CN102378756A - 2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式及其药物组合物、使用方法和用途。

Description

2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式
相关申请的交叉参考
本申请要求分别于2009年2月13日和2009年3月5日提交的美国临时申请顺序号61/152,648和61/157,839的优先权。将这两件临时申请的全部内容完整引入本文参考。
本发明的技术领域
本发明涉及2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式及其药物组合物、使用方法和用途。
发明背景
蛋白激酶涉及对胞外信号的各种细胞应答。近期已经发现了一族促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。该族成员是通过磷酸化活化其底物的Ser/Thr激酶[B.Stein等人，Ann.Rep.Med.Chem.，31，pp.289-98(1996)]。MAPKs自身被各种信号包括生长因子、细胞因子、UV辐射和应激诱导剂活化。
一种特别有意义的MAPK是p38。p38(也称作细胞因子抑制性抗炎药结合蛋白(CSBP)和RK)分离自用脂多糖(LPS)受体CD14转染并且用LPS诱导的鼠前-B细胞。在此以后已经分离并且测序了p38，因为在人和小鼠中具有编码它的cDNA。已经在应激例如脂多糖(LPS)处理、UV、茴香霉素或渗透冲击和细胞因子例如IL-1和TNF刺激的细胞中观察到了p38活化。
抑制p 38激酶导致了对IL-1β和TNFα的产生的阻滞。IL-1和TNF刺激其他促炎细胞因子例如IL-6和IL-8产生并且牵连慢性炎症疾病和闭经后骨质疏松[R.B.Kimble等人，Endocrinol.，136，pp.3054-61(1995)]。
基于这一发现，认为p38与其他MAPKs在介导对炎症疾病的细胞应答中起作用，所述炎症刺激为例如白血病累积、巨噬细胞/单核细胞活化、组织吸收、发热、急性期响应和中性白细胞增多症。此外，MAPKs例如p38牵连癌症、凝血酶诱导的血小板聚集、免疫缺陷性疾患、自身免疫病、细胞死亡、过敏反应、哮喘、骨质疏松症和神经变性疾病。p38抑制剂还通过抑制前列腺素内过氧化物合酶-2诱导牵连疼痛区域。与IL-1、IL-6、IL-8或TNF过度产生相关的其他疾病在WO 96/21654中举出。
具有如下所示结构的2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6二氟苯基)脲基)烟酰胺(化合物I)显示治疗各种疾病的功效，包括炎症疾病。化合物I描述在2004年8月26日公布的WO2004/72038中。
Figure BPA00001445530300021
化合物I
发明概述
本发明提供化合物I的固体形式的描述。与其功效相关的固体的特性可以依赖于固体的形式。例如，在药物物质中，固体形式的变化可能导致性质上的差异，例如熔点、溶出速率、口服吸收、生物利用度、毒理学结果和甚至临床试验结果。在一些实施方案中，化合物I的固体形式是纯净(neat)形式。在其他实施方案中，化合物I的固体形式是共同形式，例如盐、溶剂合物、共结晶和水合物。
本文还包括化合物I的同位素标记形式，其中一个或多个原子被具有原子量或质量数不同于通常实际发现的原子量或质量数的原子替代。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、12C、14C、15N、18O和17O。这种放射性标记和稳定同位素标记的化合物是有用的，例如作为研究或诊断工具。
本发明还提供化合物I制备过程中产生的固体形式的控制策略。
在另一个方面中，本文所述的化合物I的固体形式及其药学上可接受的组合物用于治疗或减轻不同疾病症状的方法中，所述疾病包括急性和慢性炎症疾病、癌症、自身免疫病、免疫缺陷性疾患、毁坏性骨疾病(例如闭经后骨质疏松)、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、过敏反应、哮喘、烧伤和神经变性疾病。这些固体形式和组合物也用于预防细胞死亡和增生的方法中且由此可以用于治疗或预防中风中的再灌注/局部缺血、心脏病发作和器官缺氧。这些固体形式和组合物也用于预防凝血酶诱导的血小板聚集的方法中。
在另一个方面中，本文所述的化合物I的固体形式及其药学上可接受的组合物也用于研究生物学和病理学现象中的p38激酶、研究这种激酶介导的胞内信号转导途径和新激酶抑制剂的对比评价。
发明详述
一般术语的定义
本文所用的术语“结晶”意指具有晶格中分子的特定排列和/或构象的固体。
本文所用的术语“非晶形”意指由混乱的分子排列组成且不具有可区别的晶格的固体形式。
本文所用的术语“溶剂合物”意指包含晶体结构内掺入的化学计算或非化学计算量的溶剂的结晶固体加合物。如果掺入的溶剂是水，则这种加合物称作“水合物”。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指在合理医学判断范围内适用于接触人和低级动物的组织、但没有过度毒性、刺激、过敏应答等的那些盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的，例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文参考。
本文所用的术语“化学稳定的”意指化合物I的固体形式在经受特定条件例如40℃/75％相对湿度(RH)具体的时间期限例如1天、2天、3天、1周、2周或2周以上时不分解成一种或多种不同的化学化合物。在一些实施方案中，小于25％的化合物I的固体形式分解，在一些实施方案中，小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％的化合物I形式在特定条件下分解。在一些实施方案中，无可检测量的化合物I的固体形式分解。
本文所用的术语“物理稳定的”意指化合物I的固体形式在经受特定条件例如40℃/75％相对湿度具体时间期限例如1天、2天、3天、1周、2周或2周以上时不改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式(例如如通过XRPD、DSC等测定的不同固体形式)。在一些实施方案中，小于25％的化合物I的固体形式在经受特定条件时改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式。在一些实施方案中，小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％的化合物I的固体形式在经受特定条件时改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式。在一些实施方案中，无可检测量的化合物I的固体形式改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式。
本文所用的术语“基本上不含”(如在术语“基本上不含晶型X”中)在涉及指定的化合物I的固体形式(例如本发明所述的非晶形或结晶形式)时意指存在低于20％(重量)的指定形式或共同形式(例如化合物I的结晶或非晶形形式)，更优选存在低于10％(重量)的指定形式且最优选低于1％(重量)的指定形式。
本文所用的术语“基本上纯的”在涉及指定化合物I的固体形式(例如本文所述的非晶形或结晶固体形式)时意指指定固体形式包含低于20％(重量)的残留成分例如化合物I的交替(alternate)多晶形或同形结晶形式或共同形式。优选化合物I的基本上纯的固体形式包含低于10％(重量)的化合物I的交替多晶形或同形结晶形式，更优选低于5％(重量)的化合物I的交替多晶形或同形结晶形式且最优选低于1％(重量)的化合物I的交替多晶形或同形结晶形式。
本申请常涉及评价本文公开的“化学或物理”参数。这种参数可以用其他化学或物理参数替代，不过，本文未公开的这些参数就鉴定晶型而言基本上是相似的并且为本领域技术人员所熟知。
附图和如下描述中举出了本发明的一种或多种实施方案的详细内容。本发明的其他特征、目的和优点从本说明书和附图和权利要求中显而易见。
附图描述
图1描述晶型C的典型XRPD图。
图2描述晶型C的典型1H NMR光谱。
图3描述晶型C的典型FT-IR光谱。
图4描述晶型C的典型DSC图。
图5描述晶型C的典型TGA图。
图6描述晶型C的特征X-射线衍射堆积图。
图7描述如通过单晶X-射线晶体学所观察到的晶型C的晶体结构的合成路线。
图8描述晶型C的典型GVS图。
图9描述如通过XRPD所观察到的晶型C的稳定性研究结果，其中前后光谱相似。
图10描述纯晶型C的特征HPLC。
图11描述晶型F的典型XRPD图。
图12描述晶型F的典型1H NMR光谱。
图13描述晶型F的典型FT-IR光谱。
图14描述晶型F的典型DSC图。
图15描述晶型F的典型TGA图。
图16描述晶型F的典型GVS图。
图17描述晶型G的典型XRPD图。
图18描述晶型G的典型1H NMR光谱。
图19描述晶型G的典型FT-IR光谱。
图20描述晶型G的典型DSC图。
图21描述晶型G的典型TGA图。
图22描述晶型G的典型GVS图。
图23描述如通过XRPD所观察到的晶型G的稳定性研究结果，其中前后光谱相似。
图24描述晶型A的典型XRPD图。
图25描述晶型A的典型DSC图。
图26描述晶型A的典型TGA图。
图27描述晶型A的典型FT-IR光谱。
图28描述如通过XRPD所观察到的晶型A的稳定性研究结果，其中前后光谱示例了晶型C的形成。
图29描述典型XRPD晶型Q的图。
图30描述典型XRPD晶型P的图。
图31描述晶型P的典型1H NMR光谱。
图32描述晶型P的典型TGA图。
图33描述晶型P的典型DSC图。
图34描述晶型P的典型FT-IR光谱。
图35描述如通过XRPD所观察到的晶型P的稳定性研究结果，其中前后光谱示例了晶型C的形成。
化合物I的固体形式的描述及其表征方法
已经制备了各种固体形式的化合物I，包括三种纯净结晶形式(neat crystalline form)(晶型C、F和G)和四种溶剂合物，其可以作为溶剂合物或其相应的去溶剂化的溶剂合物(晶型A、O、P和Q)出现。(就溶剂合物而言的晶型鉴定或ID、化学名和共-溶剂，对这些固体形式的每一种而言提供在下表I中：
表I.化合物I的固体形式
Figure BPA00001445530300061
Figure BPA00001445530300071
(*API＝活性药物成分)
表I中描述的化合物I的固体形式可以如本文所述制备。如下所示的合成路线I示例了如何将各种固体形式转化成其他固体形式。
合成路线I.化合物I不同晶型之间的互变
i).高于50℃加热。ii).低于50℃冷却。iii).在rt淤浆化，MeOH。iv).在4℃贮存2-4周。v).在0℃在1∶3H2O∶MeOH中淤浆化24h或在H2O中淤浆化3天/0℃，然后在25℃淤浆化3天。vi).在高于50℃在MeOH中淤浆化。vii).从MeOH中结晶的方法M。viii).在非溶剂合物形成溶剂中淤浆化(例如1∶1MeOH∶H2O)。ix).在-20℃在乙酸乙酯/己烷中淤浆化24h。x).高于130℃加热。xi).在-20℃在乙酸乙酯/己烷中淤浆化2h。xii).在EtOAc中淤浆化。xiii).在rt干燥。xiv).在100℃加热以去溶剂化。
合成路线I中所述的方法代表了固体形式晶型A、C、F、G、O、P和Q的典型生产途径，但并不意味着起限定作用。本文未描述的其他途径可以用于生产固体形式A、C、F、G、O、P和Q。在一些实例中，固体形式A、P、C、F、O和G在水中淤浆化时可以恢复成晶型Q。
使用本文所述的一种或多种分析技术分析上述概括的各固体形式：单晶X-射线分析、X-射线粉末衍射(XRPD)、示差扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、重量蒸气吸收(GVS)、1H核磁共振(NMR)、傅里叶变换IR(FT-IR)、温度梯度IR(TG-IR)、稳定性分析(例如化学和/或物理稳定性分析)、吸湿性和溶解度分析。
化合物I的纯净晶型的制备和表征
所用结晶技术的描述
缓慢蒸发(SE)：
用等份的测试溶剂处理称过重量的化合物I晶型A。在添加之间，振摇或超声处理该混合物。正如根据视觉检查所判断的，当全部固体溶解时，过滤该溶液，然后在环境条件下在覆盖包含针孔的铝箔的小瓶内静置。
快速蒸发(FE)：
用等份的测试溶剂处理称过重量的化合物I晶型A。在添加之间，振摇或超声处理该混合物。正如根据视觉检查所判断的，当全部固体溶解时，过滤该溶液，然后在环境条件下在开放的小瓶内静置。
骤然冷却(CC)或快速冷却(FC)：
用等份的测试溶剂处理称过重量的化合物I晶型A。在添加之间，振摇或超声处理该混合物。然后在60℃通过将该混合物保持在热板上加热溶液。将得到的溶液快速滤入保持在同一热板上的小瓶。关闭热源，封盖小瓶，转入5℃冷藏箱以使其结晶。
缓慢冷却(SC)：
用等份的测试溶剂处理称过重量的化合物I晶型A。在添加之间，振摇或超声处理该混合物。然后在60℃通过将该混合物保持在热板上加热溶液。将得到的溶液快速滤入保持在同一热板上的小瓶。关闭热源，封盖小瓶，保持封盖在环境温度下以使其结晶。
研磨(G)：
用刮刀或研钵和研杵将固体(通常是晶型A)研磨指定时间期限(一般指定以秒计)。
淤浆：
通过制备包含过量固体的饱和溶液进行淤浆实验(其应用于本文所述的任意固体形式)。将淤浆在环境温度搅拌至多2个月。将不溶固体通过过滤或倾析回收并且风干。
在一定范围的溶剂中熟化(M)：
将100mg化合物I晶型C称重到小螺旋塞小瓶中。加入指定溶剂。然后将小瓶在环境温度-50℃、20小时期限内、在振摇下进行3次加热/冷却循环。然后观察小瓶是包含溶液还是包含淤浆(即未溶解的固体)。然后将溶液/淤浆通过预热的0.45mm PFTE过滤器过滤。截留过滤的固体并且通过XRPD分析。将滤液在封盖的小瓶中冷却至室温以促进沉淀。如果未发生沉淀，则将小瓶贮存在4℃下，然后开盖以使其蒸发。如果适合，还通过XPRD分析得到的沉淀。
晶型C的制备和表征
晶型C是化合物I的晶型并且可以由晶型A制备，该方法包括下列步骤：
i)将甲醇溶剂合物晶型A在20个体积的1∶3甲醇∶水混合物中淤浆化24小时(产生下述晶型C和晶型Q/G的动力学受控步骤)，和
ii)将得到的混合物在1∶1甲醇∶水混合物中淤浆化，以抑制晶型Q/G的形成并且有利于热力学更稳定的晶型C。
在另一个实施方案中，可以通过制备晶型A在EtOAc中的淤浆18天得到晶型C。在另一个实施方案中，可以通过将晶型A在甲苯中淤浆化7天得到晶型C。在进一步的实施方案中，可以通过将晶型A在水中淤浆化7天得到晶型C。在进一步的实施方案中，可以通过将晶型A在i-Pr OH∶H2O(8∶2)中淤浆化4天得到晶型C。在另一个实施方案中，可以通过将晶型A在乙腈/H2O(2∶8)中淤浆化7天得到晶型C。在进一步的实施方案中，可以通过将晶型A在MeOH∶H2O(2∶8)中淤浆化7天得到晶型C。在另一个实施方案中，可以通过将晶型A在丙酮∶H2O(2∶8)中淤浆化7天得到晶型C。
在另一个实施方案中，上述方法FE和作为测试溶剂的EtOAc可以用于由晶型A制备晶型C。
晶型C的特征可以在于图1中所示的X-射线粉末衍射图案。将作为XRPD光谱中观察到的有代表性的峰提供在下表II中：
单晶X-射线获自通过使晶型A从EtOAc中结晶得到的晶型C的晶体(通过使用方法SE)。示意性的晶体堆积如图6中所示。正如单晶X-射线晶体学所揭示出的，晶型C具有空间群Cc，其具有如下晶胞大小：
Figure BPA00001445530300101
α＝90°，β＝111.0685°，γ＝90°
δ计算值(g/cm3)＝1.552
表II.晶型C的有代表性的XRPD峰
Figure BPA00001445530300102
Figure BPA00001445530300111
晶型C的特征可以在于如图2中所示的1H NMR光谱。典型的峰包括以ppm测定的一种或多种下列峰。
晶型C的特征可以在于如图3中所示的FT-IR光谱。
晶型C的特征可以在于在178℃开始的吸热，其略微平直，然后在193℃达到峰值，正如通过DSC所测定的。此外，这种吸热符合如通过TGA所测定的9.5-10.5％重量减轻并且归因于化学降解。
晶型C显示在25℃在水中的溶解度至少为0.02mg/mL。
晶型C在40℃/75％RH下保持基本上相同的物理形式至少2周。此外，在T＝25℃时，它显示在至多60％相对湿度(RH)下可忽略不计的重量增加和在0-90％RH下0.15％的低总重量增加。
晶型C在40℃/75％RH下保持化学稳定至少2周。
晶型F的制备和表征
晶型F是化合物I的结晶形式。
可以由晶型C制备晶型F，该方法包括下列步骤：
i)制备晶型C的乙酸乙酯淤浆，
ii)用冷己烷诱导沉淀2h，和
iii)过滤并且干燥得到的固体，得到化合物I晶型F。
在另一个实施方案中，在120℃在大气压下加热晶型G(如下所述)时可以由晶型G得到晶型F。
晶型F有代表性的XRPD图案如图11所示。作为在XRPD中观察到的有代表性的峰如下表III中所示：
表III.晶型F的有代表性的XRPD峰
Figure BPA00001445530300121
晶型F的特征可以在于如图12中所示的1H NMR光谱。
晶型F的特征可以在于如图13中所示的FT-IR光谱。
晶型F，其特征在于在160℃开始吸热和在165℃达到峰值，正如通过DSC所测定的。此外，这种吸热符合如通过TGA所测定的在130℃-180℃的6.8％净重量减轻并且归因于化学降解。
晶型F显示在25℃在水中的溶解度至少为0.021mg/mL。
晶型F在40℃/75％RH下保持基本上相同的物理形式至少2周。此外，晶型F在40℃/75％RH下保持化学稳定至少2周。
晶型F显示在40％RH下1％的水的总重量增加和在90％RH下1.1％的最大值，正如通过GVS所观察到的。
晶型G的制备和表征
晶型G是化合物I的结晶形式。此外，在水的存在下，晶型G变成其水合物，即晶型Q。
可以由晶型C制备晶型G，该方法包括下列步骤：
i)制备晶型C的乙酸乙酯淤浆，
ii)用冷己烷诱导沉淀24h，和
iii)过滤并且干燥得到的固体，得到化合物I晶型G。
在另一个实施方案中，可以通过在0℃将晶型A在水中淤浆化3天、然后在25℃再淤浆化3天、随后干燥来制备晶型G。
在另一个实施方案中，可以通过制备晶型A在MeOH∶H2O 8∶2中的淤浆24小时得到晶型G。
晶型G的有代表性的XRPD图案如图17中所示。作为在XRPD中观察到的有代表性的峰如下表IV中所示：
表IV.晶型G的有代表性的XRPD峰
Figure BPA00001445530300131
晶型G的特征可以在于如图18中所示的1H NMR光谱。
晶型G的特征可以在于如图19中所示的FT-IR光谱。
晶型G的特征可以在于在156℃开始吸热和在163℃达到峰值，正如通过DSC所测定的。此外，这种吸热符合如通过TGA所测定的在95℃-175℃的6.5％净重量减轻并且可以归因于化学降解。晶型G的特征还可以在于在36℃开始第二次吸热和在61℃达到峰值，正如通过DSC所测定的。这种吸热符合如通过TGA所测定的在25℃-70℃的2.9％净重量减轻。
晶型G显示在25℃在水中的溶解度至少为0.020mg/mL。
晶型G在40℃/75％RH下保持基本上相同的物理形式至少2周。此外，晶型G在40℃/75％RH下保持化学稳定至少2周。
发现晶型G是高度吸湿性的，显示在10％RH下1％(重量)的水的总增加和在90％RH下大于8％的水的重量增加，正如通过GVS所观察到的。
晶型G在高于约130℃加热时转化成晶型F。
已经证实晶型G在一定温度范围(例如20℃-50℃)在添加水2、5和24小时后转化成晶型Q。
晶型Q：晶型Q的XRPD如图29中所示。
晶型C制备过程中产生的可替代选择的固体形式的制备和表征
除至此描述的三种化合物I的纯净形式外，在制备晶型C步骤过程中还检测和表征了几种其他形式(即溶剂合物、水合物)。
可以通过合成路线I I中所示的多步骤合成方法或通过如下美国专利No.7,115,746B2中所述的方法得到晶型A，将该文献完整引入本文参考。
Figure BPA00001445530300141
合成路线II
合成路线II中的各种步骤可以简述如下：
步骤A：通过由2-氯烟酸合成得到6-氯-2-(2，4-二氟苯基)-烟酸乙酯II。使原料II与被保护的芳基胺例如Boc-2，6-二氟苯胺III在任选的过渡金属催化剂例如Pd(OAc)2、任选的配体例如BINAP、碱金属盐例如碳酸铯或K3PO4的存在下、在相容性溶剂例如甲苯或NMP中偶合，得到Boc-保护的偶合产物IV。然后使Boc-保护的偶合产物IV与酸例如TFA在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，得到未保护的式IV的化合物，即其HCl盐形式。
步骤B：在碱例如NaOH的存在下、在溶剂例如THF中皂化IV的酯官能团，然后在酸例如HCl的存在下酸化，形成V。或者，可替代选择地，可以在酸性条件下使用例如HCl裂解酯。
步骤C：然后使化合物V与光气或双光气、然后与NH4OH反应，形成酰胺-脲化合物I。后处理和结晶后，得到结晶固体形式的产物，表征为晶型A。
晶型Q是晶型G的水合物。两种形式在用于制备晶型C的过程中可以作为混合物形式出现。
在用于由晶型A制备晶型C的MeOH重结晶步骤过程中检测到另一种形式晶型P。晶型P表征如下。当在25-50℃以5℃递增对晶型P进行可变-温度X-射线衍射(VT-XRD)且将得到的固体冷却回环境条件时，观察到晶型P在约40℃转变成晶型A且在冷却回室温时恢复至晶型P。这启示晶型A和晶型P是互变相关的且在室温下晶型P是两种晶型中更稳定的。晶型A和晶型P均为MeOH溶剂合物。
晶型A的制备：方法
通过按照如上所述的合成路线I和II中的步骤得到晶型A。可以通过使用上述结晶技术M和作为溶剂的MeOH由晶型C得到作为结晶固体的晶型A(获自滤液)。
在一个不同的实施方案中，可以通过本文所述的结晶方法SE或FE、使用作为测试溶剂的MeOH由晶型C得到晶型A。
晶型A的制备和表征
将如XRPD光谱中观察到的有代表性的峰提供在下表V中：
表V.晶型A的有代表性的XRPD峰
Figure BPA00001445530300151
显示晶型A在与非溶剂合物形成溶剂例如MeOH∶H2O(1∶1)一起淤浆化时变成本文所述的晶型C。
晶型A的特征可以在于如图27中所示的FT-IR光谱。
晶型A的特征可以在于在DSC(图25)上从43.8℃开始的宽泛吸热并且在74.3℃时达到峰值。此外，晶型A的特征可以在于在93℃和111℃的两次另外的吸热，这归因于溶剂损失(MeOH)。此外，这些结果符合在25℃-115℃的约1.5％的总重量减轻，正如通过TGA(图26)所观察到的。
显示晶型A在冷却至低于约50℃时转化成晶型P。
在另一个实施方案中，显示如合成路线I所述晶型A转化成晶型G。
晶型P的制备和表征
晶型O是化合物I的结晶形式，即一乙酸乙酯溶剂合物，并且可以通过将晶型F在乙酸乙酯中淤浆化由晶型F得到。
作为在室温下通过单晶X-射线观察到的晶型O具有空间群P2(1)/c，其具有如下晶胞大小：
α＝90°，β＝88.091°，γ＝90°
δ计算值(g/cm3)＝1.460
晶型P的制备和表征
晶型P是化合物I的结晶形式，且可以如合成路线I中所示例如通过冷却至低于约50℃由晶型A得到。
在另一个实施方案中，晶型P可以获自晶型G或晶型C。
晶型P的有代表性的XRPD图案如图30中所示。作为在XRPD中观察到的有代表性的峰如下表VI中所示。
晶型P的特征可以在于分别如图32和图33中所示的有代表性的TGA和DSC图。
表VI.晶型P的有代表性的XRPD峰
已经证实晶型P在4℃下贮存72h后转化成晶型G。在另一个实施方案中，已经证实通过形成晶型P在非溶剂合物形成溶剂例如MeOH和水中的淤浆晶型P转化成晶型C。
晶型Q的制备和表征
晶型Q是化合物I的结晶形式，且其表征为化合物I的1∶1水合物。
可以通过将水加入到晶型G中并且在室温贮存所得到的固体得到晶型Q。
晶型Q的有代表性的XRPD图案如图29中所示。作为在XRPD中观察到的有代表性的峰如下表VII中所示。
表VII.晶型Q的有代表性的XRPD峰
Figure BPA00001445530300172
Figure BPA00001445530300181
化合物I的固体形式及其方法的评价
在一个方面中，本发明提供了化合物I的固体形式(例如化合物I的固体形式，例如晶型A、C、F、G、O、P和Q)的评价方法，该方法包括：
提供本文公开的物理或化学参数的评价，例如通过粉末X-射线衍射所测定的一种或多种峰存在或不存在(在该评价中鉴定的特征或值在本文中有时称作“标记”)；
任选地提供确定参数的值或标记(例如与不存在或存在相关的值或标记)是否满足预先选择的标准，例如存在或以预先选择的范围存在；和
由此评价或加工混合物。
在一个优选的实施方案中，该方法包括提供值或标记与参比值的对比，由此评价样品。在优选的实施方案中，对比包括确定是否值或标记与参比值具有预先选择的相关性，例如确定是否它符合参比值。值或标记无需以数字表示，但可以是仅仅表示是否存在晶型。
在一个优选的实施方案中，该方法包括确定测试值或标记是否等于或大于参比值，是否小于或等于参比值，或是否落入一个范围(包含或不包含该范围的端点)。
在优选的实施方案中，可以对测试值或标记或是否满足预先选择的相关性的表示提出建议，例如在计算机可读记录中。
在优选的实施方案中，采取决策或步骤，例如将样品分类，选择，接受或放弃，投放或阻止，加工成药物产品，船运，移动至新位置，配制，标记，包装，投放入商业，销售或提供用于销售。这可以基于预先选择的标准是否得到满足，例如基于标记是否存在的确定结果，其中可以加工来自该批量的样品。
在优选的实施方案中，从方法观点来看，本文公开的方法和组合物是有用的，例如监测或确保批量与批量之间的一致性或质量，或评价样品与参比物，例如预先选择的值。
在优选的实施方案中，本文公开的方法和组合物可以用于确定测试批量的化合物I的固体形式(例如本文所述的晶型A、C、F、G、O、P和Q)；可以预计它们具有一种或多种化合物I的参比物或标准品的特性(例如化合物I的固体形式，例如晶型A、C、F、G、O、P和Q)。这种特性可以包括经批准的药物晶型的产品插页上举出的特性，即出现在目录例如美国药典中的特性或例如美国食品与药品监督管理局(FDA)这样的管理部门对商业应用所要求的特性。通过本文公开的方法作出的决定可以是这种特性的直接或间接措施，例如直接措施可以是期望的特性是所测量主体的预先选择的水平。在间接测量中，测量的主体与期望的特征相关，例如本文所述的特征。
本文所述的一些方法包括评价化合物I的固体形式例如化合物I的晶型A、C、F、G、O、P和Q的物理或化学参数。因此，在一个优选的实施方案中，评价或确定化合物I固体形式的如本文公开的化学、物理或生物参数，例如评价一种或多种如下的本文公开的药物晶型的参数(一种或多种这些参数的值或评价有时在本文中称作“标记”)。
这些参数包括一种或多种预先选择的：
i)粉末X-射线衍射图案的峰或多个峰；
ii)吸热或Tm，例如如在DSC中测定的；
iii)如通过TGA测定的在一定温度或温度范围内的重量增加或减轻值；
iv)使用GVS例如在25℃、5-95％相对湿度下测定的重量增加值；
v)在水中的溶解度值；
vi)在预先选择的条件下保持基本上相同物理或化学形式的能力的测量值；
vii)1H NMR图案的峰或多个峰；
viii)如本文公开的FT-IR光谱图；
ix)特定单晶空间群；和如通过单晶X-射线晶体学测定的本文公开的晶胞大小。
制剂、应用和给药
药学上可接受的组合物
本发明药学上可接受的组合物包含本文所述的化合物I的固体形式(例如结晶的纯净固体形式、盐或溶剂合物)和药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。本发明组合物中化合物I的固体形式的量能够有效地可测定地抑制生物样品或患者中的蛋白激酶、特别是p38。优选将本发明的组合物配制成对有对这种组合物需要的患者给药形式。最优选将本发明的组合物配制成可对患者口服给药的形式。
本文所用的术语“可测定地抑制”指包含本发明化合物和p38激酶的样品与在没有所述化合物的存在下包含p38激酶的等同样品之间的激酶活性、特别是p38激酶活性可测定地改变。
本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指可以与本文所述的化合物I的固体形式(例如纯净固体形式、盐或溶剂合物)一起对患者给予并且不会破坏其药理学活性的无毒性载体。
因此，本发明的另一个方面提供了药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含本文所述的化合物I的任意固体形式且任选包含药学上可接受的载体。此外，在一些实施方案中，这些组合物任选包含一种或多种另外的治疗剂。这种活性剂包括但不限于抗生素、抗炎药、止痛药、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒药、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗风湿药或抗血管增殖过度化合物。
在另一个实施方案中，另外的治疗剂可以选自抗炎药、止痛药、抗癌药、抗增殖化合物、抗风湿药、用于凝血酶诱导的血小板聚集的活性剂、免疫调节剂、治疗过敏反应症状的活性剂或治疗毁坏性骨疾病(例如闭经后骨质疏松)的活性剂。
在另一个实施方案中，可以将包括化合物I固体形式的组合物与另外的抗炎药、止痛药或抗风湿药联合给予。抗炎药可以选自但不限于：类固醇抗炎药例如糖皮质激素(例如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸可的松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松
Figure BPA00001445530300211
醋酸脱氧皮质固酮、醛固酮、地塞米松)、非类固醇抗炎药(例如阿司匹林和其他水杨酸盐类、布洛芬和其他洛芬类(例如萘普生)、双氯芬酸和其他芳基烷酸、灭酸类(例如甲氯芬那酸)、吡唑烷衍生物(例如安替比林甲胺甲烷)、昔康类(例如吡罗昔康)、尼美舒利、利考非隆。
所述止痛药可以选自但不限于：对乙酰氨基酚(或欧洲的扑热息痛)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布)、阿片剂或拟吗啡样物质(例如可待因、羟考酮、氢可酮、diaorphine、哌替啶、丁丙诺啡)、地普喹酮、利多卡因。
所述抗风湿药可以选自但不限于：硫唑嘌呤、环孢素A、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、柳氮磺吡啶、TNF-α阻滞剂(例如
Figure BPA00001445530300212
)、白细胞介素-1阻滞剂、针对B细胞的单克隆抗体(例如
Figure BPA00001445530300213
)、T-细胞活化阻滞剂(例如
Figure BPA00001445530300214
)。
还可以理解本发明的一些化合物可以以游离酸形式存在用于治疗。
如上所述，本发明药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物，本文所述的这些物质包括任意和所有的溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，它们适合于期望的具体剂型。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其制备的已知技术。除例如因产生任何不期望的生物学效应、否则就是以有害方式与药学上可接受的组合物的任意其他成分发生相互作用而与本发明化合物I固体形式不相容的任意常用载体介质外，关注其在本发明范围内的应用。在一些情况中，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调整制剂的pH，以促进所配制的化合物或其递送形式的稳定性。
能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻部、口含、阴道或通过植入储库给药。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、损伤内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予所述组合物。最优选通过口服给予所述组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水或油混悬剂。可以根据本领域公知的技术、使用适合的分散剂或湿润剂或助悬剂配制这些混悬剂。无菌可注射制剂还可以是在胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或助悬介质。
为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备可注射制剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似分散剂，它们通常用于药学上可接受剂型的配制，包括乳剂和混悬液。其他常用的表面活性剂例如Tweens、Spans和其他常用于制备药学上可接受固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。
在一个方面中，本发明的特征在于组合物(或药物组合物)，其中基本上所有化合物I是本文公开的第一种固体形式，例如通过评价本文公开的物理或化学参数所确定的。
在另一个方面中，本发明的特征在于组合物(或药物组合物)，其包含本文所述的例如通过评价本文公开的物理或化学参数所确定的化合物I的第一种固体形式；和例如通过评价本文公开的物理或化学参数所确定的化合物I的第二种固体形式。在一些实施方案中，第一种和第二种固体形式包含至少一种均匀的部分，即富含所述固体形式之一的区域。在其他实施方案中，化合物I的第一种和第二种固体形式在组合物内是不均匀的。
在一个方面中，本发明的特征在于药物组合物，其包含本文所述的2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物是水溶液。在一些实施方案中，组合物包含固体。在一些实施方案中，组合物是口服混悬液。在一些实施方案中，组合物是固体口服剂型(例如片剂或胶囊)。
本发明化合物和组合物的应用
本文所述的化合物I的晶型一般用于抑制生物样品或患者中的p38激酶。在另一个实施方案中，本发明包括治疗患者中p38-介导的病症或疾病或减轻其严重性的方法。本文所用的术语“p38介导的疾病”意指任意的疾病或其他有害病症，其中特别已知p38起作用。本文所用的术语“生物样品”意指活生物体外部的样品，且非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物I的固体形式及其药学上可接受的组合物用于治疗急性和慢性炎症疾病、癌症、自身免疫病、免疫缺陷性疾患、毁坏性骨疾病(例如闭经后骨质疏松)、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、过敏反应、哮喘、烧伤和神经变性疾病。这些固体形式和组合物也用于预防细胞死亡和增生且由此可以用于治疗或预防中风中的再灌注/局部缺血、心脏病发作、器官缺氧。这些固体形式和组合物也用于预防凝血酶诱导的血小板聚集的方法中。
除非另有指示，否则本文所用的术语“治疗”意指治疗如本文所述方法中提供的障碍或疾病，包括治愈、减轻或减缓所述障碍进展。根据上述术语“治疗”定义术语“治疗”。
可以治疗的炎症疾病包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、银屑病、克罗恩病、牛皮癣关节炎、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎、其他形式的炎性肠病、急性特发性多神经炎、狼疮、视神经炎、短暂性关节炎、急性和慢性胰腺炎、神经炎慢性肺阻塞和烧伤。
可以治疗的自身免疫病包括但不限于肾小球肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病和移植物抗宿主病。
可以治疗的毁坏性骨疾病包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨疾病。
可以治疗的增殖性疾病包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤和多发性骨髓瘤。
可以治疗的感染性疾病包括但不限于脓毒症、脓毒性休克和细菌性痢疾。
可以治疗的病毒疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。
可以治疗的变性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和脑缺血症。
在另一个方面中，可以使用本文公开的方法和组合物，其中一种或多种化合物I的固体形式的存在、分布或用量可以具有或影响生物活性。从结构-活性观点预期，这些方法还用于评价或确保生物等效性。
本发明包含一种或多种化合物I的固体形式的组合物可以以常规方式用于治疗体内和患者中的慢性炎症疾病、癌症、自身免疫病、免疫缺陷性疾患、毁坏性骨疾病(例如闭经后骨质疏松)、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、过敏反应、哮喘、烧伤和神经变性疾病。这种治疗方法、其剂量水平和要求可以由本领域技术人员根据可得到的方法和技术进行选择。
本发明化合物和组合物的给药
在一些实施方案中，本文所述的化合物I的固体形式作为组合物给予，例如固体、液体(例如混悬液)或iv(例如将化合物I的固体形式溶于液体和iv给予)。
在一些实施方案中，将组合物与另外的治疗剂一起给予，例如上文所述的那些，以增加疗法对所述疾病的效果。可以将例如如上所述的那些另外的治疗剂作为组合物给予，例如固体、液体(例如混悬液)或iv(例如将化合物一的晶型溶于液体和iv给予)。可以在给予包含化合物I的固体形式的组合物之前(例如约1天、约12小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30或约15分钟以下)、过程中或之后(例如约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时或约1天以上)给予另外的活性剂。在一些实施方案中，包括化合物I的固体形式的组合物还包括另外的治疗剂，例如固体、液体(例如混悬液)或iv(例如将化合物一的晶型溶于液体和iv给予)。该组合物包括本文所述化合物I的固体形式和至少另一种治疗剂例如抗炎药例如如上所述的治疗剂。
可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、眼用溶液或软膏剂、直肠、鼻部、口含、阴道或植入储库给予本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可以包含任意常用的无毒性药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。在一些情况中，还可以使用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调整制剂的pH，以促进所配制的化合物或递送形式的稳定性。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤内和颅内注射或输注技术。
可以通过口服以任意口服可接受的剂型给予本发明的药物组合物，包括但不限于胶囊、片剂和水混悬液和溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服给予水混悬液和溶液和丙二醇时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，则可以加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
活性化合物还可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。可以使用包衣层和壳滤入肠溶衣、控释包衣层和其他药物配制领域众所周知的包衣层制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒这样的固体剂型。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型还可以包含作为常用的非惰性稀释剂的其他物质，例如压片润滑剂和压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言，该剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂且还具有它们仅或优先在肠道的一些部分任选以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
还可以以用于直肠或阴道给药的栓剂形式给予本发明的药物组合物。可以通过混合本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂制备这些组合物，所述赋形剂在室温是固体，而在直肠温度下是液体且由此在直肠中熔化以释放活性成分。这种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗涉及通过局部施用易于进入区域或器官时，本发明化合物的局部给药尤其有用。就局部施用于皮肤而言，应使用适合的软膏剂配制药物组合物，该软膏剂包含混悬于或溶于载体的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以使用适合的洗剂或霜剂配制药物组合物，所述洗剂或霜剂包含混悬于或溶于载体的活性化合物。适合的载体包括但不限于矿物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯类蜡、棕榈油、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物还可以典型地通过直肠栓剂或以适合的灌肠剂的形式施用于下肠道。在本发明中还包括局部给药的透皮贴剂。
可以通过鼻用气雾剂或吸入给予本发明的药物组合物。根据药物制剂领域众所周知的技术制备这种组合物并且可以使用苄醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他本领域公知的增溶剂或分散剂将其制备成盐水溶液。
就眼用而言，例如，可以将药学上可接受的组合物配制成在等渗pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的微粉化混悬液，或优选制备成在等渗pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的溶液，其包含或不含防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，就眼用而言，可以将药学上可接受的组合物配制在软膏剂例如凡士林中。还可以通过鼻用气雾剂或吸入给予本发明的药学上可接受的组合物。根据药物制剂领域众所周知的技术制备这种组合物并且可以使用苄醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他本领域公知的增溶剂或分散剂将其制备成盐水溶液。
最优选将本发明药学上可接受的组合物配制成可口服给药。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，该液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知的技术，使用适当的分散或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体或溶剂是水、林格液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。
注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，经常需要缓慢地吸收皮下或肌内注射的化合物。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。那么，化合物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收可以通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。制备可注射的储库型(长效型)剂型，包括在生物可降解的聚合物例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基质。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(正酯)和聚(酸酐)。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
优选将本发明的化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表述“单位剂型”意指适合于所治疗患者的物理分散单元。然而，将要被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日剂量由主治医师在合理医学判断范围内决定。
约0.01-约100mg/kg体重/天、优选0.5-约75mg/kg体重/天且最优选约1-50mg/kg体重/天化合物I的固体形式活性成分的剂量水平用于单一疗法，以治疗炎症疾病，例如RA、银屑病、克罗恩病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎、其他形式的炎性肠病、急性特发性多神经炎、狼疮、视神经炎、短暂性关节炎、急性和慢性胰腺炎、神经炎慢性肺阻塞和烧伤。
典型地，可以将本发明的药物组合物给药约1-5分钟/天，或者，作为连续输注给药。这种给药可以用作长期或紧急疗法。可以于载体物质合并成单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的疾病和具体给药方式的不同而改变。典型制剂包含约5％-约95％活性化合物，例如本文所述的化合物I的固体形式(w/w)。优选这种制剂包含约20％-约80％活性化合物。
当本发明的组合物包含化合物I的固体形式和一种或多种另外的治疗剂时，化合物I的固体形式和另外的治疗剂应以单一疗法方案中通常给予的剂量的约10％-80％的剂量水平存在。
在患者病情改善时，如果必要，可以给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。然后可能需要改变剂量、剂型或给药频率。然而，在一些情况中，患者在任意复发或疾病症状时需要基于长期的间歇疗法。
可能需要低于或高于上述剂量的剂量。对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将要取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病的严重性和过程以及患者疾病的处置情况和治疗医生的判断。
本发明的一个实施方案提供治疗受试者疾病的方法(例如炎症疾病，例如RA、银屑病、克罗恩病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎、其他形式的炎性肠病、急性特发性多神经炎、狼疮、视神经炎、短暂性关节炎、急性和慢性胰腺炎、神经炎慢性肺阻塞和烧伤)，所述方法包括对该受试者给予本文所述的任意化合物、药物组合物或组合和药学上可接受的载体例如上述药学上可接受的载体的步骤。
根据另一个实施方案，本文所述的化合物I的晶型也可以通过植入(例如手术)例如用可植入或内在贮存装置递送。可以将可植入或内在贮存装置设计成持久或短暂居留在受试者体内。可植入或内在贮存装置的实例包括但不限于接触透镜、中心静脉导管和无针头连接件、气管内插管、宫内避孕器、机械心脏瓣膜、起搏器、腹膜透析导管、假关节例如髋和全膝关节置换术、鼓膜造孔插管、尿管、语音假体、支架、输送泵、血管滤器和可植入控释组合物。此外，可植入或内在贮存装置可以用作化合物I的储库或储器。任意的可植入或内在贮存装置可以用于递送化合物I，条件是：a)装置、化合物I和任意的包括化合物I的药物组合物是生物相容性的；和b)装置可以递送或释放有效量的化合物I，以赋予对所治疗患者的治疗效果。
通过可植入或内在贮存装置递送治疗剂是本领域公知的。例如，参见Hofma等人的“Recent Developments in Coated Stents”，公布在Current Interventional Cardiology Reports2001，3：28-36中，将该文献的全部内容包括其中引述的参考文献引入本文参考。可植入装置的其他描述可以在美国专利US 6,569,195和US 6,322,847和美国专利申请号US 2004/0044405、2004/0018228、2003/0229390、2003/0225450、2003/0216699和2003/0204168中找到，将这些文献各自完整引入本文参考。
在一些实施方案中，可植入装置是支架。在一个具体的实施方案中，支架可以包括互锁的网状缆。每条缆可以包括用于结构支持的金属线和用于递送治疗剂的聚合物线。可以通过将聚合物浸入治疗剂溶液施用聚合物丝。或者，可以在由聚合物前体溶液析出丝的过程中将治疗剂包埋在聚合物丝中。
在其他实施方中，可以给可植入或内在贮存装置涂敷包括治疗剂的聚合物涂层。可以将聚合物涂层设计成可控制治疗剂的释放速率。治疗剂的控释可以使用各种技术。已知这样的装置，其具有整体层或涂层，它掺入了治疗剂在聚合物物质中的不均匀溶液和/或分散液，其中活性剂的扩散是限速的，因为活性剂通过聚合物扩散至聚合物-流体界面并且释放入周围流体。在一些装置中，可溶性物质也溶于或分散于聚合物材料，使得在材料溶解后遗留额外的孔或通道。基质装置也一般也扩散有限，而装置的通道或其他几何形状在将磺酰基释放至流体时也起作用。通道可以是预先存在的通道或释放的磺酰基或其他可溶性物质遗留的通道。
易蚀或可降解的装置典型地具有以物理方式固定在聚合物中活性剂。该活性剂可以遍在溶于和/或分散于聚合物材料中。聚合物材料通常是随时间通过不稳定键的水解而水解降解的，使得聚合物侵蚀入流体，从而使活性剂释放入流体。亲水性聚合物具有一般快于疏水性聚合物的侵蚀速率。认为疏水性聚合物具有基本上纯粹的活性剂表面扩散，从而具有从表面向内侵蚀的倾向。认为亲水性聚合物能够使水透入聚合物表面，从而使得表面下的不稳定键水解，可以产生均匀或骨架溶蚀的聚合物。
可植入或内在贮存装置可以包括聚合物掺合物，所述聚合物各自具有不同的治疗剂释放速率。例如，涂层可以包括聚乳酸/聚氧化乙烯(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物。聚乳酸/聚氧化乙烯(PLA-PEO)共聚物可以显示高于聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物的治疗剂释放速率。可以通过控制相对于较缓慢释放聚合物更快速释放的聚合物的相对量来控制随时间递送的治疗剂的相对量和剂量率。就较高的初始释放速率而言，较扩散释放聚合物的比例相对于较缓慢释放聚合物增加。如果期望大部分剂量随延长时间期限释放，则大部分聚合物可以是较缓慢释放聚合物。可以通过用聚合物、活性剂和溶剂的溶液或分散液喷在装置上涂敷装置。可以蒸发溶剂，从而遗留聚合物和活性剂的涂层。可以将活性剂溶于和/或分散于聚合物。在一些实施方案中，在装置上方挤压共聚物。
实施例
本申请上下文中使用的本文所用的全部缩写和规定与当代科学文献中的那些一致。例如，参见Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington，D.C.：American Chemical Society，1997，将该文献完整引入本文参考。
本发明的许多实施方案以如下部分为典型，但是，将要理解的是可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种变型。因此，其他实施方案属于本发明的范围。
所用物理表征技术的描述
X-射线粉末衍射(XRPD)
在下述5种系统之一中采集全部图案：
1.带有具有在120秒取数时间内40kV加速电压和35mA电流的HighStar阵列检测器的Bruker D8 Discover。在镍试样架中制备每一样品，然后以4-41°的2θ范围在两个框架内采集图案。使用具有TCU150控制器的DHS900 Anton Paar加热台以10℃/min的阶梯加热速率和在温度下的5分钟平衡时间进行可变温度X-射线衍射(VT-XRD)。
2.使用CuKα射线(40kV，40mA)、θ-θ测角器、自动发散和接收狭缝、石墨二级单色器和闪烁计数器的Siemens D5000衍射仪。在2°-42°角度2θ范围内、以连续扫描模式、使用0.02°步长和1秒阶跃时间采集数据。使样品在环境条件下运转并且使用未研磨而接受的粉末制备成平板式样本。将约1-2mg样品轻压在载玻片上以得到平坦表面。将在非环境条件下运转的样品与热传导化合物一起固定在硅晶片上。然后将该样品以约20℃/min加热至适合的温度，然后保持等温约1分钟，然后开始数据采集。
3.使用CuKα射线(40kV，40mA)、自动化XYZ台、用于自动样品定位的激光影像显微镜和HiStar 2-维面积检测器的Bruker AXS C2GADDS衍射仪。X-射线光学由偶合了0.3mm针孔型准直器的单一
Figure BPA00001445530300331
多层镜组成。束流发散度约为4mm。使用θ-θ连续扫描模式，样品与检测器距离为20cm，其得到3.2-29.8°的有效2θ范围。在该系统中样品的典型暴露时间为120s。使样品在环境条件下运转并且使用未研磨而接受的粉末制备成平板式样本。将约25-50mg样品逐步填充入切成抛光的零本底(510)的硅晶片(来自The Gem Dugout)的12mm直径、0.5mm深度的腔中。在分析过程中将全部样本以静止和旋转方式在其自身的平板上运行。使用硅粉末作为内标运行其他样本以校准任何峰值位移。在使用EVA剥离Kα1成分后，使用CuKα1
Figure BPA00001445530300332
报道衍射数据，使用WIN-INDEX将粉末图案编入ITO方法中，使用WIN-METRIC优化粗晶胞常数。
4.使用安装细焦X线管的使用CuKα射线(40kV，40mA)的ShimadzuXRD-6000X-射线粉末衍射仪。将发散和散射载玻片设定在1°并且将接收狭缝设定在0.15mm。NaI闪烁检测器检测衍射的照射。使用以3°/min(0.4秒/0.02°阶梯)从2.5°至40°的θ-2θ连续扫描。每天分析硅标准品以检查仪器校正。通过将每一样品压在试样架上制备用于分析的每一样品。
5.使用CuKα射线(40kV，30mA)的Inel XRG-3000X-射线粉末衍射仪。其安装了弯曲位置灵敏检测器。在120°2θ范围内以0.03°的分辨率实时采集数据。将样品填充在带有硅插件的铝架上并且分析。每天分析硅标准品以检查仪器校正。对在该仪器上运行的数据而言，仅显示4°-40°的2θ区。
示差扫描量热法(DSC)
使用下述两种仪器之一采集DSC：
1.具有标准铝密封盘和用针孔刺穿的盖的TA Instrument Q1000系列mDSC。以10℃/min将每一样品从35℃升至200℃或从10℃升至300℃，不进行调整。能量和温度校准标准品是铟。在样品上维持30mL/min的氮气净化。使用1-3mg样品。
2.使用作为校准标准品的铟与带有一个针孔的波纹盘的TA 2920仪器。将约2-5mg样品放入DSC盘，精确记录重量。将样品以10℃/min的速率在氮气气氛中加热至350℃的最终温度。
热重分析法(TGA)
使用下述两种仪器之一采集TGA：
1.带有波纹铝样品盘的TA Instrumens Q5000系列TGA。以10℃/min将每一样品从环境温度升至300℃。用镍/阿留麦尔镍合金(Alumel)校准该系统。在样品上维持60mL/min的氮气净化。典型地，将2-10mg样品加载在预先称皮重的白金坩埚上。
2.TA instruments TGA 2050。使用镍和阿留麦尔镍合金校准标准品。将约5.0mg样品放入盘内，精确称重，插入TG炉。以10℃/min的速率在氮气气氛中将样品加热至300-350℃最终温度。
重量蒸气解吸(GVS)研究
全部样品在运行CFRSorp软件的Hiden IGASorp湿气吸着分析仪上运行。样品大小典型地为10mg。如下表X中概括的完成湿气吸收-解吸等温线(得到1个完整循环的2次扫描)。在典型室内湿度和温度(40％RH，25℃)下装载/卸载全部样品。通过XRPD后GVS分析来分析全部样品。在25℃、以10％RH间隔、在0-90％RH范围内完成标准品等温线。
表X.
Figure BPA00001445530300341
红外光谱法；ATR-IR和TG-IR
使用下述三种系统之一：
1.安装了Universal ATR采样附件的Perkin-Elmer Spectrum。使用Spectrum V5.0.1软件采集和分析数据。
2.安装了碳化硅热棒源、Ge/KBr分光镜和氘代三甘氨酸硫酸盐(DTGS)检测器的与Nicolet model 560 Fourier transForm IR分光光度计接口的Seiko Instruments TG/DTA 220。使用用于温度校准的镍和阿留麦尔镍合金每周对IR分光光度计进行波长校准。将约10mg样品称重入铂盘并且在氦净化下以20℃的速率从30℃加热至300℃。得到系列IR光谱，其中每一光谱代表4cm-1分辨率的32次共同添加的扫描。使用33-秒重复时间采集光谱。从HR Nicolet TGA气相光谱文库中检索鉴定挥发性物质。
3.使用安装了碳化硅热棒源、Ge/KBr分光镜和氘代三甘氨酸硫酸盐(DTGS)的Nicoled model 860 Fourier transForm IR分光光度计获取中-IR光谱。使用spectra-Tech，Inc.扩散反射率附件用于采样。每一光谱代表4cm-1光谱分辨率的128次共同添加的扫描。然后获取背景数据组。然后通过对两种数据彼此之间进行定量配给获取Log1/R(R＝反射率)光谱。在使用时用聚苯乙烯校准分光光度计的波长。
溶解度分析(在水中)
通过在0.25mL溶剂(水)中混悬足够的化合物I测定该值，得到最大终浓度≥10mg/ml的母体游离形式的化合物。在25℃将该混悬液平衡24h，然后检查pH，并通过玻璃纤维C96孔板过滤。然后将滤液稀释101倍。通过HPLC(表XI)、使用标准品参比进行定量，注射稀释和未稀释试样。通过对与标准品注射中的最大峰值相同的保留时间时测定的峰面积进行积分计算溶解度。如果滤板上的固体足够，则通常检查XRPD用于相变、水合物形成、非晶形化、结晶等。
表XI.HPLC梯度条件
  时间/min   ％相A   ％相B
  0.0   95   5
  1.0   80   20
  2.3   5   95
  3.3   5   95
  3.5   95   5
  4.4   95   5
1H NMR
用安装自动采样器的Bruker 400MHz系统采集全部光谱。除非另有说明，否则用d6-DMSO制备样品。
Kar1-Fisher水测定研究
用Mettler Toledo DL39 Coulometer、使用Hydranal CoulomatAG试剂和氩气净化测定含水量。
纯度分析(通过HPLC)
用安装二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统、使用ChemStation软件v9进行纯度分析。将具体条件收集在表XII中。
表XII.用于纯度测定的HPLC条件
Figure BPA00001445530300361
尽管本文描述了例如仪器型号、设备设置和条件这样的具体内容，本领域技术人员将要理解的是每一分析实验包括仪器和主观误差。另外，上述内容并非意味着将实验性能限于具体的仪器和/或设备设置。此外，每一实验的实测值或测定值依赖于有代表性的采样和在物理表征前后如何维持该样品。有代表性的采样和样品维持中的差异可能导致每一实验的实际结果或测定值的有代表性的变化。
如本文所述，全部2θ值应解释为报道值+/-0.2度。例如，具有9.5度2θ的注解峰位的XPRD光谱代表9.3-9.7度2θ(即9.5+/-0.2度2θ)的峰位。
一般合成路线
合成路线I：化合物I晶型A的制备
合成路线I
原料II和III的制备：
2-(2，4-二氟苯基)-烟酸乙酯(VI)的制备
Figure BPA00001445530300381
向安装高架搅拌器、热电偶、加热罩、氮气出口和回流冷凝器的氮气净化的3.0L、4-颈烧瓶中加入Pd(Ph3)4(5.0g，4.33mmol，0.005eq)、碳酸钠(92.6g，874mmol，1.3eq)、2-氯烟酸乙酯(126.0g，678mol，1.0eq)、2，4-二氟苯基硼酸(125g，791mmol，1.2eq)，然后加入0.5L甲苯和125mL变性EtOH。将该反应体系在剧烈搅拌下、在N2气氛中加热至82℃过夜。反应混合物的HPLC分析[T保留SM＝10min，T保留VI＝12min]显示原料完全耗尽且产生后洗脱的峰(通过TLC Rf＝0.4，使用2∶1己烷∶乙酸乙酯)。将该反应体系冷却至室温，通过小垫过滤该混合物，在55℃真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，洗涤，干燥(MgSO4)，再通过过滤，浓缩。得到产物，为黄色固体(162g，91.0％收率)。
2-(2，4-二氟苯基)-1-氧基-烟酸乙酯(VII)的制备
向安装高架搅拌器、热电偶和冷凝器的氮气净化的12L、5-颈烧瓶中加入二芳基吡啶VI(144g，548mmol，1.0eq)和4L CH2Cl2。在搅拌下在5分钟内加入m-CPBA。使温度在45分钟内从22℃逐步增加至38℃。在氮气气氛中持续剧烈搅拌，直到HPLC分析[T保留VI＝12min，T保留VII＝10min]显示＞97％完成为止。将该反应体系冷却至室温，将内含物缓慢倾入到3L水中。缓慢加入Na2SO3(放热从20至33℃)，直到过氧化物试验(淀粉/I2试纸)显示混合物中无过氧化物保留。除去水层，用饱和NaHCO3(～3L)洗涤有机层。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，浓缩至得到棕色浓稠油状物。将其在MTBE(2L)中搅拌，得到白色沉淀。通过过滤收集，用MTBE洗涤，真空干燥，得到中间体化合物VII(692g，67％收率)。
6-氯-2-(2，4-二氟苯基)-烟酸乙酯(II)的制备
向安装回流冷凝器、加热罩和热电偶的氮气净化的500mL、3-颈烧瓶中加入N-氧化物VII(21g，75mmol，1.0eq)，然后加入150mL二氯乙烷。即刻在搅拌下加入全部磷酰氯(75mL)，导致温度立刻从21升高至23℃，然后逐步温热。将该溶液在氮气气氛中加热至70-75℃，直到HPLC分析[T保留VII＝10min，T保留II＝17min]显示＞94％完成为止。然后将该反应体系冷却至室温，真空浓缩，以除去大部分POCl3。通过缓慢倾倒在450g冰上使剩余物猝灭。冰熔化后，将产物萃取到二氯甲烷(2×200mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，通过二氧化硅过滤，用二氯甲烷洗脱，浓缩至得到橙色固体II(16.8g，75％收率)。
2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(III)的制备
Figure BPA00001445530300392
在THF中混合Boc-2，6-二氟苯胺(4.5mL，42mmol，1.0当量)和Boc酸酐(11.1g，51mmol，1.2当量)，在rt向该混合物中加入1MNaHMDS(100mL，100mmol，2.3当量)。HPLC-MS证实形成期望的产物[M+1]＝230。加入50mL盐水，蒸发掉THF，萃取到EtOAc(2×100mL)中。用盐水(1×50mL)、然后用柠檬酸(2×10％)洗涤合并的有机层。用无水MgSO4干燥得到的溶液，过滤，浓缩至得到橙色固体，将其不再进行纯化直接用于下一步。HPLC上的保留时间为15min。
步骤A：2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，6-二氟苯基氨基)-烟酸乙酯(IV)的制备
Figure BPA00001445530300401
方法A：
向氮气净化的烧瓶中加入乙酸钯(13.2g，59mmol，0.04eq)、外消旋BI NAP(36.6g，59mmol，0.04eq)，然后加入1.9L甲苯。将多相淤浆在氮气气氛中加热至50℃2小时，冷却至30℃，然后一次加入全部吡啶基氯II(386.4g，1.45mol，1.0eq)和Boc-2，6-二氟苯胺III(386.4g，1.69mol，1.2eq)和K3PO4(872g，4.1mol，2.8eq)，然后用1.9L甲苯冲洗。将多相反应混合物加热至100℃过夜，通过HPLC监测。当通过HPLC发现反应体系显示完全转化成43[T保留II＝17min，T保留43＝20.5min，T保留IV＝17.6min，在229nm监测](通常18-20小时)时，将该反应体系冷却至室温，用1.94LEtOAc稀释内含物。向其中加入1×1.94L 6NHCl，通过C盐过滤两层。用2×1.9L EtOAc冲洗C盐湿滤饼。分离各层，用1×1.9L盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至得到棕色粘性油状物。为了除去Boc-保护基，将油状物溶于1.94L二氯甲烷，加入388mL TFA。将该反应体系搅拌过夜以有利于除去Boc。真空除去挥发性物质，加入EtOAc(1.9L)和足量的1或6N NaOH，直到pH为2-7。然后加入足量的5％NaHCO3，以使pH达到8-9。分离有机层，用1×5％NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至得到棕色油状物/液体。将该粗油状物/液体与足量的甲苯一起共沸2次。此时，游离碱沉淀出来，得到淤浆。将残余物溶于500mL甲苯，加入1.6L 1N HCl/乙醚溶液，得到固体HCl盐，析出。加热至匀化/固体分散。如果必要，可以加入200mL EtOAc以有利于分散。冷却后，通过真空过滤分离固体IV，使其从EtOH中重结晶。这两个连续步骤的收率通常在50-70％。
方法B：
向安装高架机械搅拌器、加热罩、回流冷凝器和热电偶的氮气净化的1L，4-颈圆底烧瓶中加入II(50g)，Cs2CO3(150g)和0.15L NMP。将该溶液剧烈搅拌并加热至65℃，此时在10分钟内向该混悬液中加入III(60g)的0.10L NMP的溶液。在65℃加热18小时，HPLC显示～85％的II转化成期望的Boc加合物。此时，温度升至75℃，再加热18小时后的HPLC分析显示～97％的II转化成期望的Boc加合物Boc-IV(未显示)。然后将该混合物冷却至20℃，一次倾入到2.0L水中，在安装高架机械搅拌器和热电偶的4-颈、3L圆底烧瓶中搅拌。作为添加NMP溶液的结果，水温从22℃升至27℃。然后将该混悬液冷却至15℃，通过过滤收集黄褐色固体，用水冲洗，在过滤器上干燥2小时。然后在安装高架机械搅拌器和热电偶的2L、4-颈圆底烧瓶中加入黄褐色固体和0.8L CH2Cl2。向搅拌的溶液中一次加入70mL TFA。在环境温度搅拌2小时后，通过HPLC未检测到Boc保护的物质，通过旋转蒸发浓缩该混合物。将油状残余物溶于0.7L EtOAc，用0.7L饱和NaHCO3处理，在此过程中产生气体。用0.25L饱和NaCl洗涤EtOAc层，通过旋转蒸发浓缩。向得到的棕色油状物中加入0.2L EtOAc，用HCl的Et2O溶液(0.4L，2.0M溶液)处理该溶液，搅拌60分钟。通过过滤收集产物IV-HCl，为黄色粉末。通过将粗盐在4mL EtOH/g粗产物中加热使产物重结晶，然后冷却至环境温度(70.5％收率)。
步骤B：6-1-(2，6-二氟苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-烟酸(V)
Figure BPA00001445530300411
将水(590Kg)加入1900L反应器。在搅拌下，加入盐酸(37％，804Kg)，然后加入174kg水。最终加入酯IV-HCl(90.7Kg，213mol)，然后加入THF。将该混合物加热至95-100℃36小时。此时，通过简单水洗涤后处理等分部分的TLC(硅胶，F254；3.0×6.5cm；1∶4丙酮∶己烷，IV-Rf＝0.3，V-Rf＝0.2)显示反应完成。这一结果通过HPLC得以证实。36h后，使反应温度降至22℃，将得到的混合物在该温度下搅拌3-4h。通过过滤收集得到的沉淀。用水洗涤滤饼。用水洗涤滤饼，直到用湿pH试纸测试滤液的pH为3-4(通常洗涤5次)。然后将固体溶于THF/水/HCl(1300Kg/84kg/199Kg)，用活性炭(10Kg)处理，以除去杂质。过滤后，用水洗涤，真空干燥，得到产物V-HCl，为白色-黄色固体(211kg，78％收率)。
步骤C：6-1-(2，6-二氟-苯基)-脲基]-2-(4-氟-苯基)-烟酸(I)：
Figure BPA00001445530300421
化合物I
向氮气净化的烧瓶中加入IV的氨基酯HCl盐(262g，0.67mol，1.0eq)，然后加入1.2L甲苯。向多相混合物中加入光气(1.4L，1.93M甲苯溶液，2.7mol，4.0eq)，将该反应体系在氮气气氛中加热至50℃过夜。通过HPLC监测形成-NC(O)Cl部分的反应进程[T保留IV＝17.6min，T保留氨基甲酰基中间体＝19.7min，T保留I＝16.4min，在229nm监测]。一旦氮气完全反应，则将棕色溶液冷却至约-5℃，缓慢滴加NH4OH(0.84L，12.4mol，18.5eq)。当添加接近完成时，固体形成。将淤浆与1L水一起搅拌，真空过滤收集。用1×390mL甲苯洗涤湿滤饼，以除去后洗脱的杂质。通过在MeOH中结晶使产物进一步纯化，得到化合物I，为白色固体。
可以如下所述合成化合物I。
6-氯-2-(2，4-二氟苯基)烟酸乙酯(5)的制备
Figure BPA00001445530300422
2-(2，4-二氟苯基)烟酸乙酯(3)的制备
Figure BPA00001445530300431
向安装高架搅拌器、热电偶、加热罩、氮气出口和回流冷凝器的氮气净化的3.0L、4-颈烧瓶中加入Pd(Ph3)4(5.0g，4.33mmol，0.005eq)、碳酸钠(92.6g，874mmol，1.3eq)、2-氯烟酸乙酯1(126.0g，678mol，1.0eq)、2，4-二氟苯基硼酸2(125g，791mmol，1.2eq)，然后加入0.5L甲苯和125mL变性EtOH。将该反应体系在剧烈搅拌下、在N2气氛中加热至82℃过夜(通过HPLC和TLC测定反应完成)。将该反应体系冷却至室温，通过小
Figure BPA00001445530300432
垫过滤该混合物，在55℃真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，洗涤，干燥(MgSO4)，再通过
Figure BPA00001445530300433
过滤，浓缩。得到产物，为黄色固体。
2-(2，4-二氟苯基)-3-(乙氧羰基)吡啶1-氧化物(4)的制备
向安装高架搅拌器、热电偶和冷凝器的氮气净化的12L、5-颈烧瓶中加入2-(2，4-二氟苯基)烟酸乙酯3(144g，548mmol，1.0eq)和4LCH2Cl2。在搅拌下在5分钟内加入mCPBA。使温度在45分钟内从22℃逐步增加至38℃(通过HPLC测定反应完成)。将该反应体系冷却至室温，将内含物缓慢倾入到3L水中。缓慢加入Na2SO3(放热从20至33℃)，直到过氧化物试验(淀粉/I2试纸)显示混合物中无过氧化物保留。分离水层，用饱和NaHCO3(～3L)洗涤有机层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至得到棕色浓稠油状物。将然后用MTBE(2L)处理油状物，搅拌，得到白色沉淀，通过过滤收集，用MTBE洗涤，真空干燥，得到标题化合物4。
6-氯-2-(2，4-二氟苯基)烟酸乙酯(5)的制备
Figure BPA00001445530300441
向安装回流冷凝器、加热罩和热电偶的氮气净化的500mL、3-颈烧瓶中加入2-(2，4-二氟苯基)-3-(乙氧羰基)吡啶1-氧化物4(21g，75mmol，1.0eq)，然后加入150mL二氯乙烷。在搅拌下加入一等份的磷酰氯(75mL)，导致温度立刻从21升高至23℃，然后逐步温热。将该溶液在氮气气氛中加热至70-75℃(通过HPLC测定反应完成)。然后将该反应体系冷却至室温，真空浓缩，以除去大部分POCl3。通过缓慢倾倒在450g冰上使剩余物猝灭。将该混合物(冰熔化后)萃取到二氯甲烷(2×200mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，通过二氧化硅过滤，用二氯甲烷洗脱，浓缩至得到标题化合物5，为橙色固体。HNMR(500.0MHz，CDCl3)d 8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(t d，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.10(t，J＝7.1Hz，H)ppm。
2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(7)的制备
Figure BPA00001445530300442
在THF中混合2，6-二氟苯胺6(4.5mL，42mmol，1.0当量)和Boc酸酐(11.1g，51mmol，1.2当量)，在室温向该混合物中加入1M六甲基二硅氮烷钠(100mL，100mmol，2.3当量)(通过HPLC测定反应完成)。然后加入50mL盐水，浓缩该溶液，用E tOAc(2×100mL)萃取。用盐水(1×50mL)、然后用柠檬酸(2×10％)洗涤合并的有机层。然后用MgSO4干燥得到的溶液，过滤，浓缩至得到标题化合物7，为橙色固体，将其不再进行纯化直接用于下一步。H NMR(500.0MHz，CDCl3)7.18-7.13(m，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.06(s，1H)和1.52(s，9H)ppm。
6-(叔丁氧羰基(2，6-二氟苯基)氨基)-2-(2，4-二氟苯基)烟酸乙酯(8)的制备
Figure BPA00001445530300451
将化合物5(100.82g，0.33mol，1.0当量)、化合物7(101.05g，0.44mol，1.30eq)和碳酸铯(177.12g，0.54mol，1.60eq)的混合物混悬于DMSO(250mL，2.5体积)，在55-60℃剧烈搅拌48小时(通过HPLC测定反应完成)。将该混合物冷却至20-30℃，通过谨慎缓慢添加1NHCl(水)溶液(540mL，1.60eq)使碱猝灭，保持内部温度低于30℃。在冷却时，沉淀形成，过滤，用水(2×250mL，2×2.5体积)洗涤。然后将沉淀混悬于无水乙醇(1000mL，10体积)，加热至回流。将回流维持30-60分钟，将水(200mL，2体积)加入到该混合物中。然后将得到的混合物再加热至回流，维持回流30分钟，此时将混悬液冷却至10℃。然后过滤得到的固体，用水(2×250mL，2×2.5体积)、然后用无水乙醇(250mL，2.5体积)洗涤，然后转入真空烘箱，在50-60℃干燥。得到标题化合物8，为白色结晶固体。(1H NMR，500MHz；CDCl3)δ8.28(d，1H)，8.12(d，1H)，7.19(q，1H)，6.96(t，2H)，6.81(t，1H)，6.74(t，1H)，4.25(q，2H)，1.50(s，9H)，1.20(t，3H)。
2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，6-二氟苯基氨基)烟酸(9)的制备
Figure BPA00001445530300452
向化合物8(100g，0.204mol，1.00eq)中加入通过缓慢添加浓硫酸(285mL，2.85vol，5.24mol)至蒸馏水(465mL，4.65vol)中制备的7M硫酸溶液，同时保持温度低于50℃。将该混合物在100±5℃加热至反应完成。然后将该混合物冷却至30±5℃，再加入水(750mL，7.5vol)。然后加入乙酸异丙酯(2L，20vol)，将该混合物搅拌15分钟。终止搅拌，使相分离。分离水相，向有机相中加入水(7.5vol)。将该混合物搅拌15分钟，精滤，然后排出水相。通过在45±5℃真空蒸馏将有机层的总体积减至4vol。将得到的淤浆冷却至-10℃12小时，过滤。用冷乙酸异丙酯(3vol)洗涤过滤器和滤饼，在50±5℃真空干燥固体，得到标题化合物9，为白色固体。(1H NMR，500MHz；DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，9.25(s，1H)，8.07(d，1H)，7.39(q，1H)，7.29(m，1H)，7.18(m，3H)，7.09(m，1H)，6.25(m，1H)。
2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺(10)的制备
Figure BPA00001445530300461
将三光气(38.87g，0.1276mol，0.9eq)和化合物9(51.14g，0.1412mol，leq)加入到反应器中。然后加入无水THF(486mL，9.5vol)，将澄清溶液冷却至-30±5℃。向反应器中加入二异丙基乙胺(73.79mL，0.424mol，3.0eq)的THF(103mL，2.5vol)溶液，保持温度低于-20℃。添加后，将该反应混合物温至20±3℃。将该混合物搅拌2小时，然后通过
Figure BPA00001445530300462
过滤，用THF(767mL，15vol)冲洗滤饼。将滤液冷却至-30℃，加入无水NH3(3当量)。用N2净化得到的白色淤浆，温至20±3℃1小时。然后将该反应混合物冷却至0±5℃30分钟。再过滤该混合物，用THF(255mL，5vol)冲洗反应器。用H2O(255mL，5.0vol)、然后用1N H2SO4(10vol)冲洗滤饼。然后将固体转入真空烘箱，在35±3℃干燥，得到标题化合物10，为白色固体。(1H NMR，500MHz；DMSO-d6)δ 7.97(d，1H)，7.85(s，1H)，7.56(quin，1H)，7.45(q，1H)，7.40(s，2H)，7.28(t，3H)，7.15(td，1H)，7.06(d，1H)。
2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺(10)的固体形式的制备
Figure BPA00001445530300471
将化合物10(407.74mL，1.01mol，1.00eq)在甲醇(6.52L，16.0vol)中的淤浆加热至60℃，直到得到溶液为止。然后将反应器内含物冷却至48℃，保持在该温度至开始结晶，搅拌30分钟，然后冷却至0℃。过滤出淤浆，用甲醇(816mL，2vol)冲洗预先冷却至0-5℃的反应器和滤饼。真空干燥滤饼30分钟。然后使固体返回反应器，与1∶3甲醇∶水混合物(4.1L，10vol)一起在22℃搅拌24小时。向反应器中加入甲醇(2.05L，5vol)，得到1∶1甲醇∶水混合物。然后将该溶液再搅拌24小时，然后过滤该混合物，用水(818L，2vol)冲洗滤饼。将固体转入真空烘箱，在38℃干燥至得到化合物10，为白色固体。
2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，6-二氟苯基氨基)烟酸(9)的可替代选择途径
Figure BPA00001445530300481
步骤A：皂化：
在室温向250mL圆底烧瓶中加入化合物5和THF。然后将1MLiOH溶液加入到烧瓶中。将得到的混合物加热至约40℃约3小时，然后冷却至室温，搅拌约2天。通过HPLC监测该反应体系。搅拌后，转移该混合物，用100mL水和100mL DCM洗涤。分离有机层，用110mL 1N HCl水溶液中和。用DCM(3×100mL)萃取水层。合并有机层，浓缩，得到白色固体化合物20。H NMR(500.0MHz，DMSO)13.5(bs，OH)d 8.31(d，J＝8.3Hz，H)，7.70(d，J＝8.2Hz，H)，7.62(dd，J＝8.6，15.2Hz，H)，7.35-7.31(m，H)，7.21(td，J＝8.5，3.6Hz，H)，3.33(s，H)，2.51(d，J＝1.7Hz，H)ppm。
步骤B：偶合
向100mL圆底烧瓶中加入化合物20(1.0015g，3.714mmol)的MBTE(10mL)溶液，然后加入化合物6(600μL，5.572mmol)。用冰/丙酮浴将得到的混合物冷却至内部温度为-8℃至-10℃，然后滴加(1小时内)1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(9.3mL，9.300mmol)，同时维持该混合物温度低于约-5℃。加入碱后，在室温用20mL 1M HCl将该反应混合物猝灭。用20mL水和50mL乙酸乙酯洗涤该混合物。用乙酸乙酯将水相洗涤至少一次以上。浓缩有机层，然后添加DCM(25mL)。混悬得到的固体，过滤，用50mL DCM洗涤。分析固体证实存在化合物9。
在其他实施方案中，用于偶合步骤的碱还可以选自LiHMDS(55℃)、NaHMDS(55℃)、KOtBu和nBuLi。
至2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺(10)的可替代选择途径
Figure BPA00001445530300491
在一些实施方案中，可以通过使用CDI、THF、NH4OH或甲苯/氯甲酸甲酯/NEt3/NH4OH分步形成酰胺化合物15生产化合物10。然后可以通过用氯磺酰基异氰酸酯在溶剂例如CH3CN、DMSO、MeTHF、THF、DMF或DMSO中处理化合物15形成化合物10。
详细实验方法
实施例I：晶型C的制备和物理表征
使用下列方法制备晶型C：
在0℃将前体甲醇溶剂合物晶型A(如下面实施例IV中所述制备)溶于20体积的1∶3MeOH∶H2O混合物24h。然后加入更多甲醇以得到MeOH∶H2O 1∶1之比。通过过滤采集形成的ppt，风干。晶型C的特征1H NMR光谱如图2所示。
将晶型C表征为由＜10mm大小颗粒组成的白色粉末，具有无法辨别的形态。使用HPLC进行纯度分析并且显示该粉末是98.8％纯度，具有痕量分解产物Y(HPLC图，图10)。
表XIII包含晶型C在各种典型溶剂中的有代表性的表观(非平衡)溶解度。通过使用下列一般方法得到该数据：
将五十(50.0)mg化合物I晶型C称重入小螺旋塞小瓶。分部分加入相关溶剂，直到得到澄清溶液为止。在几种情况中，通过用加热枪加热辅助增溶，然后使其冷却至rt。表XIII中提供的数据是有代表性的且在具体样品批量之间可能存在一定变异性，例如约10％。
表XIII.晶型C在各种溶剂中的表观溶解度
  溶剂   溶解度mg/mL
  乙腈   33
  丙酮   50
  1-丁醇   50
  2-丁酮   50
  二甲基甲酰胺   100
  乙醇   50
  乙酸乙酯   20
  庚烷   ＜20
  甲醇   100
  二氯甲烷   ＜20
  2-丙醇   50
  乙酸2-丙酯   ＜20
  N，N-二甲基乙酰胺   100
  环己烷   ＜20
  1，4-二噁烷   100
  乙酸乙酯   20
  乙酸丁酯   33
  甲基异丁基酮   50
  四氢呋喃   20
  甲苯   20
  叔丁基甲基醚   ＜20
  DMSO   100
  六氟苯酚   100
  水   ＜20
晶型C的特征还在于使用本文所述的几种物理表征技术。
晶型C的典型XRPD图显示在图1中。通过使用上文部分中所述的结晶方法M(晶型C的熟化)使晶型A从EtOAc中重结晶得到适合于单晶X-射线晶体学的晶型C的单晶。
示意性的晶体堆积如图6中所示。观察到该晶型中的分子二聚化，在脲基(H2NOCNH-)与氨基羰基(-OCNHR)基团之间形成氢键。晶型C具有空间群Cc，其具有如下晶胞大小： α＝90°，β＝111.0685°，γ＝90°，δ计算值(g/cm3)＝1.552。
晶型C的特征DSC热分析图和特征TGA热分析图分别如图4和图5中所示。经测量在DSC中，在178℃开始吸热，其略微平直，然后在193℃达到峰值。此外，这种吸热符合如通过TGA所测定的9.5-10.5％重量减轻。
晶型C的特征FT-IR光谱如图3中所示。
在稳定性研究中。发现晶型C在40℃/75％RH下保持基本上相同的物理和化学形式至少2周(参见图9)。
基于其GVS图分析(图8)，在T＝25℃时，晶型C显示在至多60％RH下可忽略不计的重量增加和在0-90％RH下0.15％的低总重量增加。
实施例II：晶型F的制备和物理表征
使用下列方法制备晶型F：
将60mg化合物I晶型C在10mL乙酸乙酯中通过搅拌淤浆化30分钟。然后通过0.45μm PTFE过滤器过滤该淤浆。将滤液研制(triturate)到预先冷却至-20℃的50mL己烷中。沉淀即刻发生。在-20℃2小时后，通过过滤分离固体，风干，通过XRPD分析。得到样品，为白色固体，其为部分结晶，但没有可辨别的形态。该样品还包含痕量的晶型C。晶型F的典型1H NMR光谱如图12中所示。
晶型F的特征还在于使用本文所述的几种物理表征技术。
晶型F的有代表性的XRPD图案如图11中所示。未得到适合的单晶X-射线晶体学的晶体。
晶型F的典型FT-IR光谱如图13中所示。IR中有代表性的峰为：在3494nm NH伸缩，在1720、1700、1678nm的CO和NH弯曲区域峰。
晶型F的特征DSC和TGA图分别显示在图14和图15中。根据这些图，晶型F的特征在于经测定，在DSC中，在160℃开始吸热，在165℃达到峰值。此外，这种吸热符合如通过TGA所测定的在130℃-180℃6.8％的净重量减轻且原因在于降解。
晶型F显示在25℃在水中的溶解度至少为0.021mg/mL。
在稳定性研究中。晶型F在40℃/75％RH下保持基本上相同的物理形式至少2周。此外，晶型F在40℃/75％RH下保持化学稳定至少2周。
晶型F显示在40％RH下1％的水的总重量增加和在90％RH下1.1％的最大值，正如通过GVS(图16)所观察到的。
实施例III.晶型G的制备和物理表征
使用下列方法制备晶型G：
将240mg化合物I晶型C在40mL乙酸乙酯中通过搅拌淤浆化30分钟。然后通过0.45μm PTFE过滤器过滤该淤浆。将滤液研制到预先冷却至-20℃的50mL己烷中。沉淀即刻发生。在-20℃24小时后，通过过滤分离固体，风干，通过XRPD分析。再在30℃真空干燥样品48h。晶型G的特征在于如图18中所示的1H NMR光谱。将晶型G制备成白色固体并且观察到结晶不具有可辨别的形态。在接触湿气时，晶型G变成其水合物晶型Q。
晶型G的有代表性的XRPD图案如图17中所示。不能得到用于单晶X-射线分析的足够质量的晶体。
晶型G的特征可以在于如图19中所示的FT-IR光谱。
有代表性的DSC和TGA图分别显示在图20和图21中。根据这些图，晶型G的特征还在于经DSC测定，在156℃开始吸热，在163℃达到峰值。此外，这种吸热符合如通过TGA所测定的在95℃-175℃6.5％的净重量减轻且归因于分解。晶型G的特征还在于正如用DSC所测定的，在36℃开始第二次吸热，在61℃达到峰值。这种吸热相当于如通过TGA所测定的在25℃-70℃2.9％的净重量减轻。
晶型G显示在25℃在水中的溶解度至少为0.020mg/mL。
在稳定性研究中，晶型G在40℃/75％RH下保持基本上相同的物理形式至少2周。此外，晶型G在40℃/75％RH下保持化学稳定至少2周(参见图26)。
发现晶型G时高度吸湿性的，显示在40％RH下1％(重量)的水的总增加和在90％RH下超过8％的水的重量增加，正如通过GVS所观察到的(图22)。
已经证实晶型G在一定范围的温度(例如20℃-50℃)下在添加水2、5和24小时后转化成晶型Q。参见概括这些结果的图30。
实施例IV.晶型A的制备
通过下述一般方法和上述合成路线I制备晶型A。
除非另有指定，否则如果适合，则下列HPLC方法用于反应监测：水∶乙腈梯度，0.1％TFA(90∶10-＞10∶90-＞90∶10)26分钟内以1mL/min和254nm运行。该方法使用Zorbax SB Phenyl 4.6×25cm柱，5μm。本文所用的术语“Tret”意指与化合物相关的以分钟计的保留时间。
由此得到的晶型A用于大量溶解度研究且结果如下表XV中所示。还测定了在60℃在少量溶剂中的溶解度。这些结果如表XVI中所示。
表XV.在室温测定的晶型A的表观溶解度
  溶剂   溶解度mg/mL
  乙腈   3.8
  丙酮   6.4
  1-丁醇   2.0
  2-丁酮   3.4
  二甲基甲酰胺   ＞100
  乙醇   5.7
  乙酸乙酯   7.2
  庚烷   ＜0.9
  甲醇   5.7
  二氯甲烷   ＜0.8
  2-丙醇   ＜0.8
  乙酸2-丙酯   2.9
  四氢呋喃   1.5
  水   ＜0.9
表XVI.在60℃测定的晶型A的表观溶解度
  溶剂   溶解度mg/mL
  1-丁醇   2.9
  乙酸丁酯   1.9
晶型A也可以作为结晶固体通过上述结晶方法M由晶型C得到(获自滤液)。
可以通过本文所述的结晶方法SE或FE、使用MeOH作为测试溶剂得到晶型A。
实施例IV-A.晶型A的表征
显示在加热至100℃时晶型A变成晶型C。在40℃/75％RH下贮存1-4周后晶型A还变成了本文所述的晶型C。
晶型A的有代表性的XRPD图案如图24中所示。
晶型A的特征可以在于如图27中所示的FT-IR光谱。
晶型A的DSC和TGA图分别显示在图25和26中。根据这些图，晶型A的特征可以在于在DSC上，在43.8℃开始广泛吸热，在74.3℃达到峰值。晶型A的特征可以在于在93℃和111℃的两次另外吸热，这归因于溶剂损失(MeOH)。此外，这些结果符合在25℃-115℃的约5.0％的总重量减轻，正如通过TGA所观察到的。
在稳定性研究中，显示晶型P在加热至在50℃时转化成晶型A，然后在加热至100℃时转化成晶型C。还显示晶型A在40℃/75％RH下贮存1周以上时转化成晶型C。图35(4周稳定性研究前后的XRPD图和与晶型C的对比)。
实施例V.晶型P的制备和表征
晶型P是化合物I的结晶形式，且可以通过晶型C或A得到。
晶型P的有代表性的XRPD图案如图30中所示。晶型P的特征可以在于分别如图32和33中所示的有代表性的TGA和DSC图。
已经证实在4℃贮存约2周后晶型P转化成晶型G。
实施例VI.晶型Q的制备和表征
晶型Q是化合物I的结晶形式，且表征为晶型G的1∶1水合物。可以通过将水加入到晶型G中并且将其贮存在室温下得到晶型Q。
晶型Q的有代表性的XRPD图案如图29中所示。
对比研究
实施例IX.互变研究
使用上文概括的一般方法进行本文所述的化合物I的不同晶型之间的互变研究：
在EtOAc、MeOH和水中使用得到XRPD图案A、P、C和F的材料进行互变研究。使用Raman分析和XRPD尝试监测甲醇和乙酸乙酯互变淤浆中化合物I不同晶型的存在。在淤浆的拉曼光谱中溶剂的存在占优势。淤浆显示结晶XRPD图案，然而，这些图案可能因XRPD分析过程中淤浆的移位(shifting)而与预先产生的图案无法直接比较。来自甲醇淤浆的材料显示额外的峰。在淤浆化10天后，从MeOH得到图案A。从在EtOAc或水中淤浆化的全部样品中得到图案C。晶型C显示在环境条件下是最稳定的非溶剂化形式。互变数据可以在表XVII中找到。
表XVII.化合物I图案A、C和F的互变研究
Figure BPA00001445530300551
实施例10.相对稳定性研究
研究I：晶型C和G的相对稳定性
使用如下方法：
在一定温度范围将1∶1的化合物I的晶型C和晶型G的混合物在3∶1水∶乙醇中淤浆化，以确定在不同温度下的相对稳定性。将5mg晶型C与5mg晶型G在玻璃小瓶中混合。加入1.0ml 3∶1水∶乙醇，将得到的淤浆在5℃搅拌10天。将得到的固体通过过滤分离，并通过XRPD分析(参见图17)。将上述方法在25、50和80℃下重复。将结果记录在表XVIII中。
表XVIII.晶型C和G在各种温度下的淤浆化
Figure BPA00001445530300561
结果显示晶型C在50℃以上比晶型G更稳定。在5和25℃，淤浆化10天后存在两种晶型，这启示晶型C与G在这些温度下的稳定性差异小。
研究II.晶型C和F的相对稳定性
使用下列方法：
在一定温度范围将1∶1的晶型C和晶型F的混合物在3∶1水∶乙醇中淤浆化，以确定在不同温度下的相对稳定性。淤浆化后剩余的晶型应是更稳定的形式。除水外还使用乙醇以增加化合物I在溶液中的量。选择乙醇，因为，不了解化合物I的乙醇溶剂合物。将10mg晶型C与10mg晶型F在玻璃小瓶中混合。加入2.0ml 3∶1水∶乙醇，将得到的淤浆在5℃搅拌24小时。将得到的固体通过过滤分离，并通过XRPD分析。将上述方法在25、50和80℃下重复。将结果报道在表XIX中。
表XIX.晶型C和F在各种温度下的淤浆化
Figure BPA00001445530300562
结果显示晶型C在50和80℃比晶型F更稳定。在5和25℃，观察到晶型F转化成晶型G。在5和25℃淤浆化的期限不足以确定是晶型G还是C在这些温度下最稳定。
研究III.晶型F和G的相对稳定性
使用下列一般方法：
在一定温度范围将1∶1的晶型F和晶型G的混合物在3∶1水∶乙醇中淤浆化，以确定在不同温度下的相对稳定性。将10mg晶型F与10mg晶型G在玻璃小瓶中混合。加入2.0ml 3∶1水∶乙醇，将得到的淤浆在5℃搅拌24小时。将得到的固体通过过滤分离，并通过XRPD分析。将上述方法在25、50和70℃下重复。使用70℃替代80℃以尝试减少降解。将结果报道在表XX中。
表XX.晶型F和G在各种温度下的淤浆化
Figure BPA00001445530300571
结果显示晶型G在5℃比晶型F更稳定。在所有其他温度下，一些转化成晶型C。在任意4种温度下淤浆化后未回收晶型F。

Claims (91)

1.结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺。
2.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在7.4度的峰。
3.权利要求1-2中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在9.5度的峰。
4.权利要求1-3中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在13.7度的峰。
5.权利要求1-4中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14.1度的峰。
6.权利要求1-5中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15.5度的峰。
7.权利要求1-6中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17.2度的峰。
8.权利要求1-7中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19.2度的峰。
9.权利要求1-8中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在22.9度的峰。
10.权利要求1-9中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在24.8度的峰。
11.权利要求1-10中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在26.3度的峰。
12.权利要求1-11中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在26.9度的峰。
13.权利要求1-12中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在27.7度的峰。
14.权利要求1-13中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在28.3度的峰。
15.结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中至少在7.4度、在9.5度、在15.5度、在17.2度和在24.8度的峰。
16.权利要求1-14中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图1基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
17.权利要求1-16中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于由单晶X-射线晶体学所显示的空间群Cc。
18.权利要求1-17中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，具有如下由单晶X-射线晶体学所测定的晶胞大小：
Figure FPA00001445530200031
α＝90°、β＝111.07°且γ＝90°。
19.权利要求1-18中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图2中所示的基本上相似的1H NMR光谱。
20.权利要求1-19中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图3中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
21.权利要求1-20中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在水中在25℃时至少0.02mg/mL的溶解度。
22.权利要求1-21中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少2周。
23.权利要求1-22中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在T＝25℃时显示在至多60％相对湿度下可忽略不计的重量增加和在0-90％相对湿度下0.15％的总重量增加。
24.权利要求1-23中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在40℃/75％相对湿度下保持化学稳定至少2周。
25.由晶型A制备权利要求1-24中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法包括下列步骤：
ii)将甲醇溶剂合物晶型A在20体积的1∶3甲醇∶水混合物中淤浆化24小时(如上所述的产生晶型C和晶型Q/G的动力学受控步骤)；和
iii)将得到的混合物在1∶1甲醇∶水混合物中淤浆化，以抑制晶型Q/G的形成并且有利于热力学更稳定的晶型C。
26.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14.0度的峰。
27.权利要求1和26中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15.6度的峰。
28.权利要求1和26-27中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17.3度的峰。
29.权利要求1和26-28中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19.1度的峰。
30.权利要求1和26-29中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20.4度的峰。
31.权利要求1和26-30中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在23.1度的峰。
32.权利要求1和26-31中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在24.9度的峰。
33.权利要求1和26-32中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图11基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
34.权利要求1和26-33中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图12中所示的基本上相似的1H NMR光谱。
35.权利要求1和26-34中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图13中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
36.权利要求1和26-35中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在25℃时至少0.021mg/mL的溶解度。
37.权利要求1和26-36中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少2周。
38.权利要求1和26-37中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺显示在40％相对湿度下1％的水的总重量增加和在90％相对湿度下1.1％的最大值。
39.由晶型C制备权利要求1和26-38中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法包括下列步骤：
iv)制备晶型C的乙酸乙酯淤浆，
v)用冷己烷使其沉淀2h，和
vi)过滤和干燥得到的固体，得到化合物I晶型F。
40.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在9.9度的峰。
41.权利要求1和40中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14.8度的峰。
42.权利要求1和40-41中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17.3度的峰。
43.权利要求1和40-42中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在18.8度的峰。
44.权利要求1和40-43中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19.8度的峰。
45.权利要求1和40-44中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在21.7度的峰。
46.权利要求1和40-45中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在22.7度的峰。
47.权利要求1和40-46中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在23.6度的峰。
48.权利要求1和40-47中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在27.7度的峰。
49.权利要求1和40-48中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图17基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
50.权利要求1和40-49中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图18中所示的基本上相似的1H NMR光谱。
51.权利要求1和40-50中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图19中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
52.权利要求1和40-51中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在25℃时至少0.020mg/mL的溶解度。
53.权利要求1和40-52中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少2周。
54.权利要求1和40-53中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺显示在10％相对湿度下1％的水的总重量增加和在90％相对湿度下超过8％的水的重量增加。
55.由晶型C制备权利要求1和40-54中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法包括下列步骤：
vii)制备晶型C的乙酸乙酯淤浆，
viii)用冷己烷使其沉淀24h，和
iiii)过滤并且干燥得到的固体，得到化合物I晶型G。
56.由水合物晶型Q制备权利要求1和40-54中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法通过在室温下脱水来进行。
57.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在13.4度的峰。
58.权利要求1和57中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14.2度的峰。
59.权利要求1和57-58中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15.1度的峰。
60.权利要求1和57-59中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17.1度的峰。
61.权利要求1和57-60中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19.1度的峰。
62.权利要求1和57-61中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20.1度的峰。
63.权利要求1和57-62中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在25.0度的峰。
64.权利要求1和57-63中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图24中所示的基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
65.权利要求1和57-64中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在25℃时0.016-0.018mg/mL的溶解度。
66.权利要求1和57-65中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图27中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
67.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在12.9度的峰。
68.权利要求1和67中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在13.3度的峰。
69.权利要求1和67-68中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在18.9度的峰。
70.权利要求1和67-69中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20.2度的峰。
71.权利要求1和67-70中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20.4度的峰。
72.权利要求1和67-71中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在25.2度的峰。
73.权利要求1和67-72中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在25.8度的峰。
74.权利要求1和67-73中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图30基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
75.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图31中所示的基本上相似的1H NMR光谱。
76.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图34中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
77.权利要求1和67-74中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其在40℃/75％相对湿度下贮存72h时变成本发明所述的晶型C。
78.权利要求1和67-75中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其在4℃贮存72h时变成本发明所述的晶型C。
79.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在10.1度的峰。
80.权利要求1和79中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在12.8度的峰。
81.权利要求1和79-80中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14.2度的峰。
82.权利要求1和79-81中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15.8度的峰。
83.权利要求1和79-82中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在16.7度的峰。
84.权利要求1和79-83中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在18.8度的峰。
85.权利要求1和79-84中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19.9度的峰。
86.权利要求1和79-85中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20.2度的峰。
87.权利要求1和79-86中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在22.9度的峰。
88.权利要求1和79-87中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在23.8度的峰。
89.权利要求1和79-88中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在24.9度的峰。
90.权利要求1和79-89中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在29.8度的峰。
91.药物组合物，包含权利要求1-90中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺和药学上可接受的载体。
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