CN105622613B - 一种合成伊鲁替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成伊鲁替尼的方法，以4,6‑二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到式3化合物；式3化合物与式4化合物反应得到式5化合物；式5化合物经氧化得到式6化合物；式6化合物经氨化得到式7化合物；式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到式8化合物；式8化合物与式9化合物发生烷基化反应得到式10化合物；式10化合物经酸脱保护式11化合物；式11化合物与丙烯酰氯反应得到伊鲁替尼。本发明还公开了伊鲁替尼中间体。本发明方法原料便宜易得，无危险剧毒品，反应条件温和，且无需深冷、高温，操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂伊鲁替尼的合成方法。
背景技术
伊鲁替尼(Ibrutinib)化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下：
伊鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。
已有相关文献报道伊鲁替尼的合成。WO2008039218报道的方法如路线1所示。以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化得到关键中间体嘧啶并吡唑环，再通过Mitsunobu反应、脱Boc保护和烯丙酰化反应，得到目标产物。该路线需要使用多种非常规的原料和试剂，比如第三步所用的三甲基硅重氮甲烷和Mitsunobu反应中所用的高分子负载的三苯基膦。特别是三甲基硅重氮甲烷，此试剂不仅不易得到，而且容易爆炸，操作具有危险性。另外第五步反应还需要180℃的高温，这些均不适合工业化生产。
路线1：
CN103121999报道的方法(路线2)为：以3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺为原料，依次经Suzuki偶联反应、Mitsunobu反应、氨基保护、脱Boc保护及酰胺化反应得到目标产物。相对于路线1，该方法步骤有所减少，总收率有所提高。但由于起始原料没有大规模商业化，价格较高，而且制备过程中需要用到的催化剂二(三苯基膦)氯化钯和二(氰基苯基)氯化钯也非常昂贵，故不适合工业化生产。
路线2：
CN103626774报道的方法(路线3)为：以4-苯氧基苯甲酰氯为原料，与丙二腈和硫酸二甲酯发生缩合及甲氧化反应生成中间体4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷，再与1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮进行吡唑环化，最后再嘧啶环化制得伊鲁替尼产品。该路线的原料1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮化学性质不稳定，不易保存。而且路线中还用到剧毒试剂硫酸二甲酯，不适合工业化生产。
路线3：
因此，本领域尚需研发原料易得，操作简单，环境友好的伊鲁替尼的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得，操作简单，环境友好的伊鲁替尼的合成方法。
本发明的第一方面，提供一种伊鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：
a)以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到4,6-二氯-5-甲醛嘧啶式3化合物；
b)式3化合物与4-溴联苯醚式4化合物反应得到(4，6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲醇式5化合物；
c)式5化合物经氧化得到(4,6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式6化合物；
d)式6化合物经氨化得到(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式7化合物；
e)式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺式8化合物；
f)式8化合物与式9化合物发生烷基化反应得到叔丁基-3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯式10化合物，其中式9化合物中，R为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
g)式10化合物经酸脱保护得到3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶式11化合物；
h)式11化合物与丙烯酰氯反应得到式1化合物伊鲁替尼。
在另一优选例中，步骤a)具有以下一个或多个特征：
(1)采用三氯氧磷作为氯化试剂；
(2)采用N,N-二甲基甲酰胺为甲酰化试剂；
(3)反应温度为80-130℃。
在另一优选例中，步骤b)具有以下一个或多个特征：
(1)4-溴联苯醚与有机锂试剂反应得到盐后与式3化合物反应，其中，所述有机锂试剂为苯基锂，甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂中的一种或两种以上的组合；
(2)反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度-78℃～20℃。
在另一优选例中，步骤b)具有以下一个或多个特征：
(1)4-溴联苯醚与烷基卤化镁或金属镁反应得到格氏试剂后，与式3化合物反应，其中，所述烷基卤化镁为甲基溴化镁，甲基氯化镁，乙基氯化镁，异丙基氯化镁，甲基溴化镁，乙基溴化镁，异丙基溴化镁中的一种或两种以上的组合；
(2)反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，2-甲基四氢呋喃，甲苯中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度30-60℃。
在另一优选例中，步骤c)具有以下一个或多个特征：
(1)所述氧化采用的氧化剂为琼斯试剂，氯铬酸吡啶(PCC)，重铬酸吡啶盐(PDC)，戴斯-马丁试剂，双氧水，高锰酸钾，活性二氧化锰，三氧化硫/吡啶，二甲基亚砜/二环己基碳二亚胺，二甲基亚砜/草酰氯，沃氏(Oppenauer)氧化剂中的一种或两种以上的组合；
(2)所述氧化在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙腈，甲醇，乙醇中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度-20℃到50℃。
在另一优选例中，步骤d)具有以下一个或多个特征：
(1)所述氨化采用的氨化化剂为氨水，氯化铵，氨气/乙醇溶液，氨气/甲醇溶液，氨气/异丙醇溶液，氨气/甲苯溶液，氨水/甲醇溶液，氨水/乙醇溶液，氨水/异丙醇溶液中的一种或两种以上的组合；
(2)所述氨化采用的氨化试剂的质量与式6化合物的体积之比为4-20ml：1g，1g式6化合物需要4-20ml的氨化试剂；
(3)反应温度-10℃到5℃。
在另一优选例中，氨气/乙醇溶液的摩尔浓度为0.2-6摩尔/升。
在另一优选例中，步骤e)具有以下一个或多个特征：
(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，1,4二氧六环，水中的一种或两种以上的组合；
(2)所述反应在有机溶剂中进行，有机溶剂与水合肼的体积比为20:1-1:2；
(3)反应温度20℃到80℃。
在另一优选例中，步骤f)具有以下一个或多个特征：
(1)所述反应在碱作用下进行，所述碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，六甲基二硅基锂，二异丙基氨基锂，三乙胺，二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；
(2)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙腈，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，优选四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度80℃到110℃。
本发明中，较佳地参考WO2008039218进行步骤g和f。
在另一优选例中，所述方法还包括对步骤f)得到的伊鲁替尼进行纯化的步骤，较佳地，所述纯化是指选用溶剂对所述伊鲁替尼进行重结晶，其中所述溶剂为醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、醇溶剂与烷烃的混合溶剂、酯溶剂与烷烃的混合溶剂、或醚溶剂与烷烃的混合溶剂。
在另一优选例中，所述的酯溶剂选自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯等，优选乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述的醚溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、1,4二氧六环等，优选四氢呋喃。
在另一优选例中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等。
酯溶剂、醚溶剂、醇溶剂与烷烃的体积比为1：1～3，优选1：1～1.5。
在另一优选例中，所述溶剂与粗品伊鲁替尼的体积重量比为3～10mL：1g，优选6～8mL：1g。
本发明的第二方面，提供一种伊鲁替尼中间体，所述中间体为：
本发明的第三方面，提供第二方面所述的中间体的制备方法，包括以下步骤：
a)以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到4,6-二氯-5-甲醛嘧啶式3化合物；
b)式3化合物与4-溴联苯醚式4化合物反应得到(4，6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲醇式5化合物。
本发明的第四方面，提供一种伊鲁替尼中间体，所述中间体为：
本发明的第五方面，提供第四方面所述的伊鲁替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
(4，6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲醇式5化合物经氧化得到(4,6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式6化合物。
在另一优选例中，采用第三方面所述的制备方法制备式5化合物。
本发明的第六方面，提供一种伊鲁替尼中间体，所述中间体为：
本发明的第七方面，提供第六方面所述的伊鲁替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
式6化合物经氨化得到(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式7化合物。
在另一优选例中，采用第五方面所述的方法制备式6化合物。
本发明的第八方面，提供一种伊鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：
i)式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺式8化合物；
ii)式8化合物与式9化合物发生烷基化反应得到叔丁基-3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯式10化合物，其中式9化合物中，R为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
iii)式10化合物经酸脱保护得到3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶式11化合物；
iv)式11化合物与丙烯酰氯反应得到式1化合物伊鲁替尼。
在另一优选例中，采用第七方面所述的方法制备式7化合物。
本发明方法原料便宜易得，无危险剧毒品，均为常规化学试剂；反应条件温和，无需深冷，高温；工艺操作简单，适合工业化大生产。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种原料易得，操作简单，环境友好的伊鲁替尼的新合成方法。在此基础上，完成了本发明。
伊鲁替尼中间体
本发明提供三种新型结构的伊鲁替尼中间体，结构分别为：
中间体制备方法
式5化合物的制备包括以下步骤：
a)以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到4,6-二氯-5-甲醛嘧啶式3化合物；
b)式3化合物与4-溴联苯醚式4化合物反应得到(4，6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲醇式5化合物。
(4，6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲醇式5化合物经氧化得到(4,6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式6化合物。
式6化合物经氨化得到(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式7化合物。
制备方法
本发明的伊鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：
i)式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺式8化合物；
ii)式8化合物与式9化合物发生烷基化反应得到叔丁基-3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯式10化合物，其中式9化合物中，R为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
iii)式10化合物经酸脱保护得到3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶式11化合物；
iv)式11化合物与丙烯酰氯反应得到式1化合物伊鲁替尼。
在另一优选例中，本发明的伊鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：
1)以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到4,6-二氯-5-甲醛嘧啶(式3化合物)；
2)式3化合物与4-溴联苯醚(式4化合物)反应得到(4，6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲醇(式5化合物)；
3)式5化合物经氧化得到(4,6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮(式6化合物)；
4)式6化合物经氨化得到(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮(式7化合物)；
5)式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(式8化合物)；
6)式8化合物在碱的作用下与式9化合物发生烷基化反应得到叔丁基-3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(式10化合物)；
7)式10化合物经酸脱保护得到3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶(式11化合物)；
8)式11化合物与丙烯酰氯反应得到伊鲁替尼(式1化合物)。
本发明中，由4,6-二羟基嘧啶为起始原料制备式3化合物的步骤中，采用三氯氧磷作为氯化试剂，采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为甲酰化试剂，反应温度为80-130℃，优选温度为100-120℃。
本发明中，式3化合物与4-溴联苯醚(式4化合物)在芳基锂、烷基锂或烷基卤化镁、金属镁的作用下反应，具体地，式4化合物通过制备成锂盐或是格氏试剂再与式3化合物缩合得到式5化合物。
所述锂盐可以通过将式4化合物与苯基锂，甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂反应得到。反应溶剂可以为醚类溶剂，醚类溶剂选自乙醚，四氢呋喃，1,4二氧六环，2-甲基四氢呋喃，优选乙醚和四氢呋喃。反应温度在-78℃到20℃，优选-30℃到20℃。
所述格氏试剂可以通过将式4化合物与甲基溴化镁，甲基氯化镁，乙基氯化镁，异丙基氯化镁，甲基溴化镁，乙基溴化镁，异丙基溴化镁，或金属镁反应得到。反应溶剂可以为：乙醚，四氢呋喃，1,4二氧六环，2-甲基四氢呋喃，甲苯等，优先乙醚和四氢呋喃。反应温度在30-100℃之间较优，最优选的温度为30-60℃之间。
式5化合物的氧化步骤中，需要将苄位的羟基氧化成羰基，因此选择合适的氧化剂对得到高纯度的产品至关重要。实验中研究发现比较适合的氧化剂可选自琼斯试剂，氯铬酸吡啶(PCC)，重铬酸吡啶盐(PDC)，戴斯-马丁试剂，双氧水，高锰酸钾，活性二氧化锰，三氧化硫/吡啶，二甲基亚砜/二环己基碳二亚胺，二甲基亚砜/草酰氯，沃氏(Oppenauer)氧化剂等，最优选活性二氧化锰。步骤3)的反应在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂可选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙腈，甲醇，乙醇等，优选四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈。反应温度-20℃到50℃，优选0℃到50℃。
将式6化合物嘧啶环上的氯用氨基取代得到式7化合物。所用的氨化试剂可选自氨水，氯化铵，氨气/乙醇溶液，氨气/甲醇溶液，氨气/异丙醇溶液，氨气/甲苯溶液，氨水/甲醇溶液，氨水/乙醇溶液，氨水/异丙醇溶液，优选氨水，氨气/乙醇溶液，氨水/乙醇溶液。反应温度为-15℃到10℃，优选-10℃到5℃。氨化试剂的摩尔浓度为0.2-6摩尔/升。较佳地，氨气/乙醇溶液，氨气/甲醇溶液，氨气/异丙醇溶液，氨气/甲苯溶液，氨水/甲醇溶液，氨水/乙醇溶液，氨水/异丙醇溶液的摩尔浓度各自独立地为0.2-6摩尔/升。
式7化合物与水合肼发生关环反应得到式8化合物。反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，优选乙醇，甲醇。反应温度为20℃到80℃，优选温度为20℃到40℃。水合肼和溶剂的体积比为1：0.5～20，优选为1：1～10。
本发明中，所用的式9化合物结构式为：
其中R代表卤素(氯，溴)，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等。通过将(S)-1-Boc-3-羟基哌啶中的羟基用甲磺酰基(Ms)或对甲苯磺酰基(Ts)保护可以得到式9化合物。
式9化合物与式8化合物在碱的作用下进行N-烷基化反应。所述碱可选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，六甲基二硅基锂，二异丙基氨基锂，三乙胺，二异丙基乙胺等，优选的碱为碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，最优选碳酸铯。反应在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂可选自1,4二氧六环，四氢呋喃，乙腈，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，优选四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。反应温度为80-110℃。
式10化合物经酸脱保护的步骤和式11化合物与丙烯酰率反应的步骤可以参考WO2008039218报道的方法。
WO2008039218报道的方法如下：将式10化合物用盐酸的二噁烷溶液处理，然后浓缩至干。残留物式11化合物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺和丙烯酰氯。反应结束后用柠檬酸水溶液处理得到产品。
本发明中，优选将盐酸的二噁烷溶液改为盐酸的醇溶液，将柠檬酸水溶液改为盐酸水溶液。
WO2008039218报道的方法由于中间体纯度不高，所以最终产品只能通过快速色谱法纯化得到，而本发明的方法只需用重结晶的简单操作方法即可得到高纯度的产品。
所述的酸的醇溶液可选自盐酸甲醇溶液，盐酸乙醇溶液，酸水溶液可选自盐酸水溶液，稀硫酸水溶液，柠檬酸水溶液等，优选盐酸甲醇溶液。
产品重结晶所用溶剂选用单一的酯类溶剂，酯类溶剂或醚类溶剂醇类溶剂与烷烃的混合溶剂。
所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯等，优选乙酸乙酯。
所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、1,4二氧六环等，优选四氢呋喃。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等。
酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂与烷烃的体积比为1：1～3，优选1：1～1.5。
单一的酯类溶剂，酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂与烷烃形成混合溶剂与粗品的重量体积比为3～10：1，优选6～8：1。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供一种新型的伊鲁替尼的制备方法。
(2)本发明的方法，采用的原料便宜易得，无危险剧毒品，均为常规化学试剂。
(3)本发明的方法，反应条件温和，无需深冷，高温，工艺操作简单。
(4)本发明的方法，环境友好，适合工业化大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
式3化合物的制备
将30ml二甲基甲酰胺DMF和80ml三氯氧磷在0℃混合并搅拌30分钟，加入4,6-二羟基嘧啶20.0g(0.18mol)。升温到120℃，回流5小时。减压浓缩至干，将残液倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相干燥浓缩后得到黄色固体23.1g，收率72.7％。
MS：177.21[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),10.45(s,1H)。
实施例2
式5化合物的制备
将10.0g(42.8mmol)4-溴联苯醚溶于100ml四氢呋喃，冷却到-20℃，滴加19.2ml(48.0mmol)正丁基锂，滴完保温反应1小时。再滴加6.4g(36.0mmol)式3化合物溶于30ml四氢呋喃的溶液，加完后升温到0℃，继续反应1小时。滴加50ml饱和氯化铵溶液，分出有机相。有机相浓缩后得到黄色固体10.8g，收率86.4％。
MS：347.33[M]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),7.00-7.05(m,4H),7.13-7.15(m,1H),7.27-7.3(m,2H),7.35-7.40(m,2H),8.78(s,1H)。
实施例3
式5化合物的制备
将5.0g(21.4mmol)4-溴联苯醚溶于30ml四氢呋喃，滴加到0.54g(22.5mmol)镁屑的四氢呋喃50ml溶液中，控制温度在50℃-55℃，加完继续搅拌2小时备用。将3g(17.0mmol)式3化合物溶于20ml四氢呋喃，冷却到0℃，滴加制备好的格氏试剂，加完升温反应，反应4小时。滴加20ml饱和氯化铵溶液，分出有机相，干燥浓缩后得4.5g黄色固体，收率84.7％。
MS：347.33[M]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),7.00-7.05(m,4H),7.13-7.15(m,1H),7.27-7.3(m,2H),7.35-7.40(m,2H),8.78(s,1H)。
实施例4
式6化合物的制备
将5.0g(14.4mmol)式5化合物溶于50ml二氯甲烷，加入25.0g二氧化锰，加热回流5小时。冷却，过滤二氧化锰，减压浓缩滤液得到4.7g棕色固体，收率95.0％。
MS：345.35[M]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.07(d,J＝8Hz,2H),7.13-7.15(d,J＝8Hz,2H),7.27-7.29(m,1H),7.43-7.49(m,2H),7.78-7.82(m,2H),8.92(s,1H)。
实施例5
式6化合物的制备
将5.0g(14.4mmol)式5化合物溶于50ml二氯甲烷，冷却到0℃，分批加6.7g(15.8mmol)戴斯-马丁试剂,加完保温反应2小时。加25mg饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液分层，有机相干燥，减压浓缩得到4.1g棕色固体，收率82.4％。
MS：345.35[M]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.07(d,J＝8Hz,2H),7.13-7.15(d,J＝8Hz,2H),7.27-7.29(m,1H),7.43-7.49(m,2H),7.78-7.82(m,2H),8.92(s,1H)。
实施例6
式7化合物的制备
将4.0g(11.5mmol)式6化合物溶于40ml乙醇，再加入30ml 3M氨气/乙醇溶液。将反应液冷却到0℃，反应5小时。减压浓缩反应液，再加入去离子水5ml，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩后的灰白色固体3.4g，收率90.9％。
MS:326.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.07-7.09(d,J＝8Hz,2H),7.15-7.17(d,J＝8Hz,2H),7.27-7.30(m,3H),7.47-7.51(m,2H),7.84-7.86(m,2H),8.33(s,1H)。
实施例7
式7化合物的制备
将4.0g(11.5mmol)式6化合物溶于20ml甲醇，再加入40ml 0.5M氨气/甲醇溶液。将反应液冷却到5℃，反应10小时。减压浓缩反应液，再加入去离子水5ml，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩后的灰白色固体3.2g，收率85.5％。
MS:326.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.07-7.09(d,J＝8Hz,2H),7.15-7.17(d,J＝8Hz,2H),7.27-7.30(m,3H),7.47-7.51(m,2H),7.84-7.86(m,2H),8.33(s,1H)。
实施例8
式8化合物的制备
将3.0g(9.2mmol)式7化合物溶于30ml乙醇，加入30ml水合肼，常温搅拌1小时，过滤，得2.4g灰白色固体，收率87.3％。
MS:304.47[M+1]；326.47[M+23]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.21-7.11(m,5H),7.48-7.41(m,2H),7.70-7.64(m,2H),8.23(s,1H),13.58(s,1H)。
实施例9
式8化合物的制备
30-35℃下将1.0g(3.1mmol)式7化合物溶于30ml乙腈，加入10ml水合肼，常温搅拌1.5小时，过滤，得0.7g灰白色固体，收率80.5％。
MS:304.47[M+1]；326.47[M+23]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.21-7.11(m,5H),7.48-7.41(m,2H),7.70-7.64(m,2H),8.23(s,1H),13.58(s,1H)。
实施例10
式10化合物的制备
将2g(6.6mmol)式8化合物和1.4g(6.6mmol)叔丁基-3S-氯-哌啶-1-甲酸酯，4.6g碳酸铯溶于30mlDMF，加热至100℃，反应12小时。将反应液倒入150ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后，浓缩得到2.63g浅黄色固体，收率82％。
MS:487.32[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.67-1.75(m,1H),1.88-1.92(m,1H),2.19-2.32(m,3H),2.81-2.88(m,1H),3.43(s,1H),4.27(s,1H),4.79-4.89(m,1H),5.72(s,2H),7.06-7.16(m,5H),7.36-7.41(m,2H),7.63-7.65(d,J＝8Hz,2H),8.36(s,1H),
实施例11
式11化合物的制备
将2.5g(5.1mmol)式10化合物加入到25ml盐酸甲醇溶液中，常温搅拌2小时。减压浓缩，残留物加入30ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用5％碳酸氢钠溶液洗至中性。减压浓缩有机相得到1.82g浅黄色油状物，收率92％。不需精制直接用于下一步反应。
实施例12
伊鲁替尼粗品的制备
将上述1.82g油状物溶于20ml二氯甲烷，加入1.4g三乙胺和0.46g丙烯酰氯，冰浴下反应3小时。反应液中加入水20ml，分出有机相。有机相用稀盐酸洗至中性，干燥，减压浓缩至干得米白色固体1.8g，收率86％。
实施例13
伊鲁替尼精制品的制备
将实施例12得到的粗品用10ml乙酸乙酯重结晶得1.5g白色固体，HPLC检测纯度为99.5％。
MS:441.32[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.59-1.62(m,1H),1.92-1.95(m,1H),2.08-2.14(m,1H),2.22-2.32(m,1H),2.99-3.05(t,0.5H),3.17-3.28(m,1H),3.68-3.74(m,0.5H),4.07-4.10(d,J＝12Hz,0.5H),4.19-4.21(d,J＝8Hz,1H),4.55-4.58(d,J＝12Hz,0.5H),4.69-4.72(m,1H),5.58-5.61(d,J＝12Hz,0.5H),5.70-5.73(d,J＝12Hz,0.5H),6.84-6.90(m,1H),7.12-7.21(m,5H),7.42-7.46(m,2H),7.66-7.68(m,2H),8.27(s,1H)。
实施例14伊鲁替尼精制品的制备
将2g粗品用15ml乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(1:1体积比)重结晶得1.6g白色固体，HPLC检测纯度为99.6％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种伊鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到4,6-二氯-5-甲醛嘧啶式3化合物；
b)式3化合物与4-溴联苯醚式4化合物反应得到(4，6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲醇式5化合物；
c)式5化合物经氧化得到(4,6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式6化合物；
d)式6化合物经氨化得到(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)(4-苯氧基苯基)甲基酮式7化合物；
e)式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺式8化合物；
f)式8化合物与式9化合物发生烷基化反应得到叔丁基-3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯式10化合物，其中式9化合物中，R为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
g)式10化合物经酸脱保护得到3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶式11化合物；
h)式11化合物与丙烯酰氯反应得到式1化合物伊鲁替尼。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)具有以下一个或多个特征：
(1)采用三氯氧磷作为氯化试剂；
(2)采用N,N-二甲基甲酰胺为甲酰化试剂；
(3)反应温度为80-130℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)具有以下一个或多个特征：
(1)4-溴联苯醚与有机锂试剂反应得到盐后与式3化合物反应，其中，所述有机锂试剂为苯基锂，甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂中的一种或两种以上的组合；
(2)反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度-78℃～20℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)具有以下一个或多个特征：
(1)4-溴联苯醚与烷基卤化镁或金属镁反应得到格氏试剂后，与式3化合物反应，其中，所述烷基卤化镁为甲基溴化镁，甲基氯化镁，乙基氯化镁，异丙基氯化镁，甲基溴化镁，乙基溴化镁，异丙基溴化镁中的一种或两种以上的组合；
(2)反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，2-甲基四氢呋喃，甲苯中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度30-60℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)具有以下一个或多个特征：
(1)所述氧化采用的氧化剂为琼斯试剂，氯铬酸吡啶(PCC)，重铬酸吡啶盐(PDC)，戴斯-马丁试剂，双氧水，高锰酸钾，活性二氧化锰，三氧化硫/吡啶，二甲基亚砜/二环己基碳二亚胺，二甲基亚砜/草酰氯，沃氏(Oppenauer)氧化剂中的一种或两种以上的组合；
(2)所述氧化在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙腈，甲醇，乙醇中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度-20℃到50℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)具有以下一个或多个特征：
(1)所述氨化采用的氨化试剂为氨水，氯化铵，氨气/乙醇溶液，氨气/甲醇溶液，氨气/异丙醇溶液，氨气/甲苯溶液，氨水/甲醇溶液，氨水/乙醇溶液，氨水/异丙醇溶液中的一种或两种以上的组合；
(2)所述氨化采用的氨化试剂的体积与式6化合物的质量之比为4-20ml：1g；
(3)反应温度-10℃到5℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)具有以下一个或多个特征：
(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，1,4二氧六环，水中的一种或两种以上的组合；
(2)所述反应在有机溶剂中进行，有机溶剂与水合肼的体积比为20:1-1:2；
(3)反应温度20℃到80℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f)具有以下一个或多个特征：
(1)所述反应在碱作用下进行，所述碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，六甲基二硅基锂，二异丙基氨基锂，三乙胺，二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；
(2)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙腈，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜；
(3)反应温度80℃到110℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对步骤f)得到的伊鲁替尼进行纯化的步骤，所述纯化是指选用溶剂对所述伊鲁替尼进行重结晶，其中所述溶剂为醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、醇溶剂与烷烃的混合溶剂、酯溶剂与烷烃的混合溶剂、或醚溶剂与烷烃的混合溶剂。
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