KR20060114019A - 피라졸의 접합 유도체 - Google Patents

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KR20060114019A
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롤랜드 제이 빌레도
놀란 제임스 듀드니
토비아스 가브리엘
데이비드 마이클 골드스타인
쿤드 오양
마이클 소스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물 (여기서 A, B, X, Y, Z, W, k, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같음) \, 및 이를 포함한 조성물. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 대상체의 p38 매개 질환의 치료에 있어서 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

피라졸의 접합 유도체 {FUSED DERIVATIVES OF PYRAZOLE}
본 발명은 아자인다졸, 이의 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함한 약학적 제제, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAP) 는 이중 인산화에 의해서 그들의 기질을 활성화시키는 프롤린을 표적으로 하는 세린/트레오닌 키나아제의 일 부류이다. 키나아제는 영양 및 삼투 스트레스, UV 광, 성장 인자, 내독소 및 염증성 사이토킨을 포함하는 다양한 신호에 의해서 활성화된다. MAP 키나아제의 일 군은 다양한 동종형 (예를 들면, p38α, p39β, p38γ 및 p38δ) 을 포함하는 p38 키나아제 군이다. p38 키나아제는 다른 키나아제 뿐만 아니라 전사 인자의 인산화 및 활성화를 유발하고, 물리화학적 스트레스, 전-염증성 사이토킨 및 세균성 지질다당류에 의해서 활성화된다.
더 중요한 것은, p38 인산화의 산물이 TNF 및 IL-1 을 포함하는 염증성 사이토킨, 및 시클로옥시게나아제-2 의 생성을 매개하는 것으로 나타났다는 것이다. 이들 각각의 사이토킨은 다수의 질환 상태 및 증상에 관련되어 있다. 예를 들면, TNF-α 는 주로 활성화 단핵구 및 대식세포에 의해서 생성된 사이토킨이다. 이의 과도하거나 조절되지 않은 생성은 류머티즘성 관절염의 발병에 원인적인 역할 을 함으로써 관련되어 있다. 더 최근에는, TNF 생성의 저해가 염증, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 천식의 치료에서 광범위한 용도를 가지는 것으로 나타났다. TNF 는 또한 바이러스성 감염, 그 중에서도 예컨대 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 포진 바이러스 유형-1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 유형-2 (HSV-2), 시토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 인간 헤르페스바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스바이러스-8 (HHV-8), 위(僞)광견병 및 비(鼻)기관염을 포함하는 헤르페스바이러스에 관련되어 있다. 유사하게, IL-1 은 활성화 단핵구 및 대식세포에 의해서 생성되고, 류머티즘성 관절염, 열병 및 골 재흡수의 감소를 포함하는 다수의 병리생리학적 반응에서 역할을 수행한다. 또한, p38 의 관여는 뇌졸중, 알츠하이머병, 골관절염, 폐 손상, 패혈성 쇼크, 혈관신생, 피부염, 건선 및 아토피성 피부염에 관련되어 있다. 문헌 [J. Exp . Opin . Ther . Patents, 2000, 10 (1)].
p38 키나아제의 저해에 의한 이들 사이토킨의 저해는 다수의 이들 질환 상태의 조절, 감소 및 완화에 이롭다.
본 발명은 화학식 Ia, Ib 또는 Ic 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006060811736-PCT00001
[식에서:
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이고;
R2 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 분지형 알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3 은 수소 또는 알킬이고;
R4 는 수소, 알킬, 히드록시, 아미노, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, -(CHRa)r-C(=O)-Rb, -(CHRa)r-O-C(=O)-Rb, -(CHRa)r-NH-C(=O)-Rb 또는 -SO2-Rb 이고 (여기서, Ra 는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬; Rb 는 알킬, 히드록시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; r 은 0 ~ 4 임);
R5 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, -C(=O)-Rc 또는 -SO2-Rc 이고 (여기서, Rc 는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임);
X 및 Y 는 질소이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CRd 이며; Z 는 N 또는 CRd 이고 (여기서, Rd 는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 할로알킬, 시아노, 할로, 헤테로알킬, C(=O)-Re 또는 -SO2-Re 임 (여기서, Re 는 수소 또는 알킬임));
W 는 0, S(O)m, CH2 또는 NRf (여기서, m 은 0 ~ 2 이고, Rf 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, -C(=O)-Rg 또는 -SO2-Rg 임 (여기서, Rg 는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릴임)) 이거나;
또는 R4 및 Rf 는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
A 는 0, CH2, S(O)n, C(=O), NRh, 또는 CH(ORh) (여기서, n 은 0 ~ 2 이고 Rh 는 수소 또는 알킬임) 이거나,
또는 R1 및 Rh 는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
k 는 0 또는 1 이고;
B 는 0, S(O)j, CH(ORi), NRj, 또는 C(=O) 이다 (여기서, j 는 0, 1 또는 2; Ri 는 수소 또는 알킬, Rj 는 수소, 알킬, -C(=O)-Rk, 또는 -SO2Rm 임 (여기서 Rk 는 알킬, 아릴 또는 아르알킬; 및 Rm 은 알킬임))].
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006060811736-PCT00002
[식에서:
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이고;
R2 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3 은 수소 또는 알킬이고;
R4 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, -C(=O)-Ra, 또는 -SO2-Ra 이고 (여기서, Ra 는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴임);
R5 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, -C(=O)-Rb 또는 -SO2-Rb 이고 (여기서, Rb 는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임);
X, Y 및 Z 는 서로 독립적으로 N 또는 CRc 이고 (여기서, Rc 는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 할로알킬, 시아노, 할로, 헤테로알킬, C(=O)-Rd 또는 -SO2-Rd 임 (여기서, Rd 는 수소 또는 알킬임));
W 는 0, S(O)m, CH2 또는 NRe (여기서, m 은 0 ~ 2, Re 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, -C(=O)-Rf 또는 -SO2-Rf 임 (여기서, Rf 는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릴임)) 이거나,
또는 R4 및 Re 는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
A 는 0, CH2, S(O)n, C(=O), NRg, 또는 CH(ORg) (여기서, m 은 0 ~ 2, Rg 는 수소 또는 알킬임) 이거나,
또는 R1 및 Rg 는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
k 는 0 또는 1 이고;
B 는 0, S(O)j, CH(ORh), NRi, 또는 C (=O) 이다 (여기서, j 는 0, 1 또는 2; Rh 는 수소 또는 알킬, Ri 는 수소, 알킬, -C(=O)-Rj, 또는 -SO2Rk 임 (여기서, Rj 는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; Rk 는 알킬임))].
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 화학식 Ia, Ib 또는 Ic 화합물 및 이를 위한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 함유한 약학 제형물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제의 저해제이고, 생체 내에서 p38 에 대해 유효한 활성을 나타낸다. 이들은 시클린-의존성 키나아제 및 티로신 키나아제에 비해서 p38 키나아제에 대해 선택적이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 TNF 및 IL-1 과 같은 전-염증성 사이토킨에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 환자에게 치료적 유효량으로 투여하는, p38 매개성 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 개시에 언급된 모든 간행물은 본원에서 전체적으로 참조 인용된다.
달리 제시되지 않는 한, 명세서 및 청구항을 포함하는 본 출원에 사용된 하기 용어들은 이하에 주어진 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같은 단수형에는, 문맥상 명확하게 달리 명시되지 않는 한 복수의 대상이 포함됨을 유념해야 한다.
"알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 1가 탄화수소 잔기 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 1가 탄화수소 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 2가 탄화수소 잔기 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 2가 탄화수소 잔기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알콕시알킬" 은 화학식 Ra'-O-Rb'- 의 잔기를 의미하는데, 식 중 Ra' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, Rb' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알콕시알킬기에는, 예로서, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 포함된다.
"알킬술포닐알킬" 은 화학식 Ra'-SO2-Rb'- 의 잔기를 의미하는데, 식 중 Ra' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, Rb' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알킬술포닐알킬기에는, 예로서, 3-메탄술포닐프로필, 2-메탄술포닐에틸, 2-메탄술포닐프로필 등이 포함된다.
"알킬아미노" 는 화학식 -NR-R' 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알콕시아미노" 는 화학식 -NR-OR' 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술파닐" 은 화학식 -SR 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐" 은 화학식 -SO2R (식에서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬" 은 -R-R' 기를 의미하는데, 식 중 R' 은 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬" 에는 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등이 포함된다. "아미노알킬" 의 아미노 잔기는 알킬로 1 회 또는 2 회 치환되어, 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬" 을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬" 에는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등이 포함된다. "디알킬아미노알킬" 에는 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등이 포함된다.
"아미노알콕시" 는 -OR-R' 기를 의미하는데, 식 중 R' 은 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "알킬술포닐아미도" 는 화학식 -NR'SO2-R (식에서, R 은 알킬이고 R' 은 수소 또는 알킬임) 의 잔기를 의미한다.
"아미노" 는 라디칼 -NR'R (식에서 R' 및 R 은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬임) 을 의미한다.
"아릴" 은 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미하는데, 상기 각각의 치환기는 바람직하게는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실, 헤테로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 아르알킬, 및 임의 치환 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 아릴 치환기는 할라이드이다. 더 구체적으로 "아릴" 이란 용어에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아르알킬" 은 화학식 -Ara-Rz- 의 잔기를 가리키는데, 식 중 Ara 은 본원에 정의된 바와 같은 임의 치환 아릴이고, Rz 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"치환 아르알킬" 또는 "임의 치환 아르알킬" 은 아릴 잔기가 각각 치환되거나 임의 치환된 아르알킬을 가리킨다.
"시클로알킬" 은 고리 탄소수 3 내지 7 의 포화 1가 시클릭 탄화수소 잔기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 4-메틸-시클로헥실 등을 가리킨다. 시클로알킬은 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬 치환기는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 헤테로알킬, 아실, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"시클로알킬알킬" 은 화학식 Rc'-Rd'- 의 잔기를 가리키는데, 식 중 Rc' 는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬이고, Rd' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는 본원에서 호환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 가리킨다. 바람직한 할라이드는 플루오로 및 클로로이고, 플루오로가 특히 바람직한 할라이드이다.
"할로알킬" 은 1 개 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미한다.
"헤테로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하며, 여기서 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가, -ORa',-NRb'Rc' (여기서, Rb' 및 Rc' 가 모두 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 경우 n 은 0 또는 1 이고, 그렇지 않은 경우엔 0 임) 및 -S(O)nRd' (여기서, n 은 0 내지 2 의 정수) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환기로 대체될 수 있고, 이 때 헤테로알킬 잔기의 결합 지점은 탄소 원자를 통해서로 이해되며, 여기서 Ra' 는 수소, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐아미노, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; Rb' 및 Rc' 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐아미노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬술포닐 또는 알콕시알킬술포닐이고; n 이 0 인 경우, Rd' 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴이고, n 이 1 또는 2 인 경우, Rd' 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐아미노, 알킬술포닐, 아미노, 또는 임의 치환된 페닐이다. 대표적 예에는, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 히드록시알킬 및 알콕시알킬은 헤테로알킬의 하위 집합이다.
"헤테로아릴" 은 N, O, 또는 S (바람직하게는 N 또는 0) 중에서 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 고리 원자수 5 내지 12 의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 의미하며, 이 때 헤테로아릴 잔기의 부착 지점은 방향족 고리 상에 존재하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로, 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되는데, 상기 각각의 치환기는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 니트로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된다. 더 구체적으로 "헤테로아릴" 이라는 용어에는 피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조퓨라닐, 테트라히드로벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 및 이의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴알킬" 은 화학식 Arz-Ry 의 잔기를 가리키는데, 식 중 Arz 는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이고, Ry 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"헤테로시클릴" 은, 1 또는 2 개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n (식 중 n 은 0 내지 2 의 정수임), 바람직하게는 N 또는 0 중에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 C 인데, 여기서 1 또는 2 개의 C 원자는 카르보닐기로 임의 대체될 수 있는, 고리 원자수 3 내지 8 의 포화 또는 불포화 비-방향족 시클리 잔기를 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 독립적으로, 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는데, 상기 각각의 치환기는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 아르알킬, -(X)n-C(O)Re (식 중 X 는 O 또는 NRf 이고, n 은 0 또는 1 이고, Re 는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시 (n 이 0 인 경우), 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 또는 임의 치환된 페닐이고, Rf 는 H 또는 알킬임), -알킬렌-C(O)Rg (식 중 Rg 는 알킬, -ORh 또는 NRiRj 이고, Rh 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, Ri 및 Rj 는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 및 n 이 0 인 경우에는 Rk 가 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우에는 Rk 가 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 -S(O)nRk (식 중 n 은 0 내지 2 의 정수임) 중에서 독립적으로 선택된다. 헤테로시클릴 치환기의 특히 바람직한 군에는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 아르알킬, 및 -S(0)nRk 가 포함된다. 특히, "헤테로시클릴" 이라는 용어에는 테트라히드로퓨라닐, 피리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피라닐), 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄술포닐피페리딘-4-일, 및 이의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬" 은 화학식 -R-R' 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴옥시" 는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴알콕시" 는 화학식 -OR-R' 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"히드록시알콕시" 는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노" 는 화학식 -NR-R' 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노알킬" 은 화학식 -R-NR'-R" 의 잔기를 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R" 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬" 은 헤테로알킬의 하위 집합을 가리키고, 특히 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 가리키는데, 단 동일한 탄소 원자는 1 개를 초과하는 히드록시기를 수반하지 않는다. 대표적인 예에는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"히드록시시클로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기의 하위 집합을 가리키고, 특히 시클로알킬 잔기 내 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 히드록시 치환기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기를 가리킨다. 대표적인 예에는 2-, 3-, 또는 4-히드록시시클로헥실 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"이탈기" 는 합성 유기 화학에 있어서 이것과 통상적으로 관련된 의미를 가지는데, 즉 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미하고, 할로 (예컨대 클로로, 브로모, 및 요오도), 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예를 들면, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예를 들면, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 포함한다.
"임의 치환된 페닐" 은 독립적으로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐 고리를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 다른 면에서 바람직하지 못한 것이 아닌 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용성인 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제" 에는 이러한 부형제가 하나 이상 포함된다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능하고, 모(母) 화합물의 목적한 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다. 이러한 염에는 하기와 같은 것이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로-벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 암모늄 이온에 의해 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합되는 경우에 형성된 염.
"전구-약물" 및 "전구약물" 라는 용어는 본원에서 호환적으로 사용되고, 이러한 전구약물을 포유류 대상체에 투여 시, 생체 내에서 화학식 I 에 따른 활성 모(母) 약물을 방출하는 임의의 화합물을 가리킨다. 화학식 I 의 화합물의 전구약물은, 변형물(들)이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 화학식 I 의 화합물에 존재하는 하나 이상의 관능기(들)를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물에는 화학식 I 의 화합물 내 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐기가, 생체 내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 또는 술프히드릴기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 I 의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는 화학식 I 의 화합물 내 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들면, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트, 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트 (예를 들면, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 관능기의 에스테르기 (예를 들면, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 관능기의 N-아실 유도체 (예를 들면, N-아세틸) N-만니히 (Mannich) 염기, 시프 (Schiff) 염기 및 에나미논, 케톤 및 알데히드 관능기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등 (문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 참조) 이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"보호기(protecting group)" 는 분자 차폐에서 반응성 기에 부착 시, 그 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 집단을 가리킨다. 보호기의 예는 문헌 [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)] 에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등이 포함된다. 대표적인 히드록시 보호기에는 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것, 예컨대 벤질, 및 트리틸 에테르, 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 포함된다.
질환의 "치료함" 또는 "치료" 에는 하기와 같은 것이 포함된다: (1) 질환의 예방, 즉, 질환에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 증후를 겪거나 나타내지는 않은 포유류에서 질환의 임상적 증후가 발생하지 않도록 함; (2) 질환의 저해, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증후의 발생을 저지하거나 감소시킴; 또는 (3) 질환의 경감, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증후가 퇴행되도록 함.
"치료적 유효량" 은 질환을 치료하기 위해 포유류에 투여 시, 이러한 질환의 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 질환 및 이의 심각성, 및 치료할 포유류의 연령, 체중 등에 따라 변동될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것" 이라는 용어는 본원에서 호환적으로 사용되고, 한 변수를 가리키는 경우, 그 변수의 광대한 정의, 뿐만 아니라 존재한다면, 바람직한, 더 바람직한 및 가장 바람직한 정의도 참조로 인용한다.
"조절자" 는 표적물과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"임의적" 또는 "임의적으로" 는 이어서 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 그럴 필요가 없을 수도 있음을 의미하고, 그 기재내용에 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우가 포함됨을 의미한다.
"질환 상태" 는 임의의 질환, 증상, 증후, 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 용매가 이와 관련하여 기재된 반응 조건 하에 불활성임을 의미하는데, 이에는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"용매화물" 은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유한 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 포집함으로써, 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우에 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H20 로서 그 분자 상태를 유지하도록 하는 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합 (이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다) 에 의해 형성된다.
"대상체" 는 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지와 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 설치류, 예컨대 래트, 마우스, 및 기니피그를 포함하는 실험용 동물 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아닌 포유류 강의 임의 일원을 의미한다. 비-포유류의 예에는 새 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "대상체" 라는 용어는 특정 연령 또는 성별을 지시하지는 않는다.
"상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것" 이라는 용어는, 한 변수를 가리키는 경우, 그 변수의 광대한 정의, 뿐만 아니라 존재한다면, 바람직한, 더 바람직한 및 가장 바람직한 정의도 참조로 인용한다.
"처리함", "접촉시킴" 및 "반응시킴" 이라는 용어는, 화학적 반응을 가리키는 경우, 지시된 및/또는 목적한 생성물을 제조하기 위해서 적합한 조건 하에 둘 이상의 반응물을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적한 생성물을 제조하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 두 반응물의 조합으로부터 직접적으로 발생할 필요는 없는데, 즉, 궁극적으로는 지시된 및/또는 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물 내에서 생성된 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음을 인지하여야 한다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계적 명명법의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 에 기초하고 있다. 본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS® 버전 2.2 를 사용하여 제작하였다. 본원에서 구조 내 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
다수의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia 의 것이다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, k 는 0 이다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, R3 은 수소이다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, X 및 Y 는 질소이다. 다른 구현예에서, X 와 Y 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CRd 이다.
화학식 Ia 의 다수의 구현예에서, 주제 화합물은 하기 화학식 II 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00003
[식에서, X, Y, Z, A, R1, R2 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 II 의 특정 구현예에서, X 및 Y 는 질소이다. 다른 구현예에서, X 와 Y 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CRd 이다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00004
[식에서 A, W, R1, R2 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ia, II 또는 III 의 특정 구현예에서, A 는 O, S 또는 NRh, 더욱 바람직하게는 O 일 수 있다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00005
[식에서 W, R1, R2 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ia, II, III 또는 IV 의 구현예에서, R1 은 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 Ia, II, III 또는 IV 의 특정 구현예에서, R1 은 2-할로페닐 또는 2,4-디할로페닐이다.
화학식 Ia, II, III 또는 IV 의 특정 구현예에서, R2 는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 티에닐, 또는 임의 치환된 피리딜이다. 더욱 바람직하게는, R2 는 임의 치환된 페닐이다.
화학식 Ia, II, III 또는 IV 의 특정 구현예에서, R2 는 2-할로페닐, 2,4-디할로페닐, 2-알콕시페닐, 2-알콕시-4-할로페닐 또는 2-알콕시-5-할로페닐이다.
화학식 Ia, II, III 또는 IV 의 특정 구현예에서, R2 는 할로, 알킬, 아미노, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알콕시, 알킬술파닐, 알콕시아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 히드록시알킬아미노알킬, 아르알킬옥시, 또는 피리딜알킬옥시로 임의 치환된 페닐이다.
화학식 Ia, II, III 또는 IV 의 특정 구현예에서, R2 는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 피리딜, 모르폴리노, 벤질옥시, 4-메틸피페리디닐, 2-메톡시에틸-메틸아미노, 이소프로폭시, 피리딘-2-일에톡시, 아미노, 메틸술파닐, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시에톡시, 2-(모르폴린-4-일)-에톡시, 2-(디메틸아미노)-에톡시, 3,4-디히드록시부틸옥시, 모르폴린-4-일메틸, (2-히드록시프로필)-아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시, 피페리딘-4-일옥시, 또는 피란-4-일-옥시로 임의 치환된 페닐이다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00006
[식에서:
각 p 및 q 는 독립적으로 0 ~ 4 이고;
각 R6 은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 시아노이고;
각 R7 은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시-시클로알킬 또는 -C(=O)-Rn 이고 (여기서, Rn 은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임);
X, Y, A, W 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같다].
화학식 V 의 구현예에서, X 및 Y 는 질소이다. 다른 구현예에서, X 와 Y 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CRd 이다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00007
[식에서 p, q, A, W, R4, R6 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 V 또는 VI 의 특정 구현예에서, A 는 O, S 또는 NRh, 더욱 바람직하게는 O 일 수 있다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00008
[식에서 p, q, W, R4, R6 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 특정 구현예에서, W 는 NRf 또는 O 일 수 있다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00009
[식에서 p, q, A, R4, R6, R7 및 Rf 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 VIII 의 특정 구현예에서, A 는 O, S 또는 NRh, 더욱 바람직하게는 O 일 수 있다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00010
[식에서 p, q, R4, R6, R7 및 Rf 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00011
[식에서 p, q, A, R4, R6, 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 X 의 특정 구현예에서, A 는 O, S 또는 NRf, 더욱 바람직하게는 O 일 수 있다.
화학식 Ia 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XI 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00012
[식에서 p, q, R4, R6, 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, p 는 1 또는 2 이고 R6 은 할로이다. 바람직하게, R6 은 플루오로 또는 클로로, 더욱 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R2 는 할로, 알킬, 아미노, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알콕시, 알킬술파닐, 알콕시아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 히드록시알킬아미노알킬, 아르알킬옥시, 또는 피리딜알킬옥시이다.
화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R2 는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 피리딜, 모르폴리노, 벤질옥시, 4-메틸피페리디닐, 2-메톡시에틸-메틸아미노, 이소프로폭시, 피리딘-2-일에톡시, 아미노, 메틸술파닐, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시에톡시, 2-(모르폴린-4-일)-에톡시, 2-(디메틸아미노)-에톡시, 3,4-디히드록시부틸옥시, 모르폴린-4-일메틸, (2-히드록시-프로필)-아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시, 피페리딘-4-일옥시, 또는 피란-4-일옥시이다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아르알킬, 히드록시시클로알킬, -(CHRa)r-C(=O)-Rb 이거나, 또는 R4 및 Rf 는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 헤테로알킬이다.
R4 가 헤테로알킬인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬술포닐아미노알킬 또는 아미노술포닐아미노알킬일 수 있다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 히드록시알킬이다.
R4 가 히드록시알킬인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시프로판-2-일, 2-히드록시에틸, 2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실, 1,5-디히드록시펜탄-3-일, 3,4-디히드록시-부틸, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-히드록시메틸-1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-3-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 3-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 4,5-디히드록시-펜틸, 3-히드록시프로필, 또는 1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일일 수 있다. 바람직한 히드록시알킬에는 (R)-2-히드록시프로필 및 (S)-2-히드록시프로필이 포함된다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 헤테로시클릴이다.
R4 가 헤테로시클릴인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 테트라히드로피란-4-일, 피페리딘-4-일, 1-메탄술포닐피페리딘-4-일, 3-히드록시테트라히드로피란-4-일, 3-히드록시테트라히드로퓨란-4-일, 또는 3-히드록시헥사히드로퓨로[3,2-b]퓨란-3-일일 수 있다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 헤테로시클릴알킬이다.
R4 가 헤테로시클릴알킬인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 3-(모르폴린-4-일)-프로필, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필, 2-(테트라히드로퓨란-4-일)-에틸, 테트라히드로퓨란-2-일메틸, 3-플루오로옥세탄-3-일메틸, 3-히드록시메틸옥세탄-3-일메틸, 2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일메틸, 2-(피롤리딘-2,5-디온-1-일)-에틸, 2-(이미다졸린-2-온-1-일)-에틸, 2-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸, 3-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일)-프로필, 2-(피롤리딘-2-온-1-일)-에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-에틸, 2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸, 2-(옥사졸리딘-2-온-1-일)-에틸, 1,4-디옥산-2-일메틸, 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 또는 2-(3-메틸-이미다졸린-2-온-1-일)-에틸일 수 있다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 헤테로아르알킬이다.
R4 가 헤테로아르알킬인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 2-(2-메틸이미다졸-1-일)-에틸, 2-(옥사디아졸-2-일)-에틸, 2-(4-메틸-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일)-에틸, 2-(1-메틸이미다졸-2-일)-에틸, 2-(1-메톡시메틸-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-에틸, 2-(2-메톡시메틸-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-에틸, 2-([1,2,4]-트리아졸-3-일)-에틸, 2-(2,4-디히드로-[1,2,4]-트리아졸-3-온-4-일)-에틸일 수 있다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 -(CHRa)r-C(=O)Rb 이다.
R4 가 -(CHRa)r-C(=O)-Rb 인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, r 은 1, 2 또는 3 이고, Ra 는 수소, 및 Rb 는 tert-부톡시, 히드록시, 모르폴린-4-일, 디메틸아미노 또는 메틸이다.
R4 가 -(CHRa)r-C(=O)-Rb 인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, r 은 1 이고, Ra 는 히드록시메틸 또는 1-히드록시에틸, 및 Rb 는 tert-부톡시, 히드록시, 모르폴린-4-일, 디메틸아미노 또는 메틸이다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 및 Rf 는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
R4 및 Rf 가, 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클릴은 1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-[1,2]티아지난-2-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-히드록시메틸피페리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)-피페리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 또는 3-히드록시피롤로딘-1-일일 수 있다.
화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 히드록시시클로알킬이다.
R4 가 히드록시시클로알킬인 화학식 Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 특정 구현예에서, R4 는 히드록시시클로헥산-2-일, 히드록시시클로펜탄-2-일, 또는 1,3-디히드록시시클로헥산-5-일일 수 있다.
화학식 Ib 의 특정 구현예에서, X 및 Y 는 질소이다. 다른 구현예에서, X 및 Y 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CRd 이다.
화학식 Ib 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 더 구체적으로 하기 화학식 XII 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00013
[식에서, A, W, R1, R2 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ib 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 더 구체적으로 하기 화학식 XIII 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00014
[식에서, W, R1, R2 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ib 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 더 구체적으로 하기 화학식 XIV 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00015
[식에서, p, q, A, X, Y, W, R4, R6 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 XIV 의 특정 구현예에서, X 및 Y 는 질소이다. 다른 구현예에서, X 및 Y 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CRd 이다.
화학식 Ib 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 더 구체적으로 하기 화학식 XV 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00016
[식에서, p, q, A, W, R4, R6 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ib 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 더 구체적으로 하기 화학식 XVI 의 것일 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00017
[식에서, p, q, W, R4, R6 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ic 의 특정 구현예에서, Z 는 CRc 로서, 상기 주제 화합물을 화학식 XVII 로 나타낼 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00018
[식에서, A, R1, R2, R5 및 Rc 는 상기 정의된 바와 같음].
화학식 Ic 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식 XVIII 로 나타낼 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00019
[식에서, 각 p 및 q 는 독립적으로 0 ~ 4 이고;
각 R6 은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 시아노이고;
각 R7 은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬 또는 -C(=O)-Rn 이고 (여기서, Rn 은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임);
A 및 R5 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 Ic 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식 XIX 로 나타낼 수 있다:
Figure 112006060811736-PCT00020
[식에서, p, q, R5, R6 및 R7 은 본원에 정의된 바와 같음].
임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 또는 Rk 가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 포함한 본 발명의 구현예에서, 상기 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기 산으로부터 유도된 염이 포함된다. 즉, 이러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다. 또한 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루코네이트, 갈락투로네이트 등이 고려된다 (예를 들면, 문헌 [Berge et al., J. of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)] 참조).
염기성 화합물의 산 부가염은, 통상의 방식으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적한 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유기 염기 형태는, 통상의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 있어서, 그들 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적상 그들 각각의 유리 염기와 동등하다.
본 발명에 따른 대표적 화합물을 하기 표 1 에 나타내었다.
# 명칭 (Autonom™) MP℃ 또는 M+H 실시예
1 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-디메틸-아민 403 1
2 3-(2-클로로-페닐)-N*6*-(2,4-디플루오로-페닐)-N*4*,N*4*-디메틸-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 402 1
3 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 254.6-258.2 1
4 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 449 1
5 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올 433 1
6 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐술판-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 449 1
7 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 415 1
8 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 172.0-175.3 1
9 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올 97.0-110.7 1
10 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐술판-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올 94.3-98.1 1
11 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b]피리딘-5-온 389 2
12 3-(2-클로로-페닐)-4-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오-모르폴린-4-일)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘 475 1
13 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄술포닐-프로필)-아민 477 1
14 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-메탄술포닐-에틸)-아민 463 1
15 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 441 1
16 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 434 1
17 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-아미드 480 3
18 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 433 1
19 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 449 1
20 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 415 1
21 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 433 1
22 2-{[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-에탄올 433 1
23 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 416 1
24 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-퓨란-3-일-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 388 4
25 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 536 1
26 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-아민 489 1
27 2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에톡시}-에탄올 463 1
28 6-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-헥산-1,2,3,4,5-펜탄올 539 1
29 2-{[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-에탄올 447 1
30 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 428 4
31 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 428 4
32 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 428 4
33 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-o-톨릴-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 412 4
34 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-o-톨릴-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 466 4
35 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(1,1-디옥소-1람다*6*-[1,2]티아지난-2-일)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘 493 1
36 1-[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 463 4
37 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 442 4
38 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 458 4
39 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘 458 1
40 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-모르폴린-4-일 1-로필)-아민 502 1
41 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 488 1
42 N'-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민 460 1
43 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아민 515 1
44 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-펜탄-1,5-디올 477 1
45 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아민 487 1
46 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(테트라히드로-퓨란-2-일메틸)-아민 459 1
47 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-모르폴린-4-일-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 445 1
48 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 522 1
49 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 489 1
50 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-올 459 1
51 {1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올 473 1
52 [3-[2-클로로-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 574 1
53 2-{1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올 487 1
54 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-2,3-디올 463 1
55 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-아세트산 433 1
56 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1,3-디올 463 1
57 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민 466 1
58 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 460 5
59 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-아제티딘-3-올 431 1
60 {1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올 459 1
61 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-올 459 1
62 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올 449 1
63 3-{3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2-히드록시-프로필아미노)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올 523 4
64 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥산올 473 1
65 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥산올 473 1
66 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-1-올 447 1
67 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1,3-디올 463 1
68 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1,3-디올 463 1
69 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 503 1
70 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로피온산 447 1
71 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-플루오로-옥세탄-3-일메틸)-아민 463 1
72 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메톡시메틸-시클로프로필메틸)-아민 473 1
73 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1,3-디올 463 1
74 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온 516 1
75 4-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부티르산 tert-부틸 에스테르 517 1
76 4-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부티르산 461 1
77 4-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-1-모르폴린-4-일-부탄-1-온 530 1
78 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-히드록시-메틸-프로판-1,3-디올 479 1
79 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로펜탄올 459 1
80 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(헥사히드로-퓨로[2,3-bl]퓨란-3-일)-아민 487 1
81 1-[3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 463 4
82 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 446 4
83 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 446 4
84 1-[3-(5-클로로-2-메틸-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 447 4
85 5-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-시클로헥산-1,3-디올 490 5
86 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아민 485 1
87 N-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄술폰아미드 496 1
88 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-에틸-프로판-1,3-디올 477 1
89 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-1,3-디올 463 1
90 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메톡시-프로판-2-올 463 1
91 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 458 4
92 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시메틸-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 442 4
93 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 429 4
94 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]-피리미딘 522 1
95 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 460 4
96 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올 445 1
97 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아민 471 1
98 4-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-테트라히드로-피란-3-올 475 1
99 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아민 375 3
100 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 460 1
101 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올 432 1
102 1-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 447 1
103 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 447 1
104 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 400 4
105 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-아민 470 1
106 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-1-모르폴린-4-일-에탄온 502 1
107 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 415 1
108 4-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-테트라히드로-퓨란-3-올 461 1
109 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올 432 9
110 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-아미노술포닐 에틸아민 497 1
111 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-메틸-티오펜-3-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 418 4
112 1-[3-(2,5-디클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 467 4
113 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 442 4
114 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 458 4
115 1-[6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 449 1
116 N-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-N'-피리미딘-2-일-에탄-1,2-디아민 496 1
117 (3-{[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-메틸}-옥세탄-3-일)-메탄올 475 1
118 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 490 5
119 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올 450 5
120 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 519 1
121 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 466 1
122 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-부티르산 tert-부틸 에스테르 533 1
123 1-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-피롤리딘-2,5-디온 500 1
124 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-메탄술포닐-에틸)-아민 481 1
125 6-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-헥사히드로-퓨로-[3,2-b]퓨란-3-올 504 5
126 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 415 1
127 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-프로피온산 463 1
128 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,3-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 433 1
129 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 433 1
130 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-부티르산 477 1
131 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온 532 1
132 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-1-모르폴린-4-일-부탄-l-온 556 1
133 2-아미노-3-메틸-부티르산 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-1-메틸-에틸 에스테르 532 1
134 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아민 471 1
135 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메탄술포닐메틸-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 452 6
136 1-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-이미다졸리딘-2-온 487 1
137 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-N,N-디메틸-프로피온아미드 490 1
138 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-3-히드록시-N,N-디메틸-부티르아미드 504 1
139 N-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-N-메틸-메탄-술폰아미드 467 1
140 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 451 1
141 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(1,1-디옥소-1람다*6*-[1,2]티아지난-2-일)-3-페닐-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 458 4
142 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-2-일)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘 479 1
143 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-부탄-2-올 461 1
144 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 429 1
145 4-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-부탄-2-올 461 1
146 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-[2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에톡시]-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 504 5
147 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-메탄올 390 6
148 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 460 4
149 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 460 4
150 테트라히드로-퓨란-2-카르복시산{3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로필}-아미드 530 1
151 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올 448 1
152 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올 449 5
153 4-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-부탄-1,2-디올 464 5
154 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-2-온 432 5
155 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-에톡시-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 404 5
156 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아민 483 1
157 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 448 4
158 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-2-올 434 5
159 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-2-메틸-프로판-2-올 448 5
160 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-[3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-프로폭시]-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 518 5
161 5-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-펜탄-1,2-디올 478 5
162 2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1,3-디올 464 4
163 2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올 450 4
164 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 460 4
165 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 460 4
166 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 474 4
167 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 429 1
168 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 496 4
169 {2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-유레아 461 1
170 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일술파닐]-프로판-1-올 450 5
171 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 474 4
172 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 401 4
173 1-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-피롤리딘-2-온 486 1
174 3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올 451 4
175 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 489 5
176 2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-1,3-디올 464 5
177 5-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 500 1
178 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-에틸)-아민 471 1
179 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 502 5
180 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-[2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 566 5
181 2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄술폰산 아미드 482 1
182 2-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올 467 4
183 1-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-에틸}-이미다졸리딘-2-온 488 5
184 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-아민 514 1
185 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(1-메톡시메틸-1H-[1,2,4] 트리아졸-3-일)-에틸]-아민 514 1
186 3-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-온 488 1
187 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민 483 1
188 2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-1,3-디올 481 4
189 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(4H-[1,2,4] 트리아졸-3-일)-에틸]-아민 470 1
190 2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올 467 4
191 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-[1,4] 디옥산-2-일메틸-아민 475 1
192 {2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-에틸}-디에틸-아민 475 5
193 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 473 1
194 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-피라졸로 [3,4-d]-피리미딘 487 5
195 {2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-에틸}-디메틸-아민 447 5
196 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메탄술폰아미드 453 6
197 C-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-N-메틸-메탄술폰아미드 467 6
198 메톡시-아세트산 N'-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-히드라지드 462 1
199 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-하이드라진 390 1
200 3-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올 468 4
201 {3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로필}-디메틸-아민 461 5
202 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-온 431 1
203 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 516 5
204 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 503 5
205 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 487 9
206 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 487 10
207 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘 484 5
208 1-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 501 1
209 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄술포닐-프로필)-아민 495 1
210 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(3-메탄술포닐-프로폭시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘 496 5
211 1-[3-시클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 390 7
212 4-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-2,4-디히드로-[1,2,4] 트리아졸-3-온 486 1
213 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 448 4
214 1-[3-tert-부틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 378 7
215 1-[3-시클로프로필-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 362 7
216 1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일아미노]-프로판-2-올 433 8
217 C-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드 481 6
본 발명의 화합물은 이하 도시 및 설명한 예시적인 합성 반응식에 묘사된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물을 제조하는 데 사용된 출발 물질 및 반응물은 일반적으로 상업적 공급업자, 예컨대 Aldrich Chemical Co. 로부터 입수하거나, 참고문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 에 설명된 절차를 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조한다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 실례에 불과한 것으로서, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있으며, 이는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조한 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 통상의 기술을 사용하여 단리 및 정제시킬 수 있다. 이러한 재료는 물리적 상수 및 분광 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특징화할 수 있다.
반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 대기 하에, 대기압 및 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃ 범위, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온 (RT) (또는 주위 온도), 예를 들면 약 20 ℃ 의 반응 온도에서 수행된다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 화합물의 구체적 제조 방법 중 하나를 하기 반응식 I 에 나타내었다:
반응식 I
Figure 112006060811736-PCT00021
반응식 I 에서, 디클로로티오피리미딘 a 를 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 당업자에게 익히 공지된 기타 적절한 염기를 사용하여 탈양성자화시킨다. 탈양성자화된 피리미딘 a 를 벤즈알데히드 b 또는 이의 유도체와 반응시켜, 알코올 c 를 생성한다. 이 알코올 c 를, 예를 들면, 산화 망간에 의해서 산화시켜, 피리미딘 페닐 케톤 d 를 생성한다. 케톤 d 를 히드라진과 반응시켜, 피라졸로피리미딘 e 의 형태인 고리 폐쇄 생성물을 제공한다. 피라졸로피리미딘 e 와 아민 f 등의 친핵체의 반응으로 피라졸로피리미딘 e 상의 클로로기를 대신함으로써 아미노 피라졸로피리미딘 f 를 생성한다. 이와 다르게, 알콕시드 RaO- 또는 티오알콕시드 RaS- 를 아민 f 대신 사용할 수 있다. 그 후, 아미노 피라졸로피리미딘 f 상의 티오기를, 예컨대 옥손, 메타-클로로퍼벤조산, 또는 기타 당업자에 공지된 산화제를 이용하여 산화시켜서 술포닐 피라졸로피리미딘 유도체 g 를 생성한다. 그 후, 피라졸로피리미딘 유도체 g 상의 술포닐기를 임의 치환된 페녹시드, 임의 치환된 아닐린, 또는 임의 치환된 티오펜옥시드 등의 친핵성 아릴기 h 로 대체함으로써, 본 발명에 따른 피라졸로피리미딘 j 을 생성한다.
본 발명의 피라졸로피리디논 화합물을 하기 반응식 II (여기서, PG 는 보호기로서 각 경우 동일 또는 상이할 수 있음) 에 나타낸 바와 같이 피라졸 화합물로부터 제조할 수 있다:
반응식 II
Figure 112006060811736-PCT00022
반응식 II 에서, 니트로피라졸 카르복시산 화합물 k 의 에스테르화에 의해 니트로 피라졸 에스테르가 수득되고, 이후 고리 질소 원자 중 하나를 보호시켜서 보호된 위치이성질체 m, n 의 혼합물 (이는 분리됨) 이 수득된다. 상기 보호기는, 예컨대 2-(트리메틸실릴) 에톡시-메틸기를 포함할 수 있다. 이후, 2-보호된 피라졸 화합물 m 을 소듐 보로하이드라이드 또는 기타 당업자에 공지된 적당한 환원제로 처리하여 알코올 o 를 수득한다. 이 알코올 o 를 상술한 산화망간 (IV) 또는 기타 적당한 산화제로 산화시켜서 피라졸 카르브알데히드 화합물 p 를 수득한다. 알데하이드 p 와 α-아릴옥시 에스테르 q 음이온의 축합 반응으로 α-아릴옥시-β-히드록시-에스테르 r 이 수득된다. α-아릴옥시-β-히드록시에스테르 r 의 니트로기를 염화암모늄 존재 하 철 등의 환원제에 의해, 또는 기타 적당한 환원 조건에서 환원함으로써, 고리 형성 및 β-히드록시기 제거가 동시에 일어난 결과 피라졸로피리디논 유도체 s 가 수득된다. 이후 아미드 질소를 통상의 조건 하에 알킬 또는 헤테로알킬 요오다이드 RCI 등의 알킬화제로 알킬화하여 N-알킬 피라졸로피리디논 t 를 수득한다. RCI 에 존재하는 관능기, 예컨대 히드록시기를 보호한 다음 반응식 II 말미에 탈보호할 수 있다.
N-알킬화 피라졸로피리디논 t 의 피라졸린 고리 부분을 탈보호한 후, 탄산칼륨의 존재 하에 요오드 모노클로라이드로 처리하거나, 기타 당업자에 공지된 적당한 요오드화 조건으로 처리함으로써, 요오도피라졸로피리디논 u 를 수득한다. 이어서, 요오도피라졸로피리디논 u 의 피라졸 1번 위치를 Boc 등의 보호기로 보호하고, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 v 로 교차-커플링 반응 (예, 팔라듐 촉매 존재 하에 아릴 보론산과 Suzuki 커플링) 시켜서, 보호된 아릴옥시 요오도피라졸로피리디논 w 를 수득한다. 그 후, 피라졸린 고리의 질소 원자 상의 보호기를 제거함으로써 본 발명에 따른 피라졸로피리디논 화합물 x 를 수득한다.
당업자라면, 상기 반응식에 대한 특정 변형이 예상되며 이는 본 발명의 범위에 속함을 이해할 것이다. 예를 들면, 특정 단계는 특정 반응 조건과 양립할 수 없는 관능기에 대한 보호기의 사용을 수반할 것이다.
화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 보다 특정한 상세는 이하의 실시예 부분에 기재한다.
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함한 약학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 허용되는 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 치료할 질환의 심각성, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향하는 징후, 및 관계된 의사의 선호도 및 경험과 같은 다수의 인자에 따라, 전형적으로는 1 일 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 1 일 1 내지 30 mg 이다. 이러한 질환을 치료하는 당업자라면, 과도한 실험 없이도 개인적인 지식 및 본 출원의 개시에 의지하여, 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비측, 외용, 폐, 질, 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 초내, 피하 및 정맥내) 투여에 적절한 것을 포함하는, 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여에 적절한 형태인 약학적 제형으로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 통증의 정도에 따라 조정할 수 있는 편리한 1 일 투여 계획을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물의 형태 및 단위 투여형으로 될 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 이것 없이, 통상의 비율인 통상의 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여형은 사용하고자 하는 1 일 투여량 범위에 적합한 활성 성분의 임의의 적절한 유효량을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐과 같은 액체; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태; 또는 비경구용 무균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 mg 의 활성 성분, 또는 더 광대하게는 약 0.01 내지 약 100 mg 을 함유한 제형이 적절한 대표적 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여형은 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 재료로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로, 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 목적한 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70% 의 활성 성분을 함유한다. 적절한 담체에는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저 용융성 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "제제" 라는 용어는 담체와 함께 존재하거나 그렇지 않은 활성 성분이, 이와 회합된 담체로 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 재료의 제형을 포함하고자 하는 것이다. 유사하게, 교갑 및 마름모꼴 정제도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑, 및 마름모꼴 정제는 경구 투여에 적절한 고형으로 존재할 수 있다.
경구 투여에 적절한 다른 형태에는 에멀션, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환시키는 고형 제제가 포함된다. 에멀션은 용액, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적절한 색소, 향료, 안정제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물에, 점성 재료, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 익히 공지된 현탁제와 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함하고, 활성 성분 외에, 색소, 향료, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예를 들면, 주사, 예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입에 의해) 를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 프리필드(pre-filled) 실린지, 소량 주입의 단위 투여 형태로 또는 추가된 방부제와 함께 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유 (예, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 (예, 에틸 올리에이트) 가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어, 발열물질이 없는 멸균수에 의해 사용 전에 구성되는, 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 피부에 대한 외용 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 입안으로의 외용 투여에 적합한 제형에는 풍미 기재, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성제를 포함하는 마름모꼴 정제; 비활성 기재 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 원추형 정제; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약 투여를 위해 제형화될 수 있다. 낮은 융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 녹이고 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 그 다음 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 식혀 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분외에도 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적절하다고 당업계에 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접 적용한다. 제형은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우에는, 적절한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들어 계량화 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하여 특히 호흡기 관에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어, 약 5 마이크론 이하의 크기를 가질 것이다. 그러한 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 미크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로탄소 (CFC) (예, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 등의 적합한 분사제와 함께 압축 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 편리하게 함유할 수 있다. 약물의 투여는 계량화된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어, 락토오스, 전분, 전분 유도체 (예, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP)) 와 같은 적합한 분말 기재 중에 화합물의 혼합 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의, 예컨대 약포 또는 캡슐로 제공될 수 있다.
바람직한 경우, 제형은 활성 성분의 서방출 또는 조절방출 투여에 적당한 장용제로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 화합물의 서방출이 필수적인 경우, 그리고 치료 계힉에 대한 환자 순응성이 중요한 경우, 이러한 전달 시스템이 유리하다. 경피 전달 시스템 내 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어, 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 병용할 수 있다. 서방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해서 피하 층내에 피하로 주입된다. 피하 이식은 액체 가용성 막 (예, 실리콘 고무) 에 또는 생분해성 중합체 (예, 폴리락트산) 에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량로 다시 나뉘어진다. 단위 투여 형태는 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지 제제, 예를 들어 패키지 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑, 또는 마름모꼴 정제 그 자체이거나, 또는 적합한 수의 임의의 패키지 형태의 것들일 수 있다.
기타 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에서 기재된다.
본 발명의 화합물은 인간, 또는 기타 포유류에 의해서 과도한 또는 조절되지 않은 TNF 또는 p38 키나아제 생성에 의해 악화되거나 야기된, 인간, 또는 기타 포유류에서의 임의의 장애 또는 질환 상태의 치료에 유용하나 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 p38-매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 대상체에서의 염증 치료에 유용하고, 발열 치료를 위한 해열제로서 사용하기에 유용하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍관절염, 골관절염, 전신홍반루푸스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍관절염 및 기타 관절염 상태를 포함하나 이에 한정되지 않는 관절염의 치료에 유용할 것이다. 그러한 화합물은, 성인성 호흡곤란증후군, 폐사르코이드증, 천식, 규폐증, 및 만성 폐 염증 질환을 포함하는 폐 장애 또는 폐 염증의 치료에 유용할 것이다. 또한 본 화합물은 패혈증, 패혈증성 쇼크, 그람음성패혈증, 말라리아, 수막염, 감염 또는 악성에 대한 속발성 카켁시아, 후천성 면역결핍증 (AIDS) 에 대한 속발성 카켁시아, AIDS, ARC (AIDS 관련 복합체), 폐렴, 및 헤르페스 바이러스를 포함하는, 바이러스 및 박테리아 감염의 치료에 유용할 것이다. 또한 본 화합물은 골다공증과 같은 골 재흡수 질환, 내독소 쇼크, 독소 쇼크증후군, 재관류 손상, 이식조직 대 숙주 반응 및 동종이식거부를 포함하는 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 혈전증, 울혈성심장기능상실, 및 심장 재관류 손상을 포함하는 심혈관 질환, 신장 재관류 손상, 간 질환 및 신장염, 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 유용하다.
본 화합물은 또한 알츠하이머 질환, 인플루엔자, 다발성 경화증, 암, 당뇨, 전신홍반루푸스 (SLE), 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 및 흉터 조직 형성과 같은 피부 관련 이상의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 창자 질환, 크론 질환, 위염, 과민성대장증후군 및 궤양대장염과 같은 위장관 상태의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 색소성망막염, 망막변성, 포도막염, 시각상 눈부심과 같은 안과 질환의 치료, 및 눈 조직에 대한 급성 상해의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 신생물을 포함하는 혈관신생; 전이; 각막 이식 거부, 눈혈관신생, 상해 또는 감염에 따른 혈관신생을 포함하는 망막혈관신생, 당뇨망막병증, 수정체후부 섬유증식증 및 신생혈관녹내장과 같은 안과 이상; 위궤양과 같은 궤양 질환; 소아 혈관종을 포함하는 혈관종, 코인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈관 괴사와 같은 병리학적인, 그러나 비-악성인 이상; 당뇨병성 신병증 및 심근병증; 및 자궁내막종과 같은 여성 생식계의 장애의 치료에 사용할 수 있다. 본 화합물은 또한 시클로옥시게나아제-2 의 생성을 막기 위해 사용할 수 있고, 진통제 성질을 가진다. 그러므로, 화학식 I 의 화합물은 통증의 치료에 유용하다.
화학식 I 의 화합물에 대한 다른 용도에는 HCV, 중증 천식, 건선, 만성폐쇄폐 질환 (COPD), 및 항-TNF 화합물로 치료할 수 있는 기타 질환의 치료가 포함된다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 이러한 화합물은 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학 치료에 유용하다. 더욱 바람직한 동물에는 말, 개 및 고양이가 포함된다.
본 화합물은 또한 기타 통상적인 항염증제 대신에, 예를 들어 스테로이드, 시클로옥시게나아제-2 저해제, NSAID, DMARDS, 면역저해제, 5-리폭시게나아제 저해제, LTB4 길항제 및 LTA4 가수분해제 저해제와 함께, 부분적으로 또는 완전히 공동-요법에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는, "TNF 매개 장애" 라는 용어는, TNF 그 자체의 조절에 의해, 또는 TNF 가 IL-1, IL-6 또는 IL-8 과 같은 (그러나 이에 한정되지 않는) 또다른 모노카인을 방출시킴으로써 TNF 가 일정 역할을 수행하는 임의의 그리고 모든 장애 및 질환 상태를 말한다. 그러므로, 예를 들어 IL-1 이 주성분이고, 그 생성 및 작용이 TNF 에 반응하여 악화 또는 분비되는 질환 상태는, TNF 에 의해 매개된 질환으로 고려될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "p38 매개 장애" 라는 용어는, p38 그 자체의 조절에 의해, 또는 p38 이 IL-1, IL-6 또는 IL-8 과 같은 (그러나 이에 한정되지 않는) 또다른 인자를 방출시킴으로써 p38 이 일정 역할을 수행하는 임의의 그리고 모든 장애 및 질환 상태를 말한다. 그러므로, 예를 들어 IL-1 이 주성분이고, 그 생성 및 작용이 p38 에 반응하여 악화 또는 분비되는 질환 상태는, p38 에 의해 매개된 질환으로 고려될 것이다.
TNF-β 는 TNF-α (카케틴(cachetin)으로도 알려짐) 와 밀접한 구조적 상동성을 가지기 때문에, 각각이 유사한 생물학적 반응을 유도하고, 동일한 세포 수용체에 결합하므로, TNF-α 와 TNF-β 둘 다의 합성이 본 발명의 화합물에 의해 억제되어, 구체적으로 다르게 표시되지 않는다면 본원에서는 집합적으로 "TNF" 로 언급된다.
하기 제제 및 실시예는 당업자가 본 발명의 실시를 더욱 명확하게 이해하도록 하기 위해 제시된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌, 단지 그것의 예증 및 대표인 것으로 간주되어야만 한다.
달리 언급하지 않는 한, 용융점 (즉, MP) 을 포함한 모든 온도는 섭씨 온도(℃) 이다. 표시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 두 반응물의 조합으로부터 바로 얻어지는 것일 필요는 없는데, 즉 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체가 있을 수 있으며, 이로부터 궁극적으로 표시된 및/ 또는 목적하는 생성물이 생성된다. 본 실시예에서는 다음과 같은 약어가 사용된다.
약어:
DCM: 디클로로메탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; gc: 기체 크로마토그래피; HMPA: 헥사메틸포스포아미드; hplc: 고성능 액체 크로마토그래피; mCPBA: m-클로로퍼벤조산; MeCN: 아세토니트릴; TEA: 트리에틸아민; THF: 테트라히드로퓨란; LDA: 리튬 디이소프로필아민; TLC: 박층 크로마토그래피; RT: 실온
실시예 1 : 반응식 Ⅰ 의 공정에 따른 (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노] 프로판-2-올의 합성
단계 1. (2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)메탄올의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00023
-78℃, 질소 하, 건조 THF (130 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘의 용액 (Aldrich) (5.0 g, 25.64 mmol) 에 THF 중의 2.0 M LDA (23.0 mL, 1.8 당량) 용액을 시린지(syringe)를 통해 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃ 에서 추가 20 분 동안 교반한 다음, 시린지를 통해 2-클로로벤즈알데히드 (Aldrich) (7.2 mL, 2 당량) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 -78℃ 에서 교반한 다음, 포화 염화 암모늄 용액으로 켄치(quench)하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조생성물(14.2 g)을 오일로 수득하였다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리시키는, 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물 (8.60 g, (M+H)+=336, M.P.=109.5-112. 5℃) 을 수득하였고, 이를 정치시켜 결정화하여 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2. (2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)-메탄온의 제조
Figure 112006060811736-PCT00024
톨루엔(300 mL) 중의 (2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)메탄올 (8.6 g, 25.6 mmol) 의 용액에 산화망간 (IV) (Aldrich) (22.3 g, 10 당량) 을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 총 5 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트의 3.5 cm 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축하여 8.84 g 의 조생성물을 수득하였다. 순수한 헥산에서 시작하여, 헥산 중 2% 에틸 아세테이트 및 최종적으로 헥산 중 5% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으 로써, 표제 화합물을 흰색에 가까운 색의 분말(1.388 g, (M+H)+=333)로 수득하였다.
단계 3. 4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00025
0℃ THF (20 mL) 중의 (2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)-메탄온 (875 mg, 2.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸 아민 (0.69 mL, 1.5 당량) 의 혼합물에 THF (20 mL) 중의 히드라진 (83 μL, 1 당량) 의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온으로 2 시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. TLC 를 통한 분석으로 출발 물질이 여전히 남아있음을 확인하였다. 추가적인 THF (10 mL) 중의 히드라진 (17 μL) 용액 3 mL 을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (4X50 mL) 및 염수 (1X50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 황색 계열의 분말로서 수득하였다 (867 mg, (M+H)+=311).
단계 4. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00026
THF (5 mL) 중의 4-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘 (300 mg, 0.964 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.34 mL, 2 당량) 의 혼합물에 THF 중의 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올 (Aldrich) (0.217 g, 3 당량) 의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC 분석을 사용하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (70 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2X70 mL) 및 염수 (1X70 mL)로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 흰색에 가까운 색의 고체 (328 mg, (M+H)+=350) 로 수득하였다.
단계 5. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-메탄술포닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노] 프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00027
THF (15 mL) 중의 (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노] 프로판-2-올 (320 mg, 0.915 mmol) 및 메탄올 (5 mL) 의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (Aldrich) (431 mg, 2.1 당량) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 분석으로 모니터 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (170 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 (3X50 mL) 및 염수 (1X50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 흰색에 가까운 색의 분말 (325 mg, (M+H)+=382) 로 수득하였다.
단계 6. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노] 프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00028
마이크로파 반응기 내, 0℃ DMSO (2 mL) 중의 2,4-디플루오로페놀 (Aldrich) (0.15 mL, 4 당량) 의 용액에 THF 중의 포타슘 tert-부톡시드 1.0 M 용액(1.61 mL, 4.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에 위치시키고 150℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2X50 mL) 및 염수 (1X50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 미정제 화합물 (370 mg) 을 수득하였다. DCM 중 5% 메탄올로 용리시키는 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 분말(109 mg, (M+H)+=432, M.P.=254.6-258.2℃)로 수득하였다.
상기 실시예에 따라 제조한 추가 화합물은 상기 표 1 에 나타내었다.
실시예 2: 반응식 Ⅱ 의 공정에 따른 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-5-온의 합성
단계 1. 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복시산, 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006060811736-PCT00029
0℃ 에서 아세틸 클로라이드 (50 mL) 를 에탄올 (450 mL) 에 교반하면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복시산 (Aldrich) (10 g, 63.65 mmol) 을 첨가하고, 생성된 균질한 혼합물을 실온에서 총 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 로 모니터 하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트와 함께 4 회 공-증발시켰다. 잔여물을 고진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 흰색 분말(11.426 g, (M-H)+=184, M.P.=128.0-130.1℃)로 수득하였다.
단계 2. 4-니트로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-카르복시산, 에틸 에스테르 및 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카 르복시산, 에틸 에스테르의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00030
0℃ 디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 (6.4 g, 34.58 mmol) 의 용액에 소듐 하이드라이드 (2.07 g, 1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(트리메틸실릴) 에톡시-메틸 클로라이드 (Aldrich) (9.17 mL, 1.5 당량) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응을 TLC 로 모니터하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL) 로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 물 (6 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 10 g 의 조 생성물을 수득하였다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르복시산, 에틸 에스테르 (3.82g) 를 무색 오일로, 그리고 4-니트로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-카르복시산, 에틸 에스테르 (4.055 g) 를 담갈색 오일로 수득하였다. (M-H)+ = 314.
단계 3. [4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-메탄올의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00031
0℃ THF (200 mL) 중의 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르복시산, 에틸 에스테르 (10 g, 31.7 mmol) 의 용액에 메탄올 (24 mL), 이어서 소듐 보로하이드라이드 (9.59 g, 8 당량) 를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 이 후 반응 혼합물을 얼음조 내의 포화 염화암모늄 수용액 (600 mL) 및 에틸 아세테이트 (800 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 4 N HCl 용액을 0℃ 에서 교반하면서 첨가하여 수성층의 pH 를 약 4 로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (1 x 500 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (7.76 g) 을 적색 계통의 오일로 수득하였다. M+ = 273.
단계 4. 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르브알데히드의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00032
클로로포름 (500 mL) 중 [4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일] 메탄올 (7.776 g, 28.38 mmol) 의 용액에 이산화망간 (29.18 g, 9 당량) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으 로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 3 시간 동안 가열 환류시키고, 추가적인 클로로포름을 사용하여 셀라이트의 3 cm 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 4.55 g의 미정제 물질을 수득하고, 헥산 중 2% - 4% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, 표제 화합물을 무색 오일 (1.55 g) 로 수득하였다. M+ = 271
단계 5 : 2-(2,4-디플루오로페녹시)-3-히드록시-3-(4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일] 프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006060811736-PCT00033
-78℃ 디에틸 에테르 (3 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.3 mL, 2.1 당량) 의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액 (Aldrich) (0.84 mL, 2.1 당량) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디에틸 에테르 (2 mL) 중의 (2,4-디플루오로페녹시) 아세트산 메틸 에스테르 (425 mg, 2.1 당량) 를 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 (2 mL) 중의 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (271 mg, 1 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. -78℃ 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 유기층을 분 리하고, 염수 (1 x 50 mL) 로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 조 생성물을 오일 (709 mg) 로 수득하였다. 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체 이성질 혼합물 (257 mg, 걸쭉한 무색 오일) 로서 수득하였다. M+ = 473.
단계 6 : 6-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-5-온의 제조
Figure 112006060811736-PCT00034
에탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중의 2-(2,4-디플루오로페녹시)-3-히드록시-3-[4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일] 프로피온산 메틸 에스테르 (125 mg, 0.264 mmol) 용액에 염화암모늄 (74 mg, 5.2 당량) 이어서, 철 분말 (Fisher Brand, 전해질성) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올로 희석하고, 추가적인 에탄올과 함께 셀라이트의 3 cm 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (40 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (1 x 40 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 걸쭉한 황갈색 오일(98 mg, (M+H)+=394)로 수득하였다.
단계 7 : 6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시- 메틸)-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-5-온의 제조
Figure 112006060811736-PCT00035
0℃ 디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-5-온 (98 mg, 0.249 mmol) 용액에 소듐 하이드라이드 (오일 중 60% 분산액, Aldrich) (15 mg, 1.5 당량) 을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 요오드화 메틸 (25 μL, 1.5 당량) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 0℃ 에서 실온으로 가온하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (1 x 25 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 황갈색 분말 (118 mg, (M+H)+=408) 로 수득하였다.
단계 8 : 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-5-온의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00036
클로로포름 (25 mL) 중의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-5-온 (118 mg, 0.289 mmol) 의 용액에 요오드 모노클로라이드 (141 mg, 3 당량) 를 첨가한 후, 탄산칼륨 (200 mg, 5 당량) 을 혼합하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반하면서 (어두운 곳에서) 가열 환류하였다. 추가로 요오드 모노클로라이드 (상당 초과량) 를 첨가하고, 생성된 용액을 추가 16 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 으로 희석시키고, Na2S203 (aq) 수용액으로 2 회, 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 조 생성물을 오일 (97 mg) 로 수득하였다. 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트로 용리하는 제조용 TLC 로 정제하여 표제 화합물을 흰색에 가까운 색의 분말 (12 mg, (M+H)+=462) 로 수득하였다.
단계 9 : 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00037
THF (5 mL) 중의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-1,4-디히드로-피라졸로[4,3-b]-피리딘-5-온 (12 mg, 0.0298 mmol) 의 용액에 BOC2O (16 mg, 2.5 당량) 및 DMAP (촉매성) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 연속하여 물 (2 x 25 mL), 0.5 N HCl (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 25 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 흰색 분말 (18 mg, (M+H)+=504) 로 수득하였다.
단계 10 : 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00038
벤젠 (1.3 mL) 및 메탄올 (0.26 mL) 중의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (18 mg) 용액에 1 M 탄산나트륨 (76 μL, 2 당량) 수용액, 2-클로로페닐보론산 (12 mg, 2 당량) 및 Pd (PPh3)4 (13 mg, 0.3 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 소제하고, 2 시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염 수 (1 x 25 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여, 조 생성물 ((M+H)+=488) 을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 11 : 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-1,4-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-5-온의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00039
메탄올 (Aldrich) (7 mL) 중의 0.5 M 소듐 메톡시드 용액 중, 미정제 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로 [4,3-b] 피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.0298 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하, 55℃ 에서 제거하고, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (1 x 25 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고, 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트로 용리하는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.2 mg, (M+H)+=388) 을 흰색 분말로 수득하였다.
실시예 3 : 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일]-아미드의 합성
단계 1 : 3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4일아민의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00040
200 mg 의 4-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘 (실시예 1 의 단계 4 의 것) 을 메탄올 중의 5 ml 의 7N 암모니아에 용해시키고, 용액을 밀봉 튜브 내, 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 60 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 용액을 우선 물로 세정한 다음 염수로 세정하고, 건조하고, 진공에서 용매를 제거한 후, 190 mg (90%) 의 3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4일아민을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 292 (M+H). 미정제 3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4일아민을 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2 : 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00041
피리딘-2-카르복시산 (78 mg, 0.64 mmol) 을 5 ml 티오닐 클로라이드에 넣어 3 시간 동안 재환류시켰다. 이후 초과된 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거하고, 미정제 산 클로라이드를 2 ml 무수 THF 에 현탁시켰다. 산 클로라이드의 용액을 6 ml 의 무수 THF 중의 3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일-아민 (190 mg, 0.64 mmol) 및 디이소프로필아민 (247 mg, 1.92 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 60 ml 에틸 아세테이트 및 15 ml 염수 사이에 분획시켰다. 유기층을 3N HCI 로 3 회 세정한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 용매 증발시킨 후, 140 mg 의 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. MS: 397.1 (M+H).
단계 3 : 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-메탄술포닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일-아미드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00042
피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 {3,4피리미딘-4-일}-아미드 (140 mg, 0.35 mmol) 를 9 ml THF 및 3 ml 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 m-클로로퍼벤조산 [190 mg (77%), 0.84 mmol] 을 첨가하였다. 혼합물을 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ml 에틸 아세테이트에 넣고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 3 회 및 염수로 1 회 세정하였다. 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거한 후, 105 mg 의 미 정제 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-메탄술포닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일-아미드, MS: 429.1 (M+H) 를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
단계 4 : 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00043
무수 NMP (2 ml) 중의 피리딘-2-카르복시산 [3-2(2-클로로-페닐)-6-메탄술포닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일]-아미드 (105mg, 0.24 mmol) 에 0.5 ml NMP 중의 무수 탄산칼륨 (25 mg, 0.18 mmol) 및 2,4-디플루오로-페놀 (47 mg, 0.36 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 120℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 50 ml 에틸 아세테이트 및 20 ml 염수 사이에 분획시켰다. 유기층을 염수로 2 회 더 세정하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물에 대해, 첫 번째로 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올 및 다음으로 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피를 2 회 실시함으로써, 18 mg 의 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다. MS: 479 (M+H).
상기 실시예에 따라 제조한 추가 화합물은 상기 표 1 에 나타내었다.
실시예 4 : (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플로오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 합성
단계 1. 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00044
옥시염화인 (213 mL, 2.3 mol)을 질소 하, 염화나트륨-물 얼음조 내에서 1.8℃ 로 냉각시켰다. 디메틸 포름아미드 (71.4 mL, 0.92 mol) 을 45 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 40℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 57℃ 로 가열하고, 2-메틸술파닐-피리미딘-4,6-디올 (50.0 g, 0.307 mol) 5.0 g 부분을 90 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 17.5 시간 동안 교반하면서 110℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 1 L 의 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과를 통해 단리하고, 물에 이어 헵탄으로 세정하고, 건조시켜 25.2 g 의 미정제 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 224.
단계 2. 4-클로로-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘의 제조
Figure 112006060811736-PCT00045
4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (7.54 g, 0.0338 mol) 을 80 mL 의 디옥산에 첨가하고 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 디이소프로필 에틸아민 (6.03 mL, 0.0340 mol) 을 첨가하고 혼합물을 얼음조에서 10 분 동안 교반하면서 냉각시켰다. 무수 히드라진 (1.08 mL, 0.0338 mmol) 을 3 분에 걸쳐 적가하고, 추가 5 분 동안 교반을 계속하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 20 mL 의 2 N HCl 및 100 mL EtOAc 에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반 및 여과하고, 고체를 물, 이어서 EtOAc 로 세정하였다. 여과물의 유기상을 수합하고, 수성상을 150 mL EtOAc 로 3 회 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조(MgSO4), 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르/헥산 (1:1) 로 세정하고, 고체를 건조하여 3.13 g 의 미정제 4-클로로-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 201.
단계 3. 4-클로로-6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘의 제조
Figure 112006060811736-PCT00046
4-클로로-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘 (497 mg, 2.477 mmol) 을 5 mL 건조 DMF 에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 소듐 하 이드라이드 (미네랄 오일 중의 60% 현탁액 109 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이후, (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (0.52 mL, 2.922 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 켄치시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, MgS04 로 건조, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 헥산 중의 5% EtOAc 를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 잔여물을 정제하여 391 mg 의 4-클로로-6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘을 수득하였다.
단계 4. (R)-1-[6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00047
4-클로로-6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘 (391 mg, 1.182 mmol) 을 5 mL 의 건조 THF 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (239 mg, 2.363 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이후, (S)-1-아미노-프로판-2-올 (93 mg, 1.241 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 켄치시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, MgS04 로 건조, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 (R)-1-[6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올(469 mg) 을 수득하였다. 질량 분석 MS: M+H = 370.
단계 5. (R)-1-[6-메탄술포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00048
1-[6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (456 mg, 1.239 mmol) 을 6 mL 의 THF 및 2 mL MeOH 의 혼합물에 용해시켰다. mCPBA (447 mg 의 77% mCPBA, 2.592 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 켄치시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 529 mg 의 (R)-1-[6-메탄술포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H=402.
상기 실시예에 따라 제조한 추가 화합물은 상기 표 1 에 나타내었다.
단계 6. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00049
2,4-디플루오로페놀 (510 mg, 3.922 mmol) 을 5 mL 건조 DMF 에 용해시키고, 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60% 현탁액 152 mg, 3.791 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 분 동안 교반하고, 이후 (R)-1-[6-메탄술포닐-1-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (525 mg, 1.307 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하면서 100℃ 로 가열한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 켄치시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, MgS04 로 건조, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 8% MeOH) 로 정제하여 258 mg 의 (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 452.
단계 7. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00050
(R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (258 mg) 을 8 mL MeOH 에 용해시키고, 0.6 mL 의 6M HCl 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 80℃ 로 가열한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 켄치시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, MgS04 로 건조, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 10% MeOH) 로 잔여물을 정제하여 116 mg 의 (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 322.
단계 8. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00051
N-요오도 숙신이미드 (35 mg, 0.157 mmol) 를 3 mL 의 DMF 에 용해시키고, (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프 로판-2-올 (42 mg, 0.131 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 80℃ 로 가열한 후, 추가로 35 mg 의 N-요오도 숙신이미드를 첨가하였다. 2 시간 더 80℃에서 가열한 후, 추가로 35 mg 의 N-요오도 숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 더 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 켄치시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, MgS04 로 건조, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 64 mg 의 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 448.
단계 9. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플로오로-페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
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Figure 112006060811736-PCT00052
1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (200 mg, 0.447 mmol), 5-플루오로-2-에톡시페닐 보론산 (246 mg), K3PO4 (285 mg), 및 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0) CH2Cl2 (73 mg) 를 마이크로파 바이얼 내 디옥산에 첨가하였다. 바이얼을 밀폐하고 반응 혼합물을 10 분간 180℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하고, 유기층을 분리하고, MgS04 으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰 다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 10% MeOH 를 사용한 실리카 겔을 통해 여과한 후, 메틸렌 클로라이드 중 10% MeOH 를 사용한 제조용 TLC 로 정제하여, 62.9 mg 의 (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 460.
상기 실시예에 따라 제조된 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 5: (S)-3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올의 합성
단계 1. 3-(2-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112006060811736-PCT00053
10 mL 디옥산 중 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-에탄올 (2.12 g) 에 소듐 하이드라이드 (0.656 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 결과적으로 수득되는 혼합물을 10 분간 교반한 후, 4-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 (1.0 g, 3.213 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이 트 (300 mL) 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 4회 세정하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 30% EtOAc) 로 정제하여 1.03 g의 3-(2-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일-메톡시)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H =407. Mp. = 119.5 - 122.3℃.
단계 2. (S)-3-(2-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112006060811736-PCT00054
실시예 1 의 단계 5 의 절차를 이용하여 3-(2-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.2 g, 2.95 mmol) 을 mCPBA 로 처리하여, 1.342 g 의 (S)-3-(2-클로로-페닐)-4-(2,2-디- 메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 440. Mp. = 161.0-162.3℃.
단계 3. (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,2-디메틸- [1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112006060811736-PCT00055
분말형 KOH (1.0 g) 를 4 mL 의 2,4-디플루오로페놀에 녹이고, 결과적으로 수득된 혼합물을 120℃ 에서 15 분간 가열하였다. (S)-3-(2-클로로-페닐)-4- (2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.34 g, 0.305 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 과 EtOAc (300 mL) 사이에 분할하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 2N 수성 NaOH 로 3회, 염수로 1회 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC (메틸렌 클로라이드 중 50% MeOH) 로 정제하여 1.395 mg 의 (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 489. Mp. = 70.1-75.9℃.
단계 4. (S)-3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로- [3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00056
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일-메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.395 g) 을 30 mL 의 디옥산에 녹이고, 25 mL 의 4N HCl 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 과 EtOAc (300 mL) 사이에 분할하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔을 통해 메틸렌 클로라이드 중 30% EtOAc 로 용리시켜, 886.4 mg 의 (S)-3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 449. Mp. = 179.2-181.3℃.
상기 실시예에 따라 제조된 추가적인 화합물이 표 1 에 나타나 있다.
실시예 6: C-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드의 합성
단계 1. 4-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112006060811736-PCT00057
4-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (10.0 g, 0.032 mol) 을 100 mL 의 건조 DMF 에 첨가하고, 결과적으로 수득된 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (6.8 mL, 0.038 mol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 이어서, 소듐 하이드라이드 (1.40 g, 0.0333 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분할하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세정하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세정하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0% 내지 10% 헥산) 로 정제하여 8.55 g 의 4-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1-(2-트리-메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.
단계 2. C-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00058
5℃ 5 mL 의 건조 THF 중 N,N-디메틸 메탄술폰아미드 (419 mg, 3.40 mmol) 용액에, n-BuLi (3.50 mmol 헥산 중 2.2 mL 의 1.6M 용액) 을 적가하였다. 이러한 교반 용액에, 1 mL 건조 THF 중 4-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.500 g, 1.13 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 반응물을 물 10 mL 및 1.2M HCl 1 mL 의 첨가로 켄치시키고, 결과적으로 수득되는 수용액을 20 mL 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 30% EtOAc) 로 정제하여 421 mg 의 C-[3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드를 수득하였다.
단계 3. C-[3-(2-클로로-페닐)-6-메탄술포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00059
실시예 1 의 단계 5 의 절차를 이용하여, C-[3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드 (421 mg, 0.997 mmol) 를 mCPBA 로 처리하여, 398 mg 의 C-[3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 560.
단계 4. C-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸- 실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00060
실시예 4 의 단계 6 의 절차를 이용하여, KOH 의 존재하에서 C-[3-(2-클로로-페닐)-6-메틸술포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미 딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드 (398 mg) 를 2,4-디플루오로페놀로 처리하여, 287 mg 의 C-[3-(2-클로로-페닐)-(6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄-술폰아미드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 610.
단계 5. C-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3, 4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112006060811736-PCT00061
C-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드 (273 mg, 0.447 mmol) 를 5 mL 클로로포름에 용해시키고, 2.5 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 7 mL 의 MeOH 에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 (109 mg, 4.47 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 mL EtOAc 와 100 mL 염수 사이에 분할하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 40% EtOAc) 를 통해 정 제하여, 167 mg 의 C-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄술폰아미드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 481.
상기 실시예에 따라 제조된 추가적인 화합물이 표 1 에 나타나 있다.
실시예 7:
단계 1. 시클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00062
4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘 (8.0 g, 41.01 mmol) 을 500 mL 건조 THF 에 용해시키고 -78℃ 로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아민 (헥산 중 2.0 M 용액 36.9 mL) 을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 20 분간 교반하였다. 시클로펜탄-카르복스알데하이드 (8.05 g, 82.02 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 45 분간 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄의 첨가로 켄치시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgS04), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 40% EtOAc) 로 정제하여 9.76 g 의 시클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 294.
단계 2. 시클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리디딘-5-일)-메탄온의 제조
Figure 112006060811736-PCT00063
시클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올 (8.1 g, 27.62 mmol) 을 100 mL 건조 아세톤에 용해시키고 질소하, 0℃ 에서 교반하였다. Cr03 (11.05 g, 110.497 mmol) 를 3 분에 걸쳐 여러 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반하였다. 반응물을 15 mL 이소프로판올의 첨가로 켄치시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기화시켰다. 결과적으로 수득되는 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 아세톤으로 세척하였다. 결과적으로 수득되는 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 3.1 g 의 시클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄온을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 292.
단계 3. 4-클로로-3-시클로펜틸-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112006060811736-PCT00064
시클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄온 (2.0 g, 6.868 mmol) 을 25 mL 건조 THF 에 용해시키고 질소 하, 0℃ 에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.392 mL, 13.763 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 5 분간 교반하였다. 히드라진 (0.205 mL, 6.525 mmol) 을 적가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하면서 그 동안 반응 혼합물이 실온으로 승온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하고, 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgS04), 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 2.09 g 의 4-클로로-3-시클로펜틸-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 270.
단계 3. (R)-1-(3-시클로펜틸-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00065
4-클로로-3-시클로펜틸-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (500 mg, 1.860 mmol) 을 25 mL 건조 THF 에 용해시키고, (S)-1-아미노-프로판-2-올 (1.758 mL, 22.32 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하 고, 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgS04), 여과하고, 감압하에서 증발하여 0.56 g 의 (R)-1-(3-시클로펜틸-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 309.
단계 4. (R)-1-(3-시클로펜틸-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올의 제조.
실시예 1 의 단계 5 의 절차를 이용하여, (R)-1-(3-시클로펜틸-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올을 mCPBA 로 처리하여 0.60 g 의 (R)-1-(3-시클로펜틸-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노)-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 340.
단계 5. (R)-1-[3-시클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00067
실시예 4 의 단계 6 의 절차를 이용하여 KOH 의 존재하에서, (R)-1-(3-시클로펜틸-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올을 2,4-디플루오로페놀로 처리하여, 0.56 mg 의 (R)-1-[3-시클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 390.
실시예 8: (R)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리미딘피라진-5-일아미노]-프로판-2-올의 합성
단계 1. (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)-메탄올의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00068
아르곤 대기 하, 건조 THF (200 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, Aldrich, 26.5 mmol) 의 -20℃ 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (Aldrich, 11.5 mL, 66.5 mmol, 1.22 eq) 을 첨가하였다. 결과적으로 수득되는 용액을 0.5 시간에 걸쳐 0℃ 로 승온시켰다. 이후, 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, THF 중 2,6-디클로로피라진 (Aldrich, 8.24 g, 55.3 mmol, 1.0 eq) 의 용액을 시린지로 서서히 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 결과적으로 수득되는 혼합물을 -78℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 2-클로로-벤즈알데히드 (Aldrich, 9.3 mL, 83 mmole, 1.5 eq) 를 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 염산 (18mL, 220 mmol, 4 eq)/에탄올 (75 mL)/THF (90 mL) 혼합물 로 켄치시킨 후, 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 오일을 수득하고, 이를 DCM/헥산 (1:1) 을 용리액으로 사용한 크로마토그래피를 통해 정제하여, (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 (12.8 g, 44 mmol, 80% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석 M+1 = 290.
단계 2. (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄온의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00069
(2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 (7.1 g, 24.5 mmol) 의 DCM 용액에 산화망간 (IV) (25 g, 245 mmol) 을 분할량단위 (portionwise) 로 첨가하고, 결과적으로 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜 (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄온 (6.02 g, 21 mmol, 85% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 288.
단계 3. [3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)- 메탄온의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00070
(2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄온 (2.1 g, 7.3 mmol, 1.0 eq) 의 DMF (25 mL) 용액에 2,4-디플루오로페놀 (0.7 mL, 7.3 mmol, 1.0 eq) 및 탄산칼륨 (1.21 g, 8.76 mmol, 1.2 eq) 을 질소하에서 첨가하였다. 결과적으로 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜, 미정제 오일을 수득하고, 이를 DCM/헥산 (1:1) 을 용리액으로 사용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 [3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹실)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)메탄온 (2.46 g, 6.45 mmol, 88% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석. M + 1 = 382.
단계 4. 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피라진의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00071
에탄올 중 [3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)피라진-2-일]-(2-클로로페 닐)-메탄온 (0.73 g, 1.9 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 하이드라진 수화물 (0.19 mL, 3.8 mmol, 2.0 eq) 을 첨가하였다. 결과적으로 수득되는 혼합물을 질소하에서 0.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (0.285 g, 0.8 mmol, 42% 수율) 을 고체로 수득하였다. MP = 240.5- 241.5℃. 질량 분석 M+1 = 359.
단계 5. 5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진의 제조
Figure 112006060811736-PCT00072
500 mL 사염화탄소 중 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (2.70 g, 7.5 mmol) 의 현탁액을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 염소 기체로 발포시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/헥산 2:3 내지 1:0) 로 정제하여 1.21 g 의 5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을 수득하였다. 질량 분석 M+1 = 394.
단계 6. (R)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로- [3,4-b]피라진-5-일아미노]프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00073
질소 대기하, 교반 중인 5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (0.66 g, 1.7 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 현탁액에 (S)-1-아미노-2-프로판올 (0.63 g, 8.4 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 중 2% MeOH) 하여 82 mg 의 (R)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4- b]피라진-5-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 433.
실시예 9: (S)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 합성
단계 1. (2-클로로-페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00074
2,4,6-트리플루오로피리딘 (7.5 g, 56.36 mmol) 을 9 mL 의 건조 THF 에 녹 이고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 교반하며 -78℃ 로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아민 (THF 중 42.3 mL 의 2M 용액) 을 적가하고, 그 용액을 10 분간 교반하였다. 2-클로로벤즈알데히드 (9.5 mL, 1.5 equiv) 를 시린지를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 15 분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 물의 첨가에 의해 반응을 켄치시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 1회 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 5%~10% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8.02 g 의 (2-클로로-페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄올을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 275.
단계 2. (2-클로로-페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄온의 제조
Figure 112006060811736-PCT00075
(2-클로로-페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄올 (8.02 g, 29.3 mmol) 을 80 mL 의 건조 톨루엔에 녹이고, 이산화망간 (26 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시킨 후, 2.5 g 의 추가적인 MnO2 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 1 시간 동안 환류시키고, 추가로 2.5 g 의 Mg02 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 이어서 셀라이트를 통해 열여과 (hot filter) 시켰다. 셀라이트 플러그를 뜨거운 EtOAc (몇 개의 분할량) 로 세척하고, 유기 용매를 혼합하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 10% EtOAc) 하여 2.55 g 의 (2-클로로-페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄온을 수득하였다. 질량 분석 M-H = 270.
단계 3. (S)-2-클로로-페닐)-[4,6-디플루오로-2-(2-히드록시-프로필아미노)- 피리딘-3-일]-메탄온 및 (S)-(2-클로로-페닐)-2,6-디플루오로-4-(2-히드록시-프로필-아미노)-피리딘-3-일]-메탄온의 제조.
Figure 112006060811736-PCT00076
(S)-(2-클로로-페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄온 (2.0 g, 7.36 mmol) 을 30 mL 건조 THF 에 녹이고, 아르곤 하에 교반하며 -78℃ 로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL) 및 (S)-1-아미노-2-프로판올 (0.64 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하여 -10℃ 로 서서히 승온시켰다. 반응 혼합물을 -10℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 및 물의 첨가로 켄치시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 염수 및 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 5%~30% EtOAc/헥산을 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 652 mg 의 (S)-(2- 클로로-페닐)-[4,6-디플루오로-2-(2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온을 제 1 분획에서 수득하고, 1.338 g 의 (2-클로로-페닐)-[2,6-디플루오로-4-(2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온을 제 2 분획에서 수득하였다. 질량 분석 M+H = 327 (각 이성질체에 대해). H1 NMR 를 사용하여 개별적인 이성질체의 순도를 확인하였다.
단계 4. (S)-(2-클로로-페닐)-(6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-플루오로-2- (2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온의 제조
Figure 112006060811736-PCT00077
(S)-2,4-디플루오로페놀 (0.77 mL) 을 플라스크에 넣고, 교반하며 0℃ 로 냉각시키고 포타슘 tert-부톡시드 (8.1 mL 의 1 M THF 용액) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 5 분간 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 5 mL 건조 THF 중 (2-클로로-페닐)-[4,6-디플루오로-2-(2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온 (650 mg, 1.79 mmol) 을 교반 중의 용액에 적가하고, 첨가 후에 5 분 동안 교반을 지속시켰다. 이후, 반응을 포화 염화암모늄 및 물의 첨가로 켄치시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 염수 및 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC (헥산 중 30% EtOAc) 로 정제하여 795 mg 의 (S)-(2-클로로-페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-플루오로-2-(2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 437.
단계 5. (S)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00078
1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-2-올 (690 mg, 1.6 mmol) 을 15 mL 디옥산 및 2 mL EtOH 의 혼합물에 녹였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL) 및 무수 하이드라진 (0.15 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 90℃ 로 서서히 가열하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물의 첨가로 켄치시키고, 에틸 아세테이트로 분할한 후, 추가의 에틸 아세테이트로 수성상의 역추출을 수행하였다. 혼합된 유기상을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC (메틸렌 클로라이드 중 3.5% MeOH) 로 정제한 후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜, 246 mg 의 (S)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라 졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 432. Mp = 171.2-172℃.
실시예 10: (S)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 합성.
단계 1. (S)-(2-클로로-페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-플루오로-4-(2- 히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온의 제조
Figure 112006060811736-PCT00079
(S)-2,4-디플루오로페놀 (0.45 mL) 을 플라스크에 넣고, 교반하면서 얼음조를 통해 0℃ 로 냉각시키고, 포타슘 tert-부톡시드 (3.1 mL 의 1 M THF 용액) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 5 분간 교반하였다. 8 mL THF 중 (2-클로로-페닐)-[2,6-디플루오로-4-(2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온 (610 mg, 1.87 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 반응 혼합물이 실온으로 승온되었다. 이후, 반응물을 포화 염화암모늄 및 물의 첨가로 켄치시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC (헥산 중 30% EtOAc) 로 정제하여, (S)-(2-클로로-페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-플루오로-4-(2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온과, 부수적인 생성물인 이성질체 (2-클로로-페닐)-[2-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-플루오로-4-(2-히드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메탄온의 혼합물 864 mg 을 수득하였다. 상기 미정제 생성물의 혼합물을 다음 단계에서 분리 없이 바로 사용하였다.
단계 1. (S)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로- [3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조
Figure 112006060811736-PCT00080
실시예 9 의 단계 5 의 절차를 이용하여, 미정제 (S)-(2-클로로-페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-플루오로-4-(2-히드록시-프로필-아미노)-피리딘-3-일]-메탄온 (837 mg, 1.92 mmol) 을 히드라진으로 처리하여, 148 mg 의 (S)-1-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 432. Mp = 237.9-238.5℃.
실시예 11: p38 (MAP) 키나아제의 시험관내 어세이
[Ahn et al., J. Biol . Chem . 266: 4220-4227 (1991)] 에 기재된 방법을 약간 변경해서 이용하여, 본 발명의 화합물의 시험관내 p38 MAP 키나아제 저해 활성 을, p-38 키나아제에 의한 γ-33P-ATP 로부터 마이엘린 기저 단백질 (MBP: Myelin Basic Protein) 로의 γ-포스페이트의 이동을 측정하여 결정하였다.
재조합 p38 MAP 키나아제의 인산화된 형태를 E. coli 에서 SEK-1 및 MEKK 와 함께 발현시키고 [참조, Khokhlatchev et al., J. Biol . Chem. 272: 11057-11062 (1997)], 그 다음 Nickel 컬럼을 사용하는 어피니티 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
인산화된 p38 MAP 키나아제를 키나아제 완충액 (20 mM 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산, pH 7.2, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 5 mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM 디티오트레이톨, 40 mM 염화마그네슘) 중에 희석시켰다. DMSO 에 용해된 시험 화합물 또는 단독 DMSO (대조군) 를 첨가하고, 샘플을 30℃ 에서 10 분간 인큐베이션시켰다. MBP 및 γ-33P-ATP 를 함유하는 기질 칵테일을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 30℃ 에서 추가 20 분간 인큐베이션시킨 후, 0.75% 인산을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 이어서, 포스포셀룰로오스 막 (Millipore, Bedfrod, MA) 을 이용하여 인산화된 MBP 을 잔여 γ-33P-ATP 로부터 분리하고, 섬광 계수기 (Packard, Meriden, CT) 를 사용하여 정량화하였다.
상기 절차에 의해, 본 발명의 화합물이 p38 MAP 키나아제의 저해제인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올은 0.004 의 p38 IC50 (μM) 을 나타냈다.
실시예 12: 제형
다양한 경로에 의해 전달되는 약학 제제를 하기 표에 제시한 바와 같이 제형화하였다. 표에 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물" 은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 중량%/중량
활성 성분 20.0%
락토오스 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
성분을 혼합하고 각 성분 약 100 mg 을 함유하는 캡슐 내에 분배하였다; 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 가까운 것이다.
경구 투여용 조성물
성분 중량%/중량
활성 성분 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
크로스카멜로오스 나트륨 2.0%
락토오스 76.5%
PVP (폴리비닐피롤리딘) 1.0%
성분들을 메탄올과 같은 용매를 사용하여 배합 및 과립화하였다. 그 다음 제형물을 건조하고 적당한 타정기를 이용하여 정제화하였다 (약 20 mg 의 활성 화합물을 함유함).
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0 g
퓨마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화된 당 25.5 g
소르비톨 (70% 용액) 12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
향료 0.035 ml
색소 0.5 mg
증류수 100 ml 이 되도록 채움
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형
성분 중량%/중량
활성 성분 0.25 g
염화나트륨 등장성이 되게 하는 적량
주사용 물 100 ml
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 그 다음 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 만들었다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 채우고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 패키지화하였다.
좌약 제형
성분 중량%/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
성분을 증기 배쓰에서 함께 용융 및 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유하는 주형에 부었다.
외용 제형
성분 그램
활성 화합물 0.2-2
Span 60 2
Tween 60 2
광유 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 이 되도록 채움
물을 제외한 모든 성분을 교반하면서 배합하고 약 60℃ 로 가열하였다. 이어서 약 60℃ 의 충분한 양의 물을 강하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화한 다음, 물을 약 100 g 이 되도록 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025-0.5% 의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등의 비활성 성분을 임의로 함유한다. 염산을 첨가해 pH 를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제형을, 한번 작동시 통상 약 50-100 ㎕ 의 제형물을 전달하는 비강 스프레이 계량화 펌프를 통해 전달할 수 있다. 전형적인 투약 일정은 매 4-12 시간마다 2-4 회 스프레이이다.
본 발명이 그 구체적인 구현예를 참조로 기재되고 있지만, 당업자는, 다양한 변형이 이뤄질 수 있고 본 발명의 취지 및 범주를 벗어남이 없이 등가물로 치환될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적 취지 및 범주에 맞도록 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들에 많은 변형을 가할 수 있다. 모든 그러한 변형은 본원에 첨부된 청구항의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006060811736-PCT00081
    [식에서:
    R1 은 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이고;
    R2 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 분지형 알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R3 은 수소 또는 알킬이고;
    R4 는 수소, 알킬, 히드록시, 아미노, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, -(CHRa)r-C(=O)-Rb, -(CHRa)r-O-C(=O)-Rb, -(CHRa)r-NH-C(=O)-Rb 또는 -SO2-Rb 이고 (여기서, Ra 는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬; Rb 는 알킬, 히드록시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴; r 은 0 ~ 4 임);
    R5 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, -C(=O)-Rc 또는 -SO2-Rc 이고 (여기서, Rc 는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임);
    X 및 Y 는 질소이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CRd 이며; Z 는 N 또는 CRd 이고 (여기서, Rd 는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 할로알킬, 시아노, 할로, 헤테로알킬, C(=O)-Re 또는 -SO2-Re 임 (여기서, Re 는 수소 또는 알킬임));
    W 는 0, S(O)m, CH2 또는 NRf (여기서, m 은 0 ~ 2 이고, Rf 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, -C(=O)-Rg 또는 -SO2-Rg 임 (여기서, Rg 는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릴임)) 이거나;
    또는 R4 및 Rf 는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    A 는 0, CH2, S(O)n, C(=O), NRh, 또는 CH(ORh) (여기서, n 은 0 ~ 2 이고 Rh 는 수소 또는 알킬임) 이거나,
    또는 R1 및 Rh 는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    k 는 0 또는 1 이고;
    B 는 0, S(O)j, CH(ORi), NRj, 또는 C(=O) 이다 (여기서, j 는 0, 1 또는 2; Ri 는 수소 또는 알킬, Rj 는 수소, 알킬, -C(=O)-Rk, 또는 -SO2Rm 임 (여기서 Rk 는 알킬, 아릴 또는 아르알킬; 및 Rm 은 알킬임))].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물의 화학식 Ia 의 것인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, k 가 0 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R3 이 수소인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, W 가 NRf 또는 O 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, A 가 O, S 또는 NRe 인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, X 및 Y 가 질소인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R2 가 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 티에닐, 또는 임의 치환된 피리딜인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R4 가 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬, -C(=O)-Rb 또는 -SO2-Rb 이거나, 또는 R4 및 Rf 가 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 화합물.
  11. 약학적으로 허용가능한 부형제; 및 제 1 항의 화합물을 함유한 조성물.
  12. 환자에게 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 p38 매개 질환의 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 p38 매개 질환이 관절염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 성인성 호흡곤란증후군, 또는 만성 폐색성 폐질환인 방법.
  14. 치료적 활성 물질, 특히 항염증성 활성 물질로 사용되는 제 1 항에 따른 화합물.
  15. p38 매개 질환의 치료를 위한 제 1 항에 따른 화합물을 함유한 약제의 제조에 있어서 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 본원에 기재된 발명.
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