н]+.
Пример 312. 2-[(6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты этиловый эфир
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-циклопропилметокси-5трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б)) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (ΟΑΝ 1135219-29-2) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке. М3 (Е^: т/е = 403.4 [М+Н]+.
- 151 023287
Пример 313. 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1 -трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (СΑN 1211530-95-8; 100 мг, 506 мкмоль), (К)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (219 мг, 1.52 ммоль) и трет-бутоксид калия (114 мг, 1.01 ммоль) объединили с ДМФ (2 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 Μ НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 75 мл). Фазы объединили, высушили над Nа2δΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (12 мг, 7.8%), и его региоизомера; Μδ (Е1) 304.2 (М+Н)+.
Ь) 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1-метилкарбамоилпропил)амид Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-((К)-3-гидрокси- 1 -трифторметилпропокси)пиридин-2карбоновую кислоту (пример 313а)) и 2-амино-2-этил-N-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1) 432.4 (М+Н)+.
Пример 314. 5-Циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1 -трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (СΑN 1211530-95-8; 100 мг, 506 мкмоль), (К)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (219 мг, 1.52 ммоль) и трет-бутоксид калия (114 мг, 1.01 ммоль) объединили с ДМФ (2 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 Μ НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 75 мл). Фазы объединили, высушили над Nа2δΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (8 мг, 5.2%) и его региоизомера; Μδ (Е1) 304.2 (М+Н)+.
Ь) 5-Циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 314
а)) и 2-амино-2-этил-N-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1) 432.4 (М+Н)+.
- 152 023287
Пример 315. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-метил-1-пиридин-2-ил-бутил)амид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь)) и 3-метил-1-(пиридин-2-ил)бутан-1-амин (САХ 825647-69-6) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке. Μδ (ЕГ): т/е =
431.4 [М+Н]+.
Пример 316. 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 2-[(6-циклопропилметокси-5трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилмасляную кислоту (пример 252 Ь)) и 3,3дифторазетидина гидрохлорид (САХ 288315-03-7) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке. Μδ (ЕГ): т/е = 450.0 [М+Н]+.
Пример 317. 6-[(4-Фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
а) Метил 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколинат
Суспензию (6-бромпиридин-2-ил)(4-фторфенил)метанола (1 г, 3.54 ммоль; САХ 875562-77-9), 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорида дихлорметанового комплекса (174 мг, 0.06 экв.; САХ 95464-05-4) и триэтиламина (464 мг, 639 мкл, 4.6 ммоль) в метаноле (10 мл) встряхивали в автоклаве при давлении угарного газа 70 бар и 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 70 г, от 20 до 60% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (853 мг, 92 %), в виде бледно-желтого масла. Μδ (ЕГ): т/е = 262.0 [М+Н]+.
Ь) 6-((4-Фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), метил 6-((4фторфенил)(гидрокси)метил)пиколинат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке. Μδ (ЕГ): т/е = 246.1 [Х-Н]-.
с) 6-[(4-Фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((4фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновую кислоту и (2δ)-2-амино-4-метилпентанамид (САХ 687-51-4) в качестве исходных соединений. Μδ (Е^: т/е = 360.1 [М+Н]+.
- 153 023287
Пример 318. 6-[(4-Фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-3-метил-1-(5метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((4фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновую кислоту и ^)-5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3метанамина гидрохлорид (который получили из (2δ)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4метилпентановой кислоты (ΟΑΝ 13139-15-6) способом, аналогичным описанному в примерах 38 а)-е) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 399.2 [М+Н]+.
Пример 319. 5-Циклопропил-6-(^)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Циклопропил-6-(^)-3-гидрокси-1 -трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 1211530-95-8; 180 мг, 901 мкмоль), ^)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (394 мг, 2.73 ммоль) и трет-бутоксид калия (307 мг, 2.73 ммоль) объединили с ДМФ (3 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140 °С и перемешивали в течение 48 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 Μ НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 75 мл). Фазы объединили, высушили над Να2δΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг, 5.4%) и его региоизомера; Μδ (ΕΙ) 304.2 (М+Н)+.
Ъ) 5-Циклопропил-6-(^)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(^)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 319 а)) и 2-амино-2-этил-№метилбутирамид (пример 70 Ъ)) в качестве исходных соединений; Μδ (ΕΙ) 432.4 (М+Н)+.
Пример 320. 5-Циклопропил-6-(^)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Хиральный
а) 5-Циклопропил-6-(^)-3-гидрокси-1 -трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота НСХ
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 1211530-95-8; 180 мг, 901 мкмоль), ^)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (394 мг, 2.73 ммоль) и трет-бутоксид калия (307 мг, 2.73 ммоль) объединили с ДМФ (3 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 48 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 Μ НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 75 мл). Фазы объединили, высушили над Να2δΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг, 8.3%), и его региоизомера; Μδ (ΕΙ) 304.2 (М+Н)+.
Ъ) 5-Циклопропил-6-(^)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5- 154 023287 циклопропил-6-(^)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 320
а)) и 2-амино-2-этил-Н-метилбутирамид (пример 70 Ь)) в качестве исходных соединений; Μδ (ΕΙ) 432.4 (М+Н)+.
Пример 321. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
а) 3 -Метил-1 -(пиридазин-3 -ил)бутан-1 -амин
Суспензию 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-она (0.85 г, 5.2 ммоль; САН 138835-88-8), цианоборогидрида натрия (1.2 г, 19.2 ммоль) и ацетата аммония (1.28 г, 16.6 ммоль) в метаноле (11.1 мл) нагревали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и оставшееся масло разделили между 1'ДОЛс и 1 Μ водным раствором 11С1. Водный слой подщелачили с помощью 10% водного раствора NаΟΗ и экстрагировали НОАс. Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над \α2δθι. Фильтрация и эвапорация дали соединение, указанное в заголовке (233 мг, 27%), в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии. Μδ (ΕΙ): т/е = 166.2 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-метил-1пиридазин-3-ил-бутил)амид.
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь)) и 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке. Μδ (ΕΙ): т/е = 432.4 [М+Н]+.
Пример 322. 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1 -(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ά)) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (пример 33 ά)) в качестве исходных соединений; Μδ (ΕΙ) 455.1 (М+Н)+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (150 мг, 380 мкмоль) растворили в толуоле (6.0 мл) с получением бесцветного раствора. Этот раствор дегазировали по потоком азота в течение 5 мин. Карбонат цезия (371 мг, 1.14 ммоль), Ρά2^α)^ΗΟ3 (39.3 мг, 38.0 мкмоль), [гас]-ВШАР (47.3 мг, 75.9 мкмоль) и 3-азетидинола гидрохлорид (1:1) (САН 18621-18-6; 49.9 мг, 455 мкмоль) добавили и смесь нагревали в течение 18 ч в микроволновой печи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл), отфильтровали через Се1йе® и слой фильтра промыли водой (10 мл) и этилацетатом (30
- 155 023287 мл). Фазы разделили и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические фазы объединили, высушили над Ха23О4, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством флешхроматографии (силикагель, 20 г, от 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 54%) в виде желтого осадка; ХМК согласовывался.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
К раствору оксалилхлорида (14.4 мг, 9.94 мкл, 114 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавили при перемешивании ДМСО (17.7 мг, 16.1 мкл, 227 мкмоль) в дихлорметане (0.5 мл) при -60°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при -60 до -50°С. Раствор 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида (40 мг, 103 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавили при -50°С в течение 2 мин. Перемешивание продолжили в течение 1 ч при -60 до -50°С. После этого добавили триэтиламин (52.2 мг, 72.0 мкл, 516 мкмоль) и реакционной смеси дали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комнатной температуре. Добавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Органические фазы объединили, высушили над Ха23О4, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (34 мг, 85%), в виде серо-белого осадка; БС-М3 (площадь УФ пика/Е3I) 92%, 386.1820 (М+Н)+.
Пример 323. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и α-циклопропила,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САХ 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Бих 5и Ату1о§е-2 с использованием смеси гептан/15% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. БС-М3 (площадь УФ пика/Е3I) 100%, 383.2090 (М+Н)+, (МеОН)=+49.03°.
Пример 324. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид кислоты [(-)-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и α-циклопропила,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САХ 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Бих 5и Ату1о§е-2 с использованием смеси гептан/15% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. БС-М3 (площадь УФ пика/Е3I) 100%, 383.2082 (М+Н)+, «о (МеОН)=-44.7°.
Пример 325. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридин-3 -ил-бутил)амид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь)) и 3-метил-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-амин (САХ 938459-12-2) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке. М3 (13): т/е =
431.5 [М+Н]+.
- 156 023287
Пример 326. 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 д)) и (3)-2-амино-3циклопропанамида гидрохлорид (пример 97 а)) в качестве исходных соединений. М3 (Е1): т/е = 382.1 [М+Н]+.
Пример 327. 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 д)) и (3)-2-циклопропил-1-5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений. М3 (Е1): т/е = 421.1 [М+Н]+.
Пример 328. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(3)карбамоил-(4-фторфенил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (а3)-а-амино-4фтор-бензолацетамид (САN 785041-04-5) в качестве исходных соединений; ЕС-М3 (площадь УФ пика/Е31) 100%, 384.1716(М+Н)+.
Пример 329. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(3)кар бамоил-(4 -хлорфенил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (а3)-а-амино-4хлор-бензолацетамид (САN 488836-04-0) в качестве исходных соединений; ЕС-М3 (площадь УФ пика/Е31) 95%, 400.1434 (М+Н)+.
Пример 330. 6-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
- 157 023287
а) 6-(Изобутилсульфонил)пиколинонитрил
Смесь 6-(изобутилтио)пиколинонитрила (109 мг, 567 мкмоль; САК 1342094-07-8) и 3хлорпероксибензоевой кислоты (293 мг, 1.7 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, погасили водным раствором Ка^2О3 и разбавили дихлорметаном. Органический слой промыли насыщенным водным раствором КаНСО3, высушили над Ка^О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (126 мг, 99%) в виде белого осадка, который был достаточно чистым для использования на следующей стадии. Μδ (Е^: т/е = 225.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(Изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Суспензию 6-(изобутилсульфонил)пиколинонитрила (126 мг, 562 мкмоль) и порошкообразного гидроксида натрия (89.9 мг, 2.25 ммоль) в воде (15 мл) нагревали до 90°С в течение 24 ч, влили в воду со льдом/0.1н. водынй раствор НС1 (1:1) и экстрагировали 3 раза ЕЮАс. Органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (1:1), высушили над Ка^О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (116 мг, 85%), в виде белого осадка который был достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии. Μδ (Е^: т/е = 241.9 [Ν-Н]-.
с) 6-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^К-карбамоил^метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту и (2δ)-2-амино-4-метилпентанамид (САК 687-51-4) в качестве исходных соединений. Μδ (Е^: т/е = 356.2 [М+Н]+.
Пример 331. 6-Изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты (^К-карбамоил^метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(изобутилтио)пиколиновую кислоту (САК 1247607-03-9) и ^^-аминоЛ-метилпентанамид (САК 68751-4) в качестве исходных соединений. Μδ (ЕГ): т/е = 324.2 [М+Н]+.
Пример 332. 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 д)) и (8)-2,2,2-трифтор-1(пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (САК 336105-45-4) в качестве исходных соединений. Μδ (ЕЬ): т/е = 430.3 [М+Н]+.
Пример 333. 2-{[5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
- 158 023287
а) Этил 2-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 5 д)) и этил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САЫ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений. Μδ (Е1): т/е = 413.1 [М+Н]+.
Ь) 2-{[5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), этил 2-(5-циклопропил-6-(4фторбензил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. Μδ: 383.3 [Ы-Н]-.
Пример 334. 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-(^)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 322 Ь), используя 5бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амид (пример 322 а)) и (3δ)-3-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-пирролидин (САЫ 207113-36-8) в качестве исходных соединений. Защитную группу удалили с помощью тетрабутиламмония фторида в ТГФ; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕδI) 100%, 402.2134 (М+Н)+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 322 с), используя 6циклопропилметокси-5-(^)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 334 а)) в качестве исходного соединения; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/Е81) 100%, 400.1987 (М+Н)+.
Пример 335. 6-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-3-метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 330 Ь)) и ^)-5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (который получили из ^)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4метилпентановой кислоты (САЫ 13139-15-6) способом, аналогичным описанному в примерах 38 а)-е) в качестве исходных соединений. Μδ (Е1): т/е = 395.2 [Μ+НД.
- 159 023287
Пример 336. (8)-2-{[5-Цикпопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4метилпентановая кислота
a) (8)-Этил 2-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 5 д)) и (8)-этил 2-амино-4метилпентаноата гидрохлорид (САП 2743-40-0) в качестве исходных соединений. М8 (Εΐ): т/е = 413.2 [М+Н]+.
b) (8)-2-{[5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4-метилпентановая кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), (8)-этил 2-(5-циклопропил-6-(4фторбензил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке. М8 (Εΐ): т/е = 385.2 [М+Н]+.
Пример 337. 2-{[5-Циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилмасляная кислота
а) Этил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь))) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (САП 1135219-29-2) в качестве исходных соединений. М8 (Εΐ): т/е = 419.3 [М+Н]+.
Ь) 2-{[5-Циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилмасляная кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), этил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. М8: 389.3 [П-Н]-.
Пример 338. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4метил-5-оксо-4,5-дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
а) [1-Метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
К бесцветному раствору [1-(П-гидроксикарбамидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (САП 1251430-04-2, 1.0 г, 4.6 ммоль) в ДМФ (7.5 мл) добавили пиридин (455 мг, 465 мкл, 5.75 ммоль). Смесь охладили до 0°С и добавили метилхлорформиат (478 мг, 392 мкл, 5.06 ммоль) одной порцией. Смеси дали нагреться и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 90 мин. Растворители удалили под вакуумом и остаток разделили между этилацетатом (30 мл) и водой (15 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл), органические фазы объединили, высушили над Мд8О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток (1.2 г белого осадка) смешали с пириди- 160 023287 ном (5 мл) и перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения растворителя. Пиридин удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 89%) в виде серо-белого осадка; ЬСΜδ (ΕδΙ) 242.1151 (Ы-Н)-.
Ь) [1-Метил-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
К бесцветному раствору [1-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.5 г, 6.17 ммоль) в ТГФ (30.0 мл) добавили метанол (296 мг, 374 мкл, 9.25 ммоль) и трифенилфосфин (1.94 г, 7.4 ммоль). Смесь охладили до 0-5°С и диизопропилазодикарбоксилат (1.5 г, 1.46 мл, 7.4 ммоль) добавили медленно за 20 мин при макс.: 5°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0-5°С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удалили под вакуумом и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 70 г, от 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.4 г, 89%) в виде белого осадка; ОС-Μδ (ΕΙ) 98%, 257.0 (М)+.
с) 3-(1-Амино-1-метилэтил)-4-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорид (1:1)
С1Н Νθ
К раствору [1-метил-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.45 г, 5.64 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили 4Ы-НС1 в диоксане (5.64 мл, 22.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор сконцентрировали под вакуумом до объема 5 мл. При перемешивании диэтиловый эфир (15 мл) добавили по каплям в течение периода 30 мин и перемешивание продолжили в течение дополнительных 30 мин. Преципитат выделили посредством фильтрации, промыли диэтиловым эфиром (3 х 1 мл) и высушили под вакуумом, с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 95%) в виде белого осадка; ОС-Μδ (ΕΙ) 157.0 (Μ)+.
д) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метил-5оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 3-(1-амино-1метилэтил)-4-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорид (1:1) (пример 338 с)) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 99%, 373.1870 (М+Н)+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 3метил-1-(пиримидин-2-ил)бутан-1-амин (САЫ 1178500-15-6) в качестве исходных соединений, Μδ (ΕΙ): т/е = 432.4 [М+Н]+.
Пример 340. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и αциклопропил-а,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 434.5 [М+Н]+.
- 161 023287
Пример 341. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 2-Амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрил
К раствору 1-циклопропилпропан-2-она (1.0 г, 10.2 ммоль; САN 4160-75-2) и водного аммиака (25% в воде, 15 мл) в ΕΐОП (10 мл) добавили хлорид аммония (1.63 г, 30.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавили по порциям цианид калия (900 мг, 15.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Воду со льдом (50 мл) добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Органические фазы промыли водой со льдом, объединили, высушили над Nа2δО4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 63%) в виде желтого масла. 1П-NΜΚ (ДМСО, 400 ΜΙΙζι: 0.140.16 (б, 6.41 Ιζ, 2Н); 0.45-0.49 (б, 6.4¾ 2Н); 0.78-0.85 (т, 1Н); 1.39 (δ, 3Н); 1.46-1.51 (т, 1Н); 1.53-1.63 (т, 1Н); 2.52 (Ьг δ, 2Н).
Ь) (Цианоциклопропилметил-метил-метил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрила (0.8 г, 6.45 ммоль) и диизопропилэтиламина (3.36 мл, 19.8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили ди-трет-бутил бикарбонат (2.38 мл, 9.76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Органическую фазу промыли водой со льдом, солевым раствором, высушили над Nа2δО4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 100 г, 1:9 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 66%) в виде светло-желтой жидкости. 1П-NΜΚ (ДМСО, 400 ΜΚζ): 0.12-0.21 (т, 2Н); 0.46-0.48 (т, 2Н); 0.72-0.77 (т, 1Н); 1.44 (δ, 9Н); 1.55 (δ, 3Н); 1.661.68 (бб, 13.8 Н & 7.2 Ш, 1Н); 1.82-1.87 (бб, 13.8 Н & 7.2 Ш, 1Н); 7.47 (Ьг δ, 1Н).
с) [2-Циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-меτилэτил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Бикарбонат натрия (0.204 г, 2.9 ммоль) растворили в ΕΐОП (10 мл) и воде (10 мл). Гидроксиламина гидрохлорид (0.204 г, 2.9 ммоль) добавили при 25°С. Раствор (цианоциклопропилметил-метилметил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3) (0.7 г, 2.67 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После эвапорации растворителей остаток растворили в этилацетате (30 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (СотЫ-Б^Ь, 40 г, 5:95 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (0.45 г, 65%) в виде белого осадка; БС-Μδ (ΕΕδΌ площадь пика, Εδ^ 100%, 258.2 [М+Н]+.
б) [2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Раствор [2-циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (300 мг, 1.16 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали до 100°С и перемешива- 162 023287 ли в течение 5 ч. После эвапорации растворителей остаток растворили в Н2О (20 мл) и защелачили с помощью водного раствора №НСХО (рН~7-8). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл).Объединенные органические слои промыли водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушили над Ν23Ο4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 ячейка, 20 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г; 46%) в виде бесцветного тягучего осадка. 1НЫМК (ДМСО, 400 МН/): 0.012-0.014 (т, 2Н); 0.31-0.38 (т, 2Н); 0.56-0.58 (т, 1Н); 1.32 (δ, 9Н); 1.55 (δ, 3Н); 1.69-1.98 (Βτδ, 2Н); 2.56 (δ, 3Н), 7.19 (Ьг δ, 1Н).
е) 2-Циклопропил-1 -метил-1 -(5 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этиламин гидрохлорид
К раствору [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0.4 г, 1.43 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили соляную кислоту (4н. в диоксане, 3.5 мл, 14.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Ν23Ο4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.25 г, 81%) в виде светло-желтого осадка. 1НЫМК (ДМСО, 400 МН/): 0.010-0.02 (т, 2Н); 0.38-0.42 (т, 2Н); 0.61-0.63 (т, 1Н); 1.67 (δ, 3Н); 1.78-1.91 (т, 2Н); 2.66 (δ, 3Н); 8.89 (Ьг8, 3Н).
ί) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 2циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений. М3 (ЕЕ): т/е = 448.5 [М+Н]+.
Пример 342. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3-метилсульфанилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (23)2-амино-4-(метилтио)бутанамид, моногидрохлорид (ΌΑΝ 14510-08-1) в качестве исходных соединений.
М3 (Е!) т/е = 415.16 [М+Н]+.
Пример 343. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид кислоты [(3)-2-циклопропил-1-(5-
а) 6-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты ил)этил]амид [(3)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-бромо-2пиридинкарбоновую кислоту (ΌΑΝ 21190-87-4) и (3)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений, М3 (16) 353.0 (М+Н)+.
Ь) 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177 Ь), используя 6бромопиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 343 а)) и 5-(3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту (ΌΑΝ 144432-85-9) в качестве исходных соединений, 1.С-М3 (площадь УФ пика/Е3Ц 100%, 401.1179(М+Н)+.
- 163 023287
Пример 344. 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(δ)-3метил-1-[(7-нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-азидометил-3метилбутил)амид
К бесцветному раствору 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амида (пример 14 Ь); 231 мг, 639 мкмоль) в ДМФ (25.6 мл) и СС14 (6.4 мл) добавили азид натрия (49.9 мг, 767 мкмоль) и трифенилфосфин (352 мг, 1.34 ммоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под вакуумом. Остаток разделили между водой и этилацетатом; органические фазы промыли солевым раствором, объединили, высушили над №2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток, коричневый воскообразный осадок, очистили посредством флешхроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 60% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (110 мг, 45%), в виде белого осадка; Μδ (ЕδI) 387.3 (М+Н)+.
Ь) 6 -Циклопропилметокси- 5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -аминометил3 -метилбутил)амид
6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-азидометил-3метилбутил)амид (107 мг, 277 мкмоль) смешали с 2-пропанолом (725 мкл) с получением серо-белой суспензии. К этой суспензии добавили триэтиламин (56.0 мг, 77.2 мкл, 554 мкмоль), 1,3-пропандитиол (3.00 мг, 2.8 мкл, 27.7 мкмоль) и борогидрид натрия (15.7 мг, 415 мкмоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие компоненты удалили под вакуумом и остаток перемешивали с 10% раствором лимонной кислоты (5 мл) и смесью этилацетат/гептан (5 мл, 1:1). Водный слой довели с помощью 2н., №011 до рН 12 и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над №2δΟ4, и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг, 32%) в виде бесцветного вязкого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии; Μδ (ЕδI) 361.3 (М+Н)+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {^)-3-метил-1-[(7нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид.
К бесцветному раствору 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-аминометил-3-метилбутил)амида (30 мг, 83.2 мкмоль) в ТГФ (555 мкл) добавили 7-нитро-2,1,3бензоксадиазол-4-амин (ΟΑΝ 10199-91-4, 19.9 мг, 100 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, с последующим перемешиванием при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь влили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промыли солевым раствором; и водные фазы экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над №2δΟ4, и сконцентрировали под вакуумом. Черный твердый остаток очистили посредством флеш-хроматографии (основной силикагель, 10 г, от 0 до 100% этилацетат в смеси 1:1 дихлорметана и гептана) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 57%) в виде коричневого осадка; ЬСΜδ (площадь УФ пика/Е81) 100%, 524.2609 (М+Н)+.
- 164 023287
Пример 345. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-1 -карбамоил-3-метансульфонилпропил)амид
(З)-\-(1-Амино-4-(метилтио)-1-оксобутан-2-ил)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиколинамид (10 мг, 24.1 мкмоль; пример 342) растворили в дихлорметане (200 мкл). Желтый раствор охладили до 0°С. Добавили 3-хлорбензопероксикарбоновую кислоту (8.33 мг, 48.3 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Влили в лед с водой/насыщенный раствор ЛНСОз (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Экстракт промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органические слои объединили, высушили над МьЗО.) и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого осакдка, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, ЕίОΑс, элюция дихлорметаном/ЕίОΑс 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (11 мг, 37%) в виде белого масла. МЗ (Е^: т/е = 447.4 [М+Н]+.
Пример 346. 5-Циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (2 г, 8.46 ммоль; ΟΑΝ 959958-25-9), 2-метилпропан-1-тиол (915 мг, 1.1 мл, 10.2 ммоль) и карбонат цезия (6.89 г, 21.1 ммоль) суспендировали в ДМСО (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 1 дня и влили в воду со льдом/1н. НС1 (100 мл). Водный слой экстрагировали ЕίОΑс (2 х 250 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (100 мл), высушили над МьЗО.) и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (2.49 г, 51%) в виде оранжевого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МЗ (Е^: т/е = 288.4 [Ν-Н]-.
Ь) Метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат
5-Бромо-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту (500 мг, 1.72 ммоль) растворили в метаноле (5 мл) с получением желтого раствора. Добавили серную кислоту (169 мг, 92.3 мкл, 1.72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь охладили до 0°С и влили в воду со льдом/солевой раствор (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕίОΑс (2 х 40 мл) и промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединили, высушили над МьЗО.) и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. Масло очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, от 0 до 15% ЕίОΑс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (205 мг, 39%) в виде бесцветного масла. МЗ (Е^: т/е = 306.3 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 5 а), используя метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат в качестве исходного соединения. МЗ (Е!;): т/е = 252.4 [М+Н]+.
- 165 023287
С) 5-Циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту и ^)-2-амино-4-метилпентанамид (СЛЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений. Μδ (Е^: т/е = 364.5 [М+Н]+.
Пример 347. 6-(3-Фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5метил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177 Ь), используя 6бромопиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 343 а)) и 5-(3-фторфенил)бороновую кислоту (САХ 768-35-4) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика^) 99%, 367.1571 (М+Н)+.
Пример 348. 6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил1 -(5-метил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177 Ь), используя 6бромопиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 343 а)) и 5-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (САХ 182344-23-6) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/^^ 100%, 435.1442 (М+Н)+.
Пример 349. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3метансульфонил-1,1 -диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-метил-4(метилсульфонил)-2-бутанамин (САХ 1250515-16-2) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/Е^) 95%, 381.1843 (М+Н)+.
Пример 350. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метилтиазол-2-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и а,а,5-триметил-2тиазолметанамин (САХ 1155530-59-8) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/^^ 94%, 372.1743 (М+Н)+.
Пример 351. 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
а) Метил 5-бромо-6-(изобутилсульфонил)пиколинат
Метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат (30 мг, 98.6 мкмоль, пример 346 Ь)) растворили в дихлорметане (1 мл). Раствор охладили до 0°С. Добавили 3-хлорпербензоевую кислоту (34.0 мг, 197 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со
- 166 023287 льдом (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 30 мл). Экстракт промыли 10% водным раствором Nа20зδ2 (15 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промыли водным 10% раствором гидрокарбоната натрия, высушили над Nа2δΟ4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде белого осадка. Фильтрация через силикагель (3 г, гептан/ЕЮАс 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (19 мг, 70%) в виде белого масла. Μδ (Е1): т/е = 338.3 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 5 а), используя метил 5-бромо-6-(изобутилсульфонил)пиколинат в качестве исходного соединения. Μδ (Е1): т/е = 284.3 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту и ^)-2-амино-4-метилпентанамида гидрохлорид (СΑN 687-51-4) в качестве исходных соединений. Μδ (Е1): т/е = 395.5 [М+Н]+.
Пример 352. 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 351 Ь)) и (δ)-2циклопропил-1-5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) этиламин (пример 38 е)) в качестве исходных соединений. Μδ (Е1): т/е = 433.2 [Μ+Н^.
Пример 353. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метилтиазол-2-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и а,а,5-триметил-2-тиазолметанамин (СΑN 1155530-59-8) в качестве исходных соединений; БС-Μδ (площадь УФ пика, ΗδΙ) 100%, 422.4588 (М+Н)+.
Пример 354. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-3-метил-1 -пиридазин-3-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 3метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин (пример 321 а)) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΕ с использованием смеси гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. Μδ (Е1): т/е = 432.5 [М+Н]+.
- 167 023287
Пример 355. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3-метил-1 -пиридазин-3-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 3метил- 1 -(пиридазин-3-ил)бутан- 1 -амин (пример 321 а)) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΚ ч использованием смеси гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. М3 (Е1): т/е = 432.5 [М+Н]+.
Пример 356. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(2гидрокси-этилкарбамоил)пропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а)) и 2(триметилсилилокси)этанамин (САN 5804-92-2)-в качестве исходных соединений. М3 (Е1): т/е = 390.5 [М+Н]+.
Пример 357. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Д Хиральный
а) 2-Амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрил
К раствору 1-циклопропилпропан-2-она (САN 4160-75-2; 1.0 г, 10.2 ммоль) и водного аммиака (25% в воде, 10 мл) в этаноле (10 мл) добавили хлорид аммония (1.63 г, 30.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавили по порциям цианид калия (1 г, 15.30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавили воду со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические фазы промыли водой со льдом, объединили, высушили над №23Ο.ι и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 62.99%) в виде желтого масла; NΜΚ (400 МН/, ДМСО) δ 2.52 (Ьбз, 2Н); 1.6-1.5 (т, 1Н); 1.49-1.4 (т, 1Н); 1.39 (3, 3Н); 0.85-0.75 (т, 1Н); 0.49-0.44 (т, 2Н); 0.16-0.14 (т, 2Н).
Ь) (1-Циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрила (1.0 г, 6.4 ммоль) и триэтиламина (3.36 мл, 19.8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили ди-трет-бутил бикарбонат (САN 24424-99-5, 2.38 мл, 9.47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Органическую фазу промыли водой со льдом, солевым раствором, высушили над №23О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 50 г, 1:9 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (1.2 г, 66%) в виде светло-желтой жидкости; ЬС-М3 (площадь УФ пика, Е31) 83%, 225.14 (М+Н).
- 168 023287
с) [2-Циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой бутиловый эфир кислоты трет-
Бикарбонат натрия (247.52 мг, 2.94 ммоль) растворили в воде (2 мл) и добавили гидроксиламина гидрохлорид (204.747 мг, 2.94 ммоль). Раствор (1-циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (600 мг, 2.69 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После эвапорации растворителей остаток растворили этилацетатом (20 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 25 г, 3:7 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (450 мг, 66%) в виде белого осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, ΕδΙ) 100%, 258.4 (М+Н).
б) 2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Раствор [2-циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (300 мг, 1.16 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После эвапорации растворителей остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г; 61%) в виде бесцветной вязкой жидкости; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, ΕδΙ) 90%, 282.2 (М+Н).
е) 2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин
К раствору 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0.2 г, 0.7 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили соляную кислоту (4н. в диоксане, 0.87 мл, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2 х 20 мл) и довели с помощью 2 Μ раствора гидроксида натрия до рН 9~10. Затем его экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Ν2δΟ4 и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.1 г, 78%); ЬС-Μδ (площадь УФ пика, ΕδΙ) 80%, 182.0 (М+Н).
ί) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-циклопропил-1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 357 е)) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΕ с использованием смеси гептан/10% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. ЕС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 397.2230 (М+Н)+, «о (МеОН)=+25.7°.
Пример 358 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 2-циклопропил-1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 357 е)) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΕ с использованием смеси гептан/10% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 397.2244 (М+Н)+, «“(МеОН )=-22.3°.
- 169 023287
Пример 359. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и третбутиламин (САК 75-64-9) в качестве исходных соединений. Μδ (ЕТ): т/е = 340.5 [Μ+Н]*.
Пример 360. 2-{[5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь)) и 2-амино-2-этилмасляной кислоты этиловый эфир (САК 189631-96-7) в качестве исходных соединений. Μδ (ЕЕ): т/е = 425.4 [М+Н]+.
Пример 361. 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь)) и (2δ)-2-амино-К,4,4триметилпентанамид (САК 1160161-70-5) в качестве исходных соединений. Μδ (ЕЕ): т/е = 424.6 [Μ+Н^.
Пример 362. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и (3δ)-3аминодигидро-2(3Н)-фуранон (САК 2185-02-6) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕЗ^ 100%, 317.1500 (М+Н)+.
Пример 363. К-(5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-К-циклопропилметилгидразинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 1(циклопропилметил)гидразинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (САК 1314973-05-1) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/^^ 100%, 402.2375 (М+Н)+.
Пример 364. 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)2,2-диметил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5- 170 023287 циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ъ)) и (2δ)-2-амино-N,3,3триметилбутанамид (ΟΑΝ 89226-12-0) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 410.6 [М+Н]+.
Пример 365. 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ъ)) и ^)-2,2,2-трифтор-1(пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (ΟΑΝ 336105-46-5) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 442.4 [М+Н]+.
Пример 366. ^)-2-[(5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4метилпентановой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и Ь-лейцина 1,1диметилэтилового эфира гидрохлорид (1:1) (ΟΑΝ 2748-02-9) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 98.7%, 403.2599 (М+Н)+.
Пример 367. 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ъ)) и 2-амино-2-этил-Лметилбутирамид (пример 70 Ъ)) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 410.21 [Μ+Н]*.
Пример 368. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты третбутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и трет-бутиламин (ΟΑΝ 75-64-9) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 289.4 [М+Н]+.
Пример 369. 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 166
Ъ)) и трет-бутиламин (ΟΑΝ 75-64-9) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 319.4 [М+Н]+.
- 171 023287
Пример 370. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и (3метилоксетан-3-ил)амин (САП 874473-14-0) в качестве исходных соединений.
Пример 371. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2оксо [ 1,3]оксазинан-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и 3аминотетрагидро-2Н-1,3-оксазин-2-он (САП 54924-47-9) в качестве исходных соединений; ЬС-М8 (площадь УФ пикаЖ8^ 98.7%, 332.1612 (М+Н)+.
Пример 372. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид
а) 5-Бромо-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (5 г, 21.1 ммоль; САП 959958-25-9) растворили в ДМСО (100 мл) с получением бесцветного раствора. К этому раствору добавили гидроксид калия (4.75 г, 84.6 ммоль). Реакционная смесь превратилась в белую суспензию, которую перемешивали в течение 15 мин. Затем добавили 1,1,1-трифторпропан-2-ол (2.41 г, 1.92 мл, 21.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом/1н. НС1 (200 мл) и экстрагировали ΕίОАс (2 х 400 мл). Органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (200 мл), объединили и высушили над Па28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (6.9 г, колич.) в виде оранжевого осадка. М8 (Εΐ): т/е = 312.3 [П-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-( 1,1,1 -трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бромо-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (2 г, 6.37 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (952 мг, 6.43 ммоль), карбонат цезия (6.22 г, 19.1 ммоль) и ацетат палладия(П) (28.6 мг, 127 мкмоль) суспендировали в толуоле (55 мл) и воде (6.11 мл) в атмосфере аргона. Добавили бутил1-адамантилфосфин (68.5 мг, 191 мкмоль), реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 дня, влили в воду со льдом/1н. НС1 (150 мл) и экстрагировали ΕίОАс (2 х 300 мл). Объединенные органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (150 мл), высушили над Па28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.38 г, 79%) в виде желтого осадка. М8 (Εΐ): т/е = 276.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту и (28)-2-амино-4- 172 023287 метилпентанамид (САН 687-51-4) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 388.4 [М+Н]+.
Пример 373. 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (пример 372 Ь)) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САН 1153831-97-0) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΙ): т/е = 399.5 [М+Н]+.
Пример 374. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)карбамоилциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и αаминоциклопропанацетамид (САН 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак ΑΏ с использованием смеси гептан/20% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 97.7%, 330.1804 (М+Н)+, А(МеОН)=+43.3о.
Пример 375. 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)карбамоилциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а)) и αаминоциклопропанацетамид (САН 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак ΑΏ с использованием смеси гептан/20% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 330.1806 (М+Н)+; <(МеОН)==-40.1о.
Пример 376. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-карбамоилциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и αаминоциклопропанацетамид (САН 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак ΑΏ с использованием смеси гептан/40% этанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 381.1739 (М+Н)+, <(МеОН)==+35.0°.
Пример 377. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-карбамоилциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и αаминоциклопропанацетамид (САН 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с
- 173 023287 помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АБ с использованием смеси гептан/40% этанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. БС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΖ) 100%, 381.1734 (М+Н)+, «МеОН)=_23.5о.
Пример 378. 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь)) и 1(трифторметил)циклопропанамин (САN 112738-68-8) в качестве исходных соединений. Μδ (ΕΕ): т/е = 392.4 [М+Н]+.
Пример 379. (+)-5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1 -(3-гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил]амид
а) ^)-3-Циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
^)-3-Циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир (пример 258, 42 мг, 117 мкмоль) растворили в ТГФ (2 мл). После добавления воды (0.66 мл) и моногидрата гидроксида лития (14.8 мг, 352 мкмоль) смесь нагревали и перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения растворителей с обратным холодильником. Смесь охладили до комнатной температуры, добавиливоду (7 мл) и смесь подкислили с помощью 1н. НС1. Смесь затем экстрагировали этилацетатом (14 и 7 мл), органические слои промыли солевым раствором (10 мл), объединили, высушили над безводным Nа2δО4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (36 мг, колич) в виде белого осадка; БС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΖ) 100%, 345.1814 (М+Н)+.
Ь) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1((Κδ)-3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид
К раствору ^)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбонил)амино]пропионовой кислоты (100 мг, 0.29 ммоль) в ДМФ (3 мл), добавили ТВТи (103 мг, 0.319 ммоль), (249 мл, 1.45 ммоль) и в конце 1-амино-3-пирролидинол (САN 887591-10-8, 30 мг, 0.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, от 0 до 20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде эпимерной смеси продутое, (90 мг, 72%) в виде белой пены; БС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΖ) 96%, 429.2493 (М+Н)+.
с) (+)-5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1(3-гидроксипирролидин-1-илкарбамоил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 379 Ь) на СЫга1рак АБ с использованием смеси гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-Энантиомер был выделен. БС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΖ) 100%, 429.2495 (М+Н)+, ^(^0^0=+54.4°.
- 174 023287
Пример 380. (-)-5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1-(3-гидроксипирролидин-1-илкарбамоил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 379 Ь) на СЫга1рак АБ с использованием смеси гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-Энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ЕδI) 100%, 429.2503 (М+Н)+, «о°(МеОН )=-50.2°.
Пример 381. (+)-5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(Κ,δ)-1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь)) и а-циклопропил-а,5диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Μδ (Е1): т/е = 433.4 [М+Н]+.
Ь) (+)-5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 381 а). (+)-Энантиомер был выделен. Μδ (Е1): т/е = 433.4 [М+Н]+.
Пример 382. (-)-5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 381 а), (-)-энантиомер был выделен. Μδ (Е1): т/е = 433.4 [М+Н]+.
Пример 383. Фармакологические тесты.
Следующие тесты проводились для определения активности соединений формулы (I).
Анализ связывания радиолиганда.
Аффинность соединений настоящего изобретения в отношении каннабиноидных рецепторов СВ1 определяли с использованием рекомендуемого количества перпаратов мембран (РегкшЕ1тег) клеток почек эмбриона человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы человека СЫК.1 или СЫК2 в сочетании с 1.5 или 2.6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Регкт Е1тег) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Тпз, 5 мМ ΜдС12, 2.5 нМ ЭДТА и 0.5% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ1 рецепторов и 50 мМ Тпз, 5 мМ ΜдС12, 2.5 мМ ЭГТА и 0.1% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ2 рецепторов в общем объеме 0.2 мл в течение 1 ч при 30°С со встряхиванием. Реакцию остановили быстрой фильтрацией через микрофильтровальные планшеты, покрытые 0.5% полиэтиленимином (ИтРШег ΘΡ/Β фильтровальный паншет; Раскагд). Связавшуюся радиоактивность анализировали для Κι с использованием нелинейного регрессионного анализа (АсРуйу Вазе, II) Визтезз δο1ιιΙϊοη, Ытйед) с определением Кд значений для [3Н]-СР-55,940 из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) показали прекрасную афинность в отношении СВ2 рецепторов.
Соединения формулы (I) обладают активностью по вышеуказанному анализу (Κι) между 0.5 нМ и 10 мкМ. Конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказанном анализе (Κι) между 0.5 нМ и 3 мкМ. Другие конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказан- 175 023287 ном анализе (Κι) между 0.5 и 100 нМ. цАМФ анализ.
Клетки СНО, экспрессирующие СВ1 или СВ2 рецепторы человека, засеяли за 17-24 ч до эксперимента в размере 50000 клеток на лунку в черные 96-луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Согшид Сок1аг #3904) в среде ЭМЕМ (ЧпуПгодеп Хо. 31331), поддержанной 1х НТ, с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С в инкубаторе с контролем влажности. Среду роста заменили на бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ ШМХ и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавили до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя сАМР-Хаио-ТКР набор для детекции (КосЬе ИгадиокИск) анализ остановили добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Тпк. ХаС1, 1.5% ТгЬои Х100, 2.5% ИР4О, 10% ХаХ3) и 50 мкл раствора для детекции (20 мкМ тАЬ А1еха700-сАМР 1:1 и 48 мкМ Ки1Ьешит-2-АНА-сАМР) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Разрешенный во времени перенос энергии измеряли с помощью ТКР-ридера (Еуо1ес ТесЬио1од1ек ОтЪН), оснащенного ХЭ:УАС лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды при волне возбуждения при 355 нм и эмиссии с задержкой в 100 нс и промежутком 100 нс, общим временем экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. РКЕТ сигнал рассчитывался следущим образом: РКЕТ = Т730-А1еха730-Р(Т645-В645) с Р = Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контрольные буферы при 730 и 645 нм соответственно, содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, охватывающей от 10 мкМ до 0.13 нМ сАМФ.
Значения ЕС50 определяли с использованием анализа АсИуНу Ваке (Ю Викшекк 3о1и1юи, ЫтИеф. Значения ЕС50 для широкого диапазона агонистов каннабиноида согласно данному анализу для референсных соединений согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе.
В вышеуказанном анализе соединения настоящего изобретения обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 10 мкМ. Конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 1 мкМ. Другие конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 до 100 нМ. Они показали по меньшей мере 10-кратную селективность по сравнению с рецепторами СВ1 человека в обоих типах анализа как в радиолигандном анализе, так и в анализе цАМФ, или в одном из указанных анализов.
- 176 023287
Результаты, полученные для соединений по изобретению, даны в следующей таблице:
Пример СВ2 человека ЕС50 [мкМ] СВ1 человека ЕС50 [мкМ]
1 0.0685 -
2 0.0577 -
3 0.3408 >10
4 0.0772 -
5 0.4345 -
6 0.376 -
7 0.0321 -
8 0.0996 >10
9 0.0558 >10
10 0.0883 >10
11 0.0636 >10
12 0.1051 >10
13 0.4265 >10
14 0.003 >10
15 0.0959 >10
16 0.0166 >10
17 0.5662 >10
18 0.097 >10
19 0.4146 >10
20 0.2616 >10
21 0.2202 >10
22 0.6349 >10
23 0.0482 >10
24 0.0156 >10
25 0.2913 >10
26 0.6908 >10
27 0.0046 >10
28 0.5637 >10
29 0.3239 >10
30 0.6577 >10
31 0.4232 >10
32 0.00155 1.3911
33 0.0231 >10
- 177 023287
34 0.0537 >10
35 0.0071 >10
36 0.9735 >10
37 0.6249 >10
38 0.0997 >10
39 0.3033 >10
40 0.0308 >10
41 0.0999 >10
42 1.4776 >10
43 0.2749 >10
44 0.0135 1.6148
45 0.0871 1.0649
46 0.2904 >10
47 0.1384 >10
48 0.4768 >10
49 0.3078 >10
50 0.1329 1.4886
51 0.1273 >10
52 0.3215 >10
53 0.0457 >10
54 0.0114 2.1582
55 0.0317 1.3873
56 0.1733 >10
57 0.3192 >10
58 0.1038 1.1053
59 0.0325 >10
60 0.0622 >10
61 1.4785 >10
62 0.0115 0.5608
63 0.1123 >10
64 0.0189 1.4641
65 0.0338 >10
66 0.2158 >10
67 0.7971 >10
68 0.4287 >10
69 0.006 0.3797
70 0.0574 >10
71 0.0612 >10
72 0.0328 >10
73 0.0407 1.3184
74 0.0089 >10
75 0.0152 >10
76 0.1847 >10
77 1.4028 >10
78 0.0046 >10
79 2.0386 >10
80 0.1338 0.0058
81 0.4167 >10
- 178 023287
82 0.1403 2.2935
83 0.347 >10
84 0.2918 >10
85 0.1862 >10
86 0.0331 >10
87 0.4763 >10
88 0.3558 >10
89 0.1187 1.362
90 0.2173 >10
91 0.632 >10
92 0.3203 >10
93 0.1201 >10
94 0.1294 >10
95 0.0839 >10
96 0.0958 1.441
97 0.5079 >10
98 0.0276 >10
99 0.0597 >10
100 0.0012 0.8013
101 0.1023 >10
102 0.0627 >10
103 0.007 >10
104 0.5166 >10
105 0.2079 >10
106 0.215 >10
107 0.0107 1.4572
108 0.1903 >10
109 0.178 >10
110 0.2243 >10
111 0.0069 >10
112 0.0154 >10
113 0.1995 >10
114 0.0057 0.7032
115 0.0066 0.9529
116 0.0859 1.4461
117 0.3501 >10
118 0.0134 1.5526
119 0.2271 >10
120 0.2594 >10
121 0.111 1.3529
122 0.1576 >10
123 0.02 >10
124 0.0792 >10
125 0.2088 >10
126 0.2396 >10
127 0.2237 >10
128 0.2401 >10
129 0.1841 >10
- 179 023287
130 0.05 >10
131 0.0784 >10
132 0.0008 1.1323
133 0.0377 >10
134 0.0051 0.1507
135 0.0382 >10
136 0.0654 >10
137 0.211 >10
138 0.0267 >10
139 0.1131 >10
140 0.3046 >10
141 0.4591 >10
142 0.0144 >10
143 0.41 >10
144 0.0228 0.7392
145 0.2894 >10
146 0.0366 >10
147 0.9219 >10
148 0.0841 >10
149 0.1745 >10
150 0.1568 >10
151 0.3509 >10
152 0.442 >10
153 0.2929 >10
154 0.1498 >10
155 0.0007 0.1226
156 0.334 >10
157 0.0274 >10
158 0.0229 >10
159 0.7805 >10
160 0.1238 >10
161 0.1241 >10
162 0.0544 0.6741
163 0.0145 >10
164 0.2488 >10
165 0.0072 1.2015
166 0.0305 >10
167 0.2055 >10
168 0.0006 0.3126
169 0.1825 >10
170 0.1939 >10
171 0.0468 >10
172 0.0101 >10
173 0.0231 >10
174 0.032 >10
175 0.0478 >10
176 0.1142 >10
177 0.1958 >10
- 180 023287
178 0.0422 >10
179 0.0038 0.5142
180 0.4226 >10
181 0.0013 0.2306
182 0.0017 >10
183 0.004 0.1021
184 0.0039 >10
185 0.0075 >10
186 0.0011 1.488
187 0.0522 >10
188 0.005 0.3752
189 0.3807 >10
190 0.0204 >10
191 0.0577 >10
192 0.0642 1.5353
193 0.0994 >10
194 0.0991 >10
195 0.0014 0.2059
196 0.0103 >10
197 0.0332 >10
198 0.0068 >10
199 0.151 >10
200 0.0233 >10
201 0.0267 >10
202 0.0236 0.6151
203 0.0027 0.0749
204 0.0132 0.7372
205 0.0578 >10
206 0.025 >10
207 0.0144 >10
208 0.0089 >10
209 0.0025 >10
210 0.062 >10
211 0.0571 >10
212 0.0134 >10
213 0.0128 0.3611
214 0.0537 1.6276
215 0.1254 >10
216 0.0027 0.1156
217 0.0411 >10
218 0.0241 >10
219 0.0108 2.1419
220 0.0016 0.1287
221 0.0128 10
222 0.0032 >10
223 0.0109 0.655
224 0.0222 0.6475
225 0.0484 >10
- 181 023287
226 0.0199 >10
227 0.0408 >10
228 0.0168 >10
229 0.0524 >10
230 0.0294 1.5912
231 0.0014 0.6781
232 0.015 1.6326
233 0.0001 0.071
234 0.0083 >10
235 0.0413 >10
236 0.0365 >10
237 0.0975 >10
238 0.0004 0.1462
239 0.0011 0.0919
240 0.0661 >10
241 0.0491 >10
242 0.0012 >10
243 0.0221 0.8302
244 0.0141 >10
245 0.0205 >10
246 0.215 2.4723
247 0.0056 >10
248 0.051 >10
249 0.0022 >10
250 0.0095 >10
251 0.0014 0.0906
252 0.5521 >10
253 0.0143 >10
254 0.0023 0.5184
255 0.0613 >10
256 0.0093 >10
257 0.0023 0.3469
258 0.0071 >10
259 0.0051 >10
260 0.0249 >10
261 0.0101 0.26
262 0.0748 >10
263 0.0045 >10
264 0.0027 0.6019
265 0.0028 >10
266 0.002 1.2977
267 0.0264 >10
268 0.0087 0.3369
269 0.0473 >10
270 0.0013 0.0914
271 0.0079 >10
272 0.0043 >10
273 0.0054 1.2462
- 182 023287
274 0.0016 0.3514
275 0.0518 >10
276 0.0246 >10
277 0.0166 1.6984
278 0.0202 0.3571
279 0.023 >10
280 0.1178 1.4926
281 0.4473 >10
282 0.3679 >10
283 0.1086 >10
284 0.027 >10
285 0.0316 0.7034
286 0.0082 1.8658
287 0.0036 >10
288 0.1633 >10
289 0.0014 0.2343
290 0.846 >10
291 0.4134 >10
292 0.8739 >10
293 0.7905 >10
294 0.1121 >10
295 0.2593 >10
296 0.0608 >10
297 0.9624 >10
298 0.0142 >10
299 0.0276 0.6032
300 0.0318 >10
301 0.1297 >10
302 0.5874 >10
303 0.038 >10
304 0.1354 >10
305 0.0503 >10
306 0.1383 >10
307 0.0047 >10
308 0.5798 >10
309 0.1764 >10
310 0.0147 >10
311 0.0084 >10
312 0.0024 >10
313 0.9812 >10
314 0.0161 1.2573
315 0.1906 2.3204
316 0.0031 >10
317 0.0242 >10
318 0.0251 >10
319 0.3444 >10
320 0.0044 0.3227
321 0.0189 >10
- 183 023287
322 0.4242 >10
323 0.0009 0.181
324 0.0041 >10
325 0.0175 >10
326 0.0002 0.059
327 0.0011 0.0136
328 0.0039 >10
329 0.0211 >10
330 0.8692 >10
331 0.0166 >10
332 0.0045 0.091
333 0.008 0.081
334 0.1082 >10
335 0.9622 >10
336 0.239 >10
337 0.0345 0.475
338 0.5343 >10
339 0.0649 >10
340 0.0057 >10
341 0.0084 >10
342 0.0028 >10
343 0.0035 >10
344 0.0256 >10
345 0.2952 >10
346 0.011 >10
347 0.05 >10
348 0.0246 >10
349 0.4766 >10
350 0.0036 >10
351 0.0399 >10
352 0.1891 >10
353 0.0049 >10
354 0.0149 >10
355 0.0801 >10
356 0.0052 >10
357 0.0015 0.1994
358 0.0049 0.4889
359 0.0069 >10
360 0.0024 0.0885
361 0.0425 >10
362 0.4412 >10
363 0.038 >10
364 0.0129 >10
365 0.0139 >10
366 0.0264 >10
367 0.1954 >10
368 0.0263 >10
369 0.012 >10
370 0.0964 >10
371 0.4362 >10
372 0.0534 >10
373 0.1267 >10
374 0.0281 >10
375 0.3577 >10
376 0.0595 >10
377 0.1777 >10
378 0.0064 >10
379 0.0264 >10
380 0.5841 >10
381 0.0114 0.2403
382 0.0508 >10
- 184 023287
Анализ транслокации β-аррестина РаШНлШег™ (ОисохеКх).
Клеточная линия РаШНлШег™ в-аггезйп С1Ю-К1 С\Н1 (каталожный номер #93-0200С2) и клеточная линия в-аггезйп СΗΟ-Κ1 ΟΝΚ2 (каталожный номер #93-0706С2) были приобретены в ЭхзсоуеКх Согрогайоп. Клеточная линия была создана для экспрессии ЕА фрагмента β-галактозидазы, слитого с βаррестином и Рго1лик комплиментарного пептида, слитого с целевым рецептором. РаШНиШег™ белковый анализ комплиментации (ОисохеКх Согрогайоп #93-0001) выполнили в соответствии с протоколом производителя. Планшеты для анализа засеяли с содержанием 7500 (ΟΝΚ1) и 10000 (ΟΝΚ2) клеток в 384луночные планшеты (Согшпд Соз(аг #3707, белые, прозрачное дно) в 20 мкл реагента для посева клеток 2 (О15соуегх #93-0563Κ2Α). После инкубации при 37°С (5% СΟ2, 95% относительная влажность) в течение ночи 5 мкл тестируемого соединения добавили (конечная концентрация ДМСО 1%) и инкубацию продолжили при 30°С в течение 90 мин. Затем добавили реагент для детекции (12 мкл) и инкубацию продолжили при комнатной температуре в течение 60 мин. Планшеты анализировали на хемилюминесцентный сигнал с использованием ридера У1с!ог 3ν (Регкт Ε1те^).
Пример А.
Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом:
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10.0 мг 200.0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23.5 мг 43.5 мг
Г идратированная лактоза 60.0 мг 70.0 мг
Повидон КЗО 12.5 мг 15.0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 12.5 мг 17.0 мг
Стеарат магния 1.5 мг 4.5 мг
(Вес ядра) 120.0 мг 350.0 мг
Оболочка:
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3.5 мг 7.0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0.8 мг 1.6 мг
Тальк 1.3 мг 2.6 мг
Оксид железа (желтый) 0.8 мг 1.6 мг
Диоксид титана 0.8 мг 1.6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с карбоксиметилкрахмалом натрия и стеаратом магния и прессуют с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутой выше пленочной оболочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом:
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25.0 мг
Лактоза 150.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Тальк 5.0 мг
Компоненты просеивают и смешивают и ими наполняют капсулы размера 2. Пример С.
Растворы для инъекций могут обладать следующим составом:
Соединение формулы (I) 3.0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150.0 мг
Уксусная кислота до рН 5.0
Водя для инъекционных растворов до 1.0 мл
Активный ингредиент растворили в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН довели до 5,0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем довели до 1,0 мл посредством добавления остаточного количества воды. Раствор отфильтровали, разлили в пузырьки с помощью соответствующего оборудования и стерилизовали.
- 185 023287
1. Соединение формулы (ΐ)

Claims (21)

  1. где К1 представляет собой С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, фенил, С1-С4-алкоксифенил, галофенил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкилфенил, галофенил-С1-С4-алкил, галофениламино, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранил-С1-С4-алкокси, тетрагидрофуранил-С1-С4-алкокси, пиридинил-С1-С4-алкокси, С1-С4алкилоксетанил-С1-С4-алкокси, гидроксилгало-С1-С4-алкокси, галофенилгидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4алкилсульфонил, С1-С6-алкилсульфанил или галоазетидинил;
    К2 представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил, гало-С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, гало-С1С4-алкокси, гало-С1-С6-алкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, галопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, С3-С6циклоалкиламино, гидроксиоксетанил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил, 3,3-дифтор-2-оксоазетидинил, оксоазетидинил или оксопирролидинил;
    или К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидрохинолинил или С1-С4-алкилтетрагидрохинолинил;
    один из К3 и К4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(СК5К6)т(СК7К8)п-К9; или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, 1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, тиоморфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил или 1-гидрокси-С1С4-алкилпирролидинил;
    К5 и К6 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3С6-циклоалкил-С1-С4-алкила, фенила, пиридазинила, галофенила, пиримидинила, С1-С4-алкилсульфанилС1-С4-алкила и С1-С4-алкилсульфонил-С1-С4-алкила;
    или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил, тетрагидропиранил или оксетанил;
    К7 и К8 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила и С3-С6-циклоалкила;
    К9 представляет собой С1-С6-алкил, гидроксил, циано, карбоксил, С1-С4-алкоксикарбонил, С1-С4алкил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, гидроксил-С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, пиперидинил, азетидин-карбонил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкиламинокарбонил, С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкиламинокарбонил, галоазетидинилкарбонил, алкилоксопирролидинил, 1,1-диоксотетрагидро-1Х6тиофенил, 1,1 -диоксотетрагидро-1 Х6-тиофениламино, амино[1,2,4]оксадиазолил, 4-алкил-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]оксадиазолил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, С1-С4-алкил[1,2,4]тиазолил(350-С1), гидроксил-С1-С4-алкиламинокарбонил, оксотетрагидрофуранил, 2-оксо[1,3]оксазинанил, галоалкил или гидроксипирролидиниламинокарбонил;
    т представляет собой 0 или 1 и п представляет собой 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры, за исключением следующих соединений:
    6-фенил-П-пиридин-2-илпиридин-2-карбоксамид;
    6-(3,5-дихлорфенил)-П-пиридин-2-илпиридин-2-карбоксамид;
    6-(2,4-диметоксифенил)-П-пиридин-2-илпиридин-2-карбоксамид;
    6-(2-хлорфенил)-П-циклопентилпиколинамид;
    6-(2-хлорфенил)-П-циклогексилпиколинамид;
    6-(2-хлорфенил)-П-циклогептилпиколинамид;
    6-(2-хлорфенил)-П-(пиперидин-1 -ил)пиколинамид;
    П-бензилпиколинамид;
    П-метил-6-фенилпиколинамид;
    П-этил-6-фенилпиколинамид.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкилфенил, галофенил-С1-С4алкил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранил-С1-С4-алкокси, тетрагидрофуранил-С1-С4-алкокси, пиридинил-С1-С4-алкокси, гидроксигалоалкокси, галофенилгидроксиС1-С4-алкил, С1-С6-алкилсульфанил или С1-С4-алкилсульфонил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К1 представляет собой С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, галофенил-С1-С4-алкил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранил-С1-С4-алкокси, тетрагидрофуранил-С1-С4- 186 023287 алкокси, гидроксигало-С1-С4-алкокси, галофенилгидрокси-С1-С4-алкил, С1-С6-алкилсульфанил или С1-С4алкилсульфонил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, галофенил-С1-С4-алкил, тетрагидропиранил-С1-С4-алкокси, тетрагидрофуранил-С1-С4-алкокси, гало-С1-С4алкокси, гидроксилгало-С1-С4-алкокси, галофенилгидрокси-С1-С4-алкил, С1-С6-алкилсульфанил или С1С4-алкилсульфонил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой циклопропилметокси, фторфенилметил, тетрагидропиранилметокси, тетрагидрофуранилметокси, пентафторпропилокси, трифторгидроксибутилокси, фторфенилгидроксиметил, бутилсульфанил или бутилсульфонил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил, галоС1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, гало-С1-С6-алкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, галопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, С3-Сб-циклоалкиламино, гидроксиоксетанил или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, гало-С1-С4алкил, С3-С6-циклоалкил, гало-С1-С6-алкиламино, тетрагидропиранил, пирролидинил, галопирролидинил, галоазетидинил, тетрагидрофуранил, С3-С6-циклоалкиламино или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К2 представляет собой водород, метил, трифторметил, циклопропил, циклопентил, бис-(трифторэтил)амино, тетрагидропиранил, пирролидинил, метилпирролидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, тетрагидрофуранил, циклопропиламино или 6-окса-1азаспиро[3.3]гептил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют диметилтетрагидрохинолинил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К5 и К6 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, трифторметила, циклопропила, циклопропилметила, фенила, фторфенила и пиридазинила или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, тетрагидропиранил или циклопропил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К7 и К8 независимо выбраны из водорода и метила.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где К9 представляет собой гидроксил, циано, карбоксил, С1-С4-алкоксикарбонил, С1-С4-алкил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, гидроксил-С1С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, пиперидинил, галоазетидинилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил или С1-С6-алкил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где К9 представляет собой гидроксил, карбоксил, С1-С4алкил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, С1-С6-алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, С1-С4алкокси-С1-С4-алкокси, пиперидинил, циано, пиридинил, галоазетидинилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, С1-С4-алкоксикарбонил или С1-С6-алкил.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где К9 представляет собой гидроксил, метил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, метоксиметокси, пиперидинил, циано, пиридинил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, диметиламинокарбонил, метоксикарбонил, Ы-метил-Ы-этиламинокарбонил, дифторазетидинилкарбонил или метил.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноата;
    2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метилового эфира;
    2-{[6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2метилпропионовой кислоты метилового эфира;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    2-{[6-циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метилового эфира;
    6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-гидроксиметил3- метилбутил)амида;
    (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран4- ил)метанона;
    (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-ил-метанона;
    6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида;
    [5 -метил-6 -(пиперидин-1 -сульфонил)пиридин-2-ил] пиперидин-1 -ил-метанона;
    2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метилового эфира;
    - 187 023287 (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)метанона;
    кислоты ((З)-1кислоты [1-метил-1-(5-ме(1-метил-1-тиазол-2-ил[(З)-2-циклопропил-1-(5кислоты ((З)-26-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-3-метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-ме тил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиа зол-2-ил-этил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфо лин-4-ил-пропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоил этил)амида,
    6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; (5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанона;
    5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкар бамоилэтил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метил карбамоилэтил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил этил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-ме тил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    6- циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(З)-2-циклопропил-1-(5 метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой тил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты этил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 оксазол-2-ил-этил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5-дигидрооксазол
    2-ил)-1-метилэтил]амида;
    6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-3-метил-1-тиазол-2-ил бутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил этил)амида;
    6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 тиазол-2-ил-этил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 [1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоил пропил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 тиазол-2-ил-этил)амида;
    6-(циклопропилметокси)-5-(1,1 -диоксидо-1 Д-изотиазолидин^-ил+^РД 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амида;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)метанона;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоилэтил)амида;
    5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил- 188 023287 (1-этил-1(^)-1-карбамоил-2(^)-2-циклопропил-1(^)-1-карбамоил-3кислоты ((δ)-1(^)-1-карбамоил-2этил)амида;
    6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амида; 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилкарбамоилпропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоилэтил)амида;
    2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира; 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 оксазол-2-ил-этил)амида;
    6-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилэтил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты тиазол-2-ил-этил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-2-циклопропилэтил)амида;
    5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилэтил)амида;
    5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амида;
    5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амида;
    5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил3-метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил3-метилбутил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1,1 диметилэтил] амида;
    6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-илэтил)амида;
    6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиметилциклогексил)амида; 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 карбамоил-3 -метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1кислоты (^)-1-карбамоил-3 (1-метил-1[1-метил-1-(5кислоты кислоты
    - 189 023287 карбамоил-3 -метилбутил)амида;
    5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амида;
    5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил2- циклопропилэтил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2гидроксициклогексил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-циклопропилметил-2гидрокси-2-метилпропил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 диметилэтил)амида;
    5- циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амида;
    7.7- диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((К)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амида;
    7.7- диметил-Х-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксамида;
    Х-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-2илметил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси1,1-диметилэтил)амида;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(^)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона;
    6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (Х)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида;
    5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4ил-пропил)амида;
    5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амида;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил3- метилбутил)амида;
    5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1диметилэтил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амида;
    5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты |(Ь)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    Х-(2-цианопропан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида;
    ^)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Х-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида;
    Х-(1-амино-2,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида;
    - 190 023287
    N-(1-амино-2-метил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида; 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-( 1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклобутил)пиколинамида;
    (δ)-N-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида;
    (Κ)-N-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида;
    (Κ)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)пиколинамида;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-(гидроксиметил)циклопентил)пиколинамида;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил)пиколинамида;
    5-бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида; N-(1-амино-2,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида;
    N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (4-карбамоил-тетрагидропиран-4-ил)амида;
    (δ)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида;
    (δ)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида;
    5-циклопропил-N-((δ)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((теΊрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамида;
    5-циклопропил-N-((δ)-4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамида;
    5-циклопропил-N-((δ)-4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамида;
    Ν-((δ)-1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамида;
    5-циклопропил-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амида;
    5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    5-циклопропил-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамида;
    5-циклопропил-N-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(циклопропилметокси)пиколинамида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амида;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)пиколинамида;
    (δ)-5-циклопропил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((теΊрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамида;
    (δ)-5-циклопропил-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((теΊрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамида;
    (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    5-циклопропил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамида;
    (δ)-Ν-( 1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамида;
    (δ)-5-циклопропил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамида;
    5-циклопропил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамида;
    (δ)-5-циклопропил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамида;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-((δ)-3,3-диметил-1 -(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамида;
    2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановой кислоты; ^)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -илуЖ^Д-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамида;
    ^)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -илЦЖ^Д-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксо- 191 023287 ((-)-диметилкарбамоилкислоты [циклопропил-(5-мепентан-2-ил)пиколинамида;
    ^-К-^-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-(3 -(трифторметил)фенил)пиколинамида; (δ)-К-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиколинамида; (δ)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-К-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамида; (К)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-К-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамида;
    5- циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    2-({5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил}амино)-2-этилбутановой кислоты метилового эфира;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1диметилкарбамоилэтил)амида;
    5- циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1пиридин-2-ил-этил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор1-пиридин-2-ил-этил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-метилкарбамоилфенилметил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-диметилкарбамоилфенилметил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты фенилметил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой тил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3-диметил1-метилкарбамоилбутил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1-диметилкарбамоил-3метилбутил)амида;
    2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метилового эфира;
    6- циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3 диметил-1-метилкарбамоилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 метил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2трифтор-1 -пиридин-3 -ил-этил)амида;
    2-этил-2-{[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты метилового эфира;
    (δ)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3-диметилбутановой кислоты метилового эфира;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1 пиридин-2-ил-этил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой тил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил]амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пропил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пропил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой тил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой бутил)амида;
    кислоты [(+)-3-метил-1-(5-ме[(-)-3-метил-1-(5кислоты кислоты ((-)-цианометил-ме((-)-1 -циано -3 -метилкислоты
    - 192 023287
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)цианоциклопропилметил)амида;
    2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты метилового эфира;
    5- циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты метилового эфира;
    2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановая кислота;
    6- (тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    2 -этил-2 -{[6 -(тетрагидро фуран-2 -илметокси) -5 -трифторметилпиридин-2 -карбонил] амино } бутано вой кислоты этилового эфира;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (диметилкарбамоилфенилметил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-2циклопропил-1-диметилкарбамоилэтил)амида;
    2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этилового эфира;
    (3)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты метилового эфира;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амида;
    6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -диметилкарбамоил-1-этилпропил)амида;
    2-{[6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этилового эфира;
    6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 диметилкарбамоил-1-этилпропил)амида;
    2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этилового эфира;
    2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этилового эфира;
    2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метилового эфира;
    (3)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты метилового эфира;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-3 метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [3 -метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 гидроксиметил- 1,3-диметилбутил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(азетидин-1-карбонил)-1 этилпропил]амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -этил-1 -(2-метоксиэтилкарбамоил)пропил]амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -этил-1 (этилметилкарбамоил)пропил] амида;
    6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амида; 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амида; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 -гидроксиметил-1,2диметилпропил)амида;
    5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амида;
    5-бромо-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -тиазол-2-ил-оксетан-3 ил)амида;
    5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3ил)амида;
    5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин2-ил-этил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(циклопропил- 193 023287 метилкарбамоил)-1-этилпропил]амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-пиридин-2-илэтил)амида;
    6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амида; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(3,3-дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амида;
    5- (3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амида;
    2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этилового эфира;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-5 оксопирролидин-3 -ил)амида;
    2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановая кислота;
    кислоты (1,1кислоты Ν'-(1,1(1-этил-1-метилкарба(1-этил-1кислоты
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой диоксотетрагидро-1 /_6-тиофен-3 -ил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 -ил)гидразида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(4-метилтиазол2-ил)этил]амида;
    5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амида;
    6- (2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты моилпропил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой метилкарбамоилпропил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3,3-диметил-1 метилкарбамоилбутил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-карбамоилфенилметил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин2-ил-этил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-гидроксиметил-3метилбутил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3ил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амида;
    5- циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2-илпропил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амида;
    6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ил)гидразида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой [ 1,2,4]оксадиазол-5 -ил)-1 -метилэтил]амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-3 -метилбутил] амида;
    2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этилового эфира;
    5-циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1-метилкарбамоилпропил)амида;
    5- циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 Ν'-( 1,1 -диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 [1-(3-аминокислоты
    - 194 023287 пиридин-2-ил-бутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амида;
    6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амида;
    6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-3-метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил]амида;
    5 -циклопропил-6-(^) -3 -гидрокси-1 -трифторметилпропокси)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 этил-1-метилкарбамоилпропил)амида;
    5- циклопропил-6-(^)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 пиридазин-3 -ил-бутил)амида;
    кислоты [1-метил-1-(5[(+)-1 -циклопропил-1-(5[(-)-1-циклопропил-1-(5кислоты (3-метил-1(^)-1-карбамоил-2[^)-2-циклопропил-1-(5[^)-карбамоил-(4-фтор[^)-карбамоил-(4-хлор((δ)-1 -карбамоил-3 -метилкислоты
    6-циклопропилметокси-5-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой пиридин-3 -ил-бутил)амида;
    5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилэтил)амида;
    5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты фенил)метил]амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты фенил)метил]амида;
    6- (2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты бутил)амида;
    6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида;
    5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2ил-этил)амида;
    2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты;
    6- циклопропилметокси-5-(3 -оксопирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-3 -метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил]амида;
    ^)-2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4-метилпентановой кислоты; 2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метил-5-оксо4,5-дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой пиримидин-2-ил-бутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1 -метил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-3-метилсульфанилпропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-3-метансульфонилпропил)амида;
    5- циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амида;
    6- (4-фтор-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метансульфонил-1,1 диметилпропил)амида;
    кислоты кислоты кислоты (3-метил-1[1[2((δ)-1{^)-3-метил-1-[(7кислоты ((δ)-1((δ)-1 -карбамоил-3 - 195 023287
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метилтиазол2- ил)этил]амида;
    5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амида;
    5- циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5метилтиазо л-2 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-3 -метил-1 пиридазин-3 -ил-бутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3 -метил-1 пиридазин-3 -ил-бутил)амида;
    5 -циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -этил-1 -(2 -гидроксиэтилкарбамоил)пропил]амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2-циклопропил-1-метил1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты третбутиламида;
    2-{[5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этилового эфира;
    5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1метилкарбамоилбутил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-оксо-тетрагидрофуран-3 -ил)амида;
    N'-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-N-циклопропилметил-гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
    5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор1 -пиридин-3 -ил-этил)амида;
    ^)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты трет-бутилового эфира;
    5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламида;
    5- циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 метилоксетан-3-ил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-оксо[1,3]оксазинан-3ил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ+1-карбамоил3- метилбутил)амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилметил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилметил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоилциклопропилметил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоилциклопропилметил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой трифторметилциклопропил)амида;
    (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(3гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амида;
    (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(3гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амида;
    (+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида и ((+)-карбамоил((-)-карбамоил((+)кислоты кислоты ((-)(1кислоты
    - 196 023287 (-)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, выбранное из
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-гидроксиметил3-метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ип)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-3 -метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1 -диметил-3 морфолин-4-ил-пропил)амида;
    5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амида;
    5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6- циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-3-метил-1-тиазол-2-илбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилэтил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-2-циклопропилэтил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил3-метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил3-метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3метилбутил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-3 -метилбутил)амида;
    5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3метилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    (3)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Х-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида;
    (3)-Х-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамида;
    Х-((3)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамида;
    ((3)-1-карбамоил-2((3)-1-карбамоил-3кислоты ((3)-1кислоты ((3)-1кислоты ((3)-2((3)-1-карбамоил-3кислоты [(3)-2- 197 023287
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амида;
    ^)-5-циклопропил-Н-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамида;
    (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^К)-циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановой кислоты; 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((Ь)-2-циклопропил-1диметилкарбамоилэтил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)диметилкарбамоилфенилметил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (0)-3.3-диметил-1 метилкарбамоилбутил)амида;
    2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метилового эфира;
    6-циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3 диметил-1-метилкарбамоилбутил)амида;
    2-этил-2-{[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты метилового эфира;
    ^)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3-диметилбутановой кислоты метилового эфира;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1 -циано-3 метилбутил)амида;
    ^)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты метилового эфира;
    6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 гидроксиметил- 1,3-диметилбутил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -этил-1 (этилметилкарбамоил)пропил] амида;
    6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амида; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((Ь)-1-гидроксиметил-1.2диметилпропил)амида;
    5 -циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амида;
    5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амида;
    5- циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1 метилкарбамоилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амида;
    5- циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(3,3-дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амида;
    6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3метилбутил)амида;
    5-циклопропил-6-(^)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 пиридин-3 -ил-бутил)амида;
    5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилэтил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты фторфенил)метил]амида;
    (^)-1-карбамоил-2[^)-карбамоил-(4- 198 023287
    5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((Ь)-2.2.2-трифтор-1-пиридин-2ил-этил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
    6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {^)-3-метил-1-[(7нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амида;
    5-циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амида;
    5- циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5метилтиазо л-2 -ил)этил] амида;
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-3 -метил-1 пиридазин-3 -ил-бутил)амида;
    5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2-циклопропил-1-метил1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты третбутиламида;
    5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор1 -пиридин-3 -ил-этил)амида;
    5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)карбамоилциклопропилметил)амида;
    6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 трифторметилциклопропил)амида и (+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-16 в качестве селективного агониста каннабиноидных рецепторов 2 (СВ2).
  18. 18. Фармацевтическая композиция для модулирования СВ2 рецепторов, содержащая соединение по любому из пп.1-16 и терапевтически инертный носитель.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-16 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.
  21. 21. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
EA201391822A 2011-06-10 2012-06-07 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2 EA023287B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011075606 2011-06-10
PCT/EP2012/060785 WO2012168350A1 (en) 2011-06-10 2012-06-07 Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391822A1 EA201391822A1 (ru) 2014-05-30
EA023287B1 true EA023287B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=46208600

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391822A EA023287B1 (ru) 2011-06-10 2012-06-07 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2
EA201591527A EA027247B1 (ru) 2011-06-10 2012-06-07 Новые производные пиридина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591527A EA027247B1 (ru) 2011-06-10 2012-06-07 Новые производные пиридина

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9321727B2 (ru)
EP (2) EP3072886B1 (ru)
JP (3) JP5997265B2 (ru)
KR (1) KR20140042848A (ru)
CN (2) CN103608332B (ru)
AR (1) AR086881A1 (ru)
AU (2) AU2012266369B2 (ru)
BR (1) BR112013031463A2 (ru)
CA (1) CA2835745A1 (ru)
CL (1) CL2013003486A1 (ru)
CO (1) CO6811864A2 (ru)
CR (1) CR20130616A (ru)
CY (1) CY1117878T1 (ru)
DK (2) DK3072886T3 (ru)
EA (2) EA023287B1 (ru)
EC (1) ECSP13013074A (ru)
ES (2) ES2673614T3 (ru)
HK (1) HK1231465A1 (ru)
HR (2) HRP20161064T2 (ru)
HU (2) HUE027669T2 (ru)
IL (2) IL229685B (ru)
LT (1) LT3072886T (ru)
MA (1) MA35245B1 (ru)
MX (1) MX339992B (ru)
MY (1) MY184978A (ru)
PE (2) PE20180037A1 (ru)
PH (1) PH12016501375A1 (ru)
PL (2) PL3072886T3 (ru)
PT (2) PT3072886T (ru)
RS (2) RS55073B9 (ru)
SG (1) SG10201604687QA (ru)
SI (2) SI2718266T1 (ru)
TR (1) TR201808273T4 (ru)
TW (1) TWI567062B (ru)
UA (1) UA114087C2 (ru)
WO (1) WO2012168350A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
IN2015DN03145A (ru) 2012-12-07 2015-10-02 Hoffmann La Roche
PE20151089A1 (es) * 2012-12-07 2015-08-06 Hoffmann La Roche Piridin-2-amidas utiles como agonistas de cb2
MX2015007156A (es) * 2012-12-07 2015-10-14 Hoffmann La Roche Piridina-2-amidas utiles como agonistas receptores de canabinoides 2 (cb2).
MX2015007155A (es) * 2012-12-07 2015-10-14 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina.
PL2964646T3 (pl) 2013-03-07 2017-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe pochodne pirazolu
BR112015024272A2 (pt) * 2013-03-26 2017-07-18 Hoffmann La Roche novos derivados de piridina
LT2991988T (lt) 2013-05-02 2017-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirol[2,3-d]pirimidino dariniai kaip cb2 receptorių agonistai
ES2680935T3 (es) 2013-05-02 2018-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de purina como agonistas del receptor CB2
JP6759100B2 (ja) * 2013-12-30 2020-09-23 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
AR099932A1 (es) * 2014-04-04 2016-08-31 Hoffmann La Roche Derivados de piridina
PE20161370A1 (es) * 2014-04-04 2016-12-17 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina utiles como antagonistas de cb2
CN104004006B (zh) * 2014-05-15 2016-04-06 广州康瑞泰药业有限公司 一种3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN104003934B (zh) * 2014-06-13 2016-04-13 西华大学 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
GB201415569D0 (en) * 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
CA3234750A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
CN108368056A (zh) * 2015-11-26 2018-08-03 豪夫迈·罗氏有限公司 锥虫抑制剂
CR20180298A (es) * 2015-12-09 2018-07-18 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenilo
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
RS62899B1 (sr) 2017-01-23 2022-03-31 Cadent Therapeutics Inc Modulatori kalijumovih kanala
CN116370448A (zh) * 2017-04-26 2023-07-04 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
EP3642200B1 (en) 2017-06-20 2023-05-03 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine derivatives
PE20210368A1 (es) * 2018-06-27 2021-02-26 Eth Zuerich Nuevos compuestos de piridina y pirazina como inhibidores del receptor cannabinoide 2
WO2020002280A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
CN112638430B (zh) 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
WO2020002270A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
US20200085810A1 (en) * 2018-07-26 2020-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for use in treating kidney disorders
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN109665982B (zh) * 2019-01-22 2022-07-08 深圳市第二人民医院 奈非西坦中间体2-吡咯烷酮的合成方法
WO2021087432A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mtorc1 modulator
IL296649A (en) * 2020-03-23 2022-11-01 Praxis Prec Medicines Inc kcnt1 inhibitors and methods of use
AU2021341508A1 (en) 2020-09-10 2023-05-25 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
JP2024524981A (ja) * 2021-06-24 2024-07-09 レザボア ニューロサイエンス，インコーポレイテッド Ｅｐ２アンタゴニスト化合物
AU2023231748A1 (en) * 2022-03-11 2024-09-05 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079802A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20060235028A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9005965D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
GB9025828D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
EP0516069B1 (en) * 1991-05-31 1996-04-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leukotriene B4 antagonist
TW226012B (ru) * 1991-11-19 1994-07-01 Dunlena Pty Ltd
GB2277930A (en) 1993-05-11 1994-11-16 Shell Int Research Herbicidal picolinamide derivatives
CA2479744A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
KR100842135B1 (ko) * 2004-07-21 2008-06-27 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 디아민 유도체, 그 제조 방법 및 그것들을 유효 성분으로 하는 살균제
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
PL2041093T3 (pl) 2006-06-28 2010-09-30 Glaxo Group Ltd Pochodne piperazynylowe użyteczne w leczeniu zaburzeń, którym pośredniczy receptor GPR38
KR20090069318A (ko) * 2006-09-25 2009-06-30 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｂ2 수용체를 조절하는 화합물
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
SE535157C2 (sv) * 2010-07-14 2012-05-02 Fairchild Semiconductor Konduktivitetsmodulering i en bipolär transistor i kiselkarbid
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079802A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20060235028A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KISELYOV ET AL.: "A novel three-component reaction of N-fluoropyridinium salts: a facile approach to imidazo[1,2-a]pyridines", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 46, no. 26, 27 June 2005 (2005-06-27), pages 4487-4490, XP027863888, ISSN: 0040-4039, [retrieved on 2005-06-27], compound 4i *
M. HÄRING ET AL.: "Über einige Derivate heterocyclischer Carbonsäuren II", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 37, 1 January 1954 (1954-01-01), pages 147-154, XP55032501, compounds IV, V *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2718266T3 (pl) 2016-11-30
US20160137606A1 (en) 2016-05-19
AU2017200801A1 (en) 2017-03-02
TR201808273T4 (tr) 2018-07-23
HUE027669T2 (en) 2016-11-28
JP6484746B2 (ja) 2019-03-13
JP2018150367A (ja) 2018-09-27
PE20141583A1 (es) 2014-10-25
ES2673614T3 (es) 2018-06-25
IL256826B (en) 2018-08-30
US9321727B2 (en) 2016-04-26
EP2718266B9 (en) 2016-11-30
ES2588327T3 (es) 2016-11-02
CN103608332A (zh) 2014-02-26
PT3072886T (pt) 2018-06-12
MY184978A (en) 2021-04-30
NZ617464A (en) 2016-01-29
JP5997265B2 (ja) 2016-09-28
EA201591527A1 (ru) 2016-04-29
DK2718266T3 (en) 2016-06-13
AU2017200801B2 (en) 2018-11-22
JP2014516071A (ja) 2014-07-07
WO2012168350A1 (en) 2012-12-13
EP2718266B1 (en) 2016-05-25
HRP20180897T1 (hr) 2018-07-13
RS57262B1 (sr) 2018-08-31
JP2017031162A (ja) 2017-02-09
AU2012266369B2 (en) 2016-11-10
ECSP13013074A (es) 2014-01-31
AU2012266369A1 (en) 2013-11-21
EP3072886B1 (en) 2018-04-18
HK1231465A1 (zh) 2017-12-22
HRP20161064T1 (hr) 2016-10-21
BR112013031463A2 (pt) 2016-12-06
CN106349156B (zh) 2018-12-11
ES2588327T9 (es) 2017-02-21
DK3072886T3 (en) 2018-06-25
MX2013014564A (es) 2014-03-21
EA201391822A1 (ru) 2014-05-30
SI2718266T1 (sl) 2016-08-31
TWI567062B (zh) 2017-01-21
SI3072886T1 (en) 2018-07-31
IL229685A0 (en) 2014-01-30
PL3072886T3 (pl) 2018-08-31
UA114087C2 (xx) 2017-04-25
US20120316147A1 (en) 2012-12-13
RS55073B1 (sr) 2016-12-30
EP2718266A1 (en) 2014-04-16
CO6811864A2 (es) 2013-12-16
HRP20161064T2 (hr) 2017-02-24
JP6349360B2 (ja) 2018-06-27
CN103608332B (zh) 2016-09-28
HUE037666T2 (hu) 2018-09-28
NZ715284A (en) 2017-06-30
CA2835745A1 (en) 2012-12-13
IL229685B (en) 2018-02-28
PH12016501375A1 (en) 2017-12-11
EA027247B1 (ru) 2017-07-31
CR20130616A (es) 2018-01-26
SG10201604687QA (en) 2016-07-28
MX339992B (es) 2016-06-21
RS55073B9 (sr) 2019-07-31
CN106349156A (zh) 2017-01-25
CY1117878T1 (el) 2017-05-17
PT2718266T (pt) 2016-07-11
KR20140042848A (ko) 2014-04-07
PE20180037A1 (es) 2018-01-09
LT3072886T (lt) 2018-07-10
EP3072886A1 (en) 2016-09-28
MA35245B1 (fr) 2014-07-03
CL2013003486A1 (es) 2014-11-03
TW201311645A (zh) 2013-03-16
AR086881A1 (es) 2014-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023287B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2
CN104892582B (zh) 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶
KR102644788B1 (ko) Erk1 및 erk2의 헤테로사이클릭 억제제 및 암 치료에서 이의 용도
JP6938628B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄシンターゼ阻害剤としての１，３二置換シクロブタンまたはアゼチジン誘導体
CA2770475C (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
ES2295068T3 (es) Gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinpentanamidas como inhibidores de la proteasa del vih.
KR20190063473A (ko) 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
EA027569B1 (ru) Производные пиридина
US20240336602A1 (en) Heterocycle derivatives for treating trpm3 mediated disorders
TW202016090A (zh) 經烷氧基取代之吡啶基衍生物
CN109476637B (zh) 杂环脯氨酰胺衍生物
NZ617464B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
NZ715284B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU