DE602004001676T2 - Triazolo-Pyridine als entzündungshemmende Verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Triazolo-Pyridine, Verfahren der Herstellung, Zwischenprodukte für deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren medizinische Verwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren von MAP-Kinasen, bevorzugt p38-Kinase. Sie sind geeignet zur Behandlung von Entzündung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Krebs, Reperfusion oder Ischämie bei Gehirnschlag oder Herzanfall, Autoimmunerkrankungen und anderen Erkrankungen bzw. Störungen.
  • MAP-Kinasen umfassen Cytokin unterdrückende entzündungshemmende Wirkstoffe, das heißt Verbindungen, die in der Lage sind, MAPK14/CSBP/p38/RK-Kinase, Extrazellulärsignalregulierte Kinase-1 (ERK1 oder MAPK3), Extrazellulärsignal-regulierte Kinase-2 (ERK2 oder MAPK2), Extrazellulärsignal-regulierte Kinase-3 (ERK3 oder MAPK6), Extrazellulärsignalregulierte Kinase-5 (ERK5 oder MAPK7), Extrazellularsignal-regulierte Kinase-6 (ERK6 oder MAPK12), MAPK1, MAPK4, MAPK8, MAPK9, MAPK10, MAPK11 und MAPK13 zu inhibieren. Bestimmte Verbindungen sind selektive Inhibitoren einer oder mehrerer der genannten Kinasen, bevorzugt von p38-Kinasen.
  • MAPK14/CSBP/p38/RK-Kinase-Inhibitoren sind dem Fachmann wohlbekannt. Die internationalen Patentveröffentlichungen WO 02/72576 und 02/072579, beide veröffentlicht am 19. September 2002, und die europäische Patentveröffentlichung EP 1 247 810 , veröffentlicht am 9. Oktober 2002, betreffen bestimmte Inhibitoren von MAP-Kinasen. Die US-Provisional Applications 60/407085, 60/407177, 60/407489, 60/407088, 60/407089, 60/407082, alle eingereicht am 30. August 2002, betreffen andere MAP-Kinase-Inhibitoren. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/40243, veröffentlicht am 13. Juli 2000, betrifft Pyridinsubstituierte Pyridin-Verbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/63204, veröffentlicht am 26. Oktober 2000, betrifft substituierte Azol-Verbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/31065, veröffentlicht am 2. Juni 2000, betrifft bestimmte heterocyclische Verbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38- Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/06563, veröffentlicht am 10. Februar 2000, betrifft substituierte Imidazolverbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/41698, veröffentlicht am 20. Juli 2000, betrifft bestimmte ω-Carboxyaryl-substituierte Diphenylharnstoffverbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 6 288 062 betrifft bestimmte substituierte Oxazol-Verbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5 716 955 betrifft bestimmte substituierte Imidazol-Verbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5 716 972 betrifft bestimmte Pyridinyl-substituierte Imidazol-Verbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5 756 499 betrifft bestimmte substituierte Imidazol-Verbindungen und gibt an, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    worin das Molekulargewicht der Verbindung der Formel I geringer als 1000 AMU, bevorzugt geringer als 750 AMU ist;
    X >CH2, >NH, Schwefel, >S=O, >SO2 oder Sauerstoff ist; wobei das >CH2 und >NH optional mit einem geeigneten Substituenten substituiert sein kann;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und anderen geeigneten Substituenten;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und anderen geeigneten Substituenten;
    s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    R3 für R4, R5-(NR6)-, R5-S-, R5-(S=O), R5-(SO2)-, R5-SO2-NR6-, R5-(NR6)-SO2-, R5-O-, R5-(C=O)-, R5-(NR6)-(C=O), R5-(C=O)-NR6-, R5-O-(C=O)-, R5-(C=O)-O-, R5-CR7=CR8- oder R5-C≡C- steht; so dass das Molekulargewicht von R3 geringer als 500 AMU, bevorzugt geringer als 250 AMU ist;
    R4, R5 und R6 jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und anderen geeigneten Substituenten;
    wobei das Molekulargewicht der Verbindung der Formel I geringer als 1000, bevorzugt geringer als 750 AMU und mehr bevorzugt geringer als 500 ist;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten wie zum Beispiel die Chlorid-, Bromid- Iodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Die Erfindung betrifft auch Base-Additionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Basesalze derjenigen Verbindungen der Formel I, die von saurer Natur sind, herzustellen, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxischen Basesalze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf diejenigen, die abgeleitet sind von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen wie Alkalimetallkationen (z.B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (z.B. Calcium und Magnesium), Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze wie N-Methylglucamin-(meglumin) und den Niederalkamolammonium- und anderen Basesalzen von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle Stereoisomere (z.B. cis- und trans-Isomere) und geometrische Isomere und Gemische davon und alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I (z.B. R- und S-Enantiomere)„ sowie racemische, diastereomere und andere Gemische solcher Isomere.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Prodrugs können in mehreren tautomeren Formen existieren, einschließlich der Enol- und Enaminform, und der Keto- und Iminform. Alle solche tautomeren Formen gehören zum Bereich der vorliegenden Erfindung. Tautomere liegen in Lösung als Gemische von Tautomeren vor. In fester Form überwiegt üblicherweise ein Tautomer. Auch wenn ein Tautomere beschrieben wird, umfasst die vorliegende Erfindung alle Tautomere der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch erfindungsgemäße Atropisomere. Atropisomere sind Verbindungen der Formel I, die sich in rotationsbeschränkte Isomere auftrennen lassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können olefinartige Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Bindungen vorhanden sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon vorliegen.
  • Die Bezeichnung "AMU" bezieht sich, so wie sie hier verwendet werden, auf den üblichen Namen für die relative molare Masse. Die Masse wird bestimmt durch Zusammenaddieren der Atomgewichte der durch die Formel des Substituenten angegebenen Atomgewichte, z.B. hat Methyl eine AMU von 15.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" sowie die Alkylgruppierungen von anderen Gruppen, auf die hier Bezug genommen wird (z.B. Alkoxy), so wie sie hier verwendet wird, kann linear oder verzweigt sein (wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl); optional substituiert mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten, wie oben definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethxoy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl. Der Ausdruck "jedes der genannten Alkyl", bezieht sich so wie er hier verwendet wird, auf jede der voranstehenden Alkylgruppierungen innerhalb einer Gruppe wie zum Beispiel Alkoxy, Alkenyl oder Alkylamino. Bevorzugte Alkyle umfassen (C1-C4)-Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" oder "C=C" sowie die Alkenylgruppierung von anderen Gruppen, auf die hier Bezug genommen wird (z.B. R9-Alkenyl), kann, so wie sie hier verwendet wird, linear oder verzweigt sein (wie zum Beispiel Ethylen, n-Propylen, Isopropylen, n-Butylen, Isobutylen, sec-Butylen, tert-Butylen); optional substituiert mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten wie oben definiert, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder (C1-C6)-Alkyl. Bevorzugte Alkylene umfassen (C1-C4-Alkylen), am meisten bevorzugt Ethylen.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" sowie die Alkinylgruppierung von anderen Gruppen, auf die hier Bezug genommen wird (z.B. R9-Alkinyl) kann, so wie sie hier verwendet wird, linear oder verzweigt sein (wie zum Beispiel Ethinyl, n-Propinyl, Isopropinyl, n-Butinyl, Isobutinyl, sec-Butinyl, tert-Butinyl); optional substituiert mit geeigneten Substituenten wie oben definiert, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder (C1-C6)-Alkyl. Bevorzugte Alkinyle umfassen (C1-C4)-Alkinyl, am meisten bevorzugt Acetinyl.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich so wie sie hier verwendet wird, auf einen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Bicyclo-[2.2.1]-heptanyl, Bicyclo-[3.2.1]-octanyl und Bicyclo-[5.2.0]-nonanyl, usw.), optional enthaltend 1 bis 2 Doppelbindungen und optional substituiert mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten wie oben definiert, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl. Bevorzugte Cycloalkyle umfassen die (C3-C6)-Cycloalkyle, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfasst so wie sie hier verwendet wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod oder Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid.
  • Die Bezeichnung "Carbonyl" oder "(C=O)" bezieht sich so wie sie hier verwendet wird (in Ausdrücken wie zum Beispiel Alkylcarbonyl, Alkyl-(C=O)- oder Alkoxycarbonyl) auf den Verbinder der >C=O-Gruppierung an eine zweite Gruppierung wie zum Beispiel eine Alkyl- oder Aminogruppe (d.h. eine Amidogruppe). Alkoxycarbonylamino (d.h. Alkoxy-(C=O)-NH-) bezieht sich auf eine Alkylcarbamatgruppe. Die Carbonylgruppe wird hier auch äquivalent definiert als (C=O). Alkylcarbonylamino bezieht sich auf Gruppen wie zum Beispiel Acetamid.
  • Die Bezeichnung Aryl bezieht sich auf einen optional substituierten sechsgliedrigen aromatischen Ring einschließlich polyaromatischer Ringe. Beispiele für Aryl umfassen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich so wie sie hier verwendet wird auf eine aromatische heterocyclische Gruppe im Allgemeinen mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N in dem Ring. Zusätzlich zu dem genannten Heteroatom kann die aromatische Gruppe optional bis zu vier N-Atome im Ring enthalten. Zum Beispiel umfassen Heteroarylgruppen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl (d.h. 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl), Thiazolyl (z.B. 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl), Pyrazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl (z.B. 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl), Oxadiazolyl (z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl), Thiadiazolyl (z.B. 1,3,4-Thiadiazolyl), Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indolyl, Benzimidazolyl und dergleichen; optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten wie oben definiert, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl. Besonders bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl und Pyrazolyl (diese Heteroaryle sind am meisten bevorzugt von den R2- oder R5-Heteroarylen).
  • Die Bezeichnung "heterocyclisch" bezieht sich so wie sie hier verwendet wird, auf eine cyclische Gruppe, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O, S oder NR' enthält. Beispiele für solche Ringe umfassen Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothiazinyl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, Oxetanyl, Tetrahydrodiazinyl, Oxazinyl, Oxathiazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Benzoxazinyl und dergleichen. Beispiele für die genannten monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Ringsysteme sind Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Imidazolidin-1-yl, Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, 1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dergleichen; optional substituiert mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten wie oben definiert, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl. Bevorzugte Heterocyclica umfassen Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
  • Die Ausführungsform bezieht sich wie hier verwendet auf spezifische Gruppierungen von Verbindungen oder Verwendungen zu diskreten Subgenera. Solche Subgenera können erkennbar sein gemäß einem besonderen Substituenten, wie zum Beispiel einer speziellen R2-Gruppe. Andere Subgenera sind erkennbar gemäß Kombinationen verschiedener Substituenten, wie zum Beispiel alle Verbindungen, worin R1 optional substituiertes Phenyl ist und R4 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl ist. Der Ausdruck "in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen" bezieht sich auf Kombinationen der angegebenen Ausführungsform mit jeder zuvor in der Beschreibung angegebenen Ausführungsform. Eine Ausführungsform von Verbindungen, worin R5 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl ist, "in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen" bezieht sich somit auf zusätzliche Ausführungsformen, die Kombinationen der R5 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl-Ausführungsform mit jeder zuvor in der Beschreibung angegebenen Ausführungsform umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Verbindung der Formel
    Figure 00070001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von Substituenten, bestehend aus Wasserstoff, -C≡N, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch und (R17)2-N-; worin jeder der genannten (C1-C6)Alkyl-, (C3-C10)Cycloalkyl-, Phenyl-, (C1-C10)Heteroaryl- und (C1-C10)heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann mit eins bis vier Gruppierungen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, Formyl, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (Phenyl)2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N)-, (C1-C6)Alkyl-O- (C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl)2-N-(C=O)-O-; wobei, wenn der R1-Phenyl-Substituent zwei benachbarte Gruppierungen enthält, diese Gruppierungen optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; wobei jede der Gruppierungen, die eine Phenylalternative enthält, optional substituiert sein kann mit eins oder zwei Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl und Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy;
    s eine ganze Zahl von null bis vier ist;
    jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl und -CF3;
    R3 für R4, R5-(NR6)-, R5-S-, R5-(S=O)-, R5-(SO2)-, R5-SO2-NR6-, R5-(NR6)-SO2-, R5-O-, R5-(C=O)-, R5-(NR6)-(C=O)-, R5-(C=O)-NR6, R5-O-(C=O)-, R5-(C=O)-O-, R5-CR7=CR8- oder R5-C≡C- steht;
    R4 Wasserstoff, Halogen, -C≡N, (R9)m-(C1-C6)Alkyl, (R9)m-(C2-C6)Alkenyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)heterocyclisch oder (R9)m-(C3-C10)Cycloalkyl ist,
    R5 Wasserstoff, -C≡N, (R9)m-(C1-C6)Alkyl, (R9)m-(C2-C6)Alkenyl, (R9)m-(C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch oder (R9)m-(C3-C10)Cycloalkyl ist;
    m eine ganze Zahl von eins bis drei ist;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, R13-(C=O)- und R13-(SO2)-; worin jeder der genannten (C1-C6)Alkyl-, (C3-C10)Cycloalkyl-, Phenyl-, (C1-C10)-Heteroaryl- und (C1-C10)-heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit eins bis vier Gruppierungen pro Substituent, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalgogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, Formyl, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N-]-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, (C1-C6)-Alkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)-alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl-)2N-(C=O)-O-; wobei, wenn der R6-Phenyl-Substituent zwei benachbarte Gruppierungen enthält, diese Gruppierungen optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; wobei jede der Gruppierungen, die eine Phenylalternative enthält optional substituiert sein kann mit eins oder zwei Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl und Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch und (C3-C10)-Cycloalkyl;
    R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    wobei, wenn R9 ein Substituent an einem Kohlenstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, R11-(C1-C6)-Alkyl, R11-(C2-C6)-Alkenyl, R11-(C2-C6)-Alkinyl, Azido, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, -NO2, (R11)2N-, R11-SO2-[N(R10)]-, R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, -C≡N, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O-;
    wobei, wenn R9 ein Substituent an einem Stickstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, R11-(C1-C6)-Alkyl, R11-(C2-C6)-Alkenyl, R11-(C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-;
    R10 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist;
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, R12-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl, (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C10)-Cycloalkyl und Phenyl; wobei jeder der genannten R12-(C1-C6)Alkyl-, (C1-C10)-heterocyclischen, (C1-C10)-Heteroaryl-, (C3-C10)-Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten optional substituiert sein kann mit eins bis drei Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy;
    R12 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C10)-Cycloalkyl und Phenyl; wobei jeder der genannten (C1-C10)-heterocyclischen, (C1-C10)-Heteroaryl-, (C3-C10)-Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten optional substituiert sein kann mit eins bis drei Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy;
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, (C3-C10)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)-Heteroaryl-O-, (C1-C10)-heterocyclisch-O-, (C3-C10)-Cycloalkyl-O-, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)-Alkyl- (C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH- und Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-;
    X für >C(R14)2, >NR15, Schwefel, >S=O, >SO2 oder Sauerstoff steht;
    jedes R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, (C3-C10)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)-Heteroaryl-O-, (C1-C10)-heterocyclisch-O-, (C3-C10)-Cycloalkyl-O-, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)-Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisch-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-H2N(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisch-NH-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl-NH-(C=O)- und (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-; wobei zwei R14-Substituenten optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden;
    R15 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, R16-(C=O)- und R16-(SO2)-; wobei jeder der genannten (C1-C6)-Alkyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, Phenyl-, (C1-C10)-Heteroaryl- und (C1-C10)-heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit eins bis vier Gruppierungen pro Substituent, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, Formyl, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-HN- (C=O)-NH-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)-Alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, (Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, (C1-C6)-Alkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl-)2N-(C=O)-O-; wobei jeder der genannten (C1-C10)-Heteroaryl- und (C1-C10)-heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2- und Phenyl-SO2-; wobei, wenn der R15-Phenylsubstituent zwei benachbarte Gruppierungen enthält, diese Gruppierungen optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; wobei jede der genannten Gruppierungen, die eine Phenylalternative enthält, optional substituiert sein kann mit eins oder zwei Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl und Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy;
    R16 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy;
    jedes R17 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch und (C3-C10)-Cycloalkyl; wobei jeder der genannten R17-Substituenten (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch und (C3-C10)-Cycloalkyl optional substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit einer bis vier Gruppierungen pro Substituent, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, (C3-C10)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)-Heteroaryl-O-, (C1-C10)-heterocyclisch-O-, (C3-C10)-Cycloalkyl-O-, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)-Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisch-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisch-NH-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; wobei jeder der genannten R17-Substituenten (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-heterocyclisch optional substituiert sein kann an jedem Stickstoffatom mit einer Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-NH-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)-Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisch-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisch-NH-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; wobei zwei R17-(C1-C6)-Alkyl-Gruppen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R4 ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Verbindung I, worin R3 R4 ist und R4 Wasserstoff, Halogen, -C≡N oder Perhalogen-(C1-C6)-alkyl ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R4 ist und R4 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl ist. Eine speziellere Ausführungs form der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, R11-(C1-C6)-Alkyl, R11-(C2-C6)-Alkenyl, R11-(C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, -NO2, R11-SO2-[N(R10)]-, -C≡N und Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (R11)2N-, R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O-.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (R11)2N-, R11-(C=O)-[N(R10)], (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O; und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R12-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl und (C3-C6)-Alkinyl.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-N-[(R10)]-(C=O)-O-; und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C10)- Cycloalkyl und Phenyl; worin jeder der genannten (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl-, (C3-C10)-Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten optional substituiert sein kann mit einer bis drei Gruppierungen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1)- Alkyl ist, m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, R11-(C1-C6)-Alkyl, R11-(C2-C6)-Alkenyl, R11-(C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, -NO2-, R11-SO2-[N(R10)]-, -C≡N und Perhalogen- (C1-C6)-alkoxy; und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C10)-Cycloalkyl und Phenyl; und worin jeder der genannten (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C10)-Cycloalkyl und Phenylsubstituenten optimal substituiert sein kann mit einer bis drei Gruppierungen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1)-Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (R11)2N-, R11-(C=O)-[N(R10)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O; und R11 Wasserstoff, R12-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl und (C3-C6)-Alkinyl.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1)-Alkyl ist, m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (R11)2N-, R11-(C=O)-[N(R10]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O ist; und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C10)-Cycloalkyl und Phenyl, worin jeder der genannten (C1-C10)-heterocyclisch, (C1-C10)-Heteroaryl-, (C3-C10)-Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten optional substituiert sein kann mit einer bis drei Gruppierungen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform der (R9)m-(C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1)-Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, [N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10]-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N-(R10)]-(C=O)-O-; und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R12-(C1-C6)-Alkyl und (C1-C10)- Heteroaryl, worin jeder der genannten (C1-C6)-Alkyl- und (C1-C10)-Heteroarylsubstituenten optional substituiert sein kann mit eine bis drei Gruppierungen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen-(C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)m-(C1-C6)-Alkenyl ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R4 (R9)-m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch oder (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-(NR6)- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-S- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-(S=O)- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5(SO2)- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-SO2-NR6- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-(NR6)-SO2- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-O- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-(C=O)- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-(NR6)-(C=O)- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-(C=O)-NR6- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-O-(C=O)- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-(C=O)-O- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-CR7=CR8- ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 R5-C≡C- ist.
  • Speziellere Ausführungsformen jeder der genannten R5 enthaltenden R3-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff ist.
  • Andere speziellere Ausführungsformen jeder der genannten R5 enthaltenden R3-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 (R9)m-(C1-C6)-Alkyl, (R9)m-(C2-C6)-Alkenyl, (R9)m-(C2-C6)-Alkinyl oder Perhalogen-(C1-C6)-alkyl ist; und
    m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  • Andere speziellere Ausführungsformen jeder der genannten R5 enthaltenden R3-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch oder (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl ist; und
    m 1 ist.
  • Andere speziellere Ausführungsformen jeder der genannten R5 enthaltenden R3-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch, (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl ist; und
    m 1 ist; und
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Kohlenstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, (R11)2N-, R11-SO2-[N(R10)]-, R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, -C≡N, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O-;
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Stickstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-.
  • Andere speziellere Ausführungsformen jeder der genannten R5 enthaltenden R3-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch, (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl ist;
    m 1 ist;
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Kohlenstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N-(R10)]-SO2-, (R11)2-N-, R11-SO2[N(R10)]-, R11-(C=O)-[N(R10)]-, R11[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, -C≡N, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-R[(R10)]-(C=O)-, R11-O-, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O,
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Stickstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)- und (R11)-[N(R10)]-(C=O); und
    R11 Wasserstoff ist.
  • Andere speziellere Ausführungsformen jeder der genannten R5 enthaltenden R3-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch, (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl ist;
    m 1 ist;
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Kohlenstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, (R11)2N-, R11-SO2-[N(R10)]-, R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, -C≡N, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O;
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Stickstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)- ist; und
    R11 (C1-C6)-Alkyl ist, optional substituiert mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy.
  • Andere speziellere Ausführungsformen jeder der genannten R5 enthaltenden R3-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch, (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl ist;
    m 1 ist;
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Kohlenstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, (R11)2N-, R11-SO2-[N(R10)]-, R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, -C≡N, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O-;
    worin, wenn R9 ein Substituent an einem Stickstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R11-(C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-; und
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C10)-heterocyclischen, (C1-C10)-Heteroaryl-, (C3-C10)-Cycloalkyl- und Phenyl, wobei jede der genannten (C1-C6)-heterocyclisch, (C1-C6)-Heteroaryl, (C3-C10)-Cycloalkyl) und Phenylsubstituenten, optional substituiert sein können mit einer bis drei Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >C(R14)2 ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >C(R14)2 ist. In Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3 (z.B. ist X >C(R14)2 und R3 ist R4 und R4 ist Wasserstoff, Halogen, -C≡N oder Perhalogen-(C1-C6)-alkyl oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-(C1-C6)-Alkyl; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-(C1-C6)- Alkenyl; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch, oder (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(NR6)-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-S-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(S=O)-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(SO2)-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-SO2-NR6-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(NR6)-SO2-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-O-, oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(C=O)-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(NR6)-(C=O)-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(C=O)-NR6-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-O-(C=O)-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-(C=O)-O; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-CR7=CR8-; oder X ist >C(R14)2 und R3 ist R5-C≡C-).
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >NR15 ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >NR15 ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3 (z.B. ist X >NR15 und R3 ist R4 und R4 ist Wasserstoff, Halogen, -C≡N oder Perhalogen-(C1-C6)-alkyl oder X ist >NR15 und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-(C1-C6)-Alkyl; oder X ist >NR15 und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-(C1-C6)-Alkenyl; oder X ist >NR15 und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)-Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)-heterocyclisch oder (R9)m-(C3-C10)-Cycloalkyl; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(NR6)-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-S-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(S=O)-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(SO2)-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-SO2-NR6-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(NR6)-SO2-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-O-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(C=O)-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(NR6)-(C=O)-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(C=O)-NR6; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-O-(C=O)-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-(C=O)-O-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-CR7=CR8-; oder X ist >NR15 und R3 ist R5-C≡C.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X -S- ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >NR15 ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >S=O ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung um fassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >NR15 ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >SO2 ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >NR15 ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X -O- ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X >NR15 ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von X (z.B. X ist -O- und R1 ist (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch oder X ist >C(R14)2 und R1 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch). Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3 (z.B. R1 ist (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch und R3 ist R4 und R4 ist Wasserstoff, Halogen, -C≡N oder Perhalogen-(C1-C6)-alkyl oder R1 ist (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-(C1-C6)-Alkyl. Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3 und jeder der genannten Ausführungsformen von X (z.B. ist R1 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)- heterocyclisch; X ist >C(R14)2 und R3 ist R4 und R4 ist Wasserstoff, Halogen, -C≡N oder Perhalogen-(C1-C6)-alkyl; oder R1 ist (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-heterocyclisch; X ist -O- und R3 ist R4 und R4 ist (R9)m-(C1-C6)-Alkyl).
  • Eine speziellere Ausführungsform der substituierten (C1-C6)-Alkylgruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (C1-C6)-Alkyl ist, das optional substituiert ist mit einer bis vier Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)-alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, -C≡N, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, HO-(O=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-CO2-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, (C1-C6)-Alkyl-[(C1-C6)-alkyl-N]-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2NH-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-O- optional substituiertem Phenoxy, optional substituiertem Phenyl-NH-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-[(C1-C6)-alkyl)-N]-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-NH- und optional substituiertem Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-. Eine mehr bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (C1-C4)-Alkyl ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C1-C4)-Alkyl ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von X (z.B. X ist -O- und R1 ist das genannte optional substituierte (C1-C4)-Alkyl oder X ist >C(R14)2 und R1 ist das genannte optional substituierte (C1-C4)-Alkyl). Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C1-C4)-Alkyl ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3. Noch andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (C1-C4)-Alkyl ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3 und jeder der genannten Ausführungsformen von X.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl ist.
  • Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen X. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3. Noch andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (C3-C6)-Cycloalkyl ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3 und jeder der genannten Ausführungsformen von X.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes Phenyl ist; spezieller worin die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)-heterocyclisch, Formyl, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)-alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, (Phenyl)2-N-(C=O)-(((C1-C6)-alkyl)-N]-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, (C1-C6)-Alkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O-, (Phenyl)2-N-(C=O)-O-; spezieller worin jede der genannten Gruppierungen, die eine Phenyl-Alternative enthält, optional substituiert sein kann mit einem oder zwei Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl und Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes Phenyl ist, worin die genannten Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)N]-, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-O- und [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-O-.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 optional substituiertes Phenyl ist, das zwei benachbarte Substituenten enthält, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 jede der genannten Ausführungsformen von optional substituiertem Phenyl ist in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von X (z.B. ist X -O- und R1 ist optional substituiertes Phenyl, das zwei benachbarte Substituenten enthält, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, oder X ist >C(R14)2 und R1 ist optional substituiertes Phenyl, das zwei benachbarte Substituenten enthält, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden).
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (R17)2N- ist, worin jedes R17 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (C1-C10)-heterocyclisch und (C3-C10)-Cycloalkyl; worin jeder der genannten R17, (C1-C6)-Alkyl-, Phenyl-, (C1-C10)-Heteroaryl-, (C1-C10)-heterocyclischen und (C3-C10)-Cycloalkyl-Substituenten optional substituiert sein kann mit einer bis vier Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C1-C10)- heterocyclischen, (C3-C10)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)-Heteroaryl-O-, (C1-C10)-heterocyclisches-O-, (C3-C10)-Cycloalkyl-O-, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)-alkyl)-N]-, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C6)-Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisches-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)-Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)-alkyl)N]-(C=O)-, (C1-C10)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)-heterocyclisches-NH-(C=O)-, (C3-C10)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; worin zwei R17-(C1-C6)-Alkyl-Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring bilden können.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (R17)2-N- ist, worin jedes R17 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Phenyl und (C1-C10)-heterocyclisch.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 (R17)2-N- ist und worin zwei R2-(C1-C6)-Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring bilden können.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 jede der genannten Ausführungsformen von (R17)2-N- in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von X ist (z.B. ist -O- und R17 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und (C1-C10)-heterocyclisch oder X ist >C(R14)2 und R17 ist Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und (C1-C10)-heterocyclisch). Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 jede der genannten Ausführungsformen von (R17)2-N- ist, in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3. Noch andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 jede der genannten Ausführungsformen von (R17)2-N- ist, in Kombination mit jeder der genannten Ausführungsformen von R3 und jeder der genannten Ausführungsformen von X.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von eins bis vier ist und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -C≡N, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl und Perhalogen-(C1-C6)-alkyl.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von eins bis vier ist und Null, Eins oder Zwei von R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Perhalogen(C1-C6)-alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, -C≡N und H2N-(C=O)-.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von eins bis drei ist und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy, -NO2, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [(C1-C6)-Alkyl]2-amino, -C≡N und H2N-(C=O)-.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von eins bis zwei ist und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Perhalogen-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkoxy, Perhalogen-(C1-C6)-alkoxy und -C≡N.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von Eins bis Drei ist und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Methyl.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden Verbindungen:
    1-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff;
    Ethylcarbaminsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester;
    [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-carbaminsäureethylester;
    1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff;
    Ethylcarbaminsäure-2-(3-tert-butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester; 1-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff;
    Ethylcarbaminsäure-5-fluor-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester;
    Ethylcarbaminsäure-2-fluor-6-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester; und
    N-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-acrylamid.
  • Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen schließt ein:
    2-[5-Fluor-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureethylamid;
    2-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureethylester;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-N-methylacrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-N-ethylacrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-N-cyclopropylacrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-acrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-N-cyanomethylacrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-acrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-acrylamid;
    2-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureethylamid;
    [2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-methanol;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-acrylsäureethylester;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-N-ethylacrylamid;
    2-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-cyclopropancarbonsäureethylester;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-acrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-N-methylacrylamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-acrylamid; und
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-5-fluorphenyl]-N-cyanomethylacrylamid.
  • Spezielle Spezies der Erfindung sind jedes der Beispiele 1 bis 113. Eine spezielle Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Interesse umfasst die Benzyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridine. Spezielle Spezies innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen umfassen jedes der Beispiele 1 bis 13.
  • Eine weitere Gruppe von besonderem Interesse umfasst die Phenylsulfanyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridine. Spezielle Spezies innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen umfassen jedes der Beispiele 14 bis 107.
  • Eine weitere spezielle Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst die Phenoxy-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridine. Spezielle Spezies innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen umfassen jedes der Beispiele 108 bis 112.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen umfassen:
    Ethylcarbaminsäure-2-(3-acetyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester;
    Ethylcarbaminsäure-2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl]-benzylester;
    Ethylcarbaminsäure-2-[3-(1-hydroxyethyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl]-benzylester;
    Furan-2-carbonsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamid;
    But-2-ensäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamid;
    Cyclopropancarbonsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamid;
    2-[2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-cyclopropan-carbonsäureethylester;
    2-[2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureethylamid;
    Cyclobutancarbonsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamid;
    2-Methylcyclopropancarbonsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamid;
    N-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-butyramid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenylsulfanyl]-N-methylpropionamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzolsulfinyl]-N-methylpropionamid;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzolsulfonyl]-N-methylpropionamid;
    Propan-1-sulfonsäure-[2-(3-tert-butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-amid;
    2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-N-propylbenzolsulfonamid;
    2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-N-propylbenzamid;
    2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzoesäurepropylester;
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-prop-2-insäureethylamid; und
    3-[2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-3,5-difluorphenyl]-N-ethylacrylamid.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Isotopen-markierte Verbindungen, die identisch sind mit den in Formel I angegebenen, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome ersetzt ist/sind durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der Atommasse oder Massenzahl, die üblicherweise in der Natur vorkommt, verschieden ist. Beispiele für Isotope, die in erfindungsgemäße Verbindungen eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie zum Beispiel 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Erfindungsgemäße Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der genannten Verbindungen oder der genannten Prodrugs, die die genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, gehören zum Bereich der Erfindung. Bestimmte erfindungsgemäße Isotopenmarkierte Verbindungen, zum Beispiel diejenigen, in die radioaktive Isotope wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind nützlich für Wirkstoff- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungsuntersuchungen. Tritiierte, d.h. 3H- und Kohlenstoff-14, d.h. 14C-Isotope, sind besonders bevorzugt wegen der Leichtigkeit ihrer Herstellung und Detektierbarkeit. Darüber hinaus kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie zum Beispiel Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile ergeben, die aus einer größeren metabolischen Stabilität resultieren, zum Beispiel erhöhter in vivo-Halbwertszeit oder reduzierten Dosierungserfordernissen, und können somit unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Erfindungsgemäße Isotopen-markierte Verbindungen der Formel I und Prodrugs davon können im Allgemeinen hergestellt werden, indem die in den nachfolgenden Schemata und/oder in den Beispielen und Herstellungen offenbarten Verfahren durchgeführt werden und zwar indem ein nicht Isotopen-markiertes Reagens durch ein leicht verfügbares Isotopen-markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Erkrankungszustands bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier der verschlimmert oder verursacht wird durch exzessive oder unregulierte Cytokin-Produktion durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Monozyten und/oder Makrophagen.
  • Verbindungen der Formel (I) können proinflammatorische Cytokine hemmen, wie zum Beispiel IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 und TNF und werden daher therapeutisch verwendet. IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 und TNF beeinflussen eine breite Vielzahl von Zellen und Geweben und diese Cytokine sowie andere Leukozyten-abgeleitete Cytokine sind wichtige und kritische inflammatorische Mediatoren einer breiten Vielzahl von Erkrankungszuständen. Die Inhibierung dieser proinflammatorischen Cytokine ist von Vorteil bei der Kontrolle, Reduzierung und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Cytokin-bedingten Erkrankung bereit.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können induzierbare proinflammatorische Proteine wie zum Beispiel COX-2, das auch durch zahlreiche andere Namen wie zum Beispiel Prostaglandinendoperoxidsynthase-2 (PGHS-2) bezeichnet wird, hemmen und werden deshalb therapeutisch verwendet. Diese proinflammatorischen Lipidmediatoren des Cyclooxygenase (COX)-Wegs werden durch das induzierbare COX-2-Enzym gebildet. Deshalb beeinflusst die Regulierung von COX-1, das für diese Form von von Arachidonsäure abgeleiteten Produkten wie zum Beispiel Prostaglandine verantwortlich ist, eine Vielzahl von Zellen und Geweben. Die Expression von COX-2 wird nicht bewirkt durch Verbindungen der Formel (I). Es ist anerkannt, dass diese selektive Inhibierung von COX-2 das ulzerogene Potential, das mit der Inhibierung von COX-1 verbunden ist, und wodurch Prostaglandine inhibiert werden, die für cytoprotektive Effekte essentiell sind, beseitigt oder verringert. Die Inhibierung dieser proinflammatorischen Mediatoren ist deshalb vorteilhaft für die Kontrolle, Reduktion und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände. Insbesondere sind diese inflammatorischen Mediatoren, speziell Prostaglandine, in Verbindung gebracht worden mit Schmerzen, wie zum Beispiel bei der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödemen. Dieser Aspekt des Schmerzmanagements umfasst deshalb die Behandlung von neuromuskulären Schmerzen, Kopfschmerzen, Krebsschmerzen und Arthritisschmerzen. Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind nützlich zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung der Synthese von COX-2 bereit. Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch eine Verwendung zur Behandlung bei einem Menschen oder anderen Säugetieren durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nützlich zur Therapie eines beliebigen Erkrankungszustands bei einem Menschen oder anderem Säugetier, der verschlimmert oder verursacht wird durch exzessive oder unregulierte IL-1-, IL-8-, IL-18- oder TNF-Produktion durch solche Zellen des Säugetiers, wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf Monozyten und/oder Makrophagen.
  • Demgemäß bezieht sich diese Erfindung in einer anderen Ausführungsform auf eine Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung der Bildung von IL-1 bei einem Säugetier, das dessen bedarf.
  • Es gibt zahlreiche Erkrankungszustände, bei denen exzessive oder unregulierte IL-1-Produktion in Verbindung gebracht wird mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung. Diese umfassen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Meningitis, ischämischen oder hämorrhagischen Gehirnschlag, Neurotraumatalgeschlossene Kopfverletzung, Gehirnschlag, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände, wie zum Beispiel die durch Endotoxin oder entzündliche Darmerkrankung bedingte Entzündungsreaktion, Tuberkulose, Artherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, Psoriasisarthritis, Reiters Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis. Neuere Ergebnisse bringen die IL-1-Aktivität auch in Verbindung mit Diabetes, pankreatischer β-Zellenerkrankung und Alzheimer'scher Krankheit.
  • Die Verwendung eines p38-Inhibitors zur Behandlung eines p38-bedingten Erkrankungszustands kann umfassen, ist aber nicht beschränkt auf, neurodegenerative Erkrankungen wie zum Beispiel Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit und Multiple Sklerose usw. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft diese Erfindung auch ein Verfahren zur Inhibierung der Produktion von TNF bei einem Säugetier, das dessen bedarf, welches die Verabreichung an das Säugetier einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
  • Die exzessive oder unregulierte TNF-Produktion ist in Verbindung gebracht worden mit der Verursachung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen einschließlich rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, adultes respiratorisches Distresssyndrom, Gehirnschlag, zerebrale Malaria, chronische obstruktive Lungenkrankheit, chronische Lungenentzündungskrankheit, Silikose, pulmonale Sarcoidose, Knochenresorptionskrankheiten, wie zum Beispiel Osteoporose, kardialer Gehirn- und renaler Reperfusionsverletzung, Transplantat-Empfänger-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, wie zum Beispiel Grippe (einschließlich HIV-induzierter Formen), zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischer und hämorrhagischer Gehirnschlag, Kachexie durch Infektion oder Malignität, Kachexie durch "acquired immune deficiency syndrome" (AIDS), AIDS, ARC ("AIDS related complex"), Keloidbildung, Narbengewebebildung, entzündliche Darmerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Colitis ulcerosa und Pyresis.
  • Verbindungen der Formel (I) sind auch geeignet zur Behandlung von Virusinfektionen, sofern solche Viren auf die Aufwärtsregulierung durch TNF ansprechen oder die TNF-Bildung in vivo hervorrufen. Die zur Behandlung in Betracht gezogenen Viren sind diejenigen, die als Ergebnis der Infektion TNF bilden oder die auf die Inhibierung, zum Beispiel durch verringerte Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF-inhibierenden Verbindungen der Formel (I) ansprechen. Solche Viren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpes-Gruppe von Viren, wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf Herpes Zoster und Herpes Simplex. Demgemäß betrifft die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, das befallen ist von einem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen TNF-inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfasst.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch verwendet werden im Zusammenhang mit der veterinären Behandlung eines Säugetiers, das kein Mensch ist, und einer Inhibierung der TNF-Bildung bedarf. TNF-bedingte Erkrankungen zur Behandlung bei Tieren umfassen Erkrankungszustände wie die oben angegebenen, insbesondere jedoch Virus-Infektionen. Beispiele für solche Viren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Lenti-Virusinfektionen wie zum Beispiel infektiöser Pferdeanämievirus, Ziegenarthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus oder Retrovirus-Infektionen wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf, Katzenimmundefizienzvirus (FIV), Rinderimmundefizienzvirus oder Hundeimmundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch verwendet werden zur Behandlung von topischen Erkrankungszuständen, die durch die exzessive Cytokinbildung bedingt oder verschlimmert werden, wie zum Beispiel durch IL-1, IL-18 bzw. TNF, wie zum Beispiel entzünde te Gelenke, Ekzeme, Kontaktdermatitis, Psoriasis und andere entzündliche Hauterkrankungen, wie zum Beispiel Sonnenbrand; entzündliche Augenerkrankungen einschließlich Konjunktivitis; Pyrese, Schmerzen und andere entzündungsbedingte Erkrankungen. Die periodontale Erkrankung ist auch in der Cytokinbildung implementiert worden, und zwar sowohl topisch als auch systemisch. Demgemäß ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Kontrolle von Entzündungen, die mit der Cytokinbildung bei peroralen Erkrankungen, wie zum Beispiel Gingivitis und Periodontitis zusammen hängen, ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Es ist auch gezeigt worden, dass Verbindungen der Formel (I) die Bildung von IL-8 (Interleukin-8, NAP) inhibieren. Demgemäß betrifft die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren der Inhibierung der Bildung von IL-8 bei einem Säugetier, das dessen bedarf, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfasst.
  • Es gibt zahlreiche Erkrankungszustände, bei denen die exzessive oder unregulierte IL-8-Bildung mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung im Zusammenhang gebracht wird. Diese Erkrankungen sind gekennzeichnet durch massive neutrophile Infiltration, wie zum Beispiel Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, adultes Respiratorisches Distresssyndrom, Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit erhöhter IL-8-Bildung, die verantwortlich ist für die Chemotaxie von Neutrophilen in dem Entzündungsherd. Im Unterschied zu anderen inflammatorischen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) besitzt IL-8 die besondere Eigenschaft, dass es die Neutrophil-Chemotaxie und Aktivierung fördert. Deshalb würde die Inhibierung der IL-8-Bildung zu einer direkten Verringerung der Neutrophil-Infiltration führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um die Bildung eines Cytokins, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF, zu inhibieren, so dass dieses abwärts reguliert wird auf normale Konzentration oder in einigen Fällen auf subnormale Konzentrationen, um den Erkrankungszustand zu verbessern oder zu verhindern. Abnormale Konzentrationen von IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF, zum Beispiel im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, stellen dar: (i) Konzentrationen von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6- IL-8, IL-18 oder TNF, die größer oder gleich 1 Picogramm pro ml sind; (ii) jedes zellgebundene IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF; oder (iii) das Vorhandensein von IL-1-, IL-6-, IL-8-, IL-18- oder TNF-mRNA oberhalb von Grundkonzentrationen in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 bzw. TNF gebildet wird.
  • Die Entdeckung, dass Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von Cytokinen, insbesondere IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 und TNF sind, beruht auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Bildung des IL-1, IL-8 und TNF bei in vitro-Assays, die hier beschrieben werden oder dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Die Bezeichnung "Inhibierung der Bildung von IL-1 (IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF) bezieht sich, so wie sie hier verwendet wird, auf:
    • a) eine Absenkung von exzessiven in vivo-Konzentrationen der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Konzentrationen durch Inhibierung der in vivo-Freisetzung des Cytokins durch alle Zellen einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Monozyten oder Makrophagen;
    • b) eine Abwärtsregulierung auf der genomischen Ebene von exzessiven in vivo-Konzentrationen der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Konzentrationen;
    • c) eine Abwärtsregulierung durch Inhibierung der direkten Synthese der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF) oder als posttranslationales Ereignis auf normale oder subnormale Konzentrationen; oder
    • d) eine Abwärtsregulierung auf der translationalen Ebene von exzessiven in vivo-Konzentrationen der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Konzentrationen.
  • Die Bezeichnung "TNF-bedingte Erkrankung oder Erkrankungszustand" bezieht sich, so wie sie hier verwendet wird, auf jeden und alle Erkrankungszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, und zwar entweder durch Bildung von TNF selbst oder in denen TNF die Freisetzung anderer Monokine verursacht, wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf, IL-1, IL-6, IL-8 oder IL- 18. Ein Erkrankungszustand, bei dem zum Beispiel IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Bildung oder Wirkung in Reaktion auf TNF verschlimmert oder sekretiert wird, würde daher als TNF-bedingter Erkrankungszustand angesehen werden.
  • Die Bezeichnung "Cytokin" bezieht sich, so wie sie hier verwendet wird, auf jedes sekretierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflusst und ein Molekül ist, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der immun-, inflammatorischen oder hämatopoetischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Monokine und Lymphokine, und zwar unabhängig davon, welche Zellen sie produzieren. Zum Beispiel wird ein Monokin als von einer mononukleären Zelle, wie zum Beispiel einem Makrophagen und/oder Monozyten, gebildet und sekretiert bezeichnet. Viele andere Zellen bilden jedoch ebenfalls Monokine, wie zum Beispiel natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirnastrozyten, Knochenmarkstromazellen, epidermale Kerazinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden im Allgemeinen als von Lymphozytenzellen gebildet bezeichnet. Beispiele für Cytokine umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-18 (IL-18), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
  • Die Bezeichnung "Cytonkin beeinflussend" oder "Cytokin unterdrückende Menge" bezieht sich, so wie sie hier verwendet wird, auf eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Verringerung der in vivo-Konzentrationen der Cytokine auf normale oder subnormale Konzentrationen bewirkt, wenn sie einem Patienten gegeben wird zur Behandlung eines Erkrankungszustands, der verschlimmert oder verursacht wird durch exzessive oder unregulierte Cytokin-Bildung.
  • Das Cytokin, auf das in dem Ausdruck "Inhibierung eines Cytokins zur Verwendung bei der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" Bezug genommen wird, ist hier ein Cytokin, das impliziert ist in (a) der Initiierung und/oder der Aufrechterhaltung der T-Zellenaktivierung und/oder aktivierten T-Zellen vermittelten HIV-Genexpression und/oder Replikation und/oder (b) jedem Cytokin-bedingten erkrankungs-assoziierten Problem, wie zum Beispiel Kachexie oder Muskeldegeneration.
  • Da TNF-β (auch bekannt als Lymphotoxin) eine starke strukturelle Homologie mit TNF-α (auch bekannt als Cachectin) aufweist und da jedes dieser beiden ähnliche biologische Reaktionen auslöst und an dieselben zellulären Rezeptoren bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert und werden deshalb hier zusammenfassend als "TNF" bezeichnet, sofern nicht speziell etwas anderes angegeben ist.
  • Ein vergleichsweise neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, das alternativ als MAPK14, CSBP, p38 oder RK bezeichnet wird, ist von verschiedenen Laboratorien identifiziert worden [siehe Lee et al., Nature, Band 300, n(72), 739–746 (1994)]. Die Aktivierung dieser Proteinkinase durch duale Phosphorylierung ist in verschiedenen Zellsystemen beobachtet worden nach Stimulierung durch ein weites Spektrum von Stimuli, wie zum Beispiel physikochemischem Stress und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder proinflammatorischen Cytokinen, wie zum Beispiel Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor. Es ist festgestellt worden, dass die erfindungsgemäßen Cytokin-Biosynthese-Inhibitoren, die Verbindungen der Formel (I), starke und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinase-Aktivität sind. Diese Inhibitoren sind von Nutzen bei der Bestimmung der Signalwegbeteiligung bei entzündlichen Reaktionen. Insbesondere kann ein definitiver Signaltransduktionsweg zugeschrieben werden, der Wirkung von Lipopolysaccharid bei der Cytokin-Bildung in Makrophagen. Zusätzlich zu den hier bereits genannten Erkrankungen, sind die Behandlung von Gehirnschlag, Neurotrauma/ZNS-Kopfverletzung, kardialer, Gehirn- und renaler Reperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und pankreatischer β-Zellen, Multipler Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis ebenfalls eingeschlossen.
  • Die Cytonkin-Inhibitoren können in einer Reihe von Tiermodellen für antiinflammatorische Aktivität getestet werden. Es können Modellsysteme ausgewählt werden, die vergleichsweise unempfindlich gegenüber Cyclooxygenase-Inhibitoren sind, um die einzigartigen Aktivitäten von Cytokin-suppressiven Mitteln aufzudecken. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Cytokin-Inhibitoren wirksam im Kollagen-induzierten Arthritis-Modell und Inhibierung der TNF-Bildung in dem endotoxischen Schock-Modell. Von großer Wichtigkeit ist auch die Wirksamkeit der Verbindungen in der Inhibierung der Knochenresorption in einem Rattenfötus-Röhrenknochen-Organkultursystem. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406–1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51–61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533–538; Lee et al., (1993), B Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149–170.
  • Es ist auch erkannt worden, dass sowohl IL-6 als auch IL-8 während Rhinovirus (HRV)-Infektionen gebildet werden und zur Pathogenese der Erkältung und zur Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit HRV-Infektionen beitragen (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Band 26, Seite 840; Teren et al., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Band 155, Seite 1362; Grunberg et al., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Band 156, Seite 609, und Zhu et al., J. Clin. Invest., (1996), Band 97, Seite 421). In vitro ist auch gezeigt worden, dass die Infektion von Lungenepithelzellen mit HRV zur Bildung von IL-6 und IL-8 führt (Subauste et al., J. Clin. Invest. (1995), Band 96, Seite 549). Epithelzellen stellen den primären Infektionsort von HRV dar. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist deshalb ein Behandlungsverfahren zur Verringerung der mit einer Rhinoviren-Infektion zusammenhängenden Entzündung, nicht unbedingt eine direkte Wirkung des Virus selbst.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die neuartige Verwendung dieser p38/Cytokin-Inhibitoren zur Behandlung von chronischen entzündlichen oder proliferativen oder angiogenen Erkrankungen, die durch exzessive oder unangemessene Angiogenese verursacht werden.
  • Chronische Erkrankungen mit einer Komponente unangemessener Angiogenese sind verschiedene Okulare Neovaskularisationen, wie zum Beispiel diabetische Retinopathie und Makula-Degeneration. Andere chronische Erkrankungen mit exzessiver oder erhöhter Proliferation der Vaskulatur sind Tumorwachstum und Metastase, Artherosklerose und bestimmte arthritische Erkrankungen. Deshalb sind Cytokin-Inhibitoren geeignet zur Blockierung der angiogenetischen Komponente dieser Erkrankungszustände.
  • Die Bezeichnung "exzessive oder erhöhte Proliferation der Vaskulatur unangemessene Angiogenese" umfasst, so wie sie hier verwendet wird, ist jedoch nicht beschränkt auf, Erkrankungen, die durch Hämangiome und okulare Erkrankungen gekennzeichnet sind.
  • Die Bezeichnung "unangemessene Angiogenese" umfasst, so wie sie hier verwendet wird, ist jedoch nicht beschränkt auf, Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch Vesikel-Proliferation mit begleitender Gewebe-Proliferation, so wie dies bei Krebs, Metastase, Arthritis und Artherosklerose auftritt.
  • Die Bezeichnungen "abnormales Zellwachstum" und "hyperproliferative Erkrankung" werden in dieser Anmeldung synonym verwendet.
  • "Abnormales Zellwachstum" bezieht sich, so wie dies hier verwendet wird, auf Zellwachstum, das unabhängig von normalen regulatorischen Mechanismen ist (zum Beispiel Verlust der Kontaktinhibierung), einschließlich des abnormalen Wachstums normaler Zellen und des Wachstums abnormaler Zellen. Dies umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), und zwar sowohl gutartig wie auch bösartig, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, und zwar sowohl gutartig wie auch bösartig, in denen das Ras-Protein als Ergebnis einer onkogenen Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; (3) gutartige und bösartige Zellen anderer proliferativer Erkrankungen, in denen aberrierende Ras-Aktivierung auftritt. Beispiele für solche gutartigen proliferativen Erkrankungen sind Psoriasis, gutartige prostatische Hypertrophie, humanes Papillomavirus (HPV) und Restinose. "Abnormale Zellwachstum" bezeichnet auch und umfasst das abnormale Wachstum von Zellen, und zwar sowohl gutartig wie auch bösartig, das durch Aktivität des Enzyms Farnesylproteintransferase verursacht wird.
  • Diese Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, die behandelt oder verhindert werden können durch die Inhibierung von MAP in einem Säuger, bevorzugt einem Menschen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger.
  • Demgemäß stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer p38-Kinase-bedingten Erkrankung bei einem Säuger, der dessen bedarf, bevorzugt einem Menschen, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Bevorzugte p38-bedingte Erkrankungen zur Behandlung umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Psoriasisarthritis, Reiters Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht-Arthritis und andere arthritische Erkrankungen, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer'sche Krankheit, Gehirn schlag, ischämischer und hemorrhagischer Gehirnschlag, Neurotraumalgeschlossene Kopfverletzung, Asthma, adultes respiratorisches Distresssyndrom, chronische obstruktive Lungenkrankheit, zerebrale Malaria, Meningitis, chronische Lungenentzündungskrankheit, Silikose, pulmonare Sarcostose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Restenose, Herzreperfusionsverletzung, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, chronisches Nierenversagen, Thrombose, Glomerularnephritis, Diabetes, diabetische Retinopathie, Makula-Degeneration, Transplantations-Abstoßungsreaktion, Allotransplantant-Abstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Colitis ulcerosa, neurodegenerative Erkrankung, Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, diabetische Retinopathie, Makula-Degeneration, Tumorwachstum und Metastase, angiogenetische Erkrankung, Rhinovirus-Infektion, perorale Erkrankung, wie zum Beispiel Gingivitis und Periodontitis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis.
  • Die Bezeichnung "behandeln" bezieht sich, so wie sie hier verwendet wird, auf die Rückgängigmachung, Linderung, Inhibierung des Fortschritts von oder die Verhinderung einer Erkrankung oder eines Zustands, auf den sich die Bezeichnung bezieht oder von einem oder mehreren Symptomen einer solchen Erkrankung oder eines solchen Zustands. Die Bezeichnung "Behandlung" bezieht sich, so wie sie hier verwendet wird, auf die Handlung des Behandelns so wie "Behandeln" unmittelbar voranstehend definiert ist.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Psoriasisarthritis, Reiters Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht-Arthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer'scher Krankheit, Gehirnschlag, Neurotrauma, Asthma, adultes respiratorisches Distresssyndrom, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündungserkrankung, Silikose, pulmonale Sarcoidose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Restenose, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerularonephritis, Diabetes, Graft vs. Host-Reaktion, Allotransplantationsabstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzeme, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand oder konjunktivitischer Schock, bei einem Säuger, einschließlich einem Men schen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I, die bei einer solchen Behandlung wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Bei einer Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Krebs wie zum Beispiel Gehirn-, Lungen-, Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Speicheldrüsen-, Brust-, Kopf-, Hals-, Renal-, Nieren-, Eierstock-, Prostata-, Enddarm-, Speiseröhren-, Unterleibs- oder Schilddrüsenkrebs. Andere Krebserkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen Knochenkrebs, Hautkrebs, Kopf- und Halskrebs, kutane und intraokuläre Melanome, Uteruskrebs, Rektalkrebs und Krebs der Analregion, Magenkrebs, Enddarmkrebs, gynäkologische Tumore (z.B. Uterus sarcoma, Karzinome der Eileiter, Karzinome des Endometriums, Karzinome des Gebärmutterhalses, Karzinome der Vagina oder Karzinome der Vulva), Hodgkin'sche Erkrankung, Krebs des Dünndarms, Krebs des endokrinen Systems (z.B. Krebs der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse oder der Adrenaldrüsen), Sarcoma der Weichteile, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, chronische oder akute Leukämie, feste Tumore bei Kindheit oder lymphozytische Lymphome.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer nicht-cancerösen hyperproliferativen Erkrankung wie zum Beispiel gutartige Hyperplasie der Haut (z.B. Psoriasis) oder der Prostata (z.B. gutartige prostatische Hypertrophie (BPH)).
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung einer Erkrankung, die behandelt werden kann durch die Inhibierung von MAP-Kinase bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei einer solchen Behandlung wirksam ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung einer Erkrankung, die behandelt werden kann durch Inhibierung von p38-Kinase bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei einer solchen Behandlung wirksam ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Prodrugs von Verbindungen der Formel I. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen können irr Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, worin ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehr (z.B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die kovalent über Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch drei Buchstabensymbole bezeichnet werden und umfassen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrulin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen auch Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, die kovalent an die oben genannten Substituenten der Formel I über Carbonylkohlenstoff-Prodrug-Seitenketten gebunden sind.
  • Die Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung.
  • Der Fachmann versteht, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung einer Vielzahl verschiedener Krankheiten geeignet sind. Der Fachmann versteht auch, dass, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung einer speziellen Krankheit verwendet werden, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen existierenden therapeutischen Mitteln, die für diese Krankheit verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis können die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit Mitteln wie zum Beispiel TNF-α-Inhibitoren, wie zum Beispiel anti-TNF monoklonalen Antikörpern (wie zum Beispiel Remicade, CDP-870 und D2E7) und TNF-Rezeptor-Immunoglobulinmolekülen (wie zum Beispiel Enbrel®), IL-1-Inhibitoren, Rezeptor-Antagonisten oder löslichem IL-1ra (wie zum Beispiel Kineret oder ICE-Inhibitoren), COX-2-Inhibitoren (wie zum Beispiel Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib), Metalloprotease-Inhibitoren (bevorzugt MMP-13 selektive Inhibitoren), p2X7-Inhibitoren, α2δ-Inhibitoren, niedrigdosiertem Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, d-Penicillamid, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit existierenden therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Osteoarthritis. Geeignete Mittel, die in Kombination verwendet werden können, umfassen standardgemäße nicht-steroidale antiinflammatorische Mittel (nachfolgend als NSAIDs bezeichnet), wie zum Beispiel Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren wie zum Beispiel Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate wie zum Beispiel Mefenamsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone wie zum Beispiel Phenylbutazon, Salicylate wie zum Beispiel Aspirin, COX-2-Inhibitoren wie zum Beispiel Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapeutika wie zum Beispiel Corticosteroide und Hyaluronsäuren wie zum Beispiel Hyalgan und Synvisc.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit Antikrebsmitteln wie zum Beispiel Endostatin und Angiostatin oder cytotoxischen Wirkstoffen wie zum Beispiel Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden, wie zum Beispiel Vincristin, Famesyltransferase-Inhibitoren, VegF-Inhibitoren, und Antimetabolite wie zum Beispiel Methotrexat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit einem Taxan-Derivat, einem Platinkoordinationskomplex, einem Nukleosidanalog, einem Anthracyclin, einem Topoisomerase-Inhibitor, oder einem Aromatase-Inhibitor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit antiviralen Mitteln, wie zum Beispiel Viracept, AZT, Aciclovir und Famciclovir, und Antisepsisverbindungen, wie zum Beispiel Valant.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit kardiovaskulären Mitteln, wie zum Beispiel Calciumkanalblockern, lipidsenkenden Mitteln, wie zum Beispiel Stativen, Fibraten, beta-Blockern, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten und Blutplättchenaggregations-Inhibitoren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie zum Beispiel Antidepressiva (wie zum Beispiel Sertralin), anti-Parkinson-Wirkstoffen (wie zum Beispiel Deprenyl, L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren wie zum Beispiel Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren wie zum Beispiel Tasmar, A-2-Inhibito ren, Dopaminwiederaufnahme-Inhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nikotin-Agonisten, Dopamin-Agonisten und Inhibitoren der neuronalen Stickstoffoxidsynthase), und anti-Alzheimer-Wirkstoffen wie zum Beispiel Donepezil, Tacrin, α2δ-Inhibitoren, COX-2-Inhibitoren, Gabapentenoiden, Propentofyllin oder Metryfonat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit Osteoporose-Mitteln, wie zum Beispiel Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax, und immunsuppressiven Mitteln, wie zum Beispiel FK-506 und Rapamycin.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Formel I können gemäß den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion hergestellt werden. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind s, m, R1 bis R17 und X und die Strukturformel I (und Ia bis Im) in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie oben definiert.
  • Schema 1
    Figure 00460001
  • Schema 2
    Figure 00470001
  • Schema 3
    Figure 00480001
  • Schema 4
    Figure 00490001
  • Schema 5
    Figure 00500001
  • Schema 6
    Figure 00500002
  • Schema 7
    Figure 00510001
  • Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic. Verbindungen der Formel Ia sind Verbindungen der Formel I, worin X >C(R14)2 ist und eines von R14 Wasserstoff ist. Verbindungen der Formel Ib sind Verbindungen der Formel I, worin X >C(R14)2 ist. Verbindungen der Formel Ic sind Verbindungen der Formel I, worin X >C(R14)2 ist und eines von R14 Wasserstoff ist. Unter Bezugnahme auf Schema 1 werden Verbindungen der Formel II, worin Y eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Fluor, Brom, Chlor oder Mesyl (MeSO2), bevorzugt Brom oder Chlor, ist, mit Hydrazin in die entsprechenden Verbindungen der Formel III umgewandelt, um ein Hydrazinpyridin zu bilden, gefolgt von der Umsetzung mit einem Acylierungsmittel. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hydrazin wird in einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Pyridin, Ethanol oder tert-Butanol, oder in reinem Hydrazin, bevorzugt in reinem Hydrazin, durchgeführt. Die Hydrazin-Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 40 °C bis etwa 80 °C, bevorzugt etwa 70 °C; über einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 60 Minuten, bevorzugt etwa 15 Minuten, durchgeführt. Die Acylierung des resultierenden Hydrazinpyridins, um Verbindungen der Formel III zu ergeben, wird mit einem Säurechlorid durchgeführt und zwar in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, bevorzugt Dichlormethan, über einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 120 Minuten, bevorzugt etwa 30 Minuten, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 22 °C, bevorzugt etwa 0 °C. Alternativ kann das Hydrazinpyridin acyliert werden mit einer Carbonsäure, um Verbindungen der Formel III zu ergeben, und zwar unter Verwendung eines Amidkupplungsreagens und auf eine Weise, die dem Fachmann wohlbekannt ist.
  • Die Verbindung der Formel III kann umgewandelt werden in eine Verbindung der Formel IV und zwar unter Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels oder unter Bedingungen, die die Cyclodehydratisierung fördern. Geeignete Dehydratisierungsmittel für die Umwandlung von Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV umfassen Phosphoroxychlorid und Dichlortriphenylphosphoran, bevorzugt Phosphoroxychlorid. Umsetzungen unter Verwendung von Phosphoroxychlorid werden durchgeführt in reinem Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur zwischen etwa 60 °C bis etwa 110 °C über einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 16 Stunden. Umsetzungen unter Verwendung von Dichlortriphenylphosphoran werden durchgeführt in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, in einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, bei Temperaturen von etwa 60 °C und unter Rückfluss während eines Zeitraums von etwa 1 Stunde und etwa 8 Stunden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel IV hergestellt werden aus Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit einem geeigneten Säurehalogenid. Die Umsetzung der Verbindung II mit einem Säurehalogenid kann durchgeführt werden in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel, bevorzugt ohne Lösungsmittel, und unter Erhitzen. Bevorzugt wird die Umsetzung bei 60 bis 120 °C durchgeführt während eines Zeitraums von 2 bis 24 Stunden.
  • Verbindungen der Formel Ia werden hergestellt durch Umsetzung des Grignard-Produkts von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V. Die Umsetzung wird durchgeführt in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Ether, bei einer Temperatur zwischen –78 °C bis 23 °C, bevorzugt bei etwa 0 °C. Die Bildung des Grignard-Reagens aus Verbindung IV wird durchgeführt durch Umsetzung von Verbindung IV mit einem Alkylmagnesiumchlorid oder -bromid, bevorzugt Isopropylmagnesiumchlorid. Nach dieser Umsetzung wird eine Verbindung der Formel V zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bis zum oder bis in die Nähe des Siedepunkts des Lösungsmittels, bevorzugt auf etwa 50 °C, erwärmt und zwar über einen Zeitraum von 3 bis 6 Stunden. Verbindungen der Formel V sind im Allgemeinen kommerziell verfügbar oder sind vom Fachmann leicht herzustellen.
  • Die Umwandlung der Verbindung der Formel Ia in die Verbindung der Formel Ic kann durchgeführt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Zink oder Wasserstoffgas, bevorzugt Zink in Ameisensäure. Die Reaktionsgemische werden im Allgemeinen erhitzt auf 50 bis 110 °C und zwar über einen Zeitraum von einem bis zu vier Tagen.
  • Verbindungen der Formel Ib können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel Ia durch Umsetzung mit einem geeigneten Kupplungsmittel. Geeignete Kupplungsmittel umfassen Säurechloride, Isocyanate und Alkylhalogenide.
  • Schema 2 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, welche Verbindungen der Formel I sind, worin X >C(R14)2 ist und jedes R14 Wasserstoff ist. Unter Bezugnahme auf Schema 2 werden Verbindungen der Formel Ib hergestellt aus Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit geeigneten Verbindungen der Formel VI und zwar in Gegenwart eines Katalysators. Typische Verbindungen der Formel VI werden in das Benzylzinkat umgewandelt durch Umsetzung mit Zinkstaub in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 °C bis etwa 70 °C. Nach der Bildung des Benzylzinkats werden Verbindungen der Formel IV zusammen mit einem Palladium-Katalysator zugegeben und die Reaktionsgemische werden auf etwa 50 °C erhitzt. Typische Palladium-Katalysatoren umfassen Palladiumtetrakistriphenylphosphin.
  • Schema 3 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel Id und Ie. Verbindungen der Formel Id sind Verbindungen der Formel I, worin X >C(R14)2 ist und eines von R14 Hydroxy ist und das andere von R14 von Wasserstoff verschieden ist. Verbindungen der Formel Ie sind Verbindungen der Formel I, worin X >C(R14)2 ist und eines von R14 Hydroxy ist und das andere von R14 Wasserstoff ist. Unter Bezugnahme auf Schema 3 werden Verbindungen der Formel IV wie voranstehend beschrieben in das Grignard-Reagens umgewandelt und anschließend mit Verbindungen der Formel VII umgesetzt, und zwar in einem Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, um Verbindungen der Formel VIII zu bilden. Verbindungen der Formel VIII können umgewandelt werden in Verbindungen der Formel Ie durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid. Verbindungen der Formel VIII können umgewandelt werden in Verbindungen der Formel Id durch Umsetzung mit einem geeigneten Grignard-Reagens.
  • Schema 4 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel If, Ig und Ih. Verbindungen der Formel If sind Verbindungen der Formel I, worin X Schwefel ist. Verbindungen der Formel Ig sind Verbindungen der Formel I, worin X SO2 ist. Verbindungen der Formel Ih sind Verbindungen der Formel I, worin X >S=O ist. Unter Bezugnahme auf Schema 4 wird eine Verbindung der Formel If hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel IX.
  • Verbindungen der Formel IV werden wie voranstehend beschrieben in ihr Grignard-Reagens umgewandelt. Verbindungen der Formel IX werden dann umgesetzt mit dem Grignard-Reagens und zwar in einem Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 50 °C, bevorzugt zwischen 0 °C und 23 °C, über einen Zeitraum von 4 Stunden bis zu 3 Tagen. Verbindungen der Formel If in Schema 4 werden umgewandelt in Verbindungen der Formel Ig und Ih durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel. Typische Oxidationsmittel umfassen m-Chlorbenzoesäure. Verbindungen der Formel IX werden nach Standardverfahren hergestellt.
  • Schema 5 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel Ii aus Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X. Die Umsetzung wird typischerweise durchgeführt in Gegenwart eines Katalysators und einer Base. Typische Katalysatoren umfassen PdCl2(dppf)-CH2Cl2 und typische Basen umfassen Cäsiumcarbonat. Typische Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid.
  • Schema 6 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel Ij aus Verbindungen der Formel IV und Verbindungen der Formel XI und zwar nach Verfahren, die den in Schema 5 angegebenen Verfahren ähnlich sind.
  • Schema 7 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel Ik und Im. Unter Bezugnahme auf Schema 7 werden Verbindungen der Formel Ik hergestellt aus Verbindungen der Formel IV und Verbindungen der Formel XII und zwar nach Verfahren, die den in Schema 5 angegebenen Verfahren ähnlich sind. Verbindungen der Formel II werden hergestellt aus Verbindungen der Formel Ik durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel oder Acylierungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel I, die von basischer Natur sind, können eine Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis häufig wünschenswert, eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zunächst als ein pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und letzteres dann in einfacher Weise durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel zurück in die freie Base umzuwandeln und die freie Base anschließend in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Baseverbindungen lassen sich in einfacher Weise herstellen durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Baseverbindungen verwendet werden, sind diejenigen, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie zum Beispiel Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Diejenigen Verbindungen der Formel I, die auch von saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze sind alle nach herkömmlichen Verfahren herstellbar. Die chemischen Basen, die bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Basesalze verwendet werden, sind diejenigen, die nicht toxische Basesalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht toxischen Basesalze umfassen diejenigen, die abgeleitet sind von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw. Diese Salze können in einfacher Weise hergestellt werden durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmakologisch annehmbare Kation enthält und anschließendes Verdampfen der resultierenden Lösung bis zur Trockenheit, bevorzugt unter vermindertem Druck. Alternativ können sie auch hergestellt werden durch Vermischen niederer alkanolischer Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Verdampfen der resultierenden Lösung bis zur Trockenheit auf die gleiche Weise wie zuvor. In beiden Fällen werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien eingesetzt, um die Vollständigkeit der Umsetzung und maximale Produktausbeuten zu garantieren.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die verschiedenen voranstehend beschriebenen Erkrankungen kann nach einem oder mehreren der folgenden Assays bestimmt werden. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die getestet wurden, zeigten einen IC50 von weniger als 10 μM in den TNFα- und MAPKAP-in vitro-Assays und einen ED50 von weniger als 50 mg/kg in dem in vivo-TNFα-Assay.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen darüber hinaus differentielle Aktivität (d.h. sie sind selektiv) für eine oder mehrere p38-Kinasen (d.h. α, β, γ und δ) oder andere MAP-Kinasen. Bestimmte Verbindungen sind selektiv für p38α gegenüber p38β, γ und δ, andere Verbindungen sind selektiv für p38β gegenüber p38α, γ und δ, andere Verbindungen sind selektiv für p38α und β gegenüber p38γ und δ. Die Selektivität wird in Standard-Assays gemessen als ein IC50-Verhältnis der Inhibierung bei jedem Assay. Bestimmte Verbindungen besitzen ein Selektivitätsverhältnis von größer als Eins. Andere Verbindungen besitzen Selektivitätsverhältnisse von größer als 100 gegenüber anderen Kinasen.
  • INHIBIERUNG DER TNF-ALPHA-BILDUNG DURCH MENSCHLICHE LPS-BEHANDELTE MONOZYTEN
  • Mononukleare Zellen werden isoliert aus heparinisiertem Blut (1,5 ml 1 000 Einheiten/ml Heparin für Injektionszwecke, Elkins-Sinn, Inc., zugegeben zu jeweils 50 ml-Probe) und zwar unter Verwendung von Accuspin System-Histopaque-1077-Röhren (Sigma A-7054). 35 ml Vollblut werden zu jeder Röhre zugegeben und diese werden 20 Minuten lang bei 2 100 U/min in einer Beckman GS-6KR-Zentrifuge mit Abbruch bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die mononuklearen Zellen, die sich an der Grenzfläche ansammeln, werden entfernt, mit Macrophage-Serum freiem Medium (Gibco-BRL) (Medium) verdünnt, um ein Endvolumen von 50 ml zu ergeben, und durch 10-minütiges Zentrifugieren isoliert. Die überstehende Lösung wird verworfen und das Zellpellet wird zweimal mit 50 ml Medium gewaschen. Vor dem zweiten Waschen wird eine Probe der suspendierten Zellen für die Zählung entnommen. Auf der Grundlage dieser Zählung werden die gewaschenen Zellen verdünnt mit Medium, das 1 % FBS enthält, und zwar auf eine Endkonzentration von 2,7 × 106 Zellen/ml und 75 μl der Zellsuspension werden zu jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen zugegeben.
  • Präparation der Verbindung
  • Die Verbindungen werden routinemäßig bei Endkonzentrationen von 2 μM bis 0,016 μM getestet, können jedoch je nach Aktivität bei anderen Konzentrationen getestet werden. Die Agen zien werden mit DMSO auf eine Endkonzentration von 2 mM verdünnt. Ausgehend von dieser Ausgangslösung werden die Verbindungen zunächst 1:25 verdünnt (5 μl 2 mM Ausgangslösung + 120 μl Medium enthaltend 400 ng/ml LPS und 1 % FBS), anschließend werden 40 μl dieser Verdünnung mit 360 μl Medium mit LPS verdünnt. Es wird eine Verdünnungsreihe (1/5) angesetzt, indem 20 μl dieser Verdünnung in 80 μl Medium enthaltend sowohl LPS als auch 0,4 % DMSO transferiert werden, so dass sich Lösungen ergeben, die 8 μM, 1,6 μM, 0,32 μM und 0,064 μM des getesteten Agens enthalten.
  • Assay
  • Der Assay wird initiiert durch Zugeben von 25 μl der verdünnten Verbindungen zu der Suspension mononuklearer Zellen und 4-stündiges Inkubieren der Zellen bei 37 °C und 5 % CO2.
  • Die Platten mit 96 Vertiefungen werden sodann 10 Minuten lang bei 2000 U/min und 4 °C in einer Beckman GS-6KR-Zentrifuge zentrifugiert, um die Zellen und Zelltrümmer zu entfernen. Eine 90 μl-Probe wird von jeder überstehenden Lösung entnommen und zu einer Platte mit 96 Vertiefungen mit rundem Boden transferiert, und diese Platte wird ein zweites Mal zentrifugiert um sicherzustellen, dass sämtliche Zelltrümmer entfernt werden. 80 μl der überstehenden Lösung werden entfernt und zu einer neuen Platte mit Vertiefungen mit runden Böden transferiert.
  • Die überstehenden Lösungen werden unter Verwendung von R&D ELISA hinsichtlich des TNF-α-Gehalts analysiert. 25 μl jeder Probe werden zu einer ELISA-Vertiefung gegeben, die 25 μl Assay-Verdünnungsmittel RD1F und 75 μl Assay-Verdünnungsmittel RD5 enthält. Der Assay wird gemäß der Anleitung zu dem Kit durchgeführt mit der Ausnahme, dass 100 μl der Konjugat- und Substratlösungen verwendet werden.
  • INTERPRETATION
  • Die Menge der TNF-α-Immunoreaktivität in den Proben wird wie folgt berechnet: % Kontrolle = (X – B)/(TOT – B) × 100wobei X = OD450 nm der Testverbindungs-Vertiefung
    B = OD450 der Reagens-Nullwert-Vertiefungen auf dem ELISA
    Gesamt = OD450 der nur mit 0,1 % DMSO behandelten Zellen.
  • MAPKAP-KINASE-2-ASSAY
  • Monozytenherstellung
  • Mononukleare Zellen werden wie oben angegeben aus heparinisiertem menschlichem Blut isoliert. Die gewaschenen Zellen werden in einer Dichte von 1 × 107 Zellen/Vertiefung (in 2 ml Medium) in Clusterplatten mit 6 Vertiefungen gegeben. Die Platten werden 2 Stunden lang bei 37 °C in einer Umgebung mit 5 % CO2 inkubiert, um die Anhaftung der Monozyten zu ermöglichen, woraufhin das überstehende Medium, das nicht anhaftende Zellen enthält, entfernt wird durch Abpipettieren und zu jeder Vertiefung 2 ml frisches Medium zugegeben werden. Die Platten werden über Nacht bei 37 °C in einer Umgebung mit 5 % CO2 inkubiert.
  • Zellaktivierung
  • Die Medien werden durch Abpipettieren entfernt. Die anhaftenden Zellen werden zweimal mit frischem Medium gewaschen und anschließend werden 2 ml D-MEM-Medium, das 10 % durch Hitze inaktiviertes FBS enthält, zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Verbindungen werden hergestellt als 30 mM Ausgangslösungen in DMSO und auf 1250, 250, 50, 10, 2 und 0,4 ⎕M in D-MEM, enthaltend 1 % DMSO und 10 % FBS, verdünnt. Zu den einzelnen Vertiefungen der Monozytenkulturen werden 20 ⎕l dieser Test-Agensverdünnungen zugegeben, woraus sich Test-Agens-Endkonzentrationen von 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 und 0,004 ⎕M ergeben. Nach einer 10-minütigen Präinkubationszeit werden 20 01 einer 10 ⎕g/ml LPS-Lösung zu jeder Vertiefung zugegeben und die Platten werden 30 Minuten lang bei 37 °C inkubiert. Die Medien werden anschließend durch Abpipettieren entfernt, die anhaftenden Monozyten werden zweimal mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung gespült und anschließend wird 1 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung, die 1 % Triton X-100 (Lyse-Puffer, zusätzlich enthaltend 1 Complete(TM)-Tablette [Boehringer #1697498] pro 10 ml Puffer) enthält, zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Platten werden 10 Minuten auf Eis inkubiert, woraufhin die Lysate isoliert und in Zentrifugenröhren überführt werden. Nachdem alle Proben isoliert sind, werden sie durch Zentrifugieren (45 000 U/min während 20 Minuten) geklärt und die überstehenden Lösungen gesammelt.
  • MAPKAP-Kinase-2-Immunopräzipitation
  • 5 ⎕l anti-MAPKAP-Kinase-2-Antiserum (Upstate Biotechnology #06-534) werden zu einem Mikrozentrifugenrohr (1 Rohr für jedes der oben genannten Zell-Lysate), enthaltend 1 ml einer 5 % Suspension von Protein-G-Sepharose (Sigma #P3296) in PBS, zugegeben. Diese Gemische werden (unter Schütteln) 1 Stunde lang bei 4 °C inkubiert, woraufhin die Perlen, die gebundenes IgG enthalten, durch Zentrifugieren abgetrennt und zweimal mit 1 ml 50 mM Tris, pH 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0,5 mM Orthovanadat, 0,1 % 2-Mercaptoethanol, 1 % Triton X-100, 5 mM Natriumpyrophosphat, 10 mM Natrium-⎕-glycerophosphat, 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 ⎕g/ml Leupeptin, 1 ⎕g/ml Pepstatin und 50 mM Natriumfluorid (Puffer A) durch wiederholtes Zentrifugieren gewaschen werden. Ein einzelner Monozytenzellenextrakt (wie oben hergestellt) wird sodann in jedes Rohr transferiert, das ein Pellet IgG-beschichtetes Protein-G-Sepharose enthält und diese Gemische werden (unter Schütteln) 2 Stunden lang bei 4 °C inkubiert. Die Perlen wurden anschließend durch Zentrifugieren isoliert, und die resultierenden Perlenpellets wurden einmal mit 0,5 ml Puffer A, enthaltend 0,5 M NaCl, einmal mit 0,5 ml Puffer A und einmal mit 0,1 ml eines Puffers bestehend aus 20 mM MOPS, pH 7,2, 25 mM Natrium-O-glycerophosphat, 5 mM EGTA, 1 mM Orthovanadat und 1 mM Dithiothreitol (Puffer B), gewaschen.
  • MAPKAP-Kinase-2-Aktivitätsbestimmung
  • Ein Ausgangs-Kinase-Reaktionsgemisch wird wie folgt hergestellt: 2,2 ⎕l 10 mCi/ml ⎕[32P]ATP, 8801 1,3 ⎕g/ml Lösung von MAPKAP-Kinase-2-Substratpeptid (Upstate Biotechnology #12-240), 11 ⎕l 10 mM ATP, 8,8 ⎕l 1M MgCl2 und 770 ⎕l Puffer B. Zu jedem der Immunkomplex-Protein-G-Pellets werden 40 ⎕l des Kinase-Reaktionsgemischs zugegeben und die Röhren werden 30 Minuten lang bei 30 °C inkubiert. Die Röhren werden durch Zentrifugieren geklärt und 25 ⎕l des jeweiligen Überstands werden auf eine P81-Filterpapierscheibe (Whatman #3698-023) getüpfelt. Nachdem der Filter die gesamte Flüssigkeit aufgesaugt hat, wird jede Scheibe in eine einzelne Vertiefung einer Clusterplatte mit 6 Vertiefungen gegeben und die Filter wurden nacheinander mit 2 ml 0,75 % Phosphorsäure (3 Wäschen/jeweils 15 min) und einmal mit Aceton (10 min) gewaschen. Die Filter werden sodann luftgetrocknet und in Flüssigkeits-Szintillationsampullen überführt, die 5 ml Szintillationsflüssigkeit enthalten.
  • Die Radioaktivität wird mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler bestimmt. Die Menge der Radioaktivität, die bei jeder Test-Agenskonzentration an dem Filter gebunden ist, wird ausgedrückt als Prozentsatz derjenigen Menge, die beobachtet wird bei Zellen, die mit LPS in Abwesenheit des Test-Agens stimuliert worden sind.
  • IN VIVO-INHIBIERUNG VON TNFα
  • Ratten wurden gewogen und mit Träger (0,5 % Methylcellulose, Sigma) oder Wirkstoff dosiert. Eine Stunde später wurden die Tiere i.p. injiziert mit LPS (50 μg/Ratte, Sigma L-4130). Neunzig Minuten später wurden die Tiere durch Erstickung mit CO2 geopfert und durch Kardialpunktur ausbluten gelassen. Das Blut wurde in Vaccutainer-Röhren gesammelt und 20 Minuten lang bei 3 000 U/min zentrifugiert. Das Serum wurde unter Verwendung eines ELISA (R&D Systems) hinsichtlich der TNFα-Konzentrationen analysiert.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend und Verfahren der Behandlung oder Prävention umfassend die Verabreichung von Prodrugs von Verbindungen der Formel I. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, worin ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehr (z.B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die kovalent über Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch drei Buchstabensymbole bezeichnet werden und umfassen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrulin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen auch Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, die kovalent an die oben genannten Substituenten der Formel I über Carbonylkohlenstoff-Prodrug-Seitenketten gebunden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise formuliert werden unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können somit formuliert werden für die orale, bukkale, intranasale, parenterale (z.B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) oder rektale Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Beispiel formuliert werden als Tabletten oder Kapseln, die mit herkömmlichen Mitteln hergestellt werden mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, wie zum Beispiel Bindemitteln (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmierstoffen bzw. Trennmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid); Trennmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können mit im Stand der Technik bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können formuliert werden, zum Beispiel als Lösungen, Sirupe oder Suspensionen, oder sie können dargeboten werden als trockenes Produkt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung. Solche flüssigen Zubereitungen können mit herkömmlichen Mitteln hergestellt werden mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie zum Beispiel Suspendierungsmitteln (z.B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrierte Speisefette); Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Akazia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure).
  • Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung formuliert werden als Tabletten oder Lutschbonbons, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch für eine allmähliche Abgabe formuliert werden und zwar nach Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Beispiele für solche Formulierungen finden sich in den US-Patenten 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 und 3 492 397, die hierin durch Bezugnahme vollständig aufgenommen werden.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können formuliert werden für die parenterale Verabreichung durch Injektion, einschließlich herkömmlicher Katheter-Techniken oder Infusion. Formulierungen für die Injektion können dargeboten werden in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder Multidosisbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff. Die Zusammensetzungen können formuliert werden als Suspension, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmitteln. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können auch formuliert werden als rektale Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Zäpfchen oder Retentionseinläufe, die zum Beispiel herkömmliche Zäpfchen-Grundstoffe wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Für die intranasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen praktischerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpenspraybehälter abgegeben, der von dem Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird oder als Aerosolspray-Präsentation aus einem Druckbehälter oder Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderen geeigneten Gasen. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge vorgesehen wird. Der Druckbehälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Kartuschen (z.B. aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, so dass sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage wie zum Beispiel Lactose oder Stärke enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen (z.B. Entzündung) beträgt 0,1 bis 200 mg des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosis, die zum Beispiel einmal bis viermal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen (z.B. adultes Atemnotsyndrom) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden bevorzugt so ausgelegt, dass jede abgemessene Dosis bzw. jeder "Stoß" des Aerosols 20 μg bis 1 000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis bei einem Aerosol liegt im Be reich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, zum Beispiel zwei-, drei-, vier- oder achtmal, wobei jeweils zum Beispiel 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Aerosolkombinationsformulierungen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden bevorzugt so ausgelegt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg der erfindungsgemäßen aktiven Verbindung, bevorzugt etwa 1 mg bis etwa 10 mg einer solchen Verbindung enthalten. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, zum Beispiel zwei-, drei-, vier- oder achtmal erfolgen, wobei jeweils zum Beispiel 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden bevorzugt so ausgelegt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols etwa 0,01 mg bis etwa 2 000 mg eines MAP-Kinase-Inhibitors, bevorzugt etwa 1 mg bis etwa 200 mg eines p38-Kinase-Inhibitors enthält. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, zum Beispiel zwei-, drei-, vier- oder achtmal, wobei jeweils zum Beispiel 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. NMR-Daten werden angegeben in Teile pro Million (δ) und beziehen sich auf das Deuterium-Lock-Signal des Probenlösungsmittels (sofern nichts anderes angegeben ist es Deuteriochloroform). Massenspektren wurden unter Verwendung eines Micromass ZMD APCI-Massenspektrometers mit einem Gilson-Gradienten HPLC-Chromatographen ausgerüstet erhalten. Die folgenden Lösungsmittel und Gradienten wurden für die Analyse verwendet. Lösungsmittel A; 98 % Wasser/2 % Acetonitril/0,01 % Ameisensäure und Lösungsmittel B; Acetonitril enthaltend 0,005 % Ameisensäure. Ein Gradient wurde typischerweise über einen Zeitraum von etwa 4 Minuten gefahren, und zwar beginnend mit 95 % Lösungsmittel A und endend mit 100 % Lösungsmittel B. Das Massenspektrum der eluierenden Hauptkomponente wurde sodann erhalten im positiven oder negativen Ionenmodus unter Scannen eines Molekulargewichtsbereichs von 165 amu bis 1 100 amu. Spezifische Drehungen wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) gemessen. Kommerziell verfügbare Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bedeutet Tetrahydrofuran. DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bedeutet Säulenchromatographie, die durchgeführt wurde unter Verwendung von 32–63 mm Siliziumdioxid (Silicagel) und unter Anwendung von Stickstoffdruck (so genannte "Flash-Chromatographie"). Raum- oder Umgebungstemperatur bedeutet 20 bis 25 °C. Alle nicht-wäßrigen Umsetzungen wurden aus Gründen der Bequemlichkeit und um die Ausbeuten zu maximieren, unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Konzentrierung unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • Der Fachmann wird verstehen, dass in einigen Fällen während der Herstellung Schutzgruppen erforderlich sind. Nachdem das Ziel-Molekül hergestellt worden ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden nach Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, zum Beispiel wie sie in Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (2. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1991), beschrieben sind.
  • BEISPIEL 1 6-Benzyl-3-(2-chlorahenyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
    Figure 00650001
  • A) (5-Brompyridin-2-yl)-hydrazin
  • Ein Gemisch aus 2,5-Dibrompyridin (13 g, 55,1 mmol) und Hydrazin (13 ml, 414 mmol) in Pyridin (13 ml) wurde 48 Stunden lang auf 85 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1N NaOH (20 ml) und Toluol (20 ml) verrieben. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die oben genannte Verbindung zu ergeben (6,43 g, 62 %).
  • 2-Chlorbenzoesäure-N'-(5-brompyridin-2-yl)-hydrazid
  • Zu (5-Brompyridin-2-yl)-hydrazin (2,0 g, 10,6 mmol) und Triethylamin (1,5 ml, 11,0 mmol) in 1:1 THF:CH2Cl2 (15 ml) wurde 2-Chlorbenzoylchlorid (1,34 ml, 10,6 mmol) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (100 ml) unterbrochen, der resultierende Feststoff abfiltriert und getrocknet, um die oben genannte Verbindung (2,96 g, 85 %) zu ergeben.
  • 6-Brom-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
  • Ein Gemisch aus 2-Chlorbenzoesäure-N'-(5-brompyridin-2-yl)-hydrazid (2,96 g, 9,1 mmol) in POCl3 (15 ml) wurde 48 Stunden lang auf 85 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit gesättigtem Na2CO3 und EtOAc gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht im Vakuum auf ein minimales Volumen konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (0,85 g, 30 %) zu ergeben.
  • 6-Benzyl-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
  • Rieke-Zink (2,3 ml, 1,75 mmol) wurde unter Stickstoff in einen flammengetrockneten Kolben gegeben. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemischs wurde unter Verwendung von trockenem THF auf 5 ml gebracht. Zu der Aufschlämmung wurde Dibromethan (10,0 μl, 0,01 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Minuten lang auf 65 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf 35 °C abgekühlt und es wurde Chlortrimethylsilan (30,0 μl, 0,25 mmol) zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 35 °C gerührt. Benzylbromid (55 μl, 0,46 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten lang bei 35 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurden sodann 6-Brom-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin (136 mg, 0,44 mmol) und Pd(PPh3)4 zugegeben und die Temperatur wurde auf 50 °C erhöht. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Elution mit 35–85 % Ethylacetat/Hexan), gefolgt von präparativer HPLC (15–80 % Wasser/Acetonitril), des rohen Reaktionsgemisches ergab die oben genannte Verbindung (10 mg, 7 %). MS (M + 1) = 320,4.
  • BEISPIEL 2 [3-(2-Chlorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yl]-p-tolylmethanol
    Figure 00660001
  • [3-(2-Chlorphenyl)-[1,2,4]-thiazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yl]-p-tolylmethanol
  • In einem flammengetrockneten Kolben unter Stickstoff wurde eine Lösung von 6-Brom-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin (205 mg, 0,66 mmol) in THF (2,5 ml) auf 9 °C abgekühlt. Eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid (1,3 Äq.) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von 4-Methylbenzaldehyd (1 Äquivalent), und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 50 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser/Ethylacetat gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (unter Elution mit 80 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die oben genannte Verbindung (67 mg, 29 %) zu ergeben. MS (M + 1) = 350,5.
  • BEISPIEL 3 6-(4-Fluorbenzyl)-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
    Figure 00670001
  • A) (4-Fluorphenyl)-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-nyridin-6-yl)-methanol
  • Zu einer Lösung von 3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-carbaldehyd (404,6 mg, 2,13 mmol) in THF (8 ml) bei Umgebungstemperatur wurde 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (3 ml, 1,0 M in THF) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 20 Stunden gerührt, anschließend mit Wasser, gefolgt von gesättigtem NaHCO3, gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um die oben genannte Verbindung (591,3 mg, 97 %) zu ergeben.
  • B) 6-(4-Fluorbenzyl)-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
  • Ein Gemisch aus (4-Fluorphenyl)-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yl)-methanol (591,3 mg, 2,07 mmol), Zn (1 g) und Ameisensäure (3 ml) wurde 4 Tage lang auf 105 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, im Vakuum konzentriert und mit gesättigtem Na2CO3 gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Elution mit 10 % Methanol/Ethylacetat) gereinigt, gefolgt von der Fällung mit Ethylacetat (nach Zugabe von HCl in Dioxan). Der rohe Niederschlag wurde aus MeOH/EtOAc kristallisiert, um die oben genannte Verbindung (175,8 mg, 21 %) zu ergeben.
  • Die Verbindungen der Beispiele 4 bis 13 können nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 3 hergestellt werden.
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • BEISPIEL 14 3-Isopropyl-6-phenylsulfanyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
    Figure 00710002
  • A) (5-Brompyridin-2-yl)-hydrazin
  • Ein Gemisch aus 2,5-Dibrompyridin (13 g, 55,1 mmol) und Hydrazin (13 ml, 414 mmol) in Pyridin (13 ml) wurde 48 Stunden lang auf 85 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1N NaOH (20 ml) und Toluol (20 ml) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die oben genannte Verbindung (6,43 g, 62 %) zu ergeben.
  • B) 6-Brom-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-b]-pyridin
  • Zu einem Kolben, der (6-Brompyridazin-3-yl)-hydrazin (1,84 g, 9,77 mmol) enthielt, wurde Isobutyrylchlorid (≃10 ml) zugegeben, bis eine gleichförmige Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden auf 95 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um einen gelborangefarbenen Feststoff zu ergeben. Die Feststoffe wurden mit Ethylacetat verrieben, um die oben genannte Verbindung (1,8 g, 77 %) zu ergeben.
  • C) 3-Isopropyl-6-phenylsulfanyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-b]-pyridin
  • Zu 6-Brom-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin (242,8 mg, 1,01 mmol) bei 0 °C wurde Isopropylmagnesiumbromid (1 mmol) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde Phenyldisulfid (243,3 mg, 1,11 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 °C und anschließend 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat und NaHCO3 abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (unter Elution mit 20 % Ethyl/Hexan zu Ethylacetat) gereinigt, um die oben genannte Verbindung (117,4 mg, 43 %) zu ergeben. MS (M + 1) = 270,3.
  • Die Verbindungen der Beispiele 15 bis 39 können nach dem Verfahren des Beispiels 14 hergestellt werden.
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • BEISPIEL 40 [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-methanol
    Figure 00790001
  • [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-b]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-methanol
  • Zu einer Lösung von 6-Brom-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin (6,0 g, 25 mmol), Cs2CO3 (11,4 g, 35 mmol) und PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (2,0 g, 2,5 mmol) in DMF (50 ml) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur wurde 2-Mercaptobenzylalkohol (4,55 g, 32,5 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 21 Stunden lang auf 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan, gefolgt von Wasser gewaschen, um die oben genannte Verbindung (5,6 g) zu ergeben. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Elution mit 10 % Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um 350 mg der Titelverbindung zu ergeben, wobei 5,95 g (80%) resultierten.
  • BEISPIEL 41 1-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff
    Figure 00790002
  • A) 6-(2-Azidomethyl-phenylsulfanyl)-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
  • Zu einer Suspension von [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-methanol (254,0 mg, 0,85 mmol) und DPPA (220 ⎕l, 1,02 mmol) in Toluol(8,5 ml, 0,10 M) bei 0 °C wurde DBU (152,0 ⎕l, 1,02 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von THF (1 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit NaHCO3 unterbrochen, und das Reaktionsgemisch mit Etyhylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Elution mit 2 % Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als ein Öl (228 g, 83 %) zu ergeben. MS (M + 1) = 370,5.
  • B) 2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamin
  • Zu einer Lösung von 6-(2-Azidomethyl-phenylsulfanyl)-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin (228,0 mg, 0,70 mmol) in THF (2,3 ml) unter N2 wurden Triphenylphosphin (220,0 mg, 0,84 mmol) und Wasser (15,0 ⎕l, 0,84 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter N2 12 Stunden lang gerührt und anschließend 6 Stunden lang auf 50 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10–100 % Methanol/Ethylacetat) gereinigt, gefolgt von dem Verreiben mit Ethylacetat/Hexan, um die oben genannte Verbindung (127 mg, 61 %) zu ergeben.
  • C) 1-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamin (200,0 mg, 0,671 mmol) in Dichlormethan (6,71 ml) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur wurde Ethylisocyanat (53,0 μl, 0,67 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, um die oben genannte Verbindung (231 mg, 94 %) zu ergeben. MS (M + 1) = 370,5.
  • BEISPIEL 42 Ethylcarbaminsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung von [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-methanol (45,0 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur wurde Ethylisocyanat (12,0 μl, 0,15 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 50 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, Ethylisocyanat (30 μl, 0,38 mmol) zugegeben, und es wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um die oben genannte Verbindung (45 mg, 82 %) zu ergeben. MS (M + 1) = 371,4.
  • BEISPIEL 43 1-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-1-methylharnstoff
    Figure 00810001
  • A) [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-carbaminsäureuhenylester
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamin (417 mg, 1,4 mmol) in Dichlormethan (14 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff wurden Pyridin (226 μl, 2,8 mmol) und Phenylchlorformiat (192 μl, 1,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und anschließend mit gesättigtem NaHCO3 gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat), gefolgt von Verreiben mit Ether/Hexan ergab die oben genannte Verbindung als weißen Feststoff (526 mg, 90 %).
  • B) 1-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-1-methylharnstoff
  • Zu einer Lösung von [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-carbaminsäurephenylester (42 mg, 0,10 mmol) in DMSO (200 μl) wurde Ethylmethylamin (6,0 μl, 0,105 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit Wasser gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit organischen Phasen bzw. Lösungsmitteln extrahiert, die organischen Phasen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1:1 Hexan:Diethylether verrieben, um die oben genannte Verbindung (37 mg, 96 %) zu ergeben. MS (M + 1) = 384,4.
  • BEISPIEL 44 N-[2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-acetamid
    Figure 00820001
  • N-[2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-acetamid
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylamin (30 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (400 μl) wurden Pyridin (16 μl, 0,2 mmol) und Essigsäureanhydrid (9 μl, 0,1 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem öligen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit 10 % Methanol/Ethylacetat), gefolgt von dem Verreiben mit Diethylether gereinigt, um die oben genannte Verbindung als weißen Feststoff (23 mg, 68 %) zu ergeben. MS (M + 1) = 341,4.
  • Die Verbindungen der Beispiele 45 bis 107 können nach den Verfahren der Beispiele 41 bis 44 hergestellt werden.
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • BEISPIEL 108 3-Isopropyl-6-phenoxy-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
    Figure 00990002
  • A) (5-Brompyridin-2-yl)-hydrazin
  • Ein Gemisch aus 2,5-Dibrompyridin (13 g, 55,1 mmol) und Hydrazin (13 ml, 414 mmol) in Pyridin (13 ml) wurde 48 Stunden lang auf 85 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1N NaOH (20 ml) und Toluol (20 ml) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die oben genannte Verbindung (6,43 g, 62 %) zu ergeben.
  • B) 6-Brom-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-b]-pyridin
  • In einen Kolben, der (5-Brompyridin-2-yl)-hydrazin (1,84 g, 9,77 mmol) enthielt, wurde Isobutyrylchlorid (≃10 ml) zugegeben, bis eine gleichförmige Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang auf 95 °C erhitzt. Das Reaktiongemisch wurde im Vakuum konzentriert, um einen gelborangefarbenen Feststoff zu ergeben. Die Feststoffe wurden mit Ethylacetat verrieben, um die oben genannte Verbindung (1,8 g, 77 %) zu ergeben.
  • C) 3-Isopropyl-6-phenoxy-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin
  • Ein Kolben, der Phenol (188 mg, 2 mmol) und Kaliumhydroxid (112 mg, 2 mmol) in Dimethylacetal (0,25 ml) enthielt, wurde 1 Stunde lang unter N2 auf 150 °C erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 6-Brom-3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-b]-pyridin (480 mg, 2 mmol) und Kupferpulver (~ 30 mg, katalytisch) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf 200 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit gesättigtem NH4Cl und Ethylacetat gequencht, und das resultierende Gemisch wurde filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit 5 % Aceton/Hexan), gefolgt von der Umkristallisierung, gereinigt, um die oben genannte Verbindung (160 mg, 32 %) zu ergeben. LCMS (m/z) 354,3 (M + 1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 109 bis 111 können nach den Verfahren von Beispiel 108 hergestellt werden.
  • Figure 01010001
  • BEISPIEL 112 Ethylcarbaminsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yloxy)-benzylester
    Figure 01010002
  • A) Essigsäure-6-chlorpyridin-3-ylester
  • Zu einer Lösung von 6-Chlorpyridin-3-ylamin (3,2 g, 25 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (10,9 ml) und Methylenchlorid (3,6 ml) bei –10 °C wurde Bortrifluoriddiethyletherat (6,8 ml, 53,2 mmol) zugegeben, gefolgt von tert-Butylnitrit (3,56 ml, 30 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (3,6 ml). Die resultierende viskose Suspension wurde 10 Minuten lang bei –5 °C und anschließend 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt, woraufhin kaltes Pentan zu der Suspension zugegeben wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Pentan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde in Essigsäureanhydrid (28 ml, 300 mmol) aufgelöst und 3,5 Stunden lang auf 75 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit 20 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als hellbraune Flüssigkeit (1,71 g, 40 %) zu ergeben.
  • B) 6-Chlorpyridin-3-ol
  • Zu einer Lösung von Essigsäure-6-chlorpyridin-3-ylester (1,67 g, 9,8 mmol) in Methanol (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (676 mg, 4,9 mmol) zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem öligen Feststoff konzentriert, der zwischen Wasser und Diethylether verteilt wurde. Die Wasserschicht wurde mit 3N HCl (3,7 ml) neutralisiert und mit Diethylether (1 ×) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die oben genannte Verbindung als gelbbraunen Feststoff (1,04 g, 82 %) zu ergeben.
  • C) 2-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)-benzaldehyd
  • Ein Gemisch aus 6-Chlorpyridin-3-ol (418 mg, 3,2 mmol), 2-Fluorbenzaldehyd (522 mg, 4,21 mmol), Kaliumcarbonat (442 mg, 3,2 mmol) und Kupferpulver (201 mg, 3,2 mmol) wurde in DMF (6,4 ml) 6 Stunden lang auf 120 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit 20 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als braunen Feststoff (700 mg, 93 %) zu ergeben.
  • D) [2-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)-phenyl]-methanol
  • Zu einer Lösung von 2-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)-benzaldehyd (250 mg, 1,07 mmol) in Methanol bei Umgebungstemperatur wurde Natriumborhydrid (49 mg, 1,3 mmol) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, anschließend mit gesättigtem NaHCO3 gequencht. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit 25 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als Öl (250 mg, 100 %) zu ergeben.
  • E) [2-(6-Hydrazinopyridin-3-yloxy)-phenyl]-methanol
  • Ein Gemisch aus [2-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)-phenyl]-methanol (235 mg, 1 mmol) und Hydrazinmonohydrat (5 ml) wurde 4 Stunden lang auf 120 °C erhitzt. Der Rückstand wurde anschließend abgekühlt und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit gesättigtem NaHCO3 verdünnt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die oben genannte Verbindung zu ergeben.
  • F) Isobuttersäure-2-[3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yloxy)-benzylester
  • Ein Gemisch aus {2-(6-Hydrazinopyridin-3-yloxy)-phenyl}-methanol (231 mg, 1 mmol) und Isobutyrylchlorid (938 ⎕l, 9 mmol) wurde 3 Stunden lang auf 105 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit gesättigtem NaHCO3 gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit 2 % Methnol/Ethylacetat) gereinigt, um die oben genannte Verbindung (136 mg, 39 % für zwei Stufen) zu ergeben.
  • G) [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yloxy)-phenyl]-methanol
  • Ein Gemisch aus Isobuttersäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yloxy)-benzylester (130 mg, 0,37 mmol) und Kaliumhydroxid (103 mg, 1,84 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) und Wasser (1 ml) wurde 7 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, der Feststoff abfiltriert, und das Material dann in Methylenchlorid suspendiert und filtriert, um die oben genannte Verbindung als gelbbraunen Feststoff (84 mg, 80 %) zu ergeben.
  • H) Ethylcarbaminsäure-2-[3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yloxy)-benzylester
  • Eine Suspension aus [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-yloxy)-phenyl]-methanol (28 mg, 0,1 mmol) und Ethylisocyanat (14 ⎕l, 0,2 mmol) wurde 18 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (unter Eluieren mit 2 % Methanol/Ethylacetat), gefolgt von dem Suspendieren in 7:3 Hexan:Ethylacetat, gereinigt. Der Feststoff wurde abfiltriert, um die oben genannte Verbindung als weißen Feststoff (17 mg, 48 %) zu ergeben. LCMS (m/z) 355,4 (M + 1).
  • BEISPIEL 113
  • N-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-acrylamid
  • Tablettenformulierung:
    Bestandteil Menge (mg)
    N-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-
    pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-acrylamid 50
    Lactose 50
    Maisstärke (zum Vermischen) 10
    Maisstärke (Paste) 10
    Magnesiumstearat (1 %) 5
    Gesamt 125

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01050001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von Substituenten, bestehend aus Wasserstoff, -C≡N, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch und (R17)2-N-; worin jeder der genannten (C1-C6)Alkyl-, (C3-C10)Cycloalkyl-, Phenyl-, (C1-C10)Heteroaryl- und (C1-C10)heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann mit eins bis vier Gruppierungen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, Formyl, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (Phenyl)2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N-], (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl)2-N-(C=O)-O-; wobei, wenn der R1-Phenyl-Substituent zwei benachbarte Gruppierungen enthält, diese Gruppierungen optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; wobei jede der Gruppierungen, die eine Phenylalternative enthält, optional substituiert sein kann mit eins oder zwei Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy; s eine ganze Zahl von null bis vier ist; jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl und -CF3; R3 für R4, R5-(NR6)-, R5-S-, R5-(S=O)-, R5-(SO2)-, R5-SO2-NR6-, R5-(NR5)-SO2-, R5-O-, R5-(C=O)-, R5-(NR6)-(C=O)-, R5-(C=O)-NR6, R5-O-(C=O)-, R5-(C=O)-O-, R5-CR7=CR8- oder R5-C≡C- steht; R4 Wasserstoff, Halogen, -C≡N, (R9)m-(C1-C6)Alkyl, (R9)m-(C2-C6)Alkenyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)heterocyclisch oder (R9)m-(C3-C10)Cycloalkyl ist, R5 Wasserstoff, -C≡N, (R9)m-(C1-C6)Alkyl, (R9)m-(C2-C6)Alkenyl, (R9)m-(C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (R9)m-Phenyl, (R9)m-(C1-C10)Heteroaryl, (R9)m-(C1-C10)heterocyclisch oder (R9)m-(C3-C10)Cycloalkyl ist; m eine ganze Zahl von eins bis drei ist; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, R13-(C=O)- und R13-(SO2)-; worin jeder der genannten (C1-C6)Alkyl-, (C3-C10)Cycloalkyl-, Phenyl-, (C1-C10)Heteroaryl- und (C1-C10)heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit eins bis vier Gruppierungen pro Substituent, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalgogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, Formyl, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N-]-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl-)2N-(C=O)-O-; wobei, wenn der R6-Phenyl-Substituent zwei benachbarte Gruppierungen enthält, diese Gruppierungen optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; wobei jede der Gruppierungen, die eine Phenylalternative enthält optional substituiert sein kann mit eins oder zwei Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch und (C3-C10)Cycloalkyl; R8 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; wobei, wenn R9 ein Substituent an einem Kohlenstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, R11-(C1-C6)Alkyl, R11-(C2-C6)Alkenyl, R11-(C2-C6)Alkinyl, Azido, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, -NO2, (R11)2N-, R11-SO2-[N(R10)]-, R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, -C≡N, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10]-(C=O)-O-; wobei, wenn R9 ein Substituent an einem Stickstoffatom ist, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, R11-(C1-C6)Alkyl, R11-(C2-C6)Alkenyl, R11-(C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, R11-[N(R10)]-SO2-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-; R10 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, R12-(C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Alkenyl, (C3-C6)Alkinyl, (C1-C10)heterocyclisch, (C1-C10)Heteroaryl, (C3-C10)Cycloalkyl und Phenyl; wobei jeder der genannten R12-(C1-C6)Alkyl-, (C1-C10)heterocyclischen, (C1-C10)Heteroaryl-, (C3-C10)Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten optional substituiert sein kann mit eins bis drei Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -C≡N, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)- und (C1-C6)Alkoxy; R12 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C10)heterocyclisch, (C1-C10)Heteroaryl, (C3-C10)Cycloalkyl und Phenyl; wobei jeder der genannten (C1-C10)heterocyclischen, (C1-C10)Heteroaryl-, (C3-C10)Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten optional substituiert sein kann mit eins bis drei Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -C≡N, (C1-C6)Alkyl und (C1-C6)Alkoxy; R13 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)heterocyclisch-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH- und Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-; X für >C(R14)2, >NR15, Schwefel, >S=O, >SO2 oder Sauerstoff steht; jedes R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalo- gen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)heterocyclisch-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-; wobei zwei R14-Substituenten optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wassersoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, R16-(C=O)- und R16-(SO2)-; wobei jeder der genannten (C1-C6)Alkyl-, (C3-C10)Cycloalkyl-, Phenyl-, (C1-C10)Heteroaryl- und (C1-C10)heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit eins bis vier Gruppierungen pro Substituent, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, Formyl, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)Alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl-)2N-(C=O)-O-; wobei jeder der genannten (C1-C10)Heteroaryl- und (C1-C10)heterocyclischen Substituenten optional unabhängig substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, Formyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2- und Phenyl-SO2-; wobei, wenn der R15-Phenylsubstituent zwei benachbarte Gruppierungen enthält, diese Gruppierungen optional mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; wobei jede der genannten Gruppierungen, die eine Phenylalternative enthält, optional substituiert sein kann mit eins oder zwei Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkoxy und Perhalo-gen(C1-C6)alkoxy; jedes R17 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch und (C3-C10)Cycloalkyl; wobei jeder der genannten R17-Substituenten (C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch und (C3-C10)Cycloalkyl optional substituiert sein kann an jedem Kohlenstoffatom mit eins bis vier Gruppierungen pro Substituent, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)heterocyclisch-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=0)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C1o)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; wobei jeder der genannten R17-Substituenten (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)heterocyclisch optional substituiert sein kann an jedem Stickstoffatom mit einer Gruppierung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; wobei zwei R17-(C1-C6)Alkyl-Gruppen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroaryl-Ring zu bilden; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R4 (R9)m-(C1-C6)Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-(C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O-; und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C10)heterocyclisch, (C1-C10)Heteroaryl, (C3-C10)Cycloalkyl und Phenyl; wobei jeder der genannten (C1-C10)heterocyclischen, (C1-C10)Heteroaryl-, (C3-C10)Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten optional substituiert sein kann mit eins bis drei Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)Alkyl und (C1-C6)Alkoxy.
  3. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R4 (R9)m-(C1)Alkyl ist; m 1 ist; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R11-(C=O)-[N(R10)]-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-[N(R10)]-, R11-O-(C=O)-[N(R10)]-, R11-C=O)-, R11-O-(C=O)-, (R11)-[N(R10)]-(C=O)-, R11-O-, R11-(C=O)-O-, R11-O-(C=O)-O- und (R11)-[N(R10)]-(C=O)-O-; und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, R12-(C1-C6)Alkyl und (C1-C10)Heteroaryl; wobei jeder der genannten (C1-C6)Alkyl- und (C1-C10)Heteroaryl-Substituenten optional substituiert sein kann mit eins bis drei Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)Alkyl und (C1-C6)Alkoxy.
  4. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei X >C(R14)2 ist.
  5. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei X >NR15 ist.
  6. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei X -S- ist.
  7. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei X -O- ist.
  8. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R1 optional substituiertes(C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl oder (C1-C10)heterocyclisch ist.
  9. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R1 (C1-C6)Alkyl ist, das optional substituiert ist mit eins bis vier Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, -C≡N, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-CO2-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-O-, optional substituiertem Phenoxy, optional substituiertem Phenyl-NH-(C=O)-, optional substituiertem, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-NH- und optional substituiertem Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-.
  10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 (R17)2-N- ist, wobei jedes R17 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)heterocyclisch und (C3-C10)Cycloalkyl; wobei jeder der genannten R17-Substituenten (C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch und (C3-C10)Cycloalkyl optional substituiert sein kann mit eins bis 4 Gruppierungen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)heterocyclisch, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)heterocyclisch-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -C≡N, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)heterocyclisch-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; wobei zwei R2 (C1-C6)Alkyl-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengefasst werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
  11. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei s eine ganze Zahl von eins bis vier und null ist, ein oder zwei von R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, -C≡N und H2N(C=O)-.
  12. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei s eine ganze Zahl von eins bis drei ist und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor und Methyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff; Ethylcarbaminsäure-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester; [2-(3-Isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-carbaminsäureethylester; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff; Ethylcarbaminsäure-2-(3-tert-butyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester; 1-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzyl]-harnstoff; Ethylcarbaminsäure-5-fluor-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester; Ethylcarbaminsäure-2-fluor-6-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-benzylester; N-Ethyl-3-[2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-ylsulfanyl)-phenyl]-acrylamid.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Psoriasisarthritis, Reitersyndrom, rheumatoider Arthritis, Gicht, traumatischer Arthritis, Röteln-Arthritis und akuter Synovitis, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Erkrankungen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Alzheimerscher Krankheit, Gehirnschlag, Neurotrauma, Asthma, adultem respiratorischem Distresssyndrom, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündungskrankheit, Silicose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheit, Osteoporose, Restenose, kardialer und renaler Reperfusionsverletzung, ischämischer Nekrose, myocardialem Infarkt, Schlaganfallverbrennungen, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, Transplantat-Empfänger-Reakktion, Allotransplantatabstoßung, entzündlicher Darmerkrankung, Crohnscher Krankheit, Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitisschock bei einem Säugetier, einschließlich eines Menschen.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Psoriasisarthritis, Reitersyndrom, rheumatoider Arthritis, Gicht, traumatischer Arthritis, Röteln-Arthritis und akuter Synovitis, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Erkrankungen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Alzheimerscher Krankheit, Gehirnschlag, Neurotrauma, Asthma, adultem respiratorischem Distresssyndrom, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündungskrankheit, Silicose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheit, Osteoporose, Restenose, kardialer und renaler Reperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, Transplantat-Empfänger-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündlicher Darmerkrankung, Crohnscher Krankheit, Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitisschock bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, die bei einer solchen Behandlung wirksam ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007001759A (es) 2004-08-12 2007-04-20 Pfizer Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhbidores de proteina quinasa activada por mitogenos.
CA2577478A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds
MX2007001612A (es) * 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP1970375A4 (de) * 2005-11-29 2010-06-02 Toray Industries Arylmethylenharnstoffderivate und anwendung davon
US20090012079A1 (en) * 2006-02-09 2009-01-08 Russell Andrew Lewthwaite Triazolopyridine Compounds
WO2008001929A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Agent de traitement pour la maladie intestinale inflammatoire
EP1894931A1 (de) * 2006-08-30 2008-03-05 Cellzome Ag Triazol-Derivate verwendbar als Kinase-Inhibitoren
AU2007291190A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
WO2008099615A1 (ja) 2007-02-16 2008-08-21 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物
ATE540037T1 (de) 2007-04-16 2012-01-15 Leo Pharma As Triazolopyridine als phosphodiesterasehemmer zur behandlung von hautkrankheiten
EP2170337A4 (de) 2007-06-28 2013-12-18 Abbvie Inc Neue triazolopyridazine
KR20100075881A (ko) 2007-08-31 2010-07-05 메르크 세로노 에스. 에이. 트리아졸로피리딘 화합물 및 ａｓｋ 저해제로서 이의 용도
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
WO2009068482A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Cellzome Limited Amino triazoles as pi3k inhibitors
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
WO2010010184A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
BRPI1005327A2 (pt) * 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
EP3812387A1 (de) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclische proteinkinase-hemmer
ES2612259T3 (es) 2011-12-09 2017-05-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhibidores de cinasa
SG10201604656YA (en) 2011-12-09 2016-07-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
US9458154B2 (en) 2011-12-09 2016-10-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
WO2014015056A2 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
GB201402070D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
GB201402071D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071144A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. USE OF P38 INHIBITORS TO REDUCE DUX4 EXPRESSION
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
CN114031619A (zh) * 2021-12-17 2022-02-11 山东汇海医药化工有限公司 一种图卡替尼中间体的制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050525A (en) * 1960-12-14 1962-08-21 John B Bicking Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine
BE640616A (de) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
JPH09505055A (ja) 1993-11-08 1997-05-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
EP1140083A4 (de) * 1999-01-08 2004-01-02 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
EP2298311B1 (de) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC Omega-carboxyarylsubstituierte-Diphenyl-Harnstoffe als p38-Kinasehemmer
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
AU2001240542A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-14 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors
DE60207390T2 (de) 2001-03-09 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen
EE200300437A (et) * 2001-03-09 2004-02-16 Pfizer Products Inc. Triasolopüridiinid kui põletikuvastased ained
ES2247271T3 (es) 2001-04-04 2006-03-01 Pfizer Products Inc. Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios.
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US20040092547A1 (en) 2002-08-30 2004-05-13 Pfizer Inc Alkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
CA2496812A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines
AU2003268353A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Tufts University Streptococcus pneumoniae antigens for diagnosis, treatment and prevention of active infection
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines

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