CN105308044A - 作为p38 MAP激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶的衍生物 - Google Patents

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T·A·潘查尔
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C·赫尔利
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Abstract

本发明涉及选自式(Ia)-(Id)的化合物和组合物，其为p38MAPK抑制剂，用作特别地治疗呼吸道疾病的抗炎剂。

Description

作为p38 MAP激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶的衍生物
本发明涉及作为p38MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们用作特别地治疗呼吸道疾病的抗炎剂。
发明背景
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38MAP激酶存在4种已知的人类同种型：p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人.,Ann.Rep.MedChem.,1996,31,289-298)和活化转录因子(例如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(例如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(HerlaarE.&BrownZ.,MolecularMedicineToday,1999,5,439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-)-1和环加氧酶-2(COX-2))的产生。还已知IL-1和TNFα会刺激其它促炎细胞因子(例如IL-6和IL-8)的产生。
IL-1和TNFα是由多种细胞(例如单核细胞或巨噬细胞)产生的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(例如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人Rev.Infect.Disease,1984,6,51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNFα)已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8产生的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。
几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于p38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人,J.Pharm.Exp.Thera.,1996,279,1453-1461；Griswold等人,Pharmacol.Comm.,1996,7,323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示p38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13(Haddad等人,Br.J.Pharmacol.,2001,132(8),1715-1724；Underwood等人,Am.J.Physiol.LungCell.Mol.2000,279,895-902；Duan等人,2005Am.J.Respir.Crit.CareMed.,171,571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.,2000,131,173-176；Underwood等人.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人,Immunopharmacology,2000,47,185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。
P.Chopra等人已经综述了p38MAPK途径在不同疾病中的牵涉(ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2008,17(10),1411-1425)。据信，本发明的化合物可用于治疗p38介导的疾病，例如：哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(例如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类疱疹病毒7(HHV-7)、人类疱疹病毒8(HHV-8))；假性狂犬病及鼻气管炎等。
G.J.Hanson(ExpertOpinionsonTherapeuticPatents,1997,7,729-733)、JHynes等人(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2005,5,967-985)、C.Dominguez等人(ExpertOpinionsonTherapeuticsPatents,2005,15,801-816)和L.H.Pettus&R.P.Wurtz(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2008,8,1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基元(motif)的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例如WO07/091152、WO04/072072、WO06/018727。
其它p38MAP激酶抑制剂描述在共同悬而未决的申请PCT/EP2011/072375、PCT/EP2012/074446和PCT/EP2012/074450中
发明内容
本发明的化合物是包括p38α激酶在内的p38促分裂原活化蛋白激酶(“p38MAPK”、“p38激酶”或“p38”)的抑制剂，且是细胞因子和趋化因子产生(包括TNFα和IL-8产生)的抑制剂。它们具有许多治疗用途，用于治疗炎性疾病、尤其是变应性和非变应性气道疾病、更特别是阻塞性或炎性气道疾病例如慢性阻塞性肺病(“COPD”)和哮喘。它们因此特别适合肺递送(通过鼻或嘴吸入)。
发明概述
我们的共同悬而未决的专利申请号PCT/EP2012/074446和PCT/EP2012/074450特别地涉及那些申请中所述的式(I)的化合物，其为p38MAPK抑制剂，用作特别地治疗呼吸道疾病的抗炎剂。
本发明涉及术语PCT/EP2012/074446的式(I)和PCT/EP2012/074450的式(I)范围内的p38MAPK抑制剂的化合物。
发明详述
根据本发明，提供选自如下的化合物：
1-[3-叔丁基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷(oxazepan)-4-基-乙基)-1'H[1,4']联吡唑(bipyrazolyl)-5-基]-3-{(4-[3-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-(3-叔丁基-1'-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3--4-[3-(-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
1-[3-叔丁基-1'-(2-哌啶-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-[4-(3-二甲氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(3-二甲氨基-丙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[5-叔丁基-2-(2-二甲氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[3-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-(3-叔丁基-1'-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(5-甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
及其药学上可接受的盐。
特别地，本发明提供选自下表中列出的化合物或其药学上可接受的盐：
(接续)
(接续)
在另一个方面，本发明包括药物组合物，其包含本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。特别优选适合于用于肺部施用的吸入的组合物。
在另一个方面，本发明包括本发明的化合物在治疗受益于p38MAP激酶活性的抑制的疾病或病症中的用途。治疗阻塞性或炎性气道疾病是优选的用途。所有形式的阻塞性或炎性气道疾病均能够使用本发明的化合物治疗，特别是选自如下的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎、哮喘、COPD、包括与COPD相关或不与其相关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、特征在于不可逆的进行性气道阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化和与肺动脉高压相关的气道疾病、包括囊性纤维化、支气管扩张和肺纤维化(特发性的)在内的慢性炎性疾病。当局部向肺部(例如通过吸入和鼻内递送)或通过全身途径(例如口服、静脉内或皮下递送)施用P38激酶抑制剂时，预期到效能。
本发明的化合物可能以一种或多种几何异构、光学异构、对映异构、非对映异构和互变异构的形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、R-、S-和内消旋形式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如色谱技术和重结晶技术)，可以从它们的混合物中分离出这样的异构体。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如不对称合成)，可以制备这样的异构体。
本文使用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和铵盐。本发明的酸性化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。本发明的那些碱性化合物可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。具有碱性氮的那些本发明化合物也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季铵盐，例如氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵、对甲苯磺酸铵、琥珀酸铵、半-琥珀酸铵、萘-二磺酸铵、甲磺酸铵、三氟乙酸铵、昔萘酸铵等。关于盐的综述，参见；Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts: Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
预见到，本发明的化合物可以以水合物和溶剂合物的形式制备。在本文中，包括在本文的权利要求中提及的任意“本发明有关的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等，都包括这样的化合物的盐、水合物和溶剂合物。术语‘溶剂合物’在本文中用于描述这样的分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
本发明的个别化合物可以以几种多晶型存在，且可以以不同的晶体习性得到。
所述化合物也可以以其前药的形式施用。因此，可能自身是有活性的或可能本身几乎不具有或根本不具有药理学活性的某些化合物衍生物在施用进体内或到体表上时，可以转化为具有希望的活性的本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息可以在Pro-drugsasNovelDeliverySystems,第14卷,ACSSymposiumSeries(T.Higuchi和V.J.Stella)和BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(ed.E.B.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociation；C.S.LarsenandJ.Designandapplicationofprodrugs,InTextbookofDrugDesignandDiscovery,第3版,2002,Taylor和Francis)中找到。
例如，通过用本领域技术人员已知的称作为‘前部分(pro-moieties)’的某些部分(例如，在H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier,1985)中所描述的)替换在本发明化合物中存在的适当官能团，可以生产根据本发明的前药。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中基团R2选自：
-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)；
-2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基；
-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基；
-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}；
-1'-(2-二甲氨基-乙基)；
-1'-(3-二甲氨基-丙基)；
-1'-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]；
-1'-(2-二甲氨基-乙基)；
-1'-(2-吡咯烷-1-基-乙基)；
-1'-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]；
-1'-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}；
-1'-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]；
-1'-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]；
-1'-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]；
-1'-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]；
-1'-[2-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]；
-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中基团R2选自：
-1'-(2-哌啶-1-基-乙基)；
-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)；
-1'-(2-二甲氨基-乙基)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中基团R3选自：
-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]；
-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]；
-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中基团R4选自：
-2-(2-二甲氨基-乙基)；
-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]。
用途
如上所述，本发明的化合物是p38MAPK抑制剂，因而可以用于治疗受益于p38酶的抑制的疾病或病症。这样的疾病和病症可从文献中获知，且在上面已经提到几种。但是，所述化合物通常用作抗炎剂，尤其是用于治疗呼吸性疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿或吸烟诱发的肺气肿、固有的(非变应性的哮喘)和非固有的(变应性的)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、类固醇抵抗型哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、囊性纤维化病、肺纤维化和支气管扩张。
本发明提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症。
此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
组合物
如上所述，本发明涉及的化合物是p38激酶抑制剂，且可用于治疗几种疾病，例如呼吸道的炎性疾病。这样的疾病的实例在上面有所提及，包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合征、支气管炎和慢性阻塞性肺病。
应当理解，任意特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物联合以及正在治疗的特定疾病的严重性。如药学领域所要求的，通过临床试验确定施用的最佳剂量水平和频率。一般而言，对于口服施用，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.001mg至约100mg/kg人体重、经常0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg的范围内。一般而言，对于吸入施用，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.1μg至约1mg/kg人体重、优选0.1μg至50μg/kg的范围内。另一方面，在有些情况下，可能必须使用在这些限度以外的剂量。对于本发明的目的，吸入施用是优选的。
可以制备本发明的化合物，用于通过与它们的药代动力学性质相一致的任意途径进行施用。可口服施用的组合物可以是片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，例如口服的、局部的或无菌的肠胃外溶液或悬浮液。用于口服施用的片剂和胶囊可以是单元剂量呈现形式，并且可含有常规赋形剂，例如：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如月桂基硫酸钠。根据普通医药实践中公知的方法，可以将片剂包衣。口服的液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以作为在使用前用水或其它适合的媒介物重配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，例如：助悬剂，例如山梨醇、糖浆剂、甲基纤维素、葡萄糖糖浆剂、明胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯(如甘油)、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及在需要时的常规调味剂或着色剂。
为了局部施用于皮肤，可以将所述药物制成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于所述药物的乳膏剂或软膏剂制剂是本领域公知的常规制剂，例如如在药剂学的标准教科书(如英国药典)中所述。
活性成分还可在无菌介质中肠胃外地施用。根椐所使用的媒介物和浓度，所述药物可以悬浮或溶解在媒介物中。有利地，还可将佐剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解在媒介物中。
但是，对于呼吸道的炎性疾病的治疗，本发明的化合物也可以配制成用于吸入，例如作为鼻喷雾剂、或干粉或气溶胶吸入器。对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术，可以制备这些微粒。使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，可以产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶或微粉化的活性化合物的不含推进剂的给药(来自例如吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统)。
作为实例，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或制备为液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂为熟练技术人员所已知，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI是已知的。
可以用辅助递送和释放的赋形剂配制用于给药递送的微粒。例如，在干粉制剂中，可以用有助于从DPI流向肺的大载体颗粒来配制微粒。适合的载体颗粒是已知的，且包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径。
在基于气溶胶的制剂的情况下，一个实施例是：
可根据所用的吸入器系统，如前所述地给予活性化合物。除了活性化合物之外，施用形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。
对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如)和发射吹气(puffer)喷雾的自动装置之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。另外，本发明的化合物可以在多室装置中递送，从而允许递送组合药剂。
组合
其它化合物可以与本发明涉及的化合物相组合，用于预防和治疗炎性疾病，尤其是呼吸系统疾病。因而，本发明也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。适用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括、但不限于：(1)皮质甾类，例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、GSK685698、GSK870086、QAE397、QMF149、TPI-1020；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙丁胺醇(albuterol)、特布他林、非诺特罗，和长效β2-肾上腺素能受体激动剂例如沙美特罗、茚达特罗、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗、卡莫特罗、GSK642444、GSK159797、GSK159802、GSK597501、GSK678007、AZD3199、Vilanterol、奥达特罗、Abediterol；(3)皮质甾类/长效β2激动剂组合产品，例如沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair/Seretide)、福莫特罗/布地奈德(Symbicort)、福莫特罗/丙酸氟替卡松(Flutiform)、福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、GSK159797/GSK870086、GSK159802/GSK870086、GSK642444/GSK870086、阿福特罗/环索奈德；(4)抗胆碱能药，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂例如异丙托溴铵、噻托溴铵、Aclidinium(LAS-34273)、NVA-237、GSK233705、Darotropium、GSK573719、GSK961081、QAT370、QAX028；(5)双重药理学M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素能受体激动剂例如GSK961081；(6)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特，或白三烯生物合成抑制剂例如齐留通或BAY-1005，或LTB4拮抗剂例如阿美卢班，或FLAP抑制剂例如GSK2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服或吸入)，例如罗氟司特、西洛司特、奥米司特、ONO-6126、Tetomilast、妥非司特、UK500,001、GSK256066；(8)抗组胺剂，例如选择性的组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定、citirizine、氯雷他定或阿司咪唑，或双重H1/H3受体拮抗剂例如GSK835726、GSK1004723；(9)镇咳药，例如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(10)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或弗多司坦；(11)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴素、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；(14)非选择性的COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(16)VLA-4拮抗剂，例如在WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如注射用英利昔单抗和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人嗜中性粒细胞弹性酶抑制剂，例如ONO-6818或在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的那些；(20)A2b拮抗剂例如在WO2002/42298中所述的那些；(21)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(22)调节其它类前列腺素受体的作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂例如MK-0524，CRTH2拮抗剂例如ODC9101和OC000459和AZD1981，和混合的DP1/CRTH2拮抗剂例如AMG009；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(例如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂，例如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮；(24)甲基黄嘌呤例如茶碱或氨茶碱，和甲基黄嘌呤/皮质甾类组合例如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/二丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂例如在EP1052264和EP1241176中所述的那些；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂例如SCH527123或GSK656933；(27)IL-R信号传递调节剂例如kineret和ACZ885；(28)MCP-1拮抗剂例如ABN-912。
本发明也涉及试剂盒，其包含：单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的本发明化合物的药物组合物，和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
一般实验细节
在实验部分中使用的缩写：AcOH＝乙酸；aq.＝水溶液；DCM＝二氯甲烷；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝N,N-二甲氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；d6-DMSO＝氘代二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；Et2O＝乙醚；Et3N＝三乙胺；EtNiPr2＝二异丙基乙胺；FCC＝快速柱色谱法；h＝小时；HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt＝1-羟基-苯并三唑；HPLC＝高效液相色谱法；IMS＝工业用甲醇化酒精；LCMS＝液相色谱法质谱法；NaOH＝氢氧化钠；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；min＝分钟；NH3＝氨；NMR＝核磁共振；RT＝室温；Rt＝保留时间；sat.＝饱和的；SCX-2＝强阳离子交换色谱法；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；H2O＝水；Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；X-Select＝WatersX-selectHPLC柱；IPA＝丙烷-2-醇；LDA＝二异丙基氨基锂；MDAP＝质量指导的自动纯化；Ph3P＝三苯膦；TBAF＝四丁基氟化铵。
在下面的操作中，在每种起始原料后面，通常提供了对中间体/实施例编号的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批量制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
使用得自MDLInc.的Autonom2000Name软件，指定结构的命名。当使用Autonom不能指定结构的命名时，使用ACD/LabsRelease12.00ProductVersion12.5(Build45133，2010年12月16日)的ACD/Name软件实用程序部分。化合物的立体化学指定(stereochemicalassignment)是基于与在WO2008/043019中关于关键中间体报道的数据的对比。除非另有说明，否则在无水条件和氮或氩气氛下进行所有反应。除非另有说明，否则在环境温度(室温)进行所有转化。
在VarianUnityInova400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，或在BrukerAvanceDRX400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振TXI探头)上，或在BrukerAvanceDPX300波谱仪(具有运行在300MHz的标准5mm双频率探头)上，得到NMR谱。按照相对于四甲基硅烷(δ＝0ppm)的ppm，给出迁移。在各处按照Hz给出J值。使用DataChordSpectrumAnalyst4.0.b21版或SpinWorks3版，指定NMR谱。
在通过快速柱色谱法(FCC)纯化产物的情况下，‘快速硅胶’表示用于色谱法的硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，并施加高达10p.s.i的氮压力来加速柱洗脱，或使用伴侣(Companion)纯化系统或使用BiotageSP1纯化系统。所有溶剂和商业试剂按照接收时的状态使用。
除非另外指出，否则如下纯化通过制备型HPLC纯化的化合物：使用C18-反相柱(100×22.5mm内径，Genesis柱，7μm粒度)、或苯基-己基柱(250×21.2mm内径，Gemini柱，5μm粒度)，在220-254nm之间紫外检测，流速5-20mL/min，用100-0至0-100％水/乙腈(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)或水/MeOH(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)进行梯度洗脱；或C18-反相柱(19×250mm，XBridgeOBD，5μm粒度)，用100-0至0-100％水/乙腈(含有0.1％NH4OH)进行梯度洗脱；或ChiralPakIC柱(10×250mm内径，5μm粒度)。合并含有所需产物的级分(通过LCMS分析鉴别)，通过蒸发除去有机溶剂，将剩余的水性残余物冻干，得到终产物。将通过制备型HPLC纯化的产物分离为游离碱、甲酸盐/酯或TFA盐，除非另有说明。
使用的液相色谱法质谱法(LCMS)和HPLC系统为：
方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersPlatformLCQuadrupole质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线(in-line)HP1100DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersZMD四极质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线Waters996DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法3
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersZMD四极质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线HP1100DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法4
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度的VGPlatformII四极波谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μl/min分流至具有在线HP1050DAD检测器的ESI源)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法5
具有维持在40℃的AcquityBEHC181.7μm100×2.1mm、AcquityBEHShieldRP181.7μm100×2.1mm或AcquityHSST31.8μm100×2.1mm的Waters微质量ZQ2000四极质谱仪。洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、UVPDA。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法6
PhenomenexGeminiC18-反相柱(250×21.20mm5μm粒度)，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:CH3CN+0.1％甲酸。梯度–历时20min从90％A/10％B至2％A/98％B-流速18mL/min。检测–设定在254nM波长的在线紫外检测器。
方法7
Agilent1260无限纯化系统。柱:XSELECTCSHPrepC18OBD,粒度5μm，30×150mm，RT。洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:CH3CN+0.1％甲酸。梯度-90％A/10％B至2％A/95％B历时22min-流速60mL/min。检测-在线Agilent6100系列单个QuadrupoleLC/MS。
方法8
Agilent1260无限纯化系统。柱：XBridgePrepC18OBD，粒度5μm，30×150mm，RT。洗脱使用A：水+0.1％氨；B：CH3CN+0.1％氨。梯度-90％A/10％B至2％A/95％B历时22min-流速60mL/min。检测-在线Agilent6100系列单个QuadrupoleLC/MS。
实施例1
中间体1
(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇
a.2,2,2-三氟-N-(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰胺(中间体1a)
向机械搅拌的(S)-(+)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺(CAS：23357-52-0,175g,1.19mol)和三乙胺(250mL,1.79mol)在MeOH(1.75L)中的溶液中以维持内部温度低于30℃的速率滴加三氟乙酸乙酯(170mL,1.43mol)(约历时20min)。将得到的溶液在RT搅拌过夜。真空浓缩该混合物。使其分配在DCM(1L)与水(1L)之间。分离各层，用DCM(2×600mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到中间体1a(289.4g,100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.80-1.95(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.75-2.90(2H,m),5.18-5.25(1H,q,J＝5.0Hz),6.38-6.48(1H,brs),7.12-7.16(1H,m),7.20-7.26(3H,m).
b.2,2,2-三氟-N-((S)-4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体1b)
向20L烧瓶中加入中间体1a(288g,1.19mol)和丙酮(7L)。加入一水合硫酸镁(328g,2.37mol)的水(3L)溶液，将该混合物通过机械搅拌，冷却至内部温度～1.5℃。然后分7个等部分(即80.3g)加入高锰酸钾(562.1g,3.56mol)，每隔15min1次，持续105min。加入水(0.5L)，将得到的混合物在RT搅拌17h。将该混合物冷却至15℃，滴加五水合硫代硫酸钠(883g,3.56mol)水(3L)溶液，历时1h，同时维持内部温度低于18℃。将得到的淤浆搅拌1h，将该混合物在RT保持静置过夜。固体沉降在烧瓶底部，滗析溶液，然后浓缩至得到残余物。用乙酸乙酯(7L)与水(2L)处理剩余的固体，使该混合物通过C盐过滤。将滤液与上述分离的残余物合并。分离该混合物，用乙酸乙酯(2×1L)萃取水层。合并有机层，加入干燥剂(Na2SO4)和脱色活性炭。将该混合物通过C盐过滤，真空浓缩至干，得到中间体1b(260g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):2.20-2.30(1H,dddd,J＝13.3,10.0,8.8,4.5Hz),2.43-2.52(1H,dddd,J＝13.3,7.2,4.6,4.6Hz),2.67-2.77(1H,ddd,J＝17.4,10.1,4.6Hz),2.78-2.88(1H,ddd,J＝17.4,7.1,4.6Hz),5.39-5.47(1H,td,J＝8.5,4.5Hz),7.32-7.37(1H,d,J＝7.7Hz),7.44-7.49(1H,t,J＝7.6Hz),7.59-7.64(1H,td,J＝7.6,1.4Hz),8.03-8.07(1H,dd,J＝7.7,1.4Hz).
c.2,2,2-三氟-N-((1S,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体1c)
用氩气给中间体1b(161g,624mmol)在DMF(2L)中的溶液真空脱气。然后加入[N-[(1R,2R)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯亚磺酰氨基(sulfonamidato)-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌(CAS：192139-92-7,9.95g,15.6mmol)。将甲酸(57.5g,1.25mol)在搅拌下缓慢地加入到冰冷的三乙胺(126g,1.25mol)中，然后将其加入到DMF溶液中。将得到的反应混合物在搅拌下加热至50℃(内部温度)41h。该反应体系的LCMS分析显示反应未完成，因此，向冰冷的三乙胺(31.6g,312mmol)中缓慢地加入甲酸(14.4g,313mmol)，然后将其加入到反应混合物中。再持续加热22h。冷却后，真空浓缩该混合物，得到橙色残余物。用乙酸乙酯(1.5L)稀释残余物，用盐水(2×0.5L)洗涤该溶液。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶,3Kg,0-50％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到中间体1c(118g,73％)。通过LCMS(方法4)测定97.5d.e.％Rt3.37min,M-H258(93.7％,期望的)；Rt3.25min,M-H258(1.2％,反式异构体).1HNMR(400MHz,CDCl3):1.88-1.92(1H,d,J＝4.8Hz),1.98-2.18(4H,m),4.80-4.88(1H,m),5.165-5.24(1H,m),6.70-6.80(1H,brs),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.45-7.50(1H,m).
d.(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇(中间体1)
向搅拌的中间体1c(117g,451mmol)在甲醇(0.7L)中的溶液中加入6N氢氧化钠溶液(190mL,1.14mol)，在RT搅拌20h。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯(1L)和水(0.5L)稀释残余物。在搅拌下缓慢地加入浓HCl溶液(95mL,1.14mol)。再使用HCl将水层的pH调整至pH＝2。然后分离该混合物，用HCl溶液(2M水溶液,3×500mL)萃取有机层。通过添加浓NH4OH水溶液将合并的水层碱化至pH～12，然后萃取入乙酸乙酯(5×750mL)。用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩(50.8g)。使该物质重结晶(环己烷/乙酸乙酯[2：1],350mL)，得到中间体1，为固体(44.4g,60％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):1.66-1.90(4H,m),3.71-3.77(1H,t,J＝5.4Hz),4.46-4.54(1H,t,J＝5.4Hz),7.14-7.22(2H,m),7.32-7.38(1H,m),7.40-7.46(1H,m).
中间体2
(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
a.(R)-羟基-苯基-乙酸(S)-2-甲基-哌啶鎓(中间体2a)
在2LFlorentine烧瓶中将2-甲基哌啶(99.7g,1.0mol)[CAS109-05-7]溶于MeOH(100mL)，用冰浴冷却。然后加入(R)-(-)-扁桃酸(152.9g,1.0mol)[CAS611-71-2]，通过适度加热将试剂搅拌至得到均匀溶液。将该溶液保持冷却，加入Et2O(900mL)。刮取烧瓶壁以辅助结晶，然后储存在冰箱中18h。然后过滤出得到的结晶，用冷Et2O洗涤。使产物再次从MeOH(100mL)和Et2O(500mL)中重结晶，保持在冰箱中48h。过滤出结晶，用Et2O洗涤，在50℃真空烘箱干燥过夜，得到中间体2a(66.97g,53％)，为无色结晶。1HNMR(300MHz,d6-DMSO-d6):1.12(3H,d,J＝6.5Hz),1.20-1.57(3H,m),1.58-1.74(3H,m),2.72(1H,dt,J＝3.2,12.4Hz),2.88-3.02(1H,m),3.06-3.18(1H,m),4.51(1H,s),7.11-7.19(1H,m),7.19-7.29(2H,m),7.33-7.42(2H,m).
使用Marfey方法测定非对映异构体纯度；将化合物2(1mg,3.68μmol)溶于EtOAc(1mL)和H2O(1mL)，加入Marfeys试剂(Nα-(2,4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙氨酰胺,FDAA[CAS95713-52-3],1mg,3.68μmol)，然后加入饱和NaHCO3溶液(50μL)，加热至50℃达1h。然后用H2O(1mL)稀释该混合物，进行分析型HPLC(WatersX-SelectC18,2.5μm,4.6×50mm,32-34％CH3CN/H2O(+0.1％甲酸),16min梯度,1mL/min,340nm)。Rt10.82min,>99％d.e.
还对外消旋2-甲基哌啶进行Marfey方法；HPLC:Rt10.75min(50％),11.581min(50％).
b.(S)-2-甲基-哌啶-1-羰基氯(中间体2b)
用NaOH水溶液(1N；96mL,96.0mmol)处理中间体2a(12.0g,47.75mmol)，萃取入DCM(2×75mL)。将包含(S)-2-甲基哌啶的该溶液转入3-颈RB烧瓶。在惰性气氛中搅拌，用冰浴冷却，然后加入吡啶(11.6mL,143.72mmol)，然后在<10℃在30min过程中加入三光气(14.17g,47.75mmol)。30min后除去冷却浴，将该混合物在RT再搅拌3.5小时。通过在0-5℃极为谨慎地添加HCl水溶液(1N,300mL)使反应猝灭。30min后，分离各相，用DCM(2×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的DCM萃取物，干燥(MgSO4)，通过相分离柱，真空浓缩，得到中间体2b(8.6g,>100％，仍然包含一些DCM)。1HNMR(300MHz,CDCl3):1.25(3H,d,J6.8),1.40-1.80(6H,m),3.0(1H,br),4.12-4.21(1H,m),4.56-4.67(1H,m).
c.(S)-2-甲基-哌啶-1-甲酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体2c)
在RT在5min过程中用DIPEA(34mL,195.18mmol)处理搅拌的中间体2b(17.20g,推定为95.49mmol)和(5-氟-吡啶-2-基)-肼(12.14g,95.51mmol)在DCM(300mL)中的溶液。将该混合物在RT持续搅拌4天，然后加入到水(500mL)中，分离各相。再将水层萃取入DCM(4×100mL)，用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，通过相分离柱，真空浓缩，得到残余固体。用Et2O–戊烷处理该产物，过滤出得到的固体，干燥，得到中间体2c(18.74g,77％)。LCMS(方法3)Rt2.26min,m/z253[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):1.23(3H,d,J6.9),1.40-1.74(6H,m),2.97(1H,td,J13.1,3.0),3.82-3.91(1H,m),4.27-4.38(1H,m),6.54(1H,s),6.78(1H,ddd,J9.1,3.7,0.6),7.30(1H,ddd,J9.1,7.8,2.9),8.00(1H,d,J2.6).
d.6-氟-3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体2d)
在RT在10min过程中向搅拌的中间体2c(14.70g,58.27mmol)、Ph3P(30.56g,116.51mmol)和Et3N(33mL,236.76mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入六氯乙烷(27.60g,116.58mmol)，然后在60℃加热过夜。过滤冷却的混合物，真空浓缩，得到残余油状物，将其溶于DCM(200mL)，萃取入稀HCl(2M)，直到通过LCMS证实从DCM相中取出大部分产物。用固体NaOH处理(通过冷却)这些水萃取物，得到～pH9，萃取入DCM。用盐水洗涤合并的DCM萃取物，干燥(MgSO4)，通过相分离柱，真空浓缩，得到中间体2d(11.30g,82％)，为棕色油状物。LCMS(方法3)Rt2.99min,m/z235[MH+].1HNMR(300MHz,d6-d6-DMSO):0.89(3H,d,J6.3),1.40-1.88(6H,m),2.85-2.96(1H,m),3.18(1H,dt,J12.0,4.5),3.28-3.35(1H,m),7.42(1H,ddd,J10.0,8.0,2.3),7.76(1H,ddd,J10.0,4.9,0.9),8.31-8.35(1H,m).
e.(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体2)
将氢化钠(60％的油分散液,12.0g,300mmol)混悬于DMF(800mL)，使用冰浴冷却至0℃。然后在N2气氛中分小部分加入(24.45g,150mmol)，将得到的不透明棕色悬浮液在RT搅拌45min(谨慎：气体放出)。加入中间体2d(35.1g,150mmol)在干DMF(200mL)中的溶液，将该深棕色溶液在RT搅拌18h。真空浓缩该溶液，将残余物倾入盐水/1NNaOH水溶液/H2O混合物(1:1:1；200mL)；使用EtOAc和Me-THF混合物(300mL×5)萃取产物。合并有机萃取物，用少量盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。通过FCC纯化产物，用0-20％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(27.1g,48％)。LCMS(方法3):Rt2.29min,m/z378[MH+].
中间体3
(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
a.(2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-羰基氯(中间体3a)
在5℃在10min内向三光气(20.8g,70.0mmol)在DCM(400mL)中的溶液中滴加吡啶(16.2mL,200mmol)，维持温度低于10℃。然后在5-10℃将该溶液搅拌1h，然后在10min内滴加顺式-2,6-二甲基哌啶(CAS：766-17-6,27.0mL,200mmol)，将得到的红色溶液在RT搅拌4天(反应在<4h内完成)。将该溶液冷却至3℃，然后加入预先冷却的(3℃)1MHCl水溶液(400mL)，将该混合物在5℃搅拌30min。分离该混合物，用DCM(200mL)萃取水层，然后使合并的有机萃取物通过疏水性釉料，真空浓缩，得到中间体3a，为红色油状物(31.5g,90％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):1.30(6H,d,J＝7.09Hz),1.49-1.87(6H,m),4.46-4.56(2H,m).
b.(2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体3b)
将(5-氟-吡啶-2-基)-肼(21.7g,171mmol)、中间体3a(31.5g,180mmol)和DIPEA(44.7mmol,256mmol)在DCM(350mL)中的深红色溶液在RT搅拌4天。加入水(350mL)，然后用DCM(100mL)萃取水层。使合并的有机萃取物通过疏水性釉料，真空浓缩，得到固体。与乙醚/戊烷(1:4,150mL)一起研磨，在50℃真空干燥，得到中间体3b(31.7g,70％,～90％纯度)。LCMS:Rt2.58min,m/z289[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):1.29(6H,d,J＝7.0Hz),1.45-1.89(6H,m),4.26(2H,明显的五重峰,J＝6.5Hz),6.53(1H,s),6.65(1H,brs),6.77(1H,dd,J＝9.0,3.6Hz),7.29-7.28(1H,ddd,J＝9.0,8.0,3.0),8.02(1H,d,J＝2.9Hz).
c.3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体3c)
在50℃向中间体3b(27.4g,102.9mmol)和吡啶(25mL,309.1mmol)在甲苯(250mL)中的暗红色悬浮液中分3部分在30s间隔加入POCl3(11.0mL,118mmol)(谨慎：放热至70℃)。将该棕色悬浮液在50℃搅拌1h，然后冷却至RT。加入水(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)(谨慎：气体放出)，将该混合物在RT搅拌30min。用EtOAc(2×250mL)萃取水层，然后用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物(26.3g，超重)。将该油状物再溶于MeOH(150mL)，然后加入活性炭(6g)，将该混合物涡旋30min。通过C盐过滤该悬浮液，用MeOH(25mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到红色油状物。将其与戊烷(25mL)一起共沸，得到固体(24.0g)。将固体在乙醚/戊烷(1:1,40mL)中搅拌成淤浆，过滤，真空干燥，得到中间体3c(20.6g,81％)。真空浓缩母液，将残余物溶于热环己烷(50℃,30mL)，然后冷却至RT，使其静置超过1个周末。过滤该混合物，用环己烷(5mL)洗涤固体，然后在45℃真空干燥，又得到中间体3c，为固体(1.8g,6％)。LCMS:Rt3.30min,m/z249[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):0.68(6H,d,J＝6.2Hz),1.36-1.49(2H,m),1.52-1.68(1H,m),1.75-1.90(3H,m),3.29-3.40(2H,m),7.16(1H,ddd,J＝10.0,7.6,2.3Hz),7.67(1H,dd,J＝10.0,4.7Hz),8.03(1H,t,J＝2.7Hz).
d.(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体3)
在RT在N2气氛中向中间体1(6.59g,40.4mmol)在干DMF(80mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油分散液,3.20g,80.0mmol)，将得到的不透明棕色溶液搅拌45min(谨慎：气体放出)。加入中间体3c(9.93g,40.0mmol)在干DMF(20mL)中的溶液，将该深棕色溶液在RT搅拌24h。谨慎地用饱和NH4Cl(谨慎：气体放出)溶液和H2O使反应猝灭。将该棕色混合物搅拌30min。真空浓缩该混合物，得到深棕色树胶状物，溶于MeOH(125mL)，向该溶液中加入活性炭，将该混合物在RT搅拌1h，然后通过C盐过滤。减压蒸发该溶液，得到深棕色残余物。将该残余物混悬于H2O(100mL)，用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到泡沫体(14.6g,93％)。使用超声处理和搅拌将泡沫体与戊烷(2×75mL)一起研磨，滗析该溶液，将固体保持真空和在RT干燥，得到固体(14.2g,90％)。LCMS(方法3):Rt2.32min,m/z392[MH+].
中间体4
[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1基氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-二甲基-胺
a.2-(5-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基肼甲酰胺(中间体4a)
将(5-氟-吡啶-2-基)-肼(500mg,3.93mmol)、二甲基氨基甲酰氯(505mg,4.72mmol)和DIPEA(1.01g,7.86mmol)在DCM(20mL)中的溶液回流搅拌16h。使该反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，用MeOH洗涤，用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物。真空浓缩包含产物的级分，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物(600mg,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):2.99(6H,s),6.46(2H,m),6.75(1H,dd,J＝9.1,3.5Hz),7.22-7.32(1H,m),8.03(1H,d,J＝2.7Hz).
b.(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-二甲基-胺(中间体4b)
向中间体4a(590mg,2.98mmol)、Ph3P(1.56g,5.96mmol)和Et3N(1.20g,11.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入六氯乙烷(1.41g,5.96mmol)，将该混合物在60℃搅拌9h。用EtOAc(100mL)稀释该混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过FCC，使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物(78mg,14％)。LCMS(方法1):Rt2.24min,m/z181[MH+].
c.[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-二甲基-胺(中间体4)
向中间体1(75.0mg,0.458mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油溶液,50.0mg,1.25mmol)，将该混合物在RT搅拌20min，然后加入中间体4b(75.0mg,0.416mmol)。将该混合物在60℃搅拌1h。然后使冷却的反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，用MeOH洗涤，用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物。通过FCC，使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(82.0mg,61％)。LCMS(方法4):Rt1.49min,m/z324[MH+].
中间体5
a.(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
使用与中间体2制备中所述类似的方法，以(R)-2-甲基哌啶(ABCR)为原料制备标题化合物。LCMS(方法3):Rt2.26min,m/z378[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.92(3H,d,J＝6.1Hz),1.39-2.15(11H,m),2.29-2.42(1H,m),3.05-3.22(2H,m),3.32-3.45(1H,m),3.97-4.05(1H,m),5.24(1H,t,J＝4.6Hz),7.06(1H,dd,J＝9.9,2.1Hz),7.23-7.42(3H,m,被溶剂掩蔽),7.50(1H,d,J＝1.9Hz),7.55-7.64(2H,m).
中间体6
[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯
a.2-(4-碘-吡唑-1-基)-乙醇(中间体6a)
将4-碘吡唑(14.3g,73.9mmol)和碳酸乙烯酯(6.83g,77.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液在125℃搅拌24h。真空浓缩冷却的溶液，得到棕色油状物。通过FCC，使用30-70％EtOAc的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(9.36g,53％)。LCMS(方法3):Rt2.24min,m/z239[MH+].
b.2-(5-氨基-3-叔丁基-[1,4’]联吡唑-1’-基)-乙醇(中间体6b)
用氩气净化中间体6a(9.36g,39.3mmol)在二甲苯(40mL)中的溶液30min。在单独的烧瓶中，给3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(5.75g,41.3mmol)、碘化铜(375mg,1.97mmol)、反式-N,N-二甲基环己-1,2-二胺(1.12g,7.87mmol)和碳酸钾(11.4g,82.6mmol)的混合物脱气，用氩气净化3次。然后通过套管向烧瓶中加入二甲苯溶液，将得到的棕色溶液回流加热3h。用EtOAc(40mL)稀释冷却的溶液，用饱和氨水溶液/水(1:1,40mL)洗涤。用EtOAc(40mL)萃取水层，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到固体。将其通过FCC，使用4-7.5％MeOH的DCM溶液纯化，得到标题化合物(6.01g,61％)。LCMS(方法3):Rt1.84min,m/z250[MH+].
c.[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体6)
向中间体6b(6.01g,24.1mmol)和NaOH水溶液(36mL,36mmol)在EtOAc(40mL)中的溶液中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(4.15mL,30.1mmol)。该反应混合物在RT搅拌16h。分离各层，用EtOAc(40mL)萃取水层。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到棕色树胶状物。将其通过FCC，使用2-7％MeOH的DCM溶液纯化，得到标题化合物。LCMS(方法3):Rt3.61min,m/z424,426[MH+].
中间体7
{3-叔丁基-1'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯
a.4-碘-1-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-吡唑(中间体7a)
向4-碘-1H-吡唑(2.0g,10.3mmol)和Cs2CO3(5.04g,15.5mmol)在MeCN(28mL)中的混合物中加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(1.84mL,10.8mmol)，将该混合物在RT搅拌过夜。将粗反应混合物倾入水，用EtOAc(×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过FCC，使用0-80％EtOAc的环己烷溶液梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.95g,81％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):150-1.58(4H,m),1.65-1.90(2H,m),2.12(2H,qn,J＝6.4Hz),3.35(1H,dt,J＝10.2,5.9Hz),3.46-3.54(1H,m),3.73(1H,dt,J＝10.2,5.9Hz),3.80-3.88(1H,m),4.26(2H,td,J＝6.9,1.5Hz),4.54(1H,dd,J＝4.5,3.1Hz),7.46(1H,s),7.50(1H,s).
b.3-叔丁基-1'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基胺(中间体7b)
向中间体7a(1.50g,4.46mmol)、5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(620mg,4.46mmol)、碘化亚铜(I)(42mg,0.22mmol)和K2CO3(1.29g,9.37mmol)的混合物中加入甲苯(4.6mL；预先通过使用氩气流脱气)。然后加入(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(141μL,0.89mmol)，将该反应混合物在140℃在微波照射下加热2.5h。将粗反应混合物倾入水，用EtOAc(×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过FCC，使用0-100％EtOAc的环己烷溶液梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.14g,73％)。LCMS(方法4):Rt2.34min,m/z348[MH+].
c.{3-叔丁基-1'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体7)
向搅拌的中间体7b(1.14g,3.28mmol)在水(6mL)和EtOAc(12mL)中的混合物中加入NaOH(263mg,6.57mmol)。10min后，加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(543μL,3.94mmol)，将该反应混合物在RT搅拌1h。用EtOAc(×3)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过FCC，使用0-100％EtOAc的环己烷溶液梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.57g,91％)。LCMS(方法4):Rt3.99min,m/z522,524[MH+].
中间体A
甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基乙基)1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Aa)
将中间体6(100mg,0.235mmol)、中间体5(89mg,0.235mmol)和DIPEA(61μL,0.353mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在60℃加热48h。将该混合物冷却至RT，用DCM(5mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空浓缩。通过FCC，使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(77mg,50％)。LCMS(方法3):Rt3.39min,m/z653[MH+].
b.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体A)
将中间体Aa(75mg,0.115mmol)、甲磺酰氯(11.6μL,0.149mmol)和DIPEA(60μL,0.345mmol)在DCM(1mL)中的混合物在RT搅拌30min。使该反应混合物分配在DCM(5mL)与水(2×5mL)之间。用盐水(5mL)洗涤有机层，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(84mg,100％)。LCMS(方法3):Rt3.61min,m/z731[MH+].
中间体B
甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体B)
a.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Ba)
将中间体6(446mg,1.05mmol)、中间体3(392mg,1.00mmol)和DIPEA(218μL,1.25mmol)在二噁烷(10mL)中的橙色溶液在60℃搅拌64h。真空浓缩冷却的溶液，混悬于水(10mL)，用DCM(2×10mL)萃取。使合并的有机层通过疏水性釉料，真空浓缩，得到棕色油状物。使用6-13％MeOH的DCM溶液进行FCC，得到标题化合物(510mg,76％)。LCMS(方法3):Rt3.54min,m/z667[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):0.60(3H,d,J6.3),0.62(3H,d,J6.3),1.25-1.60(3H,m),1.31(9H,s),1.68-1.86(3H,m),1.93(1H,t,J10.6),2.03-2.25(3H,m),3.07-3.24(2H,m),3.81(2H,t,J4.6),4.07(2H,dd,J5.6,3.7),5.10(1H,td,J8.6,5.0),5.20(1H,t,J4.0),6.37(1H,s),6.43(1H,brd,J8.6),6.88(1H,dd,J9.8,2.2),7.21-7.34(4H,m),7.42(1H,d,J7.7),7.62-7.64(2H,m),7.70(1H,s),7.84(1H,brs).
b.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体B)
在RT向中间体Ba(510mg,0.765mmol)和DIPEA(400μL,1.53mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(118μL,1.53mmol)，将得到的橙色溶液在RT搅拌1h。加入水(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)，振摇该混合物。用DCM(10mL)萃取水层，然后使合并的有机层通过疏水性釉料，真空浓缩，得到标题化合物(100％)。LCMS(方法3):Rt3.83min,m/z745[MH+].
中间体C
甲磺酸2-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-二甲氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-[1,4']联吡唑-1'-基)-乙酯
a.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-二甲氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体Ca)
将中间体6(254mg,0.59mmol)、中间体4(202mg,0.59mmol)和DIPEA(208μL,1.20mmol)在二噁烷(6.0mL)中的混合物在70℃搅拌14h。将得到的混合物倾入水，用EtOAc(×3)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过FCC，使用0-10％MeOH的DCM溶液梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物(300mg,85％)。LCMS(方法4):Rt2.64min,m/z598[MH+].
b.甲磺酸2-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-二甲氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-[1,4']联吡唑-1'-基)-乙酯(中间体C)
向冰浴冷却的中间体Ca(300mg,0.50mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入DIPEA(349μL,2.01mmol)，然后加入甲磺酰氯(98.0μL,1.00mmol)。将该反应混合物搅拌3h，然后用水猝灭。用DCM(×3)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用于随后的步骤。LCMS(方法4):Rt2.86min,m/z677[MH+].
中间体D
甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基乙基)1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Da)
使用与中间体A步骤a所述类似的方法，以中间体6和中间体2为原料制备标题化合物。LCMS(方法3):Rt3.32min,m/z＝653[MH+].
b.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯.(中间体D)
使用与中间体A步骤b所述类似的方法，以中间体Da为原料制备标题化合物。LCMS(方法3):Rt3.54min,m/z731[MH+].
中间体E
甲磺酸3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-丙酯
a.1-{3-叔丁基-1'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Ea)
将中间体7(865mg,1.49mmol)、中间体2(561mg,1.49mmol)和DIPEA(390μL,2.24mmol)在2-甲基四氢呋喃(8mL)中的混合物在60℃搅拌20h。冷却该混合物，用水稀释，用DCM(2×20mL)萃取。干燥合并的有机相，真空浓缩，通过FCC纯化得到的残余物，用0-12％的MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(958mg,86％)。LCMS(方法3):R3.85min,m/z751.5[MH+].
b.1-[3-叔丁基-1'-(3-羟基-丙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Eb)
向中间体Ea(930mg,1.24mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(930mg,3.72mmol)。将混合物加热至45℃达7h，50℃达16h。冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液稀释该混合物，用DCM(2×25mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，通过FCC纯化得到的残余物，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(719mg,87％)。LCMS(方法3):Rt3.36min,m/z667.5[MH+].
c.甲磺酸3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-丙酯(中间体E)
将中间体Eb(355mg,0.53mmol)、甲磺酰氯(62.0μL,0.80mmol)和DIPEA(272μL,1.56mmol)在DCM(10mL)中的混合物在RT搅拌0.4h。用饱和碳酸氢钠溶液稀释该反应混合物，用DCM(2×10mL)萃取。使有机层通过相分离柱，真空浓缩，得到标题化合物(400mg,定量)。LCMS(方法3):Rt3.59min,m/z745.4[MH+].
实施例1-11:
a.一般置换方法
将中间体A-E(0.115mmol)和适合的胺[参见表1](2.30mmol)在无水THF(1mL)中的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过MDAP(方法7)或HPLC(GeminiC18,20-40％MeCN的H2O溶液,0.1％HCO2H,18ml/min.)或它们两者纯化得到的残余物，得到标题化合物(40-80％)。
实施例11
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.2-(3-碘-吡唑-1-基)-乙醇(中间体11a)
将3-碘-1H-吡唑(500mg,2.6mmol)和碳酸乙烯酯(238mg,2.7mmol)在DMF(5mL)中形成溶液，在150℃加热3h。将该混合物冷却，然后真空蒸发，以除去溶剂。通过FCC纯化残余物，用0-100％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，得到粗标题化合物(444mg,72％)。LCMS(方法3):Rt2.17min,m/z239[MH+].
b.3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基胺(中间体11b)
将中间体11a(444mg,1.9mmol)、3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(312mg,2.2mmol)和反式-N,N’-二甲基-环己-二胺(53.0mg,0.4mmol)在甲苯(5mL)中形成溶液。加入碳酸钾(543mg,3.9mmol)，通过使氮气通过给该混合物脱气。加入碘化亚铜(I)(36.0mg,0.2mmol)，将该混合物密封在微波小瓶中，在150℃微波照射加热2h。使得到的混合物分配在EtOAc/水之间，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过FCC纯化，用25-100％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(200mg,43％)。LCMS(方法3):Rt2.30min,m/z250[MH+].
c.[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体11c)
将中间体11b(200mg,0.80mmol)在EtOAc(8mL)中形成溶液。加入氢氧化钠溶液(1M水溶液,1.6mL,1.60mmol)，然后加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(121μL,0.88mmol)。将该混合物在RT搅拌一个周末。使得到的混合物分配在EtOAc/水之间，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过FCC纯化，用0-100％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(277mg,82％)。LCMS(方法3):Rt4.21min,m/z424,426[MH+].
d.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体11d)
将中间体11c(113mg,0.26mmol)、中间体2(100mg,0.26mmol)和三乙胺(91.0μL,0.52mmol)在二噁烷(3mL)中形成溶液，在90℃加热24h，然后在110℃加热4h。使得到的混合物分配在EtOAc/水之间，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过FCC纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(92mg,54％)。LCMS(方法3):Rt3.71min,m/z653[MH+].
e.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基(umido))-[1,3']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体11e)
将中间体11d(92.0mg,0.14mmol)和DIPEA(73.0μL,0.42mmol)在DCM(5mL)中形成溶液。加入甲磺酰氯(22.0μL,0.28mmol)，将该混合物在RT搅拌2h。分配在水/DCM之间，使分离的有机级分通过相分离柱。蒸发，得到粗标题化合物(推定100％)，不经纯化用于下一步。LCMS(方法3):Rt4.01min,m/z731[MH+].
f.1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例11)
将中间体11d在2M二甲胺的THF溶液(5mL)中形成溶液，在60℃加热16h。将得到的混合物冷却至RT，然后分配在EtOAc/水之间，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过FCC纯化，用0-20％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。再溶于MeCN(5mL)，加入几滴甲酸。蒸发，与MeCN共沸。与Et2O一起研磨，真空干燥，得到标题化合物(76mg,75％)。LCMS(方法5):Rt3.70min,m/z680[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.92(3H,d,J＝6.3Hz),1.27(9H,s),1.48-1.56(2H,m),1.64-1.72(2H,m),1.76-1.86(2H,m),1.88-2.12(3H,m),2.16(6H,s),2.18-2.26(1H,m),2.67(2H,t,J＝6.3Hz),2.88-2.95(1H,m),3.14-3.21(1H,m),3.29-3.36(1H,m),4.23(2H,t,J＝6.3Hz),4.90-4.97(1H,m),5.54(1H,t,J＝3.8Hz),6.32(1H,d,J＝2.3Hz),6.42(1H,s),7.20(1H,dd,J＝5.0,2.2Hz),7.27-7.42(4H,m),7.65(1H,d,J＝10.0Hz),7.70(1H,d,J＝7.6Hz),7.83(1H,d,J＝2.3Hz),7.89(1H,d,J＝8.7Hz),8.16(1H,s),9.24(1H,s).
实施例12
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体12a)
将中间体12c(83.0mg,195μmol)、中间体3(76.3mg,195μmol)和DIPEA(102μL,585μmol)在二噁烷(2.5mL)中的混合物加热至60℃达90h，然后加热至80℃达24h。冷却后，真空浓缩该混合物，通过FCC，使用0-10％MeOH的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物，为橙色残余物(60.0mg,46％)。LCMS(方法3):Rt3.91min,m/z667[MH+].
b.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,3']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体12b)
在RT将甲磺酰氯(10.4μL,135μmol)加入到搅拌的中间体12a(60.0mg,90.0μmol)、DIPEA(47.0μL,270μmol)在DCM(2mL)的混合物中。持续搅拌2h，用DCM稀释得到的混合物，洗涤(水、饱和NaHCO3水溶液和盐水)，使其通过相分离柱，浓缩至干。分离标题化合物，为橙色残余物，不经进一步纯化用于下一步。LCMS(方法3):Rt4.20min,m/z745[MH+].
c.1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例12)
在RT用在THF(1.1mL)中的二甲胺(2M的THF溶液,0.9mL,1.80mmol)将中间体12b(推定为90.0μmol)处理96h。真空除去溶剂，通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到标题化合物(27mg,43％)。LCMS(方法5):Rt3.91min,m/z694[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.62(6H,dd,J＝10.5,6.1Hz),1.26(9H,s),1.40-1.60(3H,m),1.72(2H,m),1.81(1H,m),1.88-2.20(4H,m),2.16(6H,s),2.66(2H,t,J＝6.2Hz),3.19(m,信号部分被水掩蔽),4.23(2H,t,J＝6.2Hz),4.94(1H,m),5.55(1H,m),6.32(1H,d,J＝2.5Hz),6.42(1H,s),7.22(1H,dd,J＝9.6,2.2Hz),7.28(1H,m),7.37(3H,m),7.66(1H,d,J＝9.5Hz),7.83(1H,d,J＝2.2Hz),7.88(2H,m),8.19(0.8H,s),9.24(1H,brs).
实施例13
1-[5-叔丁基-2-(2-二甲氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.2-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-乙醇(中间体13a)
将4,4-二甲基-3-氧代-戊腈(5.00g,40.0mmol)、浓HCl(0.1mL)和2-肼基乙醇(2.98mL,44.0mmol)在乙醇(40mL)中的混合物回流20h。然后真空浓缩该反应混合物。用环己烷(30mL)洗涤得到的固体，溶于MeOH(5mL)和H2O(5mL)，冻干，得到标题化合物，为白色粉末(7.13g,97％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z184[MH+].
b.5-叔丁基-2-(2-羟基乙基)-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体13b)
在0℃在5min内向中间体13a(4.11g,22.4mmol)在NaOH水溶液(1M,33.6mL)和EtOAc(35mL)中的溶液中滴加2,2,2-三氯氯甲酸酯(3.24mL,23.5mmol)。将该反应混合物在RT搅拌5h。再加入2,2,2-三氯氯甲酸酯(462μL,3.36mmol)，将该反应混合物在RT再搅拌16h。再加入2,2,2-三氯氯甲酸酯(462μL,3.36mmol)和NaOH水溶液(1M,15mL)，将该反应混合物在RT搅拌1h。用EtOAc(20mL)萃取该混合物，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到橙色油状物。将其溶于环己烷溶液(100mL)，保持静置5天。过滤该悬浮液，用环己烷(50mL)洗涤得到的固体，然后在45℃真空干燥20h，得到标题化合物(3.64g,45％)。真空浓缩有机萃取物，通过FCC，使用50％EtOAc的环己烷溶液纯化残余物，得到橙色油状物。使其分配在DCM(50mL)与水(50mL)之间，使有机层通过相分离器，真空浓缩，又得到标题化合物，为橙色树胶状物(1.43g,18％)。LCMS(方法3):Rt3.72min,m/z358/360[MH+].
c.1-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体13c)
将中间体14b(92.0mg,0.26mmol)、中间体3(100mg,0.26mmol)和DIPEA(67.0μL,0.38mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在60℃加热24h。将该混合物冷却至RT，用DCM(15mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空浓缩。通过FCC，使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(89mg,58％)。LCMS(方法3):Rt3.55min,m/z601[MH+].
d.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-乙酯(中间体13d)
将中间体13c(85.0mg,0.14mmol)、甲磺酰氯(14.0μL,0.18mmol)和DIPEA(74.0μL,0.42mmol)在DCM(1mL)中的混合物在RT搅拌1h。使该反应混合物分配在DCM(5mL)与水(3×5mL)之间。使有机层通过相分离柱，真空浓缩，得到标题化合物(96mg,100％)。LCMS(方法3):Rt3.81min,m/z679[MH+].
e.1-[5-叔丁基-2-(2-二甲氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例13)
将中间体13d(96.0mg,141μmol)和二甲胺(2.0MinTHF,1.41mL,2.83mmol)在无水THF(1mL)中的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过MDAP(方法7)纯化得到的残余物，得到标题化合物(44mg,49％)。LCMS(方法5):Rt3.75min,m/z628.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.61(3H,d,J＝3.2Hz),0.63(3H,d,3.2Hz),1.21(9H,s),1.40-1.61(3H,m),1.67-1.75(2H,m),1.77-1.84(1H,m),1.90-2.03(2H,m),2.04-2.17(2H,m),2.19(6H,s),2.60(2H,t,J＝7.0Hz),3.13-3.24(m,被水掩蔽),～3.39(m,完全被水掩蔽),3.99(2H,t,J＝6.9Hz),4.84-4.92(1H,m),5.55(1H,t,J＝4.0Hz),6.03(1H,s),7.00(1H,d,J＝8.9Hz),7.21-7.30(2H,m),7.33-7.42(3H,m),7.67(1H,d,J＝9.8Hz),7.90(1H,d,J＝1.8Hz),8.18(0.8H,s),8.48(1H,s).
实施例14
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
a.5-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-吡啶-3-醇(中间体14a)
将3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-胺(1.00g,7.18mmol)、3-溴-5-羟基吡啶(1.14g,6.53mmol)、碘化亚铜(I)(62.0mg,0.33mmol)、K2CO3(1.90g,13.7mmol)和反式-N,N’-二甲基环己-1,2-二胺(186mg,1.31mmol)称重装入安装搅棒的20mL微波小瓶，用波纹塞密封。然后给小瓶抽真空，用N2净化，加入无水甲苯(10mL)。给得到的混合物真空脱气，用N2净化，然后在100℃加热24h。用EtOAc稀释得到的深色悬浮液，通过C盐过滤，用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液。通过FCC纯化得到的残余物，用0-8％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(1.15g,76％)。LCMS(方法3):Rt2.31min,m/z233.2[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):1.32(9H,s),3.49(1H,s),5.55(1H,s),7.37(1H,t,J＝2.3Hz),8.04(1H,d,J＝2.5Hz),8.27(1H,d,J＝2.1Hz).
b.5-叔丁基-2-{5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2H-吡唑-3-基胺(中间体14b)
向搅拌的冰冷却的中间体14a(1.15g,4.95mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(1.09g,7.43mmol)和三苯膦(2.60g,9.90mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中缓慢地加热偶氮二甲酸二乙酯(1.72g,1.56mL,7.43mmol)(谨慎，这导致放热)。除去冰浴，在RT持续搅拌45min。然后使该混合物分配在水与EtOAc之间。分离有机层，再用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，进行FCC，用0-7％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物，为棕色油状物(637mg,36％)。LCMS(方法3):Rt3.22min,m/z361.3[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):1.31(9H,s),1.46-1.90(6H,m),3.47-3.58(1H,m),3.75(2H,brs),3.80-3.94(2H,m),4.08(1H,dt,J＝4.5,11.5Hz),4.23-4.29(2H,m),4.67-4.73(1H,m),5.56(1H,s),7.54(1H,t,J＝2.3Hz),8.28(1H,d,J＝2.5Hz),8.51(1H,d,J＝1.8Hz).
c.2-[5-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基氧基]-乙醇(中间体14c)
将中间体14b(0.64g,1.77mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1.33g,5.30mmol)混悬于MeOH(20mL)，加热至50℃达18h。使该反应混合物应用于20gSCX-2SPE柱，用MeOH洗涤，用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物，真空浓缩碱性洗脱液。通过FCC纯化残余物，用0-8％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，结晶(392mg,80％)。LCMS(方法3):Rt2.35min,m/z277.3[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):1.31(9H,s),3.97-4.03(2H,m),4.14-4.21(2H,m),5.57(1H,s),7.54(1H,t,J＝2.3Hz),8.26(1H,d,J＝2.7Hz),8.53(1H,d,J＝2.0Hz).
d.{5-叔丁基-2-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体14d)
向冰冷却的中间体14c(392mg,1.42mmol)在EtOAc(5mL)和1NNaOH水溶液(3.6mL)中的溶液滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(331mg,215μL,1.56mmol)，除去冰浴，将该反应体系温热至RT。在6h内的间隔分批加入4.4eq氯甲酸2,2,2-三氯乙酯，然后搅拌18h。然后使该混合物分配在H2O与EtOAc之间，分离有机层，再用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，进行FCC，用0-5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物，为玻璃状薄膜状物(262mg,41％)。LCMS(方法3):Rt3.64min,m/z451.1[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3):1.35(9H,s),3.98-4.04(2H,m),4.15-4.22(2H,m),4.81(2H,s),6.44(1H,s),7.47(1H,t,J＝2.2Hz),8.26(1H,d,J＝1.8Hz),8.40(1H,s).
e.1-{5-叔丁基-2-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体14e)
将中间体14d(130mg,0.29mmol)、中间体3(113mg,0.29mmol)和DIPEA(75μL,0.43mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在80℃搅拌24h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC纯化得到的残余物，用1-8％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(160mg,80％)。LCMS(方法3):Rt3.61min,m/z694.5[MH+].
f.甲磺酸2-{5-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基氧基}-乙酯(中间体14f)
将中间体14e(160mg,0.23mmol)、甲磺酰氯(23μL,0.30mmol)和DIPEA(118μL,0.70mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT搅拌20min。使该反应混合物分配在DCM与水之间，剧烈搅拌，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(178mg,100％)。LCMS(方法3):Rt3.87min,m/z771.95[MH+].
g.1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例14)
将中间体14f(160mg,0.21mmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液,4mL,8.00mmol)的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌24h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC纯化得到的残余物，用1-6％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱。将得到的残余物与戊烷/Et2O一起研磨。再通过反相HPLC(方法6)纯化，真空浓缩产物级分，与Et2O一起研磨，在50℃真空烘箱干燥，得到标题化合物(63mg,42％)。LCMS(方法5):Rt3.73min,m/z721.5[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.60(3H,d,J＝6.2Hz),0.63(3H,d,J＝6.2Hz),1.29(9H,s),1.38-1.63(3H,m),1.66-1.75(2H,m),1.76-1.98(3H,m),2.00-2.15(2H,m),2.18(6H,s),2.62(2H,t,J＝5.7Hz),3.13-3.24(1H,m),3.38(m,被水掩蔽),4.16(2H,t,J＝5.6Hz),4.76-4.85(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.1Hz),6.37(1H,s),7.15(1H,d,J＝8.5Hz),7.21(1H,dd,J＝2.2,9.8Hz),7.23-7.29(2H,m),7.30-7.37(2H,m),7.56(1H,t,J＝2.3Hz),7.64-7.69(1H,m),7.88(1H,d,J＝1.5Hz),8.20(0.6H,s),8.28(1H,s),8.31(1H,d,J＝2.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.0Hz).
实施例15
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.1-{5-叔丁基-2-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体15a)
将中间体14d(130mg,0.29mmol)、中间体2(109mg,0.29mmol)和DIPEA(75.0μL,0.43mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在80℃搅拌24h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC纯化得到的残余物，用1-8％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(158mg,81％)。LCMS(方法3):Rt3.44min,m/z680.5[MH+].
b.甲磺酸2-{5-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基氧基}-乙酯(中间体15b)
将中间体15a(158mg,0.23mmol)、甲磺酰氯(23.0μL,0.30mmol)和DIPEA(119μL,0.70mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT搅拌20min。使反应混合物分配在DCM与水之间，剧烈搅拌，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(176mg,100％)。LCMS(方法3):Rt3.66min,m/z758.4[MH+].
c.1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例15)
将中间体15b(176mg,0.23mmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液,4mL,8.00mmol)的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌5h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC纯化得到的残余物，用1-7％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱。再通过反相HPLC(方法6)纯化，真空浓缩产物级分，与Et2O一起研磨，在50℃真空烘箱干燥，得到标题化合物(53mg,32％)。LCMS(方法5):Rt3.56min,m/z707.5[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.87(3H,d,J＝6.4Hz),1.25(9H,s),1.42-1.53(2H,m)1.58-1.69(2H,m),1.70-1.92(3H,m),1.94-2.05(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.14(6H,s),2.59(2H,tJ＝5.6Hz),2.82-2.91(1H,m),3.08-3.16(1H,m),3.28(m,被水掩蔽),4.13(2H,t,J＝5.9Hz),4.72-4.81(1H,m),5.47(1H,t,J＝4.1Hz),6.33(1H,s),7.1(1H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,dd,J＝2.1,9.8Hz),7.19-7.26(2H,m),7.26-7.35(2H,m),7.51(1H,t,J＝2.4Hz),7.6(1H,d,J＝9.9Hz),7.65(1H,d,J＝1.7Hz),8.15(0.7H,s),8.23(1H,s),8.28(1H,d,J＝2.6Hz),8.32(1H,d,J＝2.0Hz).
实施例16
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-2H-吡唑-3-基胺(中间体16a)
将[2-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基-胺(WO2003/082278,500mg,2.00mmol)、3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(341mg,2.50mmol)和反式-N,N’-二甲基-环己-二胺(58.0mg,0.40mmol)在甲苯(5mL)中形成溶液。加入碳酸钾(592mg,4.30mmol)，通过使N2通过它给该混合物脱气。加入碘化亚铜(I)(39.0mg,0.20mmol)，将该混合物密封在微波小瓶中，使用微波照射在150℃加热2h。使得到的混合物分配在EtOAc/水之间，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过FCC纯化，用0-10％[2MNH3/MeOH]的DCM溶液梯度洗脱，得到粗标题化合物(428mg,69％)，为棕色油状物。LCMS(方法3):Rt2.29min,m/z304[MH+].
b.{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体16b)
将中间体16a(100mg,0.33mmol)在DCM(3mL)中形成溶液。加入吡啶(40.0μL,0.49mmol)，然后加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(50.0μL,0.36mmol)。将该混合物在RT搅拌1h。再加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(25.0μL,0.18mmol)，将该混合物在RT搅拌1h。使该混合物分配在DCM/水之间，使各相通过相分离柱，蒸发。通过FCC纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(115mg,73％)。LCMS(方法3):Rt3.10min,m/z478,480[MH+].
c.1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例16)
将中间体16b(115mg,0.24mmol)、中间体2(91.0mg,0.24mmol)和三乙胺(84.0μL,0.48mmol)在二噁烷(3mL)中形成溶液，在80℃加热72h。使得到的混合物分配在EtOAc/水之间，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过FCC纯化，用0-20％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，然后再使用MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(35mg,20％)。LCMS(方法5):Rt3.98min,m/z707.5[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.3Hz),1.29(9H,s),1.46-1.55(2H,m),1.65-1.72(2H,m),1.76-1.86(2H,m),1.87-1.95(1H,m),1.98-2.11(2H,m),2.06(6H,s),2.17-2.24(1H,m),2.59(2H,t,J＝6.4Hz),2.88-2.95(1H,m),3.14-3.20(1H,m),3.29-3.35(1H,m),4.40-4.45(2H,m),4.90-4.96(1H,m),5.54(1H,t,J＝3.9Hz),6.52(1H,s),6.71(1H,d,J＝8.4Hz),7.17(1H,dd,J＝4.9,2.2Hz),7.26-7.31(1H,m),7.34-7.42(4H,m),7.64-7.69(2H,m),7.78(1H,d,J＝8.7Hz),7.87(1H,t,J＝7.9Hz),8.17(1H,s),9.80(1H,s).
实施例17
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.2,6-二氯-苯甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体17a)
将DIPEA(2.73mL,15.7mmol)滴加到(5-氟-吡啶-2-基)-肼(涉及的方法参见WO2010022076；1.00g,7.87mmol)和2,6-二氯-苯甲酰基(1.65g,7.87mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌30min，然后混悬于DCM和水。过滤得到的悬浮液，用水洗涤固体，风干，得到标题化合物(1.66g,71％)。LCMS(方法3):Rt3.04min,m/z300,302[MH+].
b.3-(2,6-二氯-苯基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体17b)
在RT在5min内将六氯乙烷(2.60g,11.0mmol)分批加入到搅拌的中间体17a(1.65g,5.50mmol)、三苯膦(2.88g,11.0mmol)和三乙胺(3.06mL,22.0mmol)在THF(50mL)中的混合物中。将该反应混合物在RT搅拌18h，然后在RT静置72h。过滤得到的悬浮液，真空浓缩滤液，通过FCC，使用SCX-2柱纯化。用MeOH洗涤柱，用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物，得到标题化合物(1.44g,93％)。LCMS(方法3):Rt3.08min,m/z282,284[MH+].
c.(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体17c)
在RT在氩气气氛中将中间体1(404mg,2.48mmol)加入到搅拌的氢化钠(60％的矿物油溶液,298mg,7.44mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌15min，然后加入中间体17b(0.70g,2.48mmol)，在60℃持续搅拌1h。冷却后，通过谨慎地添加饱和NH4Cl水溶液和水(1:1)使该反应混合物猝灭，用EtOAc(×3)萃取。用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥，真空浓缩。通过FCC，使用0-20％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(345mg,33％)，为棕色残余物。LCMS(方法3):Rt2.34min,m/z425,427[MH+].
d.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体17d)
将中间体6(118mg,279μmol)、中间体17c(108mg,254μmol)和DIPEA(73.0μL,419μmol)在二噁烷(2.5mL)中的混合物在60℃搅拌42h。冷却后，用DCM稀释该混合物，洗涤(水和盐水)，浓缩至干。通过FCC，使用0-10％MeOH的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(160mg,90％)。LCMS(方法3):Rt3.54min,m/z700,702[MH+].
e.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体17e)
将中间体17d(160mg,228μmol)、甲磺酰氯(26.5μL,342μmol)和DIPEA(119μL,684μmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT搅拌2h。使该反应混合物分配在DCM与水之间。洗涤有机层(水(2×)和盐水)，然后使其通过相分离柱，真空浓缩，得到标题化合物(140mg,79％)。LCMS(方法3):Rt3.78min,m/z778,780[MH+].
f.1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；(实施例17)
将中间体17e(140mg,180μmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液,0.9mL,1.80mmol)在THF(1.1mL)中的混合物在RT在密封小瓶中搅拌48h。用DCM稀释该混合物，洗涤(水和盐水)，浓缩至干。通过MDAP(方法7)纯化得到的残余物，得到标题化合物(75mg,57％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z727[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):1.24(9H,s),1.80-2.10(4H,m),2.17(6H,s),2.68(2H,t,J＝6.4Hz),4.21(2H,t,J＝6.4Hz),4.81(1H,m),5.53(1H,t,J＝4.5Hz),6.25(1H,s),7.13(1H,d,J＝8.4Hz),7.26(1H,m),7.29-7.36(4H,m),7.62(1H,d,J＝0.9Hz),7.69-7.79(3H,m),7.90(1H,d,J＝9.7Hz),7.97(1H,d,J＝1.8Hz),7.99(1H,s),8.04(1H,s),8.16(1H,s).
实施例18
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
a.异丁酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体18a)
将EDC(11.25g,58.6mmol)分批加入到(5-氟-吡啶-2-基)-肼(涉及的方法参见WO2010022076；6.2g,48.8mmol)、异丁酸(5.15g,58.4mmol)和HOBt(0.66g,4.88mmol)在DCM(200mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌2h，然后用饱和Na2CO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(6.15g,64％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):1.23(6H,d,J＝6.9Hz),2.49(1H,septet,J＝6.9Hz),6.64(1H,dd,J＝9.0,3.5Hz),6.76(1H,br),7.24-7.32(1H,m),7.71(1H,br),8.02(1H,d,J＝2.8Hz).
b.6-氟-3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体18b)
将六氯乙烷(14.6g,61.9mmol)加入到搅拌的用冰浴预冷却的中间体18a(6.10g,31.0mmol)、三苯膦(16.2g,61.9mmol)和三乙胺(12.5g,123.8mmol)在THF(110mL)中的混合物中。将该反应混合物搅拌30min，然后在RT搅拌1.5h。过滤得到的悬浮液，真空浓缩滤液。通过FCC，使用SCX-2柱纯化残余物，用MeOH洗涤柱，然后用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物，得到标题化合物(4.49g,81％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):1.54(6H,d,J＝6.9Hz),3.32(1H,七重峰,J＝6.9Hz),7.17(1H,ddd,J＝10.0,7.5,2.2Hz),7.73-7.80(1H,m),7.81-7.86(1H,m).
c.(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-反(cis)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体18c)
在RT氩气气氛中将中间体1(0.48g,2.94mmol)加入到搅拌的氢化钠(60％的矿物油溶液,0.34g,8.50mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌45min，然后加入中间体18b(0.50g,2.79mmol)，在50℃搅拌2h。冷却后，通过谨慎地添加饱和NH4Cl水溶液和水(1:1)使该反应混合物猝灭，用DCM(8×50mL)萃取。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥，真空浓缩。通过FCC，使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.61g,67％)，为棕色残余物。LCMS(方法3):Rt1.98min,m/z323[MH+].
d.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体18d)
将中间体6(0.80g,1.88mmol)、中间体18c(0.61g,1.89mmol)和DIPEA(0.49mL,2.81mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在70℃搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC，使用50％DCM的环己烷溶液纯化得到的残余物，然后用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.97g,85％)。LCMS(方法3):Rt3.12min,m/z598[MH+].
e.甲磺酸2-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-[1,4']联吡唑-1'-基)-乙酯(中间体18e)
将中间体18d(0.30g,0.50mmol)、甲磺酰氯(58.0μL,0.75mmol)和DIPEA(260μL,1.49mmol)在DCM(8mL)中的混合物在RT搅拌1h。使该反应混合物分配在DCM与水之间。用盐水洗涤有机层，使其通过相分离柱，真空浓缩，得到标题化合物(0.34g,100％)。LCMS(方法3):Rt3.35min,m/z676[MH+].
f.[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5基]-3[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例18)
将中间体18e(0.34g,0.50mmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液,5.0mL,10.0mmol)的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC，使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物。再通过HPLC(GeminiC18,20-60％MeCN的H2O溶液,0.1％HCO2H)纯化分离的产物，冷冻干燥，得到标题化合物(90mg,29％)。LCMS(方法5):Rt3.20min,m/z625.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):1.24(9H,s),1.36-1.41(6H,m),1.83-2.02(2H,m),2.07-2.14(2H,m),2.17(6H,s),2.67(2H,t,J＝6.6Hz),3.57(1H,septet,J＝6.8Hz),4.20(2H,t,J＝6.6Hz),4.81-4.89(1H,m),5.55(1H,t,J＝4.8Hz),6.27(1H,s),7.14-7.19(2H,m),7.26-7.42(4H,m),7.62(1H,s),7.69(1H,d,J＝9.9Hz),8.00(1H,s),8.04(1H,s),8.18(0.5H,s),8.21(1H,s).
实施例19-24:
a.一般置换方法
将中间体A-E(0.115mmol)和适合的胺[参见表2](2.30mmol)在无水THF(1mL)中的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过经MDAP(方法7)或HPLC(GeminiC18,20-40％MeCN的H2O溶液,0.1％HCO2H,18ml/min.)或它们两者纯化得到的残余物，得到标题化合物(40-80％)。
实施例27
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
a.6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体27a)
将在乙酸二乙氧基甲酯(5mL)中的(5-氟-吡啶-2-基)-肼(500mg,3.93mmol)在RT搅拌2h。用环己烷(5ml)稀释得到的沉淀，过滤，得到标题化合物(379mg,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.25(1H,m),7.84(1H,m),8.09(1H,t),8.84(1H,s).
b.3-氯-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体27b)
将中间体27a(789mg,5.98mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(878mg,6.57mmol)在氯仿(15mL)中的溶液在65℃加热过夜。用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤冷却的混合物，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，然后将残余物混悬于乙醚(10mL)，过滤，得到标题化合物(730mg,76％)。LCMS(方法1):Rt1.83min,m/z172[MH+].
c.[(S)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(中间体27c)
将中间体27b(300mg,1.74mmol)和L-脯氨醇(proliol)(704mg,9.96mmol)在NMP(4mL)中的混合物在微波中在160℃加热2h。使该反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，用MeOH洗涤。用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物；真空浓缩，得到残余物。使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液进行FCC，得到标题化合物(210mg,50％)。LCMS(方法4):Rt1.50min,m/z237[MH+].
d.6-氟-3-((S)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体27d)
将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(327mg,1.06mmol)加入到中间体27c(210mg,0.89mmol)和Et3N(135mg,1.33mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，将该混合物在RT搅拌1h。使该反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，用MeOH洗涤。用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物；真空浓缩，得到残余物。使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液进行FCC，得到标题化合物(110mg,31％)。LCMS(方法1):Rt4.45min,m/z393[MH+].
e.(1S,4R)-4-[3-((S)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体27e)
向中间体1(50mg,0.309mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60％的油溶液,33mg,0.80mmol)，将该混合物在RT搅拌20min，然后加入中间体27d(110mg,0.280mmol)。将该混合物在60℃在微波中加热1.25h。使该反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，用MeOH洗涤。用2MNH3的MeOH溶液洗脱产物；真空浓缩，得到残余物。使用0-7％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液进行FCC，得到标题化合物，为粘性黄色油状物(42mg,28％)。LCMS(方法4):Rt2.55min,m/z536[MH+].
f.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体27f)
使用与对实施例18步骤d所述类似的方法，以中间体6和中间体27e为原料制备标题化合物。LCMS(方法3):Rt4.19min,m/z811.6[MH+].
g.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体27g)
使用与对实施例18步骤e所述类似的方法，以中间体27f为原料制备标题化合物。LCMS(方法3):Rt4.37min,m/z889.5[MH+].
h.1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体27h)
使用与对实施例18步骤f所述类似的方法，以中间体27g为原料制备标题化合物。LCMS(方法3):Rt3.28min,m/z838.6[MH+].
i.1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例27)
向中间体27h(139mg,0.166mmol)在2-甲基THF(3mL)中的溶液中加入TBAF的THF溶液(1M,0.21mL,0.21mmol)。在RT搅拌1h，然后用水稀释，用DCM(4×20mL)萃取。使合并的有机相通过相分离管，然后蒸发至干。通过FCC纯化残余物，用0-16％2MNH3/MeOH的DCM溶液洗脱，得到淡黄色玻璃状物。将其溶于乙腈/水，冷冻干燥，得到标题化合物，为淡奶油状固体(90mg,80％)。LCMS(方法5):Rt2.93min,m/z682.4[MH+].+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):1.25(9H,s),1.72-2.13(8H,m),2.17(6H,s),2.67(2H,t,J6.5),3.31-3.39(2H,m),3.41-3.48(1H,m),3.69(1H,dt,J9.5,6.9),4.02-4.10(1H,m),4.20(2H,t,J6.6),4.77-4.87(2H,m),5.46(1H,t,J4.5),6.27(1H,s),7.06(1H,dd,J9.9,2.0),7.15(1H,d,J8.5),7.27-7.43(4H,m),7.54(1H,d,J9.9),7.63(1H,s),7.98(1H,brs),8.03-8.06(2H,m).
实施例28
1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体28a)
在RT将EDC(271mg,1.41mmol)分批加入到5-氟-2-肼基-吡啶(涉及的方法参见WO2010022076；0.15g,1.18mmol)、N-甲基-L-脯氨酸一水合物(0.20g,1.36mmol)和HOBt(16mg,0.12mmol)在干DCM(5mL)中的溶液中，搅拌16h。用DCM(15mL)稀释该溶液，用水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物，为淡黄色树胶状物(189mg,67％)。LCMS(方法1):Rt0.31min,m/z239[MH+].
b.6-氟-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体28b)
在RT将六氯乙烷(375mg,1.59mmol)分批加入到中间体28a(189mg,0.79mmol)、三苯膦(416mg,1.59mmol)和三乙胺(0.44mL,3.17mmol)在干THF(10mL)中的溶液中，搅拌4h。过滤出得到的沉淀，蒸发滤液。通过SCX-2纯化残余物，用MeOH、然后用2MNH3的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物，为棕色泡沫体(136mg,78％)。LCMS(方法1):Rt0.45min,m/z221[MH+].
c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体28c)
在RT将中间体1(128mg,0.77mmol)分批加入到氢化钠(60％的矿物油溶液,92mg,2.30mmol)在干DMF(3mL)中的悬浮液中，搅拌15mins。然后一次加入中间体28b(169mg,0.77mmol)，将该混合物在60℃加热4h。冷却后，加入饱和NH4Cl(约0.2mL)。使该混合物分配在水(10mL)与乙酸乙酯(3×10mL)之间。真空浓缩水相，通过SCX-2纯化残余物，用MeOH、然后用2MNH3的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物，为棕色泡沫体(103mg,36％)。LCMS(方法1):Rt1.34min,m/z364[MH+].
d.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例28)
将中间体6(0.23g,0.54mmol)、中间体28c(0.195g,0.54mmol)和DIPEA(0.18mL,1.03mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在70℃搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，将得到的残余物再溶于DCM(50mL)，用水和盐水洗涤，然后干燥，蒸发，得到棕色残余物。通过FCC纯化，使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液、然后使用MDAP，得到标题化合物(96mg,26％)，为玻璃状物。LCMS(方法5):Rt2.99min,m/z639.4[MH+].1HNMR(400MHz,DMSO):1.25(9H,s),1.83-2.25(9H,m),2.13(3H,s),2.35-2.39(1H,m),3.11-3.17(1H,m),3.77(2H,t,J5.7Hz),3.99(1H,t,J8.1Hz),4.17(2H,t,J5.7Hz),4.81-4.89(1H,m),5.40(1H,t,J4.4Hz),6.27(1H,s),7.18(1H,d,J8.5Hz),7.25-7.39(5H,m),7.64(1H,d,J0.7Hz),7.79(1H,d,J9.7Hz),8.00(1H,s),8.01(1H,d,J0.6Hz),8.15(1H,s),8.24-8.26(1H,m).
实施例29
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体29a)
将实施例28(0.140g,0.219mmol)、甲磺酰氯(26μL,0.336mmol)和DIPEA(115μL,0.660mmol)在DCM(1mL)中的混合物在RT搅拌1小时。使该反应混合物分配在DCM与水之间。用盐水洗涤有机层，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(0.17g,100％)，为淡黄色固体。LCMS(方法3):Rt2.65min,m/z717[MH+].
b.1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例29)
将中间体29a(0.17g,0.22mmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液,1.2mL,2.4mmol)的混合物在室温在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过MDAP纯化得到的残余物，得到标题化合物(93mg,57％)。LCMS(方法5):Rt2.57min,m/z666.4[MH+].1HNMR(400MHz,DMSO):1.25(9H,s),1.83-2.25(8H,m),2.13(3H,s),2.19(6H,s),2.31-2.39(1H,m),2.70(2H,t,J6.5Hz),3.11-3.17(1H,m),4.00(1H,t,J8.1Hz),4.21(2H,t,J6.5Hz),4.81-4.89(1H,m),5.41(1H,t,J4.4Hz),6.27(1H,s),7.16(1H,t,J8.6Hz),7.25-7.39(5H,m),7.63(1H,d,J0.6Hz)),7.75(1H,dd,J10.0,0.5Hz),7.99(1H,s),8.05(1H,d,J0.6Hz),8.14(1.6H,s),8.24-8.26(1H,m).
实施例30
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
a.5-碘-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哒嗪(中间体30a)
在3℃在10min内向5-碘-3(2H)-哒嗪酮(917mg,4.13mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(755mg,701μL,5.16mmol)和三苯膦(1.63g,6.20mmol)在THF中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.08g,976μL,6.20mmol)，确保温度不超过10℃。15min后，真空浓缩该反应混合物，进行FCC，用5–40％EtOAc/环己烷洗脱，得到标题化合物，黄白色固体(1.35g,93％)。LCMS(方法4):Rt3.15min,m/z373[M+Na+].
b.2-(5-碘-哒嗪-3-基氧基)-乙醇(中间体30b)
向中间体30a(1.25g,3.57mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(2.69g,10.7mmol)，将该反应体系加热至40℃。1h后，真空浓缩该反应混合物，溶于水(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)，用DCM(3×20mL)萃取。使合并的有机层通过相分离柱，真空浓缩，得到淡黄色固体。然后通过与甲苯一起共沸除去残留的吡啶，得到标题化合物，为黄白色固体(815mg,86％)。LCMS(方法4):Rt1.99min,m/z267[MH+].
c.2-[5-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-哒嗪-3-基氧基]-乙醇(中间体30c)
将3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-胺(503mg,3.61mmol)、中间体30b(915mg,3.44mmol)、碘化亚铜(I)(32.8mg,0.172mmol)、反式-N,N’-二甲基环己-1,2-二胺(97.8mg,0.688mmol)和K2CO3(998mg,7.22mmol)称重在圆底烧瓶中，用塞子密封，抽真空，用Ar净化3次。然后将二甲苯(4ml,用Ar净化45min)导入烧瓶，将棕色悬浮液加热至150℃达90min。冷却该反应体系，用EtOAc(10mL)、水(10mL)和饱和NH4OH水溶液(5mL)稀释。用EtOAc(2×10mL)萃取水层，用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，进行FCC，用0–4％MeOH/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(457mg,48％)。LCMS(方法4):Rt2.81min,m/z278[MH+].
d.{5-叔丁基-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-哒嗪-4-基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体30d)
向冰冷的搅拌的中间体30c(382mg,1.38mmol)在1MNaOH水溶液(3.4mL,3.4mmol)和EtOAc(5mL)中的溶液中滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(321mg,209μL,1.52mmol)，除去冰浴。2h后，加入1.1eq.氯甲酸2,2,2-三氯乙酯。再经过2h后，再加入1.1eq.氯甲酸2,2,2-三氯乙酯，将该反应体系搅拌过夜。然后使该反应体系分配在H2O与EtOAc之间；分离有机层，再用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，进行FCC，用20–60％EtOAc/环己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫体(476mg,76％)。LCMS(方法4):Rt3.70min,m/z452,454[MH+].
e.1-{5-叔丁基-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-哒嗪-4-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体30e)
将中间体30d(476mg,1.05mmol)、中间体2(397mg,1.05mmol)和DIPEA(204mg,269μL,1.58mmol)在2-甲基四氢呋喃中的溶液加热至60℃过夜。冷却该反应混合物，真空浓缩，分配在H2O与DCM之间。使该混合物通过相分离柱，真空浓缩有机层，与Et2O一起研磨，得到标题化合物，为浅棕色固体(703mg,98％)。LCMS(方法4):Rt3.40min,m/z681.4[MH+].
f.甲磺酸2-{5-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-哒嗪-3-基氧基}-乙酯(中间体30f)
向中间体30e(125mg,0.18mmol)和DIPEA(71mg,94μL,0.24mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(27mg,19μL,0.24mmol)，在RT搅拌该反应物。30min后，再加入0.65eq.甲磺酰氯；再经过20min后，使该反应体系分配在H2O与DCM之间，剧烈搅拌，通过相分离柱。真空浓缩有机层，得到标题化合物，为黄色泡沫体(139mg,100％)。Rt3.88min,m/z759.4[MH+].
g.1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例30)
在封盖的微波小瓶中将中间体30f(139mg,0.18mmol)溶于二甲胺溶液(2M的THF溶液,3ml)，在RT搅拌72h。真空浓缩该反应体系，进行FCC，用1-7％2MNH3的MeOH/DCM溶液洗脱，真空浓缩，得到棕色玻璃状物。再通过HPLC纯化(GeminiC18柱,10–98％MeCN的H2O溶液,0.1％甲酸)，冻干后得到标题化合物，为白色固体(32.8mg,25％)。LCMS(方法5):Rt3.55min,m/z708.5[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.0Hz),1.28(9H,s),1.45-1.58(2H,m),1.61-1.74(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.88-1.97(2H,m),1.98-2.10(1H,m),2.16(6H,s),2.19(1H,m,被单峰掩蔽),2.61(2H,t,J＝6.6Hz),2.86-2.95(1H,m),3.13-3.20(2H,m),4.17(2H,t,J＝6.5Hz),4.82(1H,q,J＝7.8Hz),5.52(1H,t,J＝4.1Hz),6.42(1H,s),7.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.20(1H,dd,J＝2.1,9.7Hz),7.26-7.31(1H,m),7.34-7.41(4H,m),7.64(1H,d,J＝10.0Hz),7.70(1H,d,J＝1.9Hz),8.18(1H,s),8.35(1H,d,J＝2.5Hz),8.51(0.84H,brs).
生物学测定
P38α酶抑制测定
使用基于(PerkinElmer)的激酶活性测定，确定化合物的抑制活性。激酶反应物由25mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、100μMNa3VO4、2mMDTT、0.05mg/ml吐温20、100pMp38α(Invitrogen，PV3304)、1％DMSO和0.3μg/mlATF-2融合蛋白(NewEnglandBiolabs，9224)组成。将化合物在这些条件下在25℃温育2小时，然后通过加入250μMATP，开始激酶活性。反应体积为20μL。在25℃1hr以后，通过加入10μL含有62.5mMEDTA、0.05％TritonX-100、10％BSA和0.83ng/μL抗-磷酸-ATF2抗体(Abcam,ab28812)的25mMHEPES(pH7.5)，停止反应。通过测量加入AlphascreenDonor珠子(beads)(PerkinElmer6765300)和蛋白AAlphascreenAcceptor珠子(PerkinElmer6760137)(二者的终浓度为20μg/ml)以后的发光，进行检测。从浓度-响应曲线确定IC50值。
本发明的所有化合物均显示低于10nM的p38α结合效能(IC50值)。
LPS-刺激的PBMCTNFα释放测定
外周血单核细胞(PBMCs)使用标准梯密度离心技术分离自健康人志愿者血液。将柠檬酸盐血置于HistopaqueTM上并且离心。从密度梯度界面上取出PBMCs并且用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤。将PBMCs混悬于RPMI1640培养基(无血清)，配入96-孔板，且在37℃在加湿温育箱中温育3h。温育后，替换培养基(包含1％胎牛血清的培养基)并且在37℃在测试化合物或适合的媒介物的存在下温育板1h。然后将LPS(10ng/ml)或适合的媒介物对照加入到细胞中，且使板返回至温育箱中18h。取出不含细胞的上清液，使用来自R&DSystems的ELISA试剂盒测定TNFα水平。
完成针对每种测试化合物的剂量响应曲线并且将每次实验中化合物的作用表示为占对照TNFα释放的抑制百分比。绘制剂量响应曲线图，并且测定化合物效能(IC50)。在至少3次单独的实验中测试化合物。
本发明的所有化合物均显示低于10nM的p38α效能(IC50值)。

Claims (14)

1.化合物，选自：
1-[3-叔丁基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(4-[3-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-(3-叔丁基-1'-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3--4-[3-(-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
1-[3-叔丁基-1'-(2-哌啶-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-[4-(3-二甲氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(3-二甲氨基-丙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[5-叔丁基-2-(2-二甲氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[3-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-(3-叔丁基-1'-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(5-甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
及其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，选自：
1-[3-叔丁基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-(3-叔丁基-1'-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
1-[3-叔丁基-1'-(2-哌啶-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-二甲氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(3-二甲氨基-丙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[5-叔丁基-2-(2-二甲氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
1-[3-叔丁基-1'-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-(3-叔丁基-1'-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{3-叔丁基-1'-[2-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
1-{5-叔丁基-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其为式(Ia)的化合物：
其中基团R2选自：
-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)；
-2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基；
-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基；
-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}；
-1'-(2-二甲氨基-乙基)；
-1'-(3-二甲氨基-丙基)；
-1'-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]；
-1'-(2-二甲氨基-乙基)；
-1'-(2-吡咯烷-1-基-乙基)；
-1'-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]；
-1'-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}；
-1'-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]；
-1'-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]；
-1'-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]；
-1'-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]；
-1'-[2-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]；
-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]。
-
4.权利要求1或2的化合物，其为式(Ib)的化合物：
其中基团R2选自：
-1'-(2-哌啶-1-基-乙基)；
-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)；
-1'-(2-二甲氨基-乙基)。
-
5.权利要求1或2的化合物，其为式(Ic)的化合物：
其中基团R3选自：
-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]；
-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]；
-2-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-哒嗪-4-基]。
6.权利要求1或2的化合物，其为式(Id)的化合物：
其中基团R4选自：
-2-(2-二甲氨基-乙基)；
-2-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]。
7.药物组合物，其包含在前述权利要求任一项中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求7的组合物，其适用于肺部施用。
9.权利要求1-6中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症。
10.权利要求1-5中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
11.一种治疗人受试者中受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症的方法，所述方法包括：给这样的有此需要的受试者施用在权利要求1-5中的任一项中要求保护的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
13.权利要求1-5中的任一项中要求保护的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108424372A (zh) * 2018-05-11 2018-08-21 浙江华贝药业有限责任公司 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
CN109640970A (zh) * 2016-06-23 2019-04-16 马里兰大学巴尔的摩分校 具有内皮稳定化活性和抗炎活性的非催化底物选择性p38α特异性MAPK抑制剂及其使用方法
CN115650824A (zh) * 2022-10-31 2023-01-31 合肥工业大学 手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2612259T3 (es) 2011-12-09 2017-05-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhibidores de cinasa
AR107164A1 (es) * 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa INHIBIDORES DE QUINASA p38
EP3394059B1 (en) 2015-12-23 2020-11-25 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
US10364245B2 (en) * 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
HRP20221196T1 (hr) 2017-10-05 2022-12-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092576A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2007091152A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Pfizer Limited Triazolopyridine compounds
WO2010094956A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited. Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
WO2011154738A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Urea derivatives and their therapeutic use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CA2576297C (en) * 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
ES2612259T3 (es) 2011-12-09 2017-05-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhibidores de cinasa
US9181242B2 (en) * 2013-06-06 2015-11-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092576A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2007091152A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Pfizer Limited Triazolopyridine compounds
WO2010094956A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited. Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
WO2011154738A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Urea derivatives and their therapeutic use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109640970A (zh) * 2016-06-23 2019-04-16 马里兰大学巴尔的摩分校 具有内皮稳定化活性和抗炎活性的非催化底物选择性p38α特异性MAPK抑制剂及其使用方法
CN109640970B (zh) * 2016-06-23 2023-05-23 马里兰大学巴尔的摩分校 选择性p38α特异性MAPK抑制剂
CN108424372A (zh) * 2018-05-11 2018-08-21 浙江华贝药业有限责任公司 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
CN108424372B (zh) * 2018-05-11 2021-08-10 浙江华贝药业有限责任公司 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
CN115650824A (zh) * 2022-10-31 2023-01-31 合肥工业大学 手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用
CN115650824B (zh) * 2022-10-31 2024-01-23 合肥工业大学 手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用

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