BRPI0615442A2 - inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0615442A2
BRPI0615442A2 BRPI0615442-5A BRPI0615442A BRPI0615442A2 BR PI0615442 A2 BRPI0615442 A2 BR PI0615442A2 BR PI0615442 A BRPI0615442 A BR PI0615442A BR PI0615442 A2 BRPI0615442 A2 BR PI0615442A2
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BR
Brazil
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alkyl
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heteroalkyl
hydrogen
hydroxy
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BRPI0615442-5A
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Roland Joseph Billedeau
Nolan James Dewdney
Tobias Gabriel
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Hoffmann La Roche
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Abstract

INIBIDORES DE p38 MAP CINASE E MéTODOS PARA USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula Ia ou Ib em que X e Y São N ou um de X e Y é N e outro é CR^9^, e A, D, E, G, W, R^1^, R^2^, R^3^, R^4^ e R^5^ são como aqui definidos. São descritos também métodos de preparação dos compostos objetos e métodos de uso dos compostos para tratamento de doenças mediadas por p38 MAP cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE p38 MAP CINASE E MÉTODOS PARA USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina de pira-zolo fundido e compostos relacionados, um processo para sua fabricação,preparações farmacêuticas compreendendo os mesmos, e métodos parauso dos mesmos.
Proteínas cinases ativadas por mitógeno (MAP) é uma família deserina/treonina cinases controladas por prolina que ativa seus substratos porfosforilação dual. As cinases são ativadas por uma variedade de sinais inclu-indo estresse osmótico e nutricional, luz de UV, fatores de desenvolvimento,citocinas inflamatórias e endoxina. Um grupo de MAP cinases é o grupo p38cinase que inclui várias isoformas (por exemplo, ρ38α, ρ39β, p38ye p386).As p38 cinases são responsáveis por fosforilação e ativação de fatores detranscrição bem como outras cinases, e são ativadas por estresse físico equímico, citocinas pró-inflamatórias e lipopolissacarídeo bacteriano.
De modo mais importante, os produtos da fosforilação de p38foram mostrados mediar a produção de citocinas inflamatórias, incluindoTNF e IL-1, e ciclooxigenase-2. Cada uma destas citocinas foi implicada emnumerosas condições e estados de doença. Por exemplo, TNF-α é uma ci-tocina produzida primariamente por macrófagos e monócitos ativados. Suaprodução excessiva e desregulada foi considerada desempenhar um papelcausador na patogênese de artrite reumatóide. Mais recentemente, a inibi-ção de produção de TNF foi mostrada ter ampla aplicação no tratamento deinflamação, doença do intestino inflamatória, esclerose múltipla e asma.
TNF foi também implicado em infecções virais, tais como HIV,vírus da influenza, e herpesvírus incluindo herpesvírus simples tipo-1 (HSV-1), herpesvírus simples tipo-2 (HSV-2), citomegalovírus (CMV), vírus varícel-la-zoster (VZV), vírus Epstein-Barr, herpesvírus humano-6 (HHV-6), herpes-vírus humano-7 (HHV-7), herpesvírus humano-8 (HHV-8), pséudoraivas erinotraqueíte, entre outros.
Similarmente, IL-1 é produzida por macrófagos e monócitos ati-vados, e desempenha um papel em muitas respostas patofisiológicas inclu-indo artrite reumatóide, febre e redução de reabsorção óssea.
Adicionalmente, o envolvimento de p38 foi implicado em acidentevascular cerebral, doença de Alzheimer, osteoartrite, dano pulmonar, choqueséptico, angiogênese, dermatite, psoríase e dermatite atópica. J. Exp. Opin.Ther. Patents, 2000, 70(1).
O papel de p38 MAP cinase como um alvo terapêutico em onco-logia foi revisto: Podar e outro, Expert Opinion on therapeutic Targets 2005,9, 359-381; Schultz, Progress em Drug Research 2003, 60, 59-92.
A inibição destas citocinas pela inibição da p38 cinase é de be-nefício no controle, redução e alívio de muitos do mesmos estados de doença.
A invenção fornece compostos de Fórmula Ia ou Ib
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ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos, em que:
η é de 0 a 4;
R1 é fenila opcionalmente substituída;
R2 é heteroarila, heterociclila, -C(=0)-Ra, -CN, -S(O)mRa, -NRbC(=0)-Ra,-0-C(=0)-Ra ou-NRbSO2Ra, em que
m é de 0 a 2,
Ra é alquila, heteroalquila, amino, alquilamino, dialquilamino,hidróxi ou alcóxi, e
Rb é hidrogênio ou alquila;
R3 é hidrogênio ou alquila;
R4 é hidrogênio, alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, heteroal-cóxi, heteroalquilamino, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxicicloalquila,cicloalquilalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonamido, arila, heteroarila, aralqui-la, heteroaralquila, alcóxi, heteroaralcóxi, -(CHRc)r-C(=0)-Rd, -(CHRc)r-O-C(=0)-Rd, -(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd ou -SO2-Rd, em que
Rc é hidrogênio, alquila ou heteroalquila;Rd é alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, arila, aralquila, hetero-arila, ou heterociclila;
r é de 0 a 4;
cada R5 é independentemente alquila, halo, haloalquila, alcóxi,haloalcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, heteroalquila, heterociclila, heterocicli-lalquila, hidroxicicloalquila, cicloalquilalquila, alcoxialquilóxi, arila, heteroarila,aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, heteroaralquilóxi, cianoalcóxi, alquenilal-cóxi, alquinilalcóxi, hidroxialquilóxi, hidroxialquilalquinilalcóxi, -(CHRe)s-C(=0)-Rf, -(CHRe)s-0-C(=0)-Rf, -(CHRe)s-NH-C(=0)-Rf ou -SO2-Rf, emque
Re é hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
Rf é alquila, hidróxi, amino, alquilamino, heteroalquila, arila, aral-quila, heteroarila ou heterociclila; e
s é de O a 4;
XeY são nitrogênio, ou um de X e Y é nitrogênio e o outro éCR9; em que
R9 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, haloalquila, ciano,halo, heteroalquila, C(=0)-Rh ou -SO2-Rh, em que Rh é hidrogênio ou alquila;
um ou dois de D, E é G é nitrogênio, ou D, E e G são carbono;
W é uma ligação, O, S(O),, CH2 ou NRi; em que
t é de O a 2, e
Rl é hidrogênio, alquila, heteroalquila, heterociclila, hidroxiciclo-alquila, -C(=0)-R' ou -SO2-R11 em que Ri é alquila, arila, aralquila, heteroari-la, heteroalquila ou heterociclila; ou
W e R4 juntamente formam ciano; ou
R4 e R1 juntamente com os átomos aos quais eles são ligadospodem formar um anel heterocíclico;
A é O, CH2, S(O)u, C(=0), NRk, ou CH(ORk), em queu é de O a 2, e
Rk é hidrogênio ou alquila.
Em uma modalidade a presente invenção fornece compostos deFórmula Ia ou Ib em queη é de O a 4;
R1 é fenila opcionalmente substituída;
R2 é heteroarila, heterociclila, -C(=0)-Ra, -CN, -S(O)mRa, -NRbC(=0)-Ra, -0-C(=0)-Ra ou -NRbSO2Ra, em que
m é de O a 2,
Ra é alquila, heteroalquila, amino, alquilamino, diamino, hidróxiou alcóxi, e
Rb é hidrogênio ou alquila;
R3 é hidrogênio ou alquila;
R4 é hidrogênio, alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, heteroal-cóxi, heteroalquilamino, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxicicloalquila,cicloalquilalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonamido, arila, heteroarila, aralqui-la, heteroaralquila, alcóxi, heteroaralcóxi, -(CHRc)r-C(=0)-Rd, -(CHRc)r-O-C(=0)-Rd, -(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd ou -SO2-Rd, em que
Rc é hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
Rd é alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, arila, aralquila, hetero-arila, ou heterociclila;
r é de O a 4;
cada R5 é independentemente alquila, haloalquila, alcóxi, haloal-cóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalqui-la, hidroxicicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroa-ralquila, aralcóxi, heteroaralquióxi, cianoalcóxi, alquinilalcóxi, hidroxialquilal-quinilalcóxi, -(CHRe)s-C(=0)-Rf, -(CHRe)s-0-C(=0)-Rf, -(CHRe)s-NH-C(=0)-
Rf ou -SO2-Rf, em que
Re é hidrogênio, alquila ou heteroalquila;
Rf é alquila, hidróxi, amino, alquilamino, heteroalquila, arila, aral-quila, heteroarila ou heterociclila; es é de O a 4;
X e Y são nitrogênio, ou um de X e Y é nitrogênio e o outro éCRg; em que
R9 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, haloalquila, ciano,halo, heteroalquila, C(=0)-Rh ou -SO2-Rh, em que Rh é hidrogênio ou alquila;um ou dois de D, E e G é nitrogênio, ou D, E e G são carbono;W é uma ligação, O, S(O)t, CH2 ou NRi; em quet é de O a 2, e
R1 é hidrogênio, alquila, heteroalquila, heterociclila, hidroxiciclo-alquila, -C(=0)-Rj ou -SO2-Ri, em que Rj é alquila, arila, aralquila, heteroari-la, heteroalquila ou heterociclila; ou
R4 e R1 juntamente com os átomos aos quais eles são ligadospodem formar um anel heterocíclico;
A é O1 CH2, S(O)u, C(=0), NRk, ou CH(ORk), em queu é de O a 2, e
Rk é hidrogênio ou alquila.
Outro aspecto da invenção fornece uma formulação farmacêuti-ca compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um veículo, dilu-ente, e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmos.
Os compostos da invenção são inibidores de proteínas cinases,e exibem atividade eficaz contra p38 in vivo. Eles são seletivos para p38 ci-nase relativa e para tirosinas cinases e cinases dependentes de ciclina. Por-tanto, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratamen-to de doenças mediadas pelas citocinas pró-inflamatórias tais como TNF eIL-1. Desse modo, outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara tratar condições ou doenças mediadas por p38 em que uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I é adminis-trada a um paciente.
Todas as publicações citadas nesta descrição estão incorpora-das aqui por referência em sua totalidade.
A menos que de outro modo especificado, os seguintes termosusados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações anexadas,têm as definições fornecidas abaixo. Deve ser notado que, como usado naespecificação e as reivindicações, as formas singulares "um", uma" e "o,a"incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outromodo.
"Alquila" significa uma porção hidrocarboneto monovalente satu-rado linear de um a seis átomos de carbono ou uma porção hidrocarbonetomonovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por e-xemplo, metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, /sobutila, terc-butila, pentila,e similares.
"Alquileno" significa uma porção de hidrocarboneto divalente sa-turado linear de um a seis átomos de carbono ou uma porção hidrocarbonetodivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem-plo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno,pentileno, e similares.
"Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto monovalentelinear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto mono-valente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menosuma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares. "Alquelenosignifica um radical alquenila divalente.
"Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente line-ar de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monova-lente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menosuma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares. "Alquinileno"significa um radical de alquinila divalente.
"Alcóxi" significa uma porção da Fórmula -OR, em que R é umaporção de alquila como aqui definido. Exemplos de porções de alcóxi inclu-em, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Alcoxialquila" significa uma porção da Fórmula Ra-O-Rb-, ondeRa é alquila e Rb é alquileno como aqui definido. Grupos alcoxialquila exem-plares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1 -(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1 -(2-metoxietil)-3-metoxipro-pila.
"Alcoxialquilóxi" e "alcoxialcóxi", que podem ser usados alterna-damente, significa um grupo da Fórmula -O-R-O-R1 em que R1 é alquila e R éalquileno como aqui definido.
"Alquilamino significa uma porção da Fórmula -NR-R1 em que Ré hidrogênio ou alquila e R' é alquila como aqui definido."Alcoxiamino" significa uma porção da Fórmula -NR-OR1 em queR é hidrogênio ou alquila e R1 é alquila como aqui definido.
"Alquilsulfanila" significa uma porção da Fórmula -SR em que Ré alquila como aqui definido.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da Fórmula -SO2R em queR é alquila como aqui definido.
"Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da Fórmula Ra-SO2-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como aqui definido. Grupos alquilsul-fonilalquila exemplares incluem, por exemplo, 3-metanossulfonilpropila, 2-metanossulfoniletila, 2-metanossulfonilpropila, e similares.
"Alquinilalcóxi" significa um grupo da Fórmula -O-R-R1 em que Ré alquileno e R1 é alquinila como aqui definido.
"Amino" significa um grupo -NR1R" em que R1 e R" cada inde-pendentemente é hidrogênio ou alquila. "Amino" como usado aqui dessemodo, abrange "alquilamino" e "dialquilamino".
"Alquilaminoalquila" significa um grupo -R-NHR' em que R é al-quileno e R' é alquila. Alquilaminoalquila inclui metilaminometila, metilamino-etila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares.
"Dialquilaminoalquila" significa um grupo -R-NR1R" em que R éalquileno e R1 e R" são alquila como aqui definido. Dialquilaminoalquila incluidimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
"Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e Ré alquileno como aqui definido.
"Alquilsulfonilamido" significa uma porção da Fórmula -NR1SO2-Rem que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático mono-cíclico ou bicíclico monovalente que é opcionalmente substituída com um oumais, preferivelmente um, dois ou três, substituintes, cada do qual é preferi-velmente selecionado do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, halo-alquila, haloalcóxi, halo, nitro, ciano, amino, mono- e dialquilamino, metile-nodióxi, etilenodióxi, acila, heteroalquila, arila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, eheteroaralquila opcionalmente substituída. Um substituinte de arila particu-larmente preferido é haleto. Mais particularmente o termo arila inclui, porémnão está limitado a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, e similares, cada dos quais po-de ser substituído ou não substituído.
"Aralquila" refere-se a uma porção da Fórmula -R-R1 em que R éalquileno e R1 é arila como aqui definido.
"Aralcóxi" significa um grupo -O-R-R1 em que R é alquileno e R1 éarila como aqui definido.
" Aralquila substituída " òu " aralquila opcionalmente substituída "refere-se à aralquila em que á porção de arila é substituída ou opcionalmen-te substituída, respectivamente.
"Cianoalcóxi" significa um grupo da Fórmula -O-R-CN em que Ré alquileno como aqui definido.
"Cicloalquila" refere-se a uma porção de hidrocarboneto cíclicomonovalente saturado de três a sete carbonos de anel, por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, cicloexila, 4-metil-cicloexila, e similares. Cicloalquila podeopcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, preferivelmenteum, dois ou três, substituintes. Preferivelmente, substituente de cicloalquila éselecionado do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, halo, amino, mono- e dialquilamino, heteroalquila, acila, arila e hete-roarila.
"Cicloalquilalquila" refere-se a uma porção da Fórmula Rc-Rd-,onde Rc é cicloalquila e Rd é alquileno como aqui definido.
"Halo", "halogênio" e "haleto" são usados alternadamente aqui ereferem-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo. Haletos preferidos são flúor e clorocom flúor sendo um haleto particularmente preferido.
"Haloalquila" significa alquila substituída com um ou mais iguaisou diferentes átomos de halo, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, e similares.
"Heteroalquila" significa uma porção de alquila como aqui defi-nido em que um ou mais, preferivelmente um, dois ou três, átomos de hidro-gênio foram substituídos com um substituinte independentemente seleciona-do do grupo consistindo em -ORa, -NRbRc (onde η é O ou 1 se Rb e Rc am-bos forem independentemente alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e Ose não) e -S(O)nRd (onde η é um número inteiro O a 2), com o entendimentode que o ponto de ligação da porção de heteroalquila é através de um átomode carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alcoxicarbonila, alquila, hidroxial-quila, alcoxialquila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonilamino, ci-cloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outrohidrogênio, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, aminocarbonila, aminos-sulfonilamino, hidroxialquiía, alcoxialquila, alquilsulfonila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, alquilsulfonila, aminossulfonila, mono- ou dialquilaminossulfonila,aminoalquila, mono- ou di-alquilaminoalquila, hidroxialquiía, alcoxialquila,hidroxialquilsulfonila ou alcoxialquilsulfonila; e quando η for O, Rd é hidrogê-nio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou arila, e quando η for 1 ou 2, Rdé alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquiía, alcoxialquila, alquila-mino, aminocarbonila, aminossulfonilamino, alquilsulfonila, amino, ou fenilaopcionalmente substituída. Exemplos reperesentativos incluem, porém nãoestão limitados a 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila,2,3-diidroxipropila, 1 -hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hi-dróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminos-sulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonil-metila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares. Conse-qüentemente, hidroxialquiía e alcoxialquila são subgrupos de heteroalquila.
"Heteroarila" significa uma porção monocíclica ou bicíclica mo-novalente de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromáticocontendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S(preferivelmente N ou O), os átomos de anel restantes sendo C, com o en-tendimento de que o ponto de ligação da porção heteroarila será sobre umum anel aromático. O anel heteroarila é opcionalmente substituído indepen-dentemente com um ou mais substituintes, preferivelmente um, dois ou trêssubstituentes, cada do qual é independentemente selecionado de alquila,haloalquila, hidróxi, alcóxi, halo, nitro e ciano. Mais particularmente o termoheteroarila inclui, porém não está limitado a, piridila, furanila, tienila, tiazolila,isotiazolila, triazolila, imidazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, pirimidinila,benzofuranila, tetraidrobenzofuranila, isobenzofuranila, benzotiazolila, ben-zoisotiazolila, benzotriazolila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, quinolila,tetraidroquinolinila, isoquinolila, benzimidazolila, benzisoxazolila ou benzotieni-la, imidazo[1,2-a]-piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, e os derivados do mesmos.
"Heteroaralquila" refere-se a uma porção da Fórmula -R-R1 emque R é alquileno e R1 é heteroarila como aqui definido.
"Heteroaralcóxi" significa um grupo -O-R-R1 em que R é alquile-no e R' é heteroarila como aqui definido.
"Heterociclila" significa uma porção cíclica não aromática satura-da ou não saturada de 3 a 8 átomos de anel em que um ou dois átomos deanel são heteroátomos selecionados de Ν,Ό, ou S(O)n (onde η é um núme-ro inteiro O a 2), preferivelmente N ou O, os átomos de anel restantes sendoC, onde um ou dois átomos de C podem opcionalmente ser substituídos porum grupo de carbonila. O anel de heterociclila pode ser opcionalmente subs-tituído independentemente com um ou mais, preferivelmente um, dois, outrês, substituintes, cada do qual é independentemente selecionado de alqui-la, haloalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, cianoalquila, hidróxi, alcóxi,amino, mono- e dialquilamino, aralquila, -(X)n-C(O)Re (onde X é O ou NRf, ηé O ou 1, Re é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi (quando η for 0), alcóxi,amino, mono- e dialquilamino, ou fenila opcionalmente substituída, e Rf for Hou alquil), -alquileno-C(0)R9 (onde R9 é alquila, -ORh ou NRiRi e Rh é hi-drogênio, alquila ou haloalquila, e R1 e Ri são independentemente hidrogênioou alquil), e -S(O)nRk (onde η é um número inteiro de O a 2) tal que quandoη for O, Rk é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando ηfor 1 ou 2, Rk é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, mo-noalquilamino, ou dialquilamino. Um grupo particularmente preferido desubstituintes de heterociclila incluem alquila, haloalquila, hidroxialquila, halo,hidróxi, alcóxi, amino, mono- e dialquilamino, aralquila, e -S(O)nRk. Em par-ticular, o termo heterociclila inclui, porém não está limitado à, tetraidrofurani-la, piridinila, tetraidropiranila, piperidino, N-metilpiperidin-3-il, piperazino, N-metilpirrolidin-3-il, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1 -oxido,tiomorfolino-1,1-dióxido, 4-(1,1-dioxo-tetraidro-2H-tiopiranil), pirrolinila, imi-dazolinila, N-metanossulfonil-piperidin-4-il, e os derivados do mesmos, cadados quais pode ser opcionalmente substituído.
"Heterociclilalquila" significa uma porção da Fórmula -R-R' emque R é alquileno e R' é heterocielila como aqui definido.
"Heterociclilóxi" significa uma porção da Fórmula -OR em que Ré heterociclila como aqui definido.
"Heterociclilalcóxi" significa uma porção da Fórmula -OR-R1 emque R é alquileno e R1 é heterociclila como aqui definido.
"Hidroxialcóxi" significa uma porção da Fórmula -OR em que R éhidroxialquila como aqui definido.
"Hidroxialquilamino" significa uma porção da Fórmula -NR-R1 emque R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila como aqui definido.
"Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da Fórmula -R-NR1-R" em que R é alquileno, R1 é hidrogênio ou alquila, e R" é hidroxialquilacomo aqui definido.
"Hidroxialquila" refere-se a um subgrupo de heteroalquila e refe-re-se em particular a uma porção de alquila como aqui definido que é substi-tuída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, con-tanto que o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupohidróxi. Exemplos reperesentativos incluem, porém não estão limitados a,hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipro-pila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hi-droximetil)-3-hidroxiproplia.
"Hidroxicicloalquila" refere-se a um subgrupo de porção cicloal-quila como aqui definido e especicamente refere-se a uma porção cicloalqui-la como aqui definido onde um ou mais, preferivelmente um, dois ou três,átomos de hidrogênio na porção cicloalquila foram substituídos com umsubstituinte de hidróxi. Exemplos reperesentativos incluem, porém não estãolimitados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxicicloexila, e similares."Hidroxialquilóxi" significa um grupo da Fórmula -O-R-OH emque R é alquileno como aqui definido.
"Hidroxialquilalquinilalcóxi" significa um grupo da Fórmula -O-R-R1-R11-OH em que R e R" são alquileno e R1 é alquinileno como aqui definido.
"Grupo de partida" tem o significado convencionalmente associ-ado com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupocapaz de ser removido por um nucleófila e inclui halo (tal como cloro, bromo,e iodo), alquenossulfonilóxi, arenossulfonilóxi, alquilcarbonilóxi (por exemplo,acetóxi), arilcarbonilóxi, mesilóxi, tosilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, arilóxi(por exemplo, 2,4-dinitrofenóxi), metóxi, Ν,Ο-dimetilhidroxilamino, e simila-res.
"Opcionalmente substituído", quando usado em associação com"arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila", significa uma ari-la, fenil, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila que é opcionalmente substi- tuída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmente umou dois substituentes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilami-no, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquil), -(CR'R")n-COOR(onde η é um número inteiro O a 5, R' e R" são independentemente hidrogê-nio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenilaou fenilalquil), ou -(CR'R")n-CONRaRb (onde η é um número inteiro O a 5, R'e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, indepen-dentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,fenila ou fenilalquila), ou como fornecido aqui em outro lugar.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipienteque é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmentesegura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejado, einclui excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farma-cêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usadona especificação e reivindicações inclui tanto um quanto mais do que um talexcipiente."Sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa umsal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológi-ca desejada do composto origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição deácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou for-mados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, áci-do hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico,ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidro-xietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico,ácido 2-naftalenosulfônico, 4- ácido toluenossulfônico, ácido canforsulfônico,ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoheptônico, áci-do 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácidosulfúrico de laurila, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico,ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais for-mados quando um próton acídico presente no composto origem for substitu-ído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal álcali, um íon alcali-no-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenado com uma base orgânicatal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil-glicamina, e similares.
"Grupo de proteção " refere-se a um agrupamento de átomosque quando ligado ao grupo reativo em uma molécula mascara, reduz ouprevine tal reatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encon-trados em Green e Wuts, Protective Groups em Organic Chemistry, (Wiley,2 ed. 1991) e Harrison e Harrison e outro, Compendium of Synthetic Orga-nic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996). Grupos de proteçãode amino representativos incluem, grupos formila, acetila, trifluoroacetila,benzila, benziloxicarbonila (CBZ), ferc-butoxicarbonila (Boc), trimetil silila(TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (SES)1 tritila e tritila substituída, aliloxi-carbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila(NVOC), e similares. Grupos de proteção de hidróxi representativos incluemaqueles onde o grupo hidróxi é aciçado ou alquilado tal como éteres de tritilae benzila bem como éteres de alquila, éteres de tetraidropiranila, éteres detrialquilsilila e éteres de alila.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a do-ença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvol-vam em um mamífero que pode estar exposto ou predisposto à doença, po-rém ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença; (2) inibir a doen-ça, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sin-tomas clínicos; óu (3) acalmar a doença, isto é, causar regressão da doençaou seus sintomas clínicos.
"Uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidadede um composto que, quando administrado a um mamífero for tratar umadoença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A "quantida-de terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença esua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
Como usado aqui, os termos "aqueles definidos acima" e "aque-les definidos aqui" são usados alternadamente aqui e, quando referindo-se auma variável, incorpora por referência a ampla definição da variável bemcomo a preferida, mais preferida e a mais preferida definição, se existir.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.As interações incluem, porém não estão limitadas a, agonista, antagonista, esimilares, como aqui definido.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância subseqüentemente descrita pode, porém não necessita ocorrer, e quea descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos emque não ocorre.
"Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sinto-ma ou indicação.
"Solvente orgânico inerte " ou "Solvente inerte " significa o sol-vente que é inerte sob as condições da reação que está sendo descrita emconjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, te-traidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou di-clorometano, dicloroetano, éter de dietila, acetato de etila, acetona, metil etilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridi-na, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usadosnas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêmquantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Algunscompostos têm uma tendência a abranger uma relação molar fixa de molé-culas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo, formando um sol-vato. Se o solvente for água, o solvato formado será um hidrato, quando osolvente for álcool, o solvato formado será um alcoolato. Hidratos são for-mado pela formação de uma ou mais moléculas de água com uma das subs-tâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combina-ção sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
"Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos sig-nifica qualquer membro da classe de mamíferos incluindo, porém não limita-dos a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzéis e ou-tras espécies de símios e macaco; animais de fazenda tais como gado va-cum, cavalos, ovelha, cabras, e porco; animais domésticos tais como coelho,cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ra-tos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos in-cluem, porém não estão limitados à, aves, e similares. O termo "indivíduo"não denota uma idade ou sexo particular.
Os termos "aqueles definidos acima " e "aqueles definidos aqui"quando referindo-se a uma variável, incorpora por referência a ampla defini-ção da variável bem como a preferida, mais preferida e a mais preferida de-finição, se existir.
Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando referin-do-se a uma reação significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentessob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado.Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou dese-jado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de doisreagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem existir um oumais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz àformação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada emAUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Institute parageração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostra-das aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência a-berta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas es-truturas inclusas indica a presença de um hidrogênio. Onde um centro quiralestá presente em uma estrutura, porém nenhum enantiômero específico émostrado, a estrutura abrange ambos os enantiômeros associados com ocentro quiral.
Em muitas modalidades, os compostos da invenção são deFórmula Ia.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R3 é hi-drogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, D é nitro-gênio,
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, E é nitro-gênio,
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, G é nitro-gênio,
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, D e G sãonitrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, D, E e Gsão carbono.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, D e E sãocarbono e G é nitrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, X e Y sãonitrogênio. Em outras modalidades de Fórmula Ia1 um de X e Y é nitrogênioe o outro é CRe.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, X é nitro-gênio e Y é CRe.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1 b, X é CRe eY é nitrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, A é O, Sou NR'. Preferivelmente em tais modalidades A é O.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenil.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, W é NRfou 0 e R4 é heteroalquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, W é NRfou 0 e R4 é hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, W é NRfou 0 e R4 é hidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, W é umaligação e R4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é -S(O)mRa.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é -S(O)mRa e m é 2.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é -S(O)mRa e m é 0.
Em modalidades de Fórmula Ia em que Ra é heteroalquila, talheteroalquila é preferivelmente hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila,alquilsulfonilalquila, alquilsulfonamidoalquila ou alquilaminossulfonamidoal-quila. Mais preferivelmente tal heteralquila é hidroxialquila, aminoalquila, al-coxialquila ou alquilsulfonilalquila. Ainda mais preferivelmente tal heteroalqui-la é hidroxialquila ou alcoxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, η é 1, R5está na posição 2 do anel de fenila ao qual ele é ligado, e R2 é -S(O)m-Ra naposição 5 do anel de fenila ao qual ele é ligado.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é umaheteroarila monocíclico de cinco ou seis membros contendo um ou dois he-teroátomos selecionados de O, N e S.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é tieni-la, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila ouisotiazolila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é piridi-la, pirimidinila ou pirazolila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é umaheterociclila monocíclica de cinco ou seis membros contendo um ou doisheteroátomos selecionados de O, N e S.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é te-traidrofuranila, morfolinila ou pirrolila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, R2 é pipe-ridinila, piperazinila, morfolinila ou tetraidropiranila, preferivelmente morfolin-4-ila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, R2 é -C(=0)-Ra.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, R2 é -NRbSO2Ra.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1 b, R2 é -CN.
Em certas modalidades de Fórmula Ia ou Fórmula 1b, D, E e Gsão carbono e R3 é hidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio e X e Y são nitrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra, Ra é alquila ou hidroxial-quila, e m é 2.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra, Ra é alquila ou hidroxial-quila, m é 2, e A é O.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra, Ra é alquila ou hidroxial-quila, m é 2, A é O, e R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenil.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, X e Y são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra1 Ra é alquila ou hidroxial-quila, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, e η é 0 ou 1.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra, Ra é alquila ou hidroxial-quila, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é O ou 1, e R5 éalquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra, Ra é alquila ou hidroxial-quila, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é O ou 1, R5 é al-quila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, e Ra é alquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D1EeG são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra, Ra é alquila ou hidroxial-quila, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é O ou 1, R5 é al-quila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, Ra é alquila, e W é NRf ou O eR4 é heteroalquila. Heteroalquila preferida em tais modalidades inclui hidro-xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, alquilsulfonilalquila, alquilsulfonamido-alquila e alquilaminossulonamidoalquila. Mais preferivelmente tal heteralquilaé hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, R2 é -S(O)m-Ra, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é O ou 1, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxial-cóxi ou benzilóxi, Ra é alquila ou hidroxialquila, W é uma ligação e R4 é hi-drogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é O ou 1, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxilocalizado na posição 2 do anel de fenila ao qual ele é ligado, R2 é -S(O)m-Ralocalizado na posição 5 do anel de fenila ao qual ele é ligado, m é 2 e Ra éalquila ou hidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D1EeG são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é 1, R5 é halo localizado na posição 2 do anel de fenila aoqual ele é ligado, R2 é -S(O)m-Ra localizado na posição 5 do anel de fenila aoqual ele é ligado, m é 2 e Ra é alquila ou hidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é 1, R5 é halo localizado na posição 2 do anel de fenila aoqual ele é ligado, R2 é -S(O)m-Ra localizado na posição 5 do anel de fenila aoqual ele é ligado, m é 2, Ra é alquila, W é uma ligação, e R4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é 1, R5 é halo localizado na posição 2 do anel de fenila aoqual ele é ligado, R2 é -S(O)m-Ra localizado na posição 5 do anel de fenila aoqual ele é ligado, m è 2, Ra é alquila, W é O ou NRf1 e R4 é hidroxialquila,alcoxialquila ou alquilsulfonila alquila, preferivelmente hidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, DeE são carbono, G énitrogênio, R3 é hidrogênio, X e Y são nitrogênio, m é 2, A é O, R1 é 2-halo-fenila ou 2,4-dihalofenila, η é 1, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi oubenzilóxi localizado na posição 2 do anel de fenila ao qual ele é ligado, R2 é-S(O)m-Ra localizado na posição 5 do anel de fenila ao qual ele é ligado, m é2 e Ra é alquila ou hidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D, E e G são carbono, R3é hidrogênio, XeY são nitrogênio, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é 1, R5 é halo localizado na posição 2 do anel de fenila aoqual ele é ligado, R2 é -S(O)m-Ra localizado na posição 5 do anel de fenila aoqual ele é ligado, m é 2 e Ra é metila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, D e E são carbono, G énitrogênio, R3 é hidrogênio, XeY são nitrogênio, m é 2, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, η é 1, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi oubenzilóxi localizado na posição 2 do anel de fenila ao qual ele é ligado, R2 é -S(O)m-Ra localizado na posição 5 do anel de fenila ao qual ele é ligado, m é2 e Ra é alquila.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, os compostos objeto sãomais especificamente da Fórmula Il<formula>formula see original document page 22</formula>
em que:
p é de O a 4;
cada R6 é independentemente halo, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi ou ciano; e
n, m, W, Ra, R4 e R5 são como aqui definidos.
Em certas modalidades de Fórmula II, W é NRf ou O e R4 é hete-roalquila.
Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação e R4 éhidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2 e R6 é halo,preferivelmente flúor.
Em certas modalidades de Fórmula II, η é 0 ou 1, e R5 é alquila,alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η é0 ou 1, e R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η éO ou 1, e R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, e Ra é alquila ouhidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η éO ou 1, e R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, e Ra é heteroal-quila, preferivelmente hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η éO ou 1, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, Ra é alquila ouhidroxialquila, e m é 2.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η éO ou 1, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi localizado na posi-ção 2 da fenila a qual ele é ligado, Ra é alquila ou hidroxialquila, m é 2, e ogrupo Ra-S(O)m- é localizado na posição 5 do anel de fenila ao qual ele éligado.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η éΌ ou 1, e R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, Ra é alquila ouhidroxialquila, W é NRf ou O e R4 é heteroalquila. Heteroalquila preferida emtais modalidades inclui hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, alquilsulfo-nilalquila, alquilsulfonamidoalquila e alquilaminossulonamidoalquila. Maispreferivelmente tal heteroalquila é hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquilaou alquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η éO ou 1, e R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, R2 é alquila, W éuma ligação e R4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula II, p é 1 ou 2, R6 é halo, η é1, R5 é halo,
Ra é alquila ou hidroxialquila, W é NRf ou O, e R4 é hidroxialqui-la, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η é1, R5 é halo, Ra é alquila ou hidroxialquila, W é uma ligação, e R4 é hidrogê-nio.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η é1, R5 é halo, Ra é metíla, W é NRf ou O, e R4 é hidroxialquila, alcoxialquila oualquilsulfonilalquila, preferivelmente hidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula II, ρ é 1 ou 2, R6 é halo, η é1, R5 é halo, Ra é metila, W é uma ligação, e R4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula Ia, os compostos objetossão mais especificamente da Fórmula Ill
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que W, Ra, R4 e R5 são como aqui definidos.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é alquila ou hidroxial-quila.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é heteroalquila, prefe-rivelmente hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila, e ainda maispreferivelmente hidroxialquila.
Em certas modalidades de Fórmula III, W é NRf ou O e R4 é he-teroalquila. Heteroalquila preferida em tais modalidades inclui hidroxialquila,aminoalquila, alcoxialquila, alquilsulfonilalquila, alquilsulfonamidoalquila ealquilaminossulonamidoalquila. Mais preferivelmente tal heteroalquila é hi-droxialquila, aminoalquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula III, W é uma ligação e R4 éhidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula III, R5 é alquila, alcóxi, halo,alcoxialcóxi ou benzilóxi.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é alquila e R5 é alqui-la, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é alquila ou hidroxial-quila, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, W é NRf ou O e R4é heteroalquila.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é alquila ou hidròxial-quila, R5 é alquila, alcóxi, halo, alcoxialcóxi ou benzilóxi, W é uma ligação eR4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é alquila, R5 é halo,alcoxialcóxi ou benzilóxi, W é NRf ou O, e R4 é hidroxialquila, alcoxialquila oualquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é alquila, R5 é halo,alcoxialcóxi ou benzilóxi, W é uma ligação, e R4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é metila, R5 é halo, Wé NRf ou O, e R4 é hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila.
Em certas modalidades de Fórmula III, Ra é metila, R5 é halo, Wé uma ligação e R4 é hidrogênio.
Em modalidades da invenção onde qualquer um de R1, R2, R3,R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj ou Rk é alquila ou contém umaporção de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é, C1-C6alquila, e mais preferivelmente C1-C4alquila.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos de Fórmula I incluem sais derivados de ácidos inorgânicos tais comoclorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso, e simi-lares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidosalifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenila,ácidos alcanóicos de hidróxi, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, áci-dos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais desse modo, incluemsulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfeto, bissulfeto, nitrato, fosfato, monoidro-genofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo,iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succina-to, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, cloro-benzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, tolue-nossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfo-nato, e similares. Também contemplados são os sais de aminoácidos taiscomo arginato e similares e gliconato, galacturonate (vide, por exemplo,Berge e outro, J. de Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos podem serpreparados contatando-se a forma de base livre com uma quantidade doácido desejado para produzir o sal da maneira convencional. A forma de ba-se livre pode ser regenerada contatando-se a forma de sal com uma base eisolando-se a base livre de maneira convencional. As formas de base livrediferem um pouco de suas respectivas formas de sal em certas propriedadesfísicas tais como solubilidade em solventes polares, porém de outro modo ossais são equivalentes à sua respectiva base livre para propósitos da presen-te invenção.
Os compostos representativos de acordo com a invenção sãomostrados abaixo na Tabela 1.<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Os compostos da presente invenção podem ser feitos por umavariedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilustrati-vos mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação domesmos compostos geralmente são disponibilizados por fornecedores co-merciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodosconhecidos por aqueles versados na técnica seguindo procedimentos esta-belecidos em referências tais como Fieser e Fieser's Reagentes for OrganicSynthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemis-try of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 eSuplementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volu-mes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilus-trativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invençãopodem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reaçãosintética podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnicacom relação à descrição contida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado empregando-se técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas a filtragem, desti-lação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem sercaracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas edados espectrais.
A menos que especificadas ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C acerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de O0C a cerca de 125°C, emais preferivelmente e convenientemente a cerca da temperatura local (ouambiente) (TA), por exemplo, a cerca de 20°C.
Um dos métodos específicos para preparar compostos de pira-zolopirimidina da invenção é mostrado no Esquema A abaixo, em que R éalquila e p, n, D, E, G, W, X, Y1 Ra, R4, R5e R6 são como aqui definido.
<formula>formula see original document page 29</formula>Esquema A
Na Etapa 1 de esquema A1 composto de bisfenóxi a é tratadocom um reagente Grinard b, seguido por benzaldeído (onde D, E e G sãocarbono) composto ç, para fornecer composto de álcool d. Álcool d é emseguida reduzido ao composto de cetona correspondente e. A reação decomposto e com hidrazina realiza um fechamento de anel para produzircomposto de pirazolo-pirimidío f. Composto f pode em seguida sèr tratadocom reagente de oxidação branda tal como um perácido, para produzir ocomposto de alquilsulfonila g, que é um composto de Fórmula Ia de acordocom a invenção.
Em certas modalidades da invenção, benzaldeído ç pode sersubstituído pelo cloreto de ácido correspondente para diretamente produzir ocomposto de cetona e, desse modo, fazendo a oxidação de etapa 2 desne-cessária.
Em outra variação de esquema A, R2 pode ser um grupo de par-tida tal como benzila, e ao invés de oxidação de enxofre na Etapa 4, com-posto f é tratado com N-clorossuccinimída sob condições acídicas para for-mar um cloreto de benzenossulfonila. O cloreto de benzenossulfonila podeem seguida ser reagido com amônia, alquilamina ou dialquilamina para for-necer os compostos èm que R2 é amino.
Alguém versado na técnica entenderá que certas modificaçõesaos esquemas acima são contempladas e estão no escopo da presente in-venção. Por exemplo, onde R2 é heteroalquila que requer proteção (por e-xemplo, aminoalquil), certas etapas envolverá o uso de grupos de proteçãopara grupos funcionais que não são compatíveis com condições de reaçãoparticulares.
Detalhes mais específicos para produzir os compostos da inven-ção são descritos na Seção de Exemplos abaixo.
A presente invenção inclui composições farmacêuticas compre-endendo pelo menos um composto da presente invenção, ou uma misturaisômera, racêmica ou não racêmica de isômeros ou um solvato ou sal far-maceuticamente aceitável do mesmos, juntamente com pelo menos um veí-culo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes tera-pêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da presente invenção serão administra-dos em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos mo-dos aceitos de administração para agentes que apresentam utilidades simila-res. As faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 -500 mg diariamen-te, preferivelmente 1-100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1-30 mgdiariamente, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade dadoença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência docomposto usado, a rotina e a forma de administração, a indicação para aqual a administração é direcionada, e as preferências e experiência do clíni-co médico envolvido. Alguém versado na técnica de tratamento de tais do-enças será capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhe-cimento pessoal e a descrição do mesmo Pedido, de verificar uma quantida-de terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para umadeterminada doença.
Em geral, compostos da presente invenção serão administadoscomo formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para adminis-tração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vagi-nal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutâ-nea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por ina-lação ou insuflação. A maneira preferida de administração é geralmente oralusando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado deacordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da presente invenção, juntamentecom um ou mais conventional adjuvantes, veículos, ou diluentes, podem sercolocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser com-preendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais,com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formas de do-sagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do in-grediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária envolvida a serempregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas comosólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semisólidos, pós,formulações de liberação sustentada, ou líquidos tais como soluções, sus-pensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou naforma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma desoluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cer-ca de uma (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido,.são conseqüente-mente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem de administração. As composi-ções farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um compos-to ou compostos da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitáveisdo mesmos como componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitá-veis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluempós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersí-veis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem tam-bém agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes,agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantesde comprimidos, ou um material de encapsulamento. Em pós, o veículo ge-ralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o compo-nente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geral-mente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessáriaem proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.Os pos e comprimidos preferivelmente contêm cerca de um (1) a cerca desetenta (70) porcento do composto ativo. Veículos adequados incluem, po-rém não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio,talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilce-lulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga decacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulaçãodo composto ativo com material de encapsulamento como veículo, forne-cendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, écincundado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmente,selos e Iozangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, elozangos podem ser como formas sólidas adequadas para administraçãooral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que desti-nam-se a ser convertidas imediatamente antes do uso para preparações deforma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo,em soluções de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes, porexemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. Soluçõesaquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em águae adicionando agentes corantes, flavorizantes, estabilizantes, e de espes-samento adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas disper-sando-se o componente ativo finamente dividido em água com material vis-coso, tais como gomas naturais e sintéticas, resinas, metilcelulose, carboxi-metilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem-conhecidos. Aspreparações em forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, epodem conter, em adição ao componente ativo, corantes, flavorizantes, es-tabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, agentes dispersantes,de espessamento, solubilizantes, e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção debolo ou infusão contínua) e podem ser representados em forma de dosagemunitária em ampoias, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volumeou em recipientes de multidoses com um conservante adicionado. As com-posições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsõesem veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicolaquoso. Exemplos de veículos, solventes, diluentes, ou portadores oleososou não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais(por exemplo, azeite, e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato deetila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes conservan-tes, umectantes, emulsificantes ou suspensão, estabilizantes, e/ou disper-santes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser forma de pó, obtidopor isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução paraconstituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livrede pirogênio, estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, oucomo um emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem, por exem-plo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agen-tes de espessamento e/ou gelificantes. As loções podem ser formuladascom uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterá um ou maisagentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agen-tes de suspensão, agentes de espessamento, ou agentes corantes. For-mulações adequadas para administração tópica na boca incluem Iozangoscompreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sa-carose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativoem uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; eantissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo lí-quido adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de triglicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiroderretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo,por agitação. A mistura homogênea derretida é em seguida despejada emmoldes de tamanhos convencionais, deixada resfriar, e solidificar.Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como sãoconhecidos na técnica ser apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamenteà cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gota,pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma sim-ples ou múltiplas doses. No último caso, de um conta-gotas ou pipeta, estepode ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, prede-terminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, este pode serobtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray vaporizador dosada.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração por aerossol, particularmente no trato respiratório e incluindoadministração intranasal. O composto terá geralmente um tamanho de partí-cula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Umtal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica,por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma em-balagem pressurizada com um propelente adequado tal como um cloro-fluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluoro-metano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás ade-quado. O aerosol pode convenientemente também conter um tensoativo talcomo lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosa-dora. Alternativamente o ingrediente ativo pode ser fornecido em uma formaem um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma basede pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como ce-lulose de hidroxipropilmetila e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó for-mará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentadaem forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, porexemplo, gelatina ou pacotes de empolas das quais o pó pode ser adminis-trado por meio de um inalador.
Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re-vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustenta-da ou. controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são van-tajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quandoa concordância do paciente com um regime de tratamento é importante.Compostos em sistemas de liberação transdérmica são freqüentemente li-gados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse podetambém ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, A-zona (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberaçãosustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por ci-rurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto emuma membrana solúvel de lípideo, por exemplo, borracha de silicone, ou umpolímero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades discretas de preparação, tais como pós, cápsulas ecomprimidos embalados em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma dedosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou Iozango pro-priamente dito, ou ela pode sér o número apropriado de qualquer um domesmos em forma embalada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulaçõessão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 195 edição, Easton,Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo umcomposto da presente invenção são descritas nos Exemplos abaixo.
Compostos da invenção são úteis para, porém não limitados aotratamento de qualquer distúrbio ou estado de doença em um ser humano,ou outro mamífero, que é exacerbado ou causado por produção excessivaou desregulada de TNF ou p38 cinase por tal mamífero. Conseqüentemente,a presente invenção fornece um método de tratar uma doença mediada porp38 que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto dainvenção, ou um fármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável, domesmo, a um indivíduo ou paciente em necessidade disto.
Compostos da invenção são úteis para, porém não limitados aotratamento de inflamação em um indivíduo, e para uso como antipiréticospara o tratamento de febre. Compostos da invenção seriam úteis para tratarartrite, incluindo, porém não limitado à, artrite reumatóide, espondiloartropa-tias, artrite gotosa, osteoartrite, artrite juvenil e lúpus eritematoso sistêmico,osteoartrite, artrite gotosa e outra condições artríticas. Tais compostos seri-am úteis para o tratamento dé distúrbios pulmonares ou inflamação de pul-mão, incluindo síndrome de dificuldade respiratória de adulto, sarcoidosepulmonar, asma, silicose, e doença inflamatória pulmonar crônica. Os com-postos são também úteis para o tratamento de infecções virais e bacteria-nas, incluindo sepse, choque séptico, sepse gram-negativa, malária, menin-gite, caquexia secundária à infecção ou malignidade, caquexia secundária àsíndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexos re-lacionados com AIDS), pneumonia, e herpesvírus. Os compostos são tam-bém úteis para o tratamento de doenças de reabsorção óssea, tais comoosteoporose, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, lesão de re-perfusão, doença autoimune incluindo reação de enxerto versus hospedeiroe rejeições de aloenxerto, doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose,trombose, insuficiência cardíaca congestiva, e lesão de reperfusão cardíaca,lesão de reperfusão renal, doença do fígado e nefrite, e mialgias devido àinfecção.
Os compostos são também úteis para o tratamento de doençade Alzheimer, influenza, esclerose múltipla, câncer, diabetes, lúpus eritema-toso sistêmico (SLE), condições realacionadas com pele tais como psoríase,eczema, queimaduras, dermatite, formação de quelóide, formação de tecidocicatrizante. Além disso, os compostos da invenção são úteis no tratamentode condições gastrointestinais tais como doença inflamatória do intestino,doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa.Os compostos são também úteis no tratamento de doenças oftálmicas, taiscomo retinite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular, e de lesão aguda ao teci-do do olho. Os compostos podem também ser usados no tratamento de an-giogênese, incluindo neoplasiá; metástase; condições oftalmológicas taiscomo rejeição de enxerto da córnea, neovascularização ocular, neovascula^rização retinal incluindo neovascularização seguindo lesão ou infecção, reti-nopatia diabética, fibroplasia retrolenticular e glaucoma neovascular; doen-ças ulcerativas tais como úlcera gástrica; condições patológicas, porém nãomalignas tais como hemangiomas, incluindo hemangiomas infantis, angiofi-broma da nasofaringe e necrose avascular óssea; nefropatia diabética e car-diomiopatia; e distúrbios do sistema reprodutor feminino tal como endometri-ose. Os compostos podem também ser usados para prevenir a produção decic|ooxigenase-2 e têm propriedades analgésicas. Portanto, os Compostosde Fórmula I são úteis para tratamento de dor.
Outros usos para os compostos de Fórmula I incluem tratamentode HCV1 asma severa, psoríase, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), câncer, mieloma múltiplo, e outras doenças que podem ser tratadascom um composto anti-TNF.
Além de serem úteis para tratamento de ser humano, estescompostos são também úteis para tratamento veterinário de animais decompanhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos,roedores, e similares. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cachor-ros e gatos.
Os presentes compostos podem também ser usados em co-terapias, parcialmente ou completamente, em lugar de outros antiinflamató-rios convencionais, tal como juntamente com esteróides, inibidores de ciclo-oxigenase-2, NSAIDs, DMARDS, agentes imunossupressores, inibidores de5-lipoxigenase, antagonistas de LTB4 e inibidores de LTA4 hidrolase.
Como usado aqui, o termo "distúrbio mediado por TNF" refere-sea qualquer e todos os distúrbios e estados de doença em que TNF desem-penha um papel, ou por controle do próprio TNF, ou por TNF fazendo comque outra monocina seja liberada, tal como, porém não limitada à IL-1, IL-6ou IL-8.
Um estado de doença em que, por exemplo, IL-1 é um compo-nente principal, e cuja produção ou ação, é exacerbada ou secretada emresposta ao TNF, seria portanto considerado um distúrbio mediado por TNF.
Como usado aqui, o termo "distúrbio mediado por p38 " refere-sea qualquer e todos os distúrbios e estados de doença em que p38 desempe-nha um papel, ou por controle do próprio p38, ou por p38 fazendo com queoutros fatores sejam liberados, tal como, porém não limitados a IL-1, IL-6 ouIL-8. Um estado de doença em que, por exemplo, IL-1 é um componenteprincipal, e cuja produção ou ação, é exacerbada ou secretada em respostaa p38, seria portanto considerado um distúrbio mediado por p38.
Como TNF-β tem homologia estrutural íntima com TNF-α (tam-bém conhecida como caquectina), e visto que cada um induz respostas bio-lógicas similares e liga-se ao mesmo receptor celular, a síntese tanto deTNF a quanto TNF-β é inibida pelos compostos da presente invenção e des-se modo, é aqui referido coletivamente como "TNF" a menos que especifi-camente delineado de outro modo.
Exemplos
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para falici-tar aqueles versados na técnica mais claramente entenderem e praticarem apresente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes doescopo da invenção, porém apenas como sendo ilustrativos e represen-tativos desta.
A menos que de outro modo estabelecido, todas as temperatu-ras incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus Celsius (°C). Deveser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejadopode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois rea-gentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem existir um ou maisintermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à forma-ção do produto indicado e/ou desejado.
As seguintes abreviações podem ser usadas nos Exemplos:
DCM: diciorometano; DMF: Ν,Ν-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopi-ridina; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; gc: cromatografia de gás; HM-PA: hexametilfosforamida; hplc: cromatografia líquida de alto desempenho;mCPBA: ácido m-cloroperbenzóico; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol;
TEA: trietilamina; THF: tetraidrofurano; LDA: diisopropilamina de lítio; TLC:cromatografia de camada fina; min: minutos
Exemplo 1: 3-(2-cloro-5-metanossulfonil-fenil)-6-(2)4-diflúor-fenóxi)-1H-pira-zolo[3,4-d]pirimidina
O procedimento sintético de Exemplo 1 é delineado no Esquema B.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema B
Etapa 1 5-Bromo-2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidina.
Hidreto de sódio ( 35,0 g, 875 mmols) foi adicionado a 400 mLTHF seco, e a mistura foi resfriada em um banho de gelo durante 30 minutoscom agitação. 2,4-Difluorofenol (84,0 mL, 879 mmols) foi adicionado em go-tas à mistura de agitação durante um período de 75 minutos. O banho degelo foi removido, e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (50,23 g, 220 mL) foi adi-cionado. A mistura de reação foi aquecida para 65°C durante 3,5 horas comagitação, em seguida resfriada para TA. A mistura de reação foi dividida en-tre 750 mL de EtOAc e 400 mL de água. A camada orgânica foi secada so-bre MgSO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissol-vido em 100 mL de EtOAc quente, e 300 mL de hexanos foram adicionados.A mistura foi resfriada para TA e em seguida refrigerada a 5°C durante 18horas. O precipitado cristalino resultante foi coletado por filtragem, lavadocom hexanos frio/EtOAc (3:1), e secado para fornecer 63,66 g (70%) de 5-bromo-2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidina. MS (M+H) = 416.Etapa 2. [.2,4-Bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-cloro-5-metilsulfanil-fenil)-metanona.
À 5-bromo-2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirÍmidina (3,83 g, 9,23mmols) em THF seco a 0°C foi adicionado cloreto de isopropil magnésio(6,93 mLde 2,0 M de solução em THF, 13,85 mmols). A mistura resultante foiagitada a O0C durante 20 minutos. Uma solução de cloreto de 2-cloro-5-metilsulfanil-benzoíla (4,27 g, 19,33 mmols) em 20 mL de THF seco foi adi-cionada em gotas, com agitação a 0°C continuada durante uma hora. A mis-tura de reação foi dividida entre água e acetato de etila, e a camada orgâni-ca foi separada, lavada com salmoura saturada, secada sobre MgSO4, filtra-da e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado atra-vés de sílica-gel (EtOAc/hexanos 5-25%) para fornecer 3,015 g de [2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-cloro-5-metilsulfanil-fenil)-metanona, MS(M+H) = 521.
Etapa 3. 3-(2-cloro-5-metilsulfanil-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirímidina
A uma solução de [2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-cloro-5-metilsulfanil-fenil)-metanona (3,0 g, 5,76 mmols) em 10 mL de dioxa-no/EtOH (10:1) foi adicionado hidrazina (0,19 mL, 5,76 mmols). A misturaresultante foi aquecida até o refluxo durante 24 horas, em seguida resfriadapara a TA. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila, e a camadaorgânica foi separada, lavada duas vezes com 1N de HCI aquoso e uma vezcom salmoura saturada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através de sílica-gel (EtO-Ac/hexanos 5-20%) para fornecer 180 mg de 3-(2-cloro-5-metilsulfanil-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1H-pirazolo[3)4-d]pirimidina, MS (M+H) =405.Etapa 4. 3-(2-cloro-5-metanossulfonil-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóx[3,4-d]pirimidina
A uma solução de 3-(2-cloro-5-metilsulfanil-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (158 mg, 0,39 mmol) em 30 mL de THF e10 mL de MeOH foi adicionado mCPBA (219 mg de 77% de sólidos). A mis-tura de reação foi agitada durante 16 horas em TA, em seguida dividida en-tre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada três vezescom NaHCO3 aquoso saturado e uma vez com salmoura saturada, secada so-bre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi croma-tografado através de sílica-gel (EtOAc/hexanos 20-50%) para fornecer 50,9mg de 3-(2-cloro-5-metanossulfonil-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, ponto de fusão = 251,6 - 252,2°C, MS (M+H) = 437.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima sãomostrados na Tabela 1.
Exemplo2: 6-(2.4-diflúor-fenóxiK3-í5-mfitannsfiiil^pirazolo[3,4-d]pirimidina
O procedimento sintético de Exemplo 2 é delineado no Esquema C.
<formula>formula see original document page 42</formula>Esauema C
Etapa 1. [2,4-Bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-metanol
5-Bromo-2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidina (2,73 g, 6,587mmols) foi dissolvido em 20 mL de THF seco, e a solução foi resfriada para0°C. Cloreto de isopropil magnésio (3,62 mL de 2,0 M de solução em THF)foi adicionado em gotas, e a solução foi agitada a 0°C durante trinta minutos,em seguida resfriada para -78°C. Uma solução de 3-metanossulfanil-6-metil-benzaldeído (1,1g, 6,587 mmols) em 10 mL de THF seco foi adicionada emgotas, e a mistura de reação foi agitada durante uma hora, tempo durante oqual a mistura de reação foi deixada aquecer para TA. A reação foi extingui-da pela adição de 1N de HCl, e a solução resultante foi dividida entre água eacetato de etila, e a camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4,filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,15 g de [2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-metanol bruto,que foi usado na etapa subseqüente sem outra purificação.
Etapa 2. [2,4-Bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-metanona
[2,4-Bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-metanol (2,15 g, 4,281 mmols) foi dissolvido em 40 mL de cloreto demetileno juntamente com 10,0 g de MnO2, e a mistura de reação foi aqueci-da até o refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e filtradapor meio de Celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí-duo resultante foi recristalizado de cloreto de metileno/hexanos para produzir1,816 g de [2,4-Bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-metanona, MS (M+H) = 501.
Etapa 3. 6-(2,4-diflúor-fenóxi)-3-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Usando o procedimento de etapa 2 de Exemplo 1, [2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-metanona (1,816 g,3,67 mmols) foi convertido em 6-(2,4-diflúor-fenóxi)-3-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,59g, 1,532 mmol), MS (M+H) = 385.Etapa 4. 6-(2,4-diflúor-fenóxi)-3-(5-metanossulfonil-2-metil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirímidina
Usando o procedimento de etapa 3 de Exemplo 1, 6-(2,4-diflúor-fenóxí)-3-(2-metil-5-metilsulfanil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,59 g,1,532 mmol) foi convertido em 350 mg de 6-(2,4-diflúor-fenóxi)-3-(5-meta-nossulfonil-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, Ponto de fusão = 133 -135 0C, MS (M+H) = 417.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima sãomostrados na Tabela 1.
Exemplo 3: 4-cloro-3-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-benzenossulfonamida
Esquema D
Etapa 1 - (5-Benzilsulfanil-2-cloro-fenil)-[2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-metanol
Usando o procedimento de etapa 1 de Exemplo 2, porém substi-tuindo 3-metanossulfanil-6-metil-benzaldeído com 3-benzilsulfanil-6-metil-benzaldeído, 5-bromo-2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidina (2,0 g, 4,96 mmols)foi convertido em 1,93 g de (5-benzilsulfanil-2-cloro-fenil)-[2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-metanol.
Etaoa 2. (5-Benzilsulfanil-2-cloro-fenil)-[2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirímidin-5-il]-metanona
Usando o procedimento de etapa 2 de Exemplo 2, (5-benzilsul-fanil-2-cloro-fenil)-[2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-metanol (1,93 g,3,22 mmols) foi convertido em 2,27 g de (5-benzilsulfanil-2-cloro-fenil)-[2,4-bis-(2,4-dif!úor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-metanona, MS (M+H) = 598.Etapa 3. 3-(5-Benzilsulfanil-2-cloro-fenil)-6-(2,4-diflúor-fen[3,4-d]pirímidina
Usando o procedimento de etapa 2 de Exemplo 1, (5-benzilsulfa-nil-2-cloro-fenil)-[2,4-bis-(2,4-diflúor-fenóxi)-pirimidin-5-il]-metanona (2,27 g,3,976 mmols) foi convertido em 0,47 g de 3-(5-benzilsulfanil-2-cloro-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, MS (M+H) = 482.
Etapa 4. Cloreto de 4-cloro-3-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1H^irazolo[3,4-d]pirimi-din-3-il]-benzenossulfonila.
3-(5-Benzilsulfanil-2-cloro-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirímidina (30 mg, 0,98 mmol), N-clorossuccinimida (38 mg), NaCI (57mg), ácido fórmico (1 mL), água (1 mL) foram adicionados ao cloreto de me-tileno (2 mL), e a mistura resultante foi agitada em TA durante quatro horas.A reação foi extinguida pela adição de 1N de NaHCO3 e a mistura resultantefoi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada,lavada uma vez com salmoura saturada, secada sobre MgSO4, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prepara-tiva (30% de EtOAc em hexanos) para fornecer 34 mg de cloreto de 4-cloro-3-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-benzenossulfonila.
Etapa 5. 4-cloro-3-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-ben-zenossulfonamida
Cloreto de 4-cloro-3-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d] pi-rimidin-3-il]-benzenossulfonila (34 mg, 0,735 mmol) foi adicionado a umasolução de 2M de NH3 em MeOH (1 mL), e a mistura de reação foi agitadadurante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu-zída, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (40% de EtOAc em he-xanos) para fornecer 15 mg de 4-cloro-3-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-benzenossulfonamida, MS (M+H) = 418.
Compostos adicionais feitos pelo procedimento acima são mos-trados na Tabela 1.
Exemplo 4: p38 (MAP) cinase in vitro
A atividade inibidora de p38 MAP cinase de compostos destainvenção in vitro foi determinada avaliando-se a transferência do γ-fosfato deY-33P-ATP por p-38 cinase para a Proteína Básica de Mielina (MBP), usandouma menor modificação do método descrito em Ahn, e outros, J. BioL Chem.266:4220-4227(1991).
A forma fosforilada da p38 MAP cinase recombinante foi co-expressa com SEK-1 e MEKK em E. coli (vide, Khokhlatchev e outros, J.Bioi Chem. 272:11057-11062 (1997)) e em seguida purificada por cromato-grafia de afinidade usando uma coluna de Níquel.
A p38 MAP cinase fosforilada foi diluída em tampão de cinase(20 mM de ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico, pH 7,2, 25 mM de fosfa-to de β-glicerol, 5 mM de ácido etileno glicol-bis(beta-éter de aminoetila)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacético, 1 mM de orto-vanadato de sódio, 1 mM de ditiotreitol,40 mM de cloreto de magnésio). O composto teste dissolvido em DMSO ouapenas DMSO (controle) foi adicionado e as amostras foram incubadas du-rante 10 minutos a 30°C. A reação de cinase foi iniciada pela adição de umcoquetel de substrato contendo MBP e γ-33Ρ-ΑΤΡ. Após incubação duranteum adicional de 20 minutos a 30°C, a reação foi terminada pela adição de0,75% de ácido fosfórico. O MBP fosforilado foi em seguida separado do γ-33Ρ-ATP residual usando uma membrana de fosfocelulose (Millipore, Bedfrod,MA) e quantificado usando um contra cintilização (Packard, Meriden, CT).
Usando o procedimento acima, descobriu-se que os compostosda invenção são inibidores de p38 MAP cinase. Por exemplo, 2-[3-(2-cloro-5- metanossulfonil-fenil)-6-(2,4-diflúor-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-
ilamino]-propano-1,3-diol exibiu a IC50 de p38 (uM) de aproximadamente0,002.Exemplo 5: Formulações
Preparações farmacêuticas para liberação de várias rotinas sãoformuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou"Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos com-postos de Fórmula I.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula deve aproximar-se a uma dosa-gem diária total.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-vente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e formada emcomprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máqui-na de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparadapara pesar com o restante da água para injeção, filtrada por meio de filtro demembrana de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.
Formulação de Supositório
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Os ingredientes são fundidos juntamente e misturados em umbanho a vapor, e derramados em moldes contendo de 2,5 g de peso total.
Formulações Tópicas
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de águaem cerca de 60°C é em seguida adicionado com vigorosa agitação para e-mulsificar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. cerca de100 g.
Formulações de Sprav Nasal
Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025-0,5por cento do composto ativo são preparadas como formulações de spraynasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes ativos tais como,por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, dextro-se, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. Asformulações de spray nasal podem ser liberadas por meio de bomba dosa-dora de spray nasal tipicamente liberando cerca de 50-100 microlitros deformulação por acionamento. Uma escala de dosagem típica é de 2-4 spraysa cada 4-12 horas.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita com refe-rência às modalidades específicas desta, deve ser entendido por aquelesversados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentespodem ser substituídos sem afastar-se do real espírito e escopo da inven-ção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar umasituação particular, material, composição de matéria, etapa ou etapas deprocesso, ao espírito e escopo objetivos da presente invenção. Todas as taismodificações destinam-se a incluir-se no escopo das reivindicações anexasa este.

Claims (8)

1. Composto da Fórmula Ia ou Ib<formula>formula see original document page 50</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos, em que:η é de 0 a 4;R1 é fenila opcionalmente substituída;R2 é heteroarila, heterociclila, -C(=O)-Ra, -CN, -S(O)mRa, -NRbC(=O)-Ra,-O-C(=O)-Ra ou-NRbSO2Ra, em quem é de O a 2,Ra é alquila, heteroalquila, amino, alquilamino, dialquilamino,hidróxi ou alcóxi, eRb é hidrogênio ou alquila;R3 é hidrogênio ou alquila;R4 é hidrogênio, alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, heteroal-cóxi, heteroalquilamino, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxicicloalquila,cicloalquilalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonamido, arila, heteroarila, aralqui-la, heteroaralquila, alcóxi, heteroaralcóxi, -(CHRc)r-C(=0)-Rd, -(CHRc)r-O-C(=O)-Rd, -(CHR°)r-NH-C(=O)-Rd ou -SO2-Rd, em queRc é hidrogênio, alquila ou heteroalquila;Rd é alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, arila, aralquila, hetero-arila, ou heterociclila;r é de O a 4;cada R5 é independentemente alquila, halo, haloalquila, alcóxi,haloalcóxi, ciano, nitro, hidróxi, amino, heteroalquila, heterociclila, heterocicli-lalquila, hidroxicicloalquila, cicloalquilalquila, alcoxialquilóxi, arila, heteroarila,aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, heteroaralquióxi, cianoalcóxi, alquenilal-cóxi, alquinilalcóxi, hidroxialquilóxi, hidroxialquilalquinilalcóxi, -(CHRe)s-C(=O)-Rf, -(CHRe)s-O-C(=O)-Rf, -(CHRe)s-NH-C(=O)-Rf ou -SO2-Rf, em queRe é hidrogênio, alquila ou heteroalquila;Rf é alquila, hidróxi, amino, alquilamino, heteroalquila, arila, aral-quila, heteroarila, ou heterociclila; es é de 0 a 4;X e Y são nitrogênio, ou um de X e Y é nitrogênio e o outro éCR9; em queR9 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, haloalquila, ciano,halo, heteroalquila, C(=0)-Rh ou -SO2-Rh, em que Rh é hidrogênio ou alquila;um ou dois de D, E e G é nitrogênio, ou D, E e G são carbono;W é uma ligação, O, S(O)t, CH2 ou NR'; em quet é de O a 2, eR1 é hidrogênio, alquila, heteroalquila, heterociclila, hidroxiciclo-alquila, -C(=0)-Rj ou -SO2-Rj, em que Rj é alquila, arila, aralquila, heteroa-rila, heteroalquila ou heterociclila; ouW e R4 juntos formam ciano; ouR4 e Ri juntamente com os átomos aos quais eles são ligadospodem formar um anel heterocíclico;A é O, CH2, S(O)u, C(=0), NRk, ou CH(ORk), em queu é de O a 2, eRk é hidrogênio ou alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da Fórmula II<formula>formula see original document page 51</formula>em que:ρ é de O a 4;cada R6 é independentemente halo, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi ou ciano; em, n, W, Ra, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o referidocomposto é da Fórmula(III)em que W, Ra, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 2.
4. Composição compreendendo um excipiente farmaceuticamen-te aceitável e um composto como definido na reivindicação 1.
5. Método para tratar distúrbios mediados por p38 selecionadosde artrite, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, síndrome de an-gústia respiratória de adulto, e doença pulmonar obstrutiva crônica, o referi-do método compreendendo administrar a um paciente uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, para uso no tra-tamento do corpo humano ou animal.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para afabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediadopor p38, em particular selecionados de artrite, doença de Crohn, síndromedo intestino irritável, síndrome de angústia respiratória de adulto, e doençapulmonar obstrutiva crônica.
8. Invenção como anteriormente descrita.
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