MXPA04008592A - Inhibidores de piridina biciclica y pirimidina p38 cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion revela compuestos correspondientes a la formula(ver formula I)en donde A, R, X, Y, R1 Y R2 son tal como se definen, formulaciones farmaceuticas, metodos de fabricacion y usos de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por la cinasa p38.

Description

INHIBIDORES DE PIRIDINA BICICLICA Y PIRIMIDINA P38 CINASA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de piridina y pirimidina bicíclicos como inhibidores de la proteincinasa p38 ("p38"). En particular, la presente invención se refiere a compuestos de piridina y pirimidina amino-bicíclicos 2-sustituidos, un proceso para su elaboración, preparaciones farmacéuticas conteniendo los mismos y métodos para la utilización de los mismos. Las proteincinasas activadas mitógenas (MAP, por sus siglas en inglés) es una familia de serín/treonin cinasas dirigidas por prolina que activan sus sustratos por doble fosforilación. Las cinasas se activan por una variedad de señales incluyendo estrés nutricional y osmótica, luz UV, factores de crecimiento, citaquinas inflamatorias y endotoxinas. Un grupo de MAP cinasas es el grupo de cinasas p38 que incluye varias isoformas (por ejemplo, ?38a, ?39ß, ?38? y ?38d) . Las cinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de los factores de transcripción así como de otras cinasas, y se activan a ellas mismas por estrés químico y físico, citocinas proinflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos. Más importante, los productos de la fosforilación p38 han demostrado mediar la producción de citocinas REF . : 157720 inflamatorias, incluyendo TNF, IL-1 y IL-6 y cicloxigenasa-2. Cada una de estas citocinas esta implicada en varias enfermedades y condiciones. Por ejemplo, TNF-a es una citocina producida primariamente por monocitos y macrófagas activadas. Su producción excesiva o no regulada ha sido implicada en el mecanismo del hecho causante de la patogénesis de artritis reumatoide . Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF ha demostrado tener amplia aplicación en el tratamiento de la inflamación, enfermedad del intestino inflamable, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y asma. TNF ha sido también implicado en infecciones virales, tales como VIH, virus influenza y virus herpes incluyendo virus herpes simple tipo-1 (VSH-1) , virus del herpes simple tipo-2 (VSH-2) , citomegalovirus (CMV) virus de la varicela zóster (VZV) , virus de Epstein-Barr , virus-6 del herpes humano (HHV-6) , virus-7 del herpes humano (HHV-7) , virus-8 del herpes humano (HHV-8), seudorrabia y rinotraqueitis , entre otros. Similarmente , IL-1 se produce por monocitos y macrófagos activados, y juega un papel en muchas respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea. La inhibición de estas citocinas por inhibición de la cinasa p38 es beneficiosa en el control, reducción y alivio de muchas de estas enfermedades. En un aspecto (i) la presente invención suministra compuestos representados por la fórmula: en donde: A es N o CH; R1 es hidrógeno, alquilo o aralquilo; R2 es alquilo, hidroxialquilo, ( R" ) 2NCO-alquileno- ( en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo; X es O, N(R3) o S, en donde en R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; Y es un enlace, O, N(R'), C(=0), CH(OR'), CHR ' , o S(0)n# en donde n es 0, 1, ó 2; y R1 es hidrógeno o alquilo; y R es arilo o heteroarilo; e isómeros, sales, ásteres o pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En el caso de que A sea CH es evidente para las personas experimentadas en el campo que entonces si doble enlace adyacente se convierte en un enlace simple. Otros aspectos de la presente invención son (ii) El compuesto de conformidad a (i) en donde todos los sustituyentes tienen el mismo significado tal como se define en (i) excepto por que R2 no es heteroalquilo . (iii) El compuesto de conformidad con (i) en donde: A es N o CH; R1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, R2 es alquilo, hidroxialquilo , cicloalquilo , heterociclilo, arilo, heteroarilo; X es 0, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno o metilo; e Yes O, NR', C(=0), CH(OR'), CH(R'), o S(0)n, en donde n es 0, 1, ó 2; y R1 es hidrógeno o alquilo; y R es arilo o heteroarilo. (iv) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) a (iii) en donde: A es N; R1 es hidrógeno; R2 es hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroalquilo; X es O, NR3 o S, en donde R3 es alquilo o arilo; e Y es un enlace 0, C(=0), CH(OR'), CH(R'), o S y R' es hidrógeno; y R es arilo. (v) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) -(iv) en donde: Y es CH2 o C(=0); y R es opcionalraente fenilo sustituido. (vi) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) - (v) , en donde A es N. (vii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) - (vi) , en donde X es S. (viii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) -(vii), en donde R es fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo, hidroxialquilo, halo, trifluorometilo , alcoxilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro o amino . (ix) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) - (viii) , en donde Y es C(=0) . (x) El compuesto de conformidad con cualquier ade (i) - (ix) , en donde R1 es un hidrógeno. (xi) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) - (x) , en donde R2 se selecciona del grupo constituido de cicloalquilo , heterociclilo, arilo y heteroarilo. (xii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) - (xi) , en donde R2 es heterociclilo. (xiii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i)-(iv) en donde Y es 0 ó S. (xiv) El compuesto de conformidad a (xiii) , en donde A es N. (xv) El compuesto de conformidad a (xiii) o (xiv) , en donde X es S . (xvi) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xiii)-(xv), en donde R2 es heterociclilo . (xvii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xiii) - (xvi) , en donde R es arilo. (xviii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xiii ) - (xvii) , en donde R es fenilo opcionalmente sustituido. (xix) El compuesto de conformidad con (xiii) - (xviii) , en donde R1 es hidrógeno. (xx) El compuesto de conformidad con cualquiera de 8i) , (ii) o (iv) , en donde Y es un enlace. (xxi) El compuesto de conformidad a (xx) , en donde X es 0 o NR3. (xxii) El compuesto de conformidad a (xx) o (xxi) , en donde R2 es heterociclilo o arilo. (xxiii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xx) a (xxiii) , en donde R3 es fenilo. (xxiv) El compuesto de conformidad a (i) a (iv) , en donde R es arilo. (xxv) El compuesto de conformidad a (xxiv) , en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, (xxvi) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xxiv) o ( xv) , en donde A es N. (xxvii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xxiv) - (xxvi) , en donde R1 es hidrógeno. (xxviii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xxiv) - (xxvii) , en donde R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo , heterocíclilo o arilo. (xxix) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xxiv) - (xxvii) , en donde R3 es metilo o fenilo. (xxx) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) a (iv) , en donde A es N. (xxxi) El compuesto de conformidad a (xxx) , en donde R es arilo . (xxxii) El compuesto de conformidad a (xxx) o (xxxi) , en donde R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo. (xxxiii) El compuesto de conformidad con cualquiera de (xxx) - (xxxii ) , en donde R1 es hidrógeno. (xxxiv) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) a (iii) , en donde R es tiofeno. (xxxv) El compuesto de conformidad con cualquiera de (i) a (iii), en donde : R1 es hidrógeno, R2 es 4 -hidroxiciclohexilo, A es N, X es S, Y es C(=0) , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4 - (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4 -tetrahidropiranilo , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4 -tetrahidropiranilo , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4 - fluorofeniló ; R1 es hidrógeno, R2 es 4 -tetrahidropiranilo , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3 - fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es -tetrahidropiranilo , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3 - fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es -tetrahidropiranilo , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 1 - ( 1 , 1-dimetil -2 -hidroxi ) etilo , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es -tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4 -fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4 -tetrahidro- 1 , 1 -dióxido-2 -H-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0) , y R es 2-fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 4 -tetrahidro- 1 , 1 -dióxido-2 -H-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3- fluorofenilo ; 1 es hidrógeno, R2 es 1- (1 , l-dimetil-2 -hidroxi) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (l-metilo-2-metoxi) etilo, A es N, X es S , Y es C(=0), y R es 3 -fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 1- ( lmetilo-2 -hidroxi ) etilo , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3 -fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (l-metilo-2 , 2-dimetil-2-hidroxi) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (l-metilo-2 , 2-dimetilo-2-hidroxi) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es - (N-metilsulfonilpiperidinilo) , R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR' , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4 - (N-metilsulfonilpiperidinilo) , R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR') , y R es fenilo,-R1 es hidrógeno, R2 es 4 -tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR'), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4 -tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR', y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2 -metilfenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3 -metoxifenilo ,· R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilO, R' es hidrógeno, A es N, X es 0, Y es CHR' , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es 0, Y es CHR' , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR3, X es 0, Y es CHR', y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 isopropilo, R' es hidrógeno, A es N, X es 0, Y es CHR', y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es NR3, R3 es metilo, Y es C(=0), y R es 2-metoxifenilo; R1 es hidrógeno, R2 es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR3, R3 es metilo, Y es CHR', y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR3, X es N, R3 es metilo, Y es CHR' , y R es fenilo; o R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR3, R3 es metilo, Y es CHR', y R es fenilo. (xxxvi) Un compuesto representado por la Fórmula V: Formula V en donde: A es N o CH; X es 0, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; Y es un enlace, O, NR ' , C(=0), CH(OR'), CH(R'}, o S(0)n, en donde n es 0, 1, ó 2; y R' es hidrógeno o alquilo; R es arilo o heteroarilo; y L es Ra-S(0)ni, en donde Ra es alquilo o arilo y ni. es 0, 1 ó 2. (xxxvii) El compuesto de (xxxvi) , en donde ni es 2. (xxxviii) Un compuesto de Fórmula VI Formula VI en donde A es N o CH; R1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R2 es alquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, (R")2NCO-alquilen- (en donde cada R", es independiente de hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; X es 0, NR2 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; y Z es hidrógeno o halo. (xxxix) El compuesto de (xxxvii) o (xxxviii) en donde A es N y X es S. (xxxx) El compuesto de (xxxviii), en donde: R1 es hidrógeno; y R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo. (xxxxi) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más compuesto (s) de conformidad con cualquiera de (i) a (xxxv) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. (xxxxii) Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula: ?? en donde A es N o CH; R es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo o ariloalquilo; R2 es alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo , (R")2NC0-alquileno (en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; X es 0, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; y Y1 es C(=0), CH(OR'), o CH(R'), en donde R' es hidrógeno o alquilo, dicho proceso comprende: a) poner en contacto un tioéter de la fórmula: en donde A, R, X y Y1 son como se definen anteriormente; y Ra es alquilo o arilo, con un agente oxidante para producir un compuesto alquilsulfónico de la fórmula: y b) poner en contacto el compuesto alquilsulfónico con un compuesto amino de la fórmula NHR1R2, en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente para producir el compuesto de Fórmula IA. (xxxxiii) Un proceso de producción de un compuesto de Fórmula IB: en donde A es N o CH; R es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R2 es alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo , (R")2NC0- alquileno- (en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; X es O, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; y Y1 es 0, NR', o S(0)n/ en donde n es 0, 1 ó 2; y R' es hidrógeno o alquilo; dicho proceso comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula : en donde A, X, R1 y R2 son como se definieron anteriormente; y Z es haluro, con un compuesto aromático o heteroaromático de la fórmula HYX-R, .opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IB, en donde Y1 es 0, NR1 , o S, y cuando Y1 es S, dicho proceso posterior comprende: poner en contacto el compuesto de Fórmula IB, en donde Y1 es S con un agente oxidante para producir el compuesto de Fórmula IB, en donde Y1 es S(0)n, en donde n es 1 ó 2. (xxxxiv) Un proceso de producción de un compuesto de Fórmula IC: . en donde n es 0, 1 ó 2; A es N o CH; R es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo o ariloalquilo; R2 es alquilo, hetoroalquilo hidroxialquilo, (R")2NCO-alquileno- (en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y X es 0, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; dicho proceso comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula: en donde R1, R2, A y X son como se definieron anteriormente; y Z es haluro, con un agente organometálico; y (b) añadir un arilo o heteroarilo disulfuro de la fórmula : _S-S-R para producir un compuesto tioéter de la fórmula: y cuando n es 1 ó 2 , dicho proceso además comprende: (c) poner en contacto el compuesto tioéter con un agente oxidante para producir el compuesto de Fórmula IC en donde n es 1 ó 2. (xxxxv) Un proceso tal como se reivindica en cualquiera de (xxxxii) a (xxxxiv) en donde X es metilo o fenilo y R2 no es heteroalquilo . (xxxxvi) Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de (i) a (xxxv) siempre que se prepare por un proceso tal como se reivindica en cualquiera de (xxxxii) a (xxxxiv) . (xxxxvii) Un método para el tratamiento de un trastorno mediado por una proteincinasa p38 que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de (i) a (xxxv) . (xxxxviii) El método de (xxxxvii) , en donde el trastorno mediado por la proteincinasa p38 se selecciona del grupo constituido por artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de distress respiratorio del adulto y enfermedad obstructiva pulmonar crónica. (xxxxix) El uso de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de (i) a (xxxv) para la preparación de un médicamente para el tratamiento de un trastorno mediado por proteincinasa p38. (v) El uso de (xxxxix) , en donde el trastorno mediado por la proteincinasa p38 se selecciona del grupo constituido por artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de distress respiratorio, y enfermedad obstructiva pulmonar crónica. Los compuestos de fórmula I y sus sales anteriormente mencionadas son inhibidores de proteincinasas y exhiben su actividad eficaz contra p38 in vivo. Por consiguiente, los compuestos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades mediadas por las citocinas pro- inflamatorias tales como TNF y IL-1. Así, en otro aspscto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos o enfermedades mediados por p38 en las que se administra una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para la preparación de compuestos descritos anteriormente. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por p38. Tal como se usa aquí, el término "alquilo" indica una fracción hidrocarburo monovalente saturado ramificado o lineal de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tere-butilo, pentilo, y similares. "Alquileno" indica una fracción de hidrocarburo divalente saturado ramificado o lineal de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno y similares. El término "arilo" se refiere a una fracción hidrocarburo aromática bicíclica o monocíclica monovalente que está opcionalmente sustituida independientemente con uno o mas,- preferiblemente con uno, das o tres, sustituyentes . Preferiblemente, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo, amino, haloalcoxilo, heteroalquilo, metilendioxilo , etiloenodioxilo, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo , -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(0)-Rp, -YS(O)0-2Rp, -Y-N-S (0) 2R , -Y-S (0) 2NRpRq, -Y-N-C (O) NR Rq, en donde Y está ausente o un grupo alquilen Ci-Cc3, y Rp y Rq están independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo . Un grupo particularmente preferido de sustituyentes arílicos son aquellos seleccionados de alquilo, haloalquilo, haLo, hidroxilo, amino, haloalcoxilo y heteroalquilo. Otros sustituyentes arilo son ciano y nitro. Dentro de este grupo de sustituyentes arilo, haluro, alquilo y alcoxilo son especialmente preferidos. Más específicamente el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo , 1-naftilo, 2-naftilo y derivados de los mismos.

"Aralquilo" significa una fracción de fórmula -RRy en donde Rx es un grupo alquileno y Ry es un grupo arilo como se definió anteriormente. Aralquilos ejemplares incluyen bencilo, feniletileno y similares. El térniáno "cicloalguilo" tal como se usa aquí se refiere a una fracción de hidrocarburo cíclico monovalente saturada de tres a siete carbonos en el anillo, por ejemplo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo y similares. Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes . Preferiblemente, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, haloalquilo, halo, cianoalquilo, oxo (esto es, carbonilo oxígeno), heberoalquilo, heterociclilo, hidroxialquilo, y - (X) n-C (O) R ' (en donde, X es 0 o NR" , n es 0 ó 1, R" es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxilo, alcoxilo, alquilo o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo), y S(0)nR' (en donde n es 0 a 2) . Un grupo particularmente preferido de sustituyentes cicloalquilo son aquellos seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, haloalquilo y halo. Entre este grupo de sustituyentes de cicloalquilo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalguilo y halo son especialmente preferidos con hidroxilo siendo el más preferido. Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, ciclopentilo, ciclohexilo, 4 -hidroxiciclohexilo y similares . El término "halo" "haluro" o "halógeno, " cuando se refiere a un sustituyente indica flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a alquilo sustituido por uno o más átomos halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2C1, -CF3/ -CH2CF3, CH2CC13 y similares, y además incluyen aquellos grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno del alquilo están reemplazadas por átomos de flúor. El término "heteroalquilo" usado en este punto se refiere a la fracción alquilo definida anteriormente, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido de -ORa, -NRbRc, y S(0)nRd (en donde n es un número entero de 0 o 2), comprendiendo que el punto de unión a la fracción heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde. Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente el uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rb y Rc juntos forman un cicloalquilo o arilcicloalquilo ; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloalquilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino . Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2 -hidroxi -metiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3 -hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2 -hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, metilamino-sulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares. Cuando Ra en la fracción -0Ra es hidrógeno, "heteroalquilo" es también referido como "hidroxialquilo" e incluye, pero no se limita a, 2 -hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2-hidroximetiletilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxi-butilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo . "Amino monosustituido" indica una fracción -NHRe en donde Re es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo., heteroaralquenilo, heterociclilo, o heterocicliloalquilo, por ejemplo, metilamino, etilamino, fenilamino, bencilamino y similares. Similarmente, el termino "amino disustituido" se refiere a una fracción -NR9Rh en donde R9 y Rh son, independientemente uno del otro, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, o R9 y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, di (1-metil-etil) amino, piperazinilo, piperidinilo y similares. "Heterociclilo0 indica una fracción cíclica saturada en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, ó S(0)n (donde n es un número entero de 0 a 2) , siendo los átomos remanentes del anillo C, donde uno o dos átomos de C pueden contener opcionalmente un grupo carbonilo oxígeno, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo pueden ser una fracción de la fórmula -C(=0)-. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, heteroalquilo y haloalquilo. Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. "Heteroarilo" se refiere a una fracción aromática bicíclica o monocíclica monovalente con de 5 a 12 átomos en el anillo conteniendo uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo cada uno independientemente seleccionado de N, O, ó S, siendo los átomos remanentes del anillo C. El anillo heteroarilo puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, acilo, - (alquileno) n-COOR (en donde n es 0 ó 1 y R es hidrógeno, alquilo, fenilalquilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido), o - (alquileno) n-CONRaRb (en donde n es 0 ó 1 , y Ra y Rb son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo) . Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotiofenilo, dibenzofurano y benzodiazepin-2-ona-5-ilo y derivados de los mismos. [Esta lista puede permanecer como tal] . El término "acilo" se refiere al grupo -C(0)Rr en donde Rr es alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo . "Alcoxilo" , "ariloxilo" , aralquiloxilo" , o "heteroaralquiloxilo" indica una fracción -OR en donde R es alquilo, arilo, aralquilo, o heteroaralquilo, respectivamente, tal como se define anteriormente por ejemplo, metoxilo, fenoxilo, piridin-2-ilmetiloxilo, benciloxilo, y similares. "Grupo residual" tiene el significado convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, esto es, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, e yodo) , alcano-sulfoniloxilo, arenosulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo) , arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo, 2 , 4 -dinitrofenoxilo) , metoxilo, N, O-dimetilhi-droxilamino y similares. "Excipiente aceptable farmacéuticamente" se refiere a un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otre mojo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente aceptable farmacéuticamente" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluyen tanto uno como más de tales excipientes . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto indica una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, acido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3 - (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosul fónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2 -etano-disulfónico , ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2 -naftalenosulfónico , ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico , ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucohep-tónico, ácido 4 , 4 ' -metilenobis- (3 -hidroxi -2 -en- 1-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico , ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaf oico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y smilares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto paterno es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión de un alcalino-térreo, o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina , trietanolamina , trometamina, N-metilglucamina y similares. Los términos "pro- fármaco" y "profármaco" son inter-cambiablemente usados aquí y se refieren a cualquier compuesto el cual libera el fármaco paterno activo de puesto el cual libera el fármaco paterno activo de conformidad a la Fórmula I in vivo cuando dicho prafarmaco se administra a un sujeto mamífero. Profármacos de un compuesto de Fórmula I se preparan por modificación (es) de uno o mas grupo (s) funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal modo que la(s) modificación (es) pueden escindirse in vivo para liberar el compuesto paterno. Profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I se une a cualquier grupo que puede ser escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilamino-carbonilo) de grupos funcionales hidroxilo en compuestos de Fórmula I y similares. "Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene tal reactividad. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green y P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2a. ed. 1991) y Harrison y Harrison et al., Co pendiun of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996) . Grupos protectores de amino respresentativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , trimetil sililo (T S) , 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) , grupos trifilo y trifilo sustituido, alliloxicarbonilo, 9 - fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbo-nilo (NVOC) y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos en donde el grupo hidroxilo está tanto acilado o alquilado tal como bencil y tritil éteres así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, por ejemplo, causando que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero no haya tenido experiencias o no haya desarrollado los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por- ojemplo, contrarrestando o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) curando la enfermedad, por ejemplo, causando la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. "Una cantidad efectiva terapéuticamente" indica la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de la enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad efectiva terapéuticamente 11 variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, -peso, etc., del mamífero a tratar. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos representados por la formula: en donde A, R1, R2, X, Y y R son como se definieron anteriormente . Algunos de los compuestos representativos de fórmula I se muestran en la Tabla 1 posterior.

Tabla 1 Compuestos de fórmula I, en donde los valores de Rl, R2, R3, R' , A, X Y y R se muestran a continuación: i Cpd.# R1 Ra R' RJ A X Y R PF°C MS ??-? 1 H 4-hidroxi-ciclohexilo — N S co fenilo 102.6- 354 103.8 2 H N-metilsulfonil-piperidin- - — — N s co fenilo 216.3- 417 ilo 217.6 3 H tetrahidropiran-4- N s co fenilo 219.5- 340 220.5 4 H tetrahidropiran-4-ilo — — N s co 4-fluoro- 236- 358 fenilo 238.7 Cpd.t R1 R¿ R' R3 A X Y R PF°C MS M+H 5 H tetrahidropiran-4-ilo — N s co 2-cloro- — — fenilo 6 H N-metilsulfonil-piperidin-4- — N s co 2-fluoro- 213.3- 435 ilo fenilo 216.1 7 H N-metilsulfonil-piperidin-4- — — N s co 3-fluoro- 225.4- 435 ilo fenilo 225.7 8 H tetrahidropiran-4-ilo — N s co 3-fluoro- 186.7- 358 fenilo 188.8 9 H tetrahidropiran-4-ilo — — N s co 2-fluoro- 195.2- 358 fenilo 195.5 10 H (1, l-dimetil-2-hidroxi ) etilo — N s co 2-fluoro- 105- 346 fenilo 108.5 11 H tetrahidropiran-4-ilo — — N s co 4-cloro- 261.4- 374 fenilo 262.9 Cpd.# R R2 R' R3 A X Y R PF°C MS M+H 12 H N-metilsulfonil-piperidin- N S co 4-fluoro- 250.3- 435 5 4-ilo fenilo 251.1 13 H N-metilsulfonil-piperidin- N S co 4-cloro- 260.8- 4-ilo fenilo 261.8 14 H N-metilsulfonil-piperidin- N S co 2-cloro- 188.1- 451 4-ilo fenilo 188.5 15 H 1 , 1-dioxo-tetrahidro- N S co 2-fluoro- 217.9- 406 tiopiran-4-ilo fenilo 221.8 16 H N-metilsulfonil-piperidin- N S co 3-fluoro- 191- 406 4-ilo fenilo 193.4 17 H (1, l-dimetil-2- N S co 3-fluoro- 133.3- 346.1 hidroxi ) etilo fenilo 134.6 15 18 H (l-metil-2-metoxi) etilo N S co 3-fluoro- 159.4- 346 fenilo 167.2 Cpd.# R1 R' RJ A X Y R PF°C MS M+H 19 H (l-metil-2-hidroxi) etilo N S co 3-fluoro- 148.6- 332 fenilo 150.5 20 H (l-metil-2, 2-dimetil-2- N S co 2-cloro- 106-113 376 5 hidroxi ) etil fenilo 21 H 1- (2,2-dimetil-2- N S co 2-fluoro- 104.4- 360 hidroxietil) etilo fenilo 117.3 22 H N-metilsulfonil-piperidin- H N S CHR' fenilo 215-217 403 4-ilo 23 H N-metilsulfonil-piperidin- H N s CH(0 fenilo 152.2- 419 4-ilo R' ) 162.1 24 H tetrahidropiran-4-ilo H N s CH(0 2-fluoro- 360.2 R' ) fenilo 25 H tetrahidropiran-4-ilo H N s CHR' 2-fluoro- 217.219 344 fenilo 15 Cpd. # R1 R' R3 A X Y R PF°C MS M+H 26 H tetrahidropiran-4-ilo N S CO 2-metil- 183-188 354 fenilo 27 H tetrahidropiran-4-ilo N s co 2-metoxi- 194.4- 370 fenilo 198.4 28 H Tetrahidropiran-4-ilo N s co 3-metoxi- 206- 370 fenilo 208.6 29 H tetrahidropiran-4-ilo H N 0 CHR' fenilo 310.3 10 30 H Ciclopentilo H N 0 CHR' fenilo 294.2 31 H 4-hidroxiciclohexilo (1,1- H N 0 CHR' fenilo 324.2 dimetil-2-hidroxi) etilo 32 H tetrahidropiran-4-ilo MeN NR3 CO 2-metoxi- 367.2 tilo fenilo Cpd.tt R1 R' RJ A X Y R PF°C MS M+H 33 H Ciclopentilo H MeN NR3 CHR' fenilo 307.3 tilo 5 34 H 4-hidroxiciclohexilo H MeN NR3 CHR' fenilo 337.2 tilo 35 H Tetrahidropiran-4 -ilo H MeN NR3 CHR' fenilo 323.2 tilo 36 H - - N S CO 4-fluoro- >300 406 fenilo 10 O (por ejemplo 1,1-dioxo- tetrahidrotiopiran-4-ilo) 37 H tetrahidropiran-4 -ilo - - N 0 - fenilo 224-226 296 15 38 H isopropilo H N 0 CHR' fenilo 268.2 Cpd. # R1 R2 R' R3 A X Y R PF°C MS M+H 39 H fenilo Feni N NR3 4-metoxi- 5 lo fenilo 40 H 1- (2-hidroxi-etil) -3- N S co 2-metoxi- 388 hidroxipropilo fenilo 41 H tetrahidropiran-4-ilo N S s 2,4- 380 difluoro- fenilo 42 H tetrahidropiran-4-ilo N s 0 2,4-di- 364 fluoro- fenilo 43 H tetrahidropiran-4-ilo N s s fenilo 344 En un grupo preferido de compuestos de Fórmula I, R es arilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo opcionalménte sustituidos. Fenilos opcionalmente sustituidos particularmente preferidos son fenilo (esto es, fenilo no-sustituido), fenilos mono- y di-halo sustituidos, fenilos alquilsustituidos , y fenilos alcoxisustituidos . Fenilos opcionalmente sustituidos especialmente preferidos son fenilo, 4 -fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2 -fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4 -clorofenilo, 2 -metoxifenilo, 2 -metilfenilo, 3-metoxitenilo, 4 -metoxifenilo y 2 , 4 -difluorofenilo . En otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I, Y es C(=0), CH2, CH(OH), un enlace (esto es, ausente), S y O. Sin embargo en otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I, A es N. No obstante en otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I, R1 es hidrógeno. Sin embargo no obstante en otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I, R2 es heterociclilo preferiblemente heterociclilo se refiere a una fracción cíclica de seis miembros que contienen N, S (SO o S02) saturada o una fracción cíclica de 6 miembros que contiene O la cual está opcionalmente sustituida, por ejemplo alquilosul fonilo , más preferiblemente heterociclilo se refiere a piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo o 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, además en este grupo preferido R2 es también cicloalquilo, heteroalquilo, preferiblemente heteroalquilo se refiere a alquilo sorno se definió aquí sustituido con uno o más, preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxilo o hidroxilo, además en este grupo preferido R2 es también alquilo, y arilo, preferiblemente fenilo. Dentro de este grupo de R2 es 4 -hidroxiciclohexilo, N-metil-sulfonilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, (1, l-dimetil-2-hidroxi) etilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ilo, 2-metoxi-l-metiletilo, 2-hidroxi-l-metiletilo, 1 , 2-dimetil-2-hidroxipropilo, ciclopentilo, isopropilo, fenilo y 1- (2-hidroxi-etil) -3-bidroxipropilo . Además R2 es (1-metil -2 , 2 -dimetil -2 -hidroxi ) etilo o 1- (2 , 2 -dimetil-2-hidroxietil ) etilo . En otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I, X es O, S o NR3 con R3 preferiblemente alquilo o arilo y arilo es preferiblemente fenilo. No obstante además, las combinaciones de los grupos preferidos descritos aquí forman otras modalidades preferidas. De esta manera, una variedad de compuestos preferidos se encuentra dentro de la presente invención. Grupos representativos de compuestos particularmente preferidos son descritos posteriormente. Un grupo preferido de compuestos de fórmula I es aquel en donde Y es CH2 o C(=0); y R es un fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno, metilo, trifluoro-metilo, alcoxilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro o amino. Compuestos más preferidos en esta modadlidad son compuestos de formula I, en donde A es N, Y es CH2 o C(=0) , X es S . No obstante compuestos más preferidos son compuestos de formula I en donds A es N, Y es C(=0) , R1 es hidrógeno y R2 es un cicloalquilo, heterocicloalquilo o un arilo. Compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde A es N, X es S, Y es C(=0) y R es un fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo, trifluorometilo, alcoxilo e hidroxialquilo, R+ es hidrógeno y es un cicloalquilo, heterocicloalquilo o un arilo. Los compuestos más preferidos son aquellos de fórmula I en donde A es N, X es S, Y es C(=0), R es un fenilo sustituido con halógeno, alquilo, trifluorometilo, alcoxilo y hidroxialquilo, R1 es hidrógeno y R2 es un grupo heterociclilo . En otra modalidad preferida de compuestos de Fórmula I, Y es 0 ó S. Dentro de este grupo de compuestos de Fórmula I, preferibleniente A es N. Compuestos más preferidos dentro de este grupo son aquellos en donde X es S . En particular, compuestos en donde R2 es heterociclilo son no obstante más preferidos. No obstante otros grupos preferidos de compuestos dentro de este grupo son aquellos en donde R es arilo, en particular en donde R es fenilo opcionalmente sustituido. Más particularmente, aquellos compuestos en donde R1 es hidrógeno son especialmente preferidos . No obstante en otra modalidad preferida de compuestos de Fórmula I, Y es un enlace, esto es, R está unido directamente al núcleo del grupo heteroarilo en el átomo de carbono adyacente a la fracción X. Un grupo particularmente preferido de compuestos en esta modalidad son aquellos en donde X es O o NR3. No obstante más preferidos son aquellos en donde R2 es heterociclilo o arilo. Un grupo específico de compuestos dentro de este grupo son aquellos en donde R3 es fenilo. Aún en otra modalidad preferida de compuestos de Fórmula I , R es arilo; preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido. Particularmente preferidos son aquellos en donde A es N. Los compuestos más preferidos en este grupo de compuestos de Fórmula I son aquellos en donde R1 es hidrógeno. No obstante los grupos más preferidos de compuestos son aquellos en donde R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, beterociclilo o arilo, con aquellos en donde R3 es metilo o fenilo siendo especialmente preferidos. En aún otra modalidad preferida de compuestos de Fórmula I, A es N. Los compuestos preferidos dentro de este grupo son aquellos en donde R es arilo, con compuestos en donde R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo siendo particularmente preferidos. Especialmente preferidos son aquellos en donde R1 es hidrógeno.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y con intención de estar dentro del alcance de la invención Además, tal como se menciona anteriormente, la presente invención también incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos así como las formas de profármaco de los compuestos y todos los estereoisómeros tanto en forma quiral pura, mezcla racémica, o mezcla enantiomérica . Los compuestos de fórmula I son capaces de formar además sales farmacéuticamente aceptables de adición acida. Tal como se menciona anteriormente, todas estas formas también se contemplan dentro del alcance de la invención reivindicada. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos , ácidos fenil-sustituido alcanoicos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifático y aromático sulfánicos, etc. Tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dihitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanosulfonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (ver, por ejemplo, Berge et al., " Pharmaceuticai Salts," J". of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Las sales de adición ácida de compuestos básicos: se pueden preparar poniendo en contacto la forma de la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de un modo convencional . La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la sal con una base y aislando la base libre de un modo convencional. Las formas de base libre pueden diferir de sus formas de sal respectivas de algún modo en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptebles se pueden formar con iones metálicos o aminas, tales como iones de metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de iones metálicos que se usan como cationes incluye sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Ejemplos de aminas apropiadas son N,N'~ dibenciletilendiamina, clororocaína , colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y procaína ver, por ejemplo, Berge et al., supra) . Las sales de adición básica de compuestos ácidos se pueden preparar poniendo en contacto la forma del ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de un modo convencional. La forma del ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma sal con un ácido y aislando el ácido libre ds un moda convencional. Las formas de ácido libre pueden diferir de sus respectivas formas de sal de algún modo en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de métodos, usando procedimientos bien conocidos por aquellos conocidos en el campo. Los siguientes esquemas de reacción ilustran los procesos de elaboración de compuestos de la invención. Las abreviaciones usadas aquí tienen el siguiente significado: MCPBA: ácido m-cloroperbenzoico . NMP: N-metilpirrolidina THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografía en capa fina, EtOAc : acetato de etilo El esquema de reacción 1 describe el método de preparación de un compuesto de fórmula I (a) y sus análogos 1(b) y I (c) . El tratamiento de un compuesto de fórmula 1_ con fluoruro de potasio ' proporciona un compuesto de fórmula 2_, que entonces se convierte en un carboxaldehí do 3_ de conformidad con el procedimiento de la literatura (Pie, . ; Turck, A.; Heynderickx, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1311) . El carboxaldehído 3 se puede acoplar con los fenaciltioles apropiados sin necesidad de purificación para dar un compuesto, de fórmula 4. La reacción se lleva a cabo normalmente con t riet i 1 amina como base a alrededor de 0°C hasta temperatura ambi ente . La oxidación del compuesto 4_ con un agente oxidante, tal como ácido 3 -cloroperbenzoico (por ejemplo, MCPBA) o Oxone®, proporciona una sulfona 5_ que se puede convertir en una variedad de compuestos diana. Normalmente la oxidación de 5_ se realiza en un solvente que es inerte bajo las condiciones de oxidación. Por ejemplo, cuando se usa MCPBA como agente oxidante, el solvente es preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente di el orómet ano . Cuando se usa Oxone® como agente oxidante, el solvente es normalmente una mezcla de agua y tetrahidrofurano . La temperatura de reacción depende del solvente usado. Para un solvente orgánico, la temperatura de reacción es generalmente de alrededor de -20°C a alrededor de 50°C, preferiblemente alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente. Cuando se usa agua como solvente, la temperatura de reacción va generalmente desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 50°C, preferiblemente alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente. La reacción del compuesto 5_ con una amina de fórmula R1R2NH, en donde R1 y R2 son como se definieran anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula 1(a) . La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un solvente. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 200°C, más preferiblemente desde alrededor de temperatura ambiente hasta alrededor de 150°C.

Esquema de Reacción 1 El compuesto 1(a) se puede reducir al alcohol de fórmula 1(b) llevando a cabo la reducción con un agente reductor, tal como borhidruro sódico en etanol a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula I (b) a su vez se puede convertir en un compuesto de fórmula I (c) . Esta reducción se lleva a cabo normalmente en diclorometano con trietilsilano y ácido trifluoroacético . Alternativamente (no mostrada aquí) , la reacción del compuesto 5 con amoníaco proporciona un compuesto de fórmula 1(a) 1 (por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en donde R1 y R2 son hidrógeno) . Además la alquilación de I (a) ' entonces proporciona compuestos de fórmula I, en donde R1 y/o R2 n son hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de solvente. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 200 °C, más preferiblemente desde alrededor de temperatura ambiente hasta 150°C, altertativamente (no se muestra aquí) , en otros casos en los que no se usa la sulfonaa 5, el sulfuro 4 puede reaccionar directamente con una amina (R1R2NH) para proporcionar los compuestos de fórmula I (a) . El Esquema de reacción 2 ilustra un método de preparación de un análogo de pirrol del compuesto I (a) . La condensación del amino aldehido 65 con un bromuro de fenacilo sustituido proporciona el compuesto 7. La reacción se realiza normalmente en NMP a 80 °C. El compuesto 1_ entonces se oxida a la sulfona 8^ el método descrito anteriormente bajo el- esquema de reacción 1. La sulfona Q_ entonces reacciona con una amina apropiada tal como se describe anteriormente para obtener el compuesto de fórmula II .

Esquema de Reacción 2 Un análogo de furano del compuesto de formula I (a) se puede preparar de conformidad con el Esquema de reacción 3. Un compuesto 8^ (preparado de conformidad con métodos descritos en Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Watanabe, R. ; Yamanaka, H.; Chem . Pharm. Bull. 1986, 34, 2719) se puede convertir en un compuesto _9 mediante un acoplamiento catalizado por paladio con alquilos y ciclación (ver: Sakamoto, T.; Kondo, Y. Watanabe, R. ; Yamanaka, H.; Chem, Pharm, Bull, 1986, 34 2719) . El compuesto 9_ entonces es oxidado al compuesto K) por métodos descritos anteriormente. El compuesto 10 entonces reacciona con una anima apropiada de fórmula HNR1R2 para obtener un compuesto de fórmula III.

Esquema de Reacción 3 io m Alternativamente, el compuesto 8 se puede convertir en una silil furanopirimidina de fórmula 11_ que se puede acoplar con aril aldehido para dar un alcohol de fórmula T2 por el procedimiento descrito en la literatura. (Aquila, B.M;. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2795) . El compuesto 12 entonces se convierte en una sulfona 13- que entonces se puede convertir en un compuesto de fórmula III (a) por reacción con una amina de fórmula HNRXR2. si compuesto III (a) entonces se puede convertir en otros derivados del mismo, tal como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 1 y también por un número de rutas disponibles por aquellos experimentados en el campo.

Esquema de Reacción 3A m(a) Un compuesto de fórmula IV se puede preparar de conformidad al Esquema de reacción 4. Un compuesto de fórmula 14 (preparado de conformidad con las métodos descritos en Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Watanabe, R.; Yamanaka, H.; Chem. Pharm. Bull 1986, 34, 2719) se convierte en un compuesto de fórmula L5 vía una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un alquino. El compuesto 1^5 entonces reacciona con metilamina para obtener el compuesto lj>. La ciclación del compuesto 16 para dar el compuesto 11_ se puede realizar por tratamiento con una mezcla de Cul y PdCl2 ( PPh2) 2 · El compuesto 17 entonces se convierte en la sulfona 18_ y finalmente en un compuesto de fórmula IV por métodos descritos en los esquemas de reacción previos. Esquema de Reacción 4 IV Los compuestos de fórmulas Va y Vb se pueden preparar de conformidad con el Esquema de reacción 5. Un compuesto de fórmula 5-1 entonces reacciona con a-cianoacetamida de fórmula 5-2 para obtener un compuesto tiofeno de fórmula 5-3. El compuesto tiofeno 5-3 entonces reacciona con una sal de potasio de ditiocarbonato de O-propilo de fórmula 5-4 para producir una tienopirimidin-4-ona de fórmula 5-5. La metilación de la tienopirimidin-4 -ona de fórmula 5-5 con yoduro de metilo entonces proporcionó el correspondiente tioéter de fórmula 5-6. La oxidación y la donación simultánea del tioéter de fórmula 5-6 entonces se obtiene usando P0C13 para obtener tienopirimidina de fórmula 5-7. La oxidación del tioéter de fórmula 5-7 a un compuesto sulfonilo de fórmula 5-8 se obtiene usando un agente oxidante, por ejemplo Oxone . El sustituyente cloro en el sistema de anillos de pirimidina entonces se reduce por hidrogenacion usando un catalizador de paladio en carbón para obtener 2-metanosulfonil tieno[2,3-d] pirimidina de fórmula 5-9. El grupo metanosulfonilo de fórmula 5-9 se puede reemplazar con la amina apropiada para obtener el sustituyente amino deseado. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema de reacción 5. El grupo metanosulfonilo se desplaza 4-aminotetrahidropirano de fórmula 5-10 para obtener 2- (tetrahidropiran-4-il) amino sustituida tienopirimidina de fórmula 5-11. Esta tienopirimidina de fórmula 5-11 entonces se halógena, por ejemplo, usando óxido de mercurio (II) e yodo, para obtener yodo-sustituida tienopirimidina de fórmula 5-12. La yodo-sustituida tienopirimidina de formula 5-12 puede reaccionar con una variedad de compuestos, tales como fenoles (por ejemplo, compuesto de fórmula 5-13 y sus correspondientes compuestos tiofenol, no mostrados) y para metalizarlos mediante tratamiento con un agente organometálico (por ejemplo alquil litio) y a continuación reacción con disulfuros (por ejemplo, compuesto de fórmula 5-14), para obtener sus correspondentes productos de acoplamiento, por ejemplo, compuestos de fórmulas Va y Vb, respectivamente. Esquema de Reacción 5 Un entendido en el campo entenderá que se contemplan ciertas modificaciones a los esquemas de reacción anteriores y que se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertas etapas podrían implicar el uso de grupos protectores para los grupos funcionales que no son compatibles con condiciones de reacció particulares. Los compuestos de formula I y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones f rmacéuticas se pueden administrar enteramente, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente, por ejemplo en forma de esprays nasales, o rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios. No obstante, éstos también se pueden administrar enteralmente , por ejemplo en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas se pueden procesar con vehículos farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo se puede dar el caso, no obstante de que no hagan falta vehículos normalmente para las cápsulas de gelatina blandas. Vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Vehículos adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, poliol.es semi-líquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstos pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas que no sean compuestos de formula I y su sales farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas. Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto básico de fórmula I con un ácido en asociación con un material vehículo farmacéuticamente compatible son también un objeto de la presente invención, como es un proceso para la producción de tales medicamentos que comprende llevar uno o más de éstos compuestos o sales y, si se desea, uno o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con un vehículo farmacéuticamente compatible. Tal como se menciona anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente se pueden usar de conformidad con la invención como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como agentes anti-inflamatorios o para la prevención de rechazo del transplante tras la cirugía. La dosis puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En general, en el caso de la administración a adultos una dosis diaria conveniente sería de alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0.5 mg/kg hasta alrededor de 5 mg/kg. La dosis diaria se puede administrar en forma de dosis simple o divididas, además, el límite de dosis superior referido anteriormente se podrá exceder siempre que se encuentre que esto es lo indicado. Finalmente, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento o prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos , oncológicos, broncopulmonares , dermatológicos y cardiovasculares, en el tratamiento de asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazo de transplantes tras la cirugía, son también un objeto de la invención. Los compuestos de Fórmula I son útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad en un humano, u otro mamífero, que es exacerbado o causado por excesiva o desregulada producción de TNF o quinasa p38 por dicho mamífero. Los compuestos de Fórmula I inhiben la cinasa p38 en ensayos in vi tro e inhiben la liberación de TNF-a en los ensayos basados en células tal como se describe en los Ejemplos 12 y 13. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por citocinas que comprende la administracién de una cantidad efectiva que interfiera con las citocinas de un compuesto de Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero de los mismos. Los compuestos de Fórmula I son útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de inflamación en un sujeto, y para su uso como antipiréticos para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de artritis, incluyendo pero no limitándose a, artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, osteoartritis , lupus eritrematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis , artritis gotosa y otras condiciones artríticas. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de distress respiratorio del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsis, shock séptico, sepsis de gram negativos, malaria, meningitis, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), pneumonía y herpes virus. Además, los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis , shock endotóxico, síndrome de shock tóxico, lesión por reperfusión, enfermedades autoinmunes incluyendo rechazo del huésped del transplante y rechazos de aloinjertos, enfermedades cardiovasculares incluyendo ateroesclerosis , trombosis, fallo cardíaco congestivo y lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, enfermedades del hígado y nefritis y mialgias debidas a infección. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de influenza, esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritrematoso sistémico (SLE) , condiciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides y formación de cicatrices en el tejido. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de condiciones gastrointestinales tales como la enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la presente invención pueden también usarse en el tratamiento de enfermedadss oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías , uveitis, fotofobia ocular y lesiones agudas del tejido ocular. Los compuestos de la invención también deberían ser útiles para el tratamiento de giogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis; condiciones oftálmicas tales como rechazo del transplante corneal, neovascularización ocular, neovascularizacion retinal incluyendo neovascularización siguiendo a lesión o infección, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; colitis ulcerosa tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, condiciones tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; nefropatía diabética y cardiomiopatía ; y trastornos del sistema reproductivo femenino tal como endometriosis . Además, los compuestos de la presente invención son también útiles para prevenir la producción de cicloxigenasa-2. Además de ser til para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, exóticos y de granja, incluyendo, mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos. Además, los compuestos de la presente invención pueden también usarse en co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tanto junto con esteroides, inhibidores de la cicloxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes inmunosupresores , inhibidores de la 5-lipoxígenasa , antagonistas LTB4 e inhibidores de la hidrolasa LTA4. Tal como se usa aquí, el término "trastorno mediado por TNFT" se refiere a cualquiera y a todos los trastornos y enfermedades en que TNF desarrolla un papel, tanto mediante control de TNF por si mismo, o por que TNF cause la liberación de otra monoquina, tal como pero no limitándose a IL-11, IL-6 ó IL-8. Una enfermedad en la que, por ejemplo, IL-1 es el componente principal, y cuya producción o acción, se exacerba o secreta en respuesta a TNF, por lo tanto sería considerado un trastorno mediado por TNF. Tal como se usa aquí, el témino "trastorno mediado por p38" se refiere a cualquiera y a todos los trastornos y enfermedades en que p38 desarrolla un papel, tanto por control de p38 por si mismo, o por que p38 cause la liberación de otro factor, tal como pero no limitándose a IL-1, IL-6 ó IL-8. Una enfermedad en que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a p38, se considerarla por lo tanto un trastorno mediado por p38. Tal como TNF-ß tiene una homología estructural cerrada con TNF-a (también conocido como caquectina) y desde que cada uno induce una respuesta biológica similar y se une al mismo receptor celular, la síntesis de ambos TNF-a y TNF-ß está inhibida por los compuestos de la presente invención y aquí nos referimos colectivamente a ellos como "TNF a menos que se especifique de otro modo. EJEMPLOS Ejemplo 1 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -6- ( 2-clorobenzoil ) tieno [2, 3-d] pirimidina Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de fórmula y por el método descrito para el esquema de reacción A una solución de 35.7 g (0.22 mol) de 4-cloro-2-metiltiopirimidina (Aldrich Chemical Co. ilwaukee, Wisconsin, USA) en 135 mi de tetraglima se añadieron 18-crown-6 (1.33 g) y fluoruro potásico (Anhidrous, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, 80 g) . La mezcla se calentó a 150°C con agitación durante 16 horas. La mezcla entonces se enfrió y se destiló bajo presión reducida para dar 20 g (62%) de 4-fluoro-2-metiltiopirimidina en forma de liquido . Etapa 2 4-fluoro-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehido A THF (100 mi) a -78°C se añadió 2.5 M n-butil litio (20.4 mi). La mezcla se atemperó a 0°C y diisopropil amina (8.2 mi) se añadió lentamente. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se enfrió a -78 °C. Una solución de - fluo ro-2 -met i 11 iopi rimidi na (3.76 g, 22.2 mmol) en 5 mi de THF se añadió lentamente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió formiato de etilo (4.3 mi, 44.4 mmol) y se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadieron lentamente 4 N HC1 (25 mi), etanol (25 mi), y THF (100 mi) y se agitó durante 10 min. adicionales tras eliminar el baño de hielo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 mi), agua (200 mi) y bicarbonato sódico saturado (100 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó can salmuera (2 x 50 mi) se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó para dar un aceite viscoso (5.66 g) . Etapa 3 2- (metiltio) -6- (aroil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina A una solución a 0°C de 4-fluoro-2-metiltiopirimidina~5~carboxaldehído bruto obtenido en la etapa 2 (2.8 g, aproximadamente 11 mmol) y trietil amina (1.44 mi) en THF (40 mi) se añadió lentamente una solución de 2 · -cloro-2-tioacetofenona (1.93 g) en THF (30 mi), (preparada tal como se describe en la etapa 3A posterior) . La mezcla entonces se dejó atemperar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución resultante se añadió a la mezcla de acetato de etilo (500 mi) y agua (250 mi) . La fase orgánica se separó se lavó con salmuera y una solución de bicarbonato sódico, se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5-10% EtOAc/hexano) para dar el producto deseado (1.82 g) , pf 137-140.4°C; MS : 321 (M+H) . Etapa 3A 2 ' -cloro-2 -tioacetofenona Una mezcla de 21 -cloroacetofenona (25 g, 0.162 mol) y bromuro de cobre (72.8 g) en acetato de etilo (90 mi) y cloroformo (90 mi) se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con acetato de etilo. Los solventes se eliminaron para dar 2 -bromo-21 -cloroacetof enona bruta (35 g) . Una mezcla del anterior bromuro (14.67 g) y tioacetato de potasio (7.5 g) en acetona (250 mi) se agitó a temperatura ambiente toda la noche . Se añadieron 3.7 g adicionales de tioacetato de potasio y la mezcla se agitó durante otro día. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetona. El filtrado se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y salmuera (150 mi) . La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar 2- (acetiltiol) -2 ' - cloroacetofenona bruta (14.4 g) . A una solución del anterior producto (2.29 g, 10 ramol) en metanol (100 mi) se añadió lentamente una solución de tiometóxido sódico (0.7 g, 10 mmol) en metanol (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se puso en 200 mi de 0.1 M HC1 y se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (150 mi) , se secó y evaporó para dar 2 ' -cloro-2-tioacetofenona bruta (1.93 g) . Etapa 4 2- (metanosulfonil ) -6- (aroil) tieno [2, 3-d] pirimidina A una solución del sulfuro (1.6 g) obtenido en la Etapa 3 en THF (80 mi) se añadió una solución de Oxone (Aldrich, 6.13 g) en agua (40 mi) a 0°C . La mezcla entonces se agitó a temperatnra ambiente durante 5 horas. Se añadieron acetato de etilo (250 mi) y agua (150 mi) . La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2x150 mi) se secó y evaporó para dar la sulfona (1.56 g) pf: 164.1-165.4°C. MS : 352.9 (M+H) .

Etapa 5 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -6- (2-clorobenzoil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina Una mezcla de la sulfona obtenida anteriormente (352 mg) 4-aminotetrahidropirano (152 mg) en NMP (0.1 mi) se calentó 100°C durante 3 horas. Se añadió a acetato de etilo (180 mi) y agua (50 mi) . fase orgánica se separó, lavó con salmuera, se secó y evaporó. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (gel de sílice, 65% EtOAc/ hexanos) para dar 253 mg del producto final. Se convirtió en la sal hidrocloruro por tratamiento con 1.5 equivalentes de 1N HC1 en éter. MS : 374 (M+H) . Ejemplo 2 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -6- [ ( 2-fluorobenzoil ) tieno [2, 3-d] pirimidina El compuesto anterior se preparó de un modo similar al descrito en el ejemplo 1.

Ejemplo 2A 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -6- [ ( 2-fluorofenil ) hidroxil- A una solución de 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -6- (2-fluorobenzoil) tieno [2 , 3-d] pirimidina (300 mg) en etanol (30 mi) se añadió borhidruro sódico (0.4 g) a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió acetato de etilo (50 mi) se añadió a la mezcla de reacción, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y evaporó. La purificación por TLC preparativa (gel de sílice, 50% EtOAc/hexanos) dió 140 mg del alcohol. MS: 360.2 (M+H) . Ejemplo 2B 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -6- [ (2-fluorofenil)metil] tieno [2, 3-d] pirimidina El alcohol (140 mg) obtenido en el Ejemplo.2A se agitó con trietilsilano (1.0 mi) y ácido trifluoroacético (1.5 mi) en diclorometano (5 mi) durante 4 horas. Los solventes se eliminaron. El residuo se diluyó con tolueno (5 mi) y entonces se concentró. Este proceso de dilución-concentración se repitió tres veces. La purificación con TLC preparativa (50% EtOAc/hexanos ) dió el producto final. Se convirtió en la sal hidrocloruro con 1N HC1 en éter para dar 65 mg de la sal. pf: 217-219°C. MS : 344 (M+H) . Ejemplo 3 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -6- ( 2-metoxibenzoil ) -7-metil-pirrol [2, 3-d] pirimidina Este ejemplo ilustra el método de elaborar un compuesto de fórmula y de conformidad con el método descrito en el Esquema de reacción 2. Etapa 1 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo H3CSANAC1 A una solución a 0°C de 20 g (86 mmol) de 4-cloro-2-etiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, isconsin, USA) en 250 mi de diclorometano se añadió lentamente 35 mi (281 mmol) de una solución al 33% de metilamina en etanol. Tras agitar durante 30 minutos, se añadieron 150 mi de agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se evaporó baja presión reducida para dar 19 g (97%) de 4-metilamino~2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo en forma de sólido de color blanco. Etapa 2 -metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol A una suspensión de hidruro de aluminio litio (9 g, 237 mmol) en 300 mi de tetrahidrofurano seco se añadió goza, a gota una solución de 34 g 143 mmol) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo en 300 mi de tetrahidrofurano seco y se dejó reposar durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 18 mi de agua gota a gota seguido de 36 mi de una solución 2 M de hidróxido sódico y 48 mi de agua adicional. La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y entonces se filtró. El residuo del filtro se lavó dos veces con 100 mi de acetato de etilo y los filtrados combinados y lavados se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 200 mi de diclorometano/hexano (2:1) y el sólido se filtró y se secó para dar 23.5 g (86%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol en forma de sólido de color amarillo. Etapa 3 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehido A una solución de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina—5-metanol (20 g, 108 mmol) en 1 L de diclorometano se añadió 87 g (1 mol) de dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 24 horas y entonces se filtró a través de un filtro apropiado. El residuo del filtro se lavó con 100 mi de diclorometano y el filtrado y los lavados combinados se filtraron bajo presión reducida para dar 15.8 g (80%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido en forma de sólido de color blanco. Etapa 4 2- (metiltio) -6- (2-metoxibenzoil) -7-metil-pirrolo [2, 3-d] pirimidina Una mezcla del aldehido (0.792 g ), 2'-metoxi bromoacetofenona (1.17 g, Aldrich) y carbonato potásico (1.6 g) en NMP (5 mi) se agitó a 70-80°C durante toda la noche. Se añadió 2 ' -metoxi bromoaceto enona adicional (0.88 g) y la mezcla se agitó a 100°C durante toda la noche. Se añadieron 2'-metoxi bromoacetofenona adicional (0.65 g) y carbonato potásico (1.12 g) y la mezcla se agitó de nuevo a 100°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y se lavó con salmuera (3x50 mi) se secó y se concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice 10-30% EtOAc/hexanos ) seguido de TLC preparativa (gel de sílice, 30% EtOAc/hexanos ) dió 100 mg del producto. MS : 334 (M+H) . Etapa 5 2- ( tetrahidropiran-4-ilamino) -6- ( 2-metoxibenzoil) -7-metil-pirrol [2, 3-d] pirimidina El sulfuro (0.1 g) obtenido en la Etapa 4 anterior se agitó con oxone (0.5g) en THF/H20 (2 ml/2 mi) durante 4 horas. La recogida acuosa con acetato de etilo y salmuera dió la sulfona bruta.

La sulfona obtenida anteriormente se calentó con 4-aminotetrahidropirano (0.18 g) en N P (0.2 mi) a 140°C durante toda la noche. Una recogida acuosa dió el producto bruto. La purificación por TLS preparativa dió el producto deseado (2 mg) . MS : 367 (M+H) . Ejemplo 4 2 - ( ciclopentilamino) -6-bencil-furano [2, 3-d] pirimidina Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de fórmula y de conformidad con lo descrito para el Esquema de reacción 3. Etapa 1 2- (metiltio) -6-bencil-furano [2 , 3-d] pirimidina Una mezcla de 2-metiltio-4-hidroxi-5-yodopirimidina (2.65 g) , 3-fenil-l-propino (1.49 mi), yoduro de cobre (I) (90 mg) y bis (trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro (Fluka, 160 mg) en 20 mi de trietilamina y NMP (7 mi) se agitó a 40°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavé con salmuera (3x50 mi), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (5% EtOAc/hexanos) para dar 0.57 g de un producto sólido, pf: 69-72.2°C. S: 257.2 (M+H) . Etapa 2 2- (ciclopentilamino) -6-bencil-furano [2, 3-d] pirimidina Una solución del sulfuro (0.57 g) obtenido en la Etapa 1 anterior en THF (15 mi) se agitó con oxone (2.2 g) en agua (15 mi) a 0°C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora. Una recogida acuosa proporcionó la sulfona bruta (conteniendo sulfóxido) (0.63 g) .

Una solución de la sulfona (60 mg) obtenida de este modo en 1 mi de aminociclopentano se agitó a 100°C durante 2 horas. El exceso de aminociclopentano se eliminó. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (40% EtoAc/hexanos) para dar 47 mg de un producto sólido. MS : 294.2 (M+H) . Ejemplo 5 2- (ciclopentilamino) -6-bencil-7-metil-pirrol [2 , 3-d] pirimidina Este ejemplo ilustra la preparación de 2- ( ciclopentilamino) -6-bencil-7-metil-pirrol [2 , 3-d] pirimidina de conformidad con lo descrito en el Esquema de reacción 4. Etapa 1 2-metiltio-5- (3-fenilpropin-l-il ) -6-metilaminopirimidina Una mezcla de 2-metanotio-4-cloro-5-yodopirimidina (6.5 g) , 3-fenil-l-propino (3.4 mi), yoduro de cobre (I) (130 mg) , bis (trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro (322 mg) y trietilamina (25 mi) se calentó en NMP a 40°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y 25 mi de 40% metilamina (Aldrich) en acetonitrilo (15 mi) se añadieron. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con salmuera (3x100 mi) . La fase orgánica se separó, se secó y evaporó para dar un aceite. La purificacién por cromatografía en columna (5-12% EtOAc/hexanos) dió 3.8 g de un producto sólido, S: 270 (M+H) . Etapa 2 2- (metiltio) -6-bencil-7-metil-pirrol [2, 3-d] pirimidina . Una mezcla del alquino obtenido anteriorniente (3.47 g) , trietilamina (15 mi), yoduro de cobre (I) (200 mg) , dicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (200 mg) en . NMP (10 mi) se sometió- a reflujo durante 6 horas. La recogida acuosa proporcionó 4 g de residuo oscuro. La purificación por cromatografía en columna (10-13% EtOAc/hexanos ) proporcionó 1.0 g del producto. MS : 270.2 (M+H). Etapa 3 2- (metanosulfinil) -6-bencil-7-metil-pirrol [2 , 3-d] pirimidina Etapa 1 2 , 5-Dihidroxi-l, -ditiano (76 g) y cianoacetamida (84 g) se añadieron a la mezcla de metanol (180 mi), agua (10 mi) y trietilamina (10 g) . La mezcla resultante se calentó a 35-40°C durante alrededor de 30 minutos mientras se agitaba y entonces se calentó a 50-60°C durante 30 minutos adicionales con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se puso en una mezcla de hielo (100 g) /agua (300 mi) . El precipitado final formado tras la adición, que se filtró y se secó durante toda la noche para dar 100.6 g del compuesto del titulo en forma de polvo de color gris pálido ((M+H)+ = 143, pf= 159.0-159.6°C) . Etapa 2 2-Tioxo-2 , 3-dihidro-lH-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ona La amida del ácido 2-amino-tiofeno-3-carboxilico (28.4 g, 0.2 mol) y etilxantato de potasio (96 g, 3 eq) se mezclaron juntos y se añadieron a DMF (1000 mi). La mezcla resultante se calentó a 150°C durante alrededor de seis horas. El solvente (DMF) se eliminó en el rotavapor a elevado vacio a 90°C. El residuo se diluyó con 600 mi de ácido cítrico acuoso (5%). y se enfrió a 0°C y se agitó durante alrededor de 30 minutos. Entonces el polvo tostado se filtró y se secó durante toda la noche para dar 25.6 g del compuesto del título ((M+H)+ 185, pf >300°C) . Etapa 3 2-Metilsulfanil-3H-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ona A una solución de 2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona (25.4 g, 0.138 mol) en NaOH 1N acuosa (600 mi) a temperatura ambiente se añadió yoduro de metilo (10.3 mi, 3 mi, 1.2 eq) . La mezcla resultante se agitó enérgicamente durante alrededor de 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió ácido acético (alrededor de 80 mi) hasta que se alcanzó pH=4.5. Un precipitado fino se filtró y se secó durante toda la noche para proporcionar el compuesto del título en forma de polvo fino tostado (24.8 g) (M+ = 198, pf = 231.6-235.0°C) . Etapa 4 4-Cloro-2-metilsulfanil-tieno [2 , 3-d] pirimidina 60.5 mmol) se combinó con POCI3 (56 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante alrededor de 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 50°C. El residuo se diluyó con acetato de etilo (700 mi) a 0°C. Se añadió lentamente una solución de bicarbonato sódica saturado (600 mi). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a 0°C durante una hora y se separaron las fases. Una solución de bicarbonato sódico saturado (600 mi) se añadió a la fase orgánica a 0°C y la mezcla se agitó enérgicamente durante 20 minutos. Las fases se separaron. Se anadió salmuera (600 mi) a la fase orgánica y se agitó enérgicamente durante 5 minutos y las fases se separaron de nuevo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró para producir el compuesto del título (10.7 g) en forma de polvo tostado oscuro (M+ = 216, pf = 105.0-107.4°C) . 4-Cloro-2-metanosulfonil-tieno [2, 3-d] pirimidina A una solución de 4-cloro-2-metilosulfanil-tieno [2, 3, d] pirimidina (10 g, 46.15 mmol) en tetrahidrofurano (350 mi) a 0°C se añadió una solución de OXONE (59.6 g, 2.1 eq) en agua (300 mi) gota a gota con agitación. La mezcla resultante se atemperó gradualmente a partir de 0°C hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1000 mi) y agua (300 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1x300 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2x300 mi) , se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron para dar 10.7 g del compuesto del titulo en forma de polvo tostado (M+H)+=249. Etapa 6 2-Metanosulfonil-tieno [2 , 3-d] pirimidina Se hizo burbujear nitrógeno gas a través de una solución de 4-cloro-2-metanosulfonil-tieno [2, 3-d] pirimidina (2.8 g) en etanol (400 mi) y tetrahidrofurano (75 mL) durante 5 minutos. A esta solución se añadió 10% de paladio en carbón activado (2.8 g) . La mezcla resultante se puso en un agitador Parr bajo 30 psi de hidrógeno gas. Tras 16 horas, se añadió catalizador adicional (1 g) y la mezcla se puso de nuevo en el agitador Parr bajo 30 psi de hidrógeno gas durante 6 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de 3 cm de celite El sedimento del filtro se lavó con diclorometano. La concentración del filtrado proporcionó el compuesto del titulo (2.2 g) . Etapa 7 (Tetrahidropiran-4-il ) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il-amina Una mezcla de 2-metanosulfonil-tieno [2 , 3-d] pirimidina (1.58 g, 7.37 mmol) , 4-aminotetrahidropirano (2.24 g, 3 eq ) y l-metil-2-pirolidinona (2 mi) se calentó a 100°C con agitación durante alrededor de 7 horas y se continuó calentando a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (180 mi) /agua (60 mi) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (4x60 mi) y salmuera (1x60 mi) . La fase orgánica entonces se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar 1.7 g del producto bruto. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 25% acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título en forma de polvo blanco (1.264 g) ((M+H)+ = 236, pf = 127.0-130.0°C) .

Ejemplo 7 6-yodo-tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il) - ( tetrahidropiran-4-il ) -amina Etapa 1 6-yodo-tieno [2, 3-d}pirimidin-2-il) - (tetrahidropiran-4-il) -amina A una solución de (tetrahidro-piran-4-il) -tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il-amina (786 mg, 3.34 mmol) en benceno (40 mi) se añadió óxido de mercurio (II) (854 mg, 1.18 eq) seguido de yodo (1.00 g 1.18 eq) . La mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente toda la noche. Se añadieron óxido de mercurio (II) adicional (427 mg, 0.6 eq) e yodo (500 mg, 0.6 eq) y la mezcla se agitó de nuevo enérgicamente a temperatura ambiente durante un dia adicional. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un lecho de 3 cm de celite y se lavó con acetato de etilo (180 mi). El filtrado se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de a2S2Q2 (4 x 50 mi), agua (2 x 50 mi) y aalmuera (1 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró para dar el compuesto del titulo en forma de polvo rojizo (823 mg) (M+H)+ = 362. Ejemplo 8 [6- (2, 4-Difluorofenoxi) tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il ] - (tetrahidropiran-4-il ) -amina Etapa 1 [ 6- ( 2, 4-Difluorofenoxi ) tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il ] - (tetrahidropiran-4-il) -amina Una mezcla de 2, 4-difluorofenol (0.5 mi, 38 eq) hidruro sódico (205 mg, 37 eq) y l-metil-2-pirolidinona (0.6 mi) en un recipiente en un reactor de microondas de 2.5 mi se agitó durante alrededor de 5 minutos. A esta mezcla se añadió 6-yodo-tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il) - (tetrahidro-piran-4-il ) -amina (50 mg, 0.14 mmol) y la mezcla resultante se puso en un reactor de microondas durante 75 minutos a 150°C. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato dé etilo (85 mi) y se lavó sucesivamente con agua (3 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi) . La fase de acetato de etilo se concentró y entonces se purificó por cromatografía en capa fina preparativa eluyendo en dos placas (20 x 20 cm, 1000 µ?) de gel de sílice con 40% acetato de etilo en hexanos. El compuesto del título se aisló en forma de polvo de color blanco apagado (8 mg) (M+H)+ = 364.

Ejemplo 9 [6- (2,.4-Difluorofenilsulfanil) tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il] - ( tetrahidropiran-4-il) -amina Etapa 1 [6- (2, -Difluoro enilsulfanil) tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il ] - (tetrahidropiran-4-il) -amina Se añadió 2 , 4-Difluorobencenotiol (0.35 mi, 10.8 eq) a 6-yodo-tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il ) - (tetrahidropiran-4-il ) -amina (100 mg, 0.277 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calentó a 100°C con agitación durante 5 horas, tras las que se añadió l-metil-2-pirolidinona (0.2 mi) seguido de carbonato potásico (415 mg, 10.8 eq) . La mezcla resultante se calentó con agitación a 150°C durante 5 horas adicionales. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (35 mi) /agua (20 mi). Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (3x20 mi) y salmuera (1x20 mi), se secó en sulfato magnésico, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto (452 mg) , que se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa eluyendo en cuatro placas (20x40 cm, 1000 µ?) de gel de sílice con 55% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (16 mg) en forma de polvo de color blanco apagado (M+H)+ = 380. Ejemplo 10 ( 6-Fenilsulfaniltieno [2 , 3-d] pirimidin-2-i1 ) - ( tetrahidro-pirimidin-4-il ) -amina Etapa 1 ( 6- Fenilsulfaniltieno [2 , 3-d] pirimidin-2-i1 ) - ( tetrahidropiran— 4-il) -amina A una solución de 6-yodotieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il) - (tetrahidropiran-4-il) -amina (100 mg, 0.277 mmol) en tetrahidropiran-4-il) -amina (100 mg, 0.277 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) a -78°C se añadió 2.5M n-butil -litio en hexanos (0.23 mi, 2.1 eq) gota a gota. La mezcla resultante pasó de rojo a amarillo. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos antes de añadir lentamente una solución de fenil disulfuro (242 mg, 4 eq) en tetrahidrofurano (3 mi) a -78°C. La reacción se atemperó gradualmente de -78 °C a temperatura ambiente durante 4 horas y se trató por adición de agua (5 mi) . La mezcla resultante 95 diluyó con acetato de etilo (35 mi) /agua (25 mi). Las fases se particionaron y la fase orgánica separada se lavó con salmuera (1x20 mi) . Se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en capa fina preparativa eluyendo en dos placas (20x20 cm, 1000 µ?) de gel de sílice con 50% acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título (16 mg) en forma de polvo de color blanco apagado (M+H) + = 344. Ejemplo 11 Las siguientes son formulaciones representativas farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) .

Formulación de comprimidos Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y se comprimieron en comprimidos simples. Cantidad por Ingrediente comprimido, mg compuesto de esta invención almidón de maíz croscaramelosa sódica lactosa estearato magnésico Formulación de cápsulas Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y se pusieron en una cápsula de gelatina de cubierta dura.

Cantidad por Ingrediente cápsula, mg compuesto de esta invención 200 lactosa, secada en espray 148 estearato magnésico 2 Formulación de Suspensiones Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 1.0 g acido fumárico 0.5 g cloruro sódico 2.0 g metil paraben 0.15 g propil paraben 0.05 g ' azúcar granulado 25.5 g Sorbitol (70% solución) 12.85 g Vitamina K (Vanderbilt Co . ) 1.0 g Aromatizantes 0.035 mi Colorantes 0.5 mg agua destilada hasta 100 mi Formulación de inyectables Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una formulación inyectable.

Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 0.2 g solución tampón acetato sódi 0.4 M 2.0 mi HC1 81N) o NaOH (1N) c . s . hasta pH adecuado Agua (destilada, estéril) c.s. hasta 20 mi Todos los ingredientes anteriores, excepto agua, se combinan y calientan a 60-70°C con agitación. Se añade una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes y entonces se añade agua c.s. hasta 100 g. Formulación de Supositorios Unos supositorios con un peso final de 2.5 g se prepararon por mezcla del compuesto de la invención con Witepsol® H-15 (triglicéridos de aceites grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc., New York) y tienen la siguiente composición. compuesto de la invención 500 mg Witepsol® H-15 hasta equilibrio Ejemplo 12 Ensayo de inhibición de p-38 (MAP) cinasa- In Vitro La actividad inhibidora de cinasa p-38 MAP de compuestos de esta invención in vitro se determinó por medición de la transferencia de ?-fosfato desde ?-33?-??? por la p-38 cinasa a la proteína básica de la mielina (MBP) , usando una modificación pequeña del método descrito en Ahn, N. G.; et al. J. de Biol. Chem. Vol . 266(7) , 4220-4227, (1991) . La forma fosforilada de la p38 MAP cinasa recombinante se expresó con SEK-1 y MEKK en E. Coli (ver Khokhlatchev, A. et al, J. de Biol. Chem. Vol. 272(17) , 11057-11062, (1997) y entonces se purificó por cromatografía de afinidad usando una columna Nickel . La p38 MAP cinasa fosforilada se diluyó en un tampón de cinasas (20 mM ácido 3- (N-morfolino) propanosul fónico, pH 7.2, 25 mM ß-glicerol fosfato, 5 mM ácida etilenglicol -bis (beta-aminoetil éter) -?,?,?' ,?' -tetraacético, 1 mM vanadato sódico, 1 mM ditiotreitol , 40mM cloruro de magnesio) . El compuesto del ensayo se disolvió en DMSO o se añadió tan sólo DMSO (control) y las muestras se incubaron durante 10 min. a 30°C. La reacción de cinasa se inició por la adición de un cocktail de sustratos que contienen MBP y ?-33-?-???. Tras incubar durante 20 min. adicionales a 30°C, la reacción se terminó por adición de 0.75% ácido fosfórico. La MBP fosforilada entonces se separó del ?-33?-??? residual usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA) y se cuantificó usando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . La actividad inhibitoria de p-38 (expresadas como IC50, la concentración que causa el 50% de inhibición de la enzima p-38 siendo analizada) de los compuestos listados en la Tabla 1 en la especificación están entre 0.01 µ? y 10 µ?. Ejemplo 13 Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro para evaluar la inhibición de la producción de TNF-inducida por LPS en las células TP1. La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF- se determinó usando una modificación pequeña de los métodos descritos en Blifeld, et al. Transplantation, 51:498-503 (1991) . ( a ) Inducción de la biosíntesis de TNF : Las células TP-1 se suspendieron en un medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gai 11e rsburg , MD , USA) conteniendo suero fetal bovino 15%, 0.02 mM 2-mercaptaetanol ] , a una concentración de 2.5 x 10s células/ml y entonces se pusieron en placas de 96 pocilios (alícuotas de 0.2 mi en cada pocilio) . Los compuestos del ensayo se disolvieron en DIVISO y entonces se diluyeron con el medio de cultivo de modo que la concentración final de DMSO fue de 5%. Alícuotas de veinticinco µ? de solución a ensayar o sólo de medio con DMSO (control) se añadieron a cada pocilio. Las células se incubaron durante 30 min. , a 37°C. Se añadió LPS (Sigma, St . Louis, MO , USA) a los pocilios en una concentración final de 0.5 9/??1( y las células se incubaron durante 2 h adicionales. Al fin. del período de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad de TNF-a presente usando un ensayo de ELISA tal como se describe posteriormente. (b) Ensayo ELISA: La cantidad de TNF-a humano presente se determinó por un ensayo de ELISA de atrapamiento específico usando dos anticuerpos anti-TNF-a (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en Reimund, J. M . , et al. GUT. Vol . 39(5), 684-689 (1996). Las placas de poliestireno de 96 pocilios se recubrieron con 50 µ? por pocilio de ancicuerpos 2TNP-H12 en PBS (lC^g/ml) y se incubaron en una cámara húmeda a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron con PBS y entonces se bloquearon con 5% de leche desnatada seca en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavaron con 0.1% BSA (albúmina de suero bovino) en PBS. Los TNF estándar se prepararon a partir de una solución de reserva de TNF-a recombinante humano (R&D Systems, Minnneapolis , MN, USA) . La concentración de los estándar en el ensayo empiezan por 10 ng/ml seguido de 6 diluciones seriadas a la mitad. Alícuotas de veinticinco µ? de los anteriores sobrenadantes del cultivo o estándar TNF o tan sólo medio (control) se mezclaron con alícuotas de 25 µ? de anticuerpos monoclonales biotinilados 2TNF-H34 (2 µ9/??1 en PBS conteniendo 0.1% BSA) y entonces se añade lentamente a cada pocilio. Las muestras se incubaron durante 2 hr a temperatura ambiente con agitación enérgica y entonces se lavó 3 veces con 0.1% BSA en PBS . 50 µ? de una solución peroxidasa-estreptavidina (Zimed, S. San Francisco, CA, USA) conteniendo 0.416 ng/ml de peroxidasa-estreptavidina y 0.1% BSA en PBS se añadió a cada pocilio. Las muestras se incubaron durante 1 hr adicional a temperatura ambiente y se lavó 4 veces con 0.1% BSA en PBS. Cincuenta µ? de una solución de O-fenilenodiamina (1 g/ml O-fenileno-diamina y 0.03 % peróxido de hidrógeno en 0.2 M tampón citrato pH 4.5) se añadió a cada pocilio y las muestras se incubaron en oscuridad durante 30 min., a temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y la de referencia se midieron a 450 nm y 650 nm, respectivamente, Los niveles de TNF-a se determinaron a partir de una gráfica que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la concentración usada. El valor IC50 se definió como la concentración del compuesto del ensayo correspondiente a la reducción hasta la mitad de la máxima a 450 nm de absorbancia Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método para llevar a cabo la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (50)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula I: caracterizado porque: A es N o CH; R1 es hidrógeno, alquilo o aralquxlo; R2 es alquilo, hidroxialquilo, (R" ) 2NCO-alquileno- (en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo; X es O, NR3 o S, en donde en R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; e Y es un enlace, O, NR' , C(=0), CH(OR'), CH(R'), o S(0)n, en donde n es 0, 1, ó 2; y R' es hidrógeno o alquilo; y R es arilo o heteroarilo; o un isómero, una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque todos los sustituyentes tienen el mismo significado como el que se define en la reivindicación 1 excepto porque R2 no es heteroalquilo .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es N o CH; R1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; X es 0, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno o metilo; y Y es 0, NR', C(=0), CH(OR'), CH(R'), o S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2; y R1 es hidrógeno o alquilo; y R es arilo o heteroarilo

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: A es N; R1 es hidrógeno; R2 es hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroalquilo; X es O, NR3 o S, en donde R3 es alquilo o arilo; e Y es un enlace, O, C(=0), CH(OR'), CH(R'), o S y R' es hidrógeno; y R es arilo.

5. El compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque: Y es CH2 o C(=0) ; y R es fenilo opcionalment e sustituido .

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque A es N .

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X es S .

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R es fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo, hidroxialqui lo , halo, t r i f luorome t i lo , alcoxilo, trif luorometoxi lo , ciano, nitro o amino.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Y es C (=0)

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R1 es un hidrógeno.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R se selecciona del grupo consistente de cicloalguilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R2 es heterociclilo.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y es O ó S.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque A es N.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque X es S .

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque R2 es heterociclilo .

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque R es arilo.

18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque R es fenilo opcionalmente sustituido.

19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque R1 es hidrógeno .

20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, caracterizado porque Y es un enlace.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque X es O o NR3.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 o 21, caracterizado porque R2 es heterociclilo o arilo.

23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado porque R3 es fenilo.

24. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R es arilo.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R es fenilo opcionalmente sustituido .

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24 ó 25 caracterizado porque A es N.

27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque R1 es hidrógeno .

28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo.

29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque R3 es metilo o fenilo .

30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A es N.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R es arilo.

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo.

33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque R1 es hidrógeno .

34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicciones 1 a 3, caracterizado porque R es tiofeno.

35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, R2 es 4-hidroxiciclohexilo, A es N, X es S, Y es C(=0) , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0) , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0) , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4 - fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2 -clorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2 -fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3 -fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3 - fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2 - fluorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (1 , 1 -dimetil - 2 -hidroxi ) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 4-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es - (N-metilsulfonilpiperidinilo) , A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-clorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidro- 1 , l-dióxido-2 -H-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0) , y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidro-l, l-dióxido-2-?-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (1, 1 -dimetil -2 -hidroxi) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 1- ( l-metilo-2 -metoxi ) etilo, A es N, X es S, Y es ,C(=0) , y R es 3-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (lmetilo-2-hidroxi) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (l-metilo-2 , 2 -dimetil -2 -hidroxi) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-clorofenilo ; R1 es hidrógeno, R2 es 1- (l-metilo-2 , 2 -dimetilo-2 -hidroxi) etilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR' , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4- (N-metilsulfonilpiperidinilo) , R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR') , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR'), y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR', y R es 2-fluorofenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 2 -metilfenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=0), y R es 3 -metoxifenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es O, Y es CHR' , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es 0, Y es CHR' , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR3, X es O, Y es CHR', y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 isopropilo, R' es hidrógeno, A es N, X es 0, Y es CHR' , y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es NR3, R3 es metilo, Y es C(=0), y R es 2-metoxifenilo; R1 es hidrógeno, R2 es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR3, R3 es metilo, Y es CHR', y R es fenilo; R1 es hidrógeno, R2 es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR3, X es N, R3 es metilo, Y es CHR', y R es fenilo; o R1 es hidrógeno, R2 es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR3, R3 es metilo, Y es CHR', y R es fenilo.

36. Un compuesto representado por la fórmula V: Formula V caracterizado porque: A es N o CH; X es 0, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; y Y es un enlace, O, NR' , C(=0), CH(OR'), CH(R'}, o S(0)n, en donde n es 0, 1, ó 2; y R' es hidrógeno o alquilo; R es arilo o heteroarilo; y L es Ra-S(0)ni, en donde Ra es alquilo o arilo y ni es 0, 1 ó 2.

37. El compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque ni es 2. 38. Un compuesto de Fórmula VI

Formula VI caracterizado porque A es N o CH; R1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R2 es alquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, (R")2NCO-alquilen- (en donde cada R", es independiente de hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; X es 0, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; y Z es hidrógeno o halo; con la condición de que dimetil- ( IH-pirrol [ 3 , 2-c] piridina-6-il) -amina sea excluida.

39. El compuesto de conformidad con la reivindicción 37 o 38, caracterizado porque A es N y X es S, 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque: R1 es hidrógeno; y R2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo . 41. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más compuesto (s) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 en combinación con un vehículo aceptable terapéuticamente. 42. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula :

IA caracterizado porque A es N o CH; R es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo o ariloalquilo; R2 es alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, (R")2NCO-alquileno (en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

X es O, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; y Y1 es C(=0), CH(OR'), o CH(R'), en donde R ' es hidrógeno o alquilo, dicho proceso comprende: a) poner en contacto un tioéter de la fórmula: en donde A, R, X y. Y1 son como se definen anteriormente; y Ra es alquilo o arilo, con un agente oxidante para producir un compuesto alquilsulfónico de la fórmula: b) poner en contacto el compuesto alquilsulfónico con un compuesto amino de la fórmula NHR1R2, en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente para producir el compuesto de Fórmula IA.

Un proceso de producción de un compuesto de Fórmula

IB: caracterizado porque A es N o CH; R es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo ; R2 es alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo , (R")2NC0-alquileno- (en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; X es O, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o arilo; y Y1 es 0, NR1, o S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2; y R' es hidrógeno o alquilo; dicho proceso comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula : en donde A, X, R1 y R2 son como se definieron anteriormente; y Z es haluro, con un compuesto aromático o heteroaromático de la fórmula HY1-R, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IB, en donde Y1 es O, NR', o S, y cuando Y1 es S, dicho proceso posterior comprende: poner en contacto el compuesto de Fórmula IB, en donde Y1 es S con un agente oxidante para producir el compuesto de Fórmula IB, en donde Y1 es S(0)n, en donde n es 1 ó 2.

44. Un proceso de producción de un compuesto de Fórmula IC: caracterizado porque n es 0, 1 ó 2; A es N o CH; R es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo o ariloalquilo; R2 es alquilo, hetoroalquilo hidroxialquilo, (R")2NC0-alquileno- (en donde cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo) , cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y X es O, NR3 o S, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o rilo; icho proceso comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmu en donde R1, R2, A y X son como se definieron anteriormente; y Z es haluro, con un agente organometálico; y (b) añadir un arilo o heteroarilo disulfuro de la fórmula : para producir un compuesto tioéter de la fórmula: y cuando n es 1 ó 2, dicho proceso además comprende: (c) poner en contacto el compuesto tioéter con un agente oxidante para producir el compuesto de Fórmula IC en donde n es 1 ó 2.

45. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44, caracterizado porque X es metilo o fenilo y R2 no es heteroalqui lo .

46. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 , c a ra c t e r i z ado s porque se preparan por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44.

47. Un método para el tratamiento de un trastorno mediado por la prot e i nc ina s a p38, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.

48. El método de conformidad con la reivindicación 47, ca acterizado porque el trastorno mediado por la prot e inc inasa p38 se selecciona del grupo consistente en artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de distress respiratorio del adulto y enfermedad obstructiva pulmonar crónica.

49. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la prot eincinasa p38.

50. El uso de conformidad con la reivindicación 49, donde el trastorno mediado por la proteincinasa p38 se selecciona del grupo constituido por artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de distress respiratorio del adulto y enfermedad obstructiva pulmonar crónica.