KR20160016973A - P38 - map 키나아제 억제제로서 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] 피리딘의 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한, p38 MAPK 억제제인, 식 (Ia) 내지 (Id)의 화합물 및 조성물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한, p38 MAPK 억제제인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK)는 이중 (dual) 인산화에 의하여 기질을 활성화시키는 프롤린 지향성(proline-directed) 세린/트레오닌 키나아제 패밀리로 구성된다. 인간 p38 MAP 키나아제에는 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ의 네 가지 공지된 형태의 아이소폼(isoform)이 있다. 사이토킨 억제성 항염증성 약물 결합 단백질 (CSBP), 스트레스 활성화(stress activated) 단백질 키나아제 (SAPK) 및 RK로서 또한 알려져 있는 p38 키나아제는, 전사 인자(예를 들면, ATF-2, MAX, CHOP 및 C/ERPb) 및 다른 키나아제(예를 들면, MAPKAP-K2/3 또는 MK2/3)의 인산화(Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298)와 활성화를 담당하고, 이들은 물리적, 화학적 스트레스 (예컨대, UV, 삼투압), 호염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 및 박테리아 리포폴리사카라이드(LPS)에 의하여 스스로 활성화된다(Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). p38 인산화의 생성물은 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 및 인터류킨-(IL-)-1 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2)를 포함하는 염증성 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 밝혀져 있다. 또한 IL-1 및 TNFα는 IL-6 및 IL-8과 같은 다른 호염증성 사이토카인의 생성을 자극하는 것으로 알려져 있다.
IL-1 및 TNFα는 단핵구 또는 마크로파지와 같은 여러 가지 세포에 의하여 생성되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절 및 염증 등의 다른 생리학적 조건에서 중요한 것으로 생각되는 각종 생물학적 활성을 매개하는 것으로 증명되었다 (예컨대, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). 과도하거나 조절되지 않은 TNF 생성 (특히 TNFα)은 다수의 질병을 매개하거나 악화시키는 것으로 증명되었고, TNF는 일반적으로 염증 효과를 유발하거나 염증 효과에 기여할 수 있는 것으로 여겨진다. IL-8은 단핵구, 섬유아세포, 내피 세포 및 케라틴 세포를 비롯한 여러 가지 타입의 세포에 의하여 생성되는 주화학성(chemotactic) 인자이다. 내피 세포로부터의 생성은 IL-1, TNF, 또는 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 유도된다. IL-8은 시험관 내 (in vitro)에서 다수의 기능을 자극한다. 중성구, T-림프구 및 호염기구(basophil)에 대한 주화학성은 이미 증명되었다. IL-8 생성의 증가는 생체내 (in vivo)에서 호중성구가 염증 부위로의 주화성의 이유가 된다.
추가의 호염증 단백질 (예컨대, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나아제 및 스트로멜리신) 작용 및/또는 합성을 위하여 요구되는 전술한 IL-1, TNF 및 IL-8 뿐 아니라, p38을 통한 신호 전달의 억제는, 면역계의 과도하거나 파괴적인 활성화를 조절하기 위한 매우 효과적인 메카니즘일 것으로 예상된다. 이러한 예상은 p38 키나아제 억제제에 대하여 기재된 잠재적이고 다양한 항염증 활성에 의하여 뒷받침된다 (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al, Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-229). 특히, p38 키나아제 억제제는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 후보 약물로서 기재되어 있다. p38 활성화 및 만성 염증 및 관절염 간의 연관성 외에도, 특히 COPD 및 천식과 같은 기도의 질환의 병인(pathogenesis)에서 p38의 역할을 설명하는 데이터도 있다. 스트레스 자극 (담배 연기, 감염 또는 산화성 생성물을 포함)은 폐 환경에서 염증을 유발할 수 있다. p38의 억제제는 LPS 및 오브알부민 유도성 기도 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 및 IL-13을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Haddad et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). 또한, 이들은 LPS, 오존 또는 담배 연기 동물 모델에서 MMP-9의 방출 및 호중성구 증가를 유의하게 억제한다. 폐와 관련있을 수 있는 p38 키나아제의 억제의 잠재적 장점을 강조하는 중요한 전임상 데이터도 있다 (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). 따라서, p38 활성화의 치료적 억제는 기도 염증의 조절에서 중요할 수 있다.
각종 질환에서 p38MAPK 경로의 영향은 P. Chopra et al.에 의하여 검토된 바 있다(Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). 본 발명의 화합물은 다음과 같은 p38 매개성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다고 생각된다: 천식, 만성 또는 급성 기관지 수축, 기관지염, 급성 폐 외상 및 기관지확장증(bronchiectasis), 폐동맥 고혈압, 결핵, 폐암, 일반적인 염증(예컨대, 염증성장질병), 관절염, 신경염증, 통증, 열, 섬유성 질병, 폐 장애 및 질환(예컨대, 과산소 폐포 외상), 심혈관 질환, 허혈후 재관류 및 충혈성 심부전, 심근증, 뇌졸중, 허혈증, 재관류성 외상, 신장 재관류 외상, 뇌부종, 신경 외상 및 뇌 외상, 신경퇴행성 장애, 중추 신경계 장애, 간 질환 및 신장염, 위장 증상, 궤양성 질환, 크론병, 안과 질환, 안과 증상, 녹내장, 눈 조직에 대한 급성 외상 및 안과 외상, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 피부 관련 증상, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 이식 거부, 골흡수 질병, 다발성 경화증, 건선, 습진, 여성 생식기 질환, 병리학적 (단, 비악성) 증상, 예를 들면, 혈관종(hemangiomas), 코인두의 맥관섬유종, 및 뼈의 무혈관성 괴사, 암, 백혈병, 림프종, 전신 홍반성 루프스 (SLE)를 포함한 양성 및 악성 종양, 신생물 형성, 출혈, 응고, 방사선으로 인한 손상 및/또는 전이를 포함한 혈관신생현상. 활성 TNF의 만성 방출은 악액질(cachexia) 및 거식증을 유발할 수 있으며, TNF는 치명적일 수 있다. TNF는 또한 감염성 질환에도 영향을 미칠 수 있다. 감염성 질환으로는 예컨대, 말라리아, 미코박테리아 감염 및 뇌수막염이 있다. 또한, 바이러스 감염, 예를 들면 HIV, 인플루엔자 바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스 타입-1 (HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 타입-2 (HSV-2), 사이토메갈로 바이러스 (CMV), 배리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바아 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스 바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV-8)를 비롯한 헤르페스 바이러스 감염과, 가성광견병 및 비강기관염이 있다.
알려져 있는 p38 키나아제 억제제는 G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) 및 L.H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467)에 의하여 검토된 바 있다. 트리아졸로피리딘 모티프를 함유하는 P38 키나아제 억제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면 WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727에 기재되어 있다.
다른 p38 MAP 키나아제 억제제는 동시 계류중인 출원 PCT/EP2011/072375, PCT/EP2012/074446 및 PCT/EP2012/074450에 기재되어 있다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명의 화합물은 p38α 키나아제를 포함하는 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 ("p38 MAPK", "p38 키나아제" 또는 "p38")의 억제제와, TNFα 및 IL-8 생성을 포함하는 사이토카인 및 케모카인 생성의 억제제이다. 이들은 염증성 질병, 특히 알러지성 및 비알러지성 기도 질병, 더욱 구체적으로는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병 (가령, 만성 폐쇄성 폐질환 ("COPD") 및 천식)의 치료에 치료적 용도가 있다. 그러므로 이 화합물은 코 또는 입에 의한 흡입제로서 폐에 전달하기에 특히 적합하다.
발명의 요약
우리의 동시 계류중인 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2012/074446 및 PCT/EP2012/074450는, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한 p38 MAPK 억제제인, 상기 출원서에 기재된, 특히 식 (I)의 화합물에 관련된 것이다.
본 발명은 구체적으로 개시되어 있지는 않으나, PCT/EP2012/074446의 식 (I) 및 PCT/EP2012/074450의 식 (I)의 범위 내에 포함되는 p38 MAPK 억제제인 화합물과 관련된 것이다.
본 발명에 따라, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
1-[3-tert-부틸-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(4-[3-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(3-tert-부틸-1'-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-3--4-[3-(-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[4-(3-디메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(3-디메틸아미노-프로필)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[3-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3[4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(3-tert-부틸-1'-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
특히, 본 발명은 하기의 표에 리스트 된 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
다른 관점에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폐 투여를 위한 흡입을 위해 적용된 조성물이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 p38 MAP 키나아제 활성이 억제되면 유리한 질환 또는 증상의 치료를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 바람직한 용도이다. 모든 형태의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환이 본 발명의 화합물을 사용하여 잠재적으로 치료 가능한데, 특히 다음 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 가능하다: 만성 호산성 폐렴, 천식, COPD, 만성 기관지염을 포함하는 COPD, COPD와 관련있거나 관련 없는 호흡 곤란 또는 폐기종, 비가역적이고 점진적인 기도 폐쇄가 특징인 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기타 약물 요법 결과로 발생한 기도 민감성의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 (bronchiectasis) 및 폐 섬유증 (특발성)을 포함하는 만성 염증성 질환. p38 키나아제 억제제를 폐에 국소 투여하였을 때 (예를들면 흡입 또는 비강 전달) 또는 전신 투여하였을 때 (예를들면, 경구, 정맥내 및 피하 투여) 효과가 있을 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 기하학적 이성질체, 광학 이성질체, 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 토토머 형태로 존재할 수 있는데, 이러한 것들로는 비제한적으로 시스 - 및 트랜스-형, R-, S- 및 메조-형을 포함한다. 특정 화합물에 대하여 달리 언급하지 않은 한, 라세믹 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 이성질체 형태가 모두 포함된다. 적절한 경우, 상기 아이소머는 공지된 방법 (예: 크로마토그래피법 및 재결정화법)을 적용하거나 변형시켜 이들의 혼합물로부터 분리해낼 수 있다. 적절한 경우, 상기 아이소머는 공지된 방법 (예: 비대칭 합성)을 적용하거나 변형시켜 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 염기 첨가, 산 첨가 및 암모늄염을 포함한다. 산성인 본 발명의 화합물은, 알칼리 금속 히드록사이드, 예를들면 소듐 및 포타슘 히드록사이드; 알칼리토금속 히드록사이드, 예를들면 칼슘, 바륨 및 마그네슘 히드록사이드 등의 염기와, 예를들면 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-아르지닌, L-라이신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등의 유기 염기와 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기인 본 발명의 화합물은, 무기 산, 예를들면 염화수소산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기 산과, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기성 질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 암모늄, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포르메이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 헤미-숙시네이트, 나프탈렌-비스 술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 지나포에이트(xinafoate) 등의 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온과 함께 4급 암모늄염을 형성할 수도 있다. 염에 관해서는 다음의 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하면 된다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물(solvate) 형태로 제조될 수 있을 것으로 예상된다. 청구 범위를 비롯한 본 발명의 명세서에서 "본 발명과 관련된 화합물", "본 발명의 화합물", "본 화합물" 등의 임의의 언급은, 상기 화합물의 용매화물 및 염 수화물에 대한 언급을 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과, 화학량론적 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 착물(complex)을 기재하는 것으로 본 명세서 내에서 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용한다.
본 발명의 각각의 화합물은 각종 결정다형(polymorphic form)으로 존재할 수 있고, 상이한 결정상(crystal habit)으로 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 프로드럭(prodrug) 형태로 투여될 수도 있다. 따라서, 그들 자체로 활성이 있거나, 생리학적 활성이 약간 있거나 또는 아예 없는 형태에서 활성일 수 있는 화합물의 특정한 유도체는, 체내 또는 상에 투여되었을 때, 예를 들면, 가수분해(hydrolytic cleavage)에 의하여 원하는 활성을 가지는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "프로드럭"이라고 부른다. 이러한 프로드럭의 사용에 관한 추가의 정보는 다음의 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T.Higuchi and V.J. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. 0stergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd Edition, 2002, Taylor and Francis)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭은, 예를 들면 본 발명의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를, 예를 들면 다음의 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 '프로-모이어티(pro-moieties)' 등과 같은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 특정한 모이어티로 치환함으로써 생성시킬 수 있다.
본 발명의
구현예
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
여기서 R2기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다:
- 1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸);
- 2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸;
- 2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸;
- {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸};
- 1'-(2-디메틸아미노-에틸);
- 1'-(3-디메틸아미노-프로필);
- 1'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필];
- 1'-(2-디메틸아미노-에틸);
- 1'-(2-피롤리딘-1-일-에틸);
- 1'-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸];
- 1'-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸};
- 1'-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에틸];
- 1'-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-에틸];
- 1'-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸];
- 1'-[2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸];
- 1'-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에틸];
- 2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일].
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ib)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
여기서 R2기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다:
- 1'-(2-피페리딘-1-일-에틸);
- 1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸);
- 1'-(2-디메틸아미노-에틸).
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ic)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
여기서 R3기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다:
- 2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일];
- 2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일];
- 2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일].
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Id)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
여기서 R4기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다:
- 2-(2-디메틸아미노-에틸);
- 2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일].
유용성
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 p38MAPK 억제제이고, 따라서 p38 효소가 억제되면 유익한 질환 또는 증상(condition)의 치료에 유용성을 가질 수 있다. 이러한 질환 및 증상은 문헌에 알려져 있고, 몇 가지는 전술한 바 있다. 그러나, 화합물은 일반적으로 항염증제로서 사용되며, 특히 호흡기 질환의 치료에 사용된다. 특히, 이 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐 기종, 또는 흡연 유도성 기종, 선천성 (비알러지성 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 경증(mild) 천식, 중등증(moderate) 천식, 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 기관지염 천식, 운동 유발성 천식, 직업성(occupational) 천식 및 박테리아 감염에 이은 천식, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증 및 기관지 확장증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 관점에서, 본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
조성물
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 p38 키나아제 억제제이고, 여러 질환, 예를 들면 호흡기도의 염증성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환의 예로는 전술한 바와 같은 것들이 있는데, 천식, 비염, 알러지성 기도 증후군, 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환이 있다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적인 도즈 레벨(level)은, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출율(rate of excretion), 약물 조합 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도(severity)를 포함한 다양한 인자에 의존하는 것임이 이해될 것이다. 최적의 도즈(dose) 레벨 및 도즈의 빈도는 약제학적 분야에서 요구되는 바와 같은 임상 시험에 의하여 결정될 것이다. 일반적으로 경구 투여를 위한 1일 도즈 범위는, 단일 또는 분할(divided) 도즈에 있어서, 인간 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 종종 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예를 들면, 체중 1 kg당 0.1 내지 10 mg이다. 일반적으로 흡입 투여를 위한 1일 투여량은, 단일 또는 분할 도즈에 있어서, 인간 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg, 바람직하게는 인간 체중 1 kg당 0.1 ㎍ 내지 50 ㎍ 범위이다. 반면에, 일부 경우에서는 이들 범위 외의 복용량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 본 발명의 목적상, 흡입 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 약동학적(pharmacokinetic) 특성과 일치하는 임의의 경로로 투여하기 위해 제조될 수 있다. 경구 투여 가능한 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 액 또는 겔 제제, 예를 들면, 경구용, 국소용 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있고, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰(tragacanth) 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제 형성용 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제(disintegrants), 예를 들면 감자 전분; 또는 허용 가능한 습윤제, 예를 들면 소듐 라우릴 설페이트 등의 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 보통의 약제학적 실무에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 코팅될 수도 있다. 경구용 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixir) 형태일 수 있거나, 또는 사용 전 물이나 다른 적합한 비히클과 재구성하기 위한 건조 제품으로 제조될 수도 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수화된 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 또는 아카시아; 비수용성 비히클(식용 오일 포함 가능), 예를 들면 아몬드 오일, 분류된(fractionated) 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜 등의 오일 에스터; 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과, 원하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제 등의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해서는, 약물을 크림, 로션 또는 연고 형태로 만들 수 있다. 약물을 위해 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은, 당업계에 잘 알려져 있는, 예를 들면 영국 약전(British Pharmacopoeia) 등의 약제학의 표준 교과서에 기재된 것과 같은 통상의 제형이다.
활성 성분(active ingredient)은 또한 멸균 배지 중에서 비경구 투여될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 약물은 비히클 중에 현탁되거나 용해되어 사용될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취약, 보존제 및 완충제와 같은 애쥬번트(adjuvant)가 비히클 중에 용해될 수 있다.
그러나, 호흡기의 염증성 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 비강 스프레이, 또는 건조 분말 또는 에어로졸 흡입기로서 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 흡입에 의한 전달을 위해서, 활성 화합물은 마이크로입자 형태인 것이 바람직하다. 이들은, 분무 건조(spray-drying), 동결 건조 및 미분법(micronisation)을 포함한 다양한 기술로 제조될 수 있다. 에어로졸 발생은 예를 들면 압력 구동식 제트 아토마이저 또는 초음파 아토마이저(atomizer)를 사용하여, 바람직하게는, 예를 들면 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미분화된 활성 화합물을 분사제(propellant) 구동식 정량(metered) 에어로졸 또는 분사제를 사용하지 않은(propellant-free) 투여를 사용하여 수행할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은, 가압 정량 도즈 흡입기(PMDI)에서 사용하기 위한 액체 분사제 내 에어로졸로서 또는 분무기(nebuliser)로부터 전달하기 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서 사용하기에 적합한 분사제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152 (CH4F2 및 이소부탄)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한, 건조 분말 형태이다. 다양한 형태의 DPI가 알려져 있다.
투여를 통한 전달에 적합한 마이크로입자는, 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들면, 건조 분말 제제에서 마이크로입자는 DPI로부터 폐로 흘러들어가는 것을 돕는 대형 담체(carrier) 입자와 함께 제형화될 수 있다. 적당한 담체 입자는 공지되어 있고, 락토스 입자를 포함한다; 이들은 90 ㎛ 이상의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가질 수 있다.
에어로졸계 제제의 경우, 예를 들면 다음과 같다:
본 발명의 화합물 24 mg/ 캐니스터(canister)
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg / 캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g / 캐니스터.
활성 화합물은 사용되는 흡입 시스템에 따라 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 활성 화합물 외에도, 투여 형태는, 예를 들면 분사제(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우 Frigen), 계면 활성 물질, 에멀젼화제, 안정제, 보존제, 향미제, 충전제 (예를 들면, 분말 흡입제의 경우 락토스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우 다른 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
흡입을 위해서는, 환자를 위하여 적절한 흡입 기술을 사용하여 최적 입자 크기의 에어로졸이 생성되어 투여될 수 있는 다수의 시스템이 사용 가능하다. 어댑터 (스페이서, 익스팬더(expander)) 및 배(pear)모양의 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®)와, 정량 에어로졸을 위한 퍼퍼 스프레이(puffer spray)(Autohaler®)를 방출하는 자동 장치의 사용 외에도, 특히 분말 흡입기의 경우 다수의 기술적 해법이 이용가능하다(예를 들면, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 예를 들면 EP-A-0505321에 기재되어 있는 것과 같은 흡입기). 추가로, 본 발명의 화합물은 조합물제(combination agent)의 전달을 가능하게 해 주는 멀티-챔버 장치 내에서 전달될 수 있다.
조합물(combination)
염증성 질환, 특히 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위해서 본 발명의 화합물과 함께 다른 화합물이 조합될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 다른 치료제(therapeutic agent)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 함께 조합 요법을 위한 적절한 치료제는, 비제한적으로, 다음을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드, 예를 들면, 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate), 시클레소니드(ciclesonide), 부데소니드(budesonide), GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면 살부타몰(salbutamol), 알부테롤(albuterol), 터부탈린(terbutaline), 페노테롤(fenoterol), 및 장기간 작용하는 β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면, 살메테롤(salmeterol), 인다카테롤(indacaterol), 포르모테롤(formoterol)((포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate) 포함), 아르포모테롤(arformoterol), 카르모테롤(carmoterol), GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199, 빌란테롤(vilanterol), 올로다테롤(olodaterol), 아베디테롤(abediterol); (3) 코르티코스테로이드/장기간 작용하는 β2 아고니스트 복합 생성물, 예를 들면, 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트(Advair/Seretide), 포르모테롤/부데소니드(Symbicort), 포르모테롤/플루티카손 프로피오네이트(Flutiform), 포르모테롤/시클레소니드, 포르모테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, 아르포모테롤/시클레소니드; (4) 항콜린제, 예를 들면, 무스카리닉-3(muscarinic-3; M3) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 아클리디니움(Aclidinium)(LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, 다로트로피움(Darotropium), GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028; (5) 이중 약리(dual pharmacology) M3-항콜린제/β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면, GSK 961081; (6) 류코트리엔 조절제, 예를 들면, 몬테루카스트(montelukast), 자피루라스트(zafirulast) 또는 프란루카스트(pranlukast)와 같은 류코트리엔 안타고니스트 또는 Zileuton 또는 BAY-1005와 같은 류코트리엔 생합성 억제제, 또는 Amelubant와 같은 LTB4 안타고니스트, 또는 GSK 2190914, AM-103과 같은 FLAP 억제제; (7) 포스포디에스테라제-IV(PDE-IV) 억제제 (경구 또는 흡입), 예를 들면, 로플루밀라스트(roflumilast), 실로밀라스트(cilomilast), 오글레밀라스트(Oglemilast), ONO-6126, 테토밀라스트(Tetomilast), 토피밀라스트(Tofimilast), UK 500,001, GSK 256066; (8) 항히스타민제, 예를 들면, 선택적 히스타민-1(H1) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, 펙소페나딘(fexofenadine), 시트리진(citirizine), 로라티딘(loratidine) 또는 아스테미졸(astemizole) 또는 이중 H1/H3 수용체 안타고니스트, 예를 들면, GSK 835726, GSK 1004723; (9) 진해제(antitussive agent), 예를 들면, 코데인(codeine) 또는 덱스트라모르판(dextramorphan); (10) 점액용해제(mucolytic), 예를 들면, N-아세틸 시스테인 또는 푸도스테인(fudostein); (11) 거담제/점액 조절제, 예를 들면, 앰부록솔(ambroxol), 고장액(예를 들면, 식염수 또는 만니톨) 또는 계면 활성제; (12) 펩티드 점액용해제, 예를 들면, 재조합 인간 데옥시리보뉴클리아제 I (도르나아제-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘; (13) 항생제, 예를 들면, 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신(tobramycin) 및 아즈트레오남(aztreonam); (14) 비선택적 COX-1/COX-2 억제제, 예를 들면, 이부프로펜(ibuprofen) 또는 케토프로펜(ketoprofen); (15) COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕십(celecoxib) 및 로페콕십(rofecoxib); (16) VLA-4 안타고니스트, 예를 들면, WO97/03094 및 WO97/02289에 기재된 것; (17) TACE 억제제 및 TNF-α 억제제, 예를 들면 항-TNF 모노클로날 항체, 예를 들면 Remicade 및 CDP-870 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자, 예를 들면, Enbrel; (18) 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제, 예를 들면, MMP-12; (19) 인간 호중구성 엘라스타제 억제제, 예를 들면, ONO-6818 또는 WO2005/026124, WO2003/053930 및 WO06/082412에 기재된 것; (20) A2b 안타고니스트, 예를 들면, WO2002/42298에 기재된 것; (21) 케모카인(chemokine) 수용체 작용의 조절제[예를 들면, CCR3 및 CCR8의 안타고니스트]; (22) 다른 프로스타노이드(prostanoid) 수용체의 작용을 조절하는 화합물, 예를 들면, 트롬복산(thromboxane) A2 안타고니스트; DP1 안타고니스트, 예를 들면, MK-0524, CRTH2 안타고니스트, 예를 들면 ODC9101 및 AZD1981 및 혼합 DP1/CRTH2 안타고니스트, 예를 들면 AMG 009; (23) PPAR 알파 아고니스트(예를 들면, 페노피브레이트), PPAR 델타 아고니스트, PPAR 감마 아고니스트(예를 들면, 피오글리타존(Pioglitazone), 로지글리타존(Rosiglitazone) 및 발라글리타존(Balaglitazone))를 포함한 PPAR 아고니스트; (24) 메틸잔틴(methylxanthine), 예를 들면, 테오필린(theophylline) 또는 아미노필린(aminophylline) 및 메틸잔틴/코르티코스테로이드 조합물, 예를 들면, 테오필린/부데소니드, 테오필린/플루티카손 프로피오네이트, 테오필린/시클레소니드, 테오필린/모메타손 푸로에이트 및 테오필린/베클로메타손 디프로피오네이트; (25) A2a 아고니스트, 예를 들면, EP1052264 및 EP1241176에 기재된 것; (26) CXCR2 또는 IL-8 안타고니스트, 예를 들면, SCH 527123 또는 GSK 656933; (27) IL-R 신호전달(signalling) 조절제, 예를 들면, 키네렛(kineret) 및 ACZ 885; (28) MCP-1 안타고니스트, 예를 들면, ABN-912.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 혼합물(admixture) 또는 조합물로의 약제학적 조성물을 포함하는 키트, 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치(device)에 관한 것이다.
일반적 실험의 상세
실험 부분에 사용된 약자는 다음과 같다: AcOH = 아세트산; aq. = 수용성; DCM = 디클로로메탄; DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; d6-DMSO = 중수소화 디메틸 술폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; Et20 = 디에틸 에테르; Et3N = 트리에틸아민; EtNiPr2 = 디이소프로필에틸아민; FCC = 플래시(flash) 컬럼크로마토그래피; h = 시; HATU = 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt = 1-히드록시-벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IMS = 공업 변성 알코올(Industrial Methylated Spirits); LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기; NaOH = 수산화나트륨; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메탄올; min = 분; NH3 = 암모니아; NMR = 핵자기공명; RT = 실온; Rt = 지연 시간(retention time); sat. = 포화; SCX-2 = 강 양이온 교환 크로마토그래피; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; H20 = 물; Xantphos = 4,5-Bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; X-select = Waters X-select HPLC 컬럼; IPA = 프로판-2-올; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; MDAP = 질량-디렉티드 자동-정화(mass-directed auto-purification); Ph3P = 트리페닐포스핀; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드.
하기 방법에서, 각각의 출발 물질 후, 중간체/실시예 번호에 대한 참고(reference)가 보통 제공된다. 이는 단순히 통상의 화학자에 대한 도움을 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 참고된 배치로부터 제조될 필요는 없다.
참고가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 방법은, 작은(minor) 변화, 예를 들면, 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 후처리(work-up) 조건 또는 크로마토그래피의 정제 조건)를 포함할 수 있다.
구조의 명명은 MDL Inc.의 Autonom 2000 Name 소프트웨어를 사용하여 할당하였다. 구조의 명명이 Autonom을 사용하여 할당될 수 없을 때, ACD/Name 소프트웨어 유틸리티 부분의 ACD/Labs Release 12.00 Product Version 12.5(Build 45133, 16 Dec 2010)를 사용하였다. 화합물의 입체 화학적 할당은 주요 중간체에 대하여 WO2008/043019에 보고된 데이터와 NMR 비교에 기초하였다. 모든 반응은 특별히 언급하지 않은 한, 질소 또는 아르곤 분위기 및 무수 조건 하에서 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한 모든 변화들은 주위 온도(실온)에서 수행되었다.
NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 트리플 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기(spectrometer) 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 트리플 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서 수행하였다. 쉬프트(shift)는 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 얻는다(δ=0 ppm). J 수치는 Hz로 내내 얻는다. NMR 스펙트럼은 DataChord Spectrum Analyst Version 4.0.b21 또는 SpinWorks version 3을 사용하여 할당하였다.
생성물을 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피로(FCC) 정제한 경우, "플래시 실리카"는 크로마토그래피를 위한 실리카 겔, 0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (예를 들면, Fluka silica gel 60), 적용된 질소 압력이 최대 10 p.s.i. 까지 가속된 컬럼 용리 또는 CombiFlash® Companion 정제 시스템의 사용 또는 Biotage SP1 정제 시스템의 사용을 말하는 것이다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 받은 그대로 사용하였다.
달리 나타내지 않는 한, 분취(preparative) HPLC에 의하여 정제된 화합물은 C18-역상 컬럼 (입자 크기 7 ㎛의 100 x 22.5 mm i.d. Genesis 컬럼), 또는 페닐-헥실 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 250 x 21.2 mm i.d. Gemini 컬럼)을 사용하고, UV 검출 220-254 nm 사이, 유속 5-20 mL/min)을 사용하며, 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 또는 물/MeOH (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 기울기(gradient)로 용리하거나, 또는 C18-역상 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 19 x 250 mm, XBridge OBD)을 사용하고 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% NH4OH 함유) 기울기로 용리하거나, 또는 ChiralPak IC 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 10 x 250 mm i.d.) 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물 (LCMS 분석으로 확인)을 함유하는 분획을 모으고, 증발에 의해 유기 용매를 제거하며, 남아있는 수용성 잔사(residue)를 동결 건조하여, 최종 생성물을 얻게 된다. 분취 HPLC에 의하여 정제된 생성물은 달리 언급하지 않는 한, 유리 염기(free base), 포르메이트 또는 TFA 염으로서 단리되었다.
사용된 액체 크로마토그래피 질량 분광기(LCMS) 및 HPLC 시스템은 다음과 같다:
방법 1
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters Platform LC Quadrupole 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 용리. 기울기(gradient):
검출(detection) - MS, ELS, UV(인-라인(in-line) HP1100 DAD 검출기를 가지는 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(electrospray)(양이온 및 음이온).
방법 2
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters ZMD quadrupole 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 Waters 996 DAD 검출기를 가지는 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 3
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters ZMD quadrupole 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 HP1100 DAD 검출기를 가진 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 4
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 VG Platform II quadrupole 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 HP1050 DAD 검출기를 가지는 ESI 소스(source)에 200 ㎕/min 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 5
40℃로 유지된, Acquity BEH C18 1.7㎛ 100 x 2.1 mm, Acquity BEH Shield RP18 1.7㎛ 100 x 2.1 mm 또는 Acquity HSST3 1.8㎛ 100 x 2.1 mm 를 가지는 Waters micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
검출 - MS, UV PDA. MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 6
Phenomenex Gemini C18-역상 컬럼 (250 x 21.20 mm 5 ㎛ 입자 크기), A: 물 + 0.1% 포름산; B: CH3CN + 0.1% 포름산으로 용리. 기울기 - 20분에 걸쳐 90% A/10% B 내지 2% A/98% B - 유속 18 mL/min. 검출 - 254 nM 파장에서 인-라인 UV 검출기 세트.
방법 7
Agilent 1260 infinity purification system. 컬럼: XSELECT CSH Prep C18 OBD, 입자 크기 5㎛, 30 x 150mm, RT. A: 물 + 0.1% 포름산; B: CH3CN + 0.1% 포름산으로 용리. 기울기- 22분에 걸쳐 90% A/10% B 내지 2% A/95% B - 유속 60 mL/min. 검출 - 인-라인 Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS.
방법 8
Agilent 1260 infinity purification system. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 입자 크기 5㎛, 30 x 150mm, RT. A: 물 + 0.1% 암모니아; B: CH3CN + 0.1% 암모니아로 용리. 기울기- 22분에 걸쳐 90% A/10% B 내지 2% A/95% B - 유속 60 mL/min. 검출 - 인-라인 Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS.
실시예
1
중간체 1
(
1
R
,4
S
)-4-아미노-1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-1-올
a. 2,2,2-
트리플루오로
-
N
-(
S
)-1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-1-일-아세트아미드 (중간체 1a)
MeOH (1.75 L) 내 (S)-(+)-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아민 (CAS: 23357-52-0, 175 g, 1.19 mol) 및 트리에틸아민 (250 mL, 1.79 mol)의 물리적 교반 용액에, 30℃ 아래로 내부 온도를 유지하는 속도에서 에틸 트리플루오로아세테이트 (170 mL, 1.43 mol)를 적가하였다 (ca. 20분에 걸쳐). 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 (in vacuo) 농축시켰다. 이를 DCM (1 L) 및 물 (1 L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용층을 DCM (2 x 600 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수(brine)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 중간체 1a (289.4 g, 100%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.80-1.95 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, q, J = 5.0 Hz), 6.38-6.48 (1H, br s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, m).
b. 2,2,2-
트리플루오로
-
N
-((
S
)-4-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (중간체 1b)
20 L 플라스크를 중간체 1a (288 g, 1.19 mol) 및 아세톤 (7 L)로 채웠다. 물 (3 L) 내 황산마그네슘 일수화물 (328 g, 2.37 mol)을 첨가하고, 혼합물을 기계적으로 교반하고, 내부 온도를 ~1.5℃까지 냉각시켰다. 이어서 과망간산칼륨 (562.1 g, 3.56 mol)을 7회 동일분량 (즉, 80.3 g)으로 나누어 105분 동안 매15분 마다 첨가하였다. 물 (0.5 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15℃까지 냉각시키고, 내부 온도를 18℃ 아래로 유지하면서, 물 (3 L) 내 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트 (883 g, 3.56 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 밤새 실온에서 정치해두었다. 고체가 플라스크 바닥에 침전되었고, 용액을 디캔트(decant)하고, 이어서 농축하여 잔사를 얻었다. 남아있는 고체를 에틸 아세테이트 (7 L) 및 물 (2 L)로 처리하고, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 앞서 단리된 잔사와 결합하였다. 혼합물을 분리하고, 수용층을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 유기물을 결합하고, 건조제 (Na2SO4) 및 탈색 탄(decolourising charcoal)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축건조시켜, 중간체 1b (260 g, 85%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.20-2.30 (1H, dddd, J = 13.3, 10.0, 8.8, 4.5 Hz), 2.43-2.52 (1H, dddd, J = 13.3, 7.2, 4.6, 4.6 Hz), 2.67-2.77 (1H, ddd, J = 17.4, 10.1, 4.6 Hz), 2.78-2.88 (1H, ddd, J = 17.4, 7.1, 4.6 Hz), 5.39-5.47 (1H, td, J = 8.5, 4.5 Hz), 7.32-7.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44-7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.59-7.64 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 8.03-8.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz).
c. 2,2,2-
트리플루오로
-
N
-((
1
S
,4
R
)-4-히드록시-1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (중간체 1c)
DMF (2 L) 내 중간체 1b (161 g, 624 mmol)의 용액을 아르곤으로 진공 탈기(degassed)하였다. 이어서 [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미다토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄 (CAS: 192139-92-7, 9.95 g, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 포름산 (57.5 g, 1.25 mol)을 빙냉(ice cold) 트리에틸아민 (126 g, 1.25 mol)에 교반하며 천천히 첨가하고, 이어서 이를 DMF 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 41시간 동안 교반하며 50℃ (내부 온도)까지 가열하였다. 반응물의 LCMS 분석은 반응물이 불완전함을 나타내었고, 따라서 포름산 (14.4 g, 313 mmol)의 용액을 빙냉 트리에틸아민 (31.6 g, 312 mmol)에 천천히 첨가하였고, 이어서 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 가열은 추가로 22시간 동안 지속되었다. 냉각 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 잔사를 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석시키고, 용액을 식염수 (2 x 0.5 L)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 3 Kg, 시클로헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 중간체 1c (118 g, 73%)를 얻었다. 97.5 d.e.% LCMS로 측정 (방법 4) Rt 3.37 분, M-H 258 (93.7%, 목표(desired)); Rt 3.25 분, M-H 258 (1.2%, 트랜스 이성질체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.88-1.92 (1H, d, J = 4.8 Hz), 1.98-2.18 (4H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 5.165-5.24 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, br s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m).
d. (
1
R
,4
S
)-4-아미노-1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-1-올 (중간체 1)
메탄올 (0.7 L) 내 중간체 1c (117 g, 451 mmol)의 교반 용액에, 6N 수산화나트륨 수용액 (190 mL, 1.14 mol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (0.5 L)로 희석시켰다. 진한 HCl 용액 (95 mL, 1.14 mol)을 교반하며 천천히 첨가하였다. 수용층의 pH를 pH = 2로 조정하기 위하여 추가의 HCl을 사용하였다. 이어서 혼합물을 분리하고 유기층을 HCl 용액 (2M 수용액, 3 x 500 mL)으로 추출하였다. 결합된 수용층을 진한 NH4OH 수용액의 첨가에 의해 pH ~ 12까지 염기화하고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 x 750 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 고체 (50.8 g)를 얻었다. 이 물질을 재결정화 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 [2:1], 350 mL)하여, 고체로서 중간체 1 (44.4 g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.66-1.90 (4H, m), 3.71-3.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.46-4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m).
중간체 2
(
1S,4R
)-4-[3-((S)-2-
메틸
-피페리딘-1-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
a. (
R
)-히드록시-페닐-아세테이트(
S
)-2-
메틸
-
피페리디늄
(중간체 2a)
2L 넓적 바닥 플라스크(Florentine flask)에 MeOH (100 mL) 내에 2-메틸피페리딘 (99.7 g, 1.0 mol) [CAS 109-05-7]을 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. 이어서 (R)-(-)-만델산 (152.9 g, 1.0 mol) [CAS 611-71-2]을 첨가하고, 균질 용액(homogenous solution)이 될 때까지 시약을 온화하게 가열하며 교반하였다. 용액을 정치하여(left) 냉각시키고, Et2O (900 mL)를 첨가하였다. 결정화를 돕기 위하여 플라스크 벽을 긁고, 이어서 18시간 동안 냉장고에 저장하였다. 이어서 생성된 결정을 여과제거하고, 차가운 Et2O로 세척하였다. 생성물을 MeOH (100 mL) 및 Et2O (500 mL)로부터 다시 재결정화시키고, 48시간 동안 냉장고에서 정치하였다. 결정을 여과제거하고, Et2O로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 50℃에서 건조하여 무색 결정으로서 중간체 2a (66.97 g, 53%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 1.12 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.20-1.57 (3H, m), 1.58-1.74 (3H, m), 2.72 (1H, dt, J = 3.2, 12.4 Hz), 2.88-3.02 (1H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 4.51 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
부분입체이성질적 순도는 마페이 방법(Marfey's method)을 이용하여 측정하였다; EtOAc (1 mL) 및 H2O (1 mL) 내에 화합물 2 (1 mg, 3.68 μ㏖)를 용해시키고, 마페이 시약, (Nα-(2,4-디니트로-5-플루오로페닐)-L-알라닌아미드, FDAA [CAS 95713-52-3], 1 mg, 3.68 μ㏖), 이어서 포화 NaHCO3 용액 (50 ㎕)를 첨가하고, 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 이어서 혼합물을 H2O (1 mL)로 희석시키고, 분석 HPLC (Waters X-Select C18, 2.5 ㎛, 4.6 x 50 mm, 32-34% CH3CN/H2O (+0.1% 포름산), 16 분 기울기, 1 mL/분, 340 nm)에 적용하였다. Rt 10.82 분, >99% d.e.
라세믹 2-메틸피페리딘을 또한 마페이 방법에 적용하였다; HPLC: Rt 10.75 분 (50%), 11.581 분 (50%).
b. (
S
)-2-
메틸
-피페리딘-1-
카보닐
클로라이드 (중간체 2b)
중간체 2a (12.0 g, 47.75 mmol)를 NaOH 수용액 (1N; 96 mL, 96 mmol)으로 처리하고, DCM (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 이 (S)-2-메틸 피페리딘의 용액을 3-구 둥근 바닥 플라스크로 이동시키고, 불활성 분위기 하에서 교반시키고, 피리딘 (11.6 mL, 143.72 mmol), 이어서 트리포스겐 (14.17 g, 47.75 mmol)을 첨가하기 전에 30분 동안 < 10℃에서 얼음 수조에서 냉각시켰다. 30분 후에 냉각조(cooling bath)를 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 0-5 ℃에서 HCl 수용액 (1N, 300 mL)을 매우 조심스럽게 첨가함에 의해 반응물을 켄치(quench)하였다. 30분 후에 상을 분리시키고, 수용층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 DCM 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 중간체 2b (8.6 g, >100% 일부 DCM 여전히 함유)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, d, J 6.8 Hz), 1.40-1.80 (6H, m), 3.0 (1H, br), 4.12-4.21 (1H, m), 4.56-4.67 (1H, m).
c. (
S
)-2-
메틸
-피페리딘-1-
카복실산
N'
-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
히드라지
드 (중간체 2c)
실온에서, DCM (300 mL) 내 중간체 2b (17.20 g, 95.49 mmol로 추정) 및 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (12.14 g, 95.51 mmol)의 교반 용액을 5분 동안 DIPEA (34 mL, 195.18 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반을 계속한 다음에, 물 (500 mL)에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수용층을 DCM (4 x 100 mL)으로 추가로 추출하고, 결합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 잔여 고체를 얻었다. 이 생성물을 Et2O - 펜탄으로 처리하고, 생성된 고체를 여과제거하고, 건조하여, 중간체 2c (18.74 g, 77%)를 얻었다. LCMS (방법 3) Rt 2.26 분, m/z 253 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, d, J 6.9), 1.40-1.74 (6H, m), 2.97 (1H, td, J 13.1, 3.0), 3.82-3.91 (1H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 6.54 (1H, s), 6.78 (1H, ddd, J 9.1, 3.7, 0.6), 7.30 (1H, ddd, J 9.1, 7.8, 2.9), 8.00 (1H, d, J 2.6).
d. 6-
플루오로
-3-((
S
)-2-
메틸
-피페리딘-1-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리
딘 (중간체 2d)
실온에서, THF (300 mL) 내 중간체 2c (14.70 g, 58.27 mmol), Ph3P (30.56 g, 116.51 mmol) 및 Et3N (33 mL, 236.76 mmol)의 교반 용액에 10분 동안 헥사클로로에탄 (27.60 g, 116.58 mmol)을 첨가하고, 이어서 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 DCM (200 mL) 내에 용해된 잔여 오일을 얻었고, 대부분의 생성물이 LCMS에 의해 DCM 상으로부터 제거될 때까지 묽은 HCl (2M)로 추출하였다. 이러한 수용성 추출물을 고체 NaOH (냉각하며)로 처리하여 ~pH9를 달성하고, DCM으로 추출하였다. 결합된 DCM 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일로서 중간체 2d (11.30 g, 82%)를 얻었다. LCMS (방법 3) Rt 2.99 분, m/z 235 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, d6-d6-DMSO): 0.89 (3H, d, J 6.3), 1.40-1.88 (6H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J 12.0, 4.5), 3.28-3.35 (1H, m), 7.42 (1H, ddd, J 10.0, 8.0, 2.3), 7.76 (1H, ddd, J 10.0, 4.9, 0.9), 8.31-8.35 (1H, m).
e. (
1S,4R
)-4-[3-((S)-2-
메틸
-피페리딘-1-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 2)
수소화 나트륨 (오일 내 60% 분산, 12 g, 300 mmol)을 DMF (800 mL) 내에 현탁시키고, 얼음 수조를 이용하여 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 (24.45 g, 150 mmol)을 N2 하에서 작은 부분으로 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하였다(CARE: 가스 발생). 건조 DMF (200 mL) 내 중간체 2d (35.1 g, 150 mmol)의 용액을 첨가하고, 암갈색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 식염수/1N NaOH 수용액/H2O (1:1:1; 200 mL)의 혼합물에 붓고; 생성물을 EtOAc 및 Me-THF (300 mL X 5)의 혼합물을 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, 소량의 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을, DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는, FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (27.1 g, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.29 분, m/z 378 [MH+].
중간체 3
(
1S,4R
)-4-[3-((
2S,6R
)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
a. (
2S,6R
)-2,6-디메틸-피페리딘-1-
카보닐
클로라이드 (중간체 3a)
5℃에서 DCM (400 mL) 내 트리포스겐 (20.8 g, 70.0 mmol)의 용액에, 10℃ 미만 온도를 유지하면서 피리딘 (16.2 mL, 200 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 용액을 5-10℃ 사이에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 cis-2,6-디메틸 피페리딘 (CAS: 766-17-6, 27.0 mL, 200 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 적색 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다(반응 완료는 <4 시간 이내). 용액을 3℃까지 냉각시키고, 이어서 미리 냉각된 (3℃) 1M HCl 수용액 (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수용층을 DCM (200 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿(frit)에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 적색 오일로서 중간체 3a (31.5 g, 90%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 7.09 Hz), 1.49-1.87 (6H, m), 4.46-4.56 (2H, m).
b. (
2S,6R
)-2,6-디메틸-피페리딘-1-
카복실산
N'-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-히드라지드 (중간체 3b)
DCM (350 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (21.7 g, 171 mmol), 중간체 3a (31.5 g, 180 mmol) 및 DIPEA (44.7 mmol, 256 mmol)의 암적색 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물 (350 mL)을 첨가하고, 이어서 수용층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 디에틸 에테르/펜탄(1:4, 150 mL)과 함께 분쇄(trituration)하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 중간체 3b (31.7 g, 70%, ~90% 순도)를 얻었다. LCMS: Rt 2.58 분, m/z 289 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.45-1.89 (6H, m), 4.26 (2H, 명백한 quin, J = 6.5 Hz), 6.53 (1H, s), 6.65 (1H, br s), 6.77 (1H, dd, J = 9.0, 3.6 Hz), 7.29-7.28 (1H, ddd, J = 9.0, 8.0, 3.0), 8.02 (1H, d, J = 2.9 Hz).
c. 3-((
2S,6R
)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-6-
플루오로
-
[1,2,4]트리아졸
로[4,3-a]피리딘 (중간체 3c)
50℃에서 톨루엔 (250 mL) 내 중간체 3b (27.4 g, 102.9 mmol) 및 피리딘 (25 mL, 309.1 mmol)의 암적색 현탁액에 POCl3 (11.0 mL, 118 mmol)을 30초 간격으로 3 부분으로 첨가하였다 (CARE: 70℃까지 발열). 갈색 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 물 (100 mL) 및 sat. NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가하고 (CARE: 가스 발생), 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수용상을 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 식염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일 (26.3 g, 중량초과)을 얻었다. 오일을 MeOH (150 mL) 내에 재용해 시키고, 이어서 숯 (6g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 소용돌이 치게 하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여과케이크(filtercake)를 MeOH (25 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 적색 오일을 얻었다. 이를 펜탄 (25 mL)과 함께 공비혼합(azeotrope)하였더니, 고체 (24.0 g)가 생성되었다. 고체를 디에틸 에테르/펜탄 (1:1, 40 mL)에서 슬러리화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 중간체 3c (20.6 g, 81%)를 얻었다. 모액(mother liquor)을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 뜨거운 시클로헥산 (50℃, 30 mL) 내에 용해시키고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 주말 동안에 정치하도록 두었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 시클로헥산 (5 mL)로 세척하고, 이어서 45℃에서 진공 하에 건조시켜, 고체로서 추가의 중간체 3c (1.8 g, 6%)를 얻었다. LCMS: Rt 3.30 분, m/z 249 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.68 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.36-1.49 (2H, m), 1.52-1.68 (1H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 10.0, 7.6, 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 8.03 (1H, t, J = 2.7 Hz).
d. (
1S,4R
)-4-[3-((
2S,6R
)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 3)
N2 하에 건조 DMF (80 mL) 내 중간체 1 (6.59 g, 40.4 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨 (오일 내 60% 분산, 3.20 g, 80.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다 (CARE: 가스 발생). 건조 DMF (20 mL) 내 중간체 3c (9.93 g, 40.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 암갈색 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl (CARE: 가스 발생) 용액 및 H2O로 조심스럽게 켄치하였다. 갈색 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 암갈색 검(gum)을 얻고, 이를 MeOH (125 mL) 내에 용해시키고, 이 용액에 숯을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 감압 하에서 증발시켜 암갈색 잔사를 얻었다. 이 잔사를 H2O (100 mL) 내에 현탁시키고, EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 폼 (14.6 g, 93%)을 얻었다. 이 폼을 초음파 및 교반을 이용하여 펜탄 (2 X 75 mL)과 함께 분쇄하고, 용액을 디캔트(decant)하고, 고체를 진공 하에 건조되도록 두어, 실온에서 고체 (14.2 g, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.32 분, m/z 392 [MH+].
중간체 4
[6-
((1R,4S)
-4-아미노-1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-
1일옥시
)
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-3-일]-디메틸-아민
a. 2-(5-
플루오로피리딘
-2-일)-
N,N
-디메틸히드라진
카복스아미드
(중간체 4a)
DCM (20 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (500 mg, 3.93 mmol), 디메틸카밤일 클로라이드 (505 mg, 4.72 mmol) 및 DIPEA (1.01 g, 7.86 mmol)의 용액을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (25 g)에 적용하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여, 표제 화합물 (600 mg, 77%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.99 (6H, s), 6.46 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 9.1, 3.5 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.7 Hz).
b. (6-
플루오로
-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-3-일)-디메틸-
아민
(중간체 4b)
THF (40 mL) 내 중간체 4a (590 mg, 2.98 mmol), Ph3P (1.56 g, 5.96 mmol) 및 Et3N (1.20 g, 11.9 mmol)의 용액에, 헥사클로로에탄 (1.41 g, 5.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 9시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여, 표제 화합물 (78 mg, 14%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.24 분, m/z 181 [MH+].
c. [6-((
1R,4S
)-4-아미노-1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-1-
일옥시
)
[1,2,4]
트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]-디메틸-아민 (중간체 4)
DMF (2 mL) 내 중간체 1 (75.0 mg, 0.458 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨 (오일 내 60%, 50.0 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음에, 중간체 4b (75.0 mg, 0.416 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 냉각된 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (10 g)에 적용하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (82.0 mg, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.49 분, m/z 324 [MH+].
중간체 5
(
1S,4R
)-4-[3-((R)-2-
메틸
-피페리딘-1-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
표제 화합물을, (R)-2-메틸 피페리딘 (ABCR)으로부터 출발하여, 중간체 2의 제조에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 2.26 분, m/z 378 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.92 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.39-2.15 (11H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.32-3.45 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 5.24 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.23-7.42(3H, m, 용매에 의해 가려짐(obscured)), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.55-7.64 (2H, m).
중간체 6
[3-
tert
-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일]-
카밤산
2,2,2-트리클로로-에틸 에스터
a. 2-(4-
아이오도
-
피라졸
-1-일)-에탄올 (중간체 6a)
DMF (50 mL) 내 4-아이오도피라졸 (14.3 g, 73.9 mmol) 및 에틸렌 카보네이트 (6.83g, 77.6 mmol)의 용액을 24시간 동안 125℃에서 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 DCM 내 30-70% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (9.36 g, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.24 분, m/z 239 [MH+].
b. 2-(5-아미노-3-
tert
-부틸-[1,4']
비피라졸릴
-1'-일)-에탄올 (중간체 6b)
자일렌 (40 mL) 내 중간체 6a (9.36 g, 39.3 mmol)의 용액을 30분 동안 아르곤으로 퍼지(purge)하였다. 분리 플라스크(separate flask) 내에, 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민 (5.75 g, 41.3 mmol), 요오드화 구리 (375 mg, 1.97 mmol), trans-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.12 g, 7.87 mmol) 및 탄산칼륨 (11.4 g, 82.6 mmol)의 혼합물을 탈기(de-gassed)하고, 아르곤으로 3회 퍼지하였다. 이어서, 자일렌 용액을, 캐뉼라(cannula)를 통해 플라스크로 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 포화된 암모니아 수용액/물 (1:1, 40 mL)로 세척하였다. 수용층을 EtOAc (40 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 물 (40 mL) 및 식염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 이를 DCM 내 4-7.5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (6.01 g, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.84 분, m/z 250 [MH+].
c. [3-
tert
-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일]-
카밤산
2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 6)
EtOAc (40 mL) 내 중간체 6b (6.01 g, 24.1 mmol) 및 NaOH 수용액 (36 mL, 36 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (4.15 mL, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수용층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 검을 얻었다. 이를 DCM 내 2-7% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.61 분, m/z 424, 426 [MH+].
중간체 7
{3-
tert
-부틸-1'-[3-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-프로필]-
1'H
-[1,4']
비피
라졸릴-5-일}-카밤산 2,2,2-
트리클로로
-에틸 에스터
a. 4-
아이오도
-1-[3-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-프로필]-1H-
피라졸
(중간체 7a)
MeCN (28 mL) 내 4-아이오도-1H-피라졸 (2.0 g, 10.3 mmol) 및 Cs2CO3 (5.04 g, 15.5 mmol)의 혼합물에, 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란 (1.84 mL, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질(crude)의 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-80% EtOAc의 기울기를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.95 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 150-1.58 (4H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.12 (2H, qn, J = 6.4 Hz), 3.35 (1H, dt, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.46-3.54 (1H, m), 3.73 (1H, dt, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.80-3.88 (1H, m), 4.26 (2H, td, J = 6.9, 1.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.5, 3.1 Hz), 7.46 (1H, s), 7.50 (1H, s).
b. 3-
tert
-부틸-1'-[3-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-프로필]-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일아민 (중간체 7b)
중간체 7a (1.50 g, 4.46 mmol), 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민 (620 mg, 4.46 mmol), 요오드화 구리(I) (42 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (1.29 g, 9.37 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (4.6 mL; 미리 아르곤의 흐름을 사용하여 탈기됨)을 첨가하였다. 이어서 (R,R)-(-)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (141 ㎕, 0.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에, 2.5시간 동안 140℃에서 가열하였다. 조물질의 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.14 g, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.34 분, m/z 348 [MH+].
c. {3-
tert
-부틸-1'-[3-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-프로필]-
1'H
-[1,4']
비
피라졸릴-5-일}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 7)
물 (6 mL) 및 EtOAc (12 mL) 내 중간체 7b (1.14 g, 3.28 mmol)의 교반 혼합물에 NaOH (263 mg, 6.57 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (543 ㎕, 3.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수용층을 EtOAc (x 3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.57 g, 91%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.99 분, m/z 522, 524 [MH+].
중간체 A
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터.
a. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시에틸)1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아. (중간체
Aa
)
디옥산 (1.5 mL) 내 중간체 6 (100 mg, 0.235 mmol), 중간체 5 (89 mg, 0.235 mmol) 및 DIPEA (61 ㎕, 0.353 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM (5 mL)으로 희석시키고, 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (77 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.39 분, m/z 653 [MH+].
b.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터. (중간체 A)
DCM (1 mL) 내 중간체 Aa (75 mg, 0.115 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (11.6 ㎕, 0.149 mmol) 및 DIPEA (60 ㎕, 0.345 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL) 및 물 (2 x 5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수 (5 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (84 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.61 분, m/z 731 [MH+].
중간체 B
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터. (중간체 B)
a. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아. (중간체
Ba
)
디옥산 (10 mL) 내 중간체 6 (446 mg, 1.05 mmol), 중간체 3 (392 mg, 1.00 mmol) 및 DIPEA (218 ㎕, 1.25 mmol)의 오렌지색 용액을 64시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물 (10 mL) 내에 현탁시키고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. DCM 내 6-13% MeOH를 사용하는 FCC로, 표제 화합물 (510 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.54 분, m/z 667 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.60 (3H, d, J 6.3), 0.62 (3H, d, J 6.3), 1.25-1.60 (3H, m), 1.31 (9H, s), 1.68-1.86 (3H, m), 1.93 (1H, t, J 10.6), 2.03-2.25 (3H, m), 3.07-3.24 (2H, m), 3.81 (2H, t, J 4.6), 4.07 (2H, dd, J 5.6, 3.7), 5.10 (1H, td, J 8.6, 5.0), 5.20 (1H, t, J 4.0), 6.37 (1H, s), 6.43 (1H, br d, J 8.6), 6.88 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.21-7.34 (4H, m), 7.42 (1H, d, J 7.7), 7.62-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.84 (1H, br s).
b.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터. (중간체 B)
실온에서, DCM (10 mL) 내 중간체 Ba (510 mg, 0.765 mmol) 및 DIPEA (400 ㎕, 1.53 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (118 ㎕, 1.53 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 흔들었다. 수용상을 DCM (10 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.83 분, m/z 745 [MH+].
중간체 C
메탄술폰산
2-(3-tert-부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-디메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레이도}-[1,4']비피라졸릴-1'-일)-에틸 에스터
a. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-디메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (중간체 Ca)
디옥산 (6.0 mL) 내 중간체 6 (254 mg, 0.59 mmol), 중간체 4 (202 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA (208 ㎕, 1.20 mmol)의 혼합물을 14시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 수용상을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.64 분, m/z 598 [MH+].
b.
메탄술폰산
2-(3-tert-부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-디메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레이도}-[1,4']비피라졸릴-1'-일)-에틸 에스터. (중간체 C)
DCM (5.0 mL) 내 중간체 Ca (300 mg, 0.50 mmol)의 얼음 수조(ice-bath) 냉각된 용액에, DIPEA (349 ㎕, 2.01 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (98.0 ㎕, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM (x 3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (정량적)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 2.86 분, m/z 677 [MH+].
중간체 D
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터.
a. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시에틸)1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아. (중간체 Da)
표제 화합물을, 중간체 6 및 중간체 2로부터 출발하여, 중간체 A 단계 a에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.32 분, m/z = 653 [MH+].
b.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터. (중간체 D)
표제 화합물을, 중간체 Da로부터 출발하여, 중간체 A 단계 b에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.54 분, m/z 731 [MH+].
중간체 E
메탄술폰산
3-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-프로필 에스터
a. 1-{3-tert-부틸-1'-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 Ea)
2-메틸테트라히드로푸란 (8 mL) 내 중간체 7 (865 mg, 1.49 mmol), 중간체 2 (561 mg, 1.49 mmol) 및 DIPEA (390 ㎕, 2.24 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 생성된 잔사를, DCM 내 0-12%의 MeOH로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (958 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 3): R3.85 분, m/z 751.5 [MH+].
b. 1-[3-tert-부틸-1'-(3-히드록시-프로필)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아. (중간체 Eb)
메탄올 (10 mL) 내 중간체 Ea (930 mg, 1.24 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (930 mg, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 45℃까지, 그리고 16시간 동안 50℃까지 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석시키고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축하고, DCM 내 0-10%의 MeOH로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (719 mg, 87%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.36 분, m/z 667.5 [MH+].
c.
메탄술폰산
3-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-프로필 에스터. (중간체 E)
DCM (10 mL) 내 중간체 Eb (355 mg, 0.53 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (62.0 ㎕, 0.80 mmol) 및 DIPEA (272 ㎕, 1.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석시키고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (400 mg, 정량적)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.59 분, m/z 745.4 [MH+].
실시예
1-11:
a. 일반적인 치환 방법
무수 THF (1 mL) 내 중간체 A-E (0.115 mmol) 및 적절한 아민 [표 1 참조] (2.30 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 MDAP (방법 7) 또는 HPLC (Gemini C18, H2O 내 20-40% MeCN, 0.1% HCO2H, 18ml/분.) 둘 중 하나에 의해, 또는 둘 모두에 의해 정제하여 표제 화합물 (40-80%)을 얻었다.
화합물 (40-80%).
실시예
11
1-[3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,3']
비피라졸릴
-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a. 2-(3-
아이오도
-
피라졸
-1-일)-에탄올 (중간체 11a)
3-아이오도-1H-피라졸 (500 mg, 2.6 mmol) 및 에틸렌 카보네이트 (238 mg, 2.7 mmol)의 용액을 DMF (5 mL) 내에 형성하고, 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서, 용매를 제거하기 위해 진공 하에 증발시켰다. 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 FCC에 의한 잔사의 정제로, 조물질(crude)의 표제 화합물 (444 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.17 분, m/z 239 [MH+].
b. 3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,3']
비피라졸릴
-5-
일아민
(중간체 11b)
중간체 11a (444 mg, 1.9 mmol), 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민 (312 mg, 2.2 mmol) 및 trans-N,N'-디메틸-시클로헥산-디아민 (53.0 mg, 0.4 mmol)의 용액을 톨루엔 (5 mL) 내에 형성하였다. 탄산칼륨 (543 mg, 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링함에 의해 탈기하였다. 요오드화 구리(I) (36.0 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고, 마이크로파 조사 하에 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산 내 25-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 FCC에 의한 정제로, 표제 화합물 (200 mg, 43%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.30 분, m/z 250 [MH+].
c. [3-
tert
-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-
1'H
-[1,3']
비피라졸릴
-5-일]-
카밤산
2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 11c)
중간체 11b (200 mg, 0.80 mmol)의 용액을 EtOAc (8 mL) 내에 형성하였다. 수산화 나트륨 용액 (1M 수용액, 1.6 mL, 1.60 mmol) 이어서 2,2,2-트리클로로에틸-클로로포르메이트 (121 ㎕, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주말 동안에 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 FCC에 의한 정제로, 표제 화합물 (277 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.21 분, m/z 424, 426 [MH+].
d. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 11d)
중간체 11c (113 mg, 0.26 mmol), 중간체 2 (100 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (91.0 ㎕, 0.52 mmol)의 용액을 디옥산 (3 mL) 내에 형성하고, 24시간 동안 90℃에서, 이어서 4시간 동안 110℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. DCM 내 0-10% MeOH의 기울기로 용리하는 FCC에 의한 정제로, 표제 화합물 (92 mg, 54%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.71 분, m/z 653 [MH+].
e.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,3']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 11e)
중간체 11d (92.0 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (73.0 ㎕, 0.42 mmol)의 용액을 DCM (5 mL) 내에 형성하였다. 메탄 술포닐 클로라이드 (22.0 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물/DCM 사이에 분배하고, 상 분리 카트리지에 통과시킨 유기물 분획을 단리하였다. 증발시켜 표제 화합물 (100% 추정)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 3): Rt 4.01 분, m/z 731 [MH+].
f. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염 (실시예 11)
중간체 11d의 용액을 THF (5 mL) 내 2M 디메틸아민의 용액 내에 형성하고, 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM 내 0-20% MeOH의 기울기로 용리하는 FCC에 의해 정제하였다. MeCN (5mL) 내에 재용해시키고, 두어 방울의 포름산을 첨가하였다. 증발시키고, MeCN와 함께 공비혼합(azeotrope)하였다. Et2O와 함께 분쇄하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (76 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.70 분, m/z 680 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.92 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.88-2.12 (3H, m), 2.16 (6H, s), 2.18-2.26 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.88-2.95 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.90-4.97 (1H, m), 5.54 (1H, t, J = 3.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.42 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 5.0, 2.2 Hz), 7.27-7.42 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (1H, s), 9.24 (1H, s).
실시예
12
1-[3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,3']
비피라졸릴
-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 12a)
디옥산 (2.5 mL) 내 중간체 12c (83.0 mg, 195 μmol), 중간체 3 (76.3 mg, 195 μmol) 및 DIPEA (102 ㎕, 585 μmol)의 혼합물을 90시간 동안 60℃까지, 이어서 24시간 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를, DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 잔사로서 표제 화합물 (60.0 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.91 분, m/z 667 [MH+].
b.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,3']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 12b)
실온에서, 메탄술포닐 클로라이드 (10.4 ㎕, 135 μmol)를, DCM (2 mL) 내 중간체 12a (60.0 mg, 90.0 μmol), DIPEA (47.0 ㎕, 270 μmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 세척하고 (물, sat. NaHCO3 수용액 및 식염수), 상 분리 카트리지에 통과시키고, 농축건조시켰다. 오렌지색 잔사로서 표제 화합물을 단리하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 3): Rt 4.20 분, m/z 745 [MH+].
c. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염 (
실시예
12)
중간체 12b (90.0 μmol로 추정)를, 실온에서 96시간 동안 THF (1.1 mL) 내 디메틸아민 (THF 내 2M, 0.9 mL, 1.80 mmol)으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 MDAP (방법 7)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 43%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.91 분, m/z 694 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.62 (6H, dd, J = 10.5, 6.1 Hz), 1.26 (9H, s), 1.40-1.60 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.88-2.20 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.19 (m, 물 피크에 의해 신호가 부분적으로 가려짐), 4.23 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.94 (1H, m), 5.55 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.42 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.28 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.88 (2H, m), 8.19 (0.8H, s), 9.24 (1H, br s).
실시예
13
1-[5-
tert
-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-
피라졸
-3-일]-3-{(
1S,4R
)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염
a. 2-(5-아미노-3-
tert
-부틸-
피라졸
-1-일)-에탄올 (중간체 13a)
에탄올 (40 mL) 내 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (5.00 g, 40.0 mmol), 진한 HCl (0.1 mL) 및 2-히드라지노 에탄올 (2.98 mL, 44.0 mmol)의 용액을 20시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 시클로헥산 (30 mL)으로 세척하고, MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 내에 용해시키고, 동결건조하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (7.13 g, 97%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.43 분, m/z 184 [MH+].
b. 5-
tert
-부틸-2-(2-
히드록시에틸
)-2H-
피라졸
-3-일}-
카밤산
2,2,2-
트리클로로
-에틸 에스터 (중간체 13b)
0℃에서, NaOH 수용액 (1M, 33.6 mL) 및 EtOAc (35 mL) 내 중간체 13a (4.11 g, 22.4 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리클로로 클로로포르메이트 (3.24 mL, 23.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 2,2,2-트리클로로 클로로포르메이트 (462 ㎕, 3.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 2,2,2-트리클로로 클로로포르메이트 (462 ㎕, 3.36 mmol) 및 NaOH 수용액 (1M, 15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 시클로헥산 (100 mL) 내에 용해시키고, 5일 동안 정치해 두었다. 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 시클로헥산 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 45℃에서 20시간 동안 진공 하에 건조하여, 표제 화합물 (3.64 g, 45%)을 얻었다. 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 시클로헥산 내 50% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 검으로서 추가의 표제 화합물 (1.43 g, 18%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.72 분, m/z 358/360 [MH+].
c. 1-[5-tert-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 13c)
디옥산 (2 mL) 내 중간체 14b (92.0 mg, 0.26 mmol), 중간체 3 (100 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (67.0 ㎕, 0.38 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM (15 mL)으로 희석시키고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (89 mg, 58%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.55 분, m/z 601 [MH+].
d.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-에틸 에스터 (중간체 13d)
DCM (1 mL) 내 중간체 13c (85.0 mg, 0.14 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (14.0 ㎕, 0.18 mmol) 및 DIPEA (74.0 ㎕, 0.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL) 및 물 (3 x 5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (96 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.81 분, m/z 679 [MH+].
e. 1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염 (
실시예
13)
무수 THF (1 mL) 내 중간체 13d (96.0 mg, 141 μmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 1.41 mL, 2.83 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 MDAP (방법 7)에 의해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 49%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.75 분, m/z 628.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.61 (3H, d, J = 3.2 Hz), 0.63 (3H, d, 3.2 Hz), 1.21 (9H, s), 1.40-1.61 (3H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.13-3.24 (m, 물에 의해 차단됨(obstructed)), ~3.39 (m, 완전히 물에 의해 가려짐), 3.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.84-4.92 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.03 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.18 (0.8H, s), 8.48 (1H, s).
실시예
14
1-{5-
tert
-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2H-
피라졸
-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a. 5-(5-아미노-3-
tert
-부틸-
피라졸
-1-일)-피리딘-3-올 (중간체 14a)
3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-아민 (1.00 g, 7.18 mmol), 3-브로모-5-히드록시피리딘 (1.14 g, 6.53 mmol), 요오드화 구리(I) (62.0 mg, 0.33 mmol), K2CO3 (1.90 g, 13.7 mmol) 및 trans-N, N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (186 mg, 1.31 mmol)을, 교반 막대를 갖추고, 크림프 셉텀(crimped septum)으로 밀봉된 20 mL 마이크로웨이브 바이알 내에 칭량하였다. 이어서 상기 바이알을 진공처리하고(evacuation), N2로 퍼지하고, 무수 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 탈기(degassed)하고, N2로 퍼지하고, 이어서 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 어두운 현탁액을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 0-8% MeOH/DCM으로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.15 g, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.31 분, m/z 233.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.32 (9H, s), 3.49 (1H, s), 5.55 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz).
b. 5-
tert
-부틸-2-{5-[2-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-
에톡시
]-피리딘-3-일}-2H-피라졸-3-일아민 (중간체 14b)
무수 THF (30 mL) 내 중간체 14a (1.15 g, 4.95 mmol), 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (1.09 g, 7.43 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.60 g, 9.90 mmol)의 얼음 냉각된 교반 용액에, 디에틸 아조디카복실레이트 (1.72 g, 1.56 mL, 7.43 mmol)를 천천히 첨가하였다(CARE 이는 발열을 초래함). 얼음 수조를 제거하고, 실온에서 45분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수용층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 결합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시키고, 0-7% MeOH/DCM으로 용리하는 FCC에 적용하여, 갈색 오일로서 표제 화합물 (637 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.22 분, m/z 361.3 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (9H, s), 1.46-1.90 (6H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.75 (2H, br s), 3.80-3.94 (2H, m), 4.08 (1H, dt, J = 4.5, 11.5 Hz), 4.23-4.29 (2H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 5.56 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
c. 2-[5-(5-아미노-3-
tert
-부틸-
피라졸
-1-일)-피리딘-3-
일옥시
]-에탄올 (중간체 14c)
중간체 14b (0.64 g, 1.77 mmol), 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.33 g, 5.30 mmol)를, MeOH (20 mL) 내에 현탁시키고, 18시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 20 g SCX-2 SPE 카트리지에 적용하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 염기성 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-8% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 결정화된(crystallised) 표제 화합물 (392 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.35 분, m/z 277.3 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (9H, s), 3.97-4.03 (2H, m), 4.14-4.21 (2H, m), 5.57 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz).
d. {5-
tert
-부틸-2-[5-(2-히드록시-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2H-
피라졸
-3-일}-카밤산 2,2,2-
트리클로로
-에틸 에스터 (중간체 14d)
EtOAc (5 mL) 및 1N NaOH 수용액 (3.6 mL) 내 중간체 14c (392 mg, 1.42 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (331 mg, 215 ㎕, 1.56 mmol)를 적가하고, 얼음 수조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온하였다. 추가의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 4.4 eq을 6시간에 걸쳐 간격을 두고 부분씩(portionwise) 첨가하고, 이어서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 수용상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 결합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시키고, 0-5% MeOH/DCM으로 용리하는 FCC에 적용하여, 유리질(glassy) 필름으로서 표제 화합물 (262 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.64 분, m/z 451.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.35 (9H, s), 3.98-4.04 (2H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 4.81 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, s).
e. 1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
(중간체 14e)
디옥산 (5 mL) 내 중간체 14d (130 mg, 0.29 mmol), 중간체 3 (113 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (75 ㎕, 0.43 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 1-8% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (160 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.61 분, m/z 694.5 [MH+].
f.
메탄술폰산
2-{5-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-피리딘-3-일옥시}-에틸 에스터 (중간체 14f)
DCM (5 mL) 내 중간체 14e (160 mg, 0.23 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (23 ㎕, 0.30 mmol) 및 DIPEA (118 ㎕, 0.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하고, 격렬히 교반하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (178 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.87 분, m/z 771.95 [MH+].
g. 1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염 (실시예 14)
중간체 14f (160 mg, 0.21 mmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 4 mL, 8.00 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 1-6% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는 FCC에 의해 정제하였다. 생성된 잔사를 펜탄/Et2O와 함께 분쇄하였다. 역상 HPLC (방법 6)에 의해 추가 정제하고, 생성물 분획을 진공 하에 농축시키고, Et2O와 함께 분쇄하고, 진공 오븐 내에서 50℃에서 건조하여, 표제 화합물 (63 mg, 42%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.73 분, m/z 721.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.60 (3H, d, J= 6.2 Hz), 0.63 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.29 (9H, s), 1.38-1.63 (3H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.76-1.98 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.13-3.24 (1H, m), 3.38 (m, 물에 의해 가려짐), 4.16 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.2, 9.8 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.20 (0.6H, s), 8.28 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz).
실시예
15
1-{5-
tert
-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2H-
피라졸
-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a. 1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 15a)
디옥산 (5 mL) 내 중간체 14d (130 mg, 0.29 mmol), 중간체 2 (109 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (75.0 ㎕, 0.43 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 1-8% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (158 mg, 81%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.44 분, m/z 680.5 [MH+].
b.
메탄술폰산
2-{5-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-피리딘-3-일옥시}-에틸 에스터 (중간체 15b)
DCM (5 mL) 내 중간체 15a (158 mg, 0.23 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (23.0 ㎕, 0.30 mmol) 및 DIPEA (119 ㎕, 0.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하고, 격렬히 교반하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (176 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.66 분, m/z 758.4 [MH+].
c. 1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염 (
실시예
15)
중간체 15b (176 mg, 0.23 mmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 4 mL, 8.00 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 1-7% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는 FCC에 의해 정제하였다. 역상 HPLC (방법 6)에 의해 추가 정제하고, 생성물 분획을 진공 하에 농축시키고, Et2O와 함께 분쇄하고, 진공 오븐 내에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물 (53 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.56 분, m/z 707.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (9H, s), 1.42-1.53 (2H, m) 1.58-1.69 (2H, m), 1.70-1.92 (3H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.14 (6H, s), 2.59 (2H, t J = 5.6 Hz), 2.82-2.91 (1H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.28 (m, 물에 의해 가려짐), 4.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.72-4.81 (1H, m), 5.47 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.33 (1H, s), 7.1 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 9.8 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.6 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.15 (0.7H, s), 8.23 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz).
실시예
16
1-{5-
tert
-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-
에톡시
)-피리딘-2-일]-2H-
피라졸
-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a. 5-
tert
-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-
에톡시
)-피리딘-2-일]-2H-
피라졸
-3-
일아민
(중간체 16a)
[2-(6-브로모-피리딘-2-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 (WO2003/082278, 500 mg, 2.00 mmol), 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민 (341 mg, 2.50 mmol) 및 trans-N,N'-디메틸-시클로헥산-디아민 (58.0 mg, 0.40 mmol)의 용액을 톨루엔 (5 mL) 내에 형성하였다. 탄산칼륨 (592 mg, 4.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2를 버블링함에 의해 탈기하였다. 요오드화 구리(I) (39.0 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고, 마이크로파 조사를 사용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. DCM 내 0-10% [2M NH3/ MeOH]의 기울기로 용리하는 FCC에 의한 정제로, 갈색 오일로서 조물질의 표제 화합물 (428 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.29 분, m/z 304 [MH+].
b. {5-
tert
-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-
에톡시
)-피리딘-2-일]-2H-
피라졸
-3-일}-카밤산 2,2,2-
트리클로로
-에틸 에스터 (중간체 16b)
중간체 16a (100 mg, 0.33 mmol)의 용액을 DCM (3 mL) 내에 형성하였다. 피리딘 (40.0 ㎕, 0.49 mmol) 이어서 2,2,2-트리클로로에틸-클로로포르메이트 (50.0 ㎕, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 2,2,2-트리클로로에틸-클로로포르메이트 (25.0 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에 분배하고, 상 분리 카트리지를 통해 상을 분리하고, 증발시켰다. DCM 내 0-10% MeOH의 기울기로 용리하는 FCC에 의한 정제로, 표제 화합물 (115 mg, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.10 분, m/z 478, 480 [MH+].
c. 1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염 (
실시예
16)
중간체 16b (115 mg, 0.24 mmol), 중간체 2 (91.0 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (84.0 ㎕, 0.48 mmol)의 용액을 디옥산 (3 mL) 내에 형성하고, 72시간 동안 80℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. DCM 내 0-20% MeOH의 기울기로 용리하는 FCC에 의해 정제하고, 이어서 MDAP (방법 7)를 사용하여 추가로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.98 분, m/z 707.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.29 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.06 (6H, s), 2.17-2.24 (1H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.88-2.95 (1H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.29-3.35 (1H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 4.90-4.96 (1H, m), 5.54 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.52 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 4.9, 2.2 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.34-7.42 (4H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.17 (1H, s), 9.80 (1H, s).
실시예
17
1-[3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염
a. 2,6-
디클로로
-벤조산 N'-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
히드라지드
(중간체 17a)
DIPEA (2.73 mL, 15.7 mmol)를, DCM (50 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (참고 방법으로 WO2010022076 참조; 1.00 g, 7.87 mmol) 및 2,6-디클로로-벤조일 (1.65 g, 7.87 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 DCM 및 물 내에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 공기로 건조시켜(air dried), 표제 화합물 (1.66 g, 71%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.04 분, m/z 300, 302 [MH+].
b. 3-(2,6-
디클로로
-페닐)-6-
플루오로
-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
(중간체 17b)
헥사클로로에탄 (2.60 g, 11.0 mmol)을, 실온에서, THF (50 mL) 내 중간체 17a (1.65 g, 5.50 mmol), 트리페닐포스핀 (2.88 g, 11.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.06 mL, 22.0 mmol)의 교반 혼합물에, 5분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 72시간 동안 정치하도록 두었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시키고, SCX-2 카트리지를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하여, 표제 화합물 (1.44 g, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.08 분, m/z 282, 284 [MH+].
c. (
1S,4R
)-4-[3-(2,6-
디클로로
-페닐)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-6-
일옥시
]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 17c)
중간체 1 (404 mg, 2.48 mmol)을, 아르곤 분위기 하에 실온에서, 무수 DMF (15 mL) 내 수소화 나트륨 (미네랄 오일 내 60%, 298 mg, 7.44 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 중간체 17b (0.70 g, 2.48 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 60℃에서 교반을 계속하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을, 포화 NH4Cl 수용액 및 물 (1:1)의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 식염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 잔사로서 표제 화합물 (345 mg, 33%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.34 분, m/z 425, 427 [MH+].
d. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 17d)
디옥산 (2.5 mL) 내 중간체 6 (118 mg, 279 μmol), 중간체 17c (108 mg, 254 μmol) 및 DIPEA (73.0 ㎕, 419 μmol)의 혼합물을 42시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 세척하고 (물 및 식염수), 농축건조시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (160 mg, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.54 분, m/z 700, 702 [MH+].
e.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 17e)
DCM (5 mL) 내 중간체 17d (160 mg, 228 μmol), 메탄술포닐 클로라이드 (26.5 ㎕, 342 μmol) 및 DIPEA (119 ㎕, 684 μmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 세척하고 (물 (2 x), 및 식염수), 이어서 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (140 mg, 79%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.78 분, m/z 778, 780 [MH+].
f. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염 (실시예 17)
THF (1.1 mL) 내 중간체 17e (140 mg, 180 μmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 0.9 mL, 1.80 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 세척하고 (물 및 식염수), 농축건조시켰다. 생성된 잔사를 MDAP (방법 7)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (75 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.68 분, m/z 727 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.80-2.10 (4H, m), 2.17 (6H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.81 (1H, m), 5.53 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.25 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, m), 7.29-7.36 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.69-7.79 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.16 (1H, s).
실시예
18
1-[3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일]-3[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아
a.
이소부티르산
N'
-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
히드라지드
(중간체 18a)
EDC (11.25 g, 58.6 mmol)를, DCM (200 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (참고 방법으로 WO2010022076 참조; 6.2 g, 48.8 mmol), 이소부티르산 (5.15 g, 58.4 mmol) 및 HOBt (0.66 g, 4.88 mmol)의 용액에, 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여, 표제 화합물 (6.15 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.49 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 6.76 (1H, br), 7.24-7.32 (1H, m), 7.71 (1H, br), 8.02 (1H, d, J = 2.8 Hz).
b. 6-
플루오로
-3-이소프로필-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
(중간체 18b)
헥사클로로에탄 (14.6 g, 61.9 mmol)을, 얼음 수조에서 미리 냉각된 THF (110 mL) 내 중간체 18a (6.10 g, 31.0 mmol), 트리페닐포스핀 (16.2 g, 61.9 mmol) 및 트리에틸아민 (12.5 g, 123.8 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 SCX-2 카트리지를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다: 카트리지를 MeOH로 세척하고, 이어서 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하여, 표제 화합물 (4.49 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.32 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 10.0, 7.5, 2.2 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.81-7.86 (1H, m).
c. (
1S,4R
)-4-(3-이소프로필-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-6-
일옥시
)-cis-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 18c)
중간체 1 (0.48 g, 2.94 mmol)을, 아르곤 분위기 하에 실온에서, 무수 DMF (15 mL) 내 수소화 나트륨 (미네랄 오일 내 60%, 0.34 g, 8.50 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이어서 중간체 18b (0.50 g, 2.79 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 및 물 (1:1)의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, DCM (8 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물, 이어서 식염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 잔사로서 표제 화합물 (0.61 g, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.98 분, m/z 323 [MH+].
d. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (중간체 18d)
디옥산 (10 mL) 내 중간체 6 (0.80 g, 1.88 mmol), 중간체 18c (0.61 g, 1.89 mmol) 및 DIPEA (0.49 mL, 2.81 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 50% DCM을 사용하고 이어서 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는, FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.97 g, 85%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.12 분, m/z 598 [MH+].
e.
메탄술폰산
2-(3-tert-부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레이도}-[1,4']비피라졸릴-1'-일)-에틸 에스터. (중간체 18e)
DCM (8 mL) 내 중간체 18d (0.30 g, 0.50 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (58.0 ㎕, 0.75 mmol) 및 DIPEA (260 ㎕, 1.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.34 g, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.35 분, m/z 676 [MH+].
f. [3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5일]-3[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시) 1,2,3,4-
테트라히드로
-나프탈렌-1-일]-우레아 (
실시예
18)
중간체 18e (0.34 g, 0.50 mmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 5.0 mL, 10.0 mmol)의 혼합물을, 밀봉된 바이알 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HPLC (Gemini C18, H2O 내 20-60% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 추가로 정제하고, 동결 건조하여, 표제 화합물 (90 mg, 29%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.20 분, m/z 625.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.36-1.41 (6H, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.81-4.89 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.26-7.42 (4H, m), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.18 (0.5H, s), 8.21 (1H, s).
실시예
19-24:
a. 일반적인 치환 방법
무수 THF (1 mL) 내 중간체 A-E (0.115 mmol) 및 적절한 아민 [표 2 참조] (2.30 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 MDAP (방법 7) 또는 HPLC (Gemini C18, H2O 내 20-40% MeCN, 0.1% HCO2H, 18ml/분.) 둘 중 하나에 의해, 또는 둘 모두에 의해 정제하여 표제 화합물 (40-80%)을 얻었다.
실시예
27
1-[3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
a. 6-
플루오로
-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
(중간체 27a)
디에톡시메틸 아세테이트 (5 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (500 mg, 3.93 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 시클로헥산 (5 ml)으로 희석시키고, 여과하여, 표제 화합물 (379 mg, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.25 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.09 (1H, t), 8.84 (1H, s).
b. 3-
클로로
-6-
플루오로
-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
(중간체 27b)
클로로포름 (15 mL) 내 중간체 27a (789 mg, 5.98 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (878 mg, 6.57 mmol)의 용액을 밤새 65℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고, 이어서 잔사를 디에틸 에테르 (10 mL) 내에 현탁시키고, 여과하여, 표제 화합물 (730 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.83 분, m/z 172 [MH+].
c. [(S)-1-(6-
플루오로
-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
-3-일)-
피롤리딘
-2-일]-메탄올 (중간체 27c)
NMP (4 mL) 내 중간체 27b (300 mg, 1.74 mmol) 및 L-프롤리놀 (704 mg, 9.96 mmol)의 혼합물을, 마이크로파 내에 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (70 g)에 적용하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고; 진공 하에 농축시켜 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC로, 표제 화합물 (210 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.50 분, m/z 237 [MH+].
d. 6-
플루오로
-3-((S)-2-
트리이소프로필실라닐옥시메틸
-
피롤리딘
-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 27d)
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (327 mg, 1.06 mmol)를 DMF (3 mL) 내 중간체 27c (210 mg, 0.89 mmol) 및 Et3N (135 mg, 1.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (25 g)에 적용하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고; 진공 하에 농축시켜 잔사를 얻었다. DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC로, 표제 화합물 (110 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.45 분, m/z 393 [MH+].
e. (1S,4R)-4-[3-((S)-2-트리이소프로필실라닐옥시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 27e)
DMF (2 mL) 내 중간체 1 (50 mg, 0.309 mmol)의 용액에, NaH (오일 내 60%, 33 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음에, 중간체 27d (110 mg, 0.280 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 내에 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (25 g)에 적용하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고; 진공 하에 농축시켜 잔사를 얻었다. DCM 내 0-7% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC로, 점성의 노란색 오일로서 표제 화합물 (42 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.55 분, m/z 536 [MH+].
f. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-트리이소프로필실라닐옥시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 27f)
표제 화합물을, 중간체 6 및 중간체 27e로부터 출발하여, 실시예 18 단계 d에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 4.19 분, m/z 811.6 [MH+].
g.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-트리이소프로필실라닐옥시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 27g)
표제 화합물을, 중간체 27f로부터 출발하여, 실시예 18 단계 e에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 4.37 분, m/z 889.5 [MH+].
h. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-트리이소프로필실라닐옥시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 27h)
표제 화합물을 중간체 27g로부터 출발하여, 실시예 18 단계 f에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.28 분, m/z 838.6 [MH+].
i. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (실시예 27)
2-메틸THF (3 mL) 내 중간체 27h (139 mg, 0.166 mmol)의 용액에, THF 내 TBAF (1M, 0.21 mL, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 상 분리기 튜브에 통과시키고, 이어서 증발건조시켰다. 잔사를, DCM 내 0-16% 2M NH3/MeOH로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 유리를 얻었다. 이를 아세토니트릴/물 내에 용해시키고, 동결 건조하여, 연한 크림색 고체로서 표제 화합물 (90 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 2.93 min, m/z 682.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.25 (9H, s), 1.72-2.13 (8H, m), 2.17 (6H, s), 2.67 (2H, t, J 6.5), 3.31-3.39 (2H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.69 (1H, dt, J 9.5, 6.9), 4.02-4.10 (1H, m), 4.20 (2H, t, J6.6), 4.77-4.87 (2H, m), 5.46 (1H, t, J 4.5), 6.27 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J 9.9, 2.0), 7.15 (1H, d, J 8.5), 7.27-7.43 (4H, m), 7.54 (1H, d, J 9.9), 7.63 (1H, s), 7.98 (1H, br s), 8.03-8.06 (2H, m).
실시예
28
1-[3-
tert
-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a. (S)-1-
메틸
-
피롤리딘
-2-
카복실산
N'-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
히드라지
드 (중간체 28a)
EDC (271 mg, 1.41 mmol)를, 실온에서, 건조 DCM (5 mL) 내 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘 (참고 방법으로 WO2010022076 참조; 0.15 g, 1.18 mmol), N-메틸-L-프롤린 일수화물 (0.20 g, 1.36 mmol) 및 HOBt (16 mg, 0.12 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (15 mL)으로 희석시키고, 물 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 연한 노란색 검(gum)으로서 표제 화합물 (189 mg, 67%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.31 분, m/z 239 [MH+].
b. 6-
플루오로
-3-((S)-1-
메틸
-
피롤리딘
-2-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
(중간체 28b)
헥사클로로에탄 (375 mg, 1.59 mmol)을, 실온에서, 건조 THF (10 mL) 내 중간체 28a (189 mg, 0.79 mmol), 트리페닐포스핀 (416 mg, 1.59 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.17 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를, MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2에 의해 정제하여, 갈색 폼(foam)으로서 표제 화합물 (136 mg, 78%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 0.45 분, m/z 221 [MH+].
c. (
1S,4R
)-4-[3-((S)-1-
메틸
-
피롤리딘
-2-일)-
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리
딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민. (중간체 28c)
중간체 1 (128 mg, 0.77 mmol)을, 실온에서, 건조 DMF (3 mL) 내 수소화 나트륨 (미네랄 오일 내 60%, 92 mg, 2.30 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서 중간체 28b (169 mg, 0.77 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 포화 NH4Cl (ca. 0.2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 수용상을 진공 하에 농축시키고, 잔사를, MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2에 의해 정제하여, 갈색 폼으로서 표제 화합물 (103 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.34 분, m/z 364 [MH+].
d. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염 (실시예 28)
디옥산 (5 mL) 내 중간체 6 (0.23 g, 0.54 mmol), 중간체 28c (0.195 g, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.03 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM (50 mL) 내에 재용해시키고, 물 및 식염수로 세척하고, 이어서 건조시키고, 증발시켜 갈색 잔사를 얻었다. 이를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC, 이어서 MDAP에 의해 정제하여, 유리로서 표제 화합물 (96 mg, 26%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 2.99 분, m/z 639.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.25 (9H, s), 1.83-2.25 (9H, m), 2.13 (3H, s), 2.35-2.39 (1H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.77 (2H, t, J 5.7 Hz), 3.99 (1H, t, J 8.1 Hz), 4.17 (2H, t, J 5.7 Hz), 4.81-4.89 (1H, m), 5.40 (1H, t, J 4.4 Hz), 6.27 (1H, s), 7.18 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.25-7.39 (5H, m), 7.64 (1H, d, J 0.7 Hz), 7.79 (1H, d, J 9.7 Hz), 8.00 (1H, s), 8.01 (1H, d, J 0.6 Hz), 8.15 (1H, s), 8.24-8.26 (1H, m).
실시예
29
1-[3-
tert
-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-
1'H
-[1,4']
비피라졸릴
-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a.
메탄술폰산
2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 29a)
DCM (1 mL) 내 실시예 28 (0.140 g, 0.219 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (26 ㎕, 0.336 mmol) 및 DIPEA (115 ㎕, 0.660 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (0.17 g, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.65 분, m/z 717 [MH+].
b. 1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염 (실시예 29)
중간체 29a (0.17 g, 0.22 mmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 1.2 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (93 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 2.57 분, m/z 666.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.25 (9H, s), 1.83-2.25 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.31-2.39 (1H, m), 2.70 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.11-3.17 (1H, m), 4.00 (1H, t, J 8.1 Hz), 4.21 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.81-4.89 (1H, m), 5.41 (1H, t, J 4.4 Hz), 6.27 (1H, s), 7.16 (1H, t, J 8.6 Hz), 7.25-7.39 (5H, m), 7.63 (1H, d, J 0.6 Hz)), 7.75 (1H, dd, J 10.0, 0.5 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, d, J 0.6 Hz), 8.14 (1.6H, s), 8.24-8.26 (1H, m).
실시예
30
1-{5-
tert
-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-
에톡시
)-
피리다진
-4-일]-2H-
피라졸
-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
a. 5-
아이오도
-3-[2-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-
에톡시
]-
피리다진
(중간체 30a)
3℃에서, THF 내 5-아이오도-3(2H)-피리다지논 (917 mg, 4.13 mmol), 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (755 mg, 701 ㎕, 5.16 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.63 g, 6.20 mmol)의 용액에, 디에틸 아조디카복실레이트 (1.08 g, 976 ㎕, 6.20 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 5 - 40% EtOAc/시클로헥산으로 용리하는 FCC에 적용하여, 오프 화이트색 (off-white) 고체로서 표제 화합물 (1.35 g, 93%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.15 분, m/z 373 [M+Na+].
b. 2-(5-
아이오도
-
피리다진
-3-
일옥시
)-에탄올 (중간체 30b)
MeOH (25 mL) 내 중간체 30a (1.25 g, 3.57 mmol)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (2.69 g, 10.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃까지 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (20 mL) 내에 용해시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 고체를 얻었다. 이어서 잔여 피리딘을 톨루엔과 함께 공비혼합 함에 의해 제거하여, 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (815 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.99 분, m/z 267 [MH+].
c. 2-[5-(5-아미노-3-
tert
-부틸-
피라졸
-1-일)-
피리다진
-3-
일옥시
]-에탄올 (중간체 30c)
3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-아민 (503 mg, 3.61 mmol), 중간체 30b (915 mg, 3.44 mmol), 요오드화 구리(I) (32.8 mg, 0.172 mmol), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (97.8 mg, 0.688 mmol) 및 K2CO3 (998 mg, 7.22 mmol)를 둥근 바닥 플라스크 내에 칭량하고, 셉텀으로 밀봉하고, 진공처리하고, Ar으로 3회 퍼지하였다. 이어서, 자일렌 (4 ml, 45분 동안 Ar 살포(sparge))을 플라스크로 도입하고, 갈색 현탁액을 90분 동안 150℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (10 mL), 물 (10 mL) 및 포화 NH4OH 수용액 (5 mL)으로 희석하였다. 수용층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 식염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 0 - 4% MeOH/EtOAc로 용리하는 FCC에 적용하여, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (457 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 2.81 분, m/z 278 [MH+].
d. {5-
tert
-부틸-2-[6-(2-히드록시-
에톡시
)-
피리다진
-4-일]-2H-
피라졸
-3-일}-카밤산 2,2,2-
트리클로로
-에틸 에스터 (중간체 30d)
1M NaOH 수용액 (3.4 mL, 3.4 mmol) 및 EtOAc (5 mL) 내 중간체 30c (382 mg, 1.38 mmol)의 얼음 냉각된, 교반 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (321 mg, 209 ㎕, 1.52 mmol)를 적가하고, 얼음 수조를 제거하였다. 2시간 후, 추가의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 1.1 eq.을 첨가하였다. 다시 2시간 후, 다른 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 1.1 eq.을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하고; 유기층을 분리하고, 수용층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 결합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 20 - 60% EtOAc/시클로헥산으로 용리하는 FCC에 적용하여, 노란색 폼으로서 표제 화합물 (476 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.70 분, m/z 452,454 [MH+].
e. 1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-히드록시-에톡시)-피리다진-4-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 30e)
2-메틸테트라히드로푸란 내 중간체 30d (476 mg, 1.05 mmol), 중간체 2 (397 mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA (204 mg, 269 ㎕, 1.58 mmol)의 용액을 밤새 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, H2O 및 DCM 사이에 분배하였다. 혼합물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 유기층을 진공 하에 농축시키고, Et2O와 함께 분쇄하여, 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 (703 mg, 98%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 3.40 분, m/z 681.4 [MH+].
f.
메탄술폰산
2-{5-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-피리다진-3-일옥시}-에틸 에스터 (중간체 30f)
DCM (6 mL) 내 중간체 30e (125 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (71 mg, 94 ㎕, 0.24 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (27 mg, 19㎕, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 0.65 eq.을 첨가하고; 추가 20분 후, 반응물을 H2O 및 DCM 사이에 분배하고, 격렬히 교반하고, 상 분리기 카트리지에 통과시켰다. 유기층을 진공 하에 농축시켜, 노란색 폼으로서 표제 화합물 (139 mg, 100%)을 얻었다. Rt 3.88 분, m/z 759.4 [MH+].
g. 1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
포르메이트
염 (
실시
예 30)
중간체 30f (139 mg, 0.18 mmol)를, 봉쇄된 마이크로웨이브 바이알 내, 디메틸아민 용액 (THF 내 2 M, 3 ml) 내에 용해시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH/DCM 내 1 - 7% 2 M NH3로 용리하는 FCC에 적용하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 유리를 얻었다. 이를 HPLC (Gemini C18 column, H2O 내 10 - 98% MeCN, 0.1% 포름산)에 의해 추가 정제하여, 동결건조한 다음에 백색 고체로서 표제 화합물(32.8 mg, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.55 분, m/z 708.5 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.45-1.58 (2H, m), 1.61-1.74 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.16 (6H, s), 2.19 (1H, m, 단일선(singlet)에 의해 가려짐), 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.82 (1H, q, J = 7.8 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.42 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.1, 9.7 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.34-7.41 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.51 (0.84H, br s).
생물학적
어세이
p38알파
효소 억제
어세이
화합물의 억제 활성은 키나아제 활성 어세이에 기초한 Alphascreen® (Perkin Elmer)를 이용하여 측정하였다. 키나아제 반응은, 25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 2 mM DTT, 0.05 mg/ml Tween 20, 100 pM p38알파 (Invitrogen, PV3304), 1% DMSO 및 0.3 ㎍/ml ATF-2 융합 단백질(New England Biolabs, 9224)로 이루어진다. 250μM ATP 첨가에 의한 키나아제 활성 개시에 앞서, 화합물은 25℃에서 2시간 동안 이들 조건 하에서 인큐베이션하였다. 반응 부피는 20㎕였다. 1시간 동안 25℃에서 반응한 후, 62.5 mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% BSA 및 0.83ng/㎕ 항-포스포-ATF2 항체(Abcam, ab28812)를 함유한 25mM HEPES pH 7.5 10㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 양쪽 모두 최종 농도 20 ㎍/ml에서 Alphascreen Donor beads (Perkin Elmer 6765300) 및 Protein A Alphascreen Acceptor beads (Perkin Elmer 6760137)의 첨가 후 발광(luminescence) 측정에 의해, 검출을 수행하였다. IC50 수치는 농도-반응 커브로부터 결정되었다.
본 발명의 모든 화합물은 10nM 미만의 p38α 결합 효능 (IC50 수치)을 나타낸다.
LPS
-자극된 (stimulated)
PBMC
TNFα
방출
어세이
말초혈 단핵구세포(PBMCs)는 표준 밀도 구배 원심분리 기법을 이용하여 건강한 인간 자원자의 혈액으로부터 단리하였다. 구연산염화된 혈액(Citrated blood)을 HistopaqueTM에 넣어, 원심분리하였다. PBMC를 밀도 구배 계면으로부터 제거하였고, PBS(인산완충식염수, phosphate buffered saline)로 세척하였다. PBMC를 RPMI 1640 배지(무혈청)에 현탁하여, 96-웰 플레이트에 분주하였고, 가습 배양기에서 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 배지(1% 우태아혈청 포함 배지)를 교체하였고, 시험 화합물 또는 적절한 비히클 존재 하에 1시간 동안 37℃에서 플레이트를 인큐베이션하였다. 이어서 LPS(10ng/ml), 또는 적절한 비히클 대조군을 세포에 첨가하고, 플레이트를 18시간 동안 배양기로 되돌렸다. 무세포(cell-free) 상청액을 제거하였고, R&D Systems의 ELISA kit을 이용하여 TNFα 수준을 어세이하였다.
각각의 시험 화합물에 대한 도즈 반응 곡선(dose response curve)을 수행하였고, 각각의 실험에서의 화합물의 효과를 대조군(control) TNFα 방출양의 억제 퍼센트로써 표현하였다. 도즈 반응 곡선을 플롯팅(plot)하였고, 화합물 효능(IC50)을 결정하였다. 화합물들은 최소 3번의 개별적인 실험으로 시험되었다.
본 발명의 모든 화합물은 10nM 미만의 p38α 효능 (IC50 수치)을 나타낸다.
Claims (14)
- 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
1-[3-tert-부틸-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(4-[3-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(3-tert-부틸-1'-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-3--4-[3-(-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[4-(3-디메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(3-디메틸아미노-프로필)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[3-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3[4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(3-tert-부틸-1'-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{4-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
1-[3-tert-부틸-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(3-tert-부틸-1'-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-디메틸아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(3-디메틸아미노-프로필)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(3-tert-부틸-1'-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-히드록시-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (Ia)의 화합물이고:
여기서 R2기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물:
- 1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸);
- 2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸;
- 2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸;
- {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸};
- 1'-(2-디메틸아미노-에틸);
- 1'-(3-디메틸아미노-프로필);
- 1'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필];
- 1'-(2-디메틸아미노-에틸);
- 1'-(2-피롤리딘-1-일-에틸);
- 1'-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸];
- 1'-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸};
- 1'-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에틸];
- 1'-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-에틸];
- 1'-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸];
- 1'-[2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸];
- 1'-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에틸];
- 2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일]. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (Ib)의 화합물이고:
여기서 R2기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물:
- 1'-(2-피페리딘-1-일-에틸);
- 1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸);
- 1'-(2-디메틸아미노-에틸). - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (Ic)의 화합물이고:
여기서 R3기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물:
- 2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일];
- 2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일];
- 2-[6-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-4-일]. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (Id)의 화합물이고:
여기서 R4기는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물:
- 2-(2-디메틸아미노-에틸);
- 2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일]. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
폐 투여를 위한 흡입을 위해 적용된 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 인간 환자의 질환 또는 증상의 치료 방법.
- 제11항에 있어서,
상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 것인 방법. - p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
- 제13항에 있어서,
상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 용도.
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