ES2264795T3 - Triazolo-piridinas como compuestos antiinflamatorios. - Google Patents

Triazolo-piridinas como compuestos antiinflamatorios.

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ES2264795T3
ES2264795T3 ES04707599T ES04707599T ES2264795T3 ES 2264795 T3 ES2264795 T3 ES 2264795T3 ES 04707599 T ES04707599 T ES 04707599T ES 04707599 T ES04707599 T ES 04707599T ES 2264795 T3 ES2264795 T3 ES 2264795T3
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John Frederick Braganza
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno, -C=N, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y (R17)2-N-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterocíclico (C1-C10) puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Triazolo-piridinas como compuestos antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a nuevas triazolo-piridinas, a métodos de preparación, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las MAP-quinasas, preferiblemente de la p38-quinasa. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o isquemia en ictus o infarto de miocardio, enfermedades autoinmunes y otros trastornos.
Las MAP-quinasas incluyen fármacos antiinflamatorios depresores de las citoquinas, esto es compuestos que son capaces de inhibir la quinasa MAPK14/CSBP/p38/RK, la quinasa-1 (ERK1 O MAPK3) regulada por una señal extracelular, la quinasa-2 (ERK2 O MAPK2) regulada por una señal extracelular, la quinasa-3 (ERK3 O MAPK6) regulada por una señal extracelular, la quinasa-5 (ERK5 O MAPK7) regulada por una señal extracelular, la quinasa-6 (ERK6 O MAPK12) regulada por una señal extracelular, las MAPK1, MAPK4, MAPK8, MAPK9, MAPK10, MAPK11, y MAPK13. Ciertos compuestos son inhibidores selectivos de una o más de las quinasas mencionadas preferiblemente las p-38-quinasas.
Los inhibidores de la quinasa MAPK14/CSBP/p38/RK son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las publicaciones de las patentes internacionales WO 02/72576 y 02/72579, publicadas ambas el 19 de septiembre de 2002, y la publicación de la patente europea EP 1247810, publicada el 9 de octubre de 2002, se refieren a ciertos inhibidores de las MAP-quinasas. Las solicitudes provisionales de Estados Unidos 60/407085, 60/407177, 60/407489, 60/407088, 60/407089, 60/407082, presentadas todas el 30 de agosto de 2002, se refieren a otros inhibidores de las MAP-quinasas. La publicación de la patente internacional WO 00/40243, publicada el 13 de julio de 2000, se refiere a compuestos de piridina sustituidos con piridina y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La publicación de la patente internacional WO 00/63204, publicada el 26 de octubre de 2000, se refiere a compuestos de azol sustituido y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La publicación de la patente internacional WO 00/31065, publicada el 2 de junio de 2000, se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La publicación de la patente internacional WO 00/06563, publicada el 10 de febrero de 2000, se refiere a compuestos de imidazol sustituido y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La publicación de la patente internacional WO 00/41698, publicada el 20 de julio de 2000, se refiere a ciertos compuestos de difenil-urea sustituida con \omega-carboxi-arilo y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La patente de Estados Unidos 6.288.062, se refiere a ciertos compuestos de oxazol sustituido y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La patente de Estados Unidos 5.716.955, se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituido y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La patente de Estados Unidos 5.716.972, se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituido con piridinilo y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de la p38. La patente de Estados Unidos 5.756.499, se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituido y manifiesta que estos compuestos son inhibidores
de la p38.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
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en el que el peso molecular del compuesto de la fórmula I es menor que 1000 AMU, preferiblemente menor que 750 AMU;
X es >CH_{2}, >NH, azufre, >S=O, >SO_{2} u oxígeno; donde dichos >CH_{2} y >NH, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente adecuado;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y otros sustituyentes adecuados;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y otros sustituyentes adecuados;
s es un número entero de 0-4;
R^{3} es R^{4}, R^{5}-(NR^{6})-, R^{5}-S-, R^{5}-(S=O)-, R^{5}-(SO_{2})-, R^{5}-SO_{2}-NR^{6}-, R^{5}-(NR^{6})-SO_{2}-, R^{5}-O-, R^{5}-(C=O)-, R^{5}-(NR^{6})-(C=O)-, R^{5}-(C=O)-NR^{6}-, R^{5}-O-(C=O)-, R^{5}-(C=O)-O-, R^{5}-CR^{7}=CR^{8}- o R^{5}-C\equivC-; de tal modo que el peso molecular de R^{3} es menor que 500 AMU, preferiblemente menor que 250 AMU;
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y otros sustituyentes adecuados;
donde el peso molecular del compuesto de la fórmula I es menor que 1000, preferiblemente menor que 750 AMU, y más preferiblemente menor que 500;
o sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados de esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
La invención se refiere también a las sales de adición de base de la fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas, con tales compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y los cationes de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de (alcanol inferior)amonio y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y los isómeros geométricos y sus mezclas y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (por ejemplo enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, las mezclas de diastereoisómeros y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos y profármacos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas, incluyendo la forma enol y enamina, y la forma ceto e imina. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de tautómeros en solución. En forma sólida, usualmente predomina un tautómero. Incluso aunque pueda estar descrito sólo un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención incluye también los atropoisómeros de la presente invención. Los atropoisómeros indican los compuestos de la fórmula I que se pueden separar en isómeros rotacionalmente limitados.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces tipo olefinas. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen en las configuraciones cis y trans y como sus mezclas.
Como se usa en esta memoria, el término "AMU" se refiere al nombre común de la masa molecular relativa. La masa se determina sumando los pesos atómicos indicados por la fórmula del sustituyente, por ejemplo, el metilo tiene una AMU de 15.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilo" así como los restos alquilo de otros grupos indicados aquí (por ejemplo alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilos" como se usa aquí se refiere a cualquiera de los restos alquilos precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{4}), lo más preferiblemente metilo.
Como se usa en esta memoria, el término "alquenilo" o "C=C" así como los restos alquenilo de otros grupos indicados aquí (por ejemplo R^{9}-alquenilo), puede ser lineal o ramificado (tal como etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, iso-butileno, sec-butileno, terc-butileno); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los alquenilos preferidos incluyen alquenilo (C_{1}-C_{4}), lo más preferiblemente etileno.
Como se usa en esta memoria, el término "alquinilo" así como los restos alquinilo de otros grupos indicados aquí (por ejemplo R^{9}-alquinilo), puede ser lineal o ramificado (tal como etinilo, n-propinilo, isopropinilo, n-butinilo, iso-butinilo, sec-butinilo, terc-butinilo); opcionalmente sustituido con un sustituyente adecuado como se ha definido antes tal como fluoro, cloro, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los alquinilos preferidos incluyen alquinilo (C_{1}-C_{4}), lo más preferiblemente acetinilo.
Como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc); que contiene opcionalmente 1-2 dobles enlaces y que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los cicloalquilos preferidos incluyen los cicloalquilos (C_{3}-C_{6}), ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Como se usa aquí, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Como se usa aquí, el término "carbonilo" o (C=O) (como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (esto es un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (esto es alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo carbamato de alquilo. El grupo carbonilo se define también aquí de forma equivalente como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.
El término arilo se refiere a un anillo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo los anillos poliaromáticos. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. En adición a dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo, (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, bencimidazolilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos heteroarilos particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R^{2} o R^{5}).
El término "heterocíclico" como se usa en esta memoria, se refiere a un grupo cíclico que contiene 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S o NR'. Ejemplos de tales anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiadiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiadiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Una realización como se usa aquí se refiere a agrupamientos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos. Tales subgéneros pueden ser reconocibles de acuerdo con un particular sustituyente tal como un grupo R^{2} específico. Otros subgéneros son reconocibles de acuerdo con las combinaciones de diferentes sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas" se refiere a combinaciones de la realización identificada con cada realización previamente identificada en la memoria descriptiva. Por tanto una realización de los compuestos en los que R^{5} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas" se refiere a realizaciones adicionales que comprenden combinaciones de la realización en la que R^{5} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) con cada realización previamente identificada en la memoria descriptiva.
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Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
2
en la que R^{1} se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno, -C\equivN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y (R^{17})_{2}-N-;
donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}
-N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-
(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil)_{2}-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente R^{1} fenilo contiene dos restos adyacentes, tales restos pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; donde cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
s es un número entero de cero a cuatro;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y -CF_{3};
R^{3} es R^{4}, R^{5}-(NR^{6})-, R^{5}-S-, R^{5}-(S=O)-, R^{5}-(SO_{2})-, R^{5}-SO_{2}-NR^{6}-, R^{5}-(NR^{6})-SO_{2}-, R^{5}-O-, R^{5}-(C=O)-, R^{5}-(NR^{6})-(C=O)-, R^{5}-(C=O)-NR^{6}-, R^{5}-O-(C=O)-, R^{5}-(C=O)-O-, R^{5}-CR^{7}=CR^{8}-, o R^{5}-C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, halo, -C\equivN, (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}),
R^{5} es hidrógeno, -C\equivN, (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
m es un número entero de uno a tres;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), R^{13}-(C=O)-, y R^{13}-(SO_{2})-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno a cuatro restos por sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}
-N-(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-
C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil)_{2}-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente R^{6} fenilo contiene dos restos adyacentes, tales restos pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; donde cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), y cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
R^{8} es hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{6});
y cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de carbono, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{11}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), R^{11}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), azido, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, -NO_{2}, (R^{11})_{2}N-, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, -C\equivN, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-;
y cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{11}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), R^{11}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-;
R^{10} es hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, -C\equivN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, -C\equivN, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH- y fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-;
X es >C(R^{14})_{2}, >NR^{15}, azufre, >S=O, >SO_{2} u oxígeno;
cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; donde dos sustituyentes R^{14} pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), R^{16}-(C=O)-, y R^{10}-(SO_{2})-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno a cuatro restos por sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil)_{2}-N-(C=O)-O-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- y fenil-SO_{2}-; y cuando dicho sustituyente R^{15} fenilo contiene dos restos adyacentes, tales restos pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; donde cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{17} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{17} alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno a cuatro restos por sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{17} heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno con un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}),
alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; donde dos grupos R^{17} alquilo (C_{1}-C_{6}), pueden ser considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroarílo de cinco a seis miembros;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{4}.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{4} y R^{4} es hidrógeno, halo, -C\equivN o perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}). Una realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{11}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), R^{11}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, -NO_{2}, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, -C\equivN y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otra realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en (R^{11})_{2}N-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-.
Otra realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en (R^{11})_{2}N-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-,
R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-; y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) y alquinilo (C_{3}-C_{6}).
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Otra realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-,
R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-; y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otra realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{11}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), R^{11}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, -NO_{2}, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, -C\equivN y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}); y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otra realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en (R^{11})_{2}N-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-,
R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-; y R^{11} es hidrógeno, R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) y alquinilo (C_{3}-C_{6}).
Otra realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en (R^{11})_{2}N-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-,
R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-; y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otra realización más específica del grupo (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}) de compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-; y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-S-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(S=O)-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(SO_{2})-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-SO_{2}-NR^{6}-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-SO_{2}-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-O-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(C=O)-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-(C=O)-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(C=O)-(NR^{6})-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-O-(C=O)-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-(C=O)-O-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-CR^{7}=CR^{8}-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es R^{5}-C\equivC-.
Las realizaciones más específicas de cada una de las mencionadas realizaciones R^{3} que contienen R^{5}, de la presente invención, incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es hidrógeno.
Otras realizaciones más específicas de cada una de las mencionadas realizaciones R^{3} que contienen R^{5}, de la presente invención, incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquinilo (C_{2}-C_{6}) o perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}); y
m es un número entero de uno a tres.
Otras realizaciones más específicas de cada una de las mencionadas realizaciones R^{3} que contienen R^{5}, de la presente invención, incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); y
m es uno.
Otras realizaciones más específicas de cada una de las mencionadas realizaciones R^{3} que contienen R^{5}, de la presente invención, incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
m es uno; y
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de carbono, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, (R^{11})_{2}N-, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-,
R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, -C\equivN, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-;
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-.
Otras realizaciones más específicas de cada una de las mencionadas realizaciones R^{3} que contienen R^{5}, de la presente invención, incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
m es uno;
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de carbono, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, (R^{11})_{2}N-, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-
(C=O)-[N(R^{10})]-, -C\equivN, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-;
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-; y
R^{11} es hidrógeno.
Otras realizaciones más específicas de cada una de las mencionadas realizaciones R^{3} que contienen R^{5}, de la presente invención, incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
m es uno;
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de carbono, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, (R^{11})_{2}N-, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-,
R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, -C\equivN, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-;
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-; y
R^{11} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otras realizaciones más específicas de cada una de las mencionadas realizaciones R^{3} que contienen R^{5}, de la presente invención, incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
m es uno;
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de carbono, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, (R^{11})_{2}N-, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-,
R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, -C\equivN, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-;
en los que cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-; y
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >C(R^{14})_{2}. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >C(R^{14})_{2} en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3} (por ejemplo, X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es hidrógeno, halo, -C\equivN o perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{1}-C_{6}); o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-S-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(S=O)-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(SO_{2})-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-SO_{2}-NR^{6}-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-SO_{2}-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-O-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(C=O)-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-(C=O)-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(C=O)-NR^{6}-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-O-(C=O)-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-(C=O)-O-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-CR^{7}=CR^{8}-; o X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{5}-C\equivC-).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >NR^{15}. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >NR^{15} en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3} (por ejemplo, X es >NR^{15} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es hidrógeno, halo, -C\equivN o perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{1}-C_{6}); o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-S-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(S=O)-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(SO_{2})-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-SO_{2}-NR^{6}-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-SO_{2}-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-O-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(C=O)-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(NR^{6})-(C=O)-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(C=O)-NR^{6}-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-O-(C=O)-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-(C=O)-O-, o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-CR^{7}=CR^{8}-; o X es >NR^{15} y R^{3} es R^{5}-C\equivC-).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es -S-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >NR^{15} en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3}.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >S=O. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >NR^{15} en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3}.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >SO_{2}. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >NR^{15} en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3}.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es -O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es >NR^{15} en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3}.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituidos. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituidos en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de X (por ejemplo, X es -O- y R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) o X es >C(R^{14})_{2} y R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10})). Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituidos en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3} (por ejemplo, R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y R^{3} es R^{4} y R^{4} es hidrógeno, halo, -C\equivN o perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6})). Otras realizaciones más de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3} y cada una de las realizaciones mencionadas de X (por ejemplo, R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}); X es >C(R^{14})_{2} y R^{3} es R^{4} y R^{4} es hidrógeno, halo, -C\equivN o perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}); o R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}); X es -O-, y R^{3} es R^{4} y R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6})).
Una realización más específica del grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), -C\equivN, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-[(alquil (C_{1}-C_{6})-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-O- opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-NH-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-NH- opcionalmente sustituido y fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]- opcionalmente sustituido. Una realización más preferida de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de X (por ejemplo, X es -O- y R^{1} es el alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido mencionado antes o X es >C(R^{14})_{2} y R^{1} es el alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido mencionado antes). Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3}. Otras realizaciones más de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4}) en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3} y cada una de las realizaciones mencionadas de X.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido, en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de X. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3}. Otras realizaciones más de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3} y cada una de las realizaciones mencionadas de X.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido; más específicamente aquellos en los que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-O-; más específicamente en los que cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, (alquil (C_{1}-C_{6}))]_{2}-N-(C=O)-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O- y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido que contiene dos sustituyentes adyacentes, que considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cada uno de los fenilos opcionalmente sustituidos de las realizaciones mencionadas, en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de X (por ejemplo X es -O- y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido que contiene dos sustituyentes adyacentes, que considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, o X es >C(R^{14})_{2} y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido que contiene dos sustituyentes adyacentes, que considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es (R^{17})_{2}-N-, donde cada R^{17} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{17}, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; donde dos grupos R^{17} alquilo (C_{1}-C_{6}), pueden ser considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroarílo de cinco a seis miembros.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es (R^{17})_{2}-N- y donde cada R^{17} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y heterocíclico (C_{1}-C_{10}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es (R^{17})_{2}-N- y donde dos grupos R^{2} alquilo (C_{1}-C_{6}), pueden ser considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico o heteroarílo de cinco a seis miembros.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cada una de las realizaciones mencionadas de (R^{17})_{2}-N- en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de X (por ejemplo X es -O- y R^{17} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o X es >C(R^{14})_{2} y R^{17} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y heterocíclico (C_{1}-C_{10})). Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cada una de las realizaciones mencionadas de (R^{17})_{2}-N- en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3}. Otras realizaciones más de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es cada una de las realizaciones mencionadas de (R^{17})_{2}-N- en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{3} y cada una de las realizaciones mencionadas 
\hbox{de
X.}
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que s es un número entero de uno a cuatro, y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -C\equivN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que s es un número entero de uno a cuatro, y cero, uno o dos de R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -C\equivN y H_{2}N-(C=O)-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que s es un número entero de uno a tres, y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -C\equivN y H_{2}N-(C=O)-.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que s es un número entero de uno a dos, y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}) y -C\equivN.
Otra realización de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que s es un número entero de uno a tres, y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro y metilo.
Los compuestos específicos preferidos de la fórmula I incluyen los siguientes:
1-etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea;
éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
éster etílico del ácido 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil-carbámico;
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea;
éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
1-(-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea;
éster del ácido etil-carbámico y 5-fluoro-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
éster del ácido etil-carbámico y 2-fluoro-6-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo; y
N-etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-acrilamida.
Otro grupo de compuestos preferidos incluye:
etilamida del ácido 2-[5-fluoro-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico;
éster etílico del ácido 2-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-N-metil-acrilamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-N-etil-acrilamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-N-ciclopropil-acrilamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-acrilamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-N-cianometil-acrilamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acrilamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-acrilamida;
etilamida del ácido 2-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico;
[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-metanol;
éster etílico del ácido 3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-acrílico;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-N-etil-acrilamida;
éster etílico del ácido 2-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-ciclopropanocarboxílico;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-acrílamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-N-metil-acrílamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acrílamida; y
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-N-cianometil-acrílamida.
Clases específicas de la invención son cada uno de los ejemplos 1-113. Un grupo específico de los compuestos de la invención de particular interés incluye las bencil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinas. Clases específicas dentro de este grupo de compuestos incluyen cada uno de los ejemplos 1-13.
Otro grupo de compuestos de particular interés incluye las fenilsulfanil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinas. Clases específicas dentro de este grupo de compuestos incluyen cada uno de los ejemplos 14-107.
Otro grupo específico de compuestos de la invención incluye las fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinas. Clases específicas dentro de este grupo de compuestos incluyen cada uno de los ejemplos 108-112.
Otros compuestos de la invención incluyen:
éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-acetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
éster del ácido etil-carbámico y 2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
éster del ácido etil-carbámico y 2-[3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamida del ácido furan-2-carboxílico;
2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamida del ácido but-2-enoico;
2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamida del ácido ciclopropanocarboxílico;
éster etílico del ácido 2-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico;
etilamida del ácido 2-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico;
2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamida del ácido ciclobutanocarboxílico;
2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico;
N-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-butiramida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenilsulfanil]-N-metil-propionamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencenosulfinil]-N-metil-propionamida;
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencenosulfonil]-N-metil-propionamida;
[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico;
2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-N-propil-bencenosulfonamida;
2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-N-propil-benzamida;
éster propílico del ácido [2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-benzoico;
etilamida del ácido 3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-prop-2-inoico; y
3-[2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-3,5-difluoro-fenil]-N-etil-acrilamida.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los representados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Los isótopos tritiados, esto es ^{3}H y los de carbono-14, esto es ^{14}C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula I de esta invención y sus profármacos marcados isotópicamente, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los compuestos de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que es causada o exacerbada por la producción excesiva o no regulada de las citoquinas por células de dichos mamíferos, tales como los monocitos y/o los macrófagos, pero sin limitarse a ellos.
Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de inhibir las citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 y TNF y son por tanto útiles en terapéutica. Las IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de los leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de enfermedades y afecciones. La inhibición de estas citoquinas pro-inflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchas de estas enfermedades.
Por tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por las citoquinas.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de inhibir las proteínas pro-inflamatorias inducibles, tales como la COX-2, denominada también con otros muchos nombres tales como prostaglandina-endoperóxido-sintasa-2 (PGHS-2), y son por tanto útiles en terapéutica. Estos mediadores lipídicos proinflamatorios de la ruta de la ciclooxigenasa (COX) son producidos por la enzima COX-2 inducible. La regulación por tanto de la COX-2 que es responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como las prostaglandinas, afecta a una amplia variedad de células y tejidos. La expresión de la COX-1 no se ve afectada por los compuestos de la fórmula (I). Esta inhibición selectiva de la COX-2 se acepta como un alivio o contención del riesgo ulcerógeno asociado con la inhibición de la COX-1, debido a que inhibe las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Por tanto la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchas de estas enfermedades. Lo más notablemente, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, han sido implicados en el dolor, tal como en la sensibilización de los receptores del dolor, o edema. Este aspecto del cuidado del dolor, incluye por tanto el tratamiento del dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer, y dolor artrítico. Los compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se utilizan en terapéutica en un ser humano, u otro mamífero, por la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para inhibir la síntesis de la COX-2. La presente invención proporciona también el uso para el tratamiento en un ser humano, u otro mamífero, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se utilizan en la terapia de cualquier enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que es causada o exacerbada por la producción excesiva o no regulada de IL-1, IL-8, IL-18 o TNF por las células de dichos mamíferos, tales como los monocitos y/o los macrófagos, pero sin limitarse a ellos.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite.
Hay muchas enfermedades en las que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o en la causa de la enfermedad. Estas incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, neurotraumatismos/lesiones cerebrales cerradas, ictus, endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico, otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o la enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, y sinovitis aguda. Estudios recientes relacionan también la actividad de la IL-1 con la diabetes, enfermedad de las células \beta pancreáticas, y enfermedad de Alzheimer.
El uso de un inhibidor de p38 para el tratamiento de las enfermedades mediadas por p38, que pueden incluir, pero sin limitarse a ellas, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La producción excesiva o no regulada de TNF ha sido implicada en la mediación o exacerbación de una serie de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de shock tóxico, síndrome del distrés respiratorio del adulto, ictus, malaria cerebral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, lesiones cardiacas, cerebrales y renales por reperfusión, reacción injerto frente a huésped, rechazos de alotrasplantes, fiebre y mialgias debidas a infección, tal como la gripe, (incluyendo las formas inducidas por HIV), malaria cerebral, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a infección o cáncer, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloide, formación de tejido cicatricial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de infecciones víricas, en las que dichos virus son sensibles a la regulación por incremento del TNF o provocan la producción de TNF in vivo. Los virus que se contemplan aquí para tratamiento son aquellos que producen TNF como resultado de la infección, o los que son sensibles a la inhibición, tal como por disminución de la replicación, directa o indirectamente, mediante los compuestos de la fórmula (I) que inhiben el TNF. Tales virus incluyen, pero sin limitarse a ellos, HIV-1, HIV-2 y HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, y el grupo de los virus del herpes, tales como herpes zoster y herpes simplex, pero sin limitarse a ellos. Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero afectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz inhibidora de TNF de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de los seres humanos, que necesitan la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por el TNF para tratamiento en animales incluyen enfermedades tales como las indicadas antes, pero en particular las infecciones víricas. Ejemplos de tales virus incluyen, pero sin limitarse a ellos, infecciones por lentivirus, tales como el virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna, o virus maedi o infecciones por retrovirus, tales como el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia bovina, o el virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar también tópicamente en el tratamiento de enfermedades tópicas mediadas o exacerbadas por el exceso de producción de citoquinas, tales como IL-1, IL-8 o TNF respectivamente, tales como inflamación de las articulaciones, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel tales como eritema solar; afecciones inflamatorias oculares incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación. La enfermedad periodontal también ha sido involucrada en la producción de citoquinas, tanto tópicamente como sistémicamente. Por tanto, el uso de los compuestos de la fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de citoquinas, en enfermedades peribucales tales como gingivitis y periodontitis, es otro aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) también han demostrado que inhiben la producción de IL-8 (interleuquina 8, NAP). Por tanto, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Hay muchas enfermedades en las que la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la causa y/o exacerbación de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos tales como, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesiones cardiacas y renales por reperfusión, síndrome del distrés respiratorio del adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades se asocian con el aumento de la producción de IL-8 que es responsable de la quimiotaxia de los neutrófilos en el sitio inflamatorio. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF, y IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxia y activación de los neutrófilos. Por tanto, la inhibición de la producción de IL-8 llevaría a una reducción directa de la infiltración de los neutrófilos.
Los compuestos de la fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de una citoquina, en particular IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF, de tal modo que se regula por disminución hasta niveles normales, o en algún caso hasta niveles subnormales, de tal manera que se mejora o previene la enfermedad. Los niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF libres (no ligadas a las células) mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF asociada con las células; o (iii) la presencia de mRNA de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se producen IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de las citoquinas, específicamente de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 y TNF, se basa en los efectos de los compuestos de la fórmula (I) sobre la producción de las IL-1, IL-18 y TNF en ensayos in vitro que se describen en esta memoria o son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en esta memoria, el término "inhibir la producción de IL-1 (IL-6, IL-8, IL-18 o TNF)" se refiere a:
a) una disminución de los niveles excesivos in vivo de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o subnormales mediante la inhibición de la liberación in vivo de las citoquinas por todas las células, incluyendo los monocitos o macrófagos, pero sin limitarse a ellos;
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b) una regulación por disminución, a nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o subnormales;
c) una regulación por disminución, mediante la inhibición de la síntesis directa de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF) o como un suceso post-traduccional hasta niveles normales o subnormales;
c) una regulación por disminución, a nivel traduccional, de los niveles excesivos in vivo de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o subnormales.
Como se usa en esta memoria, el término "enfermedad o estado patológico mediado por el TNF" se refiere a cualquiera y a todas las enfermedades en las que el TNF desempeña un papel, ya sea por la producción del propio TNF, o porque el TNF hace que sea liberada otra monoquina, tal como IL-1, IL-6, IL-8 o IL-18, pero sin limitarse a ellas. Una enfermedad en la que, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o segregada en respuesta al TNF, podría ser considerada, por tanto, una enfermedad mediada por el TNF.
Como se usa en esta memoria, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido segregado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin limitarse a ellas, las monoquinas y linfoquinas, prescindiendo de las células que las producen. Por ejemplo, una monoquina se considera que es producida y segregada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o un monocito. Sin embargo, muchas otras células producen también monoquinas, tales como las células agresoras naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y B-linfocitos. Generalmente se considera que las linfoquinas son producidas por las células linfocitos. Ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin limitarse a ellas, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), interleuquina-18 (IL-18), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y factor beta de necrosis tumoral (TNF-\beta).
Como se usa en esta memoria, el término "que interfiere con la citoquina" o "cantidad depresora de la citoquina" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) que producirá una disminución en los niveles in vivo de la citoquina hasta niveles normales o subnormales, cuando se administra a un paciente para el tratamiento de una enfermedad que es exacerbada o causada por la producción excesiva o no regulada de la citoquina.
Como se usa en esta memoria, la citoquina a la que se refiere la frase "inhibición de una citoquina para uso en el tratamiento de un ser humano infectado con HIV" es una citoquina que está implicada en (a) la iniciación y/o el mantenimiento de la activación de la células T y/o la expresión genética y/o la replicación de HIV mediada por las células T activadas y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por las citoquinas tal como caquexia o degeneración muscular.
Como el TNF-\beta (conocido también como linfotoxina) tiene una homología estructural próxima al TNF-\alpha (conocido también como caquectina) y puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención y por tanto se denominan aquí colectivamente como "TNF" a menos que se indique específicamente otra cosa.
Un miembro relativamente nuevo de la familia MAP-quinasa, denominado alternativamente MAPK14, CSBP, p38 o RK, ha sido identificado por varios laboratorios [véase Lee et al., Nature, Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]. La activación de esta proteína-quinasa a través de la fosforilación dual ha sido observada en diferentes sistemas celulares tras la estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como el estrés fisicoquímico y el tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas proinflamatorias tales como la interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citoquina de la presente invención, compuestos de la fórmula (I), son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la CSBP/p38/RK-quinasa. Estos inhibidores son de ayuda en la determinación de la implicación de las rutas de señales en las respuestas inflamatorias. En particular, una ruta definitiva de transducción de señales puede depender de la acción de los lipopolisacáridos en la producción de citoquinas en los macrófagos. En adición a las enfermedades ya indicadas aquí, se incluyen también el tratamiento del ictus, neurotraumatismos/lesiones cerebrales del CNS, lesiones cardiacas, cerebrales y renales por reperfusión, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células \beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis, eritema solar, y conjuntivitis.
Los inhibidores de las citoquinas pueden ser ensayados en cuanto a la actividad antiinflamatoria en una serie de modelos animales. Se pueden elegir sistemas de modelos que son relativamente insensibles a los inhibidores de la ciclooxigenasa con el fin de revelar las actividades únicas de agentes depresores de las citoquinas. Adicionalmente, los inhibidores de citoquinas de la presente invención son eficaces en el modelo de artritis inducida por colágeno y en la inhibición de la producción de TNF en el modelo de shock endotóxico. También es de gran importancia la eficacia de los compuestos para inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos del hueso largo fetal de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61, Votta et al., (1994) in vitro Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B. Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Se reconoce también que tanto la IL-6 como la IL-8 se producen durante las infecciones por rinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del catarro común y a la exacerbación del asma asociada con la infección de HRV (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p. 840; Teren et al., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg et al., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med Vol. 156, p. 609 y Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, p. 421). Se ha demostrado también in vitro que la infección de las células del epitelio pulmonar con HRV da como resultado la producción de IL-6 y IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest. (1995), Vol. 96, p. 549). Las células epiteliales representan el sitio primario de la infección por HRV. Por tanto, otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento para reducir la inflamación asociada con una infección de rinovirus, no necesariamente un efecto directo del propio virus.
Otro aspecto de la presente invención implica el nuevo uso de estos inhibidores de p38/citoquina para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o proliferativas o angiogénicas crónicas, que son causadas por una angiogénesis excesiva o inapropiada.
Enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado son diferentes neovascularizaciones oculares, tales como la retinopatía diabética y la degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen un exceso o aumento de la proliferación de la vasculatura son el crecimiento tumoral y la metástasis, la aterosclerosis y ciertas afecciones artríticas. Por tanto, los inhibidores de las citoquinas serán de utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de estas enfermedades.
El término "angiogénesis inapropiada con exceso o aumento de la proliferación de la vasculatura" como se usa en esta memoria, incluye, pero sin limitarse a ellas, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.
El término "angiogénesis inapropiada" como se usa en esta memoria, incluye, pero sin limitarse a ellas, enfermedades que se caracterizan por la proliferación vesicular acompañada de la proliferación de los tejidos, tal como ocurre en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis.
Los términos "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan de modo intercambiable en esta solicitud.
El "crecimiento celular anormal" como se usa aquí, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición de contacto) incluyendo el crecimiento anormal de las células normales y el crecimiento de las células anormales. Esto incluye, pero sin limitarse a ellos, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras está activada como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas, en las que tiene lugar la activación aberrante de Ras. Ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas son la psoriasis, la hipertrofia prostática benigna, el virus del papiloma humano (HPV) y la restinosis. El "crecimiento celular anormal" se refiere también e incluye el crecimiento anormal de las células, tanto benignas como malignas, que resulta de la actividad de la enzima proteína farnesil-transferasa.
Esta invención incluye también métodos para tratar o prevenir trastornos que pueden ser tratados o prevenidos por la inhibición de la MAP en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Por tanto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por la p38-quinasa en un mamífero que lo necesite, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las enfermedades mediadas por p38 preferidas para tratamiento, incluyen pero sin limitarse a ellas, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, ictus, ictus isquémico y hemorrágico, neurotraumatismos/lesiones cerebrales cerradas, asma, síndrome del distrés respiratorio del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, malaria cerebral, meningitis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades por resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesiones cardiacas por reperfusión, lesiones cerebrales y renales por reperfusión, insuficiencia renal crónica, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción injerto frente a huésped, rechazos de alotrasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, infección por rinovirus, enfermedad peribucal tal como gingivitis y periodontitis, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, eritema solar y conjuntivitis.
El término "tratar" como se usa en esta memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento" como se usa en esta memoria, se refiere a la acción de tratar, tal como se acaba de definir "tratar".
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en artritis, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, ictus, neurotraumatismos, asma, síndrome del distrés respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades por resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesiones cardiacas y renales por reperfusión, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción injerto frente a huésped, rechazos de alotrasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, eritema solar o shock por conjuntivitis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprenden una cantidad de un compuesto de la fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñones, de ovarios, de próstata, de colon, de esófago, ginecológico, o de tiroides. Otros cánceres que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención incluyen cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer rectal o cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas, paratiroideas o adrenérgicas), sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia o linfomas linfocíticos.
En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de la próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que puede ser tratada por la inhibición de la MAP-quinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en dicho tratamiento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que puede ser tratada por la inhibición de la p38-quinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en dicho tratamiento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres, se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos se unen covalentemente por medio de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de la fórmula I. Los residuos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiproplina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionin-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de la fórmula I por medio del carbono carbonilo de la cadena lateral del
profármaco.
La invención incluye también composiciones de liberación sostenida.
Un experto en la técnica podrá apreciar que los compuestos de la invención son útiles para tratar un conjunto diverso de enfermedades. Un experto en la técnica podrá apreciar también que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, estos compuestos se pueden asociar con diferentes agentes terapéuticos existentes usados para dicha enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden asociar con agentes tales como los inhibidores del TNF-\alpha, tales como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 y D_{2}E_{7}) y las moléculas de inmunoglobulina del receptor TNF (tal como Enbrel®), inhibidores de IL-1, antagonistas del receptor o IL-1ra soluble (por ejemplo, Kineret o inhibidores de ICE), inhibidores de la COX-2 (tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), inhibidores de las metaloproteasas (preferiblemente inhibidores selectivos de MMP-13), inhibidores de p2X7, inhibidores de \alpha2\delta, metotrexato a dosis bajas, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro oral o parenteral.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en asociación con los agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados a ser usados en asociación incluyen los agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (de aquí en adelante los NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de la COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácido hialurónicos tales como hyalgan y synvisc.
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Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en asociación con agentes anticáncer tales como endostatina y angioestatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de la farnesil-transferasa, inhibidores de VegF, y antimetabolitos tales como metotrexato, Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en asociación con un derivado taxano, un complejo de coordinación con platino, un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de la topoisomerasa o un inhibidor de la aromatasa.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en asociación con agentes antivíricos tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos para antisepsia tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en asociación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de calcio, agentes reductores de lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 y los inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en asociación con agentes del CNS tales como los antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de la MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico-sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de \alpha2\delta, inhibidores de la COX-2, pentenoides gaba, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en asociación con agentes anti-osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosamax y agentes inmunodepresores tales como FK-506 y
rapamicina.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar según los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique otra cosa, s, m, R^{1}-R^{17} y X, y la fórmula estructural I (y Ia-Im) en los esquemas de reacción y discusión que siguen son como se han definido antes.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de las fórmulas Ia, Ib y Ic. Los compuestos de la fórmula Ia, son compuestos de la fórmula I, en los que X es >C(R^{14})_{2}, y uno de los R^{14} es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula Ib, son compuestos de la fórmula I, en los que X es >C(R^{14})_{2}. Los compuestos de la fórmula Ic, son compuestos de la fórmula I, en los que X es >C(R^{14})_{2}, y uno de los R^{14} es hidrógeno. En relación con el esquema 1, los compuestos de la fórmula II, en los que Y es un grupo lábil adecuado tal como fluoro, bromo, cloro o mesilo (MeSO_{2}), preferiblemente bromo o cloro, se convierten en el correspondiente compuesto de la fórmula III mediante la reacción con hidrazina para formar una hidrazino-piridina, seguido por la reacción con un agente acilante. La reacción de un compuesto de la fórmula II con hidrazina se lleva a cabo en un disolvente polar tal como piridina, etanol o terc-butanol, o en hidrazina pura, preferiblemente en hidrazina pura. La reacción con hidrazina se realiza a una temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 60 minutos, preferiblemente aproximadamente 15 minutos. La acilación de la hidrazino-piridina resultante para dar los compuestos de la fórmula III se lleva a cabo con un cloruro de ácido en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, preferiblemente diclorometano, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 120 minutos, preferiblemente aproximadamente 30 minutos, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 22ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. Alternativamente, la hidrazino-piridina puede ser acilada con un ácido carboxílico para dar los compuestos de la fórmula III usando agentes de acoplamiento de amida de una manera bien conocida por los expertos en la técnica.
El compuesto de la fórmula III se puede convertir en un compuesto de la fórmula IV usando un agente deshidratante adecuado o en condiciones que ayudan a la ciclo-deshidratación. Los agentes deshidratantes adecuados para la conversión de los compuestos de la fórmula III en compuestos de la fórmula IV incluyen oxicloruro de fósforo y diclorotrifenilfosforano, preferiblemente oxicloruro de fósforo. Las reacciones que usan oxicloruro de fósforo se realizan en oxicloruro de fósforo puro a una temperatura de entre aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas. Las reacciones que usan diclorotrifenilfosforano se realizan en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente polar tal como acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente 60ºC y reflujo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora y aproximadamente 8 horas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula II mediante la reacción con un haluro de ácido adecuado. La reacción del compuesto II con un haluro de ácido se puede llevar a cabo en un disolvente o con el compuesto neto, preferiblemente neto con calentamiento. Preferiblemente la reacción se realiza a 60-120ºC durante un periodo de 2-24 horas.
Los compuestos de la fórmula Ia se preparan mediante la reacción del producto de Grignard de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V. La reacción se realiza en un disolvente tal como tetrahidrofurano o éter a una temperatura de -78ºC a 23ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La formación del reactivo de Grignard a partir del compuesto IV se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto IV con un cloruro o bromuro de alquil-magnesio, preferiblemente cloruro de isopropil-magnesio. Después de esta reacción, se añade un compuesto de la fórmula V y se calienta la reacción a la temperatura del punto de ebullición del disolvente o próxima a ésta, preferiblemente a aproximadamente 50ºC durante un periodo de 3 a 6 horas. Los compuestos de la fórmula V generalmente están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por un experto en la técnica.
La conversión del compuesto de la fórmula Ia en los compuestos de la fórmula Ic se puede hacer mediante reacción con un agente reductor adecuado. Los agentes reductores apropiados incluyen cinc o hidrógeno gas, preferiblemente cinc en ácido fórmico. Las reacciones generalmente se calientan de 50 a 110ºC durante aproximadamente uno a aproximadamente cuatro días.
Los compuestos de la fórmula Ib se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula Ia mediante reacción con un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen cloruros de ácido, isocianatos y haluros de alquilo.
El esquema 2 se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula Ib, que son compuestos de la fórmula I, en los que X es >C(R^{14})_{2}, y cada uno de los R^{14} es hidrógeno. En relación con el esquema 2, los compuestos de la fórmula Ib se preparan a partir de los compuestos de la fórmula IV mediante la reacción con los compuestos adecuados de la fórmula VI en presencia de un catalizador. Típicamente, los compuestos de la fórmula VI se convierten en el cincato de bencilo mediante reacción con polvo de cinc en un disolvente a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 70ºC. Después de la formación del cincato de bencilo, se añaden los compuestos de la fórmula IV junto con un catalizador de paladio y se calientan las reacciones a aproximadamente 50ºC. Los catalizadores de paladio típicos incluyen tetrakistrifenilfosfina de paladio.
El esquema 3 se refiere a la preparación de los compuestos de las fórmulas Id y Ie. Los compuestos de la fórmula Id son compuestos de la fórmula I, en los que X es >C(R^{14})_{2}, y uno de los R^{14} es hidroxi y el otro de los R^{14} es distinto de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula Ie son compuestos de la fórmula I, en los que X es >C(R^{14})_{2}, y uno de los R^{14} es hidroxi y el otro de los R^{14} es hidrógeno. En relación con el esquema 3, los compuestos de la fórmula IV se convierten en el reactivo de Grignard como se ha descrito previamente y seguidamente se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula VII en un disolvente, preferiblemente tetrahidrofurano, para formar los compuestos de la fórmula VIII. Los compuestos de la fórmula VIII se pueden convertir en los compuestos de la fórmula Ie mediante la reacción con un agente reductor apropiado. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula VIII se pueden convertir en los compuestos de la fórmula Id mediante la reacción con un reactivo de Grignard apropiado.
El esquema 4 se refiere a la preparación de los compuestos de las fórmulas If, Ig y Ih. Los compuestos de la fórmula If son compuestos de la fórmula I, en los que X es azufre. Los compuestos de la fórmula Ig son compuestos de la fórmula I, en los que X es SO_{2}. Los compuestos de la fórmula Ih son compuestos de la fórmula I, en los que X es >S=O. En relación con el esquema 4, un compuesto de la fórmula If se prepara mediante la reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula IX. Los compuestos de la fórmula IV se convierten en su reactivo de Grignard como se ha descrito previamente. Después, se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula IX con el reactivo de Grignard en un disolvente, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 23ºC durante un periodo de 4 horas a 3 días. Los compuestos de la fórmula If del esquema 4 se convierten en los compuestos de las fórmulas Ig y Ih mediante reacción con un agente oxidante adecuado. Los agentes oxidantes típicos incluyen ácido m-cloroperbenzoico. Los compuestos de la fórmula IX se preparan por métodos estándar.
El esquema 5 se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula Ii a partir de los compuestos de la fórmula IV mediante reacción con los compuestos de la fórmula X. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador y una base. Los catalizadores típicos incluyen PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} y las bases típicas incluyen carbonato de cesio. Los disolventes típicos incluyen dimetilformamida.
El esquema 6 se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula Ij a partir de los compuestos de la fórmula IV y los compuestos de la fórmula XI por métodos similares a los descritos en el esquema 5.
El esquema 7 se refiere a la preparación de los compuestos de las fórmulas Ik y Im. En relación con el esquema 7, los compuestos de la fórmula Ik se preparan a partir de los compuestos de la fórmula IV y los compuestos de la fórmula XII por métodos similares a los descritos en el esquema 5. Los compuestos de la fórmula II se preparan a partir de los compuestos de la fórmula Ik mediante reacción con un agente alquilante o un agente acilante adecuado.
Los compuestos de la fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a los animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I desde la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir simplemente de nuevo esta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [esto e, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
Aquellos compuestos de la fórmula I que son también de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por métodos convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la fórmula I descritos en esta memoria. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la compleción de la reacción y los máximos rendimientos del producto.
La actividad de los compuestos de la invención para los diferentes trastornos descritos antes se puede determinar según uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención, que se ensayaron, tuvieron una IC_{50} menor que 10 \muM en los ensayos in vitro de TNF\alpha y MAPKAP y una ED_{50} menor que 50 mg/kg en el ensayo in vivo de TNF\alpha.
Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (esto es son selectivos) para una o más p38-quinasas (esto es, \alpha, \beta, \gamma, y \delta) u otras MAP-quinasas. Ciertos compuestos son selectivos para p38\alpha por encima de p38\beta, \gamma, y \delta, otros compuestos son selectivos para p38\beta por encima de p38\alpha, \gamma, y \delta, otros compuestos son selectivos para p38\alpha y \beta por encima de p38\gamma, y \delta. La selectividad se mide en ensayos estándar como una relación IC_{50} de inhibición en cada ensayo. Ciertos compuestos tienen una relación de selectividad mayor que uno. Ciertos compuestos tienen relaciones de selectividad mayores que 100 frente a otras quinasas.
Inhibición de la producción de TNF-ALFA por los monocitos humanos tratados con LPS
Se aíslan células mononucleares de sangre heparinizada (1,5 ml de heparina para inyección de 1000 unidades/ml, Elkins-Sinn, Inc. añadidos a cada muestra de 50 ml) usando tubos Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma A-7054). Se añaden treinta y cinco mililitros de sangre entera a cada tubo y se centrifugan los tubos a 2100 rpm durante 20 minutos en una centrífuga Beckman GS-6KR con el freno abierto a temperatura ambiente. Se separan las células mononucleares que se reúnen en la interfase, se diluyen con medio de macrófagos libre de suero (Gibco-BRL) (Medio) hasta alcanzar un volumen final de 50 ml, y se recogen por centrifugación durante 10 minutos. Se descarta el sobrenadante y el sedimento celular se lava dos veces con 50 ml de Medio. Se toma una muestra de las células suspendidas antes del segundo lavado para recuento. Basándose en este recuento, se diluyen las células lavadas con Medio que contiene 1% de FBS hasta una concentración final de 2,7 x 10^{6} células/ml y se añaden 75 \mul de la suspensión celular a cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
Preparación del compuesto
Los compuestos se ensayan de forma rutinaria a concentraciones finales desde 2 \muM hasta 0,016 \muM, pero se pueden ensayar a otras concentraciones, dependiendo de la actividad. Se diluyen los agentes de ensayo con DMSO hasta una concentración final de 2 mM. A partir de esta solución de reserva o stock, los compuestos se diluyen en primer lugar 1:25 (5 \mul de la solución stock 2 mM + 120 \mul de Medio que contiene 400 ng/ml de LPS y 1% de FBS, después 40 \mul de esta dilución se diluyen con 360 \mul de Medio con LPS). Se realizan diluciones seriadas (1/5) transfiriendo 20 \mul de esta dilución a 80 \mul de Medio que contiene ambos, LPS y DMSO al 0,4%, dando como resultado soluciones que contienen concentraciones 8 \muM, 1,6 \muM, 0,32 \muM y 0,064 \muM del agente de ensayo.
Ensayo
Se inicia el ensayo añadiendo 25 \mul de los compuestos diluidos a la suspensión de células mononucleares e incubando las células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 4 horas.
Después se centrifugan las placas de 96 pocillos durante 10 minutos a 2000 rpm a 4ºC en una centrífuga Beckman GS-6KR para separar las células y los residuos celulares. Se separa de cada sobrenadante una alícuota de 90 \mul y se transfiere a una placa de fondo redondo de 96 pocillos, y esta placa se centrifuga por segunda vez para asegurar que se separan todos los residuos celulares. Se separan 80 \mul del sobrenadante y se transfieren a una nueva placa de fondo redondo.
Se analizan los sobrenadantes en cuanto a contenido de TNF-\alpha usando ELISA R&D. Se añaden 25 \mul de cada muestra a un pocillo ELISA que contiene 25 \mul del diluyente de ensayo RD1F y 75 \mul del diluyente de ensayo RD5. El ensayo se lleva a cabo siguiendo las instrucciones del kit excepto que se usan 100 \mul de las soluciones del conjugado y del sustrato.
Interpretación
La cantidad de inmunorreactividad frente a TNF-\alpha de las muestras se calcula como sigue:
% control = (X-B)/(TOT-B) X 100
donde X = OD_{450nm} del pocillo con el compuesto de ensayo
B = OD_{450} de los pocillos con reactivo blanco en el ELISA
Total = OD_{450} de las células que fueron tratadas con DMSO al 0,1% solamente.
Ensayo de MAPKAP-quinasa-2 Preparación de los monocitos
Se recogen las células mononucleares de la sangre heparinizada humana como se ha detallado antes. Se siembran las células lavadas en placas en grupos de 6 pocillos a una densidad de 1 x 10^{7} células/pocillo (en 2 ml de Medio). Se incuban las placas a 37ºC en un ambiente con 5% de CO_{2} durante 2 horas para permitir la adherencia de los monocitos, y después de este tiempo se separan por aspiración los sobrenadantes del medio que contienen células no adherentes y se añaden a cada pocillo 2 ml de medio fresco. Se incuban las placas durante la noche a 37ºC en un ambiente con 5% de CO_{2}.
Activación de las células
Se separan los medios por aspiración. Las células adheridas se lavan dos veces con Medio fresco, después se añaden a cada pocillo 2 ml de medio D-MEM que contiene 10% de FBS inactivado por calor. Se preparan los compuestos de ensayo como soluciones stock 30 mM en DMSO y se diluyen a 1250, 250, 50, 10, 2, y 0,4 \muM en D-MEM que contiene 1% de DMSO y 10% de FBS. A los pocillos individuales de los cultivos de monocitos, se añaden 20 \mul de estas diluciones del agente de ensayo dando como resultado concentraciones finales del agente de ensayo de 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 y 0,004 \muM. Después de un periodo de preincubación de 10 minutos se añaden 20 \mul de una solución de LPS a 10 \mug/ml a cada pocillo y se incuban las placas a 37ºC durante 30 min. Seguidamente se separan por aspiración los medios, los monocitos adheridos se lavan dos veces con solución salina tamponada de fosfato, después se añade a cada pocillo 1 ml de solución salina tamponada de fosfato que contiene 1% de Triton X-100 (tampón de lisis; que contiene también 1 comprimido de Complete™ [Boehringer #1697498] por 10 ml de tampón). Se incuban las placas sobre hielo durante 10 minutos, tras lo cual se recogen los lisados y se transfieren a tubos de centrífuga. Una vez que se han recogido todas las muestras, se clarifican por centrifugación (45.000 rpm durante 20 min) y se recuperan los sobrenadantes.
Inmunoprecipitación de MAPKAP-quinasa-2
Se añaden 5 \mul de antisuero anti-MAPKAP-quinasa-2 (Upstate Biotechnology #06-534) a un tubo de microcentrífuga (1 tubo por cada uno de los lisados celulares anteriores) que contiene 1 ml de una suspensión al 5% de proteína G-Sepharose (Sigma #P3296) en PBS. Se incuban estas mezclas durante 1 hora a 4ºC (con balanceo) tras lo cual se recuperan por centrifugación las perlas que contienen IgG ligada y se lavan dos veces con 1 ml de Tris 50 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato 0,5 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1%, Triton X-100 al 1%, pirofosfato de sodio 5 mM, \alpha-glicerofosfato de sodio 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, leupeptina 1 \mug/ml, pepstatina 1 \mug/ml, y fluoruro de sodio 50 mM (Tampón A) por centrifugación repetida. Se transfiere después un extracto individual de células monocitos (preparado antes) a cada tubo que contiene un sedimento de proteína G-Sepharose recubierta con IgG, y se incuban estas mezclas durante 2 horas a 4ºC (con balanceo). Se recogen seguidamente las perlas por centrifugación y los sedimentos de perlas resultantes se lavan una vez con 0,5 ml de Tampón A que contiene NaCl 0,5 M, una vez con 0,5 ml de Tampón A, y una vez con 0,1 ml de un tampón compuesto de MOPS 20 mM, pH 7,2, \alpha-glicerofosfato de sodio 25 mM, EGTA 5 mM, ortovanadato 1 mM y ditiotreitol 1 mM (Tampón B).
Evaluación de la actividad de MAPKAP-quinasa-2
Se prepara un stock de una mezcla de reacción de la quinasa como sigue: 2,2 \mul de \alpha-[^{32}P]ATP a 10 mCi/ml, 88 \mul de una solución a 1,3 \mug/ml de péptido sustrato de MAPKAP-quinasa-2 (Upstate Biotechnology #12-240), 11 \mul de ATP 10 mM, 8,8 \mul de MgCl_{2} 1 M, y 770 \mul de Tampón B. A cada uno de los sedimentos de complejo inmune-proteína G, se añaden 40 \mul de la mezcla de reacción de la quinasa y se incuban los tubos durante 30 minutos a 30ºC. Después se clarifican los tubos por centrifugación y se extienden 25 \mul de cada sobrenadante sobre un disco de papel de filtro P81 (Whatman #3698-023). Después de dejar que todo el fluido empape el filtro, se coloca cada disco en un pocillo individual de las placas con grupos de 6 pocillos y los filtros se lavan secuencialmente con 2 ml de ácido fosfórico al 0,75% (3 lavados de 15 minutos cada uno) y una vez con acetona (10 min). Se secan entonces los filtros al aire y se transfieren a viales de centelleo líquido que contienen 5 ml de fluido de centelleo. Se determina la radiactividad en un contador de centelleo líquido. La cantidad de radiactividad ligada al filtro en cada concentración del agente de ensayo se expresa como un porcentaje de la observada en las células estimuladas con LPS en ausencia de un agente de ensayo.
Inhibición in vivo de TNF-\alpha
Se pesaron las ratas y se les administró vehículo (metilcelulosa al 0,5%, Sigma) o fármaco. Una hora más tarde, se inyectaron los animales i.p. con LPS (50 \mug/rata, Sigma L-4130). Noventa minutos más tarde, se sacrificaron los animales por asfixia con CO_{2} y se desangraron por punción cardiaca. Se recogió la sangre en tubos Vaccutainer y se centrifugó durante 20 minutos a 3000 rpm. Se analizó el suero en cuanto a niveles de TNF-\alpha usando un ensayo ELISA (R& D Systems).
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de la fórmula I y métodos para tratar o prevenir, que comprenden administrar los profármacos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres, se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos se unen covalentemente por medio de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de la fórmula I. Los residuos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiproplina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionin-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de la fórmula I por medio del carbono carbonilo de la cadena lateral del profármaco.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera convencional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, o fosfato de calcio); lubrificantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tener la forma de comprimidos o comprimidos para chupar formulados de manera convencional.
Los compuestos de la fórmula I se pueden formular también para liberación sostenida según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales formulaciones se pueden encontrar en las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742, y 3.492.397, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o perfusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración por vía intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se pueden dispensar convenientemente en la forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización por bombeo que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas antes (por ejemplo, inflamación) es 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para tratamiento de las afecciones indicadas antes (por ejemplo, el síndrome de distrés respiratorio del adulto) en un ser humano adulto medio se ordenan preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contiene 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en asociación en aerosol para tratamiento de las afecciones indicadas antes en un ser humano adulto medio se ordenan preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contiene desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para tratamiento de las afecciones indicadas antes en un ser humano adulto medio se ordenan preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contiene desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la MAP-quinasa, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg de un inhibidor de la p38-quinasa. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de NMR se registran en partes por millón (\delta) y se refieren a la señal de cierre del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se indique otra cosa). Los datos del espectro de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo de líquidos de alta resolución con gradiente Gilson. Para el análisis se usaron los siguientes disolventes y gradientes. Disolvente A; 98% de agua/2% de acetonitrilo/0,01% de ácido fórmico y disolvente B: acetonitrilo que contiene 0,005% de ácido fórmico. Típicamente, se realizó un gradiente a lo largo de un periodo de aproximadamente 4 minutos empezando con 95% del disolvente A y terminando con 100% del disolvente B. El espectro de masas del principal componente que eluye, se obtuvo después en un barrido en modo de ion positivo o negativo de un intervalo de pesos moleculares desde 165 amu hasta 1100 amu. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea de sodio D (589 nm). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF indica tetrahidrofurano. DMF indica N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a la cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía rápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para mejorar los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
Un experto en la técnica apreciará que en algunos casos, se pueden requerir grupos protectores durante la preparación. Una vez que se prepara la molécula objetivo, se puede separar el grupo protector por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed. John Wiley & Sons, 1991).
Ejemplo 1 6-Bencil-3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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A) (5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazina
Se calentó a 85ºC durante 48 horas una mezcla de 2,5-dibromo-piridina (13 g, 55,1 mmol) e hidrazina (13 ml, 414 mmol) en piridina (13 ml). Se enfrió la reacción y se concentró en vacío. Se trituró el residuo en NaOH 1 N (20 ml) y tolueno (20 ml). Se filtró el sólido, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (6,43 g, 62%).
N'-(5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazida del ácido 2-cloro-benzoico
A (5-bromo-piridin-2-il)-hidrazina (2,0 g, 10,6 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 11,0 mmol) en THF: CH_{2}Cl_{2} 1:1 (15 ml), se añadió cloruro de 2-clorobenzoilo (1,34 ml, 10,6 mmol) y se agitó la reacción resultante durante 16 horas. Se sofocó la reacción con agua (100 ml), se filtraron los sólidos resultantes y se secaron para dar el compuesto del epígrafe (2,96 g, 85%).
6-Bromo-3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se calentó a 85ºC durante 48 horas una mezcla de N'-(5-bromo-piridin-2-il)-hidrazida del ácido 2-cloro-benzoico (2,96 g, 9,1 mmol) en POCl_{3} (15 ml). Se separó el disolvente en vacío y se sofocó el residuo con Na_{2}CO_{3} saturado y ETOAc. Se separaron las capas y se concentró la capa orgánica en vacío hasta un volumen mínimo. Se filtró el sólido resultante y se purificó por cromatografía rápida para dar el compuesto del epígrafe (0,85 g, 30%).
6-Bencil-3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
A un matraz secado a la llama, bajo nitrógeno, se añadió cinc Rieke (2,3 ml, 1,75 mmol). Se completó el volumen total de la reacción a 5 ml utilizando THF seco. Se añadió a la suspensión dibromoetano (10,0 \mul, 0,01 mmol) y se calentó la reacción a 65ºC durante 3 minutos. Se enfrió entonces la reacción a 35ºC y se añadió clorotrimetilsilano (30,0 \mul, 0,25 mmol), y se agitó la reacción resultante durante 30 minutos a 35ºC. Se añadió bromuro de bencilo (55 \mul, 0,46 mmol), y se agitó la reacción durante 30 minutos más a 35ºC. Se añadieron entonces a la mezcla 6-bromo-3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (136 mg, 0,44 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} y se subió la temperatura a 50ºC. Por purificación por cromatografía rápida (elución con acetato de etilo al 35-85%/hexano) seguido por HPLC preparatoria (agua al 15-80%/acetonitrilo) de la mezcla de reacción cruda, se obtuvo el compuesto del epígrafe (10 mg, 7%). MS (M+1) = 320,4.
Ejemplo 2 [3-(2-Cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-p-tolil-metanol
11
[3-(2-Cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-p-tolil-metanol
En un matraz secado a la llama, bajo nitrógeno, se enfrió a 0ºC una solución de 6-bromo-3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (205 mg, 0,66 mmol) en THF (2,5 ml). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio (1,3 equivalentes), seguido por 4-metilbenzaldehido (1 equivalente), y se calentó la mezcla resultante a 50ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción y se sofocó con agua/acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexano) para dar el compuesto del epígrafe (67 mg, 29%). MS (M+1) = 350,5.
Ejemplo 3 6-(4-Fluoro-bencil-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
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A) (4-Fluoro-fenil)-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-metanol
A una solución de 3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carbaldehido (404,6 mg, 2,13 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente, se añadió bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (3 ml, 1,0 M en THF). Se agitó la reacción resultante durante 20 horas, se sofocó después con agua, seguida por NaHCO_{3} saturado. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar el compuesto del título (591,3 mg, 97%).
B) 6-(4-Fluoro-bencil)-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se calentó a 105ºC durante 4 días, una mezcla de (4-fluoro-fenil)-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-metanol (591,3 mg, 2,07 mmol), Zn (1 g), y ácido fórmico (3 ml). Se enfrió la reacción, se concentró en vacío y se sofocó con Na_{2}CO_{3} saturado. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con metanol al 10%/acetato de etilo) seguido por precipitación con acetato de etilo (después de adición de HCl en dioxano). El precipitado crudo se recristalizó en MeOH/EtOAc para dar el compuesto del epígrafe (175,6 mg, 21%).
Los compuestos de los ejemplos 4-13 se pueden preparar según los métodos de los ejemplos 1-3.
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Ejemplo 14 3-Isopropil-6-fenilsulfanil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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A) (5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazina
Se calentó a 85ºC durante 48 horas, una mezcla de 2,5-dibromo-piridina (13 g, 55,1 mmol) e hidrazina (13 ml, 414 mmol) en piridina (13 ml). Se enfrió la reacción y se concentró en vacío. Se trituró el residuo en NaOH 1 N (20 ml) y tolueno (20 ml). Se filtró el sólido, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (6,43 g, 62%).
B) 6-Bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
A un matraz que contiene (6-bromo-piridazin-3-il)-hidrazina (1,84 g, 9,77 mmol) se añadió cloruro de isobutirilo (\cong10 ml) hasta que se obtuvo una solución uniforme. Se calentó la reacción a 95ºC durante 20 horas. Se concentró la reacción en vacío para dar un sólido naranja amarillento. Se trituraron los sólidos en acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,8 g, 77%).
C) 3-Isopropil-6-fenilsulfanil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se añadió bromuro de isopropilmagnesio (1 mmol) a 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (242,8 mg, 1,01 mmol) a 0ºC y se agitó la reacción resultante durante 1 hora. Se añadió después disulfuro de fenilo (243,3 mg, 1,11 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 horas a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 48 horas. Se sofocó la reacción con acetato de etilo y NaHCO_{3}. Se extrajo la mezcla de reacción, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró en vacío. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano hasta acetato de etilo) para dar el compuesto del epígrafe (117,4 mg, 43%). (M+1) = 270,3.
Los compuestos de los ejemplos 15-39 se pueden preparar según los métodos del ejemplo 14.
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Ejemplo 40 [2-(3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)fenil]-metanol
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[2-(3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)fenil]-metanol
A una solución de 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (6,0 g, 25 mmol), Cs_{2}CO_{3} (11,4 g, 35 mmol), y PdCl_{2}/dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (2,0 g, 2,5 mmol) en DMF (50 ml), bajo nitrógeno, a temperatura ambiente, se añadió alcohol 2-mercaptobencílico (4,55 g, 32,5 mmol). Se calentó la solución resultante a 90ºC durante 21 horas. Se enfrió la reacción y se añadieron agua y acetato de etilo. Se filtró el precipitado y se lavó con diclorometano seguido por agua para dar el compuesto del epígrafe (5,6 g). Se extrajo el filtrado con acetato de etilo, se reunieron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con metanol al 10%/acetato de etilo) para dar 350 mg del compuesto del epígrafe, resultando 5,95 g
(80%).
Ejemplo 41 1-Etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea 
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25 
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A) 6-(2-Azidometil-fenilsulfanil)-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
A una suspensión de [2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)fenil]-metanol (254,0 mg, 0,85 mmol) y DPPA (220 \mul, 1,02 mmol) en tolueno (8,5 ml, 0,10 M) a 0ºC, se añadió DBU (152,0 \mul, 1,02 mmol) seguido por la adición de THF (1 ml). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se sofocó la mezcla de reacción con NaHCO_{3}, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con metanol al 2%/acetato de etilo) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (228 mg, 83%). MS (M+1) =
370,5.
B) 2-(3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamina
A una solución de 6-(2-azidometil-fenilsulfanil)-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (228,0 mg, 0,70 mmol) en THF (2,3 ml) bajo N_{2}, se añadieron trifenilfosfina (220,0 mg, 0,84 mmol) y agua (15,0 \mul, 0,84 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo N_{2}, durante 12 horas y después se calentó a 50ºC durante 6 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (metanol al 10-100%/acetato de etilo) seguido por trituración con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del epígrafe (127 mg, 61%).
C) 1-Etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea
A una solución de 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamina (200,0 mg, 0,671 mmol) en diclorometano (6,71 ml) bajo nitrógeno, a temperatura ambiente, se añadió isocianato de etilo (53,0 \mul, 0,67 mmol). Se agitó la reacción durante 20 minutos, y después se separó el disolvente en vacío. Se recristalizó el residuo en acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe (231 mg, 94%). MS (M+1) = 370,5.
Ejemplo 42 Éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo
26
Se añadió isocianato de etilo (12,0 \mul, 0,15 mmol) a una solución de [2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)fenil]-metanol (45,0 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (1,5 ml) bajo nitrógeno, a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 50ºC durante 1 hora. Se enfrió la reacción, se añadió isocianato de etilo (30 \mul, 0,38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la reacción en vacío hasta que se formó un aceite. Se trituró el residuo en éter para dar el compuesto del epígrafe (45 mg, 82%). MS (M+1) = 371,4.
Ejemplo 43 1-Etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-1-metil-urea
27
A) Éster fenílico del ácido [2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-carbámico
A una solución de 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamina (417 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (14 ml) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se añadieron piridina (226 \mul, 2,8 mmol) y cloroformiato de fenilo (192 \mul, 1,5 mmol). Se agitó la reacción durante 20 minutos, y después se sofocó con NaHCO_{3} saturado. Se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. Por purificación por cromatografía rápida (eluyendo con acetato de etilo) seguido por trituración en éter/hexano se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (526 mg, 90%).
B) 1-Etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-1-metil-urea
A una solución de éster fenílico del ácido [2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-carbámico (42 mg, 0,10 mmol) en DMSO (200 \mul), se añadió etilmetilamina (6,0 \mul, 0,105 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se sofocó con agua. Se extrajo la mezcla de reacción con compuestos orgánicos, se reunieron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. Se trituró el residuo con hexano/éter dietílico 1:1 para dar el compuesto del epígrafe (37 mg, 96%). MS (M+1) = 384,4.
Ejemplo 44 N-[2-(3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-acetamida 
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28 
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N-[2-(3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-acetamida
A una solución de 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilamina (30 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (400 \mul) se añadieron piridina (16 \mul, 0,2 mmol) y anhídrido acético (9 \mul, 0,1 mmol) y se agitó la reacción durante 25 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la reacción en vacío hasta un residuo oleoso. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con metanol al 10%/acetato de etilo) seguido por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (23 mg, 68%). MS (M+1) = 341,4.
Los compuestos de los ejemplos 45-107 se pueden preparar según los métodos de los ejemplos 41-44.
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Ejemplo 108 3-Isopropil-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
46
A) (5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazina
Se calentó a 85ºC durante 48 horas, una mezcla de 2,5-dibromo-piridina (13 g, 55,1 mmol) e hidrazina (13 ml, 414 mmol) en piridina (13 ml). Se enfrió la reacción y se concentró en vacío. Se trituró el residuo en NaOH 1 N (20 ml) y tolueno (20 ml). Se filtró el sólido, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (6,43 g, 62%).
B) 6-Bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridina
A un matraz que contiene (5-bromo-piridin-2-il)-hidrazina (1,84 g, 9,77 mmol) se añadió cloruro de isobutirilo (\cong10 ml) hasta que se obtuvo una solución uniforme. Se calentó la reacción a 95ºC durante 20 horas. Se concentró la reacción en vacío para dar un sólido naranja amarillento. Se trituraron los sólidos en acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,8 g, 77%).
C) 3-Isopropil-6-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Un matraz que contiene fenol (188 mg, 2 mmol) e hidróxido de potasio (112 mg, 2 mmol) en dimetilacetal (0,25 ml) se calentó a 150ºC bajo N_{2}, durante 1 hora. Se añadió a la reacción 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridina (480 mg, 2 mmol) y polvo de cobre (\sim30 mg, catalítico) y se calentó la reacción resultante a 200ºC durante 3 horas. Se enfrió después la reacción, se sofocó con NH_{4}Cl saturado y acetato de etilo, y se filtró la mezcla resultante. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. Se purificó el crudo por cromatografía rápida (eluyendo con acetona al 5%/hexano), seguido por recristalización para dar el compuesto del epígrafe (160 mg, 32%). LCMS (m/z) 354,3 (M+1).
Los compuestos de los ejemplos 109-111 se pueden preparar según los métodos del ejemplo 108.
47
Ejemplo 112 Éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-bencilo 
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49
A. Éster del ácido acético y 6-cloro-piridin-3-ilo
A una solución de 6-cloro-piridin-3-ilamina (3,2 g, 25 mmol) en etilenglicol-dimetil-éter (10,9 ml) y cloruro de metileno (3,6 ml) a -10ºC, se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (6,8 ml, 53,2 mmol), seguido por nitrito de terc-butilo (3,56 ml, 30 mmol) en etilenglicol-dimetil-éter (3,6 ml). Se agitó la suspensión viscosa resultante a -5ºC durante 10 minutos, después a 0ºC durante 30 minutos, en cuyo momento se añadió pentano frío a la suspensión. Se filtró el sólido resultante y se lavó con pentano frío. Se disolvió el sólido crudo en anhídrido acético (28 ml, 300 mmol) y se calentó a 75ºC durante 3,5 horas. Se concentró la reacción hasta un aceite. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano), para dar el compuesto del título como un líquido pardo claro (1,71 g, 40%).
B. 6-Cloro-piridin-3-ol
A una solución del éster del ácido acético y 6-cloro-piridin-3-ilo (1,67 g, 9,8 mmol) en metanol (10 ml), se añadió carbonato de potasio (676 mg, 4,9 mmol) y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la reacción hasta un sólido oleoso que se sometió a reparto entre agua y éter dietílico. Se neutralizó la capa acuosa con HCl 3 N (3,7 ml) y se extrajo con éter dietílico (1x). Se reunieron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un sólido ocre (1,04 g, 82%).
C. 2-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-benzaldehído
Una mezcla de 6-cloro-piridin-3-ol (418 mg, 3,2 mmol), 2-fluorobenzaldehído (522 mg, 4,21 mmol), carbonato de potasio (442 mg, 3,2 mmol) y polvo de cobre (201 mg, 3,2 mmol), se calentó en DMF (6,4 ml) a 120ºC durante 6 horas. Se enfrió después la reacción, y se concentró hasta un aceite. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido pardo (700 mg, 93%).
D. [2-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-fenil]-metanol
Se añadió borohidruro de sodio (49 mg, 1,3 mmol) a una solución de 2-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-benzaldehído (250 mg, 1,07 mmol) en metanol a temperatura ambiente. Se agitó la reacción resultante durante 30 minutos y después se sofocó con NaHCO_{3} saturado. Se separó el metanol en vacío y se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío hasta un aceite. Se purificó el crudo por cromatografía rápida (eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexano), para dar el compuesto del título como un aceite (250 mg, 100%).
E. [2-(6-Hidrazino-piridin-3-iloxi)-fenil]-metanol
Se calentó a 120ºC durante 4 horas, una mezcla de [2-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-fenil]-metanol (235 mg, 1 mmol) y monohidrato de hidrazina (5 ml). Se enfrió después la reacción, y se concentró en vacío hasta un aceite. Se diluyó entonces el residuo con NaHCO_{3} saturado, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título.
F. Éster del ácido isobutírico y 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-bencilo
Se calentó a 105ºC durante 3 horas, una mezcla de [2-(6-hidrazino-piridin-3-iloxi)-fenil]-metanol (231 mg, 1 mmol) y cloruro de isobutirilo (938 \mul, 9 mmol). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se sofocó con NaHCO_{3} saturado. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío hasta un aceite. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (eluyendo con metanol al 2%/acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (136 mg, 39% en dos etapas).
G. [2-(3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-fenil]-metanol
Se calentó a 60ºC durante 7 horas, una mezcla de éster de ácido isobutírico y 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-bencilo (130 mg, 0,37 mmol) e hidróxido de potasio (103 mg, 1,84 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y agua (1 ml). Se concentró la reacción en vacío hasta un sólido. Se suspendió el residuo en agua, se filtró el sólido, después se suspendió el material en cloruro de metileno y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido ocre (84 mg, 80%).
H. Éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-bencilo
Se calentó a 60ºC durante 18 horas, una suspensión de [2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-fenil]-metanol (28 mg, 0,1 mmol) e isocianato de etilo (14 \mul, 0,2 mmol). Se enfrió después la reacción y se concentró en vacío hasta un aceite. Se purificó el crudo por cromatografía rápida (eluyendo con metanol al 2%/acetato de etilo) seguido por la suspensión en hexano:acetato de etilo 7:3. Se filtró el sólido para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (17 mg, 48%). LCMS (m/z) 355,4 (M+1).
Ejemplo 113 N-Etil-3-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil-acrilamida
Formulación de comprimidos:
Ingrediente Cantidad (mg)
N-Etil-3-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil-acrilamida 50
Lactosa 50
Almidón de maíz (para la mezcla) 10
Almidón de maíz (para la pasta) 10
Estearato de magnesio (1%) 5
Total 125

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula
50
en la que R^{1} se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno, -C\equivN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y (R^{17})_{2}-N-;
donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}
-N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-
(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil)_{2}-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente R^{1} fenilo contiene dos restos adyacentes, tales restos pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; donde cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
s es un número entero de cero a cuatro;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y -CF_{3};
R^{3} es R^{4}, R^{5}-(NR^{6})-, R^{5}-S-, R^{5}-(S=O)-, R^{5}-(SO_{2})-, R^{5}-SO_{2}-NR^{6}-, R^{5}-(NR^{6})-SO_{2}-, R^{5}-O-, R^{5}-(C=O)-, R^{5}-(NR^{6})-(C=O)-, R^{5}-(C=O)-NR^{6}-, R^{5}-O-(C=O)-, R^{5}-(C=O)-O-, R^{5}-CR^{7}=CR^{8}-, o R^{5}-C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno, halo, -C\equivN, (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}),
R^{5} es hidrógeno, -C\equivN, (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), (R^{9})_{m}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), (R^{9})_{m}-fenilo, (R^{9})_{m}-heteroarilo (C_{1}-C_{10}), (R^{9})_{m}-heterocíclico (C_{1}-C_{10}), o (R^{9})_{m}-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
m es un número entero de uno a tres;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), R^{13}-(C=O)-, y R^{13}-(SO_{2})-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno a cuatro restos por sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-
(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil)_{2}-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente R^{6} fenilo contiene dos restos adyacentes, tales restos pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; donde cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), y cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
R^{8} es hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{6});
y cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de carbono, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{11}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), R^{11}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), azido, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, -NO_{2}, (R^{11})_{2}N-, R^{11}-SO_{2}-[N(R^{10})]-, R^{11}- (C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, -C\equivN, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-;
y cuando R^{9} es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{11}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{11}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), R^{11}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{11}-[N(R^{10})]-SO_{2}-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-;
R^{10} es hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, -C\equivN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, -C\equivN, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH- y fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-;
X es >C(R^{14})_{2}, >NR^{15}, azufre, >S=O, >SO_{2} u oxígeno;
cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; donde dos sustituyentes R^{14} pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), R^{16}-(C=O)-, y R^{10}-(SO_{2})-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno a cuatro restos por sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil)_{2}-N-(C=O)-O-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente independientemente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- y fenil-SO_{2}-; y cuando dicho sustituyente R^{15} fenilo contiene dos restos adyacentes, tales restos pueden opcionalmente ser considerados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; donde cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), y perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{17} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{17} alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno a cuatro restos por sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
-C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{17} heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterocíclico (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno con un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; donde dos grupos R^{17} alquilo (C_{1}-C_{6}), pueden ser considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroarílo de cinco a seis miembros;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-; y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo; donde cada uno de los mencionados sustituyentes heterocíclico (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es (R^{9})_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}); m es 1; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en R^{11}-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-O-(C=O)-[N(R^{10})]-, R^{11}-(C=O)-, R^{11}-O-(C=O)-, R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-, R^{11}-O-, R^{11}-(C=O)-O-, R^{11}-O-(C=O)-O- y R^{11}-[N(R^{10})]-(C=O)-O-; y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R^{12}-alquilo (C_{1}-C_{6}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); donde cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es >C(R^{14})_{2}.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es >NR^{15}.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es -S-.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es -O-.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterocíclico (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituidos.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), -C\equivN, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-[(alquil (C_{1}-C_{6})-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-O- opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-NH-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-NH- opcionalmente sustituido y fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]- opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es (R^{17})_{2}-N-, donde cada R^{17} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); donde cada uno de los mencionados sustituyentes R^{17}, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterocíclico (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -C\equivN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterocíclico (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; donde dos grupos R^{2} alquilo (C_{1}-C_{6}), pueden ser considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroarílo de cinco a seis miembros.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que s es un número entero de uno a cuatro, y cero, uno o dos de R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -C\equivN y H_{2}N-(C=O)-.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que s es un número entero de uno a tres, y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro y metilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1-etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea;
éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
éster etílico del ácido 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil-carbámico;
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea;
éster del ácido etil-carbámico y 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
1-(-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-urea;
éster del ácido etil-carbámico y 5-fluoro-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
éster del ácido etil-carbámico y 2-fluoro-6-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencilo;
N-etil-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-acrilamida.
14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en artritis, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, ictus, neurotraumatismos, asma, síndrome del distrés respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades por resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesiones cardiacas y renales por reperfusión, necrosis isquémica, infarto de miocardio, ictus, quemaduras, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción injerto frente a huésped, rechazos de alotrasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, eritema solar y shock por conjuntivitis en un mamífero, incluyendo un ser humano.
15. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en artritis, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, ictus, neurotraumatismos, asma, síndrome del distrés respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades por resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesiones cardiacas y renales por reperfusión, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción injerto frente a huésped, rechazos de alotrasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, eritema solar, y shock por conjuntivitis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, eficaz en dicho tratamiento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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