JPS61200970A

JPS61200970A - 新規なアミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPS61200970A
Application number: JP60041614A
Authority: JP
Inventors: Kinji Iizuka; 飯塚　欣二; Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Tetsuhiro Kubota; 哲弘久保田; Kenji Akaha; 赤羽　健司; Hideaki Umeyama; 秀明梅山; Yoshiaki Kiso; 木曾　良明
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-03-01
Filing date: 1985-03-01
Publication date: 1986-09-05
Also published as: JPH0560466B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１）発明の目的〔産業上の利用分野〕本発明の目的は医薬品として有用な一般式〔式中のＨｉ
ｓはＬ−ヒスチジル基であり、ｍは１〜３の整数であり
、ｎは１または２であり、Ｘは水酸基または式−Ｙ−Ｒ
（式中のＹは−０−または−Ｎｌ（−であり、！鎮状ま
たは枝分かれ状のアルキル基またはアラルキル基である
）で表される基である〕で表される新規なアミノ酸誘導
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩を提供
することである。さらに詳しくいえば、ヒトレニン（ｈ
ｕｍａｎｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、経口投与可能な
高血圧症の治療剤として有用な前記一般式で表される新
規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る酸付加塩を提供することである。

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
である。このものは血漿のα２グロブリン分画中にある
レニン基質と反応し、アンジオテンシンＩ　（ａｎｇｉ
ｏｔｅｎｓｉｎ　Ｉ）を生成させる。生成したアンジオ
テンシンＩはアンジオテンシン変換酵素により７７ジオ
テンシンｆｌ　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　［（）　　
に変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮作用
を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウムや水の
代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄｏ−ｓｔｅｒｏ
ｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子である。

このような、レニンとレニン基質との反応を阻害し、ア
ンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新しい作用
機作による高血圧治療剤として注目されており、その開
発が強く要望されている。

今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６１
号、同昭５９−１５５３４５号、同昭５９−２２７８５
１号、ヨーロッパ特許公開公報７０７０２９号、同７７
０２８号、同８１７８３号）これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公報昭５９
−１５５３４５号には一般式％式％（式中のＡは水素原子、フェニル基、１０．１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、　ｄ　）シクロへブテニル
基などであり、Ｂは一〇−１−［：１（＝Ｃ）Ｉ−１−
ＣＨ，−などで示される結合のいずれかであり、ｐおよ
びｑは同じでも異なっていてもよくそれぞれ０または１
〜３の整数であり、Ｄは水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル基、フェニルアルキル基など
であり、Ｅはフェニル基、シクロヘキシル基、イソプロ
ピル基などであり、’　ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であ
り、Ｆはアミノ酸残基、例えば　Ｌ−ロイ゛シル基、Ｌ
−インロイシル基、Ｌ−口イシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル基、Ｌ−フェニルアラニル−し−フェニルアラニル基
、Ｌ−アラニル−し−フェニルアラニル基などであり、
Ｇはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例えばアミノ基、アルキ
ルアミノ基、アリルアルキルアミノ基、アルコキシ基な
どである）で表されるペプチド誘導体を開示している。

また、日本特許公開公報昭５９−２２７８５１号には、
一般式（式中のＲ’ＣＤ−はＮ−置換アミノ酸のアシル基、例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、α−ナフトキシアセチル基、フェニルブチリル
基、３−（３−二トロー２−ピリジンスルフェニル）チ
オプロピオニル基、９−フルオレニルメチロキシカルボ
ニル基などでアミノ基が置換されたアミノ酸、例えばＬ
−フェニルアラニル基、シートリプトフィル基、し−チ
ロシル基、し−システイニル基、３−　（１−ナフチル
）−シーアラニル基、シーフェニルグリシル基、１−ア
ミノ−４−フェニルブチリル基、１、２．３．４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン−３−Ｌ−カプト基、または
ホルミフレ基であり　Ｒ２は水素原子、アルキル基、置
換基として水酸基、メルカプト基、アミ７基、カルバモ
イル基、ホルミル基、アリール基または異項環基を有し
ている置換アルキル基を示す）で表されるペプチド誘導
体を開示している。

〔発明が解決しようとする問題〕

前記の特許出願等に開示されている化合物群はほとんど
ポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ、体内の蛋
白分解酵素、例えば、キモ）ＩＪプシン（ｃｈｙｍｏｔ
ｒｙｐｓｉｎ）で分解され、経口投与においてはその薬
理効果を発揮することが期待できない。

前記一般式（ＩＩ）で表されるペプチド誘導体はトリま
たはテトラペプチド誘導体であり、他のポリペプチド誘
導体に比べ製造が比較的容易ではあるが、この化合物も
前記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体
と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によって
その薬効を発揮することが期待し難い。

また、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物は他のペプチ
ド誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この化合物も前
記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体と
同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によってそ
の薬効を発揮することが期待し難い。

本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が比較的簡易
に製造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し
、かつ低毒性で経口投与が可能なものであり、前述の問
題点を解決しろるものであることを見出した。

（２）発明の構成〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レニ
ン基質系で強いレニン活性阻害作用を示し、さらにキモ
トリプシン、ペプシンのような蛋白分解酵素に安定であ
る。また、このものはサルにおいて経口または静脈内注
入で明らかな降圧効果を発揮する。

このことは本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経口
投与可能な高血圧症治療剤として有用であることを示し
ている。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体で
Ｘが式−Ｙ−Ｒ（式中のＹおよびＲは前記と同じ意味を
持つ）で表される基である化合物は、式持つ）で表される化合物と、一般式（式中のｎ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を持ち、ａは
１または２である）で表される化合物とを反応させるこ
とにより製造することができる。

この反応で出発原料として用いられる前記一般式（１’
Ｖ）で表される化合物は、一般式（式中のｍは前記と同
じ意味を持つ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘
導体とＬ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、一般式表される化合物を得、次いでこれをメタノール溶液中で
ヒドラジン１水和物と反応させることにより製造するこ
とができる。

前記一般式（Ｖｆ）で表されるカルボン酸は下記の方法
またはその類似方法によって製造すること、　　ができ
る。すなわち、１−ナツトアルデヒドとコハク酸ジエチ
ルとを反応させて、式で表される化合物を得、これを水酸化す）　＋７ウムで
加水分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸で閉環さ
せて、式で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式（ＩＸ）
の無水コハク酸誘導体にフェニルアルキルアミンを反応
させて、式（式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物
を得、これをパラジウム炭素の存在下に水添することに
より製造することができる。

上記製造方法でもう一方の出発原料としてもちいられる
一般式（Ｖ）の化合物は文献記載の方法またはその類似
方法により製造することができる。

例えば一般式（Ｖ）の化合物でｎが１である化合物はメ
チルトリフェニルホスホニウムプロミドをテトラヒドロ
フラン中ブチルリチウムで処理してトリフェニルホスフ
ィンメチレンを製し、これにＮ−カルボベンゾキシロイ
シナールを反応させて、式で表される化合物を得、次いでこれを３−クロロ過安息
香酸と反応させて、式で表されるエポキシ体を得る。

これにアルミナまたはシリカゲルの存在下、一般式％式％）（式中のＲおよびＹは前記と同じ意味を持つ）で表され
るアルコールまたはアルキルアミン類を反応させ、次い
でパラジウム炭素の存在下水添することにより製造する
ことができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物でＸが水酸基で
ある化合物は、一般式（式中のｎ゛は０または１であり、ｍおよびＨｌｓは前
記と同じ意味を持つ）で表される化合物を水素化ホウ素
ナトリウム等をもちいて還元することにより製造するこ
とができる。

この一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は前記一般式（
ＩＶ）で表される化合物と、一般式！（式中のｎ゛は前記と同じ意味をもち、ｌ（Ｘは塩酸ま
たはｐ−）ルエンスルホン酸を示す）で表される化合物
とを反応させることにより製造することかできる。

上記の製造方法で出発原料として用いられる一般式（Ｘ
Ｖ）の化合物は、文献記載の方法またはその類似方法に
より製造することができる。例えば、一般式（ＸＶ）の
化合物でｎｏが０である化合物は、ヂ　ジャーナル　オ
ブ　オルガニック　ケミ　　ス　　ト　　リ　　−　　
（Ｊ、　　　　Ｏｒｇ、　　　　Ｃｈｅｍ、　　　　）
　　　４５　　巻　、　　２２８８　〜２２９０ページ
（１９８０年）　に記載された方法と同様な方法により
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸を
得、これを常法によりエステル化することにより製造さ
れる。また、一般式（ＸＶ）の化合物でｎｏが１である
化合物はスタチンまたはト（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）スタチンを常法によりエステル化することに
より製造される。

本発明の前記式（ｒＶ）で表される化合物と一般式（Ｖ
）または一般式（ＸＶ）で表される化合物との反応は常
法に従って行うことができる。本反応を好適に実施する
には式（ｒＶ）で表される化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに懸濁し、これに３〜５倍モルの塩化水素を
加え、この溶液に一般式（Ｉ’／）で表される化合物に
対して、１〜３モル量の亜硝酸イソアミルを加え５〜３
０分間−２０〜−５℃で反応させる。この反応液にトリ
エチルアミンを加え、ｐＨ８〜９にし、この溶液を式（
ｒＶ）で表される化合物に対して等モル量の的記一般式
（Ｖ）または一般式（ＸＶ）の化合物およびトリエチル
アミンのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に冷却下、
好ましくは一２０〜Ｄ℃で加え、次いで５〜２０時間０
℃ないし室温で反応させ、反応物を常法に従い処理し、
目的物を得ることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体には４
個の不斉炭素があり、個々の不斉炭素における置換基の
立体配置により種々の異性体が存在する。これらの不斉
炭素にあける置換基の立体配置は一般式（Ｉ）で表され
る化合物のもつレニン阻害活性に対し大きく影響を与え
る。

本発明においては、一般式（Ｖ）または一般式（ＸＶ）
で表される化合物のアミノ基が置換されている炭素原子
の立体配置はＳ配置であることが好ましいが、水醗基が
置換されている炭素原子の立体配置は活性に与える影響
が比較的小さく、Ｓ配置、Ｒ配置のいずれでもまたその
混合物でもよい。

一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の立体構造は本発
明の一般式（Ｉ）で表される化合物のもつレニン阻害活
性に大きく影響を与え、アシル部分が（＋）体のカルボ
ン酸で形成される化合物はアシル部分が（−）体のカル
ボン酸で形成される化合物に比べきわめて高い活性を示
す。

このような光学活性化合物の製造に用いられる光学活性
出発原料は常法により光学分割するか、または光学活性
な化合物を用いることにより製造される。

例えば前記一般式（Ｖ）または一般式（ＸＶ）で表され
る化合物でアミノ基が置換されている炭素原子の立体配
置がＳ配置である化合物はＬ−ロイシンまたはスタチン
を用いることにより製造される。また、前記一般式（Ｖ
Ｉ）で表されるカルボン酸の光学活性体は光学活性アミ
ン例えば（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いるこ
とにより（＋）体のカルボン酸を分離精製することがで
き、（−）−α−メチルベンジルアミンを用いることに
より　（−）体のカルボン酸を分離精製することができ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のアシル部
分が（＋）体のカルボン酸で形成される化合物は、カル
ボン酸（ＶＩ）とし−ヒスチジンメチルエステル２塩酸
塩とを反応させて得られる前記一般式（■）で表される
化合物のジアステレオマー混合物を再結晶あるいはカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製してアシル部分が（＋
）体のカルボン酸で形成される化合物（■）を辱、これ
を用いることによって！！造することもできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
宥し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状態のサルの血圧を明らかに下降させる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
その薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬品
組成物とすることができる。そのような医薬品組成物と
して例えば、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、注射剤をあげ
ることができる。

前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および薬理
学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を
存し、ヒトレニン−羊レニン基質系での５０％阻害活性
値（ＩＣｓ。）は５．９Ｘ１０−＠〜１．５Ｘ１０−’
モル濃度であり、かつ低毒性である。

この一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体またはその
薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬品組成物
を治療に用いる場合、その投与量は疾病の程度、患者の
性、年齢、体重等により調整されるが、経口投与では概
ね成人１日当り５■〜５０００ＩＩ１ｇ、非経ロ投与で
は１日当り１■〜１０００■の範囲内で投与することが
できる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲ／ｌ／　（ｐｒｅ
ｃｏａｔｅｄ　ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｔ）
６０Ｆ２１４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社
のキーゼル・ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　（２
３０−４００メツシ：、）を用いて行った。また薄層ク
ロマトグラフィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノー
ル／水＝８／３／１の混合液の下層およびクロロホルム
／メタノール＝５／１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ値
（Ｒｆ、およびＲｆ　２）を算出した。

参考例　１コハク酸エチル１７．４０　ｇと１−ナツトアルデヒド
１５．６２ｇを無水エタノール１００−に溶解し、水冷
下に５０％水素化す）　１７ウム（油性＞６．００ｇを
加えたのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去
し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去した
のち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状
の３−エトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）−３
−ブテン酸２３．６０ｇを得る。

このブテン酸２３．５０ｇに１規定水酸化ナトリウム水
溶液２００−とエタノール１７Ｏｒ！ｉｉを加え、５０
℃で１．５時間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に水を加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水
層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エー
テル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色結晶の２−
（１−ナフチルメチレン）コハク酸１５ＪＯｇを得る。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸１５．２０ｇに
無水酢酸２６０ｄを加え、１時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン１００　ｒｎｌ
を加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の２−（１−ナ
フチルメチレン）無水コハク酸６．８０ｇを得る。

この無水コハク酸３．００ｇとフェネチルアミン１．５
２ｇを乾燥塩化メチレン６０ｍｍ！に溶解し、室温で２
時間攪拌する。析出結晶をろ取し、無色結晶の２−（１
−ナフチルメチレン）−３−（フェネチルカルバモイル
）プロピオン酸４．０２ｇを得る。

融　点：１８３〜１８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖ　Ｃ口　　１６７０．　１６
４０　　　ａｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−０Ｍ３口）　　δ：
　　２．６９（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．１１（ｚ）。

３．１５（ｓ、　　２Ｈ）、　　３．２６（ｔ、　　２
Ｎ。

Ｊ＝７．ＩＩ（ｚ）、　　７．１〜８．０ｍ。

１３Ｈ）、　　８．２０（Ｌ　　ＩＨ）２−（１−ナフ
チルメチレン’）−３−（フェネチルカルバモイル）プ
ロピオン酸４．００ｇを酢酸１２０　ｍ７！に溶解し、
１０％パラジウム炭素２．０ｇを加えて常圧で水添する
。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサ
ンを加え、析出結晶をろ取し、無色結晶の（±）−２−
（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイ
ル）プロピオン酸３．４０ｇを得る。

融　点＝１３１〜ｘｊｓ℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　ｖｃｏ　　１７２０．　１６４
０　　ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ｃ！、−ＤＭＳＯ）　　δ：
２．１５〜２．５５（ω、　　２Ｈ）、　　２．６８（
ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　３．０　〜３．
５（ｍ、　　５Ｈ）、　　７．１　〜ｇ、２（ｌｔＩ。

参考例　２（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸１．０ｇをメタノール２
０ｏ！！に溶解し、（＋）−α−メチルベンジルアミン
３３５　Ｉｌｇのメタノールｌロー溶液を加え減圧下に
溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルより３回再結晶し
て３３０■の白色結晶を得る。このものに水、１規定塩
酸および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、さ
らに０．１規定塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール＝１０／１）で精製して
、白色粉末状の（＋）　−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオン酸２２０
　■を得る。

融　　点　＝　　１４６〜１５０ｔＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｙｃｏ　　１７０５．　１６３５
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：２．２５〜
２．５５（ｍ、　２）り、　　２．７４（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．１２（ｃｌｄ、　　１
）１゜Ｊ＝９．９．　１３．７Ｈ２）、　　３．２０〜
３．６０（ｍ、　　３Ｈ）　、　　３．７３　（ｄｄ、
　　１Ｎ、　　Ｊ＝５．０．　１３．７Ｈｚ）、　　５
．４５〜５．６０（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．００〜８
．１５（ｍ。

１２Ｈ）（−）−α−メチルベンジルアミンを用いる他は上記と
同様に処理して（−）　−２−＜１−ナフチルメチル）
二３−（フェネチルカルバモイル）プロピオン酸ヲ得、
る。

融　　点：　　１４７〜１５１ｔＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃｏ　　１７０５．１６３５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ：　　２．３０
〜２．５０（ｒｎ、　　２Ｈ）、　　２．７５（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．１ｆｌｚ）、　　３．１１（ｄｄ、　　
ＬＨ。

Ｊ＝１０．５．　１３．８）１２）、　　３．２０　〜
３．６０（ｎ＋、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝５．０．　１４．３Ｈ２）、　　５．４０〜５．６
０（１ｆ１．　　ＩＨ）、　　７．０５　〜３．１５（
Ｉｌｎ。

１２Ｈ）参考例　３ラジド（±）−２−（１−ナフチルメチル”）−３−（フェネ
チルカルバモイル）プロピオン酸３．ＯＯｇとＬ−ヒス
チジンメチルエステル２塩酸塩２．０１８をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２４＠１に懸濁し、水冷攪拌下にジ
フェニルリン酸アジド２．１６−とトリエチルアミン３
．８１ｍｊを加え、そのまま１６時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて、酢酸エチルで抽出後、水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物にエーテルを加え、析出結晶をろ取し、白色粉末状の
Ｎ−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−＜７
エネチルカルパモイル）プロピオニル〕−し一ヒスチジ
ンメチルエステル４．０８ｇ１！る。

このエステル４．００ｇをメタノール２５−に溶解し、
ヒドラジン１永和物２．７５ｇを加え、室温で４時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエーテルで洗
浄後、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−
（（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネ
チルカルバモイル）プロピオニル）　−Ｌ−ヒスチジン
ヒドラジド３．９０ｇを得る。このヒドラジド２．２０
ｇをメタノール５−に４０℃で加熱溶解し、不溶物をろ
去する。この溶液を一夜室温で放置後、析出結晶をろ取
し、白色粉末状のＮ−（（＋）−２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル
）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド０．７０ｇを得る。

〔α）＋２０．６°　（メタノール　ｃ＝０．１９　）
Ｄ融　　点　＝　　２１４〜２１８℃ Ｒｆ、：　　　０．５３閘Ｓ　：　　旧（”　　、５１３一方、ろ液にエーテル２００　ｒｎｌを加え、−夜装置
し、析出結晶をろ去する。ろ液を、減圧下に濃縮し、残
留物にエーテルを加え、析出結晶をろ取する。塩化メチ
レン／メタノール＝１０／ｌで再結晶し、白色粉末状の
Ｎ−（（−）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フ
ェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンヒドラジド１．１０ｇを得る。

〔α）−４７，０°　（メタノール　Ｃ・０．２０　）
融　　点　：　　１４５〜１４８℃ ｇｒ、　：　　ｏ、５４ＭＳ　　：　　ＭＨ”、　５１３なお、上記で得たヒドラジドは、光学分割した（＋）お
よび（−）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フ
ェネチルカルバモイル）プロピオン酸から誘導したヒド
ラジドと物性（ＮＭＲ，ＩＲ，ＭＳ、　　旋光度）が一
致した。

参考例　４＜２ｉＳ、　３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸トカルボベンゾキシーし一ロイシナール２．８１ｇに亜
硫酸水素す）　ＩＪウム３．４３ｇの水２０ｄ溶液を加
え、水冷下に１４時間攪拌する。この反応液にシアン化
カリウム１．４１ｇの水５０ｍＮ溶液と酢酸エチル２０
０　ｍｊを加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の３−カルボベン
ゾキシアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンニ
トリル２．５４ｇを得る。

このニトリル５００　■にジオキサン２０−と濃塩酸２
０ｄの混液を加え、１２時間加熱還流する。減圧下に溶
媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）により精製し、無
色結晶の（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルへ牛サン酸２５４　■＜２Ｒ：２Ｓの
比が約７：３の混合物〉を得る。

融　　点　＝　　１３７〜１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１５７０　ｃｏ−’Ｎ
ＭＲ（Ｄ、０）　　δ：０．８〜１．（）（ｍ、　６Ｈ
）、　１．２〜１．４（ｍ。

２Ｈ）、　１．５５〜１．８（ｍ、　１）１）、　３．
０〜３．４（ｍ、　ＩＨ）、　３．８９（ｄ、　０．７
ｔｌ、　Ｊ＝３．３）１ｚ）、　４．００（ｄ、　０．
３Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）ＭＳ　　：　　ＭＨ”、　１６
２参考例　５メチルトリフェニルホスホニウムプロミド１２　ｇを乾
燥テトラヒドロフランｔｏｏ　ｒＢｌに溶解し、水冷下
ニアルゴン気流中でｎ−ブチルリチウム（１，６％　ル
ヘキサン溶液Ｈ９，５−を滴下したのち、室温で１時間
攪拌する。反応液を５℃以下に冷却し、Ｎ−カルボベン
ゾキシ−し−ロイシナール７．５ｇの乾燥テトラヒドロ
フラン２０ｍｆｆ１溶液を滴下したのち、室温で１時間
反応させる。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）
で精製し、無色粘性油状の（３Ｓ）−３−カルボベンゾ
キシアミノ−５−メチル−１−ヘキセン１．６ｇを得る
。

ＩＲ（液膜）：　　νｃ０　１６９０　　ＣｆＣｆｆ１
−１Ｎ　（ＣＤＣ１，）　　δ：　０．８５〜０．９５
＜ｍ、　６Ｈ）、　１．３〜１．７５（ｍ、　３Ｈ）、
　４．１５〜４．２５（ｍ、　ＩＨ）、　４．６１（ｓ
、　ＩＨ）、　５．０５〜５．２（ｍ、　２１（）、　
５．１０（ｓ、　２Ｈ）。

５．７４（ｄｄｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝６．０．１０．０
゜１７．０Ｈｚ）、　７．３５（ｓ、　５Ｎ）次いで、
３−クロロ過安息香酸６００■を乾燥クロロホルム３ｒ
ｄに溶解し、水冷下に（３Ｓ）−３−カルボベンゾキシ
アミノ−５−メチル−１−ヘキセン８５０　ｍｇの乾燥
クロロホルム５−溶液を加え、１６時間攪拌する。反応
液に塩化メチレンを加え、チオ硫酸すトリウム水溶液、
５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液および飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／ヘキサン＝１／１
．）で精製し、無色粘性油状の（３Ｓ）−３−カルボベ
ンゾキシアミノ−５−メチル−１，２−エポキシヘキサ
ン４０１　ｍｇを得る。

ＩＲ（液膜）；　νＣロ　１６９５　　ｃｎ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）　　δ：　０．８５〜１．０（ｍ、　　
６Ｈ）、　　１．３５〜１．８（ｎ、　　３Ｈ）、　　
２．５８（ｔ、　　１１（、Ｊ・４、４Ｈｚ）、　　２
．７２（ｔ、　　１）！、　　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　２
．９９（ｓ、　　ＬＨ）、　　３．９５〜４．１（ｍ、
　　ＩＨ）、　　４．４５〜４．５５（ｍ。

１ｔｌ）、　　５．０９（ｓ、　　２）１）、　　７．
３４（ｓ−。

実施例　１（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチル（３３）−３−カルボベンゾキシアミノ−
５−メチル−１，２−エポキシヘキサン１７６　ｍｇを
メタノール１０ｄに溶解し、乾燥中性アルミナ２ｇを加
えて、１６時間加熱還流する。アルミナをろ去したのち
、減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレバラティブシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール／水＝８／３／１の下層）で精製し、無
色粘性油状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−カルボベンゾキシ
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルメチルエ
ーテル９６ｍｇを得る。このエーテル９４ｍｇをメタノ
ール１０ｍＮに溶解し、２規定塩酸０．１６＋ｎＡおよ
び１０％パラジウム炭素１０■を加え常圧で水添する。

触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状の
（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシルメチルエーテル塩酸塩５４■を得る。

一方、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド１３０■を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規
定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１
９−１続いて亜硝酸インアミル０．０５−を加える。ヒ
ドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃
まで下げてトリエチルアミン０．１４ａ！！で中和し、
Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フ
ェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチジ
ンアジド溶液を調整する。別に、（２ＲＳ、　３Ｓ）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルメチ
ルエーテル塩酸塩５２■と、トリエチルアミン０．０５
−の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｉ溶液に水
冷下、先のアジド溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水
で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メ
タノール／水＝８７３／１の下層）で精製し、白色粉末
状の＜２ＲＳ。

３Ｓ）−３−（Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−シー　ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシルメチルエーテル５５ｍｇを得る。

融　　点：　　９１〜９５℃ Ｒｒ、：　　０．６０Ｒｆｉ　：　　０．４０Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　６４２実施例　２（３Ｓ）−３−カルボベンゾキシアミノ−５−メチル−
１，２−エポキシヘキサン１００■と乾燥中性アルミナ
２ｇにイソアミルアルコール２＋ｔ＋ｊ！を加え１００
℃で１６時間さらに１４０℃で９０分間加熱攪拌する。

アルミナをろ去した後、減圧下に濃縮して、無色油状。

の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−カルボベンゾキシアミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルイソアミルエーテル
９７■を得る。このエーテル９５■をメタノール２ｍ１
に溶解し、１規定塩酸０．２７−および１０％パラジウ
ム炭素ｌＯ■を加え常圧で水添する。触媒をろ去後、減
圧下に溶媒を留去して、無色粘性油状の（２Ｒ３゜３Ｓ
）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
イソアミルエーテル塩酸塩６５＋ｇを得る。

一方、Ｎ−［：（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル）　−Ｌ
−ヒスチジンヒドラジド１１５■をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｄに溶かし、−２０℃で５．１規定乾燥塩
化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１６ｍＮ、
続いて亜硝酸イソアミル０．０４−を加えて攪拌する。

ヒドラジドの消失をＶ＆認した後、反応液の温度を一３
０℃まで下げてトリエチルアミン０．１１ｃｄ、で中和
し、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フェネチルカルバモイル）ブロビオニルコーシ−ヒス
チジンアジド溶液を調整する。別に＜２ＲＳ、　３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルイ
ソアミルエーテル６３■とトリエチルアミン０．０３５
　ｍｆｆ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄ溶液に
水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのまま１６時間
攪拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をプレパラテイブシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール／水＝８／３／
ｌの下履）で分離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ
）−３−（Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル）−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キシルイソアミルエーテル５１■を得る。

融　　点：　　７３〜７６℃ Ｒｆ、ＨＯ，６３Ｒｆｔ　：　　０．５７Ｍ５　　：　　Ｍ）Ｉゝ、６９８実施例　３し−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシルベンジルエーテル（３Ｓ）−３−カルボベンゾキシアミノ−５−メチル−
１，２−エポキシベキサン１００　■と乾燥シリカゲル
２ｇにベンジルアルコール２　ｒａｅｌＯえ１００℃で
１６時間加熱攪拌する。シリカゲルをろ去した後、減圧
下に濃縮して、無色油状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−カル
ボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキ
シルベンジルエーテル１０５■ヲ得る。このエーテル８
６■をメタノール１０ｍ１に溶解し、２規定塩酸０．１
４−および５％パラジウム炭素１７■を加え常圧で水添
する。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を
プレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の
下層）で分離精製し、無色粘性油状の（２Ｒ３，３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシルベ
ンジルエーテル塩酸塩１７■を得る。

一方、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル’）　
−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジンヒドラジド３１■をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドｌａｉ！に溶かし、−２０ｔで５．１規定乾燥
塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０４４　
ｇａｇ、続いて亜硝酸イソアミル０．０１１１！Ｌｉ２
を加えて攪拌する。ヒドラジドの消失を確認した後、反
応液の温度を一３０℃まで下げてトリエチルアミン０．
０３１　ｍｆｆ１で中和し、Ｎ−（（＋）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル）プ
ロピオニル）　−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する
。別に（２ＲＳ、　３３）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルへキシルベンジルエーテル塩酸塩１６■
とトリエチルアミン０．０１１　ｆｎｌのＮ、　Ｎ−ジ
メチルボルムアミド１ｄ溶液に水冷下、先のアジド冷溶
液を滴下し、そのまま１６時間攪拌する。

反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパ
ラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
：クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の下層）
で分離精製し、白色粉末状の（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−
（Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
フェネチルカルバモイル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシルベ
ンジルエーテル１８ｍｇヲＩる。

融　　点　＝　　７６〜７９℃ Ｒｃ、　：　　０．６１Ｒｆｌ：　　０．５５Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　　７１８実施例　４（３Ｓ）−３−カルボベンゾキシアミノ−５−メチル−
１，２−エポキシヘキサン５０■と乾燥中性アルミナ０
．５ｇにイソアミルアミンｌｄを加え室温で１６時間さ
らに７０℃で９０分間攪拌する。アルミナをろ去したの
ち、減圧下に濃縮して、無色油状の（２ＲＳ。

３Ｓ）−Ｎ−インアミル−３−カルボベンゾキシアミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミン７１■を
得る。このアミン７０ｍｇをメタノール２ｄに溶解し、
２規定塩酸０．２ａｇおよび１０％パラジウム炭素７ｍ
ｇを加え常圧で水添する。触媒をろ去後、減圧下に溶媒
を留去して、無色粘性油状の（２Ｒ３，３Ｓ）−Ｎ−イ
ンアミル−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キシルアミン２塩酸塩４２ｍｇを得る。

一方、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド６４ｍｇをＮ、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２＠１に溶かし、−２０℃で５．１規定乾燥塩
化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０９　ｎｆ
　、続いて亜硝酸イソアミル０．０２２−を加えて攪拌
する。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を
一３０℃まで下げてトリエチルアミン０．０６３　ａｔ
！で中和し、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル
）−３ベフエネチル力ルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジンアジド溶液を調整する。別に＜２Ｒ３，３
Ｓ）−Ｎ−イソアミル−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシルアミン２塩酸塩４０■とトリエチル
アミン０，０６３　ｍｆｆ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２−溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、
そのまま１６時間攪拌する。反応液に５％炭酸水素す）
　＋７ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタ
ノール／水＝８／３／１の下層）で分離精製し、白色粉
末状の（２ＲＳ、　３Ｓ）−トイソアミル−３＝（Ｎ−
（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネ
チルカルバモイル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミン８
　■を得る。

融　点＝９２〜９７℃ Ｒｆｌ：　　０．１０Ｒｆｌ　：　　０．０４Ｍ５　　：　　ＭＨ”、６９７実施例　５（２Ｒ３，３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（Ｎ−［（＋）
−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカル
バモイル）プロピオニルツーシー　ヒスチジル）アミノ
−２−ヒドロ（３Ｓ）−３−カルボベンゾキシアミノ−
５−メチル−１，２−エポキシヘキサン１００■をジエ
チルエーテル１０−に溶解し、乾燥シリカゲル２ｇおよ
びベンジルアミン０．１−を加え、室温で１６時間攪拌
し、さらに２時間加熱還流する。シリカゲルをろ去した
のち、減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレバラティプ
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開）溶媒：クロ
ロホルム／メタノール／水＝８／３／１の下履）で精製
し、無色粘性油状の（３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−カル
ボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シルアミン５６ｍｇを障る。このアミン５４■をメタノ
ール１０−に溶解し、２規定塩酸０．２−および１０％
パラジウム炭素１０■を加え常圧で水添する。触媒をろ
去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（３Ｓ）−
Ｎ−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシルアミン２塩酸塩４３Ｉｌ１ｇを得る。

一方、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（）ェネチル力ルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド６６■を乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規
定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０
８　ｄ　。

続いて亜硝酸イソアミル０．０２１Ｌ１！を苅える。ヒ
ドラジドの消失を確認したのち、反応液の温度を一３０
℃まで下げてトリエチルアミン０．０６　ｄで中和し、
Ｎ−［：（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチ
ジンアジド溶液を調整する。別に（３Ｓ）−Ｎ−ベンジ
ル−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
アミン２塩酸塩４０■と、トリエチルアミン０．０１８
　ｄの乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルポルアミド２ｄ溶液に水
冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩
水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝１５／１）で精製し、白色粉末状のＣ２Ｒ５
，３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（Ｎ−（（＋）−２−（
１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル
）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシルアミン３３■を得る。

融　　点＝　　１０８〜１１３℃ Ｒｆ、　：　　０．４４Ｒｆｚ　：　　０．１４Ｍ５　　：　　Ｍ）Ｉ”、　　７１７実施例　６（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸１１０　■をメタノール１０ｏｆに
溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み一夜攪拌
する。

反応液を減圧下に濃縮乾固し、白色粉末状の（２ＲＳ。

３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸メチル塩酸塩１５０ｍｇを得る。ＣＩＲ（にＳｒ
）：　　シｃ０１７４０　　Ｃ１１１−’）一方、Ｎ−［（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル）　−Ｌ−
ヒスチジンヒドラジド１５４■をＮ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４−に溶かし、−２０℃で、５．１規定乾燥
塩化水素／Ｎ、トジメチルホルムアミド０．１！ｌ１ｇ
ｊ！、続いて亜硝酸イソアミル０．０５ｍｆｆ１を加え
て攪拌する。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の
温度を一３０℃まで下げてトリエチルアミン０．１４ｒ
ｎｌで中和し、ト（（＋）−２−（１−ナフチルメチル
）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−
Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。別に（２Ｒ３，
３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸メチル塩酸塩６４■とトリエチルアミン０．０９
　ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄ溶液に水冷
下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのまま１６時間攪拌
する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルフラッシニ力ラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精
製し、白色粉末状の（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−ｃＮ−（
（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオニル〕−し一ヒスチジル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル１
２０　■を得る。

融　　点二　　８２〜８７℃ Ｒｆ、　：　　０．５８Ｍ５　８　　ＭＨ”、６５６次いで、上記のメチルエステル３７＋ｇをエタノール８
−と水２ｄの混液に溶解し、水冷下に水素化ホウ素ナト
リウム２２■を加え、室温にもどし１６時間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え５％
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（（＋）
−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノール２５ｍｇを得
る。

蝕　点：１０１〜１０７℃ Ｒｒ、　：　　０．４４Ｒｆｇ　：　　０．１５Ｍ５　　：　　Ｍ）ｌ”、５３５実施例　７Ｎ−（ｔｅｒｔ−７’チルオキシカルボニル）スタチン
（市販）１００　■を乾燥メタノール２０ｄに溶解し、
水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込んだ後、室温にもど
し一夜反応させる。減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油
状のスタチンメチルエステル塩酸塩８１■を得る。（Ｉ
Ｒ（液膜）：　　ｙＣロ　１７２５　　ｃｅ−’　）一
方、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フェネチルカルバモイル）フロピオニル）　−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド１８０■を乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．
ＩＭｔ定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．２４−１続いて亜硝酸イソアミル０．０６ａ！！を
加える。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度
を一３０℃まで下げてト、リエチルアミン０．１６ｎｊ
！で中和し、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル
）−３−（フェネチルカルバモイル）フロピオニル〕−
し一ヒスチジンアジド溶液を調整する。別にスタチンメ
チルエステル塩酸塩８０■とトリエチルアミン０．０６
−の乾８Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄ溶液に水
冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩
水で洗、たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝１５／１）で精製し、白色粉末状のＮ−〔（
リ−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカ
ルバモイル）フロピオーニル）　−Ｌ−ヒスチジル−ス
タチンメチルエステル３５Ｉ１ｇを得る。

融　　点＝　　９０〜９４℃ Ｒｆ、　　：　　　０．６７Ｒｆｇ　　：　　　０．６５Ｍ５　　：　　　ＭＨ”、６７０次いで、このスタチンメチルエステル２５ｇをエタノー
ル８−と水１ｍｊ！の混液に溶解し、水冷下に水素化ホ
ウ素ナトリウム１４■を加え、室温にもどし１６時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを
加え５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、白色粉末状の＜３Ｓ、　４Ｓ）−４−（Ｎ−
（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネ
チルカルバモイル）プロピオニル）　−Ｌ−ヒスチジル
）アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノール７
■を得る。

融　点＝８７〜９２℃ Ｒｒｔ　：　　０．５３Ｒｆｇ　：　　０．２５Ｍ５　　’、　　Ｍｌ”、　６４２実施例　８ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害作用１２５　ＩＩＩＭのピロフォスフェート緩衝液ｃｐｙｒ
ｏｐｈｏｓ−ｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　（ｐＨ７，
４）　２００Ｊｉｉとアンジオテンシン変換酵素阻害剤
として２０ｍＨのし一フェニルアラニルーし一アラニル
ーし一プロリンの水溶液２５４．２００００ｇテンジオ
テンシン！当量／ｄの部分精製羊レニン基質５０ｄ１脱
イオン水１５０〆と本発明の化合物のジメチルスルホキ
シド溶液５０Ａｔｌまはたコントロール群としてジメチ
ルスルホキシド５０４の溶液中に２０〜３０　ｎｇアン
ジオテンシンエ／時間の精製ヒトレニン２５Ｊｌｌを加
え、３７℃の水浴中で１５分間インキニベー）　（ｉｎ
ｃｕｂａｔｅ）　Ｉ、たのち、この反応液を１００℃の
水浴中に５分間入れ、反応を停止する。

冷却後２００　ｄを分取し、レニン添加によって生成さ
れたアンジオテンシン■の量をラジオイムノアラ七イ（
ｒａｄ　ｉｏ　ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）法で定量し、
下式により阻害活性を求めた。

阻害活性（％）＝コントロール　　　本発明の化合物上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓ。）を求め、その結果を以下に示す。

化合物塩　　　　　　　ＩＣｓ。値（モル）化合物塩　
　　　　　　ＩＣ８Ｏ値（モル）〔発明の効果〕本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−
羊レニン基質系でのレニン活性阻宵試験において５０％
阻害活性値（ＩＣ，。）が５．９ＸＩＯ−”〜１．５Ｘ
１０−’モル濃度という強いレニン活性阻害作用を示し
、かつ低毒法である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表
され′るアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩は、蛋白分解酵素、例えばキモトリプシ
ン、ペプシンのような酵素に対し安定であり、経口投与
により高レニン状態のサルの血圧を下降させることがで
きる。

したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は
経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。

特　　許　　出　　願　　人キッセイ薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、ｍは１〜３
の整数であり、ｎは１または２であり、Ｘは水酸基また
は式−Ｙ−Ｒ（式中のＹは−Ｏ−または−ＮＨ−であり
、Ｒは直鎖状または枝分かれ状のアルキル基またはアラ
ルキル基である）で表される基である〕で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加
塩。２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）は（＋）体を示し、Ｃ＾＊はＳ
配置を示し、Ｈｉｓ、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味
を持つ）で表される特許請求の範囲第１項記載のアミノ
酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、Ｘおよびｍ
は前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第
２項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容で
きる酸付加塩。４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、Ｙ、Ｒおよ
びｍは前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範
囲第３項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第４項記載
のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第４項記載
のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第４項記載
のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第４項記載
のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第４項記載
のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３項記載
のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載
のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
加塩。