EA002113B1 - Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно) - Google Patents

Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно) Download PDF

Info

Publication number
EA002113B1
EA002113B1 EA199900183A EA199900183A EA002113B1 EA 002113 B1 EA002113 B1 EA 002113B1 EA 199900183 A EA199900183 A EA 199900183A EA 199900183 A EA199900183 A EA 199900183A EA 002113 B1 EA002113 B1 EA 002113B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
alkyl
indazole
carboxylic acid
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA199900183A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900183A1 (ru
Inventor
Энтони Марфат
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199900183A1 publication Critical patent/EA199900183A1/ru
Publication of EA002113B1 publication Critical patent/EA002113B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R, Rи Rтакие, как определено в данном описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их фармцевтически приемлемые соли, и методам их использования для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНЛ) у млекопитающих. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые используются при получении соединений формулы (I).

Description

Данное изобретение относится к аналогам индазола. Соединения являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV и продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) и таким образом используются при лечении астмы, артритов, бронхитов, хронической обструкции дыхательных путей, псориаза, аллергических ринитов, дерматитов и других воспалительных заболеваний, расстройств центральной нервной системы, таких как депрессии и мультиинфарктное слабоумие, СПИД, септический шок и других заболеваний, включающих образование ФНО. Изобретение также относится к способу использования таких соединений при лечении указанных выше заболеваний у млекопитающих, особенно у человека, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
В следующих ниже заявках на патенты США также раскрыты и заявлены производные индазола, которые являются селективными ингибиторами ФДЭ типа IV и продукции ФНО: заявка США № 60/021,072 от 27 июня 1996; заявка США № 60/020,385 от 25 июня 1996 и заявка США № 60/016,861 от 3 мая 1996. Вышеуказанные заявки на патент США включены сюда в качестве ссылок.
С тех пор как было открыто, что циклический аденозинфосфат (АМФ) является вторичным внутриклеточным мессенджером (Е.Ш. 8и!йег1апб апб Т.Ш. Ка11, Рйагшаео1 Кеу., 12, 265, (1960)), ингибирование фосфодиэстеразы стало целью для модулирования и соответственно терапевтического вмешательства в ряд болезненных процессов. Не так давно были открыты определенные классы ФДЭ (1.А. Веауо е! а1., Тгепбз ш Рйагш. 8с1 (Т1Р8), 11, 150, (1990)), и их селективное ингибирование привело к улучшению лекарственной терапии (С.И. №сйо1зоп, М.8. НаЫб, Т1Р8, 12, 19, (1991)). Более конкретно, было обнаружено, что ингибирование ФДЭ типа IV может привести к подавлению высвобождения медиаторов воспаления (М.Ш. Vе^дйеδе е! а1., 1. Мо1. Се11 Сагбю1, 12 (8ирр1 II), 861, (1989)) и способствовать расслаблению гладких мышц дыхательных путей (Т.1. ТогрЬу в 'тагеебопз Юг Жет Апб-АзЮша Игидз, ебз 8.К. О'Иоппе11 апб С.С. А. Регззоп, 1988, 37 Внкйаизег-УегХад). Таким образом, соединения, которые ингибируют ФДЭ типа IV, но которые имеют незначительную активность в отношении других типов ФДЭ, могут ингибировать высвобождение медиаторов воспаления и способствовать расслаблению гладких мышц дыхательных путей, не оказывая влияния на сердечнососудистую систему и не оказывая антитромбоцитного действия. Также обнаружено, что ингибиторы ФДЭ типа IV полезны при лечении несахарного диабета (К1бпеу Ы. 37:362, 1990; К1бпеу Ш:. 35:494) и расстройств центральной нервной системы, таких как депрессии и мультиинфарктное слабоумие (международная заяв ка РСТ Ж) 92/19594 (дата публикации 12 ноября 1992)).
Обнаружено, что ФНО вовлечен во многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (Ш. Епегз, Реб. о£ Еиго. Вю. 8ос. (РЕВ8) Ьейегз, 285, 199 (1991)). Более того, показано, что ФНО является основным медиатором воспалительных реакций, имеющих место при сепсисе и септическом шоке (С.Е. 8роопег е! а1., С11шса1 [ιηηηιпо1оду апб ЕптипораХоЮду, 62, 811, (1992).
Описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
* и их фармацевтически приемлемым солям, в которых
К является Н, С1-С9 алкилом, -(СН2)т(5-10членным гетероциклилом), в котором т равно 0-2, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкилом, С2-С6 алкенилом или -(21)ь(22)с(С6-С10 арилом), в котором Ь и с независимо равны 0 или 1, Ζ является С1С6 алкиленом или С2-С6 алкениленом и Ζ2 является О, 8, 8О2 или ΝΚ12 и в котором К группы необязательно замещены 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С1-С6 алкокси, трифторметил, нитро, -СО2К12, -С(О)ЖК12К13, -ΝΚ12Κ13 и -8Ο2ΝΚ12Κ13;
К1 является Н, С1-С9 алкилом, С2-С3 алкенилом или фенилом, где указанные алкильная, алкенильная и фенильная группы К1 не обязательно замещены 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, этил, трифторметил и галоген;
К2 является К10, -С(О)ЖК12(СНК12)тС(О)ЖК12 О(СН2)ДС6-С10 арилом), -С(=ЖК22)ЖН(СН2)р(С6С10 арилом), -С(О)ЖК8(СНК12)тС(О)ЖК12(СН2)р ОК12, -С(О)ЖК12(СНК12)т8(С1-С4 алкилом), -С(=ЖОС(О)К25)К26, иЖ.СНЕЛЖЩХкА, -СК17К18СНК28ЖК9Р(О)(ОК12)С(О)(С1-С4 алкилом), -СК17К18СНК28ЖК9Р(О)(С1-С4 алкокси)2, -Ζ3-Κ7 или -(СК17К18)тЖК9(С(О))дК10, в которых р равно 0-2, т равно 1-6 и д равно 1-2;
или К2 является
где в указанных формулах (1а-11) структуры формул (Ιί) и (1д) присоединены к формуле I через атомы углерода в 5, 6 и 7 положениях указанных групп формул (Ιί) и (1д), пунктирные линии в формулах (1с) и (Ιά) означают одинарную связь или двойную связь, за исключением того, что Кз отсутствует в формулах (1с) и (Ιά), когда указанные пунктирные линии означают двойную связь, η равно 0-2, р равно 0-6 и т равно 0-1;
К3 является -С(О^(СН3)(ОСН3) или -(СН3)ПОН, где η равно 0-4;
К4 и К5 независимо выбирают из группы, включающей Н, этил, -СО2Н и -ϋ(Θ)ΝΗΟΗ;
К6 является Н, циано, гидрокси, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, -ОС(О)(С1-С6 алкилом) или -ОС(О)(С6-С10 арилом);
К7 является С6-С10 арилом или 5-10членным гетероциклилом, в котором указанные К7 группы необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, циано, нитро, -СО2К12, С1-С4 алкокси, -ОС(О)(С1-С4 алкила), -ΝΚ12Ο(Ο)(^^4 алкила), <(Ο)ΝΗ2, -С(О)ЯНОН, -С(О)О(СГС4 алкила), С1-С4 алкила, -8(О)ПК12, где η равно 0-2, бензоила, -ΝΚ12Κ13, -ОК12, С1-С5 алканоила, -Υ1(Сб-Сю арила), -С(О)О(Сб-Сю арила), -ИН^-Сю арила), -С(О)ИН(С6-С10 арила), -С(О)ИК12
О(СН2)П(С6-С10 арила), где η равно 1-3 и -8О2ИН(С6-С10 арила);
К8 является Н, С1-С6 алкилом или
-(СН2)П(С6-С10 арилом), где η равно 0-4;
К9 является Н, -ОК12, -(СН2)тА или
-СН2О(СН2)тА, где т равно 0-2;
К10 является С1-С4 алкилом, -ОК12, -СК12К13ОК12, -СК12К13ИК12К13, -СК12(ОК13)СК12 К13ОК12, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илом,
-ИК12С(О)ИК12К13, -8(СК12К13)пСН3, где η равно 0-5, -ИК12(СН2)ч(пиридилом) , где ς равно 0-1, -Р(О)(С1-С4 алкокси)2, -ΝΚ12Κ13, -ΝΚ12ΟΚ13, -ΝΚ12ΝΚ13Κ11, -Кк12СН2К14, -ОСН2КК42с(о)К14, -ОСН2С(О)Кк15К16, -ОСНК12ОС(О)(С1-С4 алкилом), -ОСНК12С(О)(С1-С3 алкокси), -О(СН2)тК11 или -КК42(СН2)тКц, где т равно 0-2;
К11 является Н или А;
каждый К12 и К13 независимо является Н или С1-С4 алкилом;
К14 является метилом или фенилом;
К15 является Н, метилом, этилом или -СН2СН2ОН;
К16 является Н, метилом, этилом, -СН2С(О)ЯН2 или -СН2СН2ОН;
каждый К17 независимо является Н, гидрокси, циано, галогеном, С1-С3 алкилом, С1-С3 алкокси, -ΝΚ12Κ13, -С(О)ОК12, -С(О)К12, -СН=СК12К13, -С СК··, -СН^пКв, -СН2ОК12, -С(О)№12К13, -С^)Н, или -СН2№12С(О)С(О) ΝΚ12Κ13, при условии, что если К17 является гидрокси, то К13 является Н или С1-С4 алкилом;
каждый К18 независимо является Н, фтором, циано или С1-С4 алкилом, где указанный метил необязательно замещен 1 -3 фторзаместителями;
или К17 и К18 вместе образуют оксо (=О) часть;
К19 является фенилом, нафтилом, пирролилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиридазинилом, хинолинилом, изохинолинилом, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинилом или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинилом, где указанные К19 группы, за исключением указанного фенила, необязательно замещены 1-3 заместителями К23 и где указанная фенильная группа К19 необязательно замещена 1 -3 заместителями, независимо выбранными из К23 и К24;
К20 является -С(О)К21, -С(О)С(О)К21,
-С(О)С^2)С(О)К21 или
Хч—Ζ*“ /Л
К21 является Н, -ОК22, -КНК22, -ΝΙΙΟΙΙ, -Ν^ΠΝ^, -(СН)^(фенилом) или -(СН2ХУэ(пиридилом), где η равно 0-4;
К22 является Н, С1-С8 алкилом, -(СН2)^3(фенилом) или -(СН2)^3(пиридилом), где η равно 0-4;
каждый К23 независимо является галогеном, С1-С8 алкилом, С1-С7 алкокси, С2-С6 алкилендиокси, трифторметилом, -ΝΚ12Κ13, нитро, ^(ΝΚ12)ΝΚ12Κη, -С(О)NК12К1зС(О)К12, ^(ΝΟΚ12)Κ13, -Ο(ΝΟΝ)ΝΚ12Κ13, -Ο(ΝΟΝ)8Κ12, -(СН^^С^, где т равно 0-3, гидрокси, -С(О)К12, -Ο(Ο)ΝΚ12ΟΚ13, -Ο(Ο)ΝΚ12ΝΚ12Κ13, -ΟΟ(Ο)ΝΚ12Κ13, -ΝΚ12Ο(Ο)Κ12, -С(О)С(О) ΝΚ12Κ13, -СО2К12, -8О2К12, -8Ο2ΝΚ12Κ13, -Ο(Ο)ΝΚ12Κ13, -ΝΚ128Ο2Κ13 или -ΝΚ12Ο(Ο) ΝΚ12Κ13; каждый К24 независимо является имидазолилом, пиразолилом, триазолилом, тетразолилом, оксазолилом, изоксазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, тиазолилом, оксазолидинилом, тиазолидинилом или имидазолидинилом, где каждый из вышеупомянутых К24 замес тителей необязательно замещен 1-3 В23 заместителями;
В25 является -ΝΒ12Β13, -ΝΗ(Ο8-Οι0 арилом), С1-С8 алкокси или С6-С10 арилокси;
В26 является Н, С1-С8 алкилом или -(СН2)тУ4(фенилом), где т равно 0-4 и фенильная часть указанной -(СН2)тУ4(фенильной) В26 группы необязательно замещена галогеном, -ОВ12, С1-С6 алканоилокси, С6-С10 арилокси, -ΝΒ12Β13, ХН(С6-С10 арилом) или ХНС(О)(СГ С4 алкилом);
каждый В27 независимо является галогеном, -(СН2^В12С(О)СН3, где р равно 1-5, нитро, циано, -ΝΚ12Κ13, -СО2К.12, -ОВ12, -Ο(Υ1)ΝΚ12Κ13, -КК12С(Ж^8(С1-С3 алкилом), -ΝΚ12Ο(ΝΟΝ)ΝΚ12Κ13, -т12С(О)Ж12В13, -т12С(О)С(ОЖ12К13, -С(=^12Ж12К13, -8(О)тСН3, где т равно 0-2, -Ο(=ΝΒ.ι2)8(Οι-Ο3 алкилом), ХВ128О2 (С1-С3 алкилом), -ОС(О)В12, -ОС(ОЖ12К13, ХВ128О2СЕ3, ^В12С(О)С(О)ОВ12, -Ж12С(О)В12, ^В12С(О)ОВ12, имидазолилом, тиазолилом, оксазолилом, пиразолилом, триазолилом или тетразолилом;
В28 является Н, фтором, циано или С1-С2 алкилом, где указанный алкил необязательно замещен 1 -3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С(О^В12В13 и -С(О)ОВ12;
В29 является фенилом, необязательно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из -ΝΒ12Β13, нитро, галогена, -ОВ12, ХНВ30, -ΝΒ30Κ31 и -С(О)ОКх2;
каждый В30 и В31 независимо является С1С3 алкилом или С2-С3 алкенилом;
В32 является пиридин-4-илом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С4 алкила;
каждый А независимо является С1-С6 алкилом, пиридилом, морфолинилом, пиперидинилом, имидазолилом, тиенилом, пиримидилом, тиазолилом, триазолилом, хинолинилом, фенилом или нафтилом, где вышеуказанные А группы необязательно замещены 1 -3 заместителями В27 или А является -(СН2)д8(С1-С4 алкилом), где ς равно 1-2;
А является О, ^Н, ΝΝ^, ХОС(О)СН3 или NN 11С(О)С113;
Υ1 является О или 8;
Υ2 является О, NОΗ или Н2;
Υ3 является связью или -СН=СН-;
Υ4 является связью О, 8 или -ΝΙΙ-;
Υ5 является О, ΝΒ12, ^В12, ΝϋΝ, Ο(ΟΝ)2, СКх^О2, СВ12С(О)ОВ12, СВ12С(ОЖ12К13,
С(С^^2, С(С^С(О)ОВ12 или С(С^С(О)т12В13; и
Ζ3 является -ΝΒ12-, (СН2)т-, -СН2С(О)№-, ХНСН2С(О)-, -ίΉ2Ο(Υ1)ίΉ2-, -СН=СН-, -С^С-, -СН^Н)-, -Ο(Υι)-, -СН2С^)-, -С^)СН2, -Ο(Υ1)Ο(Υ1)-, -СН2тп-, -ίΉ2-Υ1-, -Ο(Υ1)ΝΚ8 (СНВ12)П-, -ЖСУхХСНК^-, -№СН2-, -Υ1
СН2-, -8ОСН2-, -СН28О-, -8О2СН2-, -СН28О2-, -ОС^)-, -Ν=Ν-, ^Н8О2-, -8О^Н-, -С^ДС^^Н-, -№С(О)О-, -ОС(О)№- или -МНС(О^Н-, где в указанных Ζ1 частях η равно 0-4 и т равно 1-3.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы ь
и их фармацевтически приемлемым солям, где В и В1 такие как определено выше и Х является -С(О)С1. Соединения, описываемые указанной выше формулой, являются промежуточными соединениями и используются при получении соединений формулы I.
Определенные соединения формулы I включают те, в которых В2 является -Ζ3-Β7, где Ζ3 является -С^ДОН-, -С(О)СН2-, -МОД)-, -Υι-СНг-, -ОС(О)-, -СН=СН- или -Ο(Υι)Ο(Υι)- и В7 является необязательно замещенным арильной или гетероарильной группой, выбранной из фенила, пиридила, пиразинила, тиенила, пиримидила, 2,4-диоксопиримидин-5-ила, изоксазолила, изотиазолила, пиридазинила и 1,2,4триазинила. Более конкретно В7 является замещенным фенилом, 2,6-дигалозамещенным фенилом или 3,5-дигалопирид-4-илом.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых В2 является -Ζ3-Β7, где Ζ3 является -С(О^Н(СН2)П- или -КНС(О) (СН2)П-, где η равно 0-1 и В7 является фенилом или пиридилом, необязательно замещенным 1 -3 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, трифторметила, -СО2СН3, метила, метокси и -С(О^Н2.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых В2 является -Ζ3-Β7, где Ζ3 является -С(О^Н- и В7 является фенилом или пиридилом, необязательно замещенным 1 -3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, циано, карбокси и -ОС(О)(С1-С4 алкила).
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых В2 является В19, где В19 является необязательно замещенным пиримидинилом или необязательно замещенным пиридазинилом.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых В2 является заместителем формулы (Ш), где В20 является -С(О)В21, -С(О)С(О)В21 или
где К21 является -ОК22, -ΝΗΚ22 или -ΝΗΟΗ и К22 является Н, С1-С3 алкилом, бензилом или пиридилметилом.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых К2 является фенилом, замещенным К24, где указанный К24 является оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом, где указанные К24 группы необязательно замещены С1-С2 алкилом, или где К2 является фенилом, замещенным цианометилом, гидрокси или формилом.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых К2 является -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -Ο(Υι)ΝΗ-, и К7 является фенилом, пиразинилом, пиримидинилом, изоксазолилом или пиридилом, где указанные К7 группы необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, метоксикарбонила, трифторметила, бензоила, ацетила, диметиламино, гидрокси, нитро, метила, циано, метилсульфонила и метилтио.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых К2 является -^=ΝΟ^Θ)Κ.25)Κ.26, где К25 является амино и К26 является Н, С1-С3 алкилом или -(СН2)т(фенилом), где т равно 1-4 и указанная фенильная часть необязательно замещена галогеном, гидрокси, ацетокси, амино или ацетамидо.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых К2 является -(СН-Н-8)-.\К.(С(О)).Н· . где т равно 2, (] равно 2, каждый К17 независимо является Н, циано или метилом, каждый К18 независимо является Н или метилом, К9 является Н или метилом и К10 является амино, гидрокси, метокси или гидроксиамино.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых К2 является -(СН-Н-8)-.\Н.(С(О)).Н· , где т равно 2, (] равно 1, каждый К17 независимо является Н, -С(О)ЯН2, -С=СН, циано, формилом, гидроксиметилом или трифторметилом, каждый К18 независимо является Н или циано и К10 является С1-С4 алкилом.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых К2 является заместителем формулы Де), (И) или (1е), где в формулах Де) и (И) К6 является Н, гидрокси, Ц-С4 алкилом или С1-С4 алкокси.
Другие конкретные соединения формулы I включают те, в которых К2 является -С(О)\1А(С111+;)тС(О)\Н-;(С11;НЖ·; или
-С^^К^СНК^^Ц-^алкилом), где К8, К12, т и р такие, как определено выше.
Конкретные соединения формулы I включают выбранные из группы, включающей (3,5-дихлорпиридин-4 -ил)-амид 1 -цикло пентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(2,6-дихлорфенил)-амид 1 -циклопентил-3 этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4 -ил)-амид 1 -цикло бутил-3 -этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4 -ил)-амид 3 -этил-1 изопропил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4 -ил)-амид 1 -цикло пропилметил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4 -ил)-амид 1 -цикло гексил-3 -этил- 1Н -индазол-6 -карбо новой кисло ты;
(3,5-дихлорпиридин-4 -ил)-амид 3 -этил-1 (4-фторфенил)-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
гидроксикарбамоилметиламид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н -индазол-6 -карбоно вой кисло ты;
(2-метилсульфанилэтил)-амид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н -индазол-6 -карбоно вой кисло ты;
гидроксикарбамоилметил-метиламид1 циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(1 -бензилоксикарбамоилэтил) -амид8-1 циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(1 -гидроксикарбамоилэтил) -амидК-1 циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
-циклопе нтил-3 -этил-6 -тиофен-2-ил-1Ниндазол;
-циклопентил-3 -этил-6-фенил-1Н-индазол;
и фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений.
Данное изобретение далее относится к фармацевтической композиции для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухоли (ФНО), включающей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухоли (ФНО) введением пациенту эффективного количества соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других состояний артрита; сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, острого респираторного дистресссиндрома, церебральной малярии, хронического воспаления легких, силикоза, саркоидоза лег ких, резорбции костей, реперфузионных повреждений, реакции на введение имплантата, отторжения аллотрансплантантов, лихорадки и миалгии, возникающих вследствие инфекции, такой как грипп, кахексии вследствие инфекции или злокачественного развития болезни, кахексии вследствие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИДа, ВИЧ, ССК (СПИД связанного комплекса), образования келоидов, рубцов на тканях, болезни Крона, язвенного колита, пиреза, рассеянного склероза, сахарного диабета типа I, несахарного диабета, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхитов, хронической обструкции дыхательных путей, псориаза, болезни Бекета, нефрита с аллергической пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспаления кишечника, лейкемии, аллергического ринита, дерматита, депрессии или мультиинфарктного слабоумия, включающей эффективное количество соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Данное изобретение также относится к способу лечения или профилактики вышеуказанных определенных заболеваний и состояний введением пациенту эффективного количества соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин галоген в данном случае, если не указано иначе, означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными группами галогена являются фтор, хлор и бром.
Термин алкил в данном случае, если не указано иначе, означает насыщенный одновалентный углеводородный радикал, имеющий прямую, циклическую или разветвленную структуру. Понятно, что если предполагается циклическая структура, в указанном алкиле должно присутствовать, по крайней мере, три атома углерода. Такие циклические структуры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин алкокси в данном случае, если не указано иначе, означает -О-алкильную группу, в которой алкил такой, как определено выше.
Термин алканоил в данном случае, если не указано иначе, означает -С(О)-алкильную группу, в которой алкил такой, как определено выше.
Термин арил в данном случае, если не указано иначе, означает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода удалением одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.
Термин 5-10-членный гетероциклил в данном случае, если не указано иначе, означает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов, каждый выбранный из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет от 5 до атомов в кольце. Гетероциклические группы включают бенз-конденсированные кольца и кольца, замещенные одной или более оксогруппами. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил и примером 10членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил и тиазолил. Гетероциклические группы, имеющие конденсированное бензольное кольцо включают бензимидазолил.
Термин гетероарил в данном случае, если не указано иначе, означает ароматические гетероциклические группы, в которых гетероциклы такие как определено выше.
Фраза фармацевтически приемлемая соль (соли) в данном случае, если не указано иначе, означает соли кислотных и основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I.
Определенные соединения формулы I могут иметь асимметрические центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится к использованию всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений формулы I и их смесей. Соединения формулы I могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к использованию всех таких таутомеров и их смесей.
Подробное описание изобретения
Следующие схемы реакций 1-8 иллюстрируют получение соединений данного изобретения. В следующих схемах, если не указано иначе, В, В1, В7, В8 и В12 такие как определено выше. В следующих схемах Ме означает метил и Рй означает фенил.
Схема 2
Схема 4
XII XIII XIV
Схема 5
Схема 6
XXXI
XXXII
Схема 3
Схема 7
XXXIII
XXXVI
XXXVII
Схема 8
Получение соединений формулы I может быть осуществлено специалистом в данной области по любому из способов синтеза, раскрытых на схемах 1-8, указанных выше, и примерах, представленных ниже. На стадии 1 схемы 1 карбоновую кислоту формулы II, которая может быть доступна из коммерческих источников или может быть получена методами, известными специалистам в данной области, нитруют в обычных условиях нитрования ^НО3/Н28О4, 0°С) и полученное нитропроизводное формулы III гидрируют на стадии 2 схемы 1 с использованием обычных методов гидрирования (Н2Ρά/С под давлением) при температуре окружающей среды (20-25 °С) в течение нескольких часов (2-10 ч) с получением соединения формулы IV. На стадии 3 схемы 1 аминобензойную кислоту формулы IV подвергают взаимодействию с основанием, таким как карбонат натрия в водных условиях и осторожно нагревают до практически полного растворения. Реакционную смесь охлаждают при низкой температуре (около 0°С) и обрабатывают нитратом натрия в воде. Через примерно 15 мин реакционную смесь медленно переносят в подходящий контейнер, содержащий размельченный лед и сильную кислоту, такую как соляная кислота. Реакционную смесь перемешивают в течение 10-20 мин и затем добавляют при комнатной температуре к раствору избытка трет-бутилтиола в апротонном растворителе, таком как этанол. Реакционную смесь подкисляют до рН 4-5 добавлением неорганического основания, предпочтительно насыщенного водного \а2СО3 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-3 ч. Добавление солевого раствора к реакционной смеси с последующей фильтрацией дает сульфид формулы V.
На стадии 4 схемы 1 сульфид формулы V превращают в соответствующую индазолкарбоновую кислоту формулы VI взаимодействием сульфида формулы V с сильным основанием, предпочтительно калий трет-бутоксидом в диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение нескольких часов (1-4 ч) реакционную смесь подкисляют сильной кислотой, такой как соляная кислота, и затем экстрагируют по обычным методикам. На стадии 5 схемы 1 индазолкарбоновую кислоту формулы VI превращают в соответствующий сложный эфир формулы VII обычными методиками, известными специалистам в данной области. На стадии 6 схемы 1 соединение формулы VIII получают алкилированием сложного эфира формулы VII, подвергая эфир обычным условиям алкилирования (сильное основание/различные алкилирующие агенты и, необязательно, катализатор на основе меди, такой как СиВг2) в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), Ν-метилпирролидинон или диметилформамид (ДМФ) при температуре окружающей среды или выше (25-200°С) в течение 6-24 ч, предпочтительно в течение около 12 ч. На стадии 7 схемы 1 соединение формулы VIII превращают в соответствующий спирт формулы IX по обычным методикам восстановления сложных эфиров до спиртов, известным специалисту в данной области. Предпочтительно восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента на основе гидрида металла, такого как лития алюмогидрид, в полярном апротонном растворителе при низкой температуре (около 0°С). На стадии 8 схемы 1 спирт формулы IX окисляют до соответствующего альдегида формулы Х по обычным методикам, известным специалисту в данной области. Например, окисление может быть проведено с использованием каталитического количества тетрапропиламмоний перрутената и избытка Ν-метилморфолинΝ-оксида, как описано в 1. Сйеш. 8ос., Сйеш. Соттип., 1625 (1987) в безводном растворителе, предпочтительно метиленхлориде. На стадии 9 схемы 1 сложный эфир формулы VIII превра щают в соответствующую кислоту формулы XI по методикам, известным специалисту в данной области, таким как обработка исходного соединения гидроксидом натрия в метаноле и нагревание смеси с обратным холодильником в течение нескольких часов (2 или более часа). Кислота формулы XI, как и альдегид формулы Х являются полезными промежуточными соединениями для получения различных соединений формулы I.
Схема 2 иллюстрирует альтернативный способ получения альдегида формулы Х и кислоты формулы XI, а также способ получения соединения формулы XVII. На стадии 1 схемы 2 соединение формулы XII нитруют с использованием обычных условий нитрования (азотная и серная кислоты) с получением соединения формулы XIII. На стадии 2 схемы 2 нитропроизводное соединение формулы XIII восстанавливают до соответствующего амина формулы XIV по обычным методикам, известным специалисту в данной области. Предпочтительно соединение формулы XIII восстанавливают до амина формулы XIV с использованием безводного двухлористого олова в безводном апротонном растворителе, таком как этанол. На стадии 3 схемы 2 амин формулы XIV превращают в соответствующий индазол формулы XV, получая соответствующий диазоний тетрафторборатов как описано в А. Вое, Отдашс Веасбопк, №1. 5, ^йеу, Ыете Уотк, 1949, рр. 198-206, с последующей циклизацией с использованием катализатора фазового переноса как описано в В. А. Ва1п5с11 апб [/\У/Уапс|. I. Не!. СЬет. 21, 1063 (1984). На стадии 4 схемы 2 алкилирование соединения формулы XV проводят с использованием стандартных методик, известных специалисту в данной области (например, сильное основание, полярный апротонный растворитель и галоидный алкил) с получением Ν-алкилированного соединения формулы XVI. На стадии 5 схемы 2 соединение формулы XVI подвергают обмену металл-галоген с использованием алкиллития, такого как н-бутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре (-50-100°С (предпочтительно -78°С)) с последующим гашением ДМФ при низкой температуре и нагреванием до температуры окружающей среды с получением альдегидного промежуточного соединения формулы Х или смесь, содержащую соединение формулы XVI, гасят СО2, нагревают до температуры окружающей среды и затем гасят кислотой, такой как соляная кислота с получением кислоты формулы XI. На стадии 6 схемы 2 соединение формулы XVI превращают в соединение формулы I, в которой В2 является В19, который, как определено выше, представляет собой арил, гетероарил или гетероциклический фрагмент. На стадии 6 схемы 2 соединение формулы XVII получают взаимодействием соединения формулы XVI с соединением формулы В19
В(ОН)2, где В19 такой, как определено выше, в присутствии Рб(РРй3)4 в водном Ыа2СО3 при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч.
Схема 3 иллюстрирует получение соединения формулы I, где В! является Н и В2 является -С(О)ЫНВ7, где В7 такой, как определено выше. На стадии 1 схемы 3 соединение формулы XVIII обрабатывают эфиратом трифторида бора в хлороформе, не содержащем этанола, при температуре около -20°С. Через короткий период времени, примерно 5 мин, к смеси добавляют трет-бутилнитрит и реакционную смесь перемешивают при температуре около 0°С в течение
ч. Затем добавляют ацетат калия с последующим добавлением 18-краун-6 с получением соединения формулы XIX (1Н-индазол-6карбоновой кислоты). На стадии 2 схемы 3 соединение формулы XIX обрабатывают концентрированной серной кислотой в метаноле при нагревании с обратным холодильником в течение около 8 ч с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 18 ч с получением соединения формулы XX. На стадии 3 схемы 3 соединение формулы XX подвергают взаимодействию с соединением формулы В^, в которой В такой как определено выше и Х является уходящей группой, такой как хлор, бром или йод, предпочтительно бром, в присутствии гидрида натрия в ДМФ в течение 10-24 ч, предпочтительно 24 ч, при температуре окружающей среды с получением сложного эфира формулы XXI. На стадии 4 схемы 3 сложный эфир формулы XXI превращают в кислоту формулы XXII по методике стадии 9 схемы 1. На стадии 5 схемы 3 соединение формулы XXII обрабатывают тионилхлоридом и ДМФ (в качестве катализатора) в безводном толуоле при нагревании с обратным холодильником в течение ч с получением соответствующего хлорангидрида. Отдельно соединение формулы В7-ЫН2, где В7 такой, как определено выше, добавляют к смеси гидрида натрия в безводном ТГФ, который охлаждают до температуры 0°С. К этой второй смеси добавляют упомянутый выше хлорангидрид в ТГФ и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4-24 с получением соединения формулы XXIII.
Схема 4 иллюстрирует получение соединений формулы I, в которых В2 является -С(О)ИНВ7 или -С(О)ИН(СН2)пВ7, где η равно 14 и В7 такой, как определено выше. На стадии 1 схемы 4 кислоту формулы XI превращают в соответствующий хлорангидрид формулы XXIV обработкой исходного соединения тионилхлоридом и ДМФ (в качестве катализатора) в безводном толуоле при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Хлорангидрид формулы XXIV может быть превращен в соединение формулы XXV взаимодействием исходного соединения с соединением формулы В7ИН2, где В7 такой, как определено выше, в при сутствии гидрида натрия в безводном ТГФ при температуре около 0°С с последующим нагреванием до температуры окружающей среды в течение 4-24 ч. Этот метод предпочтителен, когда К7 является замещенным или незамещенным пиридинилом. Альтернативно, соединение формулы XXIV может быть превращено в соединение формулы XXV взаимодействием исходного соединения с соединением формулы Κ7-ΝΗ2, где К7 такой как определено выше, в присутствии гидрида натрия в безводном ДМФ при температуре окружающей среды в течение 4-24 ч. Этот метод предпочтителен, когда К7 является замещенным или незамещенным пиримидинилом. Альтернативно, соединение формулы XXIV может быть превращено в соединение формулы XXV добавлением соединения формулы К7ΝΗ2, в котором К7 такой, как определено выше, к реакционной смеси, в которой получают хлорангидрид, и затем нагреванием смеси до температуры около 200°С за короткий период времени, например около 15 мин.
На стадии 3 схемы 4 соединение формулы XXIV превращают в соединение формулы XXVI, в котором η равно 1-4 и К7 такой, как определено выше, взаимодействием исходного соединения с соединением формулы Η2ΝС(О)NΗ(СН2)ηК7, где η равно 1-4 и К7 такой, как определено выше, в присутствии триэтиламина и необязательно диметиламинопиридина (ДМАП) в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 10-48 ч. Альтернативно, соединение формулы XXIV может быть превращено в соединение формулы XXVI взаимодействием исходного соединения с соединением формулы Η2Ν-(ΟΗ2)ηΕ7, где η равно 1-4 и К7 такой, как определено выше, в безводном пиридине при температуре 40°С в течение 1 ч. Такая альтернативная методика предпочтительна на стадии 3 схемы 4, когда К7 является азотсодержащей гетероциклической частью, такой как пиридинил.
Схема 5 иллюстрирует получение соединений формулы I, в которых К2 является -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -ί.'(ϋ)ΝΗ- и К7 является арилом, таким как фенил или нафтил, замещенными -Ο(Θ)ΝΗΘΗ. На схеме 5 исходным является соединение формулы XXVII, где Х является арильной частью. Соединение формулы XXVII получают по методике, проиллюстрированной на схеме 4. На стадии 1 схемы 5 соединение формулы XXVII гидриролизуют до соответствующей кислоты формулы XXVIII, что может быть проведено по методикам, известным специалисту в данной области, таким как обработка соединения формулы XXVII гидроксидом натрия в метаноле при нагревании с обратным холодильником в течение от 30 мин до 1 ч. На стадии 2 схемы 5 кислоту формулы XXVIII превращают в соединение формулы XXIX обработкой кислоты гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и гидрохло ридом О-бензилгидроксиламина в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 4-24 ч. На стадии 3 схемы 5 соединение формулы XXIX превращают в соединение формулы XXX обработкой исходного соединения 10% Ρά/С в этилацетате и метаноле в атмосфере Н2 (около 2,109 кг/см2 (30 пси)) при температуре окружающей среды в течение от 30 мин до 1 ч.
Схема 6 иллюстрирует получение соединений формулы I, где К2 является -С(О)МК12(СНК12)т8К (соединение формулы XXXI), где К является С1-С4 алкилом, т равно 1-6 и К12 такой, как определено выше, или К2 является -С^Ж^СНКЮтС^МНОМе (соединение формулы XXXIV), где К такой, как определено выше, т равно 1-6 и Ме является метилом. На стадии 1 схемы 6 соединение формулы XI обрабатывают соединением формулы Н2К-(СНК.12)т8К, где К, К12 и т такие, как определено выше, гидрохлоридом 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и триэтиламином в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 18 ч с получением соединения формулы XXXI. На стадии 2 схемы 6 соединение формулы XXXII получают по методике, проиллюстрированной на схеме 4. На стадии 3 схемы 6 соединение формулы XXXIII получают нагреванием с обратным холодильником соединения формулы XXXII в этаноле или метаноле и гидрохлорида натрия в течение 1 ч. На стадии 4 схемы 6 соединение формулы XXXIV получают обработкой соединения формулы XXXIII метоксиламин гидрохлоридом, гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида 1 -гидроксибензотриазолгидрата и триэтиламином в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 18 ч.
Схема 7 иллюстрирует получение соединений формулы I, в которых К2 является -С(О)МН(СНК12)тС(ОМСН3)ОН (соединение формулы XXXV), где т равно 1-6, или в которых К2 является -С(О^К12(СНК12)тС(О)МНОН (соединение формулы XXXVII), где такой, как определено выше, и т равно 1-6. На стадии 1 схемы 7 соединение формулы XXXV получают обработкой соединения формулы XXXII натрием и гидрохлоридом Ν-метилгидроксиламина в метаноле при температуре окружающей среды в течение 16 ч. На стадии 2 схемы 7 соединение формулы XXXIII получают по методике стадии 3 схемы 6. На стадии 3 схемы 7 соединение формулы XXXVI получают обработкой соединения формулы XXXIII Обензилгидроксиламином, 1 -гидроксибензтриазолгидратом, гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и триэтиламином в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 18 ч. На стадии 4 схемы 7 соединение формулы XXXVII получают обработкой соединения формулы XXXVI 10% Ρά/С в метаноле и этилацетатом в атмосфе ре Н2 (около 2,109 кг/см2 (30 пси)) при температуре окружающей среды в течение от 30 мин до
ч.
Схема 8 иллюстрирует получение соединений формулы XXXVIII. На стадии 1 схемы 8 соединение формулы XVI, которое получают по методике схемы 2, обрабатывают нбутиллитием в безводном ТГФ при низкой температуре, например -78°С, в течение 30 мин с последующим гашением смеси соединением формулы Ρ--ί.’Ν. где Г такой, как определено выше, и нагреванием смеси до комнатной температуры в течение от 30 мин до 1 ч с получением соединения формулы XXXVII. Этот способ получения соединения формулы XXXVIII предпочтителен для соединений, в которых Г является азотсодержащей гетероарильной частью. Стадии 2 и 3 схемы 8 иллюстрируют альтернативный способ получения соединения формулы XXXVIII, который предпочтителен для соединений, в которых Г7 является замещенным или незамещенным арилом. На стадии схемы 8 соединение формулы XVI обрабатывают, как описано на стадии 1 схемы 8, за исключением того, что соединением формулы Г-С(О)Н заменяют соединение формулы Κ--ΓΝ, где Г- такой, как определено выше. На стадии 3 схемы 8 соединение формулы XXXIX окисляют с получением соединения формулы XXXVIII по методикам, известным специалисту в данной области, как описано на стадии 8 схемы 1.
Соединения формулы I могут также быть получены по одному или более способам синтеза, которые раскрыты в опубликованных патентах или заявках на патенты. В частности, используя промежуточные соединения, описанные на схемах 1-8, указанные выше, а именно, промежуточные соединения формул VIII, X, XI, XVI и XXIV, специалист в данной области может получить соединения формулы I, используя аналогичные способы синтеза, которые описаны для соединений, в которых фенильное кольцо заменено индазольным кольцом в соединениях формулы I. Такие аналогичные способы синтеза описаны в следующих патентах и заявках на патенты: патент США 5,449,676 (выдан 12 сентября 1995); патент США 5,459,151 (выдан 17 октября 1995); патент США 5,491,147 (выдан 13 февраля 1996); заявка на европейский патент ЕР 470,805 (опубликована 12 февраля 1992); заявка на европейский патент ЕР 497,564 (опубликована 5 августа 1992); заявка на европейский патент ЕР 723,962 (опубликована 15 июля, 1996); АО 92/00968 (опубликована 23 января 1992); АО 93/15044 (опубликована 5 августа 1993); АО 93/15045 (опубликована 5 августа 1993); АО 93/18024 (опубликована 16 сентября 1993); АО 93/25517 (опубликована 23 декабря 1993); АО 94/02465 (опубликована 3 февраля 1994); АО 95/01338 (опубликована 12 января 1995); АО 95/04045 (опубликована 9 февраля 1995); АО 95/04046 (опубликована 9 февраля 1995);
АО 95/05386 (опубликована 23 февраля 1995); АО 95/20578 (опубликована 3 августа 1995); АО 95/22520 (опубликована 24 августа 1995); АО 95/27692 (опубликована 19 октября 1995); АО 96/00218 (опубликована 4 января 1996); АО 96/21435 (опубликована 18 июля 1996). Вышеупомянутые патенты и опубликованные европейские заявки и заявки РСТ включены сюда в качестве ссылок.
Конкретно соединения формулы I, в которой Г2 является -Ζ^-Γ^ могут быть получены по аналогичным способам синтеза, представленным в АО 94/02465, АО 95/01338, АО 93/25517, АО 95/20578, АО 96/00218 и ЕР 497,564, каждый из которых указан выше. Соединения формулы I, в которой Г2 является Г18, могут быть получены по аналогичным способам синтеза, описанным в патенте США 5,491,147, АО 95/27692 и АО 95/22520, каждый из которых указан выше. Соединения формулы I, где Г2 является заместителем формулы (И) или (1д) могут быть получены по аналогичным способам синтеза, раскрытым в АО 95/22520, который указан выше. Соединения формулы I, в которых Г2 является заместителем формулы (Ш), могут быть получены по аналогичным способам синтеза, описанным в патенте США 5,459,151, который указан выше. Соединения формулы I, в которых Г2 является -С(=ХОС(О)К.28)К.28, могут быть получены по аналогичным способам синтеза, описанным в ЕР 470,805, который указан выше. Соединения формулы I, в которых Г2 является -(СΓ|-Γ|8)тNΓ9,(С’(О)),|Γ|Ο. могут быть получены по аналогичным способам синтеза, раскрытым в АО 92/00968, АО 95/05386, АО 93/15044 и АО 93/15045, которые указаны выше. Соединения формулы I, в которых Г2 является -СГ^зСНадГ^ССНХА, -СГ17Г18 СНК.28МК.9Р(О)(ОК.12)С(О)(С1-С4 алкилом) или -СКпЕлвСНКгвИГРЮХАСд алкокси)2, могут быть получены по аналогичным способам синтеза, раскрытым в АО 95/05386, который указан выше. Соединение формулы I, в которой Г2 является заместителем формулы (к), (И) или (1е), могут быть получены по аналогичным способам синтеза, раскрытым в АО 93/18024, который указан выше. Соединения формулы I, в которой Г2 является заместителем формулы (И), могут быть получены по аналогичным способам синтеза, раскрытым в ЕР 723,962, который указан выше. Соединения формулы I, в которых Г2 является -Γϊ=ΝΓ3,2)ΝΗ(ΓΉ2)ι,(Γ’6-Γ’|0 арилом), могут быть получены по аналогичным способам синтеза, раскрытым в АО 96/21435, указанном выше.
Соединения формулы I могут быть разделены на отдельные энантиомеры при помощи методики хиральной ЖХ при следующих условиях: колонка: СЫга1ее1® ОЭ (250 х 4,6 мм); подвижная фаза: 50:50:0,1 (гексан:2-пропанол: диэтиламин); скорость потока: 1 мл/мин; проявление: УФ (230 нм); температура окружающей среды (20-25°С); объем впрыскивания: 20 мкл. Соединения формулы I могут также быть разделены на отдельные энантиомеры по методикам, хорошо известным специалисту в данной области, включая описанную в 1. Матей, Лйгапссй Огдашс СйетЫгу (4‘ь Еййюп, 1. Айсу & 8опз), 1992, стр. 118-125.
Соединения формулы I, которые по природе являются основаниями, способны образовывать широкий спектр различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми солями для введения животным, на практике часто желательно изначально выделять соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превращать последнюю обратно в свободное основание обработкой щелочным реагентом с последующим превращением такого основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли оснований данного изобретения легко получают обработкой основания эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При выпаривании растворителя легко получить желаемую соль в виде твердого вещества. Желаемая кислотно-аддитивная соль может быть легко осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе добавлением к раствору подходящей минеральной или органической кислоты. Катионные соли соединений формулы I получают подобным образом только реакцией карбоксильной группы с подходящим реагентом катионной соли, таким как натрий, калий, кальций, магний, аммоний, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, Ν-метилглюкамин (меглумин), этаноламин, трометамин или диэтаноламин.
Для введения человеку при лечении или профилактике воспалительных заболеваний могут быть использованы различные обычные способы введения, включая пероральное, парентеральное, местное и ректальное (суппозитории) введение одной или разделенными дозами. Дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (активного соединения) для перорального введения обычно находятся в интервале от 0,1 до 1000 мг ежедневно для среднестатистического взрослого пациента (70 кг) одной или раздельными дозами. Отдельные таблетки или капсулы должны обычно содержать от 0,1 до 100 мг активного соединения в подходящем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе. Дозы для внутривенного введения обычно составляют от 0,1 до 10 мг на одну дозу, по требованию. Для интраназального введения или ингаляции доза обычно составляет от 0,1 до 1% (вес./об.) раствора. На практике терапевт сам может определить необходимую дозу, которая необходима для отдельного пациента и которая зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозы являются примерными для среднестатистического случая и, конечно, могут быть отдельные случаи, когда необходимы более низкие или более высокие дозы, причем все такие дозы включены в область данного изобретения.
Для введения человеку с целью ингибирования ФНО может быть использовано множество обычных способов введения, включая пероральное, парентеральное, местное и ректальное (суппозитории) введение, одной или несколькими дозами. Обычно активное соединение вводится перорально или парентерально в дозах от 0,1 до 25 мг/кг веса тела пациента в день, предпочтительно от 0,3 до 5 мг/кг одной или несколькими дозами. Однако могут быть необходимы некоторые изменения доз в зависимости от состояния пациента. Врач, отвечающий за лечение, в любом случае, определяет подходящую дозу для каждого отдельного пациента.
Для использования у человека, активное соединение данного изобретения может быть введено в чистом виде, но обычно оно вводится в смеси с фармацевтическим разбавителем или носителем, выбранным в соответствии с применяемым способом введения и обычной фармацевтической практикой. Например, активное соединение может быть введено перорально в виде таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, либо в чистом виде, либо в смеси с наполнителями или в виде эликсиров или суспензий, содержащих вкусовые добавки и красители. Активные соединения могут быть инъецированы парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения активное соединение наиболее удобно вводить в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества: например, достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.
Кроме того, активные соединения могут вводиться местно при лечении воспалительных состояний кожи, такое введение можно осуществлять при помощи кремов, желе, гелей, паст и мазей в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Терапевтические соединения могут также вводиться млекопитающим, отличным от человека. Дозы вводимых соединений у млекопитающих зависят от вида животного и болезни или расстройства. Терапевтические соединения могут также вводиться животным в виде капсул, шариков, таблеток или жидких примочек. Терапевтические соединения могут также вводиться животным при помощи инъекций или имплантатов. Такие дозированные формы готовят обычными способами в соответствии со стандартной ветеринарной практикой. Альтернатив но, терапевтические соединения могут вводиться животным вместе с кормом и для этих целей могут быть приготовлены концентрированные пищевые добавки или примеси для смешивания с обычным кормом для животных.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать ФДЭ IV может быть определена при помощи следующего теста.
30-40 г ткани человеческого легкого помещают в 50 мл буферного раствора трис/фенилметилсульфонил фторида (ФМСФ)/ сахарозы с рН 7,4 и гомогенизируют с использованием Тектаг Т188иш17ег® (Тектаг Со., 7143 Кетрег Коаб, СтетпаИ, ОЫо 45249) при полной скорости в течение 30 с. Гомогенат центрифугируют при 48000 х д течение 70 мин при температуре 4°С. Надосадочную жидкость фильтруют дважды через 0,22 мкм фильтр и вводят в колонку для ВЭЖХ Мопо-Р (Рйагшас1а ЬКВ Вю1есбпо1оду, 800 Сеп1еита1 Луепие, Р18са!а\ау, №\ν кгзеу 08854) предварительно уравновешенную буфером трис/ФМСФ с рН 7,4. Образец вводят в колонку со скоростью потока 1 мл/мин с последующим увеличением скорости потока до 2 мл/мин для последующего промывания и элюирования. Образец элюируют, используя ступенчато возрастающий градиент ЫаС1 в буфере трис/ФМСФ с рН 7,4. Собирают 8 мл фракций. Фракции исследуют на специфическую ФДЭц- активность, определяемую при помощи [3Н]цАМФ гидролиза и способность известного ингибитора ФДЭК (например, ролипрама) ингибировать этот гидролиз. Соответствующие фракции объединяют, разбавляют этиленгликолем (2 мл этиленгилколя/5 мл ферментного препарата) и хранят при -20°С до использования.
Соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) с концентрацией 10 мМ и разбавляют 1:25 водой (400 мкМ соединения, 4% ДМСО). Дальнейшее серийное разведение осуществляют 4% ДМСО для получения желаемой концентрации. Конечная концентрация ДМСО в экспериментальной пробирке составляет 1%. Следующие соединения добавляют, дважды, последовательно, в 12 х 75 мм стеклянные пробирки (все концентрации даны как конечные концентрации в экспериментальной пробирке).
1) 25 мкл соединения или ДМСО (1% для контроля и контрольной пробы);
и) 25 мкл трис буфера с рН 7,5;
ш) [3Н]цАМФ (1 мкМ);
ιν) 25 мкл ферментов ФДЭ^ (для контроля ферменты предварительно инкубируют в кипящей воде в течение 5 мин).
Реакционные пробирки встряхивают и помещают на водяную баню (37°С) на 20 мин, после чего реакцию останавливают помещением пробирок в кипящую воду на 4 мин. В каждую пробирку на ледяной бане добавляют промы вочный буфер (0,5 мл, 0,1 М 4-(2-гидроксиэтил)1 -пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕ8)/ 0,1М пас1, рН 8,5). Содержимое каждой пробирки вводят в колонку ЛЕЕ-Се1 601 (Вюгаб Бабога1ог1ез, Р.О.Вох 1229, 85А, Магсиз Оггуе, Ме1νί^, №ν Уогк 11747) (гель, имеющий сродство к боронату (боронатно-аффинный) 1 мл слой) предварительно уравновешенную промывочным буфером. [3Н]цАМФ промывают 2 х 6 мл промывочным буфером и [3Н]5'АМФ затем элюируют 4 мл 0,25М уксусной кислотой. После интенсивного перемешивания к 3 мл сцинтилляционной жидкости добавляют 1 мл элюата в подходящей пробирке, интенсивно перемешивают и подсчитывают для [3Н].
% ингибирования = 1 - средн, ерш (тест, соед.) - средн, огр (проба) средн, срт (контроль) - средн, срт (проба)
1С50 определяют как концентрацию соединения, которая подавляет 50% специфического гидролиза [3Н]цАМФ до [3Н]5'АМФ.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование ФНО и, следовательно, демонстрация их эффективности при лечении заболеваний, включающих образование ФНО, показаны в следующем исследовании ίη νίΐΐΌ.
Периферийную кровь (100 мл), взятую у добровольных доноров, собирают в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТК). Одноядерные клетки отделяют при помощи ΕΙСОЕБ/Нурадие и промывают три раза в неполном НВ 8 8 (сбалансированный солевой раствор Хенкса). Клетки повторно суспендируют с конечной концентрацией 1 х 106 клеток на мл предварительно разогретого КРМ1 (содержащего 5% ЕС8, глутамин, реп/з!ер и нистатин). Моноциты помещают при концентрации 1 х 106 клеток в 1,0 мл 24-ячеечные планшеты. Клетки инкубируют при температуре 37°С (5% двуокись углерода) и оставляют для адгезии к планшетам в течение 2 ч, после чего неприклеившиеся клетки удаляют осторожным промыванием. Затем к клеткам добавляют тестируемое соединение (10 мкл) при 3-4 концентрациях каждое и инкубируют в течение 1 ч. Добавляют БР8 (10 мкл) в соответствующие ячейки. Планшеты инкубируют в течение ночи (18 ч) при температуре 37°С. В конце инкубационного периода ФНО анализируют при помощи запб\\чсН ЕБ18А (Κ&Ό РиаИкше КН).
Определение 1С50 проводят для каждого соединения на основе анализа линейной регрессии.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. В следующих примерах мин означает минуту (минуты), пси означает фунты на квадратный дюйм, ч означает час (часы), экв. означает эквивалент(ы) и конц. означает концентрированный.
Способ получения 1.
Метиловый эфир 1-циклопентил-3-этил1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
A. 3-Нитро-4-пропилбензойная кислота.
9,44 г (57,5 ммоль, 1,0 экв.) 4-пропилбензойной кислоты частично растворяют в 50 мл концентрированной Н28О4 и охлаждают на ледяной бане. По каплям добавляют раствор 4,7 мл (74,7 ммоль, 1,3 экв.) концентрированной НЛОз в 10 мл концентрированной Н28О4 в течение 1-2 мин. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С реакционную смесь выливают в 1 л химический стакан, наполовину заполненный льдом. После перемешивания в течение 10 мин образуется белое твердое вещество, которое фильтруют, промывают 1 х Н2О и сушат с получением 12,01 г (100%) целевого соединения: т.пл. 106-109°С; ИК (КВг) 32003400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 0,90 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,59 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,12 (дд, 1Н, 1=1,7, 8,0 Гц), 8,33 (д, 1Н, 1=1,7 Гц); 13С ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-46) δ 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Элем. анал. рассч. для С10НПЫО4 · 1/4 Н2О: С, 56,20; Н, 5,42; Ν, 6,55. Найдено: С, 56,12; Н, 5,31; Ν, 6,81.
B. 3-Амино-4-пропилбензойная кислота.
Смесь 11,96 г (57,2 ммоль) 3-нитро-4пропилбензойной кислоты и 1,5 г 10% Р4/С. 50% влажности в 250 мл СН3ОН помещают в аппарат Парра для гидрирования и встряхивают при давлении Н2 1,758 кг/см2 (25 пси) при температуре окружающей среды (20-25°С). Через 1 ч реакционную смесь фильтруют через СеШе® (™) (81О2 основной фильтрующий агент) и фильтрат концентрируют и сушат с получением 9,80 г (96%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: т.пл. 139,5-142,5°С; ИК (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 0,90 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,52 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 5,08 (шс, 2Н); 6,96 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,05 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=1,7 Гц); МС (С1, ΝΗ3) т/ζ 180 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С10Н!3ЫО2 · 1/3 Н2О: С, 64,85; Н, 7,89; Ν, 7,56. Найдено: С, 64,69; Н, 7,49; Ν, 7,86.
C. 3 -Карбокси-6-пропилбенздиазотрет-бутилсульфид.
Смесь 8,80 г (49,1 ммоль, 1,0 экв.) 3амино-4-пропилбензойной кислоты и 2,34 г (22,1 ммоль, 0,45 экв.) карбоната натрия в 55 мл Н2О осторожно нагревают при помощи фена до практически полного растворения. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют раствор 3,73 г (54,0 ммоль, 1,0 экв.) нитрита натрия в 27 мл Н2О. Через 15 мин реакционную смесь переносят в капельную воронку и добавляют в течение более 10 мин в химический стакан, содержащий 55 г раскрошенного льда и 10,6 мл концентрированной НС1. После перемешивания в течение 10 мин содержимое химического стакана переносят в капельную воронку и добавляют в течение более 5 мин к раствору 5,31 мл (47,1 ммоль, 0,96 экв.) трет-бутилтиола в 130 мл этанола при комнатной температуре. рН доводят до 4-5 добавлением насыщенного водного раствора Ыа2СО3 и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды (2025°С). Добавляют 200 мл солевого раствора и смесь фильтруют. Твердое вещество промывают 1 х Н2О и сушат в течение ночи с получением 12,25 г (89%) коричнево-ржавого порошка (осторожно - неприятный запах): т. пл. 1 02°С (разл); ИК (КВг) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 0,84 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 1,48 (м, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 2,42 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,9 Гц), 13,18 (шс, 1Н); МС (термоспрей, ΝΗ.·|ΟΛο) т/ζ 281 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для СМН20Ы2О28: С, 59,96; Н, 7,19; Ν, 9,99. Найдено: С, 59,71; Н, 7,32; Ν, 10,02.
Ό. 3-Этил-1Н-индазол-6-карбоновая кислота. Раствор 12,0 г (42,8 ммоль, 1,0 экв) 3карбокси-6-пропилбенздиазо-трет-бутилсульфида в 150 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляют по каплям в течение более 15 мин к раствору 44,6 г (398 ммоль, 9,3 экв.) третбутоксида калия в 200 мл ДМСО при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды, реакционную смесь вливают в 1,5 л 1Ν НС1 при температуре 0°С, перемешивают в течение 5 мин, затем экстрагируют 2 х 350 мл этилацетата. Экстракты этилацетата (осторожно - запах) объединяют, промывают 2 х 250 мл Н2О и сушат над Мд8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирают в порошок с 1 л 1:3 Е12О/гексана и сушат с получением 7,08 г (87%) рыжевато-коричневого кристаллического порошка: т.пл. 248-251°С; ИК (КВг) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 1,31 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 2,94 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,63 (дд, 1Н, 1=1,1, 8,4 Гц), 7,81 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=1,1 Гц), 12,95 (шс, 1Н); МС (С1, ΝΗ3) т/ζ 191 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для СюНюЫ2О2: С, 63,14; Н, 5,30; Ν,
14,73. Найдено: С, 62,66; Н, 5,42; Ν, 14,80.
Е. Метиловый эфир 3-этил-1Н-индазолкарбоновой кислоты.
8,78 г (45,8 ммоль, 1,1 экв.) 1-(3- диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида добавляют одной порцией в раствор 7,92 г (41,6 ммоль, 1,0 экв.) 3-этил-1Н-индазол6-карбоновой кислоты, 16,9 мл (416 ммоль, 10 экв.) метанола и 5,59 г (45,8 ммоль, 1,1 экв.) диметиламинопиридина (ДМАП) в 250 мл СН2С12 при температуре окружающей среды. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до 150 мл, разбав27 ляют 500 мл этилацетата, промывают 2 х 100 мл 1Ν НС1, 1 х 100 мл Н2О, 1 х 100 мл солевого раствора и сушат над №28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 7,8 г коричневого твердого вещества, которое очищают на колонке с силикагелем (30-50% этилацетат/гексан градиент) с получением 6,41 г (75%) рыжевато-коричневого вещества: т.пл. 107108°С; ИК (КВг) 3100-2950, 1723, 1222 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 8,19 (м, 1Н), 7,7-7,8 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,05 (кв, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,43 (т, 3Н, 1=7,7 Гц); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 205 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для СцН12^О2: С, 64,70; Н, 5,92; Ν, 13,72. Найдено: С, 64,88; Н, 6,01; Ν, 13,96.
Р. Метиловый эфир 1-циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
1,17 г (29,4 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия, 60% дисперсия в масле, добавляют одной порцией при температуре окружающей среды к раствору 5,7 г (27,9 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в 125 мл безводного ДМФ. Через 20 мин по каплям добавляют 3,89 мл (36,6 ммоль, 1,3 экв.) циклопентилбромида и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем вливают в 1 л Н2О и экстрагируют 3 х 450 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 3 х 400 мл Н2О, 1 х 200 мл солевого раствора и сушат над №ь8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают янтарное масло, которое очищают на колонке с силикагелем (10%, этилацетат/гексан, сила тяжести) с получением 5,48 г (72%) чистого масла: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 8,16 (д, 1Н, 1=1,0 Гц), 7,7 (м, 2Н), 5,00 (квинтет, 1Н, 1=7,5 Гц), 3,97 (с, 3Н), 3,01 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); ВРМС рассч. для С18Н2(№О2: 272,1526. Найдено: 272,15078.
С. (1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)-метанол.
мл (7,0 ммоль, 1,0 экв.) алюмогидрида лития, 1,0М раствор в тетрагидрофуране (ТГФ) добавляют к раствору 1,02 г (7,05 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1-циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в 50 мл безводного ТГФ при температуре 0°С. Через 20 мин осторожно добавляют 1 мл метанола, затем реакционную смесь вливают в 500 мл 5% Н28О4 и экстрагируют 3 х 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 2 х 40 мл Н2О, 1 х 40 мл солевого раствора и сушат над №ь8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 1,58 г чистого масла, которое очищают на колонке с силикагелем с получением 1,53 г (89%) чистого масла: ИК (СНС13) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,65 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,42 (с, 1Н), 7,06 (дд, 1Н, 1=1,0, 8,2 Гц), 4,92 (квинтет, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,84 (с, 2Н), 2,98 (кв, 2Н,
1=7,6 Гц), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,7 (м, 3Н), 1,38 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); МС (термоспрей, ΝΉ^Άε) т/ζ 245 (М+Н+, основание); ВРМС рассч. для С15Н2(^2О+Н: 245.1654. Найдено: 245.1675.
Н. 1-Циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбальдегид.
106 мг (0,301 ммоль, 0,05 экв.) тетрапропиламмоний перрутената (VII) добавляют при комнатной температуре к суспензии 1,47 г (6,02 ммоль, 1,0 экв.) (1-циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-ил)-метанола, 1,06 г (9,03 ммоль, 1,5 экв.) Ν-оксида Ν-метилморфолин и 3,01 г 4А молекулярных сит в 12 мл безводного СН2С12. Через 20 мин реакционную смесь фильтруют через короткую колонку силикагеля (элюированную СН2С12). Фракции, содержащие продукт, концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (15% этилацетат, гексан, флэш) с получением 924 мг (63%) бледножелтого твердого вещества: т.пл. 41°С; ИК (КВг) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 10,13 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н, 1=0,9 Гц), 7,77 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,60 (дд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 5,00 (квинтет, 1Н, 1=7,5 Гц), 3,01 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); МС (С1, XII;) т/ζ 243 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С1бН18^О: С, 74,35; Н, 7,49; Ν, 11,56. Найдено: С, 74,17; Н, 7,58; Ν, 11,79.
Способ получения 2.
-Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбальдегид.
А. 4-Бром-2-нитро-1-пропилбензол.
125 г (628 ммоль, 1,0 экв.) 1-бром-4пропилбензола добавляют при температуре 10°С одной порцией к раствору 600 мл конц. Н28О4 и 200 мл Н2О. При энергичном механическом перемешивании при температуре окружающей среды 43,2 мл (691 ммоль, 1,1 экв.) конц. НЫО3 (69-71%, 16М) в 150 мл конц. Н28О4 и 50 мл Н2О добавляют по каплям в течение более 30 мин. Ледяную баню нагревают до температуры окружающей среды и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 68 ч. Реакционную смесь вливают в 4 л химический стакан, плотно заполненный раскрошенным льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь переносят в 4 л делительную воронку и экстрагируют 4 х 800 мл изопропиловым эфиром. Органические экстракты объединяют, промывают 3 х 800 мл Н2О, 1 х 500 мл солевым раствором и сушат над №28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 150 мл желтой жидкости, которую очищают хроматографией на колонке с силикагелем (2 колонки, 3 кг силикагеля каждая, 2% этилацетат/гексан) с получением 63,9 г (42%) желтой жидкости. Желаемый региоизомер является менее полярным, чем два, которые образуются в соотношении 1:1. Т.кип. 108°С, 2,0 мм; ИК (СНС13) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, ОСЕ) δ 8,01 (д, 1Η, 1=2,1 Гц), 7,62 (дд, 1Η, 1=2,1, 8,3 Гц), 7,23 (д, 1Η, 1=8,3 Гц), 2,81 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н, 1=7,4 Гц); 13С ЯМР (75,5 МГц, СЭС13) δ 13,94,
23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 136,4, 149,8; ГХМС (ЭИ) т/ζ 245/243 (М+), 147 (основание); ВРМС рассч. для 09Η|0ΝΟ2Βγ+Η: 243,9973. Найдено: 243,9954.
B. 5-Бром-2-пропилфениламин.
121 г (639 ммоль, 3,0 экв.) двухлористого олова (безводного) добавляют при комнатной температуре одной порцией к раствору 51,9 г (213 ммоль, 1,0 экв.) 4-бром-2-нитро-1-пропилбензола в 1200 мл абсолютного этанола и 12 мл (6 экв.) Н2О. Через 24 ч при комнатной температуре основную часть этанола удаляют на роторном испарителе. Остаток вливают в 4 л химический стакан, заполненный на 3/4 размельченным льдом и Н2О. Порциями добавляют 150 г гранул ΝαΟΗ при перемешивании до тех пор, пока рН не станет 10 и основная часть гидроксида олова не растворится. Смесь делят пополам и каждую половину экстрагируют 2 х 750 мл этилацетатом. Все четыре экстракта этилацетата объединяют, промывают 1 х 500 мл каждый 1Ν ΝαΟΗ, Η2Ο и солевым раствором, затем сушат над Ν;·ι28Ο.·|. Фильтрация, концентрация и сушка дают желтую жидкость, которую очищают на колонке с 1,2 кг силикагеля (1:12 этилацетат/гексан) с получением 41,83 г (92%) бледножелтой жидкости: ИК (СНС13) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 см-1; !Н ЯМР (300 МГц, ОСЕ) δ 6,8-6,9 (м, 3Н), 3,90 (шс, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н, 1=7,3 Гц); ГХМС (ЭИ) т/ζ 215/213 (М+), 186/184 (основание); Элем. анал. рассч. для Ο9Η|2ΝΒγ: С, 50,49; Н, 5,65; Ν, 6,54. Найдено: С, 50,77; Н, 5,70; Ν, 6,50.
C. 6-Бром-3-этил-1Н-индазол.
49,22 г (230 ммоль, 1,0 экв.) 5-бром-2пропилфениламина помещают в 3 л колбу и охлаждают на ледяной бане. Добавляют при температуре 0°С раствор 57,5 мл (690 ммоль, 3,0 экв.) конц. НС1 в 165 мл Н2О, и полученную твердую массу, которая образуется, измельчают до получения тонкоизмельченной белой суспензии. Добавляют еще 100 мл Н2О, затем раствор 15,9 г (230 ммоль, 1,0 экв.) нитрита натрия в 75 мл Н2О добавляют по каплям в течение свыше 10 мин. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтруют через воронку с фильтром из спекшегося стекла, предварительно охлаждая до температуры 0°С. Фильтрат охлаждают на ледяной бане и при механическом перемешивании в течение более 10 мин по каплям добавляют при температуре 0°С раствор/суспензию 32,8 г (313 ммоль, 1,36 экв.) тетрафторбората аммония в 110 мл Н2О. Образовавшуюся густую белую суспензию (соль тетрафторборат арилдиазония) перемешивают в течение 1,5 ч при температуре 0°С. Смесь затем фильтруют и твердое вещество промывают 1 х 200 мл 5% водн. ΝΗ4ΒΡ4 (охлажденным, при температуре 0°С), 1 х 150 мл СН3ОН (охлажденным до 0°С), затем 1 х 200 мл Εΐ2Ο. Сушка в высоком вакууме при температуре окружающей среды в течение 1 ч дает 54,47 г (76%) соли диазония, бесцветного твердого вещества.
1500 мл свободного от этанола хлороформа помещают в 3-горлую колбу, затем добавляют 34,16 г (348 ммоль, 2,0 экв.) ацетата калия (размельченного до порошка и высушенного) и
2,3 г (8,7 ммоль, 0,05 экв.) 18-краун-6. Через 10 мин одной порцией добавляют соль диазония и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь затем фильтруют, твердое вещество промывают 2 раза СНС13 и фильтрат концентрируют с получением 47 г неочищенного продукта (коричневых кристаллов). Хроматография на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля, этилацетат/гексан градиент 15%, 20%, 40%) дает 21,6 г (55% на второй стадии, 42% всего) рыжевато-коричневых кристаллов: Т.пл. 112-114°С; ИК (КВг) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 см-1; Ί1 ЯМР (300 МГц, СЕСЕ) δ 9,86 (шс, 1Η), 7,61 (д, 1Η, 1=1,3 Гц), 7,57 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,24 (дд, 1Η, 1=1,5, 8,6 Гц), 2,99 (кв, 2Н, 1=7,6
Гц), 1,41 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ
227/225 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для Ο9Η9Ν2Βγ: С, 48,02; Н, 4,03; Ν, 12,45. Найдено: С, 48,08; Н, 3,87; Ν, 12,45.
Э. 6-Бром-1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол.
2,46 г (61,4 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия (60% масляная суспензия) добавляют при температуре 10°С порциями по 0,5 г в раствор
13,17 г (58,5 ммоль, 1,0 экв.) 6-бром-3-этил-1Ниндазола в 500 мл безводного ДМФ. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем по каплям добавляют раствор 8,8 мл (81,9 ммоль, 1,4 экв.) циклопентил бромида в 10 мл безводного ДМФ. Через 18 ч реакционную смесь вливают в 2 л Н2О и экстрагируют 2 х 1 л этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают 2 х 750 мл Η2Ο, 1 х 500 мл солевого раствора и сушат над №ь8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 20,7 г неочищенного продукта, который очищают на колонке с силикагелем (1,1 кг силикагеля, 3% этилацетат/гексан) с получением 10,6 г (62%) янтарной жидкости: ИК (СНС13) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 см-1; !Η ЯМР (300 МГц, СЕСЕ) δ 7,56 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,52 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,5 Гц), 4,83 (квинтет, 1Н, 1=7,6 Гц), 2,96 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,15 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Η), 1,65 (м, 2Η), 1,36 (т, 3Н, 1=7,7 Гц); МС (термоспрей, ΝΗ4ΟΆο) т/ζ 295/293 (М+Н'. основание). Элем.
анал. рассч. для С14Н(7\2Вг: С, 57,35; Н, 5,84; \, 9,55. Найдено: С, 57,48; Н, 5,83; \, 9,90.
Е. 1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбальдегид.
11,6 мл (28,4 ммоль, 1,0 экв.) н-ВиМ, 2,45 М в гексане добавляют при температуре -78°С к раствору 8,32 г (28,4 ммоль, 1,0 экв.) 6-бром-1циклопентил-3-этил-1Н-индазола в 200 мл безводного ТГФ. Через 30 мин по каплям добавляют 8,8 мл (114 ммоль, 4,0 экв.) безводного ДМФ при температуре -78°С и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при температуре -78°С. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч, затем добавляют 125 мл 1\ НС1. После перемешивания в течение 10 мин основную часть ТГФ удаляют на роторном испарителе. Остаток разбавляют 500 мл Н2О и экстрагируют 2 х 250 мл этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают 1 х 100 мл Н2О, 1 х 100 мл солевого раствора и сушат над №ь8О3. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают желтое масло, которое очищают на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексан, гравитационная) с получением 4,70 г (68%) желтого кристаллического твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) идентичен спектру целевого соединения из способа получения 1.
Способ получения 3.
1-Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6 карбоновая кислота.
A. 3-Нитро-4-пропилбензойная кислота.
9,44 г (57,5 ммоль, 1,0 экв.) 4- пропилбензойной кислоты частично растворяют в 50 мл конц. Н28О4 и охлаждают на ледяной бане. По каплям добавляют раствор 4,7 мл (74,7 ммоль, 1,3 экв.) конц. Н\О3 в мл конц. Н28О4 в течение 1-2 мин. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С реакционную смесь вливают в 1 л химический стакан наполовину заполненный льдом. После перемешивания в течение 10 мин фильтруют образовавшееся твердое вещество, промывают 1 х Н2О и сушат с получением 12,01 г (100%) целевого соединения: т.пл. 106-109°С; ИК (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 0,90 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,59 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,12 (дд, 1Н, 1=1,7, 8,0 Гц), 8,33 (д, 1Н, 1=1,7 Гц); 13С ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-сЕ) δ 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9. Элем. анал. рассч. для С10Н11\О4 · % Н2О: С, 56,20; Н, 5,42; \, 6,55. Найдено: С, 56,12; Н, 5,31; \, 6,81.
B. 3-Амино-4-пропилбензойная кислота.
Смесь 11,96 г (57,2 ммоль) 3-нитро-4пропилбензойной кислоты и 1,5 г 10% Ρά/С, 50% воды в 250 мл СН3ОН помещают в аппарат для гидрирования Парра и встряхивают в атмосфере Н2 1,758 кг/см2 (25 пси) при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь фильтруют через Целит® и фильтрат концентрируют и сушат с получением 9,80 г (96%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: т.пл. 139,5-142,5°С; ИК (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 0,90 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,52 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 5,08 (шс, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,05 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=1,7 Гц); МС (С1, \Н3) т/ζ 180 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для СюН13\О2 · 1/3 Н2О: С, 64,85; Н, 7,89; \, 7,56. Найдено: С, 64,69; Н, 7,49; \, 7,86.
С. 3 -Карбокси-6-пропилбенздиазотретбутилсульфид.
Смесь 8,80 г (49,1 ммоль, 1,0 экв.) 3амино-4-пропилбензойной кислоты и 2,34 г (22,1 ммоль, 0,45 экв.) карбоната натрия в 55 мл Н2О осторожно нагревают феном до практически полного растворения. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют раствор 3,73 г (54,0 ммоль, 1,0 экв.) нитрита натрия в 27 мл Н2О. Через 15 мин реакционную смесь переносят в капельную воронку и добавляют в течение более 10 мин в химический стакан, содержащий 55 г раскрошенного льда и 10,6 мл конц. НС1. После перемешивания в течение более 10 мин содержимое химического стакана переносят в капельную воронку и добавляют свыше 5 мин к раствору при комнатной температуре 5,31 мл (47,1 ммоль, 0,96 экв.) третбутилтиола в 130 мл этанола. рН доводят до 4-5 добавлением насыщенного водного раствора №ьСО3 и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляют 200 мл солевого раствора и смесь фильтруют. Твердое вещество промывают 1 х Н2О и сушат в течение ночи с получением 12,25 г (89%) коричнево-ржавого порошка (осторожно - запах): т.пл. 102°С (разл) ; ИК (КВг) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 0,84 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 1,48 (м, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 2,42 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,9 Гц), 13,18 (шс, 1Н); МС (термоспрей, \Н4ОАс) т/ζ 281 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С(4Н20\2О28: С, 59,96; Н, 7,19; \, 9,99. Найдено: С, 59,71; Н, 7,32; \, 10,02.
Ό. 3-Этил-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.
Раствор 12,0 г (42,8 ммоль, 1,0 экв.) 3карбокси-6-пропилбенздиазотрет-бутилсульфида в 150 мл ДМСО добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 44,6 г (398 ммоль, 9,3 экв.) трет-бутоксида калия в 200 мл ДМСО при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь вливают в 1,5 л 1\ НС1 при температуре 0°С, перемешивают в течение 5 мин затем экстрагируют 2 х 350 мл этилацетата.
Экстракты этилацетата (осторожно - запах) объединяют, промывают 2 х 250 мл Н2О и сушат над Мд§04. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирают в порошок с 1 л 1:3 Е12О/гексан и сушат с получением 7,08 г (87%) рыжевато-коричневого кристаллического порошка: т.пл. 248-251°С; ИК (КВг) 3301, 33002400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,31 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 2,94 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,63 (дд, 1Н, 1=1,1,
8,4 Гц), 7,81 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=1,1 Гц), 12,95 (шс, 1Н); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 191 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С10Н10Ы2О2: С, 63,14; Н, 5,30; Ν, 14,73. Найдено: С, 62,66; Н, 5,42; Ν, 14,80.
Е. Метиловый эфир 3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
8,78 г (45,8 ммоль, 1,1 экв.) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют одной порцией к раствору 7,92 г (41,6 ммоль, 1,0 экв.) 3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты, 16,9 мл (416 ммоль, 10 экв.) метанола и 5,59 (45,8 ммоль, 1,1 экв.) ДМАП в 250 мл СН2С12 при комнатной температуре. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до примерно 150 мл, разбавляют 500 мл этилацетата, промывают 2 х 100 мл 1Ν НС1, 1 х 100 мл Н20, 1 х 100 мл солевого раствора и сушат над №ь804. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 7,8 г коричневого твердого вещества, которое очищают на колонке с силикагелем (градиент 30-50% этилацетат/гексан) с получением 6,41 г (75%) рыжевато-коричневого твердого вещества: т.пл. 107-108°С; ИК (КВг) 3100-2950, 1723, 1222 см-1; !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,19 (м, 1Н), 7,7-7,8 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,05 (кв, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,43 (т, 3Н, 1=7,7 Гц); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 205 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для СцН12Ы202: С, 64,70; Н, 5,92; Ν, 13,72. Найдено: С, 64,88; Н, 6,01; Ν, 13,96.
Г. Метиловый эфир 1-циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
1,17 г (29,4 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия, 60% дисперсия в масле, добавляют одной порцией к раствору при комнатной температуре
5,7 г (27,9 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в 125 мл безводного ДМФ. Через 20 мин по каплям добавляют 3,89 мл (36,6 ммоль, 1,3 экв.) циклопентилбромида и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем вливают в 1 л Н2О и экстрагируют 3 х 400 мл Н20, 1 х 200 мл солевого раствора и сушат над №ь804. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают янтарное масло, которое очищают на колонке с силикагелем (10% этилцетат/гексан, гравитационный) с получением 5,48 г (72%) чистого масла: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,16 (д, 1Н, 1=1,0 Гц), 7,7 (м,
2Н), 5,00 (квинтет, 1Н, 1=7,5 Гц), 3,97 (с, 3Н), 3,01 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н),
1,8 (м, 2Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); ВРМС рассч. для С16Н2^202: 272,1526. Найдено: 272,15078.
6. 1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбоновая кислота.
Смесь 5,24 г (19,2 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты в 120 мл метанола и 60 мл 1Ν №0Н нагревают с обратным холодильником. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют до 75 мл, подкисляют до рН 1 1Ν НС1 и экстрагируют 2 х 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают 1 х 150 мл Н20, 1 х 150 мл солевого раствора и сушат над №ь804. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 4,79 г (96%) белого твердого вещества. Небольшой образец перекристаллизовывают из этилацетата/гексана для получения аналитических данных: т.пл. 157-159°С; ИК (КВг) 31002500, 1683, 1298 см-1; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 13,0 (шс, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,62 (сдд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 5,18 (квинтет, 1Н, 1=7,5 Гц), 2,92 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,1 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 259 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С15Н18^02: С, 69,74; Н, 7,02; Ν, 10,85. Найдено: С, 69,77; Н, 7,02; Ν, 10,85.
Пример 1. 2-Циклопентил-2Н-индазол-6карбоновой кислоты (3,5-дихлорпиридин-4ил)амид и 1 -циклопентил-2Н-индазол-6-карбоновой кислоты (3,5-дихлорпиридин-4-ил)амид.
1А. 1Н-Индазол-6-карбоновая кислота.
Парциальный раствор 15,1 г (100 ммоль, 1,0 экв.) 3-амино-4-метилбензойной кислоты в 150 мл безводного ТГФ добавляют по каплям к раствору 18 мл (146 ммоль, 1,46 экв.) эфирата трифторида бора в 450 мл свободного от этанола хлороформа при температуре -20°С. Через 5 мин по каплям добавляют 14 мл (106 ммоль, 1,06 экв.) 90% трет-бутилнитрита и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч. Порциями добавляют 49 г (500 ммоль, 5,0 экв.) ацетата калия с последующим добавлением 2,65 г (10 ммоль, 0,1 экв.) 18краун-6 одной порцией. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрируют на роторном испарителе. Добавляют 500 мл 3:7 ацетон/этилацетата и 150 мл 1Ν НС1 и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 150 мл солевого раствор и смесь фильтруют. Фильтрат переносят в делительную воронку, слои разделяют и водный слой экстрагируют 2 х 100 мл 3:7 ацетон/ацетонитрилом. Органические слои объединяют и сушат над Мд§04. Фильтрация и концентрация фильтрата дает твердое вещество, к которому добавляют 250 мл уксусной кислоты. Суспензию нагревают на паровой бане до практически полного растворения, затем вынимают из паровой бани и медленно добавляют 300 мл эфирной НС1 (получают пропусканием НС1 (г) через 350 мл ЕьО. охлажденного на ледяной бане, в течение 10 мин) к еще горячему раствору уксусной кислоты. Добавляют 250 мл Е!2О и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Фильтрация и сушка дают золотисто-коричневый порошок. Порошок суспендируют в 500 мл 3:7 ацетон/этилацетата, добавляют 100 мл солевого раствора и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 1 х 100 мл этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка при сильном разрежении при комнатной температуре в течение 18 ч дают 7,81 г (48%) коричневого порошка. Т.пл. >275°С; МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 180 (М+18+, основание).
IB. Метиловый эфир 1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Смесь 7,59 г (46,8 ммоль, 1,0 экв.) 1Ниндазол-6-карбоновой кислоты в 500 мл СН3ОН и 1 мл конц. Н28О4 нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют до примерно 200 мл, разбавляют 1 л этилацетата и промывают 1 х 250 мл насыщенным водным NаНСО3, 1 х 250 мл Н2О, 1 х 250 мл солевым раствором и сушат над Жа38О4. Водные промывки экстрагируют двумя порциями этилацетата для регенерации продуктов присоединения. Органические слои объединяют, концентрируют и сушат с получением 6,75 г (82%) желто-оранжево-красно-коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,8 (шс, 1Н), 8,28 (дд, 1Н, 1=0,9, 1,9 Гц), 8,15 (д, 1Н, 1=1,0 Гц), 7,8 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 177 (М+Н+, основание).
IC. Метиловый эфир 1-циклопентил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты и метиловый эфир 2-циклопентил-2Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
1,60 г (39,9 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия (60% дисперсия в масле), добавляют одной порцией к раствору 6,70 г (38,0 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты в 150 мл безводного ДМФ при комнатной температуре. Через 30 мин по каплям добавляют 4,5 мл (41,8 ммоль, 1,1 экв.) циклопентил бромида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют 1,2 л этилацетата, промывают 3 х 350 мл Н2О, 1 х 250 мл солевым раствором и сушат над Жа28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 12 г янтарного масла, которое очищают на колонке с 700 г силикагеля (20% этилацетат/гексан, флэш) с получением 4,26 г метилового эфира 1циклопентил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (46% выход, менее полярный изомер) и 3,66 г метилового эфира 2-циклопентил-2Н-индазол-6карбоновой кислоты (39% выход, более полярный изомер). Оба соединения являются оранжевыми маслами: данные для 1 Н-индазольного региоизомера: ИК (СНС13) 2996, 2955, 2874, 1717, 1249 см-1; ВРМС рассч. для С14Н16Ж2О2: 244,1213; найдено 244,1209; данные для 2Ниндазольного региоизомера: ИК (СНС13) 2972, 2955, 2876, 1714, 1242 см-1; ВРМС рассч. для С14Н16Ж2О2: 244,1213; найдено 244,1220.
1Ό. 1-Циклопентил- 1Н-индазол-6-карбоно вая кислота.
Смесь 3,93 г (16,1 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1 -циклопентил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты, 100 мл СН3ОН и 50 мл 1Ν Жа2ОН нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и большую часть СН3ОН удаляют на роторном испарителе. Остаток разбавляют 325 мл Н2О и подкисляют до рН 1 2Ν НС1. После перемешивания в течение 5 мин смесь фильтруют и твердое вещество промывают 2 х Н2О и сушат в течение ночи с получением 3,42 г (92%) желтого порошка: т.пл. 172175°С. Элем. анал. рассч. для С!3Н14Ж2О2: С, 67,79; Н, 6,13; Ν, 12,16; найдено: С, 67,62; Н, 5,82; Ν, 12,19.
1Е. 2-Циклопентил-2Н-индазол-6-карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике примера 1Ό, исходя из 3,28 г (13,4 ммоль) метилового эфира 2-циклопентил-2Н-индазол-6карбоновой кислоты, 100 мл СН3ОН и 40 мл 1Ν ЖаОН, с получением 2,71 г (88%) светложелтого порошка: т.пл. 190-193°С. Элем. анал. рассч. для С13Н14Ж2О2: С, 67,79; Н, 6,13; Ν, 12,16; найдено: С, 67,40; Н, 6,04; Ν, 12,38.
1Р. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 1циклопентил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Суспензию 495 мг (2,15 ммоль, 1,0 экв.) 1циклопентил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты, 204 мкл (2,79 ммоль, 1,3 экв.) тионилхлорида и 10 мкл ДМФ в 10 мл безводного толуола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют досуха на роторном испарителе. В отдельной колбе раствор 333 мг (2,04 ммоль, 0,95 экв.) 3,5-дихлор-4аминопиридина в 10 мл безводного ТГФ добавляют по каплям к суспензии при температуре 0°С 198 мг (4,95 ммоль, 2,3 экв.) гидрида натрия (60% дисперсия в масле) в 10 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем повторно охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют раствор хлорангидрида (приготовленный ранее) в 10 мл безводного ТГФ и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляют 4,5 мл 1Ν НС1, реакцион ную смесь разбавляют 200 мл СН2С12, промывают 1 х 30 мл каждый Н2О, 10%-ным водным №ьС’О3,. Н2О, затем сушат над №ь8О4. Очистка на колонке с силикагелем (2% СН3ОН/СН2С12, флэш) дает 0,76 г (94%) продукта в виде желтой аморфной пены: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,58 (с, 2Н), 8,19 (д, 1Н, 1=0,9 Гц), 8,09 (д, 1Н, 1=0,7 Гц), 7,93 (шс, 1Н), 7,84 (дд, 1Н, 1=0,7, 8,4 Гц), 7,63 (дд, 1Н, 1=1,4, 8,4 Гц), 5,08 (квинтет, 1Н), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н); МС (С1, ΝΠ3) т/ζ 375 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С18Н16^ОС12: С, 57,62; Н, 4,30; Ν, 14,93; найдено: С, 57,68; Н, 4,55; Ν, 14,55.
16. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 2циклопентил-2Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 1Е, используя 424 мг 2-циклопентил2Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения с получением 406 мг (59%) белой аморфной пены: 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,57 (с, 2Н), 8,36 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=0,7 Гц), 7,84 (шс, 1Н), 7,78 (дд, 1Н, 1=0,7, 8,6 Гц), 7,64 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,7 Гц), 5,00 (квинтет, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 375 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С18Н16^ОС12: С, 57,62; Н, 4,30; Ν, 14,93; найдено: С, 57,39; Н, 4,59; Ν, 14,56.
Пример 2. 3-Нитро-4-пропилбензойная кислота.
9,44 г (57,5 ммоль, 1,0 экв.) 4-пропилбензойной кислоты частично растворяют в 50 мл конц. Н28О4 и охлаждают на ледяной бане. По каплям добавляют раствор 4,7 мл (74,7 ммоль, 1,3 экв.) конц. ΠΝΘ3 в 10 мл конц. Н28О4 в течение 1-2 мин. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С реакционную смесь вливают в 1л химический стакан наполовину наполненный льдом. После перемешивания в течение 10 мин, фильтруют образовавшееся твердое вещество, промывают 1 х Н2О и сушат с получением 12,01 г (100%) целевого соединения: т.пл. 106-109°С; ИК (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц,) δ 0,90 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,59 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,12 (дд, 1Н, 1=1,7, 8,0 Гц), 8,33 (д, 1Н, 1=1,7 Гц); 13С ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-й6) δ 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9. Элем. анал. рассч. для С10Н^О4 · 1/4 Н2О: С, 56,20; Н, 5,42; Ν, 6,55. Найдено: С, 56,12; Н, 5,31; Ν, 6,81.
Пример 3. 3-Амино-4-пропилбензойная кислота.
Смесь 11,96 г (57,2 ммоль) 3-нитро-4пропилбензойной кислоты и 1,5 г 10% Ρδ/С, 50% воды в 250 мл СН3ОН помещают в аппарат для гидрирования Парра и встряхивают в атмосфере Н2 1,758 кг/см2 (25 пси) при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь фильтруют через Целит® и фильтрат концентрируют и сушат с получением 9,80 г (96%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: т.пл. 139,5-142,5°С; ИК (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 25588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-де) δ 0,90 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,52 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 5,08 (шс, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,05 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=1,7 Гц); МС (С1, ПН3) т/ζ 180 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С|0Н|ЖО2 · 1/3 Н2О: С, 64,85; Н, 7,89; Ν, 7,56. Найдено: С, 64,69; Н, 7,49; Ν, 7,86.
Пример 4. 3-Карбокси-6-пропилбенздиазотрет-бутилсульфид.
Смесь 8,80 г (49,1 ммоль, 1,0 экв.) 3амино-4-пропилбензойной кислоты и 2,34 г (22,1 ммоль, 0,45 экв.) карбоната натрия в 55 мл Н2О осторожно нагревают феном до практически полного растворения. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют раствор 3,73 г (54,0 ммоль, 1,0 экв.) нитрита натрия в 27 мл Н2О. Через 15 мин реакционную смесь переносят в капельную воронку и добавляют в течение свыше 10 мин в химический стакан, содержащий 55 г раскрошенного льда и 10,6 мл конц. НС1. После перемешивания в течение 10 мин содержимое химического стакана переносят в капельную воронку и добавляют в течение свыше 5 мин к раствору при комнатной температуре 5,31 мл (47,1 ммоль, 0,96 экв.) трет-бутил тиола в 130 мл этанола. рН доводят до 4-5 добавлением насыщенного водного раствора Ν;·ι2ΟΘ3 и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляют 200 мл солевого раствора и смесь фильтруют. Твердое вещество промывают 1 х Н2О и сушат в течение ночи с получением 12,25 г (89%) коричнево-ржавого порошка (осторожно - запах): т.пл. 102°С (разл); ИК (КВг) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц,) δ 0,84 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 1,48 (м, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 2,42 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,9 Гц), 13,18 (шс, 1Н); МС (термоспрей, ДН4ОЛс) т/ζ 281 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С14Н20ЖО28: С, 59,96; Н, 7,19; Ν, 9,99. Найдено: С, 59,71; Н, 7,32; Ν, 10,02.
Пример 5. 3-Этил-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.
Раствор 12,0 г (42,8 ммоль, 1,0 экв.) 3карбокси-6-пропилбенздиазотрет-бутилсульфида в 150 мл ДМСО добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору при комнатной температуре 44,6 г (398 ммоль, 9,3 экв.) трет-бутоксида калия в 200 мл ДМСО. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь вливают в 1,5 л 1Ν НС1 при температуре 0°С, перемешивают в течение 5 мин затем экстрагируют 2 х 350 мл этилацетата. Экс тракты этилацетата (осторожно - запах) объединяют, промывают 2 х 250 мл Н2О и сушат над Мд8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирают в порошок с 1 л 1:3 Е!2О/гексан и сушат с получением 7,08 г (87%) рыжевато-коричневого кристаллического порошка: т.пл. 248-251°С; ИК (КВг) 3301, 33002400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,31 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 2,94 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,63 (дд, 1Н, 1=1,1,
8,4 Гц), 7,81 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=1,1 Гц), 12,95 (шс, 1Н); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 191 (М+Н+, основание); Элем. анал. рассч. для С10Н10Ы2О2: С, 63,14; Н, 5,30; Ν, 14,73. Найдено: С, 62,66; Н, 5,42; Ν, 14,80.
Пример 6. Метиловый эфир 3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты.
8,78 г (45,8 ммоль, 1,1 экв.) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют одной порцией к раствору 7,92 г (41,6 ммоль, 1,0 экв.) 3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты, 16,9 мл (416 ммоль, 10 экв.) метанола и 5,59 (45,8 ммоль, 1,1 экв.) ДМАП в 250 мл СН2С12 при комнатной температуре. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до примерно 150 мл, разбавляют 500 мл этилацетата, промывают 2 х 100 мл 1Ν НС1, 1 х 100 мл Н2О, 1 х 100 мл солевого раствора и сушат над №28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 7,8 г коричневого твердого вещества, которое очищают на колонке с силикагелем (градиент 30-50% этилацетат/гексан) с получением 6,41 г (75%) рыжевато-коричневого твердого вещества: т.пл. 107-108°С; ИК (КВг) 3100-2950, 1723, 1222 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,19 (м, 1Н), 7,7-7,8 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,05 (кв, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,43 (т, 3Н, 1=7,7 Гц); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 205 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для СПН12Ы2О2: С, 64,70; Н, 5,92; Ν, 13,72. Найдено: С, 64,88; Н, 6,01; Ν, 13,96.
Пример 7. Метиловый эфир 1 циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
1,17 г (29,4 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия (60% дисперсия в масле) добавляют одной порцией к раствору 5,7 г (27,9 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты в 125 мл безводного ДМФ при комнатной температуре. Через 20 мин по каплям добавляют 3,89 мл (36,6 ммоль, 1,3 экв.) циклопентилбромида и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем вливают в 1 л Н2О и экстрагируют 3 х 400 мл Н2О, 1 х 200 мл солевого раствора и сушат над №ь8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают янтарное масло, которое очищают на колонке с силикагелем (10% этилцетат/гексан, гравитационный) с получением 5,48 г (72%) чистого масла: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,16 (д, 1Н, 1=1,0 Гц), 7,7 (м, 2Н), 5,00 (квинтет, 1Н, 1=7,5 гц), 3,97 (с, 3Н), 3,01 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н),
1,8 (м, 2Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); ВРМС рассч. для С16Н20^О2: 272,1526. Найдено: 272,15078.
Пример 8. 1-Циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-карбоновая кислота.
Смесь 5,24 г (19,2 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты в 120 мл метанола и 60 мл 1Ν №ОН нагревают с обратным холодильником. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют до 75 мл, подкисляют до рН 1 1Ν НС1 и экстрагируют 2 х 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают 1 х 150 мл Н2О, 1 х 150 мл солевого раствора и сушат над №ь8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 4,79 г (96%) белого твердого вещества. Небольшой образец перекристаллизовывают из этилацетата/гексана для получения аналитических данных: т.пл. 157-159°С; ИК (КВг) 31002500, 1683, 1298 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 13,0 (шс, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,62 (сдд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 5,18 (квинтет, 1Н, 1=7,5 Гц), 2,92 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,1 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 259 (М+Н+, основание). Элем. анал. рассч. для С15Н1^2О2: С, 69,74; Н, 7,02; Ν, 10,85. Найдено: С, 69,77; Н, 7,02; Ν, 10,85.
Пример 9. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
А. 1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбоновая кислота.
7,73 мл (18,9 ммоль, 1,0 экв.) нбутиллития, 2,45М в гексане добавляют по каплям к раствору 5,55 г (18,9 ммоль, 1,0 экв.) 6бром-1-циклопентил-3-этил-1Н-индазола в 100 мл безводного ТГФ при температуре -78°С. Через 30 мин в реакционную смесь барботируют СО2 (г) в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение нескольких часов, затем вливают в 600 мл Н2О, подкисляют до рН 1 и экстрагируют 2 х 250 мл этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают 1 х 150 мл Н2О, 1 х 100 мл солевого раствора и сушат над №ь8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 4,90 г (100%) белых кристаллов: т.пл. 153155°С; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) идентичен спектру продукта из примера 12.
9В. 1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6 карбонилхлорид.
791 мкл (10,8 ммоль, 1,4 экв.) тионил хлорида добавляют к раствору 2,00 г (7,74 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты и 100 мкл ДМФ в 100 мл безводного толуола при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным хо лодильником в течение двух часов, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре с получением 2,16 г (100 %) коричневых кристаллов: т.пл. 46-48°С; МС (С1, ΝΗ3) т/ζ 279 (М+Н+, 37С1), 277 (М+Н+, 36С1).
9С. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6 -карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 1Р, используя 1,08 г (3,87 ммоль) 1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонил хлорида в качестве исходного материала с получением 1,327 г (85%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: т. пл. 174176°С; МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 405 (М+Н+, 37С1), 403 (М+Н+, 35С1). Элем. анал. рассч. для
С20Н2(№ОС12: С, 59,56; Н, 5,00; Ν, 13,89. Найдено: С, 60,23; Н, 5,42; Ν, 14,09.
Пример 10. (4,6-Дихлорпиримидин-5-ил) амид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
мкл (0,680 ммоль, 1,3 экв.) тионилхлорида добавляют к раствору 135 мг (0,523 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты и 10 мкл ДМФ в 5 мл безводного толуола при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют досуха на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре в течение нескольких часов. В отдельную колбу, содержащую раствор 86 мг (0,523 ммоль, 1,0 экв.) 5амино-4,6-дихлорпиримидина в 5 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляют 21 мг (0,523 ммоль, 1,0 экв.) гидрида натрия (60% дисперсия в масле). Через 10 мин добавляют раствор хлорангидрида (приготовленный ранее) в 5 мл безводного ДМФ и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревают до температуры 70°С в течение 1,5 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 75 мл этилацетата, промывают 2 х 15 мл Н2О, 1 х 16 мл солевого раствора и сушат над Мд§О4.
Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан) с получением 31 мг (15%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 171-172°С. Элем. анал. рассч. для ν9Η19Ν5θα2: С, 56,44; Н, 4,74; Ν, 17,32. Найдено: С, 56,38; Н, 4,76; Ν, 17,33.
Пример 11. Фениламид 1-циклопентил-3этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
мкл (0,629 ммоль, 1,3 экв.) тионилхлорида при комнатной температуре добавляют к раствору 125 мг (0,484 ммоль, 1,0 экв.) 1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 5 мкл ДМФ в 5 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют досуха на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре в течение нескольких часов. Неочищенный хлорангидрид растворяют в 5 мл СН2С12 и добавляют к раствору при комнатной температуре 49 мкл (0,532 ммоль, 1,1 экв.) анилина и 67 мкл (0,484 ммоль, 1,0 экв.) триэтиламина в 5 мл СН2С12. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 75 мл этилацетата, промывают 1 х 15 мл каждый 1Ν НС1, Н2О, солевым раствором и сушат над №ь8О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 180 мг янтарного масла, которое очищают на колонке с силикагелем с получением 160 мг белого твердого вещества. Кристаллизация из этилацетата/гексана дает 130 мг (81%) белое кристаллическое твердое вещество: т.пл. 146-147°С. Элем. анал. рассч. для С21Н23№,О: С, 75,65; Н, 6,95; Ν, 12,60. Найдено: С, 75,65; Н, 7,02; Ν, 12,55.
Пример 12. Метиловый эфир 4-[(1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонил) амино] бензойной кислоты.
Это соединение получают по методике примера 11, используя 300 мг (1,16 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 193 мг (1,28 ммоль, 1,1 экв.) метил-4-амино-бензоата в качестве исходных материалов с получением 415 мг (91%) белых кристаллов: т.пл. 129-132°С. Элем. анал. рассч. для С23Н25№,О3: С, 70,56; Н, 6,44; Ν, 10,73. Найдено: С, 70,36; Н, 6,43; Ν, 10,61.
Пример 13. (3-Хлорфенил)-амид 1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 11, используя 150 мг (0,581 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 68 мкл (0,639 ммоль, 1,1 экв.) 3-хлоранилина в качестве исходных соединений с получением 211 мг (99%) чистого масла: ВРМС рассч. для С2^22ОС1+Н: 368,1532. Найдено: 368,1567.
Пример 14. (3-Метоксифенил)-амид 1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
мг (0,708 ммоль, 1,0 экв.) ДМАП добавляют к раствору 196 мг (0,708 ммоль, 1,0 экв.) 1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонил хлорида, 99 мкл (0,708 ммоль, 1,0 экв.) триэтиламина и 80 мкл (0,708 ммоль, 1,0 экв.) манизидина в 5 мл СН2С12 при комнатной температуре. Через 48 ч реакционную смесь разбавляют 75 мл этилацетата, промывают 2 х 15 мл 1Ν НС1, 1 х 15 мл Н2О, 1 х 15 мл солевым раствором и сушат над Мд§О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 0,27 г янтарного твердого вещества, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (градиент этилацетат/гексан 10%, 20%) с получением 118 мг чистого масла. Кристаллизация из петролейного эфира дает 75 мг (29%) белого порошка: т.пл. 91-93°С. Элем. анал. рассч. для С22Н25№,О2: С, 72,71; Н, 6,95; Ν, 11,56. Найдено: С, 72,35; Н, 7,15; Ν, 11,47.
Пример 15. Пиридин-4-иламид 1-циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
мкл (0,629 ммоль, 1,3 экв.) тионилхлорида добавляют к раствору 125 мг (0,484 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты и 5 мкл ДМФ в 5 мл безводного толуола при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют досуха на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме, комнатной температуре в течение нескольких часов. Неочищенный хлорангидрид растворяют в 5 мл безводного пиридина, добавляют 50 мг (0,532 ммоль, 1,1 экв.) 4аминопиридина и смесь нагревают до 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Добавляют 10 мл Н2О и смесь концентрируют досуха на роторном испарителе. Остаток помещают в 50 мл Н2О и 25 мл СН2С12 и слои разделяют. Водный слой экстрагируют 1 х 25 мл СН2С12. Органические экстракты объединяют, промывают 1 х 10 мл каждый Н2О, солевым раствором и сушат над №28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 133 мг белой пены, которую очищают на колонке с силикагелем (25% СН3ОН/СН2С12) с получением 122 мг белых игольчатых кристаллов. Перекристаллизация из этилацетата/гексана дает 101 мг (62%) белых блестящих хлопьев: т.пл. 144146°С. Элем. анал. рассч. для С20Н2^4О: С, 71,83; Н, 6,63; Ν, 16,75. Найдено: С, 72,00; Н, 7,03; Ν, 16,16.
Пример 16. Пиридин-3-иламид 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 15, используя 58 мг (0,210 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонилхлорида и 22 мг (0,231 ммоль, 1,1 экв.) 3аминопиридина в качестве исходных материалов с получением 24 мг (34%) белых кристаллов: т. пл. 133-135°С; ВРМС рассч. для
С20Н22^О+Н: 335,1872. Найдено: 335,1900.
Пример 17. Пиридин-2-иламид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 15, используя 49 мг (0,177 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонилхлорида и 18 мг (0,195 ммоль, 1,1 экв.) 2аминопиридина в качестве исходных материалов с получением 17 мг (34%) желтой аморфной пены: ВРМС рассч. для С20Н2^4О+Н: 335,1872. Найдено: 335,1874.
Пример 18. (Пиридин-4-илметил)-амид 1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 15, используя 51 мг (0,184 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбонилхлорида и 20 мкл (0,193 ммоль, 1,05 экв.) 4-(аминометил)пиридина в качестве исходных материалов с получением 13 мг (20%) белых кристаллов: т.пл. 147-149°С; ВРМС рассч. для (ΙΓΛ'Ό + Ι: 349,2028. Найдено: 349,2031.
Пример 19. (2-Пиридин-4-ил-этил)-амид 1 циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 15, используя 78 мг (0,282 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбонилхлорида и 36 мкл (0,295 ммоль, 1,05 экв.) 4-(2-аминоэтил)пиридина в качестве исходных материалов с получением 35 мг (35%) белых кристаллов: т.пл. 123-126°С. Элем. анал. рассч. для С22Н26^О-1/4Н2О: С, 72,01; Н, 7,28; Ν,
15,27. Найдено: С, 71,77; Н, 7,45; Ν, 15,23.
Пример 20. Хинолин-5-иламид 1-циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 15, используя 91 мг (0,329 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбонилхлорида и 52 мг (0,362 ммоль, 1,1 экв.) 5аминохинолина в качестве исходных материалов с получением 38 мг (30%) бледно-желтого порошка: т.пл. 176-178°С. Элем. анал. рассч. для С24Н24^О: С, 74,96; Н, 6,29; Ν, 14,57. Найдено: С, 74,33; Н, 6,53; Ν, 14,31.
Пример 21. (2,6-Дихлорфенил)-амид 1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
1,1 мл (15,1 ммоль, 1,3 экв.) тионилхлорида добавляют к раствору 3,00 г (11,6 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 150 мкл ДМФ в 60 мл безводного толуола при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме, при комнатной температуре с получением 3,40 г желто-коричневых кристаллов. Добавляют 1,88 г (11,6 ммоль, 1,0 экв.) 2,6дихлоранилина и смесь нагревают на масляной бане с температурой 200°С в атмосфере азота. Через 15 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 75 мл этилацетата и 50 мл насыщенного водного NаНСО3, и смесь перемешивают в течение 10 мин. Слои разделяют и органический слой промывают 1 х 20 мл насыщенным №1НСО3. 1 х 20 мл Н2О, 1 х 20 мл солевым раствором и сушат над №28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают коричневое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата/гексана с получением 3,78 г (81%) рыжеватокоричневого кристаллического твердого вещества: т.пл. 177-179°С. Элем. анал. рассч. для С21Н2^3ОС12: С, 62,69; Н, 5,26; Ν, 10,45. Найдено: С, 62,67; Н, 5,20; Ν, 10,43.
Пример 22. 4-[(1-Циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-карбонил)-амино] -бензойная кислота.
Смесь 380 мг (0,971 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 4-[(1-циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-карбонил)-амино]-бензойной кислоты, 4 мл 1Ν №ОН и 20 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и остаток разбавляют 150 мл Н2О, подкисляют до рН 1 и экстрагируют 2 х 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают каждый 1 х 25 мл Н2О, солевым рассолом и сушат над №28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка в высоком вакууме, комнатной температуре дают 298 мг (81%) белого кристаллического твердого соединения: т.пл. 249-251°С. Элем. анал. рассч. для С22Н23^О3: С, 70,00; Н, 6,14; Ν, 11,13. Найдено: С, 69,66; Н, 6,13; Ν, 11,08.
Пример 23. (4-Бензилоксикарбамоилфенил)-амид 1 -циклопентил-3 -этил-1 Н-индазол6-карбоновая кислота.
140 мг (0,728 ммоль, 1,1 экв.) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют одной порцией к раствору 250 мг (0,662 ммоль, 1,0 экв.) 4-[(1-циклопентил-3этил-1Н-индазол-6-карбонил)-амино]-бензойной кислоты, 106 мг (0,662 ммоль, 1,0 экв.) Обензилгидроксиламин гидрохлорида, 101 мг (0,662 ммоль, 1,0 экв.) 1-гидроксибензтриазол гидрата и 194 мкл (1,39 ммоль, 2,1 экв.) триэтиламина в 25 мл СН2С12 при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата, промывают 1 х 25 мл каждый 1Ν НС1, Н2О, солевым раствором и сушат над №28О4. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (2% СН3ОН/СН2С12, флэш) с получением 212 мг (66%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 194198°С. Элем. анал. рассч. для С2дН3аЫ4О3: С, 72,17; Н, 7,10; Ν, 11,61. Найдено: С, 71,62; Н, 6,47; Ν, 11,85.
Пример 24. (4-Гидроксикарбамоилфенил)амид 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Смесь 187 мг (0,387 ммоль, 1,0 экв.) (4бензилоксикарбамоилфенил)амида 1 -циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 200 мг 10% Рй/С в 10 мл этилацетата и 10 мл метанола помещают в аппарат Парра® для гидрирования и встряхивают при давлении Н2 2,109 кг/см2 (30 пси) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит® и фильтрат концентрируют и сушат с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Очистка на колонке с силикагелем (градиент СН3ОН/СН2С12 4%, 10%, 20%, флэш) дает 74 мг (49%) рыжевато-коричневого твердого вещества: т.пл. 175°С (разл); ВРМС рассч. для С22Н24^О3+Н: 393,1928. Найдено: 393,1949.
Пример 25.
25А. Метиловый эфир 1-циклобутил-3этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 750 мг (3,67 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты и 0,38 мл (4,04 ммоль, 1,1 экв.) циклобутилбромида в качестве исходных материалов с получением 307 мг (32%) чистого масла: ВРМС рассч. для С15Н18^О2+Н: 259,1447. Найдено: 259,14550.
25В. Метиловый эфир 3-этил-1-изопропил1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 750 мг (3,67 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты и 0,38 мл (4,04 ммоль, 1,1 экв.) 2-бромпропана в качестве исходных материалов с получением 359 мг (40%) чистого масла: ВРМС рассч. для СЩ^^+Н: 247,1448. Найдено: 247,14530.
25С. Метиловый эфир 1-циклопропилметил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 750 мг (3,67 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты и 0,39 мл (4,04 ммоль, 1,1 экв.) циклопропилметилбромида в качестве исходных материалов с получением 338 мг (36%) чистого масла: ВРМС рассч. для С15Н18^О2+Н: 259,1447. Найдено: 259,1435.
25Ω. Метиловый эфир 1-циклогекс-2-енил3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 750 мг (3,67 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты и 0,46 мл (4,04 ммоль, 1,1 экв.) 3-бромциклогексена в качестве исходных материалов с получением 467 мг (45%) чистого масла: ВРМС рассч. для С17Н2(№О2: 284,1525. Найдено: 284,1512.
25Е. Метиловый эфир 3-этил-1-[6-(4фенилбутокси)-гексил]-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 137 мг (0,671 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты и 273 мг (0,872 ммоль, 1,3 экв.) 6-(4-фенилбутокси)-гексил бромида в качестве исходных материалов с получением 163 мг (56%) желтого масла: ВРМС рассч. для С27Н3&Ы2О3+Н: 437,2804. Найдено: 437,2833.
Пример 26.
А. 1 -Циклобутил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 225 мг (0,906 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1циклобутил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 168 мг (76%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 148-150°С; ВРМС рассч. для ί’|.·|Η|6Ν2Ο2+Η: 245,1290. Найдено: 245,1302.
26В. 3 -Этил-1 -изопропил- 1Н-индазол-6карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 300 мг (1,22 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1изопропил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 260 мг (92%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: т.пл. 160-163°С. Элем. анал. рассч. для С1зН16^О2: С, 67,21; Н, 6,94; Ν, 12,05. Найдено: С, 67,07; Н, 7,04; Ν, 12,16.
26С. 1-Циклопропилметил-3-этил-1Ниндазол-6-карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 294 мг (1,14 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1циклопропилметил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 261 мг (94%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: т.пл. 126130°С. Элем. анал. рассч. для Οι4Η18Ν2Ο2: С, 68,83; Н, 6,60; Ν, 11,46. Найдено: С, 68,39; Н, 6,67; Ν, 11,41.
26Ό. 3 -Этил-1 -[6-(4-фенилбутокси)гексил]-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 147 мг (0,337 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1-[6(4-фенилбутокси)-гексил]-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 137 мг (96%) бледно-желтого масла: ВРМС рассч. для С’26Н3.Ц2О3+Н: 423,2648. Найдено: 423,26795.
Пример 27.
27А. Метиловый эфир 1-циклогексил-3этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Смесь 417 мг (1,47 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1-циклогекс-2-енил-3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты и 50 мг 10% Рб/С, 50% воды в 20 мл этилацетата помещают в аппарат для гидрирования Парра® и встряхивают при давлении Н2 3,164 кг/см2 (45 пси) в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют через Целит® и фильтрат концентрируют на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме, комнатной температуре с получением 399 мг (95%) чистого масла: ВРМС рассч. для Ο7Η22Ν2Ο2+Η: 287,1759. Найдено: 287,1783.
27В. 1 -Циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 366 мг (1,28 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 325 мг (93%) бледно-желтого твердого вещества: т.пл. 196-197°С; ВРМС рассч. для С!6Н2(Ц2О2+Н: 273,1603. Найдено: 273,1596.
Пример 28.
28А. Метиловый эфир 3-этил-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
0,245 мл (2,24 ммоль, 2,0 экв.) 1-бром-4фторбензола добавляют при комнатной температуре к суспензии 0,23 г (1,12 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты, 0,23 г (1,67 ммоль, 1,5 экв.) карбоната калия и около 100 мг (0,348 ммоль, 0,3 экв.) Си2Вг2 в 6 мл Νметилпирролидинона. Реакционную смесь нагревают до 175°С в течение 28 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, вливают в 100 моль/л Н2О и экстрагируют 3 х 50 моль/л этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 2 х 50 мл Н2О, 1 х 50 мл солевым раствором. Водные промывки повторно экстрагируют 1 х 75 мл этилацетата. Все экстракты этилацетата затем объединяют и сушат над Να28Ο4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 0,6 г коричневого масла, которое очищают на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексан) с получением 96 мг (29%) белого кристаллического твердого вещества: т. пл. 7274°С; МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 299 (М+Н+, основание).
28В. 3-Этил-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол6-карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 96 мг (0,322 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1-(4фторфенил)-1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 84 мг (92%) белого твердого вещества: т.пл. 204-205°С; ВРМС рассч. для Ο6Ηι3Ν2Ο2Ε+Η: 285,1040. Найдено: 285,10257.
Пример 29. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 1 -циклобутил-3 -этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 10, используя 144 мг (0,589 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклобутил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 44 мг (18%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 166-168°С; ВРМС рассч. для 09Η18Ν4ΟΟ2+Η: 389,0936.
Пример 30. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 3-этил-1 -изопропил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 10, используя 232 мг (1,00 ммоль, 1,0 экв.) 3-этил-1 -изопропил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 73 мг (20%) белого кристалличе49 ского твердого вещества: т.пл. 145-148°С;
ВРМС рассч. для АН^ЩОСЩН: 377,0936. Найдено: 377,0938.
Пример 31. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 1 -циклопропилметил-3 -этил- 1Н-индазол6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 10, используя 224 мг (0,917 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопропилметил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 51 мг (14%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 148150°С; ВРМС рассч. для С19Н18Ы4ОС12+Н: 389,0936. Найдено: 389,091.
Пример 32. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 10, используя 300 мг (1,10 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 83 мг (18%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 124-127°С; МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 421 (М+Н+, 37С1+37С1), 419 (М+Н+, 35С1+37С1, основание), 417 (М+Н+, 35С1+35С1).
Пример 33. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 3 -этил-1 - [6-(4-фенилбутокси)-гексил] -1Ниндазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 1, используя 127 мг (0,301 ммоль, 1,0 экв.) 3-этил-1-[6-(4-фенилбутокси)-гексил]-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 119 мг (70%) чистого масла, которое кристаллизуют из эфира/гексана с получением 72 г (42%) белых кристаллов: т.пл. 76-79°С; ВРМС рассч. для С31Н36Ы4О2С12+Н: 567,2294. Найдено: 567,2288.
Пример 34. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)амид 3-этил-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 10, используя 80 мг (0,281 ммоль, 1,0 экв.) 3 -этил-1 -(4 -фторфенил) - 1Н-индазо л-6карбоновой кислоты в качестве исходного материала с получением 22 мг (18%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 197199°С; ВРМС рассч. для С21Н15Ы4ОС12Б+Н: 429,0688. Найдено: 429,0704.
Пример 35. Метиловый эфир [(1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонил)амино]-уксусной кислоты.
134 мг (0,697 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют при комнатной температуре одной порцией к раствору 180 мг (0,697 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты, 87,5 мг (0,697 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида метилового эфира глицина, 107 мг (0,697 ммоль, 1,0 экв.) 1гидроксибензотиазолгидрата и 194 мкл (1,39 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина в 5 мл СН2С12. Через 18 ч реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата, промывают 1 х 25 мг каждый 1Ν НС1, Н2О, солевым раствором и сушат над Ыа28О4. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (40% этилацетат/гексан, флэш) с получением 187 мг (66%) белого парафинообразного твердого вещества: т.пл. 8993°С. Элем. анал. рассч. для С18Н23Ы3О3: С, 65,63; Н, 7,04; Ν, 12,76. Найдено: С, 65,74; Н, 7,02; Ν, 12,74.
Пример 36. [(1-Циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-карбонил)-амино]-уксусная кислота.
Это соединение получают по методике способа получения 3, используя 170 мг (0,516 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира [(1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонил)амино]-уксусной кислоты в качестве исходного материала с получением 155 мг (95%) белых кристаллов: т.пл. 182-184°С. Элем. анал. рассч. для С17Н21К3О3: С, 64,73; Н, 6,71; Ν, 13,32. Найдено: С, 64,73; Н, 6,80; Ν, 12,81.
Пример 37. (Бензилоксикарбамоилметил)амид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 23, используя 144 мг (0,457 ммоль, 1,0 экв.) [(1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбонил)-амино]-уксусной кислоты в качестве исходного материала с получением 125 мг (65%) белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСк частичный) δ 4,93 (с, 2Н), 3,00 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); МС (С1, ΝΉ3) т/ζ 421 (М+Н+, основание).
Пример 38. Гидроксикарбамоилметиламид
1- циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Смесь 120 мг (0,285 ммоль, 1,0 экв.) (бензилоксикарбамоилметил)-амида 1-циклопентил3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 0,08 г 10% Рй/С, 50% воды в 10 мл метанола и 10 мл этилацетата помещают в аппарат для гидрирования Парра® и встряхивают при давлении Н2 2,109 кг/см2 (30 пси) при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтруют через Целит® и фильтрат концентрируют и сушат с получением 104 мг рыжеватокоричневого твердого вещества, растирание в порошок с гексаном дает 69 мг (73%) рыжеватокоричневого кристаллического порошка: т. пл. 105°С (разл.); ВРМС рассч. для С17Н22Н4О3+Н: 331,1772. Найдено 331,1769
Пример 39. (2-Метилсульфонилэтил)-амид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 35, используя 57 мг (0,221 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 20 мг (0,221 ммоль, 1,0 экв.)
2- (метилтио)этиламина в качестве исходных материалов. Хроматография на колонке с силикагелем (30% этилацетат/гексан) дает 53 мг (73%) белых кристаллов: т.пл. 81-83°С. Элем. анал. рассч. для С18Н25Ы3О3: С, 65,21; Н, 7,60; Ν, 12,68. Найдено: С, 65,26; Н, 7,49; Ν, 12,81.
Пример 40. (Метоксикарбамоилметил)амид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 37, используя 222 мг (0,704 ммоль, 1,0 экв.) [(1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбонил)-амино]-уксусной кислоты и 59 мг (0,704 ммоль, 1,0 экв.) метоксиламингидрохлорида в качестве исходных материалов с получением 39 мг чистого масла, которое кристаллизуют из эфира/гексана с получением 34 мг (14%) белых кристаллов: т.пл. 135-136°С. Элем. анал. рассч. для С!8Н24Ы4О3: С, 62,77; Н, 7,02; Ν,
16,27. Найдено: С, 62,64; Н, 6,87; Ν, 16,47.
Пример 41. Этиловый эфир 3-[(1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонил)амино]-пропионовой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 35, используя 297 мг (1,15 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 177 мг (1,15 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида β-аланин этилового эфира в качестве исходных материалов с получением 372 мг (90%) белых кристаллов: т.пл. 74-76°С. Элем. анал. рассч. для С20Н27Ы3О3: С, 67,21; Н, 7,61; Ν,
11.76. Найдено: С, 67,40; Н, 7,56; Ν, 11,99.
Пример 42. 3-[(1-Циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-карбонил)-амино]-пропионовой кислоты.
Смесь 330 мг (0,923 ммоль, 1,0 экв.) этилового эфира 3-[(1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбонил)-амино]-пропионовой кислоты в 10 мл этанола и 4 мл 1Ν ЫаОН нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют, разбавляют 75 мл Н2О, подкисляют до рН 1 и экстрагируют 3 х 35 мл этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают 1 х 25 мл Н2О, 1 х 25 мл солевого раствора и сушат Ыа28О4. Фильтрация, концентрация фильтрата на роторном испарителе и сушка в высоком вакууме, комнатной температуре с получением 297 мг (98%) белого твердого вещества: т.пл. 151-153°С. Элем. анал. рассч. для С18Н23Ы3О3: С, 65,63; Н, 7,04; Ν,
12.76. Найдено: С, 65,75; Н, 7,12; Ν, 12,91.
Пример 43. (2-Бензилоксикарбамоилэтил)-амид 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 37, используя 250 мг (0,759 ммоль, 1,0 экв.) 3-[(1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбонил)-амино]-пропионовой кислоты и 121 мг (0,759 ммоль, 1,0 экв.) О-бензилгидроксиламин гидрохлорида в качестве исходных материалов с получением 237 мг (72%) белых кристаллов: т.пл. 134-136°С. Элем. анал. рассч.
для С25Н30Ы4О3: С, 69,10; Н, 6,96; Ν, 12,89. Найдено: С, 69,36; Н, 6,75; Ν, 12,85.
Пример 44. (2-Гидроксикарбамоилэтил)амид 1 -циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 38, используя 203 мг (0,467 ммоль, 1,0 экв.) (2-бензилоксикарбамоилэтил)-амида 1 циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала и 50 мг Р4(ОН)2/С (катализатор Пэрлмена) в качестве катализатора с получением 147 мг (91%) белого порошка: т.пл. 166-169°С. Элем. анал. рассч. для С18Н24Ы4О3: С, 62,77; Н, 7,02; Ν, 16,27. Найдено: С, 62,58; Н, 7,12; Ν, 16,27.
Пример 45. Этиловый эфир [(1цикло пентил-3 -этил- 1Н -индазол-6 -карбонил)метиламино]уксусной кислоты.
Это соединение получают по методике примера 35, используя 284 мг (1,10 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 169 мг (1,10 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида этилового эфира саркозина в качестве исходных материалов с получением 220 мг (56%) чистого масла: Элем. анал. рассч. для С20Н27Ы3О3: С, 67,21; Н, 7,61; Ν, 11,76. Найдено: С, 66,93; Н, 7,73; Ν, 11,77.
Пример 46. [(1-Циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-карбонил)-метиламино]-уксусная кислота.
Это соединение получают по методике примера 42, используя 201 мг (0,562 ммоль, 1,0 экв.) этилового эфира [(1-циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-карбонил)-метиламино]-уксусной кислоты в качестве исходного материала с получением 185 мг (100%) белого аморфного твердого вещества: Элем. анал. рассч. для С18Н23Ы3О34/4Н2О: С, 64,74; Н, 7,09; Ν, 12,58. Найдено: С, 64,73; Н, 7,55; Ν, 12,47.
Пример 47. (Бензилоксикарбамоилметил)метиламид 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 37, используя 160 мг (0,486 ммоль, 1,0 экв.) [(1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6 карбонил)-метиламино]-уксусной кислоты в качестве исходного материала с получением 134 мг (64%) чистого масла: ВРМС рассч. для С25Н30Ы4О3+Н: 435,2398. Найдено: 435,2376.
Пример 48. Гидроксикарбамоилметилметиламид 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 38, используя 126 мг (0,290 ммоль, 1,0 экв.) (бензилоксикарбамоилметил)метиламида
1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала и 40 мг Р4(ОН)2/С (катализатор Пэрлмена) в качестве катализатора с получением 78 мг (78%) светлого рыжевато-коричневого порошка: т.пл. 63 °С (разл); ВрМс рассч. для С18Н24Ы4О3+Н: 345,19285. Найдено: 345,1912.
Пример 49. [(Гидроксиметилкарбамоил)метил] -амид 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол6-карбоновой кислоты.
390 мг (16,9 ммоль, 20 экв.) натрия, 3-8 мм сферы, добавляют к 10 мл метанола порциями в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор 707 мг (8,47 ммоль, 10 экв.) Ν-метилгидроксиламин гидрохлорида в 10 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. По каплям добавляют раствор 279 мг (0,847 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира [(1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбонил)амино]-уксусной кислоты в 10 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь затем концентрируют до 1/2 от ее первоначального объема, разбавляют 150 мл Η2Ο, подкисляют до рН 2 и экстрагируют 2 х 50 мл этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают 2 х 20 мл Η2Ο, 1 х 20 мл солевым раствором и сушат над Να28Ο.4. Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают 0,33 г чистого масла, которое очищают на колонке с силикагелем (10% СЩОШСЩСЕ, флэш) с получением 236 мг белой пены. Растирание с пентаном дает 150 мг (51%) белого аморфного твердого соединения: т.пл. 60°С (разл). Элем. анал. рассч. для С18Н24^О3-Н2О: С, 59,65; Н, 7,23; Ν, 15,46. Найдено: С, 62,04; Н, 7,39; Ν, 15,86.
Пример 50.
50А. Трет-бутиловый эфир 8-(1бензилоксикарбамоилэтил)-карбаминовой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 44, используя 500 мг (2,64 ммоль, 1,0 экв.) Н-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланина и 422 мг (2,64 ммоль, 1,0 экв.) О-бензилгидроксиламин гидрохлорида с получением 583 мг (75%) белого масляного твердого вещества: 1Η ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ 9,02 (шс, 1Н), 7,37 (м, 5Н), 4,95 (м, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,33 (д, 3Н, 1=7,0 Гц); МС (С1, ΝΗ3) т/ζ 295 (М+Н+, основание).
50В. Гидрохлорид 8-2-амино-№бензилоксипропионамида НС1 (г) барботируют в раствор при температуре 0°С 561 г (1,91 ммоль, 1,0 экв.) трет-бутилового эфира 8-(1-бензилоксикарбамоилэтил)-карбаминовой кислоты в 10 мл безводного 1,4-диоксана в течение 1-2 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем концентрируют на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме с получением 492 мг (>100%) белого гигроскопичного аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 11,8 (с, 1Н), 8,38 (шс, 3Н), 7,38 (м, 5Н), 4,82 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,9 Гц).
Пример 51. (1-Бензилоксикарбамоилэтил) -амид 8-1 -циклопентил-3 -этил-1Н -индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 37, используя 200 мг (0,774 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 180 мг (0,774 ммоль, 1,0 экв.) 8-2-амино-№бензилоксипропионамид гидрохлорида в качестве исходных материалов с получением 322 мг (96%) чистого масла: ВРМС. рассч. для С25Н3^4О3+Н: 435,2396. Найдено: 435,2424.
Пример 52. (1-Гидроксикарбамоилэтил)амид 8- 1-циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 38, используя 288 мг (0,663 ммоль, 1,0 экв.) (1-бензилоксикарбамоилэтил)-амида 8-1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала и 90 мг Ρά(ΟΗ)2/0 в качестве катализатора с получением 170 мг (75%) чистого масла: т.пл. 106°С (разл.); ВРМС. рассч. для ^8Η24Ν4Ο3+Η: 345,1927. Найдено: 345,1923.
Пример 53. Трет-бутиловый эфир В-(1бензилоксикарбамоилэтил)-карбаминовой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 37, используя 500 мг (2,64 ммоль, 1,0 экв.) №(трет-бутоксикарбонил)-Э-аланина и 422 мг (2,64 ммоль, 1,0 экв.) О-бензилгидроксиламин гидрохлорида с получением 592 мг (76%) белого масляного твердого вещества: !Н ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ 9,02 (шс, 1Н), 7,37 (м, 5Н), 4,95 (м, 1Η), 4,90 (с, 2Н), 4,03 (м, 1Η), 1,41 (с, 9Н), 1,33 (д, 3Н, 1=7,0 Гц); МС (С1, ΝΗ3) т/ζ 295 (Μ+Η+, основание).
Пример 54. (1-Гидроксикарбамоилэтил)амид К-1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
А. Гидрохлорид К-2-амино-№бензилоксипропионамида НС1 (г) барботируют при температуре 0°С в раствор 570 г (1,94 ммоль, 1,0 экв.) трет-бутилового эфира В-(1 -бензилоксикарбамоилэтил)-карбаминовой кислоты в 10 мл безводного 1,4-диоксана в течение 1-2 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем концентрируют на роторном испарителе и сушат в высоком вакууме с получением 512 мг (>100%) белого гигроскопичного аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 11,8 (с, 1Η), 8,38 (шс, 3Н), 7,38 (м, 5Н), 4,82 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Η), 1,29 (д, 3Н, 1=6,9 Гц).
54В. (1 -Бензилоксикарбамоилэтил)-амид К-1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 37, используя 200 мг (0,774 ммоль, 1,0 экв.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и 180 мг (0,774 ммоль, 1,0 экв.) К-2 -амино-Ν -бензилоксипропионамид гидрохлорида в качестве исходных материалов с получением 330 мг (98%) чистого масла: ВРМС рассч. для С25Н30Ж4О3+Н: 435,2396. Найдено: 435,2414.
54С. (1-Гидроксикарбамоилэтил)-амид К1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике примера 30, используя 295 мг (0,679 ммоль, 1,0 экв.) (1-бензилоксикарбамоилэтил)-амида К.-1циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в качестве исходного материала и 90 мг Рб(ОН)2/С в качестве катализатора с получением 201 мг (86%) чистого масла: т.пл. 102°С (разл.); ВРМС. рассч. для С18Н24Ж4О3+Н: 345,1927. Найдено: 345,1927.
Пример 55. 1-Циклопентил-3-этил-6тиофен-2-ил- 1Н-индазол.
Раствор 76 мг (0,598 ммоль, 1,2 экв.) тиофен-2-борной кислоты в 0,5 мл метанола добавляют при комнатной температуре к суспензии 146 мг (0,498 ммоль, 1,0 экв.) 6-бром-1циклопентил-3-этил-1Н-индазола и 17 мг (0,0149 ммоль, 0,03 экв.) Рй(РРй3)4 в 2 мл толуола и 0,5 мл 2М водного №2СО3. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, промывают 1 х 10 мл каждый Н2О, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (3% этилацетат/гексан, флэш) с получением 81 мг (55%) чистого масла, которое кристаллизуется при выстаивании: т.пл. 60-64°С (разл.); ВРМС. рассч. для С18Н20Ж28+Н: 297,1427. Найдено: 297,1484.
Пример 56. 1-Циклопентил-3-этил-6фенил-1Н-индазол.
Это соединение получают по методике примера 55, используя 128 мг (0,437 ммоль, 1,0 экв.) 6-бром-1 -циклопентил-3-этил- 1Н-индазола и 75 мг (0,612 ммоль, 1,4 экв.) фенил борной кислоты в качестве исходных материалов с получением 98 мг (77%) белых кристаллов: т.пл. 72-74°С. Элем. анал. рассч. для С20Н22Ж2: С, 82,77; Н, 7,64; Ν, 9,65. Найдено: С, 81,95; Н, 7,82; Ν, 9,75.
Пример 57. (3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метиламид 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты.
5,2 мг (0,130 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия, 60% дисперсия в масле, добавляют при комнатной температуре к раствору 50 мг (0,124 ммоль, 1,0 экв.) (3,5-дихлорпиридин-4-ил)амида 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты в 3 мл безводного ДМФ. Через 30 мин добавляют 7,7 мкл (0,124 ммоль, 1,0 экв.) йодметана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь разбавляют 50 мл Н2О и экстрагируют 2 х 20 мл этилацетата. Экстракты этилацетата объединяют, промывают 2 х 25 мл Н2О, 1 х 5 мл солевым раствором и сушат над Жа28О4.
Фильтрация, концентрация фильтрата и сушка дают желтое масло, которое очищают на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан, флэш), с получением 27 мг (52%) белого кристаллического твердого вещества: т.пл. 118119°С (разл.); ВРМС. рассч. для
С21Н22Ж4ОС13+Н: 417,12519. Найдено:
417,12270.
Пример 58. Диметиламид 1-циклопентил-
3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.
мг (0,246 ммоль, 1,1 экв.) 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида добавляют при комнатной температуре одной порцией к раствору 57,8 мг (0,224 ммоль, 1,0 экв.) 1-циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты, 18 мг (0,224 ммоль, 1,0 экв.) диметиламин гидрохлорида, 34 мг (0,224 ммоль, 1,0 экв.) гидрата гидроксибензтриазола и 66 мкл (0,470 ммоль, 2,1 экв.) триэтиламина в 5,0 мл безводного метиленхлорида. После перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч в атмосфере Ν2, реакционную смесь разбавляют 40 мл этилацетата, промывают 10 мл 1Ν НС1, водой и солевым раствором и сушат над №28О4. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (50% Е!ОАс/50% СН2С12) с получением 55 мг (86%) чистого масла: ВРМС. рассч. для С17Н23Ж3О+Н: 285,1843. Найдено: 285,1841.

Claims (11)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 -циклопентил-3 -этил-6-фенил- 1Н-индазол; и фармацевтически приемлемая соль любого из перечисленных выше соединений.
1 -циклопентил-3 -этил-6-тиофен-2-ил- 1Ниндазол;
(1 -гидроксикарбамоилэтил)амид К-1циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(1 -бензилоксикарбамоилэтил)амид 8-1циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
1. Соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, в которых К является Н, С1-С9 алкилом, -(СН2)т (5-10-членным гетероциклилом), где т равно от 0 до 2, или ^1)Ь^2)с(С6-С10 арилом), где ь и с независимо равны от 0 до 1, Ζ1 является С1-С6 алкиленом или С2-С8 алкениленом и Ζ2 является О, 8, 8О2 или ЖК12;
и где указанные К группы необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С1-С6 алкокси, трифторметил, нитро, -СО2К12, -С(Ο)NК12К13, -ЖК12К13 и -8О2ЖК12К13;
К1 является Н; или С1-С9 алкилом, необязательно замещенным от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, этил, трифторметил и галоген;
К2 является К19; -С(О)ЖК12(СНК12)т
С(О)ЖК12О(СН2)ч(С6-Сщ арилом); -С(О)ЖК8 (СНК12)тС(О)ЖК12-(СН2)рОК12; -С(О)ЖК12 (СНК12)т8(С1-С4 алкилом) или ^3-К7, где р равно от 0 до 2; т равно от 1 до 6 и ц равно 1 или 2;
К7 является С6-С10 арилом; или 5-10членным гетероциклилом, где указанные К7 группы необязательно замещены от 1 до 3 за57 местителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, циано, нитро, -СО2К(2, С1-С4 алкокси, -ОС(О)(С1-С4 алкил), -\К!2С(О)(С1-С4 алкил), -С(О)\Н2,
-С(О)\НОН, -С(О)О(С1-С4 алкил), С1-С4 алкил, -8(О)пК(2, где η равно от 0 до 2, бензоил, -\^12^13, -ОК-12, С1-С6 алканоил, -У1-(С6-Сю арил), -С(О)О(С6-С!0 арил), -№Н(С6-С10 арил), -С(О^(С6-Сю арил), -С(О)\К12О(СН2)п(С6-Сю арил), где η равно от 1 до 3 и -8О^Н(С6-С10 арил);
К8 является Н или С1 -С6 алкилом;
К12 и К13 каждый независимо являются Н или С1-С4 алкилом;
К(9 является фенилом, нафтилом, пирролилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиридазинилом, хинолинилом, изохинолинилом, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинилом или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинилом;
где указанные К19 группы, за исключением указанного фенила, необязательно замещены от 1 до 3 группами заместителей К23 и где указанный фенил необязательно замещен от 1 до 3 группами заместителей, независимо выбранных из К23 и Ε24;
К23 каждый независимо выбирают из группы, включающей галоген, С(-С6 алкил, С(-С7 алкокси, С2-С6 алкилендиокси, трифторметил, -\К12К13, нитро, -С(\К12)\К12К13, -С(О)\К!2 К13С(О)К12, -С(\ОК12)К13, -С(\С\)\К12К13, -С(ЫС\)8К12, -(СН2)т(СЫ), где т равно от 0 до 3, гидрокси, -С(О)К12, -С(О)\К12ОК13, -С(О)\К12\К12К13, -ОС(О)\К12К13, -\К12С(О)К12, -С(О)С(О)\К12К13, -СОЗЬ;.
-8О2К12, -8О2\К12К13, -С(О)\К12К13,
-\К128О2К13 и -\К42С(О)\К42В43;
К24 каждый независимо выбирают из группы, включающей имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, оксазолидинил, тиазолидинил и имидазолидинил, где каждый К24 необязательно замещен от 1 до 3 группами заместителей К23;
У( является О или 8; и
Ζ3 выбирают из группы, включающей, в сущности, -\К12-, -(СН2)т-, -СН2С(О)\Н-,
-\НСН2С(О)-, -СН2С(У1)СН2-, -СН=СН-, -С(О)С-, -СН(У1)Н-, -СН(У1)-, -СН2С(У1)-, -С(У1)СН2-, -С(У1)С(У1)-, -СН2ЫК12-, -СН2-У1-, -С(У1)\К8(СНК12)п-, -\К8С(У1)(СНК12)п-,
-\НСН2-, -У1-СН2-, -8ОСН2-, -СН28О-, -8О2СН2-, -СН2-8О2-, -ОС(У1)-, -\=Ы-, -\Н8О2-, -8О2\Н-, -С(У1)С(У1)\Н-, -\НС(О)О-, -ОС(О)\Н- и -\НС(О)\Н-, где для указанных Ζ3 групп п равно от 0 до 4 и т равно от 1 до 3;
при условии, что (1) К( и К не могут быть оба одновременно -Н;
(2,6-дихлорфенил)амид 1 -циклопентил-3 этил-1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
2. Соединение по п. 1, в котором К2 является -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -С(У()\Н-, -С(О)СН2-, -\НС(У()-, -У1-СН2-, -ОС(О)-, -СН=СН- или -С(У()С(У1)-; и К7 является необязательно замещенным арильной или гетероарильной группой, выбранной из группы, включающей фенил, пиридил, пиразинил, тиенил, пиримидинил, 2,4диоксопиримидин-5-ил, изоксазолил, изотиазолил, пиридазинил и 1,2,4-триазинил.
(2) если К2 определен как -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -\НС(О)- и К7 является изоксазолилом, необязательно замещенным (С1-С4) алкилом или незамещенным бензимидазолилом, должен быть этилом; и (3) если К2 определен как -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -С(О)ЫН(СН2)п-, где η равно от 0 до 4, или -\НС(О)О-, и где К7 является необязательно замещенным фенилом, К отличен от -(СН2)2тетразолила и необязательный заместитель на группе К отличен от -СО2К12.
(3,5-дихлорпиридин-4-ил)амид 3 -этил-1 -(4фторфенил)-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
гидроксикарбамоилметиламид 1 -циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(метилсульфанилэтил)амид 1 -циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
гидроксикарбамоилметилметиламид 1 циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4-ил)амид 1 -циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4-ил)амид 1 -циклопропилметил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4-ил)амид 3 -этил-1 изопропил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
(3,5-дихлорпиридин-4-ил)амид 1 -циклобутил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
3. Соединение по п.2, в котором К7 является замещенным фенилом, 2,6-дигалогензамещенным фенилом или 3,5-дигалопирид-4илом.
4. Соединение по п. 1 , в котором К2 является -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -С(О)\Н(СН2)п- или -ЖС(О)(СН2)п-, где η равно от 0 до 1 и К7 является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитро, трифторметил, -СО2СН3, метил, метокси и -С(О)МН2.
5. Соединение по п. 1 , в котором К2 является -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -С(О)ЫН- и К7 является фенилом или пиридилом, каждый из которых независимо замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С(-С4 алкил, С(-С4 алкокси, циано, карбокси и -ОС(О)(С(-С4 алкил).
6. Соединение по п.1, в котором К2 является К19, где К19 необязательно замещен тиенилом, пиримидинилом или пиридазинилом.
7. Соединение по п. 1 , в котором К2 является фенилом, замещенным К24, где указанный К24 является оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом, где указанные К24 группы могут быть необязательно замещены С(-С2 алкилом или где К2 является фенилом, замещенным цианометилом, гидрокси или формилом.
8. Соединение по п.1, в котором К2 является -Ζ3-Κ7, где Ζ3 является -С(У()\Н- и К7 является фенилом, тиенилом, пиразинилом, пиримидинилом, изоксазолилом или пиридилом, где каждая из указанных К7 групп может быть необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, метоксикарбонил, трифторметил, бензоил, ацетил, диметиламино, гидрокси, нитро, метил, циано, метилсульфонил и метилтио.
9. Соединение по п.1, в котором К2 является -С(О)\К8(СНК12)тС(О)\К12(СН2)рОК12 или -С(О)ЫК12(СНК12)т8(С1-С4 алкилом), где К8, К12, т и р такие, как определены в п. 1.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы соединений, включающей (3,5-дихлорпиридин-4-ил)амид 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты;
11. Соединение формулы (ХХХХ)
Я или их фармацевтически приемлемые соли, где К является Н; С1-С9 алкилом; -(СН2)ш (5-10-членным гетероциклилом), где т равно от 0 до 2; или (71)ь(/2)с(С6-С10 арилом), где б и с независимо равны от 0 до 1, Ζ1 является С1-С6 алкиленом или С2-С8 алкениленом и Ζ2 является О, 8, 8О2 или ΝΚ12;
и где указанные К группы необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С1-С6 алкокси, трифторметил, нитро, -СО2К12, -ϋ(Ο)ΝΚηΚ13, -ΝΚ12Κ13 и -8Ο2ΝΚ12Κ13;
К1 является Н или С1-С9 алкилом, необязательно замещенным от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, этил, трифторметил и галоген;
К12 и К13 каждый независимо являются Н или С1-С4 алкилом; и
X является бромом, -С(О)О(С1-С6 алкилом), карбокси, -СН2ОН или -С(О)С1.
EA199900183A 1996-09-04 1997-08-25 Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно) EA002113B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2544696P 1996-09-04 1996-09-04
PCT/IB1997/001023 WO1998009961A1 (en) 1996-09-04 1997-08-25 Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900183A1 EA199900183A1 (ru) 1999-08-26
EA002113B1 true EA002113B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=21826124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900183A EA002113B1 (ru) 1996-09-04 1997-08-25 Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно)

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6262040B1 (ru)
EP (1) EP0931075A1 (ru)
JP (2) JP3554337B2 (ru)
KR (1) KR100338610B1 (ru)
CN (1) CN1234031A (ru)
AP (1) AP795A (ru)
AR (1) AR008162A1 (ru)
AU (1) AU724549B2 (ru)
BG (1) BG64447B1 (ru)
BR (1) BR9712005A (ru)
CA (1) CA2264798A1 (ru)
CO (1) CO4600636A1 (ru)
DZ (1) DZ2303A1 (ru)
EA (1) EA002113B1 (ru)
GT (1) GT199700102A (ru)
HN (1) HN1997000126A (ru)
HR (1) HRP970478B1 (ru)
HU (1) HUP9903248A3 (ru)
ID (1) ID18157A (ru)
IL (1) IL128642A0 (ru)
IS (1) IS4979A (ru)
MA (1) MA26439A1 (ru)
NO (1) NO991048L (ru)
NZ (1) NZ334213A (ru)
OA (1) OA10985A (ru)
PA (1) PA8437301A1 (ru)
PE (1) PE107998A1 (ru)
PL (1) PL332187A1 (ru)
SK (1) SK27299A3 (ru)
TN (1) TNSN97148A1 (ru)
TR (1) TR199900481T2 (ru)
TW (1) TW402595B (ru)
WO (1) WO1998009961A1 (ru)
YU (1) YU11299A (ru)
ZA (1) ZA977903B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017641B2 (en) 2003-03-03 2011-09-13 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US8039639B2 (en) 2006-01-31 2011-10-18 Array Biopharma Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
ID24942A (id) * 1997-11-04 2000-08-31 Pfizer Prod Inc Senyawa terapi aktif yang berdasarkan penggantian bioisoster katekol dengan indazole pada inhibitor pde4
JP2001521926A (ja) * 1997-11-04 2001-11-13 ファイザー・プロダクツ・インク 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
JP2000198734A (ja) * 1998-12-30 2000-07-18 Pfizer Inc 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
US6191300B1 (en) 1999-04-16 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylacetonitrile
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
EP1244649B1 (en) * 1999-12-23 2005-03-02 Icos Corporation Cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP2004501083A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US20040146561A1 (en) * 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
TWI221838B (en) 2001-08-09 2004-10-11 Tanabe Seiyaku Co Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
MXPA04009997A (es) * 2002-04-12 2004-12-13 Celgene Corp Modulacion de la diferenciacion de celulas madre y progenitoras, ensayos y usos de las mismas.
CA2488013A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Celgene Corporation Methods of using jnk or mkk inhibitors to modulate cell differentiation and to treat myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes
CN100381425C (zh) * 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
MXPA05000827A (es) 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 4, incluyendo analogos de anilina y difenilamina n-sustituidos.
CN100513397C (zh) * 2002-11-19 2009-07-15 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
RS20060097A (en) 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7297709B2 (en) * 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20090048255A1 (en) * 2003-07-21 2009-02-19 Schumacher Richard A Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
JP2005089457A (ja) 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
KR20060114022A (ko) 2004-02-27 2006-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 유도체 및 그들을 함유하는 약학 조성물
RU2006134021A (ru) 2004-02-27 2008-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные гетероарил-конденсированного пиразола
EP1737865A1 (en) 2004-02-27 2007-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
MXPA06011658A (es) 2004-05-14 2006-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2006017214A2 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
TW200621237A (en) 2004-11-01 2006-07-01 Wyeth Corp [(1-h-indazol-3-yl)methyl]phenols and (hydroxyphenyl)(1h-indazol-3-yl)methanones
WO2006129158A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited 3 - indazolyl - isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type - i
CN101243088B (zh) 2005-08-25 2011-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP2058310A4 (en) 2006-09-01 2010-11-17 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINCARBOXYL ACID AMID DERIVATIVE AND THE DERIVATIVELY PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITOR
EP2091329A4 (en) * 2006-12-05 2011-02-23 Univ Nat Chiao Tung Indazole CONNECTIONS
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2012521429A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
US8822447B2 (en) 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
BR112019010164A2 (pt) * 2016-11-18 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar aterosclerose, esteatose hepática, aterosclerose, diabetes mellitus tipo 2, obesidade, hiperlipidemia ou hipercolesterolemia.
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
CN112694474B (zh) * 2019-10-23 2022-03-18 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
CN117480008A (zh) * 2021-05-31 2024-01-30 金斯瑞美国有限公司 用于dna合成的电接枝膜

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE531433A (ru) * 1953-06-17
US4665397A (en) 1983-11-01 1987-05-12 Universal Photonics, Inc. Apparatus and method for a universal electronic locking system
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPH061350B2 (ja) * 1985-07-26 1994-01-05 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPS6250751A (ja) * 1985-08-29 1987-03-05 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
DE69028934T2 (de) * 1989-02-02 1997-03-20 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydrobenzimidazol-Derivate
US5494911A (en) * 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
US5444038A (en) 1992-03-09 1995-08-22 Zeneca Limited Arylindazoles and their use as herbicides
KR100228949B1 (ko) * 1993-07-06 1999-11-01 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 이환상 테트라하이드로 피라졸로피리딘
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
EP0745063B1 (en) 1994-02-17 1999-03-24 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO1995027692A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
JPH08143525A (ja) * 1994-11-21 1996-06-04 Banyu Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体を有効成分とする骨疾患の予防・治療剤
PL330974A1 (en) * 1996-06-25 1999-06-21 Pfizer Substituted derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and of tumor necrosis factor (tnf)
EP0816357B1 (en) * 1996-06-27 2002-01-09 Pfizer Inc. Substituted indazole derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017641B2 (en) 2003-03-03 2011-09-13 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US8518983B2 (en) 2003-03-03 2013-08-27 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US8039639B2 (en) 2006-01-31 2011-10-18 Array Biopharma Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US8044083B2 (en) 2006-01-31 2011-10-25 Array Biopharma Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HN1997000126A (es) 1997-12-26
AP795A (en) 1999-12-28
EA199900183A1 (ru) 1999-08-26
HRP970478B1 (en) 2002-10-31
HRP970478A2 (en) 1998-08-31
CN1234031A (zh) 1999-11-03
TR199900481T2 (xx) 1999-06-21
IS4979A (is) 1999-02-16
HUP9903248A3 (en) 2000-07-28
TNSN97148A1 (fr) 2005-03-15
JP3554337B2 (ja) 2004-08-18
PA8437301A1 (es) 1999-12-27
BR9712005A (pt) 1999-08-24
AR008162A1 (es) 1999-12-09
BG103195A (en) 1999-09-30
IL128642A0 (en) 2000-01-31
PL332187A1 (en) 1999-08-30
ZA977903B (en) 1999-03-03
HUP9903248A2 (hu) 2000-04-28
JP2004217668A (ja) 2004-08-05
YU11299A (sh) 2001-07-10
TW402595B (en) 2000-08-21
OA10985A (en) 2001-11-01
AU3781397A (en) 1998-03-26
SK27299A3 (en) 2000-10-09
DZ2303A1 (fr) 2002-12-28
MA26439A1 (fr) 2004-12-20
NO991048D0 (no) 1999-03-03
CO4600636A1 (es) 1998-05-08
WO1998009961A1 (en) 1998-03-12
JP2000502724A (ja) 2000-03-07
GT199700102A (es) 1999-02-25
PE107998A1 (es) 1999-01-30
ID18157A (id) 1998-03-05
NZ334213A (en) 2000-08-25
BG64447B1 (en) 2005-02-28
CA2264798A1 (en) 1998-03-12
AP9701080A0 (en) 1997-10-31
US6262040B1 (en) 2001-07-17
AU724549B2 (en) 2000-09-28
KR20000068421A (ko) 2000-11-25
EP0931075A1 (en) 1999-07-28
NO991048L (no) 1999-05-03
KR100338610B1 (ko) 2002-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002113B1 (ru) Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно)
AP1025A (en) The invention relates to compounds of the formula
KR102693367B1 (ko) Ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법
CA2469821C (en) Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP7094989B2 (ja) シクロプロピルウレアホルミルペプチド２受容体およびホルミルペプチド１受容体アゴニスト
AP1146A (en) Substituted Indazole derivatives and related compounds.
JP4592077B2 (ja) 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
DE60106252T2 (de) Substituierte pyprolopyridinonderivate als phosphodiesterase-inhibitoren
US6933294B2 (en) Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
WO2007032466A1 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP0816357B1 (en) Substituted indazole derivatives
JP7098663B2 (ja) ピペリジノンホルミルペプチド２受容体アゴニスト
WO2002057255A1 (fr) Derives du pyrrole substitues en 4 ou 5
CN116940567A (zh) 干扰素基因刺激物sting的激动剂
CZ71099A3 (cs) Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice na jejich bázi, meziprodukty a způsob léčení chorob

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU