KR20090090379A - 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2ｈ)-일)-ｎ,4-디메틸벤즈아미드의 제조 방법 - Google Patents

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마이클 마오
리차드 본더 엠브시
고피찬드 얄라만칠리
라자파 베이드야나탄
브라이언 체칼
조지 클렘
로날드 반더로에스트
랜디 쥬린크
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009042134186-PCT00070
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, X5, X6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드

Description

3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2Ｈ)-일)-Ｎ,4-디메틸벤즈아미드의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 3-(4-(2,4-DIFLUOROBENZYLOXY)-3-BROMO-6-METHYL-2-OXOPYRIDIN-1(2H)-YL)-N,4-DIMETHYLBENZAMIDE}
3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드는 염증성 질환 및 호흡기 질환의 치료 또는 예방을 비롯한 다수의 병리학적 상태의 치료를 위한 치료제로서 유용하다고 알려져 있다. 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드는 이의 p38 키나제 억제능과 관련된다고 생각된다.
p38α 키나제는 예를 들어 일반적으로 염증; 관절염; 신경염증; 통증; 열; 폐 장애; 심혈관 질환; 심근증; 뇌졸중; 허혈증; 재관류 손상; 신장 재관류 손상; 뇌 부종; 신경외상 및 뇌 외상; 신경퇴행성 장애; 중추신경계 장애; 간 질환 및 신장염; 위장관 상태; 궤양성 질환; 안질환; 안과 상태; 녹내장; 눈 조직의 급성 손상 및 눈 외상; 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 피부-관련 상태; 바이러스 및 세균 감염; 감염으로 인한 근육통; 인플루엔자; 내독성 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 자가면역 질환; 뼈 흡수 질환; 다발성 신경경화증; 여성 생식계 장애; 병리학적 (그러나 비-악성) 상태, 예컨대 혈관종, 비인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈관성 괴사; 양성 및 악성 종양/신생물 (암 포함); 백혈병; 림프종; 전신성 홍반성 낭창 (SLE); 신생물 형성을 포함한 혈관신생; 및 전이의 효과를 일으키거나 이들 효과의 원인이 될 수 있다고 생각된다.
2003년 8월 21일에 공개된 제WO 03/068,230 A1호에는 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드, 이의 제조 및 염증 치료 용도가 기재되어 있다.
3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 및 밀접하게 관련된 유사체는 하기 기재된 라세미 경로 (경로 1) 또는 키랄 경로 (경로 2)에 의해 제조될 수 있다.
발견 경로를 보다 효율적이고 측정가능한 방법으로 만들기 위한 노력으로, 여러 변형이 경로 1에 도입되었다. 이들은 개선된 반응 조건 및 후처리 절차 뿐만 아니라 새로운 반응을 포함한다. 발견 경로의 단계 2, 3 및 4의 순서 - 알킬화, 가수분해 및 브롬화 -는 다양한 이유로 브롬화, 알킬화 및 가수분해로 변경되었다. 이들은 보다 높은 수율을 얻기 위한 각 단계에서의 장황한 후처리, 예컨대 여러번의 추출 및 농축을 방지하는 것을 포함한다. 경로 1은 가능한 한 고비용 물질의 사용을 방지한다.
경로 2가 개시되어 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 신규 키랄 경로를 발달시켜 키랄 크로마토그래피에 대한 필요성을 제거하였다. 효율적이고 측정가능한 키랄 합성은 선택적 효소 가수분해 방법을 이용하여 확인되었다. 경로 2도 또한 가능한 한 고비용 물질의 사용을 방지한다.
<개요>
본 발명의 제1 실시양태는
a) 하기 화학식 V의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 할로겐화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계;
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 1종 이상의 용매 및 염기의 존재 하에 치환된 벤질할라이드와 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계;
c) 하기 화학식 III의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 염기와 접촉시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계; 및
d) 하기 화학식 II의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 활성화 시약과 접촉시킨 다음, 생성된 혼합물을 아민과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법이다.
Figure 112009042134186-PCT00001
Figure 112009042134186-PCT00002
Figure 112009042134186-PCT00003
Figure 112009042134186-PCT00004
Figure 112009042134186-PCT00005
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고;
R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는
R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
본 발명의 제2 실시양태는
a) 하기 화학식 V의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 할로겐화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계;
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 완충 용액의 존재 하에 가수분해효소와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계;
c) 하기 화학식 X의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 활성화 시약과 접촉시킨 다음, 생성된 혼합물을 아민과 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계; 및
d) 하기 화학식 IX의 화합물을 염기 및 1종 이상의 용매의 존재 하에 치환된 벤질할라이드와 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법이다.
<화학식 V>
Figure 112009042134186-PCT00006
<화학식 IV>
Figure 112009042134186-PCT00007
Figure 112009042134186-PCT00008
Figure 112009042134186-PCT00009
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고;
R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는
R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
본 발명의 제3 실시양태는
a) 하기 구조를 갖는 화학식 V의 화합물
Figure 112009042134186-PCT00010
을 아세토니트릴의 존재 하에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 접촉시켜 하기 구조를 갖는 화학식 IV의 화합물
Figure 112009042134186-PCT00011
을 생성하는 단계;
b) 상기 화학식 IV의 화합물을 이염기성 칼륨 포스페이트 완충 용액의 존재 하에 바실루스종(Bacillus sp.) 프로테아제와 접촉시켜 하기 구조를 갖는 화학식 X의 화합물
Figure 112009042134186-PCT00012
을 생성하는 단계;
c) 상기 화학식 X의 화합물을 디메틸포름아미드의 존재 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸과 접촉시킨 다음, 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 중 NH2CH3와 접촉시켜 하기 구조를 갖는 화학식 IX의 화합물
Figure 112009042134186-PCT00013
을 생성하는 단계; 및
d) 상기 화학식 IX의 화합물을 탄산칼륨 및 N-메틸피롤리디논의 존재 하에 하기 구조를 갖는 화합물
Figure 112009042134186-PCT00014
과 접촉시키는 단계
를 포함하는, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물
Figure 112009042134186-PCT00015
의 개선된 제조 방법이다.
본 발명의 제4 실시양태는
메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트;
(+)-메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트;
3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드;
3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산;
(-)-3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산; 및
(-)-1-(5-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-2-메틸페닐)-3-브로모-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
또는 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 신규 중간체를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 염은 당업계에서 일반적으로 입수가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 1개 이상의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리계를 의미한다. 방향족 고리는 임의로 융합될 수 있거나 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 탄화수소 고리에 부착될 수 있다. 아릴기의 예에는 예를 들어 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐 및 비페닐이 포함된다.
용어 "IA족 금속"은 또한 알칼리 금속으로서 알려져 있으며, 예를 들어 리튬, 나트륨 및 칼륨이 포함된다.
용어 "IIA족 금속"은 또한 알칼리 토금속으로서 알려져 있으며, 예를 들어 칼슘, 바륨, 스트론튬, 마그네슘이 포함된다.
용어 "제약상 허용되는"은 본 명세서에서 형용사적으로 사용되어, 변형된 명사가 제약 생성물 또는 제약 생성물의 일부로서 사용되기에 적절하다는 것을 의미한다.
본원 (특허청구범위 포함)에서 단어 "포함하다" 또는 "포함하는"의 사용과 관련하여, 상기 단어는 이들이 배타적으로라기보다는 포괄적으로 해석될 것이고 출원인이 하기 특허청구범위를 비롯한 본원을 고찰함에 있어서 이들 단어 각각이 상기와 같이 해석되도록 의도한다는 것을 명학히 이해하며 이를 기준으로 사용된다.
하기는 본원에 사용된 다양한 약어에 대한 정의이다:
MHz는 메가헤르츠이다.
Hz는 헤르츠이다.
J는 커플링 상수이다.
m/z는 질량 대 전하 비이다.
℃는 섭씨 도이다.
g는 그램이다.
mg는 밀리그램이다.
mmole은 밀리몰이다.
mL는 밀리리터이다.
μL는 마이크로리터이다.
M은 몰농도이다.
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이다.
"DMAC"는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
"DMAP"는 디메틸아미노피리딘이다.
"DMF"는 디메틸포름아미드이다.
"DMI"는 1,3-디메틸이미다졸리디논이다.
"DMPU"는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논이다.
"DMSO"는 디메틸술폭시드이다.
"ee"는 거울상이성질체 초과량이다.
"HCl"은 염산이다.
"MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
"NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논이다.
"TEA"는 트리에틸아민이다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산이다.
"THF"는 테트라히드로푸란이다.
일반 합성
본 발명은 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009042134186-PCT00016
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 라세미 경로 (경로 1) 또는 키랄 경로 (방법 2)에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 회전장애이성질체, 즉 키랄 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 및 분해된 회전장애이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나의 회전장애이성질체는 다른 회전장애이성질체보다 바람직하다. 라세미 경로에서, 바람직한 회전장애이성질체는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 키랄 경로에서, 선택적 효소 가수분해 방법을 이용함으로써 키랄 컬럼 크로마토그래피에 대한 필요성을 제거하였다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식 I의 라세미 화합물의 제조 방법을 제공한다. 경로 1이 하기 반응식 1에 일반적으로 제시되어 있다.
Figure 112009042134186-PCT00017
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
화학식 V의 화합물의 제조 - 방법 1
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 화학식 VII의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제 조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00018
상기 식에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
전형적으로 화학식 VI의 화합물은 1종 이상의 용매 및 염기의 존재 하에 화학식 VII의 화합물과 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 30℃ 내지 약 300℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 45℃ 내지 약 150℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 60℃ 내지 약 100℃이다.
방법은 전형적으로 약 4시간 내지 약 60시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 2시간 내지 약 40시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 15시간 내지 약 25시간이다.
용매는 극성 용매 또는 비극성 용매이다. 유용한 극성 용매의 예에는 에틸렌 글리콜 및 트리플루오로에탄올이 포함된다. 유용한 비극성 용매의 예에는 디클로로벤젠, 크실렌 및 디페닐 에테르가 포함된다. 한 실시양태에서 용매는 디클로로벤젠, 크실렌, 디페닐 에테르, 에틸렌 글리콜 또는 트리플루오로에탄올이다. 또다른 실시양태에서 용매는 트리플루오로에탄올 또는 에틸렌 글리콜이다. 또다른 실시양태에서 용매는 에틸렌 글리콜이다.
한 실시양태에서 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이다. 한 실시양태에서 염기는 IA족 또는 IIA족 금속의 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 알콕시드, 예를 들어 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 또는 중탄산나트륨이다. 한 실시양태에서 염기는 예를 들어 장애형 3급 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 (TEA) 또는 디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 한 실시양태에서 염기는 탄산칼륨이다.
화학식 V의 화합물의 제조 - 방법 2
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00019
상기 식에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
전형적으로 화학식 VII의 화합물은 1종 이상의 용매 및 산의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물과 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 250℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양 태에서 온도는 약 5℃ 내지 약 100℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 15℃ 내지 약 60℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.01시간 내지 약 10시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 0.5시간 내지 약 7시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 7시간이다.
용매는 극성 용매 또는 비극성 용매이다. 극성 용매의 유용한 예에는 아세트산, 저급 알킬 카르복실산 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 비극성 용매의 유용한 예에는 디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 톨루엔 및 디클로로메탄이 포함된다. 한 실시양태에서 용매는 디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 아세트산 또는 저급 알킬 카르복실산, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드이다. 한 실시양태에서 용매는 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산 또는 디클로로메탄이다. 한 실시양태에서 용매는 디옥산이다.
한 실시양태에서 산은 유기산이다. 또다른 실시양태에서 유기산은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬 카르복실산, 또는 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산이다. 한 실시양태에서 술폰산은 메탄술폰산이다.
화학식 VIII의 화합물 합성
멜드럼산(Meldrum's acid)을 염기 및 1종 이상의 용매의 존재 하에 디케텐과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.
Figure 112009042134186-PCT00020
하기 절차는 문헌 [Kang, J; Kim, Y; Park, M; Lee, C.; Kim, W. Synthetic Communications (1984), 14(3), 265-9]에 보고된 것과 유사하다.
방법은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 5℃ 내지 약 50℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 20℃ 내지 약 25℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.01시간 내지 약 25시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 0.5시간 내지 약 10시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 5시간이다.
한 실시양태에서 염기는 유기 또는 무기 염기이다. 유용한 무기 염기의 예에는 IA족 또는 IIA족 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 알콕시드, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 및 중탄산나트륨이 포함된다. 유용한 유기 염기의 예에는 트리에틸아민 (TEA), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 한 실시양태에서 염기는 탄산칼륨, TEA 또는 DMAP이다. 또다른 실시양태에서 염기는 TEA이다.
단계 1 - 할로겐화
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 할로겐화 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00021
상기 식에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
전형적으로 화학식 V의 화합물은 1종 이상의 용매의 존재 하에 할로겐화 시약과 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 -40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 -15℃ 내지 약 20℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 -10℃ 내지 약 10℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.5시간 내지 약 10시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 1.5시간 내지 약 5시간이다. 한 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 3시간이다.
한 실시양태에서 용매는 극성 용매이다. 유용한 예에는 아세토니트릴, 아세트산, 또는 물 또는 저급 알킬 알콜과 같은 공용매를 함유하는 아세트산이다. 한 실시양태에서 용매는 예를 들어 아세토니트릴, 아세트산, 또는 물 또는 저급 알킬 알콜과 같은 공용매를 함유하는 아세트산이다. 한 실시양태에서 용매는 아세트산/물 용액이다. 또다른 실시양태에서 용매는 아세토니트릴이다.
할로겐화 시약은 순수하거나 용액일 수 있다. 한 실시양태에서 할로겐화 시약은 브롬화 또는 염소화 시약이다. 한 실시양태에서 브롬화 또는 염소화 시약은 예를 들어 페닐 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-브로모숙신이미드, 피리디늄 브로마이드, 퍼브로마이드, 브롬, 디브로모트리페닐포스포란, 브롬 클로라이드, N-브로모히단토인, N-브로모카프로락탐, N-클로로숙신이미드, 나트륨 하이포클로라이트, 염소, 술푸릴 클로라이드, 제2구리 브로마이드, 인 펜타클로라이드, 또는 t-부틸 하이포클로라이트이다. 한 실시양태에서 브롬화 또는 염소화 시약은 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 브롬, 브롬 클로라이드 또는 염소이다. 또다른 실시양태에서 브롬화 시약은 브롬이다. 또다른 실시양태에서 브롬화 시약은 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다.
할로겐화는 산의 존재 하에 수행될 수 있다. 한 실시양태에서 산은 유기 또는 무기산이다. 유용한 산의 예에는 테트라플루오로붕산, 브롬화수소산, 염화수소산, 불화수소산, 황산 및 인산이 포함된다. 한 실시양태에서 산은 테트라플루오로붕산이다.
단계 2 - 벤질화
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 치환된 벤질할라이드와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00022
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
전형적으로 화학식 IV의 화합물은 1종 이상의 용매 및 염기의 존재 하에 치환된 벤질할라이드와 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 15℃ 내지 약 100℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 25℃ 내지 약 75℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.5시간 내지 약 40시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 10시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 5시간이다.
한 실시양태에서 치환된 벤질할라이드는 하기 화학식이다:
Figure 112009042134186-PCT00023
상기 식에서, 할로는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이고; X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
한 실시양태에서 할로-치환된 벤질할라이드는 예를 들어 2,4-디플루오로벤질브로마이드, 2,3-디플루오로벤질브로마이드, 2,5-디플루오로벤질브로마이드, 2,4-디플루오로벤질클로라이드, 2,3-디플루오로벤질클로라이드 또는 2,5-디플루오로벤질클로라이드이다. 또다른 실시양태에서 할로-치환된 벤질클로라이드는 2,4-디플루오로벤질클로라이드이다. 또다른 실시양태에서 할로-치환된 벤질할라이드는 2,4-디플루오로벤질브로마이드이다.
한 실시양태에서 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 한 실시양태에서 극성 용매는 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 1,3-디메틸이미다졸리디논 (DMI) 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU)이다. 또다른 실시양태에서 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 또다른 실시양태에서 용매는 N-메틸피롤리디논이다.
한 실시양태에서 염기는 유기 또는 무기 염기이다. 유용한 무기 염기의 예에는 IA족 또는 IIA족 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 알콕시드, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 및 중탄산나트륨이 포함된다. 유용한 유기 염기의 예에는 트리에틸아민 (TEA), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 한 실시양태에서 염기는 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 또는 중탄산나트륨 이다. 또다른 실시양태에서 염기는 탄산칼륨이다.
단계 3 - 가수분해
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00024
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
전형적으로 화학식 III의 화합물은 1종 이상의 용매의 존재 하에 염기와 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 10℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 40℃ 내지 약 75℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.5시간 내지 약 40시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 10시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 5시간이다.
한 실시양태에서 염기는 무기 염기이다. 무기 염기의 유용한 예에는 IA족 또는 IIA족 히드록시드 염기 또는 카르보네이트 염기, 예컨대 칼륨, 리튬, 세슘 및 나트륨 히드록시드가 포함된다. 한 실시양태에서 염기는 칼륨, 리튬, 세슘 또는 나트륨 히드록시드이다. 한 실시양태에서 염기는 나트륨 히드록시드이다.
한 실시양태에서 용매는 1종의 용매이다. 또다른 실시양태에서 용매는 2종 이상의 용매의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서 용매는 예를 들어 수혼화성 유기 공용매, 예컨대 저급 알킬 알콜, 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 (DMSO) 함유 또는 무함유 물이다. 한 실시양태에서 용매는 물이다. 한 실시양태에서 용매는 아세토니트릴 및 물을 포함한다.
또다른 실시양태에서 화학식 III의 화합물은 비수성 조건에서 단백질 가수분해 효소 또는 친핵체에 의해 가수분해될 수 있다.
단계 4 - 아미드화
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 적절한 활성화제와 반응시킨 다음, 생성된 혼합물을 적절한 1급 또는 2급 아민과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00025
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
전형적으로 화학식 II의 화합물은 1종 이상의 용매 하에 활성화제와 접촉한 다음, 생성된 혼합물이 아민과 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 1℃ 내지 약 25℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 5℃ 내지 약 15℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.01시간 내지 약 35시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 0.5시간 내지 약 10시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 1 내지 약 5시간이다.
활성화제는 카르복실산을 활성화시키는 시약이다. 활성화는 카르복실산의 친전자성을 증가시켜 친핵체 공격에 대한 그의 반응성을 증가시키는 것을 의미한다. 한 실시양태에서 활성화제는 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 페닐 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 피리디늄 브로마이드, 퍼브로마이드, 브롬, 디브로모트리페닐포스포란, 브롬 클로라이드, N-브로모히단토인 또는 N-브로모카프로락탐이다. 한 실시양태에서 활성화제는 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 트리클로라이드 또는 인 펜타클로라이드이다. 한 실시양태에서 활성화 시약은 옥살릴 클로라이드이다. 또다른 실시양태에서 활성화 시약은 카르보닐디이미다졸이다.
용매는 극성 용매 또는 비극성 용매이다. 극성 용매의 유용한 예에는 디메틸포름아미드, 아세트산 및 저급 알킬 카르복실산이 포함된다. 유용한 비극성 용매의 예에는 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸에테르 및 톨루엔이 포함된다. 한 실시양태에서 용매는 예를 들어 디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔이다. 한 실시양태에서 용매는 디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 또다른 실시양태에서 용매는 디클로로에탄이다. 한 실시양태에서 용매는 디메틸포름아미드이다.
한 실시양태에서 아민은 HNR4R5이며, 여기서 R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다. 한 실시양태에서 R4는 H이다. 한 실시양태에서 R5는 C1-C6 알킬이다. 한 실시양태에서 아민은 메틸아민이다. 전형적으로 아민은 첨가되기 전에 용매와 배합된다. 한 실시양태에서 용메는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 물이다. 또다른 실시양태에서 용매는 메탄올, 테트라히드로푸란 또는 물이다. 한 실시양태에서 용매는 테트라히드로푸란이다. 한 실시양태에서 아민은 테트라히드로푸란 중 메틸 아민의 용액이다.
임의로 산이 반응 후처리에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서 산은 유기 또는 무기산이다. 유용한 산의 예에는 아세트산, 시트르산, HCl 및 황산이 포함된다. 한 실시양태에서 산은 아세트산, 시트르산, HCl 또는 황산이다. 한 실시양태에서 산은 HCl, 아세트산 또는 황산이다. 한 실시양태에서 산은 HCl이다.
화학식 I의 화합물은 여과 또는 표준 추출 또는 증발 방법에 의해 단리될 수 있다.
당업자는 산 클로라이드 중간체 대신에 혼합 무수물 중간체, 예컨대 저급 알 킬 카르복실산 무수물 중간체 또는 아실 이미다졸 중간체를 사용하여 이러한 생성물을 제조하는 별법을 이해할 수 있다. 혼합 무수물 중간체는 전형적인 장애형 아민 염기의 존재 하에 전형적인 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 합성될 수 있다. 아실 이미다졸 중간체는 카르보닐디이미다졸과 같은 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
단계의 순서는 여러 가능한 방식으로 재배열될 수 있다. 한 실시양태에서, 가수분해 및 아미드화는 벤질화 단계 전에 수행될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 경로 2에 따른 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 농축 혼합물 또는 화학식 I의 화합물의 단지 하나의 거울상이성질체의 제조 방법을 제공한다. 경로 2가 하기 반응식 2에 일반적으로 제시되어 있다.
Figure 112009042134186-PCT00026
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬 이고; R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
화학식 V 및 IV의 화합물은 상기 경로 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
단계 1 - 프로테아제 반응
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 가수분해효소와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00027
상기 식에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
전형적으로 화학식 IV의 화합물은 완충 용액의 존재 하에 가수분해효소와 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 5℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 10℃ 내지 약 60℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이다.
방법은 전형적으로 약 5시간 내지 약 100시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 25시간 내지 약 75시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 30시간 내지 약 60시간이다.
방법은 전형적으로 약 6 내지 약 12의 pH에서 수행된다. 한 실시양태에서 pH는 약 8 내지 약 11이다. 또다른 실시양태에서 pH는 약 9 내지 약 10이다. 또다른 실시양태에서 pH는 약 9이다.
한 실시양태에서 완충 용액은 무기 완충 용액이다. 또다른 실시양태에서 완충 용액은 예를 들어 칼륨 포스페이트 완충 용액 또는 무기 비카르보네이트 완충액이다. 한 실시양태에서 완충 용액은 이염기성 칼륨 포스페이트 완충 용액이다. 전형적으로 완충 용액의 몰농도는 약 1 M이다.
한 실시양태에서 적절한 효소 용액은 가수분해효소, 예컨대 리파제 또는 프로테아제이다. 한 실시양태에서 가수분해효소는 화학식 X의 화합물의 (-) 거울상이성질체를 초과량으로 생성한다. 한 실시양태에서 특히 유용한 가수분해효소는 (-) 거울상이성질체를 80％ 이상의 거울상이성질체 초과량으로 생성하는 것이다. 또다른 실시양태에서 특히 유용한 가수분해효소는 (-) 거울상이성질체를 85％ 이상 의 거울상이성질체 초과량으로 생성하는 것이다. 또다른 실시양태에서 특히 유용한 가수분해효소는 (-) 거울상이성질체를 90％ 이상의 거울상이성질체 초과량으로 생성하는 것이다. 또다른 실시양태에서 특히 유용한 가수분해효소는 (-) 거울상이성질체를 95％ 이상의 거울상이성질체 초과량으로 생성하는 것이다. 또다른 실시양태에서 특히 유용한 가수분해효소는 (-) 거울상이성질체를 99％ 이상의 거울상이성질체 초과량으로 생성하는 것이다. 한 실시양태에서 가수분해효소는 바실루스 종 프로테아제 용액 (사비나제(Savinase)®, 노보자임(Novozyme), 덴마크 박스베어드 소재)이다.
한 실시양태에서 가수분해효소는 화학식 X의 화합물을 라세미 혼합물로서 생성한다. 또다른 실시양태에서 가수분해효소는 화학식 X의 화합물의 (+) 거울상이성질체를 초과량으로 생성한다.
한 실시양태에서 화학식 X의 화합물의 (-) 거울상이성질체가 바람직하다. 화학식 IV의 화합물의 (+) 거울상이성질체는 단리 및 제거될 수 있다. (+) 거울상이성질체는 약 100℃ 내지 약 300℃ 범위의 온도에서 전형적인 비양성자성 유기 용매 중에서 열 이성질체화에 의해 라세미 혼합물로 재생될 수 있다.
전형적으로 화학식 IV의 화합물의 (+) 거울상이성질체는 고비점 비양성자성 용매, 할로겐화 또는 치환된 방향족 또는 지방족 용매와 접촉한다.
고비점 비양성자성 용매, 할로겐화 또는 치환된 방향족 또는 지방족 용매는 클로로벤젠, 아니솔, 디옥산, NMP, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드일 수 있다.
방법은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 75℃ 내지 약 150℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 100℃ 내지 약 140℃이다.
방법은 전형적으로 약 30시간 내지 약 200시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 20시간 내지 약 100시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 50시간 내지 약 75시간이다.
단계 3 - 아미드화
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물을 적절한 활성화제와 반응시킨 다음, 생성된 혼합물을 적절한 1급 또는 2급 아민과 접촉시켜 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00028
상기 식에서, X1은 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알 킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서 화학식 X 및 IX의 화합물은 (-) 거울상이성질체이다.
전형적으로 화학식 X의 화합물은 1종 이상의 용매의 존재 하에 활성화 시약과 접촉한 다음, 생성된 혼합물이 아민과 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 10℃ 내지 약 50℃이다. 한 실시양태에서 온도는 약 15℃ 내지 약 30℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.1시간 내지 약 10시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 0.5시간 내지 약 5시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 3시간이다.
한 실시양태에서 활성화 시약은 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 페닐 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 피리디늄 브로마이드, 퍼브로마이드, 브롬, 디브로모트리페닐포스포란, 브롬 클로라이드, N-브로모히단토인 또는 N-브로모카프로락탐이다. 한 실시양태에서 활성화 시약은 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 트리클로라이드 또는 인 펜타클로라이드이다. 한 실시 양태에서 시약은 옥살릴 클로라이드이다. 또다른 실시양태에서 활성화 시약은 카르보닐디이미다졸이다.
용매는 극성 용매 또는 비극성 용매이다. 극성 용매의 유용한 예에는 디메틸포름아미드, 아세트산 및 저급 알킬 카르복실산이 포함된다. 유용한 비극성 용매의 예에는 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸에테르 및 톨루엔이 포함된다. 한 실시양태에서 용매는 예를 들어 디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔이다. 한 실시양태에서 용매는 디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 또다른 실시양태에서 용매는 디클로로에탄이다. 한 실시양태에서 용매는 디메틸포름아미드이다.
한 실시양태에서 아민은 HNR4R5이며, 여기서 R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다. 한 실시양태에서 R4는 H이다. 한 실시양태에서 R5는 C1-C6 알킬이다. 한 실시양태에서, 아민은 메틸아민이다. 전형적으로 아민은 첨가되기 전에 용매와 배합된다. 한 실시양태에서 용매 는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 물이다. 또다른 실시양태에서 용매는 메탄올, 테트라히드로푸란 또는 물이다. 한 실시양태에서 용매는 테트라히드로푸란이다. 한 실시양태에서 아민은 테트라히드로푸란 중 메틸 아민의 용액이다.
임의로 산이 반응 후처리에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서 산은 유기 또는 무기산이다. 유용한 산의 예에는 아세트산, 시트르산, HCl 및 황산이 포함된다. 한 실시양태에서 산은 아세트산, 시트르산, HCl 또는 황산이다. 한 실시양태에서 산은 HCl, 아세트산 또는 황산이다. 한 실시양태에서 산은 HCl이다.
단계 4 - 벤질화
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물을 치환된 벤질할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009042134186-PCT00029
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알 킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서 화학식 IX 및 I의 화합물은 (-) 거울상이성질체이다.
전형적으로 화학식 IX의 화합물은 염기 및 1종 이상의 용매의 존재 하에 치환된 벤질할라이드와 접촉한다.
방법은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서 온도는 약 25℃ 내지 약 100℃이다. 또다른 실시양태에서 온도는 약 50℃ 내지 약 75℃이다.
방법은 전형적으로 약 0.5시간 내지 약 20시간의 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서 기간은 약 1시간 내지 약 10시간이다. 또다른 실시양태에서 기간은 약 2시간 내지 약 4시간이다.
한 실시양태에서 치환된 벤질할라이드는 하기 화학식이다:
Figure 112009042134186-PCT00030
상기 식에서, 할로는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이고; X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
한 실시양태에서 할로-치환된 벤질할라이드는 예를 들어 2,4-디플루오로벤질브로마이드, 2,3-디플루오로벤질브로마이드, 2,5-디플루오로벤질브로마이드, 2,4- 디플루오로벤질클로라이드, 2,3-디플루오로벤질클로라이드 또는 2,5-디플루오로벤질클로라이드이다. 또다른 실시양태에서 할로-치환된 벤질클로라이드는 2,4-디플루오로벤질클로라이드이다. 또다른 실시양태에서 할로-치환된 벤질할라이드는 2,4-디플루오로벤질브로마이드이다.
한 실시양태에서 염기는 유기 또는 무기 염기이다. 유용한 무기 염기의 예에는 IA족 또는 IIA족 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 알콕시드, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 및 중탄산나트륨이 포함된다. 유용한 유기 염기의 예에는 트리에틸아민 (TEA) 또는 디메틸아미노피리딘 (DMAP); 및 장애형 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 한 실시양태에서 염기는 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 또는 중탄산나트륨이다. 또다른 실시양태에서 염기는 탄산칼륨이다.
한 실시양태에서 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 한 실시양태에서 극성 비양성자성 용매는 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (N,N-디메틸포름아미드), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP), 1,3-디메틸이미다졸리디논 (DMI), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU)이다. 또다른 실시양태에서 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 또다른 실시양태에서 용매는 N-메틸피롤리디논이다.
한 실시양태에서 생성물은 적절한 용매 및/또는 공용매계를 사용하여 연화처리(trituration) 또는 침전에 의해 정제된다. 한 실시양태에서 용매는 메탄올, 1-부탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 2-프로판올이다. 한 실시양태에서 용매는 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트이다. 한 실시양태에서 용매는 메탄올이다.
당업자는 단계의 순서가 다른 방식으로 일어날 수 있음을 이해할 것이다. 하기 반응식 6에 일부 가능한 순서가 도시되어 있다.
Figure 112009042134186-PCT00031
순서 1: 할로겐화, 가수분해, 아미드화. 순서 2: 가수분해, 할로겐화, 아미드화. 순서 3: 가수분해, 아미드화, 할로겐화. 순서 4: 3-아미노-4-메틸 벤조산으로 출발, 아미드화, 할로겐화. 이들 방법 모두에서 마지막 단계는 벤질화 단계라는 것을 주목한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 신규 중간체를 제공한다. 한 실시양태에서 화합물은
메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트;
(+)-메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤 조에이트;
3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드;
3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산;
(-)-3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산; 및
(-)-1-(5-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-2-메틸페닐)-3-브로모-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
또는 이들의 제약상 허용되는 염
으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산에서 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 한가지 이상의 염 물성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서 향상된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일에서 바람직한 용해성으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에서, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해시 보조제로서 사용될 수 있다.
비독성 제약상 허용되는 염에는 무기산 염, 예컨대 염화수소산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 및 질산 염, 또는 유기산 염, 예컨대 포름산, 시트르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 살리실산 및 스테아르산 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용되는 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 당업자는 매우 다양한 비독성 제약상 허용되는 부가염을 인식할 것이다.
본 발명에 기재된 화합물은 회전장애이성질체, 즉 키랄 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들어 라세미체, 키랄 비-라세미체 또는 부분입체이성질체일 수 있다. 이들 경우에서, 단일 거울상이성질체, 즉 광학적 활성 형태는 비대칭 합성 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는 예를 들어 통상적인 방법, 예컨대 분해제 존재 하의 결정화; 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토그래피; 열 분해 또는 반응속도론적 분해; 또는 라세미 혼합물을 분해 시약으로 유도체화하여 부분입체이성질체를 생성하고, 크로마토그래피 또는 선택적 결정화를 통해 부분입체이성질체를 분리하고, 분해제를 제거하여 본래 화합물을 거울상이성질체 농축 형태로 생성하는 것에 의해 달성될 수 있다. 임의의 상기 절차가 반복되거나 조합되어 화합물의 거울상이성질체 순도를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 회전장애이성질체, 즉 키랄 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 및 분해된 회전장애이성질체를 포함한다. 하기 예시는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있는 화합물 (Z) 뿐만 아니라 2개의 가능한 회전장애이성질체 (A) 및 (B)를 일반적으로 도시한다. 이 예시는 또한 회전장애이성질체 (A) 및 (B) 각각을 피셔 투영법(Fischer projection)으로 도시한다. 이 예시에서, R3 및 X1은 화학식 I에서 설명된 것과 동일한 정의를 갖고, Rp'는 R2의 정의 내의 치환기이고, Rp는 CONR4R5의 정의 내의 치환기이고, D는 치환된 벤질옥시를 나타낸다.
Figure 112009042134186-PCT00032
거울상이성질체가 농축된 경우, 하나의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체보다 많은 양으로 존재하며, 농축의 정도는 100 (2x-1) (여기서 x는 거울상이성질체 혼합물 중 우세한 거울상이성질체의 몰분율임)로서 정의되는 거울상이성질체 초과량 ("ee")이란 표현으로 정의될 수 있다 (예를 들어, ee 20％는 거울상이성질체의 60:40 비에 상응함).
하기 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 어떤 방식으로든 본 개시의 나머지를 제한하지 않는다.
실시예 1
하기 반응식 7 및 8은 실시예 1에 기재되는 전체 합성을 도시한다.
Figure 112009042134186-PCT00033
Figure 112009042134186-PCT00034
(-)-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (1)의 라세미 제조 방법은 하기와 같이 도시된다:
피론 6을 사용하는 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (5)의 합성:
Figure 112009042134186-PCT00035
4-히드록시-6-메틸피라논 (6) (1.18 kg, 9.34 mol), 메틸-3-아미노-4-메틸 벤조에이트 (7) (1.0 kg, 6.21 mol), 촉매 K2CO3 (102 g, 0.74 mol) 및 트리플루오로에탄올 2 L를 혼합하고, 22시간 동안 질소 하에서 80 내지 87℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 65℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 11.3 L를 첨가하고, 용액을 5 내지 10℃로 점차적으로 냉각시켰다. 생성물을 수집하고, 에틸 아세테이트 2 L로 세척하여 약 55％ 단리된 수율의 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트를 수득하였다.
별법으로, 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (5)를 하기와 같이 5-(1-히드록시-3-옥소부틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8)을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112009042134186-PCT00036
디옥산 (20 mL) 중 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (7) (2.0 g, 12.1 mmol) 와 5-(1-히드록시-3-옥소부틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8) (3.86 g, 16.94 mmol, 1.4 당량)의 혼합물을 환류에서 5분 동안 가열하고, 50℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄술폰산 1.16 g으로 처리하고, 환류에서 5분 동안 가열하였다. 액체 크로마토그래피는 반응 (환화)이 본질적으로 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 분쇄된 빙수 60 mL에 붓고, 1.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물 2.47 g (75％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009042134186-PCT00037
상기 절차는 문헌 [Kang, J; Kim, Y; Park, M; Lee, C.;Kim, W. Synthetic Communications (1984), 14(3), 265-9]에 기재된 절차의 변형이다. 본질적으로 멜드럼산을 2시간 동안 20 내지 25℃에서 TEA의 존재 하에 디클로로메탄 중 디케텐과 반응시켜 80％의 5-(1-히드록시-3-옥소부틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8)을 수득하였다.
메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (4)의 합성
Figure 112009042134186-PCT00038
아세트산 6.4 L/물 1.6 L 중 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (5) (1.6 kg, 5.85 mol)의 현탁액을 15℃로 냉각시켰다. 아세트산 1.6 L 중 브롬 973 g의 용액을 제조하고, 적하 깔대기를 통해 반응에 서서히 첨가하였다. 브롬의 첨가 동안, 혼합물은 균질화되고, 이어서 백색 침전물이 형성되었다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 16 L로 희석하고, 생성물을 여과하고, 물 12 L로 세척하고, 이어서 냉 아세토니트릴 (0 내지 5℃) 9.6 L로 세척하였다. 고체를 건조시켜 생성물 1.85 kg (90％)을 수득하였다.
Figure 112009042134186-PCT00039
메틸 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (3)의 합성
Figure 112009042134186-PCT00040
메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (4) (1.9 kg, 5.4 mol), N,N-디메틸포름아미드 (4.8 L) 및 분말 K2CO3 (1.1 kg, 8.1 mol)을 혼합하고, 질소 하에서 55℃로 가열하였다. 온도가 65℃ 미만에서 유지되도록 하는 비율로 2,4-디플루오로벤질 클로라이드 (964 g, 5.9 mol)를 첨가 하였다. 첨가 후, 혼합물을 65℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 3시간 후, 반응이 완료되고, 물 19 L를 첨가하면서 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 15 L로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 환류 메탄올 (4 L) 중에서 연화처리하여 정제하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하여 생성물 2.32 kg (90％)을 수득하였다.
Figure 112009042134186-PCT00041
3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산 (2)의 제조
Figure 112009042134186-PCT00042
메틸 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (3) (3.4 kg, 7.1 mol), 2.5 M NaOH (3.1 L, 7.8 mol), CH3CN (12 L) 및 물 8.6 L를 혼합하고, 질소 하에서 60℃로 가열하였다. 혼합물이 균질화되었을 때, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 온도가 25℃ 미만에서 유지되도록 하는 비율로 진한 HCl 865 mL로 처리하였다. HCl 첨가를 완료한 후, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, CH3CN 12 L로 세척하고, 건조시켜 부가생성물 2.87 kg (87％)을 수득하였다.
Figure 112009042134186-PCT00043
(-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (1)의 제조
Figure 112009042134186-PCT00044
3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산 (2) (1.4 kg, 3.0 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 28 mL를 함유한 테트라히드로푸란 7 L 중에 현탁시키고, 5℃로 냉각시켰다. 온도가 10℃ 미만에서 유지되고 기체 방출이 제어되도록 하는 비율로 옥살릴 클로라이드 (368 mL, 4.22 mol)를 반응기에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물이 균질화되었을 때 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 별개의 용기로 배출시키고, 별도로 보관하였다. 40％ 메틸아민 (4.4 L, 50.3 mol) 및 물 2.6 L를 반응기에 첨가하고, 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 이어서, 온도가 15 ℃ 미만에서 유지되도록 하는 비율로 반응 혼합물을 냉각된 메틸아민 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 물 12.6 L를 혼합물에 첨가하고, 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물 10 L로 세척하여 1.25 kg (90％)을 수득하였다.
Figure 112009042134186-PCT00045
이어서, 생성된 라세미 생성물 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (1)를 이동상으로서 메탄올 또는 에탄올과 함께 키랄 정지상, 예컨대 키랄셀(Chiralcel) OJ™ 또는 키랄팍(Chiralpak)® AD™ (다이셀 케미칼 인더스트리즈(Daicel Chemical Industries), 일본)를 사용하여 크로마토그래피함으로써 상응하는 (-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (1)를 단리하였다.
실시예 2
하기 반응식 9는 실시예 2에 기재되는 전체 합성을 도시한다.
Figure 112009042134186-PCT00046
라세미 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드에 대한 방법의 개발 후, (-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드의 직접적인 제조 방법이 개발되었고, 이는 하기와 같이 기재된다:
단계 1
Figure 112009042134186-PCT00047
4-히드록시-6-메틸피라논 (6) (6.71 kg, 53.2 mol), 메틸-3-아미노-4-메틸 벤조에이트 (7) (4.50 kg, 27.2 mol), 촉매 K2CO3 (0.54 kg, 3.91 mol), 아세토니트릴 (6.14 L) 및 에틸렌 글리콜 (6.14 L)을 질소 하에서 혼합하고, 아세토니트릴을 진공 증류에 의해 제거하였다. 반응을 65℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 1:1 아세토니트릴/물 용액 (각각 6.14 L)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 수집하고, 1:1 아세토니트릴/물 용액 (각각 3.4 L)으로 세척하고, 건조시켜 60％ 단리된 수율의 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (5)를 수득하였다.
단계 2
Figure 112009042134186-PCT00048
아세토니트릴 (11.5 L) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1.375 kg, 4.81 mol)의 용액을 아세토니트릴 (4.8 L) 중 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (5) (2.50 kg, 9.15 mol)의 용액에 첨가하였다. 90 내지 180분 동안 -10℃ 미만의 온도를 유지시키는 비율로 용액을 첨가하였다. 아세토니트릴 일부분 (대략 6 L)을 증류를 통해 반응 완료 후 제거하였다. 생성물을 물 (7.9 L)의 첨가에 의해 침전시키고, 여과하여 메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (4) 2.90 kg (90％)을 수득하였다.
단계 3
Figure 112009042134186-PCT00049
(+/-)메틸 3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (4) (1 kg, 2.84 mol)를 1 M 이염기성 칼륨 포스페이트 완충 용액 (이염기성 칼륨 포스페이트 (3.05 kg, 17.5 mol) 및 물 (16.4 L))과 혼합하고, 25℃로 가온하였다. 10％ NaOH 용액 (약 4.2 L)을 이용하여 용액의 pH를 9.1로 조정하고, 이어서 사비나제® 효소 (노보자임, 덴마크 박스베어드 소재)를 첨가하고, 30℃로 가온하였다. 약 40 내지 45시간 동안 교반한 후, 6 N HCl (2.3 L)을 사용하여 용액의 pH를 6.0으로 조정하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물은 에스테르 메틸 (+)-3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트의 미반응 거울상이성질체 (423 g)이었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 수성 여액을 메틸렌 클로라이드 5.0 L로 세척하였다. 이어서, 6 N HCl 2.1 L에 의해 pH 3.6으로 더 산성화하여 침전시키고, 광학적 농축 산 (-)-3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산 (10)을 여과에 의해 단리하였다. 건조 후 생성물 1.3 kg (이론치의 80％)을 수득하였다.
단계 4
Figure 112009042134186-PCT00050
(-)-3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산 (10) (1.50 kg, 4.44 mol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.08 kg, 6.66 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 주변 온도에서 혼합하였다. 활성화 반응이 완료된 것으로 판단될 때, 온도를 30℃ 미만으로 유지시키는 비율로 테트라히드로푸란 중 2 M 메틸아민 용액 (5.5 L, 11.1 mol)을 첨가하였다. 반응이 완료되자 혼합물이 균질화되었다. 1 N 염화수소산 용액 (15.4 kg)을 첨가하여 pH 3 이하로 만들었다. 산성화로 인해 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 밤새 진공 건조시켜 (-)-3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (9) (1.56 kg, 4.44 mol, 97％ 순도)를 수득하였다.
단계 5
Figure 112009042134186-PCT00051
3-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (9) (1 kg, 2.85 mol), 탄산칼륨 (0.43 kg, 3.11 mol), 1-메틸-2-피롤리디논 (4.0 L) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.71 kg, 3.42 mol)를 혼합하고, 30 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 30 내지 60분의 기간에 걸쳐 물 (12.5 L)로 희석한 다음, 30 내지 60분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. (-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (1) (1.36 kg, 95％ 순도, 99％ 초과 ee)를 수득하였다.
이어서, 생성물을 정제하였다. (-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (1) (4.0 kg, 8.4 mol) 및 메탄올 (13 L)을 혼합하고, 60℃가 되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 주변 온도 메탄올 (3.0 L)로 세척하여 (-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 (1) (2.9 kg, 6.1 mol, 98.4％ 순도)를 수득하였다.
상기 실시양태의 상세한 설명은 단지 당업자에게 본 발명, 이의 원리 및 이의 실제 응용을 숙지시켜 당업자가 본 발명을 특정 용도의 요건에 가장 적합할 수 있는 여러 형태로 적용 및 응용할 수 있도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 상기 실시양태에 한정되지 않고, 다양하게 변형될 수 있다.

Claims (20)

  1. a) 하기 화학식 V의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 할로겐화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계;
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 완충 용액의 존재 하에 가수분해효소와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계;
    c) 하기 화학식 X의 화합물을 1종 이상의 용매의 존재 하에 활성화 시약과 접촉시킨 다음, 생성된 혼합물을 아민과 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계; 및
    d) 하기 화학식 IX의 화합물을 염기 및 1종 이상의 용매의 존재 하에 치환된 벤질할라이드와 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009042134186-PCT00052
    <화학식 V>
    Figure 112009042134186-PCT00053
    <화학식 IV>
    Figure 112009042134186-PCT00054
    <화학식 X>
    Figure 112009042134186-PCT00055
    <화학식 IX>
    Figure 112009042134186-PCT00056
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고;
    R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5는 H, C1-C6 알킬 또는 아릴이거나; 또는
    R4, R5 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물의 제조가 하기 화학식 VI의 화합물을 1종 이상의 용매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112009042134186-PCT00057
    <화학식 VI>
    Figure 112009042134186-PCT00058
    <화학식 VII>
    Figure 112009042134186-PCT00059
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고;
    R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물의 제조가 하기 화학식 VII의 화합물을 1종 이상의 용매 및 산의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112009042134186-PCT00060
    <화학식 VII>
    Figure 112009042134186-PCT00061
    <화학식 VIII>
    Figure 112009042134186-PCT00062
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고;
    R2는 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염인 방법.
  5. 제4항에 있어서, (-)-3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-디메틸벤즈아미드가 80％의 거울상이성질체 초과량으로 존재하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 a에서의 할로겐화 시약이 페닐 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-브로모숙신이미드, 피리디늄 브로마이드, 퍼브로마이드, 브롬, 디브로모트리페닐포스포란, 브롬 클로라이드, N-브로모히단토인, N-브로모카프로락탐, N-클로로숙신이미드, 나트륨 하이포클로라이트, 염소, 술푸릴 클로라이드, 제2구리 브로마이드, 인 펜타클로라이드 또는 t-부틸 하이포클로라이트인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 a에서의 용매가 아세토니트릴, 아세트산, 또는 물, 저급 알킬 알콜 또는 디옥산과 같은 공용매를 함유하는 아세트산인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 b에서의 가수분해효소가 리파제 또는 프로테아제인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 b에서의 완충 용액이 이염기성 칼륨 포스페이트 완충 용액 또는 무기 비카르보네이트 완충 용액인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 c에서의 활성화 시약이 1,1'-카르보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 페닐 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 피리디늄 브로마이드, 퍼브 로마이드, 브롬, 디브로모트리페닐포스포란, 브롬 클로라이드, N-브로모히단토인 또는 N-브로모카프로락탐인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 c에서의 용매가 디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 c에서의 아민이 HNR4R5이며, 여기서 R4는 H이고, R5는 C1-C6 알킬인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 d에서의 치환된 벤질할라이드가 하기 화학식인 방법.
    Figure 112009042134186-PCT00063
    상기 식에서,
    할로는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이고;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이다.
  14. 제1항에 있어서, 단계 d에서의 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 1,3-디메틸이미다졸리디논 또는 1,3-디메틸- 3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 d에서의 염기가 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 용매가 디클로로벤젠, 크실렌, 디페닐 에테르, 에틸렌 글리콜 또는 트리플루오로에탄올인 방법.
  17. 제2항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 중탄산나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘인 방법.
  18. 제3항에 있어서, 용매가 디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 아세트산 또는 저급 알킬 카르복실산, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드인 방법.
  19. 제3항에 있어서, 산이 술폰산인 방법.
  20. a) 하기 구조를 갖는 화학식 V의 화합물
    Figure 112009042134186-PCT00064
    을 아세토니트릴의 존재 하에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 접촉시켜 하기 구조를 갖는 화학식 IV의 화합물
    Figure 112009042134186-PCT00065
    을 생성하는 단계;
    b) 상기 화학식 IV의 화합물을 칼륨 포스페이트 완충 용액의 존재 하에 바실루스종(Bacillus sp.) 프로테아제와 접촉시켜 하기 구조를 갖는 화학식 X의 화합물
    Figure 112009042134186-PCT00066
    을 생성하는 단계;
    c) 상기 화학식 X의 화합물을 디메틸포름아미드의 존재 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸과 접촉시킨 다음, 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 중 NH2CH3와 접촉시켜 하기 구조를 갖는 화학식 IX의 화합물
    Figure 112009042134186-PCT00067
    을 생성하는 단계; 및
    d) 상기 화학식 IX의 화합물을 탄산칼륨 및 N-메틸피롤리디논의 존재 하에 하기 구조를 갖는 화합물
    Figure 112009042134186-PCT00068
    과 접촉시키는 단계
    를 포함하는, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물
    Figure 112009042134186-PCT00069
    의 제조 방법.
KR1020097014467A 2006-12-13 2007-12-05 3-(4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2ｈ)-일)-ｎ,4-디메틸벤즈아미드의 제조 방법 KR20090090379A (ko)

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