JPH06794B2 - グルタミン酸レセプタ−阻害物質 - Google Patents

グルタミン酸レセプタ−阻害物質

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JPH06794B2
JPH06794B2 JP59038677A JP3867784A JPH06794B2 JP H06794 B2 JPH06794 B2 JP H06794B2 JP 59038677 A JP59038677 A JP 59038677A JP 3867784 A JP3867784 A JP 3867784A JP H06794 B2 JPH06794 B2 JP H06794B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグルタミン酸レセプター阻害作用を有する新規
化合物またはその塩、ならびにその製造法に関する。当
該化合物はジョロウグモ（Joro spider.Nephila clavat
a）の毒腺中に含まれる化合物である。〔グルタミン酸
レセプターについての総説はH.M.Gerschenfeld，Physio
logical Reviews，５３巻，１〜９２頁（１９７３）〕 昆虫などの節足動物はジョロウグモに咬まれると麻痺状
態となり、ついでクモの餌食となる。従つてジョロウグ
モの体中には昆虫などの節足動物の神経を麻痺させる物
質が存在するであろうと古くから考えられていた。本発
明の発明者の１人である川合はジョロウグモの毒腺中に
グルタミン酸作動性シナプスを特異的に遮断する成分が
存在することを、イセビ（Palinusus japonicus）の歩
脚の神経筋接合部を用いて証明した〔N.Kawai，A.Niwa
and T.Abe，Brain Research，２４７巻，１６９〜１７
１頁（１９８２）；N.Kawai，A.Miwa，M.Saito and M.Y
oshioka，Microelectrophoretic investigations of Ma
mmalian Central Transmitters（１９８３.８.２５，Ca
nberra，Australia），講演要旨集，４頁；N.KawaiA.Mi
wa，M.Saito and M.Yoshioka，２９th Congress of the
International Union of Physiological Sciences（１
９８３.８.２９，Sydney，Australia），講演要旨集，
８９頁；N.Kawai，８th Confrence en Neurobiologie
（１９８３.１１.２５，Gif，France），講演要旨集，
１０頁〕。本発明者らは上記の文献および講演要旨集に
記載のグルタミン酸作動性シナプスを特異的に遮断する
成分をジョロウグモの毒腺から精製して単離し、この物
質が新規なグルタミン酸レセプター阻害作用を有する化
合物であることを見出しさらに検討を行なつて本発明を
完成した。
これまでグルタミン酸レセプター阻害作用を有する化合
物としては、Ｌ−グルタミン酸ジエチルおよびジメチル
エステル〔H.V.Wheal and G.A.Kerkut，Comparative Bi
ochemistry and Physiology，５１Ｃ巻，７９〜８１頁
（１９７５）〕，Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステル
〔C.Lpwagie and H.M.Gerschenfeld，Nature，２４８
巻，５５３〜５３５頁（１９７４）〕あるいはＬ−プロ
リン〔A.Van Harreveld，Journal of Neurobiology，１
１巻，５１９〜５２９頁（１９８０）〕が知られている
が、これらの化合物がグルタミン酸レセプター阻害作用
を示す最低濃度が１0-3Ｍ以上であるのに対して精製さ
れた本発明の阻害物質は１0-9Ｍという低濃度でも極め
て特異性の高いグルタミン酸レセプター阻害活性を示
す。作用部位はシナプス後膜である。この阻害作用は水
洗しても消失しない不可逆的な作用である。このことか
ら本発明の阻害物質のレセプターとの結合が既知のもの
にくらべてはるかに強いことが示される。従つて本阻害
物質を標識化することによりグルタミン酸レセプターの
単離，構造解析，局所分析などの研究に有用になると考
えられ本阻害物質の利用価値は高い。また本発明の阻害
物質は強い殺虫作用を有していて、稲・茶・野菜・果物
などの害虫に対して１０ｐｐｍの濃度で高い殺虫効果を
示す。これらの重要害虫としてはたとえばニカメイチユ
ウ，アオムシ，ツマグロヨコバイ，ツトムシ，イラガ，
コナガ，ウンカ，アブラムシ，ハダニなどがあげられ
る。前記したグルタミン酸レセプターに関する総説には
これらの害虫がグルタミン酸レセプターを有していると
記載されているので、本発明の阻害物質の殺虫作用はグ
ルタミン酸レセプター阻害作用に基くものと考えられ
る。本阻害物質は後記するように水溶性の化合物なの
で、主に水溶液として施与される。本阻害物質は従来の
有機リン系・有機塩素系・カーバメート系・ピレトリン
系などの殺虫剤よりも人畜毒性，魚毒性は低い。
つぎに本発明の阻害物質の製造法について説明する。製
造法は抽出，精製の各工程からなるが、抽出操作を行う
前に破砕の工程を加えることにより効果的な抽出を行う
ことができる。
１破砕 ジョロウグモを捕集し破砕する。破砕は虫体そのままを
用いてもよいが、毒腺のみをとり出して破砕するのがよ
り好ましい。破砕は非機械的に行なつてもよいし機械的
に行なつてもよい。破砕に用いられる機械としては通常
のアトマイザー，ホモジナイザーのほか、超音波による
破砕も採用される。つぎの抽出工程で使用する溶媒中に
虫体もしくは毒腺を入れ、超音波処理をして破砕するの
が最適の方法である。
２抽出 抽出溶媒は水，電解質水溶液または水と均一に混ざりう
る有機溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。電解質
水溶液としては食塩水，塩化アンモニウム水溶液，硫酸
ナトリウム水溶液などが用いられる。電解質水溶液は０
〜1.５％（W/V），好ましくは0.３〜0.９％（W/V）の濃
度範囲のものを用いる。水と均一に混ざりうる有機溶媒
としてはたとえばメタノール，エタノールなどのアルコ
ール類があげられる。抽出溶媒として最も好ましくは0.
３〜0.５％（W/V）食塩水が用いられる。溶媒なしで破
砕した場合は抽出溶媒を加え、また、溶媒中で破砕した
ものはそのままで抽出操作を行なう。抽出は長時間静置
しておいてもよいし、機械を用いて短時間で行なつても
よい。ここで用いられる機械としては通常の攪拌機や遠
心分離機などがあげられる。抽出後の抽出液と残渣部分
との分離が容易なことから遠心分離機を使用するのが有
利である。遠心の速度は1000〜100000回転／分，遠心の
時間は１０分〜３時間がよい。活性成分の追跡はのちに
詳しく述べる試験法を用いて、すなわちイセエビの歩脚
の神経筋接合部のシナプスを用いてその興奮性シナプス
後電位（ＥＰＳＰ）を測定することにより行う。測定の
結果、活性成分が抽出液の方に移行しているのがわか
る。活性成分は酢酸エチル，塩化メチレンなどの通常の
有機溶媒に転溶させようとしても実質的には転溶されず
に水層に残存する。
３精製 好ましくは上記抽出液から高分子の蛋白質を除去する。
高分子蛋白質の除去は抽出液に酸を加え、生ずる沈殿を
除去することにより行なわれる。蛋白質の沈殿に用いら
れる酸としてはたとえば過塩素酸，過ヨウ素酸、トリク
ロル酢酸などがあげられる。酸は濃度0.２〜２Ｍのもの
を用い、沈殿を生成しなくなるまで加える。つぎに高分
子蛋白質を除いた抽出水溶液を減圧下に濃縮したのち、
通常用いられる精製操作を加える。精製操作としてはゲ
ル過，イオン交換樹脂による精製，シリカゲル分取薄
層クロマトグラフイー，高速液体クロマトグラフイーな
どが用いられるが、イオン交換樹脂による精製が好まし
い。たとえば以下のように陰イオン交換樹脂と陽イオン
交換樹脂を用いて効率よく精製される。すなわち前記の
濃縮水溶液をまず陰イオン交換樹脂カラムに通すと不純
物は樹脂に吸着されるが活性部分は樹脂に吸着されずに
水溶液中に回収される。回収された活性部分を含む水溶
液を陽イオン交換樹脂カラムに通すと活性成分は樹脂に
吸着され、吸着された活性部分は前記の電解質水溶液
〔たとえば0.１〜1.５％（W/V）食塩水〕で溶出されて
くる。陰イオン交換樹脂としてはＤＥＡＥ−セルロー
ス，ＱＡＥ−セフアデツクス，ダウエツクス１Ｘ８な
ど、陽イオン交換樹脂としてはＣＭ−セフアデツクス，
ダウエツクス５０Ｗなどが用いられる。またたとえばシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフイーによる精製はつぎ
のように行なわれる。すなわち活性成分を含む水溶液を
シリカゲル薄層クロマトグラフイー用プレート上にスポ
ツトしてたとえばフエノール−水混合溶媒〔３：１（V/
V）〕で展開すると、フルオレスカミンでけい光を発す
る本阻害物質がＲｆ値0.２０の位置に検出される。そこ
で活性成分を含む水溶液をシリカゲル分取薄層プレート
上に塗布し、上記の混合溶媒などで展開後、本阻害物質
に相当する部分をかきとり、水で抽出することにより本
阻害物質の水溶液が得られる。ここで得られた本阻害物
質はシリカゲル薄層クロマトグラフイー，ゲルろ過，電
気泳動により単一の化合物であることが確認できる。
単離された本発明の阻害物質の諸性質はつぎのとおりで
ある。
分子量 ５００±２００ 酢酸エチルに難溶，水に可溶 水溶液を８０℃，２０分間加熱しても変化しない 0.４Ｍ過塩素酸中で８０℃，２０分間加熱しても変化
しない 0.０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）を使用した電気泳動
で中性電荷を示す ニンヒドリンで発色，フルオレスカミンでけい光を発
する ７シリカゲル薄層プレート上でフェノール−水混合溶
媒（３：１，（ｖ／ｖ）で展開するシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにおいて、Ｒｆ値0.２０の位置に単一ス
ポットを与える。
試験法 活性成分の検定はイセエビ歩脚の神経筋シナプスを用い
て行う。イセエビ歩脚の伸張筋を露出し、３Ｍ塩化カリ
ウム水溶液をつめたガラス管微小電極を用いて電位を測
定する。阻害物質の活性はつぎの(1)または(2)のいずれ
かにより求めた。
(1)伸張筋の支配神経を単一線維に分離し吸引電極によ
つて電気刺激を行う。興奮性神経刺激により神経末端よ
りグルタミン酸が放出されてレセプターと結合するので
シナプス後膜に通常３〜５mVの興奮性シナプス後電位
（ＥＰＳＰ）が発生する。グルタミン酸レセプター阻害
物質はこのＥＰＳＰを５０％以上低下もしくは消失させ
る。
(2)グルタミン酸（１Ｍ，ｐＨ８）をガラス管微小電極
内につめ、神経筋シナプスに近づけ、１０-9Ａ程度の内
向き電流を加えて電気泳動的に１Ｍ濃度のグルタミン酸
を流す。これによりシナプス後膜には通常３〜５mVの脱
分極電位（グルタミン酸電位）が生じ、この電位は加え
る電流の強さに比例する。グルタミン酸レセプター阻害
物質はこのグルタミン酸電位を５０％以上低下もしくは
消失させる。
実施例１ 破砕，抽出 国内に棲息するジョロウグモ４００匹から得られる毒腺
１ｇを超音波洗浄器（Branson cleaning equipment com
pany製，Ｂ−１２）中に５mlの0.３％（W/V）食塩水と
ともに入れて１０分間超音波処理したのち、冷却遠心機
（サクマ製作所製，５０Ａ−１型，ローター６Ｂ）にて
１0,０００回転／分，３０分間遠心した。沈渣を５mlの
0.３％（W/V）食塩水で上記と同様の方法で再抽出し
た。再抽出は計２回行ない、それぞれの上清を合して食
塩水抽出液を得た。（0.３％以外にも０％，0.９％，1,
５％でも抽出を行なつたが、0.３％，0.９％，1.５％の
方が０％よりもよい抽出結果を与えた。） １００μの上清を酢酸エチル１００μで３回抽出し
た。抽出液を合しこれを窒素ガスで乾固して残留物を0.
３％（W/V）食塩水に溶解したのち前記の試験法で検定
したところグルタミン酸レセプター阻害活性はなかつ
た。
実施例２ セフアデツクスＧ−１０カラム（ゲルろ
過）による精製 実施例１で得られた食塩水抽出液を４０℃，減圧下で５
mlまで濃縮した。濃縮液５mlをセフアデツクスＧ−１０
カラム（2.６cm×６２cm）にのせ、精製水（薬局方規
準）を用いて溶出した。0.５ml／分の流速で溶出し、溶
出液は５mlずつ分取した。活性成分を含む分画を前記の
試験法に従つて検定した。第３１〜３７分画に活性成分
の溶出を認めた。
実施例３ ＣＭ−セフアデツクス−２５カラムによる
精製 実施例２で得られた活性成分を含む分画を４０℃，減圧
下で濃縮・乾固したのち、あらためて0.１Ｍ酢酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ６）0.８mlに溶かした。この溶液を
ＣＭ−セフアデツクス−２５カラム（2.６cm×３７cm）
にのせ溶出した。分取は実施例２と同様に行なつた。ま
ず０〜1.０Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６，グラジ
エント）で第１〜１９０分画まで溶出し、ついで2.０Ｍ
酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６）で溶出すると第２１
２〜２３０分画に本阻害物質の溶出が認められた。
実施例４ シリカゲル薄層クロマトグラフイーによる
検出 実施例１で得られた食塩水抽出液，実施例２および３で
得られた活性画分を別々にシリカゲル薄層プレート（シ
リカゲル６０薄層プレート（メルク社製品））上にスポ
ツトし、フエノール−水混合溶媒（３：１，V/V）を用
いて展開した。展開後フルオレスカミンでけい光を発す
る物質を確認した。フルオレスカミンの検出限界は１0
-12モルである。〔H.Nakamura and J.J.Piasano，Journ
al of Chromatography，１２１巻，３３〜４０頁（１９
７６）〕 実施例５ シリカゲル分取薄層クロマトグラフイーに
よる精製 実施例３で得られた活性成分を含む分画を合し、４０
℃，減圧下で濃縮・乾固したのち0.１mlの水にあらため
て溶かしてシリカゲル分取薄層プレート（シリカゲル６
０薄層プレート（メルク社製品））上に塗布し、フエノ
ール−水混合溶媒（３：１，V/V）を用いて展開した。
展開後、本阻害物質をかきとり精製水で抽出した。ここ
で得られた本阻害物質は実施例４の方法による純度検定
において薄層上のＲｆ値0.２０の位置に単一スポツトを
与えた。
実施例６ 分子量の測定 本阻害物質の分子量はマーカーとしてAla-Lys-Asn-Phe
（分子量６２5.７８），Gly-Leu-Tyr（分子量３５1.４
３），チミジン（分子量１８1.１９）を用い、それらの
セフアデツクスＧ−１０カラムの溶出位置から推定した
ところ５００±２００であつた。なおセフアデツクスＧ
−１０カラム（2.６cm×６２cm）の溶出条件などはすべ
て実施例２と同様である。
実施例７ 電気泳動 本阻害物質の0.９％食塩水抽出液１００μに２Ｍ過塩
素酸２５μを加えて室温で３０分間放置したのち、１
0,０００回転／分で１５分間遠心した。遠心上清５０μ
に１Ｍ炭酸水素カリウム５０μを加えて3,０００回
転／分で５分間遠心し、その上清１μをセルローシア
セテート膜（１cm×６cm）に塗布した。0.５ｍＡ／cmの
電流を通じて0.０１Ｍリン酸緩衝液中で２分間展開し
た。展開収量後、膜を２mmの間隔に切りとり、５０μ
の検定用緩衝液（４６７ｍＡ食塩水，１０ｍＭ塩化カリ
ウム，２０ｍＭ塩化カリウム，８ｍＭ塩化マグネシウ
ム，トリス塩酸よりなる。ｐＨ7.４）を用いて一晩抽出
を行なつた。抽出液について試験を行なつた結果、活性
成分である本阻害物質は泳動マーカーであるε−DNP-Ly
sと同一の泳動度を示した。これは本阻害物質が中性物
質であることを表わしている。また実施例５で得られた
本阻害物質の精製品について同様に電気泳動を行なつた
結果、やはり中性物質であることを確認した。
実施例８ 精製品の検定 実施例５で得られた精製品１0-10モルを精製水１００μ
に溶解して１0-6Ｍ濃度としてのち、この水溶液を順
次１０倍希釈して１0-7，１0-8，１0-9，10-10Ｍ濃度の
水溶液を製した。これらを前記の試験法で検定したとこ
ろ、１0-9濃度のものまでグルタミン酸レセプター阻害
活性を示した。
比較試験 (1)試料 試料(A)：前記Brain Research，２４７巻，１６９頁（
1982）右欄に記載の方法に従つて得られたグルタミ
ン酸レセ プター阻害物質 試料(B)：前記実施例５で得られたグルタミン酸レセプ
ター阻害物質 (2)純度試験 上記試料(A)および(B)の純度を前記実施例４に従つて測
定した。すなわち、各試料をシリカゲル６０薄層プレー
ト（メルク社製品）上にスポットし、フェノール−水混
合溶媒（３：１，ｖ／ｖ）で展開したところ、試料(A)
が６個のスポットを与えたのに対し、試料(B)はＲｆ値
0.２０の位置に単一スポットを与えた。
(3)活性試験 上記試料(A)および(B)のグルタミン酸レセプター阻害活
性を前記の試験法(1)に従つて測定した。すなわち、試
験法(1)において、試料(A)が４ｍＶの興奮性シナプス後
電位（ＥＰＳＰ）を消失させたのと同じＥＰＳＰ消失度
を示す試料(B)の希釈度を測定することにより、試料(B)
が試料(A)の１２1.２倍のグルタミン酸レセプター阻害
活性を示すことが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｔｏｘｉｃｏｎ 21（３），438−440 （1983) Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ) 339，243−252（1983) Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． 247（１），169 −171（1982)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ジョロウグモの毒腺から得ることができ、
    以下の諸性質を有するグルタミン酸レセプター阻害物質 分子量 ５００±２００ 酢酸エチルに難溶，水に可溶 水溶液を８０℃，２０分間加熱しても変化しない ０．４Ｍ過塩素酸中で８０℃，２０分間加熱しても変
    化しない ０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）を使用した電気泳
    動で中性電荷を示す ニンヒドリンで発色，フルオレスカミンでけい光を発
    する シリカゲル薄層プレート上でフェノール−水混合溶媒
    （３：１，ｖ／ｖ）で展開するシリカゲル薄層クロマト
    グラフィーにおいて、Ｒｆ値０．２０の位置に単一スポ
    ットを与える。
JP59038677A 1984-03-02 1984-03-02 グルタミン酸レセプタ−阻害物質 Expired - Lifetime JPH06794B2 (ja)

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JP59038677A JPH06794B2 (ja) 1984-03-02 1984-03-02 グルタミン酸レセプタ−阻害物質
EP85301459A EP0156540B1 (en) 1984-03-02 1985-03-04 A glutamate receptor inhibitor
DE8585301459T DE3574665D1 (de) 1984-03-02 1985-03-04 Glutamatrezeptorshemmstoff.
US07/059,517 US4855405A (en) 1984-03-02 1987-06-08 Glutamate receptor inhibitor

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