TW200837057A - Processes for the preparation of 3-(4-(2, 4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N, 4-dimethylbenzamide - Google Patents

Description

200837057 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種用於製備3-(4-(2,4-二氟苄氧 . 基)-3-溴_6_甲基-2-側氧吡啶基-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲 5 醢胺之方法。 L先前技術3 ^ 3-(4-(2,4-二氟苄氧基）-3-溴-6-甲基-2·侧氧吼啶基 -1(2H)-基)-N，4-二甲基苯曱醯胺已知係作為用以治療許多 病理狀況（包含治療或預防發炎及呼吸之疾病。）之治療劑。 10 3-(4-(2,4-二氟节氧基）-3-溴-6-甲基-2-側氧吡啶基· 1 (2H)- 基)_N，4_二甲基苯甲醯胺之功效被認為係與其抑制p38激 * 酶之能力有關。 認為ρ38α激酶會造成或助於，例如，一般之發炎；關 節炎；神經發炎；疼痛；發燒；呼吸疾病；心血管疾病； 15 心肌症；中風；缺血；再灌注損傷；腎再灌注損傷；腦水 ^ 腫；神經外傷及腦部外傷；神經退化性疾病；中樞神經系 - 統疾病；肝臟疾病及腎炎；胃腸狀況；潰瘍性疾病；眼部 _ 疾病；眼科狀況；青光眼；眼部組織之急性損傷及眼外傷； 糖尿病；糖尿病型腎病變；與皮膚有關之狀況；病毒及細 20 菌感染；感染造成之肌肉疼痛；流行性感冒；内毒素休克； 中毒性休克症候群；自體免疫疾病；骨吸收疾病；多發性 硬化症；女性生殖系統之疾瘐；病理(但非惡性）之狀況，諸 如，血管瘤、鼻咽血管纖維瘤，及骨骼動脈血管壞色；良 性及惡性之腫瘤/瘤樣病變，包含癌症；血癌；淋巴癌；全 5 200837057 身性紅斑性狼瘡(SLE);血管新生，包含瘤樣病變；及轉移 之作用。 2003年8月 21 日公告之W〇03/068,230A1描述3-(4-(2,4- 二氟苄氧基)_3-溴-6-甲基-2-侧氧吡啶基-l(2H)-基)·N，4-二 5曱基苯甲醯胺，，其製備，及其於治療發炎之用途。

^ (4-(2,4- 一氟卡氧基）-3 - >臭-6-甲基-2-側氧σ比σ定基 _ 1 (2Η)-基)-Ν，4-二甲基苯甲醯胺及緊密相關之類似物可藉 由下述之消旋路徑(路徑1)或手性路徑(路徑2)製造。 於使發現路徑更有效及成為一種可擴展之方法之努力 10中’數種改良已被引入路徑1内。此等不僅包含改良之反應 條件及操作程序，而且包含新的反應。發現路徑之步驟2、 3及4 -院基化、水解，及溴化-之順序為了各種原理而改變 成溴化、烷基化，及水解。此等包含於每一步驟之冗長之 操作(諸如，數次之萃取及濃縮)及獲得較高產率。路徑1避 15免使用昂貴之物料(若可能）。 路徑2被起始而發展一種製備化學式I之化合物之新穎 之手性路徑，以去除對於手性色譜分析術之必要性。一種 有效率且可擴展之手性合成係藉由利用選擇性之酶水解方 式而鑑定。路徑2亦避免使用昂貴之物料(若可能）。 20 【發明内容】 概要 本發明之第一實施例係一種用以製備化學式I之化合 物之改良方法： 6 200837057 X2

包含步驟： a)於至少一溶劑存在中，使化學式V之化合物：

OH

R2

R1 5 與鹵化劑接觸而產生化學式IV之化合物：

OH R1 4。. 〇

IV b)於至少一溶劑及鹼存在中，使化學式IV之化合物與經取 代之苄鹵接觸而產生化學式III之化合物： X2

10 c)於至少一溶劑存在中，使化學式III之化合物與鹼接觸而 7 200837057 產生化學式π之化合物： X2

d)於至少一溶劑存在中，使化學式II之化合物與活化劑接 觸，然後，使形成之混合物與胺接觸而產生化學式I之化合 5 物； 其中 X1、X2、X3、X4、X5及X6獨立地係Η、鹵基，或CVC6 烧基； R1係CrC6烷基，或芳基； 10 R2係、鹵基，或CrC6烷基； R係鹵基’或Ci_C6烧基，且 R4係Η或CrC6烷基； R5係Η、CVC6烷基，或芳基；或 R4、R5，及與其等附接之氮形成嗎琳基、嗟嗎琳基、旅 15 啶基、吼咯烷基，或派嗪基環，其選擇性地以1或2個獨立 地係CrC4烷基、CrC4烷氧基、羥基、羥基CVQ烷基、CrC4 二經基烧基，或鹵素之基取代。 本發明之第二實施例係一種用以製備化學式I之化合 物之改良方法，包含步驟： 20 a)於至少一溶劑存在言，使化學式V之化合物： 8 200837057

OH

R1 V 〇 與鹵化劑接觸而產生化學式IV之化合物：

OH

IV b)於緩衝溶液存在中，使化學式IV之化合物與水解酶接觸 5 而產生化學式X之化合物：

OH

X c)於至少一溶劑存在中，使化學式X之化合物與活化劑接 觸，然後，使形成之混合物與胺接觸而產生化學式IX之化 合物： 9 200837057

OH

IX ;及 d)於鹼及至少一溶劑存在中，使化學式IX之化合物與經取 代之苄鹵接觸而產生化學式I之化合物； 其中 5 X1、X2、X3、X4、X5及X6獨立地係Η、鹵基，或CrC6 烧基； R1係CrC6烷基，或芳基； R2係、鹵基，或CrC6烷基； R3係i基，或CrC6烷基；且 10 R4係Η或cvc6烷基； R5係Η、CrC6烷基，或芳基；或 R4、R5，及與其等附接之氮形成嗎啉基、噻嗎啉基、哌 啶基、吼咯烷基，或派嗪基環，其選擇性地以1或2個獨立 地係CVC4烷基、CVQ烷氧基、羥基、羥基CVQ烷基、CrC4 15 二經基烧基，或i素之基取代。 本發明之第三實施例係一種用以製備具有下列結構之 化學式I之化合物之改良方法·· 10 200837057

包含步驟： a)於乙腈存在中，使具有下列結構之化學式V之化合物：

OH

5 與1，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲接觸而產生具有下列結構 之化學式IV之化合物：

OH

b)於磷酸氫二鉀緩衝溶液存在中，使化學式IV之化合物與 Bacillus sp.蛋白酶接觸而產生具有下列結構之化學式X之 10 化合物：

OH

11 200837057 c)於二甲基甲醯胺存在中，使化學式X之化合物與1，Γ-羰基 二咪唑接觸，然後，形成之混合物於四氫呋喃中與nh2ch3 接觸而產生具有下列結構之化學式IX之化合物：

d)於碳酸鉀及N-甲基吡咯烷酮存在中，使化學式IX之化合 物與具有下列結構之化合物接觸：

本發明之第四實施例係提供選自下述之新穎中間產物 甲基3-(3->臭-4-經基-6-甲基-2-側氧u比唆基-1(2H)-基)-4-甲 基苯甲酸酯； (+)-甲基3-(3-溴-4-羥基-6-曱基-2-侧氧吡啶基-1(2H)-基>4-甲基苯甲酸酯； 3-(3•漠-4-經基-6-甲基-2-側氧^比咬基-i(2H)-基)·Ν，4-二甲 基苯甲醯胺 3-(3-溴-4-羥基-6-甲基-2-側氧吡啶基-ΐ(2Η)-基)-4-甲基苯 曱酸； (-)-3-(3->臭-4-¾基-6-甲基-2-側氧π比σ定基_l(2H)_基)-4-曱基 苯甲酸；及 ㈠·1-(5-(1Η-咪唑-1-羰基)-2-甲基苯基)冬溴-4-羥基-6_甲基 吡咬-2(1 H)-酮， 12 200837057 或其藥學可接受之鹽。 L 貧 詳細說明 本發明之化合物及鹽可自此項技藝普遍可獲得之物料 5 製備。 燒基辭係意指具有1至8個竣原子之直鏈或分支鏈 之煙基，且包含，例如’甲基、乙基、正丙基、異丙基、

正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、 正庚基、正辛基等。 1〇 “芳基”一辭意指含有至少一芳香族環之芳香族烴環系 統。芳香族環可選擇性地與其它芳香族烴環或非芳香族烴 環稠合或其它方式附接。芳基之例子包含，例如，苯基、 萘基、1，2,3,4-四氫萘基、茚滿基，及聯苯基。 “IA族金屬，，一辭亦稱為鹼金屬，且包含，例如，鋰、 15 納，及鉀。

ΠΑ無金屬”一辭亦稱為驗土金屬，且包含，例如 鋇、鳃，及鎂 鈣、 藥學可接受”一辭於此說明書中形容地用以意指会一 改之名詞係適於作為藥學產物或作為藥學產物之一 '二更 20 岭份。 關於此專利（包含申請專利範圍）中之”包含，，一 一辭之使 用，此字係基於且明確瞭解係被包含地，而非排它地、 解釋且申請人意欲此字於闡釋此專利（包含如下之申兮破 利範圍）時被如此解釋而使用。 月專 下列係對於此間使用之各種縮寫之定義： 13 200837057 5 • MHz係兆赫。 Hz係赫。 J係偶合常數。 m/z係質量對電荷之比例。 °C係攝氏度數。 g係克。 mg係毫克。 mmole係毫莫耳。 mL係毫升。 10 » pL係微升。 Μ係莫耳。 HPLC係高性能液相色譜分析術。 “DMAC”係Ν，Ν-二甲基乙醯胺。 “DMAP”係二曱基胺基吡啶。 15 “DMF”係二甲基甲醯胺。 “DMI”係1，3-二甲基咪唑烷酮。 “DMPU”係 1,3-二甲基-3,4,5,6·四氫-2(1Η)-嘧啶酮 “DMSO”係二甲基亞颯。 “ee”係對映體過量。 20 “HC1”係氫氯酸。 “MTBE”係甲基第三丁基醚。 “NMP”係1·甲基-2-吡咯烷酮。 “TEA”係三乙基胺。 “TFA”係三氟乙酸。 14 200837057 “THF”係四氫呋喃。 一般合成 本發明一部份係有關於用以製備化學式I之化合物之 方法：

其中，χ1、χ2、χ3、χ4、X5及X6獨立地係Η、鹵基，或CVC6 烷基，R2係H、_基，或CrC6烷基；113係_基或CVC6烷基； 且R4係Η或CrC6烧基；係H、C1_C6烧基，或芳基；或仏4、 R ’及和其等附接之氮形成嗎啉基、噻嗎啉基、哌啶基、 1〇比洛烧基’或呢嗔基環，其選擇性地以1或2個獨立地係 CrC4烷基、Cl_c4烷氧基、羥基、羥基Ci_c4烷基、Ci-C4二 备基烧基，或_素之基取代。 化學式I之化合物可藉由下述之外消旋路徑（路徑1)或 手性路徑(路徑2)製造。 15 本發明中所述之化合物可以阻轉異構物（即，手性旋轉 /、構物)存在。本發明包含外消旋及解析之阻轉異構物。於 某些實施例，一阻轉異構物係優於另一者。於外消旋路徑， 較佳之阻轉異構物可藉由手性管柱色譜分析術分離。於手 性路徑，對於手性管柱色譜分析術之必要性已藉由利用選 15 200837057 擇性酶水解方式而去除。 於—實施例，本發明提供一種用以製備化學式〖之外消 旋化合物之方法。路徑丨一般係以流程丨表示。

5其中，X1、X2、X3、ΧΎ及约蜀立地係H、函基，或C「C6 1基’ R係CrC6烷基或芳基;R2.H、鹵基，或Ci-C6烷基； R係_基或Crc6烷基;且烷基；c〗_c6 燒基或芳基；或R4、R5,及和其等附接之氮形成嗎琳基、 塞馬琳基、嘴咬基、1比洛燒基，或旅嗔基環，其選擇性地 10以1或2個獨立地係CrC4烷基、CrC4烷氧基、羥基、羥基 CrC4烷基、Cl_C4二羥基烷基，或^素之基取代。 式v之化合物之製 於一實施例’本發明提供一種用以製備化學式V之化合 物之方法，包含於至少-溶劑存在中使化學式VI之化合物 15 與化學式VII之化合物接觸。 16 200837057

OH

其中，R1係CVQ烧基，或芳基；R2係η、鹵基，或(^<：6烷 基；且R3係i基，或CVQ烷基。 典型上，化學式VI之化合物與化學式VII之化合物係於 5 至少一溶劑及鹼存在中接觸。 本發明典型上係於約3〇°C至約300°C之溫度實行。於一 實施例，此溫度係約45°C至約150°C。於另一實施例，此溫 度係約60°C至約l〇〇°c。 此方法典型上實行約4小時至約60小時之時間。於一實 10 施例，此段時間係約2小時至約40小時。於另一實施例，此 段時間係約15小時至約25小時。 溶劑係極性溶劑或非極性溶劑。有用之極性溶劑之例 子包含乙二醇，及三氟乙醇。有用之非極性溶劑之例子包 含二氯笨、二曱苯，及二苯基醚。於一實施例，此溶劑係 15二氯笨、二甲苯、二苯基醚、乙二醇，或三氟乙醇。於另 一實施例，此溶劑係三氟乙醇，或乙二醇。於另一實施例， 此〉谷劑係乙二醇。 於一實施例，鹼係無機鹼或有機鹼。於一實施例，此 驗係第IA或IIA族金屬之碳酸鹽或烷氧化物，例如，碳酸 20 _、第三丁氧化鉀，或碳酸氫鈉。於一實施例，此鹼係， 17 200837057 例如，位阻三級胺，諸如，N，N-二異丙基乙基胺、三乙基 fe(TEA) ’或一甲基胺°比唆(DMAP)。於一實施例，鹼係碳 酸鉀。 化學式V之化合愈之製備-方法2 於一實施例，本發明提供一種用以製備化學式v之化 合物之方法，包含使化學式vii之化合物與化學式vm之化 合物接觸。

10

其中，R1係C「C6烧基，或芳基；R2係Η、鹵基，或CVC6烧 基；且R3係li基，或CrC6烷基。 典型上，化學式VII之化合物係於至少一溶劑及酸存在 中與化學式VIII之化合物接觸。 此方法典型上係於約〇°C至約250°C之溫度實行。於一 實施例，此溫度係約5°C至約100QC。於另一實施例，此溫 15 度係約15°C至約60°C。 此方法典型上係實行約〇·〇1小時至約10小時之時間。 於一實施例，此段時間係約〇·5小時至約7小時。於另一實 施例，此段時間係約1小時至約7小時。 此溶劑係極性溶劑或非極性溶劑。極性溶劑之有用例 2〇 子包含乙酸、較低烷基之羧酸，及二甲基甲醯胺。非極性 溶劑之有用例子包含二噁烷、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、 18 200837057 二乙基醚、甲苯，及二氯曱烷。於一實施例，此溶劑係二 °惡燒、四氫吱喃、甲基第三丁基醚、二乙基_、乙酸，或 較低烷基之羧酸、二氯甲烷，或二甲基甲醯胺。於一實施 例，此溶劑係二噁烷、四氫呋喃、乙酸，或二氯甲燒。 5 一實施例，此溶劑係二禮烧。 於一實施例，此酸係有機酸。於另一實施例，此有機 酸係較低烧基或經取代之較低烧基之鲮酸，或磺酸，諸如， 對-甲苯石黃酸，或甲烧石黃酸。於一實施例，此績酸係甲燒石备 酸。 10 學式VIII之化合物之合成 一種用以製備化學式VIII之化合物之方法，包含於驗 及至少一溶劑存在中使Meldrmn酸與乙稀酮接觸。

下列程序係相似於Kang，J ; Kim，Y ; Park，Μ ; Lee, C.; 15 Kim，W·之Synthetic Communications (1984)，14(3)，265-9之 文獻中所報導。 此方法典型上係於約0°C至約100°c之溫度實行。於〆 實施例，此溫度係約5°C至約50°c。於另一實施例，此溫度 係約20°C至約25。(：。 20 此方法典型上係實行約0.01小時至約25小時。於〆實 施例，此段時間係約0.5小時至約10小時。於另一實施例’ 19 200837057 此段時間係約1小時至約5小時。 於一實施例，鹼係有機或無機之驗。有用之無機驗之 例子包含第IA或IIA族之碳酸鹽、碳酸氫鹽，或烷氧化物， 諸如，碳酸鉀、第三丁氧化鉀，及碳酸氫鈉。有用之有機 5鹼之例子包含三乙基胺(TEA)、二甲基胺基吡啶(DMAP)， 及N，N-二異丙基乙基胺。於_實施例，此鹼係碳酸鉀、 TEA，或DMAP。於另一實施例，此鹼係TEA。 步驟1 -鹵化

於一實施例，本發明提供_種用以製備化學式IV之化 10合物之方法，包含使化學式v之化合物與鹵化劑接觸。 OH

基；且R3係鹵基，或CVC6烷基。

15 化劑接觸。

度係約-10°C至約1〇。(：。

此段時間係約1小時至約3小時 20 200837057 於一實施例，溶劑係極性溶劑。有用之例子包含乙腈、 乙酸，或含有諸如水或較低烷基醇之共溶劑之乙酸。於一 實施例，溶劑係’例如，乙腈、乙酸，或含有諸如水或較 低烧基醇之共溶劑之乙酸。於一實施例，溶劑係乙酸/水之 5 溶液。於另一實施例，溶劑係乙腈。 鹵化劑可為淨式或溶液。於一實施例，鹵化劑係溴化 或氯化劑。於一實施例，溴化或氯化劑係，例如，苯基三 乙基銨三溴、1，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲、N-溴琥珀醯亞 胺、吡啶溴、過溴化物、溴、二溴三苯基磷烷、溴化氯、 10 N-溴乙内醯脲、N-溴己内醯胺、N-氯琥珀醯亞胺、次氯酸 鈉、氯、硫醯氯、溴化銅、五氯化填，或次氯酸第三丁酯。 於一實施例，溴化或氣化劑係1，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯 脲、溴、溴化氯，或氯。於另一實施例，溴化劑係溴。於 另一實施例，溴化劑係1，3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲。 15 i化反應可於酸存在中進行。於一實施例，此酸係有 機或無機之酸。有用之酸之例子包含四氟棚酸、氫溴酸、 氮氣酸、氮亂酸、硫酸，及填酸。於一實施例’此酸係四 氟硼酸。 舟驟2-苄基化 20 於一實施例，本發明提供一種用以製備化學式ΙΠ之化 合物之方法，包含使化學式IV之化合物與經取代之苄鹵接 觸0 21 200837057

其中，X1、X2、X3、X4、X5及X6獨立地係Η、鹵基，或CrC6 烷基；R1係CVC6烷基，或芳基；R2係Η、鹵基，或(^-(^6烷 基；且R3係i基，或CrC6烷基。

5 典型上，化學式IV之化合物係於至少一溶劑及驗存在 中與經取代之节鹵反應。 此方法典型上係於約0QC至約200°C之溫度實行。於一 實施例，此溫度係約15°C至約100。0於另一實施例，此溫 度係約25°C至約75°C。 10 此方法典型上係實行約0.5小時至約40小時之時間。於 一實施例，此段時間係約1小時至約10小時。於另一實施 例，此段時間係約1小時至約5小時。 於一實施例，經取代之苄i係：

15 其中，鹵基係氯化物、溴化物，或碘化物；且X2、X3、X4、 X5及X6獨立地係Η、鹵基，或CrQ烷基。於一實施例，鹵 基取代之苄鹵係，例如，2,4-二氟苄溴、2,3-二氟苄溴、2,5- 22 200837057 - HI卞>臭、2,4-二氣节氯、2,3〜二氟节氣，或2,5二氟节氯。 =另-實施例，《取代之节氯係2,4_m。於另一實 施例，鹵基取代之苄鹵係2，木二氟苄溴。 於一實施，溶劑係極性非質子性溶劑。於一實施例， 此極14非貝子性溶劑係，例如，队义二甲基甲酿胺(讀F)、 N，N-—曱基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基咪唑烷酮(DMI)，或1，3_二甲基_3,4,5,6_四氫·2(1Η)· 噹啶酮(DMPU)。於另一實施例，極性非質子性溶劑係凡^^ 二甲基甲醯胺。於另一實施例，溶劑係N—甲基吡咯烷酮。 1〇 於一實施例，鹼係有機或無機之鹼。有用之無機鹼之 例子包含第ΙΑ或ΙΙΑ族之碳酸鹽、碳酸氫鹽，或烷氧化物， 諸如，碳酸鉀、第三丁氧化鉀，及碳酸氫鈉。有用之有機 鹼之例子包含三乙基胺(TEA)、二曱基胺基吡啶(DMAP)， 及N，N-二異丙基乙基胺。於一實施例，此鹼係碳酸鉀、第 15 三丁氧化鉀，或碳酸氫鈉。於另一實施例，此鹼係碳酸鉀。 步驟3-水解 於一實施例，本發明提供一種用以製備化學式II之化合 物之方法，包含使化學式III之化合物與鹼接觸。

23 200837057 5 • 其中，又1、又2、¥^、#及#獨立地係11、_基，或(：1_€：6 烷基，R係CrC6燒基，或芳基；r2係η、鹵基，或c^c6^ 基，且R係_基，或CrC6烧基。 典型上’化學式ΠΙ之化合物係於至少一溶劑存在中與 鹼接觸。 此方法典型上係於約丨〇cC至約i 〇〇(>c之溫度實行。於一 實施例，此溫度係約2〇。(：至約80。〇於另一實施例，此温 度係約40。(：至約75°C。 此方法典型上係實行約〇.5小時至約4〇小時之時間。於 10 一實施例’此段時間係約1小時至1〇小時。於另一實施例 此段時間係約1小時至約5小時。 15 於一實施例，鹼係無機鹼。無機鹼之有用例子包含第 IA或IIA族之氫氧化物驗或破酸鹽驗，諸如，、 、τ、經、絶， 及鈉之氫氧化物。於一實施例，此鹼係鉀、 ^ ^ 絶，或納 之氫氧化物。於一實施例，此驗係氫氧化鈉。 • 20 於一實施例，此溶劑係一種溶劑。於另 y 、乃—貝施例，此 溶劑係二或更多種溶劑之混合物。於一實祐 灵她例，此溶劑俜， 例如，具有或不具有可與水溶混之有機共溶劑（諸如」 烧基醇、四氫吱喃（THF)、丙酮、乙腈、-审宜 六低 ，一 T基曱驢胗 或二甲基亞砜(DMSO))之水。於一實施例，此、、容卞^敗， 於一實施例，此溶劑包含乙腈及水。 “ X。 於另一實施例，化學式III之化合物可於非 蛋白水解酶或親核劑水解。 ^件以 步驟4-醯胺化 24 200837057 於一實施例，本發明提供一種用以製備化學式j之化合 物之方法’包含使化學式II之化合物與適當之活化劑反應， 然後，使形成之混合物於適當之一級或二級胺接觸而產生 化學式I之化合物。

其中，X1、X2、X3、χ4 、χ5及χ6獨立地係Η、鹵基，或CrC6 烧基；112係、幽基，或CrC6院基；R3係鹵基，或Ci_C6烧基； 且R係Η或CrC6烧基；R5係H、Ci_c6院基，或芳基；或r4、 R，及與其等附接之氮形成嗎琳基、嗟嗎琳基、派唆基、 10吡咯烷基，或派嗪基環，其選擇性地以〗或2個獨立地係 crc4烷基、crc4烷氧基、羥基、羥基CrC4烷基、Ci_C4: 羥基烷基’或齒素之基取代。 典型上’化學式π之化合物與活化劑於至少一溶劑存在 中接觸，然後，形成之混合物與胺接觸。 15 此方法典型上係於約〇°C至約50〇C之溫度實行。於一實 施例，此溫度係約i°C至約25°c。於另一實施例，此溫度係 約5QC至約15QC。 此方法典型上係實行約0.01小時至約35小時。於一實 施例，此段時間係約〇·5小時至約1〇小時。於另一實施例， 25 200837057 此段時間係'約丨至約5小時。 電子性，=係活化叛酸之試劑。活化係意指增加緩酸之親 • <列，、、二而增加其對於親核性攻擊之反應性。於-實施 /化劑係羰基二咪唑、_ _ 5氯 T坐—％己基石反一鯭亞胺、亞硫醯 -· 甘* *虱、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、苯基三乙 ：：自 • 一 ’…比啶溴、過溴化物、溴、二溴三苯基磷烷、溴 化氣、N-、、自7〜> 、 磲乙内酏脲，或N-溴己内醯胺。於一實施例，活 φ 係羰基二咪唑、二環己基碳二醯亞胺、亞硫醯氯、草 醯氯氧氯化磷、三氯化磷，或五氣化磷。於一實施例， 10活化劑係草酿氯。於另一實施例，活化劑係魏基二味唾。 谷片丨係極性〉谷劑或非極性溶劑。極性溶劑之有用例子 匕吞一甲基甲醯胺、乙酸，及較低烧基魏酸。有用之非極 性溶劑之例子包含二氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷、甲基第 三丁基醚、二乙基醚，及甲苯。於一實施例，此溶劑係， 15例如，二甲基甲醯胺、二氣乙烷、四氫呋喃、二噁烷、曱 φ 基第三丁基醚，或甲苯。於一實施例，此溶劑係二甲基甲 醯胺、二氯乙烧、四氫呋喃，或二噁烷。於另一實施例， - 此溶劑係二氯乙烷。於一實施例，此溶劑係二甲基甲醯胺。 於一實施例，此胺係HNR4R5，其中，R4係||或(^-〇：6燒 2〇 基，且R5係Η、Ci_C6烧基’或方基，或R4、R5，及鱼JL等 附接之氮形成嗎琳基、嘆嗎琳基、。辰11 定基、吼略烧基，或 派嗪基環，其選擇性地以1或2個獨立地係Q-C4烧基、Ci-C# 燒氧基、經基、經基C1-C4烧基、CVC4二經基烧基，或鹵素 之基取代。於一實施例，R4係η。於一實施例，r5係Crc6 26 200837057 烧基。於一實施例，此胺係曱基胺。典型上，此胺係於添 加前與溶劑混合。於一實施例，此溶劑係曱醇、乙醇、四 氫呋喃，或水。於另一實施例，此溶劑係甲醇、四氫吱喃， 或水。於一實施例，此溶劑係四氫呋喃。於一實施例，此 5 胺係於四氫咬喃内之甲基胺溶液。 選擇性地，酸可用以操作此反應。於一實施例，此酸 係有機或無機之酸。有用之酸之例子包含乙酸、檸檬酸、 HC1 ’及硫酸。於一實施例’此酸係乙酸、棒檬酸、JJC1， 或硫酸。於一實施例，此酸係HC1、乙酸，或硫酸。於一實 10 施例，此酸係HC1。 化學式I之化合物係藉由過濾或標準之萃取或蒸發方 法而隔離。 熟習此項技藝者可瞭解使用混合之酐中間產物（諸 如，較低烧基魏酸酐中間產物）或酿基咪。坐中間產物替代酸 15 氯化物中間產物而製造此產物之另類方式。混合之酐中間 產物可於典型之位阻胺驗存在中使用典型之烧基氯甲酸酯 而合成。醯基咪唑中間產物可使用諸如幾基二味唑之試劑 而合成。 此等步驟之順序可以數種可能方式重新排列。於一實 20 施例’水解及酿胺化可於节基化步驟前進行。 於另一實施例，本發明提供一種用以依循路徑2製備富 對映體之混合物或排它地係化學式I之化合物之單一對缺 體之方法。路徑2—般係以流程2呈現。 27 200837057 流程2

其中，Xl: X2、X3、Χ4、Χ5及Χ6獨立地係Η、*基，或Cl-C6 烧基，R係CVc6烧基，或芳基；R2係、齒基，或院基； W係齒基，或CrC6M ;HH3ilCi_C6烧基；_H、 5 C「C6烧基’或芳基·，或R4、R5，及與其等附接之氮形成嗎 縣、嗟嗎琳基、略唆基、吼,各燒基，或派唤基環，其選 擇性地以1或2個獨立地係Cl_C4烷基、Ci_C4烷氧基、羥基、 經基cvc4烧基、CVC4二經基燒基，或函素之基取代。 化學式V及IV之化合物可如前於路則中所述般製備。 10 步驟1-蛋白酶反應 於一實施例’本發明提供一種用以製備化學式χ之化合 物之方法，包含使化學式IV之化合物與水解酶接觸。 28 200837057

OH OH

其中，R1係CrC6就基，或芳基，R2係H、鹵基，或crC6燒 基’且R係_基’或Ci_C6烧基。

典型上，化學式IV之化合物係於緩衝溶液存在中與水 5 解酶接觸。 此方法典型上係於約5°c至約80°c之溫度實行。於一實 施例，此溫度係約l〇cC至約60。〇於另一實施例，此溫度 係約20°C至約40°C。 此方法典型上係實行約5小時至約1〇〇小時之時間。於 10——實施例，此段時間係約25小時至約75小時。於另一實施 例，此段時間係約3〇小時至約60小時。 此方法典型上係於約6至約12之pH實行。於一實施例， 此pH係約8至約11。於另一實施例，此pH係約9至約1〇。於 另一實施例，此pH係約9。 15 於一實施例，此緩衝溶液係無機緩衝溶液。於另一實 施例，此緩衝溶液係，例如，磷酸鉀緩衝溶液，或無機碳 酸氫鹽緩衝液。於一實施例，此緩衝溶液係磷酸氫二鉀緩 衝溶液。典型上，緩衝溶液之莫耳濃度係約〗M。 於一實施例，適當之酶溶液係水解酶，諸如，脂酶或 20蛋白_。於一實施例，水解酶產生過量之化學式X之化合物 29 200837057 之(_)對映體。於-實施例，特別有用之水解酶係產生至少 8〇〇/〇對映體過量之㈠對映體者。於另一實施例，特別有用 之水解酶係產生至少85%對映體過量之㈠對映體者。於另 一實施例，特別有用之水解酶係產生至少9〇%對映體過量 5之㈠對映體者。於另-實施例，特別有用之水解酶係產生 至少95%對映體過量之㈠對映體者。於另一實施例，特別 有用之水解酶係產生至少99%對映體過量之㈠對映體者。 於貝施例，水解S^^'Bacillus sp·蛋白酶溶液（Savinase®，

Novozyme，Bagsvaerd，Denmark) 〇 10 於一貫施例，水解酶產生呈外消旋混合物之化學式χ 之化合物。於另一實施例，水解酶產生過量之化學式X之化 合物之(+)對映體。 於一實施例，化學式X之化合物之㈠對映體係較佳。 化學式IV之化合物之(+)對映體可被隔離及移除。（+)對映體 15可於典型非質子性有機溶劑，於約100°C至約300°c範圍之 溫度’藉由熱異構物化循環回收至外消旋混合物。 典型上，化學式IV之化合物之(+)對映體係與高沸點之 非質子性溶劑、幽化或經取代之芳香族或脂族溶劑。 咼彿點之非質子性溶劑、鹵化或經取代之芳香族或脂 20族溶劑可為氣苯、茴香醚、二噁烷、NMP、N，N-二甲基甲 醯胺，或二甲基亞颯。 此方法典型上係於約0°C至約200°C之溫度實行。於一 實施例，此溫度係約75°C至約150。€。於另一實施例，此溫 度係約100°C至約140°C。 30 200837057 此方法典型上係實行約30小時至約200小時之時間。於 一實施例，此段時間係約20小時至約100小時。於另一實施 例，此段時間係約50小時至約75小時。 步驟3-醯胺化

於一實施例，本發明提供一種製備化學式IX之化合物 之方法，包含使化學式X之化合物與適當之活化劑反應，然 後，使形成之混合物與適當之一級或二級之胺接觸而產生 化學式IX之化合物。

10 其中，X1係Η、鹵基，或CrC6烷基；R2係Η、鹵基，或CrC6 烷基；R3係鹵基，或Q-C6烷基；且R4係Η，或烷基； R5係Η、CrC6烷基，或芳基；或R4、R5，及與其等附接之 氮形成嗎啉基、噻嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基，或派嗪基 環’其選擇性地以1或2個獨立地係CrC4烷基、CVC4烷氧 15 基、羥基、羥基CrC4烷基、q-Cl·二羥基烷基，或鹵素之基 取代。 於一實施例，化學式X及IX之化合物係㈠對映體。 典型上，化學式X之化合物係與活化劑於至少一溶劑存 在中接觸，然後，形成之混合物與胺接觸。 此方法典型上係於約0°c至約1〇〇。(：之溫度實行。於一 31 200837057 實施例，此溫度係約10°C至約50°C。於一實施例，此溫度 係約15°C至約30°C。 此方法典型上係實行約0.1小時至約10小時之時間。於 一實施例，此段時間係約0.5小時至約5小時。於另一實施 5 例，此段時間係約1小時至約3小時。

於一實施例，活化劑係羰基二醯亞胺、二環己基碳二 醯亞胺、亞硫醯氯、草醯氣、氧氯化磷、三氯化磷、五氯 化磷、苯基三乙基銨三溴、吡啶溴、過溴化物、溴、二溴 三苯基磷烷、溴化氯、N-溴乙内醯脲，或N-溴己内醯胺。 10 於一實施例，活化劑係羰基二咪唑、二環己基碳二醯亞胺、 亞硫醯氯、草醯氯、氧氯化磷、三氯化磷，或五氯化磷。 於一實施例，活化劑係草醯氣。於另一實施例，活化劑係 羰基二咪唑。 溶劑係極性溶劑或非極性溶劑。極性溶劑之有用例子 15 .包含二甲基甲醯胺、乙酸，及較低烷基羧酸。有用之非極 性溶劑之例子包含二氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷、甲基第 三丁基醚、二乙基醚，及甲苯。於一實施例，此溶劑係， 例如，二甲基甲醯胺、二氣乙烷、四氫呋喃、二噁烧、甲 基第三丁基醚，或甲苯。於一實施例，此溶劑係二甲基甲 20 醯胺、二氯乙烧、四氫呋喃，或二噁烧。於另一實施例， 此溶劑係二氯乙烷。於一實施例，此溶劑係二甲基曱醯胺。 於一實施例，此胺係HNR4R5，其中，R4係11或(^-€：6烷 基；且R5係Η、CrC6烷基，或芳基；或R4、R5，及與其等 附接之氮形成嗎琳基、°塞嗎琳基、旅咬基、σ比洛烧基，或 32 200837057 派嗪基環，其選擇性地以1或2個獨立地係Ci-C4烧基、Crc4 烧氧基、經基、經基C1-C4院基、CVC4二經基烧基，或鹵素 之基取代。於一實施例，R4係Η。於一實施例，R5係crC6 烧基。於一實施例’此胺係曱基胺。典型上，此胺係於添 5 加前與溶劑混合。於一實施例，此溶劑係曱醇、乙醇、四 氫吱喃，或水。於另一實施例，此溶劑係甲醇、四氫咬喃， 或水。於一實施例，此溶劑係四氫呋喃。於一實施例，此 胺係於四氫呋喃内之甲基胺溶液。

選擇性地，酸可用以操作此反應。於一實施例，此酸 10 係有機或無機之酸。有用之酸之例子包含乙酸、擰檬酸、 HC1，及硫酸。於一實施例，此酸係乙酸、檸檬酸、HC1， 或硫酸。於一實施例，此酸係HC1、乙酸，或硫酸。於一實 施例，此酸係HC1。 步驟4-苄基化 15 於一實施例，本發明提供一種用以製備化學式I之化合 物之方法，包含使化學式IX之化合物與經取代之苄鹵反應。 X2

IX 其中，又1、又2、又3、乂4、又5及又6獨立地係11、鹵基，或(：1-〇6 烧基，R係、_基’或C「C6烧基，R係_基，或Ci-Cf烧基； 20且R4係Η或C〗-C6^基；R5係H、C「C6烧基，或芳基；或R4、 33 200837057 R5，及與其等附接之氮形成嗎啉基、噻嗎啉基、哌唆基、 吼咯烷基，或派嗪基環，其選擇性地以1或2個獨立地係 CVQ烷基、CVC4烷氧基、羥基、羥基C「C4烷基、cvc4: 羥基烷基，或i素之基取代。 5 於一實施例，化學式IX及I之化合物係㈠對映體。 典型上，化學式IX之化合物係與經取代之苄鹵於驗及 至少一溶劑存在中接觸。 此方法典型上係於約〇°C至約200°c之溫度實行。於一 實施例，此溫度係約25°c至約10〇。〇於另一實施例，此溫 10 度係約50°C至約75°C。 此方法典型上係實行約0.5小時至約20小時之時間。於 一實施例，此段時間係約1小時至約10小時。於另一實施 例，此段時間係約2小時至約4小時。 於一實施例，經取代之苄鹵係： X2

其中’鹵基係氣化物、漠化物，或碘化物；且X2、X3、X4、 X5及X6獨立地係H、鹵基，或CrC6烷基。於一實施例，鹵 基取代之苄鹵係，例如，2,4-二氟苄溴、2,3-二氟苄溴、2,5-二氟苄溴、2,4-二氟苄氯、2,3_二氟苄氯，或2,5_二氟苄氯。 20於另一實施例，_基取代之苄氯係2,4-二氟苄氯。於另一實 施例，_基取代之苄i係2,4-二氣苄溴。 34 200837057 於一實施例，鹼係有機或無機之鹼。有用之無機鹼之 例子包含第ΪΑ或IIA族之碳酸鹽、碳酸氫鹽，或烷氧化物， 諸如，碳酸鉀、第三丁氧化卸，及碳酸氫鈉。有用之有機 鹼之例子包含三乙基胺(TEA)、二甲基胺基吡啶(DMAP)， 5 及諸如N，N-二異丙基乙基胺之位阻胺。於一實施例，此鹼 係碳酸舒、弟二丁氧化卸，或碳酸氫納。於另一實施例， 此鹼係碳酸鉀。 於一實施，溶劑係極性非質子性溶劑。於一實施例， 此極性非質子性溶劑係，例如，N，N-二甲基甲醯胺(N，N-二 10甲基甲醯胺）、N，N-二甲基乙醯胺pMAC)或N-甲基吡咯烷 酮(NMP)、1，3-二甲基咪唑烷酮(dmi)，或 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。於另一實施例，極性非質子性 溶劑係N，N-二甲基甲醯胺。於另一實施例，溶劑係N-甲基 吡咯烧酮。 15 於一實施例，產物係藉由使用適當之溶劑及/或共溶劑 系統研製或沈殿而純化。於一實施例，此溶劑係甲醇、^ 丁醇、乙醇、乙酸乙酯，或2-丙醇。於一實施例，溶劑係 甲醇、乙醇，或乙酸乙酯。於一實施例，溶劑係甲醇。 熟習此項技藝者會瞭解此等步驟之順序可以另外順序 20 發生。流程6描述一些可能之順序。 35 200837057

流程6

序列3之步騍1 NH2

ο 序列4之步騍1 OH

序列2之步騍2 ,,序列3之步騍2

OH

序列1之步騍3 OH

川頁序1 :鹵化、水解、驢胺化。川頁序2 ··水解、鹵化、 醯胺化。順序3 ··水解、醯胺化、^化。順序4:以3-胺基-4-甲基苯甲酸起始、醯胺化、鹵化。注意所有此等方式之最 5 後步驟皆係苄基化步驟。 於一實施例，本發明提供新穎之中間產物。於一實施 例’此化合物係選自 甲基3-(3- >臭-4-备基-6-曱基-2-侧氧外匕σ定基-1(2H)· 基)-4-甲基苯曱酸_ ; 10 (+)-甲基3-(3-溴-4·羥基-6-甲基-2-侧氧吡啶基-1 (2H)- 基)-4-甲基苯甲酸酉旨； 3-(3_溴-4-羥基-6-甲基-2-側氧吡啶基-1 (2H)-基）_N,4-二甲基苯甲醯胺； 36 200837057 3-(3-溴_4-羥基_6_甲基_2·侧氧°比咬基-1(2H)-基)-4-甲 基苯甲酸； (-)_3〜(3 ^臭、4_經基各甲基側氧會定基· 1 (2H)-基)-4_ 甲基苯甲酸；及 5 ㈠咪唑小羰基)_2_甲基苯基)_3·溴·4_羥基冬 甲基吼冬2(1Η),; 或其藥學可接受之鹽。 本舍明之化合物可以自無機或有機之酸衍生之鹽之型 式使用。依特別之化合物而定，此化合物之鹽可由於此鹽 1〇之物理性質（諸如，於不同溫度及濕度時之促進的藥學安定 性，或於水或油中之所欲溶解性）之一或多者而為有利。於 某些例子，化合物之鹽亦可於此化合物之隔離、純化，及/ 或溶解作為助劑。 非毒性之藥學可接受之鹽不受限地包含無機酸（諸 15如’氫氯酸、硫酸、鱗酸、二麟酸、氫溴酸，及硝酸)之鹽， 或有機酸(諸如，甲酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、福馬酸、 /酉石fee、琥珀酸、乙酸、乳酸、甲院磺酸、對-甲苯績酸、 2-羥基乙基續酸、水楊酸，及硬脂酸)之鹽。相似地，藥學 可接受之陽離子不受限地包含鈉、鉀、鈣、鋰，及銨。熟 2〇習此項技藝者會瞭解廣泛之各種不同之非毒性的藥學可接 受之加成鹽。 本I明所述之化合物可以阻轉異構物（即，手性旋轉異 構物)存在。此等化合物可為，例如，外消旋體、手性非外 消方疋體’或非對映體。於此等情況，單種對映體(即，光學 37 200837057 2丨生型式）可藉由非對稱合成或藉由外消旋體之解析而獲 侍°=>肖旋體之解析可藉由，例如，傳統方法(諸如，於解 析式州存在中之再結晶；使用，例如，手性HPLC管柱之色 邊分析術；熱或動力解析；或以解析試劑衍化外消旋混休 5物而產生非對映體，經由色譜分析術或選擇性結晶化作用 而分離非對映體，及移除解析劑而產生富對映體型式之原 始化合物）而完成。任何上述程序可重複或結合以增加化合 物之對映體純度。 本發明所述之化合物可以阻轉異構物（即，手性旋轉異 10構物)存在。本發明包含外消旋及解析之阻轉異構物。下列 例示一般係顯示可以阻轉異構物存在之化合物(z)，與其二 可月b之阻轉異構物(A)及(B)。此例示亦顯示費歇爾（FiScher) 才又射式之阻轉異構物(A)及(B)之每一者。於此例示，r3及 X1載負如化學式I所示之相同定義，Rp，係R2定義内之取代 15基，Rp係Conr4r5定義内之取代基，且D代表經取代。苄氧 基〇 38 200837057

_π ft 當富對映體時，一對映體係以比另一者更大之量存 在，且豐富程度可以對映體過量（nee”)之表示定義，其係定 義為100 (2x-l)，其中，X係對映體混合物内之主要對映體 5 之莫耳分率（例如，20%之ee係相對應於60:40比例之對映 體)。

詳細實施例 下列實施例僅係例示’而非以任何方式限制此揭露内 容之其餘者。 10 實施例1 流程7及8描述實施例1中所述之全部合成。 39 200837057

流程8

製備（-)_3-[3·漠_4-[(2,4-二氟节基)氧]-6-甲基-2-侧氧吡 啶基_ 1 (2H)-基]-N，4-二甲基苯甲醯胺（1)之外消旋方法係 40 200837057 如下所述： 徒用吡酮6合成甲基3-(4-羥基-6-甲基-2-側氧吡啶基-1(2HV 基)-4-甲基苯甲酸酯（5)

5 4-羥基-6-甲基吡喃酮(6)(1.18公斤，9.34莫耳）、甲基-3-

胺基冰甲基苯甲酸酯（7)(1.0公斤，6.21莫耳）、催化之 K2CO3(102克，0.74莫耳），及2公升之三氟乙醇被混合，及 於氮氣下加熱至80-87 °C持續22小時。反應完全後，混合物 冷卻至65 °C，且添加11.3公升之乙酸乙酯，且溶液逐漸冷 10 卻至5 -10°C。產物被收集，以2公升之乙酸乙酯清洗產生約 55%隔離產率之甲基3-(4-羥基-6-曱基-2-側氧吡啶基 -1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸酯。 另外，甲基3-(4-羥基-6-曱基-2-側氧吡啶基-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸酯（5)可如下所示般使用5-(1-羥基-3-氧代 15 亞丁基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-4,6-二酮（8)而製備：

OH

於二噁烷（20毫升）内之甲基3-胺基-4-甲基苯甲酸 41 200837057 (7)( 2.0克，12.1毫莫耳)及5-(1-羥基·3·氧代亞丁基)·2,2-二 甲基-1，3-二噁烷-4,6·二酮⑻(3.86克，16.94毫莫耳，1.4當 量）之混合物迴流加熱5分鐘，且冷卻至50 °C。然後，混合 物以1.16克之曱烷-磺酸處理，且迴流加熱5分鐘。液相色譜 5 分析術指示反應（環化）基本上係完全。此混合物被倒入60 毫升之碎冰水内，且攪拌1·5小時。沈澱物被過濾，以水清 洗，且以空氣乾燥而產生2·47克(75%產率）之產物。

上述程序係於Kang，J; Kim，Y; Park，M; Lee，C.;Kim， 10 W· Synthetic Communications (1984)，14(3)，265-9之文獻中 所述程序之改良。基本上，Meldrum酸與乙烯酮係於TEA存 在中於20-25。(：時於二氣甲烷中反應2小時，產生80%之 5-(1-經基_3_氧代亞丁基)_2,2_二甲基4,3-二噁烷-4,6-二酮 ⑻。 15 3_(3·漠-6-甲基-2-側氳咄嘧其-1 i2HV基V4-甲 基苯甲酸酯(4、之合成

42 200837057

於6.4公升乙酸/1.6公升水内之甲基3_(4_羥基_6_甲美 -2-側氧吡啶基-1(2Η>·基)斗甲基苯甲酸醋(5)(1·6公斤，$二 莫耳)之懸浮液冷卻至15。(：。於1.6公升乙酸内之973克漠之 溶液被製備，且經由滴液漏斗缓慢添加至此反應。添加、、臭 5期間，混合物變均勻，其後形成白色沈澱物。添加完全後， 混合物另外授摔15分鐘。混合物以16公升之水稀釋，且產 物被過濾，且以12公升之水及其後以9·6公升之冷乙猜（〇_5 °C)清洗。固體被乾燥產生05公斤（90%)之產物。iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.80 (s，3H)，2.04 (s，3H)，3.86 (s， 10 3Η)，6.15 (s，1Η)，7.59 (d，J = 8·1 Ηζ)，7.73 (s，1Η)，7.98 (d， J = 8.1，1H)，11.6 (bs，1H)。對C15H14BrN04之計算分析：c， 51.16; H，4.01; N，3.98。發現：C，50.83; H，4·〇2; N，4.00。 曱基3-(4_(2,4_二氟苄氣基V3·漠-6-甲基-2-側氣ϋ其 -1(2Η)-基>4-甲臬装甲酸酯⑶之合成

F

甲基3-(3-溴-4-羥基-6-甲基-2-側氧吡啶基-1(2Η)-基)-4_甲基笨甲酸_(4)(1.9公斤，5.4莫耳）、1^，>1-二甲基甲 醯胺(4.8公升），及粉末狀之K2C03(1.1公斤，8·1莫耳）混合 在一起，且於氮氣下加熱至55 °C。2,4-二氟苄氯(964克， 43 200837057 5.9莫耳）以使溫度維持低於65°C之速率添加。添加後，混合 物於65 °C加熱3.5小時。3小時後，反應完全，且反應混合 物冷卻至20-25 °C，且添加19公升之水。固體被過濾，且以 15公升之水清洗。然後，粗製之產物藉由於迴流之甲醇(4 5公升）内研製而純化。混合物被冷卻，且固體被過滤而產生 2.32公斤（90%)之產物。1HNMR (300 MHz，CDC13) δ 1.90 (s， 3Η)，2.11 (s，3Η)，3·87 (s，3Η)，5·25 (s，2Η)，6.11 (s，1Η)， 6.88 (dt，J = 4.8, 1.8 Hz，1H)，6.96 (t，J = 4·8 Hz，1H)，7·42 (d，J = 6 Hz，1H)，7·59 (q，J = 4.8 Hz，1H)，7·74 (s，1H)，8.02 10 (d，J = 6 Hz，1H)。對C22H18BrF2N04之計算分析：c，55.25; H， 3.79; N，2.93。發現：C，55.34; H，3·83; N，3,14。 -製備3-(4.:(2_^_二二亂节氧基溴甲暮_2-伽象p比咬某 -1(2HV基)-4-甲基茉甲醅（?）

15 曱基3并(2,4-二氟节氧基)-3_漠·6·甲基-2_側氧吡咬基 -1(2Η)-基)-4-曱基本甲酸醋（3)(3·4公斤，7.1莫耳）、2 5Μ

NaOH(3.1公升，7.8莫耳）、CH3CN(12公升），及8 6公升之 水混合在-起’且於氮氣下加熱至60。〇 一旦混合物變均 勻，混合物另外攪:拌1小時。反應混合物冷卻至2〇〇c，然後 20以865毫升之濃HC1以使溫度維持低於速率處理。、 於 44 200837057 HC1添加完全後，混合物另外攪拌丨小時。產物被過濾，且 以12公升之CI^CN清洗，乾燥產生2.87公斤（87%)之加成 物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7.87 (dd，J = 7.8, 1.6 Hz， 1H)，7.82 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7·69 (q，J u Hz，1H)，7·57 5 (山 J = 8.1 Hz, 1H)，7·09 (dt，J = 2.2, 8·6 HZ，ih)，6.7 (s，1H)， 5.4 (s，2H)，2.14 (s，3H)，2.02 (s，3H) (d，j = 2·4 Hz，1H)， 3.94 (s，3H)，2.15 (s，3H)，1.91 (s，3H)。ES-HRMS m/z 464.0275 (對C2iHi7BrF2N〇4計算之M+H需要464.0304)。對 C21H16BrF2N04計算之分析：C，54·33; Η, 3.47; N，3.02。發 10 現：C，54.40; Η，3·42; Ν, 3·17。 复ϋ·)3_(4必4-二氟节氧基）-3-溴-6-甲基·2·侧氳灿咜ι -1(2HV基VN.4-二甲基策甲醯胺（”

3_(4-(2,4- 一氟卞氧基）·3-漠-6-甲基-2-侧氧^比σ定臭 15 -以211)-基)-4_甲基苯曱酸(2)(1.4公斤，3.0莫耳）懸浮於具巧 毫升之N，N-二曱基甲醯胺之7公斤之四氫呋喃内，且冷卻至 5°C。草醯氯(368毫升，4.22莫耳）係以使溫度維持低於1〇 °C之速率添加至反應器，且氣體之釋放係受控制。草驢氯 添加後，反應混合物加溫至室溫。反應於混合物變均句時 20完全。反應混合物被排至分離容器内且保留。40%之甲義 45 200837057 胺(4·4公升，^曾 ,、 .3莫耳）及2·6公升之水添加至反應器，且Α 部至低於5°c。妙/

之、亲；、、 Λ :後，反應混合物以使溫度維持低於15〇C ^率添加至冷卻之甲基胺溶液。—旦添加完全時，混合 、、曰 至恤’且另外攪拌30分鐘。U.6公升之水添加至 此:主’且授掉另外持續1小時。產物被過渡，且以10公升 之水洗產生L25公斤（9〇%)。巾NMR (3Ό0 MHz， DMS〇-d6) δ 7.95 (bs9 in), 7.88 (dd? J = l.2? 5.7 Hz 1H) 7-68 (q, J ^ s 1 u ’，

— · Hz，1H)，7.64 (d，J = 1·2 Hz，1H), 7.46 (d，J =6.0 Hz, im 7 、 10 1H)，7.36(bs，1H)，7.29 (dt，卜 ΐ·8, 7·8Ηζ，m)， 7·16 ⑽，卜U，76.G Hz，1H)，6.7() (s，1H)，6·18 (s，1H)， 5·33 (s，2H)，3.32 (s，3H)，h97 (s，3H)，！ 88 (s，3H)。對 C21H17BrF2N2〇3 + 〇 66 m〇H + 〇」h2〇計算之分析 c， 54·11; H，4·30; N，5.65。發現：C，54.03; H，4.59; N，5·79。 15 然後，產生之外消旋產物3-(4-(2,4-二氟苄氧基)_3_溴 甲基2側氧。比11疋基-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲醯胺（工） 使用手性靜止相（諸如，Chiralcel 〇JTM*Chiraipak@ AD™ (Daicel Chermcal ind她ies，Japan)且以甲醇或乙醇作為移 動相進行色譜分析術，而隔離相對應之㈠·3_(4_(2,4_二氟苄 氧基)-3-溴-6-甲基-2-側氧吡啶基-ΐ(2Η)-基)_Ν，4_二曱基苯 2〇 曱醯胺（1)。 實施例2 流程9描述實施例2中所述之整體合成方式。 46 200837057

流程9

OH

女。、 5 〇

ACN

OH

外消旋3-(4-(2,4-二氟苄氧基)-3-溴-6-曱基-2-側氧吡啶 基基)-N，4-二甲基苯甲醯胺之方法發展後，直接製備 (_)·3-(4-(2,4-二氟节氧基）-3-溴-6·甲基-2·侧氧吡啶基 •1(2H)_基)-N，4-二甲基苯曱醯胺之方法已被發展出，且係描 述如下： 步驟1

5 〇 4_經基甲基吡喃酮(6)(6.71公斤，53·2莫耳）、甲基-3-1〇胺基冬甲基笨甲酸酯⑺(4.50公斤，27.2莫耳)、催化月 K2C〇3(0.54公斤，3 91莫耳)、乙腈(6 14公升》及乙二醇& μ 47 200837057 公升)於氮氣下混合，且乙腈藉由真空蒸_移除。反應於 65°谈拌18_24小時。反應後，混合物冷卻至25。0。w之 之溶液(每-者6.14公升）添加以合物。混合物授 且冷卻至。。C。產物被收集且之乙腈/水 之ΐί ΓΛ3.4公升）清洗及乾燥，而產生6_離產率 ;:Γ基…-2-側氧㈣ 步驟2

5 Ο

ACN

川^猜⑽公升）内之Uy二甲基乙内酿腺 if公斤，4.81莫耳)之溶液添加至於乙離8公升)内之甲 甲基1側氧⑽基叫基M-甲基苯甲酸 ^ (2.5G公斤’ 9.15莫耳)之溶液。溶㈣以使溫度維持少 15 ^之速率添加持、物麵分鐘…部份之乙猜⑽ 二升)係於反應完全後經由諸移除。產物藉由添加水Μ 么升)而沈澱，及過滤而產生2.9〇公斤（9〇%)之尹基3_(3漠 =趣基·6_μ_2_側氧·基]叫旬〜基苯甲酸醋 (4) 〇 48 200837057

OH

10 (+/-)甲基3-(3-漠-4’基_6_甲基_2_侧氧吡啶基· i (2H)_ 基)-4-甲基苯甲酸酉旨(4)(1公斤，2料莫耳)與⑽之石舞酸氮二 鉀緩衝溶液(磷酸氫二鉀(3·05公斤，17·5莫耳）及水（16·4公 5升))此合，且加溫至25°C。溶液之pH以10% NaOH溶液（約 4.2公升）調整至9.1，其後，添加以“⑽此⑧ 酶(Novozyme，

Bagsvaerd，Denmark)，且加溫至30〇c。攪拌約4〇_45小時後， 溶液之pH使用6N HC1(2.3公升)調整至6·〇，且擾拌3〇分鐘。 形成之沈澱物係甲基(+)3-(3-溴-4-羥基-6-甲基-2-側氧吡啶 ίο基基甲基苯甲酸酯之未反應之對映體(423克）， 其藉由過濾而隔離，且以水清洗。水性過濾物以5 〇公升之 二氯甲烧清洗。然後，進一步以2.丨公升之6Nhc1酸化之pH 3·6 ’且藉由過濾隔離富光學之㈠3-(3-漠-4-羥基-6-曱基-2-側氧咕咬基-1(21^基)_4_曱基苯甲酸(10)。13公斤（理論值 15之80%)之產物於乾燥後獲得。 步驟4

OH

49 200837057 (-)3_(3-溴-4-羥基-6_甲基-2-侧氧吨°定基-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(10)(1 ·5〇公斤，4.44莫耳）、1，1，-羰基二咪唑(1.08 公斤’ 6·66莫耳），及]^，沁二甲基甲醯胺（3毫升)於周圍溫 度時混合在一起。一旦活化反應被視為完全時，於四氫呋 5喃内之2 Μ甲基胺溶液(5.5公升，11.1莫耳）係以使溫度維 持低於30QC之速率添加。混合物於反應達完全時變均勻。i N氫氯酸溶液（15·4公斤）添加以使pH達3或更少。此酸化作 用使產物沈澱。產物被過濾，以水清洗，且於6〇〇c真空乾 餘隔仪’產生（-)3-(3-溴-4-經基·6_甲基-2-側氧u比唆基 10 -U2H)-基)-Ν，4-二甲基苯甲醯胺（9)(1.56公斤，4.44莫耳， 97%純度）。 步驟5

3-(3H羥基-6·甲基_2_側氧吡啶基…2H)_基)_N，4_ 15二甲基苯甲醯胺⑼(1公斤，2 85莫耳）、碳酸娜幻公斤， 3.11莫耳）、1·甲基_2』比嘻烷酮(4〇公升），及2,4_二氟苄溴 (0·71么斤’ 3.42莫耳）混合在一起，且於3〇〇c加熱2小時。 反應混合物於30至60分鐘期間以水似5公升)稀釋，然後， 攪拌3〇至⑼分鐘。產物被過濾、，且以水清洗。獲得 2〇 (+3-(4-(2,4-二氟节氧基）各溴冬甲基_2_側氧吡啶基 -1(2H)-基)-N，4-二甲基笨曱醯胺⑴(1·36公斤，㈣純度，大 50 200837057 5 於99% ee)。 然後，產物被純化。㈠-3-(4-(2,4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-側氧吡啶基-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲醯胺（1)(4.0 公斤，8.4莫耳)及甲醇（13公斤）混合在一起，且使其達 60。(：，並且攪拌1小時。產物被過濾，且以周圍溫度之甲醇 (3.0公升)清洗而產生(+3-(4-(2,4-二氟苄氧基)-3-溴·6·甲基 -2-侧氧吡啶基-1(2Η)-基）-Ν，4-二甲基苯甲醯胺（1)(2.9公 斤，6.1莫耳，98.4%純度)。 上述之實施例之說明僅意欲對熟習此項技藝之其它者 10 闡釋本發明、其原理，及其實際應用，以使熟習此項技藝 之其它者可以其最適於特定使用之要求之數種型式採用及 應用本發明。因此，本發明係不限於上述實施例，且可以 各種不同方式改良。 【圖式簡單說明3 15 • (無) 【主要元件符號說明】 (無） 51

Claims (1)

1. 200837057 十、申請專利範圍： 1. 一種用於製備化學式I之化合物之方法， X2

   包含步驟： a)於至少一溶劑存在中，使化學式V之化合物：

   與鹵化劑接觸而產生化學式IV之化合物：

   IV 10 b)於緩衝溶液存在中，使化學式IV之化合物與水解酶接 觸而產生化學式X之化合物： 52 200837057 OH

   X · c)於至少一溶劑存在中，使化學式X之化合物與活化劑 接觸，然後，使形成之混合物與胺接觸而產生化學式IX 之化合物： 0H

   53 200837057 啶基、吡咯烷基，或派嗪基環，其選擇性地以1或2個獨 立地係crc4烷基、crc4烷氧基、羥基、羥基cvc4烷基、 crc4二羥基烷基，或鹵素之基取代。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化學式V之化合 物之製備： OH /ι oh 入 R2

   R3^〇-r1

   包含於至少一溶劑及鹼存在中，使化學式VI之化合物： OH /χ cA)入 R2

   10 與化學式VII之化合物接觸： NH

   其中 R1係CrC6烷基，或芳基； R2係Η、鹵基，或CVC6烷基；且 R3係lS基，或CVC6烷基。 15 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化學式V之化合 物之製備： 54 200837057 OH

   R2

   R1 〇 V

   包含於至少一溶劑及酸存在中’使化學式vn之化合物：

   〇 5 VII

   與化學式VIII之化合物接觸： 其中， R係C!-C6烧基，或芳基；

   R2係Η、鹵基，或CVC6烧基；且 R3係i基，或(^-(：6烷基。 4.如申請專利範圍第】項之方法，其中，該化學式！之化合 物係(-)-3_(4·(2,4·二氟节氧基)_3_漠_6_甲基-2_側氧較 基基)·Ν，4-二甲基苯曱醯胺，或其藥學可接受鹽。 5· ^申請專利範圍第4項之方法，其中，（朴(4_(2,4_二氣 节氧基)_3 - >臭_6_甲基_2_侧氧0比0定基_ i㈣-基风4_二甲 基笨甲胺係以80〇/〇之對映體過量存在。 6·如申請專利範圍第1項之方法，其中，步驟a之該画化劑 係苯基三乙基銨三溴、H5,5-二甲基乙内醯脲、 55 200837057 N-溴琥珀醯亞胺、吡啶溴、過溴化物、溴、二溴三苯基 磷烷、溴化氯、N-溴乙内醯脲、N-溴己内醯胺、N-氯琥 珀酸亞胺、次氯酸鈉、氯、硫醯氯、漠化銅、五氯化構， 或次氣酸第三丁酯。 5 7.如申請專利範圍第1項之方法，其中，步驟a之該溶劑係 乙腈、乙酸，或含有諸如水、較低烷基醇，或二噁烷之 共溶劑之乙酸。 8.如申請專利範圍第1項之方法，其中，步驟b之該水解酶 係脂酶或蛋白酶。 10 9.如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟b之該缓衝 溶液係磷酸氫二鉀緩衝溶液或無機碳酸氫鹽緩衝溶液。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟c之該活化 劑係1，Γ-羰基二咪唑、亞硫醯氯、草醯氯、氧氯化磷、 三氯化磷、五氯化磷、苯基三乙基銨三溴、吡啶溴、過 15 溴化物、溴、二溴三苯基磷烷、溴化氣、Ν-溴乙内醯脲， 或Ν-溴己内醯胺。 11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟c之該溶劑 係二甲基甲醯胺、二氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷、甲基 第三丁基醚，或曱苯。 20 12.如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟c之該胺係 HNR4R5，其中，R4係Η，且R5係CrC6烷基。 13.如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟d之該經取 代之苄鹵係： 56 200837057 其中， 鹵基係氯化物、溴化物，或碘化物；且 X1、X2、X3、X4、X5及X6獨立地係Η、鹵基，或CVC6 5 烷基。 14.如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟d之該溶劑 係N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯 烷酮、1,3-二曱基咪唑烷酮，或1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫 -2(1H)·吼洛烧酮。 10 15.如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟d之該鹼係 碳酸鉀、第三丁氧化鉀、碳酸氫鈉、三乙基胺、二甲基 胺基。比咬，或N，N-二異丙基乙基胺。 16.如申請專利範圍第1項之方法，其中，該溶劑係二氯苯、 二甲苯、二苯基醚、乙二醇，或三氟乙醇。 15 17.如申請專利範圍第2項之方法，其中，該鹼係碳酸鉀、第 三丁氧化鉀、碳酸氫鈉、N，N-二異丙基乙基胺、三乙基 胺，或二甲基胺基吡啶。 18. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，溶劑係二噁烷、四 氫呋喃、甲基第三丁基醚、二乙基醚、乙酸，或較低烷 20 基羧酸、二氯甲烷，或二甲基甲醯胺。 19. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，該酸係磺酸。 20. —種用於製備具有下列結構之化學式I之化合物之方法， 57 200837057

   包含步驟： a)於乙腈存在中，使具有下列結構之化學式V之化合物： OH

   與1，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲接觸而產生具有下列結 構之化學式IV之化合物： OH

   10 b)於磷酸鉀緩衝溶液存在中，使化學式IV之化合物與 Bacillus sp.接觸而產生具有下列結構之化學式X之化合 物： OH

   58 200837057 c)於二甲基甲醯胺存在中，使化學式X之化合物與1，Γ-羰基二咪唑接觸，然後，於四氫呋喃内使形成之混合物 與NH2CH3接觸而產生具有下列結構之化學式IX之化合 物：

   OH

   0 及 d)於碳酸鉀及Ν-甲基吡咯烷酮存在中，使化學式IX之化 合物與具有下列結構之化合物

   59 200837057 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為·弟（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： X2