-
Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Triazolopyridine, Zwischenprodukte
für deren
Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
und deren medizinische Verwendung. Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind wirksame Inhibitoren von MAP-Kinasen, vorzugsweise
p38-Kinase. Sie sind bei der Behandlung von Entzündung, Osteoarthritis, rheumatoider
Arthritis, Krebs, Reperfusion oder Ischämie bei einem Schlaganfall
oder Herzanfall, Autoimmunerkrankungen und anderen Erkrankungen
verwendbar.
-
Intrazelluläre Signalübertragung
ist das Mittel, wodurch Zellen auf extrazelluläre Reize reagieren. Ungeachtet
der Natur des Zelloberflächenrezeptors
(beispielsweise Proteintyrosinkinase- oder Sieben-Transmembran-G-Proteingekoppelt)
sind Proteinkinasen und Phosphatasen zusammen mit Phospholipasen
die wesentliche Maschinerie, durch die das Signal innerhalb der
Zelle weiter übermittelt
wird[J. C. Marshall, Cell, 80, 179-278 (1995)]. Proteinkinasen können in
fünf Klassen
eingeteilt werden, wobei die zwei Hauptklassen Tyrosinkinasen und
Serin/Threoninkinasen in Abhängigkeit
davon, ob das Enzym dessen Substrat e) an spezifischen Tyrosin-
oder Serin/Threoninresten phosphoryliert, sind[T. Hunter, Methods
in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3, T. Hunter, B.
M. Sefton, Hrsg. Band 200, Academic Press, San Diego, 1991].
-
An
den meisten biologischen Reaktionen sind mehrere intrazelluläre Kinasen
beteiligt und eine individuelle Kinase kann an mehr als einem Signalisierungsweg
beteiligt sein. Diese Kinasen befinden sich häufig im Cytosol und können zum
Kern oder den Ribosomen wandern, wo sie Transkriptions- bzw. Translationsereignisse
beeinflussen können.
Die Betei ligung von Kinasen an der Transkriptionskontrolle ist derzeit
viel besser verstanden als deren Wirkung auf die Translation, was
durch die Untersuchungen der Wachstumsfaktor-induzierten Signalübertragung
unter Beteiligung von MAP/ERK-Kinase erläutert wird[C. J. Marshall,
Cell, 80, 179 (1995); I. Herskowitz, Cell, 80, 187 (1995); T. Hunter,
Cell, 80, 225 (1995); R. Seger und E. G. Krebs, FASEB J., 726-735
(1995)].
-
Obwohl
viele Signalisierungswege Teil der normalen Zellhomöostase sind,
werden zahlreiche Cytokine (beispielsweise IL-1 und TNF) und bestimmte
andere Mediatoren einer Entzündung
(beispielsweise COX-2 und iNOS) nur als Reaktion auf Stresssignale,
wie Bakterienlipopolysaccharid (LPS), produziert. Frühe Beweisanzeichen,
die nahelegten, dass der Signalübertragungsweg,
der zu einer LPS-induzierten Cytokinbiosynthese führte, Proteinkinasen
umfasste, kamen von Untersuchungen von Weinstein[Weinstein et al.,
J. Immunol, 151, 3829 (1993)], jedoch wurden die beteiligten spezifischen
Proteinkinasen nicht identifiziert. Han, der von einer ähnlichen
Perspektive ausgehend arbeitete, [Han et al., Science 265, 808 (1994)]
identifizierte murines p38 als eine Kinase, die als Reaktion auf
LPS tyrosinphosphoryliert wird. Weitere Beweisanzeichen für die Beteiligung
der p38-Kinase am LPS-stimulierten Signalübertragungsweg, der zur Initiierung
proinflammatorischer Cytokin-Biosynthese führte, wurden durch die Entdeckung
von p38-Kinase (CSBP 1 und 2) durch Lee[Lee et al., Nature, 372
739 (1994)] als molekulares Ziel für eine neue Klasse entzündungshemmender
Mittel geliefert. Daher können
Verbindungen, die p38 hemmen, die IL-1- und TNF-Synthese in humanen
Monocyten hemmen. Diese Ergebnisse wurden durch[Lee et al., Int.
J. Immunopharmac., 10 (7), 835 (1988)] und[Lee et al., Annals N.
Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)] berichtet.
-
FIGUR
1 MAP-Kinasefamilie:
allgemeine Form
-
Es
ist nun akzeptiert, dass CSBP/p38 eine von mehreren Kinasen ist,
die an einem Stressreaktion-Signalübertragungsweg beteiligt ist,
der parallel zu der analogen Kinasekaskade von mitogenaktivierter
Proteinkinase (MAP) (1) und in großem Umfang
unabhängig
von dieser ist. Stresssignale, die LPS, proinflammatorische Cytokine,
Oxidantien, UV-Licht und osmotischen Stress umfassen, aktivieren
Kinasen stromaufwärts von
CSBP/p38, die wiederum CSBP/p38 an Threonin 180 und Tyrosin 182
phosphorylieren, was zur CSBP/p38-Aktivierung führt. MAPKAP-Kinase-2 und MAPKAP-Kinase-3
wurden als stromabwärtige
Substrate von CSBP/p38 identifiziert, wobei diese wiederum das Hitze schockprotein
Hsp 27 phosphorylieren. Es ist nun bekannt, dass MAPKAP-2 für die LPS-induzierte
TNFα-Biosynthese
wesentlich ist[Kotlyarov et al., Nature Cell Biol., 1,94 (1999),
siehe auch P. Cohen, Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
-
Zusätzlich zur
Hemmung von IL-1 und TNF verringern CSBP/p38-Kinaseinhibitoren auch
die Synthese einer breiten Vielzahl proinflammatorischer Proteine,
die IL-6, IL-8, GM-CSF
und COX-2 umfassen. Es wurde auch gezeigt, dass Inhibitoren von
CSBP/p38-Kinase die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 an Endothelzellen,
die TNF-induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von PLA2 im
Cytosol und die IL-1-stimulierte Synthese
von Kollagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und weitere Daten
zeigen, dass CSBP/p38 nicht nur an der Cytokinsynthese, sondern
auch an der Cytokinsignalisierung beteiligt ist[CSBP/p38-Kinase-Übersicht
in P. Cohen, Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
-
Interleukin-1
(IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Substanzen,
die von einer Vielzahl von Zellen, wie Monocyten oder Makrophagen,
produziert werden. Es wurde gezeigt, dass IL-1 eine Vielzahl biologischer
Aktivitäten
vermittelt, die als bei der Immunregulation und anderen physiologischen
Zuständen, wie
eine Entzündung,
wichtig angenommen werden[siehe beispielsweise Dinarello et al.,
Rev. Infect. Disease, 6,51 (1984)]. Die Myriade bekannter biologischer
Aktivitäten
von IL-1 umfasst die Aktivierung von T-Helferzellen, die Induktion
von Fieber, die Stimulation der Prostaglandin- oder Kollagenaseproduktion,
die Neutrophilenchemotaxis, die Induktion von akute-Phase-Proteinen
und die Verringerung von Eisenspiegeln im Plasma.
-
Es
gibt viele Krankheitszustände,
in denen eine übermäßige oder
nichtregulierte IL-1-Produktion an der Verschlimmerung und/oder
dem Bewirken der Erkrankung beteiligt ist. Diese umfassen rheumatoide
Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom,
andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände, wie
die durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion oder entzündliche Darmerkrankung,
Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, Arthritis
psoriatica, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, posttraumatische
Arthrose, Rötelnarthritis
und akutes Synovitis. Jüngere
Beweisanzeichen verknüpfen
ferner IL-1-Aktivität
mit Diabetes und Pankreas-β-Zellen,
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985).
-
Eine übermäßige oder
nichtregulierte TNF-Produktion ist an der Vermittlung oder Verschlimmerung
einer Zahl von Erkrankungen beteiligt, die rheumatoide Arthritis,
rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere
Arthrosezustände;
Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegative Sepsis,
toxisches Schocksyndrom, Schocklunge, Malaria cerebralis, chronische
entzündliche
Lungenerkrankung, Silicose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankungen,
Reperfusionsläsion,
Transplantat-Wirt-Reaktion,
Allotransplantatabstoßungen,
Fieber und Myalgien aufgrund einer Infektion, wie Influenza, Kachexie
infolge einer Infektion oder eines Malignoms, Kachexie infolge von
erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS),
AIDS, ARC (AIDS-related-Complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung,
Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis
oder Pyrose umfassen.
-
Interleukin-8
(IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der durch mehrere Zellarten,
die mononukleäre
Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinocyten umfassen,
produziert wird. Dessen Produktion aus Endothelzellen wird durch
IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. IL- 8 stimuliert in vitro
eine Zahl von Funktionen. Es wurde gezeigt, dass es Chemotaktineigenschaften
für Neutrophile,
T-Lymphocyten und Basophile aufweist. Außerdem induziert es die Histaminfreisetzung
aus Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen
sowie eine lysosomale Enzymfreisetzung und Respiratory Burst von
Neutrophilen. Ferner wurde gezeigt, dass IL-8 die Oberflächenexpression
von Mac-1 (CD11b/CD18)
an Neutrophilen ohne eine erneute Proteinsynthese erhöht, wobei
dies zur verstärkten
Adhäsion
der Neutrophilen an Gefäßendothelzellen
beitragen kann. Viele Erkrankungen sind durch eine massive Neutrophileninfiltration
gekennzeichnet. Zustände,
die mit einer Erhöhung
der IL-8-Produktion (die für
die Chemotaxis von Neutrophilen zur Entzündungsstelle verantwortlich
ist) in Verbindung stehen, würden
aus Verbindungen, die die IL-8-Produktion verringern, Nutzen ziehen.
-
IL-1
und TNF beeinflussen eine breite Vielzahl von Zellen und Geweben
und diese Cytokine sowie andere von Leukocyten abstammende Cytokine
sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren einer breiten
Vielzahl von Erkrankungszuständen
und -bedingungen. Die Hemmung dieser Cytokine ist bei der Kontrolle,
Verringerung und Linderung von vielen dieser Erkrankungszustände von
Nutzen.
-
Es
wird angenommen, dass die Hemmung der Signalübertragung über CSBP/p38, das zusätzlich zu IL-1,
TNF und IL-8, die oben beschrieben wurden, ebenfalls zur Synthese
und/oder Wirkung mehrerer weiterer proinflammatorischer Proteine
(d.h. IL-6, GM-CSF, COX-2, Kollagenase und Stromelysin) erforderlich
ist, ein hochwirksamer Mechanismus zur Regulierung der übermäßigen und
destruktiven Aktivierung des Immunsystems ist. Diese Erwartung wird
durch die starken und diversen entzündungshemmenden Aktivitäten, die
für CSBP/p38-Kinaseinhibitoren
beschrieben wurden, gestützt [Badger
et al., J. Pharm. Exp. Thera., 279 (3), 1453-1461 (1996); Griswold
et al., Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)].
-
Es
besteht weiterhin für
eine Behandlung auf diesem Gebiet Bedarf an Verbindungen, die Cytokin
unterdrückende
entzündungshemmende
Arzneimittel, d.h. Verbindungen, die die CSBP/p38/RK-Kinase hemmen können, sind.
-
CSBP/p38/RK-Kinaseinhibitoren
sind dem Fachmann bekannt. Die internationale Patentanmeldung WO
00/40243, veröffentlicht
am 13. Juli 2000, betrifft pyridinsubstituierte Pyridinverbindungen
und sie stellt fest, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind.
Die internationale Patentanmeldung WO 00/63204, veröffentlicht
am 26. Oktober 2000, betrifft substituierte Azolverbindungen und
sie stellt fest, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die
internationale Patentanmeldung WO 00/31065, veröffentlicht am 2. Juni 2000, betrifft
bestimmte heterocyclische Verbindungen und sie stellt fest, dass
diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind.
Die internationale Patentanmeldung WO 00/06563, veröffentlicht
am 10. Februar 2000, betrifft substituierte Imidazolverbindungen
und sie stellt fest, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind.
Die internationale Patentanmeldung WO 00/41698, veröffentlicht
am 20. Juli 2000, betrifft bestimmte ω-Carboxyaryl-substituierte Diphenylharnstoffverbindungen
und sie stellt fest, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind.
Das US-Patent 5 716 955 betrifft bestimmte substituierte Azolverbindungen
und es stellt fest, dass diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind.
Das US-Patent 5 716 972 betrifft bestimmte pyridinylsubstituierte
Imidazolverbindungen und es stellt fest, dass diese Verbindungen
p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5 756 499 betrifft bestimmte substituierte
Imidazolverbindungen und es stellt fest, dass diese Verbindungen
p38-Inhi bitoren sind.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
worin Het für ein optional
substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl steht, das ein bis zwei Heteroatome
enthält,
die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
wobei mindestens eines der Heteroatome Stickstoff sein muss;
R
2 aus der Gruppe von Wasserstoff, (C
1-C
6)Alkyl oder anderen
geeigneten Substituenten ausgewählt
ist;
R
3 aus der Gruppe von Wasserstoff,
(C
1-C
6)Alkyl oder
anderen geeigneten Substituenten ausgewählt ist;
s für eine ganze
Zahl von null bis fünf
steht;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs derselben.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung
verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze,
d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie
die Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-,
sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-,
Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-,
Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-
und Pamoat-[d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
-
Die
Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen
Basen, die als Reagentien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler
Basesalze der Verbindungen der Formel I, die sauerer Natur sind,
verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit
derartigen Verbindungen bilden. Derartige nichttoxische Basesalze
umfassen, ohne hierauf beschränkt
zu sein, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen
(beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise
Calcium und Magnesium) abgeleiteten, Ammoniumsalze oder Additionssalze
eines wasserlöslichen
Amins, wie N-Methylglucamin (Meglumin) und die Niederalkanolammonium-
und andere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere (beispielsweise
cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen
der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) sowie racemische,
Diastereomeren- und andere Gemische derartiger Isomere.
-
Die
Verbindungen und Prodrugs der vorliegenden Erfindung können in
mehreren tautomeren Formen existieren, die die Enol- und Iminform,
die Keto- und Enaminform und geometrische Isomere und Gemische derselben
umfassen. Alle derartigen tautomeren Formen werden vom Umfang der
vorliegenden Erfindung umfasst. Tautomere existieren als Tautomerengemische
in Lösung.
In fester Form überwiegt üblicherweise ein Tautomer.
Auch wenn ein Tautomer beschrieben sein kann, umfasst die vorliegende
Erfindung alle Tautomere der vorliegenden Verbindungen.
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst ferner Atropisomere der vorliegenden
Erfindung. Atropisomere bezeichnen Verbindungen der Formel I, die
in rotationsmäßig beschränkte Isomere
aufgetrennt werden können.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
olefinähnliche
Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind,
existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und
als Gemische derselben.
-
Ein "geeigneter Substituent" soll eine chemisch
und pharmazeutisch akzeptable funktionale Gruppe, d.h. eine Einheit,
die die Hemmaktivität
der erfindungsgemäßen Verbindungen
nicht negativ beeinflusst, bedeuten. Derartige geeignete Substituenten
können
routinemäßig durch
den Fachmann ausgewählt
werden. Erläuterungsbeispiele
für geeignete
Substituenten umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen,
Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen,
Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen,
Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppen,
Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen, Aralkoxy- oder Heteroaralkoxygruppen, HO-(C=O)-Gruppen,
Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen,
Alkylcarbonylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen,
Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen,
Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen und dgl.
-
Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine Verbindung der Formel
worin Het für ein optional
substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl steht, das zusammengenommen
mit (R
3)
s-Phenyl
aus der Gruppe von
ausgewählt ist;
jedes
R
1 unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, (C
1-C
6)Alkyl,
Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl
und (C
3-C
10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R
1-Substituenten (C
1-C
6)Alkyl, Phenyl,
(C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl
und (C
3-C
10)Cycloalkyl optional mit einer bis vier Einheiten
substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Perhalogen(C
1-C
6)alkyl, Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy,
Perhalogen(C
1-C
6)alkoxy,
Phenoxy, (C
1-C
10)Heteroaryl-O-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-O-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-O-,
(C
1-C
6)Alkyl-S-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
Z-, -NO
2, Amino,
(C
1-C
6)Alkylamino,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, -CN,(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
sind, wobei zwei (C
1-C
6)Alkylgruppen
von R
1 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen Heterocyclus- oder
Heteroarylring bilden können;
R
2 aus der Gruppe von Wasserstoff, -CN, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl, Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl
und (R
1)
2-N- ausgewählt ist;
wobei jeder der im vorhergehenden genannten Substitu eiten (C
1-C
6)Alkyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl
und (C
1-C
10)Heterocyclyl optional
unabhängig
voneinander mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann,
die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Perhalogen (C
1-C
6)alkyl, Phenyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl, (C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
10)Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-,
-NO
2, Amino, (C
1-C
6)Alkylamino,
[(C
1-C
6)Alkyl)
2-amino, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, H
2N(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-,
[C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, [(C
1-C
6)Alkyl-]
2N-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl-)
2N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
(Phenyl-)
2N-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, Phenyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, Phenyl-SO
2-, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, Perhalogen(C
1-C
6)alkoxy, Phenoxy, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H
2N(C=O)-O-, (C
1-C
6)Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C
1-C
6)Alkyl-]
2N-(C=O)-O-,
Phenyl-HN-(C=O)-O-, (Phenyl-)
2N-(C=O)-O- ausgewählt sind; wobei,
wenn der R
2-Rest Phenyl zwei benachbarte
Substituenten enthält,
derartige Substituenten optional zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen,
an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen carbocyclischen
oder heterocyclischen Ring bilden können; wobei jede der eine Phenylalternative
enthaltenden Einheiten optional mit einem oder zwei Resten substituiert
sein kann, die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von (C
1-C
6)Alkyl,
Halogen, (C
1-C
6)Alkoxy,
Perhalogen(C
1-C
6)alkyl
und Perhalogen(C
1-C
6)alkoxy
ausgewählt sind;
jedes
R
3 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Perhalogen (C
1-C
6)alkyl, Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
10)Heterocyclyl,
(C
3-C
10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy,
Perhalogen (C
1-C
6)alkoxy,
Phenoxy, (C
1-C
10)Heteroaryl-O-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-O-, (C
1-C
6)Alkyl-S-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2-, -NO
2, Amino,
(C
1-C
6)Alkylamino, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, -CN, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C
3-
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)- und (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O- ausgewählt ist; wobei zwei benachbarte
R
3-Substituenten optional zusammengenommen
mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis
sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden
können;
s
für eine
ganze Zahl von null bis fünf
steht;
R
4 und R
6 jeweils
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen oder R
9-B-(CH
2)
n- ausgewählt
sind;
n für
eine ganze Zahl von null bis sechs steht;
jedes B unabhängig voneinander
für eine
Bindung, -(CHR
10)-, -O-, -S-, -(SO
2)-, -(C=O)-, -O-(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR
10-, -(R
10-N)-, -(R
10-N)-SO
2-, -(R
10-N)-(C=O)-, -SO
2-(NR
10)-,
-(R
10-N)-(C=O)-(NR
11)-, -(O)-(C=O)-(NR
10)- oder -(R
10-N)-(C=O)-O-
steht;
jedes R
7 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff, R
14-(CR
15H)
p-, Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl, (C
1-C
6)Alkyl-(SO)
2-, Phenyl-(SO
2)-, H
2N-(SO
2)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(SO
2)-,
[(C
1-C
6 )Alkyl-]
2-N-(SO
2)-, Phenyl-NH-(SO
2)-,
(Phenyl-)
2N-( SO
2)-,
R
16-(C
1-C
8)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-O-(C=O)-,
H
2N-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl-]
2N-(C=O)-,
(Phenyl-)
2N-(C=O)-, Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-
und (C
3-C
10)Cycloalkyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-
ausgewählt
ist;
wobei jeder der im vorhergehenden genannten R
5-
und R
7-Substituenten
Phenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl optional unabhängig voneinander
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, R
16-(C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Perhalogen (C
1-C
6)alkyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl,
(C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, Formyl,
-CN, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy,
(C
1-C
6)Alkoxy, Perhalogen(C
1-C
6)alkoxy, (C
3-C
10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C
1-C
10)Heterocyclyl-O-, (C
1-C
10)Heteroaryl-O-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-O-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-O-,-NO
2, Amino, (C
1-C
6)Alkylamino, [(C
1-C
6)Alkyl)
2-amino,
Formamidyl, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-,
Phenyl-(C=O)-NH-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-[(C
1-C
6)alkyl-N]-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-SO
2-NH-, Phenyl-SO
2-NH-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-SO
2-NH- und
(C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-NH-
ausgewählt
sind; wobei jede der Phenyl- und Heteroaryleinheiten optional mit einem
oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, Perfluor(C
1-C
6)alkyl und Perfluor(C
1-C
6)alkoxy ausgewählt sind;
p
für eine
ganze Zahl von eins bis sechs steht;
R
9 aus
der Gruppe von Wasserstoff, -CF
3, -CN, R
16-(R
13CH)
m-, Phenyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
1-C
10)Heteroaryl und (C
3-C
10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R
9-Substituenten
Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl
und (C
3-C
10)Cycloalkyl
optional mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Perhalogen (C
1-C
6)alkyl, Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
10)Heterocyclyl,
(C
3-C
10)Cycloalkyl, Hydroxy,
(C
1-C
6)Alkoxy, Perhalogen
(C
1-C
6)alkoxy, Phenoxy,
(C
1-C
10)Heteroaryl-O-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-O-, (C
1-C
6)Alkyl-S-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2-, -NO
2, Amino,
(C
1-C
6)Alkylamino, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, -CN, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl- NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-ausgewählt sind;
wobei zwei benachbarte R
9-Substituenten
des Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl
und (C
3-C
10)Cycloalkyl optional zusammengenommen mit
dem Kohlenstoff oder Heteroatom, an das sie gebunden sind, einen
fünf- oder
sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden
können;
m
für eine
ganze Zahl von eins bis sechs steht;
R
10 für Wasserstoff,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2- oder (C
1-C
6)Alkyl steht;
R
11 für Wasserstoff
oder (C
1-C
6)Alkyl
steht;
jedes R
12 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff, Amino, (C
1-C
6)Alkoxy und (C
1-C
6)Alkyl ausgewählt ist;
R
13 aus
der Gruppe von Wasserstoff, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, Perhalogen (C
1-C
6)alkoxy, Phenoxy, (C
1-C
10)Heteroaryl-O-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-O-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-O-,
(C
1-C
6)Alkyl-S-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2-,
-NO
2, Amino, (C
1-C
6)Alkylamino,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
Phenyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
Phenyl-SO
2-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, -CN, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6 )Alkyl]
2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((
C
1- C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
ist; R
14 aus der Gruppe von Wasserstoff,
Halogen, (C
1-C
6)Alkyl,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Perhalogen(C
1-C
6)alkyl,
(C
3-C
10)Cycloalkyl, Phenyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
1-C
10)Heteroaryl, Phenyl-(S=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, Phenyl-SO
2-, H
2N-SO
2-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2-, Phenyl-NH-SO
2-,
[(C
1-C
6)Alkyl-]
2N-SO
2-, (Phenyl-)
2N-SO
2-, Formyl, -CN, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-(C=O)-,
H
2N-(C=O)-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-[((C
1-C
6)alkyl-N]-(C=O)-,
Hydroxy, R
16-(C
1-C
6)Alkoxy, Perhalogen(C
1-C
6)alkoxy, (C
3-C
10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C
1-C
10)Heterocyclyl-O-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-O-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(C=O)-O-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-O-,
-NO
2, Amino, R
16(C
1-C
6)Alkylamino,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino, Formamidyl, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-SO
2-NH-, Phenyl-SO
2-NH-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-SO
2-NH- und (C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-NH- ausgewählt ist;
wobei jeder der im vorhergehenden genannten R
14-Substituenten
Phenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl optional unabhängig voneinander
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, R
16-(C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Perhalogen(C
1-C
6)alkyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl,
(C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, Formyl,
-CN, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-O-(C=O)-,
H
2N-(C=O)-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R
16-(C
1-C
6)Alkoxy, Perhalogen(C
1-C
6)alkoxy, (C
3-C
10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-, (C
1-C
10)Heteroaryl-O-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(C=O)-O-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-O-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-O-,
-NO
2, Amino, R
16-(C
1-C
6)Alkylamino,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino, Formamidyl, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, R
16-(C
1-C
6)Alkyl-SO
2NH-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-SO
2NH-, Phenyl-SO
2NH-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-SO
2NH- und (C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2NH- ausgewählt sind;
wobei jede der Phenyl- und Heteroaryleinheiten optional mit einem
oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, Perfluor(C
1-C
6)alkyl und Perfluor(C
1-C
6)alkoxy ausgewählt sind;
jedes R
15 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, Perhalogen(C
1-C
6)alkyl,
HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
H
2N-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-,
Amino, (C
1-C
6)Alkylamino,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino, Formamidyl und (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist;
jedes R
16 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Perhalogen (C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl, HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
H
2N-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, Perhalogen(C
1-C
6)alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-,
-NO
2, Amino, (C
1-C
6)Alkylamino, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino,
Formamidyl und (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist;
wobei das (C
1-C
10)Heterocyclyl
optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann,
die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, Benzyl, Amino, (C
1-C
6)Alkylamino und[(C
1-C
6)Alkyl]
2-amino ausgewählt sind;
oder
R4 und R
6 oder R
4 und
R
7 zusammengenommen mit den Atomen, an die
sie gebunden sind, einen optional substituierten fünf- bis
zehngliedrigen gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Ring bilden können, der
optional zwei bis drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus NH, N,
O, S, SO oder SO
2 ausgewählt sind, enthält; wobei
der Ring optional mit einem bis drei Substituenten substituiert
sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Oxo, Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, Phenyl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy,
Phenoxy, (C
1-C
10)Heteroaryl-O-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-O-, (C
1-C
6)Alkyl-S-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, Phenyl-S-,
Phenyl-(S=O)-, Phenyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-SO
2-, Phenyl-NH-SO
2-, (Phenyl)
2-N-SO
2-, Phenyl-[N(C
1-C
6)alkyl]-SO
2-, Formyl, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-O-(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-O-(C=O)-, H
2N-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl- [((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-, Amino, (C
1-C
6)Alkylamino, [(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
Phenyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Phenyl-SO
2-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Formamidyl,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, H
2N(C=O)-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-NH-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-,
(Phenyl)
2-N-(C=O)-NH-, (Phenyl)
2-N-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, (C
1-C
10)Heteroaryl-HN-(C=O)-NH-, (C
1-C
10)Heteroaryl-HN-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, [((C
1-C
10)Heteroaryl]
2-N-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, [(C
1-C
10)Heteroaryl]
2-N-(C=O)-NH-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-HN-(C=O)-NH-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-HN-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, [((C
1-C
10)Heterocyclyl)
2-N-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, [(C
1-C
10)Heterocyclyl]
2-N-(C=O)-NH-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-HN-(C=O)-NH-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-HN-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, [(C
3-C
10)Cycloalkyl]
2-N-(C=O)-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-, [(C
3-C
10)Cycloalkyl]
2-N-(C=O)-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-O-, [C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-O-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-O-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-O-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-O-,
Phenyl-NH-(C=O)-O-, (C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-O-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-O- and (C
3-C
10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-O- ausgewählt sind;
oder
die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Alkyl" sowie die Alkyleinheiten
der anderen hier angegebenen Gruppen (beispielsweise Alkoxy) können linear
oder verzweigt sein (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl,
tert-Butyl) und sie können
auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl oder Cyclobutyl)
und sie sind optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten substituiert,
wobei diese Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl sind. Der hier verwendete Ausdruck "jedes der Alkyle" bezeichnet jede
der vorhergehenden Alkyleinheiten innerhalb einer Gruppe, wie Alkoxy,
Alkenyl oder Alkylamino. Bevorzugte Alkyle umfassen (C1-C4)Alkyl, vorzugsweise Methyl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet einen
mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring (beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooutyl, Cyclononyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl und
Bicyclo[5.2.0]nonanyl und dgl.), der optional 1-2 Doppelbindungen
enthält
und optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten substituiert ist,
wobei diese Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder
(C1-C6)Alkyl sind.
Der hier verwendete Ausdruck "jedes
der Alkyle" bezeichnet
jede der vorhergehenden Alkyleinheiten innerhalb einer Gruppe, wie
Alkoxy, Alkenyl oder Alkylamino. Bevorzugte Cycloalkyle umfassen Cyclobutyl,
Cyclopentyl und Cyclohexyl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor,
Brom oder Iod oder Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "halogensubstituiertes
Alkyl" bezeichnet
einen wie oben beschriebenen Alkylrest, der mit einem oder mehreren
Halogenen substituiert ist, der, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Chlormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
2,2,2-Trichlorethyl und dgl. umfasst; der optional mit 1 bis 3 geeigneten
Substituenten gemäß der obigen
Definition, beispielsweise Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy oder (C1-C6)Alkyl
substituiert ist.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" bedeutet gerad-
oder verzweigtkettige ungesättigte
Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), Isopropenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl,
2-Butenyl und dgl. umfassen; die optional mit 1 bis 3 geeigneten
Substituenten substituiert sind, wobei diese Fluor, Chlor, Trifluormethyl,
(C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl
sind.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "(C2-C6)Alkenyl" bedeutet gerade
oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettenreste mit einer Dreifachbindung,
die, ohne hierauf beschränkt
zu sein, Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dgl. umfassen, die optional
mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten substituiert sind, wobei diese
Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl sind.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Carbonyl" oder "(C=O)" (der in Ausdrücken wie
Alkylcarbonyl, Alkyl-(C=O)- oder Alkoxycarbonyl verwendet wird)
bezeichnet das Verbindungsglied der >C=O-Einheit zu einer zweiten Einheit,
beispielsweise einer Alkyl- oder Aminogruppe (d.h. eine Amidogruppe).
-
Alkoxycarbonylamino
(d.h. Alkoxy(C=O)-NH-) bezeichnet eine Alkylcarbamatgruppe. Die
Carbonylgruppe wird hier auch äquivalent
als (C=O) definiert. Alkylcarbonylamino bezeichnet Gruppen wie Acetamid.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Phenyl-[((C
1-C
6)alkyl)-N]-(C=O)-", der hier verwendet
wird, bezeichnet eine disubstituierte Amidgruppe der Formel
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl,
Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, die optional mit 1 bis 3
geeigneten Substituenten gemäß der obigen
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl,
substituiert sind.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet eine
aromatische heterocyclische Gruppe mit üblicherweise einem aus O, S
und N ausgewählten
Heteroatom im Ring. Zusätzlich
zu dem Heteroatom kann die aromatische Gruppe optional bis zu vier
N-Atome im Ring aufweisen. Beispielsweise umfasst eine Heteroarylgruppe
Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl,
Pyrrolyl, Oxazolyl (beispielsweise 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl),
Thiazolyl (beispielsweise 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl), Pyrazolyl,
Tetrazolyl, Triazolyl (beispielsweise 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl),
Oxadiazolyl (beispielsweise 1,2,3-Oxadiazolyl), Thiadiazolyl (beispielsweise
1,3,4-Thiadiazolyl), Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Benzofuryl,
Indolyl und dgl.; die optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten
gemäß der obigen
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl,
substituiert sind. Besonders bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen
Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Diazolyl und Pyrazolyl
(diese Heteroaryle sind für
die R4-, R5-, R6- und
R7-Heteroaryle am stärksten bevorzugt).
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Heterocyclyl" bezeichnet eine
cyclische Gruppe, die 1-9 Kohlenstoffatome und 1-4 Heteroatome,
die aus N, O, S oder NR' ausgewählt sind,
enthält.
Beispiele für
derartige Ringe umfassen Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl,
Pyrazolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothiazinyl, Tetrahydrothiadiazinyl,
Morpholinyl, Oxetanyl, Tetrahydrodiazinyl, Oxazinyl, Oxathiazinyl,
Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Benzoxazinyl
und dgl. Beispiele für
derartige monocyclische gesättigte
oder partiell gesättigte
Ringsysteme sind Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Imidazolidin-1-yl,
Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl,
Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperazin-1-yl,
Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl,
1,2-Pyrazolidin-2-yl,
1,2-Pyrazolidin-l-yl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl,
1,2-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl,
1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl,
1,2-Tetrahydrodiazin-1-yl, 1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dgl.;
die optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten gemäß der obigen
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl,
substituiert sind. Bevorzugte Heterocyclylgruppen umfassen Tetrahydrofuranyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin
R2 für (C1-C6)Alkyl, Phenyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
(C1-C10)Heteroaryl
oder (C1-C10)Heterocyclyl steht.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 für
(C1-C6)Alkyl steht, das optional mit einer bis
vier Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen,
Hydroxy, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, -CN, -NO2,
Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-CO2-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-,
optional substituiertem Phenyl-(C=O)-O-, optional substituiertem
Phenoxy, optional substituiertem Phenyl-NH-(C=O)-, optional substituiertem
Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
optional substituiertem Phenyl-(C=O)-NH- und optional substituiertem
Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-
ausgewählt
sind.
-
Eine
bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin
R2 für
(C1-C4)Alkyl steht.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 für
optional substituiertes (C3-C6)Cycloalkyl
steht; wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
(C1-C10)Heteroaryl,
(C1- C10)Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N(C=O)-NH-, (C1-Cs6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl-)2N-(C=O)-NH-,
Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-,
[(C1-C6)Alkyl-] 2N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O-, (Phenyl-)2N-(C=O)-O-
ausgewählt
sind; wobei jede der eine Phenylalternative enthaltenden Einheiten
optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy ausgewählt sind; wobei die Substituenten
noch besser unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
[(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O- und [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-O-
ausgewählt
sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 für
optional substituiertes (C6-C10)Heterocyclyl
steht; wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl,
(C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl-)2N-(C=O)-NH-,
Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-,
[(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O-, (Phenyl-)2N-(C=O)-O-
ausgewählt
sind; wobei jede der eine Phenylalternative enthaltenden Einheiten
optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy ausgewählt sind; wobei die Substituenten
noch besser unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1- C6)Alkyl)2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
[(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O- und [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-O-
ausgewählt
sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 für
optional substituiertes (C1-C10)Heteroaryl
steht; wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl,
(C2-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6) alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6) alkyl)-N]-,
Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl-)2N-(C=O)-NH-,
Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-,
[(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O-, (Phenyl-)2N-(C=O)-O-
ausgewählt
sind; wobei jede der eine Phenylalternative enthaltenden Einheiten
optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy ausgewählt sind; wobei die Substituenten
noch besser unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
[(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O- und [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-O-
ausgewählt
sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 für
optional substituiertes Phenyl steht; wobei die Substituenten unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl,
(C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
H2N(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl-)2N-(C=O)-NH-,
Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
Phenyl-SO2-NH-, (C1- C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(c=o]-O-,
H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O-, (Phenyl-]2-(C=O)-O-
ausgewählt
sind; wobei jede der eine Phenylalternative enthaltenden Einheiten
optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy ausgewählt sind; wobei die Substituenten
noch besser unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
[(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
H2N(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O- und [(C1-C6)Alkyl-] 2N-(C=O)-O-
ausgewählt
sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Gruppen von Verbindungen der Formel
I, worin R2 für (R1)2-N- steht, worin jedes R1 unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R1-Substituenten(C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C3-C10)Cycloalkyl
optional mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Hetero aryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino,
(C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl] 2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-( ((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
sind, wobei zwei (C1-C6)Alkylgruppen
von R1 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom
einen fünf-
bis sechsgliedrigen Heterocyclus- oder Heteroarylring bilden können.
-
Eine
stärker
bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Gruppen von Verbindungen der
Formel I, worin R2 für (R1)2-N- steht, worin jedes R1 unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl,
Phenyl und (C1-C10)Heterocyclyl
ausgewählt
ist; wobei jede der Gruppen(C1-C6)Alkyl,
Phenyl und (C1-C10)Heterocyclyl
optional mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- ausgewählt sind; noch besser mit optional
1-3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus Halogen, Methyl, Hydroxy und Amino ausgewählt sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die als die Phenyl-pyrrolyl-triazolopyridine bezeichnet
werden, sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei die
Verbindung die Formel
aufweist.
-
Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I(a) in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die als die Phenyl-pyrazolyl-triazolopyridine
bezeichnet werden, sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I,
wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
-
Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I(c) in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die als die Phenyl-oxazolyl-triazolopyridine
bezeichnet werden, sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I,
wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
-
Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I(d) in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die als die Phenyl-isoxazolyl-triazolopyridine
bezeichnet werden, sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I,
wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
-
Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I(e) in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die als die Phenyl-pyrazolyl-triazolopyridine
bezeichnet werden, sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I,
wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
-
Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I(f) in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die als die Phenyl-thiazolyl-triazolopyridine bezeichnet
werden, sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei die
Verbindung die Formel
-
Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I(g) in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die als die Phenyl-isothiazolyl-triazolopyridine
bezeichnet werden, sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I,
wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
-
Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I(h) in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 Wasserstoff
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 Wasserstoff
ist, in Kombination mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist und n null ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist und n null ist, in Kombination mit
den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist und n eine ganze Zahl von eins bis
sechs, vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist. Weitere Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c),
I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist und n eine ganze
Zahl von eins bis sechs, vorzugsweise eins bis fünf, vorzugsweise eins bis drei
ist, in Kombination mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist, n null ist, B eine Bindung ist und
R9 R13-(R12CH)m- ist. Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin
R4 R9-B-(CH2)n-
ist, n null ist und R9 R13-(R12CH)m ist, in Kombination
mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
Noch bessere Ausführungsformen der
Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und I(c), (e) und (f)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist, n null ist, R9R13-(R12CH)m- ist, m eins
bis sechs ist und R12 und R13 jeweils
Wasserstoff sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B-(C=O)- (R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2- (R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist; und R9 aus der Gruppe von Wasserstoff und R13-(R12CH)m- ausgewählt
ist; worin vorzugsweise R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; jedes R12 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist;
und R13 aus der Gruppe von Wasserstoff,
(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Phenyl,
(C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C6-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino,
(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-,
Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-( C=O)-, ( C1-C10)Heterocyclyl-NH-( C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist; R9 Wasserstoff
oder R13-(R12CH)m- ist (noch
besser, worin R9 R13-(R12CH)m- ist); m 1-6
ist; R10 Wasserstoff oder Methyl ist; jedes
R12 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist; und R13 wie
oben beschrieben ist, in Kombination mit den im vorhergehenden genannten
Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weiter bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist;
n null ist; B-(R10-N)- ist; R9 Wasserstoff oder
R13-(R12CH)m- ist;
m 1-6 ist; R10 Wasserstoff oder Methyl ist;
R12 Wasserstoff oder Methyl ist; und R13 aus der Gruppe von Wasser stoff, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy,
(C1-C6)Alkoxy, Amino,
(C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2amino, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl,
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH1)n- ist; n null ist; B-(R10-N)-
ist; R9 Wasserstoff oder R13-(R12CH)m- ist; m 1-6
ist; R10 Wasserstoff oder Methyl ist; R12 Wasserstoff oder Methyl ist; und R13 aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy,
(C1-C6)Alkoxy, Amino,
(C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2amino, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl,
(C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt ist, in Kombination mit
den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
Stärker
bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und I(c), I(e)
und I(f)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist;
B-(R10-N)- ist; R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; und R10,
R12 und R13 jeweils
Wasserstoff sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B eine Bindung ist und
R9 aus der Gruppe von optional substituiertem
Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C1-C10)Heteroaryl und (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt ist; wobei jeder der im
vorhergehenden genannten R9-Substituenten
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl optional mit einer bis vier
Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy,
(C1-C10)Heteroaryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3- C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt sind.
Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B eine Bindung ist und
R9 wie oben beschrieben ist, in Kombination
mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B -(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist; und R9 aus der Gruppe von optional substituiertem
Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C1-C10)Heteroaryl und (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt ist; wobei jeder der im
vorhergehenden genannten R9-Substituenten
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl optional mit einer bis vier
Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy,
(C1-C10)Heteroaryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3- C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,-CN,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt sind.
Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist und R9 wie oben beschrieben ist, in Kombination
mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R9 aus der Gruppe von optional substituiertem
Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C1-C10)Heteroaryl
und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R9-Substituenten
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl
optional mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino,
(C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl] 2-amino,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt sind.
Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R9 wie oben beschrieben ist, in Kombination
mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist; und
R9 aus der Gruppe von optional substituiertem
Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C1-C10)Heteroaryl
und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R9-Substituenten
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl optional
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1- C6)alkyl, Phenyl,
(C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino,
(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N (C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt sind.
Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B -(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist und
R9 wie oben beschrieben ist, in Kombination
mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist, n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist, jedes R12 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist;
und R13 aus der Gruppe von Wasserstoff,
(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenyl,
(C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy,
(C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; jedes R12 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist;
und R13 wie oben beschrieben ist, in Kombination
mit den im vorhergehenden genannten Ausführungsformen von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist, n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist; und
R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6
ist; R10 Wasserstoff oder Methyl ist, jedes
R12 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist; und R13 aus
der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkoxy, Phenyl,
(C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-,
Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R4 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2- (R10-N)-,
-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
oder -(R10-N)-(C=O)-O- ist und R9 R13- (R12CH)m- ist; m 1-6
ist; R10 Wasserstoff oder Methyl ist; jedes
R12 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist; und R13 wie
oben beschrieben ist, in Kombination mit den im vorhergehenden genannten
Ausführungsformen
von R2.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(c) und I(f)), worin R7 aus der
Gruppe von R16-(C1-C6 ) Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Hetero cyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)- und (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-ausgewählt ist,
wobei jeder der im vorhergehenden genannten R7-Substituenten
Phenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl optional unabhängig voneinander
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, R16-(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl,
Phenyl, Benzyl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-O-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl-O-,
Phenoxy, (C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-O-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-O-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino,
Formamidyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-,
Phenyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-[(C1-C6)alkyl-N]-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-SO2-NH- und
(C1-C10)Heteroaryl-SO2-NH-
ausgewählt
sind; wobei jede der Phenyl- und Heteroaryleinheiten optional mit einem
oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy,
Amino, (C1-C6)Alkylamino
und[(C1-C6)Alkyl]2-amino ausgewählt sind. Stärker bevorzugte
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I(c), worin R7 Wasserstoff ist. Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(c) und I(f)), worin R7 wie oben
definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten
R4-Ausführungsformen
von I(c) und I(f) und mit jeder der im vorhergehenden genannten
R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(c) und I(f)), worin R7 aus der
Gruppe von Wasserstoff und optional substituiertem Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen der
vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I (und
I(c) und I(f)), worin R7 wie oben definiert
ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(c) und I(f) und mit jeder der im vorhergehenden genannten
R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(c) und I(f)), worin R7R14-(CR15H)p- ist; p eins bis sechs, vorzugsweise eins
bis vier ist; und R14 aus der Gruppe von
Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C1-C10)Heteroaryl, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-,
R16-(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-,
R16-(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C1- C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-[((C1-C6)alkyl-N]-(C=O)-,
Hydroxy, R16-(C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C1-C10)Heteroaryl-O-,
R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-O-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-O-,
Amino, R16-(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, Formamidyl,
R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-NH-,
R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
R16-(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-SO2-NH-,
Phenyl-SO2-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-SO2-NH-
und (C1-C10)Heteroaryl-SO2-NH- ausgewählt ist;
wobei jeder der im vorhergehenden genannten R14-Substituenten
Phenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl optional unabhängig voneinander
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, R16-(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C1-C10)Heteroaryl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Formyl,
-CN, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-O-(C=O)-,
H2N-(C=O)-, R16-(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R16-(C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C1-C10)Heteroaryl-O-, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-O-,
Phenyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-O-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-O-,
-NO2, Amino, R16-(C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino, Formamidyl, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, R16-(C1-C6)Alkyl-SO2NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-,
(C1-C10)Heterocyclyl-SO2NH- und (C1-C10)Heteroaryl-SO2NH- ausgewählt sind;
wobei jede der Phenyl- und Heteroaryleinheiten optional mit einem
oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino
oder[(C1-C6)Alkyl]2-amino ausgewählt sind;
jedes R15 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino, Formamidyl und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist;
jedes R16 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, Formamidyl und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-ausgewählt ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(c) und I(f)), worin R7 wie oben
definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten
R4-Ausführungsformen
von I(c) und I(f) und mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
stärker
bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(c) und I(f)), worin R7 R14-(CR15H)p- ist; p eins bis sechs, vorzugsweise eins
bis vier ist; und R14 aus der Gruppe von
Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C1-C10)Heteroaryl,
HO-(C=O)-, R16-(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R16-(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R16-(C1-C6)Alkoxy, Phenoxy,
Amino, R16-(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino,
R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist; wobei jeder der im
vorhergehenden genannten R14-Substituenten
Phenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl optional unabhängig voneinander
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, R16-(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Formyl, -CN, R16-(C2-C6)Alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R16-(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Hydroxy, R16-(C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Amino,
R16-(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, Formamidyl, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]- und
R16-(C1-C6)Alkyl-SO2NH- ausgewählt sind;
jedes R15 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino, Formamidyl und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist; wobei nicht mehr als
zwei der R15-Gruppen von Wasserstoff verschieden
sein können;
und
jedes R16 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, -NO2,
Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino,
Formamidyl und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-ausgewählt ist.
Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(c) und I(f)), worin R7 wie oben
definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten
R4-Ausführungsformen
von I(c) und I(f) und mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
stärker
bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I(c), worin R7 R14-(CR15H)p- ist; p eins
bis vier ist; R14 aus der Gruppe von Wasserstoff, (C2-C4)Alkenyl, HO-(C=O)-,
(C1-C3)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-,
(C1-C3)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C2)Alkyl]2-N-(C=O)-,
Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy,
Amino, (C1-C4)Alkylamino,
[(C1-C4)Alkyl] 2-amino und (C1-C3)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist; und jedes R15 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C2)Alkyl, Hydroxy und Amino ausgewählt ist.
Stärker
bevorzugte Verbindungen der Formel I(c) sind die Verbindungen, wobei
das kombinierte Molekulargewicht der Substituenten R4 und
R7 weniger als 200 AMU beträgt. Vorzugsweise
beträgt
das kombinierte Molekulargewicht der Substituenten R4 und
R7 weniger als 100 AMU.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und I(a),
I(d), I(g)), worin R6 Wasserstoff ist. Weitere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 Wasserstoff
ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R4- Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n null ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n null ist, in Kombination mit
jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n eine ganze Zahl von eins bis
sechs, vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist. Weitere Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(d),
I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n eine
ganze Zahl von eins fünf
ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B eine Bindung ist und
R9 aus der Gruppe von Wasserstoff, -CF3, -CN, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl oder (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten Reste (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl
optional mit einer bis drei Einheiten substituiert sein kann, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2- C6)Alkenyl,
(C1-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino,
(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,-CN,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
ausgewählt
sind. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n null ist; B eine Bindung ist
und R9 wie oben definiert ist, in Kombination
mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Aqusführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und I(a),
I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n null ist; B-(C=O)-NR10-,
-(R10-N)-,
-(R10-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO2-(NR10)-,
-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
ist; und R9 aus der Gruppe von Wasserstoff, (C3-C10)Cycloalkyl
oder Phenyl ausgewählt
ist, wobei die im vorhergehenden genannten Reste Phenyl und (C3-C10)Cycloalkyl
optional mit einer bis drei Einheiten substituiert sein können, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- ausgewählt sind. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Ver bindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n null
ist; B-(C=O)-(R10-N)-, -(R10-N)-,
-(R10-N)-SO2, -(R10-N)-(C=O)-, C=O, -O-(C=O)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
ist und R9 wie oben definiert ist, in Kombination
mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und
I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n null
ist; B -(C=O)-NR10-, -(R10-N)-, >C=O, -O-(C=O)-, -(R10-N)-(C=O)- oder -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- ist; R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; R12 Wasserstoff oder Methyl
ist; und R13 aus der Gruppe von Wasserstoff,
(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-[N-(C1-C6)alkyl]-, Phenyl-SO2-[N-(C1-C6)alkyl]-, Hydroxy,
(C1-C8)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[N
(C1-C6)alkyl]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[N-(C1-C6)alkyl]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-[N-((C1-C6)alkyl)]-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n null ist; B-(C=O)-NR10,
-(R10-N)-, -(R10-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO2-(NR10)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
ist; und R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; R12 Wasserstoff oder Methyl
ist; und R13 wie oben definiert ist, in
Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und
I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n null
ist; B-(R10-N)- ist; R9 Wasserstoff
oder R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; R12 Wasserstoff oder Methyl
ist; und R13 aus der Gruppe von Wasserstoff,
(C1-C6)Alkyl, Hydroxy,
(C1-C6)Alkoxy, Amino,
(C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2amino, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist und n null ist; B -(R10-N)-
ist; und R9 Wasserstoff oder R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; R12 Wasserstoff oder Methyl
ist; und R13 wie oben definiert ist, in
Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und I(a),
I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eins
bis sechs, vorzugsweise eins bis vier ist; B-(C=O)-NR10-, -(R10-N)-, -(R10-N)- (C=O)-, oder -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-
ist; R9R13-(R12CH)m- ist; m 1-6
ist; R10 Wasserstoff oder Methyl ist; R12 Wasserstoff oder Methyl ist; und R13 aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenyl,
(C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-[N-(C1-C6)alkyl]-, Phenyl-SO2-[N-(C1-C6)alkyl]-, Hydroxy,
(C1-C8)Alkoxy, Perhalogen(C1-C8)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl]2-amino-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-,
Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-( C=O
)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O-
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eins bis vier ist; B-(C=O)-NR10, -(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)- oder -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- ist; R9 R16-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; R12 Wasserstoff oder Methyl
ist; und R13 wie oben definiert ist, in
Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten (R3)s-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R9 aus der Gruppe von optional substituiertem Phenyl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C1- C10)Heteroaryl und (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt ist, wobei jeder der im
vorhergehenden genannten Phenyl-, (C1-C10)Heteroaryl-,
(C1-C10)Heterocyclyl-
und (C3-C10)Cycloalkylsustituenten von R9 optional
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
sind. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R9 wie oben beschrieben ist, in Kombination
mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- oder -(R10-N)-(C=O)-O-
ist; und R9 aus der Gruppe von optional
substituiertem Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C1-C10)Heteroaryl
und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
ist, wobei jeder der im vorhergehenden genannten Phenyl-, (C1-C10)Heteroaryl-,
(C1-C10)Heterocyclyl-
und (C3-C10)Cycloalkylsustituenten von R9 optional
mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
(C1-C6)Alkinyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl,
Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt
sind. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- oder -(R10-N)-(C=O)-O-
ist und R9 wie oben beschrieben ist, in Kombination mit jeder der
im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I (und I(a),
I(d), I(g)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eine
ganze Zahl von eins bis sechs, vorzugsweise eins bis fünf, vorzugsweise
eins bis drei ist; B eine Bindung ist; und R9 R16-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist; R12 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist;
und R13 aus der Gruppe von Wasserstoff,
(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C8)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino,
(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
-CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl] 2-N-(C=O)-,
Phenyl-NH-(C=O)-,
Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R6 R9-B-(CH2)n- ist; n eine ganze Zahl von eins bis sechs,
vorzugsweise eins bis fünf,
vorzugsweise eins bis drei ist; B-(C=O)-(R10-N)-,
-(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- oder -(R10-N)-(C=O)-O-
ist; R9 R13-(R12CH)m- ist; m 1-6 ist; R10 Wasserstoff
oder Methyl ist;
jedes R12 unabhängig voneinander
aus den Gruppen von Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist;
und R13 wie oben beschrieben ist, in Kombination
mit jeder der im vorhergehenden genannten R4-Ausführungsformen
von I(a) oder mit jeder der im vorhergehenden genannten (R3)S-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis vier ist und jedes R3 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C3-C10)Cycloalkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-,
(C1-C10)Heterocyclyl-O-,
(C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino,
(C1-C6)Alkylamino,
[(C1-C6)Alkyl] 2-amino,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-,
Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-
und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-
ausgewählt
sind. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie
oben definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden
genannten R6-Ausführungsformen, R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis vier ist und jedes R3 unabhängig voneinander aus
der Gruppe von Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl und
Perhalogen(C1-C6)alkyl
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie
oben definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden
genannten R6-Ausführungsformen, R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis vier ist, und null, ein oder zwei Reste
von R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C1-C6)Alkyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, -CN und H2N(C=O)-
ausgewählt
sind. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie
oben definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden
genannten R6-Ausführungsformen, R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis vier ist und ein Rest R3 aus
der Gruppe von Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl
und (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie
oben definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden
genannten R6-Ausführungsformen, R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis vier ist und ein Rest von R3 aus der Gruppe von Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-SO2- und (C1-C6)Alkyl-NH-SO2- ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie oben definiert
ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R6-Ausführungsformen,
R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis vier ist und ein Rest von R3 aus der Gruppe von Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino,
(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH- und Phenyl-(C=O)-[N-(C1-C6)alkyl]- ausgewählt ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie oben
definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten
R6-Ausführungsformen,
R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis vier ist und ein Rest von R3 aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH- (C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-,
HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- ausgewählt ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie oben
definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten
R6-Ausführungsformen,
R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis drei ist und jedes R3 unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl,
Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
Perhalogen(C1-C6)alkoxy,
-NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino,
-CN und H2N(C=O)- ausgewählt ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie oben definiert ist, in Kombination
mit jeder der im vorhergehenden genannten R6-Ausführungsformen,
R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis zwei ist und
jedes R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, (C1-C6)Alkyl,
Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy und -CN
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie
oben definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden genannten R6-Ausführungsformen,
R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen
oder mit jeder der im vorhergehenden genannten R2-Ausführungsformen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin s
eine ganze Zahl von null bis drei ist und jedes R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe von Fluor, Chlor und Methyl
ausgewählt
ist. Weitere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel
I (und I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R3 wie
oben definiert ist, in Kombination mit jeder der im vorhergehenden
genannten R6-Ausführungsformen,
R7-Ausführungsformen,
R4-Ausführungsformen oder mit jeder der im vorhergehenden
genannten R2-Ausführungsformen.
-
Beispiele
für spezielle
bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
3-Isopropyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Ethyl-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-yl))-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Cyclopropyl-6-[4-(4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Cyclobutyl-6-[4-(4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Cyclobutyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Cyclopropyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Ethyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Ethyl-6-[4-(4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Cyclobutyl-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Isopropyl-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Cyclopropyl-6-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-phenyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]
pyridin;
3-Isopropyl-6-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]
pyridin; und
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin.
-
Weitere
spezielle Triazolopyridinverbindungen der Formel I umfassen die
folgenden:
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]
pyridin;
3-Difluormethyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Isoxazol-5-yl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-(4-Phenyl-oxazol-5-yl)-3-(2,2,2-trifluor-ethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(2,4-Difluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-thiazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]
pyridin;
6-[4-(2,4-Difluor-phenyl)-thiazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]
pyridin;
6-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-3- isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-3-phenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
[3-(4-Fluor-phenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-isoxazol-5-yl]-methanol;
[4-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-oxazol-2-yl]-methanol;
[4-(2,4-Difluor-phenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-oxazol-2-yl]-methanol;
6-(4-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(2,4-Difluor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo(4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-(1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-3-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-oxazol-5-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-methyl-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(3,4-Difluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(3,4-Difluor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(3,4-Difluor-phenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]
6-[5-(2,4-Difluor-phenyl)-2-methyl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-Azetidin-3-yl-5-(4-fluor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(2,4-Difluor-phenyl)-2-methyl-thiazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(4-Chlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(3-Chlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-2-piperidin-4-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
2-[4-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl]-ethansulfonsäureamid;
4-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-carbonsäureamid;
4-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-carbonsäure;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-1H-imidazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Isopropyl-6-(5-m-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Phenyl-6-(5-m-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-3-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Isopropyl-6-(3-pyrrolidin-3-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4- yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Isopropyl-6-(2-methyl-5-m-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-2-pyrazin-2-yl-1H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
N-[4-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamid;
N-[4-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-phenyl-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamid;
3-Isopropyl-6-(2-pyrazin-2-yl-5-m-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
N-[5-(3-Isopropyl-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-yl]-acetamid;
N-[5-(3-Phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-yl]-acetamid;
6-[5-(4-Fluor-phenyl)-2-piperidin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-Isopropyl-6-(2-piperidin-4-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-(3-(4-Fluor-phenyl)-isothiazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
3-(4-Fluor-phenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-isothiazol-5-carbonsäureamid;
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-isothiazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-isothiazol-4-yl]-3-isopropyl-(1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
2-(2-Chlor-phenyl)-6-[3-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
4-[3-(2-Chlor-phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-5-(4-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin;
3-(2-Chlor-phenyl)-6-(3-m-tolyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
4-[3-(2-Chlor-phenyl)-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-5-m-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamin;
{6-[3-(4-Fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}-essigsäureethylester;
{6-[5-Amino-3-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}-essigsäureethylester;
N-Ethyl-2-{6-[3-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}-acetamid;
2-{6-[5-Amino-3-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}-ethyl-acetamid;
6-[3-(3-Chlor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
5-(3-Chlor-phenyl)-4-(3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;
6-[3-(3-Chlor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
5-(3-Chlor-phenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
5-(4-Fluor-phenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;
N-[5-(4-Fluor-phenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,
3-a]pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-N',N'-dimethyl-ethan-1,2-diamin;
2-[3-(4-Fluor-phenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]
triazolo[4, 3-a]pyridin-6-yl)-pyrazol-1-yl]-N,N-dimethylacetamid;
6-[3-(4-Chlor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
6-[3-(4-Fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
5-(4-Fluor-phenyl)-4-(3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,
3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;
6-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
5-(2,4-Difluor-phenyl)-4-(3-phenyl-[1,2,4]
triazolo[4, 3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;
2-[3-(4-Fluor-phenyl)-4-(3-phenyl-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-pyrazol-1-yl]-N,N-dimethylacetamid;
6-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
2-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-4-(3-phenyl-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-pyrazol-l-yl]-N,N-dimethylacetamid;
6-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
[6-(4-m-Tolyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]-essigsäureethylester;
3-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;
und
3-Phenyl-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine.
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen,
die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme
der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse
oder Massenzahl, die von der üblicherweise
in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist,
ersetzt sind. Beispiele für
Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden
können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen
oder der Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder
andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Schutzumfang dieser
Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope,
wie 3H und 14C,
eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests
verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-,
d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten
Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann
eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge
der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise
einer erhöhten
In-vivo-Halbwertszeit
oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen
Fällen
bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der
vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der
in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen
offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten
Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens
hergestellt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
derselben können
bei der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder
therapeutischen Behandlung eines Erkrankungszustands bei einem Menschen
oder einem anderen Säuger,
der durch eine übermäßige oder
nichtregulierte Cytokinproduktion durch Säugerzellen, wie Monocyten und/oder
Makrophagen, ohne hierauf beschränkt
zu sein, verschlimmert oder verursacht wird, verwendet werden.
-
Verbindungen
der Formel (I) sind zur Hemmung proinflammatorischer Cytokine, beispielsweise
IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, fähig
und daher bei einer Therapie verwendbar. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF
beeinflussen eine breite Vielzahl von Zellen und Geweben und diese
Cytokine sowie andere, von Leukocyten stammende Cytokine sind wichtige
und entscheidende Entzündungsmediatoren
einer breiten Vielzahl von Erkrankungszuständen und -bedingungen. Die
Hemmung dieser proinflammatorischen Cytokine ist bei der Kontrolle,
Verringerung und Linderung vieler Erkrankungszustände vorteilhaft.
-
Bestimmte
Verbindungen der Formel (I) können
induzierbare proinflammatorische Proteine, wie COX-2, das auch mit
vielen anderen Namen, beispielsweise Prostaglandinendoperoxidsynthase
2 (PGHS-2) bezeichnet wird, fähig
und daher in der Therapie verwendbar. Diese proinflammatorischen
Lipidmediatoren des Cyclooxygenase(COX)-Wegs werden durch das induzierbare
COX-2-Enzym produziert. Die Regulierung von COX-2, das für diese
von Arachidonsäure
abgeleiteten Produkte, beispielsweise Prostaglandine, verantwortlich
ist, beeinflusst eine breite Vielzahl von Zellen und Geweben. Die
Expression von COX-1 wird durch Verbindungen der Formel (I) nicht
bewirkt. Diese selektive Hemmung von COX-2 wird als Linderung oder
Vermeidung einer mit der Hemmung von COX-1 in Verbindung stehenden
ulzerogenen Neigung, wodurch für
Zellschutzwirkungen wesentliche Prostaglandine gehemmt werden, akzeptiert.
Daher ist eine Hemmung dieser proinflammatorischen Mediatoren bei
der Kontrolle, Verringerung und Linderung von vielen dieser Krankheitszustände vorteilhaft.
Ganz deutlich sind diese proinflammatorischen Mediatoren, insbesondere
Prostaglandine, an Schmerz, beispielsweise der Sensibilisierung
von Schmerzrezeptoren, oder Ödemen
beteiligt. Dieser Aspekt von Schmerzmanagement umfasst daher die
Behandlung von neuromuskulärem
Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Arthritisschmerz. Verbindungen
der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben
sind bei der Therapie bei einem Menschen oder einem anderen Säuger durch
Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms verwendbar.
-
Insbesondere
sind Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz derselben in der Therapie eines Erkrankungszustands bei einem
Menschen oder anderen Säuger,
der durch eine übermäßige oder
nichtregulierte IL-1-,
IL-8- oder TNF-Produktion durch Säugerzellen, wie Monocyten und/oder Makrophagen,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, verschlimmert oder verursacht wird, verwendbar.
-
Es
gibt viele Erkrankungszustände,
bei denen eine übermäßige oder
nichtregulierte IL-Produktion an der Verschlimmerung und/oder dem
Verursachen der Erkrankung beteiligt ist. Diese umfassen rheumatoide Arthritis,
Osteoarthritis, Meningitis, ischämischen
und hämorrhagischen
Schlaganfall, Neurotrauma/stumpfe Kopfverletzung, Schlaganfall,
Endotoxämie
und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche
Krankheitszustände,
wie die durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion oder entzündliche
Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration,
Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, Arthritis psoriatica,
Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, posttraumatische Arthrose,
Rötelnarthritis
und akute Synovitis. Jüngere
Beweisanzeichen verknüpfen
ferner IL-1-Aktivität
mit Diabetes, Pankreas-β-Zellenerkrankung
und Alzheimer-Krankheit.
-
Die
Verwendung eines p38-Inhibitors zur Behandlung von p38-vermittelten Erkrankungszuständen kann,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit,
Parkinson-Krankheit und Multiple Sklerose und dgl., umfassen. In
einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur
Hemmung der Produktion von TNF bei einem diese benötigenden
Säuger,
das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der
Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben
an den Säuger
umfasst.
-
Eine übermäßige oder
nichtregulierte TNF-Produktion ist an der Vermittlung oder Verschlimmerung
einer Zahl von Erkrankungen beteiligt, die rheumatoide Arthritis,
rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere
Arthrosezustände,
Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegative Sepsis,
toxisches Schocksyndrom, Schocklunge, Schlaganfall, Malaria cerebralis,
chronischobstruktive Lungenerkrankung, chronische entzündliche
Lungenerkrankung, Silicose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankungen,
wie Osteoporose, Herz-, Hirn- und Nierenreperfusionsläsion, Transplantat-Wirt-Reaktion,
Allotransplantatabstoßungen,
Fieber und Myalgien aufgrund einer Infektion, wie Influenza (einschließlich HIV-induzierter
Formen), Malaria cerebralis, Meningitis, ischämischen und hämorrhagischen
Schlag, Kachexie infolge einer Infektion oder eines Malignoms, Kachexie
infolge von erworbenem Immunschwächesyndrom
(AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related-Complex),
Keloidbildung, Narbengewebebildung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus
Crohn, ulzeröse
Kolitis oder Pyrexie umfassen.
-
Verbindungen
der Formel (I) sind auch zur Behandlung von Virusinfektionen verwendbar,
wenn derartige Viren gegenüber
einer Hochregelung durch TNF empfindlich sind oder die TNF-Produktion in vivo
auslösen.
Die hier für
eine Behandlung betrachteten Viren sind diejenigen, die TNF infolge
einer Infektion produzieren oder die für eine Hemmung, beispielsweise
durch eine verminderte Replikation, direkt oder indirekt durch die
TNF hemmenden Verbindungen der Formel (I) empfindlich sind. Derartige
Viren umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, HIV-1, HIV-2 und
HIV-3, das Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die
Gruppe der Herpesviren, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Herpes Zoster und Herpes simplex. Ferner betrifft diese Erfindung
in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der
von einem Humanimmunschwächevirus
(HIV) befallen ist, das die Verabreichung einer zur Hemmung von
TNF wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes derselben an diesen Säuger umfasst.
-
Verbindungen
der Formel (I) können
auch in Verbindung mit der veterinärmedizinischen Behandlung von
Säugern
außer
bei Menschen, die eine Hemmung der TNF-Produktion benötigen, verwendet
werden. TNF-vermittelte Erkrankungen zur Behandlung bei Tieren umfassen
Erkrankungszustände
wie die oben angegebenen, jedoch insbesondere Virusinfektionen.
Beispiele für
derartige Viren umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Lentivirusinfektionen,
beispielsweise das Virus infektiöser
Anämie
bei Pferden, das Arthritisvirus bei Ziegen, das Visnavirus oder
das Maedivirus, oder Retrovirusinfektionen, beispielsweise, ohne
hierauf beschränkt
zu sein, das Katznimmunschwächevirus
(feline immunodeficiency virus, FIV), Rinderimmunschwächevirus
oder Hundeimmunschwächevirus
oder andere Retrovirusinfektionen.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) können
auch topisch bei der Behandlung topischer Erkrankungszustände verwendet
werden, die durch eine übermäßige Cytokinproduktion,
beispielsweise durch IL-1 bzw. TNF, vermittelt oder verschlimmert
werden, beispielsweise entzündete
Gelenke, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis und andere entzündliche
Hautzustände,
wie Sonnenbrand; entzündliche
Augenzustände,
die Konjunktivitis umfassen; Pyrexie, Schmerz und andere Zustände, die
mit einer Entzündung
in Verbindung stehen. An einer Periodontiumerkrankung ist ebenfalls
eine Cytokinproduktion sowohl topisch als auch systemisch beteiligt.
Daher ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Kontrolle
der mit der Cytokinproduktion in Verbindung stehenden Erkrankungen
bei derartigen peroralen Erkrankungen, wie Gingivitis und Periodontitis,
ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
-
Es
wurde ferner gezeigt, dass Verbindungen der Formel (I) die Produktion
von IL-8 (Interleukin-8, NAP) hemmen. Daher betrifft diese Erfindung
in einem weiteren Aspekt ein Ver fahren zur Hemmung der Produktion
von IL-8 bei einem Säuger
mit Bedarf hierfür,
das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der
Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben
an den Säuger
umfasst.
-
Es
gibt viele Erkrankungszustände,
an denen eine übermäßige oder
nichtregulierte IL-8-Produktion an der Verschlimmerung und/oder
Verursachung der Erkrankung beteiligt ist. Diese Erkrankungen sind
durch eine massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnet, beispielsweise
Psoriasis, entzündliche
Darmerkrankung, Asthma, Herz- und Nierenreperfusionsläsion, Schocklunge,
Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Erkrankungen sind mit
einer erhöhten
IL-8-Produktion verbunden, die für
die Chemotaxis von Neutrophilen zur Entzündungsstelle verantwortlich
ist. Im Gegensatz zu anderen Entzündungscytokinen (IL-1, TNF
und IL-6) weist IL-8 die singuläre
Eigenschaft einer Förderung
der Neutrophilenchemotaxis und -aktivierung auf. Daher würde eine
Hemmung der IL-8-Produktion zu einer direkten Verringerung der Neutrophileninfiltration
führen.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) werden in einer zur Hemmung der Produktion
eines Cytokins, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, ausreichenden
Menge derart, dass dieses auf normale Konzentrationen oder in einigen
Fällen
auf subnormale Konzentrationen heruntergeregelt wird, um den Erkrankungszustand
zu bessern oder zu verhindern, verabreicht. Anomale Konzentrationen
von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF stellen beispielsweise im Kontext
der vorliegenden Erfindung: (i) Konzentrationen von freiem (nicht
zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF von größer als oder gleich 1 Pikogramm
pro ml; (ii) jede Zelle in Verbindung mit IL-1, IL-6, IL-8 oder
TNF; oder (iii) das Vorhandensein von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA über Basiskonzentrationen
in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 bzw. TNF produziert wird,
dar.
-
Die
Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von
Cytokinen, insbesondere IL-1, IL-6, IL-8 und TNF sind, basiert auf
den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Produktion
von IL-1, IL-8 und TNF in Invitro-Assays, die hier und im folgenden
beschrieben sind oder dem Fachmann bekannt sind.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Hemmung
der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" bezeichnet:
- a)
eine Verringerung übermäßiger In-vivo-Konzentrationen
des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf
normale oder subnormale Konzentrationen durch Hemmung der In-vivo-Freisetzung des
Cytokins durch alle Zellen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Monocyten oder Makrophagen umfassen;
- b) die Herunterregelung von übermäßigen In-vivo-Konzentrationen des
Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf Genomebene
auf normale oder subnormale Konzentrationen;
- c) eine Herunterregelung durch Hemmung der direkten Synthese
des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als posttranslationales
Ereignis auf normale oder subnormale Konzentrationen; oder
- d) eine Herunterregelung übermäßiger In-vivo-Konzentrationen des
Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf der
Translationsebene auf normale oder subnormale Konzentrationen.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "TNF-vermittelte(r)
Erkrankung oder Erkrankungszustand" bezeichnet jeden und alle Erkrankungszustände, in
denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die Produktion von TNF selbst
oder durch TNF, das die Freisetzung eines anderen Monokins, beispielsweise,
ohne hierauf beschränkt zu
sein, IL-1, IL-6 oder IL-8 bewirkt. Ein Erkrankungszustand, in dem
beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente ist und dessen Produktion
oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschlimmert oder sezierniert
wird, würde daher
als durch TNF vermittelter Erkrankungszustand betrachtet werden.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Cytokin" bezeichnet jedes
sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflusst
und ein Molekül
ist, das Interaktionen zwischen Zellen in der Immun-, Entzündungs- oder
hämopoetischen
Reaktion moduliert. Ein Cytokin umfasst, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Monokine und Lymphokine, ungeachtet dessen, welche Zellen diese
produzieren. Beispielsweise wird angegeben, dass ein Monokin durch
eine mononukleäre
Zelle, beispielsweise Makrophagen und/oder Monocyten, produziert und
sezerniert wird. Viele andere Zellen produzieren jedoch ebenfalls
Monokine, beispielsweise natürliche Killerzellen,
Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirnastrocyten,
Knochenmarkstromazellen, epidermale Keratinocyten und B-Lymphocyten.
Allgemein wird angegeben, dass Lymphokine durch Lymphocytenzellen
produziert werden. Beispiele für
Cytokine umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Interleukin-1
(IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-β (TNF-β).
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Cytokin
störende" oder "Cytokin verringernde
Menge" bezeichnet
eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Verringerung
der In-vivo-Konzentrationen des Cytokins auf normale oder subnormale
Konzentrationen bewirkt, wenn sie einem Patienten zur Behandlung
eines Erkrankungszustands gegeben wird, der durch eine übermäßige oder
nichtgeregelte Cytokinproduktion verschlimmert oder verursacht wird.
-
Das
hier verwendete Cytokin, das in dem Ausdruck "Hemmung eines Cytokins zur Verwendung
bei der Behandlung eines HIV-infizierten
Menschen" verwendet
wird, ist ein Cytokin, das an (a) der Initiierung und/oder Beibehaltung
von T-Zellaktivierung und/oder durch T-Zellen vermittelten HIV-Genexpression und/oder
-replikation und/oder (b) einem mit einer durch Cytokin vermittelten
Erkrankung verbundenen Problem, wie Kachexie oder Muskeldegeneration,
beteiligt ist.
-
Da
TNF-β (das
auch als Lymphotoxin bekannt ist) eine enge Strukturhomologie zu
TNF-α (das
auch als Cachectin bekannt ist) aufweist und da jedes ähnliche
biologische Reaktionen induziert und an den gleichen Zellrezeptor
bindet, werden sowohl TNF-α als
auch TNF-β durch
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt und werden daher
kollektiv als "TNF" bezeichnet, falls
nicht speziell anders angegeben.
-
Ein
relativ neues Mitglied der MAP-Kinasefamilie der alternativen Bezeichnung
CSBP, p38 oder RK wurde durch mehrere Labors identifiziert[siehe
Lee et al., Nature, Band 300, n(72), 739-746 (1994)]. Die Aktivierung
dieser Proteinkinase durch doppelte Phosphorylierung wurde in verschiedenen
Zellsystemen bei Stimulation durch ein weites Spektrum von Stimuli,
beispielsweise physikochemischen Stress und eine Behandlung mit
Lipopolysaccharid oder proinflammatorischen Cytokinen, wie Interleukin-1
und Tumornekrosefaktor, beobachtet. Die Cytokinbiosyntheseinhibitoren
der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der Formel (I), wurden
als wirksame und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität bestimmt.
Diese Inhibitoren sind bei der Bestimmung der Beteiligung von Signalisierungswegen
bei entzündlichen
Reaktionen von Hilfe. Insbesondere kann ein definitiver Signalübertragungsweg
der Wirkung von Lipopoly sacchariden bei der Cytokinproduktion in
Makrophagen zugeschrieben werden. Zusätzlich zu den bereits hier
angegebenen Erkrankungen wird auch die Behandlung von Schlaganfall,
Neurotrauma/ZNS-Kopfläsion,
Herz-, Hirn- und Nierenreperfusionsläsion, Thrombose, Glomerulonephritis,
Diabetes und Pankreas-β-Zellen,
Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand
und Konjunktivitis ebenfalls umfasst.
-
Die
Cytokininhibitoren werden anschließend in einer Zahl von Tiermodellen
auf entzündungshemmende
Aktivität
getestet. Es wurden Modellsysteme gewählt, die gegenüber Cyclooxygenaseinhibitoren
relativ unempfindlich waren, um die singulären Aktivitäten von cytokinunterdrückenden
Mitteln aufzudecken. Die Inhibitoren zeigten in vielen derartigen
In-vivo-Untersuchungen signifikante Aktivität. Am deutlichsten ist deren
Wirksamkeit in dem Modell von kollageninduzierter Arthritis und
die Hemmung der TNF-Produktion in dem Modell von endotoxischem Schock.
In der letzteren Untersuchung korrelierte die Verringerung der Plasmaspiegel
von TNF mit dem Überleben
und dem Schutz vor mit endotoxischem Schock in Verbindung stehender
Mortalität. Von
großer
Bedeutung ist auch die Wirksamkeit der Verbindung zur Hemmung einer
Knochenresorption in einem Organkultursystem des Os longum eines
Rattenfetus. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412;
Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61, Votta et al., (1994)
in vitro Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993), B. Ann. N. Y. Acad.
Sci. 696, 149-170.
-
Es
wurde auch festgestellt, dass sowohl IL-6 als auch IL-8 während Rhinovirus
(HRV)-Infektionen produziert werden und zur Pathogenese von Erkältung und
zur Verschlimmerung von Asthma in Verbindung mit einer HRV-Infektion
beitragen (Turner et al., (1998), Clin. Infect. Dis., Band 26, S. 840;
Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Band 155, S.
1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Band 156,
S. 609, und Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), Band 97, S. 421).
Es wurde auch in vitro gezeigt, dass eine Infektion von Lungenepithelzellen
mit HRV zur Produktion von IL-6 und IL-8 führt (Subauste et al., J. Clin.
Invest. (1995), Band 96, S. 549). Epithelzellen stellen den Primärort einer
Infektion von HRV dar. Daher ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung ein Verfahren zur Behandlung zur Verringerung einer Entzündung in
Verbindung mit einer Rhinovirusinfektion, nicht zwangsläufig einer
direkten Wirkung auf das Virus selbst.
-
Die
im vorliegenden Fall offenbarten p38/Cytokininhibitoren zur Behandlung
von chronischen entzündlichen
oder proliferativen oder angiogenen Erkrankungen, die durch eine übermäßige oder
unpassende Angiogenese verursacht sind.
-
Chronische
Erkrankungen, die eine unpassende angiogene Komponente aufweisen,
sind verschiedene Augenneovaskularisationen, wie diabetische Retinopathie
und Makuladegeneration. Andere chronische Erkrankungen, die eine übermäßige oder
erhöhte
Proliferation des Gefäßsystems
aufweisen, sind Tumorwachstum und Metastasen, Atherosklerose und
bestimmte Arthrosezustände.
Daher sind Cytokininhibitoren bei der Blockade der angiogenen Komponente
dieser Erkrankungszustände
von Nutzen.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "unpassende
Angiogenese als übermäßige oder
erhöhte
Proliferation des Gefäßsystems" umfasst, ohne hierauf
beschränkt
zu sein, Erkrankungen, die durch Hämangiome und Augenerkrankungen
gekennzeichnet sind.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "unpassende
Angiogenese" umfasst,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, Erkrankungen, die durch Vesikelproliferation mit begleitender
Gewebeproliferation gekennzeichnet sind, was beispielsweise bei
Krebs, Metastasen, Arthritis und Atherosklerose auftritt.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch bei Verfahren zur
Behandlung oder Prävention
von Störungen,
die durch die Hemmung von ERK/MAP bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen,
behandelt oder verhindert werden können, verwendet werden, wobei
diese das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der
Formel I an den Säuger
umfassen.
-
Entsprechend
können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in einem Verfahren
zur Behandlung einer durch p38-Kinase vermittelten Erkrankung bei
einem diese benötigenden
Säuger,
vorzugsweise einem Menschen, verwendet werden, wobei dieses das
Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.
-
Bevorzugte
durch p38 vermittelten Erkrankungen für eine Behandlung umfassen,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, Arthritis psoriatica, Reiter-Syndrom, Gicht, posttraumatische
Arthrose, Rötelnarthritis
und akutes Synovitis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis
und andere Arthrosezustände,
Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegative Sepsis,
toxisches Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, ischämischen
und hämorrhagischen
Schlag, Neurotrauma/stumpfe Kopfverletzung, Asthma, Schocklunge,
chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Malaria cerebralis, Meningitis,
chronische entzündliche
Lungenerkrankung, Silicose, Lungensarcoidose, eine Knochenresorptionserkrankung,
Osteoporose, Restenose, Herzreperfusionsläsion, Hirn- und Nierenreperfusionsläsion, chronische
Niereninsuffizienz, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, diabetische
Retinopathie, Makuladegeneration, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündliche
Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, neurodegenerative
Erkrankung, Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, diabetische Retinopathie,
Makuladegeneration, Tumorwachstum und Metastasen, angiogene Erkrankung,
Rhinovirusinfektion, perorale Erkrankung, wie Gingivitis und Periodontitis,
Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet die Aufhebung,
Milderung, Hemmung des Fortschreitens oder die Verhinderung der
Erkrankung oder des Zustands, für
die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen
einer derartigen Erkrankung oder eines derartigen Zustands. Der
hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt
des Behandelns, wobei "Behandeln" wie im unmittelbar vorhergehenden
definiert ist.
-
Diese
Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung
eines Zustands, der aus der Gruppe von Arthritis, Arthritis psoriatica,
Reiter-Syndrom, Gicht, posttraumatischer Arthrose, Rötelnarthritis
und akuter Synovitis, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis,
Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen Arthrosezuständen, Sepsis,
septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem
Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit,
Schlaganfall, Neurotrauma, Asthma, Schocklunge, Malaria cerebralis,
chronischer entzündlicher
Lungenerkrankung, Silicose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankung,
Osteoporose, Restenose, Herz- und Nierenreperfusionsläsion, Thrombose,
Glomerulonephritis, Diabetes, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündlicher
Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, Multipler Sklerose,
Muskeldegeneration, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand
oder Konjunktivitis Schock ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem
Menschen, die eine bei einer derartigen Behandlung wirksame Menge
einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen
Träger
umfassen.
-
Diese
Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung
eines Zustands, der durch die Hemmung von ERK/MAP-Kinase behandelt
werden kann, bei einem Säuger
einschließlich
einem Menschen, die eine bei einer derartigen Behandlung wirksame
Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfassen.
-
Diese
Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung
eines Zustands, der durch die Hemmung von p38-Kinase behandelt werden
kann, bei einem Säuger
einschließlich
einem Menschen, die eine bei einer derartigen Behandlung wirksame
Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfassen.
-
Diese
Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die
Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Verbindungen der
Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen
aufweisen, können
in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
wobei ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten,
die kovalent über
Peptidbindungen gebunden sind, an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen
von Verbindungen der Formel I binden. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise
durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und sie umfassen
ferner 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin,
Norvalin, beta-Alanin, gamma- Aminobuttersäure, Citrullin,
Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen
ferner Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester
kovalent an die obigen Substituenten der Formel I über die
Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette gebunden sind.
-
Die
Erfindung umfasst ferner Zusammensetzungen mit nachhaltiger Freisetzung.
-
Einem
Fachmann üblicher
Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung
einer diversen Anordnung von Erkrankungen verwendbar sind. Einem
Fachmann üblicher
Erfahrung ist auch klar, dass bei der Verwendung der Verbindungen
der Erfindung bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die
Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen bestehenden therapeutischen
Mitteln, die für
diese Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
-
Zur
Behandlung von rheumatoider Arthritis können die Verbindungen der Erfindung
mit Mitteln wie TNF-α-Inhibitoren,
wie anti-TNF-monoklonalen-Antikörpern
(wie Remicade, CDP-870
und D2E7), und TNF-Rezeptor-Immunglobulinmolekülen (wie
Enbrel®),
COX-2-Inhibitoren (wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib),
Methotrexat niedriger Dosis, Lefunomid, Hydroxychloroquin, d-Penicillamin,
Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in Kombination mit existierenden therapeutischen Mitteln zur
Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete, in Kombination
zu verwendende Mittel umfassen steroidale entzündungshemmende Standardmittel
(im folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie
Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate,
wie Mefe namsäure,
Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate,
wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib
und Etoricoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide
und Hyaluronsäuren,
wie Hyalgan und Synvisc.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen
Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid,
Taxol, Taxotere, und Alkaloiden, wie Vincristin, Farnesyltransferaseinhibitoren,
VegF-Inhibitoren und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet
werden.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in Kombination mit antiviralen Mitteln, wie Viracept, AZT, Aciclovir
und Famiciclovir, und Antisepsisverbindungen, wie Valant, verwendet
werden.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
kardiovaskulären
Mitteln, wie Calciumkanalblockern, Lipidsenkern, wie Statinen, Fibraten,
beta-Blockern, Ace-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten
und Plättchenaggregationsinhibitoren,
verwendet werden.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln
(wie Deprenyl, L-Dopa,
Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie Seletin und Rasaglilin, comP-Inhibitoren,
wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopaminwiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten,
Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler Stickoxidsynthase)
und Anti-Alzheimer-Arzneimitteln, wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren,
Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet werden.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder
Fosomax, und Immunsuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet
werden.
-
Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
-
Verbindungen
der Formel I können
gemäß den folgenden
Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion hergestellt werden.
Falls nicht anders angegeben, sind m, n, p, s, B, R
1 bis
R
16 und Het und die Strukturformel I in
den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgen, wie oben definiert. Reaktionsschema
1
Reaktionsschema
2
Reaktionsschema
3
Reaktionsschema
4
Reaktionsschema
5
Reaktionsschema
6
Reaktionsschema
7
Reaktionsschema
8
-
Das
Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel I in zwei Stufen aus Verbindungen der Formel III. Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 1 werden Verbindungen der Formel III, worin L
eine geeignete Abgangsgruppe, wie Fluor, Brom, Chlor oder Mesyl
(MeSO2), vorzugsweise Brom oder Chlor ist,
in die entsprechende Verbindung der Formel II durch Reaktion mit
Hydrazin unter Bildung eines Hydrazinopyridins und die anschließende Reaktion
mit einem Acylierungsreagens umgewandelt. Die Reaktion einer Verbindung
der Formel III mit Hydrazin wird in einem polaren Lösemittel,
wie Pyridin, Ethanol oder tert-Butanol, oder in purem Hydrazin,
vorzugsweise in purem Hydrazin durchgeführt. Die Hydrazinreaktion wird
bei einer Temperatur zwischen etwa 40 °C bis etwa 80 °C, vorzugsweise
etwa 70 °C
während
etwa 10 min bis etwa 60 min, vorzugsweise etwa 15 min durchgeführt. Die
Acylierung des gebildeten Hydrazinopyridins unter Bildung von Verbindungen
der Formel II wird mit einem Säurechlorid
in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem Lösemittel,
wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise
Dichlormethan, über
einen Zeitraum zwischen etwa 10 min bis etwa 120 min, vorzugsweise
etwa 30 min, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 22 °C, vorzugsweise
bei etwa 0 °C
durchgeführt.
Alternativ kann das Hydrazinopyridin mit einer Carbonsäure unter
Bildung von Verbindungen der Formel II unter Verwendung von Amidkopplungsmitteln
in einer dem Fachmann bekannten Weise acyliert werden.
-
Die
Verbindung der Formel II kann in eine Verbindung der Formel I unter
Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels oder unter
Bedingungen, die eine Cyclodehydratation fördern, umgewandelt werden.
Geeignete Dehydratationsmittel zur Umwandlung von Verbindungen der
Formel II in Verbindungen der Formel I umfassen Phosphoroxychlorid
und Dichlortriphenylphosphoran, vorzugsweise Phosphoroxy chlorid. Reaktionen
unter Verwendung von Phosphoroxychlorid werden in purem Phosphoroxychlorid
bei einer Temperatur zwischen etwa 60 °C bis etwa 110 °C über einen
Zeitraum zwischen etwa 2 h bis etwa 16 h durchgeführt. Reaktionen
unter Verwendung von Dichlortriphenylphosphoran werden in Gegenwart
einer Base, wie Triethylamin, in einem polaren Lösemittel, wie Acetonitril,
bei Temperaturen von etwa 60 °C
und unter Refluxieren über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 8 h durchgeführt.
-
Verbindungen
der Formel III können
gemäß den Verfahren
von Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
-
Das
Reaktionsschema 2 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel III, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in
Reaktionsschema 1 verwendbare Zwischenprodukte sind. Bezugnehmend auf
Reaktionsschema 2 kann eine Verbindung der Formel III, worin (R3)S-Phenyl-Het die
Formel (c) oder (f) besitzt, aus Verbindungen der Formel VII durch
Reaktion mit einem Aminierungsreagens hergestellt werden. Geeignete
Aminierungsreagentien umfassen Hydrazine der Formel H2N-NH-R7 in einem polaren Lösemittel. Geeignete Lösemittel
umfassen Alkohole, wie Ethanol, Propanol, Butanol oder Gemische
von Alkoholen und Essigsäure,
vorzugsweise Ethanol oder Ethanol/Essigsäure. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 10 °C bis etwa
100 °C,
vorzugsweise bei etwa 22 °C
bis 65 °C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 3 h durchgeführt.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel III, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (e) besitzt, aus Verbindungen der Formel VII durch Reaktion
mit Hydroxylaminhydrochlorid und einer Base hergestellt werden. Geeignete
Basen umfassen Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Pyridin.
Geeig nete Lösemittel
umfassen N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, vorzugsweise
Pyridin. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer
Temperatur von etwa 0 °C
bis etwa 100 °C,
vorzugsweise bei etwa 60 °C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 20 h durchgeführt.
-
Die
Verbindung der Formel VII wird aus einer Verbindung der Formel IV
durch Reaktion mit einem Acetal, wie Dimethylformamid-dimethylacetal,
bei einer Temperatur von etwa 60 °C
bis etwa 90 °C,
vorzugsweise etwa 80 °C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 6 h, vorzugsweise etwa 3 h hergestellt.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel III, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (c) oder (f) besitzt, aus Verbindungen der Formel VIII
durch Reaktion mit einem Aminierungsreagens, wie H2N-NH-R7, gemäß zur Umwandlung
von Verbindungen der Formel VII in die Formel III analogen Verfahren
hergestellt werden.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel III, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (e) besitzt, aus Verbindungen der Formel VIII durch Reaktion
mit Hydroxylaminhydrochlorid nach zur Umwandlung von Verbindungen
der Formel VII in die Formel III analogen Verfahren hergestellt
werden.
-
Die
Verbindung der Formel VIII wird aus einer Verbindung der Formel
IV durch Reaktion mit einem Isothiocyanat hergestellt. Geeignete
Isothiocyanate umfassen Verbindungen der Formel R4-N=C=S.
Reaktionen mit Isothiocyanaten werden durch die Addition einer Base,
wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere geeignete
starke Basen, ermöglicht.
Geeignete Lösemittel
für die
im vorhergehenden genannte Reaktion umfassen Pyridin, N,N-Dimethylformamid
oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Pyridin. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion wird über
einen Zeitraum von etwa 0,5 h bis etwa 4 h bei einer Temperatur
von etwa 0 °C
bis etwa 30 °C
durchgeführt.
Der Deprotonierungsreaktion mit den obigen Basen folgt die Zugabe eines
geeigneten Isothiocyanats und diese wird über einen Zeitraum von etwa
10 min bis etwa 20 h bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa
30 °C, vorzugsweise
etwa 22 °C über einen
Zeitraum von etwa 0,5 h bis etwa 24 h durchgeführt.
-
Alternativ
kann eine Verbindung der Formel III, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (d) besitzt, aus einer Verbindung der Formel VI durch
Reaktion mit einem Aldehyd der Formel R6-(C=O)-H in Gegenwart
von Kupfer(I)-acetat und einer Ammoniakquelle in einem polaren Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Ammoniakquellen umfassen Ammoniumtrifluoracetat,
Ammoniak und Ammoniumacetat, vorzugsweise Ammoniumacetat. Die im
vorhergehenden genannte Reaktion kann pur oder in Gegenwart eines
Lösemittels,
wie Alkohole (Methanol, Ethanol oder Butanol) und Essigsäure, durchgeführt werden.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur
von etwa 20 °C
bis etwa 80 °C über einen
Zeitraum von etwa 15 min bis etwa 4 h, vorzugsweise unter puren
Bedingungen bei etwa 60 °C
während
etwa 2 h durchgeführt
werden.
-
Die
Verbindung der Formel VI wird aus einer Verbindung der Formel V
durch Reaktion mit Natriummethoxid oder Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid,
vorzugsweise Natriummethoxid, in einem Alkohollösemittel, wie Methanol, Ethanol,
Isopropanol, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur von 0 °C bis 30 °C, vorzugsweise
bei 22 °C, über einen
Zeitraum von 15 min bis etwa 3 h, vorzugsweise 30 min hergestellt.
Der im vorhergehenden genannten Reaktion folgt eine wässrige saure
Aufarbeitung.
-
Die
Verbindung der Formel V wird aus einer Verbindung der Formel IV
durch Reaktion mit Br2 in einem polaren
Lösemittel
hergestellt. Geeignete Lösemittel
umfassen Essigsäure,
Chloroform oder Methylenchlorid, vorzugsweise Essigsäure. Die
im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von
etwa 0 °C
bis etwa 30 °C,
vorzugsweise bei etwa 22 °C
(Raumtemperatur) über
einen Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 30
min durchgeführt.
-
Alternativ
kann eine Verbindung der Formel III, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (a) besitzt, aus Verbindungen der Formel IX durch Reaktion
mit einer Ammoniakquelle und Kupfer(I)-acetat und einem polaren Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Ammoniakquellen umfassen Ammoniumtrifluoracetat,
Ammoniak und Ammoniumacetat, vorzugsweise Ammoniumacetat. Die im
vorhergehenden genannte Reaktion kann pur oder in Gegenwart eines
Lösemittels,
beispielsweise Alkohole (Methanol, Ethanol oder Butanol) und Essigsäure, durchgeführt werden.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur
von etwa 20 °C
bis etwa 80 °C über einen
Zeitraum von etwa 15 min bis etwa 4 h, vorzugsweise unter puren
Bedingungen bei etwa 60 °C
während
etwa 2 h durchgeführt
werden.
-
Die
Verbindung der Formel IX wird aus einer Verbindung der Formel IV
durch Reaktion mit einem Reagens der Formel
worin L eine Abgangsgruppe,
wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat ist, in Gegenwart einer Base und
eines Lösemittels
hergestellt. Geeignete Basen umfassen NaH und n-Butyllithium. Geeignete
Lösemittel
umfassen THF und DMF. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann
bei einer Temperatur von etwa –30 °C bis etwa
der Rückflusstemperatur
des Lösemittels über einen
Zeitraum von etwa 5 min bis etwa 24 h durchgeführt werden.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel III(e) aus Formel IV nach Verfahren gemäß der Beschreibung
in
US 5 859 257 oder
US 5 633 272 hergestellt
werden.
-
Die
Verbindungen der Formeln IV und VI werden gemäß den Verfahren von Reaktionsschema
6 hergestellt. Weitere Wege zur Synthese von Verbindungen, die mit
der Formel IV in Verbindung stehen, sind in der Literatur beschrieben:
I. W. Davies, J.-F. Marcoux, E. G. Corley, M. Journet, D.-W. Cai,
M. Palucki, J. Wu, R. D. Larsen, K. Rossen, P. J. Pye, L. DiMichele,
P. Dormer, P. J. Reider, J. Org. Chem., Band 65, S. 8415-8420 (2000).
Die Verbindung der Formel X wird durch dem Fachmann bekannte Verfahren
hergestellt.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel III(g) und (h) aus Verbindungen der Formel
IV nach Verfahren gemäß der Beschreibung
in der Literatur hergestellt werden (J. Y. Gauthier, Y. Leblanc,
C. Black, C.-C. Chan, W. A. Cromlish, R. Gordon, B. P. Kennedey,
C. K. Lau, S. Leger, Z. Wang, D. Ethier, J. Guay, J. Mancini, D.
Riendeau, P. Tagari, P. Vickers, E. Wong, L. Xu, P. Prasit, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).
-
Das
Reaktionsschema 3 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel II, worin (R
3)
s-Phenyl-Het
die Formel (b) oder (d) besitzt, die Zwischenprodukte in Reaktionsschema
1 sind, die bei Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar
sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 3 kann eine Verbindung der
Formel III, worin (R
3)
s-Phenyl-Het
die Formel (b) besitzt, aus einer Verbindung der Formel XI durch Reaktion
mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart eines polaren
Lösemittels
hergestellt werden. Geeignete Lösemittel
umfassen N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran
und Ethanol, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 15 °C bis etwa
80 °C, vorzugsweise
60 °C über einen
Zeitraum von etwa 4 h bis etwa 4 Tagen, vorzugsweise 4 h durchgeführt.
-
Alternativ
kann eine Verbindung der Formel III, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (d) besitzt, aus einer Verbindung der Formel XI durch
Reaktion mit einem Aldehyd der Formel R6-(C=O)-H in Gegenwart
eines Katalysators und einer Ammoniakquelle nach zu den für die Umwandlung
von Verbindungen der Formel VI in die Formel III in Reaktionsschema
2 analogen Verfahren hergestellt werden.
-
Die
Verbindung der Formel XI, worin (R3)s-Phenyl-Het die Formel (d) besitzt, wird
aus einer Verbindung der Formel XII durch Reaktion mit Natriummethoxid
oder Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid, vorzugsweise Natriummethoxid,
in einem Alkohollösemittel,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, vorzugsweise Methanol, bei einer
Temperatur von 0 °C
bis 30 °C,
vorzugsweise bei 22 °C, über einen
Zeitraum von 15 min bis etwa 3 h, vorzugsweise 30 min, hergestellt.
Der im vorhergehenden genannten Reaktion folgt eine wässrige saure Aufarbeitung.
-
Die
Verbindung der Formel XII wird aus einer Verbindung der Formel XIV
durch Reaktion mit Br2 in einem polaren
oder nichtpolaren Lösemittel
hergestellt. Geeignete Lösemittel
umfassen Essigsäure,
Dichlormethan, Chloroform, vorzugsweise Essigsäure. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa
30 °C, vorzugsweise
bei etwa 22 °C
(Raumtemperatur), über
einen Zeitraum von 10 min bis 4 h, vorzugsweise 30 min, durchgeführt.
-
Die
Verbindung der Formel XIV wird aus einer Verbindung der Formel XV,
worin P2 und P3 unabhängig voneinander
(C1-C6)Alkyl sind, durch Reaktion mit einem Grignard-Reagens
der Formel (R3)s-Phenyl-(CH2)-M, worin M eine Aktivierungsgruppe, wie
Magnesiumbromid oder -chlorid, ist, in einem Lösemittel hergestellt. Geeignete
Lösemittel
umfassen Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Dimethylethylether,
vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion
wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise
etwa 22 °C, über einen
Zeitraum von etwa 6 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 6 h, durchgeführt.
-
Die
Verbindung der Formel XV kann durch dem Fachmann üblicher
Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden, siehe A. Gomtsyan,
Org. Lett., 2, 11-13 (2000). Reagentien der Formel (R3)s-Phenyl-(CH2)-M
sind im Handel erhältlich
oder können
durch den Fachmann hergestellt werden.
-
Das
Reaktionsschema 4 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel III, worin (R
3)
s-Phenyl-Het
die Formel (b) oder (d) besitzt, R
6 Wasserstoff
ist und L eine geeignete Abgangsgruppe gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema
1 ist. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 4 können Verbindungen der Formel
III, worin (R
3)
s-Phenyl-Het
die Formel (d) besitzt, aus Verbindungen der Formel XVI durch Reaktion
mit einem Isocyanid der Formel
in Gegenwart einer Base hergestellt
werden. Geeignete Basen umfassen Kaliumcarbonat, Triethylamin und Piperazin,
vorzugsweise Kaliumcarbonat. Geeignete Lösemittel umfassen polare Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur
zwischen etwa 22 °C
und etwa 70 °C,
vorzugsweise bei etwa 22 °C über einen
Zeitraum von etwa 2 h bis etwa 4 h und anschließend etwa 6 h bis etwa 10 h
bei einer Temperatur von etwa 70 °C
durchgeführt
werden.
-
Verbindungen
der Formel III, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (b) besitzt, können
in analoger Weise durch zunächst
Herstellung des Zwischenprodukts eines Imins der Formel XVIII durch
Reaktion von Verbindungen der Formel XVI mit einem geeigneten Amin
der Formel NH2R5 unter
Dehydratationsbedingungen hergestellt werden. Derartige Bedingungen
umfassen die Behandlung von Verbindungen der Formel XVI und einem
Amin NH2R5 in einem
Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, mit einem Dehydratationsmittel,
wie wasserfreies Magnesiumsulfat oder Molekularsiebe. Alternativ
kann das Imin der Formel XVIII wie in der Literatur beschrieben
hergestellt und anschließend
in einem wässrigen
Medium umgesetzt werden (J. Sisko, A. J. Kassik, M. Mellinger, J.
J. Filan, A. Allen, M. A. Olsen, J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524).
Reaktionen von Iminen der Formel XVI mit geeigneten Isocyaniden
der Formel XVII werden bei etwa 22 °C über einen Zeitraum
von etwa einem Tag bis etwa 21 Tagen, vorzugsweise
etwa einem Tag, durchgeführt.
-
Verbindungen
der Formel XVI sind in der Literatur bekannt (wenn L Chlor ist,
siehe: E. J. Corey, T-P. Loh, S. AchyuthaRao, D. C. Daley, S. Sarshar,
J. Org. Chem., 1993, 58, 5600-5602) oder können in einer dem Fachmann
bekannten Weise hergestellt werden.
-
Das
Reaktionsschema 5 betrifft alternative Herstellungen von Verbindungen
der Formel III, die Zwischenprodukte in Reaktionsschema 1 sind,
die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar sind.
Bezugnehmend auf Reaktionsschema 5 kann eine Verbindung der Formel
III aus einer Verbindung der Formel XIX durch zuvor in Reaktionsschema
2 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
-
Eine
Verbindung der Formel XIX kann aus einer Verbindung der Formel XX
durch Reaktion mit einem Ester der Formel (R3)s-Phenyl-CO2P1, worin P1 Methyl
oder Ethyl ist, in Gegenwart einer Base und eines Lösemittels
hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid
oder Natriumalkoxide, vorzugsweise Natriumethoxid. Geeignete Lösemittel
umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder
Tetrahydrofuran, vorzugsweise Ethanol. Die im vorhergehenden genannte
Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 23 °C bis etwa 65 °C, vorzugsweise
bei etwa 50 °C über einen
Zeitraum von etwa 2 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 20 h durchgeführt.
-
Die
Verbindung der Formel XX kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren
hergestellt werden.
-
Das
Reaktionsschema 6 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formeln IV und VI, die Zwischenprodukte in Reaktionsschema 2 sind,
die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar sind.
-
Verbindungen
der Formel IV können
aus Verbindungen der Formel XXI, worin OL Acetoxy, Brom oder Chlor
ist, durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden.
Geeignete Reduktionsmittel zur Reduktion von Verbindungen der Formel
XXI umfassen, wenn OL Acetoxy ist, Titan auf Graphit, Nickelchlorid
und Natriumborhydrid. Geeignete Reduktionsmittel zur Reduktion von
Verbindungen der Formel XXI umfassen, wenn OL Brom oder Chlor ist,
Zinkstaub, Natriumnaphthalid und Samariumiodid.
-
Verbindungen
der Formel XXI, worin OL eine Abgangsgruppe wie Acetoxy ist, können aus
Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit einem Acylierungsreagens,
wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in
Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von etwa
10 °C bis
etwa 65 °C,
vorzugsweise bei etwa 50 °C, über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 2 h, hergestellt
werden. Verbindungen der Formel XXI, worin OL eine Abgangsgruppe
wie Chlor oder Brom ist, können
aus Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit einem Halogenierungsreagens,
wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid,
Brom in Essigsäure,
bei einer Temperatur von etwa 10 °C
bis etwa 65 °C,
vorzugsweise bei etwa 50 °C, über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 2 h, hergestellt
werden.
-
Verbindungen
der Formel VI können
aus Verbindungen der Formel XXII durch Reaktion mit einem geeignet
substituierten Grignard-Reagens der Formel (R3)s-Phenyl-M, worin M eine Aktivierungsgruppe,
wie Magnesiumbromid oder -chlorid, ist, hergestellt werden (siehe
beispielsweise: W. R. Jackson, H. A. Jacobs, G. S. Jayatilake, B.
R. Matthews, K. G. Watson, Aust. J. Chem. 1990, 43, 2045-2062).
Reagentien der Formel (R3)s-Phenyl-M
sind im Handel erhältlich
oder können
durch den Fachmann hergestellt werden.
-
Die
Herstellung und Umwandlung von Verbindungen der Formel XVI in Trimethylsilylcyanohydrine
der Formel XXII kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren durchgeführt werden,
beispielsweise M. Pirrung, S. W. Shuey, J. Org. Chem. 1994, 59,
3890-3897.
-
Das
Reaktionsschema 7 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel IV, die Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen
der Formel III in Reaktionsschema 2 sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema
7 wird eine Verbindung der Formel IV aus einer Verbindung der Formel
XXIII durch Reaktion mit einem Grignard-Reagens der Formel (R3)s-Phenyl-M, worin
M eine Aktivierungsgruppe, wie Magnesiumbromid oder Magnesiumchlorid,
ist, in einem Lösemittel
hergestellt. Geeignete Lösemittel
umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylethylether oder Diethylether,
vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion
wird bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis 0 °C über einen Zeitraum von etwa
10 min bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 2 h, durchgeführt. Reagentien
der Formel (R3)s-Phenyl-M
sind im Handel erhältlich oder
können
durch den Fachmann hergestellt werden.
-
Eine
Verbindung der Formel XXIII wird aus einer Verbindung der Formel
XXIV durch Reaktion mit einem Hydroxylamin der
worin P
2 und
P
3 unabhängig
voneinander (C
1-C
6)Alkyl,
vorzugsweise Methyl, sind, und einem Aktivierungsmittel hergestellt.
Geeignete Aktivierungsmittel umfassen Carbonyldiimidazol oder Oxalylchlorid,
vorzugsweise Carbonyldiimidazol. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid
oder Dichlorethan.
-
Verbindungen
der Formel XXIV werden aus Verbindungen der Formel XXVI durch saure
Hydrolyse, beispielsweise durch Reaktion mit Schwefelsäure/Wasser
(vorzugsweise 1:1) bei einer Temperatur von etwa 100 °C bis etwa
120 °C,
vorzugsweise etwa 110 °C, über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 6 h, vorzugsweise etwa 4 h, hergestellt.
Alternativ wird eine Verbindung der Formel XXII durch eine Basehydrolyse,
beispielsweise durch Reaktion mit Lithiumhydroxid in Wasser bei
einer Temperatur von etwa 23 °C
bis etwa 100 °C,
vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80 °C über einen Zeitraum von etwa
4 bis 10 h hergestellt.
-
Das
Reaktionsschema 8 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel I, worin (R3)s-Phenyl-Het (b)
oder (d) ist und R6 Wasserstoff ist, die Zwischenprodukte in Reaktionsschema
1 sind, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar
sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 8 kann eine Verbindung der
Formel I, worin (R3)s-Phenyl-Het
die Formel (b) oder (d) besitzt und R6 Wasserstoff
ist, aus Aldehyden der Formel XXVII gemäß der vorherigen Beschreibung
in Reaktionsschema 4 zur Umwandlung von Verbindungen der Formel
XVI in Verbindungen der Formel III hergestellt werden. Verbindungen
der Formel XXVII werden aus Verbindungen der Formel XXVIII durch
eine Formylierungsreaktion hergestellt. Geeignete Bedingungen zur
Formylierung umfassen einen Metall-Halogen-Austausch mit Isopropylmagnesiumchlorid
in einem Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0 °C über einen
Zeitraum von etwa 30 min und die anschließende Zugabe von N,N-Dimethylformamid
bei einer Temperatur von etwa 0 °C
und einen anschließenden
Zeitraum von etwa 2,5 h bei einer Temperatur von etwa 50 °C.
-
Verbindungen
der Formel XXVIII werden gemäß der Beschreibung
in der Literatur (D. B. Moran, G. O. Morton, J. G. Albright, J.
Heterocycl. Chem., Band 23, S. 1071-1077 (1986)) oder aus Verbindungen
der Formel XXIX, worin L' Brom
oder Fluor ist, gemäß der Beschreibung
in Reaktionsschema 1 zur Umwandlung von Verbindungen der Formel
III in Verbindungen der Formel I hergestellt. Verbindungen der Formel
XXIX sind im Handel erhältlich.
-
Die
Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine
breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen
und organischen Säuren
bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen
pharmazeutisch akzeptabel sein müssen,
ist es in der Praxis häufig
günstig, zunächst eine
Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch
nichtakzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach
in die Verbindung der freien Base durch eine Behandlung mit einem alkalischen
Reagens zurück
umzuwandeln und anschließend
die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureadditionssalze
der Baseverbindungen dieser Erfindung werden durch Behandeln der
Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen
oder organischen Säure
in einem wässrigen
Lösemittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder
Ethanol, ohne weiteres hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des
Lösemittels
wird das gewünschte
feste Salz erhalten.
-
Die
Säuren,
die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen,
die nichttoxische Säureadditionssalze,
d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie
Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder
Bisulfat-, Phos phat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-
oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-Fumarat-, Gluconat-,
Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat-[d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
-
Die
Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, worin beispielsweise
R1-R16 eine COOH- oder
Tetrazoleinheit umfasst, sind zur Bildung von Basesalzen mit verschiedenen
pharmakologisch akzeptablen Kationen fähig. Beispiele für derartige
Salze umfassen die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere
die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle durch herkömmliche
Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien
zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser
Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den hier beschriebenen
sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basesalze bilden.
Diese nichttoxische Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen
Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl. abgeleiteten.
Diese Salze können
ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindung
mit einer wässrigen
Lösung,
die die gewünschten
pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen
der gebildeten Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt
werden. Alternativ können
sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der
sauren Verbindungen und des gewünschten
Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten
Lösung
zur Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden.
In jedem Fall werden stöchiometrische
Mengen der Reagention vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit
der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicherzustellen.
-
Die
Aktivität
der Verbindungen der Erfindung für
die ver schiedenen oben beschriebenen Störungen kann gemäß einem
oder mehreren der im folgenden angegebenen Assays bestimmt werden.
Alle Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, wiesen einen
IC50-Wert von weniger als 10 μM in den
TNFα- und
MAPKAP-In-vitro-Assays und einen ED50-Wert
von weniger als 50 mg/kg in dem In-vivo-TNFα-Assay auf.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ferner differentielle
Aktivität
(d.h. sie sind selektiv) für
eine oder mehrere p38-Kinasen (d.h. α, β, γ und δ). Bestimmte Verbindungen sind
selektiv für
p38α gegenüber p38β, γ und δ, andere
Verbindungen sind selektiv für
p38β gegenüber p38α, β und δ, andere
Verbindung sind selektiv für
p38α und β gegenüber p38γ und δ. Die Selektivität wird in
Standardassays als IC50-Verhältnis der
Hemmung in jedem Test ermittelt.
-
HEMMUNG DER
TNF- -PRODUKTION DURCH HUMANE LPS-BEHANDELTE MONOCYTEN
-
Mononukleäre Zellen
werden aus heparinisiertem Blut (1,5 ml von 1000 Einheiten/ml Heparin
zur Injektion, Elkins-Sinn, Inc. wurden zu jeder 50-ml-Probe gegeben)
unter Verwendung von Accuspin System-Histopaque-1077-Röhrchen (Simga
A-7054) isoliert.
35 ml Vollblut werden zu jedem Röhrchen
gegeben und die Röhrchen
werden mit 2100 min–1 20 min in einer Beckman
GS-6KR-Zentrifuge mit ausgeschalteter Bremse bei Raumtemperatur
zentrifugiert. Die mononukleären
Zellen, die sich an der Grenzfläche
sammeln, werden entfernt, mit Macrophage Serum Free Medium (Gibco-BRL)
(Medium) zum Erreichen eines Endvolumens von 50 ml verdünnt und
durch 10-minütige Zentrifugation
gewonnen. Der Überstand
wird verworfen und das Zellpellet wird zweimal mit 50 ml Medium
gewaschen. Eine Probe der suspendierten Zellen wird zum Zählen vor
dem zweiten Waschen entnommen. Auf der Basis dieser Zählung werden
die gewaschenen Zellen mit 1 % FBS enthaltendem Medium auf eine
Endkonzentration von 2,7 × 106 Zellen/ml verdünnt und 75 μl der Zellsuspension werden
zu jeder Vertiefung der 96-Vertiefungen-Platte gegeben.
-
Verbindungsvorbereitung
-
Die
Verbindungen werden routinemäßig mit
Endkonzentrationen von 2 μM
bis 0,016 μM
getestet, können
jedoch in Abhängigkeit
von der Aktivität
bei anderen Konzentrationen getestet werden. Testmittel werden mit
DMSO auf eine Endkonzentration von 2 mM verdünnt. Ausgehend von dieser Stammlösung werden
Verbindungen zunächst
1:25 verdünnt
(5 μl von
2 mM Stammlösung
+ 120 μl
Medium, das 400 ng/ml LPS und 1 % FBS enthält), und dann werden 40 μl dieser
Verdünnung
mit 360 μl
Medium mit LPS verdünnt.
Reihenverdünnungen
(1/5) werden durch Übertragung
von 20 μl
dieser Verdünnung
in 80 μl
Medium, das sowohl LPS als auch 0,4 % DMSO enthält, durchgeführt, wobei
Lösungen
erhalten werden, die 8 μM,
1,6 μM,
0,32 μM
und 0,064 μM
Testmittel enthalten.
-
Assay
-
Der
Assay wird durch Zugabe von 25 μl
der verdünnten
Verbindungen der Suspension mononukleärer Zellen und Inkubation der
Zellen bei 37 °C
und 5 % CO2 während 4 h initiiert.
-
Die
96-Vertiefungen-Platten werden dann 10 min mit 2000 min–1 bei
4 °C in
einer Beckman GS-6KR-Zentrifuge zur Entfernung von Zellen und Zellresten
zentrifugiert. Ein 90-μl-Aliquot jedes Überstands wird
entfernt und in eine 96-Vertiefungen-Platte mit rundem Boden übertragen
und diese Platte wird ein zweites Mal zentrifugiert, um sicherzustellen,
dass alle Zellreste entfernt sind. 80 μl des Über stands werden entfernt und
auf eine neue Platte mit rundem Boden übertragen.
-
Überstände werden
unter Verwendung von R&D
ELISA auf den TNF-α-Gehalt
analysiert. 25 μl
jeder Probe werden zu einer ELISA-Vertiefung gegeben, die 25 μl des Assayverdünnungsmittels
RD1F und 75 μl des
Assayverdünnungsmittels
RD5 enthält.
Der Assay wird nach den Kitvorschriften durchgeführt, wobei jedoch 100 μl Konjugat-
und Substratlösungen
verwendet werden.
-
INTERPRETATION
-
Die
Menge der TNF-α-Immunreaktivität in den
Proben wird wie folgt berechnet:
% der Kontrolle = (X-B)/(TOT-B) × 100
wobei
X = OD450 nm der Vertiefung mit Testverbindung
B
= OD450 der Reagensleerwertvertiefungen
in dem ELISA
Total = OD450 von Zellen,
die nur mit 0,1 % DMSO behandelt wurden.
-
MAPKAP-KINASE-2-ASSAY
-
Monocytenpräparation
-
Mononukleäre Zellen
werden aus heparinisiertem humanem Blut wie oben detailliert angegeben
gewonnen. Die gewaschenen Zellen werden mit einer Dichte von 1 × 107 Zellen/Vertiefung (in 2 ml Medium) in 6-Vertiefungen-Clusterplatten gesät. Die Platten
werden bei 37 °C
in einer Umgebung von 5 % CO2 2 h inkubiert,
um ein Anheften der Monocyten zu ermöglichen, wonach Mediumüberstände, die
nichthaftende Zellen enthalten, durch Absaugen entfernt werden und
2 ml frisches Medium zu jeder Vertiefung gegeben werden. Die Platten
werden über
Nacht bei 37 °C
in einer Umge bung von 5 % CO2 inkubiert.
-
Zellaktivierung
-
Medium
wird durch Absaugen entfernt. Die angehefteten Zellen werden zweimal
mit frischem Medium gespült
und dann werden 2 ml D-MEM-Medium, das 10 % hitzeinaktiviertes FBS
enthält,
zu jeder Vertiefung gegeben. Testverbindungen werden als 30 mM Stammlösungen in
DMSO hergestellt und auf 1250, 250, 50, 10, 2 und 0,4 μM in D-MEM,
das 1 % DMSO und 10 % FBS enthält,
verdünnt.
Zu individuellen Vertiefungen der Monocytenkulturen werden 20 μl dieser
Testmittelverdünnungen
gegeben, wodurch Endtestmittelkonzentrationen von 12,5, 2,5, 0,5,
0,1, 0,02 und 0,004 μM
erhalten werden. Nach einer Vorinkubationsperiode von 10 min werden
20 μl einer
10 μg/ml
LPS-Lösung
zu jeder Vertiefung gegeben und die Platten bei 37 °C 30 min inkubiert.
Medium wird anschließend
durch Absaugen entfernt, die angehefteten Monocyten werden zweimal mit
phosphatgepufferter Kochsalzlösung
gespült,
und dann wird 1 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung, die 1 % Triton × 100 enthält (Lysepuffer,
der ferner 1 CompleteTM-Tablette[Boehringer
Nr. 1697498] pro 10 ml Puffer enthält), zu jeder Vertiefung gegeben.
Die Platten werden 10 min auf Eis inkubiert, wonach die Lysate geerntet und
in Zentrifugationsröhrchen überführt werden.
Nach dem Ernten aller Proben werden sie durch Zentrifugation (45000
min–1 während 20
min) geklärt
und die Überstände werden
gewonnen.
-
MAPKAP-Kinase-2-Immunpräzipitation
-
5 μl Anti-MAPKAP-Kinase-2-Antiserum
(Upstate Biotechnology Nr. 06-534) wird zu einem Mikrozentrifugenröhrchen (1
Röhrchen
für jedes
der obigen Zelllysate), das 1 ml einer 5%-igen Suspension von Protein G-Sepharose
(Sigma P3296) in PBS enthält,
gegeben. Diese Gemische werden 1 h bei 4 °C (mit Schütteln) inkubiert, wonach die
Perlen, die gebundenes IgG enthalten, durch Zentrifugation gewonnen
und zweimal mit 1 ml 50 mM Tris, pH-Wert 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA,
0,5 mM Orthovanadat, 0,1 % 2-Mercaptoethanol, 1 % Triton X-100, 5 mM Natriumpyrophosphat,
10 mM Natrium-β-glycerophosphat,
0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Pepstatin
und 50 mM Natriumfluorid (Puffer A) durch wiederholte Zentrifugation
gewaschen werden. Ein individueller Monocytenzellextrakt (oben hergestellt)
wird dann in jedes Röhrchen,
das ein Pellet von IgG-beschichteter Protein G-Sepharose enthält, überführt, und
diese Gemische werden 2 h bei 4 °C
(mit Schütteln)
inkubiert. Die Perlen werden anschließend durch Zentrifugation geerntet
und die gebildeten Pellets werden einmal mit 0,5 ml von 0,5 M NaCl
enthaltendem Puffer A, einmal mit 0,5 ml Puffer A und einmal mit
0,1 ml eines Puffers, der aus 20 mM MOPS, pH-Wert 7,2, 25 mM Natrium-β-glycerophosphat, 5
mM EGTA, 1 mM Orthovanadat und 1 mM Dithiothreit besteht, (Puffer
B) gewaschen.
-
Feststellung von MAPKAP-Kinase-2-Aktivität
-
Eine
Kinasereaktionsgemischstammlösung
wird wie im folgenden hergestellt: 2,2 μl 10 mCi/ml γ[32P]ATP,
88 μl einer
1,3 μg/ml
Lösung
von MAPKAP-Kinase-2-Substratpeptid (Upstate Biotechnology Nr. 12-240),
11 μl 10
mM ATP, 8,8 μl
1 M MgCl2 und 770 μl Puffer B. Zu jedem der Immunkomplex-Protein-G-Pellets
werden 40 μl
des Kinasereaktionsgemischs gegeben und die Röhrchen werden 30 min bei 30 °C inkubiert. Die
Röhrchen
werden dann durch Zentrifugation geklärt und 25 μl jedes Überstands wird auf eine P81-Filterpapierscheibe
(Whatman Nr. 3698-023) getüpfelt.
Nach dem Aufsaugen der gesamten Flüssigkeit in das Filter wird
jede Scheibe in eine individuelle Vertiefung von 6-Vertiefungen- Clusterplatten platziert
und die Filter werden nacheinander mit 2 ml 0,75%-iger Phosphorsäure (3 Waschvorgänge/jeweils
15 min) und einmal mit Aceton (10 min) gewaschen. Die Filter werden
dann luftgetrocknet und in Flüssigszintillationsampullen,
die 5 ml Szintillationsflüssigkeit
enthalten, überführt. Die
Radioaktivität
wird in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt.
Die an das Filter gebundene Radioaktivitätsmenge bei jeder Testmittelkonzentration
wird als Prozentsatz der bei mit LPS stimulierten Zellen in Abwesenheit
eines Testmittels beobachteten ausgedrückt.
-
IN-VIVO-HEMMUNG
VON TNFα
-
Ratten
wurden gewogen und erhielten eine Dosisgabe von Vehikel (0,5 % Methylcellulose,
Sigma) oder Arzneimittel. 1 h später
erhielten die Tiere LPS (50 μg/Ratte,
Sigma L-4130) i.p. injiziert. 90 min später wurden die Tiere durch
Ersticken mit CO2 getötet und durch Herzpunktur ausgeblutet.
Das Blut wurde in Vaccutainer-Röhrchen
gewonnen und 20 min mit 3000 min–1 geschleudert.
Serum wurde auf TNFα-Spiegel
unter Verwendung eines ELISA (R&D
Systems) getestet.
-
Diese
Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die
Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten, und Verfahren
zur Behandlung und Prävention,
die die Verabreichung von Prodrugs von Verbindungen der Formel I
umfassen. Verbindungen der Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder
Carboxylgruppen aufweisen, können
in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
worin ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten,
die kovalent gebunden sind, durch Peptid, Bindungen an freie Amino-,
Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen
von Verbindungen der Formel I bindet. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden
Aminosäuren,
die üblicherweise
durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und sie umfassen
ferner 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin,
Norvalin, beta-Alanin,
gamma-Aminobuttersäure,
Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon.
Prodrugs umfassen ferner Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate,
Amide und Alkylester kovalent an die obigen Substituenten der Formel
I über
die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette gebunden sind.
-
Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche
Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen
Trägern
formuliert sein. Daher können
die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen,
parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder
subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung
durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert sein.
-
Zur
oralen Verabreichung können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise
Tabletten oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch
akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen
(beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln
(beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); den
Zerfall fördernden
Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat);
oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt
werden. Die Tabletten können
durch einschlägig
bekannte Verfahren überzogen
werden. Flüssige
Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise
Lösungen,
Sirupen oder Suspensionen erhalten oder sie können als Trockenprodukt zur
Konstitu tion mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor
der Verwendung präsentiert
werden. Derartige flüssige
Zubereitungen können durch
herkömmliche
Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln
(beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte essbare
Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi);
nichtwässrigen
Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder
Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl-
oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
-
Zur
bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von auf
herkömmliche
Weise formulierten Tabletten oder Pastillen erhalten.
-
Die
Verbindungen der Formel I können
auch zur nachhaltigen Abgabe gemäß dem Fachmann üblicher Erfahrung
bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiele derartiger Formulierungen
finden sich in den US-Patenten 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626,
3 119 942 und 3 492 397, die hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen
sind.
-
Die
aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung
durch Injektion einschließlich
der Verwendung herkömmlicher
Katheterisierungstechniken oder Infusion formuliert werden. Formulierungen
zur Injektion können
in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder Mehrfachdosisbehältern, mit
einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen
können
derartige Formen als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder
wässrigen
Vehikeln erhalten und sie können
Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel,
enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution
mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem
Wasser, vor der Verwendung sein.
-
Die
aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen,
beispielsweise Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise
herkömmliche
Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride,
enthalten, formuliert werden.
-
Zur
intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden
die aktiven Verbindungen der Erfindung üblicherweise in der Form einer
Lösung
oder Suspension ausgehend von einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten
gedrückt
oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraypräsentation von einem druckbeaufschlagten
Behälter
oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels,
beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan,
Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle
eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch
Anbringung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt
werden. Der druckbeaufschlagte Behälter oder die Vernebelungsvorrichtung
können
eine Lösung
oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Kartuschen
(die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer
Inhaliervorrichtung oder einem Insufflator können so formuliert werden,
dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und
einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
-
Eine
vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung zur
oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen
erwachsenen Menschen zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (beispielsweise
Entzündung)
beträgt
0,1 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise
1- bis 4-mal täglich
verab reicht werden könnte.
-
Aerosolformulierungen
zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (Beispiel Schocklunge)
bei dem durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise
derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der Verbindung
der Erfindung enthält.
Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10
mg. Eine Verabreichung kann mehrere Male täglich, beispielsweise 2-, 3-,
4- oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedesmal 1, 2 oder
3 Dosen gegeben werden.
-
Aerosolkombinationsformulierungen
zur Behandlung der oben angegebenen Zustände bei dem durchschnittlichen
erwachsenen Menschen sind vorzugsweise derart angeordnet, dass jede
abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols etwa
0,01 mg bis etwa 100 mg der aktiven Verbindung dieser Erfindung, vorzugsweise
etwa 1 mg bis etwa 10 mg einer derartigen Verbindung enthält. Die
Verabreichung kann mehrere Male täglich, beispielsweise 2-, 3-,
4- oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedesmal 1, 2 oder
3 Dosen gegeben werden.
-
Aerosolformulierungen
zur Behandlung der oben angegebenen Zustände bei dem durchschnittlichen erwachsenen
Menschen sind vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene
Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols etwa
0,01 mg bis etwa 2000 mg eines ERK-Kinaseinhibitors, vorzugsweise
etwa 1 mg bis etwa 200 mg eines p38-Kinaseinhibitors enthält. Eine
Verabreichung kann mehrere Male täglich, beispielsweise 2-, 3-,
4- oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedesmal 1, 2 oder
3 Dosen gegeben werden.
-
Die
folgenden Beispiele erläutern
die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Schmelzpunkte
sind unkorrigiert. NMR-Daten sind in parts per million (d) ange geben
und auf das Deuterium-Locksignal ausgehend von dem Probenlösemittel
(Deuteriochloroform, falls nicht anders angegeben) bezogen. Massenspektraldaten
wurden unter Verwendung eines Micromass ZMD APCI Mass Spectrometer,
das mit einem Gilson-Gradientenhochleistungsflüssigchromatographen ausgestattet
war, erhalten. Die im folgenden angegebenen Lösemittel und Gradienten wurden
zur Analyse verwendet. Lösemittel
A: 98 % Wasser/2 % Acetonitril/0,01 % Ameisensäure, und Lösemittel B: Acetonitril, das
0,005 % Ameisensäure
enthält.
Typischerweise wurde ein Gradient über einen Zeitraum von etwa
4 min geführt,
wobei mit 95 % Lösemittel
A begonnen und mit 100 % Lösemittel
B geendet wurde. Das Massenspektrum der Hauptelutionskomponente
wurde dann im positiven oder negativen Ionenmodus erhalten, wobei
ein Molekulargewichtsbereich von 165 amu bis 1100 amu abgetastet
wurde. Die spezifische Rotation wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung
der Natrium-D-Linie (589 nm) ermittelt. Handelsreagentien wurden
ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran,
DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid.
Chromatographie bezeichnet Säulenchromatographie,
die unter Verwendung eines Silicagels von 32-63 mm durchgeführt und
unter Stickstoffdruck (Flashchromatographie)-Bedingungen ausgeführt wurde.
Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20-25 °C. Alle nichtwässrigen
Reaktionen wurden aus Gründen
der Bequemlichkeit und zur Maximierung der Ausbeuten unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Einengen
unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer
verwendet wurde.
-
Dem
Fachmann üblicher
Erfahrung ist klar, dass in einigen Fällen während der Herstellung Schutzgruppen
erforderlich sein können.
Nach der Herstellung des Zielmoleküls kann die Schutzgruppe durch
dem Fachmann üblicher
Erfahrung bekannte Verfahren, beispielsweise gemäß der Beschreibung bei Greene
und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Auf lage, John
Wiley & Sons,
1991) entfernt werden.
-
BEISPIEL 1
-
3-Isopropyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
A) 6-Chlor-N-methoxy-N-methyl-nicotinamid
-
Zu
einer Lösung
von 6-Chlornicotincarbonsäure
(40 g, 284 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurden 5 ml N,N-Dimethylformamid
(DMF) gegeben. Bei Umgebungstemperatur wurde eine 2 M Lösung von
Oxalylchlorid in Dichlormethan (167 ml, 330 mmol) tropfenweise zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 40 °C erhitzt und dann 18 h bei
Raumtemperatur gerührt.
Die Säurechloridlösung wurde
unter Vakuum eingeengt und 1 h unter Vakuum gesetzt. Zu einer Lösung von
N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (32 g, 330 mmol) in Dichlormethan
(400 ml) wurde Triethylamin (70 ml) gegeben; das Gemisch wurde dann
auf 0 °C
gekühlt.
Eine Lösung
des zuvor gebildeten Säurechlorids
in Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise mit einer Rate, bei
der die Temperatur bei 0 °C
gehalten wurde, zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und
das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 h gerührt. Das
Reaktions gemisch wurde dann mit gesättigter Natriumhydrogenphosphatlösung geschichtet
und die organische Schicht wurde extrahiert, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde
unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde
(48, 9 g, 96 %).
-
B) 6-Chlor-pyridin-3-carbaldehyd
-
E.
J. Corey, T-P. Loh, S. AchyuthaRao, D. C. Daley, S. Sarshar, J.
Org. Chem. 1993, 58, 5600-5602. In einen flammgetrockneten Kolben
unter Stickstoff wurde eine Lösung
von 6-Chlor-N-methoxy-N-methyl-nicotinamid (5 g, 25 mmol) in Tetrahydrofuran
(50 ml) in einem Eisbad gekühlt.
Eine 1,5 M Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (24,9 ml, 37 mmol) wurde
mit einer Rate zugegeben, bei der die Innentemperatur des Reaktionsgemischs
unter 20 °C
gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Das fertiggestellte Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und
vorsichtig mit 1 N Salzsäure
gequencht. Das Rühren
wurde weitere 15 min ohne das Eisbad fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Ethylacetat extrahiert; die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt,
wobei ein gelber Feststoff (3,3 g) erhalten wurde. Die Feststoffe
wurden in Ether gelöst
und über
Diatomeenerde filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen.
Das Filtrat wurde mit Hexanen und Petrolether verdünnt und
die benannte Verbindung wurde über Nacht
auskristallisieren gelassen. Der Niederschlag wurde gewonnen und
getrocknet (850 mg, 24 %). Schmelzpunkt 77-78 °C. Eine zweite Charge wurde
gewonnen und getrocknet (375 mg, 11 %).
-
C) 2-Chlor-5-(4-phenyl-oxazol-5-yl)pyridin
-
Eine
Lösung
von 6-Chlor-pyridin-3-carbaldehyd (1,98 g, 14,0 mmol), Phenyltoylsulfonomethylisocyanid
(Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Scheldrake und Neil H. Baine,
Organic Synthesis, and 77, 198-205 (1999)) (3,8 g, 14,0 mmol) und
Kaliumcarbonat (2,13 g, 15,4 mmol), gelöst in DMF (20 ml), wurde bei
Umgebungstemperatur 4 h gerührt
und dann 18 h bei 70 °C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit
Wasser gequencht und das Gemisch wurde (3 ×) mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem
dunklen Öl
eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (unter Elution mit Hexanen/Ethylacetat
4:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten
wurde (2,55 g, 71 %).
-
D) 5-(4-Phenyl-oxazol-5-yl)pyridin-2-yl-hydrazin
-
Eine
Suspension von 2-Chlor-5-(4-phenyl-oxazol-5-yl)pyridine (2,55 g, 9,9 mmol) in Hydrazin
(8 ml) wurde bei 70 °C
erhitzt, bis sich eine Lösung
bildete (etwa 20 min). Das Hydrazinprodukt wurde von der Wärme entfernt
und unter Vakuum eingeengt, wobei die obige benannte Verbindung
als dunkler Feststoff erhalten wurde (2,5 g, 100 %).
-
E) Isobuttersäure-N'-[5-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]hydrazid
-
Zu
einer Lösung
von 5-(4-Phenyl-oxazol-5-yl)pyridin-2-yl-hydrazin (2,5 g, 9,9 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin
(8,6 ml, 50 mmol) in Dichlormethan (8 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise Isobutyrylchlorid
(1,04 ml, 9,9 mmol) gegeben; das Gemisch wurde 2 h bei 0 °C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan
(3 ×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem
dunklen klebrigen Feststoff eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie
(unter Elution mit Ethylacetat/Hexanen 3:1) gereinigt, wobei die
Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde.
-
F) 3-Isopropyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Isobuttersäure-N'-[5-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]hydrazid (730
mg, 2,26 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (10 ml) aufgenommen und
18 h bei 75 °C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad gekühlt, zu
einem Becherglas mit Wasser (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde
durch die tropfenweise Zugabe von 3 N Natriumhydroxid basisch gemacht.
Das basische Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert; die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem
gelben Öl
eingeengt. Der Rückstand
wurde aus Ethylacetat/Methanol (95/5) umkristallisiert, wobei die
Titelverbindung als gelbe Kristalle (294 mg, 43 %) erhalten wurde.
Das Filtrat wurde durch Flashchromatographie (unter Elution mit
Ethylacetat/Methanol 97:3) gereinigt, wobei weitere Titelverbindung
erhalten wurde (220 mg, 32 %).
LCMS (m/z) 305 M+1.
1H-MNR 400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s
1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2H),
7,44 7,49 (m, 4 H), 3,29-3,34 (m, 1H), 1,51 (d, 6H, J = 7,2 Hz).
-
Beispiel 2
-
3-Ethyl-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 analoge Weise hergestellt,
wobei mit 3-Methylphenyl-toylsulfonomethylisocyanid (Joseph Sisko,
Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake und Neil H. Baine, Organic Synthesis,
Band 77, 198-205 (1999); Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W.
Sheldrake und Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, Band 37, Nr. 45,
8113-8116, (1996);
US 5 756 499 ;
hergestellt in analoger Weise, ausgehend von 3-Methylbenzylaldehyd)
in Stufe C und Propionylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS
(m/z) 305 M+1.
-
Beispiel 3
-
3-Cyclopropyl-6-[4-(4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 analoge Weise hergestellt,
wobei mit 4-Fluorphenyl-toylsulfonomethylisocyanid (Joseph Sisko,
Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake und Neil H. Baine, Tetrahedron Letters,
Band 37, Nr. 45, 8113-8116, (1996);
US
5 756 499 ) in Stufe C und Cyclopropancarbonylchlorid in
Stufe E begonnen wurde.
LCMS (m/z) 321 M+1.
-
Beispiel 4
-
3-Cyclobutyl-6-[4-(4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 4-Fluorphenyl-toylsulfonomethylisocyanid in Stufe C und
Cyclobutancarbonylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS (m/z)
335 M+1.
-
Beispiel 5
-
3-Difluormethyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit dem Säurechlorid
von Difluoressigsäure
(hergestellt unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dichlormethan
mit einem Tropfen DMF) in Stufe E begonnen wurde und Dichlortriphenylphosphoran
in Acetonitril mit Triethylamin in Stufe F verwendet wurde.
LCMS
(m/z) 313 M+1.
-
Beispiel 6
-
3-Isoxazol-5-yl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit dem Säurechlorid
von Isoxazol- 5-carbonsäure (hergestellt
unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dichlormethan mit einem Tropfen
DMF) in Stufe E begonnen wurde.
LCMS (m/z) 330 M+1.
-
Beispiel 7
-
6-(4-Phenyl-oxazol-5-yl)-3-(2,2,2-trifluor-ethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit dem Säurechlorid
von 3,3,3-Trifluorpropionsäure (hergestellt
unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dichlormethan mit einem Tropfen
DMF) in Stufe E begonnen wurde und Dichlortriphenylphosphoran in
Acetonitril mit Triethylamin in Stufe F verwendet wurden. LCMS (m/z)
345 M+1.
-
Beispiel 8
-
3-Cyclobutyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit dem Cyclobutancarbonylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS
(m/z) 317 M+1.
-
Beispiel 9
-
3-Cyclopropyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit dem Cyclopropancarbonylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS
(m/z) 303 M+1.
-
Beispiel 10
-
3-Ethyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)
-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit dem Propionylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS
(m/z) 291 M+1.
-
Beispiel 11
-
3-Ethyl-6-[4-(4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit dem 4-Fluorphenyl toylsulfonomethylisocyanid in Stufe C
und Propionylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS (m/z)
309 M+1.
-
Beispiel 12
-
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-5-1]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 4-Fluorphenyl-toylsulfonomethylisocyanid in Stufe C begonnen
wurde.
LCMS (m/z) 323 M+1.
-
Beispiel 13
-
3-Cyclobutyl-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-1)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 3-Methylphenyl-toylsulfonomethylisocyanid in Stufe C und
Cyclobutancarbonylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS (m/z)
331 M+1.
-
Beispiel 14
-
3-Isopropyl-6-(4-m-tolyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 3-Methylphenyl-toylsulfonomethylisocyanid in Stufe C begonnen
wurde.
LCMS (m/z) 319 M+1.
-
Beispiel 15
-
6-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 4-Fluor-3-methylphenyltoylsulfonomethylisocyanid (hergestellt
aus 4-Fluor-3-methylbenzaldehyd,
das aus 4-Fluor-3-methylphenylmagnesiumbromid und DMF hergestellt
wurde) in Stufe C begonnen wurde.
LCMS (m/z) 337 M+1.
-
Beispiel 16
-
3-Cyclopropyl-6-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 4-Fluor-3-methylphenyltoylsulfonomethylisocyanid in Stufe
C und Cyclopropancarbonylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS
(m/z) 335 M+1.
-
Beispiel 17
-
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 4-Fluor-phenyl-toylsulfonomethylisocyanid in Stufe C und
Benzoylchlorid in Stufe E begonnen wurde.
LCMS (m/z) 357 M+1.
-
Beispiel 18
-
3-Isopropyl-6-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo(4,3-a]pyridin
-
A) 2-Chlor-5-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin
-
Zu
einer gerührten
kalten (0 °C)
Lösung
von 6-Chlor-pyridin-3-carbaldehyd
und 5 mg Zinkiodid in 3 ml Dichlormethan wurden 0,40 ml Trimethylsilylcyanid
unter Stickstoffatmosphäre über eine
Spritze gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die gelbe Lösung/Suspension
wurde bei 22 °C
1,5 h gerührt.
Das Gemisch wurde mit verdünntem
wässrigem
Natriumbicarbonat verdünnt
und mit Dichlormethan (2 ×)
extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet
(Magnesiumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde zu einem gelben Öl eingeengt.
Dieses Öl
wurde mit 1 ml trockenem Diethylether (Et2O)
verdünnt
und langsam über
eine Spritze zu einem gerührten
Gemisch von 1,1 ml Phenylmagnesiumbromid (3 M in Et2O)
und 1 ml Et2O bei 0 °C gegeben. Die gebildete Paste
wurde nach der Zugabe von 2 ml weiterem Et2O
unter Refluxieren erhitzt. Nach 1,75 h wurde das Gemisch auf 22 °C gekühlt und
mit 6 ml 2 N Salzsäure,
2 ml Et2O und 2 ml Ethylacetat verdünnt. Das
Gemisch wurde 1 h gerührt
und dann mit Ethylacetat (3 ×)
extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung ge waschen,
getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde zu
einem gelben Öl
eingeengt. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie (Elution
mit 35:65 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wobei das Benzoin 2-(6-Chlor-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-1-phenyl-ethanol
erhalten wurde. Dieses Material wurde dann zweimal ausgehend von
1 ml Pyridin und 0,75 Essigsäureanhydrid
eingeengt. Das gebildete Acetat wurde unter Refluxieren in 15 ml
Essigsäure
und 1,6 g Ammoniumacetat erhitzt. Das Gemisch wurde auf 22 °C gekühlt und
zu einem gelben Öl
eingeengt, das mit wässrigem
Natriumbicarbonat verdünnt
und mit Ethylacetat (2 ×)
extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde zu
einem orangefarbenen Öl
eingeengt, das durch Flashchromatographie (unter Elution mit 1:3
Ethylacetat/Hexanen) gereinigt wurde, wobei 273 mg 2-Chlor-5-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin
als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
-
B) 5-(2-Methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl-hydrazin
-
Ein
Gemisch aus 120 mg 2-Chlor-5-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin in
1 ml Hydrazin (98 %) wurde bei 70 °C 45 min erhitzt, bevor 0,5
ml Dichlormethan zugegeben wurden, um ein besseres Gemisch des Hydrazins
und des Chlorpyridins zu erhalten. Nach dem Abdampfen des Dichlormethans
wurden 0,5 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 11 h erhitzt. Die
Schichten wurden getrennt. Die Ethanolschicht wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und mit wässrigem
Natriumcarbonat (2 ×)
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, und das Filtrat
wurde eingedampft, wobei 110 mg rohes 5-(2-Methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl-hydrazin
als orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde
ohne Reinigung in der nächsten
Stufe verwendet.
-
C) Isobuttersäure-N'-[5-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-hydrazid
-
Zu
einer gerührten
kalten (0 °C)
Lösung
von 5-(2-Methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl-hydrazin
in 0,5 ml Dichlormethan und 0,3 ml DMF und 0,325 ml N,N-Diisopropylethylamin
wurden 0,02 ml Isobutyrylchlorid gegeben. Nach 5 min wurden weitere
0,005 ml Isobutyrylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1
min später
mit Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 ×) extrahiert,
mit Wasser (2 ×), Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen,
getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde zu
einem dunkelorangefarbenen Öl
eingeengt. Dieses Öl
wurde durch Flashchromatographie (unter Elution mit 5:1 Ethylacetat/Hexane)
gereinigt, wobei 23 mg Isobuttersäure-N'-[5-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-hydrazid als orangefarbener
Feststoff erhalten wurden.
-
D) 3-Isopropyl-6-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Ein
Gemisch von 23 mg Isobuttersäure-N'-[5-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-hydrazid
in 0,68 ml Phosphoroxychlorid wurde 16 h bei 60 °C erhitzt. Das Gemisch wurde
auf 22 °C
gekühlt
und vorsichtig zu 25 ml Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wurde mit 3
N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde zu einem dunkelgelben Öl eingeengt.
Dieses Öl
wurde durch Flashchromatographie (unter Elution mit 97:3 Ethylacetat/Methanol)
gereinigt, wobei 14 mg 3-Isopropyl-6-(2-methyl-4-phenyl-oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin als hellgelber
Feststoff erhalten wurden.
LCMS (m/z) 319 M+1.
1H-NMR400 MHz, CDCl3 δ 8,18 (s,
1H), 7,85 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,60-7,62 (m, 2 H), 7,42-7,49 (m,
4H), 3,32-3,34 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,51 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
-
Beispiel 19
-
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
Diese
Verbindung wurde in einer zu Beispiel 18 analogen Weise hergestellt,
wobei mit 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in Stufe A begonnen wurde.
LCMS
(m/z) 337 M+1.
-
Die
Verbindungen der Beispiele 20-33 können gemäß dem Verfahren der Beispiele
1-19 hergestellt werden.
-
-
-
-
-
-
Beispiel 33
-
6-[5-[4-Fluor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
-
A) 3-Isopropyl-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pyridin-6-carbaldehyd
-
Ein
Gemisch aus 22,1 g 5-Brom-2-fluorpyridin und 10 ml 55%-igem wässrigem
Hydrazin in 165 ml Pyridin wurde 7 h unter Refluxieren erhitzt.
Das Gemisch wurde auf 22 °C
gekühlt
und bis nahezu zur Trockne eingeengt. Die gebildeten hellgelben
Feststoffe wurden in wässrigem
Natriumhydroxid und Toluol suspendiert, gerührt, und die Feststoffe wurden
durch Vakuumfiltration gewonnen, wobei 22 g 5-Brom-pyridin-2-yl-hydrazin als
schwachgelber Feststoff erhalten wurden.
-
Zu
einer gerührten
kalten (0 °C)
Lösung
von 5,5 g 5-Brom-pyridin-2-yl-hydrazin
in 40 ml Dichlormethan, 30 ml N,N-Dimethylformamid und 26 ml N,N-Diisopropylethylamin
wurden 3,1 ml Isobutyrylchlorid tropfenweise gegeben. Das Gemisch
wurde 1 h bei 0 °C
gerührt
und es bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde mit Wasser
verdünnt
und die Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, wobei 5,9 g
Isobuttersäure-N'-(5-brom-pyridin-2-yl)-hydrazid
als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
-
Ein
Gemisch von 3 h Isobuttersäure-N'-(5-brom-pyridin-2-yl)-hydrazid in 25
ml Phosphoroxychlorid wurde 18 h bei 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde
mit einem Eisbad gekühlt
und langsam in ein Becherglas mit verdünntem Natriumhydroxid gegeben.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert, die Extrakte
wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat
wurde eingeengt, wobei 3,4 g eines dunklen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde
durch Flashchromatographie (unter Elution mit 6:1 Ethylacetat/Hexanen)
gereinigt, wobei 2,0 g 6-Brom-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
als dunkles Öl
erhalten wurden.
-
Zu
einer gerührten
kalten (0 °C)
dunkelbraunen Lösung
von 0,48 g 6-Brom-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin in 5
ml Tetrahydrofuran wurden langsam 1,3 ml von 2 M Isopropylmagnesiumchlorid
in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 min wurde N,N-Dimethylformamid
zugegeben; das Eisbad wurde ent fernt und das Gemisch wurde 150 min
auf 50 °C
erhitzt. Das Gemisch wurde auf 22 °C gekühlt, mit 1 N Salzsäure verdünnt und
10 min gerührt.
Das Gemisch wurde mit gesättigtem
wässrigem
Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat),
filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein hellgelber
Feststoff erhalten wurde, der kristallisierte (Ethylacetat, Hexane
und Methanol), wobei 0,19 g 3-Isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-carbaldehyd
als schwachgelber Feststoff erhalten wurden.
-
B) 6-[5-[4-Fluor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]yridin
-
Eine
Lösung
von 0,2 g 3-Isopropyl-[1,2,4]triazolo(4,3-a]pyridin-6-carbaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran und
0,1 g konzentriertem Ammoniakhydroxid wurde 18 h bei 22 °C gerührt. Zu
dem auf diese Weise gebildeten Zwischenprodukt eines Imins wurden
0,09 g Piperazin und 0,3 g 4-Fluorphenyl-toylsulfonomethylisocyanid
gegeben. Das Gemisch wurde bei 22 °C 24 h gerührt, bevor das Gemisch mit
Wasser verdünnt
und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit
Wasser, Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat
wurde eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (unter Elution mit 85:15 Ethylacetat/Methanol)
gereinigt, wobei 6-[5-[4-Fluor-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
erhalten wurde, das beim Stehen zu einem weißen Feststoff kristallisierte.
LCMS
m/z 322 (M+1).
-
Für verwandte
Arbeiten siehe J. Sisko, A. J. Kassik, M. Mellinger, J. J. Filan,
A. Allen, M. A. Olsen, J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524.
ausgewählt ist;
Reaktionsschema 3
Reaktionsschema 4
Reaktionsschema 5
Reaktionsschema 6
Reaktionsschema 7
Reaktionsschema 8
ausgewählt ist; jedes R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R1-Substituenten (C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C3-C10)Cycloalkyl optional mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppen von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1- C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt sind, wobei zwei (C1-C6)Alkylgruppen von R1 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen Heterocyclus- oder Heteroarylring bilden können; R2 aus der Gruppe von Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl und (R1)2-N- ausgewählt ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten Substituenten (C1-C6)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl optional unabhängig voneinander mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl] 2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1- C6)alkyl)-N]-(C=O)-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N (C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl] 2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-HN- (C=O)-NH-, (Phenyl-)2N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (Phenyl-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H2N (C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O-, (Phenyl-)2N-(C=O)-O- ausgewählt sind; wobei, wenn der R2-Rest Phenyl zwei benachbarte Substituenten enthält, derartige Substituenten optional zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können; wobei jede der eine Phenylalternative enthaltenden Einheiten optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkyl und Perhalogen(C1-C6)alkoxy ausgewählt sind; jedes R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3- C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- ausgewählt ist; wobei zwei benachbarte R3-Substituenten optional zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können; s für eine ganze Zahl von null bis fünf steht; R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen oder R9-B-(CH2)n- ausgewählt sind; n für eine ganze Zahl von null bis sechs steht; jedes B unabhängig voneinander für eine Bindung, -(CHR10)-, -O-, -S-, -(SO2)-, -(c=O)-, -O-(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR10-, -(R10-N)-, -(R10-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, -SO2-(NR10)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-, -(O)-(C=O)-(NR10)- oder -(R10-N)-(C=O)-O- steht; jedes R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, R14-(CR1H)p-, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl- (SO)2-, Phenyl-(SO2)-, H2N-(SO2)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(SO2)-, [(C1-C6)Alkyl-]2-N-(SO2)-, Phenyl-NH-(SO2)-, (Phenyl-)2N-(SO2)-, R16-(C1-C8)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-(C=O)-, (Phenyl-)2N-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)- und (C3-C10)Cycloalkyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)- ausgewählt ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R5- und R7-Substituenten Phenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl optional unabhängig voneinander mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, R16-(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C6)Alkyl-SO2-Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl)2-amino, Formamidyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[(C1-C6)alkyl-N]-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-SO2-NH- und (C1-C10)Heteroaryl-SO2-NH- ausgewählt sind; wobei jede der Phenyl- und Heteroaryleinheiten optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6 )Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Perfluor (C1-C6)alkyl und Perfluor (C1-C6)alkoxy ausgewählt sind; p für eine ganze Zahl von eins bis sechs steht; R9 aus der Gruppe von Wasserstoff, -CF3, -CN, R13-(R12CH)m-, Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R9-Substituenten Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C3-C10)Cycloalkyl optional mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1- C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-ausgewählt sind; wobei zwei benachbarte R9-Substituenten des Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C3-C10)Cycloalkyl optional zusammengenommen mit dem Kohlenstoff oder Heteroatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können; m für eine ganze Zahl von eins bis sechs steht; R10 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl-SO2- oder (C1-C6)Alkyl steht; R11 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht; jedes R12 unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Amino, (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt ist; R13 aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1- C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl] 2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- ausgewählt ist; R14 aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C1-C10)Heteroaryl, Phenyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-SO2-, H2N-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, Phenyl-NH-SO2-, [(C1-C6)Alkyl-]2N-SO2-, (Phenyl-)2N-SO2-, Formyl, -CN, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, R16-(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R16-(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl] 2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-[((C1-C6)alkyl-N]-(C=O)-, Hydroxy, R16-C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C1-C10)Heteroaryl-O-, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO2, Amino, R16-(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, Formamidyl, R16- (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, R16-(C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-SO2-NH- und (C1-C10)Heteroaryl-SO2-NH- ausgewählt ist; wobei jeder der im vorhergehenden genannten R14-Substituenten Phenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl optional unabhängig voneinander mit einer bis vier Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, R16-(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Formyl, -CN, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R16-(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R16-(C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C1-C10)Heteroaryl-O-, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO2, Amino, R16-(C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, Formamidyl, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, R16-(C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, R16-(C1-C6)Alkyl-SO2NH-, (C3- C10)Cycloalkyl-SO2NH-, Phenyl-SO2NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-SO2NH- und (C1-C10)Heteroaryl-SO2NH- ausgewählt sind; wobei jede der Phenyl- und Heteroaryleinheiten optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Perfluor(C1-C6)alkyl und Perfluor (C1-C6)alkoxy ausgewählt sind; jedes R15 unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(Cl-C6)Alkyl]2-amino, Formamidyl und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist; jedes R16 unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl, (C1-C10)Heterocyclyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl] 2-N-(C=O)-, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Perhalogen(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, -NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl] 2-amino, Formamidyl und (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH- ausgewählt ist; wobei das (C1-C10)Heterocyclyl optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Benzyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino und[(C1-C6)Alkyl]2-amino ausgewählt sind; oder R4 und R6 oder R4 und R7 zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen optional substituierten fünf- bis zehngliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring bilden können, der optional zwei bis drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus NH, N, O, S, SO oder SO2 ausgewählt sind, enthält; wobei der Ring optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Oxo, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, (C1-C10)Heteroaryl, (C1-C10)Heterocyclyl, (C3-C10)Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Phenoxy, (C1-C10)Heteroaryl-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Phenyl-S-, Phenyl-(S=O)-, Phenyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-SO2-, Phenyl-NH-SO2-, (Phenyl)2-N-SO2-, Phenyl-[N(C1-C6)alkyl]-SO2-, Formyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heteroaryl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-[((C1-C6)alkyl)-N]-(C=O)-, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, Phenyl-SO2-NH-, (C1-C6)Alkyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-SO2-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Formamidyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, H2N (C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN- (C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (Phenyl)2-N-(C=O)-NH-, (Phenyl)2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, (C1-C10)Heteroaryl-HN-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heteroaryl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C10)Heteroaryl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C10)Heteroaryl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-HN-(C=O)-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-HN-(C=O)-( ((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C10)Heterocyclyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C1-C10)Heterocyclyl]2-N-(C=O)-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-HN-(C=O)-NH-, (C3-C10)Cycloalkyl-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C3-C10)Cycloalkyl]2-N-(C=O)-[((C1-C6)alkyl)-N]-, [(C3-C10)Cycloalkyl]2-N-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heteroaryl-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-O-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-O-, Phenyl-NH-(C=O)-O-, (C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-O-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-O- und (C3-C10)Cycloalkyl-NH-(C=O)-O- ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, wobei "Heteroaryl" eine aromatische heterocyclische Gruppe, die ein aus O, S und N ausgewähltes Heteroatom im Ring enthält, mit optional bis zu 4 N-Atomen im Ring bedeutet und diese aromatische heterocyclische Gruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, "Heterocyclyl" eine cyclische Gruppe, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält, bedeutet und diese cyclische Gruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, "Aryl" Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl bedeutet, wobei jedes Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, "Alkyl" linear, verzweigt oder cyclisch sein kann und optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, "Alkenyl" einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, und "Alkinyl" einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer Dreifachbindung bedeutet, der optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind.
