JPS61148167A

JPS61148167A - 新規なジペプチドアルコ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS61148167A
Application number: JP59271303A
Authority: JP
Inventors: Kinji Iizuka; 飯塚　欣二; Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Tetsuhiro Kubota; 哲弘久保田; Kenji Akaha; 赤羽　健司; Hideaki Umeyama; 秀明梅山; Yoshiaki Kiso; 木曾　良明
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1984-12-22
Publication date: 1986-07-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（１）発明の目的〔産業上の利用分野〕本発明の目的は医薬品として有用な一般式〔式中のＡｒ
はフェニル基または３−インドリル基であり、ｍＪ６よ
びｎは同じでも異なっていてもよくそれぞれ０または１
〜３の整数（ただしｍとｎの総和は１〜４である）であ
り、Ｘは　−ＮＨＣＯ−１−ＣＯ−１−０−、−ＮＨ−
１−ＣＨ２−または−（ＣＨ＝ＣＨ）　ｐ−（ただし、
ｐは１または２である）で示される結合のいずれかであ
り、Ｙは一〇−または−ＣＨＲ’−（ただしＲ２は水素
原子であるかあるいはＲ１と結合して化学結合を形成す
るものである）で示される結合のいずれかであり、Ｒ′
は水素原子であるかあるいはＲ２と結合して化学結合を
形成するものであり、Ｚはベンジル基またはイソブチル
基であり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、・ＣはＬ
−配置を示す〕で表される新規なジペプチド誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩を提供するこ
とである。さらに詳しくいえば、ヒトレニン（ｈｕｍａ
ｎ　ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、経口投与可能な高血
圧症の治療剤として有用な前記一般式で表される新規な
ジペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩を提供することである。

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
である。このものは血漿のα２グロブリン分画中にある
レニン基質と反応し、アンジオテンシンＩ　（ａｎｇｉ
ｏｔｅｎｓｉｎ　■）　を生成させる。生成したアンジ
オテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素によりアンジ
オテンシン■（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ）　　に
変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮作用を
有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウムや水の代
謝に影響するアルドステロン（ａｌｄｏ−ｓｔｅｒｏｎ
ｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子である。

従って、新しい作用機作による高血圧治療剤として、レ
ニンとレニン基質との反応を阻害し、アンジオテンシン
■の生成を抑制する高血圧症治療剤の開発が強く要望さ
れている。

令名にレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公告公報昭５９−１１０６６１
号、同町５９−１５５３４５号、ヨーロッパ特許公開公
報７０７０２９号、同７７０２８号、同８１７８３号、
バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ
　コミュニケーションズ［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａ
ｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）　ｌ１３巻、９２９〜９
３３ページ、１９８４年）。これらの特許出願の中で、
特に日本特許公告公報昭５８−３９１４９号は−　　ｊ
般式（式中のＲ３はメチル基、エチル基、ベンジル基、アダ
マンチル基またはベンジルオキシ基を示し、ＡはＬ−フ
ェニルアラニル基、Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニ
ル基またはＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ
ルアラニル基ヲ示シ、Ｌ−）１ｉｓはＬ−ヒスチジル基
を示し　Ｒ４はイソプロピル基、フェニル基または３−
インドリル基を示し、ＣはＬ−配置を示す）で表される
ペプチド誘導体を開示している。

さらに、バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　
リサーチ　コミュニケーションズは、式（式中のＨｉｓ
およびＣは前記と同じ意味を持つ）で表されるトリペプ
チドアルコール誘導体を開示している。

〔発明が解決しようとする問題〕

上記一般式（ｎ）で表されるペプチド誘導体は強いレニ
ン活性阻害作用を有するが、体内の蛋白分解酵素、例え
ば、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）で分
解され、経口投与においてはその薬理効果を発揮するこ
とが期待できない。

また、前記の特許出願等に開示されている化合物群はほ
とんどポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ前記
日本特許公告公報に開示されている一般式（ＩＩ）のペ
プチド誘導体と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口
投与によってその薬効を発揮させることが期待し難い。

さらに、前記の特許出願等に開示されている化合物群は
いずれもＣ末端アミノ酸のカルボキシル基がホルミル基
に変換されたもので、不安定であり、投与した場合の持
続時間に難点があった。前記のバイオケミカル　アンド
　バイオフィジカルリサーチ　コミュニケーションズに
は、このホルミル基の不安定さを解決する目的でホルミ
ル基をヒドロキシメチル基に変換した式（■′）で表さ
れルトリベプチドアルコール誘導体が開示されているが
、このものはなお体内のキモ）　ＩＪプシン等による分
解をうけやすく、経口投与によってその薬効を充分に発
揮させることが期待し難いものである。

本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が簡易に製
造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し、か
つ低毒性で経口投与が可能なものであり、前述の問題点
を解決しうるちのであることを見出した。

２、　発明の構成〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体およびそれ
らの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レ
ニン基質系で強いレニン活性阻害作用を示し、さらにキ
モトリプシン、ペプシンのような蛋白分解酵素に安定で
ある。また、このものはサル（コモンマーモセット）に
おいて経口または静脈内注入で明らかな降圧効果を発揮
する。

このことは本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるジペプ
チド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加
塩が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経
口投与可能な高血圧症治療剤として有用であることを示
している。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体
は、一般式〔式中のＸ′　は−Ｎ）ＩＣＤ−１−ＣＯ−１−〇−１
＞Ｎ−Ｃ００ＣＨ，Ｐｈ、−Ｃ）１．−または−（ＣＨ
＝ＣＨ）　ｐ−（ただし、ｐは１または２である）で示
される結合のいずれかであり、Ａｒ、Ｙ、ｍ、ｎ、およ
びＲ′は前記と同じ意味を持　１つ）〕で表されるカル
ボン酸の反応性官能的誘導体と、一般式（式中のＺおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表され
る化合物と反応させるかまたは、一般式記と同じ意味を
持つ）で表される化合物と、一般式（式中のＣおよびＺは前記と同じ意味を持つ）で表され
る化合物とを反応させることにより製造することができ
るｇ前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸は公知化合
物または新規化合物で、文献記載の方法またはその類似
方法によって製造することができる。

すなわち、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸のう
ち、Ｘ′　が−ＮＨＣＯ−であるカルボン酸は、一般式
（式中のＡｒおよびｍは前記と同じ意味を、もつ）で表
されるアミン誘導体と、一般式（式中のＢ１はシアノ基またはアルコキシカルボニル基
であり、Ｙ、Ｒ’およびｎは前記と同じ意味を持つ）で
表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体を反応させ、
加水分解することにより製造することができる。また、
Ｘｏ　が−ＮＩＩＣＯ−であり、Ｙが−ＣＨＲ２−（Ｒ
’は前記と同じ意味をもつ）であり、ｎが１であるカル
ボン酸は、特に前記一般式（■）で表されるアミン誘導
体に、式で表される無水コハク酸誘導体を反応させ、次いで必要
により還元することにより製造することができる。　一
般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸のうちＸｏが＞Ｃ
００ＣＨ２Ｐｈであるカルボン酸は、一般式（式中のＡｒは前記と同じ意味をもち、ｍ”は０または
１〜２である）で表されるアルデヒド誘導体と、一般式（式中のＲ２はカルボキシル基、アルコキシカルボニル
基ま・たはシアノ基であり、Ｙ、Ｒ’およびｎは前記と
同じ意味をもつ）で表されるアミン誘導体とを例えば、
シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に反応させ、次
いで塩化カルボベンゾキシと反応させ、必要に応じ加水
分解することにより製造することができる。

一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸のうちＸ。

が−Ｃ０−１−０−、−Ｃ１，−または−（Ｃ１（＝Ｃ
ｔｌ）　ｐ−（式中のｐは前記と同じ意味をもつ）で示
される結合のいずれかであり、Ｙが−Ｃ）ＩＲ２−であ
り　Ｒ１とＲ２とがそれぞれ水素原子であるカルボン酸
は、式で表される化合物に、一般式〔式中のＸ　Ｉ＋は−Ｃ０−１−〇−１−Ｃ１（、−ま
たは−（Ｃ）ｌ＝ＣＨ）　ｐ−（式中のｐは前記と同じ
意味をもつ）で示される結合のいずれかであり、ＡｒＳ
ｍおよびｎは前記と同じ意味を持つ〕で表される化合物
をエタノール中ナトリウムエトキサイドまたは１，２−
ジメトキシエタン中、水素化ナトリウムの存在下に反応
させ、生成物を含水ジメチルスルホキシド中塩化リチウ
ムで処理し、次いで、加水分解することにより製造する
ことができる。

これらの反応により得られる前記一般式（ＩＩＩ）のカ
ルボン酸としては、２−（１−ナフチルメチレン）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオン酸、２−（１
−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル）
プロピオン酸、２−（１−ナフチルメチル）−３−（フ
ェニルカルバモイル）プロピオン酸、３−（ベンジルカ
ルバモイル）−２−（１−ナフチルメチル）フロピオン
酸、３−　（２−（３−インドリル）エチルカルバモイ
ル］−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸、２−
（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−４−ペンテン
酸、２−（１−ナフチルメチル）−７−フェニル−４，
６−へブタジェン酸、２−（１−ナフチルメチル）−４
−フエネトキシ醋酸、２−（１−ナフチルメチル）−５
−フェノキシ吉草酸、２−（１−ナフチルメチル）−５
−フェニル吉草酸、２−（１−ナフチルメチル）−６−
フェニルヘキサン酸、２−（１−ナフトキシ）−６−フ
ェニルヘキサン酸、３−　ＣＮ−カルボベンゾキシ−Ｎ
−（３−フェニルプロピル）アミノ）−２−（１−ナフ
チルメチル）プロピオン酸、５−ベンゾイル−２−（１
−ナフチルメチル）吉草酸などをあげることができる。

これらのカルボン酸には、不斉炭素原子による光学異性
体、二重結合によるシス−トランス異性体が存在するが
、本発明においては光学異性体くＲ体、８体）幾何異性
体（Ｅ体、７体）およびそれらの混合物のいずれをも用
いることができる。

前記一般式（ＩＶ）で表される化合物はカルボニル基を
保護したし一ロイシノールとアミン基を保護したし一ヒ
スチジンとを用い、通常用いられるペプチド合成の方法
に従い反応させることにより製造することができる。

前記一般式（Ｖ）で表される化合物は前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ−
ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中で反応させ、一般式（式中の＾ｒ％　Ｘ’　　、Ｙ　−、ｍ　、　ｎ　、　
Ｒ’およびＣは前記と同じ意味を持つ）で表される化合
物を得たのちこれをメタノール溶液中でヒドラジン１水
和物と反応させることにより製造することができる。

また、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物はＬ−ロイ
シノールから容易に製造することができる。

前記一般式（Ｘ■）で表される化合物は、式で表される
１−ナフトアルデヒドをマロン酸ジエチルと反応させ、
次いでパラジウム炭素の存在下に水添することにより製
造することができる。

前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸と一般式（
ＩＶ）で表される化合物との反応は常法に従って行うこ
とができる。本反応を好適に実施するには一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるカルボン酸を不活性有機溶媒中例えば、
クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等に溶解し、一般式（ＩＩＩ）
で表されるカルボン酸に対して等モルないしやや過剰モ
ル量の１．１′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’
−ジスクシンイミジルカルボナートまたはジフェニルリ
ン酸アジドを加　１え室温または冷却下で０．５〜３時
間反応させたのち、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボ
ン酸に対して等モル量の一般式（ｒＶ）で表される化合
物を加え、０〜５０℃で１〜２０時間反応させる。反応
生成物を常法に従って処理し、必要に応じてベンジルオ
キシカルボニル基を除去し、前記一般式（１）で表され
る化合物を得る。

また、前記一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物との反応は常法に従って行うこと
ができる。すなわち、前記一般式（Ｖ）で表される化合
物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、これに３
〜５倍モルの塩化水素を加え、この溶液に一般式（Ｖ）
で表される化合物ニ対シて、１〜３モル量の亜硝酸イソ
アミルを加え５〜３０分間−２０〜−５℃で反応させる
。この反応液にトリエチルアミンを加え、ｐＨ８〜９に
し、この溶液を一般式（Ｖ）で表される化合物に対して
等モル量の前記一般式（ＶＩ）の化合物のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液に冷却下、好ましくは−２０〜０
℃で加え、次いで５〜２０時間０℃ないし室温で反応さ
せ、反応物を常法に従い処理し、目的物を得ることがで
きる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）レニ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状ａのサル（コモンマーモセット）の血圧を明ら
かに下降させる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬
品組成物とすることができ、そのような医薬品組成物と
しては例えば、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、注射剤をあ
げることができる。

前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体および薬
理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用
を有し、ヒトレニン−羊レニン基質系での５０％阻害活
性（ＩＣ５゜）値は９．１×１０−５〜２．７　　Ｘ　
１０−’モル濃度であり、かつ低毒性である。この一般
式（Ｉ）で表されるジペプチド透導体またはその薬理学
的に許容できる酸付加塩を含有する医薬品組成物を治療
に用いる場合、その投与量は疾病の程度、患者の性、年
齢、体重等により調整されるが、経口投与では概ね成人
１日当り５　ｍｇ〜　５０００ｍｇ、非経口投与では１
日当り１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内で投与することが
できる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。な右、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ　ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ）６０Ｆ
２Ｓ４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキー
ゼル・ゲル（にｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　（２３０−
４００メツシユ）を用いて行った。また薄層クロマトグ
ラフィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノール／水＝
８／３／１の混合液の下層およびクロロホルム／メタノ
ール＝５／１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ値（Ｒｆ＋
ふよびＲｆ２）を算出した。

参考例　１コハク酸エチル８．７１ｇと１−ナフトアルデヒド７．
８１ｇを無水エタノール５０ｒｒｉｌに溶解し、水冷下
に５０％水素化ナトリウム（油性）３．０２ｇを加えた
のち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し残留
物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち、
水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の３−
エトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）−３−ブテ
ン酸１１．８ｇを得る。このブテン酸１１．７５ｇに１
規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｄとエタノール８５
−を加え、５０℃で１．５時間加熱する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物に水を加え中性部をエーテルで抽出除
去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで
抽出する。

エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色結晶の
２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸７．６５ｇを得
る。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸７．６０ｇに無
水酢酸１３０ｄを加え、１時間加熱還流する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン５０−を加え、析
出結晶をろ取し、橙黄色結晶の２−（１−ナフチルメチ
レン）無水コハク酸３．４０ｇを得る。この無水コハク
酸１．５０ｇとフェネチルアミン０．７６ｇを乾燥塩化
メチレン３０ｄに溶解し、室温で２時間攪拌する。析出
結晶をろ取し、無色結晶の２−（１−ナフチルメチレン
）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオン酸２．
０１ｇを得る。

融　　点　＝　　１８３〜１８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　！／Ｃｏ　　１６７０．　１６４
０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：２．
６９（ｔ、　　２Ｂ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

３．１５（ｓ、　　２１（）、３．２６（ｔ、　２Ｈ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　７．１　〜８．０ｍ。

１３Ｈ）、８．２０（ｓ、　　ＬＨ）参考例　２２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フェネチルカル
バモイル）プロピオン酸５００　■を酢酸５０ｄに溶解
し、１０％パラジウム炭素２５０■を加えて常圧で水添
する。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘ
キサンを加え、析出結晶をろ取し、無色結晶の（±）−
２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバ
モイル）プロピオン酸５００　ｍｇを得る。

融　　点：　　１３１〜１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７２０．　１６４０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｃｌｓ−ＤＭｓｏ）　　δ：　２
．１５〜２．５５（ｍ、　２Ｈ）、　２．６８（ｔ、　
　２）１．　Ｊ＝７．１．Ｈｚ＞、　３．０〜３、５（
ｍ、　５８）、　　７．１〜８．２（ｍ。

１３Ｈ）参考例　３参考例２と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

無色結晶融　　点　＝　　１４６〜１６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃｏ　　１７００．１６８０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：　２．３
〜２．８（ｍ、　２）１）、　３．１〜３．５（ｍ、　
３１（）、　６．９〜８．３５（ｍ。

１２）１）、　１０．０２（ｓ、　ＩＨ）、　１１．７
〜１２、５　（ｂｒ、　Ｉ　Ｈ）白色粉末融　　点　：　　１３４〜１３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃ０　１７０５．１６４０　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：　２．２５
〜２．６５（ｍ、　２Ｈ）、　３．０５〜３．４（ｍ、
　：Ｅ）、　４．２５（ｄ、　２Ｈ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ＞、　　７．１５〜８．２（ｍ。

１２Ｈ）、　　８．３５〜８．５５（ｂｒ、　　１８）
参考例　４３−エトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）−３−
ブテン酸２．ＯＯｇを酢酸１００　ｍｌに溶解し、１０
％パラジウム炭素９００　ｍｇを加えて常圧で水添する
。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の３−
エトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）酪酸１．４
６ｇを得る。

この酪酸１．４５ｇを乾燥塩化メチレン３０ｍ１に溶解
し、１．１′−カルボニルジイミダゾール０．８６ｇを
加え、室温で１時間攪拌後、トリプタミン０．８２ｇを
加え１５時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を水、希塩酸次いで水で洗ったの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフフッシュ
カラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：酢酸エチル／ベ
ンゼン＝１／１）で精製し、淡褐色無晶状の３−　Ｃ２
−（３−インドリル）エチルカルバモイル）−２−（１
−ナフチルメチル）プロピオン酸エチル１．４１ｇを得
る。このエステル１．４０ｇに２規定水酸化ナトリウム
水溶液２−、エタノール１０ｒｄｌを加え、４０℃で１
０分間加温する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を
加え、中性部をエーテルで洗ったのち、水層に濃塩酸を
加えて酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、淡黄色粉末状の（±）−３−（２
−（３−インドリル）エチルカルバモイル）−２−（１
−ナフチルメチル）プロピオン酸１．１５ｇを得る。

融　　点　＝　　７３〜７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ／ＣＯ１７００，１６２０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　２．２〜３．７
５（ｍ、　９Ｈ）、　５．２〜５、６５　（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）　、　６．４〜８．１．５　（ｍ。

１３Ｈ）参考例　５（±）−２−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−
４−ペンテン酸２−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチル１．５０
ｇを乾燥１，２−ジメトキシエタン２０ｍｊに溶解し、
冷却下に５０％水素化ナトリウム（油性）０．３０ｇを
加え、１時間攪拌後、シンナミルプロミド１．１８ｇを
加えて、５時間加熱還流する。冷後、水を加えエーテル
で抽出し、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：ベンゼン／ベキｆ７＝１／１）で精製し、無色油状の
２−シンナミル−２−（１−ナフチルメチル）マロン酸
ジエチル１．６０ｇを得る。

このマロン酸ジエチル１．５０ｇをジメチルスルホキシ
ド１０ｍｇ、水０．３−に溶解し、塩化リチウム０．９
２ｇを加え１８０〜１９０℃で４．５時間加熱する。冷
後、水を加えエーテル抽出し、飽和食塩水で洗ったのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、黄色油状の２−〈１−ナフチルメチル〉−５−フェ
ニル−４−ペンテン酸エチル０．８５　ｇヲＩ６゜この
エステル０．８４ｇをエタノール２０ｍｇに溶解し、２
規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液３．５ｍｊを加え、４
時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水
を加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち水層に濃
塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層
を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の（±）−２
−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−４−ヘンテ
ン酸０．３７　ｇ１４ル。

融　　点　：　　１３５〜１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖ　ＣＯ１６９５ｃ＋ｔｒ　’
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：　２．４〜２．６（
ｍ、　２Ｈ）、　　２．８〜２、９５（ｍ、　　ＬＨ）
、　　３．２〜３．４　（ｍ。

２ｔｌ）、　　６．２〜６．３５（ｍ、　　ＩＨ）。

６．４５（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

７、１５〜８．１５　（ｍ、　　１２Ｈ）　、　　１２
．２１（ｓ、　　ＩＨ）参考例　６参考例５と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

黄色無晶状物質融　　点　：　　３９〜４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖ　ＣＯ１６９０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、）　　δ：　２．３５〜２．６５（ｍ、
　２Ｈ）、　２．９５〜３．６（ｍ、　　３旧、５．７
〜５．８５　（ｍ。

１４１）、　６．２〜６．８（ｍ、　３Ｎ）、　７．１
５〜８．１　（ｍ、　１２Ｈ）（±）−２−（１−ナフチルメチル）−４−フエネトキ
シ酪酸無色油状物ＩＲ（液膜）　：　　νｃ０　１７１５　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ：　１．７５〜２．１（１１
１，２８）、　２．８０（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．９５〜３．０ｍ。

ＬＨ）、　３．１９（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７゜１３
．７Ｈｚ）、　３．４〜３．６（ｍ、　５Ｈ）。

７、１　〜８．１（ｍ、　　１２）１）（±）−２−（
１−ナフチルメチル〉−５−フェノキシ吉草酸無色粘性油状物ＩＲ（液膜）　：　　νｃ０　１７００　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ：　１．７〜２．０５（ｍ、
　４８）、　２．８５〜３．０５（ｍ、　１ｌｌ）、　
３．２１（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝７．１．１４．３）１ｚ）、　３．５３（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ＝７．１．１４．３１（ｚ）、　３．９２（ｔ
、　２）１．　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　６．８〜８．１　
（ｍ、　１２Ｈ）（±）−２−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル吉
草酸無色油状物ＩＲ（液膜）　：　　νｃ０　１７００　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＬ）　　δ：　１．６１〜１．８０ｍ、　
４Ｈ）、　２．５５〜２．５８（ｍ、　２Ｈ）、　２．
８８〜２．９２（ｍ、　ＬＨ）、　３．１７（ｄｄ、　
ＬＨ。

Ｊ＝３．６．　１３．９Ｈｚ）　、　　３．４６　（ｄ
ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝３．６．　１３．９　　Ｈｚ）、　　７．０
〜７．４（ｍ、　　７Ｈ）、　　７．４９（ｑ、　　２
Ｈ。

Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７３（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ）、　　７．８６（ｄ、　　１）１．　　Ｊ＝７
．７Ｈｚ）、８．００（ｄ、　　１Ｎ、Ｊ＝７、７Ｈｚ
）参考例　７（±）−５−ベンゾイル−２−（１−ナフチルメチル）
吉草酸３−ベンゾイルプロピオン酸メチル２．０ｇを乾燥ベン
ゼン５０ｎｔｇに溶解し、エチレングリコール０．７−
１ｐ−）レニンスルホン酸（無水）０．０１ｇを加え、
脱水装置（モレキニラーシーブス）を付けて、１７時間
加熱還流する。冷後、反応液を飽和食塩水で洗ったのち
、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　ベンゼン／
ヘキサン＝　１　／　ｉ　＞　テｖｚ製し、４．４−エ
チレンジオキシ−４−フェニル酪酸メチル１．８ｇを得
る。この酪酸メチル１．７ｇを乾燥エーテル２０ｍＡに
溶解し、冷却下に水素化リチウムアルミニウム０．７ｇ
を加え、１時間攪拌後、１７時間加熱還流する。冷機、
含水エーテルおよび水を加えて処理し、沈澱物をろ去後
、ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝１
０／１）で精製し、４．４−エチレンジオキシ−４−フ
ェニルブチルアルコール１．３ｇを得る。このアルコー
ル１．２ｇを乾燥アセトニトリル２０ｍＮに溶解し、冷
却下１：１．１−カルボニルジイミダゾール１．２ｇ。

アリルプロミド２．５ｍｎを加え、室温で２時間反応さ
せ、さらに１．５時間加熱還流する。冷抜水を加えてエ
ーテル抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の４，
４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチルプロミド１
．１ｇを得る。次いで２−（１−ナフチルメチル）マロ
ン酸ジエチル１．１ｇを乾燥１゜２−ジメトキシエタン
２０ｄに溶解し、冷却下に５０％水素化ナトリウム（油
性）０．２２ｇを加えて１時間反応させたのち、４．４
−エチレンジオキシ−４−フェニルブチルプロミド１．
０ｇを加え、１７時間加熱還流する。冷機、水を加えて
エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：ベンゼン／ヘキサン＝１／１）で精製し、２
−（４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチル）
−２−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチル１．２
ｇを得る。このジエチルエステル１．１５ｇを、ジメチ
ルスルホキシド５ｍｌ、水０．１３ｍｊ！に溶解し、塩
化リチウム０．５２ｇを加え１８０〜１９０℃で２．５
時間加熱する。冷機、水を加えエーテル抽出し、飽和食
塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、無色油状の６，６−ニチレンジ
オキシー２−　　（１−ナフチルメチル）−６−フェニ
ルヘキサン酸エチル０．８４ｇを得る。このエステル０
．８３ｇをアセトン３０−に溶解し、１規定塩酸６ｍ１
１を加えて３．５時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をエーテルに溶解し、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の５−ベンゾ
イル−２−（１−ナフチルメチル）吉草酸エチル０．７
３ｇを得る。次いでこのエステル０．７２ｇをエタノー
ル１０−に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液　２
．５ｄを加え、２時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去
したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽
出する。

エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色結晶のく
±）−５−ベンゾイル−２−（１−ナフチルメチル）吉
草酸０．６０ｇを得る。

融　　点：　　１３４〜１３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃｏ　　１７３０．１７００　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：　１．６５〜
１．９５（ｍ、　４）１）、　２．８５〜３．０（ｍ、
　３ｔｌ）、　３．２Ｈａｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝７．１．１４．３１１ｚ）、　３．５２（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ＝７．１．１４．３Ｈｚ）、　７．３〜８、１
　（ｍ、　　１２Ｈ）参考例　８（±）−２−（１−ナフトキシ）−６−フェニルヘキサ
ン水冷下にアルゴン気流中で５０％水素化ナトリウム（
油性）０．２６ｇを乾燥テトラヒドロフうン５ｍｇに加
え、攪拌しながらジイソプロピルアミン０．７−および
１−ナフトキシ酢酸１．００ｇを加え、５０℃で３０分
間反応させ、さらに１５分間加熱還流する。５℃以下ま
で冷却したのち、ｎ−ブチルリチウム（１，６モルへキ
サン溶液）３．５−を滴下し、１０℃以下で２０分間、
さらに３０℃で２０分間加温する。再び５℃以下に冷却
後、４−フェニルブチルプロミド１．００ｇを加え、５
℃以下で３０分間攪拌し、さらに３０℃で１時間反応さ
せる。冷機、水を加え中性部をエーテルで抽出除去した
のち、水層に濃塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出す
る。飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベン
ゼン）で精製し、無色結晶のく±）−２−（１−ナフト
キシ）−６−フェニルヘキサン酸０．３７　ｇヲＩる。

融　　点　：　　９１〜９４℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　νｃ０　１７００　　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ：　１．６〜１．８（ｍ、
　　４Ｎ）、　２．０５〜２．２（ｍ、　２Ｈ）、　２
．６４（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　４．８〜４
．９（ｍ、　　ＩＨ）。

６．７〜８．３（ｍ、　　１２Ｈ）参考例　９ピオン酸シアノ酢酸エチル７．８ｇと１−ナフトアルデヒド１０
．０ｇをベンゼン１５０　ｍＡに溶解し、ピペリジン２
−と酢酸２ｍＮを加え、モレキュラーシーブスで還流液
中の水を除去しながら、３時間加熱還流する。

冷却後ベンゼン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
、希塩酸、次いで水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をベンゼ
ン／ヘキサンより再結晶し、淡黄色結晶の２−シアノ−
３−（１−ナフチル）プロペン酸エチル１３．８ｇを得
る。このエステル１３．６ｇをベンゼン３００　ｍＡに
溶解し、１０％パラジウム炭素１．３ｇを加えて常圧で
水添する。触媒をろ失投、減圧下に溶媒を留去し、無色
油状の２−シアノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸
エチル１３．６ｇを得る。次いで２−シアノ−３−（１
−ナフチル）プロピオン酸エチル６．２２ｇをエタノー
ル３００　Ｉａ７！と２規定塩酸５０ｍ１に溶解し、二
酸化白金６００　ｍｇを加えて常圧で水添する。

触媒をろ失投溶液を濃縮し、残留物に水を加え、中性部
をエーテルで抽出除去したのち、水層に炭酸水素す）　
ＩＪウムを加え中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。乾燥塩化水素／エタノールを加えたのち
減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサンを加えろ取し
、無色結晶の３−アミノ−２−（１−ナフチルメチル）
プロピオン酸エチル塩酸塩３．２０ｇを得る。

この塩酸塩１．６７ｇと３−フェニルプロピオンアルデ
ヒド０．７７ｇをエタノール２０ｍｇに溶解し、室温で
シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３６ｇを加え７０時
間攪拌する。反応液に希塩酸を加え酸性としたのち、炭
酸水素す）　ＩＪウムを加え中和後、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精
製し、無色油状の２−（１−ナフチルメチル）−３−（
３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸エチル１．
４２ｇを得る。このエステル１．４０ｇをジオキサン２
０ｄと水２０ｍｆｆ１に溶解し、炭酸水素す）　ＩＪウ
ム０．８４ｇを加えたのち、冷却下で塩化カルボベンゾ
キシ０．６８ｇを滴下し室温で１時間攪拌する。減圧下
に反応液を濃縮し、残留物に水を加え、エーテル抽出し
たのち、エーテル層を希塩酸および水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無
色油状の３−〔Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−（３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−２−（１−ナフチルメチル）
プロピオン酸エチル１．７５ｇを得る。

このプロピオン酸エチル１．７３ｇをエタノール１００
　ｍｌと２規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌに溶解し
、６０℃で１時間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち
、水層に濃塩酸を加え、酸性としてエーテル抽出する。

エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の（±）−３−（Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミ
ノ）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸１．４
３ｇを得る。

ＩＲ（液膜）：　ｖｃＤ　　１６９０　　ｃｏ＋−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ：　１．５〜３．７（ｍ、　
ＩＩＨ）、　４．９〜５、２（ｍ、　２Ｈ）、　６．９
〜８．０（ｍ。

１７Ｈ）参考例　１０Ｌ−ヒスチジル−し−ロイシノール・２ｐ−）ルエンス
ルホン酸塩し−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩１０．０ｇを乾
燥クロロホルム２００　ｒｒｌｌに懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン１８．４ｍｌと４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアジド１０．２ｇを加え、０℃で１６時間
攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で
洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１）で精製し、黄色油状のＮ−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステル１１．０ｇを得る。

このエステル１０．９ｇをメタノール１１２　ｍｌに溶
解し、ヒドラジン１水和物９．９ｒｄを加え、室温で４
時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノ
ールで洗浄後、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白色粉末
のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−ヒスチジンヒドラジド４，９ｇを得る。

このヒドラジド４．１０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２５ｍ１に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定
乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｇ、６ｍ
ｇ、。

続いて亜硝酸イソアミル２．０−を加える。ヒドラジド
の消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げ
てトリエチルアミン５．９ｄで中和し、Ｎ−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）−し−ヒスチジンアジ
ド溶液を調整する。別にＬ−ロイシノール１．５７ｇと
トリエチルアミン１．６７　ｍｇの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３８ｍＮ溶液に水冷下、先のアジド溶液
を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出し、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状のＮ−（４−
メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル
−し−ロイシノール３．７０ｇを得る。このロイシノー
ル３．６ｇをメタノール１００ｄに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（無水）３．１ｇおよび１０％パラジウム
炭素３５５　ｍｇを加え常圧で水添する。触媒をろ失投
、減圧下に溶媒を留　１去シ、し−ヒスチジル−し−ロ
イシノール・　２ｐ−）レニンスルホン酸塩４．６ｇを
得る。

白色粉末融　　点：　　２０５〜２０９℃ Ｒｔ、　：　ｏ、２１１Ｒ（にＤｒ）　：　　νｃ０　１６６０　　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ：　０．８６（ｔ、　６Ｈ
，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　１．２７（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７
．ＩＨ２）、　１．５５〜１．６５（ｍ、　ＩＨ）、　
２．２９（Ｓ、　６Ｈ）。

３、１７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）　、　３．
２５（ｄ、　２Ｂ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　３．８〜３
．９（ｍ、　ＩＨ）、　４．０５〜４．１５（ｍ。

ＩＨ）、　７．１２（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．５０（ｄ、　４Ｎ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　８．１
６（ｄ、　１１（、Ｊ＝８．２Ｈ２）、　９．００（Ｓ
。

ＬＨ＞実施例　１（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸１２１　■とし一ヒスチ
ジルーし一ロイシノール・　２ｐ−）レニンスルホン酸
塩２００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｒｒｉ１
に溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド０．０
９ｍ／およびトリエチルアミン０．１５ｍ１を加え、そ
のまま−夜攪拌する。反応液に５％炭酸水素す）　ＩＪ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール／水＝８／
３／１の下層）で分離精製し、白色粉末状のＮ−［２−
（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕＝シー　ヒスチジル−し−ロイシノ
ール（異性体Ａ）４４■右よびその異性体８７５■を得
る。

異性体Ａ融　点＝９６〜９９℃ Ｒｔ、　：　　０．５０Ｒｆ２：　　０．４２ＭＳ　　：　　　ＭＨ”、５９ｇ異性体Ｂ融　　点：　　９０〜９５℃ Ｒｆｌ：　　０．５３Ｒｆ、　：　　ｏ、５０Ｍ５　　：　　ＭＨ”、５９８実施例　２実施例１と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

白色粉末融　　点　＝　　Ｍ０７〜１１２℃ Ｒｆ、：　　０．４６Ｒｆ　２　二　　　０．４７Ｍ５　　：　　ＡＩＨ”、　５８４Ｎ−Ｃ３−（ベンジルカルバモイル）−２−（１−ナフ
チイシノール　　　　　　　　　　（異性体Ｂ）白色粉
末融　　点：　　１０５〜１１０℃ Ｒｆ、　：　　０，３８Ｒｆ、　：　　０．３８Ｍ５：ＭＨ”、５８４イシノール　　　　　　　　　　（異性体Ａ）白色粉末融　　点＝　　１１８〜１２２℃ Ｒｆ＋　”　　０．４１Ｒｆ、：　　０．５１Ｍ５　　：　　Ｍ）ｌ”、　５７ＯＮ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェニルカ
ルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチジル−し−ロ
イシノール　　　　　　　　　　（異性体Ｂ）白色粉末融　　点　：　　１２０〜１２６℃ Ｒｆ、：　　０．３５Ｒｆ２：０゜３８Ｍ５　　：　　Ｍ）ｌ”、　５７０白色粉末融　　点　：　　１０８〜１１５℃ Ｒｆ、：０．４２Ｒｆ２：　　０．４６Ｍ５　　：　　Ｍｌｌ“、６３７白色粉末融　　点、：　　　１０８　〜１１５℃Ｒｆ、：　　　
０．３５ｎｆｚ　　：　　　０．３５Ｍ５　　：　　　ＭＨ”、６３７白色粉末融　　点：　　９１〜９５℃ Ｒｆ、：　　０．５７Ｒｆｉ　：　　０．４９Ｍ５　　：　　ＭＨ”、５７１白色粉末融　　点：　　５５〜６２℃ Ｒｆ、：　　０．５３Ｒｆ２　：　　−０，４９Ｍ５　　：　　Ｍｔｌゝ、５８５Ｎ−［（＋　）−２−（１−ナフチルメチル）−６−フ
ェニル白色粉末融　　点　；　　８１〜８３℃ Ｒｆ、：　　０．５８Ｒｆ２：０１５２Ｍ５　　：　　ＭＨ”、５６９白色粉末融　　点二　　８８〜９２℃ Ｒｆ、：　　０．６７Ｒｆ２　：　　０．４９Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　５５５白色粉末融　　点：　　６５〜７０℃ Ｒｒ、　：　　０．６０Ｒｆ２　　：　　　０．５５Ｍ５　　：　　　ＭＨ”、５７１白色粉末融　　点＝　　７３〜７８℃ Ｒｆｌ：　　０．６５Ｒｆ２：　　０．４８Ｍ５　　：　　ＭＨ”、５８３二で白色粉末融　　点　＝　　８７〜９１℃ Ｒｔ、　：　　０．６１Ｒｆ２　：　　０．４８Ｍ５　　：　　ＭＨ゛、５５ａ　　　　　　　　　　　
　　　：Ｎ−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−
７−７エニルイシノール白色粉末融　　点　＝　　９８〜１０３℃ Ｒｆ、　：　　０．４９Ｒｆ２：　　０．５０Ｍ５　　：　　Ｍ）Ｉ”　、　５７９白色粉末融　　点：　　９２〜９６℃ ａｆ、　：　　０．５１Ｒｆｔ　：　　０．４７Ｍ５　　：　　Ｍ）Ｉ”、　５９６実施例　３Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（３−フェニ
ルプロピルアミノ）プロピオニル〕−シー　ヒスチジル
−（±）−３−［Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）アミノ）−２−（１−ナフチルメチル
）プロピオン酸３６０　■とし一ヒスチジルーし一ロイ
シノール・　２ｐ−トルエンスルホン酸塩４５０　■を
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｒｒ１Ｎに溶解し
、水冷下にジフェニルリン、酸アジド０．２０ｒＤｉお
よびトリエチルアミン０．３５ｗ１Ｎを加え、そのまま
１５時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５
％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加えて酢酸エチルで
抽出し、次いで飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、白色粉末
状のＮ−（（±）−３−ＣＮ−カルボベンゾキシ−Ｎ−
（３−フェニルプロピル）〕〕アミノー２−１−ナフチ
ルメチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイ
シノール３００　ｍｇを得る。

融　　点二　　６６〜７０℃ Ｒｆ、　　：　　　０．５１Ｍ５　　　：　　　ＭＨ”、７１８このロイシノール１７６　ｍｇをメタノール１０ｍ１と
１規定塩酸０．５−に溶解し、１０％パラジウム炭素５
０ｍｇと塩化パラジウム１５０　ｍｇを加え常圧で水添
する。

触媒をろ失投、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末１４４
　ｍｇを得る。この粉末５０■に５％炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をプレバラティブシリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール
／水＝８／３／１の下層）で分離精製し、白色粉末のＮ
−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（３−フェニル
プロピルアミノ）プロピオニルコーシ−ヒスチジル−し
−ロイシノール（Ｊｌ性体Ａ）１７ｍｇを得る。

異性体Ａ融　　点　：　　７２〜７６℃ Ｒｆｌ：　　０．２３Ｒｆａ　：　　０．１７Ｍ５　　：　　　ＭＨ”、５８４実施例　４（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸１．ＯＯｇとし一ヒスチ
ジンメチルエステル２塩酸塩０．６７ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド８ｍｌに懸濁し、水冷攪拌下にジフェ
ニルリン酸アジド０，７２Ｗ１１とトリエチルアミン１
゜２７ｎｔｇを加え、そのまま１６時間攪拌する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で
精製し、Ｎ−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−
ヒスチジンメチルエステル１．３６ｇを得る。このエス
テル７１２ｍｇをメタノール４゜５ｍ７！に溶解し、ヒ
ドラジン１永和物０．４９ｇを加え、室温で４時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノールで洗
浄後、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−
〔（±）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェ
ネチルカルバモイル）プロピオニル］　−Ｌ−ヒスチジ
ンヒドラジド２７５　■を得る。このヒドラジド１２０
　■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０−に懸濁し
、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド０．２ｍｉ、続いて亜硝酸イソアミル０
．０５−を加えて攪拌する。

ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を−３０
℃まで下げてトリエチルアミン０．１５ｍｊ２で中和し
、Ｎ−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアジド溶液を調整する。別にし一フェニルアラニノ
ール・ｐ−）レニンスルホン酸塩１０３　■トトリエチ
ルアミン０．０５ｍＮの乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミドｌ、Ｑｍ１．溶液に水冷下、先のアジ・ド冷溶液
を滴下し、そのまま１６時間攪拌する。減圧下に反応液
を濃縮し、残留物に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
を加え酢酸エチルで抽出後、水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプ
レパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の下
層）で分離精製し、Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル）　−
Ｌ−ヒスチジル−し−フェ′ニルアラニノール（異性体
Ａ）６３■を得る。

異性体Ａ白色粉末融　　点：　　１０６〜１０９℃ Ｒｆｌ：　　０．６６Ｒｆ、　：　　０．３８Ｍ５　　：　　Ｍｌ”、６３２実施例　５ヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻害作用１２５　ｍＭのピロフォスフェート緩衝液（ｐｙｒｏｐ
ｈｏｓ−ｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　（ｐＨ７，４）
　２００Ｊ１Ｎとアンジオテンシン変換酵素阻害剤とし
て２０ミリモルのＬ−フェニルアラニル−し−アラニル
−し−プロリンの水溶液２５Ｉ１１．４４００ｎｇアン
ジオテンシン■当量／ｍ１の部分精製羊レニン基質５０
ｄ；脱イオン水１５０Ｊ１１と本発明の化合物のジメチ
ルスルホキシド溶液５０ｄまたはコントロール群として
ジメチルスルホキシド５０ｄの溶液中に２０〜３０　ｎ
ｇアンジオテンシン■／時間の精製ヒトレニン２５成を
加え、３７℃の水浴中で１５分間インキュベー）　（ｉ
ｎｃｕｂａｔｅ）　したのち、この反応液を１００℃の
水浴中に５分間入れ、反応を停止する。

冷却後２００ｄを分取し、レニン添加によって生成され
たアンジオテンシンＩの量をラジオイムノアッセイ（ｒ
ａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）法で定量し、下式に
より阻害活性を求めた。

阻害活性（％）＝コントロール　　　本発明の化合物上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓｏ値）を求め、その結果を以下に示す。

化合物塩　　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）化合物塩
　　　　　　　　ＩＣｓ。値（モル）化合物塩　　　　
　　　　ＩＣ５，値（モル）実施例　６コモンマーモセツトに対する血圧下降作用ホフハウ７−
（Ｋ、Ｇ、　Ｈｏｆｂａｕｅｒ）らによりクリニカル　
アンド　エクスペリメンタル　ハイパーテンション（（
Ｃｌｉｍ、　ＥＸＩＴ、　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、）　Ａ
５巻、７〜８号、１２３７〜１２４７ページ、１９８３
年〕に報告されているコモンマーモセット（ｃｏｍｍｏ
ｎ　ｍａｒｍｏｓｅｔ）　　を用い、経口的に７ｏセミ
ド１５　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを１日おきに３回投与して
人為的な高レニン状態を作り出す。フロセミド投与中止
後２臼目にホフバウアーらと同様の手段を用いて手術を
行い、血圧を有意識下に測定する。

測定方法体重３０５　ｇト３７５　ｇの雄性コモンマーモセット
をケタラールにて軽く麻酔し、股動靜脈を露出せしめる
。次にヘパリンで満たされたカテーテルを尾部より皮下
を通して入れ股動静脈内に挿入する。

傷口を縫合した後、保温状態で麻酔より回復させ、麻酔
から完全に覚醒した後、本発明の化合物を静脈カテーテ
ルを介して静脈内に注入するかあるいは胃ゾンデを用い
、経口的に投与する。血圧は股動脈に挿入したカテーテ
ルを血圧トランスジューサーに接続し、観血的に測定す
る。結果を以下に示す。

化合物塩Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチル
カルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−し−
ロイシノール　（異性体Ａ）Ａ）　静脈内投与　（投与量２．５■／　ｋｇ　）コン
トロール　　　７８　ｍｍＨｇ注入　１分後　　　− Ｂ）　経口投与　　（投与量３０■／　ｋｇ　）コント
ロール　　　１２０　ｍｍＨｇ投与　３０分後　　１２０６０　　　　１１２．５〔発明の効果Ｊ本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン
−羊レニン基質系でのレニン活性９、　ｌ　Ｘ　１０−
５〜２．７　Ｘ　１０−’という強いレニン活性阻害作
用を示し、かつ低毒性である。また、本発明の一般式（
１）で表されるジペプチド誘導体およびそれらの薬理学
的に許容できる酸付加塩は、蛋白分解酵素、たとえばキ
モ）　ＩＪプシン、ペプシンのような酵素に対し安定で
あり、経口投与により高レニン状態のサル（コモンマー
モセット）の血圧を下降させることができる。

したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチ
ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
は経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。

特　　許　　出　　願　　人キッセイ薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＡｒはフェニル基または３−インドリル基であ
り、ｍおよびｎは同じでも異なっていてもよくそれぞれ
０または１〜３の整数（ただしｍとｎの総和は１〜４で
ある）であり、Ｘは −ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＿
２−または−（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｐ−（ただし、ｐは１ま
たは２である）で示される結合のいずれかであり、Ｙは
−Ｏ−または−ＣＨＲ＾２−（ただしＲ＾２は水素原子
であるかあるいはＲ＾１と結合して化学結合を形成する
ものである）で示される結合のいずれかであり、Ｒ＾１
は水素原子であるかあるいはＲ＾２と結合して化学結合
を形成するものであり、Ｚはベンジル基またはイソブチ
ル基であり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、Ｃ＾＊
はＬ−配置を示す〕で表されるジペプチド誘導体および
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩。２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前
記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第１項
記載のジペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩。３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ、Ｙ、ｍ、ｎ、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載
のジペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る酸付加塩。４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ、ｍ、ｎ、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ
意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３項記載のジ
ペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸
付加塩。５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。