FR2738245A1 - Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

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Abstract

Dérivés de pipéridine, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) utilisés en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines, notamment utiles pour le traitement de toutes pathologies substance P et neurokinine dépendantes.

Description

1 2738245
Nouveaux dérivés de pipéridine, procédé pour leur obtention et compositions
pharmaceutiques les contenant.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pipéridine, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que
principe actif.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de dérivés de pipéridine à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive: la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance
circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed., 287-
293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D. Regoli et ai., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), les troubles neurologiques, les troubles
neuropsychiatriques (C.A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13 23-93).
Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types: NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA)
celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKB), celui des récepteurs NK3.
Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces.
Une revue récente de C.A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les
applications en thérapeutique humaine (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 1. 23-93).
Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés
non peptidiques suivants: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-
68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.
Pharmacol., 1993, 25Q, 403-413).
Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été
décrit en détail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); un antagoniste peptidique [Trp7, 5 Ala8]NKA,
2 2738245
faiblement spécifique du récepteur NK3 du cerveau de rat a également été décrit (J.
Autonomic. Pharmacol., 1993, 1, 23-93).
La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme. Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO
91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A-
0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P.
Les demandes de brevets européens EP-A-0428434, EP-A-0515240, EP-A-
0559538, EP-A-591040, EP-A-0625509, EP-A-0630887 et internationales WO
94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/16682
décrivent des antagonistes des récepteurs des neurokinines.
La demande de brevet EP-A-0474561 concerne des composés de formule: R A1 N-(CH --H CH N-T-z Ar dans laquelle notamment: - m' est deux ou trois; - R représente l'hydrogène ou un (C1- C6)alkyle; - A1 peut représenter un groupe: Ar- (CH)ê- C dans lequel: - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué; un pyridyle; un thiényle; - x' est zéro ou un; - X représente un hydroxyle; un (C1-C4)alcoxy; un -(C1-C3)alkyl-OH; un (C1-C4)acyloxy; un phénacyloxy; un carboxy; un (C1-C4)alcoxycarbonyle; un cyano; un amino-(C1-C3)alkylène; un groupe -N(X1)2 dans lequel les groupes X1
représentent indépendamment l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle; un groupe NHCO-
(C1-C6)alkyle; un groupe -(C1-C3)alkylène-NHCO-(C1-C3)alkyle; un (C1-
C4)acyle; un groupe -S-X2, dans lequel X2 représente l'hydrogène ou un (C1-
C4)alkyle. La demande de brevet EP-A-0512901 concerne des composés de formule:
3 2738245
A2 N- CH)2)-CI
---/2 N-C-T2-(CH2)- Z2 2
N Ar" dans laquelle notamment: - m" est deux ou trois; - Q' représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène; - A2 peut représenter un groupe:
1
X' dans lequel: - Ar"' représente un phényle non substitué ou substitué; un pyridyle; un thiényle; - x" est zéro ou un; - X' représente un hydrogène; un hydroxyle; un (C1-C4)alcoxy; un carboxy; un (C1-C4)alcoxycarbonyle; un cyano; un groupe -N(X'1)i dans lequel les groupes X'1
représentent indépendamment l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy(C1-
C4)alkyle, un (C1-C4)acyle, ou bien, -(X'1)2 constitue avec l'atome d'azote auquel il
est lié un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine; un groupe -
S-X'2 dans lequel X'2 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle.
On a maintenant trouvé que de nouveaux dérivés de pipéridine possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toutes pathologies
substance P et neurokinine dépendantes.
De plus, il a été trouvé que ces nouveaux dérivés de pipéridine qui sont substitués en position 4 par des nouvelles fonctions autres que celles décrites précédemment pour les composés de formule 1 ou les composés de formule 2 possèdent une affinité très
élevée pour les récepteurs des neurokinines.
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule
R1 R2
Ar2-(CHD) N-CH2H-C-CHN--T-A-Z (I) Ar1 dans laquelle: - x est zéro ou un;
4 2738245
- R1 représente l'hydrogène; - R2 représente un hydrogène ou un (C1C7)alkyle; - ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQdans lequel Q représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois; - Y représente un groupe choisi parmi: Y1) (C1-C7)alkyle; Y2) -(CH2)p-OR3;
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y4) -OCOR5;
Y5)-(CH2)p-OCOR6; Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle;
Y7) -NR7R8;
Y8) -(CH2)p-NR9R10;
Y9) -NR11COR12;
Y10) -(CH2)p-NR13COR14; Y11) -(CH2)q-NR13COOR15; Y12) -(CH2)q-NRl3SO2Rl6; Y13) -(CH2)q-NR13CONRl7Rl8;
Y14) -CONR19R20;
Y15)-CH2-COOR21;
Y16) -CH2-CONR17R18;
Y17) N
R22 S NR23R24
Y18)
NH2
Y19) -CO-NR25-NR26R-27
dans lesquels: - p est un ou deux; - q est zéro, un ou deux; - R3 représente un (C1-C7)alkyle; R3 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-;
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- R4 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un formyle; un (C1-
C7)alkylcarbonyle; - R5 représente un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; R5 peut de plus représenter un phényle lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-; - R6 représente l'hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un pyridyle; - R7 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R8 représente un (C3-C7)cycloalkylméthyle; un benzyle; ou bien R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi: l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle; R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine lorsque R1 représente l'hydrogène; - R9 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R10 représente un (C1-C7)alkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un benzyle; R10 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-; - Rl représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R12 représente un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; R12 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque R1 représente l'hydrogène; R12 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque à la fois Rll représente un (C1-C7)alkyle et R1 représente l'hydrogène; - ou bien Rll et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre; - R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R14 représente un hydrogène; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; R14 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-; R14 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque à la fois R13 représente un (C1-C7)alkyle et R1 représente l'hydrogène; R15 représente un (C1- C7)alkyle ou un phényle;
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- R16 représente un (C1-C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R19 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un hydroxy; un (C1-C4)alcoxy; un benzyle; un phényle; R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle lorsque R1 représente l'hydrogène ou lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQdans lequel n est deux ou trois; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine; R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1C4)alkyle lorsque R1 représente l'hydrogène ou lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe (CH2)n-CQ- dans lequel n est deux ou trois; - R21 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R22 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1C7)alkylcarbonyle; - R25 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; - Ar1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
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(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un biphényle; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1- C4)alcoxy, un (Cl-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; un pyridyle; un thiényle; un pyrimidyle; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle; - T représente un groupe -CH2-; un groupe -CO-; un groupe -COO-; un
groupe -CONR2g- dans lequel R28 représente un hydrogène ou un (C1-
C4)alkyle; à la condition que T représente un groupe -CH2- lorsque Q représente
un atome d'oxygène et T représente l'un des groupes -CO-, -COO- ou CONR2g-
lorsque Q représente deux atomes d'hydrogène; - A représente une liaison directe ou un groupe -(CH2)t- dans lequel t est un, deux ou trois; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué;
ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères
optiquement purs que les racémiques.
On peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le
benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate.
Selon la signification de R1 et R2, les composés de l'invention appartiennent à l'une des familles décrites ci-après de formule:
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H R2
Ar2CH2X N-CH2-CH -C-CH-T-A-Z (la) Y Ar1 dans laquelle: - x, Ar1, Ar2, T, A et Z ont les significations données ci- dessus pour (I); - R2 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - Y représente un groupe choisi parmi: Y1) (C1-C7)alkyle; Y2) - (CH2)p-OR3;
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y4) -OCOR5;
Y5) -(CH2)p-OCOR6; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)alkyle;
Y7) -NR7R8;
Y8) -(CH2)p-NR9Rlo0;
Y9) -NR11COR12;
Y10) -(CH2)p-NR13COR14; YY 1) -(CH2)q-NR13COOR15; Y12) -(CH2)qNRl3SO2Rl6; Y13) -(CH2)q-NR13CONR17Rl8;
Y14) -CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y16) -CH2--CONR17R18;
Y17) N
R22 S NR23R24
Y18)
ó0 N,
N 'NH2
Y19) -CO-NR2-5-NR26R27
dans lesquels: - pest un ou deux;
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- q est zéro, un ou deux; - R3 représente un (C1-C7)alkyle;
- R4 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un formyle; un (C1-
C7)alkylcarbonyle; - R5 représente un pyridyle ou un (C3- C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; - R6 représente l'hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un pyridyle; - R7 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R8 représente un (C3-C7)cycloalkylméthyle; un benzyle; - ou bien R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi: l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine; - R9 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R10 représente un (C1-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkylméthyle; un benzyle; - R11 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R12 représente un (C3- C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; un hydrogène; R12 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque R11 représente un (C1-C7)alkyle; - ou bien R11 et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m
est trois ou quatre.
- R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R14 représente un hydrogène; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; R14 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque R13 représente un (C1-C7)alkyle; R15 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R16 représente un (C1-C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents;
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- R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R19 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; - R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un
hydroxy; un (C1-C4)alcoxy; un benzyle; un phényle; un hydrogène; un (C1-
C7)alkyle; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi: l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R21 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; -R22 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1C7)alkylcarbonyle; - R25 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle;
- R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques; 'o
(CH.-C
Ar2-(CH)1 N-CH2-CH2-C-CH2-N-CH -A-Z (lb) y Arx dans laquelle - x, Ar1, Ar2, n, A et Z ont les significations données ci-dessus pour (I); - Y représente un groupe choisi parmi: Y1) (C1- C7)alkyle; Y2) -(CH2)p-OR3;
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y4) -OCOR5;
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Y5) -(CH2)p-OCOR6; Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle;
Y7) -NR7R8;
Yg) -(CH2)p-NR9Rlo; Y9)-NRllCOR12; Y10) -(CH2)p-NR13COR14; Yll) -(CH2)q-NR13COOR15s; Y12) -(CH2)q-NR13SO2Rl6; Y13) -(CH2)q-NRl3CONRl7Rl8;
Y14)-CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y16) -CH2,-CONR17R18;
Y17)
I,
R22 S NR23R24
Y18)
N
N-NH2
Y19) -CO-NR2-5-NR26R2-7;
dans lesquels: - p est un ou deux; - q est zéro, un ou deux; - R3 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R4 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un formyle; un (C1-
C7)alkylcarbonyle; - R5 représente un pyridyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; - R6 représente l'hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un (C3- C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un pyridyle; - R7 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; - R8 représente un (C3-C7)cycloalkylméthyle; un benzyle;
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- ou bien R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi: l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R9 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; - R10 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkylméthyle un benzyle; - Rll représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; -R12 représente un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; - ou bien R1l et R12 ensemble représentent un groupe - (CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre; - R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R14 représente un hydrogène; un (C3- C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; un (C1-C7)alkyle; - R15 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R16 représente un (C1- C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R19 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; - R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un hydroxy; un (C1-C4)alcoxy; un benzyle; un phényle; R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle lorsque n est deux ou trois;
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- ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine; R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle lorsque n est deux ou trois; - R21 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R22 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1C7)alkylcarbonyle; - R25 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques;
(CH2)-CH2
ArCH) -NCH2-CCH2---CH2-N-T-A-Z (Ic) Ar dans laquelle: - x, Ar1, Ar2, n, A et Z ont les significations données ci- dessus pour (); - Y à la signification donnée ci-dessus pour (lb); - T représente un groupe -CO-; un groupe -COO-; un groupe -CONR28- dans lequel R28 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle;
ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non
substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants.
Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou 3,5; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5; ou pentasubstitué. Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1ou 2-naphtyle; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que: le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle,
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thioalkyle, halogène, alcoxy, trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles sont en
C1-C4.
Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que: le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en
C1-C4.
Particulièrement, l'invention concemrne des composés de formule (I) dans laquelle: - Z est Z' et représente: un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène; un trifluorométhyle; un cyano; un hydroxy;
un nitro; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-
C4)alkyle; un benzylamnino; un carboxy; un (C1-Co10)alkyle; un (C3-
C8)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un (C1-Co10)alcoxy; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un mercapto; un (C1C10)alkylthio; un formyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy; un formylamino; un (C1-C6) alkylcarbonylamino; un benzoylamino; un (C1C4)alcoxycarbonyle; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1- C4)alkyle; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en
position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle; un (pyrrolidin1-
yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; 30. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1C4)alcoxy; un pyridyle; un thiényle; un indolyle; un quinolyle; un benzothiényle; un imidazolyle.
Dans la présente description les groupes alkyle ou alcoxy sont droits ou ramifiés;
par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
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Dans les substituants du groupe Z = phényle, par (C1-C10)alkyle on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un
isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-
hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle oun-nonyle, un décyle ou un n-décyle; par (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un
1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4-
méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooctyle; par (C1-C10)alcoxy on
entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-
butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy; par (C3C8)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy; par (C1-Clo)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un
éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un sec-
butylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio; par (C1-C6)alkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy; par un (C1C6)alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino; par (C1-C4)alcoxycarbonyle
on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un n-
propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, un iso-
butoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle; par (C3-
C7)cycloalkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou
un cycloheptyl oxycarbonyle.
De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs
fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-
C4)alcoxy; un pyridyle; un thiényle; un indolyle; un quinolyle; un benzothiényle;
un imidazolyle.
16 2738245
Le substituant Ar1 est de préférence un groupe phényle avantageusement substitué par deux atomes de chlore ou deux atomes de fluor, plus particulièrement dans les
positions 3 et 4.
Le substituant Ar2 est de préférence un groupe phényle non substitué.
S Le substituant Y est de préférence un groupe choisi parmi: Y2) -(CH2)p-OR3;
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y5) -(CH2)p-OCOR6; Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle; Y9) - NRllCOR12; Y11) -(CH2)q-NRl3COOR15; Y12) -(CH2)q-NR13SO2Rl6; Y13) - (CH2)q-NR13CONRl7RI8;
Y14) -CONR19R20;
Y15)-CH2-COOR21;
Y17) N
R22 S NR23R24
Y18)
N \NH2
N
Y19)-CO-NR25-NR26R27;
dans lesquels p, q, R3, R4, R6, R1l, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 et R27 sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (I); Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule:
H R'2
Ar'2-{CH)N-CH2-CH2-C-CH2-NCO-A'-Z' (I'a) Ar1 dans laquelle: - x est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (1); - R'2 représente un (C1-C7)alkyle;
17 2738245
- Y' représente un groupe choisi parmi:
Y3) -0-CH2CH2-OR4;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle;
Y9) -NR11COR12;
Y11) -(CH2)q-NR13COOR15; Y12) -(CH2)q-NR13SO2Rl6; Y13) -(CH2)qNR13CONR17Rl8;
Y14) -CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y17)
N
22 S NR23R24
Y18)
N
Y19) -CO-NR25-NR26R27;
* dans lesquels q, R4, R1l, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 et R27 sont tels que définis pour un composé de formule (la); - Ar'1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; Ar'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; - A' représente une liaison directe ou un groupe -CH2-; - Z' est tel que défini précédemment;
et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Parmi ces composés ceux de formule:
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H CH3
Ar 2-(CH - CH 2-C A'-Z'a (I"a) s Ar"1 dans laquelle: - x, Y' et A' sont tels que définis pour un composé de formule (I'a); - Ar"1 représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4- difluorophényle; - Ar"2 représente un phényle non substitué; - Z'a représente un phényle non substitué ou un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (C1-CO10)alcoxy; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule: //0
(CHD - C
Ar'2-(CH)X- N-CH2-uH-C-CH1NCH2-Z (Ib) vit Y" Ar' dans laquelle: - n et x sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (1); - Ar'1, Ar'2, et Z' sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (I'a); - Y" représente un groupe choisi parmi:
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle;
Y9) -NR11COR12;
Yll) -(CH2)q-NRl3COOR15; Y12) -(CH2)q-NRl3SO2R16; Y13) -(CH2)qNR13CONR17R18;
Y14) -CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y17) N
I N
R22 S NR23R24
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Y18) N
Y19) -CO-NR25-NR26R27;
dans lesquels q, R4, Rll, R12,, R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R2-3, R24, R25, R26 et R27 sont tels que définis pour un composé de formule (lb);
et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Parmi ces composés ceux de formule:
/O
/0
(CH2)2- C
Ar" -(CH)"N-CH2-CH2-C-CHNCH2-ZI (I"b) Ar"e dans laquelle: - x et Y" sont tels que définis pour un composé de formule (I'b); - Ar"1 et Ar"2 sont tels que définis pour un composé de formule (I"a); - Z'b représente un phényle non substitué, un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5diméthylphényle, ou un 2,4-bis(trifluorométhyl)phényle; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques sont particulièrement préférés. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
(CHO)- CH2
Ar'2-(CH2). N-CH2-CH2-C-CH2-N-CO-CH2-Z' (Ic) Ai Ar'1 dans laquelle: - x et n sont tels que définis pour un composé de formule - Arx, Ar' et Z'n sont tel s que d éfinis pour un c om posés de formul e (Ia); - Ar'1, Ar'2 et Z' sont tels que définis pour un composés de formule (l'a); - Y" est tel que défini pour un composé de formule (I'b);
et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
Parmi ces composés ceux de formule:
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(CH2)- CH2
t 2 Ar"2f-(CH N--CH-CH --CH -N-CG-CH -Z'c ("c)
2).--, 2 2 2 27
Ar"1 dans laquelle: - x et Y" sont tels que définis pour un composé de formule (I'c); - Ar"1 et Ar"2 sont tels que définis pour un composé de formule (I"a); - Z'c représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe (C1-C10)alcoxy; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques sont
particulièrement préférés.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'obtention des
composés de formule (1) et de leurs sels.
L'un des procédés d'obtention selon l'invention (procédé A) convient pour la préparation des composés de formule (1) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente un atome d'oxygène et n est un,
deux ou trois. [composés de formule (Ib)].
Ce procédé est caractérisé en ce que: 1) on traite un composé de formule: O (CH)-Cc E-O-CH2-CH2-C-CH2-NH (Il) Ar1 dans laquelle n et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (1), et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, avec un dérivé halogéné de formule Hal-CH2--A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (1), pour obtenir un composé de formule:
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s/o O
(CH2)-C
E-OCH2-H--CH2 -N-CH2-A-Z (IV)
Ar1 2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:
(CH) - C
HO-CH2-CH2-C-CH2-N-CH2-A-Z (V)
Ar1 3) on traite l'alcool (V) avec un composé de formule:
G-SO2-CI (VI)
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule: o
(CHD - C
G-SO2CH2-CH2C-H2-N-CH2-A-Z (VII)
ArI 4) on fait réagir le composé (VII) avec une pipéridine de formule: Ar2(CH).- NH (VIII) Yct dans laquelle x et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (1) et Yact représente soit Y tel que défini pour (I), soit un précurseur de Y, étant entendu que lorsque Yct contient un groupe hydroxyle ou un groupe aminé, ces groupes peuvent être protégés; ) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de Ya en Y, on transforme éventuellement le produit
ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
Un autre procédé d'obtention (procédé B) selon l'invention convient pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constitue un
22 2738245
groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois [composés de formule (Ic)] ou des composés de formule (I) dans laquelle
Rl représente l'hydrogène [composés de formule (la)].
Ce procédé est caractérisé en ce que: 1) on traite un composé de formule:
R'1 R'2
E-O-CH2-CH2-C-CH2-NH (IX)
1
Art dans laquelle Ar1 est tel que défini pour un composé de formule (1), R'1 représente l'hydrogène et R'2 représente un hydrogène ou un (C1C7)alkyle ou bien R'1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQdans lequel Q représente deux atomes
d'hydrogène et n est un, deux ou trois, et E représente l'hydrogène ou un groupe O-
protecteur, - soit avec un dérivé halogéné de formule: Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (1), lorsque R1 représente l'hydrogène et R2 représente l'hydrogène ou un (C1-C7)alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (Ia) o T est -CH2-; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule: HO- CO-A-Z (Illa) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) o T est -CO-; - soit avec un chloroformiate de formule: Cl-COO-A-Z (IIIb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) o T est -COO-; - soit avec un isocyanate de formule: O = C = N-A-Z (IIIc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) o T est un groupe -CONR28- dans lequel R28 représente l'hydrogène; - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule:
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Ra28 CI-CO-N-A-Z (IIId)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'28 représente un (C1-
C4)alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) o T est CONR28-
dans lequel R28 est un (C1-C4)alkyle; pour obtenir un composé de formule:
R'1 R'2
E-lO-CH2CHfC-CHi-N-T-A-Z (X) E{)CH2._H2J{:_H2.. .__Az Ar1 2) éventuellement lorsque R'2 représente l'hydrogène, et à la condition que T soit différent de -CO-NH- ou que -T-A- soit différent de -CO-(CH2)t-, on effectue une réaction d'alkylation pour obtenir un composé de formule (X) dans laquelle R'2 représente un (C1- C7)alkyle; 3) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur du composé obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:
R'1 R'2
HO-CH2.CH2-C-CH2-N-T-A-Z (XI)
1
Ar1 4) on traite l'alcool (XI) avec un composé de formule:
G-S02-CI (VI)
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:
R'1 R'2
G-SO2-O-CH2-CH2-C-CH2-N-T-A-Z (XII)
Ar1 5) on fait réagir le composé (XII) avec une pipéridine de formule (VIII) telle que définie précédemment; 6) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de Ya en Y, on transforme éventuellement le produit
ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
Au cours de l'une quelconque des étapes des procédés A ou B de préparation des composés de formule (I) et plus particulièrement lorsqu'on met en oeuvre des
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composés de formule (VIII) ou des composés intermédiaires de formule (I), (IX), il peut être nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels réactifs ou sensibles, tels que les groupes amine, hydroxyle, ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 et dans Protective Groups
in Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991.
L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la
molécule concernée.
Ainsi dans le procédé A ou dans le procédé B, lorsque E représente un groupe O-
protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un
(C1 -C4)alkylcarbonyle.
Les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Y contient un hydroxyle sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que définis ci-dessus pour E. Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Y contient un groupe aminé sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le groupe trityle,
méthoxytrityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
Dans l'étape 1) du procédé A ou dans l'étape 1) du procédé B, lorsqu'on utilise un dérivé halogéné de formule (III), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le tert- butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le
diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre 0-C et 80C.
Dans l'étape 1) du procédé B, comme dérivé fonctionnel de l'acide (lIIa), on utilise l'acide lui-même, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé,
comme l'ester de paranitrophényle.
Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (Illa) lui-même, on opère en présence
d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-
dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le
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N,N-diméthylformamide à une température comprise entre OC et la température ambiante. Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre -60'C et la température ambiante Lorsqu'on utilise un chloroformiate de formule (IIIb) la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre OC et la
température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule (lIIc) la réaction s'effectue dans un
solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène à la température ambiante.
Lorsqu'on utilise un chlorure de carbamoyle de formule (IIId), la réaction s'effectue dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2- dichloroéthane, à une température comprise entre O'C et 110'C et en présence d'une base telle que la
triéthylamine.
Dans l'étape 2) du procédé B éventuellement on soumet un composé de formule (X) dans laquelle R'2 représente l'hydrogène à un traitement ultérieur pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle R'2 représente un (C1-C7)alkyle. La réaction d'alkylation s'effectue par action d'un halogénure ou d'un sulfate d'alkyle en C1-C7, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le toluène à une température
comprise entre OC et la température ambiante.
Dans l'étape 2) du procédé A ou dans l'étape 3) du procédé B, éventuellement on déprotège le composé de formule (IV) ou le composé de formule (X) ainsi obtenu selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyst dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces
solvants, à une température comprise entre 0OC et la température de reflux du solvant.
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Dans l'étape 3) du procédé A ou dans l'étape 4) du procédé B, la réaction de l'alcool de formule (V) ou de l'alcool de formule (XI) avec un chlorure de sulfonyle de formule (VI) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N- diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène et à une température comprise entre
-20C et la température de reflux du solvant.
Dans l'étape 4) du procédé A ou dans l'étape 5) du procédé B, le composé (VII) ou le composé (XII) ainsi obtenu est mis en réaction avec une pipéridine de formule (VIII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou l'isopropanol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases
organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-
méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (VIII) et éventuellement en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise
entre la température ambiante et 100 C.
On obtient finalement après déprotections éventuelles des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de Ya en Y les composés de formule
(I) selon l'invention.
Les composés de formule (I) sont isolés sous forme de base libre ou de sel selon
les techniques classiques.
Ainsi lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la
salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique.
Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans l'acétone ou dans le dichlorométhane ou dans l'acétate d'éthyle, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques
classiques.
Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le
maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate, le benzènesulfonate.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base
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minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Les composés de formule (II) s'obtiennent par des méthodes connues en particulier celles qui sont décrites dans la demande de brevet EP-A-0512901. De façon particulière on peut préparer un composé de formule (II) dans laquelle n
= 2 selon le schéma 1 ci-après.
SCHEMA 1
E-H2-CH2-H2Br + Ar,-CH2-CN
(XIII) (XIV)
E-O-CH2-CH2-CH-CN (XV)
Ar! (CH2)2-CO2Me
E-O-CH2-CH2-C-CN (XVI)
Ar1 t À0
CI2 C
CH2 C (II): [n =2] E-O-CH2-CH-c NH CH2 Ar1 A l'étape 1 du SCHEMA 1, on fait réagir un composé de formule (XIII) avec un
composé de formule (XIV) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet EP-
A-0428434 et EP-A-0474561.
A l'étape 2, la réaction du composé de formule (XV) ainsi obtenu avec l'acrylate de
méthyle en présence d'une base telle que le Triton B ou le 1,8-
diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU) permet d'obtenir le composé de formule
(XVI)0.
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A l'étape 3, le composé de formule (XVI) est soumis à une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney pour obtenir le composé de
formule (II) dans laquelle n = 2.
Les composés de formule (IX) s'obtiennent par des méthodes connues en particulier celles qui sont décrites dans les demandes de brevet EPA-0428434, EP-
A-0474561, EP-A-0512901 et EP-A-591040.
Les composés de formule (III), (IIa), (111b), (IIIc) ou (IIId) sont connus ou préparés
par des méthodes connues.
Les pipéridines de formule (VIII) sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites dans les publications suivantes: J. Org. Chem., 1957,, 1484-1489; J. Hétérocyclic Chem., 1986, 23, 73-75; J. Chem. Soc., 1945, 917; J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61 (8), 1316-1317;
Chem. Ber., 1975, 1Q0, 3475-3482.
Les composés de formule (VIII) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine; après une étape de déprotection, on obtient les composés
de formule (VIII) eux-mêmes.
Plus particulièrement, on prépare par exemple un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)p-OR3 dans lequel R3 représente l'hydrogène et p est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un méthoxycarbonyle ou respectivement un
méthoxycarbonylméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108, 3475-
3482.
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe -
(CH2)p-OR3 dans lequel R3 représente un (C1-C7)alkyle par alkylation d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Yac représente un groupe (CH2)p-OH selon
les méthodes connues de l'homme de l'art.
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -
O-CH2-CH2-OR4 dans lequel R4 représente l'hydrogène par réaction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un benzoyloxy- avec l'éthylèneglycol en
présence d'un acide tel que l'acide sulfurique.
Par une réaction identique et en utilisant un 2-(C1-C7)alcoxyéthanol, on prépare
les composés de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe O-CH2CH2-
OR4 dans lequel R4 représente un (C1-C7)alkyle.
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Par action de l'acide formique sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Yct représente un groupe -O-CH2-CH2-OH on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle Yct représente un groupe -O-CH2CH2-OR4 dans lequel R4 représente un formyle. Par action d'un chlorure d'acide en C2-C8 et en présence d'une base telle que la triéthylamine, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle
Ya représente un groupe -O-CH2CH2-OR4 dans lequel R4 représente un (C1-
C7)alkylcarbonyle.
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -
OCOR5 par réaction d'un chlorure d'acide R5COCI sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un hydroxyle et en présence d'une base telle que la triéthylamine. De même par action d'un chlorure d'acide R6COCI (R6 différent de l'hydrogène)
sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe (CH2)p-
OH, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe
-(CH2)p-OCOR6 (R6 différent de l'hydrogène).
Par action de l'acide formique sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)p-OH, on prépare les composés de formule (VIIU dans laquelle Yct représente un groupe -(CH2)p-OCOR6 dans lequel R6 représente l'hydrogène. Par action d'un chlorure de carbamoyle (C1-C7)alkyl-NHCOCI sur les composés de formule (VIII) dans laquelle Yat représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les
composés de formule (VIII) dans laquelle Yct représente un groupe (CH2)qOCONH-
(C1-C7)alkyle. On prépare les mêmes composés par action d'un isocyanate (C1-
C7)alkyl-N=C=O sur les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un
un groupe -(CH2)q-OH.
Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un
groupe -NR7Rg dans lequel R7 représente l'hydrogène et R8 représente un (C3-
C7)cycloalkylméthyle ou respectivement un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -NR11COR12 dans lequel Rll représente l'hydrogène et R12représente un (C3-C7)cycloalkyle ou respectivement un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la
température de reflux du solvant.
Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (VIII) dans
laquelle Yct représente un groupe -NR7R8 dans lequel R7 représente un (C1-2738245
C7)alkyle à partir des composés de formule (VIII) dans laquelle Y( représente un
groupe -NR11COR12 dans lequel R11 représente un (C1-C7)alkyle.
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe -NR7R8 dans lequel R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants
(Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 3, 467 et Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-
6830).
Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CH2-NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent chacun l'hydrogène, on effectue la réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Yat représente un
cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Yac représente un groupe -CH2-CH2-NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent chacun un hydrogène, à
partir d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe -CH2-
CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem.,
1989,;, 391-396.
On peut préparer les composés de formule (VIII) dans laquelle Yac représente un
groupe -(CH2)p-NR9Rlo dans lequel R9 représente un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle et Ro10 représente un (C1-C7)alkyle, un (C3C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle par réduction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Yca représente un
groupe -(CH2)p-NR13COR14 dans lequel R13 représente un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle et R14 représente un (C1-C6)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.
Les composés de formule (VIII) dans laquelle Yat représente un groupe NR11COR12 dans lequel Rll représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R12 représente l'hydrogène ou respectivement un (C1-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un phényle, un benzyle, un vinyle, un pyridyle, un furyle, un thiényle, un pyrolyle ou un imidazolyle, s'obtiennent par action de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement d'un chlorure d'acide approprié R12COCI, en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (VIII) dans laquelleYa représente un groupe -NHR11. De façon particulière, on peut préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Yct représente un groupe -NR1 1COR12 dans lequel R12 représente un radical éthyle par hydrogénation, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un
groupe acryloylamino ou acryloyl-N-(C1-C7)alkylamino.
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -NR11COR12 dans lequel R1l1 et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)3- ou
31 2738245
-(CH2)4- par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem.,
1985, 2, 46-50.
Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Yca représente un groupe amino, on effectue une hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe acétamido.
Les composés de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe (CH2)p-
NR13COR14 dans lequel p est 1 ou 2, R13 représente un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle et R14 représente un hydrogène ou respectivement, un (C1C7)alkyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle, un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, un vinyle, un furyle, un thiényle, un pyrrolyle ou un imidazolyle, s'obtiennent par action, de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement d'un chlorure d'acide approprié R14COCl en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé
de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CH2-NHR13 ou CH2-
CH2-NHR13.
Par action d'un chloroformiate de formule CICOOR15 sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NHR13, en présence d'une base telle que la triéthylamine, on prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle
Ya représente un groupe -(CH2)q-NR13COOR15s.
On peut également préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Yca représente un groupe -(CH2)q-NR13COOR15 dans lequel q = 0 et R13 représente l'hydrogène par action d'un composé R150H avec un composé de formule (VIII) dans
laquelle Ya représente un groupe isocyanato, (-N = C = O).
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Yat représente un groupe isocyanato à partir d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Yca représente un
carboxy selon la méthode décrite dans Organic Synthesis, E 48-52.
Par action d'un chlorure de sulfonyle CIS02R16 sur un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NHR13, en présence d'une base telle que la triéthylamine, on prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya
représente un groupe -(CH2)q-NR13SO2Rl6.
De même par action d'un isocyanate de fonnrmule R18N=C=O dans lequelle R18 représente un (C1-C7)alkyle, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NR13CONR17Rlg dans lequel R17 représente un
hydrogène et R18 représente un (C1-C7)alkyle.
Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule ClCONR17Rg18, on prépare les
composés de formule (VIII) dans laquelle Y,, représente un groupe (CH2)q-
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NR13CONR17R18 dans lequel R17 représente un (C1-C7)alkyle. R8 représente un
(C1-C7)alkyle ou un cycloalkyle.
On peut également obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NR13CONR17Rl8 par action d'un composé HNR17R1g dans lequel R17 et R18 sont tels que définis pour les composés de formule
I avec un composé de formule (VIII) dans laquelle Yat représente un groupe -(CH2)q-
NR13COOR15 dans lequel R15 représente un phényle.
On peut aussi préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -(CH2)q-NR13CONR17Rg18 dans lequel q = 0 et R13 représente l'hydrogène par action d'un composé NHR17R18 avec un composé de formule (VIII)
dans laquelle Yat représente un groupe isocyanato.
Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CONR19R20, on fait réagir un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un carboxy avec un composé de formule HNR19R20 selon les méthodes
bien connues de l'homme de l'art.
De même, on prépare les composés de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CH2-CONR17R18, par réaction d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe -CH2-COOR21 dans lequel R21 représente
* l'hydrogène avec un composé HNR17R18g.
On peut préparer un composé de formule (VIII) dans laquelleYa représente un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un
cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
On peut préparer un composé de formule (VIII) dans laquelleYL représente un
carboxyméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108 34753482.
On peut préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Yt représente un (C1-C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (C1C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle, par réaction d'estérification selon les méthodes
bien connues de l'homme de l'art.
Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ar2 représente un
radical phényle éventuellement substitué, x est un et Yat représente un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4-(C1-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78'C et la température
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ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (VIII) attendue. Pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe N Rn S>S NR23R24 dans lequel R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cl-C7)alkyle, on fait réagir un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe
-CO-CH%
I 1H-22 Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome, avec une
thiourée dans laquelle un des groupes amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-
C7)alkyles. On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe N
R22 NR23R24
dans lequel R24 représente un formyle ou respectivement un (C1C7)alkylcarbonyle par réaction de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement d'un chlorure d'acide (C1-C7)alkyl-COCI en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur le composé de formule (VIII) ci-dessus protégé sur l'azote de la pipéridine et dans laquelle R24 représente l'hydrogène. Après une étape de déprotection on obtient le
composé attendu.
Le composé de formule (VIII) dans laquelle Ye représente un groupe
-CO-CH-R22
Hal dans lequel Hal représente un atome de brome s'obtient par bromation selon les méthodes classiques d'un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un
groupe -CO-CH2-R22.
On peut préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe
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N NH
par réaction d'un composé de formule (VIII) protégé dans laquelle Ya représente un groupe carbazoyle (-CONH-NH2) avec le bromure de cyanogène selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 1961, 2, 88-95. Le composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un groupe carbazoyle s'obtient par réaction de l'hydrazine avec
un composé de formule (VIII) dans laquelle Ya représente un chloroformyle, lui-
même obtenu par réaction du chlorure de thionyle avec un composé de formule (VIII)
dans laquelle Yct représente un carboxy.
On prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle Yact représente un groupe -CO-NR25-NR26R27 par réaction d'une hydrazine HNR25-NR26R27 avec un
composé de formule (VIII) dans laquelle Yct représente un chloroformyle.
Les énantiomères des composés selon l'invention, de formule: Ri R2
Ar2-( N-CH 2- CH2-C*-H2T-A-
Y Ar1 dans laquelle: - "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou (-) déterminée; - x, R1, R2, Y, Ar1, Ar2, T, A et Z sont tels que définis pour les composés de formule (I); ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques;
sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.
La résolution des mélanges racémiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (I*). Il est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racémiques à partir d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule (1) tel que décrit dans les demandes de brevet:
EP-A-0474561, EP-A-0512901, EP-A-0612716 et EP-A-0591040.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de
pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs.
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L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands: 1) La liaison de [1251] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 des cellules lymphoblastiques humaines. 2) La liaison [1251] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat. 3) La liaison [125I] His [MePhe7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS
Letters, 1992, 29922, 90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993,
, 403-413).
Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux
tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki inférieure à 10-8M.
Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en
tant que médicaments.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de
formule (1) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables penvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de
traitement: prophylactique ou curatif.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs pouvant être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires
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d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité
prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu
dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des
édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible; on peut également utiliser un système contenant le
principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.
37 2738245
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules,
éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs
tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou antihistaminiques.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la
migraine.
Par exemple et de manière non limitative: - les douleurs aigues et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde, - les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites, les rhumatoïides, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, la cystite, l'urétrite, la néphrite, - les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, la diabète, le lupus, - les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives, - les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions, - les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les
spasmes vasculaires et l'hypertension.
La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux
doses indiquées ci-dessus.
Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes:
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Me, OMe: méthyle, méthoxy Et, OEt: éthyle, éthoxy EtOH: éthanol MeOH: méthanol Ether: éther diéthylique Ether iso: éther diisopropylique DMF: diméthylformamide DMSO: diméthylsulfoxyde DCM: dichlorométhane THF: tétrahydrofurane AcOEt: acétate d'éthyle K2CO3: carbonate de potassium Na2CO3: carbonate de sodium KHCO3: hydrogénocarbonate de potassium NaHCO3: hydrogénocarbonate de sodium NaCI: chlorure de sodium Na2SO4: sulfate de sodium MgSO4: sulfate de magnésium NaOH: soude AcOH: acide acétique H2SO4: acide sulfurique HCI: acide chlorhydrique éther chlorhydrique: solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
BOP: benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium hexafluoro-
phosphate KCN cyanure de potassium DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7ène NH4CI: chlorure d'ammonium F: point de fusion TA: température ambiante silice H: gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTAD) RMN: résonnance magnétique nucléaire 8: déplacement chimique s: singulet se singulet élargi sd singulet dédoublé
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d: doublet t: triplet qd: quadruplet sept: septuplet mt multiplet m: massif
PREPARATION 1.1
Chlorhydrate de 4-(2-hydroxyéthoxy)-4-phénylpipéridine.
A) 1-Benzyl-4-hydroxy-4-phénylpipéridine.
Ce composé est préparé par action du phényllithium sur la 1benzylpipérid-4-one
selon le procédé décrit dans EP-A-474561.
B) 4-(Benzoyloxy)-1-benzyl-4-phénylpipéridine.
On refroidit à 0-5 C une solution de 2,67 g du composé préparé à l'étape précédente, 2,5 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute 1,22 ml de chlorure de benzoyle et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,4 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane.
C) Chlorhydrate de 1-benzyl-4-(2-hydroxyéthoxy)-4-phénylpipéridine.
On chauffe à 60C pendant 5 heures un mélange de 2,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7 ml d'H2SO4 et 60 ml d'éthylène glycol. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par ajout d'une solution de NH4OH concentrée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 1 g du
produit attendu.
D) Chlorhydrate de 4-(2-hydroxyéthoxy)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 3,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,4 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célite et concentre sous vide le filtrat. On obtient
2,2 g du produit attendu, F = 168-172C.
PREPARATION 1.2.
Chlorhydrate de 4-(2-méthoxyéthoxy)-4-phénylpipéridine.
A) Chlorhydrate de 1-benzyl-4-(2-méthoxyéthoxy)-4-phénylpipéridine.
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On refroidit à 5'C une solution de 4,7 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.1 dans 50 ml de 2-méthoxyéthanol, ajoute goutte à goutte 10 ml d'H2SO4, laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA, puis chauffe le mélange réactionnel à 30-40C pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise à pH = 10 par ajout d'une solution de NH4OH concentrée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (99/1; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 1,5 g
du produit attendu.
B) Chlorhydrate de 4-(2-méthoxyéthoxy)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,18 g de palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célite et concentre sous vide le filtrat. On obtient
0,8 g du produit attendu.
PREPARATION 1.3.
Chlorhydrate de 4-(formylamino)-4-phénylpipéridine.
A) 4-Acétamido-1-benzyl-4-phénylpipéridine.
Ce composé est préparé par action de l'acétonitrile sur le composé obtenu à l'étape
A de la PREPARATION 1.1 selon le procédé décrit dans EP-A-474561.
B) Dichlorhydrate de 4-amino-1-benzyl-4-phénylpipéridine.
On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 50 g du composé obtenu à l'étape précédente, 90 ml d'une solution d'HCI concentrée dans 210 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans un mélange EtOH/toluène et évapore sous vide les solvants. On dissout le résidu dans 100 ml de MeOH chaud, ajoute 500 ml d'acétone et laisse sous agitation en refroidissant au bain de glace. On essore les cristaux formés, les lave à l'acétone puis à l'éther et sèche. On
obtient 48,9 g du produit attendu.
C) Chlorhydrate de 1-benzyl-4-(formylamino)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,9 g de formiate de sodium dans 14 ml d'acide formique on ajoute goutte à goutte 4,5 ml d'anhydride acétique et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et évapore sous vide. On obtient 1,7 g du
produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 225'C (déc).
41 2738245
D) Chlorhydrate de 4-(formylamino)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 1,7 g du composé
obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % et 50 ml d'EtOH 95.
On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On obtient 1,1 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 217C.
PREPARATION 1.4.
p-Toluènesulfonate de 4-(acétyl-N-méthylamino)-4-phénylpipéridine.
A) 1-Benzyl-4-(formylamino)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 48,9 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 25 g de formiate de sodium dans 340 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 110 ml d'anhydride acétique puis laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 38,8 g du produit attendu après
cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 140C.
B) 1-Benzyl-4-(méthylamino)-4-phénylpipéridine.
A une suspension de 12,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, on ajoute lentement une solution de 38,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml de THF et chauffe à reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel une solution de 5 ml de NaOH
concentrée dans 45 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat.
On obtient 38 g du produit attendu.
C) 4-(Acétyl-N-méthylamino)-1-benzyl-4-phénylpipéridine.
On refroidit à 0-5C une solution de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente, 16,5 ml de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 8 ml de chlorure d'acétyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaOH 2N, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 31,6 g du produit attendu après
cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 104'C.
D) p-Toluènesulfonate de 4-(acétyl-N-méthylamino)-4-phénylpipéridine. On hydrogène pendant 3 heures à 25C et à pression atmosphérique un mélange
de g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,9 g d'acide ptoluènesulfonique monohydrate, 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % et 80 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 5,7 g du produit attendu après
cristallisation dans l'acétone, F = 165 C.
42 2738245
PREPARATION 1.5.
p-Toluènesulfonate de 4-(méthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine, hémihydrate.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.
A un mélange de 30 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4phénylpipéridine dans 300 ml de dioxane et 30 ml d'eau on ajoute 32,9 g de K2C03 puis chauffe à 60C et ajoute goutte à goutte 18,2 g de di-tertbutyldicarbonate. On chauffe ensuite 2 heures à 60C puis 30 minutes à reflux. Apres refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution d'HCI 2N jusqu'à pH = 4, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore
sous vide le solvant. On obtient 23,7 g du produit attendu.
B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-isocyanato-4-phénylpipéridine.
On refroidit à 0-5 C une solution de 25 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10,35 g de triéthylamine dans 100 ml d'acétone, ajoute à une température inférieure à C et goutte à goutte une solution de 8,7 g de chloroformiate de méthyle dans 30 ml d'acétone et laisse 30 minutes sous agitation. Puis on ajoute à une température inférieure à 5C une solution de 10,66 g d'azidure de sodium dans 30 ml d'eau et laisse minutes sous agitation. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée, extrait quatre fois par 130 ml de toluène, lave deux fois les phases organiques jointes par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et filtre. On chauffe à 90C pendant 1 heure le filtrat puis concentre sous vide. On obtient
18,9 g du produit attendu sous forme d'huile.
C) p-Toluènesulfonate de 4-(méthoxycarbonylamino)-4- phénylpipéridine,
hémihydrate.
On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 6,05 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de MeOH. On ajoute 1 goutte de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation à TA. Puis on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'HCI concentrée et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 3,57 g d'acide p- toluènesulfonique monohydrate dans 10 ml d'acétone et concentre sous vide. On reprend le produit obtenu dans l'éther et évapore sous vide le
solvant. On obtient 7,17 g du produit attendu, F = 159C.
43 2738245
PREPARATION 1.6.
Trifluoroacétate de 4-(éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine.
On chauffe à reflux pendant 5 heures 30 minutes une solution de 6,28 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 100 ml d'EtOH. On ajoute une goutte de triéthylamine puis laisse une nuit sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On obtient 7,25 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) Trifluoroacétate de 4-(éthoxycarbonylanino)-4-phénylpipéridine.
On laisse 5 minutes sous agitation à TA une solution de 7,25 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de TFA et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'acétone et évapore sous vide le solvant. On dissout l'huile obtenue dans un minimum d'acétone, ajoute de l'éther jusqu'à précipitation et laisse une nuit sous agitation à TA. On obtient 6,02 g du produit attendu après essorage et séchage,
F = 173'C.
PREPARATION 1.7.
p-Toluènesulfonate de 4-(méthanesulfonamido)-4-phénylpipéridine.
A) 1-Benzyl-4-(méthanesulfonamido)-4-phénylpipéridine.
On refroidit à 0-5C une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 5,71 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à
goutte 2,22 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA.
On rajoute 0,2 ml de chlorure de méthanesulfonyle et poursuit pendant 2 heures l'agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 6,6 g du
produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(méthanesulfonamido)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène pendant 6 heures dans un appareil de Parr, à 45C et sous une pression de 17 bars, un mélange de 6,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,64 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,66 g de palladium sur charbon à % dans 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 2,08 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acétone/éther
(50/50; v/v).
PREPARATION 1.8.
p-Toluènesulfonate de 4-(3-éthyluréido)-4-phénylpipéridine.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-éthyluréido)-4-phénylpipéridine.
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A une solution de 6,05 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 100 ml d'acétone on ajoute, à TA et goutte à goutte, 1,55 g d'une solution à 70 % d'éthylamine dans l'eau et diluée dans 10 ml d'acétone. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,8 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(3-éthyluréido)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 5,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait trois fois au DCM, lave trois fois les phases organiques jointes par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (1,7 g) dans 20 ml d'un mélange acétone/MeOH (90/10; v/v), ajoute goutte à goutte une solution de 1,31 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 5 ml d'acétone et
essore le produit cristallisé formé. On obtient 1,9 g du produit attendu, F = 225'C.
PREPARATION 1.9.
p-Toluènesulfonate de 4-(3-cyclopentyluréido)-4-phénylpipéridine.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-cyclopentyluréido)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 6,05 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 100 ml d'acétone on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 2,04 g de cyclopentylamine dans 10 ml d'acétone. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'éther et essore le produit cristallisé formé. On
obtient 7,4 g du produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(3-cyclopentyluréido)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 7,33 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de MeOH, on ajoute 15 ml d'une solution d'HCl concentrée et laisse 7 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par 10 ml d'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, ajoute
300 ml de DCM et laisse sous agitation jusqu'à solubilisation du produit gommeux.
Après décantation, on extrait trois fois la phase aqueuse par 150 ml de DCM, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (3,8 g) dans 40 ml d'un mélange acétone/MeOH (90/10; v/v), ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g
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d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 10 ml d'acétone et essore le produit
cristallisé formé. On obtient 4 g du produit attendu, F = 252'C.
PREPARATION 1.10.
p-Toluènesulfonate de 4-(3,3-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine, hémihydrate.
A) 1-Benzyl-4-(3,3-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1. 3, 7,14 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute, à TA et goutte à goutte, une solution de 1,9 g de chlorure de N,Ndiméthylcarbamoyle dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 8 heures. On rajoute quelques gouttes de chlorure de N,Ndiméthylcarbamoyle et poursuit le reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1; v/v) à (96/4;
v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(3,3-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine, hémihydrate. On hydrogène à 40C et à pression atmosphérique un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,11 g d'acide ptoluènesulfonique monohydrate, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 150 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans 25 ml d'acétone, ajoute lentement cette solution dans 200 ml d'éther et essore le produit cristallisé formé. On
obtient 1,86 g du produit attendu, F = 120-122'C.
PREPARATION 1.11.
p-Toluènesulfonate de 4-benzyl-4-(3,3-diméthyluréido)pipéridine.
A) 1,4-Dibenzyl-4-cyanopipéridine.
On refroidit à -50C une solution de 15 g de 4-cyanopipéridine dans 250 ml de THF, ajoute goutte à goutte 190 ml d'une solution 1,5 M de diisopropylamidure de lithium dans le cyclohexane et laisse 30 minutes sous agitation à -50'C. Puis on ajoute lentement 34 ml de bromure de benzyle et laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/HCl concentré, ajoute de l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide
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le solvant. On obtient 31,7 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane,
F = 92 C.
B) 1,4-Dibenzyl-4-carboxypipéridine.
On chauffe à 140'C pendant 5 heures un mélange de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 25 ml d'H2S04, 25 ml d'AcOH et 25 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, ajoute une solution de NaOH concentrée jusqu'à pH = 6,5 et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation du produit. On essore les cristaux formés, les lave à l'eau et sèche. On obtient 5,2 g du produit attendu après recristallisation dans le
MeOH, F = 262C.
C) 1,4-Dibenzyl-4-(3,3-diméthyluréido)pipéridine.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de chloroforme, on ajoute à TA 0,4 g de pentachlorure de phosphore et chauffe à 60'C pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, dissout le résidu dans ml de DCM, ajoute cette solution à une solution de 0,35 g d'azidure de sodium dans 5 ml d'acétone et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel à TA, extrait le résidu à l'éther, lavec la phase organique par une
solution saturée de Na2CO3, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.
On reprend le produit obtenu dans 10 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute 2 ml d'une solution de diméthylamine à 33 % dans l'éthanol, laisse 15 minutes sous agitation et concentre sous vide le mélange réactionnel. On obtient 0,43 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange
éther iso/pentane, F = 131C.
D) p-Toluènesulfonate de 4-benzyl-4-(3,3-diméthyluréido)pipéridine.
On hydrogène, à TA et à pression atmosphérique, pendant 24 heures un mélange de 0,43 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,233 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,05 g de palladium sur charbon à 10 % dans 10 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 0,54 g du produit attendu après
cristallisation dans l'acétone, F = 140C.
PREPARATION 1.12.
p-Toluènesulfonate de 4-(3,3-diéthyluréido)-4-phénylpipéridine, hémihydrate.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3,3-diéthyluréido)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 6,05 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 100 ml d'acétone on ajoute à TA et goutte à goutte, une solution de 1,16 g de diéthylamine dans 10 ml d'acétone. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par
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une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On
obtient 7,2 g du produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(3,3-diéthyluréido)-4-phénylpipéridine, hémihydrate.
A une solution de 7,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de MeOH, on ajoute 15 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait trois fois au DCM, lave trois fois les phases organiques jointes par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (5,1 g) dans 50 ml d'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 3, 52 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 15 ml d'acétone et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'AcOEt, ajoute du MeOH jusqu'à dissolution du produit gommeux formé et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, laisse une nuit sous agitation à TA et concentre sous vide. On obtient 7,7 g du produit attendu
après séchage, F = 95'C.
PREPARATION 1.13.
p-Toluènesulfonate de 4-phényl-4-(pyrrolidin-1ylcarbonylamino)pipéridine.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-phényl-4-(pyrrolidin-1ylcarbonylamino)pipéridine.
On chauffe à reflux une solution de 4,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.5 dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 1, 1 g de pyrrolidine et laisse une nuit sous agitation en laissant redescendre la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 5 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le
solvant. On obtient 4,4 g du produit attendu sous forme d'huile.
B) p-Toluènesulfonate de 4-phényl-4-(pyrrolidin-1ylcarbonylamino)pipéridine.
A une solution de 4,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH, on ajoute 8 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (2,78 g) dans 50 ml d'acétone, ajoute 1,42 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et concentre sous vide. On obtient 3,85 g
du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt.
PREPARATION 1.14.
4-(N-méthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine.
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A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(N-méthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1. 5 dans 20 ml d'un mélange DCM/DMF (50/50; v/v) on ajoute 5,29 g de triéthylamine, puis 1,32 g de chlorhydrate de méthylamine, refroidit à 05C, ajoute 6,37 g de BOP et laisse 24 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI,
sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,72 g du produit attendu.
B) 4-(N-méthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 3,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de MeOH, on ajoute 8 ml d'une solution d'HCI concentrée et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore
sous vide le solvant. On obtient 1,95 g du produit attendu.
PREPARATION 1.15.
Chlorhydrate de 4-(éthylaminocarbonyloxyméthyl)-4-phénylpipéridine.
A) p-Toluènesulfonate de 4-méthoxycarbonyl-4-phénylpipéridine.
A une solution de 10 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4phénylpipéridine dans 300 ml de MeOH, on ajoute 1 g d'acide ptoluènesulfonique monohydrate et chauffe à reflux pendant 3 jours. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute de l'éther jusqu'à précipitation. Après essorage
du précipité formé, on obtient 9,34 g du produit attendu.
B) 4-Hydroxyméthyl-4-phénylpipéridine.
* On refroidit à -20 C une suspension de 1,16 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF, ajoute 4 g du composé obtenu à l'étape précédente et laisse sous agitation une nuit en laissant remonter la température à TA. On hydrolyse par ajout de 1,2 ml d'eau, puis 2,5 ml d'une solution à 10 % de NaOH et 2,5 ml d'eau. On dilue à l'éther, filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On obtient 1,8 g du
produit attendu.
C) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 22,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute 26,05 g de di-tert-butyldicarbonate et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17,86 g
du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 134'C.
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D) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(éthylaminocarbonyloxyméthyl)-4phénylpipéridine.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 2,91 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,4 g d'isocyanate d'éthyle, 2 gouttes de triéthylamine dans 30 ml de toluène. Puis on chauffe à 100 C pendant 24 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous
vide le solvant. On obtient 3,85 g du produit attendu sous forme d'huile.
E) Chlorhydrate de 4-(éthylaminocarbonyloxyméthyl)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 3,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'HCI concentré et chauffe à 60C pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange AcOEt/éther,
F = 240-242 C.
PREPARATION 1.16.
Chlorhydrate de 4-(acryloyl-N-méthylamino)-4-phénylpipéridine.
A) 4-(Acryloyl-N-méthylamino)- 1l-benzyl-4-phénylpipéridine.
On refroidit à 0-5C une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.4, 1,5 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,5 ml de chlorure d'acryloyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, après décantation lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 2N, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,3 g du produit attendu après cristallisation dans le
mélange éther/pentane.
B) Chlorhydrate de 4-(acryloyl-N-méthylamino)-4-phénylpipéridine.
On refroidit à 0OC une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute goutte à goutte 0,5 ml de chloroformiate de 1-chloroéthyle puis chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 15 ml de MeOH, chauffe à reflux pendant minutes et concentre sous vide. On obtient 0,65 g du produit attendu après
cristallisation dans l'AcOEt.
PREPARATION 1.17.
p-Toluènesulfonate de 4-phényl-4-(propionyl-N-méthylamino)pipéridine.
A) p-Toluènesulfonate de 4-(acryloyl-N-méthylamino)- 1 -benzyl-4-phényl-
pipéridine.
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A une solution de 1,15 du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1. 16 dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,59 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et
laisse en cristallisation. On obtient 1,65 g du produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-phényl-4-(propionyl-N-méthylamino)pipéridine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 1,64 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le solvant. On obtient
1,3 g du produit attendu.
PREPARATION 1.18.
Chlorhydrate de 4-(cyclopropylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine.
A) 1-Benzyl-4-(cyclopropylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine.
On refroidit à -20C une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 1,7 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,22 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave deux fois à l'eau, par une solution de NaOH 0,5N, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'AcOEt, essore les cristaux formés, les lave à
l'AcOEt puis à l'éther. On obtient 0,77 g du produit attendu.
B) Chlorhydrate de 4-(cyclopropylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène à 35C et à pression atmosphérique un mélange de 0,77 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,14 g de palladium sur charbon à 10 % et 40 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et évapore sous vide. On
obtient 0,6 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6.
6: 0,5à0,9ppm:m:4H 1,9 ppm: mt: 1H 2,05 à 2,7 ppm: m: 4H 3,0à3,5 ppm: m:4H 7,2 à 7,6 ppm: m: 5H 8,6ppm: s: 1H 9,0 ppm: s: 2H
PREPARATION 1.19.
p-Toluènesulfonate de 4-(cyclobutylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine.
A) p-Toluènesulfonate de 1-benzyl-4-(cyclobutylcarbonylamino)-4-phényl-
pipéridine.
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On refroidit à 0OC une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.3, 2,1 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,45 ml de chlorure de cyclobutanecarbonyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait au DCM, lave deux fois à l'eau, par une solution de NaOH 0,5N, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate
et laisse en cristallisation. On obtient 1,7 g du produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(cyclobutylcarbonylamino)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène à 35C et à pression atmosphérique un mélange de 1,69 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % et 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On obtient
1,35 g du produit attendu.
PREPARATION 1.20.
p-Toluènesulfonate de 4-(cyclohexylcarbonyl-N-méthylamino)-4-phényl-
pipéridine.
A) p-Toluènesulfonate de 1-benzyl-4-(cyclohexylcarbonyl-N-méthylamino)-4-
phénylpipéridine. A une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.4, 1,5 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, on ajoute à TA et goutte à goutte 0,78 ml de chlorure de cyclohexanecarbonyle et laisse sous agitation pendant 2 heures. On lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, par une solution de NaOH 2N, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans du
DCM, ajoute 0,97 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et concentre sous vide.
On obtient 3,3 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange AcOEt/éther.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(cyclohexylcarbonyl-N-méthylamino)-4-phényl-
pipéridine. On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 3,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,2 g du produit attendu après
cristallisation dans le mélange AcOEt/éther, F = 160'C.
PREPARATION 1.21.
4-Phényl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pipéridine, hémihydrate.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.
A un mélange de 30 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4phénylpipéridine dans 300 ml de dioxane, on ajoute 30 ml d'eau, 32,9 g de K2,CO3, puis chauffe à 60'C
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et ajoute goutte à goutte 18,2 g de di-tert-butyldicarbonate. On chauffe ensuite 2 heures à 60'C puis 30 minutes à reflux. Apres refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, acidifie à pH = 4 par ajout d'HCI 2N, lave par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore
sous vide le solvant. On obtient 23,7 g du produit attendu.
B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(pyrrolidin- 1-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM, on ajoute 9,29 g de triéthylamine puis 3,27 g de pyrrolidine. On refroidit au bain de glace, ajoute 22,4 g de BOP et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, trois fois par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, trois fois par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,4 g du produit
attendu.
C) 4-Phényl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pipéridine, hémihydrate.
A une solution de 16,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'HCI concentrée et laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélangeréactionnel, reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans le propan-2-ol. On reprend le produit obtenu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le
solvant. On obtient 7 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 126C.
PREPARATION 1.22.
Bromhydrate de 4-(carboxyméthyl)-4-phénylpipéridine.
La préparation de ce composé est décrite dans Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
PREPARATION 1.23.
4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 6,11 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.21 dans 20 ml de DCM et 20 ml de DMF, on ajoute 8,1 g de triéthylamine puis 4,9 g de chlorhydrate de diméthylamine. On refroidit au bain de glace, ajoute 9,73 g de BOP et laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de
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NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 6,45 g du produit attendu.
B) 4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-4-phénylpipéridine.
A une solution de 6,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'HCI concentrée et laisse 4 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu au DCM, lave trois fois la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,2 g du produit attendu
après cristallisation dans l'éther, F = 95C.
PREPARATION 1.24.
4-(2-Hydroxyéthyl)-4-phénylpipéridine.
A) 4-(Ethoxycarbonylméthyl)-4-phénylpipéridine.
On chauffe à reflux pendant 8 heures un mélange de 16 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.22, quelques gouttes d'H2SO4 dans 200 ml d'EtOH. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, neutralise la phase aqueuse par ajout de Na2CO3, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le
solvant. On obtient 7 g du produit attendu.
B) 4-(Ethoxycarbonylméthyl)-4-phényl-1-tritylpipéridine.
On refroidit à 0OC une solution de 7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute lentement 8,9 g de chlorure de trityle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution tampon pH = 2, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 10 g du produit attendu après
concrétisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 120'C.
C) 4-(2-Hydroxyéthyl)-4-phényl- 1-tritylpipéridine.
On refroidit à 0 C une suspension de 1,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF, ajoute lentement une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On hydrolyse par ajout goutte à goutte de 10 ml d'eau, filtre les sels
minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient 8,5 g du produit attendu.
D) 4-(2-Hydroxyéthyl)-4-phénylpipéridine.
On chauffe à 60 C pendant 1 heure un mélange de 8,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml d'acide formique et 40 ml d'eau. On filtre l'insoluble et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, neutralise par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu au DCM, ajoute de l'éther
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chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, neutralise par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient
2,5 g du produit attendu.
PREPARATION 1.25.
p-Toluènesulfonate de 4-(2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipéridine, monohydrate.
A) Bromhydrate de 4-(2-bromoacétyl)-4-phénylpipéridine.
A une suspension de 11,98 g de chlorhydrate de 4-acétyl-4phénylpipéridine dans 200 ml de DCM on ajoute rapidement à TA 8 g de brome et laisse une nuit sous agitation à TA. On dilue le mélange réactionnel par ajout de 200 ml d'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 17,88 g du produit attendu après séchage
sous vide.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipéridine,
monohydrate.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 7,26 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,52 g de thiourée dans 150 ml d'EtOH. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, alcalinise à pH = 13 par ajout d'une solution de NaOH à 10 %, essore le précipité formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 4, 46 g du produit attendu sous forme de base libre après recristallisation dans l'EtOH. On dissout 1 g de la base dans l'acétone et ajoute 0,73 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate. On obtient 1,5 g du produit attendu cristallisé,
F = 220-222 C.
PREPARATION 1.26.
p-Toluènesulfonate de 4-[2-(diéthylamino)thiazol-4-yl]-4phénylpipéridine.
A) 1,1-diéthylthiourée.
On refroidit au bain de glace une solution de 10,67 g de thiocyanate de potassium dans 100 ml d'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 12,06 g de chlorure de pivaloyle dans 30 ml d'acétone et laisse 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à TA. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute goutte à goutte une solution de 7,3 g de diéthylamine dans 30 ml d'acétone et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 50 ml d'une solution d'HCl concentrée et chauffe à 100C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on lave deux fois à l'éther, alcalinise la phase aqueuse à pH = 9
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par ajout d'une solution de NaOH à 30 %, extrait trois fois au DCM, lave la phase organique deux fois par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans
l'éther et essore le précipité formé. On obtient 9,44 g du produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-[2-(diéthylamino)thiazol-4-yl]-4phénylpipéridine. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 7, 26 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.25, 2,64 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'EtOH. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH à 10 %, extrait deux fois à l'éther, lave la phase organique par NaOH 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4
et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,7 g du produit sous forme de base libre.
On dissout la base dans l'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 3,44 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 10 ml d'acétone et essore le produit cristallisé
formé. On obtient 7,6 g du produit attendu, F = 205-206'C.
PREPARATION 1.27.
p-Toluènesulfonate de 4-[2-(diméthylamino)thiazol-4-yl]-4phénylpipéridine.
A) 1,1-diméthylthiourée.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la PREPARATION 1.26 à partir de 10,67 g de thiocyanate de potassium, 12,06 g de
chlorure de pivaloyle et 4,51 g de diméthylamine. On obtient 6,7 g du produit attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-[2-(diméthylamino)thiazol-4-yl]-4phénylpipéridine.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la PREPARATION 1.26 à partir de 7,26 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.25, 2,08 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml
d'EtOH. On obtient 6,1 g du produit attendu.
PREPARATION 1.28.
p-Toluènesulfonate de 4-(2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4phénylpipéridine.
A) 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-carboxy-4-phénylpipéridine.
On refroidit à 5'C un mélange de 37,7 g de p-toluènesulfonate de 4carboxy-4-
phénylpipéridine, 53,3 g d'une solution aqueuse à 30 % de NaOH et 250 ml d'eau. On ajoute rapidement à 5'C une solution de 18 g de chloroformiate de benzyle dans 60 ml d'acétone et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'éther et acidifie, après décantation, la phase aqueuse à pH = 1 par ajout d'HCl concentré puis d'HCI 2N. On essore le précipité formé, le sèche, le reprend à l'éther et l'essore à nouveau. On obtient 30,6 g du produit
attendu, F = 142-144'C.
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B) 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(chloroformyl)-4-phénylpipéridine.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 17,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 24 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de 1,2-dichloroëthane. On
concentre sous vide, reprend le résidu au chloroforme et évapore sous vide le solvant.
On reprend le résidu dans un mélange éther/pentane et évapore à nouveau sous vide les solvants. On obtient 20 g du produit attendu sous forme de gomme que l'on utilise tel quel.
C) 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-carbazoyl-4-phénylpipéridine.
On refroit à -50C une solution de 16 g d'hydrazine monohydrate dans 40 ml d'EtOH, ajoute goutte à goutte une solution de 11,44 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu par un mélange EtOH/benzène et évapore sous vide les solvants. On obtient 11,2 g du produit attendu
sous forme de gomme que l'on utilise tel quel.
D) 4-(2-Amino- 1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-4-
phénylpipéridine. A une solution de 11,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 3,39 g de bromure de cyanogène dans 10 ml d'EtOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à 50 ml d'EtOH, puis ajoute goutte à goutte de l'eau jusqu'à obtenir un volume de 400 ml de mélange réactionnel. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'eau
puis au DCM, à l'AcOEt, et à l'éther. On obtient 8 g du produit attendu.
E) p-Toluènesulfonate de 4-(2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4phénylpipéridine.
On hydrogène à 50C et à pression atmosphérique un mélange de 7,85 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,95 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,8 g de palladium sur charbon à 10 %, 350 ml d'EtOH 95 et 10 ml d'eau. Apres 3 heures, on filtre le catalyseur sur Célite et concentre sous vide le filtrat. On reprend le
résidu à l'acétone, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'acétone puis à l'éther.
On obtient 7,65 g du produit attendu, F = 183-185C.
PREPARATION 1.29
p-Toluènesulfonate de 4-(3,3-diméthylcarbazoyl)-4-phénylpipéridine.
A) p-Toluènesulfonate de 1-(benzyloxycarbonyl)-4-(3,3-diméthylcarbazoyl)4-
phénylpipéridine.
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On refroidit à 5'C une solution de 7,15 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 1.28 dans 60 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 1,44 g de 1,1-diméthylhydrazine, 4,04 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide la mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans 100 ml d'acétone, ajoute rapidement une solution de 3,59 g d'acide p-toluènesulfonique dans 10 ml d'acétone et concentre sous vide. On reprend le résidu dans un mélange éther/DCM et essore le précipité formé. On obtient 9,65 g du produit
attendu.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(3,3-diméthylcarbazoyl)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène à 30C et à pression atmosphérique un mélange de 9,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,9 g de palladium sur charbon à 10 % dans
ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite et concentre sous vide le filtrat.
On reprend le résidu dans 100 ml d'acétone, essore le produit cristallisé formé et le lave
à l'éther. On obtient 7 g du produit attendu, F = 210-212'C.
PREPARATION 1.30.
p-Toluènesulfonate de 4-(3-éthyl-1-méthyluréido)-4-phénylpipéridine.
A) p-Toluènesulfonate de 1-benzyl-4-(3-éthyl- 1 -méthyluréido)-4-phényl-
pipéridine.
A une solution de 4,2 g du composé obtenu à l'étape B de la préparation 1.4 dans ml de toluène, on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 1,12 g d'isocyanate d'éthyle dans 5 ml de toluène et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g d'acide p-toluènesulfonique dans l'acétone et laisse en cristallisation. On obtient 7,4 g du produit attendu après essorage des
cristaux formés.
B) p-Toluènesulfonate de 4-(3-éthyl-1-méthyluréido)-4-phénylpipéridine.
On hydrogène à 40'C et à pression atmosphérique un mélange de 7,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,7 g de palladium sur charbon à 10 % dans
ml d'EtOH et 10 ml d'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat.
On reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,5 g du
produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 165-166C.
PREPARATION 2.1.
2-(3,4-Dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine, isomère (+).
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La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet EP-A-
0612716.
PREPARATION 2.2.
2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine. A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile. A une suspension de 16,5 g d'hydrure de sodium dans 200 ml de THF sec, on
ajoute goutte à goutte à 20 C, en 30 minutes une solution de 100 g de 3, 4-
dichlorophénylacétonitrile dans 500 ml de THF puis on agite le mélange réactionnel à
TA pendant 2 heures. On refroidit à -20C, ajoute une solution de 118 g de 1-bromo-
2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 100 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. Puis on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau, extrait avec 1,5 litre d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par du DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (95/5; v/v). On obtient 118 g du produit attendu, sous forme d'huile.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine.
A une solution de 118 g de nitrile obtenu précédemment dans 700 ml d'EtOH absolu, on ajoute 300 ml d'ammonique concentrée puis, sous atmosphère d'azote, on introduit du nickel de Raney (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et sous pression d'une colonne d'eau. On filtre le catalyseur sur Célite , et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu par une solution saturée de chlorure de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le
solvant. On obtient 112 g du produit attendu sous forme d'huile.
PREPARATION 2.3.
Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-tétrahydropyran-2-
yloxy)butylanmine.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine.
A une solution de 81 g du composé obtenu à l'étape B de la PREPARATION 2. 2 dans 38 ml de MeOH, on ajoute 80 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, en maintenant la température entre 20 et 25C. On laisse 30 minutes sous agitation à TA et évapore sous vide le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau, lave deux fois à l'éther, alcalinise la phase aqueuse par ajout d'une solution 1N de NaOH, extrait au DCM, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 800 ml d'éther iso, filtre l'insoluble sur Célite et concentre sous vide le filtrat jusqu'à 300 ml environ. On amorce la solution
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avec des cristaux de l'aminoalcool attendu, agite pendant une nuit, filtre le précipité formé et lave ce dernier à l'éther iso puis au n- pentane. On obtient 30,2 g du produit
attendu, F = 90-91C.
B) N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamnine.
A une suspension de 50 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml
d'AcOEt, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 48,96 g de di-tert-
butyldicarbonate dans 100 ml d'AcOEt et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On lave le milieu réactionnel deux fois au tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée
de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant.
On obtient 72,79 g du produit attendu sous forme d'huile qui cristallise dans l'hexane.
C) Chorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine.
A une suspension de 10 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 150 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte, une solution de 21,99 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de THF et chauffe à reflux pendant 7 heures. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 300 ml de THF, ajoute lentement 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution de NaOH 4N, 30 ml d'eau et laisse 1 heure sous agitation. On filtre sur Célite les sels minéraux, décante le filtrat et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu dans l'acétone, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à pH = 1, laisse 1 heure sous agitation, filtre les cristaux formés, et lave
ces derniers à l'acétone puis à l'éther. On obtient 13,49 g du produit attendu, F = 149'C.
D) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-
yloxy) butylamine.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 13,04 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,78 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 200 ml de DCM et quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Apres refroidissement, on évapore sous vide le mélange réactionnel et on recristallise à chaud
le résidu dans l'acétone. On obtient 10,66 g du produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 2.4.
2-(3,4-Difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine.
A) 2-(3,4-Difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile.
A une suspension de 14,4 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 250 ml
de THF, on ajoute goutte à goutte à 20C une solution de 50 g de 3,4-
difluorophénylacétonitrile dans 50 ml de THF et laisse trois heures sous agitation à TA.
On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute goutte à goutte une solution de 68,2 g de 1-bromo-2-(tétrahydropyran-2yloxy)éthane dans 50 ml de THF et laisse une nuit sous agitation à TA. On acidifie le mélange réactionnel par ajout
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d'une solution tampon pH = 2 puis évapore sous vide le THF. On extrait la phase aqueuse à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3; v/v). On obtient 50 g du produit attendu.
B) 2-(3,4-Difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine.
On hydrogène à 30C et à pression atmosphérique un mélange de 20,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,1 g de nickel de Raney dans 200 ml d'EtOH et 50 ml d'une solution d'ammonique à 20 %. On filtre le catalyseur sur Célite 9 et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le
solvant. On obtient 19 g du produit attendu.
PREPARATION 2.5.
-(3,4-Difluorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyllpipérid-2-one. A) 4-Cyano-4-(3,4-difluorophényl)-6-(tétrahydropyran-2- yloxy)hexanoate de méthyle. On chauffe à reflux un mélange de 28,12 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 2.4, 1 ml de Triton B dans 100 ml de THF et ajoute goutte à goutte une solution de 9,46 g d'acrylate de méthyle dans 10 ml de THF. Apres refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient
g du produit attendu sous forme d'huile rouge.
B) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérid-2one.
On hydrogène dans un appareil de Parr, à 50 C et sous 20,4 bars de pression, un mélange de 35 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,5 g de nickel de Raney , 5 g de KHCO3 dans 600 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous
vide le solvant. On obtient 32,1 g du produit attendu sous forme d'huile jaune.
PREPARATION 2.6.
3-(3,4-Dichlorophényl)-3-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipéridine. A) 4-Cyano-4-(3,4-dichlorophényl)-6-(tétrahydropyran-2-yloxy)hexanoate d'éthyle. A une solution de 21 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 2.2 dans 100 ml de THF, on ajoute, goutte à goutte à TA une solution de 44,7 ml d'une
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solution 1,5 M du complexe diisopropylamidure de lithiumnTHF dans le cyclohexane dilué dans 100 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 12 g de 3-bromopropionate d'éthyle et chauffe à 50C pendant 2 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (100/1; v/v). On obtient 13 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à
l'étape suivante.
B) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérid-2one.
A une solution de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'EtOH on ajoute 40 ml d'ammoniaque concentrée puis on introduit le nickel de Raney (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 9 g du produit attendu qui est
utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) 3-(3,4-Dichlorophényl)-3-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipéridine.
On chauffe à 60 C une suspension de 0,9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 5 ml de THF, ajoute une solution de 3,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à 60C. Après refroidissement on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N et 3 ml d'eau. On filtre sur Célite les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On
obtient 3,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel.
EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(2hydroxyéthoxy)-
4-phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, monohydrate, isomère(-).
A) N-[2-(3,4-Dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthylbenzamide, isomère (-).
La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet
EP-A-0474561, à partir du composé obtenu à la PREPARATION 2.1.
B) N-[4-(Benzènesulfonyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-N-
méthylbenzamide, isomère (-).
A un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,54 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 5 g de chlorure de benzènesulfonyle et laisse 3 heures 30 minutes sous agitation à TA. On rajoute 0,5 g de chlorure de benzènesulfonyle et poursuit l'agitation pendant 1 heure 30 minutes. On ajoute 30 ml d'eau au mélange réactionnel, décante, lave deux fois la phase organique par 30 ml
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* d'une solution d'HCI 1N, par 30 ml d'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend l'huile obtenue dans 50 ml de tert- butyl méthyléther et laisse une nuit sous agitation. On obtient 4,33 g du produit attendu après essorage et séchage du
précipité blanc obtenu, F = 93C.
[(,]20
D20 = -13,0' (c = 1; MeOH).
C) Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(2-hydroxyéthoxy)- 4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, monohydrate, isomère(-).
On chauffe à 80'C pendant 2 heures un mélange de 2,75 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,7 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.1, 1,8 g de K2C03 dans 20 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3; v/v). On dissout le produit obtenu dans
du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé.
On obtient 1,9 g du produit attendu, F = 133-135'C.
[D] 20 = -20,0' (c = 1; MeOH).
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de N-[4-[4-(2-acétoxyéthoxy)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-(3,4-
dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-).
On refroidit à 0-5'C une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1, 0,3 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute 0,08 ml de chlorure d'acétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel et chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On
obtient 0,23 g du produit attendu, F = 95C.
[C] D2 = _30,4' (c = 1; MeOH).
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(2-méthoxyéthoxy)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, 0,6 hydrate, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 1 à partir de 0,5 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 2,0,85 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 0,35 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. On obtient
0,35 g du produit attendu, F = 76-78C.
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[a] 2D = -32,6 ' (c = 1; MeOH)
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de N-[4-[4-(acétyl-N-méthylamino)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-
(3,4-dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, monohydrate, isomère (-). On chauffe à 80C un mélange de 1,67 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,5 g de K2CO3 dans 10 ml d'un mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v), ajoute lentement 1,9 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.4 et poursuit le chauffage à 80C pendant 2 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique deux fois à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (98/2; v/v) jusqu'à (95/5; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique puis de l'éther jusqu'à précipitation. On obtient
1,14 g du produit attendu après essorage et séchage, F = 137-139'C.
[] 20 = -34,0 (c = 0,5; MeOH)
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(méthoxycarbonylamino)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-).
On chauffe à 100C pendant 3 heures un mélange de 1,97 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,95 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.5, 1,99 g de K2CO3 dans 16 ml d'un mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau, extrait trois fois à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH = 1, puis ajoute de
l'éther jusqu'à précipitation. On obtient 1,44 g du produit attendu, F = 149C.
[x] 20 = -32,8 (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 6 Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)- 4-[4-
(éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipérid- 1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide,
hémihydrate, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,52 g du composé obtenu à la
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PREPARATION 1.6, 1,74 g de K2C03 et 16 ml d'un mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu, F = 125C.
[D] 2 = -28,8' (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 7
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(méthanesulfonamido)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,71 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,90 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.7, 1,53 g de K2CO3 et 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On obtient 1,28 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange
acétone/éther, F = 245C.
[a]20 -
Da 2 = -33' (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3-éthyluréido)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,76 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.8, 1,74 g de K2C03 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 1,13 g du produit attendu, F = 135C.
[] 20 = -30,4 (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3-cyclopentyluréido)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, monohydrate, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,93 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.9, 1,74 g de K2C03 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu, F = 150'C.
[cD 20 = -24,6' (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3,3-diméthyluréido)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,46 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,6 g du composé obtenu à la
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PREPARATION 1.10, 1,31 g de K2CO3 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). Après chromatographie, on dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique et essore le produit cristallisé formé. On
obtient 0,72 g du produit attendu, F = 175-177'C.
[c] 20 = -26,8 (c = 0,5; MeOH). D
EXEMPLE 11
Chlorhydrate de N-[4-[4-benzyl-4-(3,3-dimnéthyluréido)pipérid-1-yl]-2-(3, 4-
dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, isomère (-).
On chauffe à 90'C pendant 2 heures 30 minutes un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 0,54 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.11, 0,52 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7; v/v). On reprend le produit obtenu dans de l'éther chlorhydrique et
essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 155C (déc.).
[a]20 = -18,4' (c = 0,5; MeOH).
D
EXEMPLE 12
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3,3-diéthyluréido)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,88 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.12, 1,74 de K2CO3 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 0,92 g du produit attendu, F = 131C.
[ct]20 _ -
D[] 20 = -22,8 (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(phényl)-4-(pyrrolidin-1-
ylcarbonylamino)pipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate, isomère (-).
On chauffe à 100'C pendant 1 heure un mélange de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,86 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.13, 1,72 g de K2CO3 dans 16 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v) puis laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réaction sur 250 ml d'eau, essore le produit cristallisé formé et le sèche. On chromatographie le produit sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (98/2; v/v) à (96/4; v/v). On dissout le produit obtenu
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dans l'AcOEt, fait barbotter un courant d'HCl gaz jusqu'à pH = 1, et essore le précipité
formé. On obtient 1,27 g du produit attendu, F = 178-180C.
a 20 = -24,4' (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(N-méthylcarbamoyl)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, dihydrate, isomère (-).
On prépare ce compose selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,25 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 0,71 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.14, 0,75 g de K2C03 dans 10 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 0,23 g du produit attendu, F = 100-102-C.
[a]20 __
D[ 2 = -31,2' (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(éthylamino carbonyloxy-
méthyl) -4-phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate.
A) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]benzamide.
A une solution de 9,54 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.2, 3,33 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,42 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM, laisse 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 5 %, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (98/2; v/v). On obtient 8,3 g du produit attendu sous forme d'huile.
B) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthylbenzamide.
A une solution de 3,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de THF, on ajoute par portion 0,54 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile et laisse 20 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute goutte à goutte 1,4 g d'iodure de méthyle et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau,
par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant.
On dissout l'huile obtenue dans 30 ml de MeOH, ajoute 0,3 g d'Amberlyst H-15 et chauffe à reflux pendant 1 heure. On filtre la résine sur Célite et concentre sous vide
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le filtrat. On obtient 2,67 g du produit attendu après concrétisation dans l'éther,
F = 137-139C.
C) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-
méthylbenzamide. A une solution de 14,72 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,05 g de triéthylamine dans 150 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,26 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,24 g du produit attendu après
cristallisation dans l'éther, F = 100-102'C.
D) Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(éthylamino carbonyloxy-
méthyl) -4-phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate.
On chauffe à 100C pendant 3 heures un mélange de 0,23 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,17 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.15, 0,22 g de K2CO3 dans 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH = 1, puis ajoute de l'éther et concentre sous
vide. On obtient 0,05 g du produit attendu, F = 70-72'C.
EXEMPLE 16
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(formylamino)-4-phényl-
pipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate.
On dissout 0,55 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.3 dans de l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 20 ml d'acétonitrile, ajoute 0,85 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 15, 1 g de K2CO3 et chauffe à reflux pendant 2 heures 30 minutes. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 5 %, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10; v/v). On reprend le produit obtenu dans de l'éther chlorhydrique
et essore le précipité formé. On obtient 0,51 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6.
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6: 1,8à2,65ppm:m:6H 2,65 à 3,9 ppm: m: 12 H 6,8 à 7,9 ppm: m: 13 H 8,1 ppm: s: 1 H 8,45ppm:s:1H ,95 ppm: s: 1 H
EXEMPLE 17
Chlorhydrate de N-[4-[4-(acryloyl-N-méthylamino)-4-phénylpipérid-1-yl]-
2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate.
On chauffe à 80'C pendant 2 heures un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 15, 0,36 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 16, 0,35 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (99/1; v/v) à (95/5; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,25 g du produit attendu,
F = 120'C.
EXEMPLE 18
Chlorhydrate de N-[4-[4-(carboxyméthyl)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-(3,4-
dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate.
A une solution de 2,3 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.22 dans 20 ml de DMF, on ajoute 1,8 g de tert-butylate de potassium puis 1,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 15 et chauffe à 80C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, neutralise à pH = 7 par ajout d'une solution d'HCI concentrée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCMNI/MeOH (95/5; v/v). On reprend le produit obtenu par de l'éther chlorhydrique et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,96 g du produit
attendu après cristallisation dans l'éther iso.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6.
6: 1,2à2,45ppm:m:6H 2,5à3,8ppm:m:14H
6,6à7,6ppm: m: 13H.
EXEMPLE 19
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Chlorhydrate de N-[4-[4-(carboxyméthyl)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-(3,4-
dichlorophényl)butyl]-N-méthyl-2-(3-isopropoxyphényl)acétamide.
A) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-méthyl-
2-(3-isopropoxyphényl)acétamide. A une solution de 10,66 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.3 dans 100 ml de DCM, on ajoute 8,78 g de triéthylamine, puis 5,62 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 14, 11 g de BOP. On laisse 4 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (90/10; v/v). On obtient 13,40 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthyl-2-(3-isopropoxy-
phényl) acétamide.
A une solution de 13,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de MeOH, on ajoute quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore à nouveau sous vide. On obtient
11,70 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-méthyl-2-(3-
isopropoxyphényl)acétamide. A une solution de 11,70 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, on ajoute 6,68 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 6,94 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 30 ml de DCM. On laisse 6 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1; v/v). On obtient 13,04 g du produit attendu sous forme
d'huile.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 6: 1,3ppm:d:6H 2,05 ppm: mt: 2 H 2,8 ppm: sd 3 H 3à4,3ppm:m:10 H 4,6 ppm: sept: 1 H
2738245
6,4 à 7,9 ppm: m 7 H
D) Chlorhydrate de N-[4-[4-(carboxyméthyl)-4-phénylpipérid-1l-yl]-2-(3,4-
dichlorophényl)butyl]-N-méthyl-2-(3-isopropoxyphényl)acétamide. A une solution de 2 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.22 dans 14 ml de DMF, on ajoute 1,5 g de tert-butylate de potassium puis une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de DMF et chauffe à 80'C pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution tampon pH = 7, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCI 2N, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le
mélange DCM/MeOH (95/5; v/v). On obtient 0,62 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6.
8: 1,0àl,4ppm:2d:6H 1,5à2,45ppm:m:6H 2,5à3,9ppm:m: 16H 4,6 ppm: sept: 1 H
6,4à7,8ppm: m: 12H.
EXEMPLE 20
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-[4-(méthoxycarbonylamino)-4-
phénylpiperid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate.
A) N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]benzamide.
On refroidit à 0-5'C une solution de 19 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.4, 8,06 g de triéthylamine dans 250 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 9,82 g de chlorure de benzoyle dans 50 ml de DCM puis concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 26 g du produit attendu.
B) N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-méthyl-
benzamide. A une suspension de 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile, dans 50 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte une solution de 26 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de DMF et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On refroidit le mélange réactionnel par un bain d'eau, ajoute goutte à goutte une solution de 19 g d'iodure de méthyle dans 50 ml de DMF et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave deux fois la phase
71 2738245
organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous
vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu.
C) N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthylbenzamide.
Dans une solution de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de MeOH, on fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH < 1 et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée d'HCI gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On extrait le résidu au DCM, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHCO3 à 5 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 15,9 g
du produit attendu après concrétisation dans le cyclohexane.
D) N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-méthyl-
benzamide. On refroidit à 0-5C une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,27 g de triéthylamine dans 200 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,37 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM puis concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 5 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,8 g du
produit attendu.
E) Chlorhydrate de N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-[4-(méthoxycarbonylamino)-
4-phénylpiperid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, hémihydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 15 à partir de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1, 43 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.5, 1,42 g de K2C03 dans 20 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 1,18 g du produit attendu, F = 165C.
En procédant selon les modes opératoires décrits dans les EXEMPLES cidessus, à partir des pipéridines décrites dans les PREPARATIONS cidessus, on prépare les
composés selon l'invention rassemblés dans le TABLEAU I ci-après.
TABLEAU I
H Me
I I
N -CI2-CH2--C -CH 2- NC-,c HCI (la) Ar1 O
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EXEMPLES Y Ar1 Solvate; FCou RMN 21 Me 0 CI 1H20 (a) -E X 1 /130 z -N--C--Et CI 22 O Cl 0, 5 H20 (a) À Cl 3
L HCO-E
(a) -NH-C-NHK " < 16 l 1 0 23 Ci 1 H20 il 152 (ab) -NH-C-N ci (a) C 24 Me -c 0,5 H20O I |- -C-l c 138 (a) " ci 1H20
I 112-114
(b) C-N Ic
26 01 F O,5 H20
__ 1130
-NH-C-0-t F (b)___ __ _ ___ _ _ _
27 0F O,5 H20
1 1 147
NHF25
(b) 28 Me F 0,5 H20 _______Me 145
-NH-C-N CF
(b) Me
29 E F 0,5 H20
__E 140
--NH--C--O--Et
-N F
(b) Et-
F 1 H20
_F 144
(b) -NH-C--N F
73 2738245
(a) on prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 17.
(b) on prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de
l'EXEMPLE 15.
EXEMPLE 31
Chlorhydrate de 1-benzyl-5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-(N,N-diméthyl
carbamoyl)-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]pipérid-2-one, hémihydrate.
A) 1-Benzyl-5-(3,4-difluorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)pipérid-2-one.
A une solution de 6,78 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.5 dans 50 ml de THF, on ajoute à TA 2,35 g de tert-butylate de potassium et laisse 5 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,59 g de bromure de benzyle dans 10 ml de THF, laisse 1 heure sous agitation à TA et chauffe à reflux pendant 30 minutes. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout l'huile obtenue (8,5 g) dans du MeOH, fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH = 1 et concentre sous vide. On obtient 4,8 g du produit attendu après cristallisation dans
l'AcOEt, F = 153-154 C.
B)1-Benzyl-5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]pipérid-
2-one. On refroidit à 0-5C une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,36 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de DCM et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 5 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu.
C) Chlorhydrate de 1-benzyl-5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-(N,N-diméthyl
carbamoyl)-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]pipérid-2-one, hémihydrate.
On chauffe à 100'C pendant 3 heures un mélange de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente 0,8 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 23, 1,37 g de K2CO3 dans 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'AcOEt, fait barbotter un courant d'HCI gaz jusqu'à pH = 1, puis ajoute de l'éther et concentre sous
vide. On obtient 0,65 g du produit attendu après concrétisation dans l'éther, F = 154C.
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En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31 et des pipéridines décrites dans les préparations, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le TABLEAU
II ci-après.
TABLEAU II
1--lCH2 <0 cHCH2 C %[N CH2-CH2--.N- CH2-HC,HCI (lb) Ar1 EXEMPLES Y Ar1 Solvate; F'C ou RMN
32 F 1H20
17 160
-C-N F
33 Me F 0,5 H20 Il / Me 162
- NH-C-N\ F
Me
34 I F
_NH-C - N 138
-Nil-C-N \ F F
EXEMPLE 35
Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-
pipérid-1-yl]éthyl]-1-[2-(3-isopropoxyphényl)acétyl]pipéridine, monohydrate.
A) 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[2-(3-isopropoxyphényl)acétyl]-3-[2-(tétra-
hydropyran-2-yloxy)éthyl]pipéridine.
Aune solution de 17,5 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.6 dans 100 ml de DCM, on ajoute 5,9 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 21,6 g de BOP. On laisse 1 heure sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, à l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur
*2738245
silice en éluant au DCM puis par un gradient du mélange DCM/AcOEt de (99/1; v/v) jusqu'à (75/25; v/v). On obtient 21,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à
l'étape suivante.
B) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)-1-[2-(3-isopropoxyphényl) acétyl] pipéridine. On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 21,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g d'Amberlyst 15 et 75 ml de MeOH. On filtre le mélange réactionnel sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On obtient 18,2 g du produit
attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) 3-(3,4-Dichlorophényl)-1-[2-(3-isopropoxyphényl)acétyl]-3-[2-(méthane sulfonyloxy)éthyl]pipéridine. A une solution, refroidie à 0'C, de 18,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 75 ml de DCM, on ajoute 4,4 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 4,4 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM. On laisse 1 heure sous agitation et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le
résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant.
On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'huile.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6.
b: 0,8 à 2,4 ppm: m: 12 H 3,1 ppm:s:3H 3,1à4,8ppm:m:9H 6,5à7, 9ppm: m: 7 H.
D) Chlorhydrate 3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-
pipérid-1-yl]éthyl]- 1-[2-(3-isopropoxyphényl)acétyl]pipéridine, monohydrate.
On chauffe à 80'C pendant 3 heures un mélange de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,2 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.24 dans 4 ml de DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et essore
le précipité formé. On obtient 1 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6. b: 0,7à4,8ppm:m:34H 6,4 à 7,8 ppm: m: 12 H ,3 ppm: s: 1 H.
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EXEMPLE 36 Chlorhydrate de 3-[2-[4-(2-acétoxyéthyl)-4- phénylpipérid-1-
yl]éthyl]-3-(3,4-dichlorophényl)- 1-[2-(3isopropoxyphényl)acétyl]pipéridine, monohydrate. On chauffe à reflux pendant 15 minutes un mélange de 0,7 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 35, 2 ml de chlorure d'acétyle dans 15 ml de chloroforme. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 5 %, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1
et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6.
6: 0,8à4,8ppm:m:36H 6,4à7,8ppm: m: 12 H ,2 ppm: s: 1 H.
EXEMPLE 37
Dichlorhydrate de N-[4-[4-(2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipérid-1-yl]-2-
(3,4-dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate, isomère (-).
A) N-[2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-
méthylbenzamide, isomère (-).
La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet
EP-A-0474561.
B) Dichlorhydrate de N-[4-[4-(2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipérid-1-yl]2-
(3,4-dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, sesquihydrate, isomère (-).
On chauffe à 100'C pendant 3 heures un mélange de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,74 g du composé obtenu à la PREPARATION 1. 25 sous forme de
base libre, 0,65 g de K2CO3 dans 10 ml d'un mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v).
Apres refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique et essore
le précipité formé. On obtient 0,79 g du produit attendu, F = 172-174C.
EXEMPLE 38 Dichlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4- [4-[2-
(diéthylamino)thiazol-4-yl]-4-phénylpipérid- 1 -yl]butyl]-Nméthylbenzamide,
isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 2 g du composé obtenu à la
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PREPARATION 1.26, 1,74 g de K2C03 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 1,6 g du produit attendu, F = 128-129C.
[a] 20 = -14,6 (c = 0,5; MeOH).
D
EXEMPLE 39
Dichlorhydrate de 5-[2-[4-(2-aminothiazol-4-yl)-4-phénylpipérid-1-yl]
éthyl]-1-benzyl-5-(3,4-difluorophényl)pipérid-2-one, monohydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'exemple 31, 1,1 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.25 sous forme de base libre, 1 g de K2C03 et 10 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On obtient 0,96 g du produit attendu après
concrétisation dans l'acétone, F = 208 C.
EXEMPLE 40
Dichlorhydrate de 1-benzyl-5-(3,4-difluorophényl)5-[2-[4-[2-(diméthyl-
amino) thiazol-4-yl]-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]pipérid-2-one, hémihydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31, 1,3 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.27, 1,14 g de K2C03 dans 20 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On obtient 0,9 g du produit attendu après cristallisation
dans l'AcOEt, F = 140-142*C.
EXEMPLE 41 Dichlorhydrate de N-[4-[4-(2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)- 4-
phénylpipérid-1-yl]-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-N-méthylbenzamide, dihydrate,
isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1, 75 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.28, 1,74 g de K2C03 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 0,95 g du produit attendu, F = 158 C.
[c20
D 20 = -26,8' (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 42
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3,3-diméthylcarbazoyl)-4-
phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, dihydrate, isomère (-).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,76 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.29, 1,74 g de K2C03 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile
(50/50; v/v). On obtient 1,35 g du produit attendu, F = 153'C.
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[a] 20 = -26,0oC (c = 0,5; MeOH).
D
EXEMPLE 43
Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-[4-(3-éthyl-1-méthyluréido)-
4-phénylpipérid-1-yl]butyl]-N-méthylbenzamide, monohydrate, isomère (-). On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 5 à partir de 1,72 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 1, 1,82 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.30, 1,74 g de K2C03 et 16 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On obtient 0,8 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther,
F = 128-130C.
[at]20=
D[] 2 = -24,7C (c = 0,5; MeOH).
EXEMPLE 44
Chlorhydrate de 1-benzyl-5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-(méthoxycarbonyl
aminino)-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]pipérid-2-one, monohydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de 'EXEMPLE 31 à partir de 1,2 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31, 1,38 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.5, 1,37 g de K2C03 et 20 ml du mélange
DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On obtient 0,52 g du produit attendu, F = 150 C.
EXEMPLE 45
Chlorhydrate de 1-benzyl-5-[2-[4-(3-cyclopentyluréido)-4-phénylpipérid-1-
yl] éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)pipérid-2-one, monohydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 31 à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 31, 1,3 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.9, 1,14 g de K2CO3 et 20 ml du mélange DMF/acétonitrile (50/50; v/v). On obtient 0,68 g du produit attendu, F = 170 C.
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Claims (9)

REVENDICATIONS
1. Un composé de formule:
R1 R2
Ar2-(CH - N-CH2-CH2-C--CH2--T-A-Z (I) y Ar dans laquelle: - x est zéro ou un; - R1 représente l'hydrogène; - R2 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- dans lequel Q représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois; - Y représente un groupe choisi parmi: Y1) (C1-C7)alkyle; Y2) -(CH2)p-OR3;
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y4) -OCOR5;
Y5) -(CH2)p-OCOR6; Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle;
Y7) -NR7R8;
Y8) -(CH2)p-NRgR10;
Y9) -NR11COR12;
Y10) -(CH2)p-NR13COR14; Y1!) -(CH2)q-NR13COOR15; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16; Y13) -(CH2)q-NR13CONR17Rl8;
Y14) -CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y16) -CH2-CONR17R18;
Y17) N
R22 NR23R24
Y18)
2738245
/0 N,
Y19) -CO-NR25-NR26R27
dans lesquels: - p est un ou deux; - q est zéro, un ou deux; - R3 représente un (C1-C7)alkyle; R3 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-;
- R4 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un formyle; un (C1-
C7)alkylcarbonyle; - R5 représente un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; R5 peut de plus représenter un phényle lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe (CH2)n-CQ-; - R6 représente l'hydrogène; un (Cl-C7)alkyle; un (C3C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un pyridyle; - R7 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; R8 représente un (C3-C7)cycloalkylméthyle; un benzyle; - ou bien R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi: l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle; R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine lorsque R1 représente l'hydrogène; - R9 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R10 représente un (C1-C7)alkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un benzyle; R10 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ-; - R1l représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R12 représente un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; R12 peut de plus représenter l'hydrogène lorsque R1 représente l'hydrogène; R12 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque à la fois R11 représente un (C1C7)alkyle et R1 représente l'hydrogène;
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- ou bien R1l et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre; - R13 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; - R14 représente un hydrogène; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; R14 peut de plus
représenter un (C1-C7)alkyle lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -
(CH2)n-CQ-; R14 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque à la fois R13 représente un (C1-C7)alkyle et R1 représente l'hydrogène; - R15 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R16 représente un (C1-C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1- C7)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cl-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R19 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; -R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un hydroxy; un (C1-C4)alcoxy; un benzyle; un phényle; R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle lorsque R1 représente l'hydrogène ou lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQdans lequel n est deux ou trois; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine; R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la
pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1-
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C4)alkyle lorsque R1 représente l'hydrogène ou lorsque R1 et R2 ensemble constituent un groupe (CH2)n-CQ- dans lequel n est deux ou trois; - R21 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R22 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkylc; -R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkyl carbonyle; - R25 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; - Ar1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un biphényle; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; un pyridyle; un thiényle; un pyrimidyle; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle; - T représente un groupe -CH2-; un groupe -CO-; un groupe -COO-; un
groupe -CONR2g- dans lequel R28 représente un hydrogène ou un (C1-
C4)alkyle; à la condition que T représente un groupe -CH2- lorsque Q représente
un atome d'oxygène et T représente l'un des groupes -CO-, -COO- ou -
CONR28- lorsque Q représente deux atomes d'hydrogène; - A représente une liaison directe ou un groupe -(CH2)t- dans lequel t est un, deux ou trois; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
2. Un composé optiquement pur selon la revendication 1 de formule:
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Ri R2 I( Ar2-{CH N-CH2 -C*-CH2T-A-Z) Ar1 dans laquelle: - "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou (-) déterminée; - x, R1, R2, Y, Ar1, Ar2, T, A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication 1;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
3. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, de formule (1) ou
(I*) dans laquelle: - Z est Z' et représente: 15. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène; un trifluorométhyle; un cyano; un hydroxy;
un nitro; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-
C4)alkyle; un benzylamino; un carboxy; un (C1-Co10)alkyle; un (C3-
Cg)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un (C1-C10)alcoxy; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un mercapto; un (C1-C10)alkylthio; un formyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy; un formylamino; un (C1-C6)
alkylcarbonylamino; un benzoylamino; un (C1-C4)alcoxycarbonyle; un (C3-
C7) cycloalkyloxycarbonyle; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3C7)cycloalkyle; un (pyrrolidin-1-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1- C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy; un pyridyle; un thiényle; un indolyle; un quinolyle; un benzothiényle; un imidazolyle. - x, R1, R2, Y, Ar1, Ar2, T et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
4. Un composé selon la revendication 3 de formule:
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H R'2
I Ar2-(CH N-CH2-CH2-C-CH2-N-CO--Z' (I'a) Af1 dans laquelle: - x est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1; - R'2 représente un (C1-C7)alkyle; - Y' représente un groupe choisi parmi:
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)alkyle;
Y9) -NR11COR12;
Y11) -(CH2)q-NRl3COORl5; Y12) -(CH2)q-NRl3SO2Rl6; Y13) -(CH2)qNR13CONR17R18g;
Y14) -CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y17) N
S \
R22 S NR23R24
Y18) yo
N 2
Y19) -CO-NR25-NR26R27;
dans lesquels: - q est zéro, un ou deux;
- R4 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un formyle; un (C1-
C7)alkylcarbonyle; - R1l représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R12 représente un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; un hydrogène; R12 peut de plus représenter un (C1-C7)alkyle lorsque R11 représente un (C1-C7)alkyle;
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- ou bien Rll et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m
est trois ou quatre.
- R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R15 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R16 représente un (C1- C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1l-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R19 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un
hydroxy; un (C1-C4)alcoxy; un benzyle; un phényle; un hydrogène; un (C1-
C7)alkyle; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi: l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, la pipérazine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R21 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; - R22 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkyl carbonyle; - R25 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle;
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- Ar'1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; - A' représente une liaison directe ou un groupe -CH2-;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
5. Un composé selon la revendication 3 de formule: o
(CH2)- C
Ar'2-(CH2)X N-CH2-CH2--CH2-N-CH2-Z' (Ib) Yff
Y" A1
dans laquelle: - n et x sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication
1;
- Y" représente un groupe choisi parmi:
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle;
Y9) -NR11COR12;
Yll)-(CH2)q-NR13COOR15; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16; Y13) -(CH2)qNR13CONR17Rl8;
Y14) -CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y17)
N
R22 S NR23R24
Y18)
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Ns S
Y19) -CO-NR25-NR26R27;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
- R4 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un formyle; un (C1-
C7)alkylcarbonyle; - Rl1 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R12 représente un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; - ou bien Rll et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre; - R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R15 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R16 représente un (C1-C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1- C7)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle; - ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R19 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle; - R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle; un (C3- C7)cycloalkylméthyle; un hydroxy; un (C1-C4)alcoxy; un benzyle; un phényle; R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle lorsque n est deux ou trois; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, ou
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la pipérazine; R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la
pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1-
C4)alkyle lorsque n est deux ou trois; - R21 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R22 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle;
- R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkyl carbonyle; - R25 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; - Ar'1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
6. Un composé selon la revendication 3 de formule:
(CH2)- CH2
Ar2%-CH2)X N 2-HCH2--CH2--2-Z (I'c) Y" Ar' dans laquelle: - x et n sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication ; Y' représente un groupe choisi parmi:
Y3) -O-CH2CH2-OR4;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(Cl-C7)alkyle;
Y9) -NR11COR12;
Y11) -(CH2)q-NR13COOR15; Y12) -(CH2)q-NRl3SO2Rl6; Y13) -(CH2)qNR13CONRl7Rl8;
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Y14) -CONR19R20;
Y15) -CH2-COOR21;
Y17) N
R22 S NR23R24
Y18) ro Ns,,
Y19) -CO-NR25-NR26R27;
dans lesquels: - q est zéro, un ou deux;
- R4 représente un hydrogène; un (C1-C7)alkyle; un formyle; un (C1-
C7)alkylcarbonyle; - Rl1 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R12 représente un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle; un benzyle; un vinyle; un pyridyle; un furyle; un thiényle; un pyrrolyle; un imidazolyle; - ou bien R1l et R12 ensemble représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m est trois ou quatre; - R13 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R15 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R16 représente un (C1-C7)alkyle; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un (C1- C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- R17 et R18 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R18 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle;
2738245
- ou bien R17 et R18 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C1-C4)alkyle; - R19 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R20 représente un (C3-C7)cycloalkyle; un (C3-C7)cycloalkylméthyle; un hydroxy; un (C1-C4)alcoxy; un benzyle; un phényle; R20 peut de plus représenter un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle lorsque n est deux ou trois; - ou bien R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine; R19 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent de plus constituer un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la
pipéridine, la morpholine ou la pipérazine substituée en position 4 par un (C1-
C4)alkyle lorsque n est deux ou trois; - R21 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R22 représente un hydrogène ou un (C1- C7)alkyle;
- R23 et R24 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; R24 peut de plus représenter un formyle ou un (C1-C7)alkyl carbonyle; - R25 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R26 et R27 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle; - Ar1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
7. Procédé d'obtention d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe - CH2)n-CQ- dans lequel Q représente un atome d'oxygène et n est un, deux ou trois, et de ses sels, caractérisé ence que: 1) on traite un composé de formule:
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(CHD)-C
E-O-CH2-CH2-C-CH2-NH (Il) Ar1 dans laquelle n et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, avec un dérivé halogéné de formule: Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule: O
(CHD-C
E-O-CH2-CH2-C-CH2-N-CH2-A-Z (IV)
Ar1 2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule: O (CH)-c C HO-CH2-CH2-C -CH2-N-CHc-A-Z (V) Ar1 3) on traite l'alcool (V) avec un composé de formule: G-S02-Cl (VI) dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule: O
(CHD -C
G-S0 2--CH2-CH2-C-CH2-N-CH2A-Z (VII)
Ar1
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4) on fait réagir le composé (VII) avec une pipéridine de formule: Ar2(CH2) /NH (VIII) Yct dans laquelle x et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (1) dans la revendication 1 et Ya représente soit Y tel que défini pour (I) dans la revendication 1, soit un précurseur de Y, étant entendu que lorsque Ya contient un groupe hydroxyle ou un groupe aminé, ces groupes peuvent être protégés; ) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de Ya en Y, on transforme éventuellement le
produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
8. Procédé d'obtention d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 et R2 ensemble constitue un groupe - (CH2)n-CQ- dans lequel Q représente deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois,et de ses sels ou d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente l'hydrogène, et de ses sels, caractérisé en ce que: 1) on traite un composé de formule:
R'1 R'2
l l
E-O-CH2-CH2-C-CH2-NH (IX)
Ar1 dans laquelle Ar1 est tel que défini pour un composé de formule (1) dans la revendication 1, R'1 représente l'hydrogène et R'2 représente un hydrogène ou un
(C1-C7)alkyle ou bien R'1 et R'2 ensemble constitue un groupe -(CH2)n-CQ-
dans lequel Q représente deux atomes d'hydrogène et n est un, deux ou trois, et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, - soit avec un dérivé halogéné de formule: Hal- CH2-A-Z (II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, lorsque R1 représente l'hydrogène et R2 représente l'hydrogène ou un (C1-C7)alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (Ia) o T est -CH2-; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule: HO-CO-A-Z (Illa)
93 2738245
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) o T est -CO-; - soit avec un chloroformiate de formule: CI-COO-A-Z (IIIb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) o T est -COO-; - soit avec un isocyanate de formule: O = C = N-A-Z (IIc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) o T est un groupe -CO-NR28- dans lequel R28 représente l'hydrogène; - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule: R'28 !5 C-CO-C-N-A-Z (IIId)
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'28 représente un (C1-
C4)alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) o T est CONR28-
dans lequel R28,g est un (C1-C4)alkyle; pour obtenir un composé de formule: R'l1 R'
I I
E-O-CH2-CH2C-C-H2-N-T-A-Z (X)
Ar1 2) éventuellement lorsque R'2 représente l'hydrogène, et à la condition que T soit différent de -CO-NH- ou que -T-A- soit différent de -CO-(CH2)t-, on effectue une réaction d'alkylation pour obtenir un composé de formule (X) dans laquelle R'2 représente un (C1- C7)alkyle; 3) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur du composé obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:
R'1 R'2
HO-CH2-CH2-C-CH2-N-T-A-Z (XI)
Arl 4) on traite l'alcool (XI) avec un composé de formule:
94 2738245
G-S02-CI (VI)
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:
R'1 R'2
l l
G-SO2-O-CH2-CH2-C-CH2-N-T-A-Z (XII)
Ar1 ) on fait réagir le composé (XII) avec une pipéridine de formule (VIII) telle que définie dans la revendication 7; 6) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de Yct en Y, on transforme éventuellement le
produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
9. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé selon
l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptable.
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