ES2588327T9 - Piridin-2-amidas útiles como agonistas de CB2 - Google Patents

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Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Piridin-2-amidas utiles como agonistas de CB2
La presente invencion se refiere a compuestos organicos utiles para la terapia y/o profilaxis de un mamlfero y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor de canabinoides 2. El compuesto de la formula (I) es especialmente util para el tratamiento o profilaxis de p.ej. el dolor, en particular el dolor cronico, la aterosclerosis, la regulacion de la masa osea, la inflamacion, la isquemia, la lesion de reperfusion, la fibrosis sistemica, la fibrosis hepatica, la fibrosis pulmonar, la fibrosis renal, la nefropatla cronica por injerto ajeno, el fallo cardlaco congestivo, el infarto de miocardio, la esclerosis sistemica, la glomerulonefropatla, la lesion termica, las quemaduras, las cicatrices hipertroficas, los queloides, la fiebre (pirexia) por gingivitis, la cirrosis hepatica o los tumores.
Los receptores de canabinoides son un grupo de grupo de receptores de membrana que pertenecen al grupo superior de receptores asociados a la protelna G. Actualmente se conocen dos subtipos, llamados receptor de canabinoides 1 (CB1) y receptor de canabinoides 2 (CB2). El receptor de CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, amlgdala del cerebelo, hipocampo) y en menor grado en la periferia. El receptor de CB2, que esta codificado por el gen CNR2, se expresa principalmente en la periferia, en celulas del sistema inmune, por ejemplo macrofagos y celulas T (Ashton, J.C. y col., Curr. Neuropharmacol. 5(2), 73-80, 2007; Miller, A.M. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 299-308, 2008; Centonze, D. y col., Curr. Pharm. Des. 14(23), 2370-42, 2008) y en el sistema gastrointestinal (Wright, K.L. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 263-70, 2008). El receptor de CB2 esta tambien ampliamente distribuido en el cerebro, donde se localiza primariamente en las microglias y no en las neuronas (Cabral, G.A. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 240-51, 2008).
El interes por los agonistas del receptor de CB2 ha experimentado un aumento constante durante la ultima decada (actualmente 30-40 solicitudes de patente/ano) debido al hecho de que varios de los compuestos anteriores han demostrado tener efectos beneficiosos en los modelos precllnicos de un gran numero de enfermedades humanas, incluido el dolor cronico (Beltramo, M., Mini Rev. Med. Chem. 9(1), 11-25, 2009), la aterosclerosis (Mach, F. y col., J. Neuroendocrinol. 20 supl. 1, 53-7, 2008), la regulacion de la masa osea (Bab, I. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 1828, 2008), la neuroinflamacion (Cabral, G.A. y col., J. Leukoc. Biol. 78(6), 1192-7, 2005), la lesion de isquemia/reperfusion (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 252-62, 2008), la fibrosis sistemica (Akhmetshina, A. y col., Arthritis Rheum. 60(4), 1129-36, 2009; Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009), la fibrosis hepatica (Julien, B. y col., Gastroenterology 128(3), 742-55, 2005,; Munoz-Luque, J. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 324(2), 475-83, 2008).
La lesion de isquemia/reperfusion (I/R) es la principal causa de deterioro de tejido que se produce en estado patologicos tales como la apoplejla, el infarto de miocardio, el "bypass" cardiopulmonar y otras acciones quirurgicas vasculares y el trasplante de organos, as! como el mecanismo principal de lesiones de organos finales, que complican el curso del choque circulatorio en varias etiologlas. Todos estos estados patologicos se caracterizan por una interrupcion del riego sangulneo normal, que se traduce en una oxigenacion insuficiente del tejido. Sin embargo, la ausencia de oxlgeno y nutriente de la sangre genera un estado patologico en el que el restablecimiento de la circulacion se traduce en un mayor deterioro del tejido. El dano de la lesion de reperfusion se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos danados. Los leucocitos, transportados a la zona por la sangre recien aportada, liberan un gran numero de factores inflamatorios, por ejemplo interleucinas, as! como radicales libres como respuesta a la lesion del tejido. El riesgo sangulneo restablecido introduce de nuevo el oxlgeno dentro de las celulas, que dana las protelnas celulares, el DNA y la membrana plasmatica.
El preacondicionado isquemico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades protectoras endogenas del organismo contra la lesion resultante de la isquemia y la reperfusion. Describe el fenomeno intrigante, en el que la isquemia y reperfusion transitoria no letal de un organo o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesion "letal" por isquemia y reperfusion de un organo o tejido remotos. El verdadero mecanismo, por el que la isquemia y reperfusion transitorias de un organo o tejido confiere protection, es actualmente desconocido, aunque se han propuesto diversas hipotesis.
La hipotesis humoral propone que la sustancia endogena (por ejemplo la adenosina, bradiquinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, angiotensina I o algunas mas como factores humorales todavla sin identificar) generada en el organo o tejido remoto entra en el torrente circulatorio y activa su correspondiente receptor en el tejido diana y, de este modo, desencadena varios mecanismos intracelulares de cardioproteccion, que participan en el preacondicionamiento isquemico.
Los datos recientes indican que los endocanabinnoides y sus receptores, en particular el CB2, podrlan participar en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesion de reperfusion regulando la respuesta inflamatoria en sentido decreciente (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 252-62, 2008). Los estudios reciente empleando como herramienta los agonistas del CB2 han demostrado especlficamente la eficacia de este concepto para reducir la lesion I/R en el corazon (Defer, N. y col., Faseb J. 23(7), 2120-30, 2009), en el cerebro (Zhang, M. y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 27(7), 1387-96, 2007), el hlgado (Batkai, S. y col., Faseb J. 21(8), 1788-800, 2007) y los rinones
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(Feizi, A. y col., Exp. Toxicol. Pathol. 60(4-5), 405-10, 2008).
Ademas, en los ultimos anos, el creciente volumen de la bibliografla tecnica indica que el CB2 puede ser tambien interesante en los planteamientos subcronico y cronico. La regulacion especlfica en sentido creciente del CB1 y CB2 se ha asociado en modelos animales de enfermedades cronicas con la fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009; Yang, Y.Y. y col., Liver Int. 29(5), 678-85, 2009) con expresion relevante del CB2 en los miofibroblastos, las celulas que causan la progresion de la fibrosis.
La activacion del receptor de CB2 con un antagonista selectivo del CB2 ha demostrado de hecho que ejerce un efecto antifibrotico en la esclerosis sistemica difusa (Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 10506, 2009) y el receptor del CB2 ha surgido como diana crltica en la fibrosis dermica experimental (Akhmetshina, A. y col., Arthritis Rheum. 60(4), 1129-36, 2009) y en la patofisiologla hepatica, incluida la fibrogenesis asociada a las enfermedades hepaticas cronicas (Lotersztajn, S. y col., Gastroenterol. Clin. Biol. 31(3), 255-8, 2007; Mallat, A. y col., Expert Opin. Ther. Targets 11(3), 403-9, 2007; Lotersztajn, S. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 286-9, 2008).
Los compuestos de la invencion se fijan sobre y modulan el receptor de CB2 pero tienen menos actividad sobre el receptor de CB1.
En la presente descripcion, el termino "alquilo", solo o en combinacion con otros grupos, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 atomos de carbono, en especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 atomos de carbono y de modo mas especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 atomos de carbono. Lo ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, los isomeros del pentilo, los isomeros del hexilo, los isomeros del heptilo y los isomeros del octilo, en especial el metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo, de modo mas especial el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo y isopentilo.
El termino "cicloalquilo", solo o en combinacion con otros grupos, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono y en especial un anillo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Son cicloalquilos particulares el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo son ejemplos particulares.
El termino "alcoxi", solo o en combinacion con otros grupos, significa un grupo de la formula alquil-O-, en la que el termino "alquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, en especial el metoxi y etoxi.
Los terminos "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi", solo o en combinacion con otros grupos, significan un grupo de la formula cicloalquil-O-, en la que el termino "cicloalquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo el ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
El termino "feniloxi", solo o en combinacion con otros grupos, significa un grupo fenil-O-.
El termino "oxi", solo o en combinacion con otros grupos, significa el grupo -O-.
Los terminos "halogeno" o "halo", solos o en combinacion con otros grupos, significa fluor, cloro, bromo o yodo, en especial fluor, cloro o bromo, mas en particular fluor y cloro. El termino "halo", en combinacion con otro grupo, indica la sustitucion de dicho grupo por lo menos por un halogeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halogeno, en especial sustituido de una a tres veces por halogeno.
Los terminos "haloalquilo", "halocicloalquilo" y "haloalcoxi", solos o en combinacion con otros grupos, indican un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo y un grupo alcoxi, respectivamente, sustituidos por lo menos por un halogeno, en especial sustituidos de una a cinco veces por halogeno, en particular sustituidos de una a tres veces por halogeno. Son "haloalquilos" particulares el trifluormetilo, trifluoretilo y trifluorpropilo. Un "haloalcoxi" particular es el trifluoretoxi.
Los terminos "halofenilo", "halopirrolidinilo", "halopiridinilo" y "haloazetidinilo", solos o en combinacion con otros grupos, indican un grupo fenilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piridinilo y un grupo azetidinilo, respectivamente, sustituidos por lo menos por un halogeno, en especial sustituidos de una a tres veces por halogeno. Son "halofenilos" particulares el clorofenilo, fluorfenilo, diclorofenilo y clorofluorfenilo. Es un "halopirrolidinilo" particular el difluorpirrolidinilo. Es un "haloazetidinilo" particular el difluorazetidinilo.
Los terminos "hidroxilo" o "hidroxi", solos o en combinacion con otros grupos, significan el grupo -OH.
El termino "carbonilo", solo o en combinacion con otros grupos, significa el grupo -C(O)-.
El termino "carboxi" o "carboxilo", solo o en combinacion con otros grupos, significa el grupo -COOH.
El termino "amino", solo o en combinacion con otros grupos, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino
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El termino "sulfonilo", solo o en combinacion, significa el grupo -SO2-.
El termino "sulfanilo", solo o en combinacion, significa el grupo -SO-.
El termino "sales farmaceuticamente aceptables" indica aquellas sales que conservan la eficacia biologica y las propiedades de las bases libres o de los acidos libres, que no son indeseables en sentido biologico ni en ningun otro sentido. Las sales se forman con acidos inorganicos, por ejemplo el acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, en especial el acido clorhldrico, o con acidos organicos, por ejemplo con acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicllico, N-acetilcistelna. Ademas, estas sales pueden obtenerse por adicion de una base inorganica o una base organica a un acido libre. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas clclicas y las resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina. Los compuestos de la formula (I) pueden presentarse tambien en forma de iones bipolares (zwitteriones). Las sales farmaceuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la formula (I) son las sales del acido clorhldrico, del acido bromhldrico, del acido sulfurico, del acido fosforico y del acido metanosulfonico.
Si uno de los materiales de partida o de los compuestos de la formula (I) contiene uno o varios grupos, que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces se podran introducir grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 3a ed., 1999, Wiley, Nueva York) antes de realizar el paso crltico, para dicha introduction se aplican metodos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la slntesis, aplicando metodos estandar descritos en la bibliografla tecnica. Son ejemplos de grupos protectores el terc- butoxicarbonilo (Boc), el carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), el carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), el carbobenciloxi (Cbz) y el p-metoxibenciloxi-carbonilo (Moz).
El compuestos de la formula (I) puede contener varios centros asimetricos y puede estar presentes en forma de enantiomeros opticamente puros, mezclas de enantiomeros, por ejemplo racematos, diastereoisomeros opticamente puros, mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomericos o mezclas de racematos diastereoisomericos.
El termino "atomo de carbono asimetrico" indica un atomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes distintos. Segun la convention de Cahn-Ingold-Prelog, el atomo de carbono asimetrico puede tener una configuration "R" o "S".
Los compuestos de la invention se seleccionan entre:
2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamido)propanoato de metilo;
ester metllico del acido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionico;
ester metllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil- propionico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- carboxllico;
ester metllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pi rrolidin-1 -il-piridin-2-il)-(1, 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (6-ciclopropilmetoxi-5-pi rrolidin-1 -il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona; piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclohexil-pi ridin-2-carboxflico; [5-Metil-6-(piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona;
ester metllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona;
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[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pi ridin-2- carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico;
(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamidadel acido 6-(tetrahidro-pi ran-4-il)-pi ridi n-2-carboxllico; (5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamidadel acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2- carboxllico;
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-pi ridin-2-carboxflico; ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -[1,2,4] oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-1,2-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-piridin-2-il]-( 1, 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopi ran-4-il)-metanona;
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(1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclohexil-pi ridi n-2-carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-
carboxllico;
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-
carboxllico;
ester metllico del acido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxllico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- pi ridi n-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-
carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-
carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico;
[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -[1,2,4] oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilm etoxi-5-trifl uorom eti l-piridin-2-
carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; (2-hidroximetil-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-pi ridin-2-
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carboxllico;
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2- carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2- carboxllico;
(2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidi n-1-il)-pi ridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1-il)-pi ridin-2-carboxllico;
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico; ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxllico; 7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida;
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
(piridin-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metilbutil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
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[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2- carboxllico del acido;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2- carboxllico;
N-(2-Cianopropan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida;
N-(1-Amino-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
N-(1-Amino-2-metil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)picolinamida;
(S)-N-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
(R)-N-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
(R) -5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propan-2-il)picolinamida; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxllico; N-(1-Amino-2,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; N-(1-Amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (4-carbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(S) -5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida;
5-ciclopropil-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
5-ciclopropil-N-((S)-4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
5-ciclopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
N-((S)-1-Amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxllico;
((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2- carboxllico;
5-ciclopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
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((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
carboxllico;
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pi ridin-2- carboxllico;
5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
(S)-N-(1-Amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
5-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-
il)metoxi)picolinamida;
acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico;
(S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida;
(S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida;
(S)-N-(4-Metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
(S)-N-(3,3-Dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida; y
(R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida;
Compuestos particulares adicionales de formula (I) se seleccionan entre
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- carboxllico;
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pi rrolidi n-1-il)-piridin-2-carboxllico;
(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pi rrolidin-1 -il)-pi ridin-2-carboxflico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
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((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropiletil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pi ridin-2- carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2- carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxllico;
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metilbutil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1 -(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida;
(S)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
N-((S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
[(SR)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico; y La divulgacion se refiere ademas en especial a:
Un compuesto de la formula (I), en la que R1 es ciclo-alquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, fenilo, halofenilo, haloalquilfenilo, halofenilalquilo, halofeniloxi, piperidinilsulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, piridinilalcoxi, hidroxihaloalquiloxi, halofenilhidroxialquilo, alquilsulfanilo o alquilsulfonilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R1 es ciclo-alquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, halofenilo, halofenilalquilo, alcoxifenilo, halofeniloxi, piperidinilsulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, hidroxihaloalquiloxi, halofenilhidroxialquilo, alquilsulfanilo o alquilsulfonilo;
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Un compuesto de la formula (I), en la que R1 es ciclo-alquilalcoxi, halofenilo, halofenilalquilo, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, haloalcoxi, hidroxilhaloalquiloxi, halofenilhidroxialquilo, alquilsulfanilo o alquilsulfonilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R1 es ciclopropilmetoxi, clorofenilo, fluorfenilmetilo, fluorclorofenilo, tetrahidropiranilmetoxi, tetrahidrofuranilmetoxi, pentafluorpopiloxi, trifluorhidroxibutiloxi, fluorfenilhidroximetilo, butilsulfanilo o butilsulfonilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxi, haloalquilamino, tetrahidropiranilo, 1 H-pi razolilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, halopirrolidinilo, oxopirrolidinilo, haloazetidinilo, hidroxiazetidinilo, 1, 1 -dioxido-2-isotioazolidinilo, tetrahidrofuranilo, cicloalquilamino, hidroxioxetanilo o 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]-heptilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R2 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, haloalquilamino, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, halopirrolidinilo, haloazetidinilo, tetrahidrofuranilo, cicloalquilamino o 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]heptilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R2 es hidrogeno, metilo, trifluormetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, bis(trifluoretil)amino, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, difluorpirrolidinilo, difluorazetidinilo,
tetrahidrofuranilo o ciclopropilamino o 6-oxa-1-aza-espiro-[3.3]heptilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrogeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluormetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, fluorfenilo y piridazinilo, o R5 y R6 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un ciclobutilo, tetrahidropiranilo o ciclopropilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R9 es hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquil[1,2,4]-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, [1,3,4]oxadiazolilo, cicloalquilo, fenilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, alquil[1,2,4]tiadiazolilo, alquilaminocarbonilo, alquiltetrahidropiranilo, alquilisoxazolilo, aminocarbonilo, morfolinilo, dihidrooxazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicarbonilcicloalquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilcicloalquilo, piperidinilo, haloazetidinilcarbonilo, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilo o alquilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R9 es hidroxilo, carboxilo, alquil[1,2,4]oxadiazolilo, tiazolilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, alcoxialcoxi, piperidinilo, ciano, piridinilo, haloazetidinilcarbonilo, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilo, alcoxicarbonilo o alquilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R9 es hidroxilo, metil[1,2,4]oxadiazolilo, tiazolilo, metilaminocarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, metoximetoxi piperidinilo, ciano, piridinilo, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, N-metil-N-etilamino-carbonilo, difluorazetidinilcarbonilo o metilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que m es el numero 1; y
Un compuesto de la formula (I), en la que n es el numero 0.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) seleccionado entre:
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin- 2-carboxllico;
ester metllico del acido 2-({5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil}-amino)-2-etil- butlrico;
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico;
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
((-)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((-)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
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[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilm etoxi-5-trifl uorometil-pi ridin-2- carboxllico;
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2- carboxllico;
((S)-1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
ester metllico del acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
((S)-3,3-dimetil-1-metil-carbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)- piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1- il)-piridin-2-carboxllico;
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza- espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carboxllico;
((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
ester metllico del acido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butlrico;
ester metllico del acido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butlrico;
((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[(-)-1 -(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
[(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
carboxllico;
[(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((-)-ciano-metil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((-)-1-ciano-3-metilbutil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((+)-ciano-ciclopropilmetil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ester metllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico; ester metllico del acido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico; acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
ester etllico del acido 2-etil-2-{ [6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butlrico;
(dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
ester etllico del acido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico;
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(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxilico;
(1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-pi ran-4-ilmetoxi)-5-trifl uorometil-pi ridin-2-
carboxllico;
ester etllico del acido 2-{[6-ciciopropiimetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-ii)-piridin-2-carbonii]-amino}-2-etii- butlrico;
(1-dimetiicarbamoii-1-etii-propii)-amida del acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-
carboxllico;
ester etllico del acido 2-[(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butmco;
ester etllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butl rico;
ester etllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil- butlrico;
ester metllico del acido (S)-2-[(5-ciciopropii-6-ciciopropiimetoxi-piridin-2-carbonii)-amino]-4-metii-pentanoico;
(1-ciano-3-metil-butil)-amida del acido 6-ci clopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico;
[3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-ciciopropiimetoxi-5-(3,3-difiuoro-azetidin-1-ii)- pi ridi n-2-carboxllico;
(1 -hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
[1-(azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciciopropii-6-ciciopropiimetoxi-piridin-2-carbox^iico;
[1-etii-1-(2-metoxi-etiicarbamoii)-propii]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[1-etii-1-(etii-metii-carbamoii)-propii]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico;
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico;
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico;
[1-(ciciopropiimetii-carbamoii)-1-etii-propii]-amida del acido 5-ciciopropii-6-ciciopropiimetoxi-piridin-2-carbox^iico;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciciopropii-6-ciciopropiimetoxi-piridin-2-carbox^iico;
((S)-3,3-dimetii-1-metiicarbamoii-butii)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1 -etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ci clopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pi ridin-2-carboxllico; ester etllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pi rrolidin-1-il-pi ridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butl rico; (1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; acido 2-[(6-ciciopropiimetoxi-5-pirroiidin-1-ii-piridin-2-carbonii)-amino]-2-etii-but^rico;
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(1,1 -dioxo-tetrahidro-116-tiofen-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
N'-(1, 1 -dioxo-tetrahidro-116-thi- ophen-3-il)-hidrazida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2- carboxllico;
[1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6- (2,2,3,3,3-Pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico;
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil- butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1 -(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridin-2-carboxllico;
((S)-carbamoilfenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
(2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-116-tiofen-3-il)-hidrazida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
[1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ci clopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
[(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidi n-1-il)-piridin-2-carboxflico;
[(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-3-metil-butil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-piridin-2-carboxllico;
ester etllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico;
(1-etil-1-metilcarbamoil- propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2- carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2- carboxllico;
(3-metil-1-piridin-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2- carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-pi ridin-2-carboxflico; [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-pi ridin-2-
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(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2- carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2- carboxllico;
(3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2-carboxflico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
[(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
[(-)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridi n-2-carboxflico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2- carboxllico;
[(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-isobutilsulfanil-pi ridi n-2-carboxllico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-pi ridi n-2-carboxflico; acido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2- carboxllico;
acido (S)-2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico;
acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
[1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico;
(3-metil-1-pirimidin-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidi n-1-il)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metilsulfanil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
{(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5- pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metanosulfonil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-
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[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6- (4-Fluoro-3-trifl uorometil-fenil)-pi ridin-2- carboxllico;
(3-metanosulfonil-1,1-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1 -(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1 -(5-metil-ti azol-2-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-
carboxllico;
((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-
carboxllico;
((S)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-
carboxllico;
[1-etil-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- pi ridi n-2-carboxllico;
[(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- pi ridi n-2-carboxllico;
ferc-butilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
ester etllico del acido del acido 2-{[5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil- butlrico;
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2- carboxllico;
((S)-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
ferc-butil ester del acido N-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-N-ciclopropilmetil-
hidrazmecarboxllico;
((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2- carboxllico;
((S)-2,2,2-trifluoro-1-pi ridi n-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pi ridi n-2- carboxllico;
ester ferc-butllico del acido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico;
ferc-butilamida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
ferc-butilamida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico;
(3-metil-oxetan-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pi ridin-2-carboxflico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pi ridin-2-
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((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico;
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico; y
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico.
La invencion tambien se refiere en particular a un compuesto de formula (I) seleccionado entre:
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-pi ridin- 2-carboxllico;
((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
ester metllico del acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
((S)-3,3-dimetil-1-metil- carbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)- piridin-2-carboxllico;
ester metllico del acido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butlrico;
ester metllico del acido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butlrico;
[(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((-)-1-ciano-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
ester metllico del acido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
(1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
[1 -etil-1 -(etilmetil-carbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
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((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil- butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxllico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-
carboxllico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2- carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-pi ridin-2-carboxflico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-
carboxllico;
[(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
(3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-pi ridi n-2-carboxflico;
[(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico;
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
{(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5- pirrolidin-1-il-pi ridi n-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metilbutil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-pi ridin-2-carboxllico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico;
[1-metil-1 -(5-metil-ti azol-2-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
[(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico;
[(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico;
ferc-butilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
((S)-2,2,2-trifluoro-1-pi ridi n-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pi ridi n-2- carboxllico;
((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; y
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico.
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Los compuestos de la presente invencion pueden obtenerse, por ejemplo, por los procedimientos generales de sintesis descritos a continuacion.
En los esquemas y descripcion que siguen, de R1 a R4 tienen los significados atribuidos previamente a los restos de R1 a R4 a menos que se indique otra cosa.
Los agentes de condensacion para la reaccion de los compuestos de la formula II con los acidos de la formula III son por ejemplo el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo- [4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un agente de condensacion especial es el HBTU. Las bases apropiadas incluyen a la trietilamina, la diisopropiletilamina y, en especial, la N-metilmorfolina.
La sintesis de los compuestos con la formula general I puede llevarse a cabo, por ejemplo, con arreglo a los esquemas siguientes.
Segun el procedimiento del esquema 1 puede utilizarse como material de partida el compuesto AA (X = Cl, Br, I, trifluormetanosulfonato; R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York, 1999, 3a edicion). El compuesto AA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografia tecnica, que los expertos pueden sintetizar, o puede sintetizarse con arreglo a los esquemas 3 y 6 o del modo descrito en la parte experimental.
imagen1
El compuesto AC puede obtenerse a partir del AA por condensacion con un compuesto aril-, heteroaril- o alquenil- metal apropiadamente sustituido de la formula AB (paso a), en particular un acido arilboronico o un ester de acido arilboronico, en presencia de un catalizador apropiado, en particular un catalizador de paladio y mas en especial las mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o los complejos de cloruro de paladio(II)-dppf (1,1 '-bis(difenilfosfino)- ferroceno) y una base del tipo trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes restos alquilo AC aplicando las condiciones descritas en la bibliografia tecnica, p.ej. mediante una reaccion de hidrogenacion empleando gas hidrogeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbon, en un disolvente del tipo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
Por saponificacion del ester de la formula general AC (R' ± H) por metodos ya conocidos de los expertos - empleando p.ej. LiOH acuoso, NaOH o KOH en tetrahidrofurano/etanol u otro disolvente apropiado, a temperaturas entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado - se obtiene un acido de la formula general II (paso b).
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El compuesto I puede obtenerse a partir del II y de la correspondiente amina o hidrazina de la formula III por reacciones apropiadas de formation del enlace amidico (paso c). Estas reacciones ya son conocidas en la tecnica. Para realizar dicha transformation pueden utilizarse, por ejemplo, reactivos de condensation del tipo N,N'-carbonil- diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), 1-hidroxi-
1.2.3- benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), y hexafluorfosfato de O-benzo-triazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un metodo conveniente es utilizar por ejemplo el HBTU y una base, por ejemplo la N-metilmorfolina, en un disolvente inerte, por ejemplo la dimetilformamida, a temperatura ambiente.
Como alternativa pueden saponificarse los esteres de la formula general AA (R' t H) por metodos ya conocidos de los expertos - empleando p.ej. una solution acuosa de LiOH, NaOH o KOH en tetrahidrofurano/etanol u otro disolvente apropiado, a temperaturas entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado - para obtener los acidos de la formula general AD (paso b').
Los compuestos AE pueden obtenerse a partir del AD y la correspondiente amina o hidrazina de la formula III por reacciones apropiadas de formacion del enlace amidico (paso c'). Estas reacciones ya son conocidas en la tecnica. Para efectuar dicha transformacion pueden emplearse por ejemplo reactivos de condensacion del tipo N,N'-carbonil- diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), 1-hidroxi-
1.2.3- benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un metodo conveniente consiste en utilizar por ejemplo HBTU y una base, por ejemplo N-metilmorfolina en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente.
El compuesto I puede obtenerse a partir del AE por condensacion con un compuesto aril-, heteroaril- o alquenil- metal apropiadamente sustituido de la formula AB (paso a'), en especial un acido arilboronico o un ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base del tipo trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en el alquilo correspondiente AE aplicando las condiciones descritas en la bibliografia tecnica, p.ej. por una reaction de hidrogenacion empleando gas hidrogeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbon, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
Las aminas o hidrazinas III son productos comerciales, compuestos descritos en la bibliografia tecnica, compuestos que los expertos pueden sintetizar o descritos en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas AA, AB o III, contiene uno o mas grupos funcionales, que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o de varios pasos de reaccion, entonces se pueden introducir grupos protectores apropiados (P) (descritos, p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edition) antes del paso critico, aplicando metodo bien conocidos en la tecnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la sintesis aplicando metodos estandar ya conocidos en la tecnica.
Si uno o mas compuestos de las formulas de AA a AE, II o III, contienen centros quirales, entonces las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden separarse p.ej. en sus antipodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separation de las antipodas, por metodos cromatograficos especificos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Con arreglo al procedimiento del esquema 2 puede utilizarse como material de partida el compuesto BA (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion). El compuesto BA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografia tecnica o que los expertos pueden sintetizar.
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imagen2
El compuesto BB puede obtenerse a partir del BA por oxidacion con un reactivo oxidante apropiado, en condiciones que los expertos ya conocen (paso a), p.ej. por tratamiento con acido 3-cloro-perbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
La conversion del compuesto BB en la 6-cloro- o 6-bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) puede realizarse p.ej. por tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo, sin un disolvente adicional o en un disolvente apropiado, por ejemplo cloroformo, a temperaturas entre 20 °C y el punto de ebullicion del disolvente, o aplicando otras condiciones ya conocidas por la bibliografla tecnica (paso b).
La 6-cloro- o 6-bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) puede transformarse en el compuesto BD por reaccion con un alcohol primario o secundario adecuadamente sustituido BC, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sodico, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en especial a temperatura ambiente (paso c). Como alternativa, el compuesto AA' puede convertirse en los derivados amino BD por tratamiento con una amina BC aplicando metodos bien conocidos de la tecnica (paso c), por ejemplo efectuando una reaccion de aminacion catalizada con paladio, p.ej. con un sistema de catalizador de acetato de paladio(II)/2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, en presencia de una base del tipo carbonato potasico, en dioxano a reflujo.
El compuesto BD puede seguir transformandose en el compuesto I por: i) saponificacion (en el caso de compuestos BD en los que R' t H) del modo descrito en el paso b del esquema 1 (paso d); ii) formacion del enlace amldico descrita en el paso c del esquema 1 (paso e).
Como alternativa, el compuesto AA' (R' = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) puede: i) convertirse en el acido correspondiente AA' (R' = H) del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) transformarse en la correspondiente amida o hidrazida por tratamiento con la amina o hidrazina III del modo descrito en el paso c del esquema 1; y iii) hacerse reaccionar con el alcohol BC del modo descrito en el paso c para obtener el compuesto I.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas BA, BC o III, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso crltico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la slntesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
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Si uno o mas de los compuestos de las formulas de BA a BD, AA', II o III contienen centros quirales, las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antlpodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separation de las antlpodas mediante metodos cromatograficos especlficos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Segun el procedimiento del esquema 3 puede utilizarse como material de partida el compuesto CA (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edition). El compuesto CA es un producto comercial (p.ej. en el caso de que R' = metilo: ester metllico del acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxllico, CAN: 1214353-79-3), un compuesto descrito en la bibliografla tecnica o que los expertos pueden sintetizar.
imagen3
El compuesto AA'' puede obtenerse a partir del CA por condensation con un compuesto aril-, heteroaril- o alquenil- metal apropiadamente sustituido de la formula CB (paso a), p.ej. un organotrifluorborato potasico, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el acetato de paladio(II)/butil-1 -adamantilfosfina y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 50 °C y la temperatura de ebullition del disolvente, o un acido arilboronico o un ester de acido arilboronico, en presencia de un catalizador apropiado, en particular un catalizador de paladio y mas en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base del tipo trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetoxietano. Opcionalmente, el compuesto CB puede ser tambien una amina o amida que se condensa con el compuesto CA por metodos que los expertos conocen bien, p.ej. empleando un catalizador de paladio del tipo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio/dimetilbisdifenil-fosfinoxanteno y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente, por ejemplo 1,4-dioxano, con preferencia en el punto de ebullicion del disolvente. Como alternativa, el compuesto CB puede ser tambien una sulfonamida que se somete a una reaction catalizada con cobre (I) con el
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compuesto CA, formandose el AA'' con arreglo a los procedimientos descritos en la bibliografla tecnica, p.ej. empleando yoduro de cobre (I) y 1,3-di(piridin-2-il)propano-1,3-diona en presencia de una base del tipo carbonato potasico, en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas elevadas, con preferencia en el punto de ebullicion del disolvente. Opcionalmente, los restos R2 que contienen el alquenilo pueden transformarse en los correspondiente restos alquilo AA'' aplicando las condiciones descritas en la bibliografla tecnica, p.ej. una reaccion de hidrogenacion empleando gas hidrogeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbon, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
El compuesto AA' puede seguir transformandose en el compuesto I por: i) reaccion con un compuesto BC para formar el compuesto BD del modo descrito en el paso c del esquema 2; ii) saponificacion del modo descrito en el paso b del esquema 1; y iii) por formacion del enlace amldico del modo descrito en el paso c del esquema 1.
Ademas, el compuesto CA puede convertirse en el compuesto CC por tratamiento con el compuesto BC del modo descrito en el paso c del esquema 2 (paso b).
La posterior transformacion del compuesto CC en el compuesto BD puede realizarse del modo descrito para la conversion del compuesto CA en el aA'' (paso a).
El compuesto BD puede seguir transformandose en el compuesto I por: i) saponificacion del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) formacion del enlace amldico del modo descrito en el paso c del esquema 1.
Como alternativa, el compuesto CC (R' = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) puede: i) convertirse en el correspondiente acido CC (R' = H) del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) transformarse en la correspondiente amida o hidrazida CD por tratamiento con la amina o hidrazina III del modo descrito en el paso c del esquema 1; y iii) hacerse reaccionar con el compuesto CB del modo descrito en el paso a, para obtener un compuesto I.
Ademas, el compuesto I puede sintetizarse tambien aplicando el siguiente orden de pasos de reaccion: i) saponificacion del compuesto CA (R' = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) para obtener el correspondiente acido CC (R' = H) del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) conversion en la correspondiente amida o hidrazida por tratamiento con amina o hidrazina III del modo descrito en el paso c del esquema 1; iii) reaccion con el compuesto CB del modo descrito en el paso a; y iv) reaccion con el compuesto BC del modo descrito en el paso c. Opcionalmente el paso iii) y el paso iv) pueden intercambiarse.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de las formulas CA, CB o BC contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso crltico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la slntesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas CA, CB o BC contienen centros quirales, picolinas de la formula AA'' y BD pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antlpodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separation de las antlpodas mediante metodos cromatograficos especlficos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Segun el procedimiento del esquema 4 puede utilizarse como material de partida el compuesto CC (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion). El compuesto CC es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografla tecnica, un compuesto que puede sintetizarse por metodos descritos en el esquema 3 o por otros metodos que los expertos ya conocen.
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El compuesto BD puede obtenerse a partir del CC por condensacion con un compuesto aril-, heteroaril- o alquenil- metal apropiadamente sustituido de la formula CB (paso a), p.ej. un organotrifluorborato potasico, en presencia de un catalizador de paladio del tipo acetato de paladio(II)/butil-1-adamantilfosfina, y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 50 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente, o un acido arilboronico o un ester de acido arilboronico, en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo pueden convertirse en los correspondientes restos alquilo BD aplicando las condiciones descritas en la bibliografla tecnica, p.ej. una reaccion de hidrogenacion empleando gas hidrogeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbon, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
Como alternativa, el compuesto CC puede convertirse en los derivados amino BD por tratamiento con una amina BC aplicando metodos bien conocidos de la tecnica (paso b), por ejemplo efectuando una aminacion catalizada con paladio, por ejemplo con acetato de paladio(II)/2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo, en presencia de una base del tipo carbonato potasico en dioxano a reflujo o empleando tris(dibencilideno-acetona)dipaladio/rac-BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo) en presencia de una base del tipo carbonato de cesio en tolueno a 100 °C. Opcionalmente, el compuesto BC puede ser tambien una amida que se condensa con CC por metodos que los expertos conocen bien, p.ej. empleando un catalizador de paladio del tipo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio/ dimetilbisdifenil-fosfinoxanteno y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente, por ejemplo 1,4-dioxano, con preferencia en el punto de ebullicion del disolvente.
El compuesto CC puede hacerse reaccionar ademas con la cetona DA (R2 = alquilo, cicloalquilo u oxioxetanilo), formandose el compuesto BD con arreglo a procedimientos ya conocidos por los expertos, p.ej.: i) por tratamiento con n-butil-litio en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura de -78 °C; ii) por adicion de una cetona DA u opcionalmente otro compuesto electrofilo idoneo, a temperaturas entre -78 °C y temperatura ambiente (paso c).
El compuesto BD puede seguir transformandose en el compuesto I por: i) saponificacion del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) formacion del enlace amldico del modo descrito en el paso c del esquema 1.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas CC, CB, BC o DA, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso crltico aplicando metodos
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bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la sintesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas CC, CB, BC o DA, contienen centros quirales, las picolinas de la formula BD pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antipodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de las antipodas mediante metodos cromatograficos especificos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Segun el procedimiento del esquema 5 puede utilizarse como material de partida el compuesto AA" (R1 = H). El compuesto AA" es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografia tecnica, un compuesto que puede sintetizarse del modo descrito en esquema 2 o por otros metodos que los expertos ya conocen.
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El compuesto EA puede obtenerse a partir del AA" p.ej. por tratamiento con sulfito sodico en una mezcla de etanol y agua, en un tubo sellado a una temperatura de 180 °C o aplicando condiciones alternativas que los expertos ya conocen (paso a).
La posterior esterificacion del compuesto EA para obtener el EB (R1 = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado (P) descrito p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) puede realizarse p.ej. empleando una solucion de cloruro de hidrogeno en metanol a temperatura ambiente o por metodos alternativos descritos por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion (paso b).
El acido sulfonico EB puede convertirse en la sulfonamida ED, despues de la activacion previa p.ej. empleando cloruro de tionilo y DMF en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente, en especial a 40 °C, para formar el correspondiente cloruro de acido sulfonico, por reaccion con una amina apropiada EC (R1' = alquilo, R1'' = alquilo o R1' y R1'' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman una amina ciclica), en especial a temperatura ambiente o aplicando cualquier otro metodo que los expertos ya conocen (paso c).
El compuesto ED puede seguir transformandose en el compuesto I por: i) saponificacion del modo descrito en el paso b del esquema 1 (paso d); ii) formacion del enlace amidico del modo descrito en el paso c del esquema 1 (paso e).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas AA", EC o III, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces
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podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso crltico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la slntesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas AA", de EA a ED, II o III, contienen centros quirales, las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antlpodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separation de las antlpodas mediante metodos cromatograficos especlficos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Segun el procedimiento del esquema 6 puede utilizarse como material de partida el compuesto FA (X = Cl, Br, I, trifluormetanosulfonato; R’ = H, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion). El FA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografla tecnica o que los expertos pueden sintetizar.
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El compuesto BA puede obtenerse a partir del FA por condensation con un compuesto aril-, heteroaril- o alquenil- metal apropiadamente sustituido de la formula CB (paso a), p. ej. un organotrifluorborato potasico, en presencia de un catalizador de paladio del tipo acetato de paladio (II)/ butil-1-adamantilfosfina y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 50 °C y la temperatura de ebullition del disolvente, o un acido arilboronico o un ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, el compuesto CB puede ser una amina o amida que se condensa con el FA por metodos que los expertos conocen bien, p.ej. empleando un catalizador de paladio del tipo tris(di- bencilidenoacetona)dipaladio/dimetilbisdifenil-fosfino-xanteno y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente, por ejemplo 1,4-dioxano, con preferencia en el punto de ebullicion del disolvente. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes compuestos alquilo BA aplicando las condiciones descritas en la bibliografla tecnica, p.ej. una reaction de hidrogenacion empleando gas hidrogeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbon, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
El compuesto BB puede obtenerse a partir del BA por oxidation con un reactivo oxidante idoneo del modo descrito en el paso a del esquema 2 (paso b).
La conversion del compuesto BB en la 6-cloro- o 6-bromo-picolina AA1 (X = Cl, Br) pude realizarse del modo descrito en el paso b del esquema 2 (paso c).
El compuesto AC puede obtenerse a partir del AA1 por condensacion con un compuesto aril-, heteroaril- o alquenil-
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metal apropiadamente sustituido de la formula AB (paso d), en especial un acido arilboronico o un ester de acido arilboronico, en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes compuestos alquilo AC aplicando las condiciones descritas en la bibliografla tecnica, p.ej. una reaccion de hidrogenacion empleando gas hidrogeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbon, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
El compuesto AC puede seguir transformandose en el compuesto I por: i) saponificacion del modo descrito en el paso b del esquema 1 (paso e); ii) formacion del enlace amldico del modo descrito en el paso c del esquema 1 (paso
f).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas FA, CB, AB o III, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso crltico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la slntesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas FA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II o III contienen centros quirales, las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antlpodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separation de las antlpodas mediante metodos cromatograficos especlficos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Segun el procedimiento del esquema 7 puede utilizarse como material de partida el compuesto GA. El GA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografla tecnica o que los expertos pueden sintetizar.
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El compuesto GB puede obtenerse a partir del GA por oxidation con un reactivo oxidante idoneo en condiciones que los expertos ya conocen (paso a), p.ej. por tratamiento con acido 3-cloro-perbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
La conversion del compuesto GB en el compuesto GC sustituido por cloro o por bromo en position 6 (X = Cl, Br) puede realizarse p.ej. por tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo sin disolvente adicional o en un disolvente apropiado, por ejemplo cloroformo, a temperaturas entre 20 °C y el punto de ebullition del disolvente o aplicando otras condiciones ya conocidas por la bibliografla tecnica (paso b).
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Por hidrolisis del compuesto GC se obtiene la picolina GD y puede realizarse en condiciones acidas o basicas, que los expertos ya conocen, p.ej. por tratamiento con una solucion acuosa de hidroxido sodico a 100 °C (paso c).
El compuesto II puede obtenerse a partir del GD por condensacion con un compuesto aril-, heteroaril- o alquenil- metal apropiadamente sustituido de la formula AB (paso d) del modo descrito en el paso d del esquema 6. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes compuestos alquilo II aplicando las condiciones descritas en la bibliografia tecnica, p.ej. una reaccion de hidrogenacion empleando gas hidrogeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbon, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente. En los casos, en los que el grupo acido del compuesto GD no sea compatible con las condiciones aplicadas para introducir el resto R1, podran introducirse grupos protectores, por ejemplo grupos protectores ester, p.ej. un ester de metilo, antes de realizar el paso d y eliminarse en un momento posterior de la sintesis. La introduction y la elimination de los grupos protectores puede llevarse a cabo por metodos apropiados, ya conocidos en la tecnica (para mas detalles vease T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edition).
La conversion posterior del compuesto II en el compuesto I puede realizarse en las condiciones de formation del enlace amidico representadas en el paso c del esquema 1 (paso e).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas GA, AB o III, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso critico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la sintesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas de GA a GD, AB, II o III contienen centros quirales, las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antipodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separation de las antipodas mediante metodos cromatograficos especificos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Segun el procedimiento del esquema 8 puede utilizarse como material de partida el compuesto HA (R = hidrogeno o alquilo; R11 = hidrogeno o alquilo). HA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografia tecnica o que los expertos pueden sintetizar.
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El compuesto HC puede obtenerse a partir del HA aplicando metodos descritos en la bibliografia tecnica, p.ej. por tratamiento con propinoato de metilo en amoniaco, a temperaturas elevadas en un autoclave (paso a).
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La conversion del compuesto HC en el HD puede realizarse p.ej. empleando el anhidrido del acido trifluormetanosulfonico en presencia de una base del tipo trietilamina, en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperaturas con preferencia entre -50 °C y temperatura ambiente o aplicando cualquier otro metodo ya conocido por los expertos (paso b). Como alternativa pueden introducirse grupos distintos al trifluormetanosulfonato que sean adecuados para la transformacion del compuesto HD en el HE con arreglo a los procedimientos descritos en la bibliografia tecnica.
El compuesto HE (R1 = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado) puede sintetizarse a partir del HD por una carbonilacion catalizada con paladio, empleando un catalizador de paladio, por ejemplo complejos de cloruro de paladio (Il)-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno), con presion de monoxido de carbono, con preferencia una presion de 70 bares, en presencia de una amina, por ejemplo la trietilamina, en un sistema de disolventes formado p.ej. por metanol y acetato de etilo, a temperaturas elevadas (paso c).
El compuesto HE puede seguir transformandose en el compuesto I por: i) saponificacion del modo descrito en el paso b del esquema 1 (paso d); ii) formacion del enlace amidico del modo descrito en el paso c del esquema 1 (paso e).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas HA o Ill, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso critico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la sintesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas HA, de HC a HE, II o III, contienen centros quirales, las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antipodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de las antipodas mediante metodos cromatograficos especificos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Segun el procedimiento del esquema 9 puede utilizarse como material de partida el 5-bromo-6-metil-piridin-2- carbonitrilo IA (CAN: 1173897-86-3) que es un producto comercial. En el esquema 9, R1 es bencilo o halobencilo; R1 es fenilo o halofenilo.
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El compuesto IB puede obtenerse a partir del IA por tratamiento con el compuesto CB del modo descrito en el paso a del esquema 6 (paso a).
La posterior transformacion del IB en el IC puede realizarse por oxidacion con un reactivo oxidante idoneo del modo
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descrito en el paso a del esquema 7 (paso b).
La conversion del N-oxido IC en el alcohol ID puede realizarse en condiciones que los expertos conocen bien, p.ej. por reaccion con anhldrido trifluoracetico en un disolvente, por ejemplo diclorometano, con preferencia a temperatura ambiente y posterior tratamiento con una base del tipo hidroxido sodico (paso c).
Las reacciones para convertir el alcohol ID en el compuesto IE que lleva un grupo saliente (Y = Cl, Br u otro grupo saliente apropiado) ya se han descrito en la bibliografla tecnica y los expertos las conocen (paso d). Por ejemplo, el alcohol ID puede transformarse en el compuesto IE, en el que Y = Br, por reaccion con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente, con preferencia a 40 °C.
La conversion del compuesto IE en el compuesto IF puede llevarse a cabo p.ej. por condensacion con un compuesto aril-metal adecuadamente sustituido de la formula AB', en especial un acido arilboronico o un ester de acido arilboronico, en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato de cesio o fosfato potasico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano (paso e).
El nitrilo IF puede hidrolizarse formando el acido II por el metodo descrito en el paso c del esquema 7 (paso f).
La posterior conversion del compuesto II en el compuesto I puede realizarse trabajando en las condiciones de formacion del enlace amldico representadas en el paso c del esquema 1 (paso e).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas IA, CB, AB' o III, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso crltico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la slntesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas de IA a IF, CB, AB', II o III, contienen centros quirales, las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antlpodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de las antlpodas mediante metodos cromatograficos especlficos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Los compuestos I pueden seguir procesandose para generar compuestos adicionales de la formula general I por metodos ya conocidos de la tecnica. Algunos ejemplos se representan en el esquema 10. En el esquema 10, R12 es isobutilo, n es el numero 0, 1 o 2.
Los compuestos de la formula general KB (un subgrupo de I) pueden obtenerse a partir de compuestos de la formula general KA (otro subgrupo de I) por metodos oxidantes bien conocidos de la tecnica, p.ej. por oxidacion de Swern empleando DMSO y un agente activador apropiado, por ejemplo cloruro de oxalilo, en un disolvente inerte por ejemplo diclorometano, en presencia de una base apropiada a temperaturas comprendidas entre -70 °C y temperatura ambiente.
Los compuestos de la formula general KD (un subgrupo de I) puede obtenerse a partir del compuestos de la formula general KC (otro subgrupo de I) convirtiendo un grupo funcional alcohol en azida por metodos ya conocidos de la tecnica. Esta transformation puede realizarse por ejemplo tratando una solution del alcohol en un disolvente inerte del tipo DMF con azida sodica, trifenilfosfina y tetracloruro de carbono a temperaturas elevadas, por ejemplo 90 °C. La posterior transformacion en la correspondiente amina KE se realiza por metodos reductores, ya conocidos en la tecnica, por ejemplo por reduction con borhidruro sodico en 2-propanol, en presencia de 1,3-propanoditiol y trietilamina, a temperatura ambiente. Las aminas KD puede seguir transformandose en los compuestos de la formula general KF por reaccion con la 7-nitro-2,1,3-benzooxadiazol-4-amina en un disolvente inerte del tipo THF, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente.
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Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las formulas KA o KC, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edicion) antes del paso crltico aplicando metodos bien conocidos de la tecnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la slntesis aplicando metodos estandar ya conocidos de la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas KA o KC contienen centros quirales, las picolinas de la formula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden p.ej. separarse en sus antlpodas a traves de las sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de las antlpodas mediante metodos cromatograficos especlficos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
La invencion se refiere tambien a un compuesto como se ha descrito anteriormente para el uso como sustancia terapeuticamente activa.
La invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica que contiene un compuesto como se ha descrito anteriormente y un vehlculo terapeuticamente inerte.
La invencion se refiere tambien a un compuesto como se ha descrito anteriormente para uso en el tratamiento o profilaxis del dolor, en particular el dolor cronico, la aterosclerosis, la regulacion de la masa osea, la inflamacion, la isquemia, la lesion de reperfusion, la fibrosis sistemica, la fibrosis hepatica, la fibrosis pulmonar, la fibrosis renal, la nefropatla cronica por injerto ajeno, el fallo cardlaco congestivo, el infarto de miocardio, la esclerosis sistemica, la glomerulonefropatla, la lesion termica, las quemaduras, las cicatrices hipertroficas, los queloides, la fiebre (pirexia) por gingivitis, la cirrosis hepatica o los tumores.
La invencion se refiere particularmente a un compuesto como se ha descrito describe anteriormente para el tratamiento o la profilaxis de la isquemia, lesion por reperfusion, fibrosis hepatica o fibrosis renal, en particular, isquemia o lesion por reperfusion.
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Otra forma de ejecucion de la invention proporciona composiciones farmaceuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invencion y un vehiculo, diluyente o excipiente terapeuticamente inerte, asi como metodos de uso de los compuestos de la invencion para fabricar dichas composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la formula (I) pueden formularse mezclando a temperatura ambiente y un pH adecuado, con el grado de pureza deseado, con vehiculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehiculos que no son toxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas en una forma de administration galenica. El pH de la formulation dependera principalmente del uso concreto y de la concentration del compuesto, pero en cualquier caso se situara entre 3 y 8. En un ejemplo, un compuesto de la formula (I) se formula en un tampon acetato, a pH 5. En otra forma de ejecucion, los compuestos de la formula (I) son esteriles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, en forma de composition solida o amorfa, en forma de formulacion liofilizada o en forma de solution acuosa.
Las composiciones pueden formularse, dosificarse y administrarse de manera consistente con la buena practica medica. Los factores a tomar en consideration en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamifero concreto a tratar, el estado clinico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio en el que aplicara el agente, el metodo de administracion, el regimen de administracion y otros factores que los facultativos medicos ya conocen.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier via adecuada, incluidas la administracion oral, topica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermica, parenteral, subcutanea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradermica, intratecal, inhalada, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, la administracion intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administracion intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal y subcutanea.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en cualquier forma de presentation conveniente, p.ej. tabletas, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Dichas composiciones pueden contener los componentes convencionales de las preparaciones farmaceuticas, p.ej., diluyentes, vehiculos, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos
Se fabrica una formulacion tipica mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehiculo o excipiente. Los vehiculos y excipientes idoneos son bien conocidos de los expertos y se han descrito con detalle, por ej. en Ansel, Howard C. y col., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; Gennaro, Alfonso R. y col. Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000; y Rowe, Raymond C., Handbook of Pharmaceutical Excipients; Pharmaceutical Press, Chicago, 2005. Las formulaciones pueden contener ademas uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes que dan opacidad, agentes que mejoran la fluidez, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, aromas, saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos que contribuyen a facilitar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo) o facilitan la fabrication del producto farmaceutico (es decir, del medicamento).
La invencion se comprendera mejor con referencia a los ejemplos siguientes, que no tienen caracter limitante.
Ejemplos
Abreviaturas
EM = espectrometria de masas; EI = impacto electronico; ISP = espray ionico, equivale a ESI (electrospray); los datos RMN se indican en partes por millon (5) referidos al patron interno tetrametilsilano y se refieren a la senal de bloqueo del deuterio del disolvente de referencia (DMSO-d6 a menos que se indique otra cosa); constantes de acoplamiento (J) se indican en hercios, p.f. = punto de fusion; p.eb. = punto de ebullition; DIEA = N-etil-N- isopropilpropano-2-amina; DMF = dimetilformamida; DMSO = sulfoxido de dimetilo; dppf = 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno; HATU = hexafluorfosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1, 1,3,3-tetrametil- isouronio (V); HBTU = hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; HPLC = CL = cromatografia de liquidos de alta eficacia; m-CPBA = acido meta-cloroperoxi-benzoico; Rt = tiempo de retention; TBTU = tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; TEMPO = radical 2,2,6,6-tetra-metilpiperidina-1- oxilo; THF = tetrahidrofurano; CCF = cromatografia de capa fina.
Algunos de los siguientes ejemplos no caen dentro de las reivindicaciones y son ejemplos de referencia
Ejemplo 1
2-(6-(3-clorofenil)picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
5
imagen11
O
Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solucion del acido 6-(3-clorofenil)-2-piridinacarboxllico (CAN: 863704-38-5, 0,2 mmoles), el ester metllico de la 2-metil-alanina (0,2 mmoles) y el HBTU (CAN: 94790-37-1, 114 mg, 0,3 mmoles) en DMF (0,5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vaclo por centrifugacion y se 10 purifica por cromatografla flash (20 g de gel de sllice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniendose el producto deseado junto con algunas impurezas (73 mg, 116 %) en forma de aceite ligeramente amarillo; EM (CL/EM) = 333,1 (M+H).
Ejemplo 2 15
2-(6-(2-clorofenil)picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
imagen12
O„
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(2-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 887982-21-0) y el ester metllico de la 2-metil-alanina como materiales de partida, EM (CL/EM) =
333,1 (M+H).
Ejemplo 3 25
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(4-cloro-fenil)-pi ridi n-2-carboxllico
imagen13
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(4-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 135432-77-8) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 357,1 (M+H).
Ejemplo 4 35
2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-picolinamido)propanoato de metilo
a) acido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico
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5
10
15
20
25
30
35
40
En un tubo sellado se agita a 140 °C durante 2 dlas y despues a 150 °C durante 5 dlas mas una mezcla del acido 6- cloro-5-metil-piridin-2-carboxllico (CAN: 1166828-13-2, 200 mg, 1,17 mmoles), el 2,2,2-trifluoretanol (466 mg, 336 pl, 4,66 mmoles) y el 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (CAN: 83329-50-4, 887 mg, 870 pl, 5,83 mmoles). Se vierte la solucion marron sobre 25 ml de hielo/HCl 0,1 N y se extrae con i-PrOAc (2 x 25 ml). Se lavan las fases organicas con hielo/salmuera (2 x 25 ml). Se secan las fases organicas con sulfato sodico y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (198 mg, 58 %) en forma de solido blanco mate, que contiene trazas del material de partida, EM (EI): m/e = 233,9 [M-H]-.
b) 2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-picolinamido)propanoato de metilo
imagen15
Se agita a temperatura ambiente durante 72 h una solucion del acido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2- carboxllico (30 mg, 128 pmoles), el clorhidrato del ester metllico de la 2-metil-alanina (23,5 mg, 153 pmoles), el HATU (CAN: 148893-10-1, 97,0 mg, 255 pmoles) y la DIEA (82,4 mg, 109 pl, 638 pmoles) en DMF. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vaclo, obteniendose 53 mg de un solido amarillo. Se purifica este solido por CCF preparativa (gel de sllice, 2,0 mm, mezcla 1:1 de heptano/i-PrOAc) y se eluye del gel de sllice con i-PrOAc. Por filtracion a traves de Speedex y concentracion a presion reducida se obtiene el compuesto epigrafiado (10 mg, 23 %) en forma de llquido incoloro, EM (EI): m/e = 335,2 [M+H]+.
Ejemplo 5
2-(5-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenilamino)-picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
a) ester metllico del acido 6-cloro-5-ci clopropil-piridin-2-carboxllico
O
O
imagen16
En atmosfera de argon, a una mezcla del acetato de paladio (II) (17,9 mg, 79,8 pmoles), la butil-1-adamantil-fosfina (42,9 mg, 120 pmoles), el ciclopropiltrifluorborato potasico (597 mg, 4,03 mmoles) y el carbonato de cesio (3,9 g, 12,0 mmoles) se le anade una solucion del ester metllico del acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxllico (CAN: 1214353-79-3, 1 g, 3,99 mmoles) en tolueno (25,2 ml) y agua (2,8 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 20 h, se diluye con agua (17,5 ml), se vierte sobre 100 ml de hielo/salmuera y se extrae con i-PrOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secan con sulfato sodico y se concentran con vaclo, formandose un llquido amarillo. Se purifica este material en bruto por cromatografla de columna (70 g de SiO2, n-heptano del 0 al 10 % en i- PrOAc durante 120 min), obteniendose el compuesto epigrafiado (497 mg, 59 %) en forma de solido amarillo, EM (EI): m/e = 212,0 [M+H]+.
b) ester metllico del acido 5-ciclopropil-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-carboxllico
Cl
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O
En atmosfera de argon se agita a temperatura ambiente durante 10 min una solucion del acetato de paladio (II) (4,24
5
10
15
20
25
30
35
mg, 18,9 |jmoles) y el 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (13,2 mg, 37,8 |jmoles) en dioxano (1,9 ml) y despues se le anade a una suspension del ester metllico del acido 6-cloro-5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico (100 mg, 472 jmoles), la 2,4-dicloroanilina (76,6 mg, 472 jmoles) y el carbonato potasico (1,31 g, 9,45 mmoles) en dioxano (3,24 ml). Se calienta la suspension amarilla a reflujo y se agita durante 20 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 ml de hielo/salmuera y se extrae con i-PrOAc (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con hielo/salmuera (1 x 50 ml), se secan con sulfato sodico y se concentran con vaclo, formandose un aceite marron. Se purifica el producto en bruto por cromatografla flash (4 g de gel de sllice, heptano del 0 al 10 % en iPrOAc), obteniendose el compuesto epigrafiado (62 mg, 39 %) en forma de llquido ligeramente marron, EM (EI): m/e = 337,2 [M+H]+.
c) acido 5-ciclopropil-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen18
OH
Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solucion del ester metllico del acido 5-ciclopropil-6-(2,4-dicloro- fenilamino)-piridin-2-carboxllico (62 mg, 184 jmoles) y el hidroxido de litio hidratado (9,3 mg, 221 jmoles) en THF (100 jl) y agua (50 jl). Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl 1 M/agua-hielo (1 x 20 ml) y se extrae con i- PrOAc (2 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico. Se elimina el disolvente a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado (6 mg, 10 %) en forma de llquido incoloro, que es suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso de reaccion, EM (EI): m/e = 323,3 [M+H]+.
d) 2-(5-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenilamino)-picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
Cl
Cl
imagen19
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 4 b, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-carboxllico y el ester metllico de la 2-metil-alanina, EM (EI): m/e
422,1 [M+H]+.
Ejemplo 6
2-(6-(2,4-diclorofenilamino)-5-metilpicolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
a) ester metllico del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen20
O
Se obtiene el ester metllico del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxllico de modo similar al
ejemplo 5 b, empleando el ester metliico del acido 6-cloro-5-metil-piridin-2-carboxllico (CAN: 178421-22-2) y la 2,4- dicloroanilina como materiales de partida, EM (EI): m/e 311,3 [M+H]+.
5
b) acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen21
OH
Se obtiene el acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxllico de modo similar al ejemplo 5 c, empleando como material de partida el ester metllico del acido 6-(2,4-dicloro-fenil-amino)-5-metil-piridin-2-carboxllico, EM (EI): 10 m/e 297,2 [M+H]+.
c) 2-(6-(2,4-diclorofenilamino)-5-metilpicolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
imagen22
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 4 b, empleando el acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5- metil-piridin-2-carboxllico y el ester metllico de la 2-metil-alanina como materiales de partida, EM (EI): m/e 396,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 7
2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionato de metilo
a) acido 6-ciclohexenil-piridin-2-carboxllico 25
OH
En atmosfera de nitrogeno se calienta a 100 °C durante una noche una solucion del acido 6-bromo-piridin-2- carboxllico (CAN: 1190-87-4, 3 g, 6,4 moles), el acido ciclohexenilboronico (CAN: 21190-87-4, 0,89 g, 7,1 mmoles), 30 un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(di-fenil-fosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 8 mg, 0,13 mmoles) y el carbonato potasico (1,78 g, 12,9 mmoles) en H2O (30 ml). Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 5 por adicion de acido clorhldrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, 35 obteniendose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 3,94 mmoles, 61,2 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e =
204,2 [M+H]+.
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
b) acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico
imagen24
En atmosfera de nitrogeno, a una solucion del acido 6-ciclohexenil-piridin-2-carboxllico (0,8 g, 3,94 mmoles) en etanol (50 ml) se le anade paladio al 10 % sobre carbon (20 %, 0,16 g). Se desgasifica la suspension con vaclo y se rellena con hidrogeno varias veces. Se agita la mezcla con hidrogeno de la presion del balon a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a traves de un lecho de Celite, se lava el lecho con etanol, se combinan los llquidos filtrados y se concentran a sequedad. Se emplea el compuesto epigrafiado en bruto (0,62 g, aceite verde) en el siguiente paso de reaccion sin mas purificacion; EM (EI): m/e 206,2 [M+H]+.
c) 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionato de metilo
imagen25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico y el ester metllico de la 2-metil-alanina, EM (CL/EM) = 305,1 (M+H).
Ejemplo 8
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxflico
a) acido 2-(benciloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico
0
1
OH
A una solucion de la 2-metilalanina (CAN: 62-57-7, 30,9 g, 0,3 moles) y el hidroxido sodico (20 g, 0,5 moles) en agua (500 ml) se le anade el cloroformiato de bencilo (61,4 g, 0,36 moles) a la temperatura del bano de agua-hielo. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se lava la solucion resultante con acetato de etilo (2 x 80 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con acido clorhldrico concentrado y se extrae la solucion con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran a presion reducida, obteniendose el compuesto deseado en bruto (26 g, 36 %), que se emplea directamente en el paso siguiente sin mas purificacion; EM: m/e 238,0 [M+H]+.
b) 1-(2,2-dimetoxietilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de bencilo
O
\ / H
O
O
O
O
Se agita a temperatura ambiente durante 10 min una mezcla del acido 2-(benciloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (20 g, 0,084 moles), el HATU (CAN: 148893-10-1, 41,56 g, 0,11 moles), la N-metilmorfolina (CAN: 109-02-4, 25,54 g, 0,253 moles) y DMF (400 ml). Se le anade la 2,2-dimetoxietanamina (CAN: 22483-09-6, 9,75 g, 0,093 moles) y se agita la mezcla durante una noche. Despues de la evaporation de los disolventes, se diluye el residuo con cloruro de metileno (500 ml) y una solucion saturada de bicarbonato sodico (500 ml). Una vez separadas las fases, se lava la fase organica con una solucion de acido cltrico 5 N (500 ml) y salmuera (500 ml) y se seca con sulfato sodico anhidro. Por elimination del disolvente a presion reducida se obtiene un aceite amarillo (27 g, 99 %) que se emplea
en el siguiente paso de reaccion sin mas purification. RMN-H1 (300 MHz, CDCI3): 5 7,36 - 7,33 (m, 5H), 6,44 - 6,38 (b, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,34 - 4,33 (m, 1H), 3,40 - 3,37 (m, 8H), 2,06 - 2,03 (m, 6H).
5
c) 2-metil-1-oxo-1-(2-oxoetilamino)propan-2-ilcarbamato de bencilo
imagen26
H
N
O
A una solution del 1-(2,2-dimetoxietilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de bencilo (0,52 g, 1,6 mmoles) en THF (20 ml) se le anade acido clorhldrico 5 M (10 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que el 10 analisis por CCF indica que la reaccion ha finalizado. Se le anade acetato de etilo (50 ml) y se separan las fases. Se lava la fase organica con salmuera (4 x 30 ml) a un pH de 6~7, se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el producto (0,445 g, 100 %) en forma de aceite amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificacion; EM: m/e 279,1 [M+H]+.
15 d) 2-(oxazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo
imagen27
Se anade una solucion del 2-metil-1-oxo-1-(2-oxoetil-amino)propan-2-ilcarbamato de bencilo (2,23 g, 8 mmoles) en 20 cloruro de metileno (50 ml) a una solucion recien preparada de PPh3 (3,15 g, 12 mmoles), I2 (3,05 g, 12 mmoles) y Et3N (2,43g, 24 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta que el analisis por CCF indica que la reaccion ha finalizado. Se le anade agua (150 ml). Se lava la fase organica con bisulfito sodico al 5 % (150 ml x 2) y salmuera (150 ml) y se seca con sulfato sodico anhidro. Por elimination del disolvente a presion reducida se obtiene un aceite amarillo, que se purifica por cromatografla de 25 columna (50 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,63 g, 30 %) en forma de aceite incoloro; EM: m/e 261,2 [M+H]+. RMN-H1 (300 MHz, CDCH): 5 7,57 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 1,74 (s, 6H).
e) a,a-dimetil-2-oxazolmetanamina 30
H2N
4
Se trata con hidrogeno del balon una mezcla del 2-(oxazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo (0,63 g, 24 mmoles) y paladio al 10 % sobre carbon (0,06 g) en etanol (20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El analisis 35 por CCF indica que la reaccion ha finalizado; se filtra esta y se concentra, obteniendose un aceite amarillo (0,1 g, 33 %); EM: m/e 127,1 [M+H]+. RMN-H1 (300 MHz, CDCh): 5 7,58 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 7,02 (s, 1H), 2,56 (bs, 4H), 1,59 (s, 6H).
40
f) (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la a,a-dimetil-2-oxazol-metanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de 45 partida, EM (CL/EM) = 341,9 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 9
2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo a) trifluormetanosulfonato de 3,6-di hidro-2H-piran-4-ilo
OTf
imagen29
En atmosfera de nitrogeno, a una solucion de la diisopropilamina (CAN: 180-18-9, 2,42 g, 0,024 moles) en THF (40 ml) se le anade a -78 °C el n-butil-litio (10,4 ml, solucion 2,5 M en hexano, 26 mmoles). Se hace reaccionar la mezcla a -50 °C durante 30 min. A la solucion anterior se le anade por goteo a -78 °C la tetrahidropiran-4-ona (CAN: 2994342-8, 2 g, 0,020 moles) en THF (10 ml). Se hace reaccionar la mezcla a -78 °C durante 30 min. A la solucion anterior se le anade por goteo a -78 °C la trifluoro-N-fenil-N-(trifluormetilsulfonil)-metanosulfonamida (CAN: 37595-74-7, 7,85 g, 0,022 moles) en THF (50 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 min. Se trata la mezcla reaccionante con una solucion saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con acido cltrico (50 ml) y una solucion de hidroxido sodico (1 N, 50 ml), se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (10 g de gel de sllice, acetato de etilo al 1 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,7 g, 3 mmoles, 15,1 %) en forma de aceite amarillo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6): 6,05 - 6,03 (m, 1H), 4,17 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 3 Hz, 2H).
b) 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
O O
O
En atmosfera de nitrogeno se calienta a 80 °C durante una noche una solucion del 3, 6-dihidro-2H-piran-4-ilo trifluormetanosulfonato (0,7 g, 3,0 mmoles), el 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (cAn: 318334-3, 0,84 g, 3,3 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 0,05 g, 0,06 mmoles) y acetato potasico (0,89 g, 9,0 mmoles) en DMSO (10 ml). A la mezcla reaccionante se le anade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (9 g de gel de sllice, acetato de etilo al 1 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,32 g, 2 mmoles, 50,5 %) en forma de aceite incoloro. RMN-H1 (300 MHz, CDCh): 5 6,53 (s, 1H), 4,20 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,24 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 6 Hz, 2H), 1,28 (s, 12H).
c) ester metllico del acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxllico
O
Ck M
Br
O
Se calienta a 60 °C durante 20 h una mezcla del ester metllico del acido 5-bromo-piridin-2-carboxllico (CAN: 2968215-3, 50 g, 0,23 moles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 80 g, 0,46 moles) y 400 ml de cloruro de metileno seco. Luego se trata la mezcla con una solucion saturada de sulfito sodico y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lava la fase organica con salmuera (2 x 200 ml) y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (300 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo), formandose un aceite marron. El aceite marron, el 1-oxido de 5-bromo-2-(metoxicarbonil)piridina (30 g, 0,13 moles) se anade a 0 °C
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durante 1 h al tricloruro de fosforilo (CAN: 10025-87-3, 80 ml) y se calienta la mezcla a 95 °C durante 1 h. Luego se concentra la mezcla a sequedad, se disuelve el residuo en agua (50 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentra la fase organica a sequedad, obteniendose el producto en forma de solido blanco (19 g, 59 %); EM (EI): m/e = 249,9 [M+H]+.
d) acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen30
Se anade a 0 °C el hidruro sodico (4,83 g, 0,12 moles) al ciclopropanometanol (CAN: 2516-33-8, 30 g) y se agita la mezcla a 0 °C durante 1 h. A la mezcla se le anade el ester metllico del acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxllico (3 g, 12,75 mmoles). Se calienta la solucion obtenida a 90 °C durante 2 h. Se concentra la mezcla a sequedad, se disuelve el residuo en 40 ml de agua, se ajusta a pH 4 con acido clorhldrico (3 N) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y se concentran a sequedad, obteniendose el producto en forma de solido blanco (2,5 g, 76,7 %); EM (EI): m/e = 272,0 [M+H]+.
e) acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
imagen31
OH
En atmosfera de nitrogeno se calienta a 100 °C durante una noche una solucion del acido 5-bromo-6-(ciclopropil- metoxi)-piridin-2-carboxllico (300 mg, 1,1 mmoles), el 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano (278 mg, 1,3 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 45 mg, 0,06 mmoles), el carbonato sodico (964 mg, 9,1 mmoles) y DMF (10 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo (30 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavan seis veces con salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (8 g de gel de sllice, acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,15 g, 1 mmol, 49,4 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e 276,0 [M+H]+.
f) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
imagen32
OH
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 7 b, se obtiene el compuesto epigrafiado (0,15 g, 1 mmol, 99 %) en forma de solido amarillo a partir del acido 6-(ciclo-propilmetoxi)-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-2- carboxllico; EM (EI): m/e 270,8 [M+H]+.
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g) 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-piridin-2-carboxllico y el ester metllico de la 2-metilalanina, EM (EI): m/e 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 10
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- carboxllico
N
H
imagen34
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 f) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadi-azol-3- metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 11
piperidin-1-ilamida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
Cl
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N
H
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridinacarboxllico (CAN: 863704-38-5) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6), EM (EI): m/e 316,0 [M+H]+.
Ejemplo 12
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
a) 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
imagen38
NH2
Se agita a temperatura ambiente durante 20 min una mezcla del acido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2- metilpropanoico (CAN: 30992-29-1, 20 g, 98 mmoles), el dicarbonato de di-ferc-butilo (CAN: 24424-99-5, 27,67 g, 147 mmoles), la piridina (4,6 ml) y el acetonitrilo (500 ml). Se le anade por goteo amonlaco (10 ml) durante 20 min.
Se agita la mezcla reaccionante resultante durante 4 h. Despues de eliminar la mayor parte del disolvente a presion reducida, se filtra el solido y se lava con acetonitrilo. Se lleva el solido a sequedad a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado (17,5 g, 88 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e 225,1 [M+Na]+.
5 b) 1-amino-2-metil-1-tioxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
imagen39
nh2
A una mezcla del 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de ferc-butilo (10 g, 49 mmoles) en tolueno (200 ml) 10 se le anade el reactivo de Lawesson (CAN: 19172-47-5, 10 g, 25 mmoles). Se calienta la suspension a 90 °C y se agita durante 6 h. Despues de la evaporation de los disolventes se purifica el residuo por cromatografla de columna (120 g de gel de sllice) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo, obteniendose el compuesto epigrafiado (6 g, 56 %); EM: m/e 241,2 [M+Na]+.
15 c) a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina
h2n
imagen40
Se agita a 120 °C durante 4 h una mezcla del 1-amino-2-metil-1-tioxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (5,31 g, 24 20 mmoles), el 2-bromo-1,1-dimetoxietano (CAN: 7252-83-7, 5,11 g, 30 mmoles), el TsOH (0,49 g, 3 mmoles) y acido acetico (50 ml). Despues de la evaporacion de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se liofiliza la fase acuosa, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido marron (2,1 g, 65 %); EM (CL/EM) = 143,1 [M+H]+.
25 d) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
imagen41
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 30 6-(3-clorofenil)-2-piridinacarboxllico (CAN: 863704-38-5) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1), EM (CL/EM) = 358,0 [M+H]+.
Ejemplo 13
35 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo
a) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxllico
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OH
En atmosfera de nitrogeno se calienta a 100 °C durante 5 h una solution del acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-
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piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 0,4 g, 1,5 mmoles), el acido 1H-pirazol-3-ilboronico (CAN: 376584-63-3, 0,2 g, 1,8 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 9546405-4, 60 mg, 0,07 mmoles) y carbonato sodico (1,3 g, 12 mmoles) en DMF (10 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (15 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,23 g, 1 mmol, 60,3 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e 260,1 [M+H]+.
b) 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo
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Ov
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxllico y el ester metllico de la 2-metil-alanina, EM (CL/EM) =
359,1 [M+H]+.
Ejemplo 14
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico
a) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pi rrolidin-1-il-pi ridi n-2-carboxlMco
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OH
En atmosfera de nitrogeno se calienta a 95 °C durante 20 h una mezcla del acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)- piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 600 mg, 2 mmoles), la pirrolidina (CAN: 123-75-1, 1,57 g, 22 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 52409-22-0, 202 mg 0,2 mmoles), el rac-BINAP (CAN: 76189-55-4, 275 mg, 0,4 mmoles), el Cs2CO3 (2,88 mg, 9 mmoles) y tolueno (50 ml). Se diluye la mezcla con metanol (30 ml), se filtra y se concentra el llquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (5 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el producto en forma de solido blanco (0,26 g, 45 %), EM (CL/EM) = 263,1 [M+H]+.
b) ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidi n-1-il-piridi n-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-carboxllico y el (2S)-2-amino-4-metil-1-pentanol (CAN: 7533-40-6), EM
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(CL/EM) = 362,2 [M+H]+.
Ejemplo 15
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona
imagen46
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico (ejemplo 14 a) y el 1, 1 -dioxido de la tiomorfolina (CAN: 3909393-1), EM (CL/EM) = 380,1 [M+H]+.
Ejemplo 16
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona
imagen47
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico (ejemplo 14 a) y la tiomorfolina (CAN: 123-90-0), EM (CL/EM) = 348,1 [M+H]+.
Ejemplo 17
(1-metil-1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
a) 1-(2-formilhidrazinil)-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de bencilo
_N
O
o
H
N'N^°
H
Se agita a temperatura ambiente durante 15 min una mezcla del acido 2-(benciloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (ejemplo 8 a, 1,9 g, 8 mmoles), el HATU (CAN: 148893-10-1, 3,97 g, 10 mmoles), la N-metilmorfolina (CAN: 109-024, 2,43 g, 24 mmoles) y la DMF (20 ml). Se le anade el hidrazinacarboxaldehldo (CAN: 624-84-0, 0,53 g, 9 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la evaporacion de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Se lava la fase organica con una solucion saturada de bicarbonato sodico (30 ml), acido clorhldrico (30 ml, 1 M) y salmuera (30 ml) y se seca con sulfato sodico anhidro. Por eliminacion del disolvente a presion reducida se obtiene los compuestos epigrafiados en forma de aceite amarillo (2,1 g, 94 %); EM: m/e 280,1 [M+H]+.
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b) 2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo
H
'°Yn
O
imagen48
O^
N
A una suspension del 1-(2-formilhidrazinil)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de bencilo (0,9 g, 3 mmoles) y la PPh3 (CAN: 603-35-0, 1,268 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se le anaden la DIPEA (cAn: 7087-68-5, 1,249 g, 10 mmoles) y el hexacloroetano (CAN: 67-72-1, 0,991 g, 4 mmoles). En atmosfera de nitrogeno se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de la evaporation de los disolventes, se diluye el residuo con acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Se lava la fase organica con salmuera (30 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra. Se purifica el residuo restante por cromatografla de columna (30 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (1 g, pureza = 30 %, 36 %) en forma de aceite incoloro que contiene OPPh3 y PPh3; EM: m/e = 262,2 [M+H]+.
c) 1-metil-1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-etilamina
H2N
0^
N
N
Se trata con hidrogeno del balon una solution del 2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo (1 g, pureza = 30 %) y Pd al 10 % sobre C (0,06 g) en etanol (30 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Despues de filtrar se concentra el llquido filtrado, obteniendose el producto en bruto que se emplea directamente en el siguiente paso de reaction sin mas purification, pero todavla contiene 0PPh3 y PPh3; EM: m/e
128,1 [M+H]+.
d) (1-metil-1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxflico
imagen49
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-[1,3,4]oxa-diazol-2-il-etilamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 343,0 [M+H]+.
Ejemplo 18
ciclohexilamida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxllico
Cl
imagen50
imagen51
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-pi ridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la ciclohexanamina (CAN: 108-91-8) como materiales de partida, EM (EI) m/e :
315,1 [M+H]+.
Ejemplo 19
fenilamida del acido 6-(3-cl o ro-fenil)-pi ridi n-2-ca rboxlli co
5
imagen52
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-pi ridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la anilina (CAN: 62-53-3) como materiales de partida, EM (EI) m/e: 309,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 20
piridin-2-ilamida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridi n-2-carboxllico
imagen53
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la 2-piridinamina (CAN: 504-29-0) como materiales de partida, EM (EI) m/e: 310,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 21
(tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxflico
imagen54
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la tetrahidro-2H-piran-4-amina (CAN: 38041-19-9) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 317,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 22
[1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
a) 1-(1-(dimetilamino)etilidenoamino)-2-metil-1-tioxo-propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo 35
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Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla del 1-amino-2-metil-1-tioxopropan-2-ilcarbamato de ferc- butilo (ejemplo 12b, 0,218 g, 1 mmol), la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletanamina (CAN: 18871-66-4, 0,16 g, 1,2 mmoles) 40 y el cloruro de metileno (10 ml). Se concentra esta, obteniendose el producto en bruto, que se emplea directamente
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en el paso siguiente sin mas purificacion (0,28 g, 98 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI) m/e = 288,2 [M+H]+.
b) 2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
"V°yn
1 °
S'N
N
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla del 1-(1-(dimetilamino)etilidenoamino)-2-metil-1- tioxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (2,9 g, 10 mmoles), el acido hidroxilamin-°-sulfonico (CAN: 2950-43-8, 1,37 g, 12 mmoles), la piridina (1,6 g, 20,2 mmoles), el metanol (4 ml) y el etanol (20 ml). Despues de la evaporacion de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). Se lava la fase organica con salmuera (40 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el producto en bruto (2,5 g, 96 %) en forma de aceite amarillo. Se emplea el producto directamente en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e 258,2 [M+H]+.
c) 1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etilamina
S'N
H2N
N
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solucion del 2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0,15 g, 0,58 mmoles) en una solucion saturada de acido clorhldrico en acetato de etilo (10 ml). Se le anade agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 9~10 con una solucion de hidroxido sodico (2 M) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, obteniendose el producto (0,08 g, 87 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e 231,1 [M+H]+.
d) [1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxflico
Cl
imagen56
imagen57
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etilamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 373,0 (M+H).
Ejemplo 23
(1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
a) acido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico
°
N
H
°H
°
Se mezcla el acido 3-aminopentano-3-carboxllico (CAN: 2566-29-2, 2,0 g, 15,3 mmoles) con dioxano (100 ml), formandose una suspension incolora. Se le anade por goteo a 0 °C durante 10 min el hidroxido sodico (22,7 ml, 22,7 mmoles, 1 N), formandose una solucion incolora. Se le anade en tres porciones el dicarbonato de di-ferc-butilo (CAN: 24424-99-5, 6,7 g, 30,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min, formandose una suspension incolora. Se le anade dioxano (30 ml) (usando menos disolvente se forma una suspension densa) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vaclo hasta un volumen de 50 ml y se vierte sobre 200 ml de agua. Se lava la mezcla con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se combinan las fases acuosas, se les anade acido clorhldrico 2 N para ajustar el pH a 2 y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran con vaclo, 5 obteniendose el producto (1,0 g, 28 %).
b) 3-(dimetilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de ferc-butilo
10
15
O
/ O
N
H
O
/
Nv
Se anaden el acido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-etil-butanoico ((200 mg, 0,87 mmoles), el HATU (CAN: 14889310-1, 660 mg, 1,74 mmoles) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 260 mg, 2,61 mmoles) a una solucion del clorhidrato de la dimetilamina (CAN: 506-59-2, 117 mg, 1,74 mmoles) en DMF (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se lavan los extractos organicos con salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro, se concentran y se purifican por HPLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el producto (120 mg, 53,7 %); EM (EI): m/e = 259,2 [M+H]+.
c) clorhidrato de la 2-amino-2-etil-N,N-dimetil-butanamida
20
H2N
N
O
ClH
Se anade el 3-(dimetilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de ferc-butilo (0,12 g, 0,47 mmoles) a una solucion saturada de acido clorhldrico en acetato de etilo (5 ml) y se agita la mezcla durante una noche. Se elimina el disolvente a 25 presion reducida, obteniendose el producto en bruto (0,1 g); EM (EI): m/e = 159,2 [M+H]+.
d) (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
30
Cl
imagen58
N
/
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la 2-amino-2-etil-N,N-di-metil-butiramida como materiales de partida, EM (EI):
374,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 24
piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclohexil-pi ridin-2-carboxflico
imagen59
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 7 b) y la 1-piperidinamina (CaN: 2213-43-6), EM (EI): 288,3 [m+H]+.
Ejemplo 25
[5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona 5 a) 1-oxido del acido 5-metil-2-piridinacarboxllico
O O
OH
Se anade el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 5,0 g, 29,2 mmoles) a una solucion del acido 5-metil-piridin-2-carboxllico 10 (CAN: 4434-13-3, 2,0 g, 14,6 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el solido, se trata con una solucion saturada de tiosulfato sodico (50 ml) y se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 60 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran con vaclo, obteniendose un solido amarillo que se lava con eter (5 x 20 ml), obteniendose el producto (0,9 g, 40,3 %); EM (EI): m/e = 154,1 [M+H]+.
15
b) acido 6-cloro-5-metil-piridin-2-carboxllico
imagen60
Cl
N
O
OH
20 Se anade el 1-oxido del acido 5-metil-2-piridin-carboxllico (0,9 g, 5,88 mmoles) al tricloruro de fosforilo (30 ml). Se agita la mezcla a 105 °C durante 3 h. Luego se enfrla la mezcla a temperatura ambiente, se vierte lentamente sobre agua-hielo y se extrae con cloruro de metileno (4 x 30 ml). Se lava la fase organica con salmuera (50 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el producto en bruto (0,85 g, 84,3 %); EM (EI): m/e = 172,0 [M+H]+.
25
c) acido 5-metil-6-sulfo-piridin-2-carboxllico
HO °
• S^/N
O
O
OH
30 Se vierten el acido 6-cloro-5-metil-piridin-2-carboxllico (0,85 g, 4,97 mmoles) y el sulfito sodico (CAN: 7757-83-7, 1,5 g, 11,9 mmoles) sobre agua (3 ml) y etanol (3 ml). En un tubo sellado se calienta la mezcla a 180 °C durante 4 h. Luego se enfrla la mezcla a temperatura ambiente y precipita un solido, que se elimina por filtracion. Se concentra el llquido filtrado y se vierte sobre agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Despues se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con acido clorhldrico 2 N. Se elimina el agua con vaclo, obteniendose el producto 35 en forma de solido (1,2 g); EM (EI): m/e = 218,0 [M+H]+.
d) ester metllico del acido 5-metil-6-sulfo-piridin-2-carboxllico
HO /°
.S^ ^N O'
imagen61
O
O
40
A una mezcla del acido 5-metil-6-sulfo-piridin-2-carboxllico (0,8 g, 3,69 mmoles) en metanol (20 ml) se le anade el cloruro de hidrogeno 4 N en dioxano (8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el solido no disuelto y se concentra el llquido filtrado, obteniendose el producto en forma de solido amarillo 0,5 g; EM (EI): m/e = 232,0 [M+H]+.
e) ester metliico del acido 5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico
O
imagen62
O
5 Se anaden el ester metllico del acido 5-metii-6-suifo-piridin-2-carbox^iico (340 mg, 1,47 mmoles), el cloruro de tionilo (CAN: 7719-09-7, 1 ml) y 1 gota de DMF al cloruro de metileno (10 ml) y se agita la mezcla a 40 °C durante 2 h. Se enfrla la mezcla a temperatura ambiente y se le anade la piperidina (CAN: 110-89-4, 1,0 g, 12 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se elimina el disolvente con vaclo y se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el producto (53 mg, 12 %); EM (EI): m/e = 10 299,1 [M+H]+.
f) acido 5-metil-6-(piperidina-1 -sulfonil)-piridin-2-carbox[lico
imagen63
OH
15
Se anade el ester metllico del acido 5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico (53 mg, 0,178 mmoles) en dioxano (2 ml) a una solucion de hidroxido de litio monohidratado (CAN: 1310-66-3, 0,1 g, 2,38 mmoles) en agua (2 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el disolvente con vaclo, se le anade agua (10 ml) y se ajusta el pH a 3 con acido clorhldrico 1 N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lava 20 la fase organica con salmuera (20 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el producto (36 mg, 71 %); EM (EI): m/e = 285,2 [M+H]+.
g) [5-metil-6-(pi peridi na-1-suifonii)-piridin-2-ii]-piperidin-1-ii-metanona
25
imagen64
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-metil-6-(piperidina-1 -sulfonil)-piridin-2-carboxllico y la piperidina (CAN: 110-89-4), EM (EI): 352,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 26
(2-metil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 6-( 3-cloro-fenil)-pi ri di n-2-carboxflico
imagen65
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la tetrahidro-2-metil-2H-piran-4-amina (CAN: 89584-06-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 331,1 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 27
2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionato de metilo
imagen66
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-carboxllico (ejemplo 14 a) y el ester metllico de la 2-metil-alanina, EM (CL/EM) = 362,2 [M+H]+.
Ejemplo 28
[1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
a) 1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etilamina
h2
imagen67
A una solucion de la oxima del (E)-acetaldehldo (CAN: 107-29-9, 1,0 g, 16,9 mmoles), la 2-metilbut-3-ino-2-amina (CAN: 2978-58-7, 1,4 g, 16,9 mmoles) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 0,17 g, 1,69 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se le anade a 0 °C durante 3 h una solucion acuosa de hipoclorito sodico al 5 % (5 %, 42,6 g). Se deja calentar la mezcla reaccionante a 4 °C y se continua la agitacion durante 5 h. Se separa la fase organica y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (50 ml). Los extractos combinados de cloruro de metileno, se lavan con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (60 ml) y se secan con sulfato magnesico anhidro. Se elimina el disolvente, formandose un aceite amarillo. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (30 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el producto en forma de solido amarillo (0,1 g, 4,2 %); EM (EI): m/e = 141,2 [M+H]+.
b) [1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
Cl
N
H
imagen68
imagen69
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etilamina como materiales de partida, EM (EI): 356,0 (M+H)+.
Ejemplo 29
(1-etil-1-hidroximetil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxllico
Cl
imagen70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y el 2-amino-2-etil-1-butanol (CAN: 19792-52-0) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 333,1 (M+H).
Ejemplo 30
(tetrahidro-piran-3-il)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxflico
imagen71
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la tetrahidro-2H-piran-3-amina (CAN: 120811-32-7) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 317,1 (M+H).
Ejemplo 31
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona
imagen72
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-carboxllico (ejemplo 14 a) y el 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (CAN: 17478-7), EM (EI): m/e = 344,3 [M+H]+.
Ejemplo 32
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pi rrolidi n-1-il)-piridin-2-carboxllico
a) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico
imagen73
OH
En atmosfera de nitrogeno se calienta a 90 °C durante una noche una solucion del acido 5-bromo-6-(ciclopropil- metoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 0,4 g, 1,5 mmoles), la 2-metilpirrolidina (CAN: 765-38-8, 188 mg, 2,2 mmoles), el R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 183 mg, 0,3 mmoles), el tris-(dibencilideno- acetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 135 mg, 0,15 mmoles) y el carbonato de cesio (1,9 g, 6 mmoles) en tolueno (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presion reducida. Se disuelve el residuo en agua (10 ml), se extrae con acetato de etilo (30 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sodico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (10 g de gel de sllice, acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,15 g, 36,9 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 277,2 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen74
NH2
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil- pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 389,2 [M+H]+.
Ejemplo 33
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-pi ridi n-2-carboxllico
a) 2-cianopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
imagen75
N
A una solucion del 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de ferc-butilo (ejemplo 12 a, 12,5 g) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 29 g) en cloruro de metileno (150 ml) se le anade por goteo a 0 °C el anhldrido trifluoracetico (CAN: 407-25-0, 27,2 g). Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Luego se lava la mezcla con agua, acido cltrico 5 N y salmuera, se seca la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el compuesto epigrafiado (11 g, 97 %) en forma de solido amarillo; EM: m/e = 207,1 [M+Na]+.
b) (Z)-1-amino-1-(hidroxiimino)-2-metilpropan-2-il-carbamato de ferc-butilo
imagen76
2
Se disuelve carbonato potasico (3,64 g) en agua (12 ml) y se le anade el cloruro de hidroxilamonio (CAN: 5470-11-1, 1,7 g, mmoles). Se le anade una solucion del 2-cianopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (4,84 g, 26 mmoles) en etanol (42 ml) y se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se elimina el disolvente a presion reducida y se diluye el residuo con acetato de etilo (20 ml). Se filtra la mezcla y se concentra el llquido filtrado, obteniendose el producto en bruto (5 g, 87,6 %) en forma de solido amarillo. EM: m/e = 218,2 [M+H]+.
c) 2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
"VvN
1 O
N-O
N '>
A una solucion de acido acetico (1,8 g) en DMF (50 ml) se le anade el N,N'-carbonildiimidazol (CAN: 530-62-1, 4,865 g, mmoles). Se agita la solucion a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se le anade el (Z)-1-amino-1-(hidroxiimino)- 2-metilpropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (6,07 g) y se agita la mezcla reaccionante a 120 °C durante 10 h. Por eliminacion del disolvente a presion reducida se forma un aceite amarillo que se purifica por cromatografla de columna (120 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (5,38 g, 80 %) en forma de aceite incoloro; EM: m/e = 264,1 [M+Na]+.
d) a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina
H2N
N'° // N
5 Se disuelve el 2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (5,38 g) en una solucion saturada de acido clorhldrico en acetato de etilo (30 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se le anade agua (50 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml) y se ajusta el pH a 9~10 con una solucion de hidroxido sodico 1 M. Se extrae la solucion con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan con sulfato sodico anhidro. Por elimination del disolvente a presion reducida se obtiene el compuesto 10 epigrafiado (1,7 g, 54 %) en forma de aceite incoloro; EM: m/e 142,2 [M+H]+.
e) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidi n-1 -il-piridin-2-carboxflico
O
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-carboxllico (ejemplo 14 a) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metano- amina (CAN: 1153831-97-0), EM (CL/EM):386,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 34
imagen77
imagen78
imagen79
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
imagen80
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetra- hidropiran-4-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 f) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 402,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 35
(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico
a) acido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico 35
aA^A,
H
Se mezcla el acido 3-amino-3-metilbutanoico (CAN: 625-05-8, 2,0 g, 17 mmoles) con dioxano (60 ml), formandose una suspension incolora. Se le anade por goteo a 0 °C durante 10 min una solucion de hidroxido sodico 1 N (17,0 ml, 40 17,0 mmoles). Se le anade dicarbonato de di-ferc-butilo (4,8 g, 22,2 mmoles) en tres porciones. Se agita la mezcla
reaccionante durante 30 min, formandose una suspension incolora. Se le anade dioxano (30 ml) (usando menos disolvente se forma una suspension espesa) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vaclo hasta un volumen de 50 ml y se vierte sobre 200 ml de agua. Se lava la mezcla con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se combinan las fases acuosas, se le anade HCl 2 N y despues de ajustar el 45 pH a 2 se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato
5
10
15
20
25
30
35
40
sodico y se concentran con vaclo, obteniendose el producto (2,7 g, 72,9 %).
b) 2-metil-4-morfolino-4-oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
imagen81
O
Se anaden el acido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (2,7 g, 12,4 mmoles), el HBTU (CAN: 94790-37-1, 6,1 g, 16,1 mmoles) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 2,5 g, 24,8 mmoles) a una solucion de la morfolina (CAN: 11091-8, 2,2 g, 24,8 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se le una solucion acuosa de acido clorhldrico (1 N, 50 ml) y se extrae la mezcla con cloruro de metileno. Se lavan los extractos organicos con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro, se concentran y se purifican por cromatografla de columna (50 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el producto (2,1 g, 59 %); EM (EI): m/e 287,1 [M+H]+.
c) clorhidrato de la 3-amino-3-metil-1-morfolinobutan-1-ona
O
H2N
ClH
N
O
Se disuelve el 2-metil-4-morfolino-4-oxobutan-2-il-carbamato de ferc-butilo (0,5 g, 1,7 mmoles) en una solucion saturada de cloruro de hidrogeno en acetato de etilo (20 ml). Se agita la mezcla durante 3 h. Se elimina el disolvente a presion reducida, obteniendose el producto en bruto (0,55 g).
d) 1, 1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propilamina
H2N
imagen82
Se mezclan la 3-amino-3-metil-1-morfolinobutan-1-ona (0,55 g, 2,96 mmoles) y el borano en THF (1 M, 6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se le anade otra porcion de borano en THF (6 ml) y se agita la mezcla durante un dla mas. Se le anade metanol (5 ml) y se elimina el disolvente con vaclo. Se le anade agua (20 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml). Segun indica el analisis por CL-EM todavla queda producto en la fase acuosa que se extrae ahora con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se elimina el disolvente con vaclo, obteniendose el producto en bruto (0,09 g); EM (EI): m/e = 173,2 [M+H]+.
c) (1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxflico
imagen83
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-carboxllico (ejemplo 14 a) y la 1, 1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propilamina, EM (EI): 417,2 [M+H]+.
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Ejemplo 36
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
a) 5-metil-2-piridinacarbonitrilo
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Se calienta a 150 °C durante 48 h una solucion de la 2-fluoro-5-metilpiridina (CAN: 2369-19-9, 10 g, 90 mmoles) y cianuro sodico (8,8 g, 180 mmoles) en DMSO (15 ml). Se le anade agua, se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml), los extractos combinados se lavan con una solucion de hipoclorito sodico y salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (40 g de gel de sllice, acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (3,2 g, 27 mmoles, 30,1 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 119,1 [M+H]+.
b) 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo
imagen85
N
Se anade a temperatura ambiente el m-CPBA en porciones (CAN: 937-14-4, 0,58 g, 3,4 mmoles) a una solucion del 5-metil-2-piridinacarbonitrilo (3 g, 25 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con una solucion de tiosulfato sodico (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (35 g de gel de sllice, acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (2,6 g, 19 mmoles, 77,6 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e =135,1 [M+H]+.
c) 6-cloro-5-metilpicolinonitrilo
Cl
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imagen87
Se anade a 0 °C el 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo en porciones (2,6 g, 19 mmoles) al oxicloruro de fosforo (CAN: 10025-87-3, 20 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 90 °C durante 2 h. Se eliminan los componentes volatiles y se neutraliza el residuo restante con una solucion saturada de bicarbonato sodico. Se extrae esta mezcla con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos combinados se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (30 g de gel de sllice, acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,6 g, 10 mmoles, 54,1 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 153,1 [M+H]+.
d) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
imagen88
OH
Se anade el hidruro sodico en porciones (CAN: 7646-69-7, 1,24 g, 37 mmoles) a una solucion del ciclopropanometanol (CAN: 2516-33-8, 20 ml) y se deja reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30
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45
min. Se anade el 6-cloro-5-metilpicolinonitrilo (1,1 g, 7,2 mmoles) a la mezcla reaccionante anterior. Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante una noche, se trata con agua y se concentra. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (25 g de gel de sllice, acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (1 g, 5 mmoles, 67 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 208,1 [M+H]+.
e) (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
imagen89
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil- piridin-2-carboxllico y la 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 318,1 [M+H]+.
Ejemplo 37
Piperidin-1-ilamida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
a) acido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-pi ridi n-2-carboxllico
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En atmosfera de nitrogeno se agita a 100 °C durante 24 h una solucion del acido 6-bromo-piridin-2-carboxllico (CAN: 21190-87-4, 1 g, 4,9 mmoles), el 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ejemplo 9-d, 1,1 g, 5,4 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 0,08 g, 0,1 mmoles) y el carbonato potasico (1,37 g, 10 mmoles) en agua (50 ml). Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con salmuera (6 x 50 ml), se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 1,5 mmoles, 29,5 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 206,1 [M+H]+.
b) acido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 7 b, empleando el acido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)-pi ridin-2-carboxllico y Pd al 10 % sobre C como materiales de partida, EM (EI): m/e 208,1 [M+H]+.
c) piperidin-1-ilamida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
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5
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(tetra h i d ro-pi ran-4-i l )- piridin-2-carboxllico y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 290,2 [M+H]+.
Ejemplo 38
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxflico a) (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
'O
O
A
imagen93
NH
O
2
Se agita a temperatura ambiente durante 20 min una mezcla del acido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropil- propanoico (cAn: 89483-06-7, 10 g, 44 mmoles), el dicarbonato de di-ferc-butilo (CAN: 24424-99-5, 14,28 g, 66 15 mmoles), la piridina (2,4 ml) y el acetonitrilo (200 ml). Se le anade por goteo el amonlaco (10 ml) durante 20 min. Se agita la mezcla reaccionante resultante durante 4 h. Durante la eliminacion de la mayor parte del disolvente a presion reducida precipita el producto, se filtra el solido y se lava con acetonitrilo (20 ml). Se seca el solido a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado (7,73 g, 78 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e 251,2 [M+Na]+.
20
b) (S)-1-ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de ferc-butilo
I O
4oA
25 A una solucion del (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-oxo-propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (3,7 g, 16 mmoles) y la trietilamina (6,55 g, 65 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se le anade por goteo a 0 °C el anhldrido trifluoracetico (6,81 g, 32 mmoles). Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Se lava la mezcla con agua (150 ml), acido cltrico (150 ml, 5 M) y salmuera (150 ml). Se seca la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el producto (3,31 g, 97 %) en forma de solido amarillo; EM 30 (EI): m/e 233,1 [M+Na]+.
c) (S,Z)-1-amino-3-ciclopropil-1-(hidroxiimino)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
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N
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H
N
NH2
OH
Se disuelve carbonato potasico (2,18 g, 16 mmoles) en agua (8 ml) y se le anade el clorhidrato de la hidroxilamina (1,1 g, 16 mmoles). Se le anade a la misma una solucion del (S)-1-ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de ferc-butilo (3,31 g, 16 mmoles) en etanol (24 ml) y se agita la mezcla reaccionante resultante durante 72 h. Despues de la evaporation de los disolventes se disuelve el residuo con acetato de etilo (20 ml) y se filtra. Se concentra el llquido filtrado, obteniendose el producto en bruto en forma de solido amarillo (3,61 g, 94 %); EM (EI): m/e = 244,2 [M+H]+.
d) (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-etilcarbamato de ferc-butilo
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O
imagen97
N
N-O
A una solucion del acido acetico (0,224 g, 4 mmoles) en DMF (5 ml) se le anade el N,N'-carbonildiimidazol (0,6 g, 4 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se le anade el (S,Z)-1-amino-3-ciclopropil-1- (hidroxi-imino)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0,84 g, 3 mmoles), se calienta la mezcla a 120 °C y se agita durante 4 h. Despues de la evaporacion de los disolventes se purifica el residuo por cromatografla de columna (20 g 5 de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,5 g; 54 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e 290,1 [M+Na]+.
e) (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina
10
imagen98
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solucion del (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)- etilcarbamato de ferc-butilo (0,5 g, 2 mmoles) en una solucion saturada de acido clorhldrico (10 ml). Se le anade agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se ajusta el pH a 9~10 con una solucion de 15 hidroxido sodico 2 M. Se extrae esta con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lava la fase organica con salmuera (20 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el producto en bruto en forma de solido blanco (0,25 g, 80 %); EM (EI): m/e 168,2 [M+H]+.
f) [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina como materiales de 25 partida, EM (EI): m/e 383,1 [M+H]+.
Ejemplo 39
(5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona
30
a) acido 5-ciclopentenil-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
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OH
35 Se vierte una mezcla del acido 5-bromo-6-(ciclopropil-metoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 1,0 g, 4 mmoles), el 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano (CAN: 287944-10-9, 0,86 g, 4 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 150 mg 0,18 mmoles) y una solucion acuosa de carbonato sodico (2 N, 16 ml) sobre la DMF (10 ml). Se calienta la mezcla a 100 °C durante una noche; se diluye la solucion con agua (15 ml), se extrae con acetato de etilo (30 ml), se ajusta el pH de la fase 40 acuosa a 3,0 con acido clorhldrico (3 N) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) y salmuera (80 ml) y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por
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cromatografia de columna (8 g de gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo), obteniendose el producto (0,85 g, 89 %) en forma de solido blanco; EM (CL/EM) = 260,1 [M+H]+.
b) acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico
imagen101
OH
En atmosfera de hidrogeno se agita a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla del acido 5-ciclopentenil-6- (ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxilico (0,95 g, 4 mmoles) y Pd sobre C (al 10 % p/p, 0,2 g) en 30 ml de etanol. Se filtra la mezcla y se concentra el liquido filtrado a sequedad, obteniendose el producto (0,76 g, 79 %) en forma de solido blanco. se emplea el producto directamente en el paso siguiente; EM (CL/EM) = 262,1 [M+H]+.
c) (5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona
imagen102
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopentil-6- ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico y la 1,1-dioxido-tiomorfolina (CAN: 39093-93-1) como materiales de partida, EM (CL/EM): 379,2 [M+H]+.
Ejemplo 40
(1 -metil-1 -metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico
imagen103
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopentil-6- ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico (Ejemplo 39 b) y 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (CL/EM): 360,2 [M+H]+.
Ejemplo 41
[1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxilico
imagen104
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2- piridinacarboxilico (CAN: 863704-38-5) y a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (Ejemplo 33 d, CAN: 1153831-
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97-0) como materiales de partida, EM (CL/EM): 357,1 [M+H]+.
Ejemplo 42
piperidin-1-ilamida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
a) acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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Una mezcla del acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (Ejemplo 9 d, 1,5 g, 5,5 mmoles), el acido ciclopropilboronico (CAN: 411235-57-9, 0,57 g, 7 mmoles), el diacetato de paladio (CAN: 3375-31-3, 62 mg, 0,28 mmoles), la triciclohexilfosfina (CAN: 2622-14-2, 154 mg, 0,1 mmoles) y fosfato potasico (4,1 g, 19 mmoles) en tolueno/agua (20/lv/v, 30 ml) se calienta a 100°C durante una noche. Despues de que la mezcla se evapore a sequedad, se disuelve en 30 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y se goteo la capa organica. La capa de agua se ajusto a pH = 3 y se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml), se lava esta capa acuosa con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se seca sobre sulfato sodico anhidro, despues se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografla en columna (gel de sllice, 10 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo) obteniendose el compuesto epigrafiado (0,96 g, 75 %) en forma de un solido de color blanco; EM (CL/EM): 234,1 [M+H]+.
b) piperidin-1-ilamida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (CL/EM): 316,2 [M+H]+.
Ejemplo 43
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (Ejemplo 42 a) y la 2-amino-W,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (CL/EM): 332,2 [M+H]+.
5
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (Ejemplo 42 a) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (CL/EM): 358,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 45
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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imagen109
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (Ejemplo 42 a) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (CL/EM): 357,1 [M+H]+.
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Ejemplo 46
piperidin-1-ilamida del acido 6-(4-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
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imagen110
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(4-clorofenil)-2- piridinacarboxllico (CAN: 135432-77-8) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 316,1 [M+H]+.
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Ejemplo 47
piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil- piridin-2-carboxllico (Ejemplo 36 d) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (EI): m/e 290,2 [M+H]+.
[6-(3-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-il]-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona 5 a) ester metllico del acido 5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico
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Se anaden el ester metllico del acido 5-bromo-piridin-2-carboxllico (CAN: 29682-15-3, 2,16 g, 0,01 moles), el acido 10 ciclopropilboronico (CAN: 411235-57-9, 0,9 g, 0,01 moles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 52409-22-0, 0,2 g), el 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (CAN: 161265-03-8, 0,3 g) y el carbonato de cesio (CAN: 534-178, 3,3 g, 0,01 moles) en 1,4-dioxano (40 ml). La mezcla se agita durante 12 h a 110°C en atmosfera de nitrogeno. Posteriormente, la mezcla se filtra y se concentra. El residuo se vierte en agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml) Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, formandose 15 el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna flash (50 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en eter de petroleo), obteniendose el producto (0,8 g, 45 %); EM (EI): m/e 178,1 [M+H]+.
b) ester metllico del acido 5-ciclopropil-1-oxi-pi ridin-2-carboxflico
20
O O
imagen113
O'
Se anaden el ester metllico del acido 5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico (0,8 g, 5 mmoles) y el m-CPBA (CAN: 937-144, 1,2 g, 7 mmoles) al cloruro de metileno (15 ml). Se agita la mezcla a 60 °C durante 6 horas. Despues se concentra 25 la mezcla al producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna flash (20 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo), obteniendose el producto (0,3 g, 34 %); EM (EI): m/e 194,1 [M+H]+.
c) ester metllico del acido 6-bromo-5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico
30
O
imagen114
O'
Se anade el ester metllico del acido 5-ciclopropil-1 -oxi-piridin-2-carboxllico (0,3 g, 2 mmoles) al oxibromuro de fosforo (CAN: 7789-59-5, 5 g, 17 mmoles). Se agita la mezcla a 80 °C durante 2 h. Despues se vierte la solucion reaccionante sobre agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se 35 secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, formandose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna flash (10 g de gel de sllice, acetato de etilo al 20 % en eter de petroleo), obteniendose el producto (0,1 g, 25 %); EM: (EI) m/e 256,0 [M+H]+.
5
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Cl
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O
En atmosfera de nitrogeno se anaden el ester metllico del acido 6-bromo-5-cicio-propii-piridin-2-carbox^iico (0,1 g, 0,4 mmoles), el acido 3-clorofenilboronico (CAN: 63503-60-6, 0,08 g, 0,5 mmoles), un aducto de cloruro de metileno y el dicloruro 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 50 mg) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 0,2 g, 0,6 mmoles) al 1,4-dioxano (10 ml). Se agita la mezcla a 110 °C durante 12 h. Despues se concentra la mezcla, formandose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna flash (5 g de gel de sllice, acetato de etilo al 20 % en eter de petroleo), obteniendose el producto (80 mg, 71 %); EM: (EI) m/e 288,1 [M+H]+.
e) acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico
Cl
OH
imagen116
Se anaden el ester metllico del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico (80 mg, 0,28 mmoles) y el hidroxido sodico (CAN: 1310-73-2, 30 mg) al agua (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se ajusta el pH a 3 con acido clorhldrico 1 M, se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 10 ml), las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, obteniendose el producto (60 mg, 78 %); EM (EI): m/e 274,1 [M+H]+.
f) [6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-il]-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona
imagen117
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico y el 1, 1 -dioxido de la tiomorfolina (CAN: 39093-93-1), EM (CL/EM) = m/e 391,0 [M+H]+.
Ejemplo 49
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico
a) 5-metil-piridin-2-carbonitrilo
imagen118
N
Se disuelven la 2-fluoro-5-metilpiridina (CAN: 2369-19-9, 50 g, 90 mmoles) y el cianuro sodico (CAN: 143-33-9, 70 g, 1,43 moles) en DMSO (200 ml) y se agita la mezcla a 150 °C durante 3 dlas. Se enfrla la mezcla a temperatura
ambiente, se le anade agua-hielo (200 ml) y por filtracion y secado se obtiene el producto en forma de solido rojo (26,5 g, 50 %); EM (EI): m/e 119,1 [M+H]+.
b) 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo 5
imagen119
N
Se anade el peroxido de hidrogeno (CAN: 7722-84-1, 30 %, 30 ml) a una solucion del 5-metil-piridin-2-carbonitrilo (3,0 g, 25 mmoles) en acido acetico (30 ml) y se agita la mezcla a 60 °C durante una noche. Se elimina el disolvente 10 a presion reducida, obteniendose el producto en bruto (3,0 g, 88 %); EM (EI): m/e 135,1[M+H]+.
c) 6-bromo-5-metil-piridin-2-carbonitrilo
imagen120
N
15
Se mezclan el 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 36 b, 1,5 g, 11 mmoles) y el tribromuro del oxido de fosforo (CAN: 7789-59-5, 10 g). Se agita la mezcla a 100 °C durante 1 h. Se le anade agua-hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo (10 ml). Se seca la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el producto en bruto (1,0 g, 41,6 %); EM (EI): m/e 197,0 [M+H]+.
20
d) acido 6-bromo-5-metil-piridin-2-carboxllico
Br
N
O
OH
25 Se anade el 6-bromo-5-metil-piridin-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,0 mmoles) a una solucion del hidroxido sodico (0,3 g, 7 mmoles) en agua (20 ml) y se agita la mezcla a 120 °C durante una noche. Despues se ajusta el pH de la mezcla a 3 y se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml). Se lavan los extractos organicos con salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, obteniendose el producto (0,7 g, 63,8 %); EM (EI): m/e 216,0 [M+H]+.
30 e) acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico
Cl
OH
Se anaden el acido 3-clorofenilboronico (CAN: 63503-60-6, 0,61 g, 3,9 mmoles), un complejo de cloruro de metileno 35 y dicloruro de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 53 mg, 0,065 mmoles) y el carbonato potasico (CAN: 584-08-7, 0,54 g, 3,9 mmoles) a una solucion del acido 6-bromo-5-metil-piridin-2-carboxllico (0,7 g, 3,2 mmoles) en agua (30 ml). Se agita la mezcla a 100 °C durante una noche. Se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 3 y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran con vaclo, obteniendose el producto (0,55 g, 56,9 %); EM (EI): m/e 248,1 40 [M+H]+.
imagen121
5
10
15
20
25
30
35
Cl
N H
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico y la a,a-di-metil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4), EM (EI):356,1 (M+H)+.
Ejemplo 50
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico
Cl
N H
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil- piridin-2-carboxllico (ejemplo 49 e) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): 372,0 [M+H]+.
Ejemplo 51
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen126
imagen127
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil- piridin-2-carboxllico (ejemplo 49 e) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, Em (EI): 371,1 [M+H]+.
Ejemplo 52
piperidin-1-il-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico
imagen128
imagen129
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxflico 5
imagen130
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopentil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 39 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 10 e) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 411,2 [M+h]+.
Ejemplo 54
15
[1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico
imagen131
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopentil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 39 b) y la a,a,5-tri-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0, 20 ejemplo 33 d) como materiales de partida, eM (CL/EM) = 385,2 [M+H]+.
Ejemplo 55
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclo-pentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico 25
imagen132
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopentil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 39 b) y la a,a-di-metil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como 30 materiales de partida, EM (CL/EM) = 386,1 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
a) acido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metil-pentanoico
'O
imagen133
O
A una mezcla de la L-leucina (CAN: 61-90-5, 8 g, 0,061 mmoles) y 1,4-dioxano (200 ml) se le anade una solucion acuosa de hidroxido sodico (1 N, 8,5 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (17,5 g, 80 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche. Despues de la evaporacion de los disolventes se diluye el residuo con agua (50 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2~3 y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 50 ml), se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, obteniendose el producto (6,75 g, 48 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 232,2 [M+H]+.
b) (S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
'O
imagen134
O
2
Se agita a temperatura ambiente durante 20 min una mezcla del acido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metil- pentanoico (1,8 g), el dicarbonato de di-ferc-butilo (CAN: 24424-99-5, 12 mmoles), piridina (3 ml) y CH3CN (50 ml). Se le anade por goteo una solucion de hidroxido amonico (NH3 del 25 al 28 %, 15 ml) durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante resultante durante una noche. Durante la eliminacion de los disolventes precipita el producto, que se recoge por filtracion y se seca, obteniendose el compuesto deseado en forma de solido blanco (1,55 g, 86 %). EM (EI): m/e = 253,2 [M+Na]+.
c) ((S)-3-metil-1-tiocarbamoil-butil)-carbamato de ferc-butilo
O
imagen135
S
2
Se agita a 90 °C durante 2,5 h una mezcla del (S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (1,8 g, 8 mmoles) y el reactivo de Lawesson (1,58 g, 4 mmoles) en tolueno (20 ml). Despues de la eliminacion del disolvente a presion reducida se purifica el residuo por cromatografla de columna (30 g de gel de sllice, acetato de etilo/MeOH = 20/1), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,38 g, 72 %) en forma de solido amarillo; EM: m/e 269,2 [M+H]+.
d) acetato de (S)-a-(2-metilpropil)-2-tiazolmetanamina
imagen136
Se agita a 120 °C durante 4 h una mezcla del ((S)-3-metil-1-tiocarbamoil-butil)-carbamato de ferc-butilo (1,38 g, 6 mmoles), el 2-bromo-1,1-dimetoxietano (CAN: 7252-83-7, 1,14 g, 7 mmoles), el acido p-tolueno-sulfonico (50 mg) y acido acetico (20 ml). Despues de la evaporacion de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se liofiliza, obteniendose un solido marron 5 (0,6 g, 63 %); EM: m/e 171,1 [M+H+].
e) ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
10
imagen137
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la (S)-a-(2-metilpropil)-2-tiazolmetanamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 386,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 57
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
20
imagen138
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil- piridin-2-carboxllico (ejemplo 36 d) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e) como materiales de partida, EM (EI): m/e 357,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 58
5-cloro-(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
a) acido 5-cloro-1-oxi-piridin-2-carboxllico 30
imagen139
OH
Se agita a 40 °C durante una noche una mezcla del acido 5-cloro-piridin-2-carboxllico (CAN: 86873-60-1, 6,3 g, 0,04 moles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 20,7 g, 0,12 moles) y cloruro de metileno (200 ml). Despues de la evaporacion 35 de los disolventes se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (200 g de gel de sllice, en primer lugar eter de petroleo/acetato de etilo = 4/1 y despues metanol/acetato de etilo = 1/1), obteniendose el compuesto epigrafiado (6,5 g, 94 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 174,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
O
Br^N
or^
OH
Se anade a 80 °0 el acido 5-cloro-1-oxi-piridin-2-carboxllico (3,5 g, 20 mmoles) al tribromuro del oxido de fosforo (CAN: 7789-59-5, 30 g) y se agita durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre agua (100 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se elimina el disolvente con vaclo. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (100 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,12 g, 23 %) en forma de solido gris; EM (EI): m/e 236,0 [M+H]+.
c) acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
Ol
OH
imagen140
En atmosfera de nitrogeno se anaden el acido 6-bromo-5-cloro-piridin-2-carboxllico (0,38 g, 1,6 mmoles), el acido 3- clorofenilboronico (OAN: 63503-60-6, 0,33 g, 2,1 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (OAN: 95464-05-4, 30 mg) y el carbonato de cesio (OAN: 534-17-8, 1,6 g, 4,8 mmoles) a la DMF (30 ml). Se agita la mezcla a 80 °C durante una noche. Despues de la evaporacion de los disolventes se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (12 g de gel de sllice, en primer lugar eter de petroleo/acetato de etilo = 4/1, despues metanol/cloruro de metileno = 1/10), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,14 g, 32 %) en forma de solido marron; EM (EI): m/e = 268,0 [M+H]+.
d) 5-cloro-(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
imagen141
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)- piridin-2-carboxllico y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (OAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (OL/EM) = 392,0 [M+H]+.
Ejemplo 59
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
a) (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-tioxopropan-2-il-carbamato de ferc-butilo
imagen142
H
NH2
S
Se agita a 90 °O durante 2,5 h una mezcla del (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (ejemplo 38 a, 6,7 g, 29 mmoles), el reactivo de Lawesson (OAN: 19172-47-5, 6,06 g, 15 mmoles) y tolueno (60 ml). Despues de la eliminacion del disolvente con vaclo se purifica el residuo por cromatografla de columna (100 g de gel de sllice, eluyendo con metanol al 5 % en acetato de etilo), obteniendose el compuesto epigrafiado (5,1 g, 71 %) en
forma de solido amarillo; EM: m/e = 267,1 [M+Na]+.
b) acetato de la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina
5
H2N
imagen143
ch3cooh
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 56 d, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo a partir del (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-tioxo-propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0,75 g, 31 %); EM: m/e = 169,1 [M+H]+.
10
c) ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxflico
imagen144
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetra- hidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 9 f) y la (S)-2-ciclopropil-1 -tiazol-2-il-etilamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 428,2 [M+H]+.
Ejemplo 60
20
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxflico
imagen145
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxilico (CAN: 863704-38-5) y la (S)-2-ciclopropil-1 -tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 61 30
(1 -metil-1 -oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-piridin-2-carboxilico
a) 4-clorobutanamida
35
imagen146
nh2
Se anade por goteo a 0 °C una solucion del cloruro de 4-clorobutanoilo (CAN: 4635-59-0, 20 g, 140 mmoles) en THF (100 ml) al hidroxido amonico (100 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml), las fases organicas 40 combinadas se lavan con salmuera (6 x 30 ml), se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran con vacio, obteniendose el producto en bruto. se emplea el producto en bruto directamente en el paso siguiente sin purification.
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN-H1 (DMSO-d6): 5 7,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 7 Hz, 1H), 1,96 - 1,93 (m, 2H).
b) pirrolidin-2-ona
iNH
Se agita a temperatura ambiente durante 36 h una solucion de la 4-clorobutanamida (4,4 g, 36 mmoles) y el terc- butoxido potasico (CAS 865-47-4, 8,1 g, 72 mmoles) en THF (50 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se lava la torta del filtro con acetato de etilo. Se combinan los llquidos filtrados y se concentran a sequedad, formandose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla flash (100 g de gel de sllice, acetato de etilo del 0 al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el producto deseado (2,7 g) en forma de aceite incoloro. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 6,64 (s, 1H) 3,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,28 - 2,25 (m, 2H), 2,17 - 2,14 (m, 2H).
c) acido 6-ci clopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-pi ridin-2-carboxflico
imagen147
OH
En atmosfera de nitrogeno se anaden la pirrolidin-2-ona (375 mg, 4,4 mmoles), el dimetilbisdifenil-fosfinoxanteno (CAS 161265-03-8, 127 mg, 2,4 mmoles), el tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio (CAS 51364-51-3, 67 mg, 0,1 mmoles), el carbonato de cesio (CAS 534-17-8, 1,8 g, 6 mmoles) y 1,4-dioxano (100 ml) a una solucion del acido 5- bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 1 g, 4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 110 °C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vaclo, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con una solucion acuosa de acido clorhldrico (1 N), se recoge el precipitado resultante por filtracion y se seca. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (20 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el producto deseado (600 mg) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 277,1 [M+H]+.
c) (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen148
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico y la a,a-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 358,2 [M+H]+.
Ejemplo 62
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
O
O. /N.
Nf N
l| I H
imagen149
imagen150
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-
piridin-2-carboxllico (ejemplo 36 d) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 332,2 [M+H]+.
Ejemplo 63 5
[1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico
a) 1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etilamina
10
imagen151
Se trata con hidrogeno del balon una mezcla del 2-(oxazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo (ejemplo 8 d, 0,63 g), paladio sobre carbon (al 10 % p/p, 0,06 g) y etanol (20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Segun indica el analisis por CCF la reaccion ha finalizado; se filtra y se concentra, obteniendose el producto en forma de 15 aceite amarillo (0,1 g, 33 %); EM (EI): m/e = 129,1 [M+H]+.
b) [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico
20
imagen152
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxflico (ejemplo 14 a) y la 1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil- amina, EM (EI): m/e = 373,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 64
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
imagen153
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil- piridin-2-carboxllico (ejemplo 36 d) y la (S)-a-(2-metil-propil)-2-tiazolmetanamina (ejemplo 56 d) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 360,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 65
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico
imagen154
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil- piridin-2-carboxllico (ejemplo 36 d) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 358,2 [M+H]+.
Ejemplo 66
5-cloro-piperidin-1 -ilamida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen155
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)- piridin-2-carboxllico (ejemplo 58 c) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 350,1 [M+H]+.
Ejemplo 67
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico
imagen156
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propil- piridin-2-carboxllico (ejemplo 48 e) y la 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (EI) m/e: 372,1 [M+H]+.
Ejemplo 68
piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen157
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico (CAN: 1248077-05-5) y la 1-piperidinamina (cAn: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 276,1 (M+H).
Ejemplo 69
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
a) ester metllico del acido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
O
imagen158
O
5
10
15
20
25
30
35
40
En atmosfera de nitrogeno se agita a 110 °C durante una noche una mezcla del ester metliico del acido 5-bromo-6- cloro-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 c, 2 g, 8 mmoles), el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7, 1 g, 8 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 0,16 g, 0,16 mmoles), el (R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 0,19 g, 0,32 mmoles), el carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmoles) y tolueno (50 ml). Despues de concentrar se reparte el residuo entre agua (50 ml) y acetato de etilo (40 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (40 ml), se secan con sulfato sodico anhidro, se filtran y se concentran, formandose un residuo. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (20 g de gel de sllice, acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto deseado (0,44 g, 21 %) en forma de solido ligeramente amarillo; EM (EI): m/e = 263,0 [M+H]+.
b) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen159
OH
Se anade el hidruro sodico en porciones (0,29 g, 8,4 mmoles) a una solucion del ciclopropilmetanol (CAN: 2516-338, 0,36 g, 5 mmoles) en DMF (3 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se le anade el ester metllico del acido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (0,44 g, 1,68 mmoles) y se agita la solucion resultante a 110 °C durante una noche. Despues de concentrar se anade agua (20 ml) al residuo, se acidifica la solucion con una solucion acuosa de acido clorhldrico (6 N) y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sodico anhidro, se filtran y se concentran, formandose un residuo. Se purifica el residuo por CCF preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto deseado (0,07 g, 14 %); EM (EI): m/e = 285,1 [M+H]+.
c) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico
imagen160
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di- fluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 409,1 [M+H]+.
Ejemplo 70
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico
a) 3-(metilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de ferc-butilo
imagen161
O
Se agita durante 30 min una mezcla del acido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico (ejemplo 23 a, 400 mg 2 mmoles), el HBTU (CAN: 94790-37-1, 1,3 g, 3 mmoles), la Et3N (0,7 g, 7 mmoles) y DMF (10 ml). Se anade el clorhidrato de la metanamina (CAN: 593-51-1, 260 mg, 6 mmoles) a la mezcla y se agita la solucion durante una noche. Luego se diluye la solucion con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases organicas
combinadas se lavan con agua (3 x 50 ml) y salmuera (60 ml) y se concentran a sequedad. se emplea directamente el producto en bruto obtenido (0,18 g, 45 %) en forma de solido ligeramente amarillo para el paso siguiente.
b) 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida 5
H2N
O
Se agita a temperatura ambiente durante 60 min una mezcla del 3-(metilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de terc- butilo (0,18 g, 0,74 mmoles) y 10 ml de una solucion saturada de acido clorhldrico en acetato de etilo. Se concentra 10 la solucion a sequedad, obteniendose el producto (80 mg, 75 %) en forma de solido ligeramente amarillo; EM (CL/EM) = 145,2 [M+H]+.
c) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico
15
imagen162
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 49 e) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida, EM (CL/EM) = 374,2 [M+H]+.
20
Ejemplo 71
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-pi ridi n-2-carboxflico
25
imagen163
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propil- piridin-2-carboxllico (ejemplo 48 e) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 400,2 [M+H]+.
30
Ejemplo 72
(1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico 35 a) 2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
imagen164
A una solucion del (Z)-1-amino-1-(hidroxiimino)-2-metilpropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (ejemplo 33 b, 2 g, 9,2 40 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le anaden el trietoximetano (CAN: 122-51-0, 4,8 ml) y el acido trifluoracetico (CAN:
76-05-1, 0,1 ml). Se calienta la mezcla a 50 °C y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre metanol (10 ml) y agua (10 ml). Despues de la evaporacion de los disolventes, se purifica el residuo por cromatografla de columna (60 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo del 30 al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el producto deseado (0,668 g, 32 %) EM (EI): m/e = 250,1 [M+H]+.
5
b) clorhidrato de la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina
N'°
H2V^n
ClH
10 Se disuelve el 2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il-carbamato de ferc-butilo (0,668 g, 2,9 mmoles) en una solucion saturada de acido clorhldrico en acetato de etilo (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se concentra, obteniendose el producto (0,45 g, 94 %); EM (EI): m/e = 128,2 [M+H]+.
15
c) (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-pi ridin-2-carboxflico
imagen165
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxa-diazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como materiales 20 de partida, EM (EI): m/e = 343,1 [M+H]+.
Ejemplo 73
25
(1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen166
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como 30 materiales de partida, EM (CL/EM) = 343,1 (M+H).
Ejemplo 74
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen167
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-
5
10
15
20
25
30
35
40
metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 360,2 (M+H).
Ejemplo 75
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico a) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen168
OH
En atmosfera de nitrogeno, a una mezcla del azetidin-3-ol (CAN: 45347-82-8, 200 mg, 3 mmoles), el (±)-2,2'-bis(di- fenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (CAS 98327-87-8, 114 mg, 0,185 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAS 51364-51-3, 85 mg, 0,1 mmoles), el carbonato de cesio (CAS 534-17-8, 1,8 mg, 5,55 mmoles) y tolueno (8 ml) se le anade una solucion del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 500 mg, 1,85 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 110 °C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vaclo, se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (1 x 30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtracion y se liofiliza el solido. Se purifica el producto en bruto por cromatografla flash (50 g de gel de sllice, acetato de etilo del 0 al 100 % en eter de petroleo), obteniendose el producto deseado (180 mg) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 265,2 [M+H]+.
b) (1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen169
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 108239338-1), EM (EI): m/e = 389,1 [M+H]+.
Ejemplo 76
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(4-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
imagen170
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(4-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 135432-77-8) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 360,1 [M+H]+.
5
10
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35
40
6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida a) 3-cloropropano-1-sulfonamida
Cl
O
n
‘S-NH
ii
O
2
Se hace burbujear a 0 °C durante 30 min gas amonlaco a traves de una solucion agitada del cloruro de 3- cloropropano-1-sulfonilo (CAN: 1633-82-5, 10 g, 56 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se separa el cloruro amonico precipitado por filtracion. Se elimina el disolvente a presion reducida, se purifica el solido por recristalizacion en cloruro de metileno, obteniendose el compuesto epigrafiado (7,9 g, 0,05 moles, 88,7 %) en forma de solido blanco. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6): 5 6,88 (s, 2H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 2H).
b) 1, 1 -dioxido de isotiazolidina
O ,0
o /
/S.
{ NH
Se anade sodio en porciones (1,6 g, 70 mmoles) a etanol (50 ml) a temperatura ambiente. Despues de completarse la disolucion de sodio, se anade 3-cloropropano-1-sulfonamida (7,9 g, 50 mmoles) a la solucion anterior. La mezcla de reaccion se hace reaccionar durante 2 h a 90°C. Despues de que la mezcla de reaccion se enfriara, el precipitado se retira por filtracion, el disolvente se retira a presion reducida, el producto se disuelve en acetato de etilo, el precipitado se retira por filtracion y el disolvente se retira a presion reducida. El compuesto epigrafiado en bruto (3,2 g, aceite de color amarillo) se utiliza para el siguiente paso de reaccion sin purification adicional. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 6,70 (s, 1H), 3,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 2H).
c) ester metllico del acido 6-cloro-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-piridin-2-carboxllico
imagen171
En una atmosfera de nitrogeno, se hace reaccionar una solucion del ester metllico del acido 5-bromo-6-cloro-piridin- 2-carboxllico (Ejemplo 9 c, 1 g, 4 mmoles), el 1, 1 -dioxido de isotiazolidina (730 mg, 06 mmoles), el yoduro de cobre (I) (150 mg, 0,8 mmoles), la 1,3-di(piridin-2-il)propano-1,3-diona (CAN: 10198-89-7, 180 mg, 0,8 mmoles) y el carbonato potasico (1,1 g, 8 mmoles) en DMF (20 ml) durante 24 h a 110°C. La mezcla de reaccion se vierte en agua, y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato sodico anhidro y se evaporan. El residuo se purifico por cromatografla en columna (gel de sllice, 4 g, acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo) para producir el compuesto epigrafiado (0,048 g, 1,6 mmoles, 41,4 %) en forma de un solido de color amarillo; EM (EI): m/e = 291,0 [M+H]+.
d) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-piridin-2-carboxllico
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5
10
15
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40
Se anade hidruro sodico en porciones (0,029 g, 0,86 mmoles) a una solucion de ciclopropanometanol (CAN: 251633-8, 20 ml) y la mezcla de reaccion se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se anade el ester metllico del acido 6-cloro-5-(1, 1 -dioxido-isotiazolidin-2-il)-piridin-2-carboxflico (0,050 g, 0,17 mmoles), se calienta la mezcla a 100 °C durante una noche, se trata con agua y se concentra a presion reducida. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N y despues se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran a presion reducida, formandose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (4 g de gel de sllice, acetato de etilo al 33 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (25 mg, 0,08 mmoles, 46 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 313,1 [M+H]+.
e) 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida
imagen173
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-piridin-2-carboxllico y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1), EM (EI): m/e = 437,0 [M+H]+.
Ejemplo 78
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pi rrolidin-1 -il)-pi ridin-2-carboxflico
a) ester metllico del acido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-pi rrolidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico
O
imagen174
O
En atmosfera de nitrogeno se agita a 110 °C durante una noche una suspension del ester metllico del acido 5- bromo-6-cloro-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 c, 1,5 g, 6 mmoles), el clorhidrato de la 3,3-difluorpirrolidina (CAN: 163457-23-6, 0,64 g, 6 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 120 mg, 0,12 mmoles), el (R)-(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 150 mg, 0,24 mmoles) y el carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmoles) en tolueno (30 ml). Despues de concentrar, se reparte el residuo entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (30 ml), se secan con sulfato sodico anhidro, se filtran y se concentran, formandose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (15 g de gel de sllice, acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto deseado (0,5 g, 30 %) en forma de solido ligeramente amarillo; EM (EI): m/e = 277,0 [M+H]+.
b) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pi rrolidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico
n
imagen175
OH
Se anade el hidruro sodico en porciones (0,27 g, 8 mmoles) al ciclopropilmetanol (CAN: 2516-33-8, 6 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le anade el ester metllico del acido 6-cloro-5-(3,3- difluoro-pirrolidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico (0,45 g, 1,6 mmoles) y en un tubo sellado se agita la solucion resultante a 110 °C durante una noche. Despues de la concentracion a presion reducida se anade agua (15 ml) al residuo y se 5 acidifica la solucion con acido clorhldrico (6 N). Se extrae la solucion acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml), las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sodico anhidro, se filtran y se concentran, obteniendose el compuesto deseado, que se emplea directamente en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 299,1 [M+H]+.
10 c) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen176
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 15 difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 425,3 [M+H]+.
Ejemplo 79
20 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-pi ridi n-2-il]-(1, 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopi ran-4-il)-metanona
imagen177
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 25 difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 78 b) y el 1, 1 -dioxido de la tiomorfolina (CAN: 39093-93-1) como
materiales de partida, EM (EI): m/e = 416,1 [M+H]+.
Ejemplo 80
30 (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen178
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxllico 5 a) acido 5-metoxi-1-oxi-piridin-2-carboxllico
imagen179
OH
Se agita a 60 °C durante 12 horas una mezcla del acido 5-metoxi-piridin-2-carboxllico (CAN: 29082-92-6, 3 g, 20 10 mmoles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 8 g, 47 mmoles) y cloruro de metileno (100 ml). Se enfrla la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografla de columna (100 g de gel de sllice, eluyendo con metanol al 10 % en cloruro de metileno), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,2 g, 36 %); EM (EI): m/e = 170,2 [M+H]+.
15 b) acido 6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carboxllico
O
imagen180
OH
Se anade a 80 °C el acido 5-metoxi-1-oxi-piridin-2-carboxllico (1,2 g, 7 mmoles) al oxibromuro de fosforo (CAN: 20 7789-59-5, 10 g) y se agita durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre agua (100 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x
50 ml), se seca con sulfato sodico anhidro, se concentra y se purifica por cromatografla de columna (60 g de gel de sllice, eluyendo con metanol al 10 % en cloruro de metileno), obteniendose el compuesto epigrafiado (1 g, 61 %); EM (EI): m/e = 232,0 [M+H]+.
25 c) acido 6-(3-clorofenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen181
En atmosfera de nitrogeno se agita a 110 °C durante 12 h una mezcla del acido 6-bromo-5-metoxi-piridin-2- 30 carboxllico (0,3 g, 1 mmol), el acido 3-clorofenilboronico (CAN: 63503-60-6, 0,23 g, 1 mmol), el tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (CAN: 52409-22-0, 0,12 g), el 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (CAN: 161265-03-8, 0,15 g), el carbonato potasico (0,21 g, 2 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatografla de columna (10 g de gel de sllice, eluyendo con metanol al 10 % en cloruro de metileno), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,1 g, 29 %); EM 35 (EI): m/e = 264,0 [M+H]+.
d) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxllico
imagen182
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carboxllico y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e =
5
10
15
20
25
30
35
40
390,2 [M+H]+.
Ejemplo 82
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi
-piridi n-2-carboxllico
imagen183
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carboxllico (ejemplo 81 c) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 388,0 [M+H]+.
Ejemplo 83
(1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
a) acido 5,6-dicloro-piridin-2-carboxllico
O
Ck^N
cr^
OH
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del acido 5-cloro-piridin-2-carboxllico (CAN: 86873-60-1, 9,8 g, 62 mmoles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 21,5 g, 0,124 moles) y cloruro de metileno (100 ml). Se trata la mezcla reaccionante con una solucion saturada de sulfito sodico (70 ml), se filtra y se extrae con cloruro de metileno (50 ml). Se lava la fase organica con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (80 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo), formandose un aceite incoloro (3,3 g, 30 %). El aceite incoloro, el acido 5-cloro-1-oxi-piridin-2-carboxllico (1,2 g, 7 mmoles), se anade a 0 °C al POCl3 (10 g) y se calienta la mezcla a 95 °C durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad. Se disuelve el residuo en 15 ml de agua, se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml), las fases organicas combinadas se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se concentran a sequedad, obteniendose el compuesto epigrafiado (1 g, 75 %) en forma de solido amarillo, EM (EI): m/e = 191,9 [M+H]+.
b) acido 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
O
O
Cl
N
OH
Se anade a 0 °C el hidruro sodico (CAN: 7646-69-7, del 60 % p/p, 1,05 g, 26 mmoles) al ciclopropilmetanol (CAN: 2516-33-8, 7,5 g) y se agita la mezcla durante 1 h. Se anade el acido 5,6-dicloro-piridin-2-carboxllico (1 g, 5 mmoles) y se calienta la mezcla a 95 °C durante 3 h. Se elimina el disolvente a presion reducida. Se diluye el residuo con agua (10 ml) y se ajusta a un pH de 3,0 con acido clorhldrico (3 N). Se extrae la solucion con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (3 x 30 ml) y salmuera (2 x 40 ml) y se concentran a sequedad, obteniendose el producto en bruto (0,35 g, 25 %), que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion, EM (EI): m/e = 228,1 [M+H]+.
c) (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen184
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 337,1 [M+H]+.
Ejemplo 84
10
(2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclohexil-pi ridi n-2-carboxllico
imagen185
imagen186
OH
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 7 b) y el 2-amino-ciclohexanol (CAN: 6850-38-0), EM (EI): m/e = 303,2 [M+H]+.
Ejemplo 85
20
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
imagen187
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetra- hidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 f) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 404,2 [M+H]+.
Ejemplo 86 30
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen188
5
10
15
20
25
30
35
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen189
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 383,1 [M+H]+.
Ejemplo 88
5-cloro-(1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
imagen190
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 58 c) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5), EM (EI): m/e = 377,0 [M+H]+.
Ejemplo 89
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxllico
imagen191
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 81 c) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 387,0 [M+H]+.
Ejemplo 90
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxllico
imagen192
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carboxllico (ejemplo 81 c) y la a,a-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 372,1 [M+H]+.
5 Ejemplo 91
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxllico
10
imagen193
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)- piridin-2-carboxllico (ejemplo 58 c) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 394,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 92
ester metllico del acido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-ciclo-hexanocarboxllico
imagen194
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 7 b) y el 2-amino-ciclohexano-1-carboxilato de metilo (CAN: 40015-88-1), EM (EI): m/e = 345,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 93
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico
imagen195
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetra- hidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 f) y la a,a-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 386,2 [M+H]+.
piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxllico 5 a) acido 6-ciclopentenil-piridin-2-carboxllico
OH
Se calienta a 100 °C durante una noche una mezcla del acido 6-bromo-piridin-2-carboxllico (CAN: 21190-87-4, 0,375 10 g, 1,86 mmoles), el 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CAN: 287944-10-9, 0,3 g, 1,6 mmoles), el Pd(dppf)Cl2 (CAN: 95464-05-4, 0,06 g, 0,08 mmoles), el K2CO3 (0,642 g, 4,7 mmoles), DMF (10 ml) y agua (1 ml). Despues de la filtracion, se concentra el llquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografla de columna (15 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,08 g, 23 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 190,1 [M+H]+.
15
b) acido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxllico
imagen196
imagen197
OH
20 Se trata con hidrogeno del balon una mezcla del acido 6-ciclopentenil-piridin-2-carboxllico (0,08 g, 0,42 mmoles), paladio sobre carbon (al 10 % p/p, 0,04 g, 0,3 mmoles) y etanol (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el llquido filtrado, obteniendose el producto en bruto en forma de solido blanco (0,08 g, 99 %) que se emplea directamente en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 192,2 [M+H]+.
25
c) piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxllico
imagen198
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopentil-pi ridin-2-carboxflico y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6), EM (EI): m/e = 274,1 [M+H]+.
Ejemplo 95
35 (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxllico
Cl
N
H
imagen199
imagen200
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carbox[lico
5
Cl
imagen201
imagen202
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propil- piridin-2-carboxflico (ejemplo 48 e) y la a,a,5-tri-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 397,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 97
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carbox(lico 15 a) clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propanamida
H2N
imagen203
NH2 ClH
O
Se disuelve el acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN: 89483-06-7, 1,2 g, 5 mmoles) en 20 una solution saturada de acido clorhfdrico en acetato de etilo (30 ml) y se agita durante 30 min. Se elimina el disolvente a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado; EM (EI): m/e = 129,1 [M+H]+.
b) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carbox(lico
25
imagen204
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propil- piridin-2-carboxflico (ejemplo 48 e) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propanamida como materiales de partida, EM (EI): m/e = 384,2 [M+H]+.
30
Ejemplo 98
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbox(lico
imagen205
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propanamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 344,3 [M+H]+.
Ejemplo 99
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen206
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 384,3 [M+H]+.
Ejemplo 100
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen207
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 346,2 [M+H]+.
Ejemplo 101
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico
a) ester metllico del acido 5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxlMco (a1) y ester metllico del acido 5-(4,5- dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (a2)
imagen208
En un tubo sellado se agita a 120 °C durante 2,5 h una mezcla del ester metllico del acido 5-bromo-piridin-2-
carboxllico (CAN: 29682-15-3, 15 g, 69 mmoles), el 2,5-dihidrofurano (CAN: 36620-92-5, 48 g, 0,69 moles), el diacetato de paladio (CAN: 3375-31-3, 0,8 g, 3,6 mmoles), el acetato sodico (6,9 g, 84 mmoles), la tri-terc-butilfosfina (CAN: 13716-12-6, del 10 %, 14 g, 7 mmoles) y DMF (50 ml). Despues de enfriar a temperatura ambiente se concentra la mezcla reaccionante. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (200 g de gel de 5 sllice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el ester metllico del acido 5-(2,5- dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (a1) y el ester metllico del acido 5-(4,5-di-hidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (a2) (mezcla 1/0,94 de a1/a2, segun UV a 254 nm, 10,8 g, 76 %) en forma de aceite incoloro; EM (EI): m/e = 206,1 [M+H]+.
10 b) ester metllico del acido 5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (b1) y ester metllico del acido 5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (b2)
imagen209
15 A una solucion del ester metllico del acido 5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (a1) y el ester metllico del acido 5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (a2) (mezcla del ejemplo 101 a, 8 g, 39 mmoles) en metanol (200 ml) se le anade paladio sobre carbon (al 10 % p/p, 0,8 g). Se agita la mezcla con hidrogeno de la presion del balon a temperatura ambiente durante una noche. Despues de concentrar, se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (100 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el ester 20 metllico del acido 5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (b1) y el ester metllico del acido 5-(tetrahidrofuran-2-il)- piridin-2-carboxllico (b2) (mezcla 1/0,85 de b1/b2, segun UV a 254 nm, 7,8 g, 97 %) en forma de aceite incoloro; EM (EI): m/e = 208,1 [M+H]+.
c) ester metllico del acido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico (c1) y ester metllico del acido 1-oxi-5- 25 (tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico (c2)
imagen210
Se agita a 40 °C durante una noche una mezcla del ester metllico del acido 5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2- 30 carboxllico (b1) y el ester metllico del acido 5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (b2) (mezcla del ejemplo 101 b, 8 g, 39 mmoles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 13,3 g, 77 mmoles) y cloruro de metileno (100 ml). Despues de concentrar, se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (100 g de gel de sllice, eluyendo en primer lugar con acetato de etilo al 25 % en eter de petroleo y despues con metanol al 50 % en acetato de etilo), obteniendose el ester metllico del acido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico (c1) y el ester metllico del 35 acido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico (c2) (mezcla 1/0,67 de c1/c2, segun UV a 254 nm, 8 g, 93 %) en forma de aceite amarillo; EM (El): m/e = 224,1 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
d) ester metliico del acido 6-bromo-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (d1) y ester metliico del acido 6- bromo-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (d2)
imagen211
Se anade el bromuro del oxido de fosforo (CAN: 7789-59-5, 11 g, 38 mmoles) a una solucion del ester metllico del acido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico (c1) y el ester metllico del acido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)- piridin-2-carboxllico (c2) (mezcla del ejemplo 101 c, 2,86 g, 13 mmoles) en cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se vierte sobre 100 ml de metanol. Despues de eliminar los disolventes por evaporation se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con H2O (2 x 100 ml). Se concentra la fase organica a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (40 g de gel de sllice, eter de petroleo/acetato de etilo = 3/1), obteniendose el ester metllico del acido 6-bromo-5-(tetrahidrofuran-3-il)- piridin-2-carboxllico (d1) (185 g, 5 %) en forma de solido amarillo, EM (EI): m/e = 286,0 y tambien el ester metllico del acido 6-bromo-5-(tetra-hidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (d2) (0,138 g, 4 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 286,0 [M+H]+.
e) ester metllico del acido 6-(3-clorofenil)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen212
O
O
En atmosfera de nitrogeno se agita a 80 °C durante una noche una solucion del ester metllico del acido 6-bromo-5- (tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (0,185 g, 0,65 mmoles), el acido 3-clorofenilboronico (CAN: 63503-60-6, 0,15 g, 0,96 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 20 mg) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 0,63 g, 2 mmoles) en DMF (10 ml). Despues de la filtration se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (20 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se concentra la fase organica con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,75 g, 73 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin mas purification; EM (EI): m/e = 318,1 [M+H]+.
f) acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico
Cl
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O
OH
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla del ester metllico del acido 6-(3-clorofenil)-5- (tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxflico (0,15 g, 0,5 mmoles), el hidroxido de litio monohidratado (CAN: 1310-66-3, 88 mg, 2,1 mmoles) y THF/H2O = 1/1 (20 ml)). Despues de eliminar el disolvente organico a presion reducida se lava la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml) y se acidifica a pH 3 con HCl 1 N. Se extrae la solucion resultante con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase organica combinada se concentra a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,12 g, 81 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 304,1 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
g) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-fu ran-3-il)-pi ridi n-2-carboxllico
Cl
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O
N
H
imagen215
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetra- hidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxilico y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 428,1 [M+H]+.
Ejemplo 102
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
imagen216
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxa-diazol- 3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 408,1 [M+H]+.
Ejemplo 103
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
imagen217
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di- fluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-939) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 395,2 [M+H]+.
5-cloro-(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carbox[lico
5
Cl
imagen218
imagen219
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)- piridin-2-carboxilico (ejemplo 58 c) y la a,a-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 376,0 [M+H]+.
10
Ejemplo 105
((S)-1 -carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxilico
15
imagen220
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)- piridin-2-carboxilico (ejemplo 58 c) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 380,0 [M+H]+.
20
Ejemplo 106
[1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-piridin-2-carboxilico 25 a) acido 5-ciclopentenil-piridin-2-carboxilico
O
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OH
Se anaden el acido 5-bromo-piridin-2-carboxilico (CAN: 30766-11-1, 3,4 g, 17 mmoles), un complejo de cloruro de 30 metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 530 mg, 0,65 mmoles) y el Cs2CO3 (6,3 g, 19 mmoles) a una solution del 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CAN: 28794410-9, 2,5 g, 13 mmoles) en DMF (50 ml) y agua (10 ml). Se agita la mezcla a 150 °C durante una noche y se concentra con vacio. Se le anade agua (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, obteniendose el compuesto epigrafiado 35 (1,0 g, 31 %); EM (EI): m/e = 190,1 [M+H]+.
b) acido 5-ciclopentil-piridin-2-carboxilico
O
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OH
5
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30
35
40
En atmosfera de hidrogeno se agita a temperatura ambiente durante una noche una suspension del acido 5-ciclop- entenil-piridin-2-carboxllico (2,0 g, 11 mmoles) y paladio sobre carbon (al 10 % p/p, 0,5 g) en metanol (20 ml). Se filtra la mezcla y se concentra el llquido filtrado con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion (1,4 g, 72 %); EM (EI): m/e = 192,1 [M+H]+.
c) acido 5-ci clopentil-1-oxi-pi ridi n-2-carboxllico
O
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OH
Se anade el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 4,5 g, 22 mmoles) a una solucion del acido 5-ciclopentil-piridin-2-carboxllico (1,4 g, 7,3 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el solido, se le anade una solucion saturada de tiosulfato sodico (50 ml) y se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 60 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran con vaclo, formandose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (200 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 66 %); EM (EI): m/e = 208,1 [M+H]+.
d) ester metllico del acido 6-bromo-5-ciclopentil-piridin-2-carboxllico
O
OH
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Se anade el acido 5-ciclopentil-1 -oxi-piridin-2-carboxllico (1,0 g, 4,8 mmoles) al POBr3 (15 g) y se agita la mezcla a 80 °C durante 2 h. Se le anade agua-hielo y se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico y se concentran, formandose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (30 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,6 g, 46 %); EM (EI): m/e = 270,1 [M+H]+.
e) acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-pi ridi n-2-carboxllico
Cl
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OH
Se anaden el ester metllico del acido 6-bromo-5-ciclopentil-piridin-2-carboxllico (0,6 g, 2,1 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 90 mg, 0,11 mmoles) y el carbonato potasico (0,37 g, 2,68 mmoles) a una solucion del acido 3-clorofenilboronico (CAN: 63503-60-6, 0,42 g, 2,69 mmoles) en agua (20 ml) y DMF (2 ml). Se agita la mezcla a 100 °C durante 48 h. Su pH se ajusta a 3 con acido clorhldrico diluido. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico y se concentran a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado (130 mg, 20 %), que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 302,0 [M+H]+.
f) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-pi ridi n-2-carboxllico
Cl
imagen226
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-pentil- piridin-2-carboxllico y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxa-diazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 425,2 [M+H]+.
Ejemplo 107
10
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen228
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopentil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 39 b) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 372,3 [M+H]+.
Ejemplo 108
20
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico (ejemplo 83 b) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, Em (EI): m/e = 351,1 [M+H]+.
Ejemplo 109 30
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen230
H
N
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico (ejemplo 83 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 354,2 [M+H]+.
Ejemplo 110
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
10
imagen231
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 382,0 [M+H]+.
15
Ejemplo 111
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
20
imagen232
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopentil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 39 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 388,2 [M+H]+.
25
Ejemplo 112
30
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
imagen233
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxfMco (ejemplo 78 b) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 15607735 93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 409,3 [M+H]+.
5
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30
35
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
a) ester metllico del acido 5-(trifluormetil)-pi ridi n-2-carboxllico
O
imagen234
O'
Se agita en ebullicion a reflujo durante una noche una solucion del acido 5-(trifluormetil)-piridin-2-carboxllico (CAN: 80194-69-0, 3 g, 15,7 mmoles) y el dicloruro de azufre (0,1 ml) en metanol (30 ml). Por eliminacion del disolvente se forma el compuesto epigrafiado en bruto que se purifica por cromatografla de columna (20 g de gel de sllice, acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (2,7 g, 84 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 206,1 [M+H]+.
b) ester metllico del acido 1-oxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
imagen235
F
O'
Se agita en ebullicion a reflujo durante una noche una mezcla del ester metllico del acido 5-(trifluormetil)-pi ridi n-2- carboxllico (2,7 g, 13 mmoles) y el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 6,7 g, 39 mmoles) en cloruro de metileno seco (30 ml). Por la eliminacion del disolvente con vaclo y purification del residuo obtenido por cromatografla de columna (15 g de gel de sllice, acetato de etilo al 20 % en eter de petroleo) se obtiene el compuesto epigrafiado (2,2 g, 76 %) en forma de solido ligeramente amarillo; EM (EI): m/e = 222,1 [M+H]+.
c) ester metllico del acido 6-cloro-5-(trifluormetil)-pi ridi n-2-carboxllico
O
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O'
F
Se anade en porciones a 0 °C el ester metllico del acido 1-oxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico (2,2 g, 10 mmoles) al tricloruro de fosforilo (CAN: 10025-87-3, 10 ml) y se agita la mezcla resultante a 50 °C durante una noche. Por eliminacion del disolvente con vaclo se forma un aceite marron que se disuelve en acetato de etilo (30 ml) y se neutraliza con cuidado con una solucion acuosa de carbonato sodico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 30 ml), las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (30 ml), se secan con sulfato sodico anhidro, se filtran y se concentran, formandose un solido ligeramente marron. Se purifica el solido por cromatografla de columna (15 g de gel de sllice, acetato de etilo al 3 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto deseado (1,5 g, 63 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 240,0 [M+H]+.
d) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-pi ridi n-2-carboxflico
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F
5 Se anade en porciones el hidruro sodico (1,1 g, 31,4 mmoles) al ciclopropilmetanol (20 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se le anade el ester metllico del acido 6-cloro-5-(trifluormetil)-piridin-2- carboxllico (1,5 g, 6,3 mmoles) y se agita la solucion resultante a 80 °C durante 1 h. Se le anade agua (20 ml); se acidifica la solucion con acido clorhldrico 6 N y se concentra, formandose un residuo que se reparte entre agua (30 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se extrae la solucion acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml), las fases organicas 10 combinadas se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sodico anhidro, se filtran y se concentran, formandose el compuesto deseado en bruto. Se purifica el compuesto deseado en bruto por cromatografla de columna (10 g de gel de sllice, acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,4 g, 85 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 262,0 [M+H]+.
15 e) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluoro- 20 metil-piridin-2-carboxllico y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 372,1 [M+H]+.
Ejemplo 114
25 ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico
a) ester metllico del acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
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30
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solucion del acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2- carboxllico (ejemplo 9 d, 0,4 g, 1,5 mmoles), yodometano (CAN: 16519-98-5, 0,42 g, 3 mmoles) y carbonato sodico (0,16 g, 1,5 mmoles) en DMF (10 ml). Se vierte agua sobre la solucion reaccionante y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con 35 sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (20 g de gel de sllice, acetato de etilo al 5 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,2 g, 0,7 mmoles, 48 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 286,0 [M+H]+.
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b) ester metliico del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (b1) y ester metliico del acido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (b2)
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En atmosfera de nitrogeno se agita a 120 °C durante 2,5 h una mezcla del ester metllico del acido 5-bromo-6- (ciciopropiimetoxi)-piridin-2-carbox^iico (0,5 g, 1,7 mmoles), el 2,5-dihidrofurano (CAN: 1708-29-8, 1,2 g, 17 mmoles), el acetato de paladio (II) (CAN: 3375-31-3, 0,02 g, 0,09 mmoles), el acetato sodico (0,17 g, 2 mmoles), la tri-terc- butilfosfina (CAN: 13716-12-6, 0,037 g, 0,2 mmoles) y DMF (10 ml). Se vierte agua sobre la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (10 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 5 % en eter de petroleo), obteniendose el ester metllico del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (b1) y el ester metllico del acido 6-(ciclo-propilmetoxi)-5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (b2) (mezcla 3:2 de b1:b2, 0,38 g, 1,4 mmoles, 79 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 376,1 [M+H]+.
c) ester metllico del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (c1) y ester metllico del acido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (c2)
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En atmosfera de N2, a una solucion del ester metllico del acido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(2,5-di hidrofuran-3-il)-piridin- 2-carboxllico (b1) y el ester metllico del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (b2) (mezcla del ejemplo 114 b, 0,38 g, 1,38 mmoles) en EtOH (50 ml) se le anade Pd sobre C (20 %, 0,08 g). Se desgasifica la suspension con vaclo y se purga con H2 varias veces. Se agita la mezcla con la presion de H2 del balon a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a traves de un lecho de Celite, se lava el lecho con EtOH, se combinan los llquidos filtrados y se concentran a sequedad. Se emplea el producto en bruto, el ester metllico del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (c1) y el ester metllico del acido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (c2) (mezcla 3:2 de c1:c2, 0,36 g) en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 278,1 [M+H]+, Rt = 1,71 min.
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d) acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (d1) y el acido 6-(ciclopropil-metoxi)-5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carbox[lico (d2)
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Se calienta a 90 °C durante 2 h una solucion del ester metllico del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)- piridin-2-carboxllico (c1) y el ester metllico del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (c2) (mezcla del ejemplo 114 c, 0,35 g, 1,3 mmoles) y el hidroxido sodico (55 mg, 1,4 mmoles) en etanol (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtracion y se seca con vaclo, obteniendose el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico (d1) y el acido 6- (ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (d2) (mezcla 3:2 de d1:d2, 0,33 g, 1,3 mmoles, 100 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 264,2 [M+H]+.
e) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico
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NH
2
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico y el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (mezcla del ejemplo 114 d) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 376,2 [M+H]+.
Ejemplo 115
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico
n
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2
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico y el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (mezcla del ejemplo 114 d) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 376,2 [M+H]+.
(1 -metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carbox[lico
5
imagen248
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxflico (ejemplo 48 e) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 108239338-1), EM (EI): m/e = 398,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 117
[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico
15
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20
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 42 a) y la 2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etilamina (CAN: 947723-29-7), EM (EI): m/e = 363,2 [M+H]+.
Ejemplo 118
((S)-1 -carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxflico
imagen250
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-tri- fluormetil-piridin-2-carboxflico (ejemplo 113 d) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 374,1 [M+H]+.
30
Ejemplo 119
(1 -metil-1 -[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxflico
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5
10
15
20
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30
35
40
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-tri- fluormetil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 113 d) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 371,2 [M+H]+.
Ejemplo 120
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
imagen252
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluoro- metil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 113 d) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 385,1 [M+H]+.
Ejemplo 121
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
imagen253
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluoro- metil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 113 d) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 386,0 [M+H]+.
Ejemplo 122
(2-hidroximetil-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclo-hexil-piridin-2-carboxllico
imagen254
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 7 b) y el 2-amino-ciclohexanometanol (CAN: 89854-92-2), EM (EI): m/e = 317,2 [M+H]+.
Ejemplo 123
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2- carboxllico
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5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico y el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (mezcla del ejemplo 114 d) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 124
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2- carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la mezcla del acido 6-(ciclopropil- metoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico y el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2- carboxllico (mezcla del ejemplo 114 d) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 125
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2- carboxllico
a) ester metllico del acido 6-(3-clorofenil)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico
Cl
O
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En atmosfera de nitrogeno se agita a 80 °C durante una noche una solucion del ester metllico del acido 6-bromo-5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (mezcla de ejemplo 101 d, 0,296 g, 1 mmol), el acido 3-clorofenilboronico (CAN: 63503-60-6, 0,24 g, 1,5 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 34 mg) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 1 g, 3 mmoles) en DMF (10 ml). Despues de la filtracion se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 ml de H2O y se lava con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se concentra la fase organica a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 91 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 318,1 [M+H]+.
b) acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico
Cl
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OH
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla del ester metliico del acido 6-(3-clorofenil)-5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carbox[lico (0,3 g, 1 mmol), el hidroxido de litio monohidratado (CAN: 1310-66-3, 130 mg, 3 mmoles) y THF/H2O = 1/1 (20 ml). Despues de eliminar el disolvente organico a presion reducida, se lava la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml) y se acidifica con HCl 1 N a pH 3. Se extrae la solucion resultante con 5 acetato de etilo (2 x 20 ml). Se concentra la fase organica a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,28 g, 98 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 304,0 [M+H]+.
c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2- 10 carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 15 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 427,1 [M+H]+.
Ejemplo 126
20 (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetra- 25 hidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 125 b) y la a,a-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4)
como materiales de partida, EM (EI): m/e = 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 127
30 (1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxflico
imagen261
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetra- 35 hidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 125 b) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 428,1 [M+H]+.
5
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(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-piridin-2-carbox[lico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-pentil- piridin-2-carboxflico (ejemplo 106 e) y la a,a-di-metil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 426,1 [M+H]+.
Ejemplo 129
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbox[lico
imagen263
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluoro- metil-piridin-2-carboxflico (ejemplo 113 d) y la a,a-di-metil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 370,1 [m+H]+.
Ejemplo 130
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxflico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil- piridin-2-carboxflico (ejemplo 36 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 318,2 [M+H]+.
Ejemplo 131
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxflico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3- hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 75 a) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 132
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 397,2 [M+H]+.
Ejemplo 133
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
a) ester metllico del acido 5-(ciclopropilamino)-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
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En atmosfera de nitrogeno se anaden la ciclopropanamina (CAS 765-30-0, 158 mg, 2,8 mmoles), el bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (CAS 98327-87-8, 115 mg, 0,19 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (cAs 51364-51-3, 84 mg, 0,093 mmoles) y el carbonato de cesio (CAS 534-17-8, 1,8 g, 6,6 mmoles) a una solucion del ester metllico del acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 114 a, 530 mg, 1,85 mmoles) en tolueno (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 110 °C durante una noche y se concentra con vaclo. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de HCl 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtracion, se seca con vaclo y se purifica por cromatografla de columna (50 g de gel de sllice, acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (400 mg, 82 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 263,1 [M+H]+.
b) acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solucion del ester metllico del acido 5-(ciclopropilamino)-6- (ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (400 mg, 1,53 mmoles), el hidroxido sodico (244 mg, 6,1 mmoles) en THF/H2O = 1/1 (10 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presion reducida. Se le anade agua y se ajusta el pH a 2 por adicion de HCl 1 N. Despues de la extraccion con acetato de etilo (30 ml) se lava con salmuera (6 x 30 ml). Se seca la fase organica con sulfato sodico y se concentra con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (50 g de gel de sllice, acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado
5
10
15
20
25
30
35
(350 mg, 92 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 249,3 [M+H]+.
c) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbox[lico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9), EM (EI): m/e = 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 134
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxHico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 133 b) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 361,3 [M+H]+.
Ejemplo 135
((S)-1 -ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin- 2-carboxilico
a) (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropil-propanoato de metilo
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N
H
o
A una mezcla del acido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil-amino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN: 89483-06-7, 6,792 g, 30 mmoles), el K2CO3 (8,173 g, 59 mmoles) y DMF (100 ml) se le anade el Mel (10,37 g, 73 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la filtracion se concentra el liquido filtrado, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (6,44 g, 89 %); EM (El): m/e = 266,2 [M+Na]+.
b) (S)-1-ciclopropil-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il-carbamato de ferc-butilo
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OH
5 A una solucion del (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoato de metilo (0,972 g, 4 mmoles) en THF (20 ml) se le anade a 0 °C una solucion del MeMgBr en eter de dietilo (3 M, 3,34 ml, 10 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 0 °C durante 3 h. Se trata con agua. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (20 ml) y salmuera (20 ml). Se lava de nuevo la fase organica con salmuera (20 ml), se seca con sulfato sodico anhidro y se concentra, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco (0,8 g, 82 %); EM (EI): m/e = 266,2 [M+Na]+
10
c) (S)-3-amino-4-ciclopropil-2-metil-butan-2-ol
H2N
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OH
15 Se satura una solucion del (S)-1-ciclopropil-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0,8 g, 3 mmoles) en acetato de etilo con acido clorhfdrico (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de diluir con agua (20 ml), se separan las fases y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml). Se ajusta a un pH de 8~9 con NaOH 1 N y se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico anhidro y se concentran, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (0,3 g, 64 %);
20 EM (EI): m/e = 144,2 [M+Na]+.
d) ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxflico
25
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 69 b) y el (S)-3-amino-4-ciclopropil-2-metil-butan-2-ol como materiales de partida, EM (EI): m/e = 410,2 [M+H]+.
30
Ejemplo 136
((S)-1 -carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxflico
imagen276
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico y el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxllico (mezcla del ejemplo 114 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9), EM (EI): m/e = 374,2 [M+H]+.
5
Ejemplo 137
(2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
10
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n
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el 2-amino-ciclohexanol (CAN: 6850-38-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 382,2 [M+H]+.
15
Ejemplo 138
20
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- 25 etilamina (ejemplo 38 e) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 434,2 [M+H]+.
Ejemplo 139
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico 30
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y el (S)-3-amino-4-ciclopropil-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 135 c) como 35 materiales de partida, EM (EI): m/e = 359,2 [M+H]+.
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico 5 a) acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
Cl
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OH
Se anaden el ester metllico del acido 6-cloro-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 a, 0,3 g, 1,15 10 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 7228726-4, 47 mg, 0,058 mmoles) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 0,56 g, 1,72 mmoles) a una solucion del acido 3-clorofenilboronico (CAN: 63503-60-6, 0,27 g, 1,72 mmoles) en agua (20 ml) y DMF (10 ml). Se agita la mezcla a 100 °C durante 48 h. Se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 3 y se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato sodico y se concentran, obteniendose el producto en bruto 15 (110 mg, 30 %); EM (EI): 325,0 [M+H]+.
b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
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20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 437,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 141
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico
30
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la mezcla del acido 6-(ciclopropil- metoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxllico y el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2- carboxllico (mezcla del ejemplo 114 d) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 335,1 [M+H]+.
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico 5 a) acido 5-bromo-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico
O
^O
Br
OH
Se anade en porciones el NaH (2,26 g, 66 mmoles) a una solucion del 2-metoxietanol (30 ml). Se agita la mezcla a 10 temperatura ambiente durante 30 min. Se le anade el ester metllico del acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 c, 3 g, 12 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavan tres veces con salmuera, se secan (sulfato sodico) y se concentran. Se emplea el compuesto epigrafiado 15 en bruto (2,48 g, solido amarillo) en el siguiente paso de reaccion sin mas purificacion; EM (EI): m/e 276,0 [M+H]+.
b) ester metllico del acido 5-bromo-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico
O
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O
20
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solucion del acido 5-bromo-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2- carboxllico (2,48 g, 9 mmoles), el yodometano (2,55 g, 18 mmoles) y el carbonato sodico (0,106 g, 9 mmoles) en DMF (30 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavan tres veces con salmuera, se secan (sulfato sodico) y se concentran. Se purifica el 25 residuo por cromatografla de columna (50 g de gel de sllice, acetato de etilo al 30 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,7 g, 6 mmoles, 65 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e 290,0 [M+H]+.
c) ester metllico del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico 30
O
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O'
En atmosfera de nitrogeno se calienta a 110 °C durante 48 h una solucion del ester metllico del acido 5-bromo-6-(2- metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico (0,2 g, 0,7 mmoles), el acido ciclopropilboronico (CAN: 411235-57-9, 81 mg, 0,9 35 mmoles), el acetato de paladio (CAN: 3375-31-3, 8 mg, 0,037 mmoles), la triciclohexilfosfina (CAN: 2622-14-2, 0,021 g, 0,07 mmoles) y el fosfato potasico (0,54 g, 0,20 mmoles) en tolueno (20 ml) y agua (1 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presion reducida, se disuelve en agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml), se lava con salmuera, se seca (sulfato sodico) y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (10 g de gel de sllice, acetato de etilo al 5 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,16 g, 1
5
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Se calienta a 90 °C durante 2 h una solucion del ester metllico del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2- carboxllico (0,16 g, 0,6 mmoles) y el hidroxido sodico (31 mg, 0,7 mmoles) en etanol (40 ml). Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por 10 adicion de acido clorhldrico 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtracion y se seca con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,11 g, 0,5 mmoles; 73 %) en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 238,1 [M+H]+.
e) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico
15
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 350,2 [M+H]+.
20
Ejemplo 143
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxllico 25 a) 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
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O
Se calienta una solucion de la 3,3-dimetilciclohexanona (10 g, 71,3 mmoles) y el propiolato de metilo (11,5 g, 136 30 mmoles) en amonlaco (390 ml, 2,73 moles) y se agita en un autoclave a 140 °C durante 16 h. Se enfrla el autoclave a temperatura ambiente, se transfiere la mezcla reaccionante a un matraz de fondo redondo y 1 l de capacidad y se concentra con vaclo, formandose un residuo solido que se purifica por cromatografla de gradiente a traves de gel de sllice con acetato de etilo en heptano, obteniendose 7,0 g (55 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro; CL-EM (area del pico UV/EIC) 85 %, 178,1228 (M+H)+.
b) trifluoro-metanosulfonato de 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo
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Se disuelve la 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-quinolin-2-ona (2,0 g, 11,3 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). Despues de la adicion de trietilamina (1,37 g, 1,89 ml, 13,5 mmoles) se enfria la mezcla a -45 °C con agitacion. Se le anade lentamente anhidrido trifluormetanosulfonico (4,78 g, 2,86 ml, 16,9 mmoles) entre -50 y -45 °C durante un periodo de 10 min. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 15 min. Se retira el bano de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h; se vierte sobre hielo (50 ml) y despues de anadir 20 ml de una solucion de NaOH al 15 % se agita durante 5 min. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CH2O2 (2 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con NaOH al 15 % (2 x 20 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacio. Se purifica el aceite ligeramente marron resultante por cromatografia a traves de gel de silice con un gradiente de acetato de etilo en heptano, obteniendose 3,3 g (94 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro; CL-EM (area del pico UV/EIC) 100 %, 310,0722 (M+H)+.
c) ester metilico del acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxnico
O
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Se disuelve el 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il ester del acido trifluoro-metanosulfonico (3,1 g, 10,0 mmoles) en metanol (45 ml) y acetato de etilo (45 ml). Se le anaden un aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (311 mg, 381 pmoles) y la trietilamina (1,52 g, 2,1 ml, 15,0 mmoles) y se agita la mezcla en un autoclave con una presion de CO de 70 bares a 110 °C durante 24 h. Se evaporan los disolventes, formandose un residuo aceitoso de color rojo- marron, que se purifica por cromatografia a traves de gel de silice con un gradiente de acetato de etilo en heptano. Por la cromatografia se obtienen 1,9 g (86 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido blanco; CL-EM (area del pico UV/EIC) 100 %, 220,1335 (M+H)+.
d) acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxnico
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OH
Se disuelve el ester metilico del acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxilico (1,88 g, 8,57 mmoles) en THF (30 ml) y agua (10 ml). Se le anade a temperatura ambiente con agitacion el hidroxido de litio monohidratado (616 mg, 25,7 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a la temperatura de reflujo durante 1 h. Se enfria la mezcla, se acidifica con HCl 2 N a pH 5 y se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vacio. Se agita el residuo con acetato de etilo (5 ml) a 40 °C; se le anade n- heptano (10 ml) y continua la agitacion a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtra el precipitado y se seca, obteniendose 1,7 g (96 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido blanco; EM (ISP): m/e = 206,1 [M+H]+.
e) ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxnico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-2-carboxilico y el (aR)-a-(aminometil)-a-metil-ciclo-propanometanol (CAN: 912454-48-9) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/EIC) 99,3 %, 303,2078 (M+H)+.
7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-2-carboxllico (ejemplo 143 d) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/EIC) 100 %, 329,1977 (M+H)+.
10
Ejemplo 145
N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida
15
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OH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-2-carboxllico (ejemplo 143 d) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/EIC) 99,7 %, 277,1910 (M+H)+.
20
Ejemplo 146
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
25
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 435,1 [M+H]+.
30
Ejemplo 147
(piridin-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-
difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la piridin-2-il-metilamina (CAN: 3731-51-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 375,2 [M+H]+.
Ejemplo 148 5
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 356,2 [M+H]+.
Ejemplo 149 15
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di- fluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxfMco (ejemplo 69 b) y el (S)-1-pirrolidin-2-il-metanol (CAN: 23356-96-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 368,2 [M+H]+.
Ejemplo 150 25
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxllico a) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxllico
30
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En atmosfera de nitrogeno se anade por goteo a -78 °C el n-BuLi (3,23 ml, 5,6 mmoles) a una solucion del acido 5- bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 1,1 g, 4,0 mmoles) en THF (50 ml) y se agita a esta temperatura durante 1 h. Se le anade a -78 °C una solucion de la oxetan-3-ona (CAN: 6704-31-0, 0,73 g, 10 35 mmoles) en THF (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se trata con una solucion acuosa de NH4Cl. Se ajusta el pH a 2 con HCl concentrado. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml), las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 50 ml) y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presion reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografla a traves de gel de sllice empleando eter de petroleo/acetato de etilo = 1/1, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,13 g, 30,8 %) en forma 40 de solido amarillo; EM (EI): m/e = 266,1 [M+H]+.
5
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxllico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 68751-4), EM (EI): m/e = 378,2 [M+H]+.
Ejemplo 151
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-pi ridin-2- carboxllico
Cl
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 101 f) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3- metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 427,1 [M+H]+.
Ejemplo 152
[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen302
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-di- fluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 140 a) y la 2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etilamina (CAN: 94772329-7) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 454,1 [M+H]+.
5
imagen303
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 142 d) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 361,1 [M+H]+.
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Ejemplo 154
(1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
15
imagen304
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la 1, 1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propilamina (ejemplo 35 d), EM (EI): m/e = 388,3 [M+H]+.
20
Ejemplo 155
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico 25 a) 5-bromo-6-metil-piridin-2-carbonitrilo
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CN
Se anade el NaCN (4 g, 82 mmoles) a una solucion de la 3-bromo-6-fluoro-2-metil-piridina (4 g, 21 mmoles) en 30 DMSO (100 ml). Se agita la mezcla a 100 °C durante 2 h, se vierte sobre H2O (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secan las fases organicas con Na2SO4, se concentran y se purifican por cromatografla de columna flash (10 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,6 g, 15 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 197,0 [M+H]+.
35 b) 5-ciclopropil-6-metil-piridin-2-carbonitrilo
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CN
En atmosfera de nitrogeno se suspenden el 5-bromo-6-metil-piridin-2-carbonitrilo (0,5 g, 2,5 mmoles), el acido 40 ciclopropilboronico (CAN: 411235-57-9,0,36 g, 4 mmoles), el Pd2(dba)3 (CAN: 411235-57-9,0,1 g, 0,2 mmoles), el xantphos (CAN: 161265-03-8,0,15 g, 0,26 mmoles) y el Cs2CO3 (1,1 g, 3 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml). Se agita la mezcla a 110 °C durante 12 h, se filtra, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatografla de columna
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(5 g de gel de sliice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 75 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 159,2 [M+H]+.
c) 5-ci clopropil-6-metil-1 -oxi-piridin-2-carbonitrilo
O
+
CN
Se agita a 60 °C durante 12 horas una mezcla del 5-ciclopropil-6-metil-piridin-2-carbonitrilo (0,2 g, 1,3 mmoles), el m- CPBA (0,5 g, 3 mmoles) y el CH2O2 (10 ml). Despues de enfriar a temperatura ambiente se filtra la mezcla, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatografla de columna (3 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,2 g, 91 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 175,0 [M+H]+.
d) 5-ciclopropil-6-hidroximetil-piridin-2-carbonitrilo
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N
Se anade el anhldrido trifluoracetico (CAN: 457-25-0, 1 ml) a una solucion del 5-ciclopropil-6-metil-1 -oxi-piridin-2- carbonitrilo (0,2 g, 1,1 mmoles) en CH2O2 (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h y se reparte entre NaOH acuoso 6 N (10 ml) y CH2O2 (10 ml). Se lava la fase acuosa varias veces con CH2O2, las fracciones organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran a presion reducida. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (3 g de gel de sllice, eluyendo con metanol al 1 % en cloruro de metileno), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,1 g, 50 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 175,2 [M+H]+.
e) 6-bromometil-5-ciclopropil-piridin-2-carbonitrilo
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CN
Se agita a 40 °C durante 12 h una solucion del 5-ciclopropil-6-hidroximetil-piridin-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,6 mmoles), el CBr4 (0,8 g, 1,2 mmoles) y la PPh3 (0,3 g, 1,2 mmoles) en THF (10 ml). Se elimina el disolvente a presion reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna flash (3 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,1 g, 74 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 236,9 [M+H]+.
f) 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonitrilo
F
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CN
En atmosfera de nitrogeno se agita a 110 °C durante 12 h una mezcla del 6-bromometil-5-ciclopropil-piridin-2-carbo- nitrilo (0,1 g, 0,4 mmoles), el acido 4-fluoro-bencilboronico (CAN: 1765-93-1, 0,1 g, 0,7 mmoles), el Pd(dppf)Cl2 (CAN: 95464-05-4, 50 mg, 0,068 mmoles), el Cs2CO3 (0,2 g, 0,6 mmoles) y el 1,4-dioxano (10 ml). Se filtra la mezcla, se concentra y se purifica por cromatografla de columna flash (3 g de gel de sllice, eluyendo con acetato de 5 etilo al 25 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (80 mg, 75 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 253,2 [M+H]+.
g) acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico
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Se agita a 90 °C durante 2 horas una solucion del 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonitrilo (0,08 g, 0,3 mmoles) y NaOH (0,05 g, 1,2 mmoles) en H2O (10 ml). Se ajusta el pH a 3 con HCl 1 M. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 10 ml), se seca con Na2SO4, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatografla de 15 columna, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,06 g, 70 %) en forma de solido amarillo; EM (EI): m/e = 272,1 [M+H]+.
h) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 384,2 [M+H]+.
25
Ejemplo 156
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico
Cl
imagen312
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido
6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 140 a) y la a,a-dimetil-2-tiazol-metanamina (CAN: 1082393-38-1), EM (EI): m/e = 449,1 [M+H]+.
5
10
Ejemplo 157
[(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
a) (S)-1-ciclopropil-3-hidroxipropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
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Se anade en porciones a temperatura ambiente el NaBH4 (1,5 g, 39 mmoles) a una solucion del (S)-2-(ferc-butoxi- carbonilamino)-3-ciclopropilpropanoato de metilo (ejemplo 135 a, 3,15 g, 13 mmoles) en MeOH (30 ml). Se agita la 15 mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se le anade H2O (50 ml) y se forma un precipitado blanco. Se recoge el precipitado por filtracion y se seca, obteniendose el producto epigrafiado (1,84 g, 66 %) en forma de solido blanco que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 238,1 [M+Na]+.
b) (S)-1-ciclopropil-3-(2-metoxietoxi)propan-2-il-carbamato de ferc-butilo
20
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N
H
O'
Se anade en porciones a temperatura ambiente el NaH (70 %, 0,504 g, 15 mmoles) a una solucion del (S)-1-ciclo- propil-3-hidroxipropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (1,6 g, 7,5 mmoles) en THF (30 ml). Se agita la mezcla a 25 temperatura ambiente durante 20 min. Se le anade el 1-bromo-2-metoxietano (2,07 g, 15 mmoles) y se continua la agitacion durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante mediante la adicion cuidadosa de H2O (5 ml). Despues de la evaporacion del disolvente se diluye el residuo con acetato de etilo (20 ml) y H2O (20 ml). Se lava la fase organica con salmuera (20 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniendose el producto epigrafiado en forma de aceite amarillo (1,01 g, 50 %); EM (EI): m/e = 296,2 [M+Na]+.
30
c) (S)-1-ciclopropil-3-(2-metoxietoxi)propano-2-amina
H2N^S''" ^o"
35 Se disuelve el (S)-1-ciclopropil-3-(2-metoxietoxi)-propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (1,01 g, 4 mmoles) en HCl/acetato de etilo (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante, formandose un residuo, que se disuelve en H2O (10 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 9~10 con una solucion de NaOH 5 N. Despues de la extraccion con acetato de etilo (3 x 20 ml), las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (50 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniendose el 40 producto epigrafiado (0,072 g, 11 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 174,2 [M+Na]+.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etilamina como materiales de partida, EM (EI): m/e = 440,1 [M+H]+.
Ejemplo 158
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico
a) ester metllico del acido 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico
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En atmosfera de nitrogeno se agita a 110 °C durante una noche una mezcla del ester metllico del acido 5-bromo-6- (2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 142 b, 0,42 g, 1,45 mmoles), el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (0,22 g, 1,74 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 27 mg, 0,03 mmoles), el (R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 36 mg, 0,06 mmoles), el carbonato de cesio (1,4 g, 4,35 mmoles) y tolueno (50 ml). Despues de la evaporacion de los disolventes, se reparte el residuo entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (30 ml), se secan con sulfato sodico anhidro, se filtran y se concentran, formandose un residuo que se purifica por cromatografla de columna (8 g de gel de sllice, acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 68 %) en forma de solido blanco; EM (EI): m/e = 303,1 [M+H]+.
b) acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico
O
'O
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OH
Se agita a temperatura ambiente durante 3 h una solucion del ester metllico del acido 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2- metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico (0,3 g, 1 mmol) y el hidroxido de litio monohidratado (0,25 g, 6 mmoles) en THF/H2O (30 ml). Despues de eliminar el disolvente organico se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml), se acidifica con acido clorhldrico 6 N a pH 2, formandose un precipitado que se recoge por filtracion y se seca a presion reducida, obteniendose el compuesto deseado (0,24 g, 84 %) en forma de solido blanco mate que se emplea directamente en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 289,1 [M+H]+.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- 6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 159
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 5-ciclo-propilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropilamino-6-ciclo- propilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 133 b) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 160
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2- carboxllico
a) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2-carboxllico
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En atmosfera de nitrogeno se anade por goteo a -78 °C el BuLi (0,58 ml, 0,89 mmoles) a una solucion del acido 5- bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d, 0,2 g, 0,74 mmoles) en THF (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 1 h y se le anade a -78 °C la ciclobutanona (CAN: 1191-95-3, 1,11 ml, 1,47 mmoles) en THF (3 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con NH4Cl y se ajusta el pH a 2 por adicion de HCl 1 N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 10 ml); las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 10 ml) y se secan con NaSO4. Se elimina el disolvente a presion reducida y se emplea el producto en bruto en el paso siguiente sin mas purificacion; EM (EI): m/e = 264,1 [M+H]+.
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b) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2- carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2-carboxllico y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 161
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi- etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 142 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 348,1 [M+H]+.
Ejemplo 162
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico
a) ester metllico del acido 5-(bis(2,2,2-trifluoretil)amino)-6-(ciclopropil-metoxi)-piridin-2-carboxllico
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F
O
En atmosfera de nitrogeno se hace reaccionar a 110 °C durante una noche una solucion del ester metllico del acido 5-bromo-6-(ciclopropil-metoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 114 a, 1 g, 3,5 mmoles), la bis(2,2,2-trifluoretil)amina (1,90 g, 10 mmoles), el (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (CAN: 98327-87-8, 0,435 g, 1 mmol), el tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (CAN: 51364-51-3, 0,32 g, 0,35 mmoles) y el carbonato de cesio (CAN: 534-178, 3,4 g, 10 mmoles) en tolueno (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presion reducida, se disuelve en agua, se extrae con acetato de etilo (50 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con HCl concentrado, se extrae
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con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lava con salmuera (2 x 50 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra a presion reducida. Se purifica el residuo por cromatografla de columna (10 g de gel de sllice, acetato de etilo al 20 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,5 g, 29,7 %) en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 387,1 [M+H]+.
b) acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclo-propilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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OH
Se hace reaccionar a 90 °C durante 2 h una solucion del ester metllico del acido 5-(bis(2,2,2-trifluoretil)amino)-6- (ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (60 mg, 0,16 mmoles) y el hidroxido sodico (9 mg, 0,23 mmoles) en etanol (20 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presion reducida, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (10 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adicion de acido clorhldrico 1 N; se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 10 ml), se lava con salmuera (2 x 10 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra a sequedad (0,03 g, en bruto). Se emplea el producto en bruto para el paso siguiente sin mas purificacion; EM: m/e = 373,1 [M+H]+.
c) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)- amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 483,1 [M+H]+.
Ejemplo 163
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido
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Ejemplo 164
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 140 a) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e), EM (EI): m/e = 474,1 [M+H]+.
Ejemplo 165
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)- amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 162 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 499,2 [M+H]+.
Ejemplo 166
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-pi ridi n-2- carboxllico
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OH
Se mezclan el acido 5-bromo-6-cloropicollnico (200 mg, 846 pmoles; CAN: 959958-25-9) y el hidroxido potasico en polvo (190 mg, 3,38 mmoles) con DMSO (1,93 ml), formandose una solucion incolora, que se agita a temperatura ambiente durante 15 min, se le anade el tetrahidro-2-furanometanol (130 mg, 123 pl, 1,27 mmoles, CAN: 97-99-4) y se continua la agitacion a temperatura ambiente durante 1 dla. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de agua-hielo y NaOH 1 M, se extrae con eter de metilo y t-butilo (2 x 25 ml) y se lava con agua-hielo/salmuera. Las fases acuosas combinadas se acidifican con hielo/HCl 1 N y se extraen con acetato de isopropilo (2 x 30 ml). Se lavan las fases organicas con agua-hielo/salmuera (2 x 30 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (254 mg, 99 %) en forma de aceite ligeramente marron; EM (ESI): 301,8 [M- H]-.
b) acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
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OH
Se mezclan el acetato de paladio (II) (1,19 mg, 5,3 pmoles), la butilbis(triciclo[3.3.1.13.7]dec-1-il)-fosfina (2,85 mg, 7,94 pmoles, CAN: 321921-71-5), el ciclopropiltrifluorborato potasico (39,6 mg, 267 pmoles) y el carbonato de cesio (259 mg, 794 pmoles), formandose un solido blanco. A este solido se le anade a traves del tapon del septo una solucion desgasificada del acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (80 mg, 265 pmoles) en tolueno (2,02 ml)/agua (224 pl). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C y se agita durante 20 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con agua (2 ml), se vierte sobre 20 ml de agua- hielo/salmuera/HCl 1 N, se extrae con acetato de isopropilo (2 x 40 ml) y se lava con 20 ml de agua-hielo/salmuera. Se secan las fases organicas con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose un residuo aceitoso ligeramente marron que se purifica por CCF preparativa (gel de sllice: 2,0 mm, DCM/MeOH = 49:1). Se alsla el compuesto epigrafiado (25 mg, 36 %) en forma de llquido ligeramente amarillo; EM (ESI): 262,0 [M-H]-.
c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-il-metoxi)-piridin-2- carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, Em (EI): m/e = 387,0 [M+H]+.
Ejemplo 167
N-(2-cianopropan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropil-metoxi)picolinamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-
metoxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 42 a) y el 2-amino-2-metil-propanonitrilo, (CAN: 19355-69-2) como materiales de partida, CL-EM (area del pico Uv/ESI) 89 %, 300,1702 (M+H)+.
Ejemplo 168 5
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida, (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, CL-eM (area del pico Uv/eS|) 96 %, 360,2272 (M+H)+.
Ejemplo 169 15
N-(1-amino-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la 2-amino-2,3-dimetil-butanamida (CAN: 40963-14-2) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 96 %, 346,2136 (M+H)+.
Ejemplo 170 25
N-(1-amino-2-metil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato de la 1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ciclobutanamina (1:1) (CAN: 1170897-28-5) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 97,8 %, 369,1914 (M+H)+.
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Ejemplo 172
(S)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
15
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato de la (aS)-a-amino-bencenoacetamida (1:1) (CAN: 6007951-8) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 98 %, 366,1814 (M+H)+.
20
Ejemplo 173
(R)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
25
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42 a) y el (2R)-2-amino-4-metil-1-pentanol (CAN: 53448-09-2) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 333,2165 (M+H)+.
10
Ejemplo 175
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(hidroxi-metil)ciclopentil) picolinamida
15
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42 a) y el 1-amino-ciclopentanometanol (CAN: 10316-79-7) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 331,2014 (M+H)+.
20
Ejemplo 176
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propan-2-il)picolinamidainamida
25
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42 a) y la a,a,3-trimetil-1,2,4-oxadiazol-5-metanamina (CAN: 1248289-21-5) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 357,1921 (M+H)+.
30
Ejemplo 177
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxilico
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^NH„
O
CK .N, "
Br
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-bromo-6-cloropicollnico (CAN: 959958-25-9) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 350,0 [M+H]+.
b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxllico
Se disuelve la ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxllico (50 mg, 143 pmoles) en DMF (0,5 ml), formandose una solucion incolora. Se le anaden sucesivamente el 4-fluorfenol (19,3 mg, 172 pmoles) y el carbonato sodico (45,6 mg, 430 pmoles), formandose una solucion amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a 120 °C durante el fin de semana, se enfrla a temperatura ambiente y se vierte sobre 40 ml de agua. Se extrae la mezcla con acetato de isopropilo (2 x 40 ml), las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por CCF preparativa (2,0 mm de gel de sllice, acetato de isopropilo), obteniendose el compuesto epigrafiado (23 mg, 38 %) en forma de aceite incoloro, EM (ESI): m/e = 421,9 [M-H]-.
Ejemplo 178
N-(1-amino-2,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
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nh2
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la 2-amino-2,4-dimetil-pentanamida (CAN: 113509-60-7) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 360,2287 (M+H)+.
Ejemplo 179
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
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imagen347
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la 4-amino-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (CAN: 1183378-09-7) como materiales de partida, EM (El): m/e = 360,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 181
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida
15
imagen348
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y el monoclorhidrato de la (2S)-2-amino-N,4-di- metil-pentanamida (CAN: 99145-71-8), EM (El): m/e = 360,1 [M+H]+.
20
Ejemplo 182
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida
25
imagen349
5
imagen350
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 390,4 [M+H]+.
10
Ejemplo 184
5-ciclopropil-N-((S)-4-metil-1-(metilamino)-1-oxo-pentan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamida
15
imagen351
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b) y el monoclorhidrato de la (2S)-2-amino-N,4-dimetil- pentanamida (CAN: 99145-71-8) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 390,0 [M+H]+.
20
Ejemplo 185
5-ciclopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxo-pentan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamida
25
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5
10
15
20
25
30
imagen353
a) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen354
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan- 2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 a) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 416,0 [M+H]+.
b) N-((S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclo-propil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166 b, empleando como materiales de partida la ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-bromo-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 186 a) y el ciclopropiltrifluorborato potasico, EM (EI): m/e = 376,2 [M+H]+.
Ejemplo 187
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen355
5
imagen356
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan- 2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 a) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 428,0 [M+H]+.
10
Ejemplo 189
5-ciclopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida 15 a) acido 5-bromo-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen357
OH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9 d, empleando el acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2- 20 carboxllico y el 2-piridinametanol (CAN: 586-98-1) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 308,9876 (M+H)+.
b) acido 5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen358
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 42 a, empleando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico y el acido ciclopropilboronico (CAN: 411235-57-9), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 271,1081 (M+H)+.
30
c) 5-ciclopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)-6-(pi ridi n-2-ilmetoxi)picolinamida
imagen359
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico y el clorhidrato de la 1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ciclo- butanamina (1:1) (CAN: 1170897-28-5), EM (EI): m/e = 406,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 190
5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
imagen360
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e)) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 369,2 [M+H]+.
15
Ejemplo 191
((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
20
imagen361
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y el (R)-2-amino-2,3-dimetil-butan-1-ol [CAN 155158-75-1] como materiales de partida, EM (EI): m/e = 333,2 [M+H]+.
25
Ejemplo 192
(S)-6-(3-clorofenil)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida
30
imagen362
5
imagen363
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-clorofenil)-2-piridin- carboxllico (CAN: 863704-38-5) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 374,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 194
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)picolinamida
imagen364
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y el 3-amino-3-metil-butan-1-ol (CAN: 42514-50-1) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 319,1 (M+H)+.
20
Ejemplo 195
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxo-butan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida
25
imagen365
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b)) y la (2S)-2-amino-N,3,3- 30 trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0), EM (EI): m/e = 404,3 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
imagen366
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el acido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b)) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 418,3 [M+H]+.
Ejemplo 197
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico
imagen367
Se puede obtener el compuesto epigrafiado mediante cromatografla quiral de la 5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida (ejemplo 190), EM (EI): m/e = 369,2 [M+H]+.
Ejemplo 198
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pi ridin-2- carboxllico
imagen368
Se puede obtener el compuesto epigrafiado por cromatografla quiral a partir de la 5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)-picolinamida (ejemplo 190), EM (EI): m/e = 369,2 [M+H]+.
5
imagen369
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(piridin-2- ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 189 b) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 394,2 [M+H]+.
10
Ejemplo 200
(S)-N-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida
15
imagen370
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(pi ridi n-2-il- metoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 189 b) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 383,2 [M+H]+.
20
Ejemplo 201
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxo-butan-2-il)-6-(pi ridin-2-ilmetoxi)picolinamida
25
imagen371
5
10
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20
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30
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H
N
imagen373
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el acido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b)) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 203
(S)-5-ciclopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxo-pentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida
imagen374
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el acido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b)) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 68751-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 404,2 [M+H]+.
Ejemplo 204
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-fenilpicolinamida
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30
(S)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-fenilpicolinamida
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-fenil-piridin-2-carboxllico (CAN: 39774-28-2) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 326,2 [M+H]+.
Ejemplo 206
5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi)
picolinamida
imagen377
Se obtiene el compuesto epigrafiado por adicion del clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7) a la ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 188) de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 69 a, EM (EI): m/e = 441,0 [M+H]+.
Ejemplo 207
acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado p.ej. por: i) condensation del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 69 b) con el 2-amino-2-etil-butirato de metilo (CAN: 70974-26-4) de modo similar al ejemplo 1; y ii) saponification del grupo ester de modo similar a las condiciones descritas en el ejemplo 48 e), EM (EI): m/e = 396,1 [M-H]-.
5
imagen380
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 8922612-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 411,4 [M+H]+.
10
Ejemplo 209
(S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida
15
imagen381
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di- fluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 116016170-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 425,0 [M+H]+.
20
Ejemplo 210
(S)-6-(3-fluorfenil)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxo-pentan-2-il)picolinamida
25
imagen382
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico (CAN: 887982-40-3) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 68751-4), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 344,1768 (M+H)+.
(S)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-(3-(trifluormetil)fenil) picolinamida
5
imagen383
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-trifluormetil-fenil)- piridin-2-carboxllico (CAN: 887982-06-1) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 99,5 %, 394,1734 (M+H)+.
10
Ejemplo 212
(S)-6-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida
15
imagen384
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-piridin-2-carboxllico (CAN: 1261922-29-5) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 97,8 %, 378,1376 (M+H)+.
20
Ejemplo 213
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-fluorfenil)picolinamida
25
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5
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(3-trifluormetil-fenil)- piridin-2-carboxllico (CAN: 887982-06-1) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/eS|) 99,0 %, 394,1735 (M+H)+.
10
Ejemplo 215
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-metoxifenil) picolinamida
15
imagen387
20
25
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(3-metoxi-fenil)-piridin-2-carboxllico (CAN: 887982-11-8) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0), CL-EM (area del pico UV/ESI) 99,1 %, 356,1961 (M+H)+.
Ejemplo 216
(S)-6-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(3,3-dimetil-1-(metil-amino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida
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5
10
15
20
25
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(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)-picolinamida
imagen389
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la (S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etilamina (CAN: 336105-46-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 392,2 [M+H]+.
Ejemplo 218
(R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-tri-fluoro-1-(piridin-3-il)etil)-picolinamida
imagen390
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y la (R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etilamina (CAN: 1212813-98-3) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 392,2 [m+H]+.
Ejemplo 219
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-il-metoxi)-piridin-2- carboxllico
imagen391
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b)) y la ciclopropil-(5-metil-
[1.2.4] oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-
[1.2.4] oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e)), EM (EI): m/e = 413,1 [M+H]+.
5
imagen392
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)- amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 162 b) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 500,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 221
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico 15
imagen393
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la ciclopropil-(5-metil- 20 [1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-
[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e)), EM (EI): m/e = 420,0 [M+H]+.
Ejemplo 222
25 ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen394
a) (S)-3-ciclopropil-1-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo 30
imagen395
imagen396
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN: 89483-06-7) y el clorhidrato de la dimetilamina. EM 35 (EI): m/e = 256,3 [M]+.
5
10
15
20
25
30
35
b) clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-N,N-dimetilpropanamida
ClH H 2N
imagen397
O
Quiral
Se anade una solucion 4 M de HCl en dioxano (4,68 ml, 18,7 mmoles) a una solucion del (S)-3-ciclopropil-1-(dimetil- amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (1,2 g, 4,68 mmoles) en etanol (10 ml). Despues de 16 h en agitacion a temperatura ambiente se elimina el disolvente a presion reducida. Se digiere (se recoge) el solido restante con eter de dietilo (10 ml), se filtra, se lava con eter de dietilo (3 x 5 ml) y se seca con vaclo a 40 °C durante 3 h, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco mate (820 mg, 91 %). EM (EI): m/e = 157,1 [M+H]+.
c) ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-N,N-dimetilpropanamida como materiales de partida, Cl-eM (area del pico UV/ESI) 100 %, 372,2278 (M+H)+.
Ejemplo 223
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen398
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el acido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b)) y la 2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 503173-14-6) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 436,1 [M+H]+.
Ejemplo 224
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen399
5
imagen400
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (aR)-a-amino-N-metil- bencenoacetamida (1:1) (CAN: 97549-10-5). Se produce la racemizacion durante la obtencion y se alsla el producto 10 por cromatografla quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 20 % en etanol. Se alsla el
enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 380,1968 (M+H)+, aD (MeOH) = -60 .
Ejemplo 226
15 ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen401
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 20 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (aR)-a-amino-N,N-dimetil- bencenoacetamida (1:1) (CAN: 129157-29-5). Se produce la racemizacion durante la obtencion y se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 20 % en etanol. Se alsla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 394,2120 (M+H)+,
aD(MeOH) = +44.4°
25
Ejemplo 227
((-)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
30
imagen402
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (aR)-a-amino-N,N-dimetil- bencenoacetamida (1:1) (CAN: 129157-29-5). Se produce la racemizacion durante la obtencion y se alsla el 35 producto por cromatografla quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 20 % en etanol. Se alsla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 394,2126 (M+H)+,
aD0(MeOH) = -44.9°
5
10
15
20
25
30
35
imagen403
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluoro- metil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 113 d) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 402,1 [M+H]+.
Ejemplo 229
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifl uormetil-pi ridin-2-carboxllico
imagen404
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 113 d) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- etilamina (ejemplo 38 e)), EM (EI): m/e = 397,0 [M+H]+.
Ejemplo 230
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2- carboxllico
imagen405
a) acido 6-cloro-5-(trifluormetil)picollnico
F
F
imagen406
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 125 b), empleando el 6-cloro-5-(trifluormetil)picolinato de metilo (ejemplo 113 c) como material de partida. EM (EI): m/e = 223,9 [M-H]-.
5
10
15
20
25
30
35
b) acido 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picollnico
imagen407
F
OH
Se disuelven el acido 6-cloro-5-(trifluormetil)-picollnico (330 mg, 1,46 mmoles) y el hidroxido potasico en polvo (328 mg, 5,85 mmoles) en DMSO (9 ml). Se agita la solucion a temperatura ambiente durante 15 min. Se le anade el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (170 mg, 170 pl, 1,46 mmoles; CAN: 14774-37-9). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre agua-hielo/salmuera/HCl 1 N (75 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos combinados se lavan con agua-hielo/salmuera (75 ml) y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presion reducida, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido gris (385 mg, 86 %) que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion. EM: 304,0 [M-H]-.
c) ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida carboxllico
del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)- metoxi)-5-(trifluormetil)picollnico y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 446,4 [M+H]+.
Ejemplo 231
((S)-1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen408
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (2S)-2-amino-N,N,4-tri-metil- pentanamida (1:1) (CAN: 207595-81-1), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 374,2240 (M+H)+.
Ejemplo 232
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico
Cl
imagen409
N
N"O
F
a) [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carboxllico
imagen410
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-bromo-2-piridinacarboxllico (CAN: 21190-87-4) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38e), CL-EM (area del pico UV/ESI) 97 %, 337,0289 (M+H)+.
5
b) [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [ciclopropil-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carboxllico (ejemplo 232a) y el acido B-(3-cloro-4- 10 fluorfenil)-boronico (CAN: 144432-85-9) como materiales de partida, EM (El): m/e = 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 233
2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo 15
imagen411
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de metilo (CAN: 20 92398-54-4) como materiales de partida, eM (El): m/e = 391,3 [M+H]+.
Ejemplo 234
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin- 25 2-carboxllico
imagen412
30
a) ester metllico del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen413
O
O'"
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32 a), empleando como materiales de partida el ester metllico del acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 35 d) y la sal oxalato del 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptano (CAN: 1359655-43-8). EM (El): m/e = 305,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
imagen414
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 125 b), empleando como material de partida el ester metllico del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2- carboxllico. EM (EI): m/e = 289,0 [M-H]-.
c) ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)- piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6- oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)picollnico y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida. Em (EI): m/e = 431,1 [M+H]+.
Ejemplo 235
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)- piridin-2-carboxllico
imagen415
N^, N
-O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6- oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)picollnico (ejemplo 234 b) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida. Em (EI): m/e = 414,1 [M+H]+.
Ejemplo 236
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro-[3.3]hept-1- il)-piridin-2-carboxllico
imagen416
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)-picollnico (ejemplo 234 b) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]- oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxa- diazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e). EM (EI): m/e = 426,0 [M+H]+.
imagen417
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la (R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il- 10 etilamina (CAN: 1212813-98-3). EM (EI): m/e = 443,1 [M+H]+.
Ejemplo 238
2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carbonil]-amino}-butirato de metilo 15
imagen418
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)-picollnico (ejemplo 230 b) y el clorhidrato del 2-amino-220 etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4), EM (EI): m/e = 433,5 [M+H]+.
Ejemplo 239
(S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butirato de metilo 25
imagen419
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del ester metllico de la 3-metil-L-valina (1:1) (CAN: 6303830 27-7) como materiales de partida, EM (ESI) 361,3 (M+H)+.
Ejemplo 240
((-)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico 35
imagen420
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la a-(trifluormetil)-2-piridinametanamina (CAN: 503173-14-6) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. Se aisla el (S)- enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 392,1950
CTp {MeOH) = -91,1 °
(M+H)+; ' .
Ejemplo 241
[(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen421
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la a,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153834-40-2) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. Se alsla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 98,1 %, 343,1767
(M+H)+, aD (MeOH) = -28,2°.
Ejemplo 242
[(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen422
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la 5-metil-a-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1155538-06-9) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se alsla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico UV/ESI)
100 %, 385,2234 (M+H)+, aD (MeOH) = +22,5 .
Ejemplo 243
[(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen423
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la 5-metil-a-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1155538-06-9) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se alsla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI)
100 %, 385,2234 (M+H)+
aD (MeOH) = -24,8°
5
10
15
20
25
30
35
imagen424
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la a-etil-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (1:1) (CAN: 111997-68-3) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se alsla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico UV/ESI)
98,5 %, 357,1925 (M+H)+, a (MeOH) = +36,7 .
Ejemplo 245
[(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen425
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la a-etil-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (1:1) (CAN: 111997-68-3) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se alsla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI)
100 %, 357,1913 (M+H)+, aD (MeOH) = -35,1 .
Ejemplo 246
((-)-ciano-metil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen426
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el monoclorhidrato del 2-amino-propanonitrilo (CAN: 2134-48-7) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano en etanol al 15 %. Se alsla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 286,1552
(M+H)+
aD(MeOH) = -9,6°
5
10
15
20
25
30
35
imagen427
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42a) y el 2-amino-4-metil-pentanonitrilo (CAN: 65451-12-9) como materiales de partida. Se aisla el producto por cromatografia quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano en etanol al 15 %. Se aisla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 328,2026 (M+H)+,
aD(MeOH) = -8,0°
Ejemplo 248
((+)-ciano-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico
imagen428
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42a) y el a-amino-ciclopropanoacetonitrilo (CAN: 149357-92-6) como materiales de partida. Se aisla el producto por cromatografia quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. Se aisla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 312,1706
(M+H)+, aD0(MeOH) = +9,0°.
Ejemplo 249
2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de metilo
imagen429
F
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxilico (ejemplo 113 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4). EM (EI): m/e = 389,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
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imagen430
a) acido 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoico
imagen431
Se disuelven el 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoato de metilo (60 mg, 154 pmoles, ejemplo 233) y el hidroxido de litio hidratado (7,74 mg, 184 pmoles) en una mezcla del THF (600 pl) y agua (150 pl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se le anade mas cantidad de hidroxido sodico (24,6 mg, 614 pmoles) y se continua la agitacion a 70 °C durante 3 d mas. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo/salmuera/ HCl 1 N (25 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavan con agua-hielo/salmuera (25 ml) y se secan con Na2SO4. Por concentracion con vaclo se obtiene el compuesto epigrafiado (49 mg, 85 %) en forma de solido ceroso ligeramente amarillo. EM: 375,3 [M-H]-.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoico y el clorhidrato de la metanamina, EM (EI): m/e = 390,3 [M+H]+.
Ejemplo 251
2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de metilo
imagen432
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del 2-amino-2-etil-butanoato de etilo (1:1) (CAN: 70974-26-4), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 361,2120 (M+H)+.
Ejemplo 252
acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico
imagen433
5
10
15
20
25
30
35
a) 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)-picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo
imagen434
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluoro- metil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 113 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 403,4 [M+H]+.
b) acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico
Se disuelve el 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluoro-metil)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo (62 mg, 154 pmoles) en una mezcla de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 M (616 pl, 616 pmoles), THF (600 pl) y MeOH (600 pl). Se agita la mezcla a 60 °C durante 3 d, se vierte sobre agua-hielo/salmuera/HCl 1 N (20 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavan con agua-hielo/salmuera (20 ml) y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (58 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de solido ligeramente amarillo. EM: 373,1 [M-H]-.
Ejemplo 253
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
imagen435
\
a) acido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico
F
imagen436
F
OH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), empleando como material de partida el 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoato de metilo (ejemplo 238). EM (EI): m/e = 417,0 [M-H]-.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-pi ridi n-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico y el clorhidrato de la metanamina como materiales de partida. EM (EI): m/e = 432,3 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
2-etil-2-{[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carbonil]-amino}-butirato de etilo
imagen437
F
a) acido 6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluoro-metil)picollnico
imagen438
F
OH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 b), empleando el acido 6-cloro-5-(trifluormetil)picollnico y el (tetrahidrofuran-2-il)metanol (CAN: 97-99-4) como materiales de partida. EM: 290,0 [M-H]-.
b) 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-tri-fluormetil-piridin-2-carbonil]-amino}-butirato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-((tetrahidrofuran-2- il)metoxi)-5-(trifluormetil)picollnico y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) como materiales de partida. eM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
Ejemplo 255
(dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen439
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la 2-amino-N,N- dimetil-2-fenilacetamida (CAN: 1214036-19-7). EM (EI): m/e = 445,1 [M+H]+.
Ejemplo 256
((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
imagen440
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-N,N-dimetil- propanamida (ejemplo 222 b) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 423,0 [M+H]+.
5 Ejemplo 257
2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo
imagen441
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2). EM (EI): m/e = 375,0 [M+H]+.
15 Ejemplo 258
(S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo
imagen442
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del (aS)-a-amino-ciclopropanopropanoato de metilo (1:1) (CAN: 206438-31-5) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 359,153 (M+H)+.
25 Ejemplo 259
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
30
imagen443
F
a) acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)-picolinamido)-2-etilbutanoico
imagen444
F
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), empleando el 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)-2-etil-butanoato de metilo (ejemplo 249) como material de partida. EM (EI): m/e = 373,1 [M-H]-.
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)-2-etil-butanoico y el clorhidrato de la metanamina. EM (EI): m/e = 388,0 [M+H]+.
Ejemplo 260
[(-)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxilico
imagen445
Se aisla el compuesto epigrafiado por cromatografia quiral del racemato (ejemplo 232) a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 30 % en 2-propanol. Se aisla el enantiomero (-); EM (EI) 387,4 (M+H)+.
Ejemplo 261
[(+)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxilico
imagen446
Se aisla el compuesto epigrafiado por cromatografia quiral del racemato (ejemplo 232) a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 30 % en 2-propanol. Se aisla el enantiomero (-); EM (EI) 387,3 (M+H)+.
Ejemplo 262
(1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-carboxilico
imagen447
N-
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico (ejemplo 253 a) y el clorhidrato de la dimetilamina como materiales de partida. EM (EI): m/e = 463,4 [M+NH4]+.
5
imagen448
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa- 1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 234 b) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 432,3 [M+H]+.
10
Ejemplo 264
(1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-carboxllico
imagen449
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico (ejemplo 253 a) y el clorhidrato de la dimetilamina como materiales de partida. EM (EI): m/e = 432,1 [M+H]+.
20
Ejemplo 265
2-[(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo
25
imagen450
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-bromo-6- (ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 9 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 415,0 [M+H]+.
30
Ejemplo 266
2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de etilo
imagen451
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 69 a, empleando como
materiales de partida el 2-(5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo (ejemplo 265) y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7). EM (EI): m/e = 426,0 [M+H]+.
Ejemplo 267 5
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico
imagen452
10 a) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carboxllico
O v ,
Br
imagen453
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el 15 acido 6-bromo-2-piridinacarboxllico (CAN: 21190-87-4) y el clorhidrato de la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3- metanamina (1:1) (CAN: 1240526-27-5), CL-EM (area del pico UV/ESI) 85 %, 325,0293 (M+H)+.
b) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico
20 Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando como materiales de partida la [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carboxllico (ejemplo 267a) y el acido B-(4-cloro-3-fluorfenil)-boronico (CAN: 137504-86-0), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 375,1017 (M+H)+.
Ejemplo 268 25
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico
imagen454
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 267b, empleando como materiales de partida la [1- metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carboxllico (ejemplo 267a) y el acido B- (3-cloro-4-fluorfenil)-boronico (CAN: 144432-85-9), CL-EM (area del pico UV/ESI) 91 %, 375,1018 (M+H)+.
Ejemplo 269 35
2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo
imagen455
40 Se alsla el compuesto epigrafiado en un rendimiento inferior al 1 % en una reaccion que consiste en mezclar el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del 2-amino-2- etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4) como materiales de partida de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1. Probablemente el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico esta
contaminado con una pequena cantidad del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico; EM (EI): m/e = 426,0 [M+H]+.
Ejemplo 270 5
(S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoato de metilo
imagen456
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil- metiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del ester metllico L-leucina (1:1) (CAN: 7517-19-3) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 361,2120 (M+H)+.
Ejemplo 271 15
(1-ciano-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen457
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del 2-amino-4-metilpentanonitrilo (CAN: 72177-82-3) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 379,1 [M+H]+.
Ejemplo 272 25
[3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxllico
30
imagen458
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la 5-metil-a-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1155538-06-9) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 436,0 [M+H]+.
(1 -hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen459
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el 2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (CAN: 13893-55-5) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 398,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 274
[1-(azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
15
imagen460
a) acido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-picolinamido)-2-etilbutanoico
imagen461
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), empleando el 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoato de etilo (ejemplo 257) como material de partida. EM (EI): m/e = 347,1 [M+H]+.
25 b) [1-(azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico y la azetidina (CAN: 503-29-7). EM (EI): m/e =
386,0 [M+H]+.
30
Ejemplo 275
[1-etil-1-(2-metoxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen462
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido
5
10
15
20
25
30
35
40
2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la 2-metoxietanamina (CAN: 109-85-3). EM (EI): m/e = 404,4 [M+H]+.
Ejemplo 276
[1-etil-1-(etil-metil-carbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico
imagen463
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la N-metiletanamina (CAN: 62478-2). EM (EI): m/e = 388,0 [M+H]+.
Ejemplo 277
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbox[lico
imagen464
a) acido 6-(4-fluorbencil)picolinico
imagen465
Se disuelven el 6-(4-fluorbencil)picolinonitrilo (24 mg, 113 gmoles; CAN: 1237431-32-1) y el hidroxido sodico en polvo (18,1 mg, 452 gmoles) en agua (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 90 °C durante 2,5 h. Se le anade mas cantidad de hidroxido sodico en polvo (18,1 mg, 452 gmoles) y se continua calentando durante 2,5 h mas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 ml de hielo/HCl 0,1 N y se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua-hielo/salmuera (25 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacio, obteniendose el compuesto epigrafiado (21 mg, 80 %) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion. EM (EI): m/e = 230,1 [M-H]-.
b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxilico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(4-fluorbencil)picolinico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 344,0 [M+H]+.
Ejemplo 278
((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxilico
imagen466
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(4-fluorbencil)picollnico (ejemplo 277 a) y el clorhidrato de la (R)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 1228565-87-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 390,1 [M+H]+.
5 Ejemplo 279
((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
imagen467
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el (2S)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanol (CAN: 956102-64-0), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 333,2175 (M+H)+.
15 Ejemplo 280
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
20
a) acido 5-bromo-6-cloropicollnico
imagen468
imagen469
25 En un matraz de fondo redondo, dos bocas y 500 ml de capacidad, se suspende la 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN: 185017-72-5) (4,0 g, 19,4 mmoles) en H2O (160 ml), formandose una suspension incolora. Se le anaden con agitacion el dodecil-sulfato sodico (64 mg, 222 pmoles) y el KMnO4 (9,19 g, 58,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 100 °C durante 18 h. Se enfrla la mezcla reaccionante a t.amb. y se le anaden por goteo 100 ml de una solucion de NaHSO3 (40 %) enfriando con un bano de hielo (decoloracion). Se forma un precipitado blanco y se 30 agita la mezcla durante 30 min mas. Se acidifica la mezcla reaccionante con 120 ml de HCl 2 N y despues se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vaclo, formandose un solido blanco que contiene una mezcla del material de partida y el producto. Se disuelve el solido en 50 ml de TBME/THF = 9:1 y se le anaden con agitacion 15 ml de NaOH 2 N, formandose una suspension. Se extrae la suspension con 100 ml de agua. Se lava la fase acuosa con 50 ml de TBME. Se acidifica la 35 fase acuosa con 20 ml de HCl 2 N y se extrae con una mezcla de TBME/THF = 9:1 (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vaclo a sequedad, obteniendose el compuesto epigrafiado (1,8g, 39 %) en forma de solido blanco; EM (CL/EM) = 235,9[M-H]+.
b) acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen470
En atmosfera de argon, a una solucion del acido 5-bromo-6-cloropicollnico (ejemplo 280a) (0,75 g, 3,17 mmoles) en DMF seca (18 ml) se le anade el (3-metiloxetan-3-il)-metanol (389 mg, 3,81 mmoles) y en porciones se le anade el
5
10
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20
25
30
35
40
45
NaH (279 mg, 6,98 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 min hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se agita la mezcla reaccionante a 110 °C durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se vierte la solucion en un embudo de separacion que contiene 10 ml de una solucion acuosa de HCl 1,0 M. Despues de la extraccion, se recoge la fase organica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (260 mg, 27 %), EM (EI): m/e =
302,0 [M+H]+.
c) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
A una solucion del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 280b) (30 mg, 100 pmoles) en DMF seca (1 ml) se le anaden el cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (29,1 mg, 105 pmoles) y la base de Hunig (52,4 pl, 300 pmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 min y despues se le anade la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (ejemplo 12c) (14,2 mg, 100 pmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se controla el progreso de la reaccion mediante el analisis por CL-EM. Una vez la reaccion ha finalizado se purifica directamente la mezcla por HPLC preparativa sin ningun procedimiento de separacion, obteniendose el compuesto epigrafiado (9,8 mg, 23 %). EM (EI): m/e = 425,9 [M+H]+.
Ejemplo 281
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen471
a) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 2-metil-propano-2-sulflnico
imagen472
S
N
Se anade por goteo a -78 °C una solucion del n-butil-litio en hexanos (1,6 M, 2,5 ml, 3,99 mmoles) a una solucion del tiazol (364 mg, 4,23 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se agita la mezcla resultante a -78 °C durante 30 min y se le anade por goteo a -78 °C una solucion de la 2-metil-n-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (CAN: 1158098-737) (500 mg, 2,85 mmoles) en tetrahidrofurano (3,5 ml). Se agita la solucion reaccionante a -78 °C durante 30 min mas, se calienta a 22 °C y se trata con una solucion acuosa saturada de cloruro amonico. Se reparte la mezcla reaccionante en bruto entre agua y acetato de etilo. Se sigue extrayendo la fase acuosa con acetato de etilo y se combinan las fases organicas. Las fases combinadas se lavan con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seca la solucion lavada con sulfato sodico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna flash (de acetato de etilo al 40 % en hexanos, a acetato de etilo al 100 % y lavando con metanol al 10 % en diclorometano), obteniendose el compuesto epigrafiado (495 mg, 67 %). EM (El): m/e =
261,0 [M+H]+.
b) clorhidrato de la 3-(tiazol-2-il)oxetano-3-amina
ClH
S'
H2N
imagen473
O
Se anade a 0 °C una solucion de acido clorhldrico 4,0 M (117 pl, 467 pmoles) en dioxano a una solucion de la (3- tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 2-metil-propano-2-sulflnico (ejemplo 281a) (81 mg, 311 pmoles) en metanol (0,5 ml). Se agita la mezcla a 0 °C durante 5 min y se eliminan los disolventes a presion reducida. Se tritura el solido blanco resultante con eter de dietilo y se filtra. Se sigue lavando el solido con eter de dietilo y se seca con alto vaclo,
obteniendose el compuesto epigrafiado (42 mg, 70 %) en forma de solido blanco, EM (EI): m/e = 157,1 [M+H]+.
c) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el acido 5-bromo-6-(3-metil- oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 280b) y el clorhidrato de la 3-(tiazol-2-il)oxetan-3-amina (ejemplo 281b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 440,4 [M+H]+.
Ejemplo 282
10
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen474
15 a) acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico
Br
'N
F F
imagen475
OH
O
En un matraz de fondo redondo y 25 ml de capacidad se mezclan el acido 5-bromo-6-cloropicollnico (433 mg, 1,83 20 mmoles) y el hidroxido potasico en polvo (411 mg, 7,32 mmoles) con DMSO (1,9 ml), formandose una solucion incolora que se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se le anade el 2,2,2-trifluoretanol (275 mg, 198 pl, 2,75 mmoles, 1,5 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez finalizada la reaccion, se le anaden otros 0,75 equivalentes del 2,2,2-trifluoretanol y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl 1 M/agua-hielo (1 x 20 ml) y se 25 extrae con iPrOAc (2 x 25 ml). Se secan las fases organicas con Na2SO4, se filtran y se concentran a presion reducida, despues de recristalizar en CH2O2 y heptano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco (409 mg, 1,36 mmoles, rendimiento = 74,4 %), EM (EI): m/e = 299,9 [M+H]+.
b) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico 30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 282a) y el clorhidrato de la 3-(tiazol-2-il)oxetan-3-amina (ejemplo 281b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 438,0 [M+H]+.
35 Ejemplo 283
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico
40
imagen476
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 282a) y la 2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 35272-15-2) como materiales de partida, EM (El): m/e = 460,4 [M+H]+.
[1-(ciclopropilmetil-carbamoil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
5
imagen477
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la ciclopropilmetanamina (CAN: 2516-47-4). EM (EI): m/e = 400,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 285
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
15
imagen478
20
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la a,a-dimetil-2-piridinametanamina (CAN: 52568-28-2), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 352,2021 (M+H)+.
Ejemplo 286
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico
imagen479
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(4-fluorbencil)picollnico (ejemplo 277 a) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 372,0 [M+H]+.
30
Ejemplo 287
[1-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico 35
imagen480
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y el clorhidrato de la 3,3-difluoro- 40 azetidina (CAN: 288315-03-7). EM (EI): m/e = 422,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
F
F
F V-'N
F
^O F
imagen481
H
N
S"\
N
a) (1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico
FX"^O
F F O
imagen482
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 282a) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (ejemplo 12c) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 424,3 [M+H]+.
b) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico
A una solucion de la (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 288a) (63,6 mg, 150 pmoles) en tolueno seco (1 ml) se le anade el clorhidrato de la 3,3-difluoro-azetidina (21,4 mg, 165 pmoles), el BInAp (9,34 mg, 15,0 pmoles), el Pd(OAc)2 (3,37 mg, 15,0 pmoles) y el Cs2CO3 (122 mg, 375 pmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 120 °C durante una noche y se controla el progreso de la reaccion mediante el analisis CL-EM. Se evaporan los componentes volatiles, se disuelve de nuevo el residuo en DMF y se purifica directamente por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (21 mg, 48 pmoles, 32 %), EM (EI): m/e = 437,4 [M+H]+.
Ejemplo 289
2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo
imagen483
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32 a, empleando el 2- [(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo (ejemplo 265) y la pirrolidina (CAN: 123-75-1) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 404,4 [M+H]+.
Ejemplo 290
(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico
imagen484
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la 4-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (CAN: 1228838-07-0) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 381,3 [M+H]+.
Ejemplo 291
acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico
10
imagen485
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b, se trata el 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il- piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo (ejemplo 289) con el hidroxido sodico, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 376,3 [M+H]+.
15
Ejemplo 292
20
(1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-
carboxllico
imagen486
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la 1,1-dioxidotetrahidrotien-3-ilamina (CAN: 6338-70-1) 25 como materiales de partida. EM (EI): m/e = 402,1 [M+H]+.
Ejemplo 293
N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-hidrazida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- 30 carboxllico
imagen487
Se disuelven el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picollnico (10 mg, 35,2 pmoles, ejemplo 69 b), el 35 clorhidrato de la 3-sulfanil-hidrazina (6,34 mg, 42,2 pmoles; CAN: 1004-15-5), el 1-hidroxibenzotriazol hidratado (10,8 mg, 70,4 pmoles), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12,1 mg, 70,4 pmoles) y la N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (18,2 mg, 24,6 pl, 141 pmoles) en DMF (100 pl). Se agita la mezcla reacaonante a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre HCl 1 M/agua-hielo (20 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavan con agua-hielo (2 x 25 ml), se secan con Na2SO4 y se elimina el disolvente a presion 40 reducida, formandose 23 mg del producto en bruto que se purifica por CCF preparativa (1,0 mm de gel de sllice, heptano/EtOAc = 2:1, elucion con EtOAc), obteniendose el compuesto epigrafiado (5 mg, 34 %) en forma de aceite incoloro. EM (EI): m/e = 417,3 [M+H]+.
[1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico 5
imagen488
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la a,a,5-trimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 10 1155530-59-8), CL-EM (area del pico UV/ESI) 97 %, 372,1742 (M+H)+.
Ejemplo 295
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-(3,3-di-fluoro-azetidin-1-il)-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-
15 carboxllico
imagen489
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 288b, empleando como materiales de partida la (120 metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 281c) y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina, EM (EI): m/e = 439,3 [M+H]+.
Ejemplo 296
25 [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
O
imagen490
N
H
N-
—NH
O
2
a) [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo 30
O°~XcVH’
O H N-O
imagen491
En atmosfera de gas inerte, a una solucion incolora del [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1-metil-etil]-carbamato de ferc- butilo (CAN: 1251430-04-2, 5,9 g, 27,2 mmoles) en DMF (11,8 ml) se le anade con agitacion el 135 piperidinacarbonitrilo (CAN: 1530-87-6) (3,29 g, 3,46 ml, 29,9 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante y se agita a 130 °C durante 2,5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente se le anade agua-hielo (400 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 200 ml), se lavan las fases organicas combinadas con agua-hielo (200 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla a traves de gel de sllice con una mezcla de acetato de etilo/n-heptano como eluyente, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido 40 blanco (5,0 g, 76 %); CL-EM (area del pico UV/ESI) 83 %, 243,1453 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
b) clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilamina (1:1)
H2N
ClH
V-
NH
2
N-O
A una solucion del [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo (1,6 g, 6,6 mmoles) en etanol (30 ml) se le anade HCl en dioxano (4 M, 6,6 ml, 26,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vaclo y se seca con aplicacion de alto vaclo a 40 °C durante 4 horas, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco mate (1,2 g, rendimiento cuantitativo); CL-EM (area del pico UV/ESI) 99,9 %, 143,0927 (M+H)+.
c) [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilamina (1:1) (ejemplo 296b), CL-EM (area del pico UV/ESI) 98 %, 358,1879 (M+H)+.
Ejemplo 297
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen492
a) acido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen493
Se mezclan el acido 5-bromo-6-cloro-2-piridin-carboxllico (CAN: 959958-25-9; 0,6 g, 2,54 mmoles) y el ferc-butoxido potasico (712 mg, 6,34 mmoles) con DMF (30 ml) y THF (10 ml), formandose una suspension amarilla. A esta suspension se le anade el 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (CAN: 422-05-9; 3,01 g, 2 ml, 20,1 mmoles) y se calienta la mezcla a 140 °C durante 20 horas. Despues de enfriar se vierte la mezcla sobre acetato de etilo (75 ml) y la mezcla combinada se lava con HCl 1 M frlo (1 x 10 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Las fases organicas se combinan, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla (20 g de gel de sllice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano) y se purifica de nuevo por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,176 g 20 %) en forma de solido blanco mate; EM (EI) 350,1 (M+H)+.
b) acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico y el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen494
Se mezclan el acetato de paladio (II) (2,44 mg, 10,9 pmoles), la butilbis(triciclo[3.3.1.13.7]dec-1-il)-fosfina, (5,8 mg, 16,3 pmoles), el (T-4)-ciclopropiltrifluoro-borato (1-) potasico (1:1) (80 mg, 543 pmoles) y el carbonato de cesio (531 mg, 1,63 mmoles), formandose un solido blanco. A este solido se le anade a traves del tapon del septo una solucion
5
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40
del acido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico (190 mg, 543 pmoles) en tolueno (4,8 ml) y agua (532 pl) (se somete a vaclo y se hace burbujear argon a traves de la mezcla). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C y se agita durante 20 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla reaccionante con agua (20 ml), se vierte sobre una mezcla de agua-hielo/ salmuera/HCl 1 N (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavan las fases organicas combinadas con 200 ml de agua-hielo/salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, formandose un aceite amarillo. Se purifica el material en bruto por cromatografla flash (20 g de gel de sllice, acetato de etilo), obteniendose 195 mg de una mezcla 1/1 de ambos productos en forma de solido amarillo, que se emplea sin mas purificacion.
c) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico y el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 297b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b), se alsla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 398,1488 (M+H)+.
Ejemplo 298
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico
imagen495
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico y el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 297b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b), se alsla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (area del pico UV/ESI) 97 %, 438,1810 (M+H)+.
Ejemplo 299
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxllico
imagen496
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico y el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 297b) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5), se alsla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 452,1962 (M+H)+.
5
10
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20
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30
35
40
imagen497
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico y el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 297b) y la (S)-2-ciclopropil-1-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38e), se alsla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 461,1607 (M+H)+.
Ejemplo 301
((S)-carbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclo-propil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pi ridin-2-carboxflico
imagen498
a) acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pi ridin-2-carboxllico
O
F F
imagen499
O
OH
En un matraz de fondo redondo y 150 ml de capacidad se mezclan el Pd(OAc)2 (15,7 mg, 70,0 pmoles), la butil-1- adamantilfosfina (37,6 mg, 105 pmoles), el ciclopropiltrifluorborato potasico (523 mg, 3,53 mmoles), el carbonato de cesio (3,42 g, 10,5 mmoles) y el acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoretoxi)picollnico (ejemplo 282a) (1,05 g, 3,5 mmoles). Se somete el matraz a vaclo, se hace burbujear argon a su traves, tres veces y se le anade a traves del tapon del septo una mezcla de tolueno (25 ml)/H2O (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C, se agita durante 20 h y se enfrla a temperatura ambiente. Se evaporan los componentes volatiles con vaclo, se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo y se extrae con HCl 1 M (12,5 ml). Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el material en bruto por cromatografla flash (50 g de gel de sllice, MeOH del 0 al 5 % en DCM), obteniendose el compuesto epigrafiado (530 mg, 58 %). EM (EI): m/e = 262,2 [M+H]+.
b) ((S)-carbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pi ridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 301a) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-2- fenil-acetamida (CAN: 60079-51-8), EM (EI): m/e = 394,1 [M+H]+.
5
imagen500
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 301a) y la 2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 35272-15-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 420,1 [M+H]+.
10
Ejemplo 303
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico
15
imagen501
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 301a) y el L-leucinol (CAN: 17016-87-4), EM (EI): m/e = 361,3 [M+H]+.
20
Ejemplo 304
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-ciclo-propil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pi ridin-2-carboxllico
25
imagen502
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 301a) y el clorhidrato de la 3-(tiazol-2- il)oxetan-3-amina (ejemplo 281b), EM (EI): m/e = 400,1 [M+H]+.
30
Ejemplo 305
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclo-propil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pi ridin-2-carboxilico
imagen503
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 301a) y la a,a-dimetil-2-tiazolmetanamina (ejemplo 12c) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 386,3 [M+H]+.
5
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20
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30
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40
imagen504
a) (E)-N-(2,2-dimetilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
O
En atmosfera de argon, a una solucion del pivalaldehldo (2 g, 2,56 ml, 23,2 mmoles) en diclorometano seco (150 ml) se le anade la 2-metilpropano-2-sulfinamida (3,38 g, 27,9 mmoles) y el etoxido de titanio (IV) (6,36 g, 5,84 ml, 27,9 mmoles), formandose una solucion incolora. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se trata por adicion lenta de agua y con agitacion hasta que se forma un precipitado. Se filtra la mezcla reaccionante a traves de un lecho de Celite. Se extrae el llquido filtrado con agua, se recoge la fase organica, se seca con Na2SO4 y se concentra con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (3,6 g, 82 %) en forma de aceite en bruto. Se emplea el material en bruto sin mas purificacion para el paso siguiente, EM (EI): m/e = 190,3 [M+H]+.
b) N-(2,2-dimetil-1-(tiazol-2-il)propil)-2-metil-propano-2-sulfinamida
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En atmosfera de argon, a una solucion del tiazol (247 mg, 206 pl, 2,91 mmoles) en 10 ml de THF seco se le anade lentamente a -73 °C una solucion de BuLi 1,6 M en hexano (1,82 ml, 2,91 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a -75 °C durante 30 min y se le anade una solucion de la (E)-N-(2,2-dimetilpropilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (ejemplo 306a) (500 mg, 2,64 mmoles) en 5 ml de THF seco. Se agita la mezcla reaccionante a -75 °C durante 30 min, se retira el bano de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con unas gotas de agua, se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo y se extrae la solucion con NaHCO3 acuoso 1 M. Se recoge la fase organica, se seca con Na2SO4 y se concentra a sequedad, obteniendose el compuesto epigrafiado en bruto (666 mg, 92 %) en forma de aceite anaranjado oscuro. se emplea el material en bruto sin mas purificacion, EM (EI): m/e = 275,2 [M+H]+.
c) (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico
A una solucion de la N-(2,2-dimetil-1-(tiazol-2-il)-propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (ejemplo 306c) (666 mg, 2,43 mmoles) en metanol (15 ml) se le anade una solucion 4,0 M de HCl en dioxano (3,03 ml, 12,1 mmoles), formandose una solucion ligeramente roja. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se concentra a sequedad. Se tritura el solido en bruto en eter de dietilo, se filtra y se seca con alto vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (346 mg, 69 %) en forma de solido blanco mate, que se emplea para obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 301a) como material de partida, eM (EI): m/e = 414,3 [M+H]+.
5
10
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20
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a) acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico
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OH
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), se trata el 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de etilo (ejemplo 266) con el hidroxido sodico, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 396,2 [M-H]-.
b) [1-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluorazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico y la 3,3-difluorazetidina (CAN: 679431-52-8), obteniendose el producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 471,4 [M-H]-.
Ejemplo 308
N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-hidrazida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico
O
F
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H
Nx
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De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293, se condensan el acido 6-(4-fluorbencil)picollnico (ejemplo 277 a) y el clorhidrato de la 3-sulfanil-hidrazina (CAN: 1004-15-5), obteniendose el producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 364,1 [M+H]+.
Ejemplo 309
[1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
O
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N
H
O-
^ NH
N
2
5
10
15
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40
a) [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo
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O-N
A una solucion incolora de la N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-2-metil-alanina (CAN: 30992-29-1; 1,0 g, 4,92 mmoles) en DMF (24 ml) se le anade el hexafluorfosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (3,07 g, 5,9 mmoles) y la DIEA (1,72 ml, 4,9 mmoles) y en atmosfera de argon se agita la solucion amarilla palida resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. En atmosfera de argon se anade por goteo durante 40 minutos esta mezcla a una suspension del sulfato de hidroxiguanidina monohidratado (3,93 g, 14,8 mmoles), la DIEA (2,6 ml, 7,4 mmoles) y tamices moleculares (4A, 2 g) en DMF (35 ml), la temperatura no puede exceder de los 25 °C. Una vez finalizada la adicion se le anaden otros 2 g de tamices moleculares y en atmosfera de argon se agita la mezcla reaccionante (suspension amarilla palida) a temperatura ambiente durante 1,5 horas y despues se agita a 130 °C durante 20 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente se filtra la mezcla a traves de Celite®. Se concentra el llquido filtrado con vaclo (bomba de alto vaclo) y se agita el residuo vigorosamente con el 2-metoxi-2-metilpropano (40 ml) y NaOH 1 N (40 ml) durante 20 h. Se separan las fases; se lava la fase acuosa con el 2-metoxi-2-metilpropano (2 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla (50 g de gel de sllice, EtOAc del 0 al 100 % en hexanos), obteniendose el compuesto epigrafiado (106 mg, 8,9 %), que se emplea sin mas purificacion.
b) clorhidrato de la 5-(1-amino-1-metil-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilamina (1:1)
h2n
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O-N
ClH
A una solucion del [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0,41 mmoles) en etanol (2 ml) se le anade HCl en dioxano (4 M, 0,41 ml, 1,65 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vaclo y se seca aplicando alto vaclo a 40 °C durante 4 horas, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco (75 mg, rendimiento cuantitativo); CL-EM (area del pico UV/ESI) nd, 143,0928 (M+H)+.
c) [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la 5-(1-amino-1-metil-etil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilamina (1:1) (ejemplo 309b), CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 358,1872 (M+H)+.
Ejemplo 310
[(S)-1-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidi n-1-il)-piridi n-2-carboxllico
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5
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluorazetidin-1-il)picollnico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del (S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metilo (CAN: 63038-27-7) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 412,3 [M+H]+.
b) acido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)picolinamido)-3,3-dimetilbutanoico
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De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c) se saponifica el (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluorazetidin-1-il)picolinamido)-3,3-dimetilbutanoato de metilo con hidroxido de litio, obteniendose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 396,1 [M-H]-.
c) [(S)-1-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil)-2,2-di-metil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluoro- azetidin-1 -il)-piridi n-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5- (3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-3,3-dimetilbutanoico y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-037)) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 473,0 [M+H]+.
Ejemplo 311
[(S)-1-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil)-3-metil-butil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluorazetidin-1-il)picollnico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del (S)-2-amino-4-metilpentanoato de etilo (CAN: 274340-0) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 426,3 [M+H]+.
b) acido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)picolinamido)-4-metilpentanoico
imagen519
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c) se saponifica el (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluorazetidin-1-il)picolinamido)-4-metilpentanoato de etilo con hidroxido de litio, obteniendose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 396,3 [M-H]-.
c) [(S)-1-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil)-2,2-di-metil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluoro- azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5- (3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-4-metilpentanoico y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 473,3 [M+H]+.
Ejemplo 312
2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo
r
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F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluoro- metil-piridin-2-carboxllico (ejemplo 113 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 403,4 [M+H]+.
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2- carboxllico 5
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a) acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluoro-metil-propoxi)-piridin-2-carboxllico
10
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Se mezclan el acido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxllico (CAN: 1211530-95-8; 100 mg, 506 pmoles), el (R)-
4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (219 mg, 1,52 mmoles) y el ferc-butoxido potasico (114 mg, 1,01 mmoles) con DMF (2 ml), formandose una suspension blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 °C y se agita durante 20 h. 15 Despues de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frlo (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases se combinan, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (12 mg, 7,8 %) y su regioisomero; EM (EI) = 304,2 (M+H)+.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2- 20 carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi- 1 -trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 313a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; Em (EI) 432,4 (M+H)+.
25
Ejemplo 314
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridi n-2-carboxllico
30
imagen523
a) acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluoro-metil-propoxi)-piridin-2-carboxllico
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5
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Se mezclan el acido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxllico (CAN: 1211530-95-8; 100 mg, 506 pmoles), el (R)-
4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (219 mg, 1,52 mmoles) y el ferc-butoxido potasico (114 mg, 1,01 mmoles) con DMF (2 ml), formandose una suspension blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 °C y se agita durante 20 h. Despues de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frlo (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases se combinan, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (8 mg, 5,2 %) y su regioisomero; EM (EI) 304,2 (M+H)+.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2- carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi- 1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 314a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; Em (EI) 432,4 (M+H)+.
Ejemplo 315
(3-metil-1-piridin-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
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De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293, se condensan el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluorazetidin-1-il)picollnico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridin-2-il)butan-1-amina (CAN: 825647-69-6) al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 431,4 [M+H]+.
Ejemplo 316
[1-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2- carboxllico
F
imagen526
F
F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5- trifluoro-metil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico (ejemplo 252 b) y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7) al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 450,0 [M+H]+.
Ejemplo 317
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-pi ridin-2-carboxflico
OH O O
N H
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5
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a) 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picolinato de metilo
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Se agita en un autoclave con 70 bares de presion de monoxido de carbono a 110 °C durante 18 h una suspension del (6-bromopiridin-2-il)(4-fluorfenil)metanol (1 g, 3,54 mmoles; CAN: 875562-77-9), un complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (174 mg, 0,06 equiv.; CAN: 95464-05-4) y la trietilamina (464 mg, 639 pl, 4,6 mmoles) en metanol (10 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vaclo. Se purifica el material en bruto por cromatografla flash (70 g de gel de sllice, EtOAc del 20 al 60 % en heptano), obteniendose el compuesto epigrafiado (853 mg, 92 %) en forma de aceite amarillo palido. EM (EI): m/e = 262,0 [M+H]+.
b) acido 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picollnico
imagen530
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c), se saponifica el 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)-picolinato de metilo con hidroxido de litio, obteniendose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 246,1 [M-H]-.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picollnico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4). EM (Ei): m/e = 360,1 [M+H]+.
Ejemplo 318
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picollnico y el clorhidrato de la (S)-5-metil-a-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3- metanamina (que se obtiene del acido (2S)-2-[(ferc-butoxicarbonil)-amino]-4-metilpentanoico (CAN: 13139-15-6) de modo similar a los procedimientos descritos en el ejemplo 38 de a hasta e). EM (EI): m/e = 399,2 [M+H]+.
Ejemplo 319
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2- carboxllico
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F
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OH
Se mezclan el acido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxllico (CAN: 1211530-95-8; 180 mg, 901 pmoles), el (S)-
4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (394 mg, 2,73 mmoles) y el ferc-butoxido potasico (307 mg, 2,73 mmoles) con DmF (3 ml), formandose una suspension blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 °C y se agita durante 48 h. Despues de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frlo (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases se combinan, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (15 mg, 5,4 %) y su regioisomero; EM (EI) 304,2 (M+H)+.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2- carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi- 1 -trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 319a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; Em (EI) 432,4 (M+H)+.
Ejemplo 320
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-carboxllico
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a) acido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluoro-metil-propoxi)-piridin-2-carboxllico
HO,
O
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F
F' 'F
OH
Se mezclan el acido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxllico (CAN: 1211530-95-8; 180 mg, 901 pmoles), el (S)-
4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (394 mg, 2,73 mmoles) y el ferc-butoxido potasico (307 mg, 2,73 mmoles) con DmF (3 ml), formandose una suspension blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 °C y se agita durante 48 h. Despues de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frlo (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases se combinan, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniendose el compuesto epigrafiado (23 mg, 8,3 %) y su regioisomero; EM (EI) 304,2 (M+H)+.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2- carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi- 1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 320a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; Em (EI) 432,4 (M+H)+.
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a) 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina
h2n
Se calienta a 70 °C durante 12 h una suspension de la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-ona (0,85 g, 5,2 mmoles; CAN: 138835-88-8), el cianoborhidruro sodico (1,2 g, 19,2 mmoles) y acetato amonico (1,28 g, 16,6 mmoles) en metanol (11,1 ml). Se elimina el disolvente a presion reducida y se reparte el aceite residual entre EtOAc y una solucion acuosa de HCl 1 M. Se basifica la fase acuosa con una solucion acuosa de NaOH al 10 % y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan con Na2SO4. Por filtracion y evaporacion se obtiene el compuesto epigrafiado (233 mg, 27 %) en forma de aceite marron, que es suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso de reaccion. EM (EI): m/e = 166,2 [M+H]+.
b) (3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-di- fluorazetidin-1 -il)picollnico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 432,4 [M+H]+.
Ejemplo 322
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
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a) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxllico (ejemplo 9d) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (ejemplo 33d) como materiales de
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partida; EM (EI) 455,1 (M+H)+.
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Se disuelve la [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico (150 mg, 380 pmoles) en tolueno (6,0 ml), formandose una solucion incolora. Se desgasifica esta solucion con una corriente de argon durante 5 minutos. Se le anaden el carbonato de cesio (371 mg, 1,14 mmoles), el Pd2(dba)3CHCl3 (39,3 mg, 38,0 pmoles), el [rac]-BINAP (47,3 mg, 75,9 pmoles) y el clorhidrato del 3-azetidinol (1:1) (CAN: 18621-18-6; 49,9 mg, 455 pmoles) y se calienta la mezcla en un horno de microondas a 100 °C durante 18 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de etilo (5 ml) y agua (3 ml), se filtra a traves de Celite® y se lava el lecho del filtro con agua (10 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml). Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4, y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla flash (20 g de gel de sllice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniendose el compuesto epigrafiado (80 mg, 54 %) en forma de solido amarillo; el RMN coincide con lo esperado.
c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
A una solucion del cloruro de oxalilo (14,4 mg, 9,94 pl, 114 pmoles) en diclorometano (1 ml) se le anade a -60 °C y con agitacion el DMSO (17,7 mg, 16,1 pl, 227 pmoles) en diclorometano (0,5 ml). Se agita la mezcla entre -60 °C y - 50 °C durante 15 minutos. Se le anade a -50 °C durante un perlodo de 2 minutos una solucion de la [1-metil-1 -(5- metil-[1,2,4]oxa-diazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico (40 mg, 103 pmoles) en diclorometano (1 ml). Se continua la agitacion de -60 °C a -50 °C durante 1 hora. Despues se le anade la trietilamina (52,2 mg, 72,0 pl, 516 pmoles), se deja calentar la mezcla reaccionante lentamente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas mas. Se le anade agua (10 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4, y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla flash (5 g de gel de sllice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniendose el compuesto epigrafiado (34 mg, 85 %) en forma de solido blanco mate; CL-EM (area del pico UV/ESI) 92 %, 386,1820 (M+H)+.
Ejemplo 323
[(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la a-ciclopropil-a,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3- metanamina (CAN: 1155536-64-3). Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Lux 5 pm Amilose-2 empleando como eluyente heptano al 15 % en 2-propanol. Se alsla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico
UV/ESI) 100%, 383,2090(M+H)+, <WeOH) = 449,3"
[(-)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico 5
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10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la a-ciclopropil-a,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3- metanamina (CAN: 1155536-64-3). Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Lux 5 pm Amilose-2 empleando como eluyente heptano al 15 % en 2-propanol. Se aisla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI)
100 %, 383,2082 (M+H)+
OTp (MeOH) = -44,7°
15
Ejemplo 325
(3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
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20 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-di- fluorazetidin-1-il)picollnico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridin-3-il)butan-1-amina (CAN: 938459-12-2), obteniendose el producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 431,5 [M+H]+.
25
Ejemplo 326
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil- propanamida (ejemplo 97 a). EM (EI): m/e = 382,1 [M+H]+.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, como materiales de partida empleando el acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 155 g) y la (S)-2-ciclopropil-1-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-etilamina (ejemplo 38e). EM (EI): m/e = 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 328
[(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 42a) y la (aS)-a-amino-4-fluoro-bencenoacetamida (CAN: 785041-04-5); CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 384,1716 (M+H)+.
Ejemplo 329
[(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 42a) y la (aS)-a-amino-4-cloro-bencenoacetamida (CAN: 488836-04-0); CL-EM (area del pico UV/ESI) 95 %, 400,1434 (M+H)+.
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a) 6-(isobutilsulfonil)picolinonitrilo
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N
Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla del 6-(isobutiltio)picolinonitrilo (109 mg, 567 pmoles; CAN: 1342094-07-8) y el acido 3-clorobenzoperoxoico (293 mg, 1,7 mmoles) en diclorometano (3 ml), se trata con una solucion acuosa de Na2S2O3 y se diluye con diclorometano. Se lava la fase organica con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se concentra con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (126 mg, 99 %) en forma de solido blanco que es suficientemente puro para utilizarse en el paso siguiente. EM (EI): m/e = 225,1 [M+H]+.
b) acido 6-(isobutilsulfonil)picollnico
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OH
Se calienta a 90 °C durante 24 h una suspension del 6-(isobutilsulfonil)picolinonitrilo (126 mg, 562 pmoles) y el hidroxido sodico en polvo (89,9 mg, 2,25 mmoles) en agua (15 ml), se vierte sobre agua-hielo/una solucion acuosa de HCl 0,1 N (1:1) y se extrae 3 veces con EtOAc. Se lavan las fases organicas con agua-hielo/salmuera (1:1), se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (116 mg, 85 %) en forma de solido blanco que es suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso de reaccion. EM (EI): m/e = 241,9 [M-
H]-.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(isobutilsulfonil)picollnico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 356,2 [M+H]+.
Ejemplo 331
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-iso-butilsulfanil-pi ridi n-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-(isobutiltio)picollnico (CAN:
5
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30
1247607-03-9) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 324,2 [M+H]+.
Ejemplo 332
((S)-2,2,2-trifluoro-1 -piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico
imagen554
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato de la (S)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin- 2-il)etanamina (CAN: 336105-45-4). EM (EI): m/e = 430,3 [M+H]+.
Ejemplo 333
acido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico
F
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OH
a) 2-(5-ciclopropil-6-(4-fluorbencil)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo
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O.
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2). EM (EI): m/e = 413,1 [M+H]+.
b) acido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), se trata el 2-(5-ciclopropil-6-(4-fluorbencil)- picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo con el hidroxido sodico, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco. EM: 383,3 [M-H]-.
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a) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)- piridin-2-carboxllico
10
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 322b, empleando como materiales de partida la [1- metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 15 322a) y la (3S)-3-[[(1, 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-pirrolidina (CAN: 207113-36-8). Se elimina el grupo protector con
fluoruro de tetrabutilamonio en THF; CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 402,2134 (M+H)+.
c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 322c, empleando como material de partida la [1- metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxllico (ejemplo 334a); CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 400,1987 (M+H)+.
25 Ejemplo 335
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico
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30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-(isobutilsulfonil)picollnico (ejemplo 330 b) y el clorhidrato de la (S)-5-metil-a-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3- metanamina (que se obtiene del acido (2S)-2-[(ferc-butoxi-carbonil)amino]-4-metilpentanoico (CAN: 13139-15-6) de modo similar a los procedimientos descritos en el ejemplo 38 de a hasta e). EM (EI): m/e = 395,2 [M+H]+.
5
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a) (S)-2-(5-ciclopropil-6-(4-fluorbencil)picolinamido)-4-metilpentanoato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato del (S)-2-amino-4- metilpentanoato de etilo (CAN: 2743-40-0). EM (EI): m/e = 413,2 [M+H]+.
b) acido (S)-2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c), se saponifica el (S)-2-(5-ciclopropil-6-(4-fluoro- bencil)picolinamido)-4-metilpentanoato de etilo con hidroxido de litio, obteniendose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 385,2 [M+H]+.
Ejemplo 337
acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-il-metoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico
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OH
a) 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo
imagen562
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 166 b)) y el clorhidrato del 2-amino-2- etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2). EM (EI): m/e = 419,3 [M+H]+.
b) acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), se trata el 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo con hidroxido sodico, obteniendose el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco. EM: 389,3 [M-H]-.
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[1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi- piridin-2-carboxllico
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a) [1-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo
imagen564
A una solucion incolora del [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo (CAN: 1251430-04-2, 1,0 g, 4,6 mmoles) en DMF (7,5 ml) se le anade piridina (455 mg, 465 pl, 5,75 mmoles). Se enfrla la mezcla a 0 °C y se le anade cloroformiato de metilo en una porcion (478 mg, 392 pl, 5,06 mmoles). Se deja calentar la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos mas. Se eliminan los disolventes con vaclo y se reparte el residuo entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml), las fases organicas combinadas se secan con MgSO4 y se concentran con vaclo. Se mezcla el residuo (1,2 g solido blanco) con piridina (5 ml) y se agita a temperatura de reflujo durante 3 horas. Se elimina la piridina con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (1,0 g, 89 %) en forma de solido blanco mate; CL-EM (ESl) 242,1151 (M-H)-.
b) [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo
O
O N H
imagen565
/
N
I )=O N~O
A una solucion incolora del [1-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo (1,5 g, 6,17 mmoles) en THF (30,0 ml) se le anaden metanol (296 mg, 374 pl, 9,25 mmoles) y la trifenilfosfina (1,94 g, 7,4 mmoles). Se enfrla la mezcla a 0-5 °C y se le anade lentamente a 5 °C como maximo el azodicarboxilato de diisopropilo (1,5 g, 1,46 ml, 7,4 mmoles) durante un perlodo de 20 minutos. Se agita la mezcla a 0-5 °C durante 30 minutos mas y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminan los disolventes con vaclo y se purifica el residuo por cromatografla flash (70 g de gel de sllice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,4 g, 89 %) en forma de solido blanco; CG-EM (El) 98 %, 257,0 (M)+.
c) el clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)-4-metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona (1:1)
h2^tVo
ClH N'O
A una solucion del [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo (1,45 g, 5,64 mmoles) en etanol (15 ml) se le anade HCl 4 M en dioxano (5,64 ml, 22,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la solucion con vaclo hasta un volumen de 5 ml. Se le anade por goteo y con agitacion durante un perlodo de 30 minutos el eter de dietilo (15 ml) y se continua la agitacion durante 30 minutos mas. Se alsla el precipitado por filtracion, se lava con eter de dietilo (3 x 1 ml) y se seca con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (1,0 g, 95 %) en forma de solido blanco; CG-EM (El) 157,0 (M)+.
d) [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi- pi ridi n-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)-4-
metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona (1:1) (ejemplo 338c); CL-EM (area del pico UV/ESI) 99 %, 373,1870 (M+H)+. Ejemplo 339
5 (3-metil-1-pirimidin-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2-carboxflico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 10 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(pirimidin-2-il)-butan- 1-amina (CAN: 1178500-15-6), EM (EI): m/e = 432,4 [M+H]+.
Ejemplo 340
15 [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la a-ciclopropil-a,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1155536-64-3) como materiales de partida. EM (El): m/e = 434,5 [M+H]+.
Ejemplo 341 25
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1-il)-piridi n-2-carboxllico
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a) 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo
H2N (I! N
A una solucion de la 1-ciclopropil-propan-2-ona (1,0 g, 10,2 mmoles; CAN: 4160-75-2) y amonlaco acuoso (al 25 % en agua, 15 ml) en EtOH (10 ml) se le anade el cloruro amonico (1,63 g, 30,61 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se le anade en porciones el cianuro potasico (900 mg, 15,3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h. Se le anade agua- 5 hielo (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavan las fases organicas combinadas con agua-hielo, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 63 %) en forma de aceite amarillo. RMN-H1 (DMSO, 400 MHz): 0,14-0,16 (d, 6,4Hz, 2H); 0,45-0,49 (d, 6,4Hz, 2H); 0,780,85 (m, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,46-1,51 (m, 1H), 1,53-1,63 (m, 1H); 2,52 (s a, 2H).
10 b) (ciano-ciclopropilmetil-metil-metil)-carbamato de ferc-butilo
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N
A una solucion del 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo (0,8 g, 6,45 mmoles) y la diisopropil-etil-amina (3,36 ml, 15 19,8 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le anade el dicarbonato de di-ferc-butilo (2,38 ml, 9,76 mmoles). Se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lava la fase organica con agua-hielo y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla (100 g de gel de sllice, mezcla 1:9 de acetato de etilo/n-hexano), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 66 %) en forma de llquido ligeramente amarillo. RMN-H1 (DMSO, 400 MHz): 0,12-0,21 (m, 2H); 0,46-0,48 (m, 2H); 0,72-0,77 (m, 1H); 20 1,44 (s, 9H); 1,55 (s, 3H); 1,66-1,68 (dd, 13,8Hz & 7,2 Hz, 1H); 1,82-1,87 (dd, 13,8Hz & 7,2 Hz, 1H); 7,47 (s a, 1H).
c) [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo
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Se disuelve el bicarbonato sodico (0,204 g, 2,9 mmoles) en EtOH (10 ml) y agua (10 ml). Se le anade a 25 °C el clorhidrato de la hidroxilamina (0,204 g, 2,9 mmoles). Se le anade una solucion del (ciano-ciclopropilmetil-metil- metil)-carbamato de ferc-butilo (3) (0,7g, 2,67 mmoles) en etanol (5 ml) y se calienta la mezcla reaccionante resultante a 80 °C durante 12 horas. Despues de la evaporacion de los disolventes se disuelve el residuo en acetato de etilo (30 ml) y se filtra. Se concentra el llquido filtrado con vaclo. Se purifica el residuo por cromatografla (Combi- Flash, 40 g, mezcla 5:95 de acetato de etilo/n-hexano), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,45 g, 65 %) en forma de solido blanco; CL-EM (area del pico ELSD, ESI) 100 %, 258,2 [M+H]+.
d) [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo 35
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Se calienta a 100 °C una solucion del [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo (300 mg, 1,16 mmoles) en anhldrido acetico (10 ml) y se agita durante 5 horas. Despues de la evaporacion de los 40 disolventes se disuelve el residuo en H2O (20 ml) y se basifica con una solucion acuosa de NaHCO3 (pH~7-8). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el producto en bruto por cromatografla de columna (20 g de gel de sllice, malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,15 g; 46 %) en forma de solido pegajoso incoloro. RMN-H1 45 (DMSO, 400 MHz): 0,012-0,014 (m, 2H); 0,31-0,38 (m, 2H); 0,56-0,58 (m, 1H); 1,32 (s, 9H); 1,55 (s, 3H); 1,69-1,98 (s
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a, 2H); 2,56 (s, 3H), 7,19 (s a, 1H).
e) clorhidrato de la 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina
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A una solucion del [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo (0,4 g, 1,43 mmoles) en metanol (10 ml) se le anade acido clorhldrico (4 N en dioxano, 3,5 ml, 14,8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lava la fase organica con salmuera (20 ml), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniendose el producto epigrafiado (0,25 g, 81 %) en forma de solido ligeramente amarillo. RMN-H1 (DMSO, 400 MHz): 0,010-0,02 (m, 2H); 0,38-0,42 (m, 2H); 0,61-0,63 (m, 1H); 1,67 (s, 3H); 1,781,91 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 8,89 (s a, 3H).
f) [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluoro- azetidin-1 -il)-piridi n-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina como materiales de partida. EM (EI): m/e = 448,5 [M+H]+.
Ejemplo 342
((S)-1-carbamoil-3-metilsulfanil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2- carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y el monoclorhidrato de la (2S)-2- amino-4-(metiltio)-butanamida (CAN: 14510-08-1). EM (EI): m/e = 415,16 [M+H]+.
Ejemplo 343
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico
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a) [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carbox[lico
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 6-bromo-2-piridinacarboxilico (CAN: 21190-87-4) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38e), EM (EI) 353,0 (M+H)+.
b) [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-2-carbox[lico
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [(S)-2-ciclopropil-1-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carboxilico (ejemplo 343a) y el acido B-(3-cloro-4- fluorfenil)-boronico (CAN: 144432-85-9) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 401,1179 (M+H)+.
Ejemplo 344
{(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-il-amino)-metil]-butil}-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin- 1 -il-piridin-2-carboxflico
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a) ((S)-1-azidometil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxilico
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A una solucion incolora de la ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il- piridin-2-carboxilico (ejemplo 14b; 231 mg, 639 pmoles) en DMF (25,6 ml) y CCl4 (6,4 ml) se le anaden la azida sodica (49,9 mg, 767 pmoles) y la trifenilfosfina (352 mg, 1,34 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a 90 °C durante 4 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente se elimina el disolvente con vacio. Se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo; se lavan las fases organicas combinadas con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el residuo, un solido ceroso marron, por cromatografia flash (50 g de gel de silice, acetato de etilo del 0 al 60 % en heptano), obteniendose el compuesto epigrafiado (110 mg, 45 %) en forma de solido blanco; EM (ESI) = 387,3 (M+H)+.
b) ((S)-1-aminometil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxilico
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Se mezcla la ((S)-1-azidometil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico (107 mg, 277 pmoles) con el 2-propanol (725 pl), formandose una suspension blanca mate. A esta suspension se le anaden la trietilamina (56,0 mg, 77,2 pl, 554 pmoles), el 1,3-propanoditiol (3,00 mg, 2,8 pl, 27,7 pmoles) y el borhidruro sodico (15,7 mg, 415 pmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminan los componentes volatiles con vaclo y se agita el residuo con una solucion de acido cltrico del 10 % (5 ml) y una mezcla 1:1 de acetato de etilo/heptano (5 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 12 con NaOH 2 N y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (32 mg, 32 %) en forma de aceite viscoso incoloro que se emplea sin mas purificacion para el paso siguiente; EM (ESI) 361,3 (M+H)+.
c) {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-il-amino)-metil]-butil}-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5- pi rrolidin-1 -il-piridi n-2-carbox[Mco
A una solucion incolora de la ((S)-1-aminometil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il- piridin-2-carboxllico (30 mg, 83,2 pmoles) en THF (555 pl) se le anade la 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-amina (CAN: 10199-91-4, 19,9 mg, 100 pmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agita a temperatura de reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente se vierte la mezcla sobre agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml). Se lava la fase organica con salmuera; y se extraen las fases acuosas con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo. Se purifica el residuo solido negro por cromatografla flash (10 g de gel de sllice basico, acetato de etilo del 0 al 100 % en una mezcla 1:1 de diclorometano y heptano), obteniendose el compuesto epigrafiado (25 mg, 57 %) en forma de solido marron; CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 524,2609 (M+H)+.
Ejemplo 345
((S)-1-carbamoil-3-metanosulfonil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico
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Se disuelve la (S)-N-(1-amino-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-il)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)- picolinamida (10 mg, 24,1 pmoles; ejemplo 342) en diclorometano (200 pl). Se enfrla la solucion amarilla a 0 °C. Se le anade el acido 3-clorobencenocarboperoxoico (8,33 mg, 48,3 pmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 d. Se vierte sobre agua-hielo/una solucion saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrae con diclorometano (30 ml). Se lava el extracto con agua-hielo/salmuera (20 ml). Se extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano (30 ml). Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, formandose un solido amarillo que se purifica por CCF preparativa (gel de sllice, EtOAc, elucion con diclorometano/EtOAc = 1:1), obteniendose el compuesto epigrafiado (11 mg, 37 %) en forma de aceite blanco. EM (EI): m/e = 447,4 [M+H]+.
Ejemplo 346
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-pi ridi n-2-carboxllico
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a) acido 5-bromo-6-(isobutiltio)picollnico
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Se suspenden el acido 5-bromo-6-cloropicollnico (2 g, 8,46 mmoles; CAN: 959958-25-9), el 2-metilpropano-1-tiol (915 mg, 1,1 ml, 10,2 mmoles) y el carbonato de cesio (6,89 g, 21,1 mmoles) en DMSO (100 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 150 °C, se agita durante 1 d y se vierte sobre agua-hielo/HCl 1 N (100 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos combinados se lavan con agua-hielo/salmuera (100 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (2,49 g, 51 %) en forma de solido anaranjado, que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion. EM (EI): m/e = 288,4 [M-H]-.
b) 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo
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Se disuelve el acido 5-bromo-6-(isobutiltio)picollnico (500 mg, 1,72 mmoles) en metanol (5 ml), generandose una solucion amarilla. Se le anade acido sulfurico (169 mg, 92,3 pl, 1,72 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C y se agita durante 1 d. Se enfrla la mezcla reaccionante a 0 °C y se vierte sobre agua-hielo/salmuera (25 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 40 ml) y se lava con agua-hielo/salmuera (20 ml). Las fases organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, formandose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite amarillo. Se purifica el aceite por cromatografla flash (5 g de gel de sllice, EtOAc del 0 al 15 % en heptano), obteniendose el producto epigrafiado (205 mg, 39 %) en forma de aceite incoloro. EM (EI): m/e = 306,3 [M+H]+.
c) acido 5-ciclopropil-6-(isobutiltio)picollnico
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OH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 a), empleando el 5- bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo como material de partida. EM (EI): m/e = 252,4 [M+H]+.
d) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutiltio)picollnico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4). EM (EI): m/e = 364,5 [M+H]+.
Ejemplo 347
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxllico
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [(S)-2-ciclopropil-1-(5-
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metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carbox[lico (ejemplo 343a) y el acido B-(3- fluorfenil)-bor6nico (CAN: 768-35-4) como materiales de partida, CL-EM (area del pico UV/ESI) 99 %, 367,1571 (M+H)+.
Ejemplo 348
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(4-fluoro-3-trifluormetil-fenil)-piridin-2- carboxllico
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [(S)-2-ciclopropil-1-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-bromo-piridin-2-carbox(lico (ejemplo 343a) y el acido B-(4-fluoro-3- (trifluormetil)-fenil)-bor6nico (CAN: 182344-23-6) como materiales de partida, Cl-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 435,1442 (M+H)+.
Ejemplo 349
(3-metanosulfonil-1,1-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbox(lico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carbox(lico (ejemplo 42a) y la 2-metil-4-(metilsulfonil)-2-butanamina (CAN: 1250515-16-2); CL-EM (area del pico UV/ESI) 95 %, 381,1843 (M+H)+.
Ejemplo 350
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbox(lico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carbox(lico (ejemplo 42a) y la a,a,5-trimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1155530-59-8); CL-EM (area del pico UV/ESI) 94 %, 372,1743 (M+H)+.
Ejemplo 351
((S)-1 -carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-piridin-2-carbox(lico
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a) 5-bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo
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O
Se disuelve el 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo (30 mg, 98,6 pmoles, ejemplo 346 b) en diclorometano (1 ml). Se enfrla la solucion a 0 °C. Se le anade el acido 3-clorobenzoperoxoico (34,0 mg, 197 pmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre agua-hielo (20 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 30 ml). Se lava el extracto con una solucion acuosa de Na2O3S2 al 10 % (15 ml). Se extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano (30 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el producto en bruto en forma de solido blanco. Por filtracion a traves de gel de sllice (3 g, heptano/EtOAc = 1:1) se obtiene el compuesto epigrafiado (19 mg, 70 %) en forma de aceite blanco. EM (EI): m/e = 338,3 [M+H]+.
b) acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picollnico
imagen591
OH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 a), empleando el 5- bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo como material de partida. EM (EI): m/e = 284,3 [M+H]+.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picollnico y el clorhidrato de la (S)-2-amino-4-metilpentanamida (CAN: 687-51-4). EM (EI): m/e = 395,5 [M+H]+.
Ejemplo 352
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico
imagen592
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 5-ci clopropil-6-(2-metil- propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 351 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil-amina (ejemplo 38e) como materiales de partida. eM (EI): m/e = 433,2 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen593
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetiloxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69b) y la a,a,5-trimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1155530-59-8) como materiales de partida; CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 422,4588 (M+H)+.
Ejemplo 354
((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen594
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina (ejemplo 321 a) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Reprosil Chiral Nr empleando como eluyente una mezcla de heptano, etanol y 2-propanol. Se alsla el enantiomero (+). EM (EI): m/e = 432,5 [M+H]+.
Ejemplo 355
((S)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico
imagen595
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxllico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina (ejemplo 321 a) como materiales de partida. Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Reprosil Chiral Nr empleando como eluyente una mezcla de heptano, etanol y 2-propanol. Se alsla el enantiomero (-). EM (EI): m/e = 432,5 [M+H]+.
5
10
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35
[1-etil-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la 2-(trimetilsililoxi)etanamina (CAN: 5804-92-2). EM (EI): m/e = 390,5 [M+H]+.
Ejemplo 357
[(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin- 2-carboxllico
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a) 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo
NH
imagen598
N
A una solucion de la 1-ciclopropil-propan-2-ona (CAN: 4160-75-2; 1,0 g, 10,2 mmoles) y amonlaco acuoso (al 25 % en agua, 10 ml) en etanol (10 ml) se le anade cloruro amonico (1,63 g, 30,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se le anade cianuro potasico en porciones (1 g, 15,30 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se le anade agua-hielo (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavan las fases organicas combinadas con agua-hielo, se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 62,99 %) en forma de aceite amarillo; RMN (400 MHz, DMSO) 5 = 2,52 (bds, 2H); 1,6-1,5 (m, 1H); 1,49-1,4 (m, 1H); 1,39 (S, 3H); 0,85-0,75 (m, 1H); 0,49-0,44 (m, 2H); 0,16-0,14 (m, 2H).
b) (1-ciano-2-ciclopropil-1-metil-etil)-carbamato de ferc-butilo
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N
A una solucion del 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo (1,0 g, 6,4 mmoles) y la trietil-amina (3,36 ml, 19,8 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le anade el dicarbonato de di-ferc-butilo (CAN: 24424-99-5, 2,38 ml, 9,47
5
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40
45
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lava la fase organica con agua-hielo y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografia (50 g de gel de silice, mezcla 1:9 de acetato de etilo/n-hexano), obteniendose el compuesto epigrafiado (1,2 g, 66 %) en forma de liquido ligeramente amarillo; CL-EM (area del pico UV, ESI) 83 %, 225,14 (M+H).
c) [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo
O
imagen600
Se disuelve bicarbonato sodico (247,52 mg, 2,94 mmoles) en agua (2 ml) y se le anade el clorhidrato de la hidroxilamina (204,747 mg, 2,94 mmoles). Se le anade una solucion del (1-ciano-2-ciclopropil-1-metil-etil)-carbamato de ferc-butilo (600 mg, 2,69 mmoles) en etanol (10 ml) y se calienta la mezcla reaccionante resultante a 80 °C durante 12 horas. Despues de la evaporacion de los disolventes se disuelve el residuo con acetato de etilo (20 ml) y se filtra. Se concentra el liquido filtrado con vacio. Se purifica el residuo por cromatografia (25 g de gel de silice, mezcla 3:7 de acetato de etilo/n-hexano), obteniendose el compuesto epigrafiado (450 mg, 66 %) en forma de solido blanco; CL-EM (area del pico UV, ESI) 100 %, 258,4 (M+H).
d) 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo
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Se calienta a 120 °C una solucion del [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de ferc-butilo (300 mg, 1,16 mmoles) en anhidrido acetico (10 ml) y se agita durante 4 horas. Despues de la evaporacion de los disolventes se purifica el residuo por cromatografia de columna (20 g de gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en eter de petroleo), obteniendose el compuesto epigrafiado (0,2 g; 61 %) en forma de liquido pegajoso incoloro; CL-EM (area del pico UV, ESI) 90 %, 282,2 (M+H).
e) 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina
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A una solucion del 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de ferc-butilo (0,2 g, 0,7 mmoles) en metanol (5 ml) se le anade acido clorhidrico (4 N en dioxano, 0,87 ml, 3,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le anade agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se ajusta el pH a 9~10 con una solucion de hidroxido sodico 2 M. Se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lava la fase organica con salmuera (20 ml), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniendose el producto en bruto en forma de solido blanco (0,1 g, 78 %); CL-EM (area del pico UV, ESI) 80 %, 182,0 (M+H).
f) [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxi- piridin-2-carboxnico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42a) y la 2-ciclopropil-1 -metil-1-(5-metil-[1,2,4]- oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 357e). Se aisla el producto por cromatografia quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 10 % en 2-propanol. Se aisla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico
UV/ESI) 100 %, 397,2230 (M+H)+, aD (MeOH) +25,7 .
Ejemplo 358
[(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin- 2-carboxllico
imagen603
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y la 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]- oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 357e). Se alsla el producto por cromatografla quiral a traves de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 10 % en 2-propanol. Se alsla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI)
100 %, 397,2244 (M+H)+, aD (MeOH) = -22,3°.
15
Ejemplo 359
ferc-butilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difl uoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico
20
imagen604
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbox[lico (ejemplo 69 b) y la ferc-butilamina (CAN: 75-64-9) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 340,5 [M+H]+.
25
Ejemplo 360
2-{[5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de etilo
30
imagen605
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picollnico (ejemplo 351 b) y el 2-amino-2-etil-butanoato de etilo (CAN: 189631-96-7). EM (EI): m/e = 425,4 [M+H]+.
5
10
15
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25
30
35
((S)-3,3-dimetil-1 -metilcarbamoil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-piridin-2-carbox[lico
imagen606
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolfnico (ejemplo 351 b) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5). EM (EI): m/e = 424,6 [M+H]+.
Ejemplo 362
((S)-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxflico
imagen607
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 42a) y la (3S)-3-aminodihidro-2(3H)-furanona (CAN: 2185-02-6); CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 317,1500 (M+H)+.
Ejemplo 363
ester ferc-butflico del acido N'-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-N-ciclopropilmetil-
hidrazinacarboxflico
imagen608
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxflico (ejemplo 42a) y el 1,1 -dimetiletil ester del acido 1- (ciclopropilmetil)-hidrazinacarboxflico (CAN: 1314973-05-1); CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 402,2375 (M+H)+.
Ejemplo 364
((S)-2,2-dimetil-1 -metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-piridin-2- carboxflico
imagen609
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picollnico (ejemplo 351 b) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 8922612-0). EM (EI): m/e = 410,6 [M+H]+.
5 Ejemplo 365
((S)-2,2,2-trifluoro-1 -piridin-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico
imagen610
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picollnico (ejemplo 351 b) y el clorhidrato de la (S)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)- etanamina (CAN: 336105-46-5). EM (EI): m/e = 442,4 [M+H]+.
15 Ejemplo 366
(S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoato de ferc-butilo
imagen611
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxllico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del ester 1,1-dimetiletilo de la L- leucina (1:1) (CAN: 2748-02-9); CL-EM (area del pico UV/ESI) 98,7 %, 403,2599 (M+H)+.
25 Ejemplo 367
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico
imagen612
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picollnico (ejemplo 351 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b). EM (EI): m/e = 410,21 [M+H]+.
35 Ejemplo 368
ferc-butilamida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin-2-carboxllico
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5 Ejemplo 369
ferc-butilamida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxHico
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10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoico (ejemplo 166 b) y la ferc-butilamina (CAN: 75-64-9). EM (EI): m/e = 319,4 [M+H]+.
15 Ejemplo 370
(3-metil-oxetan-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxilico
20
imagen615
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxilico (ejemplo 69 b) y la (3-metiloxetan-3-il)-amina (CAN: 874473-14-0) como materiales de partida.
25 Ejemplo 371
(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-amida del acido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico
imagen616
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42a) y la 3-aminotetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona (CAN: 54924-47-9); CL-EM (area del pico UV/ESI) 98,7 %, 332,1612 (M+H)+.
35 Ejemplo 372
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-carboxilico
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5
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a) acido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloxi)-picollnico
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Se disuelve el acido 5-bromo-6-cloropicollnico (5 g, 21,1 mmoles; CAN: 959958-25-9) en DMSO (100 ml), formandose una solucion incolora. A esta solucion se le anade hidroxido potasico (4,75 g, 84,6 mmoles). La mezcla reaccionante se convierte en una suspension blanca que se agita durante 15 min. Se le anade el 1,1,1- trifluorpropan-2-ol (2,41 g, 1,92 ml, 21,1 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre agua-hielo/HCl 1 N (200 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 400 ml). Se lavan las fases organicas combinadas con agua-hielo/salmuera (200 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (6,9 g, rendimiento cuantitativo) en forma de solido anaranjado. EM (EI): m/e = 312,3 [M-H]-.
b) acido 5-ciclopropil-6-(1,1,1 -trifluorpropan-2-il-oxi)picoll nico
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En atmosfera de argon se suspenden el acido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloxi)picollnico (2 g, 6,37 mmoles), el ciclopropiltrifluorborato potasico (952 mg, 6,43 mmoles), el carbonato de cesio (6,22 g, 19,1 mmoles) y el acetato de paladio (II) (28,6 mg, 127 pmoles) en tolueno (55 ml) y agua (6,11 ml). Se les anade la butil-1-adamantilfosfina (68,5 mg, 191 pmoles), se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C durante 1 d, se vierte sobre agua-hielo/HCl 1 N (150 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 300 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua-hielo/salmuera (150 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vaclo, obteniendose el compuesto epigrafiado (1,38 g, 79 %) en forma de solido amarillo. EM (EI): m/e = 276,2 [M+H]+.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pi ridin-2-carboxflico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(1,1,1 -trifluorpropan-2-iloxi)picollnico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4). EM (EI): m/e = 388,4 [M+H]+.
Ejemplo 373
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2- carboxllico
imagen620
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(1,1,1 -trifluorpropan-2-iloxi)picollnico (ejemplo 372 b) y la a,a,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0). EM (EI): m/e = 399,5 [M+H]+.
5
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((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbox[lico
imagen621
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42a) y la a-amino-ciclopropanoacetamida (CAN: 1100749-41-4). Se aisla el producto por cromatografia quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 20 % en 2-propanol. Se aisla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico UV/ESI) 97,7 %, 330,1804 (M+H)+,
a£(MeOH) = +43,3°
Ejemplo 375
((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxilico
imagen622
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxilico (ejemplo 42a) y la a-amino-ciclopropanoacetamida (CAN: 1100749-41-4). Se aisla el producto por cromatografia quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 20 % en 2-propanol. Se aisla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 330,1806 (M+H)+;
a£ (MeOH) = -40,1°
Ejemplo 376
((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxilico
imagen623
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetiloxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxilico (ejemplo 69b) y la a-amino-ciclopropanoacetamida (CaN: 1100749-41-4) como materiales de partida. Se aisla el producto por cromatografia quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 40 %. Se aisla el enantiomero (+). Cl-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 381,1739
(M+H)+, a^(MeOH) = +35,0°.
Ejemplo 377
((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxilico
imagen624
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetiloxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -M)-piridin-2-carboxfMco (ejemplo 69b) y la a-amino-ciclopropanoacetamida (CAN: 1100749-41-4) como materiales de partida. Se aisla el producto por cromatografia quiral a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 40 % en etanol. Se aisla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 381,1734
(M+H)+, a2D (MeOH) = -23,5°.
Ejemplo 378
(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxilico
imagen625
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico (ejemplo 69 b) y la 1-(trifluormetil)ciclopropanamina (CAN: 112738-68-8) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 392,4 [M+H]+.
Ejemplo 379
[(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxi- piridin-2-carboxilico
imagen626
a) acido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico
imagen627
Se disuelve el (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo (ejemplo 258, 42 mg, 117 pmoles) en THF (2 ml). Despues de la adicion de agua (0,66 ml) y el hidroxido de litio monohidratado (14,8 mg, 352 pmoles) se calienta la mezcla y se agita a temperatura de reflujo durante 3 horas. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se le anade agua (7 ml) y se acidifica la mezcla con HCl 1 N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (14 y 7 ml), se lavan las fases organicas combinadas con salmuera (10 ml), se secan con Na2SO4 anhidro y se concentran con vacio, obteniendose el compuesto epigrafiado (36 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de solido blanco; CL-EM (area del pico UV/ESI) 100 %, 345,1814 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
b) [(S)-2-ciclopropil-1-((RS)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbamoil)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxi- piridin-2-carboxflico
O
imagen628
imagen629
OH
A una solucion del acido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico (100 mg, 0,29 mmoles) en DMF (3 ml) se le anaden el TBTU (103 mg, 0,319 mmoles), la DIEA (249 pl, 1,45 mmoles) y finalmente el 1-amino-3-pirrolidinol (CAN: 887591-10-8, 30 mg, 0,29 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra con vacio y se purifica por cromatografia flash (10 g de gel de silice, metanol del 0 al 20 % en diclorometano), obteniendose el compuesto epigrafiado, una mezcla de productos epimeros, (90 mg, 72 %) en forma de espuma blanca; CL-EM (area del pico UV/ESI) 96 %, 429,2493 (M+H)+.
c) [(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxilico
Se aisla el compuesto epigrafiado por cromatografia quiral del ejemplo 379 b a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 20%. Se aisla el enantiomero (+). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100%,
429,2495 (M+H)+,
a2p {MeOH) = +54,4°.
Ejemplo 380
[(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxi-piridin- 2-carboxilico
imagen630
Se aisla el compuesto epigrafiado por cromatografia quiral del ejemplo 379 b a traves de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 20%. Se aisla el enantiomero (-). CL-EM (area del pico UV/ESI) 100%,
a1^ {MeOH) = -50,2°.
429,2503 (M+H)+, .
Ejemplo 381
[1 -ciclopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxilico
imagen631
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
a) [(R,S)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridi n-2-carboxflico
imagen632
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picollnico (ejemplo 351 b) y la a-ciclopropil-a,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1155536-64-3). EM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
b) [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridi n-2-carboxilico
Se alsla el compuesto epigrafiado por cromatografla quiral del ejemplo 381 a). Se alsla el (+)-enantiomero. EM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
Ejemplo 382
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- pi ridin-2-carboxllico
imagen633
Se alsla el compuesto epigrafiado por cromatografla quiral del ejemplo 381 a). Se alsla el enantiomero (-). EM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
Ejemplo 383
Ensayos farmacologicos
Se llevan a cabo los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la formula I. Ensayo de fijacion de radioligando
La afinidad de los compuestos de la invencion con el receptor de canabinoides CB1 se determina empleando las cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de celulas de rinon embrionario humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos en combinacion con CP-55,940-[H3] (Perkin Elmer) 1,5 y 2,6 nM como radioligando, respectivamente. La fijacion se realiza en un tampon apropiado (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA y un 0,5 % (p./vol.) de BSA libre de acidos grasos, pH 7,4, para el receptor de CB1 y 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA y un 0,1 % (p./vol.) de BSA libre de acidos grasos, pH 7,4 para el receptor de CB2) en un volumen total de 0,2 ml agitando a 30 °C durante 1 h. La reaccion se termina con una filtracion rapida a traves de placas de microfiltracion recubiertas con un 0,5 % de polietilenimina (UniFilter GF/B filter plate; Packard). Se analiza el material radioactivo fijado en forma de Ki empleando un analisis de regresion no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), los valores Kd del CP-55,940-[H3] se determinan en ensayos de saturacion. Los compuestos de la formula (I) tienen una afinidad excelente con el receptor de CB2.
Los compuestos de la formula (I) tienen una actividad en el ensayo anterior (Ki) entre 0,5 nM y 10 pM. Los compuestos especiales de la formula (I) tienen una actividad en el ensayo anterior (Ki) entre 0,5 nM y 3 pM. Los compuestos mas particulares de la formula (I) tienen una actividad en el ensayo anterior (Ki) entre 0,5 nM y 100 nM.
5
10
15
20
25
30
Ensayo cAMP
Las celulas CHO que se expresan en los receptores de CB1 o CB2 humanos se siembran 17-24 horas antes del ensayo a razon de 50.000 celulas por hoyo en una placa negra de 96 hoyos, de fondo plano transparente (Corning Costar, n° 3904) en DMEM (Invitrogen, n° 31331), 1x suplemento HT, con un 10 % de suero fetal bovino y se incuban con un 5 % CO2 y a 37 °C en un incubador humidificado. Se sustituye el medio de cultivo por el tampon bicarbonato de Krebs Ringer con 1 mM IBMX y se incuban a 30 °C durante 30 min. Se anaden los compuestos en un volumen final de ensayo de 100 pl y se incuban a 30 °C durante 30 min. Empleando el kit de deteccion llamado cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics) se interrumpe el ensayo con la adicion de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1,5 % Triton X100, 2,5 % NP40, 10 % NaN3) y 50 pl de soluciones de deteccion (20 pM mAb Alexa700-cAMP 1:1 y 48 pM rutenio-2-AHA-cAMP) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se mide la transferencia de energla resuelta en el tiempo en un lector TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado con un laser ND:YAG como fuente de excitacion. Se hace la lectura de la placa dos veces con una excitacion a 355 nm y la emision con un retraso de 100 ns y un intervalo de 100 ns, el tiempo total de exposicion es de 10s a 730 (anchura de banda: 30 nm) o 645 nm (anchura de banda: 75 nm), respectivamente. Se calcula la senal FRET del modo siguiente: FRET = T730- Alexa730-P(T645-B645), siendo P = Ru730-B730/Ru645-B645, en el que T730 es el hoyo de ensayo medido a 730 nM, T645 es el hoyo de ensayo medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampon a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de cAMP como funcion de una curva patron que abarca desde 10 pM a 0,13 nM de cAMP.
Los valores EC50 se determinan empleando un analisis de tipo Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores EC50 de un amplio abanico de agonistas de canabinoides generados en este ensayo para los compuestos de referencia son consistentes con los valores publicados en la bibliografla cientlfica.
En el ensayo anterior, los compuestos de la invencion tienen un valor EC50 respecto al CB2 humano, que se situa entre 0,5 nM y 10 pM. Los compuestos especiales de la invencion tienen un valor EC50 respecto al CB2 humano, que se situa entre 0,5 nM y 1 pM. Los compuestos mas especiales de la invencion tienen un valor EC50 respecto al CB2 humano, que se situa entre 0,5 nM y 100 nM. Presentan una selectividad por lo menos 10 mayor con respecto al receptor de CB1 humano en ambos ensayos: del radioligando y del cAMP, o en uno de los dos ensayos.
Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de la invencion se recogen en la tabla siguiente.
Eiemplo
EC50 CB2 humano [pM] EC50 CB1 humano [pM]
1
0,0685 --
2
0,0577 --
3
0,3408 >10
4
0,0772 --
5
0,4345 --
6
0,376 --
7
0,0321 --
8
0,0996 >10
9
0,0558 >10
10
0,0883 >10
11
0,0636 >10
12
0,1051 >10
13
0,4265 >10
14
0,003 >10
15
0,0959 >10
16
0,0166 >10
17
0,5662 >10
18
0,097 >10
19
0,4146 >10
20
0,2616 >10
21
0,2202 >10
22
0,6349 >10
23
0,0482 >10
24
0,0156 >10
25
0,2913 >10
26
0,6908 >10
27
0,0046 >10
28
0,5637 >10
29
0,3239 >10
30
0,6577 >10
31
0,4232 >10
Ejemplo
EC50 CB2 humano [pM] EC50 CB1 humano [pM]
32
0,00155 1,3911
33
0,0231 >10
34
0,0537 >10
35
0,0071 >10
36
0,9735 >10
37
0,6249 >10
38
0,0997 >10
39
0,3033 >10
40
0,0308 >10
41
0,0999 >10
42
1,4776 >10
43
0,2749 >10
44
0,0135 1,6148
45
0,0871 1,0649
46
0,2904 >10
47
0,1384 >10
48
0,4768 >10
49
0,3078 >10
50
0,1329 1,4886
51
0,1273 >10
52
0,3215 >10
53
0,0457 >10
54
0,0114 2,1582
55
0,0317 1,3873
56
0,1733 >10
57
0,3192 >10
58
0,1038 1,1053
59
0,0325 >10
60
0,0622 >10
61
1,4785 >10
62
0,0115 0,5608
63
0,1123 >10
64
0,0189 1,4641
65
0,0338 >10
66
0,2158 >10
67
0,7971 >10
68
0,4287 >10
69
0,006 0,3797
70
0,0574 >10
71
0,0612 >10
72
0,0328 >10
73
0,0407 1,3184
74
0,0089 >10
75
0,0152 >10
76
0,1847 >10
77
1,4028 >10
78
0,0046 >10
79
2,0386 >10
80
0,1338 0,0058
81
0,4167 >10
82
0,1403 2,2935
83
0,347 >10
84
0,2918 >10
85
0,1862 >10
86
0,0331 >10
87
0,4763 >10
88
0,3558 >10
89
0,1187 1,362
90
0,2173 >10
91
0,632 >10
92
0,3203 >10
93
0,1201 >10
Ejemplo
EC50 CB2 humano [pM] EC50 CB1 humano [pM]
94
0,1294 >10
95
0,0839 >10
96
0,0958 1,441
97
0,5079 >10
98
0,0276 >10
99
0,0597 >10
100
0,0012 0,8013
101
0,1023 >10
102
0,0627 >10
103
0,007 >10
104
0,5166 >10
105
0,2079 >10
106
0,215 >10
107
0,0107 1,4572
108
0,1903 >10
109
0,178 >10
110
0,2243 >10
111
0,0069 >10
112
0,0154 >10
113
0,1995 >10
114
0,0057 0,7032
115
0,0066 0,9529
116
0,0859 1,4461
117
0,3501 >10
118
0,0134 1,5526
119
0,2271 >10
120
0,2594 >10
121
0,111 1,3529
122
0,1576 >10
123
0,02 >10
124
0,0792 >10
125
0,2088 >10
126
0,2396 >10
127
0,2237 >10
128
0,2401 >10
129
0,1841 >10
130
0,05 >10
131
0,0784 >10
132
0,0008 1,1323
133
0,0377 >10
134
0,0051 0,1507
135
0,0382 >10
136
0,0654 >10
137
0,211 >10
138
0,0267 >10
139
0,1131 >10
140
0,3046 >10
141
0,4591 >10
142
0,0144 >10
143
0,41 >10
144
0,0228 0,7392
145
0,2894 >10
146
0,0366 >10
147
0,9219 >10
148
0,0841 >10
149
0,1745 >10
150
0,1568 >10
151
0,3509 >10
152
0,442 >10
153
0,2929 >10
154
0,1498 >10
155
0,0007 0,1226
Ejemplo
EC50 CB2 humano [pM] EC50 CB1 humano [pM]
156
0,334 >10
157
0,0274 >10
158
0,0229 >10
159
0,7805 >10
160
0,1238 >10
161
0,1241 >10
162
0,0544 0,6741
163
0,0145 >10
164
0,2488 >10
165
0,0072 1,2015
166
0,0305 >10
167
0,2055 >10
168
0,0006 0,3126
169
0,1825 >10
170
0,1939 >10
171
0,0468 >10
172
0,0101 >10
173
0,0231 >10
174
0,032 >10
175
0,0478 >10
176
0,1142 >10
177
0,1958 >10
178
0,0422 >10
179
0,0038 0,5142
180
0,4226 >10
181
0,0013 0,2306
182
0,0017 >10
183
0,004 0,1021
184
0,0039 >10
185
0,0075 >10
186
0,0011 1,488
187
0,0522 >10
188
0,005 0,3752
189
0,3807 >10
190
0,0204 >10
191
0,0577 >10
192
0,0642 1,5353
193
0,0994 >10
194
0,0991 >10
195
0,0014 0,2059
196
0,0103 >10
197
0,0332 >10
198
0,0068 >10
199
0,151 >10
200
0,0233 >10
201
0,0267 >10
202
0,0236 0,6151
203
0,0027 0,0749
204
0,0132 0,7372
205
0,0578 >10
206
0,025 >10
207
0,0144 >10
208
0,0089 >10
209
0,0025 >10
210
0,062 >10
211
0,0571 >10
212
0,0134 >10
213
0,0128 0,3611
214
0,0537 1,6276
215
0,1254 >10
216
0,0027 0,1156
217
0,0411 >10
Ejemplo
EC50 CB2 humano [pM] EC50 CB1 humano [pM]
218
0,0241 >10
219
0,0108 2,1419
220
0,0016 0,1287
221
0,0128 10
222
0,0032 >10
223
0,0109 0,655
224
0,0222 0,6475
225
0,0484 >10
226
0,0199 >10
227
0,0408 >10
228
0,0168 >10
229
0,0524 >10
230
0,0294 1,5912
231
0,0014 0,6781
232
0,015 1,6326
233
0,0001 0,071
234
0,0083 >10
235
0,0413 >10
236
0,0365 >10
237
0,0975 >10
238
0,0004 0,1462
239
0,0011 0,0919
240
0,0661 >10
241
0,0491 >10
242
0,0012 >10
243
0,0221 0,8302
244
0,0141 >10
245
0,0205 >10
246
0,215 2,4723
247
0,0056 >10
248
0,051 >10
249
0,0022 >10
250
0,0095 >10
251
0,0014 0,0906
252
0,5521 >10
253
0,0143 >10
254
0,0023 0,5184
255
0,0613 >10
256
0,0093 >10
257
0,0023 0,3469
258
0,0071 >10
259
0,0051 >10
260
0,0249 >10
261
0,0101 0,26
262
0,0748 >10
263
0,0045 >10
264
0,0027 0,6019
265
0,0028 >10
266
0,002 1,2977
267
0,0264 >10
268
0,0087 0,3369
269
0,0473 >10
270
0,0013 0,0914
271
0,0079 >10
272
0,0043 >10
273
0,0054 1,2462
274
0,0016 0,3514
275
0,0518 >10
276
0,0246 >10
277
0,0166 1,6984
278
0,0202 0,3571
279
0,023 >10
Ejemplo
EC50 CB2 humano [pM] EC50 CB1 humano [pM]
280
0,1178 1,4926
281
0,4473 >10
282
0,3679 >10
283
0,1086 >10
284
0,027 >10
285
0,0316 0,7034
286
0,0082 1,8658
287
0,0036 >10
288
0,1633 >10
289
0,0014 0,2343
290
0,846 >10
291
0,4134 >10
292
0,8739 >10
293
0,7905 >10
294
0,1121 >10
295
0,2593 >10
296
0,0608 >10
297
0,9624 >10
298
0,0142 >10
299
0,0276 0,6032
300
0,0318 >10
301
0,1297 >10
302
0,5874 >10
303
0,038 >10
304
0,1354 >10
305
0,0503 >10
306
0,1383 >10
307
0,0047 >10
308
0,5798 >10
309
0,1764 >10
310
0,0147 >10
311
0,0084 >10
312
0,0024 >10
313
0,9812 >10
314
0,0161 1,2573
315
0,1906 2,3204
316
0,0031 >10
317
0,0242 >10
318
0,0251 >10
319
0,3444 >10
320
0,0044 0,3227
321
0,0189 >10
322
0,4242 >10
323
0,0009 0,181
324
0,0041 >10
325
0,0175 >10
326
0,0002 0,059
327
0,0011 0,0136
328
0,0039 >10
329
0,0211 >10
330
0,8692 >10
331
0,0166 >10
332
0,0045 0,091
333
0,008 0,081
334
0,1082 >10
335
0,9622 >10
336
0,239 >10
337
0,0345 0,475
338
0,5343 >10
339
0,0649 >10
340
0,0057 >10
341
0,0084 >10
Ejemplo
EC50 CB2 humano [jM] EC50 CB1 humano [jM]
342
0,0028 >10
343
0,0035 >10
344
0,0256 >10
345
0,2952 >10
346
0,011 >10
347
0,05 >10
348
0,0246 >10
349
0,4766 >10
350
0,0036 >10
351
0,0399 >10
352
0,1891 >10
353
0,0049 >10
354
0,0149 >10
355
0,0801 >10
356
0,0052 >10
357
0,0015 0,1994
358
0,0049 0,4889
359
0,0069 >10
360
0,0024 0,0885
361
0,0425 >10
362
0,4412 >10
363
0,038 >10
364
0,0129 >10
365
0,0139 >10
366
0,0264 >10
367
0,1954 >10
368
0,0263 >10
369
0,012 >10
370
0,0964 >10
371
0,4362 >10
372
0,0534 >10
373
0,1267 >10
374
0,0281 >10
375
0,3577 >10
376
0,0595 >10
377
0,1777 >10
378
0,0064 >10
379
0,0264 >10
380
0,5841 >10
381
0,0114 0,2403
382
0,0508 >10
Ensayo de traslocacion de p-arrestina PathHunter™ (DiscoveRx)
Se adquieren a la empresa DiscoveRx Corporation la linea celular llamada PathHunter™ p-arrestina CHO-K1 CNR1 5 (numero de catalogo: 93-0200C2) y la linea celular p-arrestina CHO-K1 CNR2 (numero de catalogo: 93-0706C2). Esta linea celular se ha disenado para que exprese el fragmento p-galactosidasa EA fusionado con la p-arrestina y el peptido complementary ProLink fusionado con el receptor de la diana. Se realiza el ensayo de complementation de proteina PathHunter™ (DiscoveRx Corporation, n° 93-0001) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Se siembran las placas de ensayo con 7500 (CNR1) y 10000 (CNR2) celulas, las placas tienen 384 hoyos (Corning 10 Costar, n° 3707, blancas, de fondo transparente) en 20 |jl de reactivo 2 de introduction de celulas en placas (DiscoveRx, n° 93-0563R2A). Despues de la incubation a 37 °C (5 % de CO2, humedad relativa: 95 %) durante una noche se anaden 5 |Jl del compuesto a ensayar (concentration final: 1 % de DMSO) y se continua la incubacion a 30 °C durante 90 min. Se anade el reactivo de detection (12 jl) y se continua la incubacion a temperatura ambiente durante 60 min. Se analizan las placas para determinar la senal quimioluminiscente empleando un lector del tipo 15 Victor 3V (Perkin Elmer).
Ejemplo A
Pueden fabricarse por metodos convencionales tabletas recubiertas de pelicula que contengan los siguientes ingre- 20 dientes:
5
10
15
20
25
Ingredientes
por tableta
nucleo:
compuesto de la formula (I)
10,0 mg 200,0 mg
celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
almidon-glicolato sodico
12,5 mg 17,0 mg
estearato magnesico
1,5 mg 4,5 mg
(peso del nucleo)
120,0 mg 350,0 mg
Pellcula de recubrimiento:
hidroxipropil-metil-celulosa
3,5 mg 7,0 mg
polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
oxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
dioxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidon-glicolato sodico y estearato magnesico y se comprime, obteniendose nucleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los nucleos con una solucion/sus- pension acuosa de la de pellcula de recubrimiento recien descrita.
Ejemplo B
Por metodos convencionales pueden fabricarse capsulas que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes
por capsula
compuesto de la formula (I)
25,0 mg
lactosa
150,0 mg
almidon de malz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en capsulas de tamano 2. Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composicion siguiente:
compuesto de la formula (I)
3,0 mg
polietilenglicol 400
150,0 mg
acido acetico, cantidad suficiente hasta
pH 5,0
agua para soluciones inyectables, hasta
1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyeccion (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 con acido acetico. Se ajusta el volumen a 1,0 ml con la cantidad restante de agua. Se filtra la solucion, se envasa en viales, empleando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre
    2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamido)propanoato de metilo; ester metllico del acido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionico;
    ester metllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- carboxllico;
    ester metllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pi rrolidin-1 -il-piridin-2-il)-(1, 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (6-ciclopropilmetoxi-5-pi rrolidin-1 -il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona; piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclohexil-pi ridin-2-carboxflico; [5-metil-6-(piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona;
    ester metllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pi rrolidi n-1-il)-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-piridi n-2-carboxllico;
    (1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico;
    (1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 6-(tetrahidro-pi ran-4-il)-pi ridi n-2-carboxllico; (5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico;
    [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida 6-cicloprol acido pilmetoxi-5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-carboxflico; ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-1,2-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pi rrolidin-1 -il)-piridin-2-carboxflico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopi ran-4-il)-metanona; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ester metllico del acido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxllico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxllico; piperidin-1-ilamida del acido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pi ridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico; [2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; (2-hidroximetil-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxllico;
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2- carboxllico;
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2- carboxllico;
    (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2-carboxllico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico; ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del acido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxllico; 7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; N-(1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida;
    ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    (piridin-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico;
    (1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; [(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2- carboxllico;
    N-(2-cianopropan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
    (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropil-metoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida;
    N-(1-amino-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
    N-(1-amino-2-metil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
    5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)picolinamida;
    (S)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (R)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
    (R) -5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propan-2-il)picolinamida; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxllico; N-(1-amino-2,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (4-carbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    (S) -5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; N-((S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxllico; ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico; 5-ciclopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; ((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)picolinamida;
    (S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
    carboxllico;
    [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
    carboxllico;
    5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
    (S)-N-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
    (S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
    5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
    (S)-5-ciclopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
    5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-
    il)metoxi)picolinamida;
    acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico;
    (S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida;
    (S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida;
    (S)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
    (S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
    (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida;
    (R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida;
    [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2- carboxllico;
    ester metllico del acido 2-({5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil}-amino)-2-etil- butlrico;
    [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((-)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((-)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ci clopropilmetoxi-5-trifluorometil-pi ridi n-2- carboxllico;
    ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-
    carboxllico;
    ((S)-1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ester metllico del acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico; ((S)-3,3-dimetil-1-metil-carbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-
    piridin-2-carboxllico;
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1- il)-piridin-2-carboxllico;
    ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    carboxllico;
    ester metllico del acido 2-Etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butlrico; ester metllico del acido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butlrico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    [(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((-)-ciano-metil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((-)-1-ciano-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((+)-ciano-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ester metllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico; ester metllico del acido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico; acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; ester etllico del acido del acido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}- butlrico;
    (dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2-carboxflico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    ester etllico del acido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico;
    ester metllico del acido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
    (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
    ester etllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-
    butlrico;
    (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;
    ester etllico del acido 2-[(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico;
    ester etllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
    ester metllico del acido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-
    butlrico;
    ester metllico del acido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico; (1-ciano-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; [3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxllico;
    (1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico;
    [1 -(azetidin-1 -carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-etil-1-(2-metoxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-etil-1-(etil-metil-carbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico; [1-(ciclopropilmetil-carbamoil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pi ridi n-2-carboxllico; ester etllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butf rico; (1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2-carboxflico; acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridi n-2-carbonil)-amino]-2-etil-butf rico;
    (1,1-dioxo-tetrahidro-116-tiofen-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-
    carboxllico;
    W-(1,1-dioxo-tetrahidro-116-tiofen-3-il)-hidrazida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    [1-metil-1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    (1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2- carboxllico;
    [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxllico;
    [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)- piridin-2-carboxllico;
    ((S)-carbamoilfenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico; (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    W-(1,1-dioxo-tetrahidro-116-tiofen-3-il)-hidrazida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-
    1- il)-pi ridin-2-carboxllico;
    [(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-3-metil-butil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    ester etllico del acido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butlrico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2-
    carboxllico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-
    carboxllico;
    (3-metil-1-piridin-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-pi ridin-2-carboxflico; [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-pi ridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ci clopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2-
    carboxllico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-
    carboxllico;
    (3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2-carboxflico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    [(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    [(-)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    (3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-pi ridi n-2-carboxflico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2- carboxllico;
    [(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-isobutilsulfanil-pi ridi n-2-carboxllico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-pi ridi n-2-carboxflico; acido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ci clopropilmetoxi-5-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxllico,
    [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; acido (S)-2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico; acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
    [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-
    2- carboxllico;
    (3-metil-1-pirimidin-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1-il)-piridin-2-carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metilsulfanil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1- il-pi ridin-2-carboxllico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    ((S)-1-carbamoil-3-metanosulfonil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-pi ridin-2-carboxflico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-(4-fl u o ro-3-trifluoro m eti l -fenil)-pi ri di n-2-
    carboxllico;
    (3-metanosulfonil-1,1-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico;
    [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico; ((S)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico; [1 -etil-1 -(2-hidroxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxllico;
    [(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ci clopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridi n-2- carboxllico;
    ferc-butilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
    ester etllico del acido 2-{[5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico;
    ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-
    carboxllico;
    ((S)-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    ester ferc-butllico del acido N-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pi ridi n-2-carbonil)-N-ciclopropilmetil-
    hidrazmecarboxllico;
    ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; ester ferc-butllico del acido del acido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil- pentanoico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; ferc-butilamida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ferc-butilamida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxllico;
    (3-metil-oxetan-3-il)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pi ridin-2-carboxflico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi)-pi ridi n-2- carboxllico;
    ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico; ((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; [(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxllico;
    [(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxllico;
    [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico; y
    [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (-)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- piridin-2-carboxllico.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pi rrolidi n-1-il)-piridin-2-carboxllico;
    (1,1 -dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxllico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    (1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxllico;
    (1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pi rrolidin-1 -il)-pi ridin-2-carboxflico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    (S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxllico;
    ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; [(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridin-2- carboxllico;
    [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    (1-etil-1-metillcarbamoilpropil)-amida del acido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida;
    (S)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
    N-((S)-1-amino-4-metil-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
    ((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    (S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
    [(SR)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
    carboxllico;
    acido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico;
    [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2- carboxllico;
    ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; ester metllico del acido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butlrico; ((S)-3,3-dimetil-1-metil-carbamoil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    ester metllico del acido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butlrico;
    ester metllico del acido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butlrico;
    [(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    ((-)-1-ciano-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico;
    ester metllico del acido del acido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-
    propionico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico; (1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; [1-etil-1-(etil-metil-carbamoil)-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxllico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxllico;
    [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxllico;
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-
    carboxllico;
    [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-pi ridin-2- carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxllico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-
    carboxllico;
    [(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    carboxllico;
    (3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-pi ridi n-2-carboxflico; [(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxllico; [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- pi ridi n-2-carboxllico;
    [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-
    1- il)-pi ridin-2-carboxllico;
    {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1- il-piridin-2-carboxllico;
    ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-pi ridin-2-carboxflico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; [1-metil-1 -(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; ((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-
    2- carboxllico;
    [(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 5-ci clopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxllico;
    ferc-butilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pi ridi n-2-carboxllico;
    ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxllico; ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxllico; (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxllico; y [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)- pi ridi n-2-carboxllico.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 para uso como sustancia terapeuticamente activa.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 y un vehlculo terapeuticamente inerte.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 para uso en el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, regulacion de la masa osea, inflamacion, isquemia, lesion por reperfusion, fibrosis sistemica, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, nefropatla cronica del aloinjerto, insuficiencia cardlaca congestiva, infarto de miocardio, esclerosis sistemica, glomerulonefropatla, lesion termica, ardor, cicatrices hipertroficas, queloides, pirexia gingivitis, cirrosis hepatica o tumores.
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