BRPI0720757A2 - Processos para a preparação de 3-(4-(2,4- difluorobenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2h) -il-n,4-dimetilbenzamida e compostos - Google Patents

Processos para a preparação de 3-(4-(2,4- difluorobenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2h) -il-n,4-dimetilbenzamida e compostos Download PDF

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BRPI0720757A2
BRPI0720757A2 BRPI0720757-3A BRPI0720757A BRPI0720757A2 BR PI0720757 A2 BRPI0720757 A2 BR PI0720757A2 BR PI0720757 A BRPI0720757 A BR PI0720757A BR PI0720757 A2 BRPI0720757 A2 BR PI0720757A2
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solvent
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methyl
alkyl
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BRPI0720757-3A
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Daniel Dukeshereer
Michael Mao
Richard Vonder Embse
Gopichand Yalamichili
Rajappa Vaidyanathan
Brian Chekal
George Klemm
Ronald Vanderroest
Randy Geurink
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Pfizer Prod Inc
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 3-(4-(2,4-DIFLUOROBENZILÓXI)-3-BROMO-6- METIL-2-OXOPIRIDIN-1(2H)-IL)-N,4-DIMETILBENZAMIDA E COMPOSTOS".
ANTECEDENTES
A presente invenção refere-se a 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3- bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida que é conhecida como sendo útil como um agente terapêutico para o tratamento de muitas patologias, incluindo o tratamento ou a prevenção de doenças inflamatórias e respiratórias. A eficácia da 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil- 2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida é considerada como estando relacionada com a inibição da quinase p38.
Acredita-se que a quinase p38 pode ocasionar ou contribuir com relação aos efeitos de, por exemplo, inflamação em geral; artrite; neuroin- flamação; dor; febre; distúrbios pulmonares; doenças cardiovasculares; cár- dio miopatia; derrame cerebral, isquemia, lesão de reperfusão; lesão da re- perfusão renal; edema cerebral; neurotrauma e trauma cerebral; distúrbios neurodegenerativos; distúrbios do sistema nervoso central; doenças do fíga- do e nefrite; condições gastrointestinais; doenças ulcerativas; doenças of- tálmicas; condições oftalmológicas; glaucoma; lesão aguda do tecido do olho e traumas oculares; diabetes; neuropatia diabética; condições relacionadas com a pele; infecções virais e bacterianas; mialgias devido à infecção; influ- enza, choque endotóxico; síndrome de choque tóxico; doença de autoimuni- zação; doença de reabsorção de ossos; esclerose múltipla; distúrbios do sistema reprodutor feminino; condições patológicas (porém não-malignas) tais como hemangiomas, angiofibroma da nasofaringe, e necrose não- vascular dos ossos; tumores benignos e malignos/neoplasia incluindo o cân- cer; leucemia; linfoma; lúpus eritematoso sistêmico (SLE); angiogênese in- cluindo neoplasia; e metástase.
O W003/068.230A1, publicado em 21 de agosto de 2003, des- creve a 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)- N,4-dimetilbenzamida, a preparação e o uso da mesma para o tratamento de inflamação. A 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin- 1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida, e os análogos proximamente relacionados podem ser feitos tanto pela via racêmica (Rota 1) como pela via quiral (Rota 2) descritas a seguir.
Em esforços para tornar a via de descoberta mais eficiente e um
processo de crescimento gradual, diversas modificações foram introduzidas na Rota 1. Essas modificações não incluem somente condições de reação aperfeiçoadas e procedimentos de operação porém também novas reações. A seqüência das etapas 2, 3 e 4 da via da descoberta - alquilação, hidrólise e brominação - foi trocada para brominação, alquilação e hidrólise em função de uma variedade de razões. Essas razões incluem a operação tediosa em cada etapa, tal como as múltiplas extrações e concentrações e para serem obtidos rendimentos mais altos. A Rota 1 evita o uso de materiais dispendio- sos quando possível. A Rota 2 foi iniciada para desenvolver uma nova via quiral com
relação à preparação de um composto da Fórmula I para eliminar a necessi- dade com relação à cromatografia quiral. Uma síntese quiral eficiente e de crescimento gradual foi identificada através da utilização de uma abordagem de hidrólise seletiva enzimática. A Rota 2 também evita o uso de materiais dispendiosos quando possível. SUMÁRIO
A primeira modalidade da presente invenção é um processo a- perfeiçoado para a preparação de um composto da Fórmula I:
25
que compreende as etapas de:
(a) pôr em contato um composto da Fórmula V: com um reagente de halogenação na presença de pelo menos um solvente para a produção de um composto da Fórmula IV:
OH
C1N R2
UsrO-R-
o
IV
»
(b) pôr em contato um composto da Fórmula IV com um halogeneto de ben- zila substituído na presença de pelo menos um solvente e uma base para a produção de um composto da fórmula III:
Ill
(c) pôr em contato um composto da Fórmula Ill com uma base na presença de pelo menos um solvente para a produção de um composto da fórmula II:
(d) pôr em contato um composto da Fórmula Il com um reagente de ativação # 10 15
20
4
na presença de pelo menos um solvente e em seguida pondo em contato a mistura resultante com uma amina para a produção de um composto da fór- mula I; na qual
X1' X21 X31 X41 X5 e X6 são independentemente H, halo, ou a Cr
C6 alquila;
R1 é a C-i-06 alquila ou arila;
R2 é H, halo, ou uma CrC6 alquila;
R3 é halo, ou uma CrC6 alquila; e
R4 é H, ou uma CrC6 alquila;
R5 é H, uma CrC6 alquila ou arila; ou
R4, R5, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila, ou piperazinila que são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos que são independentemente C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi, hidróxi, hidróxi CrC4 alquila, CrC4 di- hidroxialquila, ou halogênio.
A segunda modalidade da presente invenção é um processo a- perfeiçoado para a preparação de um composto da Fórmula I, que compre- ende as etapas de:
a) pôr em contato um composto da fórmula V:
OH
O
com um reagente de halogenação na presença de pelo menos um solvente para a produção de um composto da Fórmula IV: OH
N Ri
0
*R- 0
IV
b) pôr em contato um composto da F de uma solução de tampão para a pro- dução de um composto da Fórmula X:
OH
c) pôr em contato um composto da Fórmula X com um reagente de ativação na presença de pelo menos um solvente e em seguida pondo em contato a mistura resultante com uma amina para a produção de um composto da Fórmula IX:
OH
d) pôr em contato um composto da Fórmula IX com um halogeneto de benzi- la substituído, na presença de uma base e de pelo menos um solvente para a produção de um composto da Fórmula I: na qual
X1· X21 X31 X41 X5 eX6 são independentemente H1 halo, ou a C1-
C6 alquila;
R1 é a Ci-C6 alquila ou arila; R2 é H1 halo, ou uma CrC6 alquila; R3 é halo, ou uma CrC6 alquila; e
R4 é H, ou uma CrC6 alquila;
R5 é H, uma CrC6 alquila ou arila; ou
R4, R51 e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila, ou piperazinila que são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, hidróxi, hidróxi C1-C4 alquila, C1-C4 di- hidroxialquila, ou halogênio.
A terceira modalidade da presente invenção é um processo a- perfeiçoado para a preparação de um composto da Formula I que tenha a estrutura que se segue:
F
que compreende as etapas de:
(a) pôr em contato um composto da Fórmula V que tenha a estrutura que se segue:
OH
O
com 1,3-dibromo-5,5-dimetil hidantoína na presença de acetonitrila para a produção de um composto da Fórmula IV que tenha a estrutura que se se- gue: OH
3T
O N
0
»
(b) pôr em contato um composto da Fórmula IV com a protease de Bacillus sp., na presença de uma solução de tampão de fosfato de potássio dibásico para a produção de um composto da Fórmula X que tenha a estrutura que se segue:
OH
(c) pôr em contato um composto da Fórmula X com 1,1-carbonil di-imidazol na presença de dimetilformamida e em seguida a mistura resultante é posta em contato com NH2CH3 em tetra-hidrofurano para a produção de um com- posto da Fórmula IX, que tenha a estrutura de se segue:
OH
(d) pôr em contato um composto da Fórmula IX com um composto que tenha a estrutura que se segue:
A>*
na presença de carbonato de potássio e N-metilpirrolidinona.
A quarta modalidade da presente invenção proporciona novos intermediários selecionados a partir de: 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoato de metila;
3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoato de (+)-metila;
3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N,4-
dimetilbenzamida
ácido 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4- metilbenzoico ;
ácido (-)-3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoico; e
(-)-1 -(5-(1 H-imidazol-1 -carbonil)-2-metilfenil)-3-bromo-4-hidróxi- 6-metilpiridin-2(1 H)-ona,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. DESCRIÇÃO DETALHADA Os compostos e os sais da presente invenção podem ser prepa-
rados a partir de materiais em geral disponíveis na técnica.
O termo "alquila" significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo a partir de 1 até 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc- butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e os semelhantes.
O termo "arila" significa um sistema de anel de hidrocarboneto aromático que contenha pelo menos um anel aromático. O anel aromático pode opcionalmente estar fundido ou ligado de outra forma a outros anéis de hidrocarbonetos aromáticos. Os exemplos de grupos arila incluem, por e- xemplo, fenila, naftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, indanila, e bifenila.
A expressão "Metal do Grupo IA" é também conhecido como um metal alca- Iino e inclui, por exemplo, lítio, sódio e potássio.
A expressão "Metal do Grupo IIA" é também conhecido como um metal alca- lino-terroso e inclui, por exemplo, cálcio, bário, estrôncio, magnésio. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é usada adjetiva-
mente nesta especificação para significar que o substantivo modificado é apropriado para uso como um produto farmacêutico ou como uma parte de um produto farmacêutico.
Com referência ao uso das palavras "compreende" ou "compre- endendo" nesta patente (incluindo as reivindicações) essas palavras são usadas no entendimento básico e claro que elas são para serem interpreta- das de forma inclusiva mais do que de forma exclusiva, e que os Requeren- tes pretendem que cada uma de tais palavras seja interpretada dessa forma na construção desta patente e das reivindicações abaixo.
O que se segue são as definições para as diversas abreviaturas usadas aqui, neste pedido de patente: MHz é Megahertz. Hz é Hertz.
J é Constante de Acoplamento. m/z é proporção de massa para carga. 0C é graus Celsius. g é grama.
mg é miligramas, mmol é milimols. mL é mililitros. μΙ_ é microlitros. M é molar.
HPLC é cromatografia líquida de alto desempenho "DMAC" é N,N-dimetilacetamida. "DMAP" é dimetilamino piridina. "DMF" é dimetilformamida. "DMI" é 1,3-dimetilimidazolidinona.
"DMPU" é 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona. "DMSO" é sulfóxido de dimetilaA "ee" é excesso enantiomérico. "HCI" é ácido clorídrico. "MTBE" é éter de metil terc-butila. "NMP" é 1-metil-2-pirrolidinona. "TEA" é trietilamina. "TFA" é ácido trifluoracético. "THF" é tetra-hidrofurano. SÍNTESE GENÉRICA.
Esta invenção, em parte, está direcionada a processos para a preparação de um composto da Fórmula I:
X2
0
I
na qual X1, X21 X31 X4, X5 e X6 são independentemente H1 halo, ou a CrC6 alquila; R1 é a CrC6 alquila ou arila; R2 é H, halo, ou uma CrC6 alquila; R3 é halo, ou uma C1-C6 alquila; e R4 é H, ou uma CrC6 alquila; R5 é H, uma CrC6 alquila ou arila; ou R41 R51 e o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirroli- dinila, ou piperazinila que são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, hidróxi, hidróxi Cr C4 alquila, CrC4 di-hidroxialquila, ou halogênio.
Um composto da Fórmula I pode ser feito tanto pela via racêmi- ca (Rota 1) como pela via quiral (Rota 2).
Os compostos descritos na invenção podem existir como atropi- sômeros, isto é, isômeros quirais rotativos. A invenção engloba os atropisô- meros racêmicos e resolvidos. Em algumas modalidades um atropisômero é de preferência sobre o outro. Na via racêmica um atropisômero de preferên- cia pode ser separado por cromatografia de coluna quiral. Na via quiral a necessidade com relação à cromatografia de coluna quiral foi eliminada a- través da utilização de uma abordagem de hidrólise enzimática.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto racêmico da Fórmula I. A Rota 1 é apresentada de forma geral no Esquema 1. Scheme 1
OH
OH
0*SJ R'
q^ N^ri halogenating reagent , " r^ Rl '
so (v' ent Q-
IV
O
ubstitutedbenzyl halide
U HJ R
- R-.
solvent
base
base
solvent
actívating reagent
solvent
amine
I O
Legenda do esquema 1:
1. Reagente de halogenação
2. Halogeneto de benzila substituído
3. Solvente 4. Solvente
4a. Base
5. Base
6. Solvente
7. Reagente de ativação 8. Solvente
9. Amina
na qual X11 X21 X31 X4, X5 e X6 são independentemente H, halo, ou a CrC6 alquila; R1 é a CrC6alquila ou arila; R2 é H1 halo, ou uma CrC6 alquila; R3 é halo, ou uma CrC6 alquila; e R4 é H, ou uma CrC6 alquila; R5 é H, uma CrC6 alquila ou arila; ou R4, R5, e o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirroli- dinila, ou piperazinila que são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, hidróxi, hidróxi Cr C4 alquila, CrC4 di-hidroxialquila, ou halogênio. Preparação de um Composto da Fórmula V - Método 1. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula V que compreende pôr em contato um composto da fórmula Vl com um composto da fórmula Vll na presença de pelo menos um solvente.
so Ivent
base
legenda: 1. solvente; 2. base.),
na qual R1 é uma CrC6alquila ou arila; R2 é H, halo ou uma CrC6 alquila; e R3 é halo ou uma CrC6 alquila.
Tipicamente um composto da fórmula Vl é posto em contato com um composto da fórmula Vll na presença de pelo menos um solvente e uma base.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a par- tir de cerca de 30°C até cerca de 300°C. Em uma modalidade, a temperatura é uma a partir de cerca de 45°C até cerca de 150°C. Em outra modalidade, a temperatura é uma a partir de cerca de 60°C até cerca de 100°C. O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 4 horas até cerca de 60 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é um a partir de cerca de 2 horas até cerca de 40 horas. Em outra modalidade, o período de tempo é um a partir de cerca de 15 horas até cer- ca de 25 horas.
O solvente é um solvente polar ou um solvente não-polar. Os
exemplos de solventes polares úteis incluem o etileno glicol e o trifluoretanol. Os exemplos de solventes não-polares úteis incluem o diclorobenzeno, os xilenos e o éter de difenila. Em uma modalidade, o solvente é o dicloroben- zeno, os xilenos e o éter de difenila, etileno glicol ou trifluoretanol. Em outra modalidade, o solvente é o triflúor etanol ou o etileno glicol. Em outra moda- lidade, o solvente é o etileno glicol. Em uma modalidade, a base é uma base inorgânica ou uma ba- se orgânica. Em uma modalidade, a base é um carbonato, bicarbonato ou alcóxido de um metal do Grupo IA ou do Grupo IIA, por exemplo, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio ou bicarbonato de sódio. Em uma moda- lidade, a base é, por exemplo, um amina terciária retardada tal como a N,N- di-isopropil etilamina, trietilamina (TEA) ou dimetilamino piridina (DMAP). Em uma modalidade, a base é carbonato de potássio. Preparação do Composto da Fórmula V - Método 2.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula V que compreende pôr em contato um composto da fórmula Vll com um composto da fórmula VIII.
OH
O OH O ^V^k^x^Q solvent
Vlll
legenda: 1. solvente; 2, ácido).
na qual R1 é uma C-I-C6 alquila ou arila; R2 é H, halo ou uma Ci-C6 alquila; e R3 é halo ou uma CrC6 alquila. Tipicamente um composto da formula Vll é posto em contato
com um composto da fórmula Vlll na presença de pelo menos um solvente e um ácido.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de O0C até cerca de 250°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 5°C até cerca de 100°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 15°C até cerca de 60°C.
O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,01 hora até cerca de 10 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 7 horas. Em outra mo- dalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 7 horas. O solvente é um solvente polar ou um solvente não-polar. Os exemplos de solventes polares úteis incluem o ácido acético, ácido carboxíli- co de alquila inferior e dimetilformamida. Os exemplos úteis de solventes não-polares incluem o dioxano, tetra-hidrofurano, éter de metil terc-butila, éter de dietila, tolueno e diclorometano. Em uma modalidade, o solvente é dioxano, tetra-hidrofurano, éter de metil terc-butila, éter de dietila, ácido acé- tico ou ácido carboxílico de alquila inferior, diclorometano ou dimetilformami- da. Em uma modalidade, solvente é dioxano, tetra-hidrofurano, ácido acéti- co, ou diclorometano. Em uma modalidade, o solvente é o dioxano.
Em uma modalidade, o ácido é um ácido orgânico. Em outra modalidade, o ácido orgânico é um ácido carboxílico de alquila inferior ou um ácido carboxílico de alquila inferior substituído, ou um ácido sulfônico tal co- mo o ácido p-toluenossulfônico, ou ácido metanossulfônico. Em uma modali- dade, o ácido sulfônico é o ácido metanossulfônico. Síntese de um Composto da Fórmula VIII.
Um processo para a preparação de um composto da fórmula Vlll compreendendo pôr em contato ácido de Meldrum com diceteno na presen- ça de uma base e de pelo menos um solvente. iy.
o
Meldrum1S acid
legenda: 1. Ácido de Meldrum; 2. diceteno; 3. solvente; 4, base). O processo que se segue é similar ao registrado na literatura em Kang, J; Kim, Y; Park, M; Lee, C.; Kim, W. Synthetic Communications (1984), 14(3), 265-9.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de O0C até cerca de IOO0C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 5°C até cerca de 50°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 20°C até cerca de 25°C.
O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,01 hora até cerca de 25 horas. Em uma modalidade, o período
Lo ^o
^ vW
υ base 0 OH 0
diketene Vlll de tempo é a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 10 horas. Em outra modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 5 horas.
Em uma modalidade, a base é uma base inorgânica ou uma base orgânica.
Os exemplos de bases inorgânicas úteis incluem carbonatos, bicarbonatos ou alcóxidos de um metal do Grupo IA ou do Grupo IIA, tais como, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio e bicarbonato de sódio. Os exemplos de bases orgânicas úteis incluem a trietilamina (TEA) ou dimetilamino piridina (DMAP) e N,N-di-isopropiletilamina. Em uma modalidade, a base é carbona- to de potássio, TEA, ou DMAP. Em outra modalidade, a base é o TEA. Etapa 1 - Halogenação.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula IV que compreende pôr em contato um composto da fórmula V com um reagente de halogena- ção.
GH
halogenating reaqent O f,j -1
SOlVe,lt ^J1Y0-Ri
0
IV
legenda: 1. reagente de halogenação; 2. solvente);
na qual R1 é uma CrC6alquila ou arila; R2 é H, halo ou uma C1-C6 alquila; e R3 é halo ou uma CrC6 alquila.
Tipicamente um composto da fórmula V é posto em contato com um reagente de halogenação na presença de pelo menos um solvente.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de -40°C até cerca de 50°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de -15°C até cerca de 20°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de -10°C até cerca de 10°C. O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 10 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1,5 hora até cerca de 5 horas. Em uma mo- dalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 3 horas.
Em uma modalidade, o solvente é um solvente polar. Os exem- plos úteis incluem acetonitrila, ácido acético, ou um ácido acético contendo um cossolvente tal como água ou alcoóis de alquila inferior. Em uma modali- dade, o solvente é, por exemplo, acetonitrila, ácido acético, ou um ácido acé- tico contendo o cossolvente tal como água ou alcoóis de alquila inferior. Em uma modalidade, o solvente é uma solução de ácido acético/água. Em outra modalidade, o solvente é a acetonitrila.
O reagente halogenado pode ser puro ou uma solução. Em uma modalidade, o reagente halogenado poder ser um reagente de brominação ou de cloração. Em uma modalidade, o reagente de brominação ou de clora- ção é, por exemplo, o tribrometo de trietilamonio de fenila, 1,3-dibromo-5,5- dimetil-hidantoína, N-bromossuccinimida, brometo de pirídio, perbrometo, bromo, dibromotrifenilfosforano, cloreto de bromo, N-bromo-hidantoína, N- bromocaprolactama, N-clorossuccinimida, hipocloreto de sódio, cloro, cloreto de sulfurila, brometo cúprico, pentacloreto de fósforo, ou hipocloreto de t- butila. Em uma modalidade, o reagente de brominação ou de cloração é 1,3- dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, bromo, cloreto de brometo ou cloro. Em ou- tra modalidade, o reagente de brominação é o bromo. Em outra modalidade, reagente de brominação é 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína.
A halogenação pode ser executada na presença de um ácido. Em uma modalidade, o ácido um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. Os exemplos ácidos úteis incluem o ácido tetrafluor bórico, ácido hídrobrômico, ácido clorídrico, ácido hídrofluórico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Em uma modalidade, o ácido é o ácido tetrafluorobórico. Etapa 2- Benzilação
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula Ill que compreende pôr em contato um composto da fórmula IV com um halogeneto de benzila substituído. OH
0
substítuted benzyl halide
so Ivent
base
0
IV
legenda: 1. halogeneto de benzila substituído; 2. solvente; 3. base); na qual X11 X21 X31 X41 X5 eX6 são independentemente H, halo ou uma CrC6 alquila; R1 é uma CrC6alquila ou arila; R2 é H, halo ou uma Ci-C6 alquila; e R3 é halo ou uma C1-Ce alquila.
Tipicamente um composto da fórmula IV é posto em contato com um halo- geneto de benzila substituído na presença de pelo menos um solvente e uma base.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de O0C até cerca de 200°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 15°C até cerca de 100°C. Em outra modalidade, a temperatura é partir de cerca de 25°C até cerca de 75°C.
O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 40 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 10 horas. Em outra mo- dalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 5 horas.
Em uma modalidade, o halogeneto de benzila substituído é
na qual halo é cloro, bromo ou iodo e e X2, X3, X4, X5 e X6 são independen- temente H, halo, ou uma CrC6 alquila. Em uma modalidade, a benzilamida substituída com halo é, por exemplo, brometo de 2,4-difiuorobenzila, brome-
x
X to de 2,3-difluorobenzila, brometo de 2,5-difluorobenzila, cloreto de 2,4- difluorobenzila, cloreto de 2,3-difluorobenzil ou cloreto de 2,5-difluorobenzila. Em outra modalidade, o cloreto de benzila substituído com halo é o cloreto de 2,4-difluorobenzila. Em outra modalidade, o halogeneto de benzila substi- tuído é o brometo de 2,4-difluorobenzila.
Em uma modalidade, o solvente é um solvente polar aprótíco. Em uma modalidade, o solvente polar aprótico é, por exemplo, N1N- dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), 1,3-dimetilimidazolidinona (DMI) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2(1H)-pirimidinona (DMPU). Em outra modalidade, o solvente polar aprótico é Ν,Ν-dimetilformamida. Em outra modalidade, o solvente é N- metilpirrolidinona.
Em uma modalidade, a base é uma base inorgânica ou uma ba- se orgânica. Os exemplos de bases inorgânicas úteis incluem carbonatos, bicarbonatos ou alcóxidos de um metal do Grupo IA ou do Grupo IIA, tais como, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio e bicarbonato de sódio. Os exemplos de bases orgânicas úteis incluem a trietilamina (TEA) ou dime- tilamino piridina (DMAP) e a N,N-di-isopropiletilamina. Em uma modalidade, a base é carbonato de potássio, t-butóxido de potássio e bicarbonato de só- dio. Em outra modalidade, a base é carbonato de potássio. Etapa 3 - Hidrólise
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula Il que compreende pôr em contato um composto da fórmula Ill com uma base.
X2
O legenda: 1. base; 2. solvente); na qual na qual X11 X2, X3, X4, X5 e X6 são independentemente H, halo ou uma CrC6 alquila; R1 é uma C1-C6 alquila ou arila; R2 é H, halo ou uma Cr C6 alquila; e R3 é halo ou uma CrC6 alquila.
Tipicamente um composto da fórmula Ill é posto em contato com a base na presença de pelo menos um solvente.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de 10°C até cerca de 100°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 20°C até cerca de 80°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 40°C até cerca de 75°C.
O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 40 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora a 10 horas. Em outra modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 5 horas. Em uma modalidade, a base é uma base inorgânica. Ao exemplos úteis de bases inorgânicas incluem uma base de carbonato ou uma base de hidróxi- do do Grupo IA ou do Grupo IIA tal como, o hidróxido de potássio, lítio, césio e de sódio. Em uma modalidade, a base é hidróxido de potássio, lítio, césio ou de sódio. Em uma modalidade, a base é o hidróxido de sódio. Em uma modalidade, o solvente é um solvente. Em outra modalidade, o sol- vente compreende uma mistura de dois ou mais solventes. Em uma modali- dade, o solvente é, por exemplo, água com ou sem um cossolvente miscível em água, tal como os alcoóis de alquila inferior, tetra-hidrofurano (THF), ace- tona, acetonitrila, Ν,Ν,-dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila (DMSO). Em uma modalidade, o solvente é a água. Em uma modalidade, o solvente compreende acetonitrila e água.
Em outra modalidade, o composto da fórmula Ill pode ser hidrolisado com uma enzima proteolítica ou um nucleófilo em uma condição não-aquosa. Etapa 4 - Amidação
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula I que compreende re- agir um composto da fórmula Il com um agente de ativação apropriado e em seguida pondo a mistura resultante em contato com uma amina primaria ou secundária apropriada para a produção de um composto da fórmula I:
activating reagent
solvent
a mine
legenda: 1. reagente de ativação; 2. solvente; 3. amina); na qual X1, X21 X31 X41 X5 e X6 são independentemente H1 halo, ou a CrC6 alquila; R1 é a Ci-C6 alquila ou arila; R2 é H1 halo, ou uma CrC6 alquila; R3 é halo, ou uma CrC6 alquila; e R4 é H, ou uma CrC6 alquila; R5 é H, uma C1-C6 alquila ou arila; ou R41 R5, e o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirroli- dinila, ou piperazinila que são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, hidróxi, hidróxi C1- C4 alquila, C1-C4 di-hidroxialquila, ou halogênio.
Tipicamente um composto da fórmula Il é posto em contato com um agente de ativação na presença de pelo menos um solvente e em segui- da a mistura resultante é posta em contato com uma amina. O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de O0C até cerca de 50°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 1°C até cerca de 25°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 5°C até cerca de 15°C.
O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,01 hora até cerca de 35 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 10 horas. Em outra modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ho- ras.
Um agente de ativação é um reagente que ativa o ácido carboxílico. Ativan- do significa aumentando a capacidade eletrófila do ácido carboxílico aumen- tando por meio disso a reatividade do mesmo com relação a um ataque nu- cleófilo. Em uma modalidade, o agente de ativação é a carbonildi-imidazol, diciclo-hexilcarbodi-imida, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fenil trieti- lamonio, brometo de piridínio, perbrometo, bromo, dibromotrifenilfosforano, cloreto de bromo, N-bromo-hidantoína ou N-bromocaprolactama. Em uma modalidade, o agente de ativação é a carbonildi-imidazol, diciclo- hexilcarbodi-imida, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo. Em uma modalidade, agente de ativação é o cloreto de oxalila. Em outra modalidade, agente de ativação é a carbonildi-imidazol.
O solvente é um solvente polar ou um solvente não-polar. Os exemplos de solventes polares úteis incluem a dimetilformamida, ácido acético, ácido car- boxílico de alquila inferior. Os exemplos úteis de solventes não-polares in- cluem o dicloroetano, tetra-hidrofurano, dioxano, éter de metil terc-butila, éter de dietila e tolueno. Em uma modalidade, o solvente é, por exemplo, dimetil- formamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano, éter de metil terc- butila, ou tolueno. Em uma modalidade, o solvente é a dimetilformamida, dicloroetano, tetra-hidrofurano ou dioxano. Em outra modalidade, o solvente é dicloroetano. Em outra modalidade, o solvente é a dimetilformamida.
Em uma modalidade, a amina é HNR4R5 na qual R4 é H ou uma C1-C6 alqui- la; e R5 é H, uma Ci-C6 alquila ou arila; ou R4, R5, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirro- lidinila, ou piperazinila que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, hidróxi, hidróxi C1- C4 alquila, C1-C4 di-hidróxi alquila, ou halogênio. Em uma modalidade, R4 é H. Em uma modalidade, R5 é uma C1-C6 alquila. Em uma modalidade, a a- mina é a metilamina. Tipicamente a amina é combinada com um solvente antes da adição. Em uma modalidade, o solvente é metanol, etanol, tetra- hidrofurano ou água. Em outra modalidade, o solvente é metanol, tetra- hidrofurano ou água. Em uma modalidade, o solvente é tetra-hidrofurano. Em uma modalidade, a amina é uma solução de metil amina em tetra- hidrofurano.
Opcionalmente pode ser usado um ácido para o trabalho da reação. Em uma modalidade, o ácido é um ácido inorgânico ou orgânico. Os exemplos de ácidos úteis incluem ácido acético, ácido cítrico, HCI e ácido sulfúrico. Em uma modalidade, o ácido é o ácido acético, ácido cítrico, HCI, ou ácido sulfú- rico. Em uma modalidade, o ácido é o HCI, ácido acético ácido sulfúrico. Em uma modalidade, o ácido é o HCI.
Os compostos da fórmula I podem ser isolados através de filtra- gem ou através de métodos padronizados de extração ou evaporação. Aquelas pessoas versadas na técnica podem observar que uma
alternativa para a fabricação deste produto com a utilização de um interme- diário misto de anidrido tal como um intermediário de ácido carboxílico de alquila inferior no lugar do intermediário do cloreto ácido. Um intermediário de anidrido misto pode ser sintetizado com a utilização de um cloroformiato de alquila típico na presença de uma base de amina retardada típica. O in- termediário de imidazol de acila pode ser sintetizado com a utilização de um reagente tal como o carbonil di-imidazol.
A seqüência de etapas pode ser rearranjada em diversos modos possíveis. Em uma modalidade, a hidrólise e a amidação podem ser execu- tadas antes da etapa de benzilação.
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de uma mistura enriquecida de modo enantioméri- co ou exclusivamente um único enantiômero de um composto da fórmula I seguindo a rota 2. A rota 2 é apresentada de um modo geral no esquema 2. Esquema 2 Scherne 2
OH
halogenating reagent O^- - ^ -»- R3;
solvent
hy d rol ase
activating reagent
solvent
a mine
substituted benzylhalide
base
sotv'e rit
Legenda do esquema 2.
1. Reagente de halogenação
2. Hidrolase
3. Solvente
4. Reagente de ativação
5. Solvente
6. Amina
7. Halogeneto de benzila substituído
8. Base
9. Solvente
na qual X1, X21 X3, X41 X5 eX6 são independentemente H, halo ou uma CrC6 alquila; R1 é uma CrC6alquila ou arila; R2 é H, halo ou uma CrC6 alquila; R3 é halo ou uma CrC6 alquila; e R4 é H ou uma C1-C6 alquila; R5 é H, uma Cr C6 alquila ou arila; ou R4, R51 e o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila, ou pipe- razinila que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são inde- pendentemente C-I-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, hidróxi, hidróxi CrC4 alquila, Cr C4 dihidróxialquila, ou halogênio.
Os compostos das formulas V e IV podem ser preparados como previamente descrito na Rota 1.
Etapa 1 - Reação da Protease
Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto da formula X que compreende pôr em contato um composto da formula IV com uma hidrolase. OH
hvdíOlase
X
legenda: 1. hidrolase);
na qual na qual R1 é uma CrC6 alquila ou arila, R2 é H1 halo ou uma CrC6 alquila e R3 é halo ou uma Ci-C6 alquila.
Tipicamente um composto da fórmula IV é posto em contato com uma hidro- Iase na presença de uma solução de tampão.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de 5°C até cerca de 80°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 10°C até cerca de 60°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 20°C até cerca de 40°C. O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 5 horas até cerca de 100 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 25 horas até cerca de 75 horas. Em outra modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 30 horas até cerca de 60 horas.
O processo é tipicamente executado em um pH de cerca de 6 até cerca de 12. Em uma modalidade, o pH é a partir de cerca de 8 até cerca de 11. Em outra modalidade, o pH é a partir de cerca de 9 até cerca de 10. Em outra modalidade, o pH é de cerca de 9.
Em uma modalidade, a solução de tampão é uma solução de tampão inor- gânico. Em outra modalidade, a solução de tampão é, por exemplo, solução tampão de fosfato de potássio ou um tampão inorgânico de bicarbonato. Em uma modalidade, a solução de tampão é uma solução de tampão de fosfato dibásico de potássio. Tipicamente a molaridade da solução de tampão é de cerca de 1 M.
Em uma modalidade, a solução enzimática apropriada é uma hidrolase tal como uma Iipase ou protease. Em uma modalidade, a hidrolase produz o (-) enantiômero de um composto da fórmula X em excesso. Em uma modalida- de, as hidrolases especificamente úteis são aquelas que produzem o (-) e- nantiômero em pelo menos um excesso enantiomérico de 80%. Em outra modalidade, especificamente útil as hidrolases são aquelas que produzem o (-) enantiômero em pelo menos 85% de excesso enantiomérico. Em outra modalidade, especificamente útil as hidrolases são aquelas que produzem o (-) enantiômero em pelo menos 90% de excesso enantiomérico. Em outra modalidade, especificamente útil as hidrolases são aquelas que produzem o (-) enantiômero em pelo menos 95% de excesso enantiomérico. Em outra modalidade, especificamente útil as hidrolases são aquelas que produzem o (-) enantiômero em pelo menos 99% de excesso enantiomérico. Em uma modalidade, a hidrolase é uma solução de protease de Bacillus sp.(Savinase®, Novozyme, Bagsvaerd, Dinamarca). Em uma modalidade, a hidrolase produz um composto da fórmula X como uma mistura racêmica. Em outra modalidade, a hidrolase produz o (+) enan- tiômero de um composto da fórmula X em excesso.
Em uma modalidade, o (-) enantiômero de um composto da fórmula X é o de preferência. O (+) enantiômero de um composto da fórmula IV pode ser iso- lado e removido. O (+) enantiômero pode ser reciclado através de isomeri- zação térmica para a mistura racêmica em um solvente orgânico aprótico típico, em uma temperatura em uma faixa a partir de cerca de 100°C até cerca de 300°C.
Tipicamente o (+) enantiômero de um composto da fórmula IV é posto em contato com um solvente aprótico de alto ponto de ebulição, solvente aromá- tico ou alifático halogenado ou substituído.
O solvente aprótico de alto ponto de ebulição, solvente halogenado ou subs- 10
15
tituído aromático ou alifático solvente pode ser clorobenzeno, anisol, dioxa- no, NMP1 Ν,Ν-dimetilformamida, ou sulfóxido de dimetila. O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de 0°C até cerca de 200°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 75°C até cerca de 150°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 100°C até cerca de 140°C
O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 30 horas até cerca de 200 horas. Em uma modalidade, o perío- do de tempo é a partir de cerca de 20 horas até cerca de 100 horas. Em ou- tra modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 50 horas até cerca de 75 horas. Etapa 3- Amidação
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula IX que compreende reagir um composto da fórmula X com um agente de ativação apropriado e em seguida pôr a mistura resultante em contato com uma amina primaria ou secundária apropriada para a produção de um composto da fórmula IX:
OH
activating reagerit solvent
amine
X
IX
20
25
legenda: 1. reagente de ativação; 2. solvente; 3. amina); na qual X1 is H, halo ou a C1-C6 alquila; R2 is H, halo ou a CrCe alquila; R3 is halo ou a CrC6 alquila; and R4 is H ou a Ci-C6 alquila; R5 is H, a CrC6 alqui- la ou arila; ou R41 R5, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila, ou piperazinila que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, hidróxi, hidróxi C1-C4 alquila, C1-C4 di- hidroxialquila, ou halogênio. Em uma modalidade, os compostos da fórmula X e IX são os enantiômeros (-).
Tipicamente, um composto da fórmula X é posto em contato com um reagente de ativação na presença de pelo menos um solvente e em se- guida a mistura resultante é posta em contato com uma amina.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de O0C até cerca de 100°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 10°C até cerca de 50°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 15°C até cerca de 30°C. O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,1 hora até cerca de 10 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 5 horas. Em outra mo- dalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 3 horas.
Em uma modalidade, o reagente de ativação é a carbonildi-imidazol, diciclo- hexil carbodi-imida, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fenil trietilamônio, brometo de piridínio, perbrometo, bromo, dibromotrifenilfosforano, cloreto de bromo, N-bromo-hidantoína ou N-bromocaprolactama. Em uma modalidade, o reagente de ativação é o carbonildi-imidazol, diciclo-hexilcarbodi-imida, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo. Em uma modalidade, o reagente é o cloreto de oxalila. Em outra modalidade, o reagente de ativação é a carbonildi-imidazol. O solvente é um solvente polar ou um solvente não-polar. Os exemplos de solventes polares úteis incluem a dimetilformamida, ácido acético, ácido car- boxílico de alquila inferior. Os exemplos úteis de solventes não-polares in- cluem o dicloroetano, tetra-hidrofurano, dioxano, éter de metil terc-butila, éter de dietila e tolueno. Em uma modalidade, o solvente é, por exemplo, dimetil- formamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano, éter de metil terc- butila, ou tolueno. Em uma modalidade, o solvente é a dimetilformamida, dicloroetano, tetra-hidrofurano ou dioxano. Em outra modalidade, o solvente é dicloroetano. Em outra modalidade, o solvente é a dimetilformamida. Em uma modalidade, a amina é HNR4R5 na qual R4 é H ou uma C1-C6 alqui- la; e R5 é H, uma CrC6 alquila ou arila; ou R41 R51 e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirro- lidinila, ou piperazinila que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, hidróxi, hidróxi Cr C4 alquila, CrC4 di-hidróxi alquila, ou halogênio. Em uma modalidade, R4 é H. Em uma modalidade, R5 é uma CrC6 alquila. Em uma modalidade, a a- mina é a metilamina. Tipicamente, a amina é combinada com um solvente antes da adição. Em uma modalidade, o solvente é metanol, etanol, tetra- hidrofurano ou água. Em outra modalidade, o solvente é metanol, tetra- hidrofurano ou água. Em uma modalidade, o solvente é tetra-hidrofurano. Em uma modalidade, a amina é uma solução de metil amina em tetra- hidrofurano.
Opcionalmente pode ser usado um ácido para o trabalho da reação. Em uma modalidade, o ácido é um ácido inorgânico ou orgânico. Os exemplos de ácidos úteis incluem ácido acético, ácido cítrico, HCI e ácido sulfprico. Em uma modalidade, o ácido é o ácido acético, ácido cítrico, HCI, ou ácido sulfú- rico. Em uma modalidade, o ácido é o HCI, ácido acético ou ácido sulfúrico. Em uma modalidade, o ácido é o HCI. Etapa 4 - Benzilação.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro- cesso para a preparação de um composto da fórmula I que compreende pôr em contato um composto da fórmula IX com um halogeneto de benzila subs- tituído.
base
substituted benzylhalide
=Olvent
O
legenda: 1. halogeneto de benzila substituído; 2. solvente; 3. base); • 10
15
20
na qual X11 X2, X3, X4, X5 e X6 são independentemente H, halo ou a C1-C6 alquila; R2 e H, halo ou a C1-C6 alquila; R3 é halo ou a C1-C6 alquila; and R4 é H ou a CrC6 alquila; R5 é H1 a C1-C6 alquila ou arila; ou R41 R5, e o nitro- gênio ao qual eles estão ligados formam um anel de morfolinila, tiomorfolini- Ia1 piperidinila, pirrolidinila, ou piperazinila que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são independentemente CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, hidróxi, hidróxi C1-C4 alquila, C1-C4 di-hidroxialquila, ou halogênio.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula IX e I são o e- nantiômero (-).
Tipicamente, um composto da fórmula IX é posto em contato com um halogeneto de benzila substituído na presença de uma base e de pelo menos um solvente.
O processo é tipicamente executado em uma temperatura a partir de cerca de O0C até cerca de 200°C. Em uma modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 25°C até cerca de 100°C. Em outra modalidade, a temperatura é a partir de cerca de 50°C até cerca de 75°C.
O processo é tipicamente executado durante um período de tempo a partir de cerca de 0,5 hora até cerca de 20 horas. Em uma modalidade, o período de tempo é a partir de cerca de 1 hora até cerca de 10 horas. Em outra mo- dalidade, o período de tempo é de cerca de 2 horas a cerca de 4 horas.
Em uma modalidade, o halogeneto de benzila substituído é:
na qual halo é cloreto, brometo ou iodeto; e X2, X3, X4, X5 e X6 são indepen- dentemente H1 halo, ou a C1-C6 alquila. Em uma modalidade, o halogeneto de benzila substituído é, por exemplo, brometo de 2,4-difluorobenzila, bro- meto de 2,3-difluorobenzila, brometo de 2,5-difluorobenzila, cloreto de 2,4- difluorobenzila, cloreto de 2,3-difluorobenzila, ou cloreto de 2,5- difluorobenzila. Em outra modalidade, o cloreto de benzila halo-substituído é o cloreto de 2,4-difluorobenzila. Em outra modalidade, halogeneto de benzila halo-substituído é o brometo de 2,4-difluorobenzila.
Em uma modalidade, a base é uma base inorgânica ou uma ba- se orgânica. Os exemplos de bases inorgânicas úteis incluem carbonatos, bicarbonatos ou alcóxidos do Grupo IA ou do Grupo IIA, tais como, carbona- to de potássio, t-butóxido de potássio e bicarbonato de sódio. Os exemplos de bases orgânicas úteis incluem a trietilamina (TEA) ou dimetilamino piridi- na (DMAP) e uma amina oculta, tal como N,N-di-isopropiletilamina. Em uma modalidade, a base é carbonato de potássio, t-butóxido de potássio e bicar- bonato de sódio. Em outra modalidade, a base é carbonato de potássio.
Em uma modalidade, o solvente é um solvente polar aprótico. Em uma modalidade, o solvente polar aprótico é, por exemplo, por exemplo, N,N-dimetilformamida (Ν,Ν-dimetilformamida), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), 1,3-dimetilimidazolidinona (DMI) ou 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Em outra modalidade, o solvente polar aprótico é Ν,Ν-dimetilformamida. Em outra modalidade, o solvente é N-metilpirrolidinona.
Em uma modalidade, o produto é purificado através de trituração ou precipitação com a utilização de um sistema de solvente e de cossolvente apropriado. Em uma modalidade, o solvente é o metanol, 1-butanol, etanol acetato de etila ou 2-propanol. Em uma modalidade, o solvente é metanol. Aquelas pessoas versadas na técnica irão observar que a seqüência de eta- pas pode ocorrer em ordens alternativas. O esquema 6 apresenta algumas seqüências possíveis. Esquema 6 Scheme 6
10
15
NH;
OH
O Q-
step 1 of seq 1 step 1 tf seq 2 step 1 of seq 3
NH2
OH
0
step 1 of seq 4
OH
NH,
0 0
NH
OH
O N
I
er^rOr
0
step 2 of seq 1
0
step 2 of seq 2 step 2 ofseq 3
OH
0 N
I
Br-r( N Y'"Br
0
OH
step Sofseq 2
0
step 3 of seq 3
OH
step 2of seq 4
O N NH.
Legenda do esquema 6:
1. Etapa 1 da seqüência 1
2. Etapa 1 da seqüência 2
3. Etapa 1 da seqüência 3
4. Etapa 2 da seqüência 2
5. Etapa 2 da seqüência 3
6. Etapa 2 da seqüência 1
7. Etapa 3 da seqüência 1
8. Etapa 1 da seqüência 4
9. Etapa 3 da seqüência 3
10. Etapa 3 da seqüência 2
11. Etapa 4 da seqüência 1
12. Etapa 4 da seqüência 2
13. Etapa 2 da seqüência 4
14. Etapa 4 da seqüência 3
15. Etapa 3 da seqüência 4
OH
H-
O
step 4 of seq 3 step 3 of seq 4
Br
O"" N
N
O
step 3 of seql
OH
Br O--N
OH
OH
step 4 of seq 1 step 4 of seq 2 Br.
" NK
O Seqüência 1: halogenação, hidrólise, amidação. Seqüência 2: hidrólise, halogenação, amidação. Seqüência 3: hidrólises, amidação, halo- genação. Seqüência 4: se inicia com o ácido 3-amino-4-metil benzoico, ami- dação, halogenação. É observado que a etapa final em todas essas aborda- gens é a etapa de benzilação.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona novos intermediários. Em uma modalidade, o composto é selecionado a partir de: 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metilbenzoato de metila; 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de de (+)- metila;
3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida; ácido 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoico;
ácido (-)-3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoico; e
(-)-1 -(5-(1 H-imidazol-1 -carbonil)-2-metilfenil)-3-bromo-4-hidróxi-6-metilpiridin- 2(1H)-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da presente invenção podem ser usados na for- ma de sais derivados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Depen- dendo do composto específico, um sal do composto pode ser vantajoso de- vido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, tais como estabilidade farmacêutica melhorada em temperaturas e umidades diferentes, ou uma solubilidade desejada em água ou em óleo. Em alguns contextos, um sal de um composto também pode ser usado como um auxiliar no isolamento, puri- ficação, e/ou resolução do composto.
Os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, po- rém não estão limitados a, sais de ácidos inorgânicos tais como os de ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico e nítrico ou sais de áci- dos orgânicos tais como os ácidos fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico, acético, lático, metanossulfônico, p-toluenossulfônico, 2- hidroxietil sulfônico, salicílico e esteárico. De modo similar, os cátions farma- ceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sódio, potás- sio, cálcio, alumínio, lítio e amônio. Aquelas pessoas versadas na técnica irão reconhecer uma ampla variedade de sais de adição não tóxicos farma- ceuticamente aceitáveis.
Os compostos descritos na invenção podem existir como atropi- sômeros, isto é, isômeros quirais rotacionais. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos, não racêmicos ou diastereômeros quirais. Nessas situações, os enantiômeros simples, isto é, as formas oticamente ativas, po- dem ser obtidos através de síntese assimétrica ou através de resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser conseguida, por exemplo, através de métodos convencionais tais como a cristalização na presença de um agente de resolução; cromatografia com a utilização de, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral, resolução térmica ou cinética; ou derivatização da mistura racêmica com um reagente de resolução para a geração de dias- tereômeros, separando os diastereômeros através de cromatografia ou cris- talização seletiva, e removendo o agente de resolução para a geração do composto original em forma enriquecida de modo enantiomérico. Qualquer um dos procedimentos acima pode ser repetido ou combinado para o au- mento da pureza enantiomérica de um composto.
Os compostos descritos na invenção podem existir como atropi- sômeros, isto é, isômeros quirais rotativos. A invenção engloba os atropisô- meros racêmicos e resolvidos. As ilustrações que se seguem mostram de forma genérica um composto (z) que pode existir como atropisômeros bem como em seus dois possíveis atropisômeros (A) e (B). Esta ilustração tam- bém mostra cada um dos atropisômeros (A) e (B) em uma projeção de Fis- cher. Nesta ilustração, R3 e X1 podem ter as mesmas definições como as mostradas para a Formula I. Rp· é um substituinte vindo da definição de R2, Rp é um substituinte vindo da definição de CONR4R5, e D representa o ben- zilóxi substituído. R-R2
Quando é enriquecido de modo enantiomérico, um enantiômero está presente em quantidades maiores do que a outra e o grau de enrique- cimento pode ser definido através da expressão de um excesso enantiomé- rico ("ee") que é definido como 100 (2 χ -1) em que χ é a fração em mois do enantiômero dominante na mistura de enantiômeros (como por exemplo, um ee de 20% corresponde a uma proporção de 60:40 dos enantiômeros). Exemplos Detalhados
Os exemplos que se seguem são meramente ilustrativos e não Iimitativos de qualquer forma do restante desta descrição. Exemplo 1
Os esquemas 7 e 8 representam as sínteses totais que estão descritas no Exemplo 1. Esquema 7 Scheme 7 OH
OH
NH-
6 0.
Ύ
ο
D MF/ K5CO1
OH
Br-
AcOH/water
Br
O^N
O.
NaOH CH2CN. HiO
HCI
CICOCOCI D MF, THF
CH,.NH ^
O
2a
legenda: 1. água). Esquema 8 Scheme 8
OH
OH
Br-
NH2 0 OH 0 dioxane Br Il
rV * ^V? ^ 0 r
.OvJ^J ~ vS AcOHtoater q
F
7 8 5 0 4 0
F
a^ ΒΓΥ| ^ NaOH F
CH3CN. H2O O^n^
DMF/ K;CO,
HQ
0„
OH
3 O 2 °
F
F
O
ery. Uf 0Y1 ^ F
CICQCOCI Jl rw MU r.J
DfvIF1THF OsSj"^ CHiNH^
.d
O
2a 0
legenda: 1. refluxo do dioxano; 2. água).
O processo racêmico para a preparação do(-)-3-[3-bromo-4- [(2,4-difluorobenzil)óxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzam (1) é descrito como se segue: Síntese de 3-(4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de meti- la (5) com a utilização de Pirona 6:
OH
OH NH1
TFE
O N
O-O-- - γ0-
O
0
6 7 5
4-hidróxi-6-metilpiranona (6) (1,18kg, 9,34 rnols), benzoato de metil-3-amino- 4-metila (7) (I1Okg1 6,21 mols), K2CO3 catalítico (102 gm, 0,74 mol) e 2 litros de trifluoretanol foram misturados e aquecidos para 80 - 87 °C, sob nitrogê- nio durante 22 horas. Depois da reação estar completa, a mistura foi resfria- da para 65 0C e 11,3 I de acetato de etila foram adicionados e a solução foi gradualmente resfriada para 5 -10°C. Um produto foi recolhido, lavado com 2 I de acetato de etila para dar cerca de 55% de rendimento isolado 3-(4- hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metilbenzoato de metila.
De modo alternativo, o 3-(4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)- 4-metilbenzoato de metila (5) pode ser preparado com a utilização 5-(1-
hidróxi-3-oxobutilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8) como se segue:
OH
i) dioxane O OH O reflux
ΛλΛο ü) MSA O^O-jC
8 0
legenda: 1. i) refluxo do dioxano; 2. ii)MSA).
Uma mistura 3-amino-4-metilbenzoato de metila (7) (2,0 g, 12,1 mmols) e 5- (1-hidróxi-3-oxobutilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8) (3,86 g, 16,94 mmols, 1,4 eq.) em dioxano (20 ml) foi aquecida em refluxo durante 5 minutos e resfriada para 50 0C. A mistura foi em seguida tratada com 1,16 g de ácido metanossulfônico e aquecida em refluxo durante cinco minutos. A cromatografia liquida indicou que a reação (ciclização) foi essencialmente completa. A mistura estava vertida em 60 ml of gelo triturado e água e agita- da durante 1,5 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para dar 2,47 g (75% de rendimento) do produto.
tVy
Sf-O i) TEACH2CI2
^0 ") HOI 0 ÓH Õ
O
Meldrumsacid diketene 8
legenda: 1.ácido de Meldrum; 2. diceteno).
O procedimento acima é uma modificação do procedimento descrito na lite- ratura em Kang, J; Kim1 Y; Park, M; Lee, C.; Kim, W. Synthetic Communica- tions (1984), 14(3), 265-9. Na essência, o ácido de Meldrum foi reagido com diceteno em diclorometano na presença de TEA a de 20 a 25 0C durante 2 horas para dar 80% de 5-(1-hidróxi-3-oxobutilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano- 4,6-diona (8).
Síntese do 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4- metilbenzoato (de metila 4)
4
Uma suspensão de 3-(4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoato de metila (5) (1,6 kg, 5,85 rnols) em 6,4 I de ácido acético/1,6 I de água foi resfriada para 15 0C. Uma solução de 973 g de bromo em 1,6 I de ácido acético foi preparada e adicionada lentamente à reação através de um funil de gotejamento. Durante a adição de bromo, a mistura se tornou homogênea seguida pela formação de um precipitado branco. Após a adição estar finalizada, a mistura foi agitada durante outros 15 minutos. A mistura foi diluída com 16 I de água; e o produto foi filtrado e lavado com 12 I de á- gua seguido por 9,6 I de acetonitrila fria (0 a 5 °C). O sólido foi seco para produzir 1,85 kg (90%) de produto. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 11,6 (bs, 1H), Análise, Cale. para C15H14BrNO4: C, 51,16; H, 4,01; N, 3,98, Encontrado: C, 50,83; H, 4,02; N, 4,00. Síntese do 3-(4-(2.4-difluorbenbenzilóxiV3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)- il)-4-metilbenzoato de metila (3) F
4 3
3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoato de metila (4) (1,9kg, 5,4 mois), Ν,Ν-dimetilformamida (4,8 I) e K2CO3 em forma de pó (1,1 kg, 8,1 mois) foram misturados em conjunto e aquecidos para 55 0C sob nitrogênio. Cloreto de 2,4-difluorobenzila (964 g, 5,9 mois) foi adicionado em uma velocidade tal que a temperatura foi manti- da abaixo de 65°C. Depois da adição, a mistura foi aquecida para 65 0C du- rante 3,5 horas. Depois de 3 horas, a reação se completou e a mistura de reação foi resfriada para 20 a 25 0C com a adição de 19 I de água. O sólido foi filtrado e lavado com 15 I de água. O produto em bruto foi em seguida purificado por trituração em metanol em refluxo (4L). A mistura foi resfriada e o sólido foi filtrado para produzir 2,32 kg (90%) do produto. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,90 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,88 (dt, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,59 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6 Hz, 1H). Anal. Cale. para C22H18BrF2NO4: C1 55,25; H, 3,79; N, 2,93. Encontrado: C, 55,34; H, 3,83; N, 3,14.
Preparação do ácido 3-(4-(2.4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2- oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metilbenzoico (2)
F F 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)- il)-4-metilbenzoato de metila (3) (3,4 kg, 7,1 mols), NaOH a 2,5,M (3,1,1, 7,8 mols), CH3CN (12 I) e 8,6 I de água foram misturados em conjunto e aqueci- dos para 60 0C, sob nitrogênio. Logo que a mistura se tomou homogênea, a mistura foi agitada durante uma hora adicional. A mistura de reação foi res- friada para 20°C e em seguida tratada com 865 ml de HCI concentrado em uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de 25°C. Depois que a adição do HCI foi finalizada, a mistura foi agitada durante outra hora. O produto foi filtrado e lavado com 12 I de CH3CN, seco para dar 2,87 kg φ 10 (87%) do aduto. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 7,87 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,69 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464.0275 (M+H calculado para C2iH17 BrF2NO4 requer 464,0304). Anal.
Cale. para C2iH16 BrF2NO4: C, 54,33; H, 3,47; N, 3,02. Encontrado: C, 54,40; H, 3,42; N, 3,17.
Preparação de (-)3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin- 1 (2H)-il)-N.4-dimetilbenzamida (1)
2 2a 1
O ácido 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2- oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoico (2)(1,4 kg, 3,0 mols) foi suspenso em 7 I de tetra-hidrofurano com 28 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e resfriado para 5°C. Cloreto de oxalila (368 ml, 4,22 mols) foi adicionado ao reator em uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de 10°C e a evolução do gás estava sob controle. Depois que o cloreto de oxalila foi adicionado, a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A rea-
20
25 ção foi finalizada quando a mistura se tornou homogênea. A mistura de rea- ção foi drenada para dentro de um recipiente separado e deixada de lado. 40% de metilamina (4,4 I1 50,3 mols) e 2,6 I de água foram adicionados ao reator e resfriados para abaixo de 5°C. A mistura de reação foi em seguida adicionada à solução de metilamina resfriada em uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de 15°C. Logo que a adição foi finalizada, a mistura foi deixada se aquecer para temperatura ambiente e agitada em um adicional de 30 minutos. 12,6 I de água foram adicionados à mistura e a agi- tação foi continuada durante outra hora. O produto foi filtrado e lavado com 10 I de água para dar 1,25 kg (90%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (bs, 1H), 7,88 (dd, J = 1,2, 5,7 Hz, 1H), 7,68 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,29 (dt, J= 1,8, 7,8Hz, 1H), 7,16 (dt, J =1,8, 76,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). Análise, Cale. para C2IH17BrF2N2O3 + 0,66 EtOH + 0,1 H2O: C, 54,11; H, 4,30; N, 5,65, Encontrado: C, 54,03; H, 4,59; N, 5,79
O produto racêmico produzido 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3- bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida (1) foi em seguida cromatografado com a utilização de uma fase estacionária quiral tal como a Chiralcel OJ® ou Chiralpak® AD® (Daicel Chemical Industries, Japão) com metanol ou etanol como a fase móvel para isolar a correspondente (-)-3-(4- (2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4- dimetilbenzamida (1). Exemplo 2
O esquema 9 apresenta a síntese total que está descrita no E-
xemplo 2. Esquema 9 Scheme 9
0Η ο
OH
0^0'
K2CO, Λ ΒΜ/^Γ
OiSj^ r Br
0. -.. . I 0
0 ethylene u α ο
6 7 S1VcrJl ACN
O
OH OH
ι ....... ΒΓΥ^ ο
O N
Enzyme ο^Ν^ ^ X
H2O —_ 0 tI + /^Ν^Ν^
1Μ K2HPO4
0χ kJ^OH
"=tN DMF
O
4 10
OH
Br
OH
O-"
I! Λ
Ο^Ν""^ CHjNH2 O^lp U' lI^-F
THF/DfvlF*" LJl _ΝΗ. NMP H
K2CO,
Oi- ο
Nv
O
1
legenda: 1. etileno glicol; 2. enzima)
Em seguida ao desenvolvimento de um processo com relação a 3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4- dimetilbenzamida racêmica, um processo para a preparação direta da (-)-3-
(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4-
dimetilbenzamida foi desenvolvido e este processo é descrito como se se- gue:
Etapa 1
OH
OH NH2 K^c o, ^
O ^br + H2O
Y ^ ethylene g Iyc o I
<·Λ 0
legenda: 1. etileno glicol).
4-hidróxi-6-metilpiranona (6) (6,71 kg, 53,2 mois), benzoato de metil-3-amino-4-metila (7) (4,50 kg, 27,2 mols), K2CO3 catalítico (0,54 kg, 10
3,91 mols), acetonitrila (6,14 I) e etileno glicol (6,14 I) foram misturados sob nitrogênio e a acetonitrila foi removida por destilação a vácuo. A reação foi agitada durante de 18 a 24 horas a 65°C. Seguindo a reação a mistura foi resfriada para 25°C. Uma solução de 1:1 de acetonitrila/água (6,14 I de cada uma) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada durante 90 minutos e resfriada para 0°C. Um produto foi coletado, lavado com uma solução de 1:1 de acetonitrila/água (3,4 I de cada uma) e seco para dar 60% de rendimento isolado de 3-(4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de meti- la (5).
ACN
O
HN .NH
Y
O
Uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (1,375 kg, 4,81 mols) em acetonitrila (11,5 I) foi adicionada a uma solução 3-(4-hidróxi- 6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (5) (2,50 kg, 9,15 mol) em acetonitrila (4,8 I). A solução foi adicionada em uma taxa que man- teve a temperatura em menos do que -10 0C durante de 90 até 180 minutos. Uma parte da acetonitrila (aproximadamente 6 I) foi removida depois da rea- ção ser finalizada, através de uma destilação. O produto foi precipitado pela adição de água (7,9 I) e filtrado para produzir 2,90 kg (90%) de 3-(3-bromo- 4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (4). Etapa 3. IMK2HPO4 O N
10
legenda: 1. enzima).
3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoato de (+/-)metila (4) (1kg, 2,84 mois) foi misturado com a 1M so- lução de tampão de fosfato de potássio dibásico (fosfato de potássio dibási- co (3,05 kg, 17,5 mois) e água (16,4 I)) e aquecido para 25°C. O pH da solu- ção foi ajustado para 9,1 com uma solução a 10% de NaOH (cerca de 4,2 I) seguida pela adição da enzima Savinase® (Novozyme, Bagsvaerd, Dina- marca) e aquecida para 30°C. Depois de agitação durante cerca de 40 a 45 horas, o pH da solução foi ajustado para 6,0 com a utilização de HCI de 6N (2,3 I) e agitado durante 30 minutos. O precipitado resultante foi o enantiô- mero não reagido do (+)3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilbenzoato de éster de metila (423gm), o qual foi isolado através de filtra- gem e lavado com água. O filtrado aquoso foi lavado com 5,0 I de cloreto de metileno. Ele foi em seguida mais acidificado para o pH 3,6 com 2,1 I de HCI a 6N para precipitar e isolar o ácido oticamente enriquecido, ácido (-)3-(3- bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoico (10) através de filtragem. 1,3 kg (80% da teoria) do produto foi obtido depois da secagem. Etapa 4.
OH 0H
Br^J- OH Bf
0 Ά I CH3NH: O^N
10
OH N^ W DMF --γΚ -N T HF/D M F
Qv0> ^
20
O ácido (-)3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4- metilbenzoico (10) (1,50 kg, 4,44 mois), 1,1'-carbonildi-imidazol (1,08 kg, 6,66 mols) e Ν,Ν-dimetilformamida (3 ml) foram misturados em conjunto em temperatura ambiente. Logo que a reação de ativação foi considerada com- pleta, uma solução de metilamina a 2 M em tetra-hidrofurano (5,5 I, 11,1 mols) foi adicionada em uma velocidade que manteve a temperatura abaixo de 30°C. A mistura se tornou homogênea na medida em que a reação foi finalizada. Uma solução de ácido clorídrico a 1 N (15,4 kg) foi adicionada para alcançar um pH de 3 ou menos. A acidificação precipitou o produto. O produto foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo a 60°C de um dia para o outro para dar (-)3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4- dimetilbenzamida (9) (1,56 kg, 4,44 mols, 97% de pureza). Etapa 5
Br
OH BrÃ
ΟΝ- + NMP
Br^V^I + K2CO, -- Q ^ N^- + KBr +KHCO,
lI^F
.NH. H
F
0 N.
A 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N,4-
dimetilbenzamida (9) (1 kg, 2,85 mols), carbonato de potássio (0,43 kg, 3,11 mols), 1-metil-2-pirrolidinona (4,0 I) e brometo de 2,4-difluorobenzila (0,71 kg, 3,42 mols) foram misturados em conjunto e aquecidos a 30°C durante 2 ho- ras. A mistura de reação foi diluída com água (12,5 I) durante um período de tempo de 30 até 60 minutos e em seguida agitada durante 30 até 60 minu- tos. O produto foi filtrado e lavado com água. Foi obtida a (-)-3-(4-(2,4- difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4- dimetilbenzamida (1) (1,36 kg, 95% de pureza, mais do que 99% ee).
O produto foi em seguida purificado. A (-)-3-(4-(2,4- difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4- dimetilbenzamida (1) (4,0 kg, 8,4 mols) e metanol (13 I) foram misturados em conjunto e levados para 60°C e agitados durante 1 hora. O produto foi filtra- do e lavado com metanol em temperatura ambiente (3,0 I) para dar a (-)-3- (4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4- dimetilbenzamida (1) (2,9 kg, 6,1 mols, 98,4% de pureza).
A descrição detalhada das modalidades acima é destinada so- mente a inteirar as outras pessoas versadas na técnica a respeito da inven- ção, seus princípios, e sua aplicação prática, de tal forma que as outras pes- soas versadas na técnica possam adaptar a invenção em suas numerosas formas, à medida que elas possam ser mais adequadas às necessidades de um uso específico. Esta invenção, por esse motivo, não está limitada às mo- dalidades acima, e pode ser modificada de modo variado.

Claims (12)

1. Processo para a preparação de (-)-3-(4-(2,4-difluorbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida, ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que com- preende as seguintes etapas: (a) pôr em contato um composto da Fórmula V: <formula>formula see original document page 48</formula> V com um reagente de brominação na presença de pelo menos um solvente para a produção de um composto da Fórmula IV: <formula>formula see original document page 48</formula> IV (b) pôr em contato um composto da Fórmula IV com uma hidrolase na pre- sença de uma solução de tampão para a produção de um composto da fór- mula X: <formula>formula see original document page 48</formula> X (c) pôr em contato um composto da Fórmula X com um reagente de ativa- ção, na presença de pelo menos um solvente e em seguida pôr em contato a mistura resultante com metilamina para a produção de um composto da fór- mula IX: <formula>formula see original document page 49</formula> (d) pôr em contato um composto da Fórmula IX com um halogeneto de 2,4- difluorbenzila na presença de uma base e de pelo menos um solvente; em que R1 é uma C1-C6 alquila ou arila.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a preparação de um composto da fórmula V: <formula>formula see original document page 49</formula> compreendendo pôr em contato um composto da fórmula VI: na presença de pelo menos um solvente e de uma base, na qual R1 é uma C1-C6 alquila ou arila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a (-)-3-(4-(2,4-difluorbenbenzilóxi)-3-bromo-6-metil-2-oxopiridin- 1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida está presente em um excesso enantiomérico de 80%.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reagente de halogenação, na etapa (a), é 1,3-dibromo-5,5- dimetil-hidantoína.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente, na etapa (a), é acetonitrila, ácido acético, ou um áci- do acético contendo um co-solvente como água, alcoóis de alquila inferior, ou dioxano.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a hidrolase, na etapa (b), é um Bacillus sp. ou protease.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução tampão, na etapa (b), é uma solução tampão de fosfa- to de potássio dibásico ou uma solução tampão de bicarbonato inorgânica.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reagente de ativação, na etapa (c), é 1,1'-carbonildi-imidazol.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente, na etapa (c), é dimetilformamida, dicloroetano, tetra- hidrofurano, dioxano, éter de metil terc-butila, ou tolueno.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente, na etapa (d), é N-metilpirrolidinona.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base, na etapa (d), é carbonato de potássio.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metilbenzoato de metila; ácido (-)-3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoico; e (-)-3-(3-bromo-4-hidróxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,4-dimetilbenzamida.
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