JP2014516071A - Cb2アゴニストとして有用なピリジン−2−アミド - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニルヒドロキシアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシ、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、3−アルコキシ−アゼチジニル、テトラヒドロピラニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロチオピラニル1,1−ジオキシド、1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−4−イル、ピペリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ピリジニルアルコキシ、アルキルオキセタニルアルコキシ、ヒドロキシルハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル又は(ハロ)(ハロアルキル)フェニルであり;
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、1H−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、1,1−ジオキシド−2−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシオキセタニル、アルキルスルホニル、オキセタニル、6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、3,3−ジフルオロ−2−オキソ−アゼチジニル、オキソ−アゼチジニル又はオキソ−ピロリジニルであるか;
又はR1及びR2は、これらが結合している環と一緒になって、テトラヒドロキノリニル又はアルキルテトラヒドロキノリニルを形成し;
R3及びR4の一方は、水素であり、もう一方は、−(CR5R6)m(CR7R8)n−R9であるか;
又はR3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、チオモルホリニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル又は1−ヒドロキシアルキルピロリジニルを形成し;
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ピリダジニル、ハロフェニル、ピリミジニル、アルキルスルファニルアルキル及びアルキルスルホニルアルキルから独立して選択されるか;
又はR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルを形成し;
R7及びR8は、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され;
R9は、アルキル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル[1,2,4]オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、[1,3,4]オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル[1,2,4]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、アルコキシピリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニル、イソオキサゾリル、アゼチジン−カルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル−アルキルアミノカルボニル、ハロアゼチジニルカルボニル、アルキルオキソピロリジニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェニルアミノ、アミノ[1,2,4]オキサジアゾリル、4−アルキル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル、ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、アルキルスルホニル、アルキル[1,2,4]チアゾリル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、オキソテトラヒドロフラニル、(シクロアルキルアルキル)(アルコキシカルボニル)アミノ、2−オキソ−[1,3]オキサジナニル、ハロアルキル又はヒドロキシピロリジニルアミノカルボニルであり;
mは、0又は1であり;そして
nは、0、1又は2である]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
R1が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニルヒドロキシアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシ、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、3−アルコキシ−アゼチジニル、テトラヒドロピラニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロチオピラニル1,1−ジオキシド、1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−4−イル、ピペリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ又はピリジニルアルコキシであり;
R2が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、1H−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、1,1−ジオキシド−2−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシオキセタニル、アルキルスルホニル又はオキセタニルであるか;
又はR1及びR2が、これらが結合している環と一緒になって、テトラヒドロキノリニル又はアルキルテトラヒドロキノリニルを形成し;
R3及びR4の一方が、水素であり、そしてもう一方が、−(CR5R6)m(CR7R8)n−R9であるか;
又はR3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、チオモルホリニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル又は1−ヒドロキシアルキルピロリジニルを形成し;
R5及びR6が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルから独立して選択されるか;
又はR5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルを形成し;
R7及びR8が、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され;
R9が、アルキル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル[1,2,4]オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、[1,3,4]オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル[1,2,4]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、アルキルアミノカルボニル、ジヒドロ−オキサゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、アルコキシピリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニル、イソオキサゾリル又はピペリジニルであり;
mが、0又は1であり;そして
nが、0、1又は2である、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
メチル 2−(6−(3−クロロフェニル)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
メチル 2−(6−(2−クロロフェニル)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
メチル 2−メチル−2−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド)プロパノアート;
メチル 2−(5−シクロプロピル−6−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
メチル 2−(6−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−5−メチルピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
2−[(6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド;
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピリジン−2−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド;
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
[5−メチル−6−(ピペリジン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アミド
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
[6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1,1−ジオキシド−1,2−イソチアゾリジン−2−イル)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
2−[(6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸 ((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
7,7−ジメチル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−エチル]−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
N−(1−アミノ−2,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
N−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロブチル)ピコリンアミド;
(S)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
(R)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
(R)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル)ピコリンアミド;
5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
N−(1−アミノ−2,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
N−(1−アミノ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (4−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−((S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−((S)−4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−((S)−4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
N−((S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−N−(1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロブチル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−(シクロプロピル(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(S)−6−(3−クロロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−クロロフェニル)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−フェニルピコリンアミド;
(S)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−フェニルピコリンアミド;
5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−((S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸;
(S)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−フルオロフェニル)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−メトキシフェニル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド;及び
(R)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
N−((S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(SR)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸;及び
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド。
R1が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ピリジニルアルコキシ、ヒドロキシハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルファニル又はアルキルスルホニルである、式(I)の化合物;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−({5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
2−エチル−2−{[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−シアノ−メチル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−シアノ−シクロプロピル−メチル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
2−エチル−2−{[6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸エチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル;
6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド;
2−[(5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル;
6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ヒドロキシメチル−1,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(エチル−メチル−カルバモイル)−プロピル]−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−5−オキソ−ピロリジン−3−イル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−ヒドラジド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2−ジメチル−1−チアゾール−2−イル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−ヒドラジド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
5−シクロプロピル−6−((R)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−((R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリジン−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−((S)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−カルバモイル−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−アミド;
6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−イソブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
(S)−2−{[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸;
2−{[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチルスルファニル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 {(S)−3−メチル−1−[(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−メチル]−ブチル}−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メタンスルホニル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−イソブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メタンスルホニル−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド;
N’−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−N−シクロプロピルメチル−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸 tert−ブチルエステル;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルカルバモイル)−エチル]−アミド;
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルカルバモイル)−エチル]−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;及び
(−)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
2−エチル−2−{[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド;
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ヒドロキシメチル−1,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(エチル−メチル−カルバモイル)−プロピル]−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−((R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 {(S)−3−メチル−1−[(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−メチル]−ブチル}−アミド;
5−シクロプロピル−6−イソブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;及び
(+)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド。
(式中、R1〜R4は、上記に定義されるとおりである)
で表される化合物を、NHR3R4、アミド結合形成カップリング剤及び塩基の存在下で反応させることを含む、方法に関する。
MS=質量分析;EI=電子衝撃;ISP=イオンスプレー(ESI(エレクトロスプレー)に対応する);NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする;結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)であり、mp=融点;bp=沸点;DIEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチル−スルホキシド;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;HATU=2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V);HBTU=O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;m−CPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸;Rt=保持時間;TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート;TEMPO=2,2,6,6−テトラ−メチルピペリジン1−オキシルラジカル;THF=テトラヒドロフラン;tlc=薄層クロマトグラフィー
メチル 2−(6−(3−クロロフェニル)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート
DMF(0.5mL)中の6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5、0.2mmol)、2−メチル−アラニンメチルエステル(0.2mmol)及びHBTU(CAN 94790−37−1、114mg、0.3mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。粗反応混合物を、遠心分離により真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、いくらかの不純物と一緒に所望の生成物(73mg、116%)を明黄色の油状物として得た;MS(LC/MS):333.1(M+H)。
メチル 2−(6−(2−クロロフェニル)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート
出発物質として、6−(2−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 887982−21−0)及び2−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):333.1(M+H)。
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(4−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 135432−77−8)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):357.1(M+H)。
メチル 2−メチル−2−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド)プロパノアート
a) 5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸
6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1166828−13−2、200mg、1.17mmol)、2,2,2−トリフルオロエタノール(466mg、336μl、4.66mmol)及び1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(CAN 83329−50−4、887mg、870μl、5.83mmol)の混合物を、密閉管中で、140℃で2日間振とうし、続いてさらに150℃で5日間振とうした。褐色の溶液を氷/0.1N HCl 25mLに注ぎ、i−PrOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を氷/ブライン(2×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物(198mg、58%)を微量の出発物質を含んでいるオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/e=233.9[M−H]−。
DMF中の5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(30mg、128μmol)、2−メチル−アラニンメチルエステル塩酸塩(23.5mg、153μmol)、HATU(CAN 148893−10−1、97.0mg、255μmol)及びDIEA(82.4mg、109μl、638μmol)の溶液を、周囲温度で72時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体53mgを得た。この固体を、分取TLC(シリカゲル、2.0mm、1:1 ヘプタン/i−PrOAc)により精製し、i−PrOAcを用いたシリカゲルから溶離した。speedexで濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(10mg、23%)を無色の液体として得た。MS(EI):m/e=335.2[M+H]+。
メチル 2−(5−シクロプロピル−6−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート
a) 6−クロロ−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、パラジウム(II)アセタート(17.9mg、79.8μmol)、ブチル−1−アダマンチルホスフィン(42.9mg、120μmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(597mg、4.03mmol)及び炭酸セシウム(3.9g、12.0mmol)の混合物に、トルエン(25.2ml)及び水(2.8mL)中の5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 1214353−79−3、1g、3.99mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を100℃に20時間加熱し、水(17.5ml)で希釈し、100mlの氷/ブラインに注ぎ、そしてi−PrOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の液体を得た。この粗物質を、カラムクロマトグラフィー(70g SiO2、n−ヘプタン/i−PrOAc 0〜10% 120分間)により精製して、標記化合物(497mg、59%)を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=212.0[M+H]+。
アルゴン雰囲気下、ジオキサン(1.9ml)中のパラジウム(II)アセタート(4.24mg、18.9μmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(13.2mg、37.8μmol)の溶液を、周囲温度で10分間撹拌し、その後アルゴン雰囲気下でジオキサン(3.24ml)中の6−クロロ−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(100mg、472μmol)、2,4−ジクロロアニリン(76.6mg、472μmol)及び炭酸カリウム(1.31g、9.45mmol)の懸濁液に加えた。黄色の懸濁液を加熱還流し、そして20時間撹拌した。反応混合物を氷/ブライン20mLに注ぎ、i−PrOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を氷/ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、0%〜10%ヘプタン/iPrOAc)により精製して、標記化合物(62mg、39%)を明褐色の液体として得た。MS(EI):m/e=337.2[M+H]+。
THF(100μl)及び水(50μl)中の5−シクロプロピル−6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(62mg、184μmol)及び水酸化リチウム水和物(9.3mg、221μmol)の溶液を、周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を1M HCl/氷水(1×20mL)に注ぎ、i−PrOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(6mg、10%)を無色の液体として得、これは次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。MS(EI):m/e=323.3[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸及び2−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例4 bと同様にして合成した。MS(EI):m/e 422.1[M+H]+。
メチル 2−(6−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−5−メチルピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート
a) 6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
出発物質として、6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 178421−22−2)及び2,4−ジクロロアニリンを用いて、6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを、実施例5 bと同様にして合成した。MS(EI):m/e 311.3[M+H]+。
出発物質として、6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを使用し、実施例5 cと同様にして、6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸を合成した。MS(EI):m/e 297.2[M+H]+。
出発物質として、6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸及び2−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例4 bと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 396.0[M+H]+。
2−[(6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
a) 6−シクロヘキセニル−ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、H2O(30mL)中の6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1190−87−4、3g、6.4mol)、シクロヘキセニルボロン酸(CAN 21190−87−4、0.89g、7.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、8mg、0.13mmol)、炭酸カリウム(1.78g、12.9mmol)の溶液を、100℃に一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層のpHを、1N塩酸の添加により5に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(0.8g、3.94mmol、61.2%)を黄色の油状物として得た;MS(EI):m/e=204.2[M+H]+。
エタノール(50mL)中の6−シクロヘキセニル−ピリジン−2−カルボン酸(0.8g、3.94mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(20%、0.16g)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱ガスし、数回、水素と交換した。混合物を、水素バルーン下、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮乾固した。粗標記化合物(0.62g、緑色の油状物)を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた;MS(EI):m/e 206.2[M+H]+
出発物質として、6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸及び2−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):305.1(M+H)。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) 2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸
水(500mL)中の2−メチルアラニン(CAN 62−57−7、30.9g、0.3mol)及び水酸化ナトリウム(20g、0.5mol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(61.4g、0.36mol)を氷水浴温度で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(2×80mL)で洗浄し、次に水層を濃塩酸でpH=2に調整し、そして溶液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗目的化合物(26g、36%)を得、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた;MS:m/e 238.0[M+H]+
DMF(400mL)中の2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸(20g、0.084mol)、HATU(CAN 148893−10−1、41.56g、0.11mol)及びN−メチルモルホリン(CAN 109−02−4、25.54g、0.253mol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。2,2−ジメトキシエタンアミン(CAN 22483−09−6、9.75g、0.093mol)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン(500mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL)で希釈した。分離した後、有機層を5Nクエン酸溶液(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物(27g、99%)が残り、これをさらに精製することなく次の反応工程において用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.33 (m, 5H), 6.44 - 6.38 (b, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 8H), 2.06 - 2.03 (m, 6H)。
THF(20mL)中のベンジル 1−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(0.52g、1.6mmol)の溶液に、5M塩酸(10mL)を加え、TLCが反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、相を分離した。有機層をブライン(4×30mL)で洗浄してpH=6〜7にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物(0.445g、100%)を黄色の油状物として得、これを精製することなく次の工程においてそのまま用いた;MS:m/e 279.1[M+H]+。
塩化メチレン(50mL)中のベンジル 2−メチル−1−オキソ−1−(2−オキソエチルアミノ)プロパン−2−イルカルバマート(2.23g、8mmol)の溶液を、塩化メチレン(100mL)中のPPh3(3.15g、12mmol)、I2(3.05g、12mmol)及びEt3N(2.43g、24mmol)の新たに調製した溶液に加えた。得られた混合物をTLCが反応が完了したことを示すまで、室温で撹拌した。次に、水(150mL)を加えた。有機層を5%重亜硫酸ナトリウム(150mL×2)、ブライン(150mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物が残り、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、石油エーテル中の25%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.63g、30%)を無色の油状物として得た;MS:m/e 261.2[M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.74 (s, 6H)。
エタノール(20mL)中のベンジル 2−(オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イルカルバマート(0.63g、24mmol)と10%パラジウム炭素(0.06g)の混合物を、水素バルーンに入れ、室温で2時間撹拌した。TLCが、反応が完了したことを示した;それを濾過し、濃縮して、黄色の油状物(0.1g、33%)を得た;MS:m/e 127.1[M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.02 (s, 1H), 2.56 (bs, 4H), 1.59 (s, 6H)。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):341.9[M+H]+。
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
a) 3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート
窒素雰囲気下、THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(CAN 180−18−9、2.42g、0.024mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(10.4mL、ヘキサン中の2.5M溶液、26mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−50℃で30分間反応させた。次に、THF(10mL)中のテトラヒドロピラン−4−オン(CAN 29943−42−8、2g、0.020mol)を、上記の溶液に−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で30分間反応させた。次に、THF(50mL)中のトリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(CAN 37595−74−7、7.85g、0.022mol)を、上記の溶液に−78℃で滴下した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸(50mL)及び水酸化ナトリウム溶液(1N、50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の1%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.7g、3mmol、15.1%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6.05 - 6.03 (m, 1H), 4.17 (d, J=3 Hz, 2H), 3.78 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J=3 Hz, 2H)。
窒素雰囲気下、DMSO(10mL)中の3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.7g、3.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(CAN 3183−34−3、0.84g、3.3mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、0.05g、0.06mmol)及び酢酸カリウム(0.89g、9.0mmol)の溶液を、80℃に一晩加熱した。水(50mL)を反応混合物に加え、次に酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9g、石油エーテル中の1%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.32g、2mmol、50.5%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.53 (s, 1H), 4.20 (t, J=3 Hz, 2H), 3.76 (t, J=6 Hz, 2H), 2.24 (dd, J1=6 Hz, J2=6 Hz, 2H), 1.28 (s, 12H)。
乾燥塩化メチレン400mL中の5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 29682−15−3、50g、0.23mol)とm−CPBA(CAN 937−14−4、80g、0.46mol)の混合物を、60℃に20時間加熱した。その後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、300g、石油エーテル中の15%酢酸エチルで溶離する)により精製して、褐色の油状物を得た。褐色の油状物、5−ブロモ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン 1−オキシド(30g、0.13mol)を、三塩化ホスホリル(CAN 10025−87−3、80mL)に0℃で1時間かけて加え、次に混合物を95℃に1時間加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水(50mL)に溶解し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、そして有機層を蒸発乾固させて、生成物を白色の固体として得た(19g、59%);MS(EI):m/e=249.9[M+H]+。
水素化ナトリウム(4.83g、0.12mol)を、シクロプロパンメタノール(CAN 2516−33−8、30g)に0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、混合物に、メチル 5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3g、12.75mmol)を加えた。得られた溶液を、90℃に2時間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水40mLに溶解し、塩酸(3N)でpH=4に調整し、そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、次に蒸発乾固させて、生成物を白色の固体として得た(2.5g、76.7%);MS(EI):m/e=272.0[M+H]+。
窒素雰囲気下、DMF(10mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(300mg、1.1mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(278mg、1.3mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、45mg、0.06mmol)及び炭酸ナトリウム(964mg、9.1mmol)の溶液を、100℃に一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出し、1N塩酸の添加により、水層のpHを2に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで6回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8g、石油エーテル中の30%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.15g、1mmol、49.4%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e 276.0[M+H]+。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸から出発して、実施例7 bに記載した手順と同様にして、標記化合物(0.15g、1mmol、99%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e 270.8[M+H]+
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び2−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 377.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 f)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 401.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 316.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) tert−ブチル 1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート
アセトニトリル(500mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸(CAN:30992−29−1、20g、98mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN 24424−99−5、27.67g、147mmol)及びピリジン(4.6mL)の混合物を、室温で20分間撹拌した。アンモニア(10mL)を20分間滴下した。得られた反応混合物を4時間撹拌した。減圧下で大部分の溶媒を除去した後、固体を濾別し、そしてアセトニトリルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物(17.5g、88%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e 225.1[M+Na]+。
トルエン(200mL)中のtert−ブチル 1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(10g、49mmol)の混合物に、ローソン試薬(CAN 19172−47−5、10g、25mmol)を加えた。懸濁液を90℃に加熱し、6時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、120g)により精製して、標記化合物を得た(6g、56%);MS:m/e 241.2[M+Na]+。
酢酸(50mL)中のtert−ブチル 1−アミノ−2−メチル−1−チオキソプロパン−2−イルカルバマート(5.31g、24mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(CAN:7252−83−7、5.11g、30mmol)及びTsOH(0.49g、3mmol)の混合物を、120℃で4時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。次に、水相を凍結乾燥させて、標記化合物を褐色の固体として得た(2.1g、65%);MS(LC/MS):143.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):358.0[M+H]+。
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
a) 6−シクロプロピルメトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、DMF(10mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、0.4g、1.5mmol)、1H−ピラゾール−3−イルボロン酸(CAN 376584−63−3、0.2g、1.8mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、60mg、0.07mmol)及び炭酸ナトリウム(1.3g、12mmol)の溶液を、100℃に5時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(30mL)で抽出した。1N塩酸の添加により、水層をpH=2に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15g、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.23g、1mmol、60.3%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e 260.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び2−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):359.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸
トルエン(50mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、600mg、2mmol)、ピロリジン(CAN 123−75−1、1.57g 22mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAN 52409−22−0、202mg 0.2mmol)、rac−BINAP(CAN 76189−55−4、275mg、0.4mmol)及びCs2CO3(2.88mg 9mmol)の混合物を、窒素雰囲気で95℃に20時間加熱した。次に、混合物をメタノール(30mL)で希釈し、濾過し、そして濾液を蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物を白色の固体として得た(0.26g 45%)。MS(LC/MS):263.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−1−ペンタノール(CAN 7533−40−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):362.2[M+H]+。
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例14 a)及び1,1−ジオキシド−チオモルホリン(CAN 39093−93−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):380.1[M+H]+。
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例14 a)及びチオモルホリン(CAN 123−90−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):348.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) ベンジル 1−(2−ホルミルヒドラジニル)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート
DMF(20mL)中の2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸(実施例8 a、1.9g、8mmol)、HATU(CAN 148893−10−1、3.97g、10mmol)及びN−メチルモルホリン(CAN 109−02−4、2.43g、24mmol)の混合物を、室温で15分間撹拌した。次に、ヒドラジンカルボキシアルデヒド(CAN 624−84−0、0.53g、9mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)、塩酸(30mL、1M)、ブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が黄色の油状物として残った(2.1g、94%);MS:m/e 280.1[M+H]+。
アセトニトリル(20mL)中のベンジル 1−(2−ホルミルヒドラジニル)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(0.9g、3mmol)とPPh3(CAN 603−35−0、1.268g、5mmol)の懸濁液に、DIPEA(CAN 7087−68−5、1.249g、10mmol)及びヘキサクロロエタン(CAN 67−72−1、0.991g、4mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。次に、残留した残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離する)により精製して、OPPh3及びPPh3を含んでいる標記化合物(1g、純度30%、36%)を無色の油状物として得た;MS:m/e 262.2[M+H]+。
エタノール(30mL)中のベンジル 2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イルカルバマート(1g、純度30%)及び10% Pd/C(0.06g)の溶液を、水素バルーンに入れ、室温で一晩撹拌した。濾過後、それを濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応工程においてそのまま使用したが、OPPh3及びPPh3がまだ含んでいた;MS:m/e 128.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び1−メチル−1−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−エチルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):343.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びシクロヘキサンアミン(CAN 108−91−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI)m/e:315.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸フェニルアミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びアニリン(CAN 62−53−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI)m/e:309.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピリジン−2−イルアミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び2−ピリジンアミン(CAN 504−29−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI)m/e:310.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(CAN 38041−19−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):317.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
a) tert−ブチル−1−(1−(ジメチルアミノ)エチリデンアミノ)−2−メチル−1−チオキソプロパン−2−イルカルバマート
塩化メチレン(10mL)中のtert−ブチル 1−アミノ−2−メチル−1−チオキソプロパン−2−イルカルバマート(実施例12 b、0.218g、1mmol)と1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタンアミン(CAN 18871−66−4、0.16g、1.2mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。次に、それを濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた(0.28g、98%);MS(EI):m/e 288.2[M+H]+。
エタノール(20mL)中のtert−ブチル 1−(1−(ジメチルアミノ)エチリデンアミノ)−2−メチル−1−チオキソプロパン−2−イルカルバマート(2.9g、10mmol)、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(CAN 2950−43−8、1.37g、12mmol)、ピリジン(1.6g、20.2mmol)及びメタノール(4mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(2.5g、96%)を黄色の油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた;MS(EI):m/e 258.2[M+H]+。
酢酸エチル(10mL)中の飽和塩酸塩中のtert−ブチル 2−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)プロパン−2−イルカルバマート(0.15g、0.58mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、水(20mL)を加えた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。次に、水酸化ナトリウム溶液(2M)で水相をpH=9〜10に調整し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物(0.08g、87%)を黄色の油状物として得た;MS(EI):m/e 231.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び1−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−エチルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):373.0(M+H)。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド
a) 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−エチルブタン酸
3−アミノペンタン−3−カルボン酸(CAN 2566−29−2、2.0g、15.3mmol)を、ジオキサン(100mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。水酸化ナトリウム(22.7ml、22.7mmol、1N)を0℃で10分以内に滴下して、無色の溶液を得た。二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN 24424−99−5、6.7g、30.9mmol)を3回に分けて加えた。反応物を30分間撹拌して、無色の懸濁液を得た。次に、ジオキサン(30mL)を加え(より少ない溶媒を用いると濃い懸濁液が得られた)、そして混合物を周囲温度で17時間撹拌した。反応混合物を、真空下で50mLの容量に濃縮し、そして水200mLに注いだ。次に、混合物を酢酸エチル(3×80ml)で洗浄した。水層を合わせ、2N塩酸を加えてpHを2に調整し、そして混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物(1.0g、28%)を得た。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−エチルブタン酸((200mg、0.87mmol)、HATU(CAN 148893−10−1、660mg、1.74mmol)及びトリエチルアミン(CAN 121−44−8、260mg、2.61mmol)を、DMF(10mL)中のジメチルアミン塩酸塩(CAN 506−59−2、117mg、1.74mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(20mL)に加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして分取HPLC(石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物を得た(120mg、53.7%);MS(EI):m/e=259.2[M+H]+
tert−ブチル 3−(ジメチルカルバモイル)ペンタン−3−イルカルバマート(0.12g、0.47mmol)を、酢酸エチル(5mL)中の飽和塩酸塩溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧により除去して、粗生成物を得た(0.1g);MS(EI):m/e=159.2[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び2−アミノ−2−エチル−N,N−ジメチル−ブチルアミドを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):374.2[M+H]+。
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
出発物質として、6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例7 b)及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):288.3[M+H]+。
実施例25
[5−メチル−6−(ピペリジン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
a) 5−メチル−2−ピリジンカルボン酸 1−オキシド
m−CPBA(CAN 937−14−4、5.0g、29.2mmol)を、塩化メチレン(50mL)中の5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 4434−13−3、2.0g、14.6mmol)の溶液に加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、そして混合物を塩化メチレン(3×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮し、黄色の固体を得、これをエーテル(5×20mL)で洗浄して、生成物を得た(0.9g、40.3%);MS(EI):m/e=154.1[M+H]+。
5−メチル−2−ピリジンカルボン酸 1−オキシド(0.9g、5.88mmol)を、三塩化ホスホリル(30mL)に加えた。混合物を105℃で3時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷まし、氷水にゆっくり加え、そして塩化メチレン(4×30mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た(0.85g、84.3%);MS(EI):m/e=172.0[M+H]+。
6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(0.85g、4.97mmol)及び亜硫酸ナトリウム(CAN 7757−83−7、1.5g、11.9mmol)を、水(3mL)及びエタノール(3mL)に加えた。混合物を密閉管中で180℃に4時間加熱した。その後、混合物を室温に冷ますと、固体が沈殿し、濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして水(20mL)に加えた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。その後、水相を2N塩酸でpH=2に調整した。水を真空下で除去して、生成物を固体として得た(1.2g);MS(EI):m/e=218.0[M+H]+。
メタノール(20mL)中の5−メチル−6−スルホ−ピリジン−2−カルボン酸(0.8g、3.69mmol)の混合物に、ジオキサン(8mL)中の4N塩化水素を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。不溶解固体を濾別し、そして濾液を濃縮して、生成物を黄色の固体として得た0.5g;MS(EI):m/e=232.0[M+H]+。
5−メチル−6−スルホ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(340mg、1.47mmol)、塩化チオニル(CAN 7719−09−7、1mL)及びDMF 1滴を、塩化メチレン(10mL)に加え、そして混合物を40℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、そして塩化メチレン(10mL)中のピペリジン(CAN 110−89−4、1.0g、12mmol)を、上記の混合物に加えた。溶媒を真空下で除去し、そして粗生成物を分取HPLC(石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物を得た(53mg、12%);MS(EI):m/e=299.1[M+H]+。
ジオキサン(2mL)中の5−メチル−6−(ピペリジン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(53mg、0.178mmol)を、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(CAN 1310−66−3、0.1g、2.38mmol)の溶液に加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水(10mL)を加え、そしてpHを1N塩酸で3に調整した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た(36mg、71%);MS(EI):m/e=285.2[M+H]+。
出発物質として、5−メチル−6−(ピペリジン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸及びピペリジン(CAN 110−89−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):352.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びテトラヒドロ−2−メチル−2H−ピラン−4−アミン(CAN 89584−06−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=331.1[M+H]+。
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例14 a)及び2−メチル−アラニンメチルエステルを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):362.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−エチル]−アミド
a) 1−メチル−1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−エチルアミン
0℃で、塩化メチレン(25mL)中の(E)−アセトアルデヒドオキシム(CAN 107−29−9、1.0g、16.9mmol)、2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(CAN 2978−58−7、1.4g、16.9mmol)及びトリエチルアミン(CAN 121−44−8、0.17g、1.69mmol)の溶液に、5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(5%、42.6g)を3時間かけて加えた。反応物を4℃に温め、そして撹拌を5時間続けた。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレン(50mL)で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30g、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物を黄色の固体として得た(0.1g、4.2%);MS(EI):m/e=141.2[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び1−メチル−1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−エチルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):356.0(M+H)+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び2−アミノ−2−エチル−1−ブタノール(CAN 19792−52−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):333.1(M+H)。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(CAN 120811−32−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):317.1(M+H)。
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例14 a)及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(CAN 174−78−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=344.3[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、トルエン(50mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、0.4g、1.5mmol)、2−メチルピロリジン(CAN 765−38−8、188mg、2.2mmol)、R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(CAN 76189−55−4、183mg、0.3mmol)、トリス−(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(CAN 51364−51−3、135mg、0.15mmol)及び炭酸セシウム(1.9g、6mmol)の溶液を、90℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、酢酸エチル(30mL)で抽出し、水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.15g、36.9%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=277.2[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):389.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) tert−ブチル 2−シアノプロパン−2−イルカルバマート
塩化メチレン(150mL)中のtert−ブチル 1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(実施例12 a、12.5g)及びトリエチルアミン(CAN 121−44−8、29g)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(CAN 407−25−0、27.2g)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、そして4時間撹拌した。その後、混合物を水、5Nクエン酸及びブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物(11g、97%)を黄色の固体として得た;MS:m/e=207.1[M+Na]+。
炭酸カリウム(3.64g)を水(12mL)に溶解し、そして塩化ヒドロキシルアンモニウム(CAN:5470−11−1、1.7g、 mmol)を加えた。エタノール(42mL)中のtert−ブチル 2−シアノプロパン−2−イルカルバマート(4.84g、26mmol)の溶液を加え、そして得られた反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗生成物(5g、87.6%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=218.2[M+H]+。
DMF(50mL)中の酢酸(1.8g)の溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CAN 530−62−1、4.865g、 mmol)を加えた。溶液を周囲温度で0.5時間撹拌した。(Z)−tert−ブチル 1−アミノ−1−(ヒドロキシイミノ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(6.07g)を加え、反応混合物を120℃で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物が残り、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル120g、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(5.38g、80%)を無色の油状物として得た;MS:m/e=264.1[M+Na]+。
tert−ブチル−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イルカルバマート(5.38g)を、塩酸塩で飽和した酢酸エチル(30mL)に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。次に、水(50mL)を加えた。水相を酢酸エチル(2×30mL)で洗浄し、そして1M水酸化ナトリウム溶液でpHを9〜10に調整した。溶液を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物(1.7g、54%)が無色の油状物として残った;MS:m/e 142.2[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例14 a)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):386.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 f)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):402.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド
a) 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸
3−アミノ−3−メチルブタン酸(CAN 625−05−8、2.0g、17mmol)を、ジオキサン(60mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。1N水酸化ナトリウム溶液(17.0mL、17.0mmol)を10分以内に0℃で滴下した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(4.8g、22.2mmol)を3回に分けて加えた。反応物を30分間撹拌して、無色の懸濁液を得た。次に、ジオキサン(30mL)を加え(より少ない溶媒を用いると濃い懸濁液が得られた)、そして混合物を周囲温度で17時間撹拌した。反応混合物を真空下で50mLの容量に濃縮し、そして水200mLに注いだ。次に、混合物を酢酸エチル(3×80ml)で洗浄した。水層を合わせ、2N HClを加え、そしてpHを2に調整した後、混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を得た(2.7g、72.9%)。
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(2.7g、12.4mmol)、HBTU(CAN 94790−37−1、6.1g、16.1mmol)及びトリエチルアミン(CAN 121−44−8、2.5g、24.8mmol)を、塩化メチレン(50mL)中のモルホリン(CAN 110−91−8、2.2g、24.8mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。塩酸塩水溶液(1N、50mL)を加え、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物を得た(2.1g、59%);MS(EI):m/e 287.1[M+H]+。
tert−ブチル 2−メチル−4−モルホリノ−4−オキソブタン−2−イルカルバマート(0.5g、1.7mmol)を、酢酸エチル(20mL)中の飽和塩化水素溶液に溶解した。混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧により除去して、粗生成物を得た(0.55g)。
THF(1M、6mL、6mmol)中の3−アミノ−3−メチル−1−モルホリノブタン−1−オン(0.55g、2.96mmol)とボランを一緒に混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、THF(6mL)中のさらに別のボランを加え、混合物をさらに1日撹拌した。メタノール(5mL)を加え、溶媒を真空下で除去した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。LC−MSが水相中でまだ生成物を示したので、塩化メチレン(2×20mL)で次に抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た(0.09g);MS(EI):m/e=173.2[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例14 a)及び1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):417.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
a) 5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル
DMSO(15mL)中の2−フルオロ−5−メチルピリジン(CAN:2369−19−9、10g、90mmol)及びシアン化ナトリウム(8.8g、180mmol)の溶液を、150℃に48時間加熱した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、そして合わせた抽出物を、次亜塩素酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(3.2g、27mmol、30.1%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=119.1[M+H]+。
m−CPBA(CAN 937−14−4、0.58g、3.4mmol)を、バッチで塩化メチレン(60mL)中の5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル(3g、25mmol)の溶液に室温で加え、そして反応混合物を60℃に一晩加熱した。次に、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、35g、石油エーテル中の50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.6g、19mmol、77.6%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=135.1[M+H]+。
5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(2.6g、19mmol)を、バッチでオキシ塩化リン(CAN 10025−87−3、20mL)に0℃で加えた。反応混合物を90℃に2時間加熱した。次に、揮発物を除去し、そして残留した残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30g、石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.6g、10mmol、54.1%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=153.1[M+H]+。
水素化ナトリウム(CAN 7646−69−7、1.24g、37mmol)を、バッチでシクロプロパンメタノール(CAN 2516−33−8、20mL)の溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で30分間反応させた。次に、6−クロロ−5−メチルピコリノニトリル(1.1g、7.2mmol)を、上記の反応混合物に加えた。反応混合物を100℃に一晩加熱し、水でクエンチし、そして蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、石油エーテル中の50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1g、5mmol、67%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=208.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(CAN 106914−07−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=318.1[M+H]+。
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
a) 6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、水(50mL)中の6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN:21190−87−4、1g、4.9mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例9−d、1.1g、5.4mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、0.08g、0.1mmol)及び炭酸カリウム(1.37g、10mmol)の溶液を、100℃で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(6×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(0.3g、1.5mmol、29.5%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=206.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び10% Pd/Cを使用し、実施例7 bと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 208.1[M+H]+。
出発物質として、6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):290.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) (S)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート
アセトニトリル(200mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(CAN 89483−06−7、10g、44mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN:24424−99−5、14.28g、66mmol)及びピリジン(2.4mL)の混合物を、室温で20分間撹拌した。アンモニア(10mL)を20分間滴下した。得られた反応混合物を、4時間撹拌した。減圧下での大部分の溶媒の除去の間に、生成物が沈殿し、そして固体を濾別し、アセトニトリル(20mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物(7.73g、78%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e 251.2[M+Na]+。
塩化メチレン(50mL)中の(S)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(3.7g、16mmol)及びトリエチルアミン(6.55g、65mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(6.81g、32mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、そして4時間撹拌した。混合物を水(150mL)、クエン酸(150mL、5M)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物(3.31g、97%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e 233.1[M+Na]+。
炭酸カリウム(2.18g、16mmol)を水(8mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g、16mmol)を加えた。エタノール(24mL)中の(S)−tert−ブチル 1−シアノ−2−シクロプロピルエチルカルバマート(3.31g、16mmol)の溶液をそれに加え、そして得られた反応混合物を72時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(20mL)で溶解し、そして次に濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た(3.61g、94%);MS(EI):m/e 244.2[M+H]+。
DMF(5mL)中の酢酸(0.224g、4mmol)の溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.6g、4mmol)を加え、そして混合物を室温で0.5時間撹拌した。(S,Z)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ヒドロキシイミノ)プロパン−2−イルカルバマート(0.84g、3mmol)を加え、混合物を120℃に加熱し、そして4時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.5g;54%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e 290.1[M+Na]+。
飽和塩酸(10mL)中の(S)−tert−ブチル 2−シクロプロピル−1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチルカルバマート(0.5g、2mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、水(20mL)を加えた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、そして2M水酸化ナトリウム溶液でpH=9〜10に調整した。次に、それを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た(0.25g、80%);MS(EI):m/e 168.2[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 383.1[M+H]+。
(5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン
a) 5−シクロペンテニル−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、1.0g、4mmol)、2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(CAN 287944−10−9、0.86g、4mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、150mg 0.18mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2N、16mL)の混合物を、DMF(10ml)に加えた。混合物を100℃に一晩加熱し;次に溶液を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出し、水層を塩酸(3N)によりpH=3.0に調整し、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8g、石油エーテル中の15%酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物(0.85g、89%)を白色の固体として得た;MS(LC/MS):260.1[M+H]+。
水素雰囲気下、エタノール30mL中の5−シクロペンテニル−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(0.95g、4mmol)、Pd/C(10%w/w、0.2g)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、生成物(0.76g、79%)を白色の固体として得た。生成物を、次の工程にそのまま用いた;MS(LC/MS):262.1[M+H]+。
出発物質として、5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸及び1,1−ジオキシド−チオモルホリン(CAN 39093−93−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):379.2[M+H]+。
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例39 b)及び2−アミノ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(CAN 106914−07−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):360.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(実施例33 d、CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):357.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
a) 5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸
トルエン/水(20/1v/v、30mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、1.5g、5.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(CAN 411235−57−9、0.57g、7mmol)、二酢酸パラジウム(CAN 3375−31−3、62mg、0.28mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(CAN 2622−14−2、154mg、0.1mmol)及びリン酸カリウム(4.1g、19mmol)の混合物を、100℃に一晩加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、水30mLに溶解し、酢酸エチル(30mL)で抽出し、そして有機層を落とした。水層をpH=3に調整し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、この有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の15%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.96g、75%)を白色の固体として得た;MS(LC/MS):234.1[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):316.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−アミノ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(CAN 106914−07−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):332.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):358.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):357.1[M+H]+。
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
出発物質として、6−(4−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 135432−77−8)及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=316.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例36 d)及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 290.2[M+H]+。
[6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン
a) 5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 29682−15−3、2.16g、0.01mol)、シクロプロピルボロン酸(CAN 411235−57−9、0.9g、0.01mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAN 52409−22−0、0.2g)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(CAN 161265−03−8、0.3g)及び炭酸セシウム(CAN 534−17−8、3.3g、0.01mol)を、1.4−ジオキサン(40mL)に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物(0.8g、45%)を得た;MS(EI):m/e 178.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.8g、5mmol)及びm−CPBA(CAN 937−14−4、1.2g、7mmol)を、塩化メチレン(15mL)に加えた。混合物を、60℃で6時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチルで溶離する)により精製して、生成物を得た(0.3g、34%);MS(EI):m/e 194.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.3g、2mmol)を、オキシ臭化リン(CAN 7789−59−5、5g、17mmol)に加えた。混合物を、80℃で2時間撹拌した。その後、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、20%、石油エーテル中の酢酸エチル)により精製して、生成物を得た(0.1g、25%);MS:(EI)m/e 256.0[M+H]+。
6−ブロモ−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.1g、0.4mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.08g、0.5mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド塩化メチレン付加物(CAN 95464−05−4、50mg)及び炭酸セシウム(CAN 534−17−8、0.2g、0.6mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)に窒素雰囲気下で加えた。混合物を、110℃で12時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、石油エーテル中の20%酢酸エチル)により精製して、生成物を得た(80mg、71%);MS:(EI)m/e 288.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(80mg、0.28mmol)及び水酸化ナトリウム(CAN 1310−73−2、30mg)を、水(10mL)に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その後、pHを1M塩酸で3に調整し、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た(60mg、78%);MS(EI):m/e 274.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸及び1,1−ジオキシド−チオモルホリン(CAN 39093−93−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):m/e 391.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) 5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
2−フルオロ−5−メチルピリジン(CAN 2369−19−9、50g、90mmol)及びシアン化ナトリウム(CAN 143−33−9、70g、1.43mol)を、DMSO(200mL)に溶解し、混合物を150℃で3日間撹拌した。混合物を室温に冷まし、氷水(200mL)を加え、そして生成物を、濾過及び乾燥により赤色の固体として得た(26.5g、50%);MS(EI):m/e 119.1[M+H]+。
過酸化水素(CAN 7722−84−1、30%、30mL)を、酢酸(30mL)中の5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(3.0g、25mmol)の溶液に加え、そして混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧により除去して、粗生成物を得た(3.0g、88%);MS(EI):m/e 135.1[M+H]+。
5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(実施例36 b、1.5g、11mmol)とオキシ三臭化リン(CAN 7789−59−5、10g)を一緒に混合した。混合物を100℃で1時間撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た(1.0g、41.6%);MS(EI):m/e 197.0[M+H]+。
6−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.0g、5.0mmol)を、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(0.3g、7mmol)の溶液に加え、混合物を120℃で一晩撹拌した。その後、混合物をpH=3に調整し、そして酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た(0.7g、63.8%);MS(EI):m/e 216.0[M+H]+。
3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.61g、3.9mmol)、1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、53mg、0.065mmol)及び炭酸カリウム(CAN 584−08−7、0.54g、3.9mmol)を、水(30mL)中の6−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(0.7g、3.2mmol)の溶液に加えた。混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をpH=3に調整し、そして混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を得た(0.55g、56.9%);MS(EI):m/e 248.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):356.1(M+H)+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例49 e)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):372.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例49 e)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):371.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イル−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例49 e)及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):330.1[M+H]+。
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例39 b)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):411.2[M+H]+。
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例39 b)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0、実施例33 d)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):385.2[M+H]+。
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例39 b)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):386.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド
a) (S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタン酸
1,4−ジオキサン(200mL)中のL−ロイシン(CAN:61−90−5、8g、0.061mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(1N、8.5mL)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(17.5g、80mmol)を加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。水相をpH=2〜3に調整し、次に酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物(6.75g、48%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=232.2[M+H]+。
CH3CN(50mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタン酸(1.8g)、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN:24424−99−5、12mmol)及びピリジン(3mL)の混合物を、室温で20分間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(25%〜28% NH3、15mL)を30分間滴下した。得られた反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の除去の間に、生成物が沈殿し、濾過により回収し、そして乾燥させて。目的化合物を白色の固体として得た(1.55g、86%)。MS(EI):m/e=253.2[M+Na]+。
トルエン(20mL)中の(S)−tert−ブチル 1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルカルバマート(1.8g、8mmol)及びローソン試薬(1.58g、4mmol)の混合物を、90℃で2.5時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30g、酢酸エチル/MeOH、20/1)により精製して、標記化合物(1.38g、72%)を黄色の固体として得た;MS:m/e 269.2[M+H]+。
酢酸(20mL)中の((S)−3−メチル−1−チオカルバモイル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.38g、6mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(CAN:7252−83−7、1.14g、7mmol)及びp−トルエンスルホン酸(50mg)の混合物を、120℃で4時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(3×20mL)で洗浄し、そして凍結乾燥させて、褐色の固体を得た(0.6g、63%);MS:m/e 171.1[M+H+]。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び(S)−α−(2−メチルプロピル)−2−チアゾールメタンアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):386.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例36 d)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e 357.2[M+H]+。
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) 5−クロロ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸
塩化メチレン(200ml)中の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 86873−60−1、6.3g、0.04mol)及びm−CPBA(CAN 937−14−4、20.7g、0.12mol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、最初に石油エーテル/酢酸エチル 4/1、次にメタノール/酢酸エチル 1/1)により精製して、標記化合物(6.5g、94%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=174.0[M+H]+。
5−クロロ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸(3.5g、20mmol)を、三臭化酸化リン(CAN 7789−59−5、30g)に80℃で加え、2時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(1.12g、23%)を灰色の固体として得た;MS(EI):m/e 236.0[M+H]+。
窒素雰囲気下、6−ブロモ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(0.38g、1.6mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.33g、2.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、30mg)及び炭酸セシウム(CAN 534−17−8、1.6g、4.8mmol)を、DMF(30mL)に加えた。混合物を、80℃で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、最初に石油エーテル/酢酸エチル 4/1、次にメタノール/塩化メチレン 1/10)により精製して、標記化合物(0.14g、32%)を褐色の固体として得た:MS(EI):m/e=268.0[M+H]+。
出発物質として、5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):392.0[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) (S)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−チオキソプロパン−2−イルカルバマート
トルエン(60mL)中の(S)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(実施例38 a、6.7g、29mmol)とローソン試薬(CAN 19172−47−5、6.06g、15mmol)の混合物を、90℃で2.5時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、酢酸エチル中の5%メタノールで溶離する)により精製して、標記化合物(5.1g、71%)を黄色の固体として得た;MS:m/e=267.1[M+Na]+
実施例56 dに記載した手順と同様にして、(S)−tert−ブチル 1−アミノ−3−シクロプロピル−1−チオキソプロパン−2−イルカルバマートから出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た(0.75g、31%);MS:m/e=169.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9f)及び(S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):428.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び(S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン(実施例59 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):384.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) 4−クロロブタンアミド
THF(100mL)中の4−クロロブタノイルクロリドの溶液(CAN 4635−59−0、20g、140mmol)を、水酸化アンモニウム(100mL)に0℃で滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(6×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程にそのまま用いた。1H-NMR (d6-DMSO): δ 7.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 2.38 (t, J=7 Hz, 1H), 2.20 (t, J=7 Hz, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H)。
THF(50mL)中の4−クロロブタンアミド(4.4g、36mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(CAS 865−47−4、8.1g、72mmol)の溶液を、室温で36時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(2.7g)を無色の油状物として得た。1H-NMR(d6-DMSO): δ 6.64 (s, 1H) 3.38 (t, J=6 Hz, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H)。
窒素雰囲気下、1,4−ジオキサン(100mL)中のピロリジン−2−オン(375mg、4.4mmol)、ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテン(CAS 161265−03−8、127mg、2.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAS 51364−51−3、67mg、0.1mmol)及び炭酸セシウム(CAS 534−17−8、1.8g、6mmol)を、5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、1g、4mmol)の溶液に加え、そして反応混合物を110℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水に溶解し、そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。水層を塩酸塩水溶液(1N)でpH=2に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、そして乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、所望の生成物(600mg)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=277.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=358.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例36 d)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=332.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸[1−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミド
a) 1−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−1−メチル−エチルアミン
エタノール(20mL)中のベンジル 2−(オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イルカルバマート(実施例8 d、0.63g)とパラジウム担持炭(10%w/w、0.06g)の混合物を、水素バルーンに入れ、そして室温で2時間撹拌した。TLCが、反応が完了したことを示した;それを濾過し、そして濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た(0.1g、33%);MS(EI):m/e=129.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例14 a)及び1−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−1−メチル−エチルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=373.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例36 d)及び(S)−α−(2−メチルプロピル)−2−チアゾールメタンアミン(実施例56 d)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=360.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例36 d)及び(S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン(実施例59 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):358.2[M+H]+。
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
出発物質として、5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例58 c)及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):350.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例48 e)及び2−アミノ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(CAN 106914−07−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI)m/e:372.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1248077−05−5)及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):276.1(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) 6−クロロ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、トルエン(50mL)中のメチル 5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例9 c、2g、8mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315−03−7、1g、8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAN 51364−51−3、0.16g、0.16mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(CAN 76189−55−4、0.19g、0.32mmol)及び炭酸セシウム(3.9g、12mmol)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を水(50mL)と酢酸エチル(40mL)に分配し、水相を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製して、目的化合物(0.44g、21%)を明黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=263.0[M+H]+。
水素化ナトリウム(0.29g、8.4mmol)を、DMF(3mL)中のシクロプロピルメタノール(CAN 2516−33−8、0.36g、5mmol)の溶液に少量ずつ加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。6−クロロ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.44g、1.68mmol)を、混合物に加え、そして得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。濃縮後、水(20mL)を残留物に加え、そして溶液を塩酸塩水溶液(6N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶離する)により精製して、目的化合物を得た(0.07g、14%);MS(EI):m/e=285.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=409.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
a) tert−ブチル 3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イルカルバマート
DMF(10mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−エチルブタン酸(実施例23 a、400mg 2mmol)、HBTU(CAN 94790−37−1、1.3g、3mmol)、Et3N(0.7g、7mmol)の混合物を、30分間撹拌し、次にメタンアミン塩酸塩(CAN 593−51−1、260mg、6mmol)を、混合物に加え、そして溶液を一晩撹拌した。その後、溶液を水(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を水(3×50mL)及びブライン(60mL)で洗浄し、次に蒸発乾固させた。明黄色の固体として得られた粗生成物(0.18g、45%)を、次の工程にそのまま用いた。
酢酸エチル中の飽和塩酸塩10ml中のtert−ブチル 3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イルカルバマート(0.18g、0.74mmol)の混合物を、室温で60分間撹拌した。次に、溶液を蒸発乾固させて、生成物(80mg、75%)を明黄色の固体として得た;MS(LC/MS):145.2[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例49 e)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミドを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):374.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例48 e)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=400.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド
a) tert−ブチル 2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イルカルバマート
アセトニトリル(10mL)中の(Z)−tert−ブチル 1−アミノ−1−(ヒドロキシイミノ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(実施例33 b、2g、9.2mmol)の溶液に、トリエトキシメタン(CAN 122−51−0、4.8mL)及びトリフルオロ酢酸(CAN 76−05−1、0.1mL)を加えた。混合物を50℃に加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を、メタノール(10mL)及び水(10mL)に加えた。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60g、石油エーテル中の30%〜50%酢酸エチルで溶離する)により精製して、目的生成物を得た(0.668g、32%)。MS(EI):m/e=250.1[M+H]+。
tert−ブチル 2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イルカルバマート(0.668g、2.9mmol)を、塩酸塩(10mL)で飽和した酢酸エチルに溶解し、そして室温で0.5時間撹拌した。次にそれを濃縮して、生成物を得た(0.45g、94%);MS(EI):m/e=128.2[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチルアミン(CAN 1153757−41−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=343.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチルアミン(CAN 1153757−41−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):343.1(M+H)。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):360.2(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) 6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、トルエン(8mL)中のアゼチジン−3−オール(CAN 45347−82−8、200mg、3mmol),(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(CAS 98327−87−8、114mg、0.185mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAS 51364−51−3、85mg、0.1mmol)及び炭酸セシウム(CAS 534−17−8、1.8mg、5.55mmol)の混合物に、5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、500mg、1.85mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水に溶解し、酢酸エチル(1×30mL)で抽出した。水層を、1N塩酸の添加によりpH=2に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、固体を凍結乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、石油エーテル中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(180mg)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=265.2[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=389.1[M+H]+。
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、6−(4−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 135432−77−8)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=360.1[M+H]+。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1,1−ジオキシド−イソチアゾリジン−2−イル)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
a) 3−クロロプロパン−1−スルホンアミド
アンモニアガスを、塩化メチレン(100mL)中の3−クロロプロパン−1−スルホニルクロリド(CAN 1633−82−5、10g、56mmol)の撹拌した溶液で0℃で30分間泡立てた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。塩化アンモニウム沈殿物を、濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去し、固体を塩化メチレンからの再結晶化により精製して、標記化合物(7.9g、0.05mol、88.7%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.88 (s, 2H), 3.75 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H)。
ナトリウム(1.6g、70mmol)を、エタノール(50mL)に室温で少量ずつ加えた。ナトリウムの溶解完了後、3−クロロプロパン−1−スルホンアミド(7.9g、50mmol)を、上記の溶液に加えた。反応混合物を、90℃で2時間反応させた。その後、反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに溶解し、沈殿物を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗標記化合物(3.2g、黄色の油状物)を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.70 (s, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H)。
窒素雰囲気下、DMF(20mL)中の5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例9 c、1g、4mmol)、イソチアゾリジン 1,1−ジオキシド(730mg、06mmol)、ヨウ化銅(I)(150mg、0.8mmol)、1,3−ジ(ピリジン−2−イル)プロパン−1,3−ジオン(CAN 10198−89−7、180mg、0.8mmol)及び炭酸カリウム(1.1g、8mmol)の溶液を、110℃で24時間反応させた。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.048g、1.6mmol、41.4%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=291.0[M+H]+。
水素化ナトリウム(0.029g、0.86mmol)を、シクロプロパンメタノール(CAN 2516−33−8、20mL)の溶液に少量ずつ加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。6−クロロ−5−(1,1−ジオキシド−イソチアゾリジン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.050g、0.17mmol)を加え、そして混合物を100℃に一晩加熱し、水でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し、そしてその後酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、石油エーテル中の33%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(25mg、0.08mmol、46%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=313.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(1,1−ジオキシド−イソチアゾリジン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=437.0[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
a) 6−クロロ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、トルエン(30mL)中の5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例9 c、1.5g、6mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(CAN 163457−23−6、0.64g、6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAN 51364−51−3、120mg、0.12mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(CAN 76189−55−4、150mg、0.24mmol)及び炭酸セシウム(3.9g、12mmol)の懸濁液を、110℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。水相を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15g、石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製して、目的化合物(0.5g、30%)を明黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=277.0[M+H]+。
水素化ナトリウム(0.27g、8mmol)を、シクロプロピルメタノール(CAN 2516−33−8、6mL)に少量ずつ加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。6−クロロ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.45g、1.6mmol)を、混合物に加え、そして得られた溶液を密閉管中で110℃で一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、水(15mL)を残留物に加え、そして溶液を塩酸(6N)で酸性化した。水溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、目的化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた;MS(EI):m/e=299.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=425.3[M+H]+。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例78 b)及び1,1−ジオキシド−チオモルホリン(CAN 39093−93−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=416.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例78 b)及び2−アミノ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(CAN 106914−07−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=397.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
a) 5−メトキシ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸
塩化メチレン(100mL)中の5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 29082−92−6、3g、20mmol)とm−CPBA(CAN 937−14−4、8g、47mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷まし、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、塩化メチレン中の10%メタノールで溶離する)により精製して、標記化合物を得た(1.2g、36%);MS(EI):m/e=170.2[M+H]+。
5−メトキシ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1.2g、7mmol)を、オキシ臭化リン(CAN 7789−59−5、10g)に80℃で加え、3時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60g、塩化メチレン中の10%メタノールで溶離する)により精製して、標記化合物を得た(1g、61%);MS(EI):m/e=232.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(0.3g、1mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.23g、1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(CAN 52409−22−0、0.12g)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(CAN 161265−03−8、0.15g)及び炭酸カリウム(0.21g、2mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、塩化メチレン中の10%メタノールで溶離する)により精製して、標記化合物を得た(0.1g、29%);MS(EI):m/e=264.0[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=390.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例81 c)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=388.0[M+H]+。
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド
a) 5,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸
塩化メチレン(100mL)中の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 86873−60−1、9.8g、62mmol)とm−CPBA(CAN 937−14−4、21.5g、0.124mol)の混合物を、48時間加熱還流した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(70mL)でクエンチし、濾過し、そして塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を水(2×100ml)及びブライン(100mL)で洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、石油エーテル中の15%酢酸エチルで溶離する)により精製して、無色の油状物を得た(3.3g、30%)。無色の油状物、5−クロロ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1.2g、7mmol)を、POCl3(10g)に0℃で加え、そして混合物を95℃に1時間加熱した。反応混合物を、蒸発乾固させた。残留物を水15mLに溶解し、そして酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次に蒸発乾固させて、標記化合物(1g、75%)を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=191.9[M+H]+。
水素化ナトリウム(CAN 7646−69−7、60%w/w、1.05g、26mmol)を、シクロプロピルメタノール(CAN 2516−33−8、7.5g)に0℃で加え、そして混合物を1時間撹拌した。5,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸(1g、5mmol)を加え、そして混合物を95℃に3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)で希釈し、そして塩酸(3N)によりpH=3.0に調整した。溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×30mL)及びブライン(2×40mL)で洗浄し、そして蒸発乾固させて、粗生成物(0.35g、25%)を得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。MS(EI):m/e=228.1[M+H]+。
出発物質として、5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸及び1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルエチルアミン(CAN 1153757−41−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):m/e=337.1[M+H]+。
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
出発物質として、6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例7 b)及び2−アミノシクロヘキサノール(CAN 6850−38−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=303.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 f)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=404.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=411.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−アミノ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(CAN 106914−07−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=383.1[M+H]+。
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例58 c)及び1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルエチルアミン(CAN 1153757−41−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=377.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例81 c)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=387.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例81 c)及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=372.1[M+H]+。
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例58 c)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=394.1[M+H]+。
2−[(6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
出発物質として、6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例7 b)及びメチル 2−アミノシクロヘキサン−1−カルボキシラート(CAN 40015−88−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=345.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 f)及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=386.2[M+H]+。
6−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド
a) 6−シクロペンテニル−ピリジン−2−カルボン酸
DMF(10mL)及び水(1mL)中の6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 21190−87−4、0.375g、1.86mmol)、2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(CAN 287944−10−9、0.3g、1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(CAN 95464−05−4、0.06g、0.08mmol)及びK2CO3(0.642g、4.7mmol)の混合物を、100℃に一晩加熱した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.08g、23%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=190.1[M+H]+。
エタノール(10mL)中の6−シクロペンテニル−ピリジン−2−カルボン酸(0.08g、0.42mmol)とパラジウム担持炭素(10%w/w、0.04g、0.3mmol)の混合物を、水素バルーンに入れ、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗生成物を白色の固体(0.08g、99%)として得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた;MS(EI):m/e=192.2[M+H]+。
出発物質として、6−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸及び1−ピペリジンアミン(CAN 2213−43−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=274.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例48 e)及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=382.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例48 e)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=397.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
a) (S)−2−アミノ−3−シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(CAN 89483−06−7、1.2g、5mmol)を、塩酸塩(30mL)で飽和した酢酸エチルに溶解し、そして30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た;MS(EI):m/e=129.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例48 e)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロパンアミド塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=384.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロパンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):m/e=344.3[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン(実施例59 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):m/e=384.3[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(LC/MS):m/e=346.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
a) 5−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(a1)及び5−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(a2)
DMF(50ml)中の5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 29682−15−3、15g、69mmol)、2,5−ジヒドロフラン(CAN 36620−92−5、48g、0.69mol)、二酢酸パラジウム(CAN 3375−31−3、0.8g、3.6mmol)、酢酸ナトリウム(6.9g、84mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン(CAN 13716−12−6、10%、14g、7mmol)の混合物を、密閉管中で120℃で2.5時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、5−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(a1)及び5−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(a2)(混合物、UV254nmでa1/a2=1/0.94、10.8g、76%)を無色の油状物として得た;MS(EI):m/e=206.1[M+H]+。
メタノール(200ml)中の5−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(a1)及び5−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(a2)(実施例101 aからの混合物、8g、39mmol)の溶液に、パラジウム担持炭素(10%w/w、0.8g)を加えた。混合物を、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶離する)により精製して、5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b1)及び5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b2)(混合物、UV254nmでb1/b2=1/0.85、7.8g、97%)を無色の油状物として得た;MS(EI):m/e=208.1[M+H]+。
塩化メチレン(100ml)中の5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b1)、5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b2)(実施例101 bからの混合物、8g、39mmol)及びm−CPBA(CAN 937−14−4、13.3g、77mmol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、最初に石油エーテル中の25%酢酸エチル、次に酢酸エチル中の50%メタノールで溶離する)により精製して、1−オキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c1)及び1−オキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c2)(混合物、UV 254nmでc1/c2=1/0.67、8g、93%)を黄色の油状物として得た;MS(EI):m/e=224.1[M+H]+。
オキシ臭化リン(CAN 7789−59−5、11g、38mmol)を、塩化メチレン中の1−オキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c1)及び1−オキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c2)(実施例101 cからの混合物、2.86g、13mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール100mlに注いだ。蒸発による溶媒の除去後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてH2O(2×100mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、石油エーテル/酢酸エチル 3/1)により精製して、6−ブロモ−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(d1)(185g、5%)を黄色の固体として得た、MS(EI):m/e=286.0及び6−ブロモ−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(d2)(0.138g、4%)もまた黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=286.0[M+H]+。
DMF(10mL)中のメチル 6−ブロモ−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.185g、0.65mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.15g、0.96mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、20mg)及び炭酸セシウム(CAN 534−17−8、0.63g、2mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、反応混合物を水(20mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、標記化合物(0.75g、73%)を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた;MS(EI):m/e=318.1[M+H]+。
THF/H2O 1/1(20mL))中の6−(3−クロロフェニル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.15g、0.5mmol)と水酸化リチウム一水和物(CAN 1310−66−3、88mg、2.1mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、水相を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、そして1N HClでpH=3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、標記化合物(0.12g、81%)を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた;MS(EI):m/e=304.1[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=428.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=408.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=395.2[M+H]+。
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例58 c)及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=376.0[M+H]+。
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例58 c)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=380.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) 5−シクロペンテニル−ピリジン−2−カルボン酸
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 30766−11−1、3.4g、17mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、530mg、0.65mmol)及びCs2CO3(6.3g、19mmol)を、DMF(50mL)及び水(10mL)中の2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(CAN 287944−10−9、2.5g、13mmol)の溶液に加えた。混合物を150℃で一晩撹拌し、そして真空下で濃縮した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を得た(1.0g、31%);MS(EI):m/e=190.1[M+H]+。
水素雰囲気下、メタノール(20mL)中の5−シクロペンテニル−ピリジン−2−カルボン酸(2.0g、11mmol)とパラジウム担持炭素(10%w/w、0.5g)の懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた(1.4g、72%);MS(EI):m/e=192.1[M+H]+。
m−CPBA(CAN 937−14−4、4.5g、22mmol)を、塩化メチレン(20mL)中の5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸(1.4g、7.3mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)を加え、そして混合物を塩化メチレン(3×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物を得た(0.3g、66%);MS(EI):m/e=208.1[M+H]+。
5−シクロペンチル−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1.0g、4.8mmol)を、POBr3(15g)に加え、そして混合物を80℃で2時間撹拌した。氷水を加え、そして混合物を塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30g、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物を得た(0.6g、46%);MS(EI):m/e=270.1[M+H]+。
6−ブロモ−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.6g、2.1mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、90mg、0.11mmol)及び炭酸カリウム(0.37g、2.68mmol)を、水(20mL)及びDMF(2mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.42g、2.69mmol)の溶液に加えた。混合物を100℃で48時間撹拌した。そのpHを、希釈した塩酸でpH=3に調整した。混合物を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物を得(130mg、20%)、これをさらに精製することなく次の工程において用いた;MS(EI):m/e=302.0[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=425.2[M+H]+。
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例39 b)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=372.3[M+H]+。
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例83 b)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=351.1[M+H]+。
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例83 b)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=354.2[M+H]+。
5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=382.0[M+H]+。
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例39 b)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=388.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例78 b)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=409.3[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
a) 5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
メタノール(30mL)中の5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 80194−69−0、3g、15.7mmol)及び二塩化スルフィニル(0.1mL)の溶液を、還流条件下で一晩撹拌した。溶媒を除去して、粗標記化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.7g、84%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=206.1[M+H]+。
乾燥塩化メチレン(30mL)中の5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.7g、13mmol)とm−CPBA(CAN 937−14−4、6.7g、39mmol)の混合物を、還流条件下で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15g、石油エーテル中の20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.2g、76%)を明黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=222.1[M+H]+。
1−オキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.2g、10mmol)を、三塩化ホスホリル(CAN 10025−87−3、10mL)に0℃で少量ずつ加え、そして得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去して、褐色の油状物を得、これを酢酸エチル(30mL)に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和した。混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、そして合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、明褐色の固体を得た。固体を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15g、石油エーテル中の3%酢酸エチル)により精製して、目的化合物(1.5g、63%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=240.0[M+H]+。
水素化ナトリウム(1.1g、31.4mmol)を、シクロプロピルメタノール(20mL)に少量ずつ加え、そして混合物を室温で0.5時間撹拌した。6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.5g、6.3mmol)を加え、そして得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。水(20mL)を加え;溶液を6N塩酸で酸性化し、そして次に濃縮して、残留物を得、これを水(30mL)と酢酸エチル(20mL)に分配した。水溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗目的化合物を得た。粗目的化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の15%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.4g、85%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=262.0[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=372.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
DMF(10mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、0.4g、1.5mmol)、ヨードメタン(CAN 16519−98−5、0.42g、3mmol)、炭酸ナトリウム(0.16g、1.5mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.2g、0.7mmol、48%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=286.0[M+H]+。
DMF(10mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.5g、1.7mmol)、2,5−ジヒドロフラン(CAN 1708−29−8、1.2g、17mmol)、パラジウム(II)アセタート(CAN 3375−31−3、0.02g、0.09mmol)、酢酸ナトリウム(0.17g、2mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン(CAN 13716−12−6、0.037g、0.2mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、120℃で2.5時間撹拌した。水を反応混合物に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の5%酢酸エチルで溶離する)により精製して、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b1)及び6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b2)(混合物 b1:b2=3:2、0.38g、1.4mmol、79%)を黄色の油状物として得た;MS(EI):m/e=376.1[M+H]+。
EtOH(50mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b1)及び6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(b2)(実施例114 bからの混合物、0.38g、1.38mmol)の溶液に、N2下でPd/C(20%、0.08g)を加えた。懸濁液を真空下で脱ガスし、そしてH2で数回パージした。混合物を、H2バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、パッドをEtOHで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮乾固した。粗生成物 6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c1)及び6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c2)(混合物、c1:c2=3:2、0.36g)を、さらに精製することなく次の工程に用いた;MS(EI):m/e=278.1[M+H]+、Rt=1.71分
エタノール(50mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c1)及び6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(c2)(実施例114 cからの混合物、0.35g、1.3mmol)及び水酸化ナトリウム(55mg、1.4mmol)の溶液を、90℃に2時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、そして酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し、そして得られた沈殿物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(d1)及び6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(d2)(混合物、d1:d2=3:2、0.33g、1.3mmol、100%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=264.2[M+H]+。
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸と6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例114 dからの混合物)の混合物、及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=376.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸と6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例114 dからの混合物)の混合物、及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=376.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例48 e)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=398.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチルアミン(CAN 947723−29−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=363.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=374.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及び1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルエチルアミン(CAN 1153757−41−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=371.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=385.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=386.0[M+H]+。
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド
出発物質として、6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例7 b)及び2−アミノ−シクロヘキサンメタノール(CAN 89854−92−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=317.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸と6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例114 dからの混合物)の混合物、及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=387.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸と6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例114 dからの混合物)の混合物、及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=387.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) 6−(3−クロロフェニル)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
DMF(10mL)中の6−ブロモ−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例101 dの混合物、0.296g、1mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.24g、1.5mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 95464−05−4、34mg)及び炭酸セシウム(CAN 534−17−8、1g、3mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、反応混合物をH2O 20mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、標記化合物(0.3g、91%)を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた;MS(EI):m/e=318.1[M+H]+。
THF/H2O 1/1(20mL)中の6−(3−クロロフェニル)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.3g、1mmol)と水酸化リチウム一水和物(CAN 1310−66−3、130mg、3mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、水相を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、そして1N HClでpH=3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、標記化合物(0.28g、98%)を黒色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた;MS(EI):m/e=304.0[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=427.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例125 b)及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=412.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例125 b)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=428.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例106 e)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=426.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及びα,α−ジメチル−2−オキサゾールメタンアミン(CAN 1211519−76−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=370.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例36 d)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=318.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例75 a)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=377.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=397.2[M+H]+。
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
a) 5−(シクロプロピルアミノ)−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
シクロプロパンアミン(CAS 765−30−0、158mg、2.8mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(CAS 98327−87−8、115mg、0.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAS 51364−51−3、84mg、0.093mmol)及び炭酸セシウム(CAS 534−17−8、1.8g、6.6mmol)を、トルエン(20mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例114 a、530mg、1.85mmol)の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、そして酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層のpHを、1N HClの添加により2に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、石油エーテル中の50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(400mg、82%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=263.1[M+H]+。
THF/H2O 1/1(10mL)中の5−(シクロプロピルアミノ)−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(400mg、1.53mmol)、水酸化ナトリウム(244mg、6.1mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、そしてpHを1N HClの添加により2に調整した。酢酸エチル(30mL)で抽出し、続いてブライン(6×30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、石油エーテル中の50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(350mg、92%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=249.3[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=359.2[M+H]+。
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例133 b)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=361.3[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
a) (S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパノアート
DMF(100mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(CAN 89483−06−7, 6.792g、30mmol)とK2CO3(8.173g、59mmol)の混合物に、MeI(10.37g、73mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た(6.44g、89%);MS(EI):m/e=266.2[M+Na]+。
THF(20mL)中の(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパノアート(0.972g、4mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(3M、3.34mL、10mmol)中のMeMgBrの溶液を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。次に、それを水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(20mL)及びブライン(20mL)で希釈した。有機層をブライン(20mL)で再び洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た(0.8g、82%);MS(EI):m/e=266.2[M+Na]+。
酢酸エチル中の(S)−tert−ブチル 1−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルカルバマート(0.8g、3mmol)の溶液を、塩酸塩(10mL)で飽和させ、そして室温で1時間撹拌した。水(20mL)での希釈後、層を分離し、そして水相を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。次に、それを1N NaOHでpH=8〜9に調整し、そして塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た(0.3g、64%);MS(EI):m/e=144.2[M+Na]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(S)−3−アミノ−4−シクロプロピル−2−メチル−ブタン−2−オールを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=410.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸と6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例114 dからの混合物)の混合物、及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=374.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−アミノ−シクロヘキサノール(CAN 6850−38−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=382.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=434.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(S)−3−アミノ−4−シクロプロピル−2−メチル−ブタン−2−オール(実施例135 c)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=359.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸
6−クロロ−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例69 a、0.3g、1.15mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体(CAN 72287−26−4、47mg、0.058mmol)及び炭酸セシウム(CAN 534−17−8、0.56g、1.72mmol)を、水(20mL)及びDMF(10mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503−60−6、0.27g、1.72mmol)の溶液に加えた。混合物を、100℃で48時間撹拌した。反応混合物をpH=3に調整し、そして塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た(110mg、30%);MS(EI):325.0[M+H]+。
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=437.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸と6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例114 dからの混合物)の混合物、及び2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(CAN 124−68−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=335.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 5−ブロモ−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸
NaH(2.26g、66mmol)を、2−メトキシエタノール(30mL)の溶液に少量ずつ加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。次に、5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例9 c、3g、12mmol)を加え、そして反応混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで3回洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして蒸発させた。粗標記化合物(2.48g、黄色の固体)を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた;MS(EI):m/e 276.0[M+H]+。
DMF(30mL)中の5−ブロモ−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2.48g、9mmol)、ヨードメタン(2.55g、18mmol)及び炭酸ナトリウム(0.106g、9mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで3回洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、石油エーテル中の30%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.7g、6mmol、65%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e 290.0[M+H]+。
窒素雰囲気下、トルエン(20mL)及び水(1mL)中の5−ブロモ−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.2g、0.7mmol)、シクロプロピルボロン酸(CAN 411235−57−9、81mg、0.9mmol)、酢酸パラジウム(CAN 3375−31−3、8mg、0.037mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(CAN 2622−14−2、0.021g、0.07mmol)及びリン酸カリウム(0.54g、0.20mmol)の溶液を、110℃に48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.16g、1mmol、93%)を黄色の油状物として得た;MS(EI):m/e 252.2[M+H]+。
エタノール(40mL)中の5−シクロプロピル−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.16g、0.6mmol)及び水酸化ナトリウム(31mg、0.7mmol)の溶液を、90℃に2時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、そして酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物(0.11g、0.5mmol;73%)を黄色の油状物として得た;MS:m/e=238.1[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=350.2[M+H]+。
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
a) 7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン
アンモニア(390ml、2.73mol)中の3,3−ジメチルシクロヘキサノン(10g、71.3mmol)及びプロピオル酸メチル(11.5g、136mmol)の溶液を、加熱し、そしてオートクレーブ中で140℃で16時間撹拌した。オートクレーブを、周囲温度に冷まし、そして反応混合物を1Lの丸底フラスコ移し、そして真空下で蒸発させて、固体の残留物を得、これを、ヘプタン中の酢酸エチルを用いた勾配のシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物7.0g(55%)を無色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積/EIC)85%、178.1228(M+H)+。
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン(2.0g、11.3mmol)を、CH2Cl2(50ml)に溶解した。トリエチルアミン(1.37g、1.89mL、13.5mmol)の添加後、混合物を撹拌しながら−45℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.78g、2.86mL、16.9mmol)を、−50〜−45℃で10分間かけてゆっくり加えた。混合物を、この温度で15分間撹拌した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した;氷(50mL)に注ぎ、そして15% NaOH溶液20mLを加えた後、5分間撹拌した。相を分離し、そして水相をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、15%−NaOH(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた明褐色の油状物を、ヘプタン中の酢酸エチルを用いた勾配のシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.3g(94%)を無色の油状物として得た;LC−MS(UVピーク面積/EIC)100%、310.0722(M+H)+。
トリフルオロ−メタンスルホン酸 7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−イルエステル(3.1g、10.0mmol)を、メタノール(45mL)及び酢酸エチル(45mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(311mg、381μmol)及びトリエチルアミン(1.52g、2.1mL、15.0mmol)を加え、そして混合物を、オートクレーブ中にてCO圧70barで、110℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、赤褐色の油性の残留物を得、これを、ヘプタン中の酢酸エチルを用いた勾配のシリカクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーにより、標記化合物1.9g(86%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積/EIC)100%、220.1335(M+H)+。
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル(1.88g、8.57mmol)を、THF(30mL)及び水(10mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(616mg、25.7mmol)を、室温で撹拌しながら加え、そして反応混合物を還流温度で1時間撹拌した。混合物を冷却し、2N HClでpH=5に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(5mL)と共に40℃で撹拌した;n−ヘプタン(10mL)を加え、そして撹拌を室温で30分間続けた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、標記化合物1.7g(96%)を白色の固体として得た;MS(ISP):m/e 206.1[M+H]+。
出発物質として、7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸及び(αR)−α−(アミノメチル)−α−メチル−シクロ−プロパンメタノール(CAN 912454−48−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/EIC)99.3%、303.2078(M+H)+。
7,7−ジメチル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
出発物質として、7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(実施例143 d)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/EIC)100%、329.1977(M+H)+。
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
出発物質として、7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(実施例143 d)及び2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(CAN 124−68−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/EIC)99.7%、277.1910(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチルアミン(実施例59 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=435.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及びピリジン−2−イル−メチルアミン(CAN 3731−51−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=375.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(CAN 124−68−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=356.2[M+H]+。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(S)−1−ピロリジン−2−イル−メタノール(CAN 23356−96−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=368.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、n−BuLi(3.23mL、5.6mmol)を、THF(50mL)中の5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、1.1g、4.0mmol)の溶液に−78℃で滴下し、そしてこの温度で1時間撹拌した。次に、THF(5mL)中のオキセタン−3−オン(CAN 6704−31−0、0.73g、10mmol)の溶液を−78℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そしてNH4Cl水溶液でクエンチした。濃HClでpHを2に調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(2×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=1/1を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.13g、30.8%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=266.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=378.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例101 f)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=427.1[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例140 a)及び2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチルアミン(CAN 947723−29−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=454.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例142 d)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=361.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピルアミン(実施例35 d)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=388.3[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
NaCN(4g、82mmol)を、DMSO(100mL)中の3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−ピリジン(4g、21mmol)の溶液に加え、混合物を100℃で2時間撹拌し、H2O(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.6g、15%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=197.0[M+H]+。
5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.5g、2.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(CAN:411235−57−9、0.36g、4mmol)、Pd2(dba)3(CAN:411235−57−9、0.1g、0.2mmol)、xantphos(CAN:161265−03−8,0.15g、0.26mmol)及びCs2CO3(1.1g、3mmol)を、1,4−ジオキサン(30mL)に窒素雰囲気下で懸濁した。混合物を110℃で12時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.3g、75%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=159.2[M+H]+。
CH2Cl2(10mL)中の5−シクロプロピル−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.2g、1.3mmol)とm−CPBA(0.5g、3mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.2g、91%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=175.0[M+H]+。
トリフルオロ酢酸無水物(CAN 457−25−0、1mL)を、CH2Cl2(10mL)中の5−シクロプロピル−6−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(0.2g、1.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、そして次に6N NaOH水溶液(10mL)とCH2Cl2(10mL)に分配した。水相をCH2Cl2で数回洗浄し、そして合わせた画分をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、塩化メチレン中の1%メタノールで溶離する)により精製して、標記化合物(0.1g、50%)を黄色の油状物として得た;MS(EI):m/e=175.2[M+H]+。
THF(10mL)中の5−シクロプロピル−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.1g、0.6mmol)、CBr4(0.8g、1.2mmol)、PPh3(0.3g、1.2mmol)の溶液を、40℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、石油エーテル中の25%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.1g、74%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=236.9[M+H]+。
1.4−ジオキサン(10mL)中の6−ブロモメチル−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.1g、0.4mmol)、4−フルオロ−ベンジルボロン酸(CAN 1765−93−1、0.1g、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(CAN 95464−05−4、50mg、0.068mmol)、Cs2CO3(0.2g、0.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、石油エーテル中の25%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(80mg、75%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=253.2[M+H]+。
H2O(10mL)中の5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニトリル(0.08g、0.3mmol)及びNaOH(0.05g、1.2mmol)の溶液を、90℃で2時間撹拌した。1M HClでpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.06g、70%)を黄色の固体として得た;MS(EI):m/e=272.1[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=384.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例140 a)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1082393−38−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=449.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−エチル]−アミド
a) (S)−tert−ブチル 1−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート
NaBH4(1.5g、39mmol)を、MeOH(30mL)中の(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパノアート(実施例135 a、3.15g、13mmol)の溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。H2O(50mL)を加え、そして白色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過により回収し、そして乾燥させて、標記生成物(1.84g、66%)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた;MS(EI):m/e=238.1[M+Na]+。
NaH(70%、0.504g、15mmol)を、THF(30mL)中の(S)−tert−ブチル 1−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート(1.6g、7.5mmol)の溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。1−ブロモ−2−メトキシエタン(2.07g、15mmol)を加え、そして撹拌を2時間続けた。反応物を、H2O(5mL)の注意深い添加によりクエンチした。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(20mL)及びH2O(20mL)で希釈した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、標記生成物を黄色の油状物として得た(1.01g、50%);MS(EI):m/e=296.2[M+Na]+。
(S)−tert−ブチル 1−シクロプロピル−3−(2−メトキシエトキシ)プロパン−2−イルカルバマート(1.01g、4mmol)を、HCl/酢酸エチル(10mL)に溶解し、そして室温で30分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをH2O(10mL)に溶解し、そして次に酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層のpHを、5N NaOH溶液で9〜10に調整した。酢酸エチル(3×20mL)での抽出後、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、標記生成物(0.072g、11%)を黄色の油状物として得た;MS(EI):m/e=174.2[M+Na]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−エチルアミンを使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=440.1[M+H]+。
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
a) 5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、トルエン(50mL)中の5−ブロモ−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例142 b、0.42g、1.45mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.22g、1.74mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAN 51364−51−3、27mg、0.03mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(CAN 76189−55−4、36mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(1.4g、4.35mmol)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配し、そして水相を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8g、石油エーテル中の15%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.3g、68%)を白色の固体として得た;MS(EI):m/e=303.1[M+H]+。
THF/H2O(30mL)中の5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.3g、1mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.25g、6mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。有機溶媒の除去後、水相を酢酸エチル(20mL)で抽出し、そして次に6N塩酸でpH2に酸性化して、沈殿物を形成し、これを濾過により回収し、そして減圧下で乾燥させて、目的化合物(0.24g、84%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま用いた;MS(EI):m/e=289.1[M+H]+。
出発物質として、5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=401.1[M+H]+。
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例133 b)及び2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(CAN 124−68−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=401.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
a) 6−シクロプロピルメトキシ−5−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、BuLi(0.58mL、0.89mmol)を、THF(20mL)中の5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d、0.2g、0.74mmol)の溶液に−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次にTHF(3mL)中のシクロブタノン(CAN 1191−95−3、1.11mL、1.47mmol)を、上記の溶液に−78℃で加えた。反応混合物を周囲温度に温め、そして1時間撹拌した。次に、反応混合物をNH4Clでクエンチし、そしてpHを1N HClの添加により2に調整した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し;有機層を合わせ、ブライン(2×10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた;MS(EI):m/e=264.1[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−ピリジン−2−カルボン酸及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=387.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2−メトキシエトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例142 d)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=348.1[M+H]+。
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
a) 5−(ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、トルエン(50mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例114 a、1g、3.5mmol)、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン(1.90g、10mmol)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(CAN 98327−87−8、0.435g、1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAN 51364−51−3、0.32g、0.35mmol)及び炭酸セシウム(CAN 534−17−8、3.4g、10mmol)の溶液を、110℃で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、水層を濃HClでpH2に調整し、次に酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中の20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.5g、29.7%)を黄色の油状物として得た;MS:m/e=387.1[M+H]+。
エタノール(20mL)中の5−(ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(60mg、0.16mmol)及び水酸化ナトリウム(9mg、0.23mmol)の溶液を、90℃で2時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、そして酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層のpHを、1N塩酸の添加により2に調整し;水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固させた(0.03g、粗)。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた;MS:m/e=373.1[M+H]+。
出発物質として、5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオンアミド(CAN 156077−93−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=483.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=383.2[M+H]+。
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例140 a)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=474.1[M+H]+。
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例162 b)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=499.2[M+H]+。
5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(200mg、846μmol;CAN 959958−25−9)及び粉末化した水酸化カリウム(190mg、3.38mmol)を、DMSO(1.93mL)と合わせて、無色の溶液を得、これを周囲温度で15分間撹拌し、その後テトラヒドロ−2−フランメタノール(130mg、123μl、1.27mmol、CAN 97−99−4)を加え、そして撹拌を周囲温度で1日続けた。反応混合物を氷水と1M NaOHの混合物に注ぎ、t−ブチルメチルエーテル(2×25mL)で抽出し、そして氷水/ブラインで洗浄した。水相を合わせ、氷/1N HClで酸性化し、そして酢酸イソプロピル(2×30mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物(254mg、99%)を明褐色の油状物として得た;MS(ESI):301.8[M−H]−。
パラジウム(II)アセタート(1.19mg、5.3μmol)、ブチルビス(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−ホスフィン(2.85mg、7.94μmol、CAN 321921−71−5)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(39.6mg、267μmol)及び炭酸セシウム(259mg、794μmol)を合わせて、白色の固体を得た。この固体に、トルエン(2.02mL)/水(224μL)中の5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(80mg、265μmol)の脱気した溶液をセプタムキャップを通して加えた。反応混合物を120℃に加熱し、そして20時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水(2mL)で希釈し、氷水/ブライン/1N HCl 20mL上に注ぎ、酢酸イソプロピル(2×40mL)で抽出し、そして氷水/ブライン20mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、明褐色の油性の残留物を得、これを分取TLC(シリカゲル、2.0mm、DCM/MeOH、49:1)により精製した。標記化合物(25mg、36%)を、明黄色の液体として単離した;MS(ESI):262.0[M−H]−。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=387.0[M+H]+。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−アミノ−2−メチル−プロパンニトリル(CAN 19355−69−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)89%、300.1702(M+H)+。
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)96%、360.2272(M+H)+。
N−(1−アミノ−2,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−アミノ−2,3−ジメチル−ブタンアミド(CAN 40963−14−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)96%、346.2136(M+H)+。
N−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−アミノ−2−メチル−ブタンアミド(CAN 59209−90−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)96%、332.1982(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロブチル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−シクロブタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1170897−28−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)97.8%、369.1914(M+H)+。
(S)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(αS)−α−アミノ−ベンゼンアセトアミド塩酸塩(1:1)(CAN 60079−51−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)98%、366.1814(M+H)+。
(R)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(αR)−α−アミノ−ベンゼンアセトアミド塩酸塩(1:1)(CAN 63291−39−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、366.1808(M+H)+。
(R)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(2R)−2−アミノ−4−メチル−1−ペンタノール(CAN 53448−09−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、333.2165(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び1−アミノ−シクロペンタンメタノール(CAN 10316−79−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、331.2014(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びα,α,3−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−メタンアミン(CAN 1248289−21−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、357.1921(M+H)+。
出発物質として、5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(CAN 959958−25−9)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=350.0[M+H]+。
5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド(50mg、143μmol)を、DMF(0.5mL)に溶解して、無色の溶液を得た。4−フルオロフェノール(19.3mg、172μmol)及び炭酸ナトリウム(45.6mg、430μmol)を連続して加えて、黄色の溶液を得た。反応混合物を週末の間120℃で撹拌し、周囲温度に冷まし、そして水40mLに注いだ。混合物を酢酸イソプロピル(2×40mL)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(シリカゲル、2.0mm、酢酸イソプロピル)により精製して、標記化合物(23mg、38%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/e=421.9[M−H]−。
N−(1−アミノ−2,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−アミノ−2,4−ジメチル−ペンタンアミド(CAN 113509−60−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、360.2287(M+H)+。
N−(1−アミノ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−アミノ−3,3−ジメチル−ブタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 359844−68−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、346.2113(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(4−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(CAN 1183378−09−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=360.1[M+H]+。
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(2S)−2−アミノ−N,4−ジメチル−ペンタンアミドモノヒドロクロリド(CAN 99145−71−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=360.1[M+H]+。
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=374.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−N−((S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=390.4[M+H]+。
5−シクロプロピル−N−((S)−4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)及び(2S)−2−アミノ−N,4−ジメチル−ペンタンアミドモノヒドロクロリド(CAN 99145−71−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=390.0[M+H]+。
5−シクロプロピル−N−((S)−4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=404.1[M+H]+。
出発物質として、5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 a)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=416.0[M+H]+。
出発物質として、5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例186 a)及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートを使用し、標記化合物を実施例166 bと同様にして合成した。MS(EI):m/e=376.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例177 b)及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートを使用し、実施例166 bと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=386.0[M+H]+。
5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 a)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=428.0[M+H]+。
5−シクロプロピル−N−(1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロブチル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド
a) 5−ブロモ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸
出発物質として、5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸及び2−ピリジンメタノール(CAN 586−98−1)を使用し、実施例9 dと同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、308.9876(M+H)+。
出発物質として、5−ブロモ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸及びシクロプロピルボロン酸(CAN 411235−57−9)を使用し、実施例42 aと同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、271.1081(M+H)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸及び1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−シクロブタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1170897−28−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=406.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−N−(シクロプロピル(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びシクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチルアミン(これは、例えば、(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)と同様の方法で調製することができる)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=369.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(R)−2−アミノ−2,3−ジメチル−ブタン−1−オール[CAN 155158−75−1]を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=333.2[M+H]+。
(S)−6−(3−クロロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=360.0[M+H]+。
(S)−6−(3−クロロフェニル)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704−38−5)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=374.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び3−アミノ−3−メチル−ブタン−1−オール(CAN 42514−50−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、319.1(M+H)+。
(S)−5−シクロプロピル−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)と同様の方法で調製することができる)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=404.3[M+H]+。
(S)−5−シクロプロピル−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)と同様の方法で調製することができる)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=418.3[M+H]+。
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
5−シクロプロピル−N−(シクロプロピル(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド(実施例190)から、キラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を得ることができた。MS(EI):m/e=369.2[M+H]+。
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
5−シクロプロピル−N−(シクロプロピル(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド(実施例190)から、キラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を得ることができた。MS(EI):m/e=369.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例189 b)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=394.2[M+H]+。
(S)−N−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例189 b)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=383.2[M+H]+。
(S)−5−シクロプロピル−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例189 b)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=397.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)と同様の方法で調製することができる)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=401.2[M+H]+。
(S)−5−シクロプロピル−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)と同様の方法で調製することができる)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=404.2[M+H]+。
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−フェニルピコリンアミド
出発物質として、6−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 39774−28−2)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、標記化合物を実施例1と同様にして調製することができた。MS(EI):m/e=326.2[M+H]+。
(S)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−フェニルピコリンアミド
出発物質として、6−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 39774−28−2)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。MS(EI):m/e=326.2[M+H]+。
5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−((S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド
実施例69 aに記載した手順と同様にして5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド(実施例188)に、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315−03−7)を加えることにより、標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=441.0[M+H]+。
2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸
例えば、i) 6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)を2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(CAN 70974−26−4)と実施例1と同様にカップリングし;及びii) 実施例48 e)に記載した条件と同様にエステル基をけん化することにより標記化合物を合成することができた。MS(EI):m/e=396.1[M−H]−。
(S)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=411.4[M+H]+。
(S)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=425.0[M+H]+。
(S)−6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 887982−40−3)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、344.1768(M+H)+。
(S)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 887982−06−1)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)99.5%、394.1734(M+H)+。
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1261922−29−5)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)97.8%、378.1376(M+H)+。
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−フルオロフェニル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 887982−40−3)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)99.1%、344.1774(M+H)+。
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 887982−06−1)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)99.0%、394.1735(M+H)+。
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−メトキシフェニル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 887982−11−8)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)99.1%、356.1961(M+H)+。
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド
出発物質として、6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1261922−29−5)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.4%、378.1372(M+H)+。
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)−ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチルアミン(CAN 336105−46−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=392.2[M+H]+。
(R)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)−ピコリンアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチルアミン(CAN 1212813−98−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=392.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)と同様の方法で調製することができる)及びシクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチルアミン(これは、例えば、(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)と同様の方法で調製することができる)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=413.1[M+H]+。
2−({5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−2−エチル−酪酸メチルエステル
出発物質として、5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例162 b)及びメチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 92398−54−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=500.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及びシクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチルアミン(これは、例えば、(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)と同様の方法で調製することができる)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=420.0[M+H]+。
出発物質として、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(CAN 89483−06−7)及びジメチルアミン塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=256.3[M]+。
ジオキサン中の4M HClの溶液(4.68mL、18.7mmol)を、エタノール(10mL)中の(S)−tert−ブチル 3−シクロプロピル−1−(ジメチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(1.2g、4.68mmol)の溶液に加えた。周囲温度で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留した固体を、ジエチルエーテル(10mL)で粉砕 was digeratedした。濾別し、ジエチルエーテル(3×5mL)で洗浄し、そして真空下で40℃で3時間乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(820mg、91%)。MS(EI):m/e=157.1[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N,N−ジメチルプロパンアミド塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、372.2278(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)と同様の方法で調製することができる)及び2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(CAN 503173−14−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=436.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(CAN 503173−14−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=443.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((−)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び(αR)−α−アミノ−N−メチル−ベンゼンアセトアミド塩酸塩(1:1)(CAN 97549−10−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。合成の間にラセミ化が起こり、そして生成物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、380.1968(M+H)+、α20 D(MeOH)=−6.0°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((+)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び(αR)−α−アミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンアセトアミド塩酸塩(1:1)(CAN 129157−29−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。合成の間にラセミ化が起こり、そして生成物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、394.2120(M+H)+、α20 D(MeOH)=+44.4°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((−)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び(αR)−α−アミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンアセトアミド塩酸塩(1:1)(CAN 129157−29−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。合成の間にラセミ化が起こり、そして生成物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、394.2126(M+H)+、α20 D(MeOH)=−44.9°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=402.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及びシクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチルアミン(これは、例えば、(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)と同様の方法で調製することができる)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=397.0[M+H]+。
出発物質として、メチル 6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリナート(実施例113 c)を使用し、実施例125 b)に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=223.9[M−H]−。
6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(330mg、1.46mmol)及び粉末化した水酸化カリウム(328mg、5.85mmol)を、DMSO(9mL)に溶解した。溶液を周囲温度で15分間撹拌した。(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(170mg、170μL、1.46mmol;CAN 14774−37−9)を加えた。混合物を周囲温度で1日間撹拌し、氷水/ブライン/1N HCl(75mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(75mL)洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を灰色の固体(385mg、86%)として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。MS:304.0[M−H]−。
出発物質として、6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=446.4[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び(2S)−2−アミノ−N,N,4−トリメチル−ペンタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 207595−81−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、374.2240(M+H)+。
出発物質として、6−ブロモ−2−ピリジンカルボン酸(CAN 21190−87−4)及びシクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチルアミン(これは、例えば、(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38e)と同様の方法で調製することができる)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)97%、337.0289(M+H)+。
出発物質として、6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド(実施例232a)及びB−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−ボロン酸(CAN 144432−85−9)を使用し、実施例177bと同様にして標記化合物を調製することができた。MS(EI):m/e=387.1[M+H]+。
実施例233
2−{[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)及びメチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート 塩酸塩(CAN 92398−54−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=391.3[M+H]+。
出発物質として、5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例9 d)及び6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、オキサラート塩(CAN 1359655−43−8)を使用し、実施例32 a)に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=305.0[M+H]+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを使用し、実施例125 b)に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=289.0[M−H]−。
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イル)ピコリン酸及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=431.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イル)ピコリン酸(実施例234 b)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=414.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イル)ピコリン酸(実施例234 b)及びシクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチルアミン(これは、例えば、(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)と同様の方法で調製することができる)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=426.0[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチルアミン(CAN 1212813−98−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=443.1[M+H]+。
2−エチル−2−{[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
出発物質として、6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(実施例230 b)及びメチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 92398−54−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=433.5[M+H]+。
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び3−メチル−L−バリンメチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 63038−27−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(ESI)361.3(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((−)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンメタンアミン(CAN 503173−14−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(S)−(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、392.1950(M+H)+;α20 D(MeOH)=−91.1°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(−)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153834−40−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.1%、343.1767(M+H)+、α20 D(MeOH)=−28.2°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(+)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び5−メチル−α−(2−メチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155538−06−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/8%エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、385.2234(M+H)+、α20 D(MeOH)=+22.5°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(−)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び5−メチル−α−(2−メチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155538−06−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/8%エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、385.2234(M+H)+、α20 D(MeOH)=−24.8°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(+)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−プロピル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα−エチル−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 111997−68−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/8%エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.5%、357.1925(M+H)+、α20 D(MeOH)=+36.7°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(−)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−プロピル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα−エチル−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 111997−68−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/8%エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、357.1913(M+H)+、α20 D(MeOH)=−35.1°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((−)−シアノ−メチル−メチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び2−アミノ−プロパンニトリルモノヒドロクロリド(CAN 2134−48−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/15%エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、286.1552(M+H)+、α20 D(MeOH)=−9.6°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((−)−1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び2−アミノ−4−メチル−ペンタンニトリル(CAN 65451−12−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/15%エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、328.2026(M+H)+、α20 D(MeOH)=−8.0°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((+)−シアノ−シクロプロピル−メチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα−アミノ−シクロプロパンアセトニトリル(CAN 149357−92−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、312.1706(M+H)+、α20 D(MeOH)=−9.0°。
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及びメチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 92398−54−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=389.0[M+H]+。
メチル 2−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタノアート(60mg、154μmol、実施例233)及び水酸化リチウム水和物(7.74mg、184μmolを、THF(600μL)と水(150μL)の混合物に溶解した。反応混合物を、周囲温度で48時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム(24.6mg、614μmol)を加え、そして撹拌を70℃でさらに3日間続けた。混合物を氷水/ブライン/1N HCl(25mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(25mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物(49mg、85%)を明黄色のロウ状の固体として得た。MS:375.3[M−H]−。
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸及びメタンアミン塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=390.3[M+H]+。
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び2−アミノ−2−エチル−ブタン酸エチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 70974−26−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、361.2120(M+H)+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=403.4[M+H]+。
エチル 2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)−2−エチルブタノアート(62mg、154μmol)を、1M水酸化ナトリウム水溶液(616μL、616μmol)、THF(600μL)及びMeOH(600μL)の混合物に溶解した。混合物を60℃で3日間撹拌し、氷水/ブライン/1N HCl(20mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(20mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、標記化合物(58mg、定量)を明黄色の固体として得た。MS:373.1[M−H]−。
出発物質として、メチル 2−エチル−2−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例238)を使用し、実施例252 b)に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=417.0[M−H]−。
出発物質として、2−エチル−2−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ブタン酸及びメタンアミン塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=432.3[M+H]+。
出発物質として、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸及び(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(CAN 97−99−4)を使用し、実施例230 b)に記載した手順と同様にして標記化合物を調製した。MS:290.0[M−H]−。
出発物質として、6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=433.4[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−アミノ−N,N−ジメチル−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(CAN 1214036−19−7) を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=445.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N,N−ジメチルプロパンアミド塩酸塩(実施例222 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=423.0[M+H]+。
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=375.0[M+H]+。
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び(αS)−α−アミノ−シクロプロパンプロパン酸メチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 206438−31−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、359.153(M+H)+。
出発物質として、メチル 2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)−2−エチルブタノアート(実施例249)を使用し、実施例252 b)に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=373.1[M−H]−。
出発物質として、2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸及びメタンアミン塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=388.0[M+H]+。
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[(−)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
溶離剤としてヘプタン/30% 2−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRによるラセミ体(実施例232)のキラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を単離した。(−)−エナンチオマーを単離した;MS(EI)387.4(M+H)+。
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[(+)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
溶離剤としてヘプタン/30% 2−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRによるラセミ体(実施例232)のキラルクロマトグラフィーにより、標記化合物を単離した。(−)−エナンチオマーを単離した;MS(EI)387.3(M+H)+。
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド
出発物質として、2−エチル−2−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例253 a)及びジメチルアミン塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=463.4[M+NH4]+。
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例234 b)及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=432.3[M+H]+。
6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド
出発物質として、2−エチル−2−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例253 a)及びジメチルアミン塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=432.1[M+H]+。
2−[(5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル
出発物質として、5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9 d)及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を用いて、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=415.0[M+H]+。
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル
出発物質として、エチル 2−(5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタノアート(実施例265)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315−03−7)を使用し、実施例69 aに記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=426.0[M+H]+。
出発物質として、6−ブロモ−2−ピリジンカルボン酸(CAN 21190−87−4)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1240526−27−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)85%、325.0293(M+H)+。
出発物質として、6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例267a)及びB−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−ボロン酸(CAN 137504−86−0)を使用し、実施例177bと同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、375.1017(M+H)+。
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例267a)及びB−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−ボロン酸(CAN 144432−85−9)を使用し、実施例267bと同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)91%、375.1018(M+H)+。
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
実施例1に記載した手順と同様にして、出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)とメチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 92398−54−4)を組み合わせた反応において収率1%未満で、標記化合物を単離した。6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸が、少量の6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸で汚染されたと考えられる;MS(EI):m/e=426.0[M+H]+。
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びL−ロイシンメチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 7517−19−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、361.2120(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−アミノ−4−メチルペンタンニトリル塩酸塩(CAN 72177−82−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=379.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び5−メチル−α−(2−メチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155538−06−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=436.0[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−1,3−ジメチル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(CAN 13893−55−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=398.1[M+H]+。
出発物質として、エチル 2−(5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタノアート(実施例257)を使用し、実施例252 b)に記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=347.1[M+H]+。
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸及びアゼチジン(CAN 503−29−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=386.0[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−エチル−1−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸(実施例274 a)及び2−メトキシエタンアミン(CAN 109−85−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=404.4[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−エチル−1−(エチル−メチル−カルバモイル)−プロピル]−アミド
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸(実施例274 a)及びN−メチルエタンアミン(CAN 624−78−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=388.0[M+H]+。
6−(4−フルオロベンジル)ピコリノニトリル(24mg、113μmol;CAN 1237431−32−1)及び粉末化した水酸化ナトリウム(18.1mg、452μmol)を、水(3mL)に溶解した。反応混合物を、90℃に2.5時間加熱した。さらに粉末化した水酸化ナトリウム(18.1mg、452μmol)を加え、そしてさらに2.5時間加熱を続けた。反応混合物を氷/0.1N HCl 25mLに注ぎ、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(21mg、80%)を明黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。MS(EI):m/e=230.1[M−H]−。
出発物質として、6−(4−フルオロベンジル)ピコリン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=344.0[M+H]+。
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、6−(4−フルオロベンジル)ピコリン酸(実施例277 a)及び(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(CAN 1228565−87−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=390.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び(2S)−2−アミノ−2,3−ジメチル−1−ブタノール(CAN 956102−64−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、333.2175(M+H)+。
500mlの2口丸底フラスコ中で、3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルピリジン(CAN 185017−72−5)(4.0g、19.4mmol)をH2O(160ml)に懸濁して、無色の懸濁液を得た。撹拌しながら、ドデシル硫酸ナトリウム(64mg、222μmol)及びKMnO4(9.19g、58.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷まし、そして100mlのNaHSO3溶液(40%)を、氷浴冷却しながら滴下した(脱色)。白色の沈殿物を形成し、そして混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を、2N−HCl 120mlで酸性化し、続いて酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別し、そして真空下で濃縮して、出発物質と生成物の混合物を含む白色の固体を得た。固体を、TBME/THF 9:1 50mlに溶解し、そして撹拌しながら2N−NaOH 15mlを加え、懸濁液を形成した。次に、懸濁液を水100mlで抽出した。水層をTBME 50mlで洗浄した。水層を2N−HCl 20mlで酸性化し、次にこれを、TBME/THF 9:1の混合物(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別し、そして真空下で濃縮乾固して、標記化合物(1.8g、39%)を白色の固体として得た;MS(LC/MS):235.9[M−H]+。
アルゴン下、乾燥DMF(18ml)中の5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(実施例280a)(0.75g、3.17mmol)の溶液に、(3−メチルオキセタン−3−イル)−メタノール(389mg、3.81mmol)を加え、そしてNaH(279mg、6.98mmol)を少量ずつ加えた。ガスの放出が停止するまで、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして溶液を1.0M HCl水溶液10mlを用いて分液漏斗に注いだ。抽出後、有機相を回収し、そして水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た(260mg、27%)。MS(EI):m/e=302.0[M+H]+。
乾燥DMF(1ml)中の5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例280b)(30mg、100μmol)の溶液に、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(29.1mg、105μmol)及びHunig塩基(52.4uL、300umol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、続いてα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(実施例12c)(14.2mg、100μmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、そしてLC−MSによりモニターした。反応が完了したときに、いかなる処理手順もなしに分取HPLCにより、精製を直接行って、標記化合物を得た(9.8mg、23%)。MS(EI):m/e=425.9[M+H]+。
ヘキサン(1.6M、2.5mL、3.99mmol)中のn−ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン(30mL)中のチアゾール(364mg、4.23mmol)の溶液に−78℃で滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン(3.5mL)中の2−メチル−n−(オキセタン−3−イリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(CAN 1158098−73−7)(500mg、2.85mmol)の溶液を−78℃で滴下した。反応溶液を、−78℃でさらに30分間撹拌し、その後22℃に温め、そして次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次に、粗反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。合わせた層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュ−カラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル−ヘキサン類、100%酢酸エチルに勾配、次に10%メタノール−ジクロロメタンでフラッシュ)により精製して、標記化合物を得た(495mg、67%)。MS(EI):m/e=261.0[M+H]+。
ジオキサン中の4.0M塩酸溶液(117μL、467μmol)を、メタノール(0.5mL)中の2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド(実施例281a)(81mg、311μmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた白色の固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、そして濾別した。さらに固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物(42mg、70%)を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=157.1[M+H]+。
出発物質として、5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例280b)及び3−(チアゾール−2−イル)オキセタン−3−アミン塩酸塩(実施例281b)を使用し、実施例280cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=440.4[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(433mg、1.83mmol)及び粉末化した水酸化カリウム(411mg、7.32mmol)を、DMSO(1.9ml)と合わせて、無色の溶液を得、これを室温で15分間撹拌した。2,2,2−トリフルオロエタノール(275mg、198μl、2.75mmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。反応が完了していたので、2,2,2−トリフルオロエタノールの追加の0.75当量を加え、そして反応物を周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を1M HCl/氷水(1×20mL)に注ぎ、iPrOAc(2×25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濾過し、減圧下で除去して、CH2Cl2及びヘプタンから再結晶化した後、標記化合物を白色の固体として得た。(409mg、1.36mmol、収率74.4%)MS(EI):m/e=299.9[M+H]+。
出発物質として、5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例282 a)及び3−(チアゾール−2−イル)オキセタン−3−アミン塩酸塩(実施例281 b)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=438.0[M+H]+。
5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例282 a)及び2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(CAN 35272−15−2)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=460.4[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−1−エチル−プロピル]−アミド
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸(実施例274 a)及びシクロプロピルメタンアミン(CAN 2516−47−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=400.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα,α−ジメチル−2−ピリジンメタンアミン(CAN 52568−28−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、352.2021(M+H)+。
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−(4−フルオロベンジル)ピコリン酸(実施例277 a)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=372.0[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸(実施例274 a)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315−03−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=422.0[M+H]+。
出発物質として、5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例282a)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(実施例12c)を使用し、実施例280cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=424.3[M+H]+。
乾燥トルエン(1ml)中の5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド(実施例288a)(63.6mg、150μmol)の溶液に、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(21.4mg、165μmol)、BINAP(9.34mg、15.0μmol)、Pd(OAc)2 (3.37mg、15.0μmol)及びCs2CO3(122mg、375μmol)を加えた。反応物を120℃で一晩撹拌し、そしてLC−MSによりコントロールした。揮発物を蒸発させ、残留物をDMFに再溶解し、そして分取HPLCによりそのまま精製して、標記化合物を得た(21mg、48umol、32%)。MS(EI):m/e=437.4[M+H]+。
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル
出発物質として、2−[(5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル(実施例265)及びピロリジン(CAN 123−75−1)を使用し、実施例32 aに記載した手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=404.4[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−5−オキソ−ピロリジン−3−イル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び4−アミノ−1−メチルピロリジン−2−オン塩酸塩(CAN 1228838−07−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=381.3[M+H]+。
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸
実施例252 bに記載した手順と同様にして、2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル(実施例289)を水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。MS:376.3[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イルアミン(CAN 6338−70−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=402.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−ヒドラジド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(10mg、35.2μmol、実施例69 b)、3−スルファニルヒドラジン塩酸塩(6.34mg、42.2μmol;CAN 1004−15−5)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(10.8mg、70.4μmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.1mg、70.4μmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(18.2mg、24.6μL、141μmol)を、DMF(100μL)に溶解した。反応混合物を周囲温度で1日間撹拌し、1M HCl/氷水(20mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、粗生成物23mgを得、これを分取TLC(シリカゲル、1.0mm、ヘプタン/EtOAc 2:1、EtOAcで溶離)により精製して、標記化合物(5mg、34%)を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=417.3[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びα,α,5−トリメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1155530−59−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)97%、372.1742(M+H)+。
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド(実施例281c)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用し、実施例288 bと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=439.3[M+H]+。
DMF(11.8mL)中、そして不活性ガス雰囲気下、[1−(N−ヒドロキシカルバミドイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(CAN 1251430−04−2、5.9g、27.2mmol)の無色の溶液に、1−ピペリジンカルボニトリル(CAN 1530−87−6)を撹拌しながら加えた(3.29g、3.46mL、29.9mmol)。反応混合物を加熱し、そして130℃で2.5時間撹拌した。室温に冷ました後、氷水(400mL)を加え、そして混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、有機相を氷水(200mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル/n−ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た(5.0g、76%);LC−MS(UVピーク面積/ESI)83%、243.1453(M+H)+。
エタノール(30mL)中の[1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.6g、6.6mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、6.6ml、26.4mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして40℃で4時間、高真空を適用することにより乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(1.2g、当量);LC−MS(UVピーク面積/ESI)99.9%、143.0927(M+H)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び3−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミン塩酸塩(1:1)(実施例296 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)98%、358.1879(M+H)+。
5−ブロモ−6−クロロ−2−ピリジンカルボン酸(CAN 959958−25−9;0.6g、2.54mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(712mg、6.34mmol)を、DMF(30mL)及びTHF(10mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。この懸濁液に、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロパノール(CAN 422−05−9;3.01g、2ml、20.1mmol)を加え、そして混合物を140℃に20時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル(75mL)に注ぎ、そして合わせた混合物を、冷1M HCl(1×10mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、そしてさらに分取HPLCにより精製して、標記化合物(0.176g 20%)をオフホワイトの固体として得た;MS(EI)350.1(M+H)+。
パラジウム(II)アセタート(2.44mg、10.9μmol)、ブチルビス(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−ホスフィン(5.8mg、16.3μmol)、(T−4)−シクロプロピルトリフルオロ−ボラート(1−)カリウム(1:1)(80mg、543μmol)及び炭酸セシウム(531mg、1.63mmol)を、合わせて、白色の固体を得た。この固体に、トルエン(4.8mL)及び水(532μl)中の5−ブロモ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(190mg、543μmol)の溶液(アルゴンで脱気及びフラッシュした)をセプタムキャップを通して加えた。反応混合物を120℃に加熱し、そして20時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、氷水/ブライン/1N HCl(200mL)の混合物に注ぎ、そして酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機相を、氷水/ブライン200mLで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル)により精製して、両方の生成物1/1の混合物 195mgを黄色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
出発物質として、6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸と5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例297 b)の混合物、及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成し、生成物を分取HPLCにより単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、398.1488(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸と5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例297 b)の混合物、及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成し、生成物を分取HPLCにより単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)97%、438.1810(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸と5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例297 b)の混合物、及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成し、生成物を分取HPLCにより単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、452.1962(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸と5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例297 b)の混合物、及び(S)−2−シクロプロピル−1−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成し、生成物を分取HPLCにより単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、461.1607(M+H)+。
150mlの丸底フラスコ中で、Pd(OAc)2(15.7mg、70.0μmol)、ブチル−1−アダマンチルホスフィン(37.6mg、105μmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(523mg、3.53mmol)、炭酸セシウム(3.42g、10.5mmol)及び5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸(実施例282 a)(1.05g、3.5mmol)を、合わせた。フラスコを真空下で排気し、そしてアルゴンで3回フラッシュし、続いてトルエン(25ml)/H2O(3ml)の混合物をセプタムキャップを通して加えた。反応混合物を120℃に加熱し、20時間撹拌し、そして次に周囲温度に冷ました。真空下で揮発物を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに再溶解し、そして1M HCl(12.5ml)で抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、DCM中の0%〜5% MeOH)により精製して、標記化合物を得た(530mg、58%)。MS(EI):m/e=262.2[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例301 a)及び(S)−2−アミノ−2−フェニル−アセトアミド塩酸塩(CAN 60079−51−8)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=394.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例301 a)及び2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(CAN 35272−15−2)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=420.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例301 a)及びL−ロイシノール(CAN 17016−87−4)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=361.3[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例301 a)及び3−(チアゾール−2−イル)オキセタン−3−アミン塩酸塩(実施例281 b)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=400.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例301 a)及びα,α−ジメチル−2−チアゾールメタンアミン(実施例12 c)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=386.3[M+H]+。
アルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン(150mL)中のピバルアルデヒド(2g、2.56ml、23.2mmol)の溶液に、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.38g、27.9mmol)及びチタン(IV)エトキシド(6.36g、5.84ml、27.9mmol)を加えて、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして反応物をまだ撹拌している間に、沈殿物が形成するまで、水をゆっくり加えてクエンチした。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を水で抽出し、有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて、標記化合物(3.6gr、82%)を粗油状物として得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(EI):m/e=190.3[M+H]+。
アルゴン下、−73℃で、乾燥THF 10mL中のチアゾール(247mg、206μl、2.91mmol)の溶液に、ヘキサン中のBuLiの1.6M溶液(1.82ml、2.91mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を−75℃で30分間撹拌し、そして乾燥THF 5mL中の(E)−N−(2,2−ジメチルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例306a)(500mg、2.64mmol)の溶液を加えた。反応混合物を−75℃で30分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、そして反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を数滴の水を加えてクエンチし、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして次に、溶液を1M NaHCO3水溶液で抽出した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固させて、標記化合物(666mg、92%)を粗暗橙色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。MS(EI):m/e=275.2[M+H]+。
メタノール(15ml)中のN−(2,2−ジメチル−1−(チアゾール−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例306 c)(666mg、2.43mmol)の溶液に、ジオキサン中の4.0M HCl溶液(3.03ml、12.1mmol)を加えて、明赤色の溶液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして次に反応物を蒸発乾固させた。粗固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物(346mg、69%)をオフホワイトの固体として得、これを、出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例301a)を使用し、実施例280 cと同様にして標記化合物を合成するのに用いた。MS(EI):m/e=414.3[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド
実施例252 b)に記載した手順と同様にして、2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル(実施例266)を、水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。MS:396.2[M−H]−。
実施例293に記載した手順と同様にして、2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸及び3,3−ジフルオロアゼチジン(CAN 679431−52−8)を、標記生成物に縮合させた。MS(EI):m/e=471.4[M−H]−。
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−ヒドラジド
実施例293に記載した手順と同様にして、6−(4−フルオロベンジル)ピコリン酸(実施例277 a)及び3−スルファニルヒドラジン塩酸塩(CAN 1004−15−5)を、標記生成物に縮合させた。MS(EI):m/e=364.1[M+H]+。
DMF(24mL)中のN−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−2−メチル−アラニン(CAN 30992−29−1;1.0g、4.92mmol)の無色の溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(3.07g、5.9mmol)及びDIEA(1.72mL、4.9mmol)を加え、そして得られた淡黄色の溶液を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。この混合物を、アルゴン下、温度が25℃を超えないでDMF(35mL)中のヒドロキシグアニジン硫酸塩一水和物(3.93g、14.8mmol)、DIEA(2.6mL、7.4mmol)、及びモレキュラーシーブ(4Å、2g)の懸濁液に40分間かけて滴下した。一度添加が完了したら、別のモレキュラーシーブ2gを加え、そして反応混合物(淡黄色の懸濁液)をアルゴン下、室温で1.5時間撹拌し、次に130℃で20時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空下で(HVポンプ)で濃縮し、そして残留物を、2−メトキシ−2−メチルプロパン(40mL)及び1N NaOH(40mL)で20時間激しく撹拌した。相を分離し;水相を2−メトキシ−2−メチルプロパン(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中の0%〜100% EtOAc)により精製して、標記化合物を得(106mg、8.9%)、これをさらに精製することなく用いた。
エタノール(2mL)中の[1−(3−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.41mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、0.41ml、1.65mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして40℃で4時間、高真空を適用することにより乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た(75mg、定量);LC−MS(UVピーク面積/ESI)nd、143.0928(M+H)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び5−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルアミン塩酸塩(1:1)(実施例309 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、358.1872(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例69 b)及び(S)−メチル 2−アミノ−3,3−ジメチルブタノアート塩酸塩(CAN 63038−27−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=412.3[M+H]+。
実施例5 c)に記載した手順と同様にして、(S)−メチル 2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−3,3−ジメチルブタノアートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。MS(EI):m/e=396.1[M−H]−。
出発物質として、(S)−2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−3,3−ジメチルブタン酸及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315−03−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=473.0[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−アミド
出発物質として、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例69 b)及び(S)−エチル 2−アミノ−4−メチルペンタノアート塩酸塩(CAN 2743−40−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=426.3[M+H]+。
実施例5 c)に記載した手順と同様にして、(S)−エチル 2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−4−メチルペンタノアートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。MS(EI):m/e=396.3[M−H]−。
出発物質として、(S)−2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−4−メチルペンタン酸及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315−03−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=473.3[M+H]+。
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル
実施例293に記載した手順と同様にして、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例113 d)及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を縮合して、標記生成物を得た。MS(EI):m/e=403.4[M+H]+。
6−クロロ−5−シクロプロピル−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1211530−95−8;100mg、506μmol)、(R)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオール(219mg、1.52mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(114mg、1.01mmol)を、DMF(2mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を140℃に加熱し、そして20時間撹拌した。冷却後、混合物を冷1M HCl(15mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(12mg、7.8%)及びその位置異性体を得た;MS(EI)304.2(M+H)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−((R)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例313 a)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;MS(EI)432.4(M+H)+。
6−クロロ−5−シクロプロピル−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1211530−95−8;100mg、506μmol)、(R)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオール(219mg、1.52mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(114mg、1.01mmol)を、DMF(2mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を140℃に加熱し、そして20時間撹拌した。冷却後、混合物を冷1M HCl(15mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(8mg、5.2%)及びその位置異性体を得た;MS(EI)304.2(M+H)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−((R)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例314 a)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;MS(EI)432.4(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−1−ピリジン−2−イル−ブチル)−アミド
実施例293に記載した手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例69 b)及び3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−アミン(CAN 825647−69−6)を、標記生成物に縮合した。MS(EI):m/e=431.4[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド
実施例293に記載した手順と同様にして、2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸(実施例252 b)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315−03−7)を、標記生成物に縮合した。MS(EI):m/e=450.0[M+H]+。
メタノール(10mL)中の(6−ブロモピリジン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール(1g、3.54mmol;CAN 875562−77−9)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(174mg、0.06当量;CAN 95464−05−4)及びトリエチルアミン(464mg、639μL、4.6mmol)の懸濁液を、オートクレーブ中で、一酸化炭素圧70bar下で110℃にて18時間振とうした。反応混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中の20%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(853mg、92%)を淡黄色の油状物として得た。MS(EI):m/e=262.0[M+H]+。
実施例5 c)に記載した手順と同様にして、メチル 6−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピコリナートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。MS(EI):m/e=246.1[M−H]−。
出発物質として、6−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピコリン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=360.1[M+H]+。
6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド
出発物質として、6−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピコリン酸及び(S)−5−メチル−α−(2−メチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン塩酸塩(これは、実施例38 a〜eに記載の手順と同様にして、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸(CAN 13139−15−6)から調製した)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=399.2[M+H]+。
6−クロロ−5−シクロプロピル−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1211530−95−8;180mg、901μmol)、(S)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオール(394mg、2.73mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(307mg、2.73mmol)を、DMF(3mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を140℃に加熱し、そして48時間撹拌した。冷却後、混合物を冷1M HCl(15mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(15mg、5.4%)及びその位置異性体を得た;MS(EI)304.2(M+H)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−((S)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例319 a)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;MS(EI)432.4(M+H)+。
6−クロロ−5−シクロプロピル−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1211530−95−8;180mg、901μmol)、(S)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオール(394mg、2.73mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(307mg、2.73mmol)を、DMF(3mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を140℃に加熱し、そして48時間撹拌した。冷却後、混合物を冷1M HCl(15mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(23mg、8.3%)及びその位置異性体を得た;MS(EI)304.2(M+H)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−((S)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例320a)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;MS(EI)432.4(M+H)+。
メタノール(11.1mL)中の3−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)ブタン−1−オン(0.85g、5.2mmol;CAN 138835−88−8)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、19.2mmol)及び酢酸アンモニウム(1.28g、16.6mmol)の懸濁液を、70℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留油状物をEtOAcと1M HCl水溶液に分配した。水層を10% NaOH水溶液で塩基性化し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(233mg、27%)を褐色の油状物として得、これは次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。MS(EI):m/e=166.2[M+H]+。
実施例293に記載した手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例69 b)及び3−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)ブタン−1−アミンを、標記生成物に縮合した。MS(EI):m/e=432.4[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9d)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(実施例33d)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;MS(EI)455.1(M+H)+。
5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(150mg、380μmol)を、トルエン(6.0mL)に溶解して、無色の溶液を得た。この溶液を、アルゴン流下で5分間脱ガスした。炭酸セシウム(371mg、1.14mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(39.3mg、38.0μmol)、[rac]−BINAP(47.3mg、75.9μmol)及び3−アゼチジノール塩酸塩(1:1)(CAN 18621−18−6;49.9mg、455μmol)を加え、そして混合物をマイクロ波オーブン中で100℃に18時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル(5mL)及び水(3mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、そしてフィルターパッドを水(10mL)及び酢酸エチル(30mL)で洗浄した。相を分離し、そして水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(80mg、54%)を黄色の固体として得た;NMRに用いた。
ジクロロメタン(1mL)中の塩化オキサリル(14.4mg、9.94μl、114μmol)の溶液に、ジクロロメタン(0.5mL)中のDMSO(17.7mg、16.1μl、227μmol)を撹拌しながら−60℃で加えた。混合物を、−60℃〜−50℃で15分間撹拌した。ジクロロメタン(1mL)中の6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(40mg、103μmol)の溶液を、−50℃で2分間かけて加えた。撹拌を、−60℃〜−50℃で1時間続けた。その後、トリエチルアミン(52.2mg、72.0μl、516μmol)を加え、そして反応混合物を室温にゆっくり温め、そして室温でさらに16時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(34mg、85%)をオフホワイトの固体として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)92%、386.1820(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(+)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα−シクロプロピル−α,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155536−64−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/15% 2−プロパノールを用いたLux 5u アミロース−2のキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、383.2090(M+H)+、α20 D(MeOH)=+49.3°
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(−)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα−シクロプロピル−α,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155536−64−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/15%2−プロパノールを用いたLux 5u アミロース−2のキラルクロマトグラフィーを単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、383.2082(M+H)+、α20 D(MeOH)=−44.7°
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−1−ピリジン−3−イル−ブチル)−アミド
実施例293に記載した手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例69 b)及び3−メチル−1−(ピリジン−3−イル)ブタン−1−アミン(CAN 938459−12−2)を、標記生成物に縮合した。MS(EI):m/e=431.5[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例155 g)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩(実施例97 a)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=382.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例155 g)及び(S)−2−シクロプロピル−1−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=421.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(αS)−α−アミノ−4−フルオロ−ベンゼンアセトアミド(CAN 785041−04−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、384.1716(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−カルバモイル−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(αS)−α−アミノ−4−クロロ−ベンゼンアセトアミド(CAN 488836−04−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)95%、400.1434(M+H)+。
ジクロロメタン(3mL)中の6−(イソブチルチオ)ピコリノニトリル(109mg、567μmol;CAN 1342094−07−8)と3−クロロベンゾペルオキソ酸(293mg、1.7mmol)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌し、Na2S2O3水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(126mg、99%)を白色の固体として得、これは、次の工程において使用するのに十分に純粋であった。MS(EI):m/e=225.1[M+H]+。
水(15mL)中の6−(イソブチルスルホニル)ピコリノニトリル(126mg、562μmol)と粉末化した水酸化ナトリウム(89.9mg、2.25mmol)の懸濁液を、90℃に24時間加熱し、氷水/0.1N HCl水溶液(1:1)に注ぎ、そしてEtOAcで3回抽出した。有機層を氷水/ブライン(1:1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(116mg、85%)を白色の固体として得、これは、次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。MS(EI):m/e=241.9[M−H]−。
出発物質として、6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=356.2[M+H]+。
6−イソブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−(イソブチルチオ)ピコリン酸(CAN 1247607−03−9)及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=324.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例155 g)及び(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(CAN 336105−45−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=430.3[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例155g)及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=413.1[M+H]+。
実施例252 b)に記載した手順と同様にして、エチル 2−(5−シクロプロピル−6−(4−フルオロベンジル)ピコリンアミド)−2−エチルブタノアートを、水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を白色の固体として得た。MS:383.3[M−H]−。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例322a)及び(3S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−ピロリジン(CAN 207113−36−8)を使用し、実施例322bと同様にして標記化合物を合成した。保護基をTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウムで除去した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、402.2134(M+H)+。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例334 a)を使用し、実施例322 cと同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、400.1987(M+H)+。
6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド
出発物質として、6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例330 b)及び(S)−5−メチル−α−(2−メチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン塩酸塩(これは、実施例38 a〜eに記載の手順と同様にして、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸(CAN 13139−15−6)から調製した)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=395.2[M+H]+。
(S)−2−{[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸
a) (S)−エチル 2−(5−シクロプロピル−6−(4−フルオロベンジル)ピコリンアミド)−4−メチルペンタノアート
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例155g)及び(S)−エチル 2−アミノ−4−メチルペンタノアート塩酸塩(CAN 2743−40−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=413.2[M+H]+。
実施例5 c)に記載した手順と同様にして、(S)−エチル 2−(5−シクロプロピル−6−(4−フルオロベンジル)ピコリンアミド)−4−メチルペンタノアートを、水酸化リチウムでけん化して、標記化合物を得た。MS(EI):m/e=385.2[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例166 b)と同様の方法で調製することができる)及びエチル 2−アミノ−2−エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219−29−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=419.3[M+H]+。
実施例252 b)に記載した手順と同様にして、エチル 2−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタノアートを、水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を白色の固体として得た。MS:389.3[M−H]−。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
DMF(7.5mL)中の[1−(N−ヒドロキシカルバミドイルcarbamidoyl)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(CAN 1251430−04−2、1.0g、4.6mmol)の無色の溶液に、ピリジン(455mg、465μl、5.75mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、そしてクロロギ酸メチル(478mg、392μl、5.06mmol)を一度に加えた。混合物を温め、そして室温でさらに90分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を酢酸エチル(30mL)と水(15mL)に分配した。水相を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物(1.2g 白色の固体)を、ピリジン(5mL)と合わせ、そして還流温度で3時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去して、標記化合物(1.0g、89%)をオフホワイトの固体として得た;LC−MS(ESI)242.1151(M−H)−。
THF(30.0mL)中の[1−メチル−1−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.5g、6.17mmol)の無色の溶液に、メタノール(296mg、374μl、9.25mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.94g、7.4mmol)を加えた。混合物を0〜5℃に冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.5g、1.46ml、7.4mmol)を最大:5℃で20分間かけてゆっくり加えた。混合物を、0〜5℃でさらに30分間撹拌し、そして室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.4g、89%)を白色の固体として得た;GC−MS(EI)98%、257.0(M)+。
エタノール(15mL)中の[1−メチル−1−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.45g、5.64mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M−HCl(5.64mL、22.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を、5mLの容量に真空下で濃縮した。撹拌しながらジエチルエーテル(15mL)を、30分間かけて1滴ずつ加え、そして撹拌をさらに30分間続けた。沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(3×1mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物(1.0g、95%)を白色の固体として得た;GC−MS(EI)157.0(M)+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及び3−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−4−メチル−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩(1:1)(実施例338c)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)99%、373.1870(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び3−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−1−アミン(CAN 1178500−15−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=432.4[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及びα−シクロプロピル−α,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155536−64−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=434.5[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
EtOH(10mL)中の1−シクロプロピル−プロパン−2−オン(1.0g、10.2mmol;CAN 4160−75−2)及びアンモニア水(水中25%、15mL)の溶液に、塩化アンモニウム(1.63g、30.61mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。これに、シアン化カリウム(900mg、15.3mmol)を少量ずつ加え、そして反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。氷水(50mL)を加え、そして混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(0.8g、63%)を黄色の油状物として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.14-0.16 (d, 6.4Hz, 2H); 0.45-0.49 (d, 6.4Hz, 2H); 0.78-0.85 (m, 1H); 1.39(s, 3H); 1.46-1.51 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H); 2.52 (br s, 2H)。
ジクロロメタン(20mL)中の2−アミノ−3−シクロプロピル−2−メチル−プロピオニトリル(0.8g、6.45mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.36mL、19.8mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.38mL、9.76mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間撹拌した。有機相を氷水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、100g、1:9 酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物(0.8g、66%)を明黄色の液体として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.12-0.21 (m, 2H); 0.46-0.48 (m, 2H); 0.72-0.77 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.55(s, 3H); 1.66-1.68 (dd, 13.8Hz & 7.2 Hz, 1H); 1.82-1.87 (dd, 13.8Hz & 7.2 Hz, 1H); 7.47 (br s, 1H)。
重炭酸ナトリウム(0.204g、2.9mmol)を、EtOH(10mL)及び水(10mL)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.204g、2.9mmol)を25℃で加えた。エタノール(5mL)中の(シアノ−シクロプロピルメチル−メチル−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)(0.7g、2.67mmol)の溶液を、それに加え、そして得られた反応混合物を80℃で12時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、そして次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(Combi-Flash、40g、5:95 酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物(0.45g、65%)を白色の固体として得た:LC−MS(ELSDピーク面積、ESI)100%、258.2[M+H]+。
無水酢酸(10mL)中の[2−シクロプロピル−1−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg、1.16mmol)の溶液を、100℃に加熱し、そして5時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をH2O(20mL)に溶解し、そしてNaHCO3水溶液(pH約7〜8)により塩基性化した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、20g、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.15g;46%)を無色の粘着性固体として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.012-0.014 (m, 2H); 0.31-0.38 (m, 2H); 0.56-0.58 (m, 1H); 1.32 (s, 9H); 1.55 (s, 3H); 1.69-1.98 (brs, 2H); 2.56 (s, 3H), 7.19 (br s, 1H)。
メタノール(10mL)中の[2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.4g、1.43mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4N、3.5mL、14.8mmol)を加え、そして反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、標記生成物(0.25g、81%)を明黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.010-0.02 (m, 2H); 0.38-0.42 (m, 2H); 0.61-0.63 (m, 1H); 1.67 (s, 3H); 1.78-1.91 (m, 2H); 2.66 (s, 3H); 8.89 (br s, 3H)。
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン塩酸塩を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=448.5[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチルスルファニル−プロピル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(2S)−2−アミノ−4−(メチルチオ)−ブタンアミド、モノヒドロクロリド(CAN 14510−08−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=415.16[M+H]+。
出発物質として、6−ブロモ−2−ピリジンカルボン酸(CAN 21190−87−4)及び(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を調製することができた。MS(EI)353.0(M+H)+。
出発物質として、6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例343 a)及びB−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−ボロン酸(CAN 144432−85−9)を使用し、実施例177 bと同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、401.1179(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 {(S)−3−メチル−1−[(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−メチル]−ブチル}−アミド
DMF(25.6mL)及びCCl4(6.4mL)中の6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例14b;231mg、639μmol)の無色の溶液に、アジ化ナトリウム(49.9mg、767μmol)及びトリフェニルホスフィン(352mg、1.34mmol)を加えた。得られた反応混合物を、90℃で4時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水と酢酸エチルに分配し;有機相をブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物、褐色のロウ状の固体を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(110mg、45%)を白色の固体として得た;MS(ESI)387.3(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(107mg、277μmol)を、2−プロパノール(725μl)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を得た。この懸濁液に、トリエチルアミン(56.0mg、77.2μl、554μmol)、1,3−プロパンジチオール(3.00mg、2.8μl、27.7μmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(15.7mg、415μmol)を加えた。得られた反応混合物を、室温で20時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残留物を10%クエン酸溶液(5mL)及び酢酸エチル/ヘプタンの混合物(5mL、1:1)で撹拌した。水層を2N NaOHでpH=12にし、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(32mg、32%)を無色の粘性油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた;MS(ESI)361.3(M+H)+。
THF(555μl)中の6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−アミノメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(30mg、83.2μmol)の無色の溶液に、7−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−アミン(CAN 10199−91−4、19.9mg、100μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて還流温度で2時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水(20mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し;そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。黒色の、固体の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(塩基性のシリカゲル、10g、ジクロロメタンとヘプタンの1:1混合物中の0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(25mg、57%)を褐色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、524.2609(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メタンスルホニル−プロピル)−アミド
(S)−N−(1−アミノ−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド(10mg、24.1μmol;実施例342)を、ジクロロメタン(200μL)に溶解した。黄色の溶液を0℃に冷却した。3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(8.33mg、48.3μmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1日間撹拌し、氷水/飽和NaHCO3溶液(20mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(30mL)で抽出した。抽出物を氷水/ブライン(20mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(30mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の固体を得、これを分取tlc(シリカゲル、EtOAc、ジクロロメタン/EtOAc 1:1で溶離)により精製して、標記化合物(11mg、37%)を白色の油状物として得た。MS(EI):m/e=447.4[M+H]+。
5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(2g、8.46mmol;CAN 959958−25−9)、2−メチルプロパン−1−チオール(915mg、1.1mL、10.2mmol)及び炭酸セシウム(6.89g、21.1mmol)を、DMSO(100mL)に懸濁した。反応混合物を150℃に加熱し、1日間撹拌し、そして氷水/1N HCl(100mL)に注いだ。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(2.49g、51%)を橙色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。MS(EI):m/e=288.4[M−H]−。
5−ブロモ−6−(イソブチルチオ)ピコリン酸(500mg、1.72mmol)を、メタノール(5mL)に溶解して、黄色の溶液を得た。硫酸(169mg、92.3μL、1.72mmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱し、そして1日撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水/ブライン(25mL)に注いだ。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出し、そして氷水/ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の油状物として得た。油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、ヘプタン中の0%〜15% EtOAc)により精製して、標記生成物(205mg、39%)を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=306.3[M+H]+。
出発物質として、メチル 5−ブロモ−6−(イソブチルチオ)ピコリナートを使用し、実施例5 a)に記載した手順と同様にして標記化合物を調製した。MS(EI):m/e=252.4[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルチオ)ピコリン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=364.5[M+H]+。
6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例343 a)及びB−(3−フルオロフェニル)−ボロン酸(CAN 768−35−4)を使用し、実施例177 bと同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)99%、367.1571(M+H)+。
6−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド(実施例343 a)及びB−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−ボロン酸(CAN 182344−23−6)を使用し、実施例177 bと同様にして標記化合物を調製することができた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、435.1442(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(3−メタンスルホニル−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−メチル−4−(メチルスルホニル)−2−ブタンアミン(CAN 1250515−16−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)95%、381.1843(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びα,α,5−トリメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1155530−59−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)94%、372.1743(M+H)+。
メチル5−ブロモ−6−(イソブチルチオ)ピコリナート(30mg、98.6μmol、実施例346b)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。3−クロロベンゾペルオキソ酸(34.0mg、197μmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1日間撹拌し、氷水(20mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。抽出物を10%Na2O3S2水溶液(15mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(30mL)で逆抽出した。合わせた有機層を10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た。シリカゲル(3g、ヘプタン/EtOAc 1:1)で濾過して、標記化合物(19mg、70%)を白色の油状物として得た。MS(EI):m/e=338.3[M+H]+。
出発物質として、メチル 5−ブロモ−6−(イソブチルスルホニル)ピコリナートを使用し、実施例5 a)に記載した手順と同様にして標記化合物を調製した。MS(EI):m/e=284.3[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド塩酸塩(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=395.5[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例351 b)及び(S)−2−シクロプロピル−1−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例38 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=433.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメチルオキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69b)及びα,α,5−トリメチル−2−チアゾールメタンアミン(CAN 1155530−59−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、422.4588(M+H)+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び3−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)ブタン−1−アミン(実施例321 a)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン、エタノール及び2−プロパノールの混合物を用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。MS(EI):m/e=432.5[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び3−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)ブタン−1−アミン(実施例321 a)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン、エタノール及び2−プロパノールの混合物を用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。MS(EI):m/e=432.5[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸(実施例274 a)及び2−(トリメチルシリルオキシ)エタンアミン(CAN 5804−92−2)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=390.5[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(+)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
エタノール(10mL)中の1−シクロプロピル−プロパン−2−オン(CAN 4160−75−2;1.0g、10.2mmol)及びアンモニア水(水中25%、10mL) の溶液に、塩化アンモニウム(1.63g、30.6mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。これに、シアン化カリウム(1g、15.30mmol)を少量ずつ加え、そして反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。氷水(50mL)を加え、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を氷水で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(0.8g、62.99%)を黄色の油状物として得た;NMR (400 MHz, DMSO) δ = 2.52 (bds, 2H); 1.6-1.5 (m, 1H); 1.49-1.4 (m, 1H); 1.39 (S, 3H); 0.85-0.75 (m, 1H); 0.49-0.44 (m, 2H); 0.16-0.14 (m, 2H)。
ジクロロメタン(20mL)中の2−アミノ−3−シクロプロピル−2−メチル−プロピオニトリル(1.0g、6.4mmol)及びトリエチルアミン(3.36mL、19.8mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN 24424−99−5、2.38mL、9.47mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間撹拌した。有機相を氷水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、1:9 酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物(1.2g、66%)を明黄色の液体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)83%、225.14(M+H)。
重炭酸ナトリウム(247.52mg、2.94mmol)を、水(2mL)に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩(204.747mg、2.94mmol)を加えた。エタノール(10mL)中の(1−シアノ−2−シクロプロピル−1−メチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(600mg、2.69mmol)の溶液を、それに加え、そして得られた反応混合物を80℃で12時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル(20mL)で溶解し、そして次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、25g、3:7 酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物(450mg、66%)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、258.4(M+H)。
無水酢酸(10mL)中の[2−シクロプロピル−1−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg、1.16mmol)の溶液を、120℃に加熱し、そして4時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶離する)により精製して、標記化合物(0.2g;61%)を無色の粘着性液体として得た;LC−MS(UVピーク面積、ESI)90%、282.2(M+H)。
メタノール(5mL)中の2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.7mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4N、0.87mL、3.5mmol)を加え、そして反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次に、水(20mL)を加えた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、そして2M水酸化ナトリウム溶液でpH=9〜10に調整した。次に、それを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た(0.1g、78%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)80%、182.0(M+H)。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例357 e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/10%2−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、397.2230(M+H)+、α20 D(MeOH)=+25.7°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(−)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例357e)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/10% 2−プロパノールを用いたReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、397.2244(M+H)+、α20 D(MeOH)=−22.3°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルアミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及びtert−ブチルアミン(CAN 75−64−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=340.5[M+H]+。
2−{[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例351 b)及び2−アミノ−2−エチル−ブタン酸エチルエステル(CAN 189631−96−7)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=425.4[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例351 b)及び(2S)−2−アミノ−N,4,4−トリメチル−ペンタンアミド(CAN 1160161−70−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=424.6[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び(3S)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−フラノン(CAN 2185−02−6)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、317.1500(M+H)+。
N’−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−N−シクロプロピルメチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び1−(シクロプロピルメチル)−ヒドラジンカルボン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(CAN 1314973−05−1)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、402.2375(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例351 b)及び(2S)−2−アミノ−N,3,3−トリメチル−ブタンアミド(CAN 89226−12−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=410.6[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例351 b)及び(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(CAN 336105−46−5)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=442.4[M+H]+。
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステル
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びL−ロイシン 1,1−ジメチルエチルエステル塩酸塩(1:1)(CAN 2748−02−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.7%、403.2599(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例351 b)及び2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブチルアミド(実施例70 b)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=410.21[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びtert−ブチルアミン(CAN 75−64−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=289.4[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルアミド
出発物質として、2−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸(実施例166 b)及びtert−ブチルアミン(CAN 75−64−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=319.4[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び(3−メチルオキセタン−3−イル)−アミン(CAN 874473−14−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及び3−アミノテトラヒドロ−2H−1,3−オキサジン−2−オン(CAN 54924−47−9)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)98.7%、332.1612(M+H)+。
5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(5g、21.1mmol;CAN 959958−25−9)を、DMSO(100mL)に溶解して、無色の溶液を得た。この溶液に、水酸化カリウム(4.75g、84.6mmol)を加えた。反応混合物は白色の懸濁液に変化し、これを15分間撹拌した。次に、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(2.41g、1.92mL、21.1mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1日間撹拌し、氷水/1N HCl(200mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×400mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(200mL)で洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物(6.9g、定量)を橙色の固体として得た。MS(EI):m/e=312.3[M−H]−。
5−ブロモ−6−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピコリン酸(2g、6.37mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(952mg、6.43mmol)、炭酸セシウム(6.22g、19.1mmol)及びパラジウム(II)アセタート(28.6mg、127μmol)を、トルエン(55mL)及び水(6.11mL)にアルゴン雰囲気下で懸濁した。ブチル−1−アダマンチルホスフィン(68.5mg、191μmol)を加え、反応混合物を120℃に1日加熱し、氷水/1N HCl(150mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そいて真空下で濃縮して、標記化合物(1.38g、79%)を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=276.2[M+H]+。
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピコリン酸及び(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687−51−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=388.4[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピコリン酸(実施例372 b)及びα,α,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1153831−97−0)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=399.5[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42 a)及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド(CAN 1100749−41−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/20% 2−プロパノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)97.7%、330.1804(M+H)+、α20 D(MeOH)=+43.3°。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸((−)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメチルオキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例42a)及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド(CAN 1100749−41−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/20% 2−プロパノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、330.1806(M+H)+;α20 D(MeOH)=−40.1°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメチルオキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド(CAN 1100749−41−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/40% エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、381.1739(M+H)+、α20 D(MeOH)=+35.0°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸((−)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメチルオキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69b)及びα−アミノ−シクロプロパンアセトアミド(CAN 1100749−41−4)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン/40% エタノールを用いたChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、381.1734(M+H)+、α20 D(MeOH)=−23.5°。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド
出発物質として、6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例69 b)及び1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(CAN 112738−68−8)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=392.4[M+H]+。
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(実施例258、42mg、117μmol)を、THF(2mL)に溶解した。水(0.66mL)及び水酸化リチウム一水和物(14.8mg、352μmol)の添加後、混合物を加熱し、そして還流温度で3時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水(7mL)を加え、そして混合物を1N HClで酸性化した。次に、混合物を酢酸エチル(14及び7mL)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(36mg、定量)を白色の固体として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、345.1814(M+H)+。
DMF(3mL)中の(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(100mg、0.29mmol)の溶液に、TBTU(103mg、0.319mmol)、DIEA(249μL、1.45mmol)、そして最後に1−アミノ−3−ピロリジノール(CAN 887591−10−8、30mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中の0%〜20%メタノール)により精製して、標記化合物、生成物のエピマー混合物、(90mg、72%)を白色の泡状物として得た;LC−MS(UVピーク面積/ESI)96%、429.2493(M+H)+。
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/20% エタノールを用いた実施例379 bのChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、429.2495(M+H)+、α20 D(MeOH)=+54.4°。
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
標記化合物を、溶離剤としてヘプタン/20%エタノールを用いた実施例379 bのChiralpak ADのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、429.2503(M+H)+、α20 D(MeOH)=−50.2°。
(+)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
出発物質として、5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例351 b)及びα−シクロプロピル−α,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1155536−64−3)を使用し、実施例1と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=433.4[M+H]+。
標記化合物を、実施例381 a)のキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。MS(EI):m/e=433.4[M+H]+。
(−)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸[1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド
標記化合物を、実施例381 a)のキラルクロマトグラフィーにより単離した。(−)−エナンチオマーを単離した。MS(EI):m/e=433.4[M+H]+。
薬理学試験
式Iの化合物の活性を決定するために下記の試験を行った:
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4;CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能活性はKiとして、非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μlの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μlの検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μMルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、下記のように計算される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(但し、P=Ru730−B730/Ru645−B645であり、式中、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmでのバッファーコントロールである)。cAMP含量は、10μM〜0.13nMのcAMPの標準曲線の関数から決定する。
PathHunter(商標)β−アレスチンCHO−K1 CNR1細胞株(catalog number #93-0200C2)及びβ−アレスチンCHO−K1 CNR2細胞株(catalog number #93-0706C2)は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼEAフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色、透明底)の20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)中、7500個(CNR1)及び10000個(CNR2)の細胞を含有するように播種した。37℃(5% CO2、95%相対湿度)で一晩インキュベートした後、5μlの試験化合物を加え(1%の最終DMSO濃度)、インキュベートを30℃で90分間続けた。次に、検出試薬(12μl)を加え、インキュベートを室温で60分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
R1は、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニルヒドロキシアルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシ、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、3−アルコキシ−アゼチジニル、テトラヒドロピラニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロチオピラニル1,1−ジオキシド、1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−4−イル、ピペリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ピリジニルアルコキシ、アルキルオキセタニルアルコキシ、ヒドロキシルハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル又は(ハロ)(ハロアルキル)フェニルであり;
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、1H−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、1,1−ジオキシド−2−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシオキセタニル、アルキルスルホニル、オキセタニル、6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、3,3−ジフルオロ−2−オキソ−アゼチジニル、オキソ−アゼチジニル又はオキソ−ピロリジニルであるか;
又はR1及びR2は、これらが結合している環と一緒になって、テトラヒドロキノリニル又はアルキルテトラヒドロキノリニルを形成し;
R3及びR4の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−(CR5R6)m(CR7R8)n−R9であるか;
又はR3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、チオモルホリニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル又は1−ヒドロキシアルキルピロリジニルを形成し;
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ピリダジニル、ハロフェニル、ピリミジニル、アルキルスルファニルアルキル及びアルキルスルホニルアルキルから独立して選択されるか;
又はR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルを形成し;
R7及びR8は、水素、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され;
R9は、アルキル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル[1,2,4]オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、[1,3,4]オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル[1,2,4]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、アルコキシピリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニル、イソオキサゾリル、アゼチジン−カルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル−アルキルアミノカルボニル、ハロアゼチジニルカルボニル、アルキルオキソピロリジニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェニルアミノ、アミノ[1,2,4]オキサジアゾリル、4−アルキル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル、ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、アルキルスルホニル、アルキル[1,2,4]チアゾリル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、オキソテトラヒドロフラニル、(シクロアルキルアルキル)(アルコキシカルボニル)アミノ、2−オキソ−[1,3]オキサジナニル、ハロアルキル又はヒドロキシピロリジニルアミノカルボニルであり;
mは、0又は1であり;そして
nは、0、1又は2である]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。 - R1が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ピリジニルアルコキシ、ヒドロキシハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルファニル又はアルキルスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、アルコキシフェニル、ハロフェニルオキシ、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ヒドロキシハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルファニル又はアルキルスルホニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルハロアルキルオキシ、ハロフェニルヒドロキシアルキル、アルキルスルファニル又はアルキルスルホニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルメトキシ、クロロフェニル、フルオロフェニルメチル、フルオロクロロフェニル、テトラヒドロピラニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、ペンタフルオロプロピルオキシ、トリフルオロヒドロキシブチルオキシ、フルオロフェニルヒドロキシメチル、ブチルスルファニル又はブチルスルホニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、1H−ピラゾリル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、オキソピロリジニル、ハロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、1,1−ジオキシド−2−イソチオアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシオキセタニル又は6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルアミノ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ハロピロリジニル、ハロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、シクロアルキルアミノ又は6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビス(トリフルオロエチル)アミノ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルアミノ又は6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が、これらが結合している環と一緒になって、ジメチルテトラヒドロキノリニルを形成する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル及びピリダジニルから独立して選択されるか、又はR5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、テトラヒドロピラニル又はシクロプロピルを形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R7及びR8が、水素及びメチルから独立して選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル[1,2,4]オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、[1,3,4]オキサジアゾリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキル[1,2,4]チアジアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アルキルテトラヒドロピラニル、アルキルイソオキサゾリル、アミノカルボニル、モルホリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ピペリジニル、ハロアゼチジニルカルボニル、ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル又はアルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル[1,2,4]オキサジアゾリル、チアゾリル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、アルコキシアルコキシ、ピペリジニル、シアノ、ピリジニル、ハロアゼチジニルカルボニル、ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、アルコキシカルボニル又はアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、ヒドロキシル、メチル[1,2,4]オキサジアゾリル、チアゾリル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、メトキシメトキシ、ピペリジニル、シアノ、ピリジニル、ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、N−メチル−N−エチルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル又はメチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物:
メチル 2−(6−(3−クロロフェニル)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
メチル 2−(6−(2−クロロフェニル)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
メチル 2−メチル−2−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド)プロパノアート;
メチル 2−(5−シクロプロピル−6−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
メチル 2−(6−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−5−メチルピコリンアミド)−2−メチルプロパノアート;
2−[(6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド;
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 フェニルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピリジン−2−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド;
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
[5−メチル−6−(ピペリジン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アミド
(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
(5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
[6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1,1−ジオキシド−1,2−イソチアゾリジン−2−イル)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
2−[(6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロヘキシル−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−オキサゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸 ((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
7,7−ジメチル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [2−(2−メトキシ−エトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−エチル]−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
N−(1−アミノ−2,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
N−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロブチル)ピコリンアミド;
(S)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
(R)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
(R)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル)ピコリンアミド;
5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
N−(1−アミノ−2,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
N−(1−アミノ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (4−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−((S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−((S)−4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−((S)−4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
N−((S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−N−(1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロブチル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−(シクロプロピル(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(S)−6−(3−クロロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−クロロフェニル)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−N−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−フェニルピコリンアミド;
(S)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−フェニルピコリンアミド;
5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−((S)−3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸;
(S)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−フルオロフェニル)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド;
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−6−(3−メトキシフェニル)ピコリンアミド;
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド;
(R)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−({5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
2−エチル−2−{[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−シアノ−メチル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−シアノ−シクロプロピル−メチル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
2−エチル−2−{[6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸エチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル;
6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ジメチルカルバモイル−1−エチル−プロピル)−アミド;
2−[(5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル;
6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ヒドロキシメチル−1,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(エチル−メチル−カルバモイル)−プロピル]−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−ブロモ−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−5−オキソ−ピロリジン−3−イル)−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−ヒドラジド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−チアゾール−2−イル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (2,2−ジメチル−1−チアゾール−2−イル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−ヒドラジド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−メチル−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−アミド;
2−[(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸エチルエステル;
5−シクロプロピル−6−((R)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−((R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリジン−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−((S)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−カルバモイル−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−アミド;
6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−イソブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド、
6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−3−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
(S)−2−{[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸;
2−{[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチルスルファニル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 {(S)−3−メチル−1−[(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−メチル]−ブチル}−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メタンスルホニル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−イソブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メタンスルホニル−1,1−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸エチルエステル;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド;
N’−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−N−シクロプロピルメチル−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸 tert−ブチルエステル:
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルカルバモイル)−エチル]−アミド;
(−)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルカルバモイル)−エチル]−アミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;及び
(−)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド。 - 下記から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物:
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ピペリジン−1−イルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 (1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロペンチル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3−メチル−1−チアゾール−2−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−メチル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピルアミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
(S)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピコリンアミド;
N−((S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピコリンアミド;
(+)−5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(SR)−シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)−2−エチルブタン酸;
(S)−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ピコリンアミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2−シクロプロピル−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−ジメチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド;
2−{[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
2−エチル−2−{[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
(S)−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ブチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((−)−1−シアノ−3−メチル−ブチル)−アミド;
(S)−3−シクロプロピル−2−[(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−ヒドロキシメチル−1,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−エチル−1−(エチル−メチル−カルバモイル)−プロピル]−アミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−ヒドロキシメチル−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−3,3−ジメチル−1−メチルカルバモイル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−((R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−エチル−プロピル]−アミド;
6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−エチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (3−メチル−1−ピリジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−カルバモイル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 {(S)−3−メチル−1−[(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−メチル]−ブチル}−アミド;
5−シクロプロピル−6−イソブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−メチル−1−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((R)−3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(+)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [(−)−2−シクロプロピル−1−メチル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 ((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 ((+)−カルバモイル−シクロプロピル−メチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;及び
(+)−5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸 [1−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミド。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項17に記載の方法に従って製造される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための方法であって、請求項1〜16のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504823A (ja) * | 2015-12-09 | 2019-02-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | カンナビノイド受容体2アゴニストとしてのフェニル誘導体 |
JP2021528373A (ja) * | 2018-06-27 | 2021-10-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | カンナビノイド受容体2の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物 |
JP2021529157A (ja) * | 2018-06-27 | 2021-10-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 医療に有用な新規化合物 |
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---|---|---|---|---|
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MX2022011813A (es) * | 2020-03-23 | 2022-11-14 | Praxis Prec Medicines Inc | Inhibidores de kcnt1 y metodos de uso. |
WO2022053651A2 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Precirix N.V. | Antibody fragment against fap |
US11773088B2 (en) | 2020-11-02 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | KCNT1 inhibitors and methods of use |
WO2022272062A1 (en) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Reservoir Neuroscience, Inc. | Ep2 antagonist compounds |
WO2023169984A1 (en) * | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
WO2023203135A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Precirix N.V. | Improved radiolabelled antibody |
WO2023213801A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Precirix N.V. | Pre-targeting |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04217959A (ja) * | 1990-03-16 | 1992-08-07 | Shell Internatl Res Maatschappij Bv | 除草性カルボキシアミド誘導体 |
JPH04290805A (ja) * | 1990-11-28 | 1992-10-15 | Shell Internatl Res Maatschappij Bv | 除草性カルボキシアミド誘導体 |
GB2277930A (en) * | 1993-05-11 | 1994-11-16 | Shell Int Research | Herbicidal picolinamide derivatives |
JPH07507267A (ja) * | 1991-11-19 | 1995-08-10 | ダンレナ・ピーテイワイ・リミテツド | 殺節足動物性および殺線虫性スルホネート類 |
WO2003084930A1 (fr) * | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Sanofi-Synthelabo | Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP2008534648A (ja) * | 2005-04-06 | 2008-08-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Cb1逆アゴニストとしてのピリジン−3−カルボキサミド誘導体 |
JP2010505788A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Cb2受容体調節因子としてのピラジン−2−カルボキサミド誘導体 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW204343B (ja) * | 1991-05-31 | 1993-04-21 | Sumitomo Pharmaceutics Co Ltd | |
US7271266B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-09-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
WO2004014844A2 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
GB0222493D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2005079802A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Merck & Co., Inc. | Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
WO2006009134A1 (ja) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Mitsui Chemicals, Inc. | ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤 |
EP1879881A2 (en) | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
WO2007011760A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of mitotic kinesin |
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CN101516839A (zh) * | 2006-09-25 | 2009-08-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 调节cb2受体的化合物 |
EP2132177B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
SE535157C2 (sv) * | 2010-07-14 | 2012-05-02 | Fairchild Semiconductor | Konduktivitetsmodulering i en bipolär transistor i kiselkarbid |
WO2012031817A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Determination of abca1 protein levels in cells |
US9321727B2 (en) * | 2011-06-10 | 2016-04-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04217959A (ja) * | 1990-03-16 | 1992-08-07 | Shell Internatl Res Maatschappij Bv | 除草性カルボキシアミド誘導体 |
JPH04290805A (ja) * | 1990-11-28 | 1992-10-15 | Shell Internatl Res Maatschappij Bv | 除草性カルボキシアミド誘導体 |
JPH07507267A (ja) * | 1991-11-19 | 1995-08-10 | ダンレナ・ピーテイワイ・リミテツド | 殺節足動物性および殺線虫性スルホネート類 |
GB2277930A (en) * | 1993-05-11 | 1994-11-16 | Shell Int Research | Herbicidal picolinamide derivatives |
WO2003084930A1 (fr) * | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Sanofi-Synthelabo | Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP2008534648A (ja) * | 2005-04-06 | 2008-08-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Cb1逆アゴニストとしてのピリジン−3−カルボキサミド誘導体 |
JP2010505788A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Cb2受容体調節因子としてのピラジン−2−カルボキサミド誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6016002111; J. Comb. Chem. 10(2), 2008, pp.195-203 * |
JPN6016002113; 新実験化学講座14 有機化合物の合成と反応II , 19771220, 第1136〜1141頁, 丸善株式会社 * |
JPN6016002116; Bioorganic & Medicinal Chemistry 19, 2011, pp.939-950 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504823A (ja) * | 2015-12-09 | 2019-02-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | カンナビノイド受容体2アゴニストとしてのフェニル誘導体 |
JP2022003066A (ja) * | 2015-12-09 | 2022-01-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | カンナビノイド受容体2アゴニストとしてのフェニル誘導体 |
JP2021528373A (ja) * | 2018-06-27 | 2021-10-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | カンナビノイド受容体2の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物 |
JP2021529157A (ja) * | 2018-06-27 | 2021-10-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 医療に有用な新規化合物 |
JP7445610B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-03-07 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 医療に有用な新規化合物 |
JP7454512B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-03-22 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 優先的カンナビノイド2アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体 |
JP7478672B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-05-07 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | カンナビノイド受容体2の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物 |
JP2021531308A (ja) * | 2018-07-26 | 2021-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 腎障害の処置で使用するための化合物 |
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