KR100714519B1 - 이환 피리딘 및 피리미딘 ｐ38 키나아제 억제제 - Google Patents

이환 피리딘 및 피리미딘 ｐ38 키나아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학 제형, 이의 제조 방법 및 p38 키나아제 매개된 질병의 치료에서 이의 용도를 개시한다:
화학식 I
Figure 112006045700523-pct00083
상기 식에서,
A, R, X, Y, R, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

이환 피리딘 및 피리미딘 ｐ38 키나아제 억제제{BICYCLIC PYRIDINE AND PYRIMIDINE P38 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 p38 단백질 키나아제("p38") 억제제로서 임의의 이환 피리딘 및 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-치환된 아미노-이환 피리딘 및 피리미딘 화합물, 이들의 제조 공정, 이들을 포함하는 약학 제제, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
미토젠-활성 단백질 키나아제(MAP)는 이중 인산화에 의해 그의 기질을 활성화시키는 프롤린-관계된 세린/트레오닌 키나아제계이다. 키나아제는 영양 및 삼투 스트레스, UV광, 성장 인자, 내독소 및 염증성 사이토카인을 비롯한 다양한 신호에 의해 활성화된다. MAP 키나아제의 하나의 그룹은 다양한 이성구조(예; p38α, p38β, p38γ 및 p38δ)를 포함하는 p38 키나아제 그룹이다. 다른 키나아제 뿐만 아니라 p38 키나아제도 전사 인자의 인산화 및 활성화에 작용하고, 물리적 및 화학적 스트레스, 전구 염증성 사이토카인 및 박테리아성 지질다당류에 의해 스스로 활성화된다.
보다 중요하게, p38 인산화의 생성물은 TNF, IL-1 및 IL-6을 비롯한 염증성 사이토카인, 및 사이클로옥시제나아제-2의 생성을 매개하는 것을 보여왔다. 이들 사이토카인 각각은 수많은 질병 상태 및 증상에 관련되어 왔다. 예를 들어, TNF-α는 활성화된 단핵세포(monocyte) 및 대식세포(macrophage)에 의해 주로 생성되는 사이토카인이다. 그의 과잉 생성 또는 비제한적 생성은 류머티스성 관절염의 병인을 유발하는 작용에 관련된다. 보다 최근에는, TNF 생성의 억제가 염증, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 알츠하이머씨 병(Alzheimer's disease), 크론씨 병(Crohn's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 천식의 치료에 광범위한 적용을 나타내어 왔다.
또한, TNF는 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 포진 바이러스 유형-1(herpes simplex virus type-1; HSV-1), 단순 포진 바이러스 유형-2(HSV-2)를 비롯한 허피스 바이러스, 거대세포 바이러스(cytomegalovirus; CMV), 수두 바이러스(varicella-zoster virus; VZV), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 인간 허피스 바이러스-6(HHV-6), 인간 허피스 바이러스-7(HHV-7), 인간 허피스 바이러스-8(HHV-8), 가성 광견병(pseudorabies) 및 비기관지염(rhinotracheitis)과 같은 바이러스성 감염에 관련되어 왔다.
유사하게, IL-1은 활성화된 단핵세포 및 거대세포에 의해 생성되고, 류머티스성 관절염, 발열 및 골 재흡수의 감소를 비롯한 많은 병태 생리학적 반응에 작용한다.
p38 키나아제의 억제에 의한 상기 사이토카인의 억제는 이러한 많은 질병 상 태의 조절, 감소 및 경감에 이점을 가진다.
제 1 양상에서, (i) 본 발명은 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물, 및 이것의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112004039743059-pct00001
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, (R")2NCO-알킬렌-(이 때, R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알킬이고;
X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
Y는 결합, O, NR', C(=O), CH(OR'), CHR', 또는 S(O)n이고, 이 때, n은 0, 1 또는 2이고 R'은 수소 또는 알킬이며; 및
R은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
A가 CH인 경우에는, 인접한 이중 결합이 단일 결합이 된다는 것이 당해 분야의 숙련자에게 명백하다.
본 발명의 추가의 양상은 하기와 같다:
(ii) R2가 헤테로알킬이 아닌 것을 제외하고, 모든 치환기가 (i)에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지는 (i)에 따른 화합물.
(iii) A가 N 또는 CH이고;
R1이 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R2가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이고;
X가 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 수소 또는 메틸이고;
Y가 0, NR', C(=O), CH(OR'), CH(R'), 또는 S(O)n이고, 이 때, n은 0, 1, 또는 2이고 R'은 수소 또는 알킬이며; 및
R이 아릴 또는 헤테로아릴인 (i)에 따른 화합물.
(iv) A가 N이고;
R1이 수소이고;
R2가 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬이고;
X가 O, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 알킬 또는 아릴이고;
Y가 결합, O, C(=O), CH(OR'), CH(R'), 또는 S이고 R'이 수소이며; 및
R이 아릴인 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(v) Y가 CH2 또는 C(=O)이고; R이 선택적으로 치환된 페닐인 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(vi) A가 N인 (i) 내지 (v) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(vii) X가 S인 (i) 내지 (vi) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(viii) R이 알킬, 하이드록시알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 시아노, 니트로 또는 아미노로 선택적으로 치환된 페닐인 (i) 내지 (vii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(ix) Y가 C(=O)인 (i) 내지 (viii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(x) R1이 수소인 (i) 내지 (ix) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xi) R2가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 (i) 내지 (x) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xii) R2가 헤테로사이클릴인 (i) 내지 (xi) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xiii) Y가 O 또는 S인 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xiv) A가 N인 (xiii)에 따른 화합물.
(xv) X가 S인 (xiii) 또는 (xiv)에 따른 화합물.
(xvi) R2가 헤테로사이클릴인 (xiii) 내지 (xv) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xvii) R이 아릴인 (xiii) 내지 (xvi) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xviii) R이 선택적으로 치환된 페닐인 (xiii) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xix) R1이 수소인 (xiii) 내지 (xviii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xx) Y가 결합인 (i), (ii) 및 (iv) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxi) X가 O 또는 NR3인 (xx)에 따른 화합물.
(xxii) R2가 헤테로사이클릴 또는 아릴인 (xx) 또는 (xxi)에 따른 화합물.
(xxiii) R3이 페닐인 (xx) 내지 (xxiii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxiv) R이 아릴인 (i) 내지 (iv)에 따른 화합물.
(xxv) R이 선택적으로 치환된 페닐인 (xxiv)에 따른 화합물.
(xxvi) A가 N인 (xxiv) 또는 (xxv)에 따른 화합물.
(xxvii) R1이 수소인 (xxiv) 내지 (xxvi) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxviii) R2가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴인 (xxiv) 내지 (xxvii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxix) R3이 메틸 또는 페닐인 (xxiv) 내지 (xxvii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxx) A가 N인 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxxi) R이 아릴인 (xxx)에 따른 화합물.
(xxxii) R2가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴인 (xxx) 또는 (xxxi)에 따른 화합물.
(xxxiii) R1이 수소인 (xxx) 내지 (xxxii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxxiv) R이 티오펜인 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxxv) R1이 수소, R2가 4-하이드록시사이클로헥실, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고,
R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 4-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-클로로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 1-(1,1-다이메틸-2-하이드록시)에틸, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 4-클로로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 4-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 4-클로로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-클로로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로-1,1-다이옥사이드-2-H-티오피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 1-(1,1-다이메틸-2-하이드록시)에틸, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 1-(1-메틸-2-메톡시)에틸, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 1-(1-메틸-2-하이드록시)에틸, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 1-(1-메틸-2,2-다이메틸-2-하이드록시)에틸, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-클로로페닐이고;
R1이 수소, R2가 1-(1-메틸-2,2-다이메틸-2-하이드록시)에틸, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), R'이 수소, A가 N, X가 S, Y가 CHR'이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-(N-메틸설포닐피페리디닐), R'이 수소, A가 N, X가 S, Y가 CH(OR')이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, R'이 수소, A가 N, X가 S, Y가 CH(OR')이고, R이 2-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, R'이 수소, A가 N, X가 S, Y가 CHR'이고, R이 2-플루오로페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-메틸페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-메톡시페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-메톡시페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, R'이 수소, A가 N, X가 O, Y가 CHR'이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 사이클로펜틸, R'이 수소, A가 N, X가 O, Y가 CHR'이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-하이드록시사이클로헥실, R'이 수소, A가 NR3, X가 O, Y가 CHR'이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 아이소프로필, R'이 수소, A가 N, X가 O, Y가 CHR'이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 NR3, R3이 메틸, Y가 C(=O)이고, R이 2-메톡시페닐이고;
R1이 수소, R2가 사이클로펜틸, R'이 수소, A가 N, X가 NR3, R3이 메틸, Y가 CHR'이고, R이 페닐이고;
R1이 수소, R2가 4-하이드록시사이클로헥실, R'이 수소, A가 NR3, X가 N, R3이 메틸, Y가 CHR'이고, R이 페닐이며; 또는
R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, R'이 수소, A가 N, X가 NR3, R3이 메틸, Y가 CHR'이고, R이 페닐인, (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxxvi) 하기 화학식 V의 화합물:
Figure 112004039743059-pct00002
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
Y는 결합, O, NR', C(=O), CH(OR'), CH(R'), 또는 S(O)n이고, 이 때, n은 0, 1, 또는 2이고 R'은 수소 또는 알킬이고;
R은 아릴 또는 헤테로아릴이며; 및
L은 Ra-S(O)n1이고, 이 때, Ra는 알킬 또는 아릴이고 n1은 0, 1 또는 2이다.
(xxxvii) n1이 2인 (xxxvi)의 화합물.
(xxxviii) 하기 화학식 VI의 화합물:
Figure 112004039743059-pct00003
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, (R")2NCO-알킬렌-(이 때, R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 수소, 알킬 또는 아릴이며; 및
Z는 수소 또는 할로이다.
(xxxix) A가 N이고 X가 S인 (xxxvii) 또는 (xxxviii)의 화합물.
(xxxx) R1이 수소이고; 및
R2가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴인 (xxxviii)의 화합물.
(xxxxi) 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 있는 치료적 유효량의 (i) 내지 (xxxv) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 약학 조성물.
(xxxxii) a) 하기 화학식 IAa의 티오에테르를 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 IAb의 알킬설폰 화합물을 제조하는 단계; 및 b) 알킬설폰 화합물을 화학식 NHR1R2(이 때, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 아민 화합물과 접촉시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법:
Figure 112004039743059-pct00004
(상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R2는 알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, (R")2NCO-알킬렌-(이 때, R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 수소, 알킬 또는 아릴이며; 및
Y1은 C(=O), CH(OR'), 또는 CH(R')이고, 이 때, R'은 수소 또는 알킬이다)
Figure 112004039743059-pct00005
(상기 식에서, A, R, X 및 Y1은 상기 정의된 바와 같고 Ra는 알킬 또는 아릴이다)
Figure 112004039743059-pct00006
(상기 식에서, A, R, X, Y1 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다)
(xxxxiii) 하기 화학식 IBa의 화합물을 선택적으로 염기의 존재하에 화학식 HY1-R의 방향족 또는 헤테로방향족 화합물과 접촉시켜 화학식 IB의 화합물(이 때, Y1은 O, NR', 또는 S임)을 제조하는 단계; 및 Y'이 S인 경우에는, 추가로 화학식 IB의 화합물(이 때, Y1은 S임)을 산화제와 접촉시켜 화학식 IB의 화합물(이 때, Y1은 S(O)n이고, n은 1 또는 2임)을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IB의 화합물의 제조 방법:
Figure 112004039743059-pct00007
(상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R2는 알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, (R")2NCO-알킬렌-(이 때, R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 수소, 알킬 또는 아릴이며; 및
Y1은 O, NR', 또는 S(O)n이고, 이 때, n은 0, 1, 또는 2이고 R'은 수소 또는 알킬이다)
Figure 112004039743059-pct00008
(상기 식에서, A, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고 Z는 할라이드이다).
(xxxxiv) (a) 하기 화학식 ICa의 화합물을 유기금속 시약과 반응시키는 단계; (b) 화학식 R-S-S-R의 아릴 또는 헤테로아릴 다이설파이드를 첨가하여 화학식 ICb의 티오에테르 화합물을 제조하는 단계; 및 n이 1 또는 2인 경우에는, 추가로 (c) 티오에테르 화합물을 산화제와 접촉시켜 화학식 IC의 화합물(이 때, n은 1 또는 2임)을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IC의 화합물의 제조 방법:
Figure 112004039743059-pct00009
(상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 N 또는 CH이고;
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
R2는 알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, (R")2NCO-알킬렌-(이 때, R"은 각각 독립 적으로 수소 또는 알킬임), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 및
X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 수소, 알킬 또는 아릴이다)
Figure 112004039743059-pct00010
(상기 식에서, R1, R2, A 및 X는 상기 정의된 바와 같고 Z는 할라이드이다)
Figure 112004039743059-pct00011
(상기 식에서, R1, R2, A 및 X는 상기 정의된 바와 같다)
(xxxxv) X가 메틸 또는 페닐이고 R2가 헤테로알킬이 아닌 (xxxxii) 내지 (xxxxiv) 중 어느 하나에 따른 방법.
(xxxxvi) (xxxxii) 내지 (xxxxiv) 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 제조되는 (i) 내지 (xxxv) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(xxxxvii) p38 단백질 키나아제 매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 (i) 내지 (xxxv) 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, p38 단백질 키나아제 매개된 장애의 치료 방법.
(xxxxviii) p38 단백질 키나아제 매개된 장애가 관절염, 크론씨 병, 알츠하이머씨 병, 염증성 장 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome), 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, (xxxxvii)의 방법.
(xxxxix) p38 단백질 키나아제 매개된 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 (i) 내지 (xxxv) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
(v) p38 단백질 키나아제 매개된 장애가 관절염, 크론씨 병, 알츠하이머씨 병, 염증성 장 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, (xxxxix)의 용도.
화학식 I의 화합물 및 그의 상기 언급된 염은 단백질 키나아제의 억제제이고, 생체 내에서 p38에 대해 유효한 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 화합물은 TNF 및 IL-1과 같은 전구 염증성 사이토카인에 의해 매개되는 질병 또는 증상의 치료에 사용될 수 있다.
이와 같이, 다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는, p38 매개된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 전술된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 p38 매개된 질병 및 증상의 치료에 유용한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 포화 1 가 탄화수소 잔기를 의미한다(예; 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 3급-부틸, 펜틸 등).
"알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 잔기를 의미한다(예; 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등).
용어 "아릴"은 독립적으로 하나 이상, 바람직하게 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 1가 단환 또는 이환 방향족 탄화수소 잔기를 말한다. 바람직하게, 각각의 치환기는 알킬, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 할로알콕시, 헤테로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, -Y-아릴, -Y-헤테로아릴, -Y-사이클로알킬, -Y-헤테로사이클릴, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(O)-Rp, -YS(0)o-2Rp, -Y-N-S (0)2Rp, -Y-S(0)2NRpRq, -Y-N-C(O)NRpRq(이 때, Y는 없거나 Cl 내지 C3 알킬렌기이고, Rp 및 Rq는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택됨)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 아릴 치환기의 그룹은 알킬, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 할로알콕시 및 헤테로알킬로부터 선택된 것들이다. 추가의 아릴 치환기는 시아노 및 니트로이다. 상기 아릴 치환기 그룹으로부터, 할라이드, 알킬 및 알콕시가 특히 바람직하다. 보다 특별하게 용어 아릴은 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아랄킬"은 화학식 -RxRy(이 때, Rx는 전술된 바와 같은 알킬렌기이고 Ry는 전술된 바와 같은 아릴기임)의 잔기를 의미한다. 대표적인 아랄킬은 벤질, 페닐에틸렌 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개 고리 탄소의 포화 1가 환상 탄화수소 잔기를 말한다(예; 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실 등). 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게, 각각의 치환기는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 1치환된 아미노, 2치환된 아미노, 할로알킬, 할로, 시아노알킬, 옥소(즉, 카보닐 산소), 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 및 -(X)n-C(O)R'(이 때, X는 O 또는 NR"이고, n은 0 또는 1이고, R"은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 1치환된 아미노, 2치환된 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며, R'은 H 또는 알킬임), 및 -S(O)nR'(이 때, n은 0 내지 2임)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 사이클로알킬 치환기의 그룹은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 1치환된 아미노, 2치환된 아미노, 할로알킬 및 할로로부터 선택된 것들이다. 이러한 사이클로알킬 치환기 그룹 중에서, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬 및 할로가 특히 바람직하고, 하이드록시가 가장 바람직하다. 보다 특별하게, 용어 사이클로알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
치환기를 지칭하는 경우, 용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 플루오 로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬(예; -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등)을 의미하고, 모든 알킬 수소 원자가 불소 원자로 치환된 퍼플루오로알킬과 같은 알킬기를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc, 및 S(O)nRd(이 때, n은 0 내지 2의 정수임)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 상기 정의된 알킬 잔기를 의미하고, 이 때, 헤테로알킬 잔기는 탄소 원자를 통해 연결되고; Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; 또는 Rb 및 Rc는 함께 사이클로알킬 또는 아릴사이클로알킬을 형성하며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. -ORa 잔기에서 Ra가 수소인 경우, "헤테로알킬"은 또한 "하이드록시알킬"로 지칭되고 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"1치환된 아미노"는 -NHRe(이 때, Re는 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아랄케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬임) 잔기를 의미한다(예; 메틸아미노, 에틸아미노, 페닐아민, 벤질아민 등). 유사하게, 용어 "2치환된 아미노"는 -NRgRh(Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아랄케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이거나, Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성함) 잔기를 말한다. 대표적인 예는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이(1-메틸-에틸)아미노, 피페라지닐, 피페르디닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N-, O-, 또는 S(O)n(이 때, n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C이며, 1 또는 2개의 C 원자가 카보닐 산소기를 선택적으로 포함할 수 있는(예를 들어, 1 또는 2개의 원자가 화학식 -C(=O)-의 잔기일 수 있음) 포화 환상 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 특별하게 용어 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개 고리 원자의 1가 단환 또는 이환 방향족 잔기를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 치환기, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이 때, 각 치환기는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 아실, -(알킬렌)n-COOR(이 때, n은 0 또는 1이고 R은 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬임), 또는 -(알킬렌)n-CONRaRb(이 때, n은 0 또는 1이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 아릴이거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된다. 보다 특별하게 용어 헤테로아릴은 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아조릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티오페닐, 다이벤조퓨란, 및 벤조다이아제핀-2-온-5-일, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "아실"은 Rr이 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬인 -C(O)Rr기를 말한다.
"알콕시", "아릴옥시", "아랄킬옥시", 또는 "헤테로아랄킬옥시"는 R이 각각 상기 규정된 바와 같은 알킬, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬인 -OR 잔기를 의미한다(예; 메톡시, 페녹시, 피리딘-2-일메틸옥시, 벤질옥시 등).
"이탈기(Leaving group)"은 유기 합성 화학에서 이와 통상 연관되어 사용되는 의미, 즉, 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 그룹이며, 할로(예; 클로로, 브로모, 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예; 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예; 2,4-다이니트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노 등을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 다른 경우에 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구항에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 이러한 부형제 하나 이상을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 그러한 염들은 (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥사논산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산, 말레인산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 대체되거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위 결합될 때 형성된 염을 포함한다.
용어 "전구약물"은 포유류 환자에게 투여된 경우 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 변형된 부분(들)이 생체 내에서 분리되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방법으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 내의 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴기가 생체 내에서 분리되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 또는 설프하이드릴기를 재생할 수 있는 임의의 기에 연결된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 상기 전구약물의 예는 에스터(예; 아세트산염, 폼산염, 및 벤조산염 유도체), 화학식 I의 화합물 내의 하이드록시 작용기의 카밤산염(예; N,N-다이메틸아미노카보닐) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"보호기"는 분자 마스크에서 반응성 그룹에 연결될 때, 그 반응성을 감소시키거나 또는 방지하는 원자 그룹을 말한다. 보호기의 예는 그린(T.W. Green) 및 퍼트(P.G. Futs)의 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley, 2nded. 1991] 및 해리슨(Harrison) 및 해리슨 등의 문헌["Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8, John Wiley and Son(1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC)을 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트라이알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르 뿐만 아니라 벤질, 및 트리틸 에테르와 같이 하이드록시기가 아실화되거나 또는 알킬화된 것을 포함한다.
질병을 "치료하는 것" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:(1) 질병을 막는 것(즉, 병에 노출되거나 또는 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질병의 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않는 포유류에서 질병의 임상적인 증상이 진행되지 않도록 하는 것); (2) 질병을 억제하는 것(즉, 질병 또는 그의 임상 증상의 진행을 저지하거나 감소시키는 것); 또는 (3) 질병을 경감시키는 것(즉, 질병 또는 그의 임상적인 증상의 퇴화를 일으키는 것).
"치료적 유효량"은 질병의 치료를 위하여 포유류에 투여되었을 때 그러한 질병의 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 그의 심각성 및 치료되는 포유류의 나이, 체중 등에 따라 변할 것이다.
하나의 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004039743059-pct00012
(상기 식에서, A, R1, R2, X, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같다)
몇몇의 대표적인 화학식 I의 화합물을 하기의 표 1에 나타내었다.
Figure 112004039743059-pct00013
Figure 112004039743059-pct00014
Figure 112004039743059-pct00015
Figure 112004039743059-pct00016
Figure 112004039743059-pct00017
화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹으로부터, R은 아릴이다. 바람직한 아릴기는 선택적으로 치환된 페닐이다. 특히 바람직한 선택적으로 치환된 페닐은 페닐(즉, 비치환된 페닐), 1- 및 2-할로 치환된 페닐, 알킬치환된 페닐, 및 알콕시치환된 페닐이다. 특히 바람직한 선택적으로 치환된 페닐은 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 및 2,4-다이플루오로페닐이다.
화학식 I 화합물의 다른 바람직한 그룹으로부터, Y는 C(=O), CH2, CH(OH), 결합(즉, 존재하지 않음), S 및 O이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹으로부터, A는 N이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹으로부터, R1은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹으로부터, R2는 헤테로사이클릴이고, 바람직하게 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된 6원 환상 잔기를 포함하는 포화 N, S(SO 또는 SO2) 또는 O를 의미하고(예; 알킬설포닐), 보다 바람직하게 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐 또는 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피라닐을 의미하고, 추가로 상기 바람직한 그룹으로부터 R2는 또한 사이클로알킬, 헤테로알킬이고, 바람직하게 헤테로알킬은 알킬, 알콕시 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게 1 내지 4개의 치환기로 치환된 본원에 규정된 바와 같은 알킬을 의미하고, 추가로 상기 바람직한 그룹으로부터 또한 R2는 알킬, 및 아릴, 바람직하게 페닐이다. 상기 R2의 그룹에는 4-하이드록시사이클로헥실, N-메틸-설포닐피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, (1,1-다이메틸-2-하이드록시)에틸, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 1,2-다이메틸-2-하이드록시프로필, 사이클로펜틸, 아이소프로필, 페닐, 및 1-(2-하이드록시-에틸)-3-하이드록시프로필이 있다. 추가로 R2는 (1-메틸-2,2-다이메틸-2-하이드록시)에틸 또는 1-(2,2-다이메틸-2-하이드록시에틸)에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹으로부터, X는 O, S 또는 NR3이고, 이 때, R3은 바람직하게 알킬 또는 아릴이고 아릴은 바람직하게 페닐이다.
추가로, 본원에 기술된 바람직한 그룹의 조합이 다른 바람직한 실시양태를 형성한다. 이러한 방식으로, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명 내에서 구체화된다. 특히 바람직한 화합물의 대표적인 그룹이 하기에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은 Y가 CH2 또는 C(=O)이고; R이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 시아노, 니트로 또는 아미노로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물이다.
이러한 실시양태에서 보다 바람직한 화합물은 A가 N, Y가 CH2 또는 C(=O), X가 S인 화학식 I의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 A가 N, Y가 C(=O), R1이 수소이고 R2가 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴인 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고 R이 할로겐, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시 및 하이드록시알킬로 선택적으로 치환된 페닐이며, R1이 수소이고 R2가 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 A가 N, X가 S, Y가 C(=O), R이 할로겐, 알킬, 트라이플루오로메틸, 알콕시 및 하이드록시알킬로 치환된 페닐, R1이 수소이고 R2가 헤테로사이클릴기인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, Y는 O 또는 S이다. 화학식 I의 화합물의 이러한 그룹으로부터, 바람직하게 A는 N이다. 이러한 그룹으로부터 보다 바람직한 화합물은 X가 S인 것들이다. 특히, R2가 헤테로사이클릴인 화합물이 보다 바람직하다. 이러한 그룹으로부터 보다 바람직한 화합물의 그룹은 R이 아릴, 특히 R이 선택적으로 치환된 페닐인 것들이다. 보다 특별하게, R1이 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, Y는 결합, 즉, R이 X 잔기에 인접한 탄소 상에서 코어 헤테로아릴기에 직접적으로 연결된 것이다. 이러한 실시양태에서 특히 바람직한 화합물의 그룹은 X가 O 또는 NR3인 것들이다. 보다 바람직한 것은 R2가 헤테로사이클릴 또는 아릴인 것들이다. 이러한 그룹으로부터 하나의 특정한 그룹은 R3이 페닐인 것들이다.
화학식 I의 화합물의 보다 바람직한 실시양태에서, R은 아릴, 바람직하게 선택적으로 치환된 페닐이다. A가 N인 화합물이 특히 바람직하다. 이러한 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 보다 바람직한 화합물은 R1이 수소인 것들이다. 보다 바람직한 화합물의 그룹은 R2가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고, 이 때, R3이 메틸 또는 페닐인 것들이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, A는 N이다. 이러한 그룹으로부터 바람직한 화합물은 R이 아릴인 것들이고, R2가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴인 화합물이 특히 바람직하다. 특별히 바람직한 것은 R1이 수소인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯하여, 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 전술된 바와 같이, 본 발명은 화합물의 전구약물 형태와 함께 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 염 및 순수 카이랄형, 라세미 혼합물, 또는 에난티오머 혼합물 형태의 모든 입체이성체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 전술된 바와 같이, 이들 형태 모두가 또한 본 발명의 범위 내에서 고려된 다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드산, 인 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알카논산, 하이드록시 알카논산, 알칸다이온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 이러한 염은 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 질산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 아이소부틸산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바신산염, 퓨마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 염화벤조산염, 메틸벤조산염, 이질산벤조산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 페닐아세트산염, 구연산염, 유산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염 등을 포함한다. 또한, 아르긴산염 등과 같은 아미노산의 염 및 글루콘산염, 갈락투론산염도 고려된다(예를 들어, 베르게(Berge) 등의 문헌["Pharmaceutical Salts", J.of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).
염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기형을 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기형은 염형을 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 염기를 분리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기형은 극성 용매에서의 용해성과 같은 임의의 물리적 특성에서 그들의 각각의 염형과 다소 상이할 수 있으나, 그 외에는 본 발명의 목적을 위하여 그들의 각각의 유리 염기와 동등하다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 이온 또는 유기 아민과 같은 금속 이온 또는 아민과 함께 형성될 수 있다. 양이온으로 사용되는 금속 이온의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함한다. 적당한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이다(예를 들어, 베르게 등의 상기 문헌 참조).
산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산형을 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 산형은 염형을 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 산형은 극성 용매에서의 용해성과 같은 임의의 물리적 특성에서 그들의 각각의 염형과 다소 상이할 수 있으나, 그 외에는 본 발명의 목적을 위하여 그들의 각각의 유리 산과 동등하다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 공정을 사용하여, 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 하기의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 본원에 사용된 약자는 하기의 의미를 가진다:
MCPBA: m-클로로퍼벤조산
NMP: N-메틸피롤리딘
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피
EtOAc:에틸아세테이트.
반응식 1은 화학식 I(a) 및 그의 유사체 I(b) 및 I(c)의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
화학식 1의 화합물을 불화칼륨으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 제조하고, 그 후 문헌의 공정에 따라 화학식 3의 카복스알데하이드로 전환시킨다(플레(Ple, N.), 터크(Turck, A.), 헤인데릭스(Heynderickx, A.), 퀘귀너(Queguiner, G.J.)의 문헌["Heterocyclic Chem.", 1994, 31, 1311]). 화학식 3의 카복스알데하이드를 추가의 정제 없이 치환된 펜아실티올과 커플링하여 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 실온에서 염기로서 트라이에틸아민과 함께 수행된다.
3-클로로퍼벤조산(즉, MCPBA) 또는 등록 상표 옥스원(Oxone)과 같은 산화제로의 화학식 4의 화합물의 산화는 화학식 5의 설폰을 제조하고, 이는 다양한 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 전형적으로 화학식 5의 화합물의 산화는 산화 조건 하에서 비활성인 용매 내에서 수행한다. 예를 들어, MCPBA를 산화제로 사용하는 경우, 용매는 할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 다이클로로메탄이 바람직하다.
등록상표 옥스원을 산화제로 사용하는 경우, 용매는 전형적으로 물 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물이다. 반응 온도는 사용되는 용매에 의존한다. 유기 용매에 대해, 반응 온도는 일반적으로 약 20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 0℃ 내지 약 실온이다. 물을 용매로서 사용하는 경우, 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 0℃ 내지 약 실온이다.
화학식 5의 화합물과 화학식 R1R2NH(이 때, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)를 반응시켜 화학식 I(a)의 화합물을 제조한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행할 수 있다. 적절하게, 반응은 약 0℃ 내지 약 200℃, 보다 바람직하게 약 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행한다.
Figure 112004039743059-pct00018
화학식 I(a)의 화합물은 실온에서 에탄올 중의 수소화 붕산나트륨과 같은 환원제로 환원시킴으로써 화학식 I(b)의 알콜로 환원할 수 있다. 화학식 I(b)의 화합물을 차례로 화학식 I(c)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 환원은 일반적으로 트라이에틸실란 및 트라이플루오로아세트산과 함께 다이클로로메탄 중에서 수 행한다.
다르게는(상기 반응식에 나타나지 않음), 화학식 5의 화합물과 암모니아를 반응시켜 화학식 I(a)'의 화합물(즉, R1 및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물)을 제조한다. 그 후, 화학식 I(a)'의 추가의 알킬화로 R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제조한다. 상기 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행할 수 있다. 적절하게, 반응은 약 0℃ 내지 약 200℃, 보다 바람직하게 약 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행한다. 다르게는(상기 반응식에 나타나지 않음), 몇몇의 경우 화학식 5의 설폰을 사용하기보다 화학식 4의 설파이드를 아민(R1R2NH)과 직접적으로 반응시켜 화학식 I(a)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2는 화학식 I(a)의 피롤 유사체의 제조 방법을 예시한다. 화학식 6의 아미노 알데하이드와 치환된 펜아실 브로마이드와의 축합으로 화학식 7의 화합물이 제조된다. 상기 반응은 전형적으로 80℃에서 NMP 중에서 수행한다. 그 후, 화학식 7의 화합물을 상기 반응식 1에 기술된 방법에 의해 화학식 8의 설폰으로 산화시킨다. 이어서, 화학식 8의 설폰을 전술된 바와 같은 적합한 아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조한다:
Figure 112004039743059-pct00019
화학식 I(a)의 화합물의 퓨란 유사체는 반응식 3에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 8의 화합물(사카모토(Sakamoto, T.), 콘도(Kondo, Y.), 와타나베(Watanabe, R.), 야마나카(Yamanaka, H.)의 문헌["Chem.Pharm.Bull.1986", 34, 2719]에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 알킨과의 팔라듐 촉매된 커플링 및 고리화에 의해 화합물 9로 전환시킬 수 있다(사카모토, 콘도, 와타나베, 야마나카의 문헌["Chem.Pharm.Bull.1986", 34, 2719] 참조). 그 후, 화학식 9의 화합물을 전술된 방법에 의해 화학식 10의 화합물로 산화한다. 이어서, 화학식 10의 화합물은 화학식 HNR1R2의 바람직한 아민과 반응하여 화학식 III의 화합물을 제조한다.
Figure 112004039743059-pct00020
다르게는, 화학식 8의 화합물은 화학식 11의 실릴 퓨라노피리미딘으로 전환시킬 수 있고, 이것을 아릴 알데하이드와 커플링시켜 문헌에 기술된 공정에 의해 화학식 12의 알콜을 산출한다(아퀼라(Aquila, B.M.)의 문헌["Tetrahedron Lett.1997", 38, 2795]). 그 후, 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 설폰으로 전환시키고 화학식 HNR1R2의 아민과의 반응으로 화학식 III(a)의 화합물로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 III(a)의 화합물을 상기 반응식 1에 기술된 방법 및 당해 분야의 숙련자에게 이용가능한 많은 경로에 의해 기타 유도체로 전환시킨다.
Figure 112004039743059-pct00021
화학식 IV의 화합물은 반응식 4에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 14의 화합물(사카모토, 콘도, 와타나베, 야마나카의 문헌["Chem.Pharm.Bull.1986", 34, 2719]에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 알킨과의 팔라듐 촉매된 커플링을 통해 화학식 15의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그 후, 화학식 15의 화합물을 메틸아민으로 처리하여 화학식 16의 화합물을 제조한다. 화학식 16의 화합물에서 화학식 17의 화합물로의 고리화는 CuI 및 PdCl2(PPhe)2의 혼합물로 처리함으로써 달성한다. 이어서, 화학식 17의 화합물을 화학식 18의 설폰으로 전환시키고 상기 반응식에 기술된 방법에 의해 화학식 IV의 화합물로 최종적으로 전환시킨다.
Figure 112004039743059-pct00022
화학식 Va 및 Vb의 화합물은 반응식 5에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 5-1의 화합물을 화학식 5-2의 α-시아노아세트아마이드와 반응시켜 화학식 5-3의 티오펜 화합물을 제조한다. 그 후, 화학식 5-3의 티오펜 화합물을 화학식 5-4의 다이티오카본산 O-프로필 에스터의 칼륨염과 반응시켜 화학식 5-5의 티에노피리미딘-4-온을 생성한다. 이어서, 화학식 5-5의 티에노피리미딘-4-온을 요오드화메틸로 메틸화하여 화학식 5-6의 대응하는 티오에테르를 산출한다. 그 후, POCl3를 사용하여 화학식 5-6의 대응하는 티오에테르의 산화 및 동시의 염소화로 화학식 5-7의 티에노피리미딘을 제조한다. 화학식 5-7의 티오에테르에서 화학식 5-8의 설포닐 화합물로의 산화는 산화제(예; 옥스원)를 사용하여 달성한다. 그 후, 피리미딘 고리 시스템 상의 염소-치환기를 탄소 상의 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화에 의해 환원 하여 화학식 5-9의 2-메탄설포닐-티에노[2,3-d]피리미딘을 제조한다. 화학식 5-9의 메탄설포닐기를 바람직한 아민 화합물로 치환하여 바람직한 아미노-치환기를 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 5에 나타낸 바와 같이 메탄설포닐기를 화학식 5-10의 4-아미노테트라하이드로피란으로 치환하여 화학식 5-11의 2-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-치환된 티에노피라미딘을 산출한다. 이러한 화학식 5-11의 티에노피리미딘을, 예를 들어 산화수은(II) 및 요오드를 사용하여 할로겐화하여 화학식 5-12의 요오도-치환된 티에노피리미딘을 제조한다. 화학식 5-12의 요오도-치환된 티에노피리미딘을 페놀(예; 화학식 5-13의 화합물, 및 그의 대응하는 티오페놀 화합물, 나타나지 않음)과 같은 다양한 화합물과 반응시키고 유기금속 시약(예; 알킬 리튬)으로 처리하여 메탈화한 후, 다이설파이드(예; 화학식 5-14의 화합물)와 반응시켜 대응하는 커플링된 생성물(예; 각각, 화학식 Va 및 Vb의 화합물)을 산출한다.
Figure 112004039743059-pct00023
당해 분야의 숙련자는 상기 반응식에 임의의 변형이 예상되고 본 발명의 범위 내에 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 임의의 단계는 특정한 반응 조건에 부합하지 않는 작용기를 위한 보호기의 사용을 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로(예; 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예; 비강 분무액의 형태로), 또는 직장으로(예; 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 하지만, 이들은 또한 비경구로(예; 주사 용액의 형태로) 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 유기 또는 무기 담체와 함께 가공될 수 있다. 유당, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체를 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다. 좌제를 위한 적당한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 그들은 또한 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 그의 약학적으로 허용가능한 염 외에 치료적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 기본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 이와 부합성인 약학적 담체 물질과 관련된 산과 함께 포함하는 약제가 또한, 하나 이상의 이러한 화합물 또는 염 및, 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 가치있는 물질을 이와 부합성인 약학적 담체와 함께 생약 투여형으로 주입하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법과 같이 본 발명의 목적이다.
상기 언급된 된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따라서 치료적 활성 물질로서, 특히 항염증제로서 또는 이식 수술 후의 이식 거부 반응의 예방을 위하여 사용될 수 있다. 투여량은 광범위한 한계 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 성인에게 투여하는 경우 적절한 일일 투여량은 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게 약 0.5mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일일 투여량은 단독 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한 이전에 언급된 상한선은 지시에 따라 초과될 수 있다.
마지막으로, 특히 염증성, 면역성, 종양학성, 기관지폐, 피부 및 심혈관 장애의 치료 또는 예방에서, 천식, 중추 신경계 장애 또는 당뇨 합병증의 치료에서 또는 이식 수술 후의 이식 거부 반응의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 상기 언급된 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물은 인간, 또는 기타 포유류에서 과잉의 또는 비제한적 TNF 또는 p38 키나아제 생성에 의해 악화되거나 유발되는 임의의 장애 또는 질병 상태의 치료에 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 실시예 12 및 13에 기술된 바와 같이 시험관 분석에서 p38 키나아제를 억제하고 세포 기준 분석에서 TNF-α의 유리를 억제한다. 따라서, 본 발명은 유효한 사이토카인을 방해하는 양의 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 호변체를 투여하는 것을 포함하는 사이토카인-매개된 질병의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 환자에서 염증의 치료, 및 발열의 치료를 위한 해열제로서 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 또한 류머티스성 관절염, 척추관절염(spondyloarthropathies), 통풍성 관절염, 골관절염(osteoarthritis), 전신성 홍반성 난창(systemic lupus erythmatosus) 및 청소년성 관절염(juvenile arthritis) 및 기타 관절염 증상을 포함하나, 이에 한정되지 않는 관절염의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 성인성 호흡 곤란 증후군, 폐 사르코이도시스증(pulmonary sarcoidosis), 천식, 규폐증(silicosis), 및 만성 폐 염증 질환을 비롯한 폐 장애 또는 폐 염증의 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 패혈증, 패혈성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, 감염 또는 악성 종양에 의한 악액질(cachexia), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 의한 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합증), 폐렴, 및 허피스 바이러스를 비롯한, 바이러스성 및 박테리아성 감염을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 골다공증과 같은 골 재흡수 질환, 내독소 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 재관류 장애, 자가면역 질환(이식편 대 숙주 반응 및 동종 이식 거부 반응을 포함함), 심혈관 질환(동맥경화증, 혈전증, 울혈성 심부전, 및 심장 재관류 장애를 포함함), 신장 재관류 장애, 간 질환 및 신염, 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인플루엔자, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 암, 당뇨병, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 피부-관련 증상(예; 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성 및 상처 조직 형성)의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 장질환, 크론씨 병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 증상의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 망막염(retinitis), 망막증(retinopathies), 포도막염(uveitis), 안구 눈부심(ocular photophobia), 및 눈 조직의 급성 손상과 같은 안과 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 종양(neoplasia); 전이(metastasis); 각막 이식 거부 반응, 결막 혈관 신생(ocular neovascularization), 손상 또는 감염 후의 혈관 신생을 비롯한 망막 혈관 신생(retinal neovascularization), 당뇨성 망막증, 후수정체 섬유증식증(retrolental fibroplasia) 및 혈관 신생성 녹내장과 같은 안과 증상; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 유아 혈관종(infantile hemangiomas), 비인두의 혈관 섬유종(angiofibroma) 및 골의 무혈성 괴사(avascular necrosis)를 비롯한 혈관종과 같은 비양성의 병리상 증상; 당뇨성 신증 및 심근증; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계의 장애의 치료에 유용하다. 부가하여, 본 발명의 화합물은 또한 사이클로옥시제나아제-2의 생성을 예방하는데 유용하다.
인간의 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물은 또한 포유류, 설치류 등을 비롯한 애완 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 스테로이드, 사이클로옥시제나아제-2 억제제, NSAID, DMARDS, 면역억제제, 5-리폭시제나아제 억제제, LTB4 길항제 및 LTA4 하이드롤라아제 억제제와 같은 기타 통상적인 항염증제 대신에, 부분적으로 또는 완전하게 동시-치료에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "TNF 매개된 장애"는 TNF 자체를 조절하거나 TNF가 다른 모노카인(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이나, 이에 제한되지는 않음)을 방출하도록 함으로써 TNF가 작용하는 임의의 및 모든 장애 및 질병 상태를 말한다. 예를 들어, IL-1이 주요 성분이고 그의 생성 또는 작용이 TNF에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병 상태가 TNF에 의해 매개되는 장애로 고려될 것이다.
본원에 사용된 용어 "p38 매개된 장애"는 p38 자체를 조절하거나 p38가 다른 요소(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이나, 이에 제한되지는 않음)를 방출하도록 함으로써 p38가 작용하는 임의의 및 모든 장애 및 질병 상태를 지칭한다. 예를 들어, IL-1이 주요 성분이고 그의 생성 또는 작용이 p38에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병 상태가 p38에 의해 매개되는 장애로 고려될 것이다.
TNF-β가 TNF-α(또한 카테킨으로 공지됨)와 밀접한 구조적 상동 관계를 가지고, 각각이 유사한 생물학적 반응을 유발하고 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β모두의 합성은 본 발명의 화합물에 의해 억제되고, 따라서 본원에 특별히 다르게 서술되지 않는 경우에는 "TNF"로서 총괄하여 지칭된다.
실시예 1
2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-(2-클로로벤조일)티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00024
본 실시예는 반응식 1에서 기술된 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
단계 1
4-플루오로-2-메틸티오피리미딘
Figure 112004039743059-pct00025
테트라글라임 135ml 중의 4-클로로-2-메틸티오피리미딘(미국 위스콘신 밀워키 소재의 알드리취 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)) 35.7g(0.22mol)의 용액에 18-크라운-6(1.33g) 및 불화칼륨(무정형, 미국 위스콘신 밀워키 소재의 알드리취 케미칼 컴파니, 80g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 150℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각하고 감압 하에 증류하여 4-플루오로-2-메틸티오피리미딘 20g(62%)을 액체로서 수득하였다.
단계 2
4-플루오로-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드
Figure 112004039743059-pct00026
-78℃에서 THF(100ml)에 2.5M n-부틸 리튬(20.4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 다이아이소프로필 아민(8.2ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각하였다. THF 5ml 중의 4-플루오로-2-메틸티오피리미딘(3.76g, 22.2mmol)의 용액을 서서히 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 에틸 포메이트(4.3ml, 44.4mmol)를 가하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 4N HCl(25ml), 에탄올(25ml), 및 THF(100ml)를 서서히 첨가하고 냉각 배스를 제거한 후 추가로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250ml), 물(200ml), 및 포화 탄산수소나트륨(100ml)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 염수(2x50ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 후, 여과하였다. 용매를 제거하여 점성 오일(5.66g)을 수득하였다.
단계 3
2-(메틸티오)-6-(아로일)티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00027
THF(40ml) 중의 단계 2에서 수득된 미정제 4-플루오로-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드(2.8g, 약 11mmol) 및 트라이에틸 아민(1.44ml)의 0℃ 용액에 THF(30ml) 중의 2'-클로로-2-티오아세토페논(하기의 단계3A에 기술된 바와 같이 제조됨)(1.93g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 하룻 밤 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트(500ml) 및 물(250ml)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 및 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조한 후, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피( 실리카겔, 5-10% EtOAc/헥산)하여 바람직한 생성물(1.82g)을 수득하였다, MP: 137-140.4℃; MS: 321(M+H).
단계 3A
2'-클로로-2-티오아세토페논
에틸 아세테이트(90ml) 및 클로로폼(90ml) 중의 2'-클로로아세토페논(25g, 0.162mol) 및 브롬화구리(72.8g)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 제거하여 미정제 2-브로모-2'-클로로아세토페논(35g)을 수득하였다.
아세톤(250ml) 중의 상기 브로마이드(14.67g) 및 티오아세트산칼륨(7.5g)의 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 추가의 티오아세트산칼륨 3.7g을 첨가하고 혼합물을 낮 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200ml) 및 염수(150ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조한 후 증발시켜 미정제 2-(아세틸티오)-2'-클로로아세토페논(14.4g)을 수득하였다.
메탄올(100ml) 중의 상기 생성물(2.29g, 10mmol)의 용액에 메탄올(10ml) 중의 소듐 티오메톡사이드(0.7g, 10mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 0.1M HCl 200ml에 붓고 다이클로로메탄(2x150ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수(150ml)로 세척하고, 건조한 후, 증발시켜 미정제 2'-클로로-2-티오아세토페논(1.93g)을 수득하였다.
단계 4
2-(메탄설포닐)-6-(아로일)티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00028
0℃에서 THF(80ml) 중의 단계 3에서 수득된 설파이드(1.6g)의 용액에 물(40ml) 중의 옥스원(알드리취, 6.13g)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(250ml) 및 물(150ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물(2x150ml)로 세척하고, 건조한 후, 증발시켜 설폰(1.56g)을 수득하였다, MP: 164.1-165.4℃; MS: 352.9(M+H).
단계 5
2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-(2-클로로벤조일)티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00029
NMP(0.1ml) 중의 상기 수득된 설폰(352mg) 및 4-아미노테트라하이드로피란(152mg)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(180ml) 및 물(50ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조한 후, 증발시켰다. 미정제 생성물을 즉제 TLC(실리카겔, 65% EtOAc/헥산)하여 최종 생성물 253mg을 수득하였다. 이것을 에테르 중의 1N HCl 1.5당량으로 처리하여 염산염으로 전환시켰다. MS: 374(M+H).
실시예 2
2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-(2-플루오로벤조일)티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00030
상기 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2A
2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-[(2-플루오로페닐)하이드록시메틸]티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00031
실온에서 에탄올(30ml) 중의 2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-(2-플루오로벤조일티에노[2,3-d]피리미딘(300mg)의 용액에 붕소산나트륨(0.4g)을 첨가하고 하룻 밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조한 후, 증발시켰다. 즉제 TLC(실리카겔, 50% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 알콜 140mg을 수득하였다. MS: 360.2(M+H).
실시예 2B
2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-[(2-플루오로페닐)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00032
실시예 2A에서 수득된 알콜(140mg)을 다이클로로메탄(5ml) 중의 트라이에틸실란(1.0ml) 및 트라이플루오로아세트산(1.5ml)과 함께 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔여물을 톨루엔(5ml)으로 희석한 후 농축하였다. 이러한 희석-농축 공정을 3회 반복하였다. 즉제 TLC(50% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 최종 생성물을 수득하였다. 이것을 에테르 중의 1N HCl로 염산염으로 전환시켜 염 65mg을 산출하였다. MP: 217-219℃; MS: 360.2(M+H).
실시예 3
2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-(2-메톡시벤조일)-7-메틸-피롤[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00033
본 실시예는 반응식 2에서 기술된 방법에 따라 화학식 I의 화합물의 방법을 예시한다.
단계 1
에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112004039743059-pct00034
다이클로로메탄 250ml 중의 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(미국 위스콘신 밀워키 소재의 알드리취 케미칼 컴파니) 20g(86mmol)의 0℃ 용액 에 에탄올 중의 메틸아민 33% 용액 35ml(281mmol)를 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 물 150ml를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과시켰다. 여과물을 감압 하에서 증발시켜 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 19g(97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올
Figure 112004039743059-pct00035
건조 테트라하이드로퓨란 300ml 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(9g, 237mmol)의 현탁액에 건조 테트라하이드로퓨란 300ml 중의 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 34g(143mmol)의 용액을 적가하고 15분 동안 방치하였다. 혼합물을 아이스 배스에서 냉각하고 물 18ml를 적가한 후 2M 수산화나트륨 용액 및 추가의 물 48ml를 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과 잔여물을 에틸 아세테이트 100ml로 2회 세척하고 화합된 여과물 및 세척물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄/헥산(2:1) 200ml에서 현탁시키고 고체를 여과시킨 후 건조하여 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올 23.5g(86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드
Figure 112004039743059-pct00036
다이클로로메탄 1L 중의 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올(20g, 108mmol)의 용액에 이산화망간 87g(1mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 교반한 후 여과 보조제를 통해 여과하였다. 여과 잔여물을 다이클로로메탄 100ml로 세척하고 화합된 여과물 및 세척물을 감압하에서 증발시켜 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드 15.8g(80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
2-(메틸티오)-6-(2-메톡시벤조일)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00037
NMP(5ml) 중의 알데하이드(0.792g), 2'-메톡시 브로모아세토페논(1.17g, 알드리취) 및 탄산칼륨(1.6g)의 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 추가의 2'-메톡시 브로모아세토페논(0.88g)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 추가의 2'-메톡시 브로모아세토페논(0.65g) 및 탄산칼륨(1.12g)을 첨가하고 혼합물을 다시 100℃에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에탈 아세테이트(150ml)로 희석하고 염수(3x50ml)로 세척하고, 건조한 후, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10-30% EtOAc/헥산)한 후 , 즉제 TLC(실리카겔, 30% EtOAc/헥산)하여 생성물 100mg을 수득하였다. MS: 334(M+H).
단계 5
2-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6-(2-메톡시벤조일)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00038
상기 단계 4에서 수득된 설파이드(0.1g)을 THF/H2O(2ml/2ml) 중의 옥스원(0.5g)과 함께 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 염수와의 수성 후처리 과정으로 미정제 설폰을 수득하였다.
상기 수득된 설폰을 NMP(0.2ml) 중의 4-아미노테트라하이드로피란(0.18g)과 함께 140℃에서 하룻 밤 동안 가열하였다. 수성 후처리 과정으로 미정제 생성물을 수득하였다. 즉제 TLC에 의한 정제로 바람직한 생성물(2mg)을 수득하였다. MS: 367(M+H).
실시예 4
2-(사이클로펜틸아미노)-6-벤질-퓨라노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00039
본 실시예는 반응식 3에서 기술된 바에 따라 화학식 I의 화합물의 제조를 예 시한다.
단계 1
2-(메틸티오)-6-벤질-퓨라노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00040
트라이에틸아민 20ml 및 NMP(7ml) 중의 2-메틸티오-4-하이드록시-5-요오도피리미딘(2.65g), 3-페닐-1-프로핀(1.49ml), 요오드화구리(I)(90mg) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)이염화물(플루카(Fluka), 160mg)의 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 염수(3x50ml)로 세척하고, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)로 정제하여 고체 생성물 0.57g을 수득하였다. MP: 69-72.2℃; MS: 257.2(M+H).
단계 2
2-(사이클로펜틸아미노)-6-벤질-퓨라노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00041
THF(15ml) 중의 상기 단계 1에서 수득된 설파이드(0.57g)의 용액을 물(15ml) 중의 옥스원(2.2g)과 함께 0℃에서 3시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 과정으로 미정제 설폰(설폭사이드를 포함함)(0.63g)을 수득하였 다.
Figure 112004039743059-pct00042
아미노사이클로펜탄 1ml 중의 이와 같이 수득된 설폰(60mg)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과잉의 아미노사이클로펜탄을 제거하였다. 미정제 생성물을 즉제 TLC(40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 고체 생성물 47mg을 수득하였다. MS: 294.2(M+H).
실시예 5
2-(사이클로펜틸아미노)-6-벤질-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00043
본 실시예는 반응식 4에서 기술된 바에 따라 2-(사이클로펜틸아미노)-6-벤질-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조를 예시한다.
단계 1
2-메틸티오-5-(3-페닐프로핀-1-일)-6-메틸아미노피리미딘
2-메탄티오-4-클로로-5-요오도피리미딘(6.5g), 3-페닐-1-프로핀(3.4ml), 요 오드화구리(I)(130mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)이염화물(322mg), 및 트라이에틸아민(25ml)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 NMP 중에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세토나이트릴(15ml) 중의 40% 메틸아민(알드리취) 25ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고 염수(3x100ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조한 후 증발시켜 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제(5-12% EtOAc/헥산)로 고체 생성물 3.8g을 수득하였다. MS: 270(M+H).
단계 2
2-(메틸티오)-6-벤질-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00045
NMP(10ml) 중의 상기 수득된 알킨(3.47g), 트라이에틸아민(15ml), 요오드화구리(I)(200mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 이염화물(200mg)의 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 수성 후처리 과정으로 흑색 잔여물 4g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제(10-13% EtOAC/헥산)로 생성물 1.0g을 수득하였다. MS: 270.2(M+H).
단계 3
2-(메탄설피닐)-6-벤질-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00046
THF(10ml) 중의 설파이드(0.3g)를 물(10ml) 중의 옥스원(0.9g)의 용액과 함께 0℃ 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 과정으로 설폭사이드(설폰을 포함함)를 수득하였다.
단계 4
2-(사이클로펜틸아미노)-6-벤질-7-메틸-피롤[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00047
단계 3으로부터의 설폭사이드(50mg) 및 사이클로펜틸아민(1ml)의 혼합물을 100℃에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 과잉의 사이클로펜틸아민을 제거하고 잔여물을 즉제 TLC(25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 바람직한 생성물(26mg)을 수득하였다. MS: 307.3(M+H).
실시예 6
(테트라하이드로피란-4-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-아민
Figure 112004039743059-pct00048
단계 1
2-아미노-티오펜-3-카복실산 아마이드
Figure 112004039743059-pct00049
2,5-다이하이드록시-1,4-다이티안(76g) 및 시아노아세트아마이드(84g)를 메탄올(180ml), 물(10ml) 및 트라이에틸아민(10g)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 35℃ 내지 40℃에서 약 30분 동안 가열한 후, 교반하면서 50℃ 내지 60℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음(100g)/물(300ml)의 혼합물에 부었다. 첨가 중에 형성된 미세 침전물을 여과하고 하룻 밤 동안 건조하여 표제의 화합물 100.6g을 옅은 회색 분말로서 수득하였다((M+H)+=143, M.P.=159.0-159.6℃).
단계 2
2-티옥소-2,3-다이하이드로-1H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112004039743059-pct00050
2-아미노-티오펜-3-카복실산 아마이드(28.4g, 0.2mol) 및 포타슘 에틸잔테이트(96g, 3당량)를 함께 혼합하고 DMF(1000ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 약 6시간 동안 가열하였다. 용매(DMF)를 90℃의 고진공에서 로토뱁(rotovap) 상에서 제거하였다. 잔여물을 수성 시트르산(5%) 600ml로 희석하고 0℃ 로 냉각하고 약 30분 동안 교반하였다. 황갈색 분말을 여과하고 하룻 밤 동안 건조하여 표제의 화합물 25.6g을 수득하였다((M+H)+=185, M.P.>300℃).
단계 3
2-메틸설파닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112004039743059-pct00051
실온에서 1N 수성 NaOH(600ml) 중의 2-티옥소-2,3-다이하이드로-1H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(25.4g, 0.138mol)의 용액에 요오드화메틸(10.3ml, 1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 아세트산을 약 pH=4.5가 될 때까지 첨가하였다(약 80ml). 미세 침전물을 여과하고 하룻 밤 동안 건조하여 표제의 화합물(24.8g)을 미세 황갈색 분말로서 수득하였다((M+=198, M.P.=231.6-235.0℃).
단계 4
4-클로로-2-메틸설파닐-티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00052
2-메틸설파닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(12g, 60.5mmol)을 POCl3(56ml)와 화합시키고, 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼 합물을 50℃의 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 0℃에서 에틸 아세테이트(700ml)로 희석하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(600ml)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고 층을 분리하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(600ml)을 0℃에서 유기층에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하였다. 염수(600ml)를 유기층에 첨가하고 5분 동안 격렬하게 교반한 후, 층을 다시 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 표제의 화합물(10.7g)을 흑갈색 분말로서 수득하였다(M+=216, M.P.=105.0-107.4℃).
단계 5
4-클로로-2-메탄설포닐-티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00053
0℃에서 테트라하이드로퓨란(350ml) 중의 4-클로로-2-메틸설파닐-티에노[2,3-d]피리미딘(10g, 46.15mmol)의 용액에 물(300ml) 중의 옥스원(59.6g, 2.1당량)의 용액에을 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 하룻 밤 동안 0℃에서 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1000ml) 및 물(300ml)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(1x300ml)로 추출하였다. 유기층을 화합하고, 염수(2x300ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 표제의 화합물 10.7g을 황갈색 분말로서 수득하였다 (M+H)+=249.
단계 6
2-메탄설포닐-티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112004039743059-pct00054
질소 가스를 에탄올(400ml) 및 테트라하이드로퓨란(75ml) 중의 4-클로로-2-메탄설포닐-티에노[2,3-d]피리미딘(2.8g)의 용액을 통해 5분 동안 거품을 일게 하였다. 상기 용액에 활성 탄소 상의 10% 팔라듐(2.8g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 가스 30psi 하의 파(Parr) 진탕기 상에 두었다. 16시간 후, 추가로 촉매(1g)를 첨가하고, 혼합물을 다시 수소 가스 30psi 하에서 파 세이커 상에 추가로 6시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드 3cm를 통해 여과하였다. 여과물 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과물의 농축으로 표제의 화합물(2.2g)을 수득하였다.
단계 7
(테트라하이드로피란-4-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-아민
Figure 112004039743059-pct00055
2-메탄설포닐-티에노[2,3-d]피리미딘(1.58g, 7.37mmol), 4-아미노테트라하이드로피란(2.24g, 3당량) 및 1-메틸-2-피롤리돈(2ml)의 혼합물을 교반하면서 약 7시간 동안 100℃로 가열하고 80℃에서 하룻 밤 동안 계속하여 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(180ml)/물(60ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(4x60ml) 및 염수(1x60ml)로 계속해서 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 미정제 생성물 1.7g을 수득하였다. 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제의 화합물을 백색 분말(1.264g)로서 수득하였다((M+H)+=236, M.P.=127.0-130.0℃).
실시예 7
(6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00056
단계 1
(6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00057
벤젠(40ml) 중의 (테트라하이드로-피란-4-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-아민(786mg, 3.34mmol)의 용액에 산화수은(II)(854mg, 1.18당량)을 첨가하고 이어서, 요오드(1.00g, 1.18당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 격렬하게 교반하였다. 추가로 산화수은(II)(427mg, 0.6당량) 및 요오드(500mg, 0.6당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 추가로 하루 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드 3cm를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(180ml)로 세척하였다. 여과물을 Na2S2O3의 포화 수용액(4x50ml), 물(2x50ml) 및 염수(1x50ml)로 계속해서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후, 농축하여 표제의 화합물(823mg)을 붉은 빛의 분말로서 수득하였다(M+H)+=362.
실시예 8
[6-(2,4-다이플루오로페녹시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00058
단계 1
[6-(2,4-다이플루오로페녹시)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00059
2.5ml 마이크로파 반응 용기 내의 2,4-플루오로페놀(0.5ml, 38당량), 수소화나트륨(205mg, 37당량) 및 1-메틸-2-피롤리돈(0.6ml)의 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(50mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 75분 동안 마이크로파 반응기에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(85ml)로 희석하고, 물(3x30ml) 및 염수(1x30ml)로 계속해서 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 농축시킨 후, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 2개의 실리카겔 플레이트(20x20cm, 1000μM) 상에서 용출시키면서 즉제 TLC로 정제하였다. 표제의 화합물(8mg)을 회백색 분말로서 분리하였다(M+H)+=364.
실시예 9
[6-(2,4-다이플루오로페닐설파닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00060
단계 1
[6-(2,4-다이플루오로페닐설파닐)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00061
2,4-다이플루오로벤젠티올(0.35ml, 10.8당량)을 (6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(100mg, 0.277mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리돈(0.2ml)을 첨가한 후 탄산칼륨(415mg, 10.8당량)을 첨가하고 이어서, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반하면서 150℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(35ml)/물(20ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(3x20ml) 및 염수(1x20ml)로 계속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 미정제 생성물(452mg)을 수득하였다. 이것을 헥산 중의 55% 에틸 아세테이트로 4개의 실리카겔 플레이트(20x40cm, 1000μM) 상에서 용출시키면서 즉제 TLC로 정제하여 표제의 화합물(16mg)을 회백색 분말로서 수득하였다(M+H)+=380.
실시예 10
(6-페닐설파닐티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00062
단계 1
(6-페닐설파닐티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민
Figure 112004039743059-pct00063
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(3ml) 중의 (6-요오도티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(100mg, 0.277mmol)의 용액에 헥산(0.23ml, 2.1당량) 중의 2.5M n-부틸리튬을 적가하였다. 반응 혼합물은 적색에서 황색으로 변하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(3ml) 중의 페닐 다이설파이드(242mg, 4당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응을 4시간에 걸쳐 -78℃에서 실온으로 서서히 가온하고 물(5ml)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(35ml)/물(25ml)로 희석하였다. 층을 분획하고, 분리된 유기층을 염수(1x20ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 2개의 실리카겔 플레이트(20x20cm, 1000μM) 상에서 용출시키면서 즉 제 TLC로 정제하여 표제의 화합물(16mg)을 회백색 분말로서 수득하였다(M+H)+=344.
실시예 11
하기는 화학식 I의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
우선 하기의 성분을 혼합하고 단일 정제로 압착하였다.
Figure 112004039743059-pct00064
캡슐 제형
우선 하기의 성분을 혼합하고 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 주입하였다.
Figure 112004039743059-pct00065
현탁액 제형
하기의 성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성하였다.
Figure 112004039743059-pct00066
주사 제형
하기의 성분을 혼합하여 주사 가능한 제형을 형성하였다.
Figure 112004039743059-pct00067
물을 제외한 상기 모든 성분을 화합하고, 교반하면서 60℃ 내지 70℃로 가열하였다. 이어서, 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분을 유화한 후, 물을 100g까지 첨가하였다.
좌제 제형
총 중량 2.5g의 좌제를 본 발명의 화합물과 등록상표 위텝솔(Witepsol) H-15(식물성 포화 지방산의 트라이글리세라이드; 뉴욕 소재의 리치스-넬슨 인코포레 이티드(Riches-Nelson Inc.))를 혼합하여 제조하였으며, 하기의 조성을 가졌다.
Figure 112004039743059-pct00068
실시예 12
p-38(MAP) 키나아제의 억제-시험관 내 분석
시험관 내에서 본 발명의 화합물의 p-38 MAP 키나아제 억제의 활성을 안(Ahn, N.G.) 등의 문헌["J.of Biol.Chem.Vol.266(7)", 4220-4227, (1991)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 사용하여, p-38 키나아제에 의한 γ-포스페이트의 γ-33P-ATP에서 미엘린 베이직 프로테인(Myelin Basic Protein; MBP)로의 이동을 측정함으로써 결정하였다.
재조합 p38 MAP 키나아제의 인산화된 형태를 대장균(E.Coli)에서 SEK-1 및 MEKK로 발현시키고(코흘라체브(Khokhlatchev, A.) 등의 문헌["J.of Biol.Chem.Vol.272(17), 11057-11062, (1997) 참조) 이어서, 니켈 컬럼을 이용하여 친화 크로마토그래피하여 정제하였다.
인산화된 p38 MAP 키나아제를 키나아제 완충액(20mM 3-(N-모폴리노)프로판설폰산, pH 7.2, 25mM β-글리세롤 포스페이트, 5mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1mM 소듐 바나데이트, 1mM 다이티오트레이톨, 40mM 염화마그네슘)에서 희석하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물 또는 오직 DMSO(대조군)를 첨가하고 샘플을 30℃에서 10분 동안 배양하였다. 키나아제 반응 은 MBP 및 γ-33P-ATP를 포함하는 기질 혼합물의 첨가로 개시하였다. 30℃에서 추가로 20분 동안 배양한 후, 반응을 0.75% 인산의 첨가로 종결하였다. 그 후, 인산화된 MBP를 포스포셀룰로스막(마이애미 베드프로드 소재의 밀리포어(Millipore))을 사용하여 잔여 γ-33P-ATP로부터 분리하고 신틸레이션 계수기(코네티컷 메리덴 소재의 팩커드(Packard))를 사용하여 정량하였다.
본 명세서의 표 1에 나열된 화합물의 p-38 억제 활성(분석된 p-38 효소의 50% 억제를 유발하는 농도인 IC50으로서 표현됨)은 0.01μM 내지 10μM이었다.
Figure 112004039743059-pct00069
실시예 13
본 실시예는 THP1 세포에서 LPS-유도된 TNF-α 생성의 억제를 평가하기 위한 시험관 내 분석을 예시한다.
본 발명의 화합물의 TNF-α유리를 억제하는 능력을 블리펠드(Blifeld) 등의 문헌["Transplantation", 51:498-503, (1991)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 사 용하여 결정하였다.
(a) TNF 생합성의 유도
THP-1 세포를 배지(15% 소 태아 혈청, 0.02mM 2-머캅토에탄올을 포함하는 RPMI(미국 매릴랜드 게일더스버그 소재의 기브코-BRL(Gibco-BRL))에서 2.5x106세포/ml의 농도로 현탁시키고 96 웰 플레이트에 배양하였다(각 웰에 0.2ml 양씩). 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 최종 DMSO 농도가 5%가 되도록 배지로 희석하였다. 시험 용액 25㎕ 또는 오직 DMSO(대조군)를 갖는 배지를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. LPS(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))를 최종 농도 0.5㎍/ml로 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 2시간 동안 배양하였다. 배양 기간의 마지막에, 배양 상청액을 모으고 TNF-α의 존재량을 하기 기술된 바와 같이 엘리사(ELISA) 분석을 사용하여 결정하였다.
(b) 엘리사(ELISA) 분석
TNF-α의 존재량을 2개의 항-TNF-α 항체(2TNF-H12 및 2TNF-H34)를 사용하는 특이적 트래핑 엘리사 분석(레이먼드(Reimund, J.M.) 등의 문헌["GUT.vol.39(5)", 684-689, (1996)] 참조)으로 측정하였다.
폴리스타이렌 96-웰 플레이트를 각 웰당 50㎕의 PBS(10㎍/ml) 중의 항체 2TNF-H12로 코팅하고 하룻 밤 동안 4℃의 습윤 챔버에서 배양하였다. 플레이트를 PBS로 세척한 후, 실온에서 1시간 동안 PBS 중의 5% 무지방-건조 우유로 블록하고 PBS 중의 0.1% BSA(소 태아 혈청)로 세척하였다.
TNF 표준물을 인간 재조합 TNF-α의 저장 용액(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알 앤드 디 시스템(R & D Systems))으로부터 제조하였다. 분석에서 표준물의 농도는 10ng/ml에서 시작하여 6개의 반-대수(half-log) 연속 희석을 하였다.
상기 배양 상청액의 25㎕ 일정액 또는 TNF 표준물 또는 오직 배지(대조군)를 비오틴화 모노클론 항체 2TNF-H34(0.1% BSA를 포함하는 PBS 중의 2㎍/ml) 25㎕ 일정액과 혼합한 후, 각 웰에 첨가하였다. 샘플을 부드럽게 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 배양하고 PBS 내의 0.1% BSA로 3회 세척하였다. 퍼옥시다아제-스트렙타비딘 0.416㎍/ml 및 PBS 내의 0.1% BSA를 포함하는 퍼옥시다제-스트렙타비딘(미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재의 지메드(Zymed)) 용액 50㎕를 각 웰에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 추가로 1시간 동안 배양한 후 PBS 내의 0.1% BSA로 4회 세척하였다. O-페닐렌다이아민 용액(0.2M 시트레이트 완충액(pH 4.5) 내의 O-페닐렌-다이아민 1㎍/ml 및 0.03% 과산화수소) 50㎕를 각 웰에 첨가하고 실온의 어두운 곳에서 30분 동안 배양하였다. 샘플 및 기준물의 광학 밀도를 각각 450nm 및 650nm에서 측정하였다. TNF-α의 수준을 사용된 농도와 450nm에서의 광학 밀도에 관한 그래프로부터 측정하였다.
IC50값을 450nm 흡광도에서 최대 감소의 절반에 대응하는 시험 화합물의 농도로 규정하였다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이것의 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006084364140-pct00070
    상기 식에서,
    A는 N이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 C3-C7 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 C1-C6 알킬이고,
    Y는 존재하지 않거나, 또는 O, C(=O), CH(OH), CH2 또는 S이고,
    R은 할로 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 메틸이고,
    Y가 0, C(=O), CH(OH), CH2 또는 S
    인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    Y가 C(=O) 또는 CH2인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    X가 S인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    Y가 C(=O)인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    Y가 O 또는 S인 화합물.
  14. 삭제
  15. 제 13 항에 있어서,
    X가 S인 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    R2가 테트라하이드로피라닐인 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 1 항에 있어서,
    Y가 존재하지 않는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    X가 O 또는 NR3인 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    R2가 테트라하이드로피라닐인 화합물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 4-플루오로페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-클로로페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-플루오로페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-플루오로페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 4-클로로페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 CH(OH)이고, R이 2-플루오로페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 CH2이고, R이 2-플루오로페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 2-메톡시페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 S, Y가 C(=O)이고, R이 3-메톡시페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 O, Y가 CH2이고, R이 페닐이고;
    R1이 수소, R2가 사이클로펜틸, A가 N, X가 O, Y가 CH2이고, R이 페닐이고;
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 NR3, R3이 메틸, Y가 C(=O)이고, R이 2-메톡시페닐이고;
    R1이 수소, R2가 사이클로펜틸, A가 N, X가 NR3, R3이 메틸, Y가 CH2이고, R이 페닐이고; 또는
    R1이 수소, R2가 4-테트라하이드로피라닐, A가 N, X가 NR3, R3이 메틸, Y가 CH2이고, R이 페닐인 화합물.
  36. 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112006084364140-pct00071
    상기 식에서,
    A는 N이고,
    X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 C1-C6 알킬이고,
    Y는 존재하지 않거나, 또는 O, C(=O), CH(OH), CH2 또는 S이고,
    R은 할로 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    L은 Ra-S(O)n1이고, 이 때 Ra는 C1-C6 알킬, 페닐 또는 나프틸이고 n1은 0, 1 또는 2이다.
  37. 제 36 항에 있어서,
    n1이 2인 화합물.
  38. 하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112006084364140-pct00082
    상기 식에서,
    A는 N이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 C3-C7 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 C1-C6 알킬이고,
    Z는 수소 또는 할로이되,
    단, 다이메틸-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-아민은 제외된다.
  39. 제 38 항에 있어서,
    A가 N이고 X가 S인 화합물.
  40. 삭제
  41. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 관절염, 크론씨 병, 알츠하이머씨 병, 염증성 장 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 p38 단백질 키나아제 매개된 장애를 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006084364140-pct00084
    상기 식에서,
    A는 N이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 4-하이드록시 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, N-메틸설포닐피페리디닐 또는 C3-C7 사이클로알킬이고,
    X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 C1-C6 알킬이고,
    Y는 C(=O), CH(OH), CH2 또는 S이고,
    R은 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  42. a) 하기 화학식 IAa의 티오에테르를 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 IAb의 알킬설폰 화합물을 제조하는 단계; 및 b) 알킬설폰 화합물을 화학식 NHR1R2(이 때, R1 및 R2는 하기 정의되는 바와 같음)의 아민 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IA
    Figure 112006084364140-pct00073
    (상기 식에서,
    A는 N이고,
    R은 할로 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 C3-C7 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 C1-C6 알킬이고,
    Y1은 C(=O), CH(OH), 또는 CH2이다)
    화학식 IAa
    Figure 112006084364140-pct00074
    (상기 식에서,
    A, R, X 및 Y1은 상기 정의된 바와 같고,
    Ra는 C1-C6 알킬, 페닐 또는 나프틸이다)
    화학식 IAb
    Figure 112006084364140-pct00075
    (상기 식에서,
    A, R, X, Y1 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다).
  43. 하기 화학식 IBa의 화합물을 염기의 존재하에 또는 부재하에 화학식 HY1-R의 방향족 또는 헤테로방향족 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IB의 화합물(이 때, Y1은 O 또는 S임)을 제조하는 단계; 및
    Y1이 S인 경우에는, 추가로 화학식 IB의 화합물(이 때, Y1은 S임)을 산화제와 접촉시켜 화학식 IB의 화합물(이 때, Y1은 S(O)n이고 n은 1 또는 2임)을 제조하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 IB의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IB
    Figure 112006084364140-pct00076
    (상기 식에서,
    A는 N이고,
    R은 할로 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 C3-C7 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 C1-C6 알킬이고,
    Y1은 O 또는 S이다)
    화학식 IBa
    Figure 112006084364140-pct00077
    (상기 식에서,
    A, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
    Z는 할라이드이다).
  44. (a) 하기 화학식 ICa의 화합물을 유기금속 시약과 반응시키는 단계;
    (b) 화학식 R-S-S-R의 페닐 또는 나프틸, 또는 헤테로아릴 다이설파이드(이 때, 헤테로아릴 잔기는 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티오페닐, 다이벤조퓨란 및 벤조다이아제핀-2-온-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택됨)를 첨가하여 하기 화학식 ICb의 티오에테르 화합물을 제조하는 단계; 및
    n이 1 또는 2인 경우에는, 추가로 (c) 티오에테르 화합물을 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 IC의 화합물(이 때, n은 1 또는 2임)을 제조하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 IC의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IC
    Figure 112006084364140-pct00078
    (상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    A는 N이고,
    R은 할로 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 C3-C7 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    X는 0, NR3 또는 S이고, 이 때, R3은 C1-C6 알킬이다)
    화학식 ICa
    Figure 112006084364140-pct00079
    (상기 식에서,
    R1, R2, A 및 X는 상기 정의된 바와 같고,
    Z는 할라이드이다)
    화학식 ICb
    Figure 112006084364140-pct00080
    (상기 식에서,
    R, R1, R2, A 및 X는 상기 정의된 바와 같다).
  45. 제 42 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 방법.
  46. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    제 42 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
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