SU1255052A3 - Способ получени замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1255052A3
SU1255052A3 SU833679907A SU3679907A SU1255052A3 SU 1255052 A3 SU1255052 A3 SU 1255052A3 SU 833679907 A SU833679907 A SU 833679907A SU 3679907 A SU3679907 A SU 3679907A SU 1255052 A3 SU1255052 A3 SU 1255052A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methoxy
solution
added
ethyl acetate
acetophenone
Prior art date
Application number
SU833679907A
Other languages
English (en)
Inventor
Альфред Шпитцер Вейн
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1255052A3 publication Critical patent/SU1255052A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретение относитс  к получению новых соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изо.бретени  - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами .
Пример 1 . ОС -Бром-2,4-димет- оксиацетофенон.
53 г алюминийхлорида добавл ют по част м к 55,2 мл (400 моль) 1,3-диметоксибензола и 34,5 мл (400 ммоль) бромацетилбромида, использу  лед ную баню VI  поддержани  температуры около О С. После завершени  добавлени  алюминийхлорида лед ную баню удал ют и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Реакционную смесь осторожно добавл ют к лед ной воде и полученную смесь экстрагируют 1500 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 500 мл 1н сол ной кислоты. Органическую фазу вьще- л ют, сушат и вьтаривают в вакууме, Остаток кристаллизуют из диэтилово- го эфира, в результате чего получают 54,1 г целевого продукта в виде белых кристаллов.
Пример 2. л-Бром-2-метокси- -4-метилмеркаптоацетофенон.
А. Получение 2 окси-4-бензилоксиацетофенона . I
50 г 2,4-диоксиацетофенона раствор ют в 250 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают до О С с помощью лед ной бани. После добавлени  15 г 50%-ной масл ной дисперсии гидрида натри  добавл ют 40 мл бензилхлорида по капл м, реакционной смеси дают нагретьс  до комнатной температуры. После перемешивани  в течение ночи реакционную смесь добавл ют к 700 мл этилацетата . Органическую фазу промывают 1000 мл 1н сол ной кислоты и дважды по 1000 мл насьщенного раствора нат рийхлорида. Органический слой сушат растворитель удал ют в вакууме. Масл нистый остаток обрабатьшают 100 мл метанола и 50 мл гексана,. Целевой 2-окси-4-бензилоксиацетофенон (36,7 г) выдел ют фильтрованием
В. Получение 2-метокси-4-бензш1 оксиацетофенона.
70 г 2-окси-4-бензилоксиацетофе- нона раствор ют в 300 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают до с помощью лед ной бани. После добавлени  г 50%-ной ма
сл ной дисперсии гидрида натри  к реакционной смеси добавл ют 54 мл метилиодида.Затем реакционной смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь добавл ют к 500 мл этилацетата и трижды промывают 500 мл насыщенного раствора хлористого натри . Органическую фазу сушат и растворитель удал ют в вакууме . Добавл ют гексан и после фильтровани  получают 52 г кристаллического 2-метокси-4-бензилоксиацето- фенона.
5 С. Получение 2-метокси-4-оксиаце- тофенона.
20 г 5%-ного паллади  на угле добавл ют к раствору 94,6 г 2-меток- си-4-бензилоксиацетофенона в 785 мл
0 тетрагидрофурана. Полученную смесь гидрируют при 45-50 С в течение 5 ч- при 60 пси, причем к этому моменту происходит 95% от теоретического поглощени  водорода. Катализатор
5 удал ют фильтрованием и растворитель удал ют в вакууме. 52 г 2- меток- си-: 4-оксиацетофенона выдел ют в виде твердого продукта. Полученный продукт используют на дальнейшей стадии
0 без последующей очистки.
D. Получение 2-метокси-4-(диметил- тиокарбамоилокси)-ацетофенона.
К суспензии 7,5 г 50%-ной масл ной дисперсии гидрида натри  в 75 мл
диметилформамида добавл ют 26,5 г
2-метокси-4-оксиацетофенона, при этом реакционную смесь охлаждают с помощью лед ной бани. После добавлени  23,2 г диметилтиокарбамоилхлорида реакционную смрсь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл этилацетата и промывают 300 мл насыщенного раствора натрийхлорида. Водный слой экстрагируют 300 мл этилацетата и обьединенные этилпцетатные .растворы трижды промывают порци ми по 500 мл насыщенного раствора натрийхлорида . Органический слой сущат
и растворитель выпаривают в вакууме. Оставшеес  масло тщательно растирают с гексаном. Гексан декантируют и добавл ют небольшой объем диэтило- вого эфира, что вызывает кристалли55 зацию. После фильтровани  выдел ют 15j4 г 2-метокси-4-(диметилтиокарба- моилокси)-ацетофенона из эфирной смеси плюс дополнительно 3,5 г, кото0
3
рые кристаллизуютс  из декантированного гексана.
E.Получение 2-метокси-Д- диме- тилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона.
По 10 г 2-метокси-4-(диметилтио- карбамоилокси -ацетофенона помещают в две колбы емкостью 100 мл в атмосфере азота и нагревают до 235-240 С на масл ной бане в течение 1 ч. Полученные остатки объедин ют и очищают на хроматографической колонке с силикагелеп, элюиру  50%-ной смесью этилацетат/гексан. Полученный продукт собирают и кристаллизуют из минимального объема эфира до получени  8,3 г 2-метокси-4-(диметил- карбамоилмеркапто)-ацетофенона.
F.Получение 2-метокси-Д-меркап тоацетофенона.
Раствору 1,8 г 2-метокси-4-(ди- метилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона в 20 мл метанола и 7,2 мл 5н гидро- окси натри  дают кипеть с обратным холодильником 2 ч. Затем реакционную смесь вьшивают в 200 мл этил- ацетата. После промывки 200 мл 1н . сол ной кислотой органическую фазу сушат и. выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют после удалени  растворител  до получени  1,1 г 2-ме- токси-4-меркаптоацето })енона.
Расчитано: С 59,32; Н 5,53; S 17,59.
C,F,0,S
Найдено: С 59,70; Н 5,55; S 17,41 .
G.Получение 2-метокси-4-метил- меркаптоацетофенона.
3 г 2-метокси-4-меркаптоацетофе- нона раствор ют в 30 мл метанола. Добавл ют 3 г гидроокиси кали , после чего добавл ют 3 мп метилиодида. Реакционную смесь перемещивают 30 мин при комнатной температуре, . затем вьшивают в 200 мп этилацета- та, промывают 200 мл насыщенного раствора натрийхлорида, сушат и выпаривают в вакууме. Оставшеес  масло раствор ют в небольшом объеме эфира и добавл ют гексан до помутнени . Происходит кристаллизаци , в результате которой получают 2,3 г 2-ме- токси-4-метилмеркаптоацетофенона.
Расчитано: С 61,20; Н 6,16; S 16,34.
С,оН,гОг5
Найдено: С 61,45; Н 5,91-,
S 16,63.
550524
Н. Получение od-бром-2-метокси- -4-метилмеркаптоацетофенона.
Раствор 1,6 мл диизопропиламина в 30 мл сухого тетрагидрофуран ох- 5 лаждают до -20 С в атмосфере азота. 7 мл 1,6 М раствора н-бутиллити  медленно добавл ют к раствору. По- лучеиньш раствор перемешивают 20 мин поддержива  при этом температуру
10
от -5 до . Затем температуру
понижают до и добавл ют раствор 2 г 2-метокси-4-метилмеркапто- ацетофенона в 10 мл сухого тетра- гидроФурана. После перемешивани  15 раствора при -78 С в течение 30 мин добавл ют 2 мп хлортриметилсилана. Раствор довод т до комнатной температуры и перемешивают 90 мин. Растворитель удал ют в вакууме и к остат- 20 ку добавл ют 200 мл диэтилового эфира . Раствор фильтруют и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получени  2,3 г твердого продукта, который раствор ют в 35 мл сухого 5 тетрагидрофурана в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до О С и добавл ют 1,8 г N бромсукцинимида. После перемешивани  в течение 45 мин при 0°С к раствору добавл ют 200 мл 0 метиленхлорида. Полученный раствор промывают холодным раствором бикарбоната натри . Выдел ют органический слой, сушат над сульфатом магни  и вьтаривают в вакууме. Полу- 5 ченный остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, в результате чего- получают 1,05 гоб-бром-2-метокси-4- -метилмеркаптоацетофенона, М 274,276. Спектр протонного магнит- 0 ного резонанса соответствует предполагаемой структуре.
Пример 3. oi-Бром-2-метокси- -4-метш1сульфинилацетофенон.
Раствор 1,5 г «й-бpoм-2-мeтoкcи- 5 -4-метилмеркаптоацетофенона в 75 мл метиленхлорида охлаждают до О С, после чего добавл ют один эквивалент (760 мг) 85%-ной мета-хлорпербен- зойной кислоты. После перемешивани  0 при 0°С в течение I ч добавл ют
200 мл метиленхлорида, органический раствор промьгоают холоднь М раствором бикарбоната натри . Органический слой сушат над сульфатом магни  и 5 растворитель удал ют в вакууме. Масл нистый остаток можно использовать в последующих реакци х без дополнительной очистки. После кристаллиза- ,
ции из эфира получают очищенный целевой продукт, , 292.
Рассчитано: С 41,25; Н 3,8), S П,П1у Вг 27,Д4. С„Н„Вг50з
Найдено: С 40,76; Н 3,82; S 10,40; Вг 28,58.
Пример 4. об-Вром-2-метокси -4-метнпсульфонш1ацетофенон,
А. Получение 3-фторфенилацетата. К раствору 20 мл 3-фторфенола в 200 мл сухого метиленхлорида добавл ют 19,5 мл пиридина. Полученный раствор охлаждают до О С и по капл м добавл ют 17,5 мл ацетилхлорида при перемешивании. После завершени  добавлени  реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С. Затем добавл ют еще 200 мл метиленхлорида и органический раствор зкстрагируют один pas 300 мл 1н сол ной кислоты. Органический раствор сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме до получени  34,3 г 3-фторфенилацетата в виде масла, который используют на последующей стадии без дальнейшей очистки.
В. Получение 2-окси-4-фторацето- фенона.
В колбу с 34,2 г 3-фторфенилацетата , который охлажден до 0°С, добавл ют 40 г алюминийхлорида по част м . Колбе дают нагретьс  до комнатной температуры, затем ее перенос т на масл ную баню и нагревают до 160-180°С в течение 2 ч. Реактор охлаждают до О С и осторожно добавл ю лед, а затем 150 мл концентрированной сол ной кислоты и 250 мл этил- ацетата. Полученную смесь перемешивают до получени  чистого раствора, слои раздел ютс , этилацетат удал ют в вакууме. Остаток подвергают паровой дистилл ции. Полученный дис тИлл т подкисл ют 1н сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом.Сло этилацетата сушат и твердую часть удал ют в вакууме до получени  28 г 2-окси-4-фторацетофенона в виде масла , которое кристаллизуетс  при охлаждении .
С. Получение 2-метокси-4-фтораце- тофенона.
К раствору 13,9 г 2-окси-4-фтор- ацетофенона и 75 мл сухого диметил- формамида добавл ют 30 мп метилиоди да. Раствор охлаждают до и осторожно добавл ют 4,1 г 50%-ной масл ной дисперсии гидрида натри . После перемешивани  в течение ч при О С реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт трижды промывают порци ми по 200 мл 1н сол ной кислоты. Затем этилацетатный раствор сушат и выпаривают в вакууме. В результате этой реакции и последующей идентичной реакции получают 28 г 2-метокси-4- -фторацетофенона в виде масла, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки.
D.Получение 2-метокси-4-метил- меркаптоацетофенона,
. Суспензию 17 г гидроокиси кали  в 100 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота охлаждают до С с помощью лед ной бани. К этой суспензии добавл ют 26 мл метантиола. Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не растворитс  вс  гидроокись кали . В это врем  добавл ют 33,1 г 2-метскси-4-фторацетофенона , реакционную смесь перемешивают 2 ч при О С и выливают в 400мл этилацетата, полученный раствор трижды промывают порци ми по 300 мл 1н сол ной кислоты. Затем органическую
фазу сушат и выпаривают в вакууме до получени  масла. В результате кристаллизации из 50%-ной смеси эфир/гексан получают 21,3 г целевого 2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенона ,
E.Получение 2-метокси-4-метил- сульфонилацетофенола,
К раствору 3f92 г 2-метокси-4- -метилмеркаптоацетона в 200 мл метиленхлорида добавл ют 4 г мета- -хлорпербензойной кислоты. Тонкослойна  хроматографи  указывает на образование промежуточного производного сульфоксида 10 мин спуст  добавл ют еще 4 г мета-хлорпербензой- ной кислоты. После перемешивани  в течение 1 ч реакционную смесь промывают 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Органическую
фазу выдел ют и сушат над сульфатом магни . Затем органический раствор вьтаривают в вакууме до получени  3,61 г 2-метокси-4-метилсульфонил- ацетрфенона.
F. Получениеoi-бром-2-метокси- -4 метилсульфонилацетофенона.
К суспензии 3,6 г 2-метокси-4- -метилсульфонилацетофенона и 100 мл
7
уксусной кислоты добавл ют достатоное количество метиленхлорида, чтобы получить раствор. При перемешивании при комнатной температуре добавл ют 0,91 МП брома. Реакционну смесь перемешивают до тех пор,.пок не пропадает окраска брома, выливают в 300 мл этилацетата и дважды промьшают порци ми по 300 мл насьпд ного раствора натрийхлорида. Органический слой далее промывают 300 м насыщенного раствора бикарбонат натри . Органическую фазу сушат и растворитель удал ют в вакуум. Полученное масло кристаллизуетс  при добавлении диэтилового эфира, дава  4,05 г целевого о(-бром-2-метокси-4- -метилсульфонилацетофенона.
Рассчитано: С 39,10; Н 3,61; S 10,44; Вг 26,ОЬ
С,оН„Вг504
Найдено: С 38,92; Н 3,51; S 10,28; Вг 26,30.
П р и м е р 5. 2-(2,4-Диметокси- фенил) имидазо (1,2-а) пиримидин.
Раствор 1,9 г (20 ммоль) 2-аминопиримидина и 5,2 гс6-бром-2,4-ди- метоксиацетофенона в 40 мл диметил- формамида перемешивают при комнатной температуре около 60 ч. Реакционую смесь вьшивают в приблизительно 300 мл этилацетата. Органический раствор промьшают насьш1енным раствором бикарбоната натри , а затем два раза порци ми по 300 мп насыщенным раствором натрийхлорида. Органическ-ую фазу сушат, растворитель удал ю в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из гор чего этанола до получени  2 г целевого продукта, М 255.
Рассчитано: С 65,87; Н 5,13; N 16,46
C,,1I,,N,02
Найдено: С 65,59; Н 5,08;
N 16.30.
П р и м е р 6. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-а)пиридингидробро мид.
Раствор 5,7 г 2-аминопирикидина и 15,6 c6-бpoм-2,4-димeтoкcиaцeтo- фeнoнa в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температур 4 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают этилацета том до получени  10 г целевого продукта , .
8
Рассчитано: С 50,02; Н 4,20; N 17,50.
C,,,0,.HBr
Найдено: С 49,82, Н 4,07j 5 N 12,30.
Пример 7. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-а)пиразин.
Аналогично примеру 1 1,9 г 2-ами- нопиразина и 5,2 гoi-бром-2,4-димет- 0 оксиацетофенона подвергают взаимодействию в 40 мл диметнлформамида. Полученный продукт очищают на хромато- графической колонке с силикагелем, элюиру  10%-ным мeтaнoлo. в этилаце- 15 тате до получени  330 мг указанного в заглавии продукта, М 255.
Рассчитано: С 65,87; Н 5,13; N 16,46.
C,4H,,N,02
20 Найдено: С 63,39, Н 5,66} N 15,46.
Пример 7. 6-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-в)(1,2,4)триазин.
Аналогично примеру 1,9 г 3-ами- 5 но1 ,2,4-триазина и 2,7 roi-бром- -2,4-диметоксиацетофенона нагревают 2 ч при 60°С в 30 мл диметилформамида . Реакционную смесь добавл ют к 300 МП этилацетата.и промывают 300 мл 0 насыщенного раствора бикарбоната натри , а затем дважды порци ми по 300 МП насыщенного раствора натрий- хлорида. Органический слой выпаривают досуха и остаток очищают на 5 хроматографической колонке с силикагелем , элюиру  этилацетатом до получени  200 мг целевого продукта, .
Рассчитано: С 60,93; Н 4,72; N 21,86.
С,,,,
Найдено: С 60,57, Н 4,52; N 21,56,
П р и м е р 9. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-с)пиримидин.
A.Получение 4-амино-6-хлорпириди- на, .
Указанный продукт получают по известному способу.
B.Получение 2-(2,4-диметоксифе- нил)-6-хлор-имидазо(1,2-с)пиримидин- гидробромида .
Аналогично примеру 2 2,6 г (20 ммоль) 4-амино-6-хлорпиримидина и 5,1 гot-6poM-2,4-диметоксиацетофенона перемешивают в 10 мл диметилформамида в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученный осадок фильтруют и промывают эт1 лацетатом до получени  7,37 г целевого продукта, .
Рассчитано: С 45,37; Н 3,54; N 11,34; С 9,57, Вг .21,56.
C,,H,,0. НВг
Найдено С 45,08; Н З.ЗЦ N 11,14; се 9,35 Вг 21,32.
С. Получение 2-(2,4-диметоксифе- нил)имидазо(1,2-с)пиримидина.
Приблизительно 7,3 г 2-(2,4-ди- метоксифенил)-6-хлор-имидазо(1,2-с) пиримидингидробромида превращают в свободное основание, суспендиру  в этилацетате, добавл   20 мл пропи- леноксида и встр хива  до получени  раствора. Этилац етатный раствор промывают водой, сушат и твердый продукт выдел ют в вакууме до получени  свободного амина.
Раствор 3 г 2-(2,4-диметоксифе- нил)-6-хлор-имидазо(1,2-с)-пирими- дина (свободное основание) в этил- ацетате обрабатывают 1 г 5%-ного паллади  на угле и гидрируют до тех пор, пока происходит поглощение водорода, добавл ют 2 г тризтилами- ча, и продолжают гидрирование.Когда прекращаетс  поглощение водорода, катализатор удал ют фильтрованием и раствор этилацетата проьагеают 300 м насыщенного раствора натрийхлорида. Органический раствор выпаривают в вакууме, а полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/эфир до получени  1,2 г целевого продукта . .
Рассчитано: С 65,87 Н 5,13; N 16,46
C,,H,,N,02
Найдено: С 64,75; Н 4,91; N 15,61.
Пример 10. 2-(2-Метокси-4- -метилсулъфинил)имидазо(1,2-а)пири- мидингидробромид.
Аналогично примеру 2 294 мг 2-ам допиримидина и 900 мг А-бром-2-мет- окси-4-метилсульфинилацетофенона раствор ю-т в 5 мл диметилформамида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийс  осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном до получени  приблизительно 300 мг целевого продукта , . ,
Рассчитано С 45,66; Н 3,83; N 11,41; S 8,69; Вг 21,70,
C,,H,,,.HBr
Найдено С 45,39; Н 3,86; N 11,67; S 8,49; Вг 21,51,
Пример 7, 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-ai пиримидингидробромид.
Аналогично примеру 2 1,26 г 2- -аминопиримидина и 4,05 го ;-бром-2- -метокси-4-метилсульфонилацетофено- на в 10 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре 6 ч. После фильтровани  реакционной смеси и промывани  зтилацетатом получают 2,32 г целевого продукта. В результате перемешивани  фильтрата еще в течение 16 ч получают дополнительно 1,4 г продукта.
Рассчитано: С 43,76; Н 3,67; N 10,94; S 8,34; Вг 20,79.
C,,H,N,Oy НВг
Найдено С 43,92; Н 3,54; N 11,08,- S 8,27 Вг 20,68.
Пример П. 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(,2-а) пиразин.
Аналогично примеру 5(В) 3,88 г 2-амино-З-хлорпиразина и 9,21 -бром-2-метокси-4-метилсульфонилаце- тофенона подвергают взаимодействию до получени  4,8 г промежуточного 8-хлор-2-(2-метокси-4-метилсульфо- нилфенил)имидазо(1,2-а)пиразингидро- бромида. Бромистоводородную соль (3,6 г) гидрируют в 195 мл диметилформамида и 2,7 г триэтиламина в присутствии 1 г 5%-ного паллади  на сульфате бари . После фильтровани  раствор выливают в 700 мл этилацетата , промывают четыре раза раствором натрийхлорида и растворитель концентрируют в вакууме. После уменьшени  объема происходит кристаллизаци , и фильтрованием выдел ют 540 мг целевого продукта.
Рассчитано: С 55,43; Н 4,32; ,N 13,85; S 10,57.
C,,H,,N,0,
Найдено: С 53,91, Н 4,01; N 13,52; S 9,91.
Пример 12. 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-а) пиримидин.
Аналогично примеру 1 2,0 г 2-ами- нопиримидина и около 4,9 гоб-бром- -2-метокси-4-метилсульфинилацетофе- нона подвергают взаимодействию в диметилформамиде. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке с силнкаг лем элюиру  20%-ным метанолом в этилацетате), Соответствующие фрак объедин ют и выпаривают до получени  1,3 г целевого продукта, котор содержит около 2% остаточного сили кагел , .
С 58,52; Н 4,56-,
N
N
Рассчитано: 14,62; S 11,16.
C,,H,,N,
Найдено: С 57,35,- И 4,35; 13,71; S 10,61.
В качестве активного ингредиент можно использовать любые фармацевтические соединени  согласно изобретнию .
Было обнаружено, что предлагаемые соединени  и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармацевтическими свойствами, включа  положительную инотропию и расширение сосудов. Испытывали фармако динамические свойства предлагаемых соединений в следующих тестовых системах .
Позитивна  инотропическа  активность в изолированных папилл рных мьппцах кошек.
Кошек любого пола анестезируют метофаном (.1,1 -дифтор-2,2-дихлор- этилметиловым эфиром,- Piffman-Mo- ore), их сердца немедленно удал ют и папилл рные мьшцы иссекают и суспендируют в кюветах дл  отдельных органов. На одном конце мышцы закрепл ют платиновый крючок, соединенный с электродом, смонтированным в нижней части кюветы, а шелковую нить прикрепл ют к сухожилию и изометрическому датчику. Statham. В кювете находитс  раствор Krebs- Hensefeit (, продутый смесью 95% кислорода - 5% СО) следующей миллимол рной композиции: NaCf 118; KCf 4,5i CaCfj 2,5; КЕ.РО l,i MgS04 1,2} NaHCO, 25, глюкоза 11,
Ha каждую мьш1цу подают исходное нат жение 1,5 г, Пр моугольные импульсы длительностью 5,0 мс, трижды превосход щие пороговое напр жение, подают через электрод-крючок, а второй электрод, расположенный вблизи верхнего конца мьшцы, регистрирует 12 сокращений в минуту, которые записывают на полиграфе GraSS, После установлени  равновеси  мышцы в течение 60 мин усилитель самописца устанавливают таким образом, чтобы
перо о клон лось на 10 мм. Препарат ввод т в нормальный физиологический раствор в таком количестве,чтобы
довести окончательную цию препарата до 10 или
концентра- 1 О моль,
Повьш1ение сокращаемости приведено в таблице в виде миллиметров отклонени  пера по сравнению с базовым значением. В каждом эксперименте измер ли максимальное сокращение, Тестовые результаты приведены в табл, 1 и выражены в процент ах от контрол  (контроль составл ет 100%у, Каждое значение  вл етс  средним дл  2-8 мьшц,
Эксперименты на анестезированных собаках.
Дворн жек любого пола весом 7- 14 кг анестезировали, использу  фенобарбитал натри  (30 мг/кг внутривенно ) и по мере необходимости вводили дополнительные дозы, Использовали насос с положительным давлением дл  ветил ции легких собак через эндотрахеальную трубку (18 сокр/мин, 20 МП/кг-сокр ), а грелка поддерживала температуру тела 37-38°С,
Давление крови в бедренной артерии измер ли с помощью полиэтиленового катетера, заполненного раствором гепарина (16 ед/мл) и присоединенного к датчику давлени  Statham. Тензометрическа  дуга, вшита  в правый желудочек сердца, измер ла сердечные сокращени . Давление на тензометре устанавливали 50 и усиление самописца (динограф Бак- мана) устанавливали таким образом, чтобы эти 50 г соответствовали отклонению пера 10 мм. Напр жение сердечных сокращений измер ли как отклонени  пера или граммы напр жени . Препарата вводили после 30- 45-минутного периода равновеси  внутривенно (2,5 мл в нормальном физиологическом растворе). А контрольном эксперименте быстрое внутривенное введение 50 мл 5%-ного декст- рана и механическа  компресси  аорты показали, что измерени  сокращаемости не завис т от изменений в предварительной и последующих нагрузках . Скорость сердечных сокращений измер ли кардиотахометром, который управл лс  пульсовыми сигналами артериального давлени  и был записан на полиграфе. Максимальное вли ние
I)
н х доз представлено в виде проден2-Фенил-имидазо (4,5- -Ь)пиридины
2-(3,4-Диметоксифе нил)-имидазо-(4,5-Ь) пиридин
2-(2-Метокси-4-метил- сульфонилфенил)-имида- 30-(4,5-Ь)пиридин 120
Представлены пикозые реакции при указанных концентраци х препарата.
ет 100%) в табл. 2. Таблица 1
Сравнительные соединени 
101
112
103
116
129
Таблица 2
1 5
Вли ние на сокращаемость при дозе препарата , мг/кг
ziizzizzin
нт нт нт нт
160 247 352 AI5
Значени   вл ютс  пиковыми реакци ми на внутривенное введение препарата.
«
Не тестировали,.
Соединение 8 характеризуетс  следующими действи ми
при соответствующих дозах:
Доза, мг/кгОтклонение, %
0,01115
0,02135
0,05205
0,125 260
0,25300
1255052 б
Продолжение табл,2

Claims (2)

  1. Способ получения замещенных имидазопиримидинов, -пиразинов или -триазинов общей формулы Ϊ
    де один или два из А (, А г, А,
    и А4*“
    А2, А5 и А4 - СН
    М, а остальные А при условии, что, если А4 - Ν, тогда один из А,, АгиАэ также Ν, и при условии, что один из А,, А2 и А5 может быть СХ,
    где X - галоид;
    К, - водород;
    К2 - метокси;
    К 3 ~ метокси,метилсульфинип или метилсульфонил, или.их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что амин формулы II
    0 Αγ
    где А4 ,А2,А^ и А4 имеет указанные значения,
    подвергают взаимодействию с«б-галоидкетоном формулы III
    0 Κι
    Х-СНп-С-^*^2
    где К4-К? имеют указанные значения,
    X - галоген, или гидрируют соединение формулы I, где один из А, ,
    А2 и А3 - СХ, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли,
    5Ц .,1255052 АЗ
    1
    1255052
  2. 2
SU833679907A 1982-12-27 1983-12-26 Способ получени замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей SU1255052A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45356582A 1982-12-27 1982-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1255052A3 true SU1255052A3 (ru) 1986-08-30

Family

ID=23801082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833679907A SU1255052A3 (ru) 1982-12-27 1983-12-26 Способ получени замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0113236B1 (ru)
JP (1) JPS59130886A (ru)
KR (1) KR840007003A (ru)
AT (1) ATE26719T1 (ru)
AU (1) AU2288383A (ru)
CA (1) CA1262460A (ru)
CS (1) CS997783A2 (ru)
DD (1) DD210689A5 (ru)
DE (1) DE3371081D1 (ru)
DK (1) DK595483A (ru)
ES (1) ES528275A0 (ru)
FI (1) FI834773A (ru)
GB (1) GB2132203B (ru)
GR (1) GR81509B (ru)
IL (1) IL70495A0 (ru)
NZ (1) NZ206622A (ru)
PL (1) PL245275A1 (ru)
PT (1) PT77844B (ru)
RO (1) RO87859B (ru)
SU (1) SU1255052A3 (ru)
ZA (1) ZA839398B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2608611C2 (ru) * 2009-11-05 2017-01-23 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC1673A1 (fr) * 1984-06-27 1986-06-03 Wellcome Found Derives aryliques de composes imidazoliques,leur preparation et leur emploi pour la preparation des medicaments
DE3446812A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3446778A1 (de) * 1984-12-21 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU2008356303B2 (en) 2008-05-14 2013-05-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1026321B (de) * 1955-05-26 1958-03-20 Ind Chimica Profarmaco S R L Verfahren zur Herstellung von (2, 3, 2', 3')-Imidazol-1, 2, 4-triazinen
GB1442707A (en) * 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US4166851A (en) * 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
US4151210A (en) * 1977-06-23 1979-04-24 Ciba-Geigy Corporation Process for the production of phenylalkyl sulphones
DE2923602A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Sandoz Ag Verwendung von substituierten alkylarylsulfoxiden und phenylarylsulfoxiden als photoinitiatoren
FR2502622A1 (fr) * 1981-03-25 1982-10-01 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2510576A1 (fr) * 1981-07-29 1983-02-04 Synthelabo Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cornforth I.W, Huang Н.Т. J. Chem. Soc., 1948, 1960. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2608611C2 (ru) * 2009-11-05 2017-01-23 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Also Published As

Publication number Publication date
PT77844A (en) 1984-01-01
AU2288383A (en) 1984-07-05
RO87859B (ro) 1985-12-31
ES8506712A1 (es) 1985-08-01
ATE26719T1 (de) 1987-05-15
RO87859A (ro) 1985-12-30
CA1262460A (en) 1989-10-24
NZ206622A (en) 1986-03-14
PL245275A1 (en) 1985-03-26
EP0113236B1 (en) 1987-04-22
ZA839398B (en) 1985-08-28
GB8334096D0 (en) 1984-02-01
JPS59130886A (ja) 1984-07-27
GR81509B (ru) 1984-12-11
GB2132203A (en) 1984-07-04
FI834773A0 (fi) 1983-12-23
EP0113236A1 (en) 1984-07-11
ES528275A0 (es) 1985-08-01
DK595483A (da) 1984-06-28
DE3371081D1 (en) 1987-05-27
KR840007003A (ko) 1984-12-04
FI834773A (fi) 1984-06-28
GB2132203B (en) 1986-04-09
DK595483D0 (da) 1983-12-23
CS997783A2 (en) 1985-06-13
IL70495A0 (en) 1984-03-30
DD210689A5 (de) 1984-06-20
PT77844B (en) 1986-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4954504A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
JP3096047B2 (ja) 含硫黄縮合ピリミジン誘導体
JP4187657B2 (ja) ｐ３８キナーゼインヒビターとしての二環式ピリジン及びピリミジン
AU1371997A (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
KR20010006350A (ko) 신규 화합물
MX2015000739A (es) Acidos 5-aminotetrahidroquinolin-2-carboxilicos novedosos y su uso.
JPS62471A (ja) 新規２−アリ−ルイミダゾ−ル化合物
EP0357788B1 (en) Pyridazinone derivatives
US5250531A (en) Dihydropyrimidine antiallergy agents
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US5358953A (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
HU189652B (en) Process for preparing 2-phenyl-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives
US5063233A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
KR20050122264A (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
EP0482804B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20030045525A1 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US5011847A (en) 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
SU1255052A3 (ru) Способ получени замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей
KR930005175B1 (ko) 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법
EP1252163B1 (de) 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie
EP0440119A1 (en) Imidazopyridazine compounds, their production and use
SU1409129A3 (ru) Способ получени замещенных хиназолиндионов
EP0594883B1 (en) Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics
JPS60204785A (ja) フエニルイミダゾール変力剤
EP0123254B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same