TW200306194A - Bicyclic pyridine and pyrimidine P38 kinase inhibitors - Google Patents

Description

200306194 ⑴ 玖、發明說明 …、、 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係有關某些做為P38蛋白質激酶（πρ38")抑制劑之 雙環吡啶及嘧啶衍生物。特別是，本發明係有關2-取代胺 基雙環吡啶及嘧啶化合物、其製造方法、含相同成分之醫 藥組合物及其使用方法。 先前技術 有絲分裂原活化之蛋白質激酶（map)係一家族之利用雙 重磷酸化活化其受質之脯胺酸指引的絲胺酸/蘇胺酸激酶 。該激酶係由包括營養與滲透迫力、紫外光、生長因予、 内毒素與發炎性胞動素之一些信號所活化。map激酶其中 一組為p38激酶，包括不同之同形體（ρ38α、ρ38β、ρ38γ與 ρ38δ)。該ρ38激酶負貴磷酸化與活化轉錄因子以及其他激 酶，其本身且受物理與化學迫力、前發炎胞動素與細菌脂 多醣所活化。 更重要的，已發現Ρ38之磷酸化產物媒介發炎性胞動素 ，包括TNF、IL-1與IL-6以及環氧化酶-2之生產。這些胞動 素的每一個皆牵連多種疾病與病症《例如，TNF-α係主要 由活化之單核球與巨噬細胞所生產之胞動素。已顯示其生 產過度或未調節係扮演類風濕性關節炎之病因的主要角 色。在更最近，已有研究顯示抑制TNF生產在治療發炎、 發炎性腸疾、阿茲海默症、克隆氏症、多發性硬化症與氣 喘時之廣泛應用。 TNF亦與諸如hi v、感冒病毒、包括疮渗單純病毒第一 200306194 (2) I發明說明續頁 型（HSV-1)與疱疹單純病毒第二型（HSV-2)之疱疹病毒、巨 細胞病毒（CMV)、水痘病毒（VZV)、伊波病毒（EBV)人類疱 疹病毒·6 (HHV-6)、人類疱疹病毒-7 (HHV-7)、人類疱疹病 毒-8 (HHV-8)、狂犬病恐怖與鼻氣管炎以及其他之病毒感 染有牽連。 同樣地，IL-1亦係由活化之單核球與巨噬細胞所產生， 且在包括類風濕性關節炎、發燒與骨質再吸收之減少的很 多疾病之生理反應扮演作用。 發明内容 藉由抑制ρ38激酶來抑制這些胞動素具有控制、減少與 減輕很多這些疾病之利益。 在一方面，（i)本發明提供下式表示之化合物：

其中： A為N或CH ; R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、羥烷基、（R”）2NCO-烯-(其中每個R”為獨立之 氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或雜烷基 X為Ο、N(R3)或S，其中R3為氫、烷基或芳基； Y為一種鍵結、Ο、N(R，）、C(=0)、CH(OR，）、CHR’、S(0)n ，其中n為0、1或2，而R’為氫或烷基；而 200306194 (3) 發明說明續頁 R為方基或雜芳基； 及其異構物、醫藥可接受的鹽類、酯或前藥。 當A為CH時，對熟諳此藝者很清楚的是，此時緊鄰之雙 鍵會成為單鍵。 本發明之進一步方面為 (ii) 根據⑴之化合物，其中除了 R2非為雜烷基外，所 有取代基皆與⑴所定義者相同。 (iii) 根據（i)之化合物，其中： A為N或CH ; R1為氫、燒基或芳燒基； R2為烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基； X為Ο、NR3或S，其中R3為氫或甲基；而 Y為 Ο、NR’、c(=0)、CH(OR，）、CH(R，）或 S(0)n，其中 η為 〇 、1或 2 ; . 而R’為氫或烷基，與 R為芳基或雜芳基。 (iv) 根據（i)至（iii)項任一項中之化合物，其中： A為N ; R1為氫； R2為羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜境基； X為Ο、NR3或S，其中R3為烷基或芳基；而 Y為一種鍵結、Ο、C(=0)、CH(OR，）、CH(R，）或 D，上 興R為氫；遗 R為芳基。 ’、 (v) 根據⑴至（iv)項任一項中之化合物，其中. 200306194 (4) 發明說明續頁 Y為CH24 C(=0)，而R係情形取代之苯基。 (vi) 根據（i)至（v)項任一項中之化合物，其中A為N。 (vii) 根據⑴至（vi)項任一項中之化合物，其中X為S。 (viii) 根據（i)至（vii)項任一項中之化合物，其中R為視情 形之經烷基、羥烷基、_素、三氟甲基、烷氧基、三氟甲 氧基、氰基、硝基或胺基取代之苯基。 (ix) 根據（i)至（viii)項任一項中之化合物，其中Y為C(=0)。 (X) 根據⑴至（ix)項任一項中之化合物，其中R1為氫。 (xi) 根據⑴至（X)項任一項中之化合物，其中R2係選自 包括雜烷基、雜環基、芳基與雜芳基。 (xii) 根據⑴至（xi)項任一項中之化合物，其中R2為雜芳 (xiii) 根據（i)至（iv)項任一項中之化合物，其中Y為0或S。 (xiv) 根據（xiii)項之化合物，其中A為N。 — (xv) 根據（xiii)或（xiv)項之化合物，其中X為S。 (xvi) 根據（xiii)至（xv)項任一項中之化合物，其中R2為雜 芳環。 (xvi) 根據（xiii)至（xvi)項任一項中之化合物，其中R為芳 基。 (xviii) 根據（xiii)至（xvii)項任一項中之化合物，其中R為視 情形取代之苯基。 (xix) 根據（xiii)至（xviii)項任一項中之化合物，其中R1為 氫。 (XX) 根據（i)、（ii)或（iv)項任一項中之化合物，其中Y為 200306194 (5) I發明說明續頁 一種键結。 (xxi) 根據第（XX)項之化合物，其中X為0或NR3。 (xxi) 根據（XX)或（xxi)項之化合物，其中R2雜環基或芳基。 (xxiTi)根據（XX)至（xxiii)項任一項中之化合物，其中R3為 苯基。 (xxiv)根據⑴至（iv)項任一項中之化合物，其中R為芳基。 (XXV) 根據（xxiv)項之化合物，其中R為視情形取代之苯基。 (xxvi) 根據（xxiv)或（xxv)項之化合物，其中A為N。 (xxvii) 根據（xxiv)至（xxvi)項任一項中之化合物，其中R1 為氫。 (xxviii) 根據（xxiv)至（xxvii)項任一項中之化合物，其中R2 為烷基、羥烷基、環烷基、雜環基或芳基。 (xxix) 根據（xxiv)至（xxvii)項任一項中之化合物，其中R3 為甲基或苯基。 - (XXX) 根據⑴至（iv)項任一項中之化合物，其中A為N。 (xxxi) 根據（XXX)項之化合物，其中R為芳基。 (xxxii) 根據（XXX)或（xxxi)項之化合物，其中R2為燒基、經 烷基、環烷基、雜環基或芳基。 (xxxiii) 根據（XXX)至（xxxii)項任一項中之化合物，其中R1 為氫。 (xxxiv) 根據⑴至（iii)項任一項中之化合物，其中R為噻吩。 (XXXV)根據⑴至（iii)項任一項中之化合物，其中：

R1為氫、R2為4-羥環己基、A為N、X為S、Y為C(=0)而R 為苯基； -10- 200306194 (6) 發明說明續頁 R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為4-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為2-氯苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為3-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為3-氟苯基； - R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為2-氟苯基； R1為氫、R2為1-(1，1-二甲基-2-羥基）乙基、A為N、X為S 、丫為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為4-氯苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為4-氟苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為4-氯苯基； -11 - 200306194 (7) I發明說明續頁

R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為2-氯苯基； R1為氫、R2為4-四氫-1，1-二氧化基-2-H-硫哌喃基、A為N 、X為S、Y為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫-1，1-二氧化基-2-H-硫哌喃基、A為N 、X為S、Y為C(=0)而R為3-氟苯基；

R1為氫、R2為1-(1，1-二甲基-2-羥基）乙基、A為N、X為S 、丫為C(=0)而R為3-氟苯基；

R1為氫、R2為1-(1·甲基-2-甲氧基）乙基、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為3-氟苯基； R1為氫、R2為1-(1-甲基-2-羥基）乙基、A為N、X為S、Y為 C(=0)而R為3-氟苯基； R1為氫、R2為1_(1_甲基-2,2-二甲基-2-羥基）乙基、A為N 、X為S、Y為C(=0)而R為2-氯苯基；

R1為氫、R2為1-(1-甲基-2,2-二甲基-2-羥基）乙基、A為N 、X為S、Y為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、R’為氫、A為N 、X為S、Y為CHR’而R為苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、R’為氫、A為N 、X為S、Y為CH(OR’）而R為苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、R’為氫、A為N、X為S、Y 為CH(OR’）而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、R’為氫、A為N、X為S、Y 為CHR’而R為2-氟苯基，； -12- 200306194 ⑻ 發明說明續頁

A為N、X為s、Y為C(=0)而 A為N、X為s、Y為C(=0)而 A為N、X為s、Y為C(=0)而 R’為氫' A為N、X為〇、Y R為氣、R為4-四氫喊喃基 R為2-甲基苯基； R為氫、R為4-四氫嗓喃基 R為2-甲氧苯基； R為氣、R為4-四氫味喃基 R為3-甲氧苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基 為CHR’而R為苯基； R1為氫、R2為環戊基、 工—斗 為風、八為N、X為ο、γ為CHR， 而R為苯基； R1為氫、R2為‘幾環

土、R，為氫、A為 NR3、X為 〇、Y 為CHR’而R為苯基；

R為氫、R2為異丙基、R 為虱、A為N、X為〇、γ為CHR， 而R為苯基； R為氲、R2為4-四氫喊喃其 一 南基、八為N、乂為NR3、R3為甲基 、C(=0)而R為2-甲氧苯基； R為氲、R為環戊基、 R為虱、A為N、X為NR3、R3為甲 基、Y為CHR，而R為苯基； R1為氫、R2為4·羥環己基、R，炎好 、 土 R 為虱、A為 NR3、X為 N、R3 為甲基、Y為CHR’而R為苯基，或 R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、R，炎与 A ^ ^ R為虱、A為N、X為NR3、 R3為甲基、Y為CHR，而R為苯基。 (xxxvi)式V之化合物：

Y—R 化合物V •13- 200306194 (9) 發明說明續頁

A為N或CH ; X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Y為一種鍵結、Ο、NR，、C(=0)、CH(OR’）、CHR’或 S(0)n ，其中η為0、1或2，而R’為氫或烷基； R為芳基或雜芳基；而 L為Ra-S(0)ni，其中Ra為烷基或芳基而nl為0、1或2。

(xxxvii) (xxxvi)之化合物，其中η 1為2。 (xxxviii) 式VI之化合物

化合物VI 其中： — A為N或CH ; R1為氫、烷基或芳烷基， R2為烷基、羥烷基、雜烷基、（R”）2NCO-晞-(其中每個R” 為獨立的氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基， X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Z為氫或_素。 (xxxix) 根據（xxxvii)或（xxxviii)之化合物，其中A為N，而X 為S。 (xxxx) 根據（xxxviii)之化合物，其中： R1為氯；而 -14- 200306194 (10) 發明說明續頁 R2為烷基、羥烷基、環烷基、雜環基或芳基。 (xxxxi) —種包括治療有效量之一或多種根據⑴至（xxxv) 項任一項中之化合物，加上醫藥可接受載體之醫藥組合物。 (xxxxii) —種生產下式化合物之方法：

A為N或CH ; R為芳基或雜芳基； R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、雜烷基、羥烷基、（R”）2NCO-晞-(其中每個R” 為獨立的氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基] X為0、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Y1為C(=0)、CH(OR’）或CH(R’），其中R’為氫或烷基，該 方法包括： a) 令下式之硫醚與氧化劑接觸

其中 A、R、X與Y1係如上述所定義；而 Ra為烷基或芳基， 以產生下式之烷颯化合物： -15- 200306194 _ (11) 發明說明續頁

Ra\ 〇◊ 與 b) 令該烷颯化合物與其中R1與R2係如上述所定義之式 子NHRiR2之胺化合物接觸，以產生式IA之化合物。 (xxxxiii) —種生產式IB化合物之方法：

其中 A為N或CH ; R為芳基或雜芳基； — R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、雜烷基、羥烷基、（R”）2NCO-烯·（其中每個R” 為獨立之氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Y1為0、NR’或S(0)n，其中η為0、1或2，而R’為氫或烷基； 該方法包括令下式之化合物與式子HY^R之芳香族或雜 芳香族化合物，視情形於鹼存在條件下進行接觸，以產生 其Y1為Ο、NR’或S之式IB的化合物，

200306194 (12) 發明說明續頁 其中 A、X、R1與R2係如上述所定義，而 Z為||化物， 而且當Y1為S時，該方法進一步包括： 令其Y1為S之式IB化合物與氧化劑接觸，以生產其Y1為 S(〇)n，其中η為1或2之式IB化合物。 (xxxxiv)—種生產式1C化合物之方法：

其中 η為0、1或2 ; Α為Ν或CH ; ' R為芳基或雜芳基； R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、雜烷基、羥烷基、（R”）2NCO-晞-(其中每個R” 為獨立之氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基而 X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基； 該方法包括： (a)令下式之化合物與有機金屬試劑接觸：

-17- 200306194 (13) 發明說明續頁 其中 R1、R2、A與X係如上述所定義；而 Z為鹵化物，與 (b)添加下式之芳基或雜芳基二硫化物：

R- S - S - R 以產生下式之硫醚：

而且當η為1或2時，該法進一步包括： (c)令該硫醚與氧化劑接觸以產生其中η為1或2之式1C 化合物。 (χχχχν)根據（xxxxii)至（xxxxiv)項任一項中之方法，其中X為 甲基或苯基，而R2非為雜烷基。 "

(xxxxvi) 根據（xxxxii)至（xxxxiv)項任一項中之方法製備之⑴ 至（xxxv)項任一項中之化合物。 (xxxxvii) —種治療p38蛋白質激酶媒介之疾病，包括施予 需治療的病人有效量之根據⑴至（xxxv)項任一項中之化合 物的方法。 (xxxxviii) 根據（xxxxvii)之方法，其中該p38蛋白質激酶媒介 之疾病係選自包括關節炎、克隆氏症、阿茲海默症、刺激 性腸症候群、成人呼吸困難症候群與慢性阻塞性肺病。 (xxxxix)根據（i)至（xxxv)項任一項中之化合物以製備治療 p3 8蛋白質激酶媒介之疾病的藥物之用途。 -18 - 200306194 (14) 發明說明續頁 ⑺ 根據（xxxxix)之用途，其中該p38蛋白質激酶媒介之 疾病係選自包括關節炎、克隆氏症、阿茲海默症、刺激性 腸症候群、成人呼吸困難症候群與慢性阻塞性肺病。 式I之化合物及其前述之鹽類係蛋白質激酶之抑制劑， 並在β豆内展現對抗p 3 8之有效活性。因而，可使用該化合 物治療由諸如TNF與IL-1之前發炎性胞動素媒介之疾病。 因此，本發明在一方面係有關施予需要治療之病人治療 有效量之式I化合物，以治療ρ38媒介的疾病或病症之方法。 本發明在另一方面，係有關製備上述化合物之方法。 本發明在又一方，係有關製備具有治療ρ38媒介之疾病 與病症用途之藥物的方法。 正如本為所用的，，烷基，，之用語意指一至六個碳原子之 直鏈或支鏈飽和一價烴的部分，例如甲基、乙基、正丙基 、2-丙基、第三_丁基、戊基及其類似物。 - “缔基”意指一至六個碳原子之直鏈或支鏈飽和二價烴 的部分，例如次甲基、乙晞、丙烯及其類似物。 芳基’’又用語意指視需要烴一或多個取代基取代，以一 、二或三個取代基較佳之單價單環或雙環芳香烴的部分。 較佳者每個取代基係獨立選自包括例如烷基、商烷基、画 素、羥基、胺基、_烷氧基、雜烷基、次甲基二氧基、乙 晞二氧基、芳基、-Υ-雜芳基、_γ•環烷基、_γ•雜環基、 -Y-ORP、-Y-NRT、-Y-C(0)-RP、_Ys(〇)。γ、·γ_Ν 3(〇)2ΐιρ、 -Y-s(〇)2NRPRq、·Υ_Ν·〇：(0)ΝΙΙΡ^，其中 γ係不存在或為 缔基，而RP與Ρ係獨立選自包括氳、烷基、齒烷基、羥基3 -19- 200306194 (15) 發明說明續頁 、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基與雜環基等。特佳之芳 基取代基係彼選自烷基、_烷基、函素、羥基、胺基、齒 烷氧基與雜烷基等。進一步之芳基取代基係氰基與硝基。 在芳基取代基這組内’鹵素、烷基與烷氧基尤佳。更佳情 形芳基之用語包括’但不限於苯基、氯苯基、甲氧苯基、 1-莕基、2-莕基及其衍生物。 “芳烷基，，意指式-RXRy之部分，其中Rx係烯基而Ry係如上 述之芳基。芳烷基之範例包括芊基、苯乙烯基及其類似物。 正如本文所用“環烷基”之用語意指三至七環的碳之飽 和一價環狀烴部分’例如環戊基、環丁基、環己積極其類 似物。環烷基得視情形經一、二或三個取代基所取代。較 佳者為每個取代基係獨立選自包括烷基、羥基、烷氧基、 胺基、單取代胺基、雙取代胺基、函燒基、画素、夜垸》基 、氧（意即羰基的氧）、雜烷基、雜環基、羥烷基、與 -(X)n-C(0)R，（其中X為0或NR”、η為0或1、R”為氫、烷基、 鹵烷基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、羥基、烷氧基、烷 基或視情形取代之苯基，而R’為氫或虎基）與-S(〇)nR’（其中 η為0〜2)。特佳之環烷基取代基係彼選自包括烷基、羥基 、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、函烷基與鹵 素。在這組環氧基取代基中烷基、羥基、烷氧基、_烷基 與翁素尤佳，又以幾基最佳。更特定的是環烷基之用語包 括環戊基、環己基、經環己基及其類似物。 當‘‘鹵”、“鹵基，，或“鹵素”用語指取代基時係氟、氣、 漠或破。 200306194 (16) 發明說明續頁 “鹵烷基”意指經一或多個相同或不同函原子取代之烷 基，例如-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13及其類似物；並 進一步包括諸如所有烷基之氫皆經氟取代之全氟代烷基 之燒基。 正如本文所用“雜烷基”之用語意指上述定義之烷基部 分，其中一、二或更多之氫原子係由獨立選自下列者所取 代：-ORa、-NRbRe與S(0)nRd (其中η為0〜2之整數），需了解雜 烷基部分之附著點係經由碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷 基、環烷基或環烷烷基，Rb與Re為個別獨立的氫、醯基、 烷基、環烷基或環烷烷基，或1^與Re共同形成環烷基或芳 環烷基，而且當η為0時，Rd係氫、烷基、環烷基或環烷烷 基；而且當η為1或2時，Rd係烷基、環烷基、環烷烷基、 胺基、醯基胺基、單烷胺基或雙烷胺基。代表性實例包括 ，但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥甲基乙基、2,3-二羥 丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2,3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-胺乙基、3-胺丙基、2-甲基磺醯乙基、胺基 磺醯甲基、胺基磺醯乙基、甲胺基磺醯甲基、甲胺基磺醯 乙基、甲胺基磺醯丙基及其類似物。當-ORa部分之Ra為氫 時，”雜烷基”亦指”羥烷基”；並包括但不限於，2-羥乙基 、3-羥丙基、2-羥甲基乙基、2,3-二羥丙基、1-羥甲基乙基 、3-羥丁基、2,3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基。 “單取代胺基”意指_NHRe部分，其中Re為烷基、雜烷基 、鹵烷基、環烷基、環烷烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、 芳晞基、雜芳基、雜芳垸基、雜芳烯基、雜環基或雜環基 (17) (17)200306194 發明說明續頁 燒基，例如甲胺基、乙胺基、笑脸| ^ f 1L. 奉基、芊胺基及其類似物 之。同樣地，“雙取代胺某，，m &立> 土用語思指-NRgRh，其中該11§與

Rh係彼此獨立之烷基、雜烷其、名—甘 # ^ 疋I、li烷基、環烷基、環烷烷 基、羥烷基、芳基、芳烷基、芸说I i #「甘 万埽基、雜芳基、雜芳烷基 、雜芳烯&、雜環基或雜環基燒基，或㈣Rh加上其附著 之氮原子共同形成雜環基。代表性實例包括但不限於，二 甲基胺基、甲基乙基胺基、-^ 一（i-T基-乙基）胺基、喊畊基 、哌啶基及其類似物。 雜¥基”意指其一或二個環原子係選自包括Ν、〇、s(〇)n (其中η為0〜2之整數）之飽和環部分，剩餘之環原子為c，其 一或二個C原子得視需要包含羰基氧基，例如該環之一或 一個原子得為式-C(=0)-之一部份。該雜環基得視需要經一 、二或三個選自烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、雜烷基與 鹵烷基之取代基所取代。更特定的是雜環基包括但不限於 ，四氫哌喃基、哌啶基、哌畊基、嗎福啉基及其類似物。 “雜芳基”意指包含一、二或三個各別獨立選自N、〇或s 之環雜原子，剩餘之環原子為C的5〜12環原子之一價的單 環或雙環芳香部分。該雜環基得視需要經一或多個取代基 所取代，以一或二個較佳，各個取代基係獨立選自烷基、 鹵燒基、雜坑基、雜環基、_素、硝基、幾基、醯基、·(埽 基）n-COOR (其中！!為〇或1，而R為氫、烷基、視情形取代之苯 燒基，或視情形取代之雜芳烷基）或埽基）n_c〇NRaRb (其中 η為0或1 ’而1^與{^係彼此獨立之氩、燒基、環燒基、環燒 燒基、羥烷基、芳基；或Ra與Rb加上其所附著之氮原子形 -22- 200306194 (18) 發明說明績頁 成雜環基）。更特定的是雜芳基之用語包括但不限於，吡 淀基、吱喃基、硫苯基、。塞σ坐基、異4嗤基、三嗤基、咪 哇基、異ρ惡峻基、？比ρ各基、p比吐基、喊淀基、苯并咬喃基 、異苯并呋喃基、苯并嘍唑基、苯并異嘧唑基、苯并三唑 基、⑷哚基、異啕哚基、苯并噁唑基、喹啉基、異喳啉基 、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并硫苯基、二苯并呋喃 基、苯并二氮呼-2-酮-5-基及其衍生物。[該名單得如此繼 續。] “醯基”用語意指-C(0)P/基，其中Rf為烷基、鹵烷基、雜 烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。 “烷氧基”、”芳氧基”、”芳烷氧基”或”雜芳烷氧基”意指 -OR部分，其中R分別為如上定義之烷基、芳基、芳烷基或 雜芳烷基，例如甲氧基、苯氧基、吡啶-2-基-甲基氧基、 芊氧基及其類似物。 — “離去基”具有傳統與有機合成化學相關之意義，亦即能 被親核基取代之原子或基，並包括自素（諸如氯、溴與碘） 、甲烷磺醯氧基、芳環磺醯氧基、烷羰氧基（例如乙醯氧 基）、芳羰氧基、甲烷磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲 烷磺醯氧基、芳氧基（例如2,4-二硝苯氧基）、甲氧基、Ν，0· 二甲基羥胺基及其類似物。 “醫藥可接受賦形劑”意指具有製備醫藥組合物用途，且 通常安全、無毒，亦無生物性或其他不必要效果，並包括 獸醫與人類之製藥用途可接受之賦形劑的賦形劑。本專利 說明書與專利申請範圍所用之“醫藥可接受賦形劑”包括 -23- 200306194 (19) 發明說明續頁 一與一種以上之此類賦形劑。 化合物之“醫藥可接受鹽類’’意指一種醫藥可接受且具 有本專利化合物所需之藥理活性的鹽。此類鹽包括：（1) 與諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物等 無機酸形成之酸加成鹽；或與有機酸所形成者，諸如乙酸 、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙 二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁晞二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、擰檬酸、芊酸、3-(4-羥爷醯基）芊酸、肉桂酸、苯乙 醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥乙烷 磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-莕磺酸、4-甲苯磺酸、樟 腦磺酸、4-甲基二環[2,2,2]-辛-2-烯-1羧酸、葡庚酸、4,4’-次甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸）、3-苯基丙酸、三甲基乙酸 、三級丁基乙酸、月检醯基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥 莕甲酸、柳酸、硬脂酸、己二晞-[2,4]-二酸及其類似物； 或（2)當親系化合物之酸性質子受例如鹼金屬離子或鹼土 金屬離子或銘離子之金屬離子取代，或與諸如乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、tromethamine (血酸胺）、N-甲基胺基去 氧山梨醇及其類似物之有機鹼協同形成之鹽。 “前藥（pr*o-drug)”與”前藥（prodrug)”之用語在本文中交互 使用，並意指施用於哺乳類時，任何能在體内釋出式I的 活性親系藥物之化合物。式I化合物之前藥係利用修飾式I 化合物之一或多種官能基並使該修飾在體内可斷裂以釋 出親系化合物所製成。前藥包括其羥基、胺基、或巯基係 與任何在體内會斷裂以分別生成游離羥基、胺基或巯基之 -24- 200306194 (20) 發明說明續頁 基鍵結之式I化合物。前藥之實例包括，但不限於式I化合 物之羥官能基之酯（例如乙酸酯、甲酸酯與芊酸酯衍生物） 、胺基甲酸酯（例如N，N-二甲基胺羰基）及其類似物。 “保護基”意指當附著於分子之反應基時，會遮蔽、減低 或保護其反應性之一組原子。保護基之實例可參照T.W. Green 與 P.G. Futs，有機化學之保護基（Protective Groups in Organic Chemistry)，（Wiley, 1991 年，第 2 版）與 Harrison 與 Harrison 等人·，合成有機方法概略（Compendium of Synthetic Organic Methods),第 1〜8冊（John Wiley & Sons，1971-1996年）。 胺基保護基之代表包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、芊 基、芊氧羰基（CBZ)、第三-丁氧羰基（Boc)、三甲基矽烷基 (TMS)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基（SES)、三苯甲基與經 取代之三苯甲基、晞丙氧羰基、9-笱基甲氧羰基（FMOC) 、硝藜蘆醯氧羰基（NVOC)及其類似物。代表性羥保護基包 括彼羥基若非醯化即是烷化者，諸如芊基與三苯甲基醚以 及燒.基醚、四氫喊喃醚、三垸基矽燒基醚與晞丙醚。 疾病之“醫治”或”治療”包括：（1)預防疾病，亦即使暴露 或易患疾病，但尚未經歷或展現疾病症狀之哺乳類的臨床 症狀不發生；（2)抑制疾病，意即控制或減低疾病或其臨 床症狀之發生；或（3)減輕疾病，意即造成疾病或其臨床 症狀之復元。 “治療有效量”意指當施予哺乳類以治療疾病時，能充分 執行疾病治療之化合物的量。“治療有效量”視化合物種類 、疾病類型及嚴重性與接受治療之哺乳類的年齡、體重等 -25- 200306194 (21) 發明說明續頁 因素而有差異。 在一個具體實施例，本發明提供以下式表示之化合物：

NIR 義 定 所 物 合 化 性 如表 係戈 R 與些Y一 、 之 X 、 式 R2為 、 示 R 所 1X A 表 中下 其 上 -26- 200306194 (22 發明說明續頁

〇\ U\ U) to η-a 化合物# κ X X X X X ffi ζ I ζ 1 S a s z I 1 -¾ -9 Vlii# 务 §r 1 譚· ϋ* 1 1 | 1 , to A A I 1 1 1 1 1 » 1 1 1 1 1 1 1 窗 窗 u> 2 z z 2 2 Z > 00 GO GO 00 in GO GO X CO CO CO CO CO CO CO U) K) to 1 4^ K) Κ) U\ K> 1—k OJ K) U) 0*N Κ) Η—k Ό tsJ h—k On s Κ) U) K) 塞 to U) lr\ to U) to b\ Κ) Uy 1—* Os 1—* 00 Ln H-* On s bo o 435 435 1 358 340 417 354 MS M + H

,1 >wHb 命參-^t Rr R: R: R/ A - X “ Y^RS 涂會 TiiL"

-27- 200306194 (23) 發明說明續頁 K-k 1—* H—a H—^ Ό 00 X ffi X ffi X ffi ffi X ffi X X h—^ ^-N Ϊ—^ z 1 H—* Η-Λ z 1 1 Z 1 a — JS a 1 H-* 1 -¾ S li -¾ 1—^ 1 1 K) l· l· -¾ Q 1 | ϋ. 觳 ϋ· 1 1 1 1 K) 1 ts) 1 ο >^u； A 4^ A Sh； o 1 1 1 4^ 1 1 1 o _ 1 I 1 1 1 1 篇 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 U) 2 Z 2 Z 2 2 2 2 > 00 00 00 00 GO 00 00 GO C/5 GO GO X η n n 〇 η 〇 ο o n Ο η ο O o 〇 ο 〇 Ο o o Ο ο U) U) U) to Κ) I to Κ) U) 声r ρ _ ι—^ Ό Η-» t—^ U) U) U) 1 1—k s H—a 1 >—a \〇 K) ►—» VO to Η-» 00 00 Η-* I (—* K) g 00 to K) Lh Ο U) to KJ CS >—* K) Η—^ s 1 Η-k 〇 VD U\ ίο Η—k h—a 00 ON <1 1-^ T3 On k> ON S K) Η—^ bo 00 00 1/1 as H·^ bo Lh t—^ >—* as to 00 Lh ν〇 Lt\ in 00 oo bo Ο LO Ui On 払 O Ο Lh 1 U) U) OJ 4^ UJ Lh U) Ui + ON On Η—» L/\ 4^ Os oo 00 ffi 00

-28- 200306194 (24)

發明說明續頁 K) 〇〇 K) K) ON Κ) LT\ to K) U) K) K) 化合物# X X X X X X X 四氫味喃-4-基 四氫旅喃-4-基 四氫旅喃-4·基 四氫旅喃-4-基 四氫旅喃·4-基 N-甲基磺醯基哌啶-4-基 N-甲基磺醯基哌啶-4-基 1-(2,2-二甲基-2-羥基乙基)乙基 (1-甲基-2,2-二甲基-2-羥基)乙基 (1-甲基-2-羥基）乙基 N) 菌 菌 1 X X X 蘿 1 1 1 1 1 應 1 喔 1 1 1 1 UI 2 Z 2 > 00 GO 00 00 00 00 00 00 00 00 X CO CO CO CHR’ CH(OR，） 〇 X CHR’ C0 C0 C0 3-甲氫基-苯基 2-甲氫基-苯基 2-甲基-苯基 2-氟苯基 2-氟苯基 苯基 苯基 2-氟苯基 2-氯苯基 3-氟苯基 206-208.6 194.4-198.4 183-188 217-219 1 152.2-162.1 215-217 104.4-117.3 106-113 | 148.6-150.5 MP°C 370 370 354 344 360.2 419 403 360 376 332 MS M+H

-29- 200306194 發明說明續頁 (25) U) U) 〇\ U) LT\ U) U) U) U) to UJ LO to VO 化合物# X X X X 5： ffi X J3 ? Q Q JB 3 Ο \lum Vlu# m — y~C0-。 秦 滿 c^ 1 ρ 乂 | I 握 1 J3 Ν) -k ft 1 1 E X X 1 X K x . | -¾ -¾ -¾ U) z 2 z 2 z > z 2 〇 GO u> u> iO 00 ίΠ X η n n n n η 1 Ο X ffi X η X ffi X Ο ο Κ) I -9 Hri 1 b〇 to 2 ΗΗ to Κ) 〇\ ο I 1 1 1 « 1 Ο〇 Κ) ν〇 Ο u> K) U) U) U) 307 U) σ\ U) K) Κ) VO OJ Η—^ σ\ Ον k) U) Ο U)

-30- 200306194 (26)

發明說明續頁 U) U) 00 化合物# X DC X X 四氫味喃-4-基 四氫旅喃-4-基 四氫咏喃-4-基 1-(2-羥乙基）-3-羥丙基 苯基 異丙基 NJ 1 1 1 I 1 X 奮 1 1 1 苯基 1 U) Z Z > GO 00 00 GO NR3 00 X GO 〇 00 CO 1 CHIT 氟苯基 2,4-二氟苯基 2,4-二氟苯基 2-甲氧基苯基 4-甲氧苯基 苯基 MP°C 344 364 380 388 268.2 MS M+H

-31 · 200306194 (27) I發明說明續頁 在式I化合物之較佳的一類，R為芳基。較佳之芳基係視 情形取代之苯基。特佳之視情形取代之苯基為苯基（意即 未經取代的苯基）、單-與雙-卣素取代之苯基、烷基取代的 苯基與烷氧基取代的苯基。尤佳之視情形取代之苯基為苯 基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基 、2-甲氧苯基、2-甲基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基與2,4-二氣苯基。 在式I化合物之另一較佳類，Y為C(=0)、CH2、CH(OH)、 一種鍵（意即，不存在）、S與Ο。 在式I化合物之又一較佳類，Α為Ν。 在式I化合物之更一個較佳類，R1為氫。 在式I化合物之再一個較佳類，R2為雜環基，較佳之雜 環基意指飽和之含N、S(SO或S02)或0的六環部分，其係經 視情形取代之例如烷基磺醯基，更佳之雜環基意指哌啶基 、四氫喊喃基或四氫硫哌喃基或1，1-二氧-四氫硫哌喃基； 甚且，在此一較佳類R2亦為環烷基與雜烷基，較佳之雜烷 基意指烷基之如本文定義之經一或多種，較佳者為經1〜4 個選自包括烷基、烷氧基或羥基之取代基所取代者；甚且 ，在此一較佳類R2亦為燒基與芳基，以苯基較佳。在此類 之R2為4-羥環己基、N-甲基-磺醯哌啶-4-基、四氫哌喃-4-基、（1，1二甲基-2-羥基）乙基、1，1-二氧-四氫硫哌喃基-4-基 、2-甲氧基-1-甲乙基、2-羥基-1-甲乙基、1，2-二甲基-2-羥 丙基、環戊基、異丙基、苯基與1-(2-羥基-乙基）-3-羥丙基 。甚且，R2為（1-甲基-2,2二甲基-2-羥基）乙基或1-(2,2-二甲 -32- 200306194 (28) 發明說明績頁 基-2-羥乙基）乙基。 在式I化合物之另一個較佳類，X為0、S或NR3，以R3較 佳者為燒基或芳基，而芳基又以苯基較佳。 再者，本文所述較佳類之組合物形成其他較佳具體實施 例。在此方式，多種較佳化合物可具體做為本發明之實施 例。特佳化合物之代表類為下述者。 式I化合物之一個較佳的類係彼其中Y為CH2或c(=o)，而 R為視情形經||素、甲基、三氟甲基、烷氧基、三氟甲氧 基、氰基、硝基或胺基所取代之苯基。 在此具體實施例中之更佳化合物係其中A為N、Y為CH2 或C(=0)、X為S之式I化合物。更佳之化合物係其中A為N 、丫為C(=0)、R1為氫而R2為環烷基、雜環烷基或芳基之式 I化合物。 特佳之化合物係那些其中A為N、X為S、Y為C(=0)、R為 視情形經||基、烷基、三氟甲基、烷氧基與羥烷基取代之 苯基，R1為氫而R2為環烷基、雜環烷基或芳基之式I化合 物。 最佳之化合物係那些其中A為N、X為S、Y為C(=0)、R為 視情形經自基、烷基、三氟甲基、烷氧基與羥烷基取代之 苯基，R1為氫而R2為雜環基之式I化合物。 在式I化合物之另一較佳具體實施例中，Y為Ο或S。在此 類之式I化合物中，較佳者A為N。在此類之更佳化合物係 彼X為S者。特別是，R2為雜環基之化合物特佳。在此類之 更佳化合物係彼R為芳基，特別是R係經視情形取代之苯 -33- 200306194 (29) 發明說明續頁 基。更特別的是，那些R1為氫之化合物尤佳。 在式I化合物之更一較佳具體實施例中，Y為一種鍵結， 亦即R係直接附著於鄰近X部分的碳原子之核心雜芳基者 。此具體實施例内之特佳類化合物係彼X為Ο或NR3者。再 更佳者係彼R2為雜環基或芳基者。在此類之一種特定類化 合物係彼R3為苯基者。 然而，在式I化合物之另一較佳具體實施例，R為芳基， 較佳者為經視情形取代之苯基。特佳者係彼其中A為N者 。在此類式I化合物中，更佳者係那些其中R1為氫者。再 更佳之類的化合物係那些其中R2為烷基、羥烷基、環烷基 、雜環基或芳基者，以那些R3為甲基或苯基者尤佳。 在式I化合物之更一較佳具體實施例，A為N。在此類之 較佳化合物係彼R為芳基，以R2為烷基、羥烷基、環烷基 、雜環基或芳基之化合物特佳。彼R1為氫者尤佳。 _ 本發明之化合物得存在非溶合物型與溶合物型，包括水 合型且係為本發明範疇所涵蓋。甚且，如上述本發明亦包 括化合物之所有醫藥組合物加上化合物之前藥與全部不 管是否純的掌型、消旋混合物或對掌混合物型。 式I化合物能進一步形成醫藥可接受之酸加成鹽。如上 述，所有這些型式皆為本發明之申請專利範疇所涵蓋。 式I化合物之醫藥可接受酸加成鹽，包括衍生自無機酸 者，諸如氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫澳酸、氫破酸、 磷以及類似物；以及衍生自有機酸者，諸如脂肪族單-與 雙羧酸，苯-取代之烷酸，羥烷酸、烷二酸、芳香酸、脂 -34- 200306194 (30) 發明說明續頁 肪族與芳香磺酸等。此類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫 酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一 氫鹽、磷酸二氫鹽、偏鱗酸鹽、焦磷酸鹽、氯化鹽、溴化 鹽、碘化鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸 鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯 二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、芊酸鹽、氯芊酸鹽 、甲基芊酸鹽、二硝芊酸鹽、苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲 苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、頻果酸鹽、酒石 酸鹽、甲烷磺酸鹽及其類似物。亦涵蓋胺基酸，諸如精胺 酸鹽及其類似物之鹽類與葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽（參 照或實例，Berg等人·，醫藥鹽類（Pharmaceutical Salts)，藥物 科學雜誌、（J· of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。 製備鹼性化合物之酸加成鹽得利用游離鹼與充分生產 鹽所需量的酸以傳統方式接觸。令該鹽型式與一種鹼接觸 ，並以傳統方式分離游離鹼，得再生該游離鹼型式。該游 離鹼型式與其各自的鹽型式，可能在諸如極性溶劑之溶解 度等物理性質有些許不同；然而，為本發明目的其與各自 的游離驗係相同的。 得與諸如驗金屬或驗土金屬離子或有機胺之金屬離子 或胺類形成醫藥可接受之鹼加成鹽。做為陽離子使用之金 屬離子的實例包括鈉、鉀、鎂、鈣及其類似物。適當的胺 類之實例為N，N’ -二芊基乙締二胺、chlororocaine (哥羅卡因） 、膽鹼、二乙醇胺、乙晞二胺、N-甲基胺基去氧山梨醇與 普羅卡因（例如參照Berge等人·，同上）。 -35- 200306194 (31) ^ 發明說明續頁 生游：酸型式與充足量之所需驗以傳統方式接觸 種酸接觸，並備酸性化合：之驗加成鹽。令該鹽型式與-、以傳統万式分離游離酸，得再生該游離酸刑 ，〇以耔離酸型式與其各自的鹽 ^ 剞之溶te办 主氕可能在者如極性溶

戶 度等物理性質有些許不同；炊& , A 其與 … 丨】，'“，為本發明目的 〇存離酸係相同的。 之化合物了此蟄者熟知之万法’得採多種方法製備本發明 下列圖式說明生產本發明化合物之方法。 所用之输寫具下列意義： 本又 MCPBA:間-氣過氧化氫爷醯 NMP: N'甲基吨洛这 THF :四氫呋喃 TLC :薄*色層分析 Et0Ac:乙酸乙酯 圖式1誇 、

"月式〗(a)化合物及其類似物1(b)與I(c)之製法。 以亂化鉀處理式丄化合物提供式2_化合物，然後得根據文 獻方法轉化成羧越 （Ple，N.; Turck，A.; Heynderickx，A

Queguiner，G. J.; Heterocyclic Chem. 1994, 31，mi)。叛酸 3得無 需進一步醇化而與取代基苯醯基硫醇偶合，以產生式4化 合物。該反應典型地係以三乙胺為鹼，於約至約室溫 進行。 以諸如3-氯過氧化氫苄醯（亦即MCPBA)或過硫酸鹽複合 物®等氧化劑氧化化合物生提供可轉化成多種目標化合物 之颯p典型地，！之氧化係利用在氧化條件下屬惰性之溶 -36- 200306194 (32) 發明說明續頁 劑來進行。例如，當使用MCPBA做氧化劑時，該溶劑以鹵 化脂肪烴較佳，尤其是二氯甲烷。 以過硫酸鹽複合物（Oxone®)為氧化劑時，其溶劑典型地 He與四氫呋喃之混合物。反應溫度視所用溶劑而定。對 有機溶劑而言，溫度典型地為約20°C至約50°C，較佳者約 0°C至室溫。當以水為溶劑時，反應溫度通常為約0°C至約 50°C，較佳者約0°C至室溫。 化合物i與其中R1與R2係如上述所定義之式RiR^NH的胺 之反應，提供式1(a)之化合物。該反應在有無溶劑下皆得 進行。較方便者，該反應係在約0°C至約200°C進行，約室 溫至150°C較佳。

-37- 200306194 (33) I發明說明續頁 利用還原劑諸如硼氫化鈉之乙醇溶液，於室溫下得將化 合物1(a)還原成式I(b)。式I(b)之化合物反過來得轉化成式 1(c)之化合物。該還原反應通常係在二氯甲烷加三乙基矽 说與三氟乙酸溶液中進行。 另外（未示於此），化合物复與氨之反應提供式1(a)，化合物 (亦即，式I化合物，其中R1與R2為氫）。進一步烷化1(a)，， 然後提供其中R1與/或R2非為氫之式I化合物。該反應在有 無溶劑下皆得進行。較方便者，該反應係在約0°C至約200°C 進行，較佳者約室溫至150°C。另外（未示於此），在某些情 形非使用颯i者，硫化物生得直接與胺（Ι^Ι12ΝΗ)反應以提供 式1(a)化合物。 圖式2說明式1〇)之说咯類似物的製法。胺基酸4與經取 代之溴化苯醯基之縮合生成化合物1。該反應典型地於 NMP 80°C中進行’然後以上述圖式1之方法將化合物1氧化 成颯8。然後令$風及與適當之胺如上述般進行反應以提供化 合物式Π。 周式2

6

II -38· 200306194 (34) 發明說明續頁 得根據圖式3製備式1(a)化合物之呋喃類似物。得利用鈀 催化之與炔的偶合反應及環化將化合物及（根據Sakamoto, Τ·; Kondo，Υ·; Watanabe，R.; Yamanaka，Η·; Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719所述方法製成）轉化成化合物2 (參照Sakamoto, Τ·; Kondo，Υ·; Watanabe，R·; Yamanaka，H·; Chem. Pharm. Bull. 1986，34，2719)。然後，利用上述方法將化合物2氧化成化 合物边。然後，令化合物Μ與所需之式HNWR2的胺反應提 供式III化合物。 圖式3

另外，化合物及，得轉化成式II之呋喃嘧啶之矽烷，後 者得利用文獻所述方法與芳基醛偶合形成式之醇。 (Aquila，Β·Μ;· Tetrahedron Lett· 1997, 38,2795)。然後轉化化合 物ϋ成砜ϋ，後者可再與式HNW的胺反應轉化成式111(a) 之化合物。然後，如上述圖式1所述，也藉一些熟諳此意 者已知之方法，將化合物111(a)轉化成它的其他衍生物。 -39- 200306194 (35) 發明說明續頁

圖式3A

冚⑻ 得根據圖式4製備式IV之化合物。式14 (根據Sakamoto, 丁.; Kondo, Y.; Watanabe, R.; Yamanaka, H.; Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719所述方法製備）之化合物係經鈀催化之與炔的偶合 反應而轉化成式U之化合物。然後以甲基胺處理式U之化 合物以提供化合物ϋ。經Cul與PdCl2(PPh3)2之混合物處理， 得將化合物環化成化合物11。然後，得利用前述圖式之 方法，將化合物II轉化成颯11以及最後成為式IV化合物。 -40- 200306194 (36) I發明說明續頁 圖式4

根據圖式5得製備式Va與Vb之化合物。令式5-1之化合物 與式5-2之α-氰基乙醯胺反應以提供式5-3之4吩化合物、 然後令式5-3之噻吩化合物與式5-4之二硫碳酸0-丙基酯之 鉀鹽反應，以產生式5-5之硫烯嘧啶-4-酮。然後，以碘化

甲烷將式5-5之硫烯嘧啶-4-酮甲基化生成對應之式5-6之硫 醚。利用P0C13氧化與同時氯化式5-6之硫醚，可提供式5-7 之硫晞續淀。利用例如過硫酸鹽複合物之氧化劑可將式 5-7之硫醚氧化成式5-8之磺醯化合物。利用Pd/C催化劑之 氫化可還原嘧啶環上之氯取代基，以提供式5-9之2-甲烷磺 醯基-硫晞[2,3-d]嘧啶。式5-9之甲烷磺醯基得以所需之胺 化合物取代，以提供所需之胺基取代基。例如，如圖式5 所示，該甲燒橫酿基係經式5-10之4-胺基四氫喊喃取代產 -41 - 200306194 (37) 發明說明續頁 生式5-10之2-(四氫哌喃-4-基）胺基-取代之硫烯嘧啶。然後 ，例如使用氧化汞（II)與碘將式5-11之硫烯嘧啶_化以提供 經碘取代之式5-12之硫晞嘧啶。經碘取代之式5-12之硫晞 嘧啶得與多種化合物反應，諸如酚（例如式5-13之化合物及 其對應硫酚化合物，未顯示）而且亦得經有機金屬試劑（例 如烷基鋰）處理而金屬化，其後與雙硫化物（例如式5-14之 化合物）反應，以生產對應之偶合產物，例如分別為式Va 與式Vb之化合物。

圖式5

〇

5-5

碘化甲烷

-42- 200306194 (38) 發明說明續頁 熟諳此藝者會了解，本發明範疇亦涵蓋對上述圖式之某 些修正。例如，某些步驟涉及使用保護基以保護無法與特 定反應條件相容之官能基。 式I化合物與式ί化合物之醫藥可接受的鹽可做為藥物 ，例如以醫藥製劑型式。該醫藥製劑得經腸施用，例如口 服之錠劑、塗覆錠劑、糖酶、硬與軟明膠膠囊、溶液、乳 液或懸浮液；鼻腔施用，例如鼻腔喷劑型式；或直腸施用 ，例如栓劑型式。然而，其亦得非經腸施用，例如注射液 型式。 得利用醫藥惰性之有機或無機載體以生產式I化合物及 其前述之醫藥可接受的鹽之醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或 其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽與類似物皆得使用，例如 做為錠劑、塗覆錠劑、糖梅、硬明膠膠囊之載體。軟明膠 膠囊之適當載體為例如，蔬菜油、蠟、脂肪、半固體與液 體多醇及其類似物；然而，視活性成分之特性而定，通常 軟明膠膠囊無需載體。生產溶液與糖漿之適當載體為例如 ，水、多醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。栓劑之 適當載體為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體 多醇及其類似物。 該醫藥製劑亦得包含防腐劑、溶解劑、安定劑、濕潤劑 、乳化劑、甜味劑、色素、調味劑、改變滲透壓的鹽、緩 衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可含除了式I化合物之外 的有治療價值物質及其前述之醫藥可接受的鹽。 含式I化合物或式I之鹼性化合物之醫藥可接受的鹽之 -43- (39) (39) 發明說明續頁 头物’加上酸聯合相容之醫 :正如生產此醫藥之方法，A ^材❹為本發明之目的 或鹽類，以及必要時之：匕括將-或多種這些化合物 做成〜目容之醫藥載體的具有治療價值之物質 如稍早阱栉 规犏式（galenical)施用型式。 J 丁尸V才疋，式I化合物及羞‘ 得根據本發_ # n , '、可述之醫藥可接受的鹽類 4 Α明做為治療活性、 或預防器官移# & Μ ^ 乃 ，尤其是做抗發炎藥 *曰移植所生的排斥者。 變化，而 以浏I得在廣泛圍内有所 欠化，而且，當然需適應每個牿&卜主π ^ ，# π β 似特疋情形之個別需求。通常 她丁成人較方便之每日劑 一 、吊 毫 τ為约0.1¾克/公斤至約100 斤，又以約°.5愛克/公斤至約5毫克/公斤較佳。該 曰劑量得採單一劑量施用或分 x 乂刀別劑夏使用，此外，稍早參 照t上述劑量限制當發現需要時亦得超過。 “最後’式I化合物及其前述之醫藥可接受的鹽做為生產 樂物之用it ’尤其是治療或預防抗發炎、免疫、腫瘤的、 肺氣管的、皮膚的、及心血管疾@ ;治療氣喘、中樞神智 系統疾病或糖尿病或預防器官移植後之排斥作用者亦為 本發明之目的。 式I化合物具有但不限於，治療任何人或其他哺乳類之 因此種哺乳類所生之過度或未碉節之TNF或p38激酶所造 成或加重的疾病或病症之用途。如實例12與13所述，式】 化合物在體外分析時會抑制p38激酶並於細胞基礎分析中 會抑制TNF-α之釋放。據此，本發明提供包括施予有效量 之千擾胞動素的式I化合物’或其醫藥可接受的鹽或互變 異性體，以治療胞動素媒介的疾病之方法。 -44- (40) 200306194 發明說明續頁 治療病患之發炎之用途並具 式I化合物具有但不 有治療發燒之抗發燒劑之用途。本發明之化合物具有治療 關節炎’包括但不限於類風濕、性關節《、脊椎關節病變、 痛風性關節炎、骨關節炎、紅斑糾飨格命i & s… ， 坂性狠搶興少年關節炎與其 他關節炎病症之用途。此外，太路明夕仆人P _ 、、 尽發明又化合物具有治療肺 病症或肺發炎包括成人呼吸受値 又边症候群、肺結節病、氣喘 、矽肺病與慢性肺發炎疾病之用冷。Α H ^ ^ 、 、州途甚且，本發明化合物 亦具有治療包括敗血症、敗血性伙*、玖一 w f生体兑、格闌姆陰性敗血症 、瘧疾、腦膜炎、感染或癌症化夕/切亞、# 々 正化 < 一級惡病質、後天免疫 不足症候群（AIDS)之二級惡病皙 ΔΤη, Ατ_ 两為、AIDS、ARC (AIDS相關徵 候簇）、肺炎與疱疹病毒之用沴 I , _ π J逆。甚且，本發明之化合物 具有治療諸如骨質疏鬆症的骨皙 ^ ^ 月Λ再吸收疾病、内毒素休克 、毒素休克症候群、再灌注損傷、 哨场、包栝移植對宿主反應與 同種異體移植排斥之自體务+ , t 々、、 外㈢把尤设疾病、包括動脈硬化之心血 艮疾病血栓、充血性心臟缺損與心臟再灌注損傷、腎臟 再灌注損傷、肝病與腎炎與因感染造成之肌肉痛之用途。 本發明 < 化合物亦具有治療感冒、多發性硬化病、癌症 、糖尿病、紅斑性狼瘡（SLE)，諸如牛皮癬、溼疹、燒傷 、皮膚炎、瘢瘤形成與疤組織形成之皮膚相關病症。本發 明之化合物亦具有治療諸如發炎性腸疾、克隆氏症、胃炎 、刺激性腸症候群與潰瘍性結腸炎之腸胃道病症之用途。 本發明 < 化合物亦具有治療諸如視網膜炎、糖尿病视網膜 病變、葡萄膜炎、眼晴畏光症與眼組織之急性損傷等眼科 疾病之用途本發明之化合物亦具有治療包括腫瘤形成、 -45- 200306194 (41) 發明說明續頁 轉移之血管生成；諸如角膜移植排斥、眼睛血管形成、包 栝手術或感染後之血管形成的視黃醛血管形成、糖尿病視 網膜病變、晶狀體後纖維組織增生與血管形成青光眼；諸 如胃潰瘍之潰癌性疾病；疾病但非癌症化之病症諸如包括 婴兒血管瘤之血管瘤、鼻咽之血管纖維瘤與骨頭之非血管 壞死；糖尿病腎病變與心肌病；與諸如子宮内膜異位之女 性生殖系統疾病等之用途。此外，本發明之化合物亦具有 預防環氧化酶_2生產的用途。 除了治療人類之用途，本發明之化合物亦具有獸醫治療 陪伴動物、珍奇的動物與農場動物，包括哺乳類、唱齒類 及其類似物之用途。更佳之動物包括馬、狗與雜。 甚且，本發明之化合物亦具有部份或全部共同治療之用 途；尤其是在其他傳統抗發炎藥諸如加上類固醇、環氧化 酶_2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫壓制劑、1脂氧化酶 抑制劑、LTB4拮抗劑與LTA4水解酶抑制劑時。 正如本文所用者"TNF媒介疾病，，意指任何與全部之tNF 扮演某角色之病症與疾病；其若非控制TNF本身，即是利 用TNF造成另外欲釋出之單動素，諸如但不限於、江-6 或IL-8者。一種疾病狀態，例如IL-1為主要成分者，I其 生成或作用係因反應TNF而加重或分泌者，會因此經認定 為係TNF媒介之疾病。 正如本文所用者”p38媒介疾病”意指任何與全部之？38扮 演某角色之病症與疾病；其若非控制p38本身，即是利用 p38造成另外欲釋出之因子，諸如但不限於IL-1、比_6或IL^ -46- 200306194 發明說明續頁

媒介之疾病。

除非有特別做其他說明， 反應並與相同之細胞受體結合 <係受本發明化合物所抑制，因此 否則本文將之集合稱為，，TNF”。 幻列1 喃基胺基氯芊醯某）硫烯「厶弘⑴嘧晗

此實例說明利用圖示1所述方法製備式〗化合物。 步驟1 甲某硫，咗

將溶於135毫升四乙二醇二甲醚之35.7公克（0.22莫耳）4-鼠-2-甲基硫 口密淀（Aldrich Chemical Co” Milwaukee，Wisconsin， USA)溶液添加18-冠-6 (1·33)與氟化鉀（無水，Aldrich Chemical

Co·，Milwaukee，Wisconsin, USA，80公克）。將混合物於 150°C 攪拌加熱16小時。然後，冷卻混合物並減壓蒸發以產生2〇 -47- 200306194 (43) 發明說明續頁 克（62%)之4_氟-2-甲基硫嘧啶之液體。 步驟2 -2H硫嘧啶·<；#咚

將2·5莫耳濃度正-丁基鋰（2〇.4毫升）加至-78°C之THF (100 笔升）°令混合物回溫至並緩慢添加二異丙胺（8.2毫升） 。令混合物於〇°C攪拌30分鐘，然後冷卻至-78°C。緩慢添 加4·氟-2-甲基硫嘧啶（3 76克，22·2毫莫耳）之5毫升THF溶液 ’然後授掉混合物2小時。添加甲酸乙醋（4.3毫升，44.4毫 莫耳）並再攪拌2小時。緩慢添加4當量濃度HC1 (25毫升）、 乙醇（25毫升）與THF (100毫升），並再攪拌10分鐘，冷卻後 移除冷卻浴。以乙酸乙酯（250毫升）、水（200毫升）與飽和碳 酸氫鈉（100毫升）稀釋混合物。分離有基層並以鹽液（2x50 毫升）洗之，經MgS04脫水並過濾。去除溶劑產生粘稠油 (5.66克）。 步驟3 甲硫某苦烴碏醯某）硫烯『2,3-dl嘧咗

將2，-氯-2-硫苯乙酮（1.93克）之THF (30毫升）溶液（根據下 式步驟3A製備）緩慢加入步驟2所得之〇°C的粗4-氣-2-甲基 -48 - 200306194 (44) 發明說明續頁

硫嘧啶-5-羧醛（2.8克，約11毫莫耳）與三乙胺（1·44毫升）之 THF (40毫升）溶液。然後令混合物回溫至室溫，並隔夜攪 拌。將生成溶液加至乙酸乙酯（5〇〇毫升）與水（250毫升）之混 合物中。分離有機層以鹽液與碳酸氫鈉溶液洗之、脫水並 蒸發。經管柱色層分析法（矽膠，5-10%EtOAc/己烷）純化粗產 物生成所需產物（182克），MP 137-140.4°C ; MS : 321 (M+H)。 步驟3A 2’ -氯-2-硫苽△ Βϋ 將溶予乙酸乙酯（90毫升）與氯仿（90毫升）之2’-氯苯乙酮 (25克，0.162莫耳）與溴化酮（72.8克）混合物迴流2小時。將 混合物冷卻至室溫，經矽藻土層過濾並以乙酸乙酯洗之。 去除溶劑生成粗2-溴-2，-氣苯乙酮（35克）。 將上述之溴（14.67克）與硫乙酸鉀（7.5克）之丙酮（250毫升） 混合物於室溫隔夜攪拌。添加另外3.7克之硫乙酸鉀，然 後再攪拌混合物1天。過濾反應混合物並以丙酮洗之。蒸 發濾液並以乙酸乙酯（200毫升）與鹽液（150毫升）稀釋殘質 。分離有機層、脫水並蒸發生成粗2-(乙醯基硫醇）-2’-氯苯 乙酮（14.4克）。 將硫鉀氧化鈉（0.7克，1〇亳莫耳）之甲醇（10毫升）溶液緩 慢加入上述產物（2.29克，1〇毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液中 。攪拌反應混合物2小時並倒入2〇〇毫升0.1莫耳濃度HC1並 以二氯甲烷（2X 150毫升）萃取。以鹽液（150毫升）洗有機層、 脫水並蒸發以生成粗2，-氯-2-硫苯乙酮（1·93克）。 步驟4 -49- 200306194 (45) 發明說明續頁

將〇°C之過硫酸鹽複合物（Alddch，6·13克）的水（40毫升）溶 液加入步驟3所得之硫化物（1.6克）之THF (80毫升）溶液中。 然後於室溫攪拌該混合物5小時。添加乙酸乙醋（250毫升） 與水（150毫升）。分離有機層、水（2χ 150毫升）洗並蒸發以生

成砜（1.56克 pMP 164.1-165.4°C ; MS: 352·9(Μ+Η)° 步驟5 U四氤畋喃-4-基胺基V6-(2-氲芸醯某）硫烯「2.3-dl嘧啶

將上述取得之颯（352毫克）與4-胺基四氫p瓜喃（152毫克） 之NMP (0.1毫升），於100°C加熱3小時。加乙酸乙酯（180毫 升）與水（50毫升）。分離有機層，以鹽液洗之、脫水並蒸發 。粗產物經製備TLC (矽膠，65% EtOAc/己烷）純化以生成 253毫克終產物。經1.5當量之1當量濃度HC1/乙醚處理轉化 成鹽酸鹽。MS : 374 (M+H)。 實例2

IdL四氫i.喃士基J基）-6-(2·氟芊醯基）硫烯r2.3-dl嘧色

200306194 發明說明續頁 以類似實例1所述方式製備上述化合物

ij^UA

室溫下，將·氫化鋼（0.4克）加入以四氫哌喃冰基胺基） -6-(2·|ι爷醯基）硫烯[2,3-d]喊啶（3〇〇毫克）之乙醇（3〇毫升）溶 液中並攪拌隔夜。將乙酸乙酯（50毫升）加入反應混合物。 分離有機層’以鹽液洗之、脫水並蒸發。利用製備丁LC (矽 膠，50%EtOAc/己烷）純化以生成14〇毫克之醇。: 36〇·2 (Μ+Η) 〇 免例2ΤΒ 四氫哌喃_4·基胺棊）_士|(2-氟炎基）轉甲華1絲烯「2 3-dl嘧啶

將實例2A所得之醇（140毫克）與三乙基矽烷（1〇毫升）與 三氟乙酸（1·5毫升）之二氣甲烷（5毫升）溶液攪拌4小時。去 除溶劑。以甲苯（5毫升）稀釋殘質，然後濃縮。重複此稀 釋-濃縮過程三次。經製備TLC (矽膠，50% EtOAc/己烷）純 化’生成終產物。經1當量濃度HC1/乙醚處理轉化成65毫 克鹽酸鹽。MP: 217-219°C。MS : 344 (M+H)。 -51 - 200306194 (47) 發明說明續頁 實例3 四氤哌喃胺-基）-6-Γ2-甲氣芊醯基V7-甲基-吡咯并 「2.3-dl 嘧啶

此實例說明根據圖示2所述方法生產式I之化合物。 步騾1 Λ某4-甲基胺基二2-甲某硫嘧啶-5-藉酸酯

H3C

C02Et

NH CH3 將35毫升（281毫莫耳）之33%的甲基胺之乙醇溶液緩慢加 入〇°C之20克（86毫莫耳）之乙基·4·氯-2-甲基硫嘧啶-5-羧酸 酯（Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，USA)之 250毫升 二氯甲烷落液。攪拌3〇分鐘後，添加15〇毫升的水並分離 各層。有機層經硫酸鎂脫水並過濾。減壓蒸發濾液生成19 克（97%)白色固體《乙基4·甲基胺基_2·甲基硫嘧淀_5_叛酸 酯。 步驟2

C〇2Et h3c、

ch3 h3c、

ch3 -52- 200306194 (48) 發明說明續頁 將34克（143毫莫耳）乙基-4-甲基胺基-2-甲基硫嘧啶-5-羧 酸S旨之300毫升之無水四氫吱喃溶液，逐滴加入氫化經I呂 (9克，237毫莫耳）之300毫升無水四氫呋喃懸浮液，令其靜 置15分鐘。於冰浴中冷卻混合物並逐滴加1 8毫升水，隨之 為36毫升2莫耳濃度氫氧化鈉溶液與48毫升另外的水。生 成之懸浮液於室溫攪拌17小時，然後過濾。濾過的殘質以 兩次之100毫升乙酸乙酯洗之，將總合濾液與清洗物減壓 蒸發。將殘質懸浮於200毫升二氯甲烷/己烷（2:1)，過濾固 體及乾燥，生成23.5克（86%)4-甲基胺基-2-甲基硫嘧啶-5-甲 醇之黃色固體。 步騾3 4-甲基胺基-2-甲基硫嘧啶-5-藉醛

將87克（1莫耳）二氧化鎂加至4-甲基胺基-2-甲基硫嘧啶 -5-曱醇（20克，108毫莫耳）之1升二氯曱烷溶液。攪拌生成 懸浮液24小時，然後經濾器幫助器過濾。過濾殘質以100 毫升二氯甲烷洗之並將總合濾液與洗液減壓蒸發生成 15.8克（80%)白色固體之4-甲基胺基-2-甲基硫嘧啶-5-羧酸。 步驟4 2-(甲基硫基）-6-(2-曱氣基芊醯基V7-曱基-吡咯并f2,3-dl嘧啶

-53- 200306194 (49) 發明說明續頁 將醛（0.792克）、2，-甲氧基溴苯乙嗣（1.17克，Aldrich)與碳 酸甲（1.6克）之NMP (5毫升）混合物於70_80°C隔夜攪拌。添加 另外的2，-甲氧基溴苯乙酮（〇·88克），並於l〇〇°C隔夜攪掉。 添加另外的2，-甲氧基溴苯乙酮（〇·65克）與碳酸鈣（1.12克）並 再於100°C隔夜攪拌。冷卻反應混合物並以乙酸乙酯（150 毫升）稀釋，並以鹽液（3x50毫升）洗之、乾燥並濃縮。經管柱 色層分析（矽膠，10-30% EtOAc/己烷），隨之為製備TLC (石夕膠 ，30% EtOAc/ 己烷），生成 100毫克產物。MS : 334 (M+H)。 步驟5 2-(四氫哌喃·4·基胺某V6J2-甲氣基芊醯基）-7-甲基-吡咯# 「2,3-dl 口密喊

將上述步驟4所得之硫化物（0.1克）與過硫酸鹽複合物 (0.5克）之THF/HA (2亳升/2毫升）溶液攪拌4小時。經乙酸乙 酯及鹽液之水性的逐漸完成生成粗颯。 將上述所得〈磾與4-胺基四氫哌喃（0.18克）之NMP (0.2毫 升）溶液於140。(：隔夜加熱。水溶液逐漸完成生成粗產物。 經製備TLC純化、生成所需產物（2毫克）MS : 367 (M+H)。 咭嘀 f2.3-dl 嘧啶 Ό -54- 200306194 發明說明續頁 此實例說明根據圖示3所述方法製備式I化合物。 步驟1 2-(甲基硫基）-6-(爷基咕喃喊咬

將2-甲基硫基-4-羥基-5-碘嘧啶（2.65克）、3-苯基-1-丙缺 (1.49毫升）、碘化銅（1)(90毫克）與雙（三苯膦）氯化鈀（H) (Fluka ，160毫克）之20毫升三乙胺與NMP (7毫升）混合物於4〇°C攪 拌6小時。以乙酸乙酯（100毫升）稀釋反應混合物，以鹽液 (3x 50毫升）洗，濃縮並經管柱色層分析（5% EtOAc/己统）純 化以生成 0.57克固體產物。MP: 69-72.2°C。MS : 257·2(Μ+Η) ° 步驟2 2-(環戍基胺基）-6·卞基-咬喃f

in ^ ^ ϋ 將上述步驟1取得之硫化物（〇·57克）之THF (15愛升）落液

(含砜化物）(0.63克）。

-55- 200306194 發明說明續頁 將因此所得之颯（60毫克）之1毫升胺基環戊燒溶液於100°c 攪拌2小時。去除過量胺基環戊燒。經製備TLC (4〇% Et0Ac/ 己烷）純化粗產物，生成47毫克固體產物° MS ·· 294·2 (M+H) ° 環戊基腹^ )-6-辛基二^甲_1二峨嘻并「2,3_dl 口密淀

此實例說明根據圖示4所述製備環戊基胺基）-6-爷基 -7-曱基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。 步驟1 2-甲基硫奚-5-Π-苽基丙炔-卜基甲基胺基p密咬

將2-甲烷硫基-4-氯-5-碘嘧啶（6.5克）、3-苯基-卜丙炔（3.4 毫升）、碘化銅（1)(130毫克）雙（三苯膦）氯化鈀（11)(322毫克） 與三乙胺（25毫升）混合物於40°C之NMP加熱2小時。令混合 物冷卻至0°C並添加25毫升之40%甲胺（Aldrich)之氰甲烷溶 液（15毫升）。生成混合物於室溫攪拌2小時，然後濃縮。以 乙酸乙酯（200毫升）稀釋殘質，並以鹽液（3X 100毫升）洗之。分 離有機層，乾燥並蒸發生成油狀物。經管柱色層分析（5-12% EtOAc/己烷）純化，生成3.8克固體產物。MS : ·270 (M+H)。 -56- 200306194 (52) 發明說明續頁 步騾2 2-甲某硫基-6-芊基-7-甲基-吡咯并f2,3-d~|嘧治

將上述所得之炔（3.47克）、三乙胺（15毫升）、碘化銅（1)(2〇〇 毫克）、雙（三苯膦）二氯化飽（200毫克）之NMP溶液混合物迴 流6小時。經水性逐漸形成生成深色殘質。經管柱色層分 析（10-13% EtOAc/己烷）純化，生成1·0克產物。MS: 270.2 (M+H)。 步騾3 甲虎硫基亞硫酿基V6-芊基-7-甲基比吃并f 2-3-dl喊咬

將硫化物（0·3克）之THF (10毫升）與過硫酸鹽複合物（〇.9克） 之水溶液（10毫升）於0-5°C，攪拌3小時。經水性逐漸形成 生成颯化物（含颯）。 步驟4 環戊基胺基）-6-辛基-7-甲基-叶k哈并f23-(11 口密症

將由步驟3所得之颯化物（50毫克）與環戊胺（丨毫升）之混 -57- 200306194 發明說明續頁 合物於100 C隔夜攪拌。去除過量環戊胺並經製備TLC (25% EtOAc/己)純化，生成所需產物（26毫克）。MS ·· 307·3(Μ+Η)。 實例6 烯『2.3着引嘧唸猶9-芊j

步驟1 2·胺基-嘧吩-3-#醢醯胺

將2,5-—羥基-l，4-二硫代環己基（76克）與氰乙醯胺（料克） 加至甲醇（180毫升）、水（1〇毫升）與三乙胺（1〇克）混合物中。 將所生混合物於35-40 C授拌加熱約3〇分鐘，然後再另外攪 拌加熱至50-60 C、約30分鐘。然後冷卻反應混合物至室溫 並倒至冰（100克V水（300毫升）之混合物中。於加入過程中 形成細緻沉澱，將之過濾並隔夜脫水，生成100.6克淡灰色 粉末之標題化合物（(Μ+Η)+=143, M.P.= 159,0-159.6°C )。 步驟2 2 -硫代-2·3-^ —乳-1Η-硫餘『2,3-ri~|嘴哈嗣

-58- 200306194 (54) 發明說明續頁 混合2-胺基吩-3-羧酸醯胺（28.4克，0.2莫耳）與乙基黃 原酸钾（96克，3當量）並加至DMF (1000毫升）。加熱所生混 合物至150°C約6小時。於90°C高真空下經rotovap (旋轉蒸發 器）去除溶劑（DMF)。以600毫升檸檬酸水溶液（5%)稀釋殘質 ，冷卻至0°C並攪拌約30分鐘。過濾褐色粉末並隔夜乾燥 以生成 25.6克標題化合物（(M+H)+=185, M.P.〉300°C )。 步驟3 2-甲某銃基-3H-硫烯「2,3-dl嘧啶-4-獅

將蛾化钾悦（1〇·3耄升，1·2當量）加至室溫之2-硫代_2,3-二氫-1Η-硫烯[2,3-d]嘧啶-4_酮（25.4克，0.138莫耳）之1當量濃 度NaOH (600毫升）溶液中。劇烈攪拌所生混合物約2·5小時 。將反應混合物冷卻至〇 c ,並加乙酸（約80毫升）至ρΗ約4 5 。過濾細緻沉澱物並隔夜乾燥以生成細緻褐色粉末之標題 _ 化合物（24·8克）(Μ+=198, Μ·Ρ· = 23ι·6·235 〇<^ )。 % 步驟4 * 4-氣-2-甲基競硫晞.

-59. 200306194 (55) I發明說明續ΐ 結合2-甲基巯基-3Η-硫埽[2,3-d]嘧啶-4-酮（12克，60.5毫莫 耳）與P0C13 (56毫升），將所生混合物迴流加熱約1小時。於 50°C減壓濃縮反應混合物。於〇°C，以乙酸乙酯（7〇〇毫升） 稀釋殘質。緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液（600毫升）。將所生 混合物於0°C劇烈攪拌1小時，並令各層分離。添加飽和碳 酸氫鈉溶液（600毫升）至〇°C之有機層，並劇烈攪掉混合物 20分鐘。讓各層分離。加鹽液（600毫升）至有機層、劇烈攪 掉5分鐘，並再次令各層分離。有機層經硫酸鎂脫水、過 濾並濃縮以供應深褐色粉末之標題化合物（10.7克） (M+ = 216, M.P.= 105.0-107.4°C )。 步驟5 4-氯-2_甲烷碏醯某-硫嬌「2.3-dl嘧啶

將過硫酸鹽複合物（59.6克，2·1當量）之水（300毫升）溶液 攪拌下逐滴加入〇°C之4-氯-2-甲基巯基-硫烯[2,3-d]嘧啶（10 克’ 46.15毫莫耳）之四氫呋喃（350毫升）溶液中。將所生混 合物於0°C緩慢隔夜加熱至室溫。以乙酸乙酯（1000毫升） 與水（300亳升）稀釋反應混合物，並令各層分離。水層經乙 酸乙酯（1x 300毫升）萃取。總合有機層，以鹽液（2x300毫升） 洗之’經硫酸鎂脫水、過濾並濃縮以生成褐色粉末10.7克 之標題化合物（M+H) + = 249。 -60- (56) (56)200306194 發明說明續頁 步驟6 2-曱烷磺鏟基-硫烯「2.3-dl嘧咗

令氮氣以氣泡通過4-氯-2-甲烷磺醯基_硫蹄[2,3_d]喊啶 (2·8克）之乙醇（400¾升）與四氫呋喃（75毫升）溶液5分鐘。在 所生溶液加10% Pd/C (2.8克）。將所生混合物放在3〇 psi氫氣 之Parr震盈器上。16小時後’添加另外的催化劑，並將混 合物再次放置於30 psi氫氣之Parr震盪器上6小時。以3公分 矽藻土床過濾反應混合物。以二氯甲烷洗濾塊。濃縮濾液 生成標題化合物（2.2克）。 步驟7 (四i. 喃-4-某）-硫烯密淀胺

攪拌加熱2-甲烷磺醯基-硫烯[2,3-d]P密淀（1.58克，7.37毫 莫耳）、4-胺基四氫哌喃（2·24克’ 3當量）與丨_甲基-2-四氫吡 咯啶酮（2毫升）混合物至100°C約7小時，並持續於8〇°C隔夜 加熱。將反應混合物冷卻至室溫’並經乙酸乙S旨（1 8 0毫升）/ -61 - 200306194 (57) 發明說明續頁 水（60愛升）稀釋。令各層分離，並連續以水（4x60毫升）與鹽 液（lx 60毫升）洗有機層。有機層經硫酸鎂脫水、過濾並濃 縮以生成1,7克粗產物。經25%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠 管柱色層分析純化供應白色粉末之標題化合物（1.264克） ((Μ + Η)+ = 236，Μ·Ρ·=127·0-130·0。。）。 實例7 L·琪毯烯·「2.3-d~|嘧啶-2-某四氫成喃，4_基）二1

o^N

步騾1 濟·硫埽『2,3-dl喊畦-某彳四氤岐喃-4-某V胺·

Η 將氧化汞（ΙΙ)(854毫克，1.18當量）加至（四氫哌喃基）_ 硫晞[2,3-d]嘧啶-2-基-胺（786毫克，3.34毫莫耳）之苯（40毫升） 溶液’隨之加入琪（1 · 〇 〇克，1 · 1 8當量）。所生混合物於皇溫 劇烈攪拌隔夜。添加另外的氧化汞（11)(427毫克’ 〇·6當量） 與碘（500毫克，〇.6當量），並再次於室溫將混合物劇烈攪 拌一天。然後經3公分矽藻土床過濾反應混合物並經乙酸 乙酯（180¾升）洗之。連續以飽和Na2S2〇3 (4><50當升）、水 (2χ 50毫升）與鹽液（lx 50毫升）洗濾液。有機層經硫酸鎂脫水 、過濾並濃縮以生成紅色粉末之標題化合物（823毫克） -62- 200306194 (58) 發明說明續頁 (M+H) + = 362。 實例8 「6-(2,4-二氟苯氣基）硫烯f2,3-dl嘧啶-2-基四氪哌喃-4-基胺 〇

步騾1 「6-(2,4-二氟笨氣基）硫烯「2,3-(11嘧啶-2-基-(四氤哌喃-4-基）-胺

將放在2.5毫升微波反應槽之2,4-二氟酚（0.5毫升，38當量） 、氫化鈉（205毫克，37當量）與甲基-2-吡咯啶酮（0.6毫升） 混合物攪拌約5分鐘。將6-碘-硫晞[2,3-d]嘧啶-2-基）-(四氫 哌喃-4-基）-胺（50毫克，0.14毫莫耳）加入所生混合物，並將 混合物放在微波反應槽150°C、75分鐘。然後冷卻反應混 合物至室溫，以乙酸乙酯（85毫升）稀釋並連續以水（3x30毫 升）與鹽液（lx 30毫升）洗之。濃縮乙酸乙酯層，然後經製備 薄膜色析法、以40%乙酸乙酯/己烷在兩個矽膠盤（20 X 20 公分，1000微米）溶離以純化有機層。分離出非純白色粉 末之標題化合物（8毫克）(M+H)+ = 364。 -63- 200306194 (59) 發明說明續頁 實例9 「6-(2,4-二氟笨基銥基）硫烯「2,3-dl嘧啶-2-基W四氤哌喃-4- 基胺

步驟1 「6-(2,4-二氟笨基豉基）硫烯f2.3-dl嘧啶-2-基W四氢哌喃-4-基V胺

將2,4-二氟苯硫（0.35毫升，10.8當量）加至6-碘-硫晞[2,3-d] 嘧啶-2-基Η四氫哌喃-4-基）-胺（100毫克，0.277毫莫耳），所 生混合物與於室溫隔夜攪拌。然後於100°C攪拌加熱反應 混合物5小時，其後加1-甲基-2-吡咯啶酮（0.2毫升），隨之為 碳酸鉀（415毫克，10.8當量）。將生成混合物於150°C另外攪 拌加熱5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙 酯（35毫升）/水（20毫升）稀釋。令各層分離。連續以水（3x20 毫升）與鹽液（1 χ 2 0毫升）洗有機層，經硫酸鍰脫水，過滤並 濃縮以生產粗產物（452毫克）；然後經製備薄膜色析法、以 -64- 200306194 (60) 發明說明續頁 5 5%乙酸乙酯/己烷在四個矽膠盤（20x40公分，1000微米）溶 離，以純化供應非純白色粉末之標題化合物（16毫克） (M+H)十= 380 0 實例10 (6-笨基醢基硫烯f2.3-dl嘧啶-2-基1“四氢哌喃-4-基V胺

步騾1 (6-笨基豉基硫烯f2,3-dl嘧啶-2-基W四氤哌喃-4-基V胺

將2.5莫耳濃度正丁基鋰/己烷（0.23毫升，2.1當量）逐滴加 至6-碘-硫晞[2,3-d]嘧啶-2-基）-(四氫哌喃-4-基）-胺（100毫克 ，0.277毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液。反應混合物由紅轉 黃色。於-78°C攪拌生成混合物45分鐘，然後緩慢加入-78°C 之二硫化苯（242毫克，4當量）的四氫呋喃（3毫升）溶液。以4 小時時間，令反應物由-78°C緩慢回溫至室溫並加水（5毫升） 抑制。以乙酸乙酯（35毫升）/水（25毫升）稀釋生成混合物。 令各層分離，並以鹽液（lx 20毫升）洗分離的有機層，經硫 酸鎂脫水，過濾並濃縮以生成粗產物。然後經製備薄膜色 -65 - 200306194 (61) 發明說明續頁 析法、以50%乙酸乙醋/己烷在兩個矽膠盤（20x20公分，1000 微米）溶離、純化以供應非純白色粉末之標題化合物（16毫 克）(M+H)+ = 344。 實例11 下列係含式I化合物之代表性醫藥處方。 錠劑處方 將下列成分緊密混合並壓縮入單次劑量（single scored)錠 劑。 成分 每個錠劑量， 毫 克 本發明化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 膠囊處方 將下列成分緊密混合並裝入硬殼明膠膠囊 0 成分 每個錠劑量， 毫 克 本發明化合物 200 乳糖，噴霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 懸淨液處方

將下列成分混合以形成口服施用之懸浮液。 -66- 200306194 _ (62) 發明說明續頁 成分 每個錠劑量，毫克 本發明 化 合物 1.0克 反丁烯 二 酸 0·5克 氯化鈉 2.0克 芊酸甲 酯 0.15 克 芊酸丙 酯 0.05 克 顆粒糖 25.5 克 山梨醇 (70%溶液） 12.85 克 Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0克 調味料 0.035毫升 色素 0.5毫克 蒸館水 定量至100毫升 注射處方 將下 列 成分混合以形成注射處方 〇 成分 量 本發明 化 合物 0.2克 乙酸鈉 緩 衝液0.4莫耳濃度 2.0毫升 HC1(1 當 量 濃度）或NaOH(l當量濃度） 定量至適當pH 水（蒸餾， 滅菌） 定量至20毫升 除了 水 ，總合上述全部成分並損 i拌加熱至60〜70°C。然 後，在 劇 烈攪拌下加入足量之60°C 的水以乳化成分，並加

水至量達100克。 栓劑處方 將本發明化合物混合Witepsol® H-15 (飽和蔬菜脂肪酸之 -67- 200306194 發明說明續頁 (63) 三甘油g旨，Riches-Nelson，Inc·，New York)以製備總重2.5克並 具下列成分之栓劑： 成分 量 本發明化 合物 500毫克 Witepsol® H-15 平衡 實例12 MAP激酶之抑制-體外分析 利用些微修正之Ahn，N.G.;等人J. of Biol. Chem. 266(7)冊， 4220-4227頁（1991)所述方法，測定藉由p-38激酶將γ-磷酸鹽 由γ-33Ρ-ΑΤΡ轉移至髓磷脂基礎蛋白（ΜΒΡ)之情形，以決定本 發明化合物之p-38 MAP激酶之體外抑制活性。 將重組p-38激酶之磷酸化型式於大腸桿菌中以SEK-1與 MEKK表現（參照 Khokhlatchev，A·等人 J· of Biol. Chem. 272(17) 冊，1 1057-1 1062頁（1997))，然後利用鎳管柱經親合力色析純 化。

將磷酸化之P-38MAP激酶以激酶緩衝液稀釋（20毫莫耳 濃度3-(N-嗎福啉基）丙烷磺酸，pH 7.2，25毫莫耳濃度β-甘 油磷酸酯，5毫莫耳濃度乙二醇-雙（β-胺基乙醚）-Ν，Ν，Ν’，Ν·-四乙酸，1毫莫耳濃度釩酸鈉，1毫莫耳濃度二硫蘇糖醇， 40毫莫耳濃度氯化鎂）。添加溶於DMSO之受測化合物或僅 有DMSO (對照組）者，並將樣本保溫於30Τ：、10分鐘。利用 添加含ΜΒΡ與γ-33Ρ-ΑΤΡ之受質混合物以起始激酶反應。另 外保溫於30°C、20分鐘後，添加0.75%磷酸終止反應。然 後，利用磷酸纖維素膜（Millipore，Bedfrod，MA)將磷酸化MBP -68- 200306194 發明說明績頁 (64) L- 自γ-33Ρ-ΑΤΡ殘質分離出，並利用閃爍計數器（Packard，MeHden， CT)定量。 專利說明書之表1所列化合物之P-38抑制活性（以1Cso表 示，造成所分析之P-38酶50%抑制之濃度）介於0.01微莫耳 濃度〜1〇微莫耳濃度。 化合物 結構 P38IC50(毫微莫耳濃度） 1 104 3 Cl 221 23 Cl 〇J'b,NJCcvF 128 30 aNi^v^ 744 33 135 41 Q N=x ΝΛ^>3 r F 226

-69- 200306194 (65) I發明說明ϋ* 實例13 此實例說明評估ΤΗΡ1細胞之LPS-誘發的TNF-α生產之抑 制的體外分析。 利用稍微修正 Blifeld等人 Transplantation，51:498-503(1991) 所述方法來決定本發明化合物抑制TNF- α釋出之能力。 (a) TNF生物合成之抑制: 將THP-1細胞懸浮於培養液[含15%胎牛血清、0.02毫莫耳 濃度 2-巯基乙醇之 RPMI (Gibco-BRL，Gailthersburg，MD，USA)] 濃度為2·5χ 106細胞/毫升，然後放在96槽的盤（每個槽0.2毫 升等量）。溶受測化合物於DMSO，然後以培養液稀釋使終 DMSO濃度成5%。每個槽中加入25微升等量受測溶液或僅 有加DMSO之培養液（對照組）。將細胞保溫於37°C、30分鐘 。將LPS (Sigma，St· Louis，MO，USA)加入槽中，使終濃度成 0.5微克/毫升，並再另外保溫細胞2小時。於保溫期最後， 收集培養上澄液並利用下述之ELISA分析決定存在的 TNF-α之量。 (b) ELISA分: 以 Reimund，J.M.等人 GUT.39(5)冊，684-689 頁（1996)所述方 法，利用兩種抗-TNF-a抗體（2TNF-H12與2TNF-H34)之特定謗 捕ELISA分析來決定存在之人類TNF-a的量。 每槽以50微升之抗體2TNF-H12之PBS溶液（10微克/毫升） 塗覆聚苯乙烯之96槽的盤，並於4°C調濕氣保溫箱隔夜保 溫。以PBS洗盤子，並以5%脫脂奶粉之PBS溶液於室溫阻 斷1小時，然後以0.1% BSA (胎牛血清）之PBS溶液洗之。 -70- 200306194 (66) 發明說明續頁 由人類重組 TNF-α (R&D System, Minneapolis，MN，USA)貯 存液製備TNF標準液。進行分析之標準液濃度開始時為10 毫微克/毫升，隨之為6次半對數之系列稀釋。

將25微升等量之上述培養上澄液或TNF標準液或僅有培 養液（對照組）與25微升等量之生物素化單株抗體2TNF-H34 (含0.1% BSA之2微克/毫升的PBS溶液）混合，然後加入每個 槽。於室溫溫和攪拌下，保溫樣本2小時，然後以0.1% BSA 之PBS溶液洗3次。每個槽中加入含0.416微克/毫升之過氧 化酶-抗生蛋白鏈菌素（Zymed，S. San Francisco，CA，USA)與 0.1% BSA之PBS溶液之50微升過氧化酶-抗生蛋白鏈菌素溶 液。將樣本再於室溫保溫1小時，並以0.1% BSA之PBS溶液 洗4次。每個槽中加入50微升0-對苯二胺溶液（1微克/毫升0-對苯二胺與0.03%過氧化氫之0.2莫耳濃度擰檬酸緩衝液pH 4.5)然後將樣本保溫於室溫下黑暗中30分鐘。分別以450 nm 與650 nm讀取樣本與參考物之光密度。由所用濃度與450 nm 之光密度對照的圖決定TNF-α的量。

IC5G值之定義保相當於450 nm之最大吸收減半的受測化 合物濃度。 -71 -

Claims (1)

1. 200306194 拾、申請專利範圍 物 合 化 之 I 式 種

   R I Y 其中： A為N或CH ; R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、羥烷基、（R’’）2NCO-烯-(其中每個R”為獨立 之氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或雜烷 基； X為0、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；與 Y為一種鍵結、Ο、NR’、C(=0)、CH(OR，）、CHR’或 S(0)n ，其中η為0、1或2，而R’為氫或烷基；與 R為芳基或雜芳基；或 及其異構物、醫藥可接受的鹽類、酯或前藥。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中除了 R2非為雜 烷基外，所有取代基具有根據申請專利範圍第1項之相 同意義。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： A為N或CH ; R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基； X為Ο、NR3或S，其中R3為氫或甲基；而 200306194 申請專利範圍續頁 Y為 0、NR，、C(=0)、CH(OR，）、CH(R’）或 S(0)n，其中 η 為0、1或2 ;而 R’為氫或烷基；與 R為芳基或雜芳基。 4.根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中： Α為Ν ; R1為氫； R2為羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜烷基； X為Ο、NR3或S，其中R3為烷基或芳基；而 Y為一種鍵結、0、C(=0)、CH(OR’）、CH(R’）或 S，而 R， 為氫；與 R為芳基。 5 .根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中： Y為CH2或C(=0)，而R為經視情形取代之苯基。 6. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中A 為N。 7. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中X 為S 〇 8 .根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中R 為視情形經烷基、羥烷基、自素、三氟甲基、烷氧基、 三氟甲氧基、氰基、硝基或胺基取代之苯基。 9. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中Y 為 C(=0)。 10. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中R1 200306194 申請專利範圍續頁 為氫。 11. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中R2 係選自由環烷基、雜環基、芳基與雜芳基所組成之群。 12. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中R2 為雜環基。 13. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中Y 為Ο 〇 14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中A為N。 15. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中X為S。 16. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R2為雜環基。 17. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R為芳基。 18. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R為經視情形 取代之苯基。 19. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R1為氫。 20. 根據申請專利範圍第1與2項中之化合物，其中Y為一種 鍵結。 21. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中X為Ο或NR3。 22. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R2為雜環基或 芳基。 23. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R3為苯基。 24. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中R 為芳基。 25. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R為經視情形 取代之苯基 200306194 申請專利範圍續頁 26. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中A為N。 27. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R1為氫。 28. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R2為烷基、羥 烷基、環烷基、雜環基或芳基。 29. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R3為甲基或苯 基。 30. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中A 為N。 31. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R為芳基。 32. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R2為烷基、羥 烷基、環烷基、雜環基或芳基。 33. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R1為氫。 34. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中R 為p塞吩。 35. 根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物，其中： R1為氫、R2為4-羥環己基、A為N、X為S、Y為C(=0)而R 為苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為4-氣冬基， R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 200306194 申請專利範圍續頁 R為2-氯苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為3-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為3-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為2-氟苯基； R1為氫、R2為1-(1,1-二甲基-2-羥基）乙基、A為N、X為S 、丫為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為S、Y為C(=0)而 R為4-氯苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為4-氟苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為4-氯苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺醯基哌啶基）、A為N、X為S、Y 為C(=0)而R為2-氯苯基； R1為氫、R2為4-四氫-1,1-二氧化基-2-H-硫哌喃基、A為N 、X為S、Y為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫-1,1-二氧化基-2-H-硫哌喃基、A為N 、X為S、Y為C(=0)而R為3-氟苯基； R1為氫、R2為1-(1，1-二甲基-2羥基）乙基、A為N、X為S、 200306194 申請專利範圍續頁 Y為C(=0)而R為3-氟苯基； R1為氫、R2為1-(1-甲基-2-甲羡其、r i A ,v 土 乙基、A為 N、X為 S、Y 為C(=0)而R為3-氣苯基； R1為氫、R2為1-(1-甲基-2-羥某、r jl A、上 v 1 土 z蚊丞）乙基、A為N、X為s、γ為 C(=0)而R為3-氟苯基； ~R1為氯、R2為i-(1-甲基-2,2•二甲基_2.幾基）乙基、A為N、 X為S、Y為C(=0)而R為2-氯苯基； R1為氣、R% i-U-甲基-2,2_二甲基_2•經基）乙基、八為n、 X為S、Y為C(=0)而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為MN-甲基績酿基喊淀基）、R，為氫、A&N 、X為S、Y為CHR’而R為苯基； R1為氫、R2為4-(N-甲基磺觫其‘、甘、 ^ κ峻基哌哫基）、R，為氫、A為N 、X為S、Y為CH(OR’）而r為苯基· R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、 丞 R為虱、A為N、X為S、Y 為CH(OR’）而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫喊喃基 為CHR’而R為2-氟苯基； R1為氫、R2為4-四氫嗓喃基 R為2-甲基苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基 R為2-甲氧苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基 R為3-甲氧苯基； R1為氫、R2為4-四氫喊喃基 R’為氫、A為N、X為S、Y A為N、X為S、Y為C(=0)而 A為N、X為S、Y為C(=0)而 A為N、X為S、Y為C(=0)而 R’為氫、A為N、X為〇、Y 200306194 申請專利範圍續頁 為CHR’而R為苯基； R1為氫、R2為環戊基、R’為氫、A為N、X為Ο、Y為CHR’ 而R為苯基； R1為氫、R2為4-羥環己基、R’為氫、A為NR3、X為Ο、Y 為CHR’而R為苯基； R1為氫、R2為異丙基、R’為氫、A為N、X為Ο、Y為CHR’ 而R為苯基； R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、A為N、X為NR3、R3為甲基 、丫為C(=0)而R為2-甲氧苯基； R1為氫、R2為環戊基、R’為氫、A為N、X為NR3、R3為甲 基、Y為CHR’而R為苯基； R1為氫、R2為4-羥環己基、R’為氫、A為NR3、X為N、R3 為甲基、Y為CHR’而R為苯基；或 R1為氫、R2為4-四氫哌喃基、R’為氫、A為N、X為NR3、 R3為甲基、Y為CHR’而R為苯基。 36.—種式V之化合物：

   化合物V 其中： A為N或CH， X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Y為一種鍵結、Ο、NR’、C(=0)、CH(OR，）、CHR’ 或 S(0)n 200306194 申請專利範圍續頁 ，其中η為0、1或2，而R’為氫或烷基； R為芳基或雜芳基；而 L為Ra-S(0)ni，其中1^為烷基或芳基而η為0、1或2。 37. 根據申請專利範圍第36項之化合物，其中nl為2。 38. —種式VI之化合物：

   化合物VI

   其中： A為N或CH ; R1為氫、燒基或芳烷基；

   R2為烷基、羥烷基、雜烷基、（R”）2NCO-烯-(其中每個R” 為獨立的氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Z為氫或卣素。 39.根據申請專利範圍第37或38項之化合物，其中A為N而X 為S。 40. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中： R1為氫；而 R2為烷基、羥烷基、環烷基、雜環基或芳基。 41. 一種包括治療有效量之一或多種根據申請專利範圍第1 至3項任一項中之化合物，加上醫藥可接受載體之醫藥 組合物。 -8- 200306194 申請專利範圍續頁

   A為N或CH ; 其中 R為芳基或雜芳基； R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、雜烷基、羥烷基、（R”）2NCO-烯-(其中每個R” 為獨立的氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； X為0、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Y1為C(=0)、CH(OR’）或CH(R’），其中R’為氫或烷基； 該方法包括： a)令下式之硫醚與氧化劑接觸：

   Y-R A 其中 而 A、R、X與Y1係如上述所定義 R/為烷基或芳基， 以生產下式之烷颯化合物

   -9- 200306194 申請專利範圍續頁 b)令該烷颯化合物與其中R1與R2係如上述所定義之式 子NHWR2之胺化合物接觸，以生產式IA之化合物。 43.—種生產式IB化合物之方法：

   其中 A為N或CH ; R為芳基或雜芳基； R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、雜烷基、羥烷基、（R”）2NCO-晞-(其中每個R” 為獨立之氫或烷基）、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基；而 Y1為Ο、NR’或S(0)n，其中η為0、1或2，而R’為氫或烷 基； 該方法包括令下式之化合物與式子HY^R之芳香族或 雜芳香族化合物，視情形於驗存在條件下進行接觸，以 生產其Y1為0、NR’或S之式IB的化合物：

   其中 A、X、R1與R2係如上述所定義；而 -10- 200306194 申請專利範圍續頁 z為自化物， 而且當Y1為S時，該方法進一步包括： 令其Y1為S之式IB化合物與氧化劑接觸，以生產其Y1為 s(0)n，其中η為1或2之式IB化合物。 44. 一種生產式1C化合物之方法：

   其中 η為0、1或2 ; Α為Ν或CH ; R為芳基或雜芳基； R1為氫、烷基或芳烷基； R2為烷基、雜烷基、羥烷基、（R”）2NCO-烯-(其中每個R” 為獨立之氫或烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基而 X為Ο、NR3或S，其中R3為氫、烷基或芳基； 該方法包括： (a)令下式之化合物與有機金屬試劑接觸：

   其中 R1、R2、A與X係如上述所定義；而 -11 - 200306194 申請專利範圍續頁 z為卣化物，與 (b)添加下式之芳基或雜芳基二硫化物·· R-S-S-R 以生產下式之硫醚：

   而且當η為1或2時，該法進一步包括： (c)令該硫醚與氧化劑接觸以生產其中η為1或2之式1C 化合物。 45. 根據申請專利範圍第42至44項任一項中之方法，其中X 為甲基或苯基而R2非為雜烷基。 46. —種根據申請專利範圍第42至44項任一項中之方法製 備之根據申請專利範圍第1至3項任一項中之化合物。 47. —種包括治療有效量之根據申請專利範圍第1至3項任 一項中之化合物以做為治療ρ38蛋白質激酶媒介的疾病 之醫藥組合物。 48. 根據申請專利範圍第47項之醫藥組合物，其中該ρ38蛋 白質激酶媒介之疾病係選自包括關節炎、克隆氏症、阿 茲海默症、刺激性腸症候群、成人呼吸困難症候群與慢 性阻塞性肺病。 49. 一種根據申請專利範圍第1至3項任一項之用以製備治 療ρ38蛋白質激酶媒介的疾病之藥物的化合物之用途。 50. 根據申請專利範圍第49項之用途，其中該ρ38蛋白質激

   -12- 200306194 申請專利範圍續頁 酶媒介之疾病係選自包括關節炎、克隆氏症、阿茲海默 症、刺激性腸症候群、成人呼吸困難症候群與慢性阻塞 性肺病。