KR20050104352A - 아릴 알킬 카르바메이트 유도체, 이들의 제법 및치료법에서의 이들의 용도 - Google Patents

아릴 알킬 카르바메이트 유도체, 이들의 제법 및치료법에서의 이들의 용도 Download PDF

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안토니오 알마리오 게르시아
크리스티안 후르나에르트
안또인느 라베
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Abstract

본 발명은 치료법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염기, 산부가염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중,
n은 1 내지 7의 정수이고,
A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기이고;
Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6 알키닐렌기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기이고;
Z는 하기 화학식 II 및 III의 C3 -7-시클로알킬 기이고;
<화학식 II>
<화학식 III>
m은 1 내지 5의 범위의 정수이고;
p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수이고;
R1은 H 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1 -4-플루오로티오알킬 기이고;
R2는 H, 할로겐, 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시아노, 니트로, 히드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고,
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기이고, 여기서, R4는 H 또는 C1 -3 알킬이고, R5는 H 또는 C1 -3 알킬, C3 -5 시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6 알킬렌이다.

Description

아릴 알킬 카르바메이트 유도체, 이들의 제법 및 치료법에서의 이들의 용도 {ARYL ALKYL CARBAMATE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USE THEREOF IN THERAPY}
실시예 1 (화합물 1)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 1,1'-비페닐-4-일메틸카르바메이트
N-메틸-2-히드록시아세트아미드 0.1 g (0.97 mmol)을 염화메틸렌 3 ml 및 N,N-이디소프로필에틸아민 0.166 ml (0.97 mmol) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.196 g (0.97 mmol)의 용액과 상온에서 적가 혼합하였다. 혼합물을 상온에서 45 분 동안 교반한 다음, 염화메틸렌 3 ml 및 N,N-이디소프로필에틸아민 0.166 ml (0.97 mmol) 중의 4-페닐벤질아민 0.195 g (1.067 mmol)의 용액을 상온에서 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 수성 10% 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조하였다. 계를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체 0.1 g을 수득하였다.
실시예 2 (화합물 125)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸카르바메이트
2.1. 3-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
대략 -10 ℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 25 ml 중의 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 1.4 g (7.36 mmol), 트리페닐포스핀 2.22 g (8.47 mmol) 및 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.82 g (8.1 mmol)의 용액 (문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543] 참고)을 반응 혼합물의 온도를 -10 ℃ 내지 0 ℃로 유지하면서 불활성 분위기하에 테트라히드로푸란 5 ml 중의 디이소프로필 아지도카르복실레이트 (DIAD) 1.7 g (8.47 mmol)의 용액과 적가 혼합하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 20 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 5% 수산화나트륨 용액 (10 ml) 중에 용해시켰다. 수성상을 분리한 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 수성 염산 용액 (1N) 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 20/80 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일 형태로 옥사졸리딘디온 1.5 g을 수득하였다.
2.2. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸카르바메이트
메탄올 10 ml 중의 단계 2.1.에서 수득한 3-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.75 g (2.74 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 용액 (2M) 8 ml (16.47 mmol)와 혼합하였다. 상온에서 12 시간 동안 계속 교반하였다. 감압하에 농축한 다음, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하였다. 이로써 순수한 생성물 0.530 g을 수득하였다.
실시예 3 (화합물 150)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
3.1. 3-[2-(4-브로모페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 2 (단계 2.1.)에 기재된 절차를 사용하였으며; 2-(4-브로모페닐)에탄올 4 g (19.89 mmol), 트리페닐포스핀 6.3 g (23.87 mmol), 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 2.4 g (23.87 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 4.8 g (23.87 mmol)으로부터 출발하여 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 백색 고체 형태로 순수한 생성물 4.6 g을 수득하였다.
융점 (℃): 122-124 ℃
3.2. 3-[2-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
불활성 분위기하에 위치시킨 250 ml 3-구 둥근 바닥 플라스크에 1,2-디메톡시에탄 100 ml 중의 단계 3.1.에서 수득한 3-[2-(4-브로모페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 2 g (7.04 mmol), 4-클로로페닐보론산 2.2 g (14.08 mmol) 및 인산칼륨 수화물 6.5 g (28.16 mmol)을 현탁액으로 충전하였다. 이어서, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.80 g (0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 밤새 환류하였다. 염들을 셀라이트 (Celite)로 여과하여 분리한 다음, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체 형태로 순수한 생성물 1.22 g을 수득하였다.
융점 (℃): 182-184 ℃
3.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
실시예 2 (단계 2.2.)에 기재된 절차를 반복하였다. 단계 3.2.에서 수득한 3-[2-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.40 g (1.27 mmol) 및 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 (2M) 2.5 ml (5.07 mmol)로부터 출발하여 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 0.250 g을 수득하였다.
실시예 4 (화합물 192)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
4.1. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-브로모페닐)에틸카르바메이트
실시예 2 (단계 2.2.)에 기재한 절차를 반복하였다. 실시예 3 (단계 3.1.)에서 제조된 3-[2-(4-브로모페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 2.6 g (9.15 mmol) 및 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 (2M) 18.3 ml (36.6 mmol)로부터 출발하여, 이후 생성물을 디이소프로필 에테르 중에 용해시켜 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 2.6 g을 수득하였다.
융점 (℃): 122-124 ℃
4.2. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
실시예 2 (단계 2.2.)에 기재된 방법을 사용하였다. 단계 4.1에서 수득한 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-브로모페닐)에틸카르바메이트 0.820 g (2.6 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 0.4 g (2.86 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (2M) 2.86 ml (5.72 mmol), 에탄올 3 ml 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.15 g (0.13 mmol)으로부터 출발하여 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 0.42 g을 수득하였다.
실시예 5 (화합물 9)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 (3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)메틸카르바메이트
5.1. 3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-카르복실산
불활성 분위기하에 톨루엔 40 ml 중의 4-브로모-2-클로로벤조산 5 g (21.2 mmol), 4-플루오로페닐보론산 2.96 g (23.3 mmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 (2M) 31.8 ml (63.6 mmol)를 현탁액으로 도입하였다. 후속적으로 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.80 g (0.70 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 염들을 셀라이트로 여과하여 분리한 다음, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 염산 (4N) 중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 이로써 베이지색 고체의 형태로 산 3.1 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
5.2. (3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)메탄올
테트라히드로푸란 50 ml 중의 단계 5.1.에서 제조된 3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-카르복실산 3.1 g (12.4 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중의 보란-디메틸 술파이드 착화물의 용액 (2M) 9.3 ml (18.56 mmol)와 상온에서 적가 혼합하였다. 상온에서 18 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.1 N 수성 염산 100 ml 중에 용해시켰다. 수성상을 분리한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 다음, 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 20/80 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 1.9 g을 수득하였다.
융점 (℃): 86-88 ℃
5.3. 3-클로로-4-(클로로메틸)-4'-플루오로-1,1'-비페닐
클로로포름 20 ml 중의 단계 5.2.에서 제조된 (3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)메탄올 1.9 g (8 mmol)의 용액을 염화티오닐 2.3 ml (32 mmol)와 상온에서 적가 혼합하였다. 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하고, 여과액을 감압하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 톨루엔 50 ml와 공동증발시켰다. 이로써 오일 형태로 염화물 2 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
5.4. 3-[(3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)메틸)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
테트라히드로푸란 10 ml 중의 단계 5.3.에서 제조된 3-클로로-4-(클로로메틸)-4'-플루오로-1,1'-비페닐 0.5 g (1.96 mmol), 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.240 g (2.35 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 0.45 g (3.92 mmol)의 용액을 18 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 상온으로 되돌리고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 용해시키고, 수성상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 다음, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 20/80 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 0.33 g을 수득하였다.
융점 (℃): 108-110 ℃
5.5. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 (3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)메틸카르바메이트
실시예 2 (단계 2.2.)에 기재한 절차를 반복하였다. 단계 5.4.에서 수득한 3-[(3-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.33 g (0.9 mmol) 및 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 (2M) 용액 1.35 ml (2.7 mmol)로부터 출발하여 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 0.21 g을 수득하였다.
실시예 6 (화합물 141)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
6.1. 3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-카르복스알데히드
실시예 3 (단계 3.2.)에 기재한 방법을 사용하였다. 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 5.3 g (26 mmol), 4-플루오로페닐보론산 4 g (28.6 mmol), 수성 탄산나트륨 (2M) 용액 26 ml (52 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.9 g (0.78 mmol)으로부터 출발하여 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 10/90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 3.4 g을 수득하였다.
융점 (℃): 98 ℃
6.2. 3,4'-디플루오로-4-[(Z/E)-2-니트로비닐]-1,1'-비페닐
단계 6.1.에서 제조된 3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-카르복스알데히드 3.4 g (15.6 mmol), 니트로메탄 1.5 ml (27.3 mmol) 및 암모늄 아세테이트 0.9 g (11.7 mmol)의 현탁액을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 상온으로 되돌리고, 디클로로메탄 및 물 중에 용해시켰다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 10/90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 황색 오일 형태로 순수한 생성물 2 g을 수득하였다.
6.3. 2-(3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에탄아민
대략 0 ℃로 냉각된, 에테르 20 ml 중의 수소화리튬알루미늄 0.90 g (23.7 mmol)의 현탁액을 테트라히드로푸란 및 에테르 (1/1)의 혼합물 40 ml 중의 단계 6.2.에서 수득한 3,4'-디플루오로-4-(Z/E)-2-니트로비닐]-1,1'-비페닐 2 g (7.7 mmol)의 용액과 적가 혼합하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 2 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 이를 상온으로 되돌리고, 여과지 상에서 여과한 다음, 여과액을 물 0.9 ml로 처리하고, 수성 15% 수산화나트륨 용액 0.9 ml로 처리한 다음, 물 2.7 ml로 처리하였다. 이를 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 97/3/0.3 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 무색 오일의 형태로 생성물 0.31 g을 수득하였다.
6.4. 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트
톨루엔 500 ml 중의 에틸 글리콜레이트 25 g (240 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 55 ml (315 mmol)의 용액을 페닐 클로로포르메이트 32 ml (256 mmol)와 상온에서 서서히 혼합하였다. 상온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 형성된 염을 분리하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 이로써 오일성 생성물 53.7 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
6.5. 에틸 (((2-(3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸)아미노)카르보닐)옥시아세테이트
톨루엔 10 ml 중의 단계 6.3.에서 제조된 2-(3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에탄아민 0.31 g (1.33 mmol) 및 단계 6.4.에서 수득한 에틸[(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트 0.33 g (1.46 mmol)의 용액을 18 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 이를 상온으로 되돌리고, 불용성 물질을 여과로 분리하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로에탄 중에 용해시키고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 30/70 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 0.33 g을 수득하였다.
융점 (℃): 73-75 ℃
6.6. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
실시예 2 (단계 2.2.)의 절차를 반복하였다. 단계 6.5.에서 제조된 에틸 (((2-(3,4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸)아미노)카르보닐)옥시아세테이트 0.33 g (0.9 mmol) 및 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 (2M) 용액 1.35 ml (2.7 mmol)로부터 출발하여 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 0.210 g을 수득하였다
실시예 7 (화합물 145)
2-아미노-2-옥소에틸 1-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로필메틸카르바메이트
7.1. (4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세토니트릴
실시예 3 (단계 3.2.)에 기재된 방법을 사용하였다. (4-브로모페닐)아세토니트릴 4.12 g (32.48 mmol), 4-플루오로페닐보론산 5 g (35.73 mmol), 수성 탄산나트륨 (2M) 용액 32.48 ml (64.96 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 1.24 g (1.07 mmol)으로부터 출발하여 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 15/85 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 3.3 g을 수득하였다.
융점 (℃): 100-102 ℃
7.2. 1-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르보니트릴
대략 50 ℃로 가열된, 단계 7.1.에서 제조된 (4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일) 아세토니트릴 3.1 g (14.7 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 2.4 ml (29.4 mmol) 및 N-트리에틸벤질암모늄 클로라이드 0.067 g (0.294 mmol)의 현탁액을 수성 60% 수산화칼륨 용액 6.7 g (102.8 mmol)과 적가 혼합하였다. 50 ℃로 18 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 상온으로 되돌리고, 불용성 물질을 여과로 분리하고, 여과액을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 10/90 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 2.97 g을 수득하였다.
융점 (℃): 70-72 ℃
7.3. 1-[1-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로필]메탄아민
대략 0 ℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 50 ml 중의 단계 7.2.에서 제조된 1-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로필카르보니트릴 2.5 g (10 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중의 수산화리튬알루미늄 (1M)의 용액 10 ml (10 mmol)와 적가 혼합하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과지 상에서 여과한 다음, 여과액을 물 0.4 ml로 처리하고, 수성 15% 수산화나트륨 용액 0.4 ml로 처리한 다음, 물 1.2 ml로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 이로써 백색 고체의 형태로 생성물 2.1 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
융점 (℃): 100-102 ℃
7.4. 에틸 1-((((((4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로필)메틸)아미노)카르보닐)옥시)아세테이트
실시예 6 (단계 6.4.)에 기재된 절차를 사용하였다. 단계 7.3.에서 제조된 1-[1-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로필]메탄아민 2.4 g (10 mmol) 및 실시예 6 (단계 6.2.)에서 제조된 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트 2.7 g (12 mmol)으로부터 출발하여 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 15/85 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 백색 고체의 형태로 순수한 생성물 2.7 g을 수득하였다.
융점 (℃): 96 ℃
7.5. 2-아미노-2-옥소에틸 1-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로필메틸카르바메이트
메탄올 및 테트라히드로푸란의 1/1 혼합물 10 ml 중의 단계 7.4.에서 수득한 에틸 1-((((((4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로필)메틸)아미노)카르보닐)옥시)아세테이트 1.4 g (3.77 mmol)의 용액을 메탄올 중의 암모니아 (7N) 용액 11 ml (75 mmol)와 혼합하였다. 상온에서 12 시간 동안 계속 교반하였다. 감압하에 농축한 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 97/3 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 이로써 백색 고체 형태로 순수한 생성물 0.738 g을 수득하였다.
실시예 8 (화합물 197)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3-페닐옥시페닐)에틸카르바메이트
8.1. 2-(3-페닐옥시페닐)에탄아민
3-페녹시페닐아세토니트릴 1.38 g (6.59 mmol) 및 염화코발트 II 육수화물 1.57 g (6.59 mmol)을 메탄올 25 ml 중에 용해시켰다. 용액을 빙수 조를 사용하여 냉각하고, 수소화붕소나트륨 1.74 g (46 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이를 여과지 상에서 여과하고, 메탄올 25 ml로 2회 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 수성 염산 (1N) 50 ml 및 에테르 25 ml 중에 용해시켰다. 별개의 상을 분리한 다음, 이들을 분리하였다. 수성상을 에테르 25 ml로 3회 세척하였다. 수성상을 수성 36% 수산화나트륨 10 ml로 알카리성이 되도록 만들고, 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 이로써 브라운-오렌지색 오일의 형태로 생성물 0.67 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
8.2. 에틸 (((2-(3-페닐옥시페닐)에틸아미노)카르보닐)옥시)아세테이트
톨루엔 15 ml 중의 단계 8.1.에서 수득한 2-(3-페닐옥시페닐)에탄아민 0.66 g (3.09 mmol) 및 실시예 6 (단계 6.4.)에 기재된 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트 0.96 g (4.28 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 85/15 혼합물 다음, 70/30 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일 형태로 생성물 0.80 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
8.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3-페닐옥시페닐)에틸카르바메이트
단계 8.2.에서 수득한 에틸 (((2-(3페닐옥시페닐)에틸아미노)카르보닐)옥시)아세테이트 0.70 g (2.30 mmol)을 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 용액 (2M) 4.5 ml 및 메탄올 4.5 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 상온에서 밤새 정치하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물 다음, 96/4 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하였다. 이로써 미분된 백색 결정질 0.51 g을 수득하였다.
실시예 9 (화합물 81)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-피리딘-2-일벤질카르바메이트
9.1. 3-(4-브로모벤질)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
테트라히드로푸란 6 ml 중의 4-브로모벤질 브로마이드 1.50 g (6 mmol) 및 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.73 g (7.2 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 6 ml 중의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 1.39 g (12 mmol)의 용액과 적가 혼합하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 수성 염산 (1N) 50 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 가라앉힌 다음, 물 25 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 25 ml로 연속적으로 세척하였다. 이를 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 80/20 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 결정질의 형태로 생성물 1.14 g을 수득하였다.
융점 (℃): 88-90 ℃
9.2. 3-(4-피리딘-2-일벤질-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
아르곤 분위기하에, 톨루엔 15 ml 중의 단계 9.1.에서 수득한 3-(4-브로모벤질)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.59 g (2.18 mmol), 피리딘-2-일트리-n-부틸스탄난 1.60 g (4.35 mmol), 염화리튬 0.28 g (6.6 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.125 g (0.10 mmol)의 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 이를 상온으로 냉각하고, 여과지 상에서 여과하고, 톨루엔 10 ml, 에틸 아세테이트 10 ml 및 톨루엔 10 ml로 연속적으로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 50 ml 중에 용해시키고, n-헥산 25 ml 4회 세척하였다. 아세토니트릴 상을 감압하에 농축하고, 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물 다음, 60/40 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 분말 형태로 생성물 0.428 g을 수득하였다.
융점 (℃): 166 ℃
9.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-피리딘-2-일벤질카르바메이트
단계 9.2.에서 수득한 3-(4-피리딘-2-일벤질)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.42 g (1.56 mmol)을 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 용액 (2M) 3.5 ml 및 메탄올 3.5 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 상온에서 밤새 정치하였다. 실리카 1.5 g을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하여 건조한 다음, 디클로로메탄 및 메탄올의 94/6 혼합물 다음, 93/7 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하였다. 이로써 백색 플레이크 형태로 생성물 0.30 g을 수득하였다.
실시예 10 (화합물 98)
2-아미노-2-옥소에틸 4-이소퀴놀린-4-일벤질카르바메이트
10.1. (4-이소퀴놀린-4-일페닐)메탄올
아르곤 분위기하에, 톨루엔 50 ml 및 수성 탄산나트륨 용액 (2M) 10 ml 중의 (4-히드록시메틸)페닐보론산 1.09 g (7.2 mmol), 4-브로모이소퀴놀린 1.24 g (6 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.28 g (0.24 mmol)의 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 150 ml 및 물 40 ml 중에 용해시켰다. 상을 가라앉히고, 분리한 후, 유기상을 물 20 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 20 ml로 연속적으로 세척하였다. 이를 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 여과액을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 60/40 혼합물 다음, 40/60 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체 1.12 g을 수득하였다.
융점 (℃): 130 ℃
10.2. 3-(4-이소퀴놀린-4-일벤질)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
단계 10.1.에서 수득한 (4-이소퀴놀린-4-일페닐)메탄올 1.10 g (4.67 mmol)을 클로로포름 10 ml 중에 용해시키고, 염화티오닐 1.4 ml (19 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 여과액을 감압하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디클로로에탄 10 ml와 2회 공동증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시켰다. 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.56 g (5.54 mmol)을 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 5 ml 중의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 1.60 g (13.9 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 이를 상온으로 냉각하였다. 빙수 20 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 이들을 가라앉힌 후에, 상을 분리하였다. 유기상을 물 10 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 20 ml로 3회 세척하였다. 이를 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 50/50 혼합물 다음, 40/60 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체 황색 발포물의 형태로 생성물 0.84 g을 수득하였다.
융점 (℃): 65 ℃
10.3. 2-아미노-2-옥소에틸 4-이소퀴놀린-4-일벤질카르바메이트
단계 10.2.에서 수득한 3-(4-이소퀴놀린-4-일벤질)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.34 g (1.06 mmol)을 메탄올 중의 암모니아 용액 (7N) 6 ml 및 테트라히드로푸란 6 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 상온에서 밤새 정치하였다. 디클로로메탄 10 ml 및 실리카 1 g을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하여 건조한 다음, 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물 다음, 92/8 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하였다. 백색 면화형 물질의 형태로 생성물 0.26 g을 수득하였다.
실시예 11 (화합물 171)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
11.1. 4'-(2-히드록시에틸)-3-비페닐카르보니트릴
물 15 ml 중의 2-(4-브로모페닐)에탄올 3 g (14.92 mmol), 3-시아노페닐보론산 2.85 g (19.40 mmol), 탄산칼륨 5.15 g (37.30 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 4.81 g (14.92 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트 0.067 g (0.30 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발하였다. 이를 후속적으로 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물 다음, 50/50 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태로 생성물 2.90 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
11.2. 4'-[2-(2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-3-비페닐카르보니트릴
빙조에서 냉각된 디클로로메탄 30 ml 중의 단계 11.1.에서 제조된 4'-(2-히드록시에틸)-3-비페닐카르보니트릴 2.90 g (12.99 mmol), 트리에틸아민 2.7 ml (14.29 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.15 g (1.30 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 1.1 ml (14.29 mmol)와 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 100 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 30 ml를 첨가하였다. 유기상을 가라앉힌 후 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 건조하여 오일 형태로 생성물 3.5 g을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란 60 ml 중에 재용해시키고, 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 1.40 g (13.94 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 2.87 ml (23.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 포화 수용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기상을 가라앉힌 후 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발하여 건조하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 60/40 혼합물 다음, 50/50 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 형태로 생성물 3.3 g을 수득하였다.
융점 (℃): 121-123 ℃
11.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(3'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)에틸카르바메이트
단계 11.2.에서 제조된 4'-[2-(2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-3-비페닐카르보니트릴 2.0 g (6.53 mmol)을 메탄올 13 ml 및 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 (19.6 mmol) 2N 용액 9.8 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 반응되도록 밤새 정치한 다음, 증발하여 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 96/4 혼합물 다음, 95/5 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 형태로 생성물 1.07 g을 수득하였다.
실시예 12 (화합물 84)
2-아미노-2-옥소에틸 [4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸카르바메이트
12.1. [4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)페닐]메탄올
4-(히드록시메틸)페닐보론산 3.04 g (20 mmol), 4-페닐이미다졸 1.44 g (10 mmo1), 트리에틸아민 2.8 m1 (20 mmol) 및 피리딘 1.64 ml (20 mmol)를 디메틸포름아미드 20 ml 중에 용해시켰다. 구리 디아세테이트 2.72 g (15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄 200 ml 및 수성 28% 암모니아 용액 200 ml로 희석하였다. 상을 가라앉히고 분리한 후, 수성상을 디클로로메탄 100 ml로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액 50 ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발하여 건조하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 97/3 혼합물 다음, 95/5 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 톨루엔 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 백색 결정의 형태로 생성물 1.82 g을 수득하였다.
융점 (℃): 137-139
12.2. 2-아미노-2-옥소에틸 [4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸카르바메이트
아세톤 및 얼음 조에 의해 냉각된, 테트라히드로푸란 16 ml 중의 단계 12.1.에서 제조된 [4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)페닐]메탄올 1.0 g (4 mmol), 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.485 g (4.80 mmol) 및 트리페닐포스핀 1.15 g (4.38 mmol)을 테트라히드로푸란 2 ml 중의 용액으로의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.80 g (4 mmol)과 적가 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 다시 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액 9 ml를 취하여 이에 메탄올 중의 7N 암모니아 용액 (84 mmol) 12 ml를 첨가하였다. 혼합물을 반응되도록 밤새 정치하고, 실리카 4 g과 혼합하고, 증발시켜 건조하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물, 다음, 93/7 혼합물 다음, 90/10 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 백색 결정질 형태로 생성물 0.429 g을 수득하였다.
실시예 13 (화합물 224)
2-아미노-2-옥소에틸 2-[4-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐]에틸카르바메이트
13.1. 2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐]에탄올
톨루엔 4 ml 중의 2-(4-요오도페닐)에탄올 1.24 g (5 mmol), 7-아자인돌 0.62 g (5.25 mmol), 인산칼륨 2.33 g (11.0 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 0.082 g (1.0 mmol) 및 요오드화제일구리 0.095 g (0.50 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 전체적으로 교반하면서 밤새 80 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 150 ml 및 물 50 ml로 희석하였다. 상을 가라앉히고 분리한 후, 유기상을 물 25 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 25 ml로 세척하였다. 이를 황산나트륨으로 건조하고, 증발하여 건조하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물 다음, 60/40 혼합물 다음, 50/50 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 오일의 형태로 생성물 1.05 g을 수득하였다.
13.2. 3-{2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
아세톤 및 얼음 조에 의해 냉각된, 테트라히드로푸란 16 ml 중의 단계 13.1.에서 제조된 2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐]에탄올 1.0 g (4.20 mmol), 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.51 g (5.04 mmol) 및 트리페닐포스핀 1.21 g (4.62 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 2 ml 중의 용액으로의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.84 g (4.2 mmol)과 적가 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 다시 상온으로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실리카 4 g을 첨가하고, 혼합물을 증발하여 건조하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물 다음, 60/40 혼합물 다음, 50/50 혼합물 다음, 40/60 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 점성있는 고체 형태로 생성물 1.52 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
13.3. 2-아미노-2-옥소에틸 2-[4-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐]에틸카르바메이트
단계 13.2.에서 제조된 3-{2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐]에틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.80 g (2.49 mmol)을 테트라히드로푸란 6 ml 중에 용해시키고, 메탄올 중의 암모니아 (84 mmol) 7N 용액 12 ml를 첨가하였다. 혼합물을 반응되도록 상온에서 밤새 정치하였다. 실리카 2.5 g을 첨가하고, 혼합물을 증발하여 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물 다음, 96/4 혼합물 다음, 94/6 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 백색 플레이크 형태로 생성물 0.478 g을 수득하였다.
실시예 14 (화합물 196)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-{4-[(4-클로로페닐)옥시]페닐}에틸카르바메이트
14.1. 2-(4-[(4-클로로페닐)옥시]페닐)에탄올
디옥산 4 ml 중의 2-(4-요오도페닐)에탄올 1.14 g (4.60 mmol), 4-클로로페놀 0.88 g (6.89 mmol), 탄산세슘 2.99 g (9.20 mmol), N,N-디메틸글리신 0.14 g (1.38 mmol) 및 요오드화제일구리 0.087 g (0.46 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 교반하면서 24 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 이를 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 150 ml 및 물 50 ml 중에 용해시켰다. 상을 가라앉히고 분리한 후, 유기상을 물 25 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 25 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발하여 건조하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 85/15 혼합물 다음, 75/25 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태로 생성물 0.68 g을 수득하였다.
14.2. 3-(2-(4-[(4-클로로페닐)옥시]페닐)에틸)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
빙조에 의해 냉각된 디클로로메탄 12 ml 중의 실시예 14.1.에 따라 제조된 2-(4-[(4-클로로페닐)옥시]페닐)에탄올 1.0 g (4.02 mmol) 및 트리에틸아민 1.1 ml (7.89 mmol)의 용액을 디클로로메탄 2 ml 중의 메탄술포닐 클로라이드 0.60 g (5.24 mmol)의 용액과 혼합하였다. 이어서, 합한 용액을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이들을 물 25 ml 및 디클로로메탄 75 ml로 희석하였다. 상을 가라앉히고 분리한 후, 유기상을 물 25 ml 다음, 염화나트륨 포화 수용액 25 ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발하여 건조하여 오일의 형태로 생성물 1.32 g을 수득하였다.
생성물을 테트라히드로푸란 12 ml 중에 재용해시켰다. 테트라히드로푸란 4 ml 중의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.50 g (5 mmol) 및 용액으로의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 0.92 g (8.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 이를 빙조로 냉각시키고, 염산 0.1N 수용액 25 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 상을 가라앉힌 후, 유기상을 분리하고, 물 25 ml로 2회 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 25 ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 85/15 혼합물 다음, 75/25 혼합물 다음, 65/35 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태로 생성물 1.20 g을 수득하였다.
융점 (℃): 105-107
14.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-{4-[(4-클로로페닐)옥시]페닐}에틸카르바메이트
단계 14.2.에서 제조된 3-(2-(4-[(4-클로로페닐)옥시]페닐)에틸)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.46 g (1.39 mmol)을 테트라히드로푸란 3 ml 및 메탄올 6 ml의 혼합물 중에 재용해시켰다. 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 (6 mmol) 2M 용액 3 ml를 첨가하였다. 혼합물을 반응되도록 상온에서 밤새 정치한 다음, 실리카 2 g을 첨가하고, 혼합물을 증발하여 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물 다음, 96/4 혼합물 다음, 94/6 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 백색 분말 형태로 생성물 0.40 g을 수득하였다.
하기 표 1은 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 설명한다. 하기 표에서:
- 모든 화합물은 유리 염기 형이고;
- i-프로필, n-부틸 및 t-부틸은 각각 이소프로필, 선형 부틸 및 3차 부틸 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물에 대해 효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)에 대한 이들의 억제 효과를 측정하는 약리학적 시험을 수행하였다.
억제 활성은 FAAH에 의한 아난드아미드[에탄올아민 1-3H]의 가수분해 생성물 (에탄올아민 [1-3H])을 측정한 것을 기초로 한 방사선효소 분석으로 입증된다 (문헌 [Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734] 참고). 따라서, 마우스 뇌 (소뇌가 없음)를 제거하고, -80 ℃에서 저장하였다. 막 호모지네이트를 사용하는 시점에서 150 mM NaCl 및 1 mM EDTA를 함유한 10 mM 트리스 HCl 완충액 (pH 8.0) 중 폴리트론 (Polytron) 중에 조직을 균질화시켜 제조하였다. 이어서, 효소 반응을 지방산이 없는 소혈청 알부민 (1 mg/ml)을 함유한 완충액 70 ㎕ 중에 수행하였다. 이어서, 다양한 농도에서의 시험 화합물인 아난드아미드[에탄올아민 1-3H] (구체적인 활성: 15-20 Ci/mmol)를 냉각된 아난드아미드를 사용하여 10 μM로 희석하고, 막 제제 (분석 당 냉동된 조직 400 ㎍)를 첨가하였다. 25 ℃에서 15 분 후, 효소 반응을 클로로포름/메탄올 (2:1) 140 ㎕를 첨가하여 종결하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 15 분 동안 3500 g에서 원심분리하였다. 에탄올아민 [1-3H]를 함유한 수성상의 분취액 (30 ㎕)을 액체 섬광에 의해 계수하였다. 이러한 조건 하에, 본 발명의 대부분의 활성 화합물의 IC50 값 (FAAH의 대조군 효소 활성의 50%를 억제하는 농도)은 0.001 내지 1 ㎛였다.
하기 표 2는 본 발명에 따른 일부 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 FAAH 효소에 억제 효과를 가진다는 것은 분명하다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성을 무통법 시험으로 평가하였다. 따라서, PBQ (5% 에탄올을 함유한 0.9 % 염화나트륨 용액 중 페닐벤조퀴논 2 mg/kg)를 25 내지 30 g 중량의 OF1 수컷 마우스에 복강내 (i.p.) 투여하여 주사한 지 5 내지 15 분 후의 기간 동안 평균 30회 꼬임 또는 수축의 복부 신장을 일으켰다. 시험 화합물을 PBQ를 투여하기 60 분 또는 120 분 전에 트윈 (Tween) 80 중의 현탁액으로 0.5%로 경구 투여하였다. 이러한 조건하에 대부분의 효능있는 본 발명의 화합물은 1 내지 30 mg/kg의 범위의 투여량에서 PBQ에 의해 유도되는 신장반사의 횟수를 35 내지 70% 감소시킨다.
하기 표 3은 본 발명에 따른 일부 화합물에 대한 무통증 시험의 결과를 나타낸다.
(a) 2 시간에서 1 mg/kg 경구투여;
(b) 1 시간에서 3 mg/kg 경구투여.
효소 FAAH (문헌 [Chemistry andi Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121] 참고)는 다양한 지방산, 예컨대 N-아라키도노일에탄올아민 (아난드아미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤의 아미드 및 에스테르의 내인성 유도체의 가수분해를 촉매한다. 이들 유도체는 특히 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 상호작용함으로써 다양한 약리학적 활성을 발휘한다.
본 발명의 화합물은 이러한 분해 경로를 차단하고, 이러한 내인성 물질의 조직 수준을 증가시킨다. 이들은 내인성 칸나비노이드 및(또는) FAAH 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질과 관련된 병리상태의 예방 및 치료에서 사용될 수 있다. 예를 들어 하기 질환 및 상태가 언급될 수 있다:
동통, 특히 신경성 유형의 급성 또는 만성 동통: 편두통, 신경병성 동통, 예컨대 헤르페스 바이러스와 관련된 형태 및 당뇨병과 관련된 형태;
염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 동통: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 대장 증후군;
급성 또는 만성 말초 동통;
현기증, 구토, 오심, 특히 화학요법에 수반되는 오심;
섭식 장애, 특히 다양한 종류의 거식증 및 악액질;
신경계 및 정신계 병리상태: 진전, 운동이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박 행동, 뚜렛 증후군, 임의의 종류 및 원인의 우울증 및 불안의 모든 유형, 기분 장애, 정신병;
급성 및 만성 신경퇴행성 장애: 파킨스병, 알쯔하이머병, 노인 치매, 헌팅톤 무도병, 대뇌 허혈과 관련된 손상 및 두개 및 골수 외상과 관련된 손상;
간질;
수면 장애, 예컨대 수면 무호흡;
심혈관 질환, 특히 고혈압, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈;
신장 허혈;
암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌 종양, 전립선 종양, 뇌 종양 (교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 태생기원의 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 얼기 종양, 신경상피종, 골단 종양, 뇌실막모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종);
면역계 장애, 특히 자가면역 질환; 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직의 질환 또는 콜라겐 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추관절염, 비분화된 척추관절염, 베체트병, 용혈성 자가면역성 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식 거부, 형질세포주에 영향을 미치는 질환;
알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 결막염, 접촉성 피부염;
기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염 질환: AIDS, 수막염; 염증성 질환, 특히 관절의 질환: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 골다공증; 눈의 병리상태; 고안압증, 녹내장;
폐의 병리상태: 호흡 기도의 질환, 기관지연축, 기침, 천식, 만성 기관지염, 호흡 기도의 만성 폐쇄, 기종;
위장 질환: 과민성 대장 증후군, 위장관 염증성 장애, 궤양, 설사;
요실금 및 방광염.
상기 병리상태를 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 염기, 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물의 형태인 화학식 I희 화합물의 용도는 본 발명의 중요한 일부를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 염, 또는 그밖의 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 의약품에 관한 것이다. 이들 의약품은 치료요법, 특히 상기 병리상태의 치료에 사용된다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이 화합물의 염, 또는 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는, 제약상 투여형 및 바람직한 투여 방식에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다. 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 경막내, 비강내, 경피, 호흡기, 안구 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 적절한 경우 그의 염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여 동물 및 인간에게 통상적인 제약 부형제와의 혼합물로서 단일-용량 투여형으로 투여될 수 있다.
적당한 단위-용량 투여형은 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제, 츄잉 검 및 경구 액제 또는 현탁제와 같은 경구형, 설하, 협측, 경막내, 안구내 또는 비강내 투여, 및 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태 및 직장 또는 질 투여를 위한 형태를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태로 본 발명에 따른 화합물의 단일-용량 투여형은 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0㎎
만니톨 223.75㎎
나트륨 크로스카르멜로즈 6.0㎎
옥수수 전분 15.0㎎
히드록시프로필메틸셀룰로즈 2.25㎎
마그네슘 스테아레이트 3.0㎎
상기 단일-용량 투여형은 제약 형태에 따라 체중 1 ㎏ 당 활성 성분 0.1 ㎎ 내지 20 ㎎의 1일 투여량을 함유한다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량도 또한 본 발명에 속한다. 통상적인 관행에 따라, 각각의 환자에 적절한 투여량은 투여 방법, 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 이 화합물의 용매화물 또는 수화물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 지적한 병리상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 아릴알킬카르바메이트 유도체, 이들의 제법 및 치료법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I이다.
상기 식 중,
n은 1 내지 7의 범위의 정수를 나타내고;
A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1-4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택되는 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기를 나타낸다.
본 출원의 전문에서, 하기 화합물은 본 발명의 일부를 형성하지 않는다:
2-아미노-2-옥소에틸 벤질카르바메이트.
따라서, 본 발명의 본문에서, 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 동일하거나 상이한 기 A를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 중 제1군의 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 구성된다:
n은 1 내지 7의 범위의 정수를 나타내고;
A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택된 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기를 나타내는데, 단 R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고, A가 메틸렌인 기 X를 나타내는 경우, n은 1이 아니다.
화학식 I의 화합물 중, 제2군의 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 구성된다:
- n이 1인 경우:
A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 하나 이상의 C1-12-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1-2-알킬렌 기를 나타내고;
Y는 하나 이상의 C1-12-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
Z는 하기 화학식의 C3-7-시클로알킬 기를 나타내고;
m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1-4-플루오로알킬, C1-4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
R2는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1-4-플루오로알킬, C1-4-플루오로알콕시, C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택되는 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기를 나타낸다.
- n이 2 내지 7의 범위인 정수를 나타내는 경우:
A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 하나 이상의 C1-12-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1-2-알킬렌 기를 나타내고;
Y는 하나 이상의 C1-12-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
Z는 하기 화학식의 C3-7-시클로알킬 기를 나타내고;
m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1-4-플루오로알킬, C1-4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1-4-플루오로알킬, C1-4-플루오로알콕시, C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택된 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중, 제3군의 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 구성된다:
n은 1 내지 5의 정수를 나타내고(거나);
A는 하나 이상의 기 X 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 C1 -2-알킬렌 기, 보다 특히 메틸렌을 나타내는데, 이는 임의로 하나 이상의 C1-3-알킬 기, 보다 특히 메틸로 치환되고;
Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
m은 1 내지 5의 범위의 정수, 보다 특히 1을 나타내고;
p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수, 보다 특히 4가 되도록 한정되는 정수를 나타내고(거나);
R1은 수소 또는 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소를 나타내거나, 또는 C1-4-알콕시 기, 보다 특히 메톡시를 나타내고(거나);
R2는 수소 또는 할로겐 원자, 보다 특히 염소, 브롬 또는 불소를 나타내거나, 또는 히드록실 기, C1 -4-알킬 기, 보다 특히 메틸, C1 -4-알콕시 기, 보다 특히 메톡시, C1 -4-플루오로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸 또는 C1 -4-플루오로알콕시 기, 보다 특히 트리플루오로메톡시를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 페닐에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리디닐, 페닐옥시, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시 또는 페닐프로폭시 (임의로 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소, 또는 시아노, 니트로 또는 C1 -4-알킬 기, 보다 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸, C1 -6-알콕시 기, 보다 특히 메톡시 또는 에톡시, C1 -4-티오알킬 기, 보다 특히 티오메틸, C1 -3-플루오로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸, C1 -3-플루오로알콕시 기, 보다 특히 트리플루오로메톡시, 페닐옥시 또는 벤질옥시, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O-, 보다 특히 -O-(CH2)-O-로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고(거나);
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기, 보다 특히 메틸을 나타내고(거나);
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기, 보다 특히 메틸, 에틸, C3 -5-시클로알킬, 보다 특히 시클로프로필 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기, 보다 특히 시클로프로필메틸을 나타낸다.
제3군의 특히 바람직한 화합물의 화합물 중, 보다 특히 바람직한 화합물을 하기에 제공한다:
n은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고(거나);
A는 C1 -2-알킬렌 기, 보다 특히 메틸렌을 나타내고(거나);
R1은 수소 또는 할로겐, 보다 특히 염소 또는 불소를 나타내고(거나);
R2는 페닐, 나프틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐이미다졸 또는 피롤로피리디닐 (임의로 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소, 시아노 기, C1 -4-알킬 기, 보다 특히 메틸, C1 -4-알콕시 기, 보다 특히 메톡시, C1-3-플루오로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸, C1 -3-플루오로알콕시 기, 보다 특히 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고(거나);
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기, 보다 특히 메틸 또는 에틸, C3-5-시클로알킬, 보다 특히 시클로프로필 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기, 보다 특히 시클로프로필메틸을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중, 제4군의 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 구성된다:
n은 5 내지 7의 정수를 나타내고(거나);
A는 C1 -2-알킬렌 기, 보다 특히 메틸렌을 나타내고(거나);
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 히드록실, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-플루오로알킬 또는 C1 -4-플루오로알콕시 기를 나타내고(거나);
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기, 보다 특히 메틸 또는 에틸, C3 -5-시클로알킬, 보다 특히 시클로프로필 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기, 보다 특히 시클로프로필메틸을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 중 하기 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중,
n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나;
Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-3-알킬, C1 -3-알콕시, C1 -3-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시 또는 C1 -3-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-티오알킬, C1-3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시 또는 C1-3-플루오로티오알킬 기, 또는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택되는 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1-4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기의 형태로 존재하거나 산과의 부가염으로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는데 사용되는 다른 산의 염이 또한 본 발명의 일부를 형성하나, 이들 염들은 제약상 허용되는 산으로 유리하게 제조된다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합하거나 결합한 형태로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 수화물 및 용매화물은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 본문에서, 하기 용어는 다음과 같이 이해된다:
- Ct-z (여기서, t 및 z는 1 내지 12의 값을 가짐)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄이며; 예를 들어 C1 -3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄이고;
- 알킬은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 기이며; 예를 들어 C1 -3-알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 1-메틸에틸을 나타내고;
- 알킬렌은 포화된 선형 또는 분지형 2가 알킬 기이며; 예를 들어 C1-3-알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소 쇄, 보다 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타내고;
- 시클로알킬은 고리형 알킬 기이며; 예를 들어 C3 -5-시클로알킬 기는 3 내지 5개의 탄소 원자의 고리형 탄소 기, 보다 특히 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 나타내고;
- 알케닐렌은 2개의 탄소의 2가 불포화 지방족 기, 보다 특히 에틸렌이고;
- C2-알키닐렌은 -C≡C-기이고;
- 알콕시는 포화된 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 갖는 -O-알킬 기이고;
- 티오알킬은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 갖는 S-알킬 기이고;
- 플루오로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 기이고;
- 플루오로알콕시는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕시 기이고;
- 플루오로티오알킬은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 티오알킬 기이고;
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 도시된 다양한 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 제1 방법 (반응식 1)은 하기 화학식 II의 아민 (여기서, R1, R2, n 및 A는 상기 정의한 바와 같음)을 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에, 0 내지 80 ℃의 온도에서 하기 화학식 III의 카르보네이트 (여기서, U는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3은 상기 정의한 바와 같음)와 반응시키는 것으로 이루어진다.
화학식 III의 카르보네이트는 참고문헌에 기재된 임의의 방법; 예를 들어 화학식 HOR3의 알콜을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 페닐 클로로포르메이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 수득하는 또다른 방법 (반응식 2)은 화학식 II의 아민 (상기 정의한 바와 같음)을 하기 화학식 IIIa의 카르보네이트 (여기서, V는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R4는 상기 정의한 바와 같으며, R은 메틸 또는 에틸 기를 나타냄)와 반응시키는 것으로 이루어진다. 이에 따라 수득된 하기 화학식 Ia의 카르바메이트 에스테르를 후속적으로 화학식 R5NH2의 아민 (여기서, R5는 상기 정의한 바와 같음)을 사용하여 아미노분해하여 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 아미노분해 반응은 용매, 예컨대 메탄올 또는 용매들, 예컨대 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물 중에 수행할 수 있다.
하기 화학식 IIIa의 카르보네이트는 화학식 III의 카르보네이트와 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 변형 제법 (반응식 3)은 화학식 IIa의 유도체 (여기서, R1, R2, n 및 A는 상기 정의한 바와 같고, W는 히드록시, 메실레이트 또는 토실레이트 기, 또는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타냄)를 하기 구조식 IV의 옥사졸리딘디온과 반응시켜 하기 구조식 V의 옥사졸리딘디온 유도체를 수득하는 것으로 이루어진다.
W가 히드록시 기를 나타내는 경우, 반응은 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건 (문헌 [Synthesis 1981, 1-28] 참고)에 따라, 예를 들어, 트리페닐포스핀의 존재하에 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 작용으로 수행될 수 있다. X가 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메실레이트 또는 토실레이트 기를 나타내는 경우, 반응은 염기, 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 수소화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡시드의 존재하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 중에 0 내지 80 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 이에 따라 수득된 화학식 V의 옥사졸리딘디온 유도체를 후속적으로 화학식 R5NH2의 아민 (여기서, R5는 상기 정의한 바와 같음)을 사용하여 아미노분해하여 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화학식 I, Ia, II, IIa 또는 V의 화합물에서 R2가 아릴 또는 헤테로아릴 유형의 기를 나타내는 경우, R2가 도입되는데 바람직한 위치에서 페닐 고리가 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 기를 가지는 화학식 I, Ia, II, IIa 또는 V의 화합물의 유도체를 스즈끼 (Suzuki) 반응 조건 (문헌 [Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483] 참고)에 따라 아릴- 또는 헤테로아릴 보론산 유도체와 반응시키거나, 스틸 (Stille) 반응 조건 (문헌 [Angew. Chem. (1986), 25, 508-524] 참고)에 따라 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬주석 유도체와 반응시켜 R2를 페닐 고리 중으로 도입할 수 있다.
화학식 I, Ia, II, IIa 또는 V의 화합물에서 R2가 아릴옥시 또는 이미다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 인돌릴 기를 나타내는 경우, R2의 페닐 고리 중으로의 도입은 부흐발트 (Buchwald) 반응 조건 (문헌 [Angew. Chem. (2003), 42, 5400-5449] 참고)에 따라 O-아릴화 또는 N-아릴화 반응에 의해 수행될 수 있다.
이들을 제조하는 방법이 기재되어 있지 않은 경우, 화학식 II, IIa 및 IV의 화합물은 시판되거나 참고문헌에 기재되어 있거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
n, A, R1, R2 및 R4가 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R이 메틸 또는 에틸 기를 나타내는 화학식 Ia의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이들은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다.
n, A, R1 및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4-알킬, C1-4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택되는 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7이 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내는 화학식 V의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이들은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예는 이로써 제한되지 않으며, 본 발명을 단지 예시한다. 미량분석인, IR 및 NMR 스펙트럼 및(또는) LC-MS (질량 분광법과 결합된 액체 크로마토그래피)로 수득된 화합물의 구조 및 순도를 확인하였다.
m.p. (℃)는 섭씨도로 융점을 나타낸다. 실시예의 표제에서의 괄호 내 숫자는 이후 표의 첫째 열의 숫자에 상응한다. IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) 명명법을 사용하여 하기 실시예에서의 화합물을 명명하였다. 예를 들어, 비페닐 기에 대해서, 하기 숫자매김이 고려된다:

Claims (14)

  1. 2-아미노-2-옥소에틸 벤질카르바메이트를 제외한, 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    n은 1 내지 7의 범위의 정수를 나타내고;
    A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
    m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
    R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택되는 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
    R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
    여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1 내지 7의 범위의 정수를 나타내고;
    A가 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X가 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    Y가 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    Z가 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
    m이 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    p 및 q가 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
    R1이 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
    R2가 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택된 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
    R3이 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
    여기서, R4가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
    R5가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기를 나타내는데, 단 R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고, A가 메틸렌인 기 X를 나타내는 경우, n은 1이 아닌 것을 특징으로 하는, 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - n이 1인 경우:
    A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
    m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
    R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
    R2는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4-알킬, C1-4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택되는 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1-4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
    R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
    여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기를 나타내고;
    - n이 2 내지 7의 범위인 정수를 나타내는 경우:
    A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
    m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
    R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택된 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
    R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
    여기서, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 내지 5의 정수를 나타내고;
    A가 하나 이상의 기 X 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X가 임의로 하나 이상의 C1 -3-알킬 기로 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    Z가 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
    m이 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    p 및 q가 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
    R1이 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 C1 -4-알콕시 기를 나타내고;
    R2가 수소 또는 할로겐 원자, 보다 특히 염소, 브롬 또는 불소를 나타내거나, 또는 히드록실 기, C1 -4-알킬 기, 보다 특히 메틸, C1 -4-알콕시 기, 보다 특히 메톡시, C1 -4-플루오로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸 또는 C1 -4-플루오로알콕시 기, 보다 특히 트리플루오로메톡시를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 페닐에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리디닐, 페닐옥시, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시 또는 페닐프로폭시 (임의로 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소, 또는 시아노, 니트로 또는 C1 -4-알킬 기, 보다 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸, C1-4-알콕시 기, 보다 특히 메톡시 또는 에톡시, C1 -4-티오알킬 기, 보다 특히 티오메틸, C1 -3-플루오로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸, C1 -3-플루오로알콕시 기, 보다 특히 트리플루오로메톡시, 페닐옥시 또는 벤질옥시, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O-, 보다 특히 -O-(CH2)-O-로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기를 나타내고;
    R3이 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
    여기서, R4가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
    R5가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기, C3 -5-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    A가 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    R1이 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R2가 페닐, 나프틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐이미다졸 또는 피롤로피리디닐 (임의로 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소, 시아노 기, C1 -4-알킬 기, 보다 특히 메틸, C1 -4-알콕시 기, 보다 특히 메톡시, C1-3-플루오로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸, C1 -3-플루오로알콕시 기, 보다 특히 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R3이 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
    여기서, R4가 수소를 나타내고,
    R5가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기, C3 -5-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 한에 있어서,
    n이 5 내지 7의 정수를 나타내고;
    A가 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 히드록실, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-플루오로알킬 또는 C1 -4-플루오로알콕시 기를 나타내고;
    R3이 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내고,
    여기서, R4가 수소를 나타내고,
    R5가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기, C3 -5-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-6-알킬렌 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  7. 하기 화학식 Ia의 카르바메이트 에스테르를 화학식 R5NH2의 아민을 사용하여 아미노분해하여 전환시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    상기 식 중,
    A, n, R1, R2, R4 및 R5는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
  8. 하기 화학식 V의 옥사졸리딘디온 유도체를 화학식 R5NH2의 아민을 사용하여 아미노분해하여 전환시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    상기 식 중,
    A, n, R1, R2, R4 및 R5는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
  9. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    상기 식 중,
    n은 1 내지 7의 범위의 정수를 나타내고;
    A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
    m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
    R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시,나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시으로부터 선택된 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1-4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타내고,
    R은 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
  10. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    상기 식 중,
    n은 1 내지 7의 범위의 정수를 나타내고;
    A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C1 -2-알킬렌 기를 나타내고;
    Y는 하나 이상의 C1 -12-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌 기로 임의 치환되는 C2-알케닐렌 기를 나타내거나; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    Z는 하기 화학식의 C3 -7-시클로알킬 기를 나타내고;
    m은 1 내지 5의 범위의 정수를 나타내고;
    p 및 q는 p+q가 1 내지 5의 범위의 수가 되도록 한정되는 정수를 나타내고;
    R1은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시 또는 C1-4-플루오로티오알킬 기를 나타내고;
    R2는 수소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 나타내거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -4-플루오로알킬, C1 -4-플루오로알콕시, C1 -4-플루오로티오알킬 기를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페닐에틸레닐, 나프틸에틸레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴,티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 페닐이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤조일, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸옥시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 퀴놀린옥시 및 이소퀴놀린옥시로부터 선택되는 기를 나타내는데, 이는 임의로 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -4-알킬, 히드록시, C1 -4-알콕시, C1 -4-티오알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, 페닐옥시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 4-피페라지닐 기 (C1 -3-알킬 또는 벤질로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 기 또는 페닐을 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 기를 나타낸다.
  11. 염기, 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 하나 이상의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 염기, 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 화합물.
  13. 내인성 칸나비노이드 및(또는) FAAH 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질과 관련된 병리상태의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 염기, 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 급성 또는 만성 동통, 현기증, 구토, 오심, 섭식 장애, 신경계 및 정신계 병리상태, 급성 또는 만성 신경퇴행성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 눈의 병리상태, 폐의 병리상태, 위장 질환 또는 요실금의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 염기, 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 제1항 내지 제6항에 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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