JP2019500330A

JP2019500330A - トリパノソーマ抑制剤

Info

Publication number: JP2019500330A
Application number: JP2018526789A
Authority: JP
Inventors: ジルー，モード; ハープ，ヴォルフガング; クーン，ベルント; マルティン，ライナー・エー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2015-11-26
Filing date: 2016-11-23
Publication date: 2019-01-10
Also published as: EP3380455A1; US20180222866A1; WO2017089389A1; US10377719B2; HK1258700A1; CN108368056A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、解説および特許請求の範囲にのように定義する］に関する。式（Ｉ）の化合物は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置に用いることができる。【選択図】なし

Description

本発明は、トリパノソーマ抑制剤である化合物に関する。本発明の化合物は、とりわけヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の処置に有用である。

ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）またはアフリカ睡眠病は、トリパノソーマ属に属する原虫寄生体によって引き起こされる。これらの寄生体は、人間またはヒト病原性寄生体が寄生している動物から感染したツェツェバエ（グロッシナ属）の刺咬によりヒトに伝播する。２つの異なる寄生体が本疾患を引き起こすことが知られている：ガンビアトリパノソーマおよびローデシアトリパノソーマ。ヒトは、該寄生体にいったん感染すると、２つの異なる病期を経る。第１段階において、トリパノソーマは皮下組織、血液およびリンパ中で増殖する。これは血流リンパ期(haemo-lymphatic stage)ともよばれ、発熱、頭痛、関節痛および痒みの発作を伴う。第２段階では、寄生体が血液脳関門を横断して中枢神経系（ＣＮＳ）に感染する。これは、神経期または髄膜脳炎期(meningo-encephalic stage)としても知られる。一般に、この時期には、疾患のより多くの徴候および症状：挙動の変化、錯乱、感覚障害および協調運動不全が現れる。病名の由来である睡眠周期の障害は、重要な特徴である。健康保菌者も報告されてはいるが、処置をしなければ、睡眠病は致死的であると考えられている。

第１段階に関する現行の治療計画としては、ペンタミジンおよびスラミンが挙げられる。中枢神経系感染が現れている段階２の疾患の場合、治療の選択肢が利用可能である。ヒ素含有化合物であるメラルソプロールのほか、エフロルニチンおよびニフルチモックス、特に後者の２つの化合物の組み合わせが、とりわけＨＡＴのガンビア形態に関する現行の第１選択の治療法である（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ，ｈｕｍａｎＡｆｒｉｃａｎｓｌｅｅｐｉｎｇｓｉｃｋｎｅｓｓ；ＷＨＯ；ＦａｃｔｓｈｅｅｔＮ°２５９；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２５９／ｅｎ／）。

これらの薬物はすべて、低い効能、望ましくない投与経路、薬物耐性および望ましくない副作用に起因して、完全に満足のいくものではない。毒性も大きな問題であり、例えばメラルソプロールでは、副作用に起因する５％の死亡が関連づけられている。２０１３年１１月に、ＷＨＯ専門委員会は、ＨＡＴの処置に進歩がみられるにもかかわらず、現在利用可能な選択肢はすべて最適に次ぐ水準のものであり、両方の病期に対し有効で使用しやすい新規の安全な化合物の開発が最優先されると論じた（ＳｔｅｌｌａＰｅnａ，ＬａｕｒａＳｃａｒｏｎｅ＆ＧｌｏｒｉａＳｅｒｒａ，ＦｕｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．３，３５５〜３８２頁（２０１５））。

ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２５９／ｅｎ／ＦｕｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．３，３５５〜３８２頁（２０１５）

本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物

［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＣＦ_３−であり；
Ｒ^１は、プロピル、ピリジニルまたはＲ^３であり；
Ｒ^２は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｇ）であり；

Ｒ^３は、（Ｈ）であり；

Ｒ^４は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニルまたはアルコキシフェニルであり；
Ｒ^６は、ハロフェニルであり；
Ｒ^７は、ハロフェニルであり；
Ｒ^８は、アルキルであり；
Ｒ^９は、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルファニルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、アルコキシカルボニルアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキセタニル、ピロリジニル、アルコキシカルボニルピロリジニル、アゼチジニルまたはアルキルカルボニルアゼチジニルであり；
Ｒ^１０は、フェニルであり；
Ｒ^１１は、ハロフェニルであり；
Ｒ^１２は、フェニルまたはハロフェニルであり；
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、フェニルアルコキシ、アルコキシアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ^１４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ^１５は、水素、ハロゲン、シアノまたはハロアルキルである］；
あるいは、医薬的に許容しうるその塩またはエステル；
ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは除く；
に関する。

本発明は、ＨＡＴに有効な処置の選択肢を提供する新規化合物を提供する。

本説明において、“アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、とりわけ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、さらに特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。直鎖状および分枝鎖状Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチルおよび異性体オクチル、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル、さらに特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルおよびイソペンチルである。アルキルの特定例は、メチル、プロピルおよびｔｅｒｔ．−ブチルである。

“シクロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、とりわけ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。“シクロアルキル”の特定例は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。

“アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、式アルキル−Ｏ−の基［式中、“アルキル”という用語は、先に挙げた意味を有する］、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ．−ブトキシを意味する。特定の“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ．−ブチルオキシである。

“オキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、−Ｏ−基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素を意味する。“ハロ”という用語は、他の基との組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンを有する前記基の置換物、とりわけ１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３または４個のハロゲンで置換されているものを表す。

“ハロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基、とりわけ１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を表す。特定の“ハロアルキル”は、トリフルオロメチルである。

“ハロアルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルコキシ基、とりわけ１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を表す。特定の“ハロアルコキシ”は、トリフルオロメトキシである。

“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
“スルファニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、−Ｓ−基を意味する。

“医薬的に許容しうる塩”という用語は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的に、または他の形でも、望ましくないものではない塩をさす。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、とりわけ塩酸のような無機酸、ならびに、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインのような有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加することにより調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物のとりわけ好ましい医薬的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸の塩である。

“医薬的に許容しうるエステル”は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎｖｉｖｏで転化して親化合物に戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容することができ、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、およびピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。これに加えて、代謝的に不安定なエステルと同様に、ｉｎｖｉｖｏで一般式（Ｉ）の親化合物を生じることができる一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる等価物は、本発明の範囲内にある。

出発材料または式（Ｉ）の化合物の１つが、１以上の反応段階の反応条件下において安定でないか反応性を示す１以上の官能基を含有する場合、当分野で周知の方法を施用して、重要な段階に先立ち適した保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、に記載されているようなもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的方法を用いて、その合成の後の工程で除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。

式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、またはジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物などの形態で、存在することができる。

“不斉炭素原子”という用語は、４つの異なる置換基を持つ炭素原子を意味する。カーン−インゴルド−プレローグ表示法にしたがって、不斉炭素原子は“Ｒ”または“Ｓ”配置のものであることができる。

したがって、本発明は、とりわけ
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１がＲ^３である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２が（Ｄ）または（Ｅ）である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^４が水素、メチルまたはジフルオロエチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^５がメチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^６がフルオロフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^７がクロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^８がメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^９がアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニルまたはハロピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^９がメチル、プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニルまたはフルオロピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１１がクロロフェニルまたはフルオロフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１２がフェニルまたはブロモフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１３がハロゲン、ハロアルコキシまたはアルコキシアルコキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１３がクロロ、トリフルオロメトキシまたはメトキシエトキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１４がクロロである、式（Ｉ）の化合物；そして
Ｒ^１５が水素である、式（Ｉ）の化合物
に関する。

本発明はさらに、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（４−フェニルメトキシフェニル）プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−４−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロヘキシルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（２−シアノフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピロリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−２−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明はまた、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；および
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物は、以下の手順に従って製造することができる。

一般式Ａ２の市販されていないＬ−アミノ酸は、アミン官能基の保護により得ることができる。保護基（ＰＧ）＝Ｂｏｃの場合、化合物Ａ２は、Ａ１を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、および１，４−ジオキサンまたはＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中のＮａＯＨまたはｉＰｒ_２ＮＥｔのような塩基、より詳細には１：１１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ中のＮａＯＨと一緒に処理することにより得た。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合、一般式Ａ１の市販のＬ−アミノ酸をフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドおよびｉＰｒ_２ＮＥｔのような塩基と処理して、中間体Ａ２を得た。

一般式Ａ２の化合物は、ＰＧ＝ＢｏｃもしくはＰＧ＝Ｆｍｏｃである市販の保護Ｌ−アミノ酸、または上記のように化合物Ａ１から調製したＬ−アミノ酸を含む。
一般式Ａ３の化合物は、中間体Ａ２から調製することができる。典型的には、０℃または２２℃、好ましくは０℃において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような極性非プロトン性溶媒、もっとも特にＤＭＦ中のｉＰｒ_２ＮＥｔのような非求核性塩基の存在下で、中間体Ａ２を、カップリング剤、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）または３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）など、もっとも特にＨＡＴＵを用いて、アミン、もっとも特に１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩と処理する。

一般式Ａ４のアミンは、化合物Ａ３の脱保護により調製することができる。ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、カルバメートは、典型的には、２２℃においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣｌ、もっとも特にギ酸のような酸を用いて切断することができる。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合、カルバメートは、典型的には、２２℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２中のピペリジンを用いて切断される。

一般式（Ｉ）の化合物は、中間体Ａ４およびＢ５からアミドカップリングで調製した。典型的には、０℃または２２℃、好ましくは０℃において、ＤＭＦまたはＤＭＡのような極性非プロトン性溶媒、もっとも特にＤＭＦ中のｉＰｒ_２ＮＥｔのような非求核性塩基の存在下で、中間体Ａ４を、カップリング剤、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＥＤＣＩなど、もっとも特にＨＡＴＵを用いて、一般式Ｂ５のカルボン酸と処理して、化合物Ｉを得た。

一般式Ｂ５の中間体は、市販されており、またはスキーム２に記載されているように調製することができる。

トリアゾールＢ３は、トリメチルシリルアジド（Ｂ１）とプロピオル酸エチル（Ｂ２）の１，３−双極性付加環化によって調製することができる。過去の報告（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．２００９，４６，１３１）では、マイクロ波照射下（６０Ｗ、１０分間）で反応を手際よく実施して、トリアゾールＢ３を収率８３％で得ている。しかしながら、この手順では安全に関する考慮事項があり、測定可能性(scalability)が限定されるため、われわれはトリアゾールＢ３のフロー合成を開発した。アセトニトリルを系の溶媒として用い、ともに市販の出発材料を手際よく注入し、１４０℃で３０分間処理して、所望のトリアゾールを収率８１％で白色固体として得た。このプロセスは８．７ｇ／ｈの生産性を有する。

中間体Ｂ３の誘導体化は、以下の５つの異なる手順に従って実施した：
Ｘ＝Ｂｒである場合、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１，５０，８９４４−８９４７においてＳａｔｏｓｈｉＵｅｄａ、ＭｉｎｇｊｕａｎＳｕ、およびＳｔｅｐｈｅｎＢｕｃｈｗａｌｄによって報告されているようにＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングを実施した。

Ｘ＝Ｂ（ＯＨ）_２である場合、ピリジンまたはＫＯｔＢｕを塩基として用い、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２を銅の供給源として用い、ＤＭＦまたはＤＭＡ、好ましくはＤＭＡを溶媒として用いて、Ｃｈａｎ−Ｌａｍカップリングを実施した。

Ｘ＝ＩおよびＲ^９＝メチルまたはイソプロピルである場合、Ｋ_２ＣＯ_３を塩基として用い、アセトニトリルを溶媒として用いて、置換を実施した。
Ｘ＝ＯＨおよびＲ^９＝ｔｅｒｔ−ブチルである場合、混合物を２２℃においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および硫酸と処理した。

Ｘ＝ＯＨで、Ｒ^９＝シクロブチルか、オキセタニルか、またはメチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル以外の任意の他の飽和化合物である場合、中間体Ｂ４は、８０℃において、例えば、トルエン中のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン、より詳細には２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルを用いて、光延反応により得ることができる。

中間体Ｂ５は、典型的には、２２℃において２：２：１のＴＭＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基、より詳細にはＬｉＯＨを用いて、中間体Ｂ６のケン化により得た。

Ｒ^９＝ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル２−アゼチジン−３−イルである場合、２２℃において化合物Ａ４をギ酸で処理して、一般式Ｉのアミンを得た。

スキーム３に、Ｒ^１＝２−クロロ−４−メチルフェノールである一般式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。

Ｒ’は、フェニル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル）またはメトキシメチルである。
中間体Ｃ２は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはＡＣＮ、好ましくはＤＭＦ中の無機塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３、一般にＣｓ_２ＣＯ_３を用いて、市販のチロシン誘導体Ｃ１および一般式Ｒ’ＣＨ２Ｂｒのアルキルブロミドから調製することができ、中間体Ｃ２が提供される。

一般式Ｃ３のカルボン酸は、２：２：１のＴＭＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基、好ましくはＬｉＯＨを用いて、中間体Ｃ２のケン化により得ることができる。一般式Ｃ３のカルボン酸は、ＰＧ＝ＢｏｃおよびＲ^１＝２−クロロ−１−（Ｒ’−メトキシ）−４−メチル−ベンゼンである中間体Ａ２と定義することもできる。中間体Ｃ３からの合成は、スキーム１の一般式Ａ２からの経路をたどる。

スキーム４に、一般式ＩＩの化合物の合成を記載する。

一般式Ｄ２の中間体は、一般式Ｄ１の市販の１，３，４−オキサジアゾールから出発して、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）での処理により、得ることができる。一般式ＩＩの化合物は、中間体Ｄ２と中間体Ａ４を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴｉＣｌ_４またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによる還元的アミノ化を介して、一般式ＩＩの化合物をジアステレオマー混合物として提供することにより、得ることができる。これらのジアステレオマーは、典型的にはフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）により分離することができる。

したがって、本発明はまた、以下の段階：
（ａ）式Ｒ^２ＣＯＯＨの化合物、カップリング剤および塩基の存在下での式（Ａ）の化合物

の反応；または
（ｂ）Ｒ^２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３および還元剤の存在下での、先に定義した式（ＩＩ）の化合物の反応
の１つを含む、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスに関する。

段階（ａ）において、カップリング剤は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＥＤＣＩ、とりわけＨＡＴＵである。
段階（ａ）において、塩基は、とりわけ非求核性塩基、より詳細にはｉＰｒ_２Ｎｅｔである。

段階（ａ）は、極性非プロトン性溶媒中、とりわけＤＭＦまたはＤＭＡ、特にＤＭＦ中で実施することができる。
段階（ａ）は、とりわけ０℃または２２℃、とりわけ０℃で行うことができる。

段階（ｂ）において、還元剤は、例えばＴｉＣｌ_４またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、とりわけシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
段階（ｂ）は、とりわけジクロロメタン中で行うことができる。

したがって、本発明はまた、上記プロセスに従って製造したときの式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、
治療的に活性な物質として使用するための式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物および治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物；
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための医薬品を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用；
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物；および
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための方法であって、該方法が、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法；
に関する。

本発明の他の態様は、本発明の化合物および治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に対し毒性を示さない担体と一緒に混合することにより、製剤化することができる。製剤のｐＨは、おもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例では、式（Ｉ）の化合物を、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として、保存することができる。

組成物は、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で製剤化し、投与量に分け(dosed)、投与する(adminstered)。このコンテクストにおける考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。

本発明の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（頬および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および経鼻、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。本発明の化合物は、とりわけ硝子体内投与により投与することができる。

本発明の化合物は、任意の好都合な投与可能な形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、座剤、ゲル、乳液、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬品に慣例の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性作用因子を含有することができる。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤を混合することにより調製される。適した担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．シカゴ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、製剤は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。

以下の実施例を、本発明を例示するために提供する。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の代表例にすぎないと考えるべきである。

ＮＭＲ：^１ＨＮＭＲスペクトルは、２５℃において内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）または所定の重水素化溶媒の残留^１Ｈを用いて、ＢｒｕｋｅｒＡＣ−３００またはＡＣ−６００分光計で記録した。
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＳＣＩＥＸＡＰＩ３００でのイオンスプレー陽性または陰性（ＩＳＰまたはＩＳＮ）法を用いるか、ＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴＳＳＱ７０００分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０ｅＶ）を用いて測定した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンまたは陰イオン）データは、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ、ＣＴＣＰＡＬオートサンプラーおよびＥＳイオン化法（陽性および／または陰性）を用いるＷａｔｅｒｓＳＱＤシングル四重極質量分析計を備え付けたＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ−ＭＳシステムで記録した。分離は、ＺｏｒｂａｘＥｃｌｉｐｓｅＰｌｕｓＣ１８１，７μｍ２．１×３０ｍｍカラムにおいて５０℃で達成した；Ａ＝水中の０．０１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル、フロー１；勾配：０分３％Ｂ、０．２分３％Ｂ、２分９７％Ｂ、１．７分９７％Ｂ、２．０分９７％Ｂ。注入容量は２μＬであった。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンまたは陰イオン）：ＦＩＡ（フローインジェクション分析）−ＭＳは、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍＡＰＩ１５０質量分析計で記録した。試料の導入は、ＣＴＣＰＡＬオートサンプラーおよびＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＤＶＰポンプを用いて行った。試料は、カラムを用いずに、アセトニトリルと１０ｍＭ酢酸アンモニウムの混合物（１：１）を５０μＬ／分の流量で用いて、質量分析計のＥＳＩ源に直接フラッシングした。注入容量は２μＬであった。
略語：
ＣＡＮアセトニトリル
Ａｒアルゴン
ｂ．ブルセイ(brucei)
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート
ＣＡＳケミカル・アブストラクツ・サービス(Chemical Abstracts Services)
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
Ｅｑ当量（１以上）
ＥＳＩエレクトロスプレーイオン化
Ｅｔエチル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ｅＶ電子ボルト（１以上）
ＦＣフラッシュクロマトグラフィー
Ｆｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇグラム（１以上）
ｈ時間（１以上）
ＨＡＴＵ１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＩＣ５０５０％阻害濃度
ＬＣ液体クロマトグラフィー
Ｍモルの
Ｍｅメチル
ＭＥＭ最小必須培地
ＭｅＯＨメタノール
ｍｇミリグラム（１以上）
ｍｉｎ分（１以上）
ｍＬミリリットル（１以上）
ｍｍｏｌミリモル（１以上）
ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ質量分析
ＭＷマイクロ波
Ｎ規定
ｎｍナノメートル（１以上）
ＯＡｃアセテート
ＰＧ保護基
ＲＰ−ＨＰＬＣ逆相高圧液体クロマトグラフィー
Ｔ．トリパノソーマ
ｔＢｕｔｅｒｔ−ブチル
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡトリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＳテトラメチルシラン
Ｗワット（１以上）
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ａ）（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸

１：１ジオキサン中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩（３ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、２２℃において１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ、当量：２．２）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、当量：１）で処理した。混合物をこの温度で１８時間撹拌した。この後、混合物を減圧濃縮してジオキサンを除去した。得られた水溶液を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色粘性オイルとして得た（３．５２ｇ；９８％）。MS (ESI): m/z = 382.1 [M-H]^-。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）プロパン酸（実施例１ａ；３．５２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１．３１ｇ、１１ｍｍｏｌ、当量：１．２）、ＨＡＴＵ（６．９８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、当量：２）およびｉＰｒ_２Ｎｅｔ（４．１５ｇ、５．６１ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、当量：３．５）を、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物を３時間攪拌し、その間に混合物を２５℃に加温した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（×２）およびブライン（×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、４０分以内で１００：０〜０：１００の勾配）により精製して、表題化合物（３．１４ｇ；７６．４％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 446.1 [M-H]^-。
ｃ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド

ギ酸（１８ｇ、１５ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ、当量：５６．１）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−シアノシクロプロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例１ｂ；３．１２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を２５℃で６時間攪拌した後、５０ｍＬの水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（×１）。その後、水相をＮａＯＨペレットでｐＨ＝９に塩基性化し、該水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（×３）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２．０９ｇ；８６．３％）を粗製黄色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]⁺。
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

ＤＭＦ（８４２μＬ）中の１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５ｍｇ、１４３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、２８７μｍｏｌ、当量：２）、ｉＰｒ_２Ｎｅｔ（６４．９ｍｇ、８７．６μＬ、５０２μｍｏｌ、当量：３．５）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド（実施例１ｃ；５９．８ｍｇ、１７２μｍｏｌ、当量：１．２）を、Ａｒ下、２２℃で加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、２５ｍＬＨ_２Ｏと５０ｍＬＥｔＯＡｃに分配した。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＦＣ（ＳｉＯ_２；４０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により表題化合物（５０ｍｇ；６０．８％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 572.2 [M-H]^-。
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例２を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ；８０％）。MS (ESI): m/z = 524.1 [M+H]⁺。
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例３を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（３８ｍｇ；４７％）。MS (ESI): m/z = 470.1 [M+H]⁺。
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例４を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ；４９％）。MS (ESI): m/z = 496.2 [M+H]⁺。
実施例５
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例５を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ；３６％）。MS (ESI): m/z = 512.2 [M+H]⁺。
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

実施例６を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（４０ｍｇ；４３％）。MS (ESI): m/z = 536.1 [M+H]⁺。
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例７を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（４４ｍｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = 532.1 [M+H]⁺。
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド

実施例８を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得た（４７ｍｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = 567.1 [M+H]⁺。
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例９を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（４２ｍｇ；４６％）。MS (ESI): m/z = 537.2 [M+H]⁺。
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例１０を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ；８％）。MS (ESI): m/z = 552.1 [M+H]⁺。
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例１１を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ；２１％）。MS (ESI): m/z = 536.2 [M+H]⁺。
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例１２を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ；６％）。MS (ESI): m/z = 548.2 [M+H]⁺。
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド

実施例１３を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得た（２７ｍｇ；３０％）。MS (ESI): m/z = 519.1 [M+H]⁺。
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例１４を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ；３４％）。MS (ESI): m/z = 533.1 [M+H]⁺。
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド

実施例１５を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ；１２％）。MS (ESI): m/z = 536.2 [M-H]^-。
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例１６を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ；４２％）。MS (ESI): m/z = 519.2 [M+H]⁺。
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

実施例１７を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７１ｍｇ；８７％）。MS (ESI): m/z = 566.2 [M+H]⁺。
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド

実施例１８を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ；７３％）。MS (ESI): m/z = 552.2 [M-H]^-。
実施例１９
（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；１エピマー、エンティティー(entity)Ｂ
ａ）１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、４４４μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液を、Ａｒ下、２２℃において、トリフルオロ酢酸無水物（２３３ｍｇ、１５７μＬ、１．１１ｍｍｏｌ、当量：２．５）およびＤＭＡＰ（２７．１ｍｇ、２２２μｍｏｌ、当量：０．５）で処理した。混合物をこの温度で４０時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡＣ１：１）によりモニタリングすると、出発材料が残存していて、反応が不完全であることが示された。反応混合物を蒸発させ、粗製残渣をＦＣ（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内で１００：０〜８０：２０の勾配）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ；２５％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 321.0 [M-H]^-。
ｂ）（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＢ

（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド（実施例１ｃ）（２０ｍｇ、５７．５ μｍｏｌ、当量：１．００）、１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１８．５ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、当量：１．００）およびｉＰｒ_２Ｎｅｔ（２６．０ｍｇ、３５．２μＬ、２０１μｍｏｌ、当量：３．５０）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５３６μＬ）に溶解した。四塩化チタン（１８．５ｍｇ、１０．８μＬ、９７．８μｍｏｌ、当量：１．７）を窒素下で２時間かけて滴下して加えた。１５分後、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料が残存していて、反応が不完全であることを示した。ＭｅＯＨ（５３６μＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．６ｍｇ、１８４μｍｏｌ、当量：３．２０）の溶液を加えると、混合物はフォームになり、ガスを形成した。混合物をさらに３０分間撹拌した後、５０ｍＬＥｔＯＡｃと５０ｍＬＨ_２Ｏに分配した。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＦＣ（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０％〜４０％のＥｔＯＡｃ、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、表題化合物（３．８ｍｇ；１０％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 654.1 [M+H]⁺。
実施例２０
（２Ｓ）−２−（１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＡ

実施例２０を、実施例１９ｂに記載した方法と類似の方法で１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（実施例１９ａ）および（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を黄色固体として得た（６ｍｇ；１６％）。MS (ESI): m/z = 654.1 [M+H]⁺。
実施例２１
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＡ

実施例２１を、実施例１９ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法で２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールおよび（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た（４ｍｇ；８％）。MS (ESI): m/z = 574.1 [M+H]⁺。
実施例２２
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＢ

実施例２２を、実施例１９ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法で２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールおよび（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た（７ｍｇ；１４％）。MS (ESI): m/z = 574.1 [M+H]⁺。
実施例２３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート

３つのＰＴＦＡリアクターコイル（a １０ｍＬ）および２５０ｐｓｉ背圧調整弁を備え付けたＶａｐｏｕｒｔｅｃＲ２＋／Ｒ４フローシステムに、プロピオル酸エチルおよびトリメチルシリルアジドを２ｍＬループを介して注入した。流量は０．５ｍＬ／分に設定し、滞留時間は１．５時間であった。該システムを１４０℃に加熱した。注入は４０分ごとに実施した。用いた溶媒はアセトニトリルであった。反応器から出てきたすべての混合物を収集した。合計で５回の注入を実施した。混合物を収集し、アセトニトリルを減圧除去した（ロータリーエバポレーターの捕集器を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で満たして、形成した可能性があるあらゆるＨＮ_３をクエンチした）。残留固体をＥｔＯＡＣに溶解し、有機相をブラインで洗浄し（×３）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を最小量のＥｔ_２Ｏ中で攪拌し、濾過し、乾燥して、表題化合物（８．６５ｇ、８１％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 142.1 [M+H]⁺。
ｂ）エチル２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレート

乾燥したフラスコにマグネティックスターラー用回転子を備え付け、［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］（２２．５ｍｇ、２４．６μｍｏｌ、当量：０．０１）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２３．７ｍｇ、４９．２μｍｏｌ、当量：０．０２）を入れた。フラスコを排気し、再びＡｒで満たした（×３）。トルエン（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０℃で３分間撹拌した（色が暗紫色から暗褐色に変わるまで）。予備乾燥した第２のフラスコに回転子を備え付け、Ｋ_３ＰＯ_４（１．０５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、当量：２）およびエチル２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（実施例２３ａ；４１７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、当量：１．２）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで満たした。その後、（４−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、当量：１）のほか、予備混合した触媒溶液およびトルエン（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に４．５時間加熱した。反応を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（１９６ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]⁺。
ｃ）２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸

２：２：１ＴＨＦ（２．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１．２５ｍＬ）中のエチル２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレート（実施例２３ｂ；１９６ｍｇ、７４４μｍｏｌ、当量：１）の溶液を、２５℃においてＬｉＯＨ（３５．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。得られた混合物を２時間攪拌した後、０．１ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水層をＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄し、組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１６４ｍｇ、９４％）を灰色がかった白色固体として得た。MS (ESI): m/z= 234.1 [M-H]^-。
ｄ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例２３ｄを、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例２３ｃ）および（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得た（２５０ｍｇ；６４％）。MS (ESI): m/z = 563.3 [M-H]^-。
実施例２４
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例２４を、実施例２３ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で４−クロロブロモベンゼンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 554.1 [M+H]⁺。
実施例２５
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例２５を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：８０１２６−５１−８）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ；２５％）。MS (ESI): m/z = 451.4 [M-H]^-。
実施例２６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例２６を、実施例２３ｂ〜ｄに記載した方法と類似の方法で３−ブロモピリジンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ；３５％）。MS (ESI): m/z = 520.2 [M+H]⁺。
実施例２７
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例２７を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（ＣＡＳ：１３７３４−３４−４）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１７３ｍｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 419.3 [M+H]⁺。
実施例２８
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）シクロプロピルメチル（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパノエート

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルアミン（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、６０４μｍｏｌ、当量：１）の溶液を、Ａｒ下、２５℃において、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６８８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、当量：３．５）で処理した。得られた混合物をこの温度で５分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（２８５ｍｇ、２０７μＬ、２．１１ｍｍｏｌ、当量：３．５）で処理した。混合物をさらに１８．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し（×３）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：〜５０：５０の勾配）により、（Ｓ）−シクロプロピルメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパノエート（２１２ｍｇ、４００μｍｏｌ、収率６６．３％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 324.2 [M+H-Boc]⁺。
ｂ）（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸

実施例２８ｂを、実施例２３ｃに記載した方法と類似の方法で調製して、表題化合物（１４０ｍｇ、１００％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 368.3 [M-H]^-。
ｃ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例２８ｃを、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例２８ｂ）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ；２４％）。MS (ESI): m/z = 523.4 [M+H]⁺。
実施例２９
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例２９を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６３ｍｇ；３４％）。MS (ESI): m/z = 487.2 [M+H]⁺。
実施例３０
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）および（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（９９８ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）の溶液を、空気下、２５℃において、酢酸銅（ＩＩ）（１．２９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）およびピリジン（５６０ｍｇ、５７３μＬ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。混合物をこの温度で７２時間撹拌した後、シリカプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（３０ｍｇ、４％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]⁺。
ｂ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３０ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（実施例３０ａ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ；２８％）。MS (ESI): m/z = 538.2 [M+H]⁺。
実施例３１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（４−フェニルメトキシフェニル）プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３１を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（ＣＡＳ：２１３０−９６−３）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ；６４％）。MS (ESI): m/z = 523.4 [M-H]^-。
実施例３２
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３２を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（ＣＡＳ：１３１３９−１５−６）から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（１００ｍｇ；５６％）。MS (ESI): m/z = 385.3 [M+H]⁺。
実施例３３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート

ＣＡＮ（２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、空気下で２−ヨードプロパン（６０２ｍｇ、３５４μＬ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）およびＫ_２ＣＯ_３（９７９ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（１５７ｍｇ、２４％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 184.1 [M+H]⁺。
ｂ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３３ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を淡黄色フォームとして得た（８０ｍｇ；２６％）。MS (ESI): m/z = 485.3 [M+H]⁺。
実施例３４
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３４を、実施例３３ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法でヨウ化メチルおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（８８ｍｇ；３１％）。MS (ESI): m/z = 457.2 [M+H]⁺。
実施例３５
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−（４−ブロモフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）および（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１．０７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、当量：１．５）の溶液を、空気下、２５℃において、酢酸銅（ＩＩ）（３２２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、当量：０．５）およびＫｏｔＢｕ（５９６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、当量：１．５）で処理した。混合物をこの温度で７２時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機相を水で洗浄し（×１）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４０分以内に１００：０〜０：１００の勾配）により、表題化合物（８２ｍｇ、８％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 298.0 [M+H]⁺。
ｂ）２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３５ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−（４−ブロモフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ；２５％）。MS (ESI): m/z = 599.2 [M+H]⁺。
実施例３６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３６を、実施例２８ａ〜ｃに記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸およびジシクロヘキシルアミン（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから調製して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ；５２％）。MS (ESI): m/z = 525.4 [M-H]^-。
実施例３７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−ｔｅｒｔ−ブチルトリアゾール−４−カルボキシレート

ＴＦＡ（４．４４ｇ、３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、当量：１１）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、２５℃において２−メチルプロパン−２−オール（５２５ｍｇ、６７３μＬ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）およびＨ_２ＳＯ_４（３４７ｍｇ、１８９μＬ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）で処理した。得られた混合物をこの温度で５時間撹拌した後、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（３１３ｍｇ、４５％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 198.1 [M+H]⁺。
ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３７ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−ｔｅｒｔ−ブチルトリアゾール−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（１４８ｍｇ；５０％）。MS (ESI): m/z = 499.3 [M+H]⁺。
実施例３８
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３８を、実施例２８ａ〜ｃに記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸およびジシクロヘキシルアミン（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから調製して、表題化合物を黄色フォームとして得た（５１ｍｇ；３７％）。MS (ESI): m/z = 537.2 [M+H]⁺。
実施例３９
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］カルバメート

実施例３９ａを、実施例１ｂに記載した方法と類似の方法で（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸および１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 453.3 [M+H]⁺。
ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ピリジン−４−イルプロパンアミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（１−シアノシクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（実施例３９ａ；１２０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、当量：１）を、Ａｒ下、２３℃においてピペリジン（６４５ｍｇ、７５０μＬ、７．５８ｍｍｏｌ、当量：２８．６）で処理した。得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。その後、混合物を蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、３０分以内に１００：０〜９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、５９％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 231.2 [M+H]⁺。
ｃ）Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３９ｃを、実施例１ｄに記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ピリジン−４−イルプロパンアミド（実施例３９ｂ）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ；８１％）。MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]⁺。
実施例４０
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４０を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：６８０９０−８８−０）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ；７２％）。MS (ESI): m/z = 451.4 [M-H]^-。
実施例４１
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−４−イルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４１を、実施例３５ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法でピリジン−４−ボロン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 520.0 [M+H]⁺。
実施例４２
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキシレート

トルエン（１５ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；３００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、Ａｒ下でシクロブタノール（２３０ｍｇ、２５０μＬ、３．１９ｍｍｏｌ、当量：１．５）および２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．０３ｇ、１．１１ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（×１）およびブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜７０：３０の勾配）により、表題化合物（１４２ｍｇ、３３．９％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 196.1 [M+H]⁺。
ｂ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４２ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキシレート（実施例４２ａ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（７６ｍｇ；５１％）。MS (ESI): m/z = 497.2 [M+H]⁺。
実施例４３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４３を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ；９４％）。MS (ESI): m/z = 478.2 [M+H]⁺。
実施例４４
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４４を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（５３ｍｇ；４０％）。MS (ESI): m/z = 527.3 [M+H]⁺。
実施例４５
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４５を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（４６ｍｇ；３８％）。MS (ESI): m/z = 478.2 [M+H]⁺。
実施例４６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロヘキシルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４６を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でシクロヘキサノール（ＣＡＳ：１０８−９３−０）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（５０ｍｇ；４７％）。MS (ESI): m/z = 525.2 [M+H]⁺。
実施例４７
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（２−シアノフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４７を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−シアノフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：２１６３１２−５３−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１６３ｍｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 444.2 [M+H]⁺。
実施例４８
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４８を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：１１９００９−４７−１）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ；１８％）。MS (ESI): m/z = 487.2 [M+H]⁺。
実施例４９
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例４９を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：１０３６１６−８９−３）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = 453.2 [M+H]⁺。
実施例５０
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例５０を、実施例４２に記載した方法と類似の方法で３，３−ジフルオロシクロブタノールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ；５６％）。MS (ESI): m/z = 483.1 [M+H]⁺。
実施例５１
ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート

実施例５１を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１１４７５５７−９７−８）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を灰色がかった白色フォームとして得た（１１５ｍｇ；５２％）。MS (ESI): m/z = 637.4 [M-H]^-。
実施例５２
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例５２を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でシクロブタノールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（４３ｍｇ；３２％）。MS (ESI): m/z = 445.2 [M-H]^-。
実施例５３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例５３を、実施例４２に記載した方法と類似の方法で３，３−ジフルオロシクロブタノールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ；４０％）。MS (ESI): m/z = 531.2 [M-H]^-。
実施例５４
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例５４を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でオキセタン−３−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５６ｍｇ；４７％）。MS (ESI): m/z = 447.2 [M-H]^-。
実施例５５
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例５５を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でオキセタン−３−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ；４１％）。MS (ESI): m/z = 497.2 [M-H]^-。
実施例５６
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド

ギ酸（５１９ｍｇ、４３３μＬ、１１．３ｍｍｏｌ、当量：１００）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−シアノシクロプロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（実施例５１；７２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、当量：１）の溶液を２５℃で１時間撹拌した後、５ｍＬの水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（×１）で抽出した。その後、水相を２ＮＮａＯＨ、つづいてＮａＯＨペレットでｐＨ＝９に塩基性化し、該水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣにより表題化合物（２４ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 538.2 [M+H]⁺。
実施例５７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例５７を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（６８ｍｇ；５５％）。MS (ESI): m/z = 634.2 [M+Na]⁺。
実施例５８
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピロリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド

実施例５８を、実施例５６に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例５７）から調製して、表題化合物を淡黄色ワックス状固体として得た（３２ｍｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 512.2 [M+H]⁺。
実施例５９
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例５９を、実施例５６に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１４ｍｇ；２２％）。MS (ESI): m/z = 498.2 [M+H]⁺。
実施例６０
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−２−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例６０を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ＣＡＳ：７１２３９−８５−５）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]⁺。
実施例６１
薬理試験
ＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａｂｒｕｃｅｉｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅＳＴＩＢ９００に対する活性
この株は１９８２年にタンザニアにおけるヒト患者から単離され、何回かのマウス継代後、クローン化し、無菌培養条件に適応させた（Ｂａｌｔｚ，Ｔ．，Ｄ．Ｂａｌｔｚ，Ｃ．Ｇｉｒｏｕｄ，およびＪ．Ｃｒｏｃｋｅｔｔ．１９８５，Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎｉｎａｓｅｍｉ−ｄｅｆｉｎｅｄｍｅｄｉｕｍｏｆａｎｉｍａｌｉｎｆｅｃｔｉｖｅｆｏｒｍｓｏｆＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａｂｒｕｃｅｉ，Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ，Ｔ．ｅｖａｎｓｉ，Ｔ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅａｎｄＴ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ．ＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ４：１２７３−１２７７）。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌの追加的ブドウ糖、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸（×１００）、０．２ｍＭの２−メルカプトエタノール、１ｍＭのピルビン酸Ｎａおよび１５％の熱不活化ウマ血清を補った最小必須培地（５０μＬ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。１００〜０．００２μｇ／ｍＬの範囲にわたる１１段階の３倍希釈の系列薬剤希釈物を調製した。その後、５０μＬ中の４×１０^３の血流形態のＴ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅＳＴＩＢ９００を各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で７０時間インキュベートした。その後、１０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（レサズリン、１００ｍＬの二回蒸留水(double-distilled water)中に１２．５ｍｇ）を各ウェルに加え、インキュベーションをさらに２〜４時間継続した（Ｒaｚ，Ｂ．，Ｍ．Ｉｔｅｎ，Ｙ．Ｇｒｅｔｈｅｒ−Ｂｕｈｌｅｒ，Ｒ．Ｋａｍｉｎｓｋｙ，およびＲＢｒｕｎ．１９９７，ＴｈｅＡｌａｍａｒＢｌｕｅａｓｓａｙｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｒｕｇｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆＡｆｒｉｃａｎｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅおよびＴ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）ｉｎｖｉｔｒｏ．ＡｃｔａＴｒｏｐ６８：１３９−４７）。その後、５３６ｎｍの励起波長および５８８ｎｍの発光波長を用いて、ＳｐｅｃｔｒａｍａｘＧｅｍｉｎｉＸＳｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カリフォルニア州，米国）でプレートを読み取った。ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェア（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カリフォルニア州，米国）を用いて、Ｓ字状の用量阻害曲線から線形回帰によりＩＣ５０値を計算した（Ｈｕｂｅｒ，Ｗ．Ｋｏｅｌｌａ，Ｊ．Ｃ．１９９３，ＡｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｔｈｒｅｅｍｅｔｈｏｄｓｏｆｅｓｔｉｍａｔｉｎｇＥＣ５０ｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｆｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｍａｌａｒｉａｐａｒａｓｉｔｅｓ．ＡｃｔａＴｒｏｐ．５５，５７-２６１）。メラルソプロールを対照として用いた。

結果を以下の表１に示す。

本発明の化合物は、５μＭ未満のＣａｔＳＩＣ_５０を有する。本発明の特定の化合物は、１μＭ未満、とりわけ０．１μＭ未満のＣａｔＳＩＣ_５０を有する。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＣａｔＫ、ＣａｔＢおよびＣａｔＬの少なくとも１０倍を超える選択性を有する優先的ヒトＣａｔＳ阻害剤である。
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠を従来法で製造することができる：

活性成分を篩い分けて微結晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液と一緒に顆粒化する。その後、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に混合し、圧縮して、それぞれ１２０ｍｇまたは３５０ｍｇの内核を得る。内核に上記フィルムコートの水溶液／懸濁液をラッカー処理する。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルを従来法で製造することができる：

成分を篩い分けして混合し、サイズ２号のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射溶液は以下の組成を有することができる。

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えてｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えることにより容量を１．０ｍＬに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量(overage)を用いてバイアルに満たし、滅菌する。

Claims

式（Ｉ）の化合物

［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＣＦ_３−であり；
Ｒ^１は、プロピル、ピリジニルまたはＲ^３であり；
Ｒ^２は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｇ）であり；

Ｒ^３は、（Ｈ）であり；

Ｒ^４は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニルまたはアルコキシフェニルであり；
Ｒ^６は、ハロフェニルであり；
Ｒ^７は、ハロフェニルであり；
Ｒ^８は、アルキルであり；
Ｒ^９は、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルファニルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、アルコキシカルボニルアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキセタニル、ピロリジニル、アルコキシカルボニルピロリジニル、アゼチジニルまたはアルキルカルボニルアゼチジニルであり；
Ｒ^１０は、フェニルであり；
Ｒ^１１は、ハロフェニルであり；
Ｒ^１２は、フェニルまたはハロフェニルであり；
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、フェニルアルコキシ、アルコキシアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ^１４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ^１５は、水素、ハロゲン、シアノまたはハロアルキルである］；
あるいは、医薬的に許容しうるその塩またはエステル；
ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは除く。
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がＲ^３である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^２が（Ｄ）または（Ｅ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が水素、メチルまたはジフルオロエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５がメチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６がフルオロフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７がクロロフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８がメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^９がアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニルまたはハロピリジニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^９がメチル、プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニルまたはフルオロピリジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１１がクロロフェニルまたはフルオロフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１２がフェニルまたはブロモフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１３がハロゲン、ハロアルコキシまたはアルコキシアルコキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１３がクロロ、トリフルオロメトキシまたはメトキシエトキシである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１４がハロゲンである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１４がクロロである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１５が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（４−フェニルメトキシフェニル）プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−４−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロヘキシルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（２−シアノフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピロリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−２−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド、
から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；および
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド、
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
以下の段階：
（ａ）式Ｒ^２ＣＯＯＨの化合物、カップリング剤および塩基の存在下での式（Ａ）の化合物

の反応；または
（ｂ）Ｒ^２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３および還元剤の存在下での、先に定義した式（ＩＩ）の化合物の反応
の１つを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
請求項２１に記載の方法に従って製造したときの、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防に用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項で定義した化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
上記のような発明。