JPH09511765A

JPH09511765A - １５−デオキシスペルグアリン類似体、その治療用途及びその調製方法

Info

Publication number: JPH09511765A
Application number: JP8524041A
Authority: JP
Inventors: ルブルトン，リュック; ルノー，パトリス; デュラン，フィリップ
Original assignee: フルニエ・アンデュストリ・エ・サンテ
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-07
Publication date: 1997-11-25
Also published as: DK0755380T3; CA2187281A1; ATE172189T1; US5883132A; WO1996024579A1; EP0755380B1; EP0755380A1; ES2125714T3; DE69600780T2; DE69600780D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、次の(i)及び(ii)からなる群から選ばれる化合物に関するものである：(i) 下記式で示される化合物但し式中、−Rは、水素原子、OH基、OCH₃基、又はCH₂OH基であり、−*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、−**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である；及び(ii) 上記化合物の付加塩。更に本発明は、これらの化合物の調製方法、治療及び分析分野における利用、及び、中間体にも関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 15-デオキシスペルグアリン類似体、その治療用途及びその調製方法発明の属する技術分野本発明は、新規工業生産物としての、15-デオキシスペルグアリン(15-deoxysp ergualin)関連構造を有する化合物に関する。15-デオキシスペルグアリンは、化学名、7-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[2-[[4-[(3-アミノプロピル)アミノ] -ブチル]アミノ]-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル]ヘプタンアミドを有する化合物である。本発明は、また、これらの化合物の調製方法及び治療用途にも関するものである。従来の技術 15-デオキシスペルグアリン(DSG)は、また、国際的に認められてはいないが、 “ガスペリマス(Gusperimus)”としても知られており、免疫抑制の分野において有益な活性を有するものである。この活性については、数多くの刊行物に記載されており：特に、“Immunomodulating Drugs”-Annals of the New York Academ y of Sciences，vol．685，p.123-201において、本主題についての一連の記事が記載されている。しかしながら、15-デオキシスペルグアリンは、化学的安定性が充分ではなく、例えば次のようにして安定性の高い化合物を得る試みがなされている：(i)15- デオキシスペルグアリンのα-ヒドロキシグリシン基の各種α-又はω-アミノ酸への置換、(ii)鎖中央部の構造の改変、又は(iii)グアニジン基を担持する鎖部分の改変。これらの改変については、例えば、EP-A-0181592、EP-A-0105193及び FR-A-2698628に記載されている。鎖のスペルミジン(spermidine)部分を包含する改変(modification)についての基本的研究は、J．Antibiot.，40，p.1303-1315においてなされているが、ここで調製された化合物は、そのほとんどが不活性であった。ここで提案された構造の内で、DSGと少なくとも均等の活性を示したものはなく、したがって、この著者らは、スペルミジン結合の存在が必須であると結論している。本発明は、15-デオキシスペルグアリンに類似した化合物であって、スペルミジン結合は改変してなる化合物に関するものであり、本化合物は既知の化合物よりも更に活性が高いものである。発明の主題本発明は、その一般構造は15-デオキシスペルグアリンと同一であるが、免疫抑制分野における活性は既知の生成物の活性よりも高いところの、新規化合物を提案するものである。本発明に係る生成物と従来既知の生成物との差は、特に、分子のスペルミジン部分の第１アミングループを担持する炭素原子上のメチル基の存在に由来するものである。また、この不整炭素原子（以下、**Cという）について、特定の立体配置(configuration)を選択することによっても、これらの新規化合物の活性を改良することが可能である。本発明に係る15-デオキシスペルグアリン類似体(analog)は、次の(i)及び(ii) からなる群から選ばれるものであることを特徴とするものである： (i) 下記式で示される生成物但し式中、 −Rは、水素原子、OH基、OCH₃基又はCH₂OH基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である；及び (ii) 上記生成物の付加塩。本発明によれば、式(I)の化合物及びそれらの付加塩の調製方法が推奨されるが、その方法は、下記式で示される化合物の保護基の脱離からなるものである。但し式中、 −Rは、水素原子、OCH₃基、OH基、CH₂OH基、OR′基又はCH₂OR′基であり、 −R′は、ヒドロキシル基の保護基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミン基の保護基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である。本法において、保護基の脱離は、すべての保護基R₁、R₂、R₃及びR′を水素原子で置換するための当業者に既知の反応の１又は２以上で処理して行うものである。本発明によれば、*Cが定められた立体配置(R)又は(S)を有するものでありそしてRがOHであるところの、式(I)の化合物及びそれらの付加塩を調製する方法も推奨されるが、本法は、11-(S)-15-DSG(15-デオキシスペルグアリンのSアイソマー )の調製に適用でき、次の工程からなるものである：下記式を有するジアステレオアイソマー(diastereoisomer)の混合物を、中間体として、得、但し式中、 −Arは、芳香族置換基、特にナフタレニル(すなわち、ナフチル)基及び好ましくは2-ナフタレニル基であり、 −Raは、C₁〜C₃のアルコキシ基又は-HN-(CH₂)₄-N(R₂)-(CH₂)₂-CH(CH₃)-NH(R₃) 基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミノ-保護基、特にベンジルオキシカルボニルタイプのアミノ基の保護基であり、 −*Cは、立体配置(R，S)が未定の炭素原子であり、 −#Cは、定められた絶体立体配置(absolute configuration)(R)又は(S)を有する炭素原子である。そして、シリカゲル上での調製用(preparative)クロマトグラフィーといった当業者に既知の方法によって、２つのアイソマーを分離して、下記式で示される化合物をそれぞれ得るものである。但し式中、Ar，Ra及び#Cは、上記において定義したとおりである。上記した式の化合物であって、式中*Cは定められた立体配置(S)又は(R)を有し、そしてAr、Ra及び#Cは上記において定義したとおりである化合物は、新規物質であり、本発明の主題のひとつを形成するものである。式(I)の化合物及びその非毒性付加塩から選ばれる物質を、下記する目的を有する薬剤を取得するために、利用することも推奨される。その目的は、免疫異常 (immune disorder)、高反応性炎症性疾患(hyperreactive inflammatory disease s)又はマラリアの処理あるいは予防のための治療において使用すること、又は、分析分野における薬学的試薬として使用することである。発明の詳細な説明ここにおいて“付加塩”とは、式(I)の化合物を鉱酸又は有機酸と反応させて得られる酸付加塩を意味するものである。塩化(salification)用の好適な鉱酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸である。塩化用の好適な有機酸としては、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸、及びトリフルオロ酢酸である。式(I)において指摘したように、本発明に係る化合物は、Rが水素原子でない場合の不整炭素原子であるところの、*Cで示される炭素、及び、同じく不整炭素原子であるところの**Cで示される第２の炭素原子を含有するものである。Rが水素原子の場合、本発明によってカバーされる式(I)の化合物は、**Cが立体配置(R， S)を有するものであるラセミ化合物、及び、**Cが立体配置(R)を有するものである光学的対掌体(enantiomer)を包含する。Rが水素原子ではない場合、本発明によってカバーされる式(I)の化合物は、２つのキラリティー中心(centers of chirality)を有しており、(1)４つのステレオアイソマー(stereo isomer)の実質的等モル混合物であるところの、立体配置[(R，S)-*C；(R，S)-**C]を有する生成物、(2)立体配置[(R，S)-*C；(R)-**C]、[(R)-*C；(R，S)-**C]及び[(S)-*C； (R，S)-**C]を有する“ヘミラセミ”生成物、及び、(3)立体配置[(R)-*C；(R)-* *C]及び[(S)-*C；(R)-**C]を有するジアステレオアイソマー(diastereoisomer) 、を包含するものである。実際上、本発明に係る式(I)の化合物の内、好適な化合物は、立体配置が(R)の **Cを有する化合物である。式(I)の化合物は、それ自体既知の方法によって得ることができ、それには常用される反応メカニズムが適用され、特に、ペプチド化学において常用され、アミド型結合を得ることができる反応が適宜利用される。上記したように、本発明において推奨される式(I)の化合物を製造する方法は、式(II)の化合物の脱保護からなるものである。実際上、水素原子と置換されるべき保護基R1、R₂及びR₃は、ペプチド化学において既知のタイプのアミノ-保護基であって、一時的に“アミン”基をブロックするためのものであり、完全に置換するものではない。この目的に適合するアミノ基の保護基としては、次のものが挙げられる： (a) 一方では、オキシカルボニルタイプの基、例えばアルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基： −Boc：t-ブトキシカルボニル(又は1,1-ジメチルエトキシカルボニル) −Pmoc：9-フルオレニルメトキシカルボニル −Z：ベンジルオキシカルボニル(又はフェニルメトキシカルボニル) −Z(p-Cl)：4-クロロベンジルオキシカルボニル、あるいは、 −Z(p-OMe)：4-メトキシベンジルオキシカルボニルであり、 (b) 他方では、ベンジルタイプの基、例えばフェニルメチル基(Bn)である。これらのアミノ-保護基の内、Boc、Z、Fmoc及びBn基が好適である。式(I)において、置換基Rがヒドロキシル基からなる場合、式(II)の化合物を得る反応を成就せしめるためには、これを保護する必要があろう。この場合、式(I I)におけるRは、OR′又はCH₂OR′基(式中、R′はヒドロキシル基の保護基である )の中間体としての意味を持ち得るものである。ヒドロキシル基の保護基としては、特に、以下の基を挙げることができる： (a) ベンジルタイプの基、例えばフェニルメチル基(Bn)、 (b) トリアルキルシリルタイプの基、例えばトリメチルシリル基及び下記の式で示されるtert-ブチルジメチルシリル基(tBDMS)、 (c) 2-テトラヒドロピラニル基、及び (d) α-アルキル化ベンジルタイプの基、例えば1-(ナフタレン-2-イル)エチル基、これらの基は、不斉炭素を導入するという利点を有するものであって、所望する立体配置のアイソマーの分離に有用である。実際上、式(I)の化合物又はそれらの付加塩のひとつを調製するための方法は、下記の工程からなることを特徴とするものである： (i) 下記式(II)の化合物の脱保護を行う：但し式中、 −Rは、水素原子、O-CH₃基、OH基、CH₂OH基、OR′基又はCH₂OR′基であり、 −R′は、トリアルキルシリル基、フェニルメチル型の基又はα-アルキル化されたベンジル基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はベンジルタイプのアミノ-保護基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である；保護基の離脱は、保護基の性質に応じてそれに適した処理を１又は２以上行えばよく、例えば、R₁、R₂、R₃及びR′基の少なくともひとつがアルコキシカルボニルまたはトリアルキルシリルタイプの基である場合には、特にトリフルオロ酢酸といった強酸と反応させればよく、また、R₁、R₂、 R₃及びR′基の少なくともひとつがベンジルタイプの基である場合には、パラジウム塩、木炭(charcoal)に担持したパラジウム、又は木炭に担持した水酸化バラジウムの存在下で触媒による水素添加を行えばよく、このようにして、式(I)の化合物を遊離塩基の形態で又は付加塩のひとつとして得るのであり、そして必要あれば、 (ii) 工程(i)で得た付加塩を用い、これを強塩基と反応させて式(I)の化合物を遊離塩基の形態で得た後、この遊離塩基を用いて、上記とは別の付加塩を得るのである。室温とは、15〜25℃の範囲の温度と理解すべきである。室温に近い温度ないしほぼ室温とは、約５〜40℃の温度と理解すべきである。式(II)の化合物は、下記する変法(variant)から選ばれる方法によって調製する(prepare)ことができる： (a) 変法Ａ：下記する工程からなる： (i) 下記の式で示される酸を、但し式中、R₁はアミノ基の保護基、例えばBoc基である。下記の式で示されるアミノ酸誘導体と縮合させる。但し式中、 −Rは、水素原子又はCH₂OR′であり、 −R′は、ヒドロキシル基の保護基、例えばtBDMS基であり、 −R₄は、C₁〜C₃のアルキル基であり、そして −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)(ラセミ)、(R)又は(S)の不斉炭素原子である。縮合は、カルボジイミドタイプのカップリング剤(coupling agent)、特に1,3- ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いて酸基を活性化(activating)することによって行うが、本反応は、親核的薬剤(nucleophilic agent)、特に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下、有機溶媒、例えばジクロルメタン中において、０〜40℃で、１モルの化合物(III)対約１モルの化合物(IV)の比率で行い、その結果、下記の式を有する化合物を得る。但し式中、R、R₁、R₄及び*Cは、上記において定義したとおりである； (ii) 式(V)の化合物、 −Rが水素原子又は上記したCH₂OR′基の場合には上記した工程(i)によって得られた式(V)の化合物、あるいは、 −RがOR′であって、R′がヒドロキシル基の保護基、例えばtBDMS基の場合には既知の方法によって得られた式(V)の化合物、のいずれにおいても、塩基、例えば水酸化ナトリウムの希釈溶液を用い、水混和性溶媒、例えば1,2-ジメトキシエタンの存在下、ほぼ室温で、約２〜30分間反応させて加水分解を行うことにより、下記の式を有す化合物を得る。但し式中、R₁及び*Cは、式(V)の化合物で定義したとおりであり、Rは、水素原子、CH₂OR′基又はOR′基、但しR′はヒドロキシル基の保護基である；そして、 (iii) 上記した工程(ii)によって得られた式(VI)の化合物を、上記した工程(i )と同じ条件のもとで、下記の式に示される化合物と反応させて、但し式中、 −R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミノ-保護基、例えばBoc基又はBn基であり、そして −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子であり、下記式(II)の化合物を得るものである；但し式中、R、R₁、R₂、R₃、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである； (b) 変法Ｂ：下記する工程からなる： (i) 下記の式で示されるアミノ酸誘導体を、但し式中、 −Rは、水素原子又はCH₂OR′であって、R′は、ヒドロキシル基の保護基であり、 −R₅は、アミノ基の保護基、例えばFmoc基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、上記した変法Ａの工程(i)と同様の条件で、下記の式で示される化合物と結合させて、但し式中、 −R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミノ-保護基であるが、これらはいずれも式(VIII)の化合物における保護基R₅とは異なるものであり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子であり、下記の式で示される化合物を得る。但し式中、R、R₂、R₃、R₅、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである； (ii) このようにして得られた式(IX)の化合物を、N-R₅結合を切断するための特異的方法で処理して、例えば、R₅がFmoc基の場合、溶媒、例えばジクロルメタンの存在下、室温において、約１〜５時間処理して保護基の脱離を行い、下記の式で示される化合物を得る。但し式中、R、R₂、R₃、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである。 (iii) このようにして得られた式(X)のアミン化合物を、上記した変法Ａの工程(i)と同様の操作条件で、下記の式で示される酸と結合させて、但し式中、R₁は、アミノ-保護基、例えばBoc基である。下記式(II)の化合物を得るのである。但し式中、R、R₁、R₂、R₃、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである。 (c) 変法Ｃ：下記する工程からなる： (ia) 7-アジドヘプタンアミドと、下記の式で示されるメチル2-ヒドロキシ-2- メトキシアセテートとを、ハロゲン化炭化水素タイプの溶媒、特にジクロルメタン中において、脱水剤、特にモレキュラーシーブの存在下、25℃〜溶媒の還流温度の範囲内の温度で、10〜50時間反応させて、下記の式で示される中間体を得る。 (ib) このようにして得られた式(XI)の化合物をそのままの位置で(in situ)、約40℃、１〜３時間、チオニルクロライドと反応させて、下記の式で示されハロゲン化化合物を得る。 (Ic) このようにして得られた式(XII)の化合物を、定められた立体配置(R)又は(S)を有するベンジル型のキラルアルコール(chiral alcohol)、例えば下記の式で示される化合物と反応させて、但し式中、Arは、芳香族基、特にナフタレニル(すなわち、ナフチル)基であって、好適には2-ナフタレニル基である；下記の式で示される化合物(式中、Arは、式(XIII)の化合物において定義したとおりである)を得る。なお本反応は、ハロゲン化炭化水素タイプの溶媒、特にジクロルメタン中において、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、10〜40℃で５〜50時間行う。 (ii) このようにして得られた式(XIV)の化合物のエステル基を、水性媒体中の塩基、特に水酸化ナトリウム水溶液を用いて、エーテル型の溶媒、特に1,2-ジメトキシエタン中において、ほぼ室温で反応させて加水分解し、酸性化した後、下記の式で示される酸化合物(式中、Arは上記において定義したとおりである)を得る。 (iii) このようにして得られた式(XV)の化合物を、下記の式で示されるアミンと反応させて、但し式中、R₂及びR₃は、それぞれ水素化に敏感なアミノ-保護基、特にベンジルオキシカルボニル基(Z)であり、そして**Cは、立体配置が(R,S)又は(R)の不整炭素原子である。下記の式で示される2-ジアステレオアイソマーの混合物(式中、Ar、R₂、R₃及び**Cは、上記において定義したとおりである)を得る。なお本反応は、溶媒中、特にハロゲン化炭化水素、とりわけジクロルメタン中において、ペプチド合成において既知のタイプのカップリングアクチベータ(cou pling activator)、特に1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の少なくともひとつの存在下で、ほぼ室温のもとに10〜75時間行うものである。 (iv) このようにして得られた式(XVI)のアイソマー(isomer)について、例えばシリカゲルクロマトグラフィーといった手段によりアイソマーの分離を行い、下記の式で示される２つの化合物をそれぞれ別個に得る。但し式中、Ar、R₁、R₂、R₃及び**Cは、上記において定義したとおりである；そして (V) このようにして得られた式(XVI S)の化合物を、水の存在下、無水溶媒中において、50〜70℃で10〜30時間の間、トリフェニルホスフィンと反応させて、対応する中間体アミンを得た後、これを別途分離回収することなくそのまま(in situ)、下記の式で示される化合物と反応させ、但し式中、R₁はアミノ-保護基である。室温に近い温度で10〜48時間反応した後、下記式(II)の化合物を得るものである。但し式中、 −Rは、OR′基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、特にベンジルオキシカルボニル型のアミノ-保護基であり、 −R′は、下記の式を有するα-メチル化されたベンジル型のグループであり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素であり、 −*Cは、立体配置が(S)の不整炭素である； (d) 変法Ｄ：下記する工程からなる： (i) 上記した変法Ｃの工程(ic)にしたがって得られた式(XIV)の化合物を取り、これを特にシリカゲルクロマトグラフィーによって２つのジアステレオアイソマーに分離し、下記の式で示される２つの純アイソマーをそれぞれ別個に得る。但し式中、Arは、上記に定義したような芳香族基、特にナフタレニル基、好適には2-ナフタレニル基である； (ii) このようにして得られた化合物(XIV S)のエステル基を、変法Ｃの工程(i i)で述べた条件と同じ条件で加水分解して、下記の式で示される対応する酸を得る；但し式中、Λrは上記において定義したとおりである。 (iii) このようにして得られた化合物(XV S)を、変法Ｃの工程(iii)で述べた条件と同じ条件で、下記に示される式(VII)のアミンと反応させて、但し式中、R₂及びR₃は水素添加に敏感なアミノ-保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基(Z)であり、**Cは立体配置が(R，S)又は(R)の炭素原子である；下記の式で示される化合物を得る、但し式中、Ar、R₂、R₃及び**Cは、上記において定義したとおりである；次いで、 (iv) このようにして得られた式(XVI S)の化合物を、変法Ｃの工程(V)と同様の方法で処理して、該変法Ｃの場合と同じ性質を有する式(II)の化合物を得る。上記方法は、立体配置が(S)の場合の式(XIII)のキラルアルコールを使用した場合について述べたものであるが、この方法が立体配置(R)のキラルアルコールの場合にも同様に適用できることはもちろんのことである。このアルコールの構造に関する限り、“ベンジル型のアルコール”は、そのヒドロキシル基が芳香環の置換基の第１炭素原子によって担持されている場合のアルコールを意味するものと理解すべきであり、したがって、例えば1-インダノール(1-Indanol)のような化合物が[この場合、(R)又は(S)体のどちらも使用される ]、ベンジルタイプのアルコールであると考えられる。本法の変法Ｃ及びＤによれば、いずれの変法によっても、ヒドロキシル基を担持する炭素*Cが定められた立体配置(R)又は(S)を有する式(I)の化合物を得ることができるほか、第１アミン基を担持する炭素**Cが(R，S)又は(R)の立体配置を有する式(I)の化合物も得ることができる。これら２つの変法は、また、式(XV S)又は(XV R)で示される酸のすべての誘導体を調製するのにも有用であって、特に、定められた立体配置(S)及び(R)を有する15-デオキシスペルグアリンのアイソマー[すなわち、11-(S)-15-DSG及び11-(R )-15-DSG]及びそれらの付加塩を調製するのにも有用であり、これらのアイソマーは下記の式に示されるものである。事実、上記した変法Ｃ及びＤの内のどちらかを用い、式(VII)のアミンを、式N H₂-(CH₂)₄-N(R₂)-(CH₂)₃-NH(R₃)の類似スペルミジン誘導体(analogous spermidi ne derivative)で置換することによって、下記の構造を有する立体配置(S)の中間体、及び、下記の構造を有する立体配置(R)の中間体を得る。本構造は、式(II)の化合物(式中、R₁、R₂及びR₃は、各々、アミノ-保護基、特にベンジルオキシカルボニル型の保護基であり、Arは上記において定義したとおりである)の構造に関連するものであり、そして、光学的にきわめて純粋な化合物11-(R)-15-DSG及び11-(S)-15-DSGに関連するものである。情報として、そしてまた実務上の理由から、変法Ｃ及びＤによるアイソマー11 -(R)-15-DSG合成の主要反応メカニズムについて、それぞれ以下の構成１及び構成２に示す。構成１：変法Ｃ構成２：変法Ｄ式(III)の酸、但し式中R₁は1,1-ジメチルエトキシカルボニル基(Boc)である酸は、7-アミノヘプタノールとN,N′-ビス(Boc)-S-メチルイソチオ尿素とを反応させ、次いでこのようにして得られたアルコールをジメチルホルムアミド中重クロム酸ピリジン(pyridinium dichromate)で酸化することによって調製する。式(VII)の化合物、但し式中R₂及びR₃は同一であって各々Boc基である化合物は、下記の式で示される化合物から次のようにして得ることができる。但し式中、 −Bnは、フェニルメチル基であり、 −Bocは、1,1-ジメチルエトキシカルボニル基であり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不斉炭素原子である。すなわち、木炭に担持したパラジウムの存在下において接触還元を行って、Bn 基を水素原子で置換し、次いでジ(tert-ブチル)ジカーボネートと反応させて、下記の式で示される化合物を得、そして最後に、ラネ−ニッケルの存在下においてシアノ基の接触還元を行って、目的とする式(VII)の化合物を得るのである。式(VII)の化合物、但し式中R₂及びR₃は同一であって各々フェニルメトキシカルボニル基からなるアミノ-保護基(通常、Zと呼ばれる)は、下記の式の化合物から次のようにして得ることができる。 H₂N-(CH₂)₄-N(Bn)-(CH₂)₂-**CH(CH₃)-NH-Boc すなわち、アルカリ媒体に敏感な（そして酸性媒体中で安定な）アミノ-保護基、例えばトリフルオロアセチル基を用いて、遊離アミノ基の保護を行い、次いで、他の２つのアミン基についてそれぞれ酸及び水素と反応させて遊離化し、これら２つの遊離のアミン基についてフェニルメトキシカルボニル基を用いてこれを保護し、そして最後に、アルカリに敏感なアミノ-保護基を水素原子と置換できるよう、塩基と反応させて目的化合物を得るのである。式(VII)の化合物、但し式中R₂及びR₃はBoc基又はZ基である化合物は、新規であって本発明の主題のひとつを示すものである。これらの化合物は、本発明に係る式(I)の化合物を得るための合成中間体として利用できるものである。本発明は、後記する実施例から更に明瞭に理解することができるであろうし、そして本発明に係る化合物について得られた薬剤学的試験結果であって、先行技術における既知の生成物について得られた結果と比較した結果から、本発明は更に明瞭に理解することができるであろう。実施例において用いた命名法は、ケミカルアブストラクツによって推奨される命名法であり、したがって、“t-ブチル…-オエート”タイプのエステルは、“オイック酸，1,1-ジメチルエチルエステル”と記載されることになろう。実験の欄において、製造例(Preparation)は中間体に関するものであり、実施例(Example)は本発明に係る生成物に関するものである。化合物がその構造中に不整炭素を含有しているとき、特に表示がない場合ないし(R，S)と表記されている場合は、それらは２つの光学的対掌体(enantiomer)の等モル混合物(すなわち、“ラセミ”化合物)を指すものである。これらと同じ化合物であっても、置換基の位置の同定(identification)のすぐ後に記号(R)又は( S)を付して命名された化合物の場合は、このことは、この置換基を担持する炭素原子が、Cahn、Ingold及びPrelogの法則にしたがい、立体配置(R)又は(S)を有することを意味するものである。化合物がその構造中に２つの不整中心を有するとき、特に表示がない場合ないし置換基の位置の同定のすぐ後に記号(R，S)が存在する場合は、これらが４つのステレオアイソマー(stereoisomer)の混合物であることを意味するものである。これらと同じ化合物であっても、置換基の位置の同定のすぐ後に記号(R)又は(S) を付して命名された化合物の場合は、このことは、この置換基を担持する炭素原子が定められた立体配置(R)又は(S)を有することを意味するものである；不整中心の１つのみについて、キラリティー記号(chirality symbol)が付されて命名されている場合、その記述に係る生成物は、２つのジアステレオアイソマー(diast ereoisomer)の実質的等モル混合物(equimolecular mixture)ということになろう。不整中心の両方について、キラリティー記号が付されて命名されている場合、その記述に係る生成物は、純粋なステレオアイソマーである。核磁気共鳴(NMR)スペクトルの特徴が、プロトン(¹H)又は炭素の13アイソトープ(¹³C)について明らかにされ、次のように表示される：テトラメチルシランシグナルに対する化学シフト、及び、カッコ内はシグナルの形（Sはシングレット、dはダブレット、tはトリプレット、qはカドラプレット、mはマルチプレット、bsはブロードシグナル）、及びシグナルが関与しているプロトンの数。これらの表示にあっては、¹H NMRスペクトルは、300MHzでラン(run)させたものである。製造例Ｉ [(7-ヒドロキシヘプチル)carbonimidoyl]ビス(カルバミン)酸，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル 4.57g(35.10-³モル)の7-アミノヘプタノール、及び、10.15g(35.10-³モル)の[ [[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ](メチルチオ)メチレン]カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステルを400mlのテトラハイドロフランに溶解し、得られた溶液を室温で15時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離液(eluent)としてはメチルシクロヘキサン／エチルアセテート混液(7/3 v/v)を用い、目的生成物12.6gを黄色オイルとして得る(収率=96％)。製造例II [(6-カルボキシヘキシル)carbonimidoyl]ビス(カルバミン)酸，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル製造例１で得た化合物12.6g(33.7.10-³モル)を100mlのジメチルホルムアミドに溶解し、25.2g(67.10-³モル)の重クロム酸ピリジンを添加する。反応溶媒を室温で２時間攪拌し、次いでILの水を用いて加水分解する。ジエチルエーテルで３回抽出し、有機相を合わせた後、硫酸銅溶液次いで水を用いて洗滌する。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で実質的に乾燥し、次いで減圧濃縮して、目的生成物12ｇを黄色オイルとして得る(収率＝91.6％)。製造例III 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-11-オキソ-2,4,12-triazate tradec-2-enedioic acid，1-(1,1-ジメチルエチル)14-エチルエステル製造例IIで得た化合物5.28g(13.64.10-³モル)を80mlのジクロルメタンに溶かした溶液を調製する。得られた溶液を０℃に冷却し、そして、1.84g(13.64.10-³ モル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)ハイドレートと5.63g(27.28.10-³ モル)のN,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加し、次いで、2.1g( 15.10-³モル)のエチルグリシネートハイドロクロライド及び1.51g(15.10-³モル)のトリエチルアミンを20mlのジクロルメタンに溶かした溶液を添加する。反応混合物を室温で48時間攪拌し、次いで減圧濃縮する。そして、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としてはメチルシクロヘキサン／エチルアセテート混液(6/4 v/v)を用い、目的生成物4.41gを無色オイルとして得る(収率＝68.6％)。製造例IV 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-11-オキソ-2,4,12-triazate tradec-2-enedioic acid，1-(1,1-ジメチルエチル)エステル製造例IIIで得た化合物4.41g(9.34.10-³モル)を15mlの1,2-ジメトキシエタンに溶解し、次いで1Nの水酸化ナトリウム15mlを添加する。混合物を室温(有利には20〜25℃)で30分間攪拌し、次いで100mlのジクロルメタンを添加し、そして、混合物を、冷却し攪拌しながら、1Nの塩酸を用いて注意しながらpH 1に酸性化する。有機相をデカンテーションした後、水相を100mlのジクロルメタンで２回抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、目的生成物4.Igを黄色オイルとして得る(収率＝99％)。製造例V 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-23-(R)-メチル-20-フェニルメチル-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2- enedioic acid，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル製造例IVで得た化合物4.1g(9.23.10-³モル)を100mlのジクロルメタンに溶解し、次いで、1.35g(10.10-³モル)のHOBT及び4.13g(20.10-³モル）のDCCを添加し、そしてこの混合物を０℃で30分間攪拌する。次いで、3.3g(9.45.10-³モル)の[3- [(4-アミノブチル)(フェニルメチル)アミノ]-1-(R)-メチルプロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステルを添加し、そして反応媒体を室温で24時間攪拌する。減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としてはエチルアセテート／エタノール混液(9/1 v/v)を用い、目的生成物5.9gを非晶質白色固体として得る(収率＝82.5％)。製造例VI 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-23-(R)-メチル-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2-enedioic acid，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル製造例Vで得た化合物5.9g(7.61.10-³モル)を120mlの純エタノールに溶解し、木炭上５％パラジウムを500mg添加し、そして混合物を、水素雰囲気下で室温において８時間攪拌する。触媒を実質的に濾取し、次いで濾液(filtrate)を減圧濃縮して、目的生成物4.94gを非晶質固体として得る(収率＝95％)。実施例１ N-[2-[[4-[(3-(R)-アミノブチル)アミノ]ブチル]アミノ]-2-オキソエチル]-7- [(アミノイミノメチル)アミノ]ヘプタンアミドトリス(トリフルオロアセテート) 製造例VIで得た化合物４ｇ(5.83.10-³モル)、25mlのジクロルメタン、及び25m lのトリフルオロ酢酸を混合して混合液を調製し、これを室温で５時間攪拌する。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、蒸発残渣について、グラフトシリカゲル[R P18タイプ(粒子サイズ：５〜20μm)]を用いる中圧クロマトグラフィー(MPLC)による精製を行う。溶離液としては、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の混液(0.8/8/1.2 v/v)を使用する。得られた溶液をエチルアセテートで３回洗滌し、次いで凍結乾燥して、目的生成物3.0gを非晶質白色固体として得る(収率＝70 ％)。実施例２ N-[2-[[4-[(3-(R，S)-アミノブチル)アミノ]ブチル]アミノ]-2-オキソエチル] -7-[(アミノイミノメチル)アミノ]ヘプタンアミドトリス(トリフルオロアセテート) [3-[(4-アミノブチル)フェニルメチル)アミノ]-1-(R，S)-メチルプロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステルを使用するほかは、実施例１で用いた合成スキーム(synthesis scheme)と同様の方法にしたがって、目的生成物を非晶質白色固体として得る。製造例VII [3-[(3-シアノプロピル)アミノ]-1-(R)-メチルプロピル]カルバミン酸，1,1- ジメチルエチルエステル 21g(60.8.10-³モル)の[3-[(3-シアノプロピル)(フェニルメチル)アミノ]-1-(R)-メチルプロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステルを400 mlのエタノールに溶解し、次いで0.25mlの10M塩酸を添加し、そして1.2gの木炭上５％バラジウムを添加する。混合物を水素雰囲気下、室温及び大気圧のもとで攪拌する。24時間反応させた後、触媒を濾去し、次いで濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としてはエチルアセテート／エタノール／水性アンモニア混液(6/3/0.1 v/v)を用い、目的生成物6g をオイルとして得る(収率＝34％)。製造例VIII [3-[(3-シアノプロピル)[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-(R)- メチルプロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステル製造例VIIで得た化合物5.82g(22.92.10-³モル)を100mlのテトラヒドロフランに溶解して溶液を調製し、そして、3.45g(34.23.10-³モル)のトリエチルアミン、次いで5.97g(27.38.10-³モル)のジ(tert-ブチル)ジカーボネート[化学構造：O [CO₂C(CH₃)₃]₂]を添加する。反応混合物を室温で15時間攪拌する。反応媒体を減圧濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としてはメチルシクロヘキサン／エチルアセテート混液(9/1次いで8/2 v/v)を用い、目的生成物5.6gをオイルとして得る(収率＝68％)。製造例IX [3-[(4-アミノブチル)[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-(R)-メチルプロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステル製造例VIIIで得た化合物5.5g(15.5.10-³モル)を100mlのエタノールに溶解し、 400mgのラネーニッケルを添加し、そして、この混合物を、水素雰囲気下、室温において3．10⁵Paの圧力で24時間攪拌する。反応混合物を濾過して触媒を実質的に除去し、次いで減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、メチルシクロヘキサン／エチルアセテート混合溶媒(6 /4 v/v)、次いでエチルアセテート／エタノール／水性アンモニア混合溶媒(6/3/ 0.2 v/v)を用い、目的生成物3.96gをオイルとして得る(収率＝71％)。製造例X 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-13-(カルボキシ)-15,15,16, 16-テトラメチル-11-オキソ-14-オキサ-2,4,12-トリアザ-15-silaheptadec-2-en oic acid，1,1-ジメチルエチルエステル 1.73g(2.94.10-³モル)の3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-13- (メトキシカルボニル)-15,15,16,16-テトラメチル-11-オキソ -14-オキサ-2,4,12-トリアザ-15-silaheptadec-2-enoic acid，1,1-ジメチルエチルエステルを4mlの1,2-ジメトキシエタンに溶解し、そして、水酸化ナトリウムの１モル水溶液を4ml添加する。反応混合物を室温で10分間混合し、次いで、2 0mlの水と20mlのジクロルメタン添加し、そして、この混合物を、攪拌しながら、1N塩酸を用いてpH2に酸性化する。有機相を分離した後、水相を25mlのジクロルメタンで３回抽出する。有機相を合した後、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して、目的生成物1.68gを無色オイルとして得る(定量的収率) 。製造例XI 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-20-[(1,1-ジメチルエトキシ )カルボニル]-23-(R)-メチル-13-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2-enendioic acid,ビス (1,1-ジメチルエチル)エステル製造例Xで得た生成物1.68g(2.92.10-³モル)を30mlのジクロルメタンに溶解し、その溶液を０℃に冷却する。0.4(3.10-³モル)のHOBT、次いで1.24g(6.10-³モル)のDCCを添加する。混合物を15分間攪拌し、次いで、製造例IXで得た化合物を 1.05g(2.92.10-³モル)を添加し、そしてこの反応媒体を室温で48時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、エチルアセテート／メチルシクロヘキサン混合溶媒(1/1 v/v)、次いでエチルアセテートを用い、目的生成物0.78gを非晶質固体として得る(収率＝ 30％)。実施例３ N-[2-[[4-[(3-(R)-アミノブチル)アミノ]ブチル]アミノ]-1-(R，S)-メトキシ- 2-オキソエチル]-7-[(アミノイミノメチル)アミノ]ヘプタンアミドトリス(トリフルオロアセテート) 製造例XIで得た化合物31mg(38.7.10-⁶モル)を、10mlのトリフルオロ酢酸及び1 mlのメタノールに溶解する。この混合物を実質的に４時間攪拌し、次いで、溶媒を室温のもとで減圧除去する。次いで、粗生成物をグラフトシリカ[RP18タイプ( 粒子サイズ：５〜20μm)]クロマトグラフィーにより精製する。溶離液としてはアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の混合溶媒(1.5/8/0.5、次いで2/8/0.1 v/v)を用い、目的生成物16mgを非晶質白色固体として得る(収率＝55％)。実施例４ 7-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[2-[[4-[(3-(R)-アミノブチル)アミノ]ブチル]-アミノ]-1-(R，S)-ヒドロキシ-2-オキソエチル]エチル]ヘプタンアミドトリス(トリフルオロアセテート) 製造例XIで得た化合物150mg(0.164.10-³モル)を4mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、そしてその溶液を室温で４時間攪拌する。溶媒を減圧で除去した後、生成物を、C．M．SEPHAROSE(登録商標)FAST FLOWタイプ(Pharmacia)のゲル上でFPLC(Fa st Protein Liquid Chromatography)技術によるクロマト処理することによって精製する。溶離液としては、純水、次いで塩化ナトリウム溶液を使用するが、その濃度は、実質的にリニアグラジエントで0〜1Mの濃度まで除々に高め、プラトー濃度(concentration plateau)は0.4Mである。目的生成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、その結果得られた白色固体を、SEPHADEX(登録商標)LH20(Pha rmacia)カラムクロマトグラフィーにより脱塩する。なお、溶離液としてはメタノールを使用する。生成物の最終精製は、RP18タイプのグラフトシリカゲル(gra fted silica gel)(“Varian Bond Elut”)を用いるクロマトグラフィーによって行う。溶離液としては、純水、次いで、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の混合溶媒(7/0.5/0.2 v/v)を用い、目的生成物10mgを非晶質白色固体として得る。製造例XII 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-23-(R，S)-メチル-20-(フェニルメチル)-13-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2-enendioic acid，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル [3-[(4-アミノブチル)(フェニルメチル)アミノ]-1-(R，S)-メチルプロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステルを使用するほかは、製造例XIの方法と同様の手法によって、目的生成物を49％の収率でオイルとして得る。製造例XIII 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-23-(R，S)-メチル-13(R，S) -[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,2 0,24-hexaazapentacos-2-enendioic acid，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル製造例XIIで得た化合物300mg(0.33.10-³モル)を30mlのメタノールに溶解し、そして30mgの水酸化パラジウムを添加する。混合物を、水素雰囲気下、大気圧のもと、室温で15分間攪拌し、次いで触媒を濾去する。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、エチルアセテート／エタノール／水性アンモニアの混合溶媒(6/3/0.1 v/v)を用い、目的生成物20mg をオイルとして得る(収率＝74％)。実施例５ N-[2-[[4-[(3-(R，S)-アミノブチル)アミノ]ブチル]アミノ]-1-(R，S)-ヒドロキシ-2-オキソエチル]-7-[(アミノイミノメチル)アミノ]ヘプタンアミドトリス(トリフルオロアセテート) 製造例XIIIで得た化合物200mg(0.245.10-³モル)を、10mlのトリフルオロ酢酸中において、室温で45分間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、化合物を、RP18 5-20Nタイプのグラフトシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製する。溶離液としては、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の混合溶媒(2/8/0.1 v/v)を用いる。凍結乾燥した後、目的生成物82mgを白色固体として得る(収率＝45％)。製造例XIV 13-(S)-[[(9H-fluoren-9-yl)メトキシカルボニル]アミノ]-3-(R)-メチル-12- オキソ-14-(フェニルメトキシ)-6-(フェニルメチル)-2,6,11-triazatetradecano ic acid，1,1-ジメチルエチルエステル 1.71g(4.1.10-³モル)のN-[(9H-fluoren-9-yl)メトキシカルボニル]-O-フェニルメチル-(L)-セリンを、60mlのジクロルメタンに溶解する。その溶液を０℃に冷却し、そして、0.55g(4.10-³モル)のHOBTと1.54g(7.5.10-³モル)のDCCを20ml のジクロルメタンに溶解した溶液を添加する。混合物を0.5時間攪拌し、次いで、1.30g(3.72.10-³モル)のN-[3-[(4-アミノブチル)(フェニルメチル)アミノ]-1- (R)-メチルプロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステルを添加し、そして反応混合物を室温で16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、エチルアセテート／メチルシクロヘキサン混合溶媒(1/1 v/v)、次いで純エチルアセテートを用い、目的生成物2.7gを白色結晶性固体として得る(収率＝96％)。製造例XV 13-(S)-アミノ-3-(R)-メチル-12-オキソ-14-フェニルメトキシ-6-フェニルメチル-2,6,11-triazatetradecanoic acid, 1,1-ジメチルエチルエステル製造例XIVで得た化合物2.56g(3.42.10-³モル)を100mlのジクロルメタンに溶解し、そして5gのピペリジンを添加する。混合物を室温３時間混合し、次いで減圧濃縮する。濃縮完結時に、10mlのトルエンを２回添加して、過剰のピペリジンを追い出す。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。溶離液としては、エチルアセテート／メタノール混合溶媒(8/2 v/v)を用い、目的生成物1.68gを粘性黄色オイルとして得る(収率＝90％)。製造例XVI 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-13-(S)-[フェニルメトキシメチル]-23-(R)-メチル-20-(フェニルメチル)-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24 -hexaazapentacos-2-enedioic acid,ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル製造例IIで得た化合物1.46g(3.79.10-³モル)と60mlのジクロルメタンとを混合し、次いで０℃に冷却する。0.51g(3.79.10-³モル)のHOBTと1.56g(7.56.10-³モル)のDCCを20mlのジクロルメタンに溶解した溶液を添加する。30分間攪拌した後、製造例XVで得た化合物1.60g(3.10-³モル)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌する。次いで、減圧濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。溶離液としては、エチルアセテート／メチルシクロヘキサンの混合溶媒(6/4 v/v)次いで純エチルアセテートを用い、目的生成物(expected produ ct)2.27gをオイルとして得る(収率＝83％)。製造例XVII 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-13-(S)-[フェニルメトキシメチル]-23-(R)-メチル-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24-hexaazapetacos-2-en edioic acid，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル製造例XVIで得た化合物1.65g(1.84.10-³モル)を100mlのエタノールに溶解して溶液を調製する。木炭上10％パラジウム(10％ palladdium on charcoal)200mgを添加し、そして、この反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧のもとで、室温において24時間攪拌する。触媒を濾去し、そして濾液を減圧濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、エチルアセテート／エタノール／水性アンモニアの混合溶媒(6/3/0.1 v/v)を用い、目的生成物Igを粘性黄色オイルとして得る(収率＝67％)。製造例XVIII 3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-13-(S)-(ヒドロキシメチル) -23-(R)-メチル-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2-enedioic acid，ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル出発物質として製造例XVIIで得た化合物を用い、濃塩酸によってpH3.5に酸性化した反応媒体について水素化を行う以外は、製造例XVIIと同様の手法にしたがい、目的生成物を95％の収率で得る。実施例６ N-[2-[[4-[(3-(R)-アミノブチル)アミノ]ブチル]アミノ]-1-(S)-ヒドロキシメチル-2-オキソエチル]-7-[(アミノイミノメチル)アミノ]ヘプタンアミドトリス(トリフルオロアセテート) 製造例XVIIIで得た化合物1.10g(1.54.10-³モル)を15mlのジクロルメタンに溶解して溶液を調製し、15mlのトリフルオロ酢酸を添加し、そして反応媒体(react ion medium)を室温で16時間攪拌する。次いでこれを減圧濃縮し、そしてRP18タイプのグラフトシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製を行う。溶離液としては、水／トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの混液(8/1/1 v/v)を用いる。目的とする純生成物を含有するフラクションは、凍結乾燥した後、100ml の蒸留水でこれを取り上げ、エチルアセテートで抽出し、そして再度凍結乾燥して、目的生成物610mgを非晶質白色固体として得る(収率＝52％)。製造例XIX 7-ブロモヘプタンアミド 25g(0.131モル)の7-ブロモヘプタンニトリルと100mlの濃塩酸(d＝1.19)との混合物を調製し、これを室温(有利には15〜20℃)で12時間攪拌する。次いで、この混合物を300gの氷上に注ぎ、そして得られた白色沈殿を濾取する。水洗及び乾燥した後、粗生成物をエチルアセテート／メチルシクロヘキサン混合溶媒から再結晶して、目的生成物26.2gを白色結晶として得る(収率＝95％)。融点＝84℃製造例XX 7-アジドヘプタンアミド 26.2g(0.126モル)の7-ブロモヘプタンアミドを150mlのDMSOに溶解した溶液に、16.4g(0.25モル)の窒化ナトリウムを添加する。80℃で3.5時間攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗滌し、次いで乾燥し、そして減圧濃縮する。得られた固体をエチルアセテート／イソプロピルエーテル混液から再結晶して、目的生成物14gを白色結晶性固体として得る(収率＝65％)。融点＝62℃製造例XXI 2-[(7-アジド-1-オキソヘプチル)アミノ]-2-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル)ニトキシ]酢酸，メチルエステル 4.4g(26.1.10-³モル)の7-アジドヘプタンアミド、2.9ml(29.2.10-³モル)のメチル 2-ヒドロキシ-2-メトキシアセテート、及び250mlのジクロルメタンの混合物を調製し、そして、これを24時間還流する。還流処理は、還流凝縮液(reflux condensate)が４オングストロームのモレキュラーシーブ床(約30g)を通過する装置によって行う。室温に戻した後、メタノール除去装置を外し、そして反応媒体にチオニルクロライドを2.29ml(31.10-³モル）添加し、次いで1.75時間再還流する。続いて反応混合物を減圧濃縮した後、50mlのジクロルメタンで取り上げる。 2.29ml(31.10-³モル)のトリエチルアミン及び4.5g(26.10-³モル)の(S)-(-)-α- メチル-2-ナフタレンメタノール[又は、1-(S)-(ナフタレン-2-イル)エタノール] を50mlのジクロルメタンに溶解した溶液を添加する。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、100mlの1N塩酸及び塩化ナトリウム溶液を用いて順次洗滌する。乾燥した後、有機相を減圧濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。溶離液としては、ヘキサン／2-プロパノールの混合溶媒(9/1 v/v)を用い、目的生成物6.67gを無色オイルとして得る(収率＝62％)。 (Hx及びHyで表記されているプロトンは、分析化合物のx及びyエピマーと指定することができる。)製造例XXII 3-(R)-メチル-6-フェニルメチル-12-オキソ-13,13,13-トリフルオロ-2,6,11-t riazatridecananoic acid，1,1-ジメチルエチルエステル 3.12g(8.9.10-³モル)の[1-(R)-メチル-3-[(フェニルメチル)(4-アミノブチル) アミノ]プロピル]カルバミン酸，1,1-ジメチルエチルエステル、及び、1.37ml (9.8.10-³モル)のトリエチルアミンを20mlのジクロルメタンに溶解して溶液を調製し、そして、1.39ml(9.84.10-³モル)のトリフルオロ酢酸無水物を10mlのジクロルメタンに溶かした溶液を滴加する。この際、反応媒体の温度は０℃に維持しておく、続いて、この混合物を約20℃で1.5時間攪拌し、次いで、1N塩酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、及び水を用いて順次洗滌する。有機相を乾燥し、そして減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、エチルアセテート／メチルシグロヘキサンの混合溶媒(1/1 v/v )を用い、目的生成物2.6gを吸湿性白色固体として得る(収率＝65％)。製造例XXIII N-[4-[(3-(R)-アミノブチル)(フェニルメチル)アミノ]ブチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(ジハイドロクロライド) エチルアセテートに塩化水素を溶かした1M溶液32ml、及び、製造例XXIIで得た化合物2.8g(6.8.10-³モル)を混合して混合物を調製し、そして、得られた溶液を室温で24時間攪拌する。次いで反応媒体を減圧濃縮して、目的生成物2.34gを吸湿性非晶質固体として得る(収率＝89％)。製造例XXIV N-[4-[(3-(R)-アミノブチル)アミノ]ブチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(ジハイドロクロライド) 製造例XXIIIで得た化合物2.34g(5.56.10-³モル)を50mlのメタノールに溶解した溶液を調製し、そして、濃塩酸0.585ml(6.67.10-³モル)、次いで、木炭上10％パラジウム200mgを添加する。混合物を、水素雰囲気下、10⁵Paの圧力のもとで、室温にて８時間攪拌する。触媒を濾過して分離した後、濾液を減圧濃縮して、目的生成物1.72gを白色粉末として得る(収率＝98％)。製造例XXV 3-(R)-メチル-6-(フェニルメトキシカルボニル)-12-オキソ-13,13,13-トリフルオロメチル-2,6,11-triazatridecanoic acid，フェニルメチルエステル製造例XXIVで得た化合物1g(2.32.10-³モル)を15mlのメタノールに溶解し、そして、pHが9になるまで、重炭酸ナトリウム水溶液を滴加する。混合物を０℃に冷却し、そして1mlのベンジルクロルフォーメート(benzyl chloroformate)(6. 97.10-³モル)を添加する。次いで、重炭酸ナトリウム溶液を添加して、pHを9に保つ。pHが安定したところで、反応媒体を２時間攪拌し、次いで、希塩酸を用いてpH7に中和する。混合物を減圧下において部分的に濃縮して、メタノールを除き、そして、残った水相をエチルアセテートで抽出する。得られた有機相を飽和食塩水で洗滌し、乾燥し、次いで減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、エチルアセテート／メチルシクロヘキサン混液(1/1 v/v)を用い、目的生成物0.88gを濃厚オイルとして得る( 収率＝72％)；次いで、本生成物をイソプロピルエーテルから結晶する。製造例XXVI N-[4-アミノブチル]-N-[3-(R)-[(フェニルメトキシカルボニル)アミノ]ブチル ]カルバミン酸，フェニルメチルエステル製造例XXVで得た化合物0.92g(1.75.10-³モル)を20mlの1,2-ジメトキシエタンに溶解して溶液を調製し、そして、1Nの水酸化ナトリウム水溶液8.8mlを添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで飽和食塩水を50ml添加し、そして、その混合物をエチルアセテートで抽出する。有機相を乾燥し、次いで、減圧濃縮して、目的生成物0.75gを濃厚オイルとして得る(収率＝100％)。製造例XXVII 2-[(7-アジド-1-オキソヘプチル)アミノ]-2-[1-(S)-(ナフタレニ-2-イル)エトキシ]酢酸製造例XXIで得たエステル4.75g(11.5.10-³モル)を50mlの1,2-ジメトキシエタンに溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液13.8mlを滴加する。その混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、1Nの塩酸溶液を用いてpH2に酸性化し、飽和食塩水を5 0ml添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出する。有機相を乾燥し、次いで、室温で減圧濃縮して、目的生成物4.6gを濃厚(thick)オイルとして得る( 収率＝99％)。製造例XXVIII 21-アジド-13-(S)-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル)ニトキシ]-6-(フェニルメトキシカルボニル)-3-(R)-メチル-12,15-ジオキソ-2,6,11,14-tetraazaheneicosanoi c acid，フェニルメチルエステル製造例XXVIIで得た酸4.58g(11.5.10-³モル)を50mlのジクロルメタンに溶解して溶液を調製し、1.55g(11.5.10-³モル)のHOBTと2.6g(12.6.10-³モル)のDCCを添加する。室温で0.5時間攪拌した後、製造例XXVIで得た生成物4.93g(11.5.10-³モル)を添加し、そして、反応混合物を室温で24時間攪拌する。次いで、これを減圧濃縮し、そして、残渣を50mlのエチルアセテートで取り上げる。不溶性物質を濾去し、そして、濾液を減圧濃縮する。その結果得られる粗生成物(２つのアイソマーを含有する)を、シリカゲル[“Kieselgel 60 Merck”(粒子サイズ：15〜4 0μm)]クロマトグラフィーによって精製する。溶離液としては、エチルアセテート／イソプロピルエーテル混液(7/3 v/v)を用いる。この精製処理によって、２つのアイソマーを分離することができる。(13-位の炭素の立体配置が(S)であるところの目的生成物が、はじめに溶出され、その後で、そのアイソマー、つまり 13-位の該炭素の立体配置が(R)である化合物が溶出される。)。その結果、目的生成物3.7gを非結晶固体として得ると同時に(収率＝40％、ひとつのアイソマーとして考えた場合には80％)、第２のアイソマーも3.2g得ることができる。製造例XXVIIIの2 21-アジド-13-(S)-[1-(S)-(ナフタレニ-2-イル)エトキシ]-6-(フェニルメトキシカルボニル)-3-(R，S)-メチル-12,15-ジオキソ-2,6,11,14-tetraazaheneicosa noic acid，フェニルメチルエステル製造例XXVIの生成物に代えて、そのラセミ化合物、すなわち、N-[4-アミノブチル]-N-[3-(R，S)-[(フェニルメトキシカルボニル)アミノ]ブチル]カルバミン酸，フェニルメチルエステルを使用するほかは、製造例XXVIIIの方法によって、目的生成物を得る。製造例XXIX 3-[(フェニルメトキシカルボニル)アミノ]-20-(フェニルメトキシカルボニル) -13-(S)-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル)エトキシ]-23-(R)-メチル-11,14-ジオキソ -2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2-enedioic acid，ビス(フェニルメチル)エステル製造例XXVIIIで得た化合物3.55g(4.47.10-³モル)を50mlのテトラハイドロフランに溶解して溶液を調製し、そして、1.41g(5.36.10-³モル)のトリフェニルホスフィン及び100μl(5.36.10-³モル)の水を添加する。その混合物を、溶媒の還流温度で15時間加熱し、次いで室温に冷却する。次いで、1.92g(5.36.10-³モル)の [[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ](メチルチオ)メチレン]カルバミン酸，フェニルメチルエステル(別名：N,N′-ビス[ベンジルオキシカルボニル]-S- メチルイソチオウレア)を添加し、そして、その混合物を室温で24時間攪拌する。減圧濃縮した後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶離液としては、エチルアセテートを使用する。エチルエーテルから結晶化し、次いでブタノン／イソプロピルエーテル混液から再結晶化することにより、精製された生成物が得られ、目的生成物2.5gが白色粉末として得られる(収率＝52％)。製造例XXIXの2 3-[(フェニルメトキシカルボニル)アミノ]-20-(フェニルメトキシカルボニル) -13-(S)-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル)エトキシ]-23-(R，S)-メチル-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20,24-hexaazapentacos-2-enedioic acid，ビス(フェニルメチル)エステル製造例XXVIIIの生成物に代えて製造例XXVIIIの2の生成物を使用するほか、製造例XXIXの方法によって、目的生成物を得る。実施例７ 7-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[2-[[4-[(3-(R)-アミノブチル)アミノ]ブチル]アミノ]-1-(S)-ヒドロキシ-2-オキソエチル]ヘプタンアミド(トリアセテート) 製造例XXIXで得た化合物130mg(0.118.10-³モル)を3mlのジオキサンに溶解して溶液を調製し、次いで、1Nの酢酸水溶液50mlと混合する。続いて、100mlのパールマン触媒(Pearlman's catalyst)(木炭を担体とする水酸化パラジウム、約20％のパラジウムを含有する)を添加し、次いで、水素雰囲気下、圧力20.10⁵Paのもと、室温で約30時間攪拌する。使用済の触媒を新しいものに取りかえ、もう１度この操作をくり返す。触媒を濾去した後、濾液を50mlのエチルエーテルで洗滌し、次いで凍結乾燥して、目的化合物40mgを非常に吸湿性を有する白色固体として得る(収率＝70％)。純度は99％以上(greater than)である(HPLC)。実施例８ 7-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[2-[[4-[(3-(R，S)アミノブチル)アミノ] ブチル]アミノ]-1-(S)-ヒドロキシ-2-オキソエチル]ヘプタンアミド(トリアセテート) 製造例XXIXの生成物に代えて製造例XXIXの2の生成物を使用するほかは、実施例７の方法によって、目的生成物を得る。製造例XXX 2-(S)-[(7-アジド-1-オキソヘプチル)アミノ]-2-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル) エトキシ]酢酸，メチルエステル製造例XXIで得たアイソマーの混合物を、シリカゲル[AMICON Matrex phase，球状シリカSi 100-15s；ポアサイズ：100オングストローム；粒子サイズ：15μm ]クロマトグラフィーによって分離する。溶離液としては、ジクロルメタン／エチルアセテートの混合媒体(95/5 v/v)を使用する。2.05gの目的化合物(結晶状) とともに、(R)アイソマー1.41g及び両アイソマーの混合物1.04gからなる混合物4 .5gを得る。本化合物の2-位置の炭素の絶対立体配置(absolute configuration)は、Ｘ線スペクトログラフィーによって確認された。製造例XXXI 2-(S)-[(7-アジド-1-オキソヘプチル)アミノ]-2-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル) エトキシ]酢酸出発物質として製造例XXXで得た化合物を用い、製造例XXVIIの方法と同様の手法を用いることによって、目的とする酸を100％の収率でオイルとして得る。製造例XXXII 21-アジド-13-(S)一[1-(S)-(ナフタレン-2-イル)エトキシ]-6-(フェニルメトキシカルボニル)-3-(R)-メチル-12,15-ジオクソ-2,6,11,14-tetraazaheneicosan oic acid，フェニルメチルエステル本生成物は、製造例XXVIIIの化合物と同一であって、製造例XXVIIIにおいて記載した合成方法と同じ方法で製造されるが、但し、本件の場合、クロマトグラフィーによる精製処理は実際上必要がない。製造例XXXIIの生成物を出発物質として用い、既述した操作手順(製造例XXIX及び実施例７)により、実施例７の化合物が得られる。製造例XXXIII 2-[(7-アジド-1-オキソヘプチル)アミノ]-2-(フェニルメトキシ)酢酸，メチルエステル (S)-(-)-α-メチル-2-ナフタレンメタノールに代えてベンジルアルコールを使用するほかは、製造例XXIの方法により、目的生成物を無色オイルとして得る(収率＝67％)。製造例XXXIV 2-[(7-アジド-1-オキソヘプチル)アミノ]-2-(フェニルメトキシ)酢酸製造例XXIの生成物に代えて製造例XXXIIIの生成物を使用するほかは、製造例X XVIIの方法にしたがい、目的生成物を得る。製造例XXXV 21-アジド-13-(R，S)-(フェニルメトキシ)-6-(フェニルメトキシカルボニル)- 3-(R)-メチル-12,15-ジオクソ-2,6,11,14-tetraazaheneicosanoic acid，フェニルメチルエステル製造例XXVIIの生成物に代えて製造例XXXIVを使用するほかは、そしてまたシリカゲル上での精製工程においてアイソマーを分離することなく、製造例XXVIIIの方法にしたがい、目的生成物を黄色オイルとして得る(収率＝92％)。製造例XXXVI 3-[(フェニルメトキシカルボニル)アミノ]-20-(フェニルメトキシカルボニル) -13-(R，S)-(フェニルメトキシ)-23-(R)-メチル-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20, 24-hexaazapentacos-2-enedioic acid，ビス(フェニルメチル)エステル製造例XXVIIIの生成物に代えて製造例XXXVの生成物を使用するほかは、製造例 XXIXの方法にしたがい、目的生成物を非晶質固体として得る(収率＝69％)。実施例４の２ 7-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[2-[[4-[(3-(R)-アミノブチル)アミノ]ブチル]-アミノ]-1-(R，S)-ヒドロキシ-2-オキソエチル]ヘプタンアミドトリアセテート製造例XXIXの生成物に代えて製造例XXXVIの生成物を使用するほかは、実施例７の方法にしたがい、目的生成物を非晶質淡黄色固体として得る(収率＝81％)。製造例XXXVII 21-アジド-13-(S)-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル)エトキシ]-6-(フェニルメトキシカルボニル)-12,15-ジオキソ-2,6,11,14-tetraazaheneicosa noic acid，フェニルメチルエステル製造例XXVIIで得た化合物を出発物質とし、そして[4-アミノブチル]-[3-[(フェニルメトキシカルボニル)アミノ]プロピル]カルバミン酸，フェニルメチルエステルを用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、溶離液としてエチルアセテート／イソプロピルエーテル混液(6/4 v/v)を用い、他は、製造例XXVII Iの方法と同様の手法により、目的生成物を収率30％[すなわち、Sアイソマーを考慮に入れると60％]で得る。製造例XXXVIII 3-[(フェニルメトキシカルボニル)アミノ]-20-(フェニルメトキシカルボニル) -13-(S)-[1-(S)-(ナフタレン-2-イル)エトキシ]-11,14-ジオキソ-2,4,12,15,20, 24-hexaazapentacos-2-enedioic acid，ビス(フェニルメチル)エステル出発物質として製造例XXXVIIで得た化合物を用い、製造例XXIXの方法と同様の処理により、目的生成物を77％の収率で得る。実施例９ 7-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[2-[[4-[(3-アミノプロピル)アミノ]ブチル]-アミノ]-1-(S)-ヒドロキシ-2-オキソエチル]ヘプタンアミドトリハイドロクロライド実施例７の方法と同様にして製造例XXXVIIIの化合物を水素化することにより、15-デオキシスペルグアリンのSアイソマーをトリアセテートとして得る；続いて、塩酸溶液を用いてトリハイドロクロライドに変換し、そして凍結乾燥する。本生成物の物理的特徴は、文献に開示のものと同一であった(J．Amtibiot.，198 7 ，1316-1324) 本発明に係る生成物の免疫抑制活性を、移植対ホスト(graft-versus-host)反応として既知の試験により立証した。B6D2F1雄性マウス(C57B1/6X DBA/2第１世代ハイブリッド)を、シクロホスファミドの腹腔内(1.p.)注射により、免疫抑制処理する。３日後(実験０日：D0)、これらのマウスに対して、4×10⁷C57B1/6マウス脾細胞(splenocyte)を静脈投与する。次いでこれらの動物は、少なくとも８頭からなるグループに分け、D1〜D5及びD7〜D10の間、毎日i.p.投与処理を受ける。対照グループは、担体のみで処理する。死亡率をD60まで追跡する。得られた結果は、投与量とともに平均生存数で表示し、第Ｉ表にまとめて示した。但し表中、表記されている数値は、ログランク試験(Logrank test)にしたがって有意なものである(確率は５％以下である)。また、比較のため、第Ｉ表には、下記する関連構造を有する生成物について得られた数値も表示した：生成物Ａ：15-デオキシスペルグアリン(トリハイドロクロライドの状態をとるラセミ化合物) 生成物Ｂ：生成物：Ｃ（但し式中、*Cは立体配置が(S)である。）第Ｉ表の結果は次のことを示している。すなわち、本発明に係る式(I)の生成物及びそれらの非毒性付加塩は、従来既知の生成物よりも活性が高く、あるいはまた、より低い投子量でも同等の活性を得ることができる。本発明に係る式(I)の生成物及びそれらの無毒性付加塩は、血管又は非血管性移植にひき続いて生じる移植対ホスト反応の前後関係において(in the context of)、治療又は予防用免疫抑制剤として治療分野において有用であり、特に次の点において有用である：血管又は非血管性、同種又は異種器官の拒絶反応の防止；遺伝的先天性又は後天性の自己免疫疾患（例えば、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性多発関節炎）の処置；慢性の炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）の処置；高反応性炎症性疾患（例えば、潰瘍性結腸炎、ぜん息）の処置又は予防；及び、治療状態の低下が長びく要因となる因子又は原因として免疫不全が表われてくるすべての病状。また、本発明に係る式(I)の生成物及びその非毒性付加塩は、細胞毒性抗癌剤と共に投与してその副作用を制限することができ、また、バイオテクノロジー由来の生成物、特に組換えサイトカイニン又はモノクローナル及びポリクローナル抗体と共に投与して、患者によって作られる防御抗体(protective antibody)の出現を減少させることができる。本発明に係る式(I)の生成物及び非毒性付加塩は、寄生虫病、特にマラリア症の治療的処置に使用することができる。本発明に係る式(I)の生成物及び非毒性付加塩は、経口、注射(特に筋肉又は静脈注射)、局所(特に局所投与用クリーム又は点眼)、経皮(trans dermally)、坐薬の剤型にした直腸投与、又は吸入によって投与することができる。また、本発明に係る式(I)の生成物及び非毒性付加塩は、分析アッセイ用の試薬、特に薬剤学及び自己免疫疾患の研究における分析試薬としても有用である。最良の形態最良の形態（すなわち、本発明を実施するための好適な形態）は、式(I)の化合物(式中、Rは、OH、*Cは立体配置が(R，S)又は(S)、そして**Cは立体配置が(R ，S)又は(R)である)又はそれらの非毒性付加塩のひとつを、免疫抑制剤として利用することから成るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/16 ＡＥＢＡ６１Ｋ 31/16 ＡＥＢＣ０７Ｃ 247/12 9451−4ＨＣ０７Ｃ 247/12 271/20 9451−4Ｈ 271/20 277/00 9451−4Ｈ 277/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者デュラン，フィリップフランス、92300 ルバロワ−ペレ、リュドラガール、18

Claims

【特許請求の範囲】１．下記(i)及び(ii)からなるグループから選択されるものであることを特徴とする、15-デオキシスペルグアリン類似体(15-deoxyspergualin analogs)群に属する化合物： (i) 下記式の化合物但し式中、 −Rは、水素原子、OH基、OCH₃基又はCH₂OH基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である； (ii) 上記化合物の付加塩。２．不整炭素原子**Cの立体配置が(R)であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．不整炭素原子*Cの立体配置が(S)であり、RがOH基であること、を特徴とする請求項１に記載の化合物。４．次の工程からなることを特徴とする、請求項１に記載した式(I)の化合物又はそれらの付加塩のひとつを調製する方法： (i) 下記式(II)の化合物を、但し式中、 −Rは、水素原子、OCH₃基、OH基、CH₂OH基、OR′基又はCH₂OR′基であり、 −R′は、ヒドロキシル基の保護基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミン基の保護基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である：すべての保護基R₁、R₂、R₃、R′を水素原子で置換するための当業者に既知の反応の１又は２以上で処理して、脱保護を行い、そして必要あれば、 (ii)工程(i)で得た付加塩を用い、これに強酸を反応させることによって遊離塩基の形態を有する式(I)の化合物を得、次いでこの遊離塩基を用いて上記とは別の付加塩を得る。５．次の変法からなる工程を更に包含すること、を特徴とする請求項４に記載の方法。 (a) 変法Ａ： (i) 下記式の酸を、但し式中、R₁はアミノ基保護基であり、カルボジイミド型カップリング剤を用いて酸基を活性化することによって、下記式のアミノ酸誘導体と縮合させて、但し式中、 −Rは、水素原子又はCH₂OR′基であり、 −R′は、ヒドロキシル基の保護基であり、 −R₄は、C₁〜C₃のアルキル基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S) の不整炭素原子であり、下記式の化合物を得る。但し式中、R、R₁、R₄、*Cは上記に定義したとおりであり、なお該活性化は、親核的試薬の存在下、有機溶媒中において、０〜40℃で、化合物(III)１モル対化合物(IV)約１モルの比率で行うものである； (ii) 式(V)の化合物、 −Rが水素原子又は上記したCH₂OR′基の場合には上記した工程(i)によって得られた式(V)の化合物、あるいは、 −RがOR′であって、R′がヒドロキシル基の保護基、特にSi(CH₃)₂C(CH₃)₃の場合には既知の方法によって得られた式(V)の化合物、のいずれについても、希塩基を用い、水混和性溶媒の存在下、ほぼ室温(５〜40℃)で、約２〜30分間反応させて加水分解を行うことにより、下記式の化合物を得る。但し式中、R₁及び*Cは、式(V)の化合物で定義したとおりであり、Rは、水素原子、CH₂OR′基又はOR′基、但しR′はヒドロキシル基の保護基である；そして、 (iii) このようにして得られた式(VI)の化合物を、上記した工程(i)と同じ条件のもとで、下記の式の化合物と反応させて、但し式中、 −R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミノ-保護基であり、そして −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子であり、下記式(II)の化合物を得るものである；但し式中、R、R₁、R₂、R₃、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである； (b) 変法Ｂ： (i) 下記式のアミノ酸誘導体を、但し式中、 −Rは、水素原子又はCH₂OR′であって、R′は、ヒドロキシル基の保護基であり、 −R₅は、アミン基の保護基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、上記した変法Ａの工程(i)と同様の条件で、下記式の化合物と結合させて、但し式中、 −R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミノ-保護基であるが、これらはいずれも式(VIII)の化合物における保護基R₅とは異なるものであり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子であり、下記の式の化合物を得る。但し式中、R、R₂、R₃、R₅、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである； (ii) このようにして得られた式(IX)の化合物を、N-R₅結合を切断するための特異的方法で処理して保護基の脱離を行い、下記の式の化合物を得る。但し式中、R、R₂、R₃、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである。 (iii) このようにして得られた式(X)のアミン生成物を、上記した変法Ａの工程(i)と同様の条件で、下記式の酸と縮合させて、但し式中、R₁は、アミノ-保護基である。下記式(II)の化合物を得るのである。但し式中、R、R₁、R₂、R₃、*C及び**Cは、上記において定義したとおりである； (c) 変法Ｃ： (ia) 7-アジドヘプタンアミドと、下記に示されるメチル 2-ヒドロキシ-2-メトキシアセテートとを、ハロゲン化炭化水素タイプの溶媒中において、脱水剤、特にモレキュラーシーブの存在下、25℃〜溶媒の還流温度の範囲内の温度で、10 〜50時間反応させて、下記式の中間体を得る。 (ib) このようにして得られた式(XI)の化合物をそのままの位置で(in situ)、約40℃、１〜３時間、チオニルクロライドと反応させて、下記式のハロゲン化化合物を得る。 (ic) このようにして得られた式(XII)の化合物を、ハロゲン化炭化水素タイプの溶媒中において、塩基の存在下、10〜40℃で５〜50時間、定められた立体配置 (R)又は(S)を有するベンジル型のキラルアルコール(chiral alcohol)、特に下記の式の化合物と反応させて、但し式中、Arは、芳香族基である、下記の式の化合物を得る。但し式中、Arは、式(XIII)の化合物において定義したとおりである； (ii) このようにして得られた式(XIV)の化合物のエステル基を、水性媒体中の塩基を用いて、エーテル型の溶媒中においてほぼ室温で反応させて加水分解し、酸性化した後、下記式の酸化合物を得る。但し式中、Arは上記において定義したとおりである； (iii) このようにして得られた式(XV)の化合物を、下記式のアミンと反応させて、但し式中、R₂及びR₃は、水素化に敏感なアミノ-保護基であり、そして**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である。下記式の化合物を得る。但し式中、Ar、R₂、R₃、**Cは、上記において定義したとおりである。なお、該反応は、溶媒中において、ペプチド合成において既知のタイプのカップリングアクチベータの少なくともひとつの存在下で、ほぼ室温のもとに10〜 75時間行うものである； (iv) 化合物(XVI)について、例えばシリカゲルクロマトグラフィーといった手段によりアイソマーの分離を行い、下記の２つの化合物をそれぞれ別個に得る。但し式中、Ar，R₁、R₂、R₃及び**Cは、上記において定義したとおりである；そして (V) このようにして得られた式(XVI S)の化合物を、水の存在下、無水溶媒中において、50〜70℃で10〜30時間の間、トリフェニルホスフィンと反応させて、対応する中間体アミンを得た後、これを別途分離回収することなくそのまま(in situ)、下記式の化合物と反応させ、但し式中、R₁はアミノ-保護基である。室温に近い温度で10〜48時間の反応の後、下記式(II)の化合物を得るものである。但し式中、 −Rは、OR′基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、ベンジルオキシカルボニル型のアミノ-保護基であり、 −R′は、下記の式を有するα-メチル化されたベンジル型のグループであり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素であり、 −*Cは、立体配置が(S)の不整炭素である； (d) 変法Ｄ： (i) 上記した変法Ｃの第１工程にしたがって得られた式(XIV)の化合物を取り、これを特にシリカゲルクロマトグラフィーによって２つのジアステレオアイソマーに分離し、下記の２つの純アイソマーを得る。但し式中、Arは、上記に定義したような芳香族基である； (ii) このようにして得られた化合物(XIV S)のエステル基を、変法Ｃで述べた条件と同じ条件で加水分解して、下記式を有する対応する酸を得る；但し式中、Arは上記において定義したとおりである。 (iii) このようにして得られた化合物(XV S)を、変法Ｃで述べた条件と同じ条件で、下記式(VII)のアミンと反応させて、但し式中、R₂及びR₃は水素添加に敏感なアミノ-保護基であり、**Cは立体配置が(R，S)又は(R)の炭素原子である；下記式の化合物を得る、但し式中、Ar、R₂、R₃及び**Cは、上記において定義したとおりである；次いで、 (iv) このようにして得られた式(XVI S)の化合物を、変法Ｃの工程(V)と同様の方法で処理して、変法Ｃの場合と同じ性質を有する式(II)の化合物を得る。６．次の操作メカニズムからなることを特徴とする、炭素原子*Cの立体配置が (R)又は(S)である式(I)の化合物あるいはそれらの付加塩のひとつを調製する方法： −下記式を有するジアステアレオアイソマーの混合物を中間体として、得、式中、 Arは、芳香族基であり； Raは、C₁〜C₃のアルコキシ基、あるいは、式(VII)のアミンとの反応で得た- HN-(CH₂)₄-N(R₂)-(CH₂)₂-CH(CH₃)-NH(R₃)基であり； R₁、R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミノ-保護基であり； *Cは、立体配置が(R，S)の炭素原子であり； #Cは、立体配置が(R)又は(S)の炭素原子であり；そして、 −例えばシリカゲル調製用(preparative)クロマトグラフィーといった当業者に既知の方法によって、これら２つのアイソマーを分離して、下記に示される式の化合物をそれぞれ得るものである。但し、式中、Ar、Ra、及び#Cは、上記において定義したとおりである。７．15-デオキシスペルグアリンのSアイソマー［11-(S)-15-DSG］を得るための請求項６に記載の方法の利用であって、該利用は、式(VII)のアミンに代えて式NH₂-(CH₂)₄-N(R₂)-(CH₂)₃-NH(R₃)のスペルミジン構造を有する化合物を用いて該反応を行うことを包含すること、を特徴とするものである。８．下記式を有することを特徴とする、式(I)の化合物及び／又は11-(S)-15-D SG及び11-(R)-15-DSGアイソマーの調製に有用な中間体。但し式中、 −Arは、芳香族置換基であり、 −Raは、C₁〜C₃のアルコキシ基又は-HN-(CH₂)₄-N(R₂)-(CH₂)₂-CH(CH₃)-NH(R₃) 基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々、特にベンジルオキシカルボニルタイプのアミノ-保護基であり、 −#Cは、立体配置が(S)又は(R)の炭素原子である。９．下記式の化合物からなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項１に係る式(I)の化合物を合成するのに有用な中間体。但し、式中、 −Rは、水素原子、OCH₃基、OH基、CH₂OH基、OR′基又はCH₂OR′基であり、 −R′は、ヒドロキシル基の保護基であり、 −R₁、R₂及びR₃は、同一又は異なって、各々アミノ基-保護基であり、 −*Cは、Rが水素原子でない場合、立体配置が(R，S)、(R)又は(S)の不整炭素原子であり、 −**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である。 10．下記式を有することを特徴とする、請求項１に係る式(I)の化合物を合成するのに有用な中間体。但し式中、R₂及びR₃は、同一であって、各々1,1-ジメチルエトキシカルボニル基(Boc)又はフェニルメトキシカルボニル(Z)であり、そして、**Cは、立体配置が(R，S)又は(R)の不整炭素原子である。 11．請求項１に記載の式(I)の化合物及びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる免疫抑制物質の利用であって、免疫異常と戦うための治療において使用することを目的とする薬剤を調製するための該免疫抑制物質の利用。 12．請求項１に記載の式(I)の化合物及びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる物質の利用であって、マラリアと戦うための治療において使用することを目的とする薬剤を調製するための該物質の利用。 13．請求項１に記載の式(I)の化合物及びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる物質の利用であって、高反応性炎症性疾患、特に潰瘍性大腸炎又はぜん息と戦うための治療において使用することを目的とする薬剤を調製するための該物質の利用。 14．請求項１に記載の式(I)の化合物及びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる物質の利用であって、薬学的試薬としての利用。 15．薬学的に許容しうる賦形剤と共に、請求項１に記載の式(I)の化合物及びそれらの無毒性付加塩からなる群から選ばれる化合物の少なくともひとつを含んでなること、を特徴とする治療組成物。