JPH01207284A - アミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はグルタミン酸レセプター阻害作用を有する新規
なアミド化合物またはその塩に関する。

従来の技術 クモ類から昆虫などの節足動物の神経を麻痺させる化学
物質が単離され、ある程度その構造が解明されるととも
に、その神経麻痺作用がグルタミン酸レセプター阻害作
用に基づくものであることが確認された。プロシーディ
ングズ　オブ　ザジャパン　アカデミイ　（Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＪａｐａｎ　　Ａｃａｄｅ
ｍｙ、６２　　Ｓｅｒ、　Ｂ、　３５９（１９８６））
にはＮ’−（２，４−ジヒドロオキシフェニルアセチル
アスパラギニル）−Ｎ’−（アルギニルラダベリノーβ
−アラニル）カダベリンなどが、また、ケミカル　アブ
ストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ
、　　１０５：ｌ　８６１０６ｄ　（１９８６））には
（２，４−ジヒドロオキシフェニルアセチルアスパラギ
ニル）−ポリアミン−（アルギニル）［ただしポリアミ
ンは　−ＮＨ（ＣＨｚ）３Ｎ）Ｉ（Ｃ！（ｔ）Ｊｔｌ（
ＣＨｚ）５ＮＨ］が記載されている。

発明が解決しようとする問題点 上記の化学物質をはじめとするグルタミン酸レセプター
阻害物質の作用の本体がどこにあり、また、どのような
化学修飾が可能であるかが問題点となってきた。

問題点を解決するための手堅 本発明者らは上記の化学物質の構造の一部分を有する化
合物や上記の化学物質を化学修飾した化合物を合成して
そのグルタミン酸レセプター阻害作用を調べたところ、
上記の化学物質の部分構造にある種の基を結合すること
によってもグルタミン酸レセプター阻害作用が発現する
ことが分かり、さらに検討を行って本発明を完成した。

すなわち本発明の化合物は、−数式 ％式％） またはカルボニル基を、ｍはＩないし３の整数を、ｎは
０ないし４の整数を、ｐは１ないし２の整数をそれぞれ
示す］で表される化合物またはその塩（以下、化合物Ｉ
と略称する）である。

ら水素原子をとり除いてできる基を示す。

環の環状アミンが望ましく、環を構成する窒素原子は通
常、ｌないし８個で、特に窒素原子を２〜６個含むもの
が好ましい。窒素原子以外の環構成原子は炭素原子のほ
か、酸素原子、硫黄原子であってもよく、また環内に二
重結合があってもよい。

ではたとえば、ビロール、ピロリジン、イミダゾール、
イミグゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン。

チアゾリノン、ピペリノン、ピペラジン、モルホリン、
　Ｉ　Ｈ−アゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒ
ドロアゼピン（たとえばＩ　、４−）、アザンク口オク
タン、ジアザンク口オクタン（たとえば１゜５−）、　
）リアザンクロノナン（たとえば１，４．７−）、テト
ラアザンクロドデカン（たとえば１．４゜７．１０−）
、テトラアザンクロテトラデカン（たとえば１，４．．
８．１１−）、テトラアザシクロヘキサデカン（たとえ
ば１，５，９．１３−）、ヘキサアザシクロオクタデカ
ン（たとえば１．４，７，１０，１３゜１６−）、オク
タアザンクロテトラコサン（たとえば！、４．７．＋０
．１３．１６．１９．２２−）などがする窒素原子およ
び／または炭素原子には置換基が結合していてもよい。

Ｒ部分を構成する窒素原子に結合した置換基としては低
級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど）、アリール基（たとえばフェニル基など）、
アラルキル基（たとえばベンノル、ヘンズヒドリルなど
）などがあげられろ。Ｒ部分を構成する炭素原子に結合
した置換基としては、低級アルキル基（たとえばメチル
、エチル、プロピル、ブチルなど）、低級アルキリデン
基（たとえばメチレン、エチリデンなど）。

オキソ基、デオキソ基などがあげられる。また、このよ
うな置換基が合して縮合環を形成していてもよく、その
ような縮合環状アミンとしてたとえば、インドール、Ｉ
Ｈ−インダゾール、プリン、インドリン、ＩＨ−ベンゾ
トリアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、カル
バゾールなどがあげられる。

（Ｏｆ（）ｍ ３．４，５．６位のいずれかに水酸基が１ないし３個結
合していることを示し、具体的には２−ヒドロキノフェ
ニル、３−ヒドロキノフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２．４−ジヒドロキシフェニル。

３．４−ジヒドロキンフェニル、２，４．５−トリヒド
ロキンフェニルなどがあげられる。

化合物Ｉは無機酸または有機酸との塩であってもよい。

無殿酸塩としては塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩など
があげられろ。有同酸塩としてはギ酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、シュウ酸塩。

コハク酸塩、安い、香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩
などがあげられる。また、化合物Ｉは金属との錯塩であ
ってらよく、そのような金属としてカルシウム、亜鉛、
マグネシウム、コバルト、銅、鉄などがあげられる。化
合物■を構成するアミノ酸はＬ体、Ｄ体またはＤＬ体の
いずれでもよいが、Ｌ体がより好ましい。

化合物Ｉはたとえば以下の方法（■、■）により製造す
ることができる。

■一般式 １式中の記号は面記と同意義を示す］で表わされるカル
ボン酸［１１］またはその塩もしくは反応性誘導体［以
下、化合物■と略記する］と、環状アミン＼−２／ 基を脱離させることにより化合物Ｉを製造することがで
きる（式Ｉ）。

式１ 式ｌにおいて原料化合物［［［］は塩もしくは反応性塩
であってもよい。化合物Ｈの塩としては［ＩＩ］の無機
塩基塩、有機塩基塩があげられる。［ＩＩ］の無機塩基
塩としてはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩など）、アルカリ土類金属塩（ｆことえばカル
シウム塩など）などが例示される。

［１１］の有機塩基塩としてはたとえばトリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、　ｔｅｒｔ−ブチルツメチ
ルアミン塩、シクロヘキンルアミン塩、ジベンノルメチ
ルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン塩、ピリノン塩。

キノリン塩などが例示される。原料化合物［１］の反応
性誘導体はそのカルボキシル基における反応性誘導体を
意味する。化合物Ｈの反応性誘導体としては酸ハライド
、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活
性エステル、活性チオエステルなどがあげられる。［１
１］の酸ハライドとしてはたとえば酸クロライド、酸ブ
ロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭
酸混合酸無水物（たとえば［ＩＩ］とモノメチル炭酸、
モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチ
ル炭酸、モノｔｅｒｔ−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸
。

モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸など
との混合酸無水物）、脂肪族カルボン酸混合酸無水物（
たとえば［ＩＩ］と酢酸、トリクロロ酢酸。

シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸。

吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、芳
香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば［ＩＩ］と安息
香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混
合酸無水物）、有機スルホン酸、混合酸無水物（たとえ
ば［１］とメタンスルホン酸。

エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などとの混合酸無水物）などが、活性アミド
としては含窒素複素環化合物とのアミド（たとえば［１
１１とピラゾール、イミダゾール。

ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドて、これらの含窒
素複素環化合物はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子、オキソ基、チオキソ基、アルキルチオ基などの置
換基を有していてもよい）などが例示される。［Ｕ］の
活性エステルとしてはペプチド合成の分野でこの目的に
用いられるものはすべて利用でき、有機リン酸エステル
（たとえばシェドキノリン酸エステル、ジフェノキシリ
ン酸エステルなど）のほかｐ−ニトロフェニルエステル
。

２．４−ジニトロフェニルエステル、シアツメデルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキン
フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキンフタルイミドエ
ステル、■−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、
６−クロロ−１−ヒドロキシヘンシトリアゾールエステ
ル。ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドンエステルなど
が例示される。［ＩＩ］の活性チオエステルとしては芳
香族複素環チオール化合物とのエステル（たとえば２−
ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオ
ールエステルなどで、これらの複素環はアルキル基、ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、アルキルチオ基などの置換
基を有していてもよい）が例示される。原料化合物［ｎ
］のベンゼン環上の１ないし３個の水酸基は保護されて
いてもよい。保護基としては置換もしくは無置換のアル
カノイル基（たとえばアセチル、プロピオニル、トリフ
ルオロアセチルなど）、置換オキシカルボニル基（たと
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル。

イソプロポキシカルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルなど）、ｔｅｒｔ−ブチル基、
アラルキル基（たとえばベンジル。

ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロ
ロベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）、置換シ
リル基（たとえばトリメチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブヂ
ルブチチルシリルなど）などが例示される。

は有機酸との塩などがあげられる。無機酸塩としてはた
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩などが、有機酸塩としてはギ酸塩。

酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩などが例示される。［Ｉ［］か
らその塩や反応性誘導体を製造したり、環状アミンから
その塩を製造したり、［ＩＩ］に保護基を導入したりす
る場合、公知の方法またはそれに準する方法を用いれば
容易に行ないうる。化合物■と環状アミンとの反応にお
いては、たとえば原料化合物［１１］の反応性誘導体を
反応混合物から単離された物質として環状アミンと反応
させてもよいし、または単離前の原料化合物［１］の反
応性誘導体を含有する反応混合物をそのまま環状アミン
と反応させてもよい。［Ｉ［］を遊離酸または塩の状態
で環状アミンと反応させる場合は適当な縮合剤を用いる
。縮合剤としてはたとえばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミドなどのＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド
類、たとえばＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ
、Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールなどのアゾライ
ド類、たとえばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコ
キシアセチレンなどの脱水剤、たとえば２−クロロピリ
ジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウ
ムメチルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム
塩類などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、
反応は［ｎ］の反応性誘導体を経て進行すると考えられ
る。化合物■と環状アミンとの反応は一般に溶媒中で行
なわれ、反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。こ
のような溶媒としてはたとえばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、　ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングライ
コール−ジメチルエーテルなどのエーテル類、たとえば
ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類
、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
、トリクレン、１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、たとえばヘキサン、ベンゼン、トルエン
などの炭化水素類、たとえばホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類、たとえばアセトン、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、たとえばア
セトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類など
のほか、ジメチルスルホキサイド、スルホラン、ヘキサ
メチルホスホルアミド。

水などが単独または混合溶媒として用いられる。

環状アミンの使用量は原料化合物　［■］１モルに対し
て通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。反応
は一８０〜８０’Ｃ，好ましくは一４０〜５０°Ｃ０最
も好ましくは一３０〜３０℃の温度範囲で行われる。反
応時間は原料化合物［１１］および環状アミンの種類、
溶媒の種類（混合溶媒の場合はその混合比も）１反応源
度などに依存し、通常１分〜７２時間、好ましくは１５
分〜３時間である。化合物■として［１１］の酸ハライ
ドを用いた場合は放出される７、。ゲン化水素を反応系
から除去する目的で脱酸剤の存在下に反応を行うことが
できる。このような脱酸剤としてはたとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基、たとえばトリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、シクロへキシルジメチルアミン、ピリジン
、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ。

Ｎ〜ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピロジン。

Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第
３級アミン、たとえばプロピレンオキサイド、エピクロ
ルヒドリンなどのアルキレンオキサイドなどがあげられ
る。

化合物■と環状アミンとを上記のように反応させたのち
、要すれば保護基の脱離および精製を行うことにより本
発明の目的化合物■を得ることができる。水酸基の保護
基の脱離法はたとえばペプチド合成の分野で通常使用さ
れる方法をそのまま利用できる。たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニルなどは酸（たとえば塩
酸やトリフルオロ酢酸）により、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルなどは接触還元により、ベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−
クロロベンジル、ベンズヒドリル。

トリチルなどは酸（たとえばトリフルオロ酢酸）または
接触還元により、トリメチルシリル、　ｔｅｒｔ　−ブ
チルジメチルシリルなどは水のみによりまたは酢酸存在
下に脱離することができる。

上記の保護基の脱離を行う場合、化合物■と環状アミン
の反応から得られた反応混合物から水酸基を保護した化
合物Ｉを単離したのちに保護基の脱離操作を行なっても
よいし、また、反応混合物のままで行なってもよい。水
酸基を保護した化合物■や本発明の目的化合物■の精製
は、抽出法。

ゲルろ過、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィー、
ソリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィー、再結晶法などの公知の精製手段を用い
て行うことができる。

つぎに、化合物Ｈの製造法について述べる。本発明の化
合物■の製造法において、ｍが２で水酸基の置換位置が
２．４位、ｎが１．Ａがカルボニル基である化合物Ｉの
製造法を例にとると、その原料となる化合物■としては
２，４−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギン（またはグルタミン）ｐ−ニトロフェニルエス
テル［ＩＩａ］が特に有用であるので、［ＩＩａ］の製
造法を例示する。［ＩＩａ］はたとえば式２に示すよう
な経路により２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド［
ＩＶ］から製造できる。

（以下余白） 式２ ％式％［ ［ ［］ ［式中、Ｂｚはベンジル基を示す］ すなわち、２．４−ジヒドロキンベンズアルデヒド［Ｉ
Ｖ］を塩化ベンジルでベンジル化して２．４−ジベンジ
ルオキシベンズアルデヒド［Ｖ］としたのち、［Ｖ］を
水素化ホウ素ナトリウムにて還元して２．４−ノベンジ
ル才キシベンジルアルコール［ＶＩ］とし、［Ｕを塩化
チオニルで塩素化して２゜４−ジベンジルオキシベンジ
ルクロライド［■］とする。つぎに［■〕とシアン化ナ
トリウムとを反応させて２．４−ジベンジルオキシフェ
ニルアセトニトリル［■］としたのち、［■］をアルカ
リ加水分解して２．４−ジベンジルオキンフヱニル酢酸
［ＩＸ］とし、［［］を塩化チオニルで塩素化して２．
４−ジベンジルオキシフェニルアセチルクロライド［Ｘ
］とし、さらに［Ｘ］にＬ−アスパラギン（またはグル
タミン）ｐ−ニトロフェニルエステルを反応させると［
ＴＩａ］が得られる。

■［Ａがカルボニルの場合コ （ＯＨ）ｍ と同意義を示す］で表わされるカルボン酸［１１１］ま
たはその塩もしくは反応性誘導体［以下、化合物［式中
の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合物［■
］またはその塩［以下、化合物■と略記する］とを反応
させ、要すれば、保護基を脱離させることにより化合物
Ｉ（Ａ＝カルボニル）を製造することができる（式３）
。

式３ 式３において原料化合物［Ｉ１１］は塩もしくは反応性
誘導体であってもよい。化合物［ＩＩＩ］の塩としては
化合物Ｈの塩としてあげた無機塩基塩、有機塩基塩がこ
こでもそのままあてはめられる。化合物［■］の反応性
誘導体としては化合物Ｈの反応性誘導体としてあげた酸
ハライド、酸アジド５酸無水物。

混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエ
ステルなどがここでもそのままあてはめられる。一方、
原料化合物［ＩＶ］の塩としては環状有機酸との塩など
がここでもそのままあてはめられる。［１］からその塩
や反応性誘導体を製造したり、［ｌＶ］からその塩を製
造したり、［Ｉ［［］や［１’／］に保護基を導入した
りする場合、公知の方法またはそれに準する方法を用い
れば容易に行ないうる。

化合物■と化合物■との反応は化合物■と環状条件（た
とえば縮合剤の使用の有無やその種類、溶媒の種類１反
応点度１反応時間、原料のモルなど）や反応後の処理条
件（たとえば保護基の脱離、精製法など）をそのままあ
てはめることにより行なうことができる。化合物■と化
合物■は公知の方法またはそれに準する方法により入手
することができる。

作用・効果 化合物Ｉはグルタミン酸レセプター阻害作用を有する。

したがって化合物Ｉはグルタミン酸レセプターの単離、
構造解析１局所分析などの研究に重要な化合物である。

また、グルタミン酸が関与する記憶のメカニズムや脳神
経疾患の解明に役立つことも期待される。

参考例１ ＣＨ＝　ＣＯＮ　Ｈｔ ［式中、−Ａｓｎ−は−ＮＨＣＨＣＯ−を示す］２．４
−ジベンジルオキシフェニルアセヂルーＬ−アスパラギ
ン　ｐ−ニトロフェニルエステル［ｌ１ａ−１］の製造 ｉ）２．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド［ｌＶ］（
１４，５ｇ）をエタノール（６０鑓）に溶解したのち、
塩化ベンジル（３０ｄ）および炭酸ナトリウム（１，７
ｇ）を加えて加熱下に５時間還流する。不溶物をろ去し
、ろ液を放冷したのちに生ずる固形物をろ取する。エタ
ノールより再結晶して２．４−ジベンジルオキシベンズ
アルデヒド［Ｖ］（２０ｇ。

収率６０％）を得る。融点８９−９０℃。

１ｉ）２．４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド［Ｖ
］（２０ｇ）をメタノール（７０１）に溶解したのち、
水素化ホウ素ナトリウム（３，６ｇ）を加えて室温（２
０℃）で１．５時間放置する。反応液に水（１，５Ｃ）
を加え、生ずる沈殿をろ取する。エタノールより再結晶
して２．４−ジベンジルオキシベンジルアルコール［Ｖ
［］（］１９．８ｇ、収率９８％）を得る。融点８４−
８５°Ｃ０ 山）２．４−ジベンジルオキシベンジルアルコール解し
たのち．塩化チオニル（４０ｇ）を加えて加熱下に１時
間還流する。減圧下に濃縮して乾固すると徂２，４−ジ
ベンジルオキシベンジルクロライド［■］を得る。これ
を精製することなくつぎの反応に用いる。

ｉｖ）上記の粗２．４ージベンジルオキシベンジルクロ
ライド［■］をジメチルスルホキサイド（１５０旋）に
溶解したのち．シアン化ナトリウム（４ｇ）を加えて室
温（２０℃）で２時間攪拌する。

反応液を水（！ｅ）中にあけ、ジクロロメタン（ＩＱ）
で抽出する。ジクロロメタン抽出液を減圧下に濃縮した
のち、残渣をシリカゲルカラム（内径１０ｃｍ．長さ５
０ｃｍ，ジクロロメタン−ヘキサンのｌ；１（ｖ／ｖ）
混合液で展開）で分離精製し、さらにジエチルエーテル
−ヘキサンの２　＋　１　（ｖ／ｖ）混合液より再結晶
して２．４−ジベンジルオキシフェニルアセトニトリル
［〜’ｆｆｌ］（　１　４　、３ｇ，［Ｖ［］からの収
率７０％）を得る。融点９９−１００°Ｃ０ｖ）２．４
−ジベンジルオキシフェニルアセトニトリル［■コ（１
４．３ｇ）をエタノール（２５０巌）に溶解したのち、
水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム３２ｇを水８０
ｄに溶解したもの）を加え、加熱下に１５時間還流する
。反応液を減圧下に濃縮したのち水（１００ｄ）に溶解
する。濃塩酸にて酸性としたのち、ジクロロメタンで抽
出する。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮したのち、残渣をシリカゲルカ
ラム（内径１０ｃｍ，長さ５０ｃｍ，ジクロロメタン−
酢酸エチルの４　：　ｌ　（ｖ／　ｖ）混合液で展開）
で分離精製する。ベンゼンより再結晶して２．４−ジベ
ンジルオキシフェニル酢酸［ＩＸ］（１４．４ｇ，収率
９５％）を得る。融点１３９℃。

ｖｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸［ＩＸ］
（１．４ｇ）を無水ベンゼン（３０ｄ）に溶解したのち
、塩化チオニル（５ｇ）を加えて室温（２０℃）で２０
分間放置する。反応液を減圧下に濃縮して乾固するとｆ
１１２　、　４−ジベンジルオキシフェニルアセチルク
ロライド［Ｘ］を得る。これを精製することなくっぎの
反応に用いる。

ｖｉｉ）　上記の担２，４−）ペンジルオキンフェニル
アセチルクロライト［Ｘ］を無水Ｎ，Ｎ−ジメヂルポル
ムアミド（２０＋Ｊりに溶解したのち、１７−アスパラ
ギン　ｐ−ニトロフェニルエステル　トリフルオロ酢酸
塩の無水Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド溶液［Ｎ−、（
ｐ−メトキシベンジルオキン力ルポニル）−Ｌ−アスパ
ラギン　ｐ−ニトロフェニルエステル（１．６ｇ）をア
ニソール（１．２ｇ）の存在下に０℃でトリフルオロ酢
酸（３滅）で１時間処理したのち、減圧下に濃縮乾固し
、その残渣を無水Ｎ。

Ｎ−ツメデルポルムアミド（２０ｄ）に溶解したらのコ
を加える。さらにトリエチルアミン（１．８ｄ）を加え
、４０°Ｃ以下で減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
カラム（内径５ｃｍ，長さ３０ｃｍ，酢酸エチルで展開
）で分離精製する。２．４−ジベンジルオキシフェニル
アセチル−Ｌ−アスパラギンｐ−ニトロフェニルエステ
ル［ＩＩ　ａ　−　１　］（２　９　０　ｍｇ。

［ＩＸ］からの収率Ｉ３％）を得る。

づ考例２ １　−（Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル−Ｌ−
アスパラギニル）−４−ペンノルピペラジンＮ　−　Ｌ
ｅｒｔ−ブトキノカルボニル−し−アスパラギン（６．
０ｇ）のアセトニトリル溶液（２　０　０ｄ）に、室温
下、１−ヒドロキンベンズトリアゾール（４゜６３ｇ）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（５，３２ｇ）を加
え、２時間攪拌する。生成した不溶物をろ別し、ろ液に
１−ベンジルピペラジン（４，５４ｇ）のアセトニトリ
ル溶液（２０Ｍ）を加えて、１２時間室温で攪拌する。

生成した不溶物をろ別し、ろ液は濃縮する。残留物を酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチルは飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去すると無色結晶として１−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−し−アスパラギニル）−４−ベ
ンジルピペラジン（１１，３ｇ）を得た。

融点　９８−１００℃　　゛ 元素分析値　Ｃ３゜Ｈ３ｏ　Ｎ　４０４として計算値　
Ｃ：　６１．５２：　Ｉ−（：　７．７４．　Ｎ、　１
４．３５゜実験値　Ｃ：　６１．６８；　Ｈ：　７．６
３．　Ｎ；　１４．４４゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（
ＫＢｒ）ｃｍ−’＋　３４００．３３３０ａｘ （ＮＨｔ）、　１７００．１６７０．１６４０（Ｃ＝Ｏ
）、　１６２０（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＱ３）：　１．４３（
９Ｈ，ｓ）。

９２ｍ ２．７−３．４（４Ｈ，ｍ）、　３．５０（２Ｈ，ｓ）
、　２．３−３．８（６Ｈ，ｍ）。

４．９６（ＩＩＩ、ｍ）、　　７．３０（５Ｈ，ｓ）。

参考例３ １−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−グ
ルタミニル）−４−ベンジルピペラジンＮ　−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−し−グルタミン（８，０ｇ）と
１−ベンジルピペラジン（５，７ｇ）とを参考例２と同
様の方法で縮合し、無色結晶として１−　（Ｎ　−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−し−グルタミニル）−４−
ベンジルピペラジン（１１，２ｇ）を得た。

融点　１５８−１５９°Ｃ 元素分析値　Ｃ２ＩＨ、Ｊ２　Ｎ　４０−とじて計算値
　Ｃ：　６２．３５．　Ｈ：　７．９７．　Ｎ、　１３
．８５゜実験値　Ｃ：　６２．３３．　Ｈ：　８．０５
．　Ｎ、　１３．７２゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−’：　３０１０．２９３０ＴｌａＸ （Ｎｌ１１）、　　＋７ＱＱ、　　１６６０．　１６４
Ｑ（Ｃ＝０）、　　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣ１２３）：　１．４３
（９Ｈ，Ｓ）。

９２ｍ ２．１−２．５（４Ｈ，ｍ）、　　３．４３（２Ｈ，ｓ
）、　３．３−３．７（８Ｈ，ｍ）。

４．５７（ＩＨ，ｍ）、　　７．２３（５Ｈ，ｓ）。

参考例４ １−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−ア
スパラギニル）−４−フェニルピペラジン参考例２と同
様にＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−アスパ
ラギン（４，３ｇ）と１−フェニルピペラジン（４，３
ｇ）とを縮合して、無色粉末状の１−　（Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−し−アスパラギニル）−４−
フェニルピペラジン（９，５ｇ）を得た。

質量分析スペクトル：　ｍ／ｚ＝　３７６　ＣＭ”）（
Ｃ１８ＩＩ２ａＮ４０．Ｍ＝３７６）。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：　３３００
．２９５０ａｘ （Ｎ１１２）、　　１７００．　１６４０（Ｃ＝０）、
　　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣ１２ｓ）：　Ｌ、４０
（９Ｈ１ｓ）。

９２ｍ １．９−３．４（８Ｈ，ｍ）、　　３．５−４．０（２
Ｈ，ｍ）、　　５．００（ＩＨ，ｍ）。

６．６−７．４（５Ｈ，ｍ）。

参考例５ １〜（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−グル
タミニル）−４−フェニルピペラジン参考例２と同様に
Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−グルタミン
（４，７ｇ）と１−フェニルピペラジン（３，Ｉｇ）と
を縮合して、無色結晶の１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−し−グルタミン）−４−フェニルピペラジ
ン（７，４ｇ）を得た。

融点　１３３−１３５°Ｃ 元素分析値　Ｃ７゜Ｎ３．Ｎ、Ｏ，として計算値　Ｃ：
　６１．５２．　Ｈ：　７．７４．　Ｎ、　１４．３５
゜実験値　Ｃ：　６１．３６．　Ｈ：　７．８０．　Ｎ
；　１４．１９゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）
ａｍ−’：　３４７０．３３３０ａｘ （ＮＨ，）、　１６７０．１６５０（Ｃ＝Ｏ）、　１６
１０（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣ１２３）：　１．４３
（９Ｂ、ｓ）。

９９ｍ ２．９−３．５（８ｔ（、ｍ）、　３．４−３．９（４
Ｈ，ｍ）、　４．６３（ＩＨ，ｍ）。

６．７−７．４（５Ｌｍ）。

参考例６ １−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−ア
スパラギニル）−４−メチルピペラジン参考例２と同様
にＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−アスパラ
ギン（５，０ｇ）と１−メチルピペラジ７（２，２ｇ）
とを縮合して、１−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ　−ブトキシカ
ルボニル−し−アスパラギニル）−４−メチルピペラジ
ン（５，５ｇ）の無色結晶を得た。

融点　６８−７０℃ 元素分析値　Ｃ＋４８ｔｅＮ４０＋として計算値　Ｃ：
　５３．４８．　Ｈ：　８，３４：　Ｎ、　１７．８２
゜実験値　Ｃ：　５３．４１．　Ｈ：　８．４９．　Ｎ
、　１７．７６゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）
ｃｍ−’＋　３４００（Ｎ）Ｉｔ）。

ａｘ １７００、　１６４０（Ｃ＝Ｏ）、　　１６１０（Ｐｈ
）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣ（２３）：　１．４３
（９Ｈ，ｓ）。

９９ｍ ２．３０（３１１，３）、　２．２−２．７（４１（、
ｍ）、　　３．５−３．７（６）！、ｍ）。

５．００（ＬＨ，ｍ）。

参考例７ １−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−グ
ルタミニル）−４−メチルビペラジン 参考例２と同様にＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−し−グルタミンと１−メチルピペラジンとを縮合して
、１−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−
グルタミニル）−４−メチルピペラジン（７゜０ｇ）の
結晶を得た。

融点　２０９−２１０℃ 元素分析値　ＣＩ！Ｈｔ　ｓ　Ｎ　４０４として計算値
　Ｃ：　５４．８６．　Ｈ：　８．５９；　Ｎ；　１７
．０６゜実験値　Ｃ：　５５．０３；　Ｈ：　８．４０
．　Ｎ：　１６．８３゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−’：　３３５０．３２００ａｘ （ＮＨ２）、　１７００．１６８０．１６４０（Ｃ＝０
）、　１６２０（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＱ３）＋　１．４３（
９１１，ｓ）。

９９ｍ ２．３（３Ｈ，ｓ）、　２．１−２．５（４１１，ｍ）
、　３．３−３．７（８Ｈ，ｍ）。

４．６０（ｉｌｌ、ｍ）。

参考例８ ２．４−ジベンジルオキシ安１、香酸 ｉ）２．４−ジヒドロキン安は香酸（３８，９ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３００ｄ）に炭酸カ
リウム（３，３ｇ）とベンジルプロミド（１，５５ｇ）
を加え、６０℃で５時間攪拌した。過剰のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に留去した後、生成
物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタンは水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると無
色油状物として２．４−ジベンジルオキシ安息香酸ベン
ジルエステルを得た。これを精製せず、次の加水分解反
応に付した。

ｉｊ）上記ｉ）で得たベンジルエステル体をメタノール
（３００ｄ）に溶解し、これに水酸化カリウム（４，２
，４ｇ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。放冷後、過
剰のメタノールを留去し、残留物に水を加え、ついで５
Ｎ塩酸でＩ）Ｈ３とする。析出した結晶をろ取、水洗、
乾燥する。ジクロルメタン−メタノール（１：４）から
再結晶して無色針状の２゜４−ジベンジルオキシ安息香
酸（６５，６ｇ）を得た。

融点　＋２３−１２４°Ｃ 元素分析値　Ｃｔ、Ｈ，６０，として 計算値　Ｃ：　７５．４３．１−１：　５．４３゜実験
値　Ｃ：　７５．６５．　Ｈ：　５．４２゜ＩＲスペク
トル　ｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７２０（Ｃ＝
Ｏ）。

ａｘ １６０Ｑ（Ｐｈ）　。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＱ、＋）：　５．０６
（２Ｈ，ｓ）。

ｐｍ ５．１６（２Ｈ，ｓ）、　　６．５−８．２（１３Ｈ，
ｍ）。

参考例９ ３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピオン
酸 ｉ）’２．４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（７
０２ｍｇ）とエトキシカルボニルメチレントリフェニル
ホスホラン（１，０ｇ）の混合物にトルエン（３０旙）
を加え１１０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。

ジクロルメタンで溶出される両分より３−（２，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）アクリル酸エチル（７９４ｍ
ｇ）を得た（油状物）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＴｏ）：　１．２７（
３１１，ｔ）。

９９ｍ ４．２０（２１！、Ｑ）、　５．００（２ｔＬｓ）、　
５．０８（２Ｈ，ｓ）、　６．４−６゜６（３Ｈ，ｍ）
、　７．１−７．５（ＩＯＨ，ｍ）、　７．６７−７．
８（ＩＨ，ｍ）。

７．８６−８．０５（ＩＨ，ｍ）。

ｊｊ）塩化ニッケル（１００ｍｇ）のエタノール溶液（
１０ｄ）に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え
、１０分間攪拌する。ついで上記　１）で得たエステル
体を加える。反応が終結するまで水素化ホウ素ナトリウ
ムを少量ずつ加える。過剰のエタノールを留去し、生成
物をジクロルメタンで抽出する。ジクロルメタンは水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると油
状の３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピ
オン酸エチルエステル（７５０ｍｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＣＤＣ１２，）：　１．１
８（３Ｈ，ｔ）。

９９ｍ ２．４５−３．０５（４Ｈ，ｍ）、　４．０７（２Ｈ，
Ｑ）、　４．９７（２Ｈ，ｓ）。

５．０１（２Ｈ，ｓ）、　６．３−７．５（１３８，＋
＋＋）。

ｉｉｉ　）上記Ｉｉ）で得たエステル体のエタノール溶
液（１２，０ｇ、３００成）に水酸化カリウム（ｔＯ，
３ｇ）を加え、室温で６時間攪拌する。過剰のエタノー
ルを留去し残留物に５Ｎ塩酸を加え、ｐＨ３とすると結
晶が析出する。本島をろ取、水洗、乾燥後、ジクロルメ
タン−ヘキサン（１：１０）から再結晶して、無色針状
晶の３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピ
オン酸（９，４ｇ）を得た。

融点　１２５〜１２７６Ｃ 元素分析値　Ｃ２ｓＨ２ｔｏ　４として計算値　Ｃ：　
７６．２２．　Ｈ：　６．１２゜実験値　Ｃ：　７６．
２６．　Ｈ：　６．０９゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（
ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７００（Ｃ＝Ｏ）。

ａｘ １６１０（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＩ２ｓ）：　２．４−
３．Ｌ（４ｐｍ １１、ｍ）、　４．９７（２１＋、ｓ）、　５．０２（
２１（、ｓ）、　６．４−７．５（１３１１゜ｍ）。

実施例１ ｌ−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−し−ア
スパラギニル）ピペラジン・塩酸塩［１ａ］の製造 ２．４−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギン　ｐ−二トロフェニルエステル［ＩＩａ　−１
］（９０ｍｇ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
０，５？ｎ１．）に溶解し、これにピペラジン（５８ｍ
ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６ｍｇ）を
無水クロロホルム（５ｉ）に溶解したものを加える。室
温で２時間放置したのち減圧下に溶媒を留去し、残渣を
４％炭酸水素ナトリウム水溶液（５Ｍｌ）で１回、さら
に水（５戒）で３回洗う。得られる沈殿を乾燥したのち
これを酢酸（５産）に溶解し、１０％パラジウム−炭素
（４０ｍｇ）を加えて水素ガス雰囲気下で３時間接触還
元する。反応後、不溶物をろ去し、減圧下で濃縮乾固す
る。残渣を高速液体クロマトグラフィー［東洋ソーダ製
の逆相分配カラム−ＴＳＫｇｅｌ　０ＤＳ−１２０Ｔを
使用。カラムは内径４６ｍｍ、長さ２５Ｏｎ＋ｍとし、
樹脂径は５μｍのものを使用。カラム温度は４０℃。

溶出溶媒は０．０３％塩酸とアセトニトリルの混合溶媒
を使用］で分離精製する。溶媒を留去するとＩ−（２，
４−ノヒドロキシフェニルアセチルーし一アスパラギニ
ル）ピペラジン・塩酸塩［１ａ］（４０ｍｇ、収率４７
％）が白色粉末として得られる。

ｌａのプロトンＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍｌｌｚ、重水中、
　ｐｐｍ）：２，４７（ｄｄ、ＩＩＩ）、２．６３（ｄ
ｄ、ＩＩ（）、２．９５と３．０３　（ｄｄｄ−１ｉｋ
ｅ、ＩＩＩづツ）、　３．１３（ｍ、２１１）、　３．
３２（ｓ、２１１）、　３．５４と’）、　６５（ｄｄ
ｄ　−１ｉｋｅ、　ｉｌｌづツ）、　３．７３（ｍ、２
１１）、４．９５（ｔ、１１１）、　　６．２７（ｍ、
２１１）、　　６．９８（ｔ、１ｉｋｅ、ＩＨ）実施例
２ １−（２，＝１−ジヒドロキシフェニルアセチル−１７
−アスパラギニル）−１，４，８，１１−テトラアザシ
クロテトラデカン・３塩酸塩凹ｂ］の製造２．４−ジベ
ンノルオキンフェニルアセチルーＬ−アスパラギン　ｐ
−ニトロフェニルエステル［１１ａ−口（９０ｍｇ）を
無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（０，５滅）に溶解
し、これに１．４．８．１１−テトラアザシクロテトラ
デカン（１３４ｍｇ）と１−ヒドロキンベンゾトリアゾ
ール（６ｍｇ）を無水クロロホルム（５滅）に溶解した
ものを加える。室温で２時間放置したのち減圧下に溶媒
を留去し、残渣を４％炭酸水素ナトリウム水溶液（５旙
）で１回。

さらに水（５旋）で３回洗う。得られる沈殿を乾燥した
のちこれを酢酸（５成）に溶解し、１０％パラジウム−
炭素（４０ｍｇ）を加えて水素ガス雰囲気下で３時間接
触還元する。反応後、不溶物をろ去し、減圧下で濃縮乾
固する。残渣を高速液体クロマトグラフィー［東洋ソー
ダ製の逆相分配カラム−ＴＳＫｇｅｌ　０ＤＳ−１２０
Ｔを使用。カラムは内径４６ｍｍ、長さ２５０ｍｍとし
、樹脂径は５μｍのものを使用。カラム温度は４０°Ｃ
０溶出溶媒は０．０３％塩酸とアセトニトリルの混合溶
媒を使用］で分離精製する。溶媒を留去すると１−（２
゜４−ジヒドロキノフェニルアセチル−し−アスパラギ
ニル）−１，４，８，ｌｌ−テトラアザシクロテトラデ
カン・３塩酸塩［１ｂｌ（１９ｍｇ、収率１５％）が白
色粉末として得られる。

Ｉｂのプロト：／　Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍｌｌｚ、重水
中、ｐｐｍ）　：１．９４と２．０２（ｔ−１ｉｋｅ、
２１Ｉづツ）、　　２．５３と２．８７（ｄｄ、ＩＩ（
づツ）、　３．０１と３．０５（ｔ−１ｉｋｅ、２Ｉｉ
づツ）、　３．１８と３．１９（ｔ−１ｉｋｅ、２Ｈづ
ツ）、　３．２０と３．３０（ｄｔ−１ｉｋｅ、ＩＨづ
−））、　３．３６（ｄｄ−１ｉｋｅ、２Ｈ）、　３．
４３（ｄｄ、２Ｈ）、　３．５５と３．７６（ｄｄｄ−
１ｉｋｅ、　ＩＨづツ）、　４．８０（ｔ、１ｌｌ）、
　６．２９（ｍ、２ｔｌ）、　　６．９２（ｄ−１ｉｋ
ｅ、１ｌｌ）実施例３ 凸■１ ｌ−（２，４−ジヒドロキソフェニルアセチル−し−ア
スパラギニル）−１，４，７，＋　０．１３．１６−ヘ
キザアザンクロオクタデカン・５塩酸塩［１ｃ］の製造 ２．４−ノヘンジルオキノフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギン　ｐ−ニトロフェニルエステルＩｉ１　ａ−１
］（９０ｍｇ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
０４５轍）に溶解し、これに１，４，７，１０゜１３．
１６−ヘキザアザンクロオクタデカン（１７３ｍｇ）と
１−ヒドロキノヘンシトリアゾール（６ｍｇ）を無水ク
ロロポルム（５ｗｌ、　）に溶解したものを加える。室
温で２時間放置したのち減圧下に溶媒を留去し、残渣を
４％炭酸水素ナトリウム水溶液（５滅）で１回、さらに
水（５Ｍｌ）で３回洗う。得られる沈殿を乾燥したのち
これを酢酸（５Ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭
素（４０ｍｇ）を加えて水素ガス雰囲気下で３時間接触
還元する。反応後、不溶物をろ去し、減圧下で濃縮乾固
する。残渣を高速液体クロマトグラフィー［東洋ソーダ
製の逆相分配カラム−ＴＳＫｇｅｌ　０ＤＳ−１２０Ｔ
を使用。

カラムは内径４６ｍｍ、長さ２５０ｍｍとし、樹脂径は
５μｍのものを使用。カラム温度は４０℃。溶出溶媒は
００３％塩酸とアセトニトリルの混合溶媒を使用］で分
離精製する。溶媒を留去すると１−（２，４−ジヒドロ
キシフェニルアセチル−し−アスパラギニル）−１，４
，７，＋０．１３．１６−ヘキサアザノクロオクタデカ
ン・５塩酸塩［Ｉｃ］（１４ｍｇ、収率９％）が得られ
る。

ＩｃのプロトンＮＭＲ（４００〜ｌＨｚ、重水中、　ｐ
ｐｍ）：２５９と２．６２（ｄｄ、ＩＨづ−））、　３
．３〜３．４（ｓ−１ｉＪｅ、１６１１）、　３．４４
（ｔ−１ｉｋｅ、４１１）、　３．６９（ｔ−ｌｉｋｅ
、４８）、　４．５０（ｔ。

ＩＨ）、　６．２９（ｍ、２Ｈ）、　６．９１（ｄ−１
ｉｋｅ、ＩＨ）実施例４ ■−ベンジルー４−（４−ヒドロキシフェニルアセチル
−し−アスパラギニル）ピペラジン［Ｉ　ｄ］の製造 ｉ）　　ｌ−ベンジル−４−（し−アスパラギニル）ピ
ペラジン・２塩酸塩 ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−アスパラギン
（２，３２ｇ）と１−ベンジルピペラジン（１，７４成
）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｄ）に溶かし
、それに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，３５
ｇ）とジシクロへキシルカルボジイミド（２，２７ｇ）
を加え、室温で１０時間攪拌する。沈殿物をろ去し、溶
媒を減圧で留去したのち、残ったオイル状化合物を酢酸
エチルエステル（１００旙）に溶かし飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、つづいて水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去すると、オイル状化合物の１
−ベンジル−４−Ｑｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−
し−アスパラギニル）ピペラジン（２，８ｇ）が得られ
る。これにトリフルオロ酢酸（３０ｄ）を加え、室温で
３０分放置したのち、６規定塩化水素のジオキサン溶液
（４滅）を加える。エチルエーテル（２００ｄ）を加え
、固化した１〜ベンツルー４−（Ｌ−アスパラギニル）
ピペラジン・２塩酸塩を融点１５９−１６３°Ｃの無色
固体（２，４ｇ）として得る。

元素分析値：Ｃ，、Ｈ２，ＣＣ２Ｎ４０ｇとして計算値
　Ｃ４９，５９，Ｈ６，６６、Ｎ　　１５．４２実験値
　Ｃ４９，５２，Ｈ６，５８，Ｎ　　１５．４６１１）
１−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニルアセチル
−Ｌ−アスパラギニル）ピペラジン４−ヒドロキシフェ
ニル酢酸（３０４ｍｇ）トＩ　−ベンジル−４−（Ｌ−
アスパラギニル）ピペラジン・２塩酸塩（７２６ｍｇ）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｄ）に溶かし、
それに１−ヒドロキンベンズトリアゾール（２７０ｍｇ
）、　ｌ□リエチルアミン（０，４７り、ジンクロヘキ
シルカルボジイミド（４７０ｍｇ）を加え、室温で１５
時間攪拌する。沈殿物をろ去したのち、溶媒を減圧で留
去し、残ったオイルにアセトニトリル（３０ｄ）を加え
る。不溶物を再びろ去したのち、溶媒を減圧で留去し、
オイル状の残渣を酢酸エチルエステルとジエチルエーテ
ルの、見合溶媒より結晶化させる。化合物［Ｉｄ］を融
点５３−５４℃の無色固体（３８０ｍｇ）として得る。

元素分析値：　Ｃｔ　３Ｈ２ｓ　Ｎ　４０４として計算
値　ＣＢ５．０８．　　Ｈ６，６５，Ｎ　　１３．２０
実験値　Ｃ６５，２７，Ｈ８，７３，Ｎ　　１３．１２
実施例５ ．０１１ １−ヘンシル−４−（２，４−ジヒドロキンベンゾイル
−し−アスパラギニル）ピペラジン・塩酸塩 ｉ）２．４−ジベンジルオキシ安り色香酸（７１２ｍｇ
）のアセトニトリル溶液（２０ｄ）に１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール（４５９ｍｇ）、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（５２９ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌
する。生成したウレアをろ別し、ろ液を減圧下に体積の
１／３まで濃縮する。

実施例４　　ｉ）で得た１−ベンジル−４−Ｌ−アスパ
ラギニル）ピペラジン・２塩酸塩（１，０２ｇ）のアセ
トニトリル溶液（５歳）にトリエチルアミン（０，５６
戒）を加え、室温で１０分間攪拌する。

これに上記で得たアセトニトリル溶液を加え室温で６時
間攪拌する。反応液は減圧下に濃縮し、残渣は酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチルは飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。溶媒を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に留去すると無色油状物が得ら
れる。木兄にエーテルを加え攪拌することにより結晶性
粉末（１゜２９ｇ）を得た。木兄はアセトニトリル−エ
ーテルで再粉末化方法により精製し、無色粉末状の１−
ヘンシル−４〜（２，４−ジベンノルオキシベンゾイル
ーＩ、−アスパラギニル）ピベランン１．０３ｇを得た
。

融点　６６−６８°Ｃ 元素分析値　Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４０５として計算値　Ｃ：
　７１．２６：　Ｈ：　６．３１；Ｎ：　９．２４゜実
験値　Ｃ：　７１．４０；　Ｈ：　６．２９．　Ｎ：　
９．０６゜ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　
３３９０（ＮＨｔ）。

ａＸ １６４０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＣＤＣＩ２３）：　３．０
　３．４（６ｐｍ Ｕ、ｍ）、　３．６−３．８（６Ｈ，ｍ）、　５．３−
５．５（ｌｔｌ、ｍ）、　６．５−８．８（１８ｔｌ、
ｍ）。

ｉｉ）上記　ｉ）で得た１−ベンジル−４−（２，４−
ジヘンジルオキシベンゾイルーし一アスパラギニル）ピ
ペラジン（４５０ｍｇ）のエタノール溶液（２０轍）に
３Ｎ＝塩酸エタノール（０，５Ｔｎ！ｌ）を加える。

ついで１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、
常温常圧下のもと、水素気流下、３時間接触還元する。

触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し無色油状物を得た
。本品にエーテルを加えて攪拌すると結晶性粉末となる
。これをろ取、乾燥し、ｌ−ベンジル−４−（２，４−
ジヒドロキシベンゾイル−し−アスパラギニル）ピペラ
ジン・塩酸塩２２５ｍｇを得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　４
２７［Ｍ”＋Ｈ”］　（ＣｔｔＨｔｓＮ＊Ｏｓ：　Ｍ＝
４２６）元素分析値　Ｃｘｔ１４２１１Ｎ　４０５・Ｈ
ＣＱとして計算値　Ｃ：　５７．０８：　Ｈ：　５．８
８．　Ｎ：　１２．１．１゜実験値　Ｃ：　５６．８３
．　Ｈ：　５．８９．　Ｎ：　Ｌｌ、８６゜実施例６ ｌ−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル−し−アスパラ
ギニル）ピペラジン・塩酸塩 実施例５で得たｌ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロ
キシベンゾイル−し−アスパラギニル）ピペラジン・塩
酸塩（３４０ｍｇ）のエタノール溶液（２０成）に１０
％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、常温常圧下
、１８時間、水素気流中で接触還元する。触媒をろ別し
、ろ液を減圧下に濃縮し、無色の油状物を得た。本品に
エーテルを加えて粉末とした後、ろ取し、１−（２，４
−ジヒドロキシベンゾイル−し−アスパラギニル）ピペ
ラジン・塩酸塩（２１２ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）＋　ｍ／ｚ＝　３
３７［Ｍ”＋Ｈ”］　（Ｃ＋５ＨｔｏＮｈ０５：　Ｍ＝
３３６）元素分析値　Ｃ，５Ｈ，。Ｎ４０５・ＨＣｌ２
として計算値　Ｃ：　４８．３２．　Ｈ二５．６８．　
Ｎ：　１５．０３゜実験値　Ｃ・４８．５３．　Ｈ：　
５．４１；　Ｎ：　１５．１９゜実施例７ ｌ−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル−Ｌ−グルタミ
ニル）−４−フェニルピペラジンｉ）２．４−ジベンジ
ルオキシ安息香酸（９６６ｍｇ）のアセトニトリル溶液
（２０ｄ）に１−ヒドロキシヘンズトリアゾール（５７
０ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６５６ｍ
ｇ）を加え、室温で２時間攪拌する。生成したウレアを
ろ別し、ろ液を減圧下に体積の１／３まで濃縮する。

１−フェニル−４−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−し−グルタミニル）ピペラジン（１，２４ｇ）を
トリフルオロ酢酸（５滅）に溶解し、３０分間、室温で
攪拌する。トルエン（２０ｄ）を加え、減圧下に溶媒を
留去する。残留物をアセトニトリル（ＩＯｄ）に溶解し
、水冷下、トリエチルアミン（０，８９ａｕ）を加える
。この溶液に上記の濃縮液を加え、室温下、１２時間攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル
に溶解する。

酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄する。抽出溶媒は無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製する。３％メタノール性ジクロロメタンで
溶出される両分より得られる粗結晶を、エーテル−ヘキ
サン（１：ｌ）から再結晶し、Ｉ−（２，４−ノベンジ
ルオキソベンゾイルーＬ−グルタミニル）−４−フェニ
ルピペラジン（４５１ｍｇ）を得た。

融点　＋５７−１５８°Ｃ 元素分析値　ＣｙｅＨ３ａＮ４０．として計算値　Ｃ：
　７１．２６．　Ｈ：　６．３１．　Ｎ：　９．２４実
験値　Ｃ：　７１．０８．　Ｈ：　６．４０．　Ｎ：　
９．０３゜＋Ｒスペクトル　ν（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：　
３３９０（ＭＬ）。

ａＸ １６４０（ＣｍＯ）、　１６００（１’ｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣ（２３）：　２．３−
２．７（６ｐｍ ｌｔ、ｍ）、　３．’ａ　−３，８（６１（、ｍ）、　
５．０３（２ｔｌ、ｓ）、　５．１３（２１１゜ｓ）、
　５．２−６．０（ＩＨ，ｍ）、　６．５−８．８（１
８ｔ１．ｍ）１１）上記　１）で得た１−（２，４−ノ
ヘンジルオキシヘンゾイルーＬ−グルタミニル）−４−
フェニルピペラジン（３６４ｍｇ）のエタノール溶液（
２０滅）に１０％パラジウム−炭素（１２０ｍｇ）を加
え、常温常圧下、６時間、水素気流下に接触還元する。

以下実施例５１１）と同様に処理を行い粉末状の１−（
２，４−ジヒドロキシベンゾイル−し−グルタミニル）
−４−フェニルピペラジン（１６９ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　ＴＭＳ）：　ｍ／ｚ＝４２７
［Ｍ”＋１（”コ　（ＣｔｔＨｔｅＮ４０５：　　Ｍ＝
４　２　６）元素分析値　Ｃ２，Ｉ−Ｌ、Ｎ、０５とし
て計算値　Ｃ：　６１．９６．　Ｈ：　６．＋５．　Ｎ
：　１３．＋４゜実験値　Ｃ：　６１．７９．　Ｈ：　
６．３３．　Ｎ：　１３．００実施例８ ／ＩＩ＋ １−ベンジル−４−（２，４−ノヒドロキンベンゾイル
ーし一グルタミニル）ピペラジン・塩酸塩１）Ｉ−ベン
ジル−４−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル−し
−グルタミニル）ピペラジン（１，０ｇ）と２．４−ジ
ベンンルオキン安息香酸（７５２ｍｇ）を実施例７１）
と同様に縮合して無色結晶性粉末状の１−ベンジル−４
−（２，４−ジベンジルオキシヘンゾイルーＬ−グルタ
ミニル）ピペラジン（３７５ｍｇ）を得た。

融点　＋３３−１３５°Ｃ 元素分析値　Ｃｚ７Ｈ４ｏＮ、Ｃ６として計算値　Ｃ：
　７１．５９；　Ｈ・６．５０．　Ｎ：　９．０３゜実
験値　Ｃ：　７１．６６、　Ｈ：　６．３９．　Ｎ・８
．８７、ＩＲスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’
：　３３９０（ＮＬ）。

ａｘ １６４０（ＣｍＯ）、　　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＣＤＣＣ、’）・　１ｇ−
２，６（６ｐｍ Ｌｍ）、　　３．４−３．９（３Ｈ，ｍ）、　　４．４
−４．５（１ｔ１．ｍ）。

５．００（２１１，ｓ）、　　５．２０（２１（、ｓ）
、　　６．４５−８．＆Ｑ（１８１（、ｍ）。

ｉｉ）上記で得た１−ベンジル−４−（２，４−ノベン
ノルオキノヘンゾイルーＬ−グルタミニル）ピペラジン
（１３６ｍｇ）のエタノール溶液（１７りにｌＯ％バラ
ノウムー炭素（７５ｍｇ）を加えて、実施例５１１）と
同様に部分接触還元すると１−ベンジル−４−（２，４
−ノヒドロキンヘンゾイルーＬ−グルタミニル）ピペラ
ジン・塩酸塩（７９ｍｇ）を粉末として得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　４
４１Ｕ〜１”＋　　Ｈ”ｌ　　（Ｃｔ３Ｈ２８Ｎ　４０
　ｓ・　Ｍ＝４４０）元素分析値　Ｃ，３１−（２８Ｎ
　４０５・）Ｉ　ＣＱとして計算値　Ｃ：　５７．９２
；　Ｈ：　６．１３：　Ｎ：　１１．７５゜実験値　Ｃ
：　５Ｌ１１；　Ｈ：　５．９Ｂ：　Ｎ：　１１．７０
゜実施例９ ．０Ｈ １−（２，４−ジヒドロキシへンゾイル−し一グルタミ
ニル）ピペラジン・塩酸塩 実施例８１１）で得た１−ヘンシル−１−（２，４−ノ
ヒドロキンヘンゾイルーし一グルタミニル）ピペラジン
・塩酸塩（２７６ｍｇ）のエタノール溶液（＋５−）に
ＩＯ％バラノウムー炭素（１５０ｍｇ）を加え、実施例
６と同様にして接触還元すると、無色粉末状の１−（２
，４−ジヒドロキンベンゾイル−Ｌ−グルタミニル）ピ
ペラジン・塩酸塩（１８３ｍｇ）を得た。

質Ｌ１１分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝
　３５１１〜１”ＩＩ（”］　（Ｃ＋ｏＨｚ２Ｎ４０ｓ
：　Ｍ＝３５０）元素分析値　Ｃ＋ｏＨ２ｔＮ４０ｓ　
・Ｔ−ＩＣ（２として１什算（直　　Ｃ：　　４９　６
８；　　Ｈ：　　５．９９．　　Ｎ：　　１４．４９、
実験値　Ｃ：　４９．４６；　ＩＩ　：　６．１１；　
Ｎ・１４２７実施例１０ １−（２，４−ノヒドロキシベンゾイルーＬ−グルタミ
ニル）−４−メチルピペラジン・塩酸塩１）１−メチル
−４−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−グ
ルタミニル）ピペラジン（９２６ｍｇ）と２．４−ジベ
ンノルオキシ安息香酸（１，１ｇ）を実施例７　　ｉ）
と同様に縮合して無色粉末状の１−（２゜４−′；ベン
ジルオキシベンゾイルーし一グルタミニル）−４−メチ
ルビペラノン・塩酸塩（３２１ｍｇ）を得た。

融点　６４−６６°Ｃ 元素分析値　Ｃ３，Ｈ３ｅＮ４０ｓとして計算値　Ｃ：
　６８．３６．　Ｉ−（：　６．６６；　Ｎ：　ｉｏ、
２９実験値　Ｃ・６ｇ、３１；　Ｈ：　６．５７；　Ｎ
：　１０．４３［Ｒスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−’＋　３３００（ｌｌＨｔ）。

ａｘ １６４０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルδ　　（ＣＤＣＣｚ）：　２．２
６（３１１，ｓ）。

９９ｍ １．９−２．６（４Ｈ，ｍ）、　　３．３−３．７（６
１１，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）。

５．２０（２Ｈ，ｓ）、　　５．３−５．６（ｉｌｌ、
ｍ）、　　６．５−８．８（１３Ｈ，ｍ）。

１１）上記で得た１−（２，４−ジベンジルオキシベン
ゾイル−Ｌ−グルタミニル）−４−メチルピペラジン・
塩酸塩（２７０ｍｇ）のエタノール溶液（５０滅）に１
０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、常温常圧
下、水素気流のもとに接触還元する。以下実施例５１１
）と同様に処理してＩ−（２，４−ジヒドロキシベンゾ
イル−し−グルタミニル）−４−メチルピペラジン・塩
酸塩（１６０ｍｇ）の無色結晶性粉末を得た。

融点　１４１−１４５℃ 質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　３
６５［Ｍ”＋Ｈ”］　（Ｃ１□Ｈ７，Ｎ、０５・Ｍ＝３
６４）元素分析値　Ｃ１７Ｈｚ　−Ｎ　、　Ｏｓ・ＨＣ
ｆ！として計算値　Ｃ：　５０．９３．　Ｈ：　６．２
９．　Ｎ：　１３．９８゜実験値　Ｃ：　５０．８２；
　Ｈ：　６．１１；　Ｎ：　１３．７６゜実施例１１ １−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル−し−グルタミ
ニル）−４−シクロへキンルビペラジン・塩酸塩 実施例７ｉｉ）で得たＩ−（２，４−ジヒドロキシベン
ゾイル−し−グルタミニル）−４−フェニルピペラジン
（８７ｍｇ）のエタノール溶液に３Ｎ−塩酸エタノール
（０，２ｙｄ、）を加え、ついで１０％パラジウム−炭
酸（６５ｍｇ）を加え、４０°Ｃ常圧下、２４時間、水
素気流中で接触還元する。以下実施例５１１）と同様の
処理を行い無色粉末状の１−（２，４−ジヒドロキンベ
ンゾイル−し−グルタミニル）−４−シクロへキシルピ
ペラジン・塩酸塩（７２ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　４
３３［Ｍ＋よＨ”］　（Ｃ２２Ｈ３□Ｎ４０ｓ：　Ｍ＝
４３２）元素分Ｆｒ値　Ｃ２２１−１３２Ｎ　４０　ｓ
　’　ＨＣＯ，として計算値　Ｃ：　５６．３４；　Ｈ
：　７．０９．　Ｎ：　１１．９５実験値　Ｃ：　５６
．４２．８：　７．１６．　Ｎ：　１２．１７゜実施例
１２ ．０１（ ■−ベンジルー４−［３−（２，４−ジヒドロキンフェ
ニル）プロピオニル−し−アスパラギニルコピペラノン
・塩酸塩 １）３−（２，４−ノベンジルオキンフェニル）プロピ
オン酸（８０２ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｄ）
に室温下、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（＝１６
５　ｍｇ）、）シクロへキシルカルボジイミド（５３０
ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌する。

生成したウレアをろ別し、ろ液を減圧下に１／３の体積
まで濃縮する。ｌ−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｃｒｔ−ブ
トキシカルボニル−し−アスパラギニル）ピペラジン（
１，０ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（５滅）を室温下、
３０分間攪拌する。以下実施例７１）と同様の処理を行
い粗製物を得る。これをエーテルから再結晶して無色針
状晶の１−ペンジル−４−［３−（２，４−ジベンジル
オキシフェニル）プロピオニル−Ｌ−アスパラギニルコ
ピペラジン（７９４ｍｇ）を得た。

融点　１１２−１１４℃ 元素分析値　Ｃ３ｅＨ＋ｔＮ４０ｓとして計算値　Ｃ：
　７１．９０．　Ｈ：　６．６７、　Ｎ：　８．８３゜
実験値　Ｃ：　７１．９２．　Ｈ：　６．５３．　Ｎ：
　８．６６゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ
−’：　３４００．３３３０ａｘ （Ｎｉ＋、）、　１６６０（Ｃ＝Ｏ）、　１６２０（Ｐ
ｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＩ２＋）：　１．５−
２．２（４ｐｍ Ｈ，ｍ）、　２．２−２．７（６Ｈ，ｍ）、　２．８０
−３．０３（２１１，ｍ）、　３゜３３−３．７０（４
１１，ｍ）、　４．１０（ｌｔｌ、ｍ）、　５．００（
２Ｈ，ｓ）、　５゜０６（２１ｉ、ｓ）、　６．４−７
．５（１５Ｈ，ｍ）。

１１）上記で得た１−ベンジル−４−［３−（２，４−
ジベンジルオキシフェニル）プロピオニル−し−アスパ
ラギニル）ピペラジン（４１３ｍｇ）のエタノール溶１
（２０ｄ）に１０％ｌくラジウム−炭素（１２０ｍｇ）
と３Ｎ−塩酸エタノール（０，２ｙｄ）を加え、常温、
常圧下、実施例５１１）と同様に接触還元すると無色結
晶性粉末としてＩ−ベンジル−４−［３−（２，４−ジ
ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ｌ−アスパラギニ
ルコピペラジン・塩酸塩（２０４ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　ＩＭｓ）：　ｍ／ｚ−４５５
［Ｍ”＋　Ｈ”］　（Ｃｔ４ＨｓｏＮｔＯｓ：　Ｍ＝　
４５４　）元素分析値　Ｃ７，８３ＯＮ、０５−　ＨＣ
Ｑとして計算値　Ｃ：　５８．７１．１−（：　６．３
６．　Ｎ：　１１．４１゜実験値　Ｃ：　５８．８９．
　Ｈ：　６．３０．　Ｎ：　１１．２７゜実施例ｌ３ １−［３−（２，４−ジヒドロキンフェニル）プロピオ
ニル−し−アスパラギニルコピペラジン・塩酸塩 実施例Ｉ２で得たｌ−ベンジル−４−［３−（２゜４−
ジヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ｌ−アスパラギ
ニルコピペラジン・塩酸塩（７６ｍｇ）を実施例６と同
様に接触還元して結晶性粉末とじて１−［３−（２，４
−ジヒドロキシフェニル）プロピオニル−し−アスパラ
ギニルコピペラジン・塩酸塩（４９ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　３
６５［Ｍ”＋　Ｈ”］　（ＣＩ□ＨｚｔＮ４０５：　Ｍ
＝３６４）元素分析値　ＣＩ？８２４Ｎ４０５・ＨＣＱ
として計算値　Ｃ・５［１，９３，Ｈ：　６．２９；　
Ｎ：　１３．９ｇ。

実験値　Ｃ・５１．０７．　Ｈ：　６．２７．　Ｎ二１
３．７２゜実施例１４ １−［３−（２，４−ジヒドロキンフェニル）プロピオ
ニル−し−アスパラギニルロー４−メチルピペラジン・
塩酸塩 １）３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピ
オン酸（９６１ｍｇ）と１　、　　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−
ブトキンカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）−４−メチ
ルピペラジン（１，０ｇ）とを実施例１２１）と同様の
方法で縮合して、無色結晶状の１−［３−（２。

４−ジベンジルオキシフェニル）プロピオニル−し−ア
スパラギニルロー４−メチルピペラジン（１，３９ｍｇ
）を得た。

融点　１２１−１２３℃ 元素分析値　Ｃ３ｔ　Ｈ３ａ　Ｎ　４０　ｓとして計算
値　Ｃ：　６８．７９．　Ｈ：　６．８６：　Ｎ：　１
０．０３゜実験値　Ｃ：　６８．５６．１−１：　６．
７２．　Ｎ：　　９．８２゜ＩＲスペクトル　ν（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’：　３３’００（ＮＨ，）。

ａＸ １６７０、１６４０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣ（２３）：　１．５０
−２．０６ｐｍ （４１１，ｍ）、　２．０６（３１１，ｓ）、　２．１
６−２．６６（６Ｈ，ｍ）、　２．７６−３．１０（２
１１，ｍ）、　３．３３−３．８３（２１１，ｍ）、　
４．１（１１１，ｍ）。

５．００（２＋１．Ｓ）、　５．０３（２Ｈ，ｓ）、　
６．４−７．５（１３１１，ｍ）ｉｉ）上記で得た１　
−［３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピ
オニル−し−アスパラギニル］−４−メチルビペラノン
（５００ｍｇ）を実施例６と同様に接触還元して無色結
晶性粉末として１−［３−Ｃ２，４−ジヒドロキンフェ
ニル）プロピオニル−し−アスパラギニル］−４−メチ
ルピペラジン・塩酸塩（３３０ｍｇ）を得た。

融点　１４４−１４５℃ 質量分析スペクトル（Ｓ　ｒ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　３
９７［Ｍ”＋Ｈ”］　（Ｃ＋ｅＨｔｅＮ４０ｓ：　Ｍ＝
３７８）元素分析値　Ｃ＋ｅＨｚｅＮ４０　ｓ　・ＨＣ
１０トして計算値　Ｃ：　５２．１１．　Ｈ：　６．５
６．　Ｎ：　１３．５１゜実験値　Ｃ：　５２．１６．
　Ｈ：　６．２９；　Ｎ：　ｔ３．ａｇ。

実施例Ｉ５ １−［３−（２，４−ジヒドロキソフェニル）プロピオ
ニル−し−グルタミニル］−４−ベンジルピペラジン・
塩酸塩 １）３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピ
オン酸（７４８ｍｇ）と１−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−し−グルタミニル）ピペラ
ジン（１，０ｇ）を実施例８　　ｉ）と同様に縮合して
、無色結晶性粉末として１−［３−（２，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］
−４−ベンジルピペラジン（１，２０ｇ）を得た。

融点　＋４５−１４７℃ 元素分析値　Ｃｆｆ、Ｈ４，Ｎ、Ｏ，として計算値　Ｃ
：　７２．２０．　Ｈ：　６．８４．　Ｎ：　　８．６
４゜実験値　Ｃ：　７２．０１：　Ｈ：　６．７７、　
Ｎ：　　８．５０゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ
）ａｍ−’＋　３４５０（Ｎｌ２）。

ａＸ １６８０、１６６０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣρｊ）：　１．６−２
．２（４ｐｍ Ｈｌｍ）、　２．２−２．６（６Ｈ，ｍ）、　２．８−
３．０（２Ｈ，ｍ）、　３．３−３．６（６）１．ｍ）
、　４．７６（ＩＨ，ｍ）、　４．９６（２Ｈ，ｓ）、
　５．０３（２Ｈ，ｓ）、　６．３−７．４（１８）１
．ｍ）。

ｉｉ）上記で得た１−［３−（２，４−ジベンジルオキ
シフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４−
ベンジルピペラジン（３３６ｍｇ）のエタノール溶液（
２０？ｎｌ）を実施例５１１）と同様に接触還元して結
晶性粉末としてｌ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェ
ニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４−ベンジ
ルピペラジン・塩酸塩（１９２ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　４
６９［Ｍ”＋　　Ｈ”］　　（Ｃｚ５Ｈ３ｔＮ　４０５
：Ｍ＝４６８）元素分析値　ＣｚｓＨｓｔＮ４０ｓ・Ｈ
Ｃｔ２として計算値　Ｃ：　５９．４５．　Ｈ：　６．
５９；　Ｎ：　１１．１０゜実験値　Ｃ：　５９．５０
．１４：　６．３８；　Ｎ：　１０．９２゜実施例１６ １−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニル−し−グルタミニル］ピペラジン・塩酸塩 実施例１５ｉｉ）で得た１−［３−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４
−ベンジルピペラジン・塩酸塩（５６ｍｇ）のエタノー
ル溶液（＋６ｄ）を実施例６と同様に接触還元してＩ−
［３−（２，４−ジヒドロキンフェニル）プロピオニル
−し−グルタミニル］ピペラジン・塩酸塩の粉末（３４
ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　３
７９［Ｍ”＋　　Ｈ”］　　　（ｃ　　１８ＨｔｓＮ　
　４０　５：　　　Ｍ　　＝　　３　７　　ｓ　　）元
素分析値　Ｃ３ｓＨ２゜Ｎ４０．・ＨＣｆ２として計算
値　Ｃ：　５２．１１．　Ｈ：　６．５６．　Ｎ：　１
３．５１゜実験値　Ｃ：　５１．９３；　Ｈ：　６．６
０．　Ｎ：　１３．２９゜実施例１７ １−［３−（２，４−ジヒドロキンフェニル）プロピオ
ニル−し−グルタミニル］−４−メチルピペラジン・塩
酸塩 １）３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピ
オン酸（１，０ｇ）と１−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−し−アスパラギニル）−４−メチルピペ
ラジン（１，０ｇ）とを実施例１２１）と同様に縮合し
て、無色結晶としてｌ−［３−（２，４−ジベンジルオ
キシフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４
−メヂルピペラジン（１，１１ｇ）を得た。

融点　！２０−１２２°Ｃ 元素分析値　Ｃ３３Ｈ，ｏＮ４０５として計算値　Ｃ：
　６９．２１；　Ｈ：　７．０４：　Ｎ：　９．７ｇ。

実験値　Ｃ：　６９．０４．　Ｈ：　６．８８＋　Ｎ：
　９．６６゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ
−’＋　３４５０（ＮＨｔ）。

ａｘ １７４０、１６４０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＱ３）・１．５−２．
１（４ｐｍ １１、ｍ）、　２．２６（３Ｈ，ｓ）、　２．２−２．
６（６１１，ｍ）、　２．７−３．１（２１１，ｍ）、
　３．２−３．に４）ｌ、ｍ）、　５．００（２１１，
ｓ）、　５．０６（２ｔｌ、ｓ）、　６．４−７．５（
１３Ｎ９ｍ）。

１１）上記で得たＩ−［３−（２，４−ジベンジルオキ
シフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４−
メヂルビベラジン（３６０ｍｇ）のエタノール溶液（２
０滅）を実施例６と同様に接触還元して、無色粉末状の
１−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニル−し−グルタミニル］−４−メチルビベラノン・塩
酸塩（２４６ｍｇ）を得た。

融点　＋３５−１３７８Ｃ 質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　３
９３［Ｍ”十Ｈ”］　　（ＣＩｌ１８２８Ｎ４０５：　
　Ｍ＝３９２）元素分析値　Ｃ＋ｅＨ３ａＮ、０５・Ｈ
Ｇρとして計算値　Ｃ：　５３．２０：　Ｈ：　６．８
１．　Ｎ：　１３．０７゜実験値　Ｃ：　５３．２１；
　Ｉ（：　６．７７、　Ｎ：　１３．１９゜実施例ｌ８ １−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニル−し−アスパラギニル］−４−フェニルピペラジン １）Ｉ−［３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）
プロピオン酸（７７２ｍｇ）とＩ　−（Ｎ　−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−し−アスパラギニル）−４−フ
ェニルピペラジン（９６４ｍｇ））とを実施例７１）と
同様に縮合して無色粉末状の１−［３−（２，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）プロピオニル−し−アスパラギ
ニル１−４−フェニルピペラジン（４３０ｍｇ）を得た
。

融点　９６−９８°Ｃ 元素分析値　Ｃ３７Ｈ４０１’Ｊ　４０５として計算値
　Ｃ：　７１．５９；　Ｈ・６．５０：　Ｎ：　９．０
３゜実験値　Ｃ：　７１．３７．　Ｈ：　６．７０；　
Ｎ：　９．１１゜（Ｒスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）
ｃｍ−’：　３４００．３３００ａＸ （”１Ｈ２）、　１６６０．１６４０（Ｃ＝０）、　１
６００（Ｐｈ）。

ＮｔｖｔＲスペクトル　δ　　（ＣＤＣＩ２３）：　２
．（１３，３（１２ｐｍ Ｉｔ、ｍ）、　３．５−３．８（２１１，ｍ）、　４．
９３（２）１．ｓ）、　５．００（２１＋。

ｓ）、　５．１２（ＩＨ，ｍ）、　６．３−７．５（１
８１１，ｍ）。

１１）上記で得たｌ−［３−（２，４−ジベンジルオキ
シフェニル）プロピオニル−し−アスパラギニル］−４
−フェニルピペラノン（１３０ｍｇ）のエタノール溶液
（２０ｄ）を実施例７１１）と同様に接触還元して、粉
末状の１−［３−（２，４−ジヒドロキンフェニル）プ
ロピオニル−し−アスパラギニル］−・１−フェニルピ
ペラジン（７４ｍｇ）を得た。

買電分析スペクトル（Ｓ　ＩＭＳ）：　ｍ／ｚ＝４４１
［：’Ａ”＋　　Ｈ”］　　（Ｃｚ３ＨｔｓＮｃ（）ｓ
：　　Ｍ＝　　４　４　０）元素分析値　Ｃ２ＪＩ　２
８Ｎ　４０５として計算値　Ｃ：　６２．７１．１１：
　６゜４１；Ｎ・１２．７２゜実験値　Ｃ：　６２．４
６．　Ｈ：　６．４５．　Ｎ：　１２．４６゜実施例１
９ ！　−［３−（２，４−ジヒドロキンフェニル）プロピ
オニル−■、−グルタミニル］−４−フェニルピペラジ
ン １）３−（２，＝１−ジベンジルオキシフェニル）プロ
ピオン酸（７７２ｍｇ）と］　　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−グルタミニル）−４−フェニル
ピペラジン（１，０ｇ）とを実施例７１）と同様に縮合
して、無色結晶状の１−［３−（２，４−ジベンジルオ
キシフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４
−フェニルピベラノン（７６２ｍｇ）を得た。

融点　＋１８−１２０°Ｃ 元素分析値　０３８Ｈ４２Ｎ　４０．として計算（直　
　Ｃ・　７１．９０：　　Ｉ−１：　　６．６７＋　　
Ｎ：　　８．８３実験値　Ｃ・７２．１０；　Ｈ・６．
５６；　Ｎ　：　８．７７ＩＲスペクトル　ｖ　　　（
ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３５０（Ｎｌｌ、）。

ｍａＸ １６３０、　１６６０（Ｃ＝Ｏ）、　　１６００（Ｐｈ
）。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルδ　　（ＣＤＣσ３）：　１．５
　２．３（４ｐｍ Ｈ，ｍ）、　２．４−３．１（４ｔ１．ｍ）、　　３．
１−３．３（４１１，ｍ）、　　３．５−３．８（４ｔ
Ｌｍ）、　４．８６（ＩＨ，ｍ）、　５．００（２Ｈ，
ｓ）、　５．０６（２Ｈ２ｓ）、　　６．４−７．６（
１８Ｈ，ｍ）。

ｉｉ）上記で得たＩ　−［３−（２，４−ジベンジルオ
キシフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４
−フェニルピペラジン（３１６ｍｇ）のエタノール溶′
ａ（２０ｄ）を実施例７ｉｉ）と同様に接触還元して結
晶性粉末として１−［３−（２，４−ジヒドロキシフェ
ニル）プロピオニル］−４−フェニルピペラジン（２０
２ｍｇ）を得た。

買上分析スペクトル（Ｓ　ＩＭＳ）：　ｍ／ｚ＝４５５
［Ｍ”＋Ｈ”］　（Ｃ２４Ｈ３ＯＮ４０５：　Ｍ＝４５
４）元素分析値　ＣｚａＨ３ｏＮ４０５として計算値　
Ｃ：　６３．４２；　Ｈ：　６．６５．　Ｎ：　１２．
３３゜実験値　Ｃ：　６３．６０；　Ｈ：　６，６１；
　Ｎ＋　１２．２２゜実施例２０ １−［３−（２，４−ジヒドロキンフェニル）プロピオ
ニル−し−アスパラギニル］−４−ノクロへキシルピペ
ラジン・塩酸塩 実施例１８ｉｉ）で得たＩ　−［３−（２，４−ジヒド
ロキンフェニル）プロピオニル−し−アスパラギニル〕
−４−フェニルピペラジン（１１０ｍｇ）のエタノール
溶液（２０ｄ）を実施例１１と同様の方法で接触還元し
て！−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピ
オニル−し−アスパラギニル］−４−シクロへキノルビ
ペラジン・塩酸塩（８６ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝４４
７［Ｍ”＋Ｈ”］　（Ｃ２３１−（３４Ｎ４０５：　Ｍ
１４６）元素分析値　ＣｔｓＨ＊−Ｎ４０．・ＨＣｌ２
として計算値　Ｃ：　５７．１９：　ＩＩ：　７．３０
；　Ｎ：　１１．６０実験値　Ｃ：　５７．０４；　Ｈ
：　７．２９．　Ｎ＋　１１．４９実施例２１ １−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニル−し−グルタミニル］−４−シクロへキノルビペラ
ジン・塩酸塩 実施例＋９ｉｉ）で得た！−［３−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）プロピオニル−し−グルタミニル］−４
−フェニルピペラジン（１７２ｍｇ）を実施例１１と同
様に接触還元して粉末状の１−［３−（２，４−ジヒド
ロキンフェニル）プロピオニル−Ｌ−グルタミニル］−
４−シクロへキシルピペラジン・塩酸塩（１０９ｍｇ）
を得た。

質量分析スペクトル（ＳＩＭＳ）＋　ｍ／ｚ＝４６１Ｃ
Ｍ”、　　Ｈ”］　　（Ｃｚ　４Ｈ３ｏＮ＋０５　二　
Ｍ＝４６０）元素分析値　Ｃ２，ｌ−１３，Ｎ、０５・
ＨＣρとして計算値　Ｃ・５７．９９．　Ｈ：　７゜５
０；　Ｎ：　１１．２８゜実験値　Ｃ：　５７．７２；
　Ｉ−Ｉ：　７．６２．　Ｎ：　１０．９９゜実施例２
２ １−（２，４−ジヒドロキンフェニルアセデル−Ｌ−グ
ルタミニル）−４−メチルビペラノン・塩酸塩 ｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（１゜０ｇ
）と！　−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル−し
−グルタミニル）−４−メトキンピペラジン（９６６ｍ
ｇ）とを実施例１２１）と同様に縮合して、無色結晶と
してＩ−（２，７Ｉ−ジベンンルオキノフェニルアセヂ
ル−Ｌ−グルタミニル）−４−メチルビペラノン（１，
０ｇ）を得た。

融点　１２７−１２８℃ 元素分析値　Ｃｚ、１−ＩａｓＮ−０５として計算値　
Ｃ：　６８．７９；　Ｈ：　６．８６；　Ｎ：　１０．
０３実験値　Ｃ：　６８．７７；　Ｈ・６，８３．　Ｎ
：　　９．９５゜ＩＲスペクトル　Ｌ／　　　（ＫＢｒ
）ｃｍ　’：　３４００（ＮＨｔ）。

ｍａＸ １６６０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）ＮＭＲスペク
トル　δ　　（ＣＤＣ（！３）：　１．５−２．５（８
ｐｍ ｔｌ、ｍ）、　　２．２３（３Ｈ，ｓ）、　　３．３−
３．７（６Ｒ，ｍ）、　　５．００（２Ｂ。

ｓ）、　　５．０３（２）１．ｓ）、　　６．５−７．
５（１３Ｈ，ｍ）、１１）上記で得た１−（２，４−ジ
ベンジルオキシフェニルアセチルーＬ−グルタミニル）
−４−メチルビベラノン（３５０ｍｇ）を実施例６と同
様に接触還元を行い１〜（２，４−ジヒドロキシフェニ
ルアセチル−し−グルタミニル）−４−メチルピペラジ
ン・塩酸塩（２４０ｍｇ）を得た。

融点　！３０−１３１’Ｃ 元素分析値　Ｃ＋ａＨｘａＮ４０−、・ＨＣｌ２として
計算値　Ｃ：　５２．１１．　［６，５６，Ｎ：　１３
．５１゜実験値　Ｃ：　５２．０７；　　■：　６．７
３．　Ｎ：　１３．２８゜質量分析スペクトル（’、　
　Ｉ　Ｍ　Ｓ　）：　ｍ／ｚ＝　３７９［Ｍ”＋Ｈ”］
　（Ｃ＋５Ｈｔｓ＋ｖ４０ｓ：　Ｍ＝３７８）実施例２
３ １−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−Ｌ−ア
スパラギニル）−４−メチルピペラジン・塩酸塩 ｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（９２３ｇ
）と１−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−
アスパラギニル）−４−メチルピペラジン（１゜Ｏｇ）
とを実施例１２　　ｉ）と同様に縮合して、無色結晶性
粉末状の１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル−し
−アスパラギニル）−４−メチルピペラジン（１，１８
ｇ）を得た。

融点　８３−８５°Ｃ 元素分析値　Ｃ３１Ｈ３ｅ　Ｎ　−０６として計算値　
Ｃ：　６８．３６．　Ｉ−（＋　６．６６、　Ｎ：　１
０．２９゜実験値　Ｃ二６８．１９．　Ｈ：　６．７３
．　Ｎ：　１０．０３゜ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）
ｃｍ−’：　３３００（ＮＨ，）。

ａｘ １７４０、１６６０（Ｃ＝Ｏ）、　１６２０（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤ（４ｓ）：　１．５　２
．５（８ｐｍ １１、ｍ）、　２．２６（３Ｈ，ｓ）、　３．３−３．
７（４Ｂ１ｍ）、　４．１０（１）１゜ｍ）、　５．０
３（２Ｈ，ｓ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、　６．４−７
．５（Ｌ３Ｈ９ｍ）。

ｉｉ）上記で得た１−（２，４−ジベンジルオキシフェ
ニルアセチル−し−アスパラギニル）−４−メチルピペ
ラジン（５００ｍｇ）を実施例６と同様に接触還元を行
い１−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−し−
アスパラギニル）−４−メチルピペラジン・塩酸塩の無
色結晶性粉末（３２６ｍｇ）を得た。

融点　１５４−１５６°Ｃ 元素分ＦＴ値　Ｃ，７Ｈ，、Ｎ、０５−　ＨＣＣとして
計算値　Ｃ：　５０．９３．　Ｈ：　６．２９．　Ｎ：
　１３．９ｇ。

実験値　Ｃ：　５０．７２；　Ｈ：　６．３５；　Ｎ：
　１４．Ｑ２゜質１分升スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：
　ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ”＋Ｈ”］　（ＣＩ７Ｈｔ４Ｎ４
０５：　Ｍ＝３６４）実施例２４ １−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−Ｌ〜グ
ルタミニル）−４−フェニルピペラジンｉ）２．４−ジ
ベンジルオキシフェニル酢酸（７４２ｍｇ）とｌ　　（
Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミニ
ル）−４−フェニルピペラジン（Ｉ。

Ｏｇ）とを実施例１２１）と同様にして縮合し、１−（
２，４−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−グル
タミニル）−４−７エニルピベラジン（９２３ｍｇ）を
得た。

融点　８６−８８６Ｃ 元素分析値　Ｃ３？Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として計算値　Ｃ：
　７１．５９．　Ｈ：　ｆ）、り（１：　Ｎ：　９．０
３゜実験値　Ｃ：　７１．４２；　Ｈ：　６．６４．　
Ｎ：　８．８７゜ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ″
″’：　３３００（ＮＩ＋２）。

ａｘ １６５０、１６３０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣＩ２３）：　１．５−
２．２（４ｐｍ Ｉｔ、ｍ）、　３．０−３．３（４Ｈ，ｍ）、　３．５
−３．８（６Ｈ，ｍ）、　４．８６（Ｉｌｌ、ｍ）、　
５．０３（２Ｈ，ｓ）、　５．０６（２１１，ｓ）、　
６．５−７．５（１８１１，ｍ）。

１１）上記で得た！−（２，４−ジベンジルオキシフェ
ニルアセチル−Ｌ−グルタミニル）−４−フェニルピペ
ラジン（４３６ｍｇ）を実施例７ｉｉ）と同様に接触３
元を行い、Ｉ−（２，４−ジヒドロキンフェニルアセチ
ル−し−グルタミニル）−４−フェニルピペラジン（２
１９ｍｇ）の粉末を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　４
４１［Ｍ”＋　Ｈ＋］　（Ｃｔ３Ｈ２ｅＮ　ａ○ｓ：　
Ｍ＝４４０）元素分析値　Ｃ２，ＩＨ２，Ｎ　、０５と
して計算値　Ｃ：　６２．７１．　Ｈ：　６．４１；　
Ｎ：　１２．７２゜実験値　Ｃ：　６２，９３．　Ｈ：
　６．４４．　Ｎ：　１２．５８゜実施例２５ １−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−し−ア
スパラギニル）−４−フェニルピペラジンｉ）２．４−
ンベンジルオキシフェニル酢酸（７７１ｍｇ）と１−　
（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギニル）−４−フェニルピペラジン（１゜０ｇ）とを実
施例１２１）と同様に縮合して、１−（２，４−ジベン
ジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−
４−フェニルピペラジン（１゜１３ｇ）の結晶を得た。

融点　９４−９６℃ 元素分析値　Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４０５として計算値　Ｃ：
　７１．２６．　Ｈ：　６．３１．　Ｎ：　９．２４゜
実験値　Ｃ：　７１．４８．　Ｈ：　６．４４．　Ｎ：
　９．２２゜ＩＲスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ
−’：　３３００（ＮＬ）。

ａｘ １６６０、１６４０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣり。）：　１．５−２
．３（４ｐｍ Ｈ，ｍ）、　２．７−３．２（４Ｈ，ｍ）、　３．４−
３．７（４Ｈ，ｍ）、　４．９６（２１１，ｓ）、　５
．０３（２Ｈ９ｓ）、　５．１２（ＩＨ，ｍ）、　６．
４−７．５（１８１１，ｍ）。

ｉｉ）上記で得た１−（２，４−ジベンジルオキシフェ
ニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−４−フェニルピ
ペラジン（６３６ｍｇ）を実施例？ｉｉ）と同様に接触
還元してＩ−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル
−し−アスパラギニル）−フェニルピペラジン（４０２
ｍｇ）の結晶性粉末を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　ＩＭＳ）：　ｍ／ｚ＝４２７
［Ｍ”＋Ｈ”］　（ＣｔｔＨｔａＮ、Ｏｓ：　Ｍ＝４２
６）元素分析値　ＣｚｔＨｔｓＮ４０ｓとして計算値　
Ｃ：　６１．９６：　Ｈ・６．１５．　Ｎ：　１３．１
４゜実験値　Ｃ：　６１．８８．　Ｈ：　６．１７．　
Ｎ：　１２．９３゜実施例２６ １−（２，４−ノヒドロキシフェニルアセチルーＬ−グ
ルタミニル）−４−シクロへキシルピペラジン・塩酸塩 実施例２４で得た１−（２，４−ジヒドロキシフェニル
アセチル−し−グルタミニル）−４−フェニルピペラジ
ン（１６１ｍｇ）を実施例１１と同様に接触還元してＩ
−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−し−グル
タミニルー４−シクロヘキシルピペラジン・塩酸塩（１
４４ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　ＩＭＳ）＋　ｍ／ｚ＝４４７
［Ｍ”＋　Ｈ”］（ＣｔｓＨ３＋Ｎ４０５：　Ｍ＝　４
４６　）元素分析値　Ｃ２３Ｈ３４Ｎ−０５・ＨＣρと
して計算値　Ｃ：　５７．１９．　Ｈ：　７．３０．　
Ｎ：　１１．６０゜実験値　Ｃ：　５７．０８；　Ｈ・
７．４６．　Ｎ：　１１．７８実施例２７ １−（２，４−ノヒドロキンフェニルアセチルーＬ−ア
スパラギニル）−４−シクロへキシルピペラジン・塩酸
塩 実施例２５で得たＩ−（２，４−ジヒドロキンフェニル
アセチル−し−アスパラギニル）−４−フェニルピペラ
ジン（３１９ｍｇ）を実施例１１と同様に接触還元して
！−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−Ｌ−ア
スパラギニル）−４−シクロへキシルピペラジン・塩酸
塩（２９７ｍｇ）を得た。

質量分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　４
４５［Ｍ＋＋　Ｈ”］　（ＣｔｔＨ３２Ｎ、ｏ　５：　
Ｍ＝　４４４　）元素分析値　Ｃ２２Ｈ３−Ｎ−０５・
Ｉ］ＣＱとして計算値　Ｃ：　５６．３４；　Ｈ：　７
．０６；　Ｎ：　１１．９５゜実験値　Ｃ：　５６．４
４．　Ｈ：　６．８８．　Ｎ・１１．８３゜実施例２８ １（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−し−グル
タミニル）−４−ベンジルピペラジン・塩酸塩 ｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（７１８ｍ
ｇ）と１−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
し−グルタミニル）−４−ベンジルピペラジン（１゜０
ｇ）とを実施例１２１）と同様に縮合して、１−（２，
４−ジベンジルオキシフェニルアセチル−し−グルタミ
ニル）−４−ベンジルピペラジンの結晶（９５３ｍｇ）
を得た。

融点　１２０−１２２℃ 元素分析値　０３ａ８４２Ｎ　４　’　ｓとして計算値
　Ｃ：　７１．９０；　Ｈ：　６．６７：　Ｎ：　ｇ、
ｏ。

実験！・貞　Ｃ：　７１．７３．　Ｈ：　６．６８；　
Ｎ：　８．８０、Ｉ　Ｒスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ
−’：　３４５０（Ｎｌ２）。

ａＸ １６８０、１６６０（Ｃ＝Ｏ）、　１６００（Ｐｈ）。

ＮＭＲスペクトルδ　　（ＣＤＣｆ２＋）：　１，７−
２．５（８ｐｍ １１、ｍ）、　　３．３−３．７（８８，ｍ）、　　４
．７６（ＩＨ，ｍ）、　　５．００（２ｔ（。

ｓ）、　　５．０３（２Ｈ，ｓ）、　　６．５−７．４
（１８１１，ｍ）。

１１）上記で得たＩ−（２，４−ジベンジルオキシフェ
ニルアセチル−Ｌ−グルタミニル）−４−ベンジルピペ
ラジン（３４２Ｄ）を実施例！５と同様に接触還元して
無色粉末状の１−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセ
チル−し−グルタミニル）−４−ベンジルピペラジン・
塩酸塩（１７３ｍｇ）を得た。

質重分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　４
５５［Ｍ”＋Ｈ”］　（Ｃ１４Ｈ３ＯＮ４０５：　Ｍ＝
４５４）元素分析値　Ｃ２４Ｈ３ｏＮ４０５・ＨＣＣと
して計算値　Ｃ：　５Ｌ７１；　Ｈ：　６．３６．　Ｎ
：　ＩＬ、４１゜実験値　Ｃ：　５ｇ、８９；　Ｈ：　
６．２０．　Ｎ：　１１．７２゜実施例２９ １−（２，４−ジヒドロキンフェニルアセチル−し−グ
ルタミニル）ピペラジン・塩酸塩実施例２８で得られた
１−（２，４−ジヒドロキンフェニルアセデル−Ｌ−グ
ルタミニル）−４−ヘンノルピペラジン・塩酸塩（１０
４ｍｇ）を実施例つと同様に接触還元を行い、無色粉末
状の１−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−し
−グルタミニル）ピペラジン・塩酸塩（７４ｍｇ）を得
た。

質１Ｈ分析スペクトル（Ｓ　Ｉ　ＭＳ）：　ｍ／ｚ＝　
３６５［ｊｆ”＋　Ｈ”］　（Ｃｌ７Ｈ２４Ｎ４０５：
　Ｍ＝　３６４　）元素分析値　Ｃ，７Ｈ２，Ｎ、０５
・１．（ＣＱとして計算値　Ｃ：　５０．９３．　Ｈ：
　６．２９．　Ｎ：　１３．９８゜実験値　Ｃ：　５１
．１８．　Ｈ：　６．２８．　Ｎ：　１３．８１゜実施
例３０ ０１＋ １−（２，４−ジヒドロキンフェニルアセチル−し−ア
スパラギニル）−４−ベンジルピペリジン参考例１で得
た２、４−ジベンジルオキシフェニルアセチルーＬ−ア
スパラギン　ｐ−ニトロフェニルエステル（１２０ｍｇ
）と４−ペンノルピペリジン（７５ｍｇ）とを実施例１
と同様に縮合、ついで接触還元で脱保護して！−（２，
４−ジヒドロキシフェニルアセデル−し−アスパラギニ
ル）−４−ベンジルピペリジン（７ｔｍｇ）の結晶性粉
末を得た。

質ｍ分析スペクトル（Ｓ　ＩＭＳ）：　ｍ／ｚ＝４４０
［Ｍ”＋Ｉ−ｒ”］　　ＣＣｘ４ＨｘｓＮａＯｓ：　　
Ｍ＝４３９）元素分析値　Ｃｖ４Ｈ２ｓＮｓｏ、として
計算１直　　Ｃ：　　６５．５８；　　Ｈ：　　６．６
５；　　Ｎ：　　９．５６゜実験値　Ｃ：　６５．６３
；　Ｈ：　６．６０．　Ｎ：　９．７０゜実施例３１ １−（２，４−ジヒドロキンフェニルアセチル−Ｌ−ア
スパラギニル）−１−（４−フルオロ）ベンゾイル）ピ
ペリジン 実施例１と同様にして４−（４−フルオロ）ベンゾイル
ピペリジン（１０６ｍｇ）を２．４−ノベンノルオキシ
フェニルアセヂルー■７−アスパラギンｐ−ニトロフェ
ニルエステル（ｌｏｏｍｇ）に縮合、ついで接触還元で
脱保護して、Ｉ−（２，４−ジヒドロキンフェニルアセ
チル−Ｌ−アスパラギニル）−４−（４−−フルオロ）
ベンゾイルピペリジン（８６ｍｇ）を粉末として得た。

買電分析スペクトル（Ｓ　ＩＭＳ）：　ｍ／ｚ＝４７２
［Ｍ”＋Ｈ”］　（Ｃｔ＋Ｈ２ｓＮ３０ｅ：　Ｍ＝４７
１）元素分析値　Ｃｚ４Ｉ４２ｅＮ３０ｅとして計算値
　Ｃ：　６１．１４．　Ｈ：　５．５６．　Ｎ：　４．
０３実験値　Ｃ・６１．１７．　Ｈ：　５．６２．　Ｎ
・３．８２゜代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、▲数式、化学式、表等があります▼は環状アミ
   ノ基を、Ａはメチレン基またはカルボニル基を、ｍは１
   ないし３の整数を、ｎは０ないし４の整数を、ｐは１な
   いし２の整数をそれぞれ示す］で表される化合物または
   その塩。