CN117242072A - Tyk2抑制剂及其用途 - Google Patents

Tyk2抑制剂及其用途 Download PDF

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CN117242072A
CN117242072A CN202280029573.XA CN202280029573A CN117242072A CN 117242072 A CN117242072 A CN 117242072A CN 202280029573 A CN202280029573 A CN 202280029573A CN 117242072 A CN117242072 A CN 117242072A
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安洁莉·潘迪
格雷戈里·戴特斯奇
贝哈斯卡·恰德胡利
席特哈拉满·满欧杰维尔
马赫许·跶卡尔
艾提沙亚满尼·杰亚瑞杰·杜莱斯瓦买
苏克许·卡尔娃
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Sudo Bioscience Co ltd
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Abstract

本文描述了作为TYK2抑制剂的三唑化合物、制造此类化合物、包含此类化合物的药物组合物和药物的方法以及使用此类化合物治疗将受益于TYK2活性调节的病况、疾病或病症的方法。

Description

TYK2抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年2月19日提交的美国临时申请号63/151,287、于2021年5月26日提交的美国临时申请号63/193,511、于2021年8月19日提交的美国临时申请号63/234,934和于2021年12月17日提交的美国临时申请号63/291,224的权益，其中每一项均通过引用整体并入本文。
发明背景
本发明涉及结合非受体酪氨酸蛋白激酶2(TYK2)的假激酶结构域(JH2)的化合物。本公开的化合物可抑制某些细胞因子信号传导，例如IL-12、IL-23和IFNα信号传导。本发明另外的方面包括包含本文所述的化合物的药物组合物、使用该化合物治疗某些疾病的方法，以及用于合成该化合物的中间体和过程。
TYK2是蛋白激酶Janus激酶(JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由四个成员TYK2、JAK1、JAK2和JAK3组成。JAK蛋白(包括TYK2)是细胞因子信号传导的组成部分。TYK2与I型和II型细胞因子受体的细胞质结构域以及干扰素I型和III型受体相关，并且在细胞因子结合时被这些受体活化。与TYK2活化有关的细胞因子包括干扰素(例如IFN-a、IFN-β、IFN-K、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-co和IFN-ζ(也称为限制蛋白))和白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫状神经营养因子、心肌营养素1、心肌营养素样细胞因子和LIF)。然后活化的TYK2继续使其他信号传导蛋白磷酸化，例如STAT家族的成员，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4和STAT6。
发明内容
本文所述的化合物是JAK激酶家族的调节剂。更具体地，本公开的化合物是TYK2的抑制剂。在一些实施方案中，化合物对TYK2的选择性高于对其他JAK的选择性。例如，化合物可特异性结合TYK2的假激酶结构域(JH2)，从而相对于对JAK家族成员而言增强对TYK2的选择性性。在一些实施方案中，本公开的化合物可以是TYK2的变构调节剂或非竞争性抑制剂。在另外的实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗TYK2介导的疾病或病症。
在一方面，本文描述了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
环A是未取代的或取代的三唑，其中A1和A2独立地是N或C，
其中如果环A被取代，则环A被p个R8取代；
每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、
-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、
-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
Z是-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；
R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
X1、X2和X3各自独立地是CR11或N；
每个R11独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
B1是N或CR12a；
B2是N或CR12b；
R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
R1是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代；
每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或环B的相邻原子上的两个R13基团与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环；
或R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14；
R14是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环；
R15是氢、C1-C6烷基、或C1-C6氟烷基；
或R14和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的4至6元单环杂环；
或R1和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环；
W是-NR3-或-O-；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；
或R3和R12a与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的5或6元杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；并且
每个R17独立地是取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的氘代烷基、取代的烷氧基、取代的氟烷氧基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-CH2CN、-OR18、-CH2OR18、-CO2R18、-CH2CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、-CH2N(R18)2、-NR18C(＝O)R18、-CH2NR18C(＝O)R18、-NR18SO2R19、-CH2NR18SO2R19、-SR18、-CH2SR18、-S(＝O)R19、-CH2S(＝O)R19、-SO2R19、-CH2SO2R19、-SO2N(R18)2或-CH2SO2N(R18)2；
每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R18基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；
每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
n是1、2或3；
p是1；并且
q是0、1、2、3或4；
并且其中化合物不是6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-甲基烟酰胺。
在一些实施方案中，R1是氢或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R5是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，W是-NR3-。在一些实施方案中，R3是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
在一些实施方案中，化合物具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是N，并且X3是N；或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是N，X2是CR11，并且X3是N；或X1是N，X2是N，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢或氟。
在一些实施方案中，化合物具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物具有式(VI)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：A1和A2各自独立地是N或C；并且A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；
并且剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构：A1是N；A2是C；A3是N；A4是N；并且A5是CR8；或A1是C；A2是N；A3是N；A4是CR8；并且A5是N；或A1是C；A2是C；A3是N；A4是NR8；并且A5是N；或A1是C；A2是N；A3是N；A4是N；并且A5是CR8。
在一些实施方案中，化合物具有式(VIb-1)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物具有式(VId-1)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物具有式(VIg-1)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、-Cl、-F、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CN、-OH、-CO2H或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CO2H或-CO2CH3。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、甲基、-CD3、-OH、-CH2OH、-CF3、氧杂环丁基、-CN或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、-CD3、-CH2OH、氧杂环丁基或-CO2CH3。
在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、F或甲基。
在一些实施方案中，Z是-NR10-、-O-或-SO2-。在一些实施方案中，Z是-NR10-或-O-。在一些实施方案中，Z是-NR10-。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或环丙基。在一些实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的单环6元杂芳基、或未取代的或取代的单环5元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、或未取代的或取代的单环6元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的吡嗪基、或未取代的或取代的哒嗪基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基、或未取代的或取代的嘧啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是 并且q是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，环B是/> 并且q是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，化合物具有式(VIII)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：V是N、CH或CR13；q是1、2或3；A1和A2各自独立地是N或C；并且A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，V是N。在一些实施方案中，V是CH或CR13。
在一些实施方案中，每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，每个R13独立地是-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14。在一些实施方案中，R2是-C(＝O)R14。
在一些实施方案中，化合物具有式(IX)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：A1和A2各自独立地是N或C；并且A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；
并且剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C3-C4环烷基、或未取代的或取代的4元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代，该基团独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2和-OCF3。
在一些实施方案中，B1是CR12a；并且B2是CR12b；或B1是N；并且B2是CR12b；或B1是CR12a；并且B2是N；或B1是N；并且B2是N。在一些实施方案中，B1是CR12a；并且B2是CR12b；
或B1是N；并且B2是CR12b。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN。在一些实施方案中，R12a和R12b各自是氢。
本文考虑了上文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团和取代基，以提供稳定的部分和化合物。
本文还描述了药物组合物，包含本文所描述的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物、以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物被配置成通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入法、鼻腔给药、皮肤给药或眼内给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，药物组合物被配置成通过口服给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散剂、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，药物组合物是软膏、洗剂、霜、油、凝胶、透皮贴片或其他外用制剂的形式。在附加实施方案中，药物组合物是液体溶液、悬浮液、凝胶、贮库型(depot)或其他可以施用于眼睛或周围组织的制剂(例如，滴眼液)的形式。
本文描述了用于治疗TYK2介导的病症的式(A1)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。本文描述了用于治疗炎症性或自身免疫性疾病的式(A1)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、白癜风、特应性皮炎、硬皮病、脱发、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、干眼症、肠道疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、贝切特病、1型糖尿病、系统性硬化和特发性肺纤维化。在一些实施方案中，疾病选自银屑病、银屑病性关节炎、白癜风、特应性皮炎、脱发和化脓性汗腺炎。在一些实施方案中，疾病选自干扰素病变，举例来说，诸如Alcardi-Goutieres综合征。
在任何上述方面中进一步的实施方案，其中有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内地施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入法来施用；和/或(e)通过鼻腔给药来施用；或和/或(f)通过向哺乳动物注射来施用；和/或(g)外用施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼内给药来施用；和/或(i)直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身或局部施用于哺乳动物。
在任何上述方面中进一步的实施方案包括单次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中将化合物一天一次施用于哺乳动物，或将化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，按连续给药方案施用化合物。在一些实施方案中，按连续每日给药方案施用化合物。
在任何本文所公开的实施方案中，该哺乳动物是人。
在一些实施方案中，将本文所提供的化合物外用施用于人。
提供了制品，其包括包装材料、包装材料内的本文所描述的化合物、或其药学上可接受的盐以及指示化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的标签，所述制品用于调节TYK2或用于治疗、预防或改善将受益于调节TYK2的疾病或病况的一种或多种症状。
本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实施例尽管指示了具体实施方案，但仅作为实例给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说从该详细描述中将变得显而易见。
具体实施方式
TYK2活化与许多疾病和病症有关，包括炎性疾病和病症、自身免疫性疾病和病症、呼吸系统疾病和病症，以及癌症。
特别地，TYK2的IL-23活化与炎性疾病相关，例如炎性肠病(IBD)、克罗恩病、乳糜泻和溃疡性结肠炎。作为IL-23的下游效应物，TYK2还在银屑病、强直性脊柱炎和贝切特病中发挥作用。TYK2还与皮肤疾病和病况，例如银屑病、白癜风、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、硬皮病；或眼疾病和病况，例如干燥综合征、葡萄膜炎和干眼症相关。
TYK2与呼吸系统疾病和病况相关，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊性纤维化。杯状细胞增生(GCH)和粘液分泌过多由IL-13诱导的TYK2/STAT6途径的活化介导。
TYK2还与自身免疫性疾病和病况相关，例如多发性硬化症(MS)、狼疮和系统性红斑狼疮(SLE)。TYK2功能突变的丧失导致神经元脱髓鞘减少和髓鞘再生增加，这进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS和其他CNS脱髓鞘病症中的作用。依赖于TYK2信号传导的各种I型IFN信号传导途径已经暗示了SLE和其他自身免疫性疾病和病况中的TYK2。
TYK2与关节炎相关，包括银屑病关节炎和类风湿性关节炎。TYK2活性降低导致保护关节免受胶原抗体诱导的关节炎(一种人类类风湿性关节炎模型)。
TYK2也已显示在维持肿瘤监视中起重要作用，并且TYK2敲除小鼠显示出细胞毒性T细胞应答受损和肿瘤发展加速。这些作用主要是由于自然杀伤(NK)和细胞毒性T淋巴细胞的有效抑制，这表明TYK2抑制剂高度适合于治疗自身免疫性病症或移植排斥。尽管其他JAK家族成员(例如JAK3)在免疫系统中具有相似的作用，但TYK2是优良的靶，因为其参与更少和更紧密相关的信号传导途径，导致更少的脱靶效应。然而，在T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中的研究表明，T-ALL经由TYK2/STAT1信号传导高度依赖于IL-10，以通过上调抗细胞凋亡蛋白BCL2来维持癌细胞存活。TYK2而非其他JAK家族成员的敲低减少细胞生长。因此，TYK2的选择性抑制已被认为是IL-10和/或BCL2成瘾性肿瘤患者的合适靶，例如70％的成人T细胞白血病病例。
TYK2介导的STAT3信号传导也已显示出介导由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。Aβ施用后STAT3的TYK2磷酸化减少导致神经元细胞死亡减少，并且已在阿尔茨海默病患者的死后脑中观察到STAT3的磷酸化增加。
JAK-STAT信号传导途径的抑制还涉及毛发生长和与斑秃相关的脱发的逆转。
尽管一些TYK2抑制剂已知，但仍持续需要提供具有更有效或有利的药学上相关特性的新颖抑制剂。例如，活性增加或选择性增加的化合物，该选择性高于对其他JAK激酶(特别是JAK2)的选择性。在本文提供的一些实施方案中，本发明提供了TYK2的抑制剂，其显示出对TYK2的选择性高于对JAK1、JAK2和/或JAK3的选择性。在一些实施方案中，具有这种选择性(特别是高于对JAK2的选择性)的化合物递送有利地治疗本文所述疾病或病况中的一种或多种而无与JAK2抑制相关的副作用的药理学应答。
在一些实施方案中，本文所述的TYK2抑制剂用于治疗哺乳动物的疾病或病况。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐、互变异构体和溶剂化物，是TYK2的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物对TYK2的选择性高于对其他JAK的选择性。在一些实施方案中，本文所述的化合物选择性地/特异性地结合TYK2的假激酶结构域(JH2)。在一些实施方案中，本文所述的化合物结合TYK2的变构位点。在另外的实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗TYK2介导的疾病或病症。
在一方面，本文提供了式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
环A是未取代的或取代的三唑，其中A1和A2独立地是N或C，
其中如果环A被取代，则环A被p个R8取代；
每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
Z是-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；
R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
X1、X2和X3各自独立地是CR11或N；
每个R11独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
B1是N或CR12a；
B2是N或CR12b；
R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
R1是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代；
每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或环B的相邻原子上的两个R13基团与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环；
或R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14；
R14是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环；
R15是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
或R14和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环；
或R1和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环；
W是-NR3-或-O-；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；
或R3和R12a与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的5或6元杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、或单环杂环；
每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；并且
每个R17独立地是取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的氘代烷基、取代的烷氧基、取代的氟烷氧基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-CH2CN、-OR18、-CH2OR18、-CO2R18、-CH2CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、-CH2N(R18)2、-NR18C(＝O)R18、-CH2NR18C(＝O)R18、-NR18SO2R19、-CH2NR18SO2R19、-SR18、-CH2SR18、-S(＝O)R19、-CH2S(＝O)R19、-SO2R19、-CH2SO2R19、-SO2N(R18)2或-CH2SO2N(R18)2；
每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R18基团与它们所连接的N原子结合一起以形成含N杂环；
每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
n是1、2或3；
p是1；并且
q是1、2、3或4。
在一些实施方案中，化合物不是6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-甲基烟酰胺，其具有以下结构：
对于任何以及所有实施方案，取代基选自所列替代物的子集中。例如，在一些实施方案中，R1是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R1是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施方案中，R1是氢或甲基。在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R5是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R5是氢、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R5是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施方案中，R5是氢或甲基。在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R5是甲基。
在一些实施方案中，W是-O-。
在一些实施方案中，W是-NR3-。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia)或式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物是式(Ib)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中当W是-O-时，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中当W是-NR3-时，R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R3是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R3是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R3是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R3是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R3是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是-CH3。在一些实施方案中，R3是-CD3。
在一些实施方案中当W是-NR3-时，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中当W是-NR3-时，R3和R4各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R3和R4各自独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R3和R4各自独立地是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R3和R4各自独立地是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是氢。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是-CH3。在一些实施方案中，R3是氢；并且R4是-CD3。
在一些实施方案中当W是-NR3-时，R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含-N杂环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环烷基。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的单环含N杂环烷基。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的3至6元含N杂环烷基。
在一些实施方案中，化合物是式(II)或式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是N，并且X3是N；或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是N，X2是CR11，并且X3是N；或X1是N，X2是N，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是N，并且X3是N。在一些实施方案中，X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是N，X2是CR11，并且X3是N。在一些实施方案中，X1是N，X2是N，并且X3是CR11。
在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。
在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-SO2R17或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素或-CN。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢或卤素。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、氟或氯。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢或氟。在一些实施方案中，每个R11是氢。
在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是CH、CF或N。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是CH或N。在一些实施方案中，X1是CH或CF，X2是CH或CF，并且X3是CH或CF；或X1是CH或CF，X2是CH或CF，并且X3是N；或X1是CH或CF，X2是N，并且X3是CH或CF；或X1是N，X2是CH或CF，并且X3是CH或CF。在一些实施方案中，X1是CH，X2是CH，并且X3是CH；或X1是CH，X2是CH，并且X3是N；或X1是CH，X2是N，并且X3是CH；或X1是N，X2是CH，并且X3是CH。
在一些实施方案中，X1是CH，X2是CH、CF或N，并且X3是CH。在一些实施方案中，X1是CH，X2是CF或N，并且X3是CH。在一些实施方案中，X1是CH、CF或N，X2是CH，并且X3是CH。在一些实施方案中，X1是CF或N，X2是CH，并且X3是CH。在一些实施方案中，X1是CH，X2是CH，并且X3是CH、CF或N。在一些实施方案中，X1是CH，X2是CH，并且X3是CF或N。
在一些实施方案中，化合物是式(IV)或式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物是式(IV)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物是式(V)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子上，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、-Cl、-F、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CN、-OH、-CO2H或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CO2H或-CO2CH3。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、甲基、-CD3、-OH、-CH2OH、-CF3、氧杂环丁基、-CN或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子上，则R8是氢、甲基、-CD3、-CH2OH、氧杂环丁基或-CO2CH3。
在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是0；并且因此环A是未取代的。
在一些实施方案中，环A是在一些实施方案中，环A是/>在一些实施方案中，环A是/>在一些实施方案中，环A是/>/>
在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>
在一些实施方案中，是/>其中A1和A2各自独立地是N或C；并且A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，化合物是式(VI)或式(VII)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物；其中A1和A2各自独立地是N或C；并且A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，化合物是式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物是式(VII)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，
A1是N；A2是C；A3是N；A4是N；并且A5是CR8；
或A1是C；A2是N；A3是N；A4是CR8；并且A5是N；
或A1是C；A2是C；A3是N；A4是NR8；并且A5是N；
或A1是C；A2是N；A3是N；A4是N；并且A5是CR8。
在一些实施方案中，化合物是式(VIb-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，化合物是式(VId-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，化合物是式(VIg-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子上，则R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、-Cl、-F、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CN、-OH、-CO2H或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CO2H或-CO2CH3。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、甲基、-CD3、-OH、-CH2OH、-CF3、氧杂环丁基、-CN或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、-CD3、-CH2OH、氧杂环丁基或-CO2CH3。
在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CN、-CO2H或-CO2CH3。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、甲基、-CD3、-CH2OH、-CF3、氧杂环丁基、-CN或-CO2CH3。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3或-CF3。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、甲基、-CD3或-CF3。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢或甲基。
在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17和-N(R16)2。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、F、Cl、-CD3或甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、F或甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或甲基。在一些实施方案中，一个R6或R7是甲基。在一些实施方案中，一个R6是甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7是氢。在一些实施方案中，每个R6和R7是氘。在一些实施方案中，每个R6和R7是F。
在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，Z是-NR10-、-O-、-S-或-SO2-。在一些实施方案中，Z是-NR10-、-O-或-SO2-。在一些实施方案中，Z是-NR10-、-O-或-S-。在一些实施方案中，Z是-NR10-或-O-。
在一些实施方案中，Z是-NR10-。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C3-C4环烷基或4元杂环烷基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C4环烷基或4元杂环烷基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或环丙基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基或环丙基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R10是氢、-CH3或-CD3。在一些实施方案中，R10是C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R10是-CH3或-CD3。在一些实施方案中，R10是-CH3。在一些实施方案中，R10是-CD3。
在一些实施方案中，Z是NH、NCH3或NCD3。在一些实施方案中，Z是NCH3或NCD3。在一些实施方案中，Z是NCH3。在一些实施方案中，Z是NCD3。
在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-S-。在一些实施方案中，Z是-S(＝O)-。在一些实施方案中，Z是-SO2-。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、未取代的或取代的双环杂环、未取代的或取代的螺环碳环、未取代的或取代的螺环杂环、未取代的或取代的桥环碳环、或未取代的或取代的桥环杂环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基、未取代的或取代的单环6元杂芳基、未取代的或取代的单环5元杂芳基、或未取代的或取代的双环杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的单环6元杂芳基、或未取代的或取代的单环5元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的单环5元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡咯基、未取代的或取代的呋喃基、未取代的或取代的噻吩基、未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的异噁唑基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的异噻唑基、未取代的或取代的三唑基、未取代的或取代的噁二唑基、未取代的或取代的噻二唑基、或未取代的或取代的四唑基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡咯基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的三唑基、或未取代的或取代的四唑基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡咯基、未取代的或取代的咪唑基、或未取代的或取代的吡唑基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、或未取代的或取代的单环6元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的吡嗪基、或未取代的或取代的哒嗪基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的单环6元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的吡嗪基、或未取代的或取代的哒嗪基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基、或未取代的或取代的嘧啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的嘧啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是 并且q是0-4。在一些实施方案中，R2是/> 并且q是0-4。在一些实施方案中，R2是/> 并且q是0-4。
在一些实施方案中，R2是其中V是CH、CR9或N；并且q是0、1、2或3。在一些实施方案中，R2是/>其中V是CH、CR9或N；并且q是0、1、2或3。
在一些实施方案中，化合物是式(VIII)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
V是N、CH或CR13；
q是1、2或3；
A1和A2各自独立地是N或C；并且
A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；
其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且
剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，化合物是式(VIIIb-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物是式(VIIId-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物是式(VIIIg-1)化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，V是N。在一些实施方案中，V是CH或CR13。在一些实施方案中，V是CH。在一些实施方案中，V是CR13。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，每个R13独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，每个R13独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，每个R13独立地是-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施方案中，q是0、1、2或3。在一些实施方案中，q是1、2或3。在一些实施方案中，q是1或2。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是0；并且因此环B是未取代的。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)R14。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14。
在一些实施方案中，化合物是式(IX)、式(X)或式(XI)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物；其中A1和A2各自独立地是N或C；并且A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，化合物是式(IX)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物是式(X)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物是式(XI)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，R1是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R1是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施方案中，R1是氢或甲基。在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R1和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环。在一些实施方案中，R1和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环烷基。在一些实施方案中，R1和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5元单环杂环。在一些实施方案中，R1和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5元单环杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，化合物是式(IXb-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，化合物是式(IXd-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，化合物是式(IXg-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，R14是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基、或未取代的或取代的4至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R14是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基、或未取代的或取代的4至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基、或未取代的或取代的4至6元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基、或未取代的或取代的4至6元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基、或未取代的或取代的4至6元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代，该基团独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、-CN、-OR18和-N(R18)2。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基、或未取代的或取代的4至6元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、-CN、-OR18和-N(R18)2。在一些实施方案中，R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C3-C4环烷基或未取代的或取代的4元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2和-OCF3。在一些实施方案中，R14是甲基、-CD3、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、 在一些实施方案中，R14是甲基、-CD3、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、/> 在一些实施方案中，R14是甲基、乙基、异丙基、正-丁基、环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、/>
在一些实施方案中，当R2是-C(＝O)NR14R15时，R14和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的4至6元单环杂环。在一些实施方案中，R14和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的4至6元单环杂环烷基。
在一些实施方案中，B1是CR12a；并且B2是CR12b；或B1是N；并且B2是CR12b；或B1是CR12a；并且B2是N；或B1是N；并且B2是N。在一些实施方案中，B1是CR12a；并且B2是CR12b。在一些实施方案中，B1是N；并且B2是CR12b。在一些实施方案中，B1是CR12a；并且B2是N。在一些实施方案中，B1是N；并且B2是N。
在一些实施方案中，B1是CR12a；并且B2是CR12b；或B1是N；并且B2是CR12b。
在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2。
在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-SO2R17或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2或-SO2N(R16)2。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、卤素或-CN。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢或卤素。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢、氟或氯。在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地是氢或氟。在一些实施方案中，R12a和R12b各自是氢。
在一些实施方案中，B1和B2各自独立地是CH、CF或N。在一些实施方案中，B1和B2各自独立地是CH或N。
在一些实施方案中，B1是CH或CF；并且B2是CH或CF；或B1是N；并且B2是CH或CF；或B1是CH或CF；并且B2是N；或B1是N；并且B2是N。在一些实施方案中，B1是CH；并且B2是CH；或B1是N；并且B2是CH；或B1是CH；并且B2是N；或B1是N；并且B2是N。
在一些实施方案中，R3和R12a与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的5或6元杂环。在一些实施方案中，R3和R12a与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的5元杂环。在一些实施方案中，R3和R12a与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的吡唑烷酮环。在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是
在一些实施方案中，化合物是式(XII)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物；其中A1和A2各自独立地是N或C；并且A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且剩下的原子是C或CR8。
在一些实施方案中，A1是C；A2是N；A3是CR8；A4是NR8；并且A5是N。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的单环6元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。在一些实施方案中，R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基、或未取代的或取代的嘧啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14。在一些实施方案中，R2是-C(＝O)R14。
在一些实施方案中，每个R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、或取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基；或在同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环烷基。在一些实施方案中，每个R16独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基或单环3至8元杂环烷基；或在同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成4至6元含N杂环烷基。
在一些实施方案中，每个R17独立地是取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、或取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R17独立地是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基或单环3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，化合物是式(XIII)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R8是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、
-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
Z是-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；
R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
X1、X2和X3各自独立地是CR11或N；
每个R11独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
B1是N或CR12a；
B2是N或CR12b；
R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代；
每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或环B的相邻原子上的两个R13基团与它们所连接的中间原子结合一起以形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环；
或R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14；
R14是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环；
R15是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；并且
每个R17独立地是取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的氘代烷基、取代的烷氧基、取代的氟烷氧基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-CH2CN、-OR18、-CH2OR18、-CO2R18、-CH2CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、-CH2N(R18)2、-NR18C(＝O)R18、-CH2NR18C(＝O)R18、-NR18SO2R19、-CH2NR18SO2R19、-SR18、-CH2SR18、-S(＝O)R19、-CH2S(＝O)R19、-SO2R19、-CH2SO2R19、-SO2N(R18)2或-CH2SO2N(R18)2；
每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R18基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；
每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
n是1、2或3；并且
q是1、2、3或4。
在一些实施方案中，
R8是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；
Z是-NR10-或-O-；
R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或环丙基；
X1、X2和X3各自独立地是CR11或N；
每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2；
B1是N或CR12a；
B2是N或CR12b；
R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN；
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的单环6元杂芳基、或未取代的或取代的单环5元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代；
每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或R2是-C(＝O)R14；
R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C3-C4环烷基、或未取代的或取代的4-元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2和-OCF3；
每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基；
或连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基或单环3至8元杂环烷基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成4至6元含N杂环烷基；并且
每个R17独立地是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基或单环3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。
在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素或-CN。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢或卤素。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、氟或氯。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢或氟。在一些实施方案中，每个R11是氢。
在一些实施方案中，式(XIII)化合物是式(VId-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，R8是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，R8是氢、-Cl、-F、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CN、-OH、-CO2H或-CO2CH3。在一些实施方案中，R8是氢、甲基、-CD3、-OH、-CH2OH、-CF3、氧杂环丁基、-CN或-CO2CH3。
在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、F、Cl、-CD3或甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、F或甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或甲基。在一些实施方案中，一个R6或R7是甲基。在一些实施方案中，一个R6是甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7是氢。在一些实施方案中，每个R6和R7是氘。在一些实施方案中，每个R6和R7是F。
在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，Z是-NR10-。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或环丙基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基或环丙基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R10是氢、-CH3或-CD3。在一些实施方案中，R10是C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R10是-CH3或-CD3。在一些实施方案中，R10是-CH3。在一些实施方案中，R10是-CD3。
在一些实施方案中，Z是NH、NCH3或NCD3。在一些实施方案中，Z是NCH3或NCD3。在一些实施方案中，Z是NCH3。在一些实施方案中，Z是NCD3。
在一些实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，R2如本文所限定。
在一些实施方案中，化合物是式(XIV)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
Z是-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；
R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
X1、X2和X3各自独立地是CR11或N；
每个R11独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、
-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、
-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；B1是N或CR12a；
B2是N或CR12b；
R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代；
每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或环B的相邻原子上的两个R13基团与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环；
或R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14；
R14是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环；
R15是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；并且
每个R17独立地是取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的氘代烷基、取代的烷氧基、取代的氟烷氧基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-CH2CN、-OR18、-CH2OR18、-CO2R18、-CH2CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、-CH2N(R18)2、-NR18C(＝O)R18、-CH2NR18C(＝O)R18、-NR18SO2R19、-CH2NR18SO2R19、-SR18、-CH2SR18、-S(＝O)R19、-CH2S(＝O)R19、-SO2R19、-CH2SO2R19、-SO2N(R18)2或-CH2SO2N(R18)2；
每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R18基团与它们所连接的N原子结合一起以形成含N杂环；
每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
n是1、2或3；并且
q是1、2、3或4。
在一些实施方案中，化合物不是6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-甲基烟酰胺。
在一些实施方案中，
R8是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；
Z是-NR10-或-O-；
R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或环丙基；
X1、X2和X3各自独立地是CR11或N；
每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2；
B1是N或CR12a；
B2是N或CR12b；
R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN；
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的单环6元杂芳基、或未取代的或取代的单环5元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代；
每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或R2是-C(＝O)R14；
R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C3-C4环烷基、或未取代的或取代的4元杂环烷基；其中取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代，该基团独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2和-OCF3；
每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基；
或连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基或单环3至8元杂环烷基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成4至6元含N杂环烷基；并且
每个R17独立地是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基或单环3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N。在一些实施方案中，X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11。在一些实施方案中，X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。
在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、卤素或-CN。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢或卤素。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢、氟或氯。在一些实施方案中，每个R11独立地是氢或氟。在一些实施方案中，每个R11是氢。
在一些实施方案中，式(XIV)化合物是式(XIVa)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在其他实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、C1-C2烷基或C1-C2氘代烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。在一些实施方案中，R4是-CD3。
在一些实施方案中，R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。在一些实施方案中，R8是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CO2H或-CO2CH3。在一些实施方案中，R8是氢、甲基、-CD3、-CH2OH、氧杂环丁基或-CO2CH3。
在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、F、Cl、-CD3或甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢、氘、F或甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地是氢或甲基。在一些实施方案中，一个R6或R7是甲基。在一些实施方案中，一个R6是甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7是氢。在一些实施方案中，每个R6和R7是氘。在一些实施方案中，每个R6和R7是F。
在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基。在一些实施方案中，连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，Z是-NR10-。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或环丙基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基或环丙基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R10是氢、-CH3或-CD3。在一些实施方案中，R10是C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R10是-CH3或-CD3。在一些实施方案中，R10是-CH3。在一些实施方案中，R10是-CD3。
在一些实施方案中，Z是NH、NCH3或NCD3。在一些实施方案中，Z是NCH3或NCD3。在一些实施方案中，Z是NCH3。在一些实施方案中，Z是NCD3。
在一些实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，R2如本文所限定。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，B1、B2、R2、R4、Z、n、R6、R7和R8如本文所描述。在一些实施方案中，B1、B2、R2、R4、Z、n、R6、R7和R8如表1所描述。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，B1、B2、R2、R4、Z、n、R6、R7和R8如本文所描述。在一些实施方案中B1、B2、R2、R4、Z、n、R6、R7和R8如5表2所描述。在一些实施方案中，化合物不是6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-甲基烟酰胺。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中B1、B2、R2、R4、Z、n和R8如本文所描述。一些实施方案B1、B2、R2、R4、Z、n和R8如表3所描述。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，B1、B2、NR1R2、R4、X1、X2、X3、Z、R6、R7、A1、A2、环A、R8和p如本文所描述。在一些实施方案中，B1、B2、NR1R2、R4、X1、X2、X3、Z、R6、R7和如本文所描述。在一些实施方案中，B1、B2、NR1R2、R4、X1、X2、X3、Z、R6、R7、A1、A2、环A、R8和p如表4所描述。在一些实施方案中，B1、B2、NR1R2、R4、X1、X2、X3、Z、R6、R7和/>如表4所描述。
本文考虑了上文所描述的基团的任意组合各种变量。在整个说明书中，基团和其取代基由该领域的技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
示例性的本文所描述的化合物包括下表中所描述的化合物：
表1：
/>
/>
/>
表1中的化合物命名为：
1：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
2：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
3：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-(羟基甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
5：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
6：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
7：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
8：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
9：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(2-吗啉基乙酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺；
10：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
11：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
12：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
13：6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
14：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
15：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
16：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((3,5-二甲基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
17：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-异丁酰胺基-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
18：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3,3,3-三氟丙酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺；
19：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
20：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
21：2-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺；
22：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
23：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
24：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
25：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
26：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
27：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
28：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(羟基甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
29：6-((6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯；
30：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)烟酰胺；
31：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
32：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
33：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
34：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
35：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
36：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
37：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
38：6-(环丙烷磺酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
39 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉]-6'-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
40 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉]-6'-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
41(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
42(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
43(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；以及
44(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺。
在一些实施方案中，本文提供了化合物的药学上可接受的盐，该化合物如表1所描述。
表2：
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表2中的化合物命名为：
45：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
46：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
47：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
48：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
49：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
50：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺；
51：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
52：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
53：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
54：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
55：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
56：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
57：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
58：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
59：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
60：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
61：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
62：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
63：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺；
64：6-(3-环丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
65：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-5-氟-N-(甲基-d3)烟酰胺；
66：6-(3-环丙基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
67：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-(甲基-d3)脲基)烟酰胺；
68：(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
69：(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
70：(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；以及
71：(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺。
在一些实施方案中，本文提供了化合物的药学上可接受的盐，该化合物如表2所描述。
表3：
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表3中的化合物命名为：
72：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
73：4-((5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
74：4-((6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因-9-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
75：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因-9-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
76：[6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺]；
77：[6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺]；
78：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)烟酰胺；
79：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)烟酰胺；以及
80：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)烟酰胺。
在一些实施方案中，本文提供了化合物的药学上可接受的盐，该化合物如表3所描述。
表4：
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/>
/>
/>
/>
表4中的化合物命名为：
81：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
82：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)烟酰胺；
83：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
84：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
85：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
86：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
87：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
88：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
89：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
90：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
91：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
92：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)烟酰胺；
93：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-乙基-5-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
94：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
95：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
96：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
97：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
98：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
99：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
100：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
101：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺；
102：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
103：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
104：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
105：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
106：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(绝对构型未确定)；
107：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
108：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
109：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(绝对构型未确定)；
110：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
111：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(绝对构型未确定)；
112(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；113(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；114(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；115 4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-6-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；以及1164-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-6-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺。
在一些实施方案中，本文提供了化合物的药学上可接受的盐，该化合物如表4所描述。
在一方面，本文所述的化合物呈药学上可接受的盐形式。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
如本文所用，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且在所用浓度或量下相对无毒的材料，例如载体或稀释剂，即，向个体施用该材料不会引起不希望的生物学作用或以有害的方式与包含它的组合物组分中的任一种相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的形式，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合组成，或在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。药用盐在胃和肠液中通常比非离子物质更可溶且更快速溶解，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常是pH的函数，所以可能在消化道的一部分或另一部分中选择性溶解，并且这种能力可以作为延迟和缓释行为的一方面来操纵。而且，因为成盐分子可以处于中性形式平衡，所以可以调节穿过生物膜。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物(即游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟乙基磺酸；2-酮戊二酸；4-乙酰胺基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid、decanoic acid)；己酸(caproic acid、hexanoic acid)；辛酸(caprylicacid、octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；羟基乙酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，式(I)化合物被制备为氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与碱反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物是酸性的并且与碱反应。在这种情况下，式(I)化合物的酸性质子被金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钙或铝离子)替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与氨基酸形成盐，氨基酸例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，本文提供的化合物被制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且在结晶过程期间由药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程期间方便制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(如果合适)或药学上可接受的盐，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
在一些实施方案中，式(I)化合物的有机自由基(例如烷基、芳族环)上的位点对各种代谢反应敏感。在有机自由基上掺入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体实施方案中，降低或消除芳族环对代谢反应的敏感性的合适取代基仅举例来说是卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一实施方案中，本文所述的化合物被同位素标记(例如用放射性同位素)或通过另一种其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文提供的各种式和结构中列举的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl、123I、124I、125I、131I、32P和33P。在一方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(例如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一方面，用同位素(例如氘)取代提供了由更高代谢稳定性引起的某些治疗性优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心独立地以R或S构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以R构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以S构型存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、单个对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其适当的混合物。
如果需要，通过例如立体选择性合成和/或手性色谱柱分离立体异构体或者非手性或手性色谱柱分离非对映异构体或者在合适的溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶的方法来获得单个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐、分离非对映异构体并回收光学纯的单个对映异构体，式(I)化合物被制备为其单个立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物的共价非对映异构衍生物来拆分单个对映异构体。在另一实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在其他实施方案中，通过色谱法或形成非对映异构盐并通过重结晶或色谱法或其任何组合分离来分离立体异构体。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,JohnWiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成而获得。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化为原药的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比原药更容易施用。例如，它们可通过口服施用进行生物利用，而原药不能。此外或可替代地，在药物组合物中前药还具有优于原药的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的其他实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显露活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗上的活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗上的活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、N-烷氧基酰基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编著,Elseview,1985和Method in Enzymology,Widder,K.等人编著；Academic,1985,第42卷,第309-396页；Bundgaard,H.A Textbook of Drug Design and Development中的“Design andApplication of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,1991,第5章,第113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其中的每一个通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基掺入酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基是前药，其中羟基然后在体内被代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，羧基用于提供酯或酰胺(即前药)，其然后在体内被代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为烷基酯前药。
本文所述的化合物的前药形式(其中前药在体内被代谢以产生如本文所述的式(I)化合物)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，本文所述化合物中的一些是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，羟基、氨基和/或羧酸基团中的任一个以合适的方式官能化以提供前药部分。在一些实施方案中，前药部分如上所述。
此外或在进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用至有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物然后用于产生所需效果，包括所需治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。如本文所用，术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物来鉴定。
在一些情况下，杂环可以互变异构形式存在。在这种情况下，应理解，所述化合物的结构以一种互变异构形式示出或命名，但也可以替代的互变异构形式示出或命名。替代的互变异构形式明确地包括在本公开中，例如，下文所示的结构。例如，吡啶酮可以以下互变异构形式存在：所有这些都包含在基团“取代的吡啶”内。类似地，三唑酮可以以下互变异构形式存在，其包括两性离子形式：/> 所有这些被包含在基团“取代的5元杂芳基”内。类似地，已知吡唑、三唑、嘧啶等的互变异构化；出于本公开的目的，所有互变异构形式(包括带电和两性离子互变异构体)都被认为在本公开的范围内。
化合物的合成
本文所描述的式(I)化合物是使用标准合成技术或使用与本文所描述的方法结合的本领域已知的方法合成的。
除非另有说明，否则采用质谱、NMR、HPLC的常规方法。
化合物使用标准有机化学技术来制备，例如March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中所述的那些。可使用本文所述的合成转化的替代反应条件，例如改变溶剂、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其他反应条件。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案A中所述的被制备。
方案A：
变量如式(I)所限定。
在一些实施方案中，中间体A的一个氯基团与B的游离氨基的亲核取代得到中间体C。在一些实施方案中，例如当中间体A是哒嗪化合物(B1＝N)时，该取代可用合适的路易斯酸(例如Zn(OAc)2)进行。在其他实施方案中，例如当中间体B是吡啶化合物(B1＝CH)时，该取代通过用合适的碱(例如LDA)使氨基去质子化来进行。在又一实施方案中，中间体C可以通过中间体A和B的交叉偶联反应获得。交叉偶联反应可以是有机金属交叉偶联，例如Suzuki-Miyaura反应、Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Ullman偶联、Chan-Lam偶联等。最后，在一些实施方案中，中间体C经由交叉偶联反应转化为最终化合物D(例如，化合物1)。交叉偶联反应可以是有机金属交叉偶联，例如Suzuki-Miyaura反应、Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Ullman偶联、Chan-Lam偶联等。
在一些实施方案中，如实施例中所述的制备化合物。
特定术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有下文给出的定义。术语“包括(including以及其他形式，例如include、includes和included)”的使用不是限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所述的主题。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅举例来说，指定为“C1-C6”的基团表示在该部分中有一至六个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例来说，“C1-C4烷基”表示在烷基中有一至四个碳原子，即，该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指脂族烃基。烷基是支链或直链的。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1至10个碳原子，即C1-C10烷基。每当在本文中出现时，例如“1至10”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并包括10个碳原子，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一方面，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”是指二价烷基自由基。上述单价烷基中的任一个可以通过从烷基中去除第二个氢原子而变成亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基是C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基是C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。在一些实施方案中，亚烷基是-CH2-。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x是0并且y是2，或其中x是1并且y是1，或其中x是2并且y是0。
“羟基烷基”是指一个氢原子被羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基是C1-C4羟基烷基。代表性的羟基烷基基团包括但不限于，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH等。
“氨基烷基”是指一个氢原子被氨基取代的烷基。在一些实施方案中，氨基烷基是C1-C4氨基烷基。代表性的氨基烷基基团包括但不限于，-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳碳双键的烷基基团的类型。在一个实施方案中，烯基基团具有式–C(R)＝CR2，其中R是指烯基基团的剩余部分，它们可以相同或不同。在一些实施方案中，R是H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基(即，烯乙基)、丙烯基(即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基基团的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳碳三键的烷基基团的类型。在一个实施方案中，烯基基团具有式-C≡C-R，其中R指炔基基团的剩余部分。在一些实施方案中，R是H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基基团的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
术语“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子的烷基基团，例如，氧、氮(例如–NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接到分子的其余部分。在一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语“芳香”是指具有含有4n+2π电子的离域π电子系统的平面环，其中n是整数。术语“芳香”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环的或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指形成环骨架的原子都是碳原子的环或环体系。因此，该术语将碳环与其中环骨架包含至少一个与碳不同的原子的“杂环”环或“杂环”区分开来。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中至少有一个是芳香的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳香的。碳环包括芳基和环烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳环，其中形成环的每个原子都是碳原子。在一方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是苯基、萘基、茚满基、茚基或四氢萘基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构的不同，芳基基团是单自由基或双自由基(即，亚芳基基团)。
术语“环烷基”是指单环的或多环脂肪族、非芳香自由基，其中形成环的每个原子(即骨架原子)都是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点位于不是芳环碳原子的碳。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C4环烷基。
术语“卤素”或替代地，“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤素是氟、氯或溴。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基。在一方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一至四个杂原子的杂芳族环(也称为杂芳基)和杂环烷基环，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3至10个原子，条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3至10个原子的环，并且芳族杂环基团包括在其环系中具有5至10个原子的环。杂环基团包括苯并稠环系统。非芳族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在可能的情况下，前述基团是C-连接的(C-attached或C-linked)或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接)，或者咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接)。杂环基团包括苯并稠环系统。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都是芳族的。
术语“杂芳基”或可替代地“杂芳族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹噁啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基的环含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基的环含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基的环含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基的环含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。在一方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的或双环的。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的，并且是3、4、5、6、7或8元环。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的，并且是3、4、5或6元环。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的，并且是3或4元环。在一些实施方案中，杂环烷基的环含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基的环含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时两个部分之间的化学键。在一方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团不存在，从而允许在其余经鉴定的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加于分子的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团任选地被一个或多个单独且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜的另外的基团取代。在一些其他实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被前述基团中的一种或两种取代。在一些实施方案中，脂族碳原子(无环或环状)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。
在一些实施方案中，每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR18、-CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、-NR18C(＝O)R19、-SR18、-S(＝O)R19、-SO2R19或-SO2N(R18)2的Rs基团取代；每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或两个R18基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
如本文所使用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗对象的总体健康没有持续的有害影响。
如本文所用的术语“调节”意指直接地或间接地与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制目标的活性或延长靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指直接地或间接地与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于，激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是抑制剂。
如本文所用，术语“施用(administer、administering、administration)”等是指可用于能够将化合物或组合物递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物口服施用。
如本文所用，术语“共同施用”等是指包括向单个患者施用所选的治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况的症状中的一种或多种。结果包括疾病的体征、症状或病因减少和/或减轻，或生物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病况状的临床显著降低所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下，适当的“有效”量任选地使用技术(例如剂量递增研究)进行确定。
如本文所用，术语“增强(enhance、enhancing)”是指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强另一治疗剂在所需系统中的作用的量。
如本文所用，术语“药物组合”是指由混合或组合多于一种活性成分产生的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)和共用药剂均以单一实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)和共用药剂作为单独实体同时、并行或依次施用至患者，没有特定的间隔时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
术语“制品”和“试剂盒”用作同义词。
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类动物(例如黑猩猩)以及其他猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜动物，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一方面，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括减轻、减少或改善疾病或病况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展或进展、缓解疾病或病况、引起疾病或病况的消退、缓解由疾病或病况引起的继发性病况、或预防性地和/或治疗性地停止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制在药物组合物中。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分来配制，该非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。合适的制剂取决于所选的施用途径。本文所述的药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，其公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可用于治疗TYK2介导的疾病或病症。在一些实施方案中，药物组合物有效治疗其中TYK2过度表达或活动过度的疾病或病症。在一些实施方案中，药物组合物有效治疗将受益于TYK2活性或表达降低的疾病或病症。
在一些实施方案中，药物组合物可用于治疗与由TYK2驱动的高水平细胞因子相关的疾病或病症，例如干扰素(例如IFN-a、IFN-β、IFN-K、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-co和IFN-ζ(也称为限制蛋白))和白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31)、抑瘤素M、睫状神经营养因子、心肌营养素1、心肌营养素样细胞因子和LIF。在一些实施方案中，疾病或病症是炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、呼吸系统疾病或病症、1型糖尿病和干扰素病，例如Alcardi-Goutieres综合征或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物可用于治疗炎性疾病或病症。在一些实施方案中，炎性疾病或病症是自身炎性疾病或病症、宿主介导的炎性疾病或病症、损伤相关的炎性疾病或病症、感染相关的炎性疾病或病症、过度增殖性(例如，癌症、纤维化)介导的炎性疾病或病症。在一些实施方案中，炎性疾病或病症或者感染相关的炎性疾病或病症是呼吸系统疾病或病症。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症与微生物感染中的病毒相关。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症是对病毒或微生物感染的有问题的免疫应答。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症与冠状病毒(例如MERS-CoV、SARS-CoV-1或SARS-CoV-2)相关。在一些实施方案中，药物组合物有效减少与COVID-19相关的症状或与其相关的免疫应答。
在一些实施方案中，药物组合物可用于治疗自身免疫性疾病或病症。在一些实施方案中，自身免疫性疾病或病症是类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、银屑病关节炎、狼疮、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、白癜风、特应性皮炎、硬皮病、脱发、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、干眼症、肠道疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、贝切特病、1型糖尿病、系统性硬化症和特发性肺纤维化。在一些实施方案中，自身免疫性疾病或病症是狼疮或系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，自身免疫性疾病或病症是银屑病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病或病症是肠易激综合征(IBS)或伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-D)。在一些实施方案中，自身免疫性疾病或病症是干眼症或葡萄膜炎。在一些实施方案中，自身免疫性疾病或病症是克罗恩病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病或病症是特应性皮炎。
在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可受能够将化合物递送至作用部位的任何方法的影响。这些方法包括但不限于经由肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)递送、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、透皮、透粘膜、舌下、颊和局部(包括表皮、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的病况和病症。仅举例来说，本文所述的化合物可通过例如局部施加(例如乳膏或软膏)局部施用至需要治疗的区域。本发明化合物局部施用的另外实例包括滴眼剂、眼霜、凝胶或水凝胶、植入物、透皮贴剂或药物贮库。在一些实施方案中，药物组合物口服施用(例如，以液体制剂、片剂、胶囊、雾化液体、气溶胶化液体、干粉喷雾施用)。
在一些实施方案中，适合于口服施用的药物组合物表现为离散单元，例如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；表现为粉末或颗粒；表现为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或表现为水包油乳液或油包水乳液。在一些实施方案中，活性成分表现为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，将片剂包衣或刻痕并配制，以提供其中活性成分的缓释或控释。用于口服施用的所有制剂的剂量应该适合于这种施用。推入配合胶囊可含有与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在一些实施方案中，加入稳定剂。糖衣丸芯具有合适的包衣。为此，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射(例如，通过推注或连续输注)肠胃外施用。注射制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并加入防腐剂。组合物可在油性或水性载体中采取悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓶和小瓶，并且可以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
药物组合物也可配制为长效制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下)施用。因此，例如，化合物可与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，微溶的盐。
药物组合物可局部施用，即通过非全身施用。这包括将本发明的化合物外部施加至表皮或颊腔，以及将这种化合物安装至耳、眼和鼻中，使得化合物不会显著进入血流。相反，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适合于局部施用的药物组合物包括适合于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合于施用至眼、耳或鼻的滴剂。对于局部施用，活性成分可以占制剂重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。
用于吸入施用的药物组合物由吹入器、喷雾器加压包或其他递送气溶胶喷雾的方便方式方便地递送。加压包可包含合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。就加压气溶胶而言，剂量单位可通过提供阀以递送计量量来确定。可替代地，对于吸入或吹入施用，药物制剂采用干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型存在，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末可借助于吸入器或吹入器从其中施用。
应理解，除了上文特别提及的成分之外，本文所述的化合物和组合物可包括本领域中考虑到所讨论的制剂类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物用于制备治疗哺乳动物中将受益于TYK2活性的调节的疾病或病况的药物。在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述疾病或病况中的任一种的方法涉及向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物，用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况症状中的至少一种的量施用至已经患有疾病或病况的患者。该用途的有效量取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态、体重和对药物的应答，以及治疗医生的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用至易患或处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的应答，以及治疗医生的判断。在一方面，预防性治疗包括向先前经历所治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解中的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病况症状的复发。
在其中患者的病况未好转的某些实施方案中，根据医生的判断，化合物的施用是长期施用的，即，持续很长一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的病况发生好转，如有必要，就施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，根据症状，将施用的剂量或频率或两者降低至保持疾病、病症或病况好转的水平。然而，在某些实施方案中，患者在任何症状复发时需要长期的间歇治疗。
对应于这种量的给定药剂的量根据例如特定化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的身份(例如，体重、性别)等因素而变化，但仍然根据病例相关的特定情况来确定，包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病况和所治疗的对象或宿主。
然而，一般而言，成人治疗所用的剂量通常为0.01mg-2000mg/天。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量或以同时或适当间隔施用的分剂量存在，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适用于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于就个体治疗方案而言的许多变量，剂型中活性成分的日剂量或量低于或高于本文所示的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而变化，包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、个体对象的要求、所治疗的疾病或病况的严重程度和从业者的判断。
这种治疗方案的毒性和治疗效果通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，表示为LD50和ED50之间的比。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究中获得的数据用于配制哺乳动物(包括人)使用的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的施用途径。
在前述方面的任一个中是进一步的实施方案，其中有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐是：(a)全身施用至哺乳动物；和/或(b)口服施用至哺乳动物；和/或(c)静脉内施用至哺乳动物；和/或(d)通过注射施用至哺乳动物；和/或(e)局部施用至哺乳动物；和/或(f)非全身或局部施用至哺乳动物。
在前述方面的任一个中是进一步的实施方案，包括单次施用有效量的化合物，包括其中(i)每天一次施用化合物；或(ii)将化合物一天内多次施用至哺乳动物的进一步的实施方案。
在前述方面的任一个中是进一步的实施方案，包括多次施用有效量的化合物，包括其中(i)化合物连续或间歇施用：作为单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时一次；(iii)每8小时将化合物施用至哺乳动物；(iv)每12小时将化合物施用至哺乳动物；(v)每24小时将化合物施用至哺乳动物的进一步的实施方案。在进一步的或替代实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时降低所施用的化合物剂量；在休药期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的时间从2天至1年不等。
联合治疗
在某些情况下，与一种或多种其他治疗剂组合施用至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐是合适的。
在一个实施方案中，本文所述化合物中的一种的治疗有效性通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一治疗剂组合后，对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过将本文所述化合物中的一种与也具有治疗益处的另一药剂(其也包括治疗方案)一起施用来增加患者所经历的益处。
在一个具体实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处可简单地为两种治疗剂的相加，或者患者可经历协同益处。
对于本文所述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂同时或依次施用。
在组合疗法中，多种治疗剂(其中一种是本文所述化合物中的一种)以任何顺序、甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例来说，多种治疗剂以单一统一形式或多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及组合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防性药物，连续施用至具有发展病况或疾病倾向的对象，以预防疾病或病况的发生。在另一实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后不久向对象施用化合物和组合物。在具体实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作后，在可行的情况下立即施用本文所述的化合物，并持续治疗该疾病所需的时间。在一些实施方案中，治疗所需的时间长度不同，并且调节治疗时间长度以适应每个对象的具体需要。
实施例
如上文所用，以及在整个发明的描述中，除非另有说明，否则如下缩写应理解为具有如下含义：
缩写：
ACN 乙腈
CAN 硝酸铈铵
DCM 二氯甲烷
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EGTA 乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸
ES 电喷射
FBS 胎牛血清
GST 谷胱甘肽S-转移酶
HEK 人胚肾
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺
HPLC 高压液相色谱
HTRF 均相时间分辨荧光
IC50 半数最大抑制浓度
IFN 干扰素
IL 白介素
IPA 异丙醇
JAK Janus激酶
LCMS 液相色谱-质谱
MDI 计量药物吸入剂
MW 微波
NMR 核磁共振
SEAP 分泌型胚胎碱性磷酸酶
STAT 信号转导及转录激活因子
T3P 丙基磷酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TYK 非受体酪氨酸蛋白激酶
如下所提供的实施例仅用于说明目的，而不是限制本文所提供的权利要求的范围。
化合物的合成
实施例1：2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-胺(I-1)的制备：
步骤-1：2-(2-氨基-6-溴苯氧基)乙腈(I-1b)：在室温下向搅拌的2-氨基-6-溴苯酚I-1a(10.0g，53.2mmol)在丙酮中的溶液(80.0mL)加入无水K2CO3(11.0g，79.8mmol)和2-氯乙腈(4.82g，63.8mmol)。然后在60℃下搅拌反应混合物16h。完成后，在减压下移除挥发物并将水(100mL)加入剩余物。使用EtOAc(3x 50mL)进行萃取；合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-10％ EtOAc的梯度洗脱)以得到所需的呈粉色油状的化合物2-(2-氨基-6-溴苯氧基)乙腈I-1b(11.0g)。LCMS(ES)m/z；226.8[M+H]+。
步骤-2：N'-{[3-溴-2-(氰基甲氧基)苯基]氨基}-N,N-二氧代乙脒(I-1c)：在0℃下向I-1b(5.00g，22.0mmol)在浓缩HCl(110mL)中的悬浮液加入亚硝酸钠(1.52g，22.0mmol)在水(19.0mL)中的水溶液。将其搅拌30min，然后通过缓慢添加乙酸钠(1.81g，22.0mmol)将反应介质的pH调整至4。然后在0-5℃下伴有剧烈搅拌的情况下，向此加入硝基乙烷钠盐(2.16g，22.0mmol)在MeOH(10mL)的溶液。30min后，过滤观察到的固体并用水(10mL x 2)洗涤。然后使用EtOAc(50mL x 3)萃取滤液，合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈橙色固体的粗品N'-{[3-溴-2-(氰基甲氧基)苯基]氨基}-N,N-二氧代乙脒I-1c(6.0g)。LCMS(ES)m/z；311.0[M-H]+。
步骤-3：6-溴-2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪(I-1d)：在0℃下向搅拌的I-1c(5.00g，16.0mmol)在无水苯(120mL)中的溶液分批加入NaH(60％悬浮液)(1.92g，47.9mmol)。然后允许在85℃下搅拌反应混合物5h(通过TLC监测反应进展)。然后将其冷却至室温并加入冰冷的水(50mL)猝灭。使用EtOAc(50mL x 3)进行萃取；合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。所得粗品通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-15％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色固体的所需的化合物6-溴-2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪I-1d(2.20g)。LCMS(ES)m/z；266.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H)；7.52(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H)；7.10(t,J＝8.0Hz,1H)；5.65(s,2H)；2.39(s,3H)。
步骤-4：(2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-1e)：氩气吹扫通过搅拌的I-1d(2.5g，9.4mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(1.65g，14.1mmol)和Cs2CO3(6.12g，18.8mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的悬浮液15min。然后向此加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(1.09g，1.88mmol)和Pd(OAc)2(0.422g，1.88mmol)。然后在密封管中，在100℃下搅拌反应混合物16h。然后将其冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL x 2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-50％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的(2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯I-1e(0.9g)。LCMS(ES)m/z；303.1[M+H]+。
步骤-5：2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-胺(I-7)：在氮气气氛下，在0℃下向搅拌的I-1e(1.0g，3.31mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液加入三氟乙酸(10.0mL)并且允许将反应混合物在2h内加热至室温。通过TLC监测反应的进展。完成后，在减压下移除挥发物并将饱和NaHCO3溶液(20mL)加入剩余物。使用EtOAc(3x 30mL)进行萃取；合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以得到呈淡黄色固体的2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-胺I-1(0.66g)。LCMS(ES)m/z；202.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84-6.79(m,2H)；6.59-6.57(m,1H)；5.41(s,2H)；5.14(br s,2H)；2.33(s,3H)。
实施例2：5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-胺(I-2)的制备：/>
步骤-1：3-溴-2-氟苯甲酸乙酯(I-2b)：在室温下向搅拌的I-2a(25.2g，115mmol)在EtOH(250mL)中的溶液缓慢加入浓缩硫酸(20.0mL)并且在回流温度下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应的进展。完成后，将其冷却至室温并且在减压下移除挥发物。然后将饱和NaHCO3溶液(100mL)缓慢加入到剩余物并使用DCM(100mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈稠油状的3-溴-2-氟苯甲酸乙酯I-2b(25.4g)。LCMS(ES)m/z；247.0[M+H]+。
步骤-2：3-溴-2-氟苯甲酰肼(I-2c)：在室温下向搅拌的I-2b(15.1g，61.1mmol)在MeOH(40.0mL)中的溶液加入水合肼(9.18g，183mmol)并且在50℃下搅拌反应混合物16h。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温。过滤得到的固体，用EtOH(20mL)洗涤并干燥以得到呈灰白色固体的所需的化合物3-溴-2-氟苯甲酰肼I-2c(13.1g)。LCMS(ES)m/z；233.0[M+H]+。
步骤-3：N'-(3-溴-2-氟苯甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺(I-2d)：在室温下向搅拌的I-2c(12.2g，52.4mmol)在ACN(200mL)中的溶液加入DMF-DMA(27.8mL，209mmol)并且在90℃下搅拌反应混合物6h。通过TLC监测反应进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并且在减压下移除挥发物。在Et2O(30mL)中搅拌得到的固体，过滤并干燥以得到呈灰白色固体的所需的化合物N'-(3-溴-2-氟苯甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺I-2d(10.8g)。LCMS(ES)m/z；288.0[M+H]+。
步骤-4：2-(3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑4-基)乙烷-1-醇(I-2e)：在0℃下向搅拌的I-2d(8.00g，27.8mmol)在ACN(40.0mL)中的溶液加入AcOH(3.15mL，55.5mmol)和乙醇胺(6.72mL，111mmol)。然后在100℃下搅拌反应混合物16h。通过TLC和LCMS监测反应进展。完成后，将其冷却至室温并且在减压下移除挥发物。然后剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑4-基]乙烷-1-醇I-2e(5.30g，18.5mmol)。LCMS(ES)m/z；286.0[M+H]+。
步骤-5：8-溴-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂(I-2f)：在0℃下向搅拌的I-2e(5.30g，18.5mmol)在无水DMF(50.0mL)中的溶液分批加入氢化钠(60％悬浮液)(2.96g，74.1mmol)。然后允许在室温下再搅拌反应混合物1h。通过TLC监测反应的进展。完全消耗起始材料后，通过添加冰水(100mL)将其猝灭并使用EtOAc(50mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用水(50mL x 3)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的粗品通过硅胶柱色谱法纯化(使用DCM中0-2％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的8-溴-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂/>I-2f(4.50g)。通过该中间体的制备型HPLC纯化得到分析纯样品。LCMS(ES)m/z；266.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H)；8.46(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H)；7.7(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H)；7.12(t,J＝8.0Hz,1H)；4.58-4.54(m,4H)。
步骤-6：(5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-2g)：I-2g(1.2g)是使用I-2f(4.46g，16.8mmol)作为起始材料、依照I-1(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；303.2[M+H]+。
步骤-7：5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-胺(I-2)：在0℃下向搅拌的I-2g(1.20g，3.97mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入4M的HCl在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。允许将反应混合物在2h内加热至室温(通过TLC监测反应进展)。完成后，在减压下移除挥发物并将饱和NaHCO3溶液(30mL)加入剩余物。使用EtOAc(30mL x 3)进行萃取；合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到所需的化合物I-2(0.55g)。LCMS(ES)m/z；203.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H)；7.54(d,J＝7.6Hz,1H)；6.84(t,J＝7.6Hz,1H)；6.71(d,J＝7.2Hz,1H)；5.04(br s,2H)；4.44-4.42(m,4H)。
实施例3：6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因-9-胺(I-3)的制备：
步骤-1：3-(3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑4-基)丙烷-1-醇(I-3a)：在0℃下向搅拌的I-2d(12.7g，44.1mmol)在ACN(300.0mL)中的溶液加入AcOH(12.6mL，220mmol)和3-氨基丙醇(11.8mL，154mmol)。然后在100℃下搅拌反应混合物16h。通过TLC和LCMS监测反应进展。完成后，将其冷却至室温并且在减压下移除挥发物。然后剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物3-(3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑4-基)丙烷-1-醇I-3a(7.9g，18.5mmol)。LCMS(ES)m/z；299.8[M+H]+。
步骤-2：9-溴-6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因(I-3b)：在0℃下向搅拌的I-3a(7.90g，26.3mmol)在无水DMF(100.0mL)中的溶液分批加入氢化钠(60％悬浮液)(1.37g，34.2mmol)。然后允许在室温下下搅拌反应混合物1h。通过TLC监测反应的进展。完全消耗起始材料后，通过添加水(150mL)将其猝灭并使用EtOAc(70mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用水(100mL x 2)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-2％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物9-溴-6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因I-3b(6.0g)。通过该物质的制备型HPLC纯化得到分析纯样品。LCMS(ES)m/z；279.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H)；7.85(d,J＝8.0Hz,1H)；7.58(d,J＝7.6Hz,1H)；7.24-7.20(m,1H)；4.25-4.22(m,2H)；4.12-4.09(m,2H)；1.97(m,2H)。
步骤-3：(6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因-9-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-3c)：I-3c(2.5g)是使用I-3b(5.00g，17.8mmol)作为起始材料、依照I-1(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；317.2[M+H]+。
步骤-4：6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因-9-胺(I-3)：I-3(1.0g)是使用I-3c(2.90g，9.17mmol)作为起始材料、依照I-1(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；217.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H)；6.93(t,J＝8.0Hz,1H)；6.85(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H)；6.65(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H)；5.07(br s,2H)；4.09-4.03(m,4H)；1.93-1.87(m,2H)。
实施例4：7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-胺(I-4)的制备：
步骤-1：N-{2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(I-4a)：在0℃下向搅拌的I-2d(3.5g，12.1mmol)在ACN(50.0mL)中的溶液加入AcOH(3.7mL，60.7mmol)和(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(6.3mL，36.4mmol)。然后在100℃下搅拌反应混合物16h，同时通过TLC和LCMS监测反应进展。完成后，将其冷却至室温并且在减压下移除挥发物。向其加入饱和NaHCO3溶液(50mL)并使用EtOAc(3x 50mL)进行萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％MeOH的梯度洗脱)以得到呈稠油状的所需的化合物N-{2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯I-4a(3.2g)。LCMS(ES)m/z；399(M+H)+。
步骤-2：{2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙基}(甲基)胺盐酸盐(I-4b)：在0℃下将4M的HCl在1,4-二噁烷(20.0mL)中的溶液加入到搅拌的I-4a(3.2g，8.01mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液并且允许将反应混合物在2h内加热至室温。完成后(如TLC所指示)，在减压下移除挥发物并且在戊烷(30mL)中搅拌剩余物。然后将其过滤并干燥以得到呈灰白色固体的所需的化合物{2-[3-(3-溴-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙基}(甲基)胺盐酸盐I-4b(2.2g，HCl盐)。LCMS(ES)m/z；299.1[M+H]+。
步骤-3：8-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂(I-4c)：向搅拌的I-4b(2.2g，6.56mmol)在DMF(25.0mL)中的溶液加入DIPEA(3.5mL，19.7mmol)并搅拌15min。然后向其加入K2CO3(2.72g，19.7mmol)并且在80℃下搅拌反应混合物24h。通过LCMS和TLC监测反应的进展。完成后，将其冷却至室温并且向其加入水(50mL)。使用EtOAc(50mL x 3)进行萃取；合并的有机萃取物用水(30mL x 3)、盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-10％MeOH的梯度洗脱)以得到呈淡黄色稠油状的所需的化合物8-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂/>I-4c(0.6g)。LCMS(ES)m/z 279.1[M+2H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H)；8.54(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H)；7.72(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H)；7.14(t,J＝8.0Hz,1H)；4.45-4.43(m,2H)；3.49-3.45(m,2H)；2.86(s,3H)。
步骤-4：(7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-4d)：I-4d(0.52g)是使用I-4c(0.75g，2.69mmol)作为起始材料、依照I-1(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；316.0[M+H]+。
步骤-5：7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-胺(I-4)：I-4(0.34g)是使用I-4d(0.5g，1.59mmol)作为起始材料、依照I-2(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；216.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H)；7.69(dd,J1＝0.8Hz,J2＝8.0Hz,1H)；6.91(t,J＝8.0Hz,1H)；6.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H)；5.02(br s,2H)；4.40-4.37(m,2H)；3.43-3.38(m,2H)；2.59(s,3H)。
实施例5：2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-5)的制备：
步骤-1：(2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-5b)：在0℃下向搅拌的I-5a(15.0g，79.3mmol)在THF(150mL)中的溶液加入TEA(14.5mL，103mmol)和氯甲酸乙酯(9.03g，83.2mmol)。然后在0℃下搅拌1h(A部分)。在0℃下用NH3气体吹扫单独的圆底烧瓶中的150mL的THF持续15min(B部分)。在0℃下将NH3在THF中的溶液倒入先前的反应混合物(A部分)中。然后允许将其在室温下搅拌16h。完成后，用水(200mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-30％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物(2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯I-5b(10.0g)。LCMS(ES)m/z；189.2[M+H]+。
步骤-2：(E)-(2-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-5c)：在室温下向搅拌的I-5b(16.0g，85.0mmol)在1,4-二噁烷(160mL)中的溶液加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙烷-1-胺(37.3mL，255mmol)。然后在60℃下搅拌2h。完成后，用水(500mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x 500mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的所需的化合物(E)-(2-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯I-5c(20.0g)。LCMS(ES)m/z；258.2[M+H]+。
步骤-3：((1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-5d)：在室温下向搅拌的I-5c(11.2g，43.9mmol)和(3-溴-2-氟苯基)肼(9.00g，43.9mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液缓慢加入乙酸(100mL)。然后允许将其在80℃下搅拌1h。完全消耗起始材料后，在减压下移除挥发物并将饱和NaHCO3溶液(300mL)加入剩余物。使用EtOAc(2x 300mL)进行萃取；合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。得到的粗品通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-30％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色油状的所需的化合物((1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯I-5d(15.0g)。LCMS(ES)m/z；399.1[M+H]+。
步骤-4：1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺(I-5e)：在0℃下将4M的HCl在1,4-二噁烷(100mL，400mmol)中的溶液加入到I-5d(15.0g，37.6mmol)。然后，在室温下将反应混合物搅拌2h。完成后，在减压下移除挥发物并干燥(与1,4-二噁烷共蒸发)以得到呈淡黄色固体的所需的化合物1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺I-5e(15.0g)。LCMS(ES)m/z；299.1[M+H]+。将该粗品带入下一步骤，无需进一步纯化。
步骤-5：6-溴-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉(I-5f)：在0℃下向搅拌的I-5e(11.0g，36.8mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液缓慢加入DIPEA(150mL)。然后允许在80℃下搅拌反应混合物1h。完成后，用饱和NaHCO3溶液(300mL)将其稀释并用EtOAc(3x 70mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-30％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色油状的所需的化合物6-溴-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉I-5f(7.0g)。LCMS(ES)m/z；279.0[M+H]+。
步骤-6：(2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-5g)：使氩气吹扫通过搅拌的I-5f(3.0g，10.7mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(1.89g，16.1mmol)和Cs2CO3(7.0g，21.5mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(0.62g，1.07mmol)和Pd(OAc)2(0.24g，1.07mmol)。然后在密封管中，在100℃下搅拌反应混合物16h。然后将其冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(150mL x 2)洗涤。滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈黄色油状的(2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基甲酸叔丁基酯I-5g(3.2g)。LCMS(ES)m/z；316.0[M+H]+。
步骤-7：2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-5)：在0℃下向搅拌的I-5g(3.0g，9.51mmol)在DCM(30.0mL)中的溶液加入4M的HCl在1,4-二噁烷(60.0mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2h。完成后，在减压下移除挥发物并将饱和碳酸氢钠溶液(30mL)加入剩余物。使用EtOAc(3x 50mL)进行萃取；合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(75mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-60％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色固体的所需的化合物2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺I-5(1.6g)。LCMS(ES)m/z；216.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98(t,J＝8.0Hz,1H)；6.86(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz,1H)；6.62(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H)；5.23(s,2H)；4.25(s,2H)；2.44(s,3H)；2.35(s,3H)。
实施例6：8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-6)的制备：
步骤-1：((1-(3-溴-2,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-6a)：I-6a(2.6g)是使用I-5c(1.96g，7.62mmol)和(3-溴-2,5-二氟苯基)肼(1.7g，7.62mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；416.9[M+H]+。
步骤-2：1-(1-(3-溴-2,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺(I-6b)：I-6b(1.2g)是使用I-6a(2.6g，6.23mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；317[M+H]+。
步骤-3：6-溴-8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉(I-6c)：I-6c(0.9g)是使用I-6b(1.2g，3.78mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；297.0[M+H]+。
步骤-4：(8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-6d)：)：I-6d(0.7g)是使用I-6c(0.9g，3.03mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；334.2[M+H]+。
步骤-5：8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-6)：I-6(0.4g)是使用I-29d(0.7g，2.1mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；234.1[M+H]+。
实施例7：7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-7)的制备：
步骤-1：((1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-7a)：I-7a(13.8g)是使用I-5c(11.5g，44.8mmol)和(3-溴-2,4-二氟苯基)肼(10g，58.6mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；417.1[M+H]+。
步骤-2：1-(1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺(I-7b)：I-7b(11.6g)是使用I-7a(13.8g，24.8mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；317.0[M+H]+。
步骤-3：6-溴-7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉(I-7c)：I-7c(3.8g)是使用I-7b(11.6g，29.5mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；297.0[M+1H]+。
步骤-4：N-(7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)-1,1-二苯基甲亚胺(I-7d)：使氩气吹扫通过搅拌的I-7c(2.0g，6.5mmol)、二苯基甲亚胺(1.83g，10.1mmol)和NaOtBu(1.94g，20.2mmol)在甲苯(15.0mL)中的悬浮液15min。然后向其加入Pd2(dba)3(0.62g，0.65mmol)和BINAP(1.26g，2.02mmol)。然后在密封管中，在95℃下搅拌反应混合物12h。然后将其冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL x 2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-50％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色油状的N-(7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)-1,1-二苯基甲亚胺I-7d(2.3g)。LCMS(ES)m/z；398.2[M+H]+。
步骤-5：7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-7)：在0℃下向4M的HCl在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液加入I-7d(1.9g，5.31mmol)。然后，在室温下将反应混合物搅拌12h。完成后，在减压下移除挥发物并将饱和NaHCO3溶液(50mL)加入到剩余物。使用EtOAc(50mL x 3)进行萃取；合并的萃取物用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-70％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺I-7(1.3g)。LCMS(ES)m/z；234.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H)；6.85(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H)；5.24(s,2H)；4.33(s,2H)；2.47(s,3H)；2.40(s,3H)。
实施例8：9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-8)的制备：
步骤-1：((1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-8a)：I-8a(11.3g)是使用I-5c(9.92g，38.6mmol)和(3-溴-2,6-二氟苯基)肼(8.6g，38.6mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；417.1[M+H]+。
步骤-2：1-(1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺(I-8b)：I-8b(8.8g)是使用I-8a(11.3g，27.1mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；317.0[M+H]+。
步骤-3：6-溴-9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉(I-8c)：I-8c(3.8g)是使用I-8b(8.8g，24.1mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(m,1H)；6.98(t,J＝10.0Hz,1H)；4.31(s,2H)；2.77(s,3H)；2.51(s,3H)。
步骤-4：(9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-8d)：)：I-8d(4.2g)是使用I-8c(3.75g，12.6mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；334.2[M+H]+。
步骤-5：9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-8)：I-8(2.6g)是使用I-8d(4.2g，12.6mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；234.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.9-6.88(m,1H)；6.58-6.55(m,1H)；4.22(s,2H)；4.00(s,2H)；2.51(s,6H)。
实施例9：5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-9)的制备：
步骤-1：(E)-(2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-9a)：I-9a(7.1g)是使用I-9b(7.8g，41.4mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(18.2mL，124mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；244.1[M+H]+。
步骤-2：((1-(3-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-9b)：I-9b(4.5g)是使用I-9a(7.1g，29.3mmol)和(3-溴-2-氟苯基)肼(6.0g，29.3mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；385.2[M+H]+。
步骤-3：1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺(I-9c)：I-9c(3.2g)是使用I-9b(4.3g，11.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；284.9[M+H]+。
步骤-4：6-溴-5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉(I-9d)：I-9d(2.5g)是使用I-9c(3.2g，11.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；265.0[M+H]+。
步骤-5：(5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-9e)：I-9e(2.1g)是使用I-9d(2.5g，9.43mmol)作为起始材料，依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；302.2[M+H]+。
步骤-6：5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-9)：I-9(1.3g)是使用I-9e(2.1g，6.97mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；202.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H)；7.00(t,J＝8.0Hz,1H)；6.98-6.87(m,1H)；6.65(d,J＝8.4Hz,1H)；5.30(br s,2H)；4.31(s,2H)；2.42(s,3H)。
实施例10：2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺(I-10)的制备：
步骤-1：((1-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-10a)：I-10a(7.0g)是使用I-5c(7.5g，29.2mmol)和3-溴-2-氯-4-肼基吡啶(6.5g，29.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；416.0[M+H]+。
步骤-2：1-(1-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺(I-10b)：I-10b(2.8g)是使用I-10a(4.6g,11mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；316.6[M+H]+。
步骤-3：6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(I-10c)：使氩气吹扫通过搅拌的I-10b(2.5g，7.9mmol)和CsOAc(3.03g，15.8mmol)在DMSO(25mL)中的悬浮液15min。然后在室温下向其加入铜粉(50.2mg，0.790mmol)。然后在密封管中，在100℃下搅拌反应混合物16h。然后将其冷却至室温并向其加入饱和NaHCO3溶液(30mL)。使用EtOAc(3x 50mL)进行萃取；合并的萃取物用水(50mL)、盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-80％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪I-10c(0.89g)。LCMS(ES)m/z；236.1[M+H]+。
步骤-4：N-(2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)环丙烷甲酰胺(I-10d)：使氩气吹扫通过搅拌的I-10c(2.0g，8.49mmol)、环丙烷甲酰胺(1.08g，12.7mmol)和Cs2CO3(5.53g，17.0mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(0.49g，0.85mmol)和Pd2(dba)3(0.69g，0.85mmol)。然后在密封管中，在130℃下搅拌反应混合物8h。然后将其冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL x 2)洗涤。滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-100％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的N-(2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)环丙烷甲酰胺I-10d(1.2g)。LCMS(ES)m/z；285.2[M+H]+。
步骤-5：2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺(I-10)：在室温下向搅拌的I-10d(0.7g，2.46mmol)在THF(7.0mL)中的溶液加入在水(4.0mL)中的LiOH(0.31g，12.2mmol)。然后在50℃下将其搅拌16h。完成后，将反应用水(20mL)稀释并用DCM中10％ MeOH(50mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-10％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的所需的化合物2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺I-10(0.35g)。LCMS(ES)m/z；217.0[M+H]+。
实施例11：2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺(I-11)的制备：
步骤-1：((1-(3-溴-4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-11a)：I-11a(7.0g)是使用I-5c(7.5g，29.2mmol)和3-溴-4-氯-2-肼基吡啶(6.5g，29.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；416.0[M+H]+。
步骤-2：1-(1-(3-溴-4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲胺(I-11b)：I-11b(2.8g)是使用I-11a(4.6g,11mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；316.6[M+H]+。
步骤-3：6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(I-11c)：I-11c(0.89g)是使用I-11b(2.5g，7.9mmol)作为起始材料、依照I-10(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；236.1[M+H]+。
步骤-4：N-(2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)环丙烷甲酰胺(I-11d)：I-11d(1.4g)是使用I-11c(2.0g，8.49mmol)和环丙烷甲酰胺(1.08g，12.7mmol)作为起始材料、依照I-10(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；285.2[M+H]+。
步骤-5：2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺(I-11)：I-11(0.8g)是使用I-11d(1.5g，5.28mmol)作为起始材料、依照I-10(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；217.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.0Hz 1H)；7.12(d,J＝8.0Hz,1H)；5.51(s,2H)；4.32(s,2H)；2.64(s,3H)；2.52(s,3H)。实施例12：2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-4,4-d2-6-胺(I-12)的制备：
步骤-1：(E)-2-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(I-12b)：I-12b(10.5g)是使用I-12a(10g，85.4mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙烷-1-胺(37.5mL，256mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；187.1[M+H]+。
步骤-2：1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(I-12c)：I-12c(5.0g)是使用I-12b(4.54g，24.4mmol)和(3-溴-2-氟苯基)肼(5.0g，24.4mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；328.0[M+H]+。
步骤-3：(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲烷-d2-醇(I-12d)：在0℃下、在20min内向搅拌的硼氚化钠(2.68g，64mmol)在无水THF(70mL)中的溶液加入在THF(100mL)的I-12c(7g，21.3mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物2h。完成后(如TLC所指示)，向其加入水(30mL)并使用EtOAc(50mL x 3)进行萃取。用饱和NaHCO3(30mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash色谱法纯化(使用己烷中0-50％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲烷-d2-醇I-12d(4.2g)。LCMS(ES)m/z；288.1[M+H]+。
步骤-4：1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(I-12e)：在0℃下向搅拌的I-12d(6.50g，31.2mmol)在DCM(100.0mL)中的溶液加入DMP(22.5g，53.1mmol)并且允许将反应混合物在1h内加热至室温。通过LCMS监测反应进展。完成后，通过硅藻土床过滤并用DCM(100mL x 2)洗涤。得到的滤液用饱和NaHCO3溶液(50mL)、水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-50％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色半固体的所需的化合物1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛-d I-12e(6.5g)。LCMS(ES)m/z；285.1[M+H]+。
步骤-5：1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基甲烷-d2-胺(I-12f)：在0℃下向搅拌的I-12e(6.5g，22.8mmol)在MeOH(72mL)中的溶液加入甲胺盐酸盐(3.08g，45.6mmol)和TEA(6.15mL，45.6mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物16h。然后在0℃下向其加入硼氚化钠(1.91g，45.6mmol)并且在室温下再搅拌反应混合物2h。完成后，向其加入饱和NH4Cl溶液(20mL)并使用DCM中10％MeOH(50mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗品(5g)用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(ES)m/z；301.1[M+H]+。
步骤-6：6-溴-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-4,4-d2(I-12g)：I-12g(4g)是使用I-12f(5g，16.6mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；281.0[M+H]+。
步骤-7：(2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基-4,4-d2)氨基甲酸叔丁基酯(I-12h)：)：I-12h(3.6g)是使用I-12g(4g，14.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；318.0[M+H]+。
步骤-8：2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-4,4-d2-6-胺(I-12)：I-12(1.72g)是使用I-12h(3.6g，11.3mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98(d,J＝8.0Hz.1H)；6.86(dd,J1＝0.8Hz,J2＝7.6Hz,1H)；6.62(dd,J1＝0.8Hz,J2＝7.6Hz,1H)；5.24(s,2H)；2.45(s,3H)；2.30(s,3H)。
实施例13：2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-13)的制备：
步骤-1：(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-13b)：I-13b(10g)是使用I-13a(15g，73.8mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；203.1[M+H]+。
步骤-2：(E)-(1-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-13c)：I-13c(23.1g)是使用I-13b(17.5g，86.5mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙烷-1-胺(34.6g，260.0mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；272.3[M+H]+。
步骤-3：(1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-13d)：I-13d(3.7g)是使用I-13c(3.31g，12.2mmol)和(3-溴-2-氟苯基)肼(2.5g，12.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；413.1[M+H]+。
步骤-4：1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基乙烷-1-胺(I-13e)：I-13e(5.0g)是使用I-13d(6.7g，16.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；313.2[M+H]+。
步骤-5：6-溴-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉(I-13f)：I-13f(3.0g)是使用I-13e(5.0g，16.0mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；293.0[M+H]+。
步骤-6：(2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-13g)：I-13g(1.5g)是使用I-35f(1.5g，5.12mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；330.1[M+H]+。
步骤-7：2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-13)：I-13(2.8g)是使用I-13g(5.0g，15.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；230.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(t,J＝8.0Hz,1H)；6.83(d,J＝7.2Hz,1H)；6.60(d,J＝8.0Hz,1H)；5.19(s,2H)；4.39-4.34(q,J＝7.2Hz,1H)；2.37(s,3H)；2.31(s,3H)；1.15(d,J＝7.2Hz,3H)。
分别从N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙氨酸和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸起始，对映特异性地合成I-13R和I-13S。替代地，它们还可以通过手性HPLC分离外消旋体I-13(2.3g)而获得[色谱柱：CHIRALCEL OJ-H(250mm x 20mm x 5μm)；流动相：正己烷:含0.1％DEA的lPA(80:20)；流速：19.0mL/min]。{I-13R(0.6g)：峰-1；Rt；8.48min和I-I3S(0.45g)：峰-2；Rt；12.73min}。
实施例14：8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-14)的制备：
步骤-1：(1-(1-(3-溴-2,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-14a)：I-14a(12.6g)是使用I-13c(11.1g，40.8mmol)和(3-溴-2,5-二氟苯基)肼(9.1g，40.8mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；431.1[M+H]+。
步骤-2：1-(1-(3-溴-2,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基乙烷-1-胺(I-14b)：I-14b(12.6g)是使用I-14a(12.6g，29.2mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；331.1[M+H]+。
步骤-3：6-溴-8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉(I-14c)：I-14c(6.5g)是使用I-14b(12.6g，34.3mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；311.2[M+H]+。
步骤-4：(8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-14d)：I-14d(6.0g)是使用I-14c(6.0g，19.3mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；348.2[M+H]+。
步骤-5：8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-胺(I-14)：I-14(4.0g)是使用I-14d(6.5g，18.7mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；248.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87-6.84(m,1H)；6.36-6.33(m,1H)；4.39-4.32(q,J＝7.2Hz,1H)；2.48(s,6H)；1.44(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例15：2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉]-6'-胺(I-15)的制备：
步骤-1：1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸(I-15b)：在0℃下向搅拌的1-(甲基氨基)环丙烷-1-甲酸盐酸盐I-15a(13.0g，85.8mmol)在1,4-二噁烷(130mL)和水(130mL)中的溶液加入TEA(35.9mL，257.0mmol)和(Boc)2O(23.6mL，103.0mmol)。然后在室温下将其搅拌16h。完成后，反应混合物用10％硫酸氢钾溶液(50mL)稀释并用EtOAc(100mLx 2)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所需的化合物1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸I-15b(20g，粗品)。LCMS(ES)m/z；214.0[M-H]+。
步骤-2：(1-氨基甲酰基环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-15c)：I-15c(15.0g)是使用I-15b(20.0g，92.9mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.03(s,1H)；5.58(s,1H)；2.94(s,3H)；1.64-1.54(m,2H)；1.44(s,9H)；1.14-1.06(m,2H)。
步骤-3：(E)-(1-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基甲酰基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-15d)：I-15d(20.0g)是使用I-15c(15.0g，70.0mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙烷-1-胺(28.2g，210.0mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；284.2[M+H]+。
步骤-4：(1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-15e)：I-15e(13.0g)是使用I-15d(19.3g，68.3mmol)和(3-溴-2-氟苯基)肼(14.0g，68.3mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；425.0[M+H]+。
步骤-5：1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基环丙烷-1-胺(TFA盐)(I-15f)：在0℃下向搅拌的I-15e(13.0g，30.6mmol)在DCM(130mL)中的溶液加入TFA(70mL)并且然后在室温下将反应搅拌2h。完全消耗起始材料后，在减压下移除挥发物并且干燥剩余物以得到1-(1-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-甲基环丙烷-1-胺I-15f(9.0g)的TFA盐。LCMS(ES)m/z；325.0[M+H]+。
步骤-6：6'-溴-2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉](I-15g)：I-15g(6.7g)是使用I-15f(10.0g，30.8mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；305.1[M+H]+。
步骤-7：(2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉]-6'-基)氨基甲酸叔丁基酯(I-15h)：I-15h(3.5g)是使用I-15g(6.2g，20.3mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；342.2[M+H]+。
步骤-8：2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉]-6'-胺(I-15)：I-15(1.8g)是使用I-15h(3.5g，10.3mmol)作为起始材料、依照I-1(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；242.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(t,J＝8.0Hz,1H)；6.88(d,J＝7.2Hz,1H)；6.63(d,J＝8.0Hz,1H)；5.19(br s,2H)；2.37(s,3H)；2.32(s,3H)；1.22-1.18(m,4H)。
实施例16：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-16)的制备：
步骤-1：5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(I-16b)：在-30℃下向搅拌的I-16a(10g，41.6mmol)在THF(100mL)中的溶液加入2M的异丙基氯化镁在THF(22.8mL，45.6mmol)中的溶液并在相同温度下搅拌1h。然后在-30℃下向其加入DMF(16.08mL，208mmol)。允许将反应混合物在1h内缓慢加热至室温。完成后，通过添加饱和NH4Cl溶液(30mL)将其猝灭并使用EtOAc(75mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的粗品通过Combi-Flash纯化(使用庚烷中0-10％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛I-16b(6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H)；4.26(s,3H)。
步骤-2：1-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-N-甲基甲胺(I-16c)：在0℃下向搅拌的I-16b(6.0g，26.5mmol)在MeOH(25mL)中的溶液加入TEA(8.8mL，63.2mmol)和甲胺盐酸盐(6.4g，94.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。然后将其冷却至0℃并分批向其加入NaBH4(3.58g，94.8mmol)。允许将反应混合物在2h内加热至室温。完成后(如LCMS所指示)，向其加入饱和NaHCO3溶液(30mL)并用EtOAc(20mL x 2)洗涤。将含有1-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-N-甲基甲胺I-16c的NaHCO3水溶液用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(ES)m/z；205.0[M+1H]+。
步骤-3：((5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-16d)：将(Boc)2O(33.6mL，146.2mmol)在THF(60mL)中的溶液加入到含有I-16c的NaHCO3水溶液中并且在室温下搅拌反应混合物16h。完成后，在减压下移除挥发物并向其加入水(50mL)。使用EtOAc(50mL x 2)进行萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-50％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈无色稠油状的((5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯I-16d(6.0g)。LCMS(ES)m/z；305.1[M+H]+。
步骤-4：((5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-16e)：使氩气吹扫通过搅拌的I-16d(6.0g，19.6mmol)、2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.56g，26.6mmol)和KF(5.2g，49.2mmol)在THF(20.0mL)中的悬浮液15min。然后向其加入Pd(OAc)2(0.18g，0.82mmol)和二环己基({2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基})膦(0.67g，1.64mmol)。然后在密封管中，在70℃下搅拌反应混合物16h。然后将其冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL x 2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-30％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色半固体的所需的化合物((5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯I-16e(6.0g)。LCMS(ES)m/z；366.1[M+H]+。
步骤-5：2,5-二甲基-6-硝基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉(I-16f)：在氮气气氛下，在0℃下向搅拌的I-16e(6.0g，16.4mmol)在DCM(70.0mL)中的溶液加入TFA(35.0mL)并且然后允许在室温下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应的进展。完成后，在减压下移除挥发物并将饱和NaHCO3溶液(50mL)加入剩余物。使用EtOAc(2x 50mL)进行萃取；合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈橙色固体的2,5-二甲基-6-硝基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉I-16f(3.0g)。LCMS(ES)m/z；246.0[M+H]+。
步骤-6：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-16)：在室温下向搅拌的I-16f(3.0g，12.24mmol)在MeOH(40.0mL)中的溶液加入10％Pd/C(520mg)。然后允许将其在氢气气氛下(H2气囊)搅拌2h。完成后，通过硅藻土床过滤催化剂并用MeOH(30mL x 2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-55％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的所需的化合物2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺I-16(1.2g)。LCMS(ES)m/z；216.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95-6.89(m,2H)；6.68(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz,1H)；5.03(s,2H)；4.17(s,3H)；4.15(s,2H)；2.41(s,3H)。
实施例17：2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-17)的制备：
步骤-1&2：((5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁基酯(I-17b)：I-17b(3.5g)是使用I-16b(4.1g，21.6mmol)和甲基-d3-胺盐酸盐(3.05g，43.2mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-2/3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；308.4[M+H]+。
步骤-3：((5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁基酯(I-17c)：I-17c(3.0g)是使用I-17b(3.5g，11.4mmol)和2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.55g，17.0mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；369.9[M+H]+。
步骤-4：2-甲基-5-(甲基-d3)-6-硝基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉(I-17d)：I-17d(1.05g)是使用I-17c(3.0g，8.14mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；249.4[M+H]+。
步骤-5：2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-17)：I-17(0.75g)是使用I-17d(1.05g，4.23mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；219.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95-6.87(m,2H)；6.67(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H)；5.04(s,2H)；4.21(s,2H)；4.08(s,3H)。
实施例18：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-18)的制备：
步骤-1：((5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-18a)：使氩气吹扫通过I-16d(5.0g，16.4mmol)、(2-氯-3-氟吡啶-4-基)硼酸(2.87g，16.4mmol)和CsF(7.47g，49.2mmol)在THF(25mL)中的溶液15min。向其加入四氟硼酸三叔丁基膦(0.475g，1.64mmol)和Pd2(dba)3(1.5g，1.64mmol)。然后在密封管中，在50℃下搅拌反应混合物16h。完成后，反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL x2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DECM中0-5％MeOH的梯度洗脱)以得到呈棕色固体的((5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯I-18a(5.1g)。LCMS(ES)m/z；356.1[M+H]+。
步骤-2：6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶(I-18b)：在0℃下向4M的HCl在1,4-二噁烷(30.0mL)中的溶液加入I-18a(2.9g，8.15mmol)并且在室温下搅拌反应混合物1h。完成后，在减压下移除挥发物并干燥(与1,4-二噁烷共蒸发)。在室温下向其加入1,4-二噁烷(10mL)和DIPEA(6.81mL，39.1mmol)。然后在85℃下搅拌反应混合物5h。完成后，在减压下移除挥发物并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-35％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶I-18b(1.5g)。LCMS(ES)m/z；236.1[M+H]+。
步骤-3：N-(2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺(I-18c)：使氩气吹扫通过搅拌的I-18b(1.5g，6.36mmol)、环丙烷甲酰胺(0.81g，9.55mmol)和Cs2CO3(4.15g，12.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(0.37g，0.636mmol)和Pd2(dba)3(0.58g，0.636mmol)。然后在密封管中，在130℃下搅拌反应混合物16h。然后将其冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL x 2)洗涤。滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-80％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的N-(2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺I-18c(1.1g)。LCMS(ES)m/z；285.1[M+H]+。
步骤-4：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-18)：在室温下向搅拌的I-18c(1.0g，3.52mmol)在THF(12mL)中的溶液加入LiOH的水溶液(0.42g，17.6mmol，在5mL水中)。然后将其在50℃下搅拌16h。完成后，将其冷却至室温并且向其加入水(20mL)。使用DCM中10％ MeOH(50mL x 2)进行萃取；合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-10％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺I-18(0.31g)。LCMS(ES)m/z；217.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝5.2Hz,1H)；6.82(d,J＝5.2Hz,1H)；5.86(s,2H)；4.21(s,3H)；4.20(s,2H)；2.45(s,3H)。
实施例19：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4,4-d2-6-胺(I-19)的制备：
步骤-1：5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛-d(I-19a)：I-19a(2.5g)是使用I-16a(5.0g，20.8mmol)和DMF-d7(8.07mL，104mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；191.0[M+H]+。
步骤-2-3：((5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-19c)：I-19c(2.4g)是使用I-19a(5.8g，30.4mmol)和NaBD4(2.54g，60.7mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-2和3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；307.1[M+H]+。
步骤-4：((5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-19d)：I-19d(2.4g)是使用I-19c(3.0g，9.77mmol)和2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.91g，14.6mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；368.1[M+H]+。
步骤-5：1-(5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-N-甲基甲烷-d2-胺(TFA盐)(I-19e)：在0℃下向搅拌的I-19d(2.1g，5.72mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液加入TFA(8.0mL)。然后将反应在室温下搅拌16h。完全消耗起始材料后，在减压下移除挥发物以得到呈橙色固体的1-(5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑4-基)-N-甲基甲烷-d2-胺I-19e(1.5g)的TFA盐。LCMS(ES)m/z；268.0[M+H]+。
步骤-6：2,5-二甲基-6-硝基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4,4-d2(I-19f)：在0℃下向搅拌的I-19e(1.8g，6.73mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液缓慢加入DIPEA(6mL，33.7mmol)。然后允许将其在室温下搅拌16h。完成后，向其加入饱和NaHCO3溶液(10mL)并使用DCM(2x 50mL)进行萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-50％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈橙色固体的所需的化合物2,5-二甲基-6-硝基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4,4-d2I-19f(1.6g)。LCMS(ES)m/z；248.1[M+H]+。
步骤-7：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4,4-d2-6-胺(I-19)：I-19(1.2g)是使用I-19f(2.0g，8.09mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；218.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95-6.87(m,2H)；6.68(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz,1H)；5.04(s,2H)；4.17(s,3H)；2.40(s,3H)。
实施例20：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-4,4-d2-6-胺(I-20)的制备：
步骤-1：((5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-20a)：I-20a(3.0g)是使用I-19c(4.3g，14.0mmol)和(2-氯-3-氟吡啶-4-基)硼酸(6.14g，35.0mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；358.0[M+H]+。
步骤-2：6-氯-2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-4,4-d2(I-20b)：I-20b(2.0g)是使用I-20a(3.0g，8.38mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；238.0[M+H]+。
步骤-3：N-(2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基-4,4-d2)环丙烷甲酰胺(I-20c)：I-20c(0.5g)是使用I-20b(0.8g，3.37mmol)和环丙烷甲酰胺(0.57g，6.73mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；287.0[M+H]+。
步骤-4：2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-4,4-d2-6-胺(I-20)：I-20(0.6g)是使用I-20c(1.4g，4.89mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；219.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝5.2Hz,1H)；7.05(d,J＝5.2Hz,1H)；4.89(s,2H)；4.27(s,3H)；2.60(s,3H)。
实施例21：5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-21)的制备：
步骤-1：4,5-二溴-2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-三唑(I-21b)：在0℃下向搅拌的I-21a(10.0g，44.1mmol)在DMF(100.0mL)中的溶液加入碳酸钾(12.2g，88.2mmol)，并搅拌5min。然后在0℃下向其逐滴加入碘甲烷-d3(5.5mL，88.2mmol)并且在室温下搅拌反应混合物16h。完成后，向其加入水(80mL)并使用Et2O(3x 100mL)进行萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用戊烷中0-8％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的4,5-二溴-2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-三唑I-21b(7.22g)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ124.3,42.4。
步骤-2：5-溴-2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(I-21c)：I-21c(3.8g)是使用I-21b(7.2g，29.5mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H)。
步骤-3-4：((5-溴-2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-21e)：I-21e(2.0g)是使用I-21c(3.8g，3.06mmol)和甲基胺盐酸盐(2.66g，39.4mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-2和3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；308.1[M+H]+。
步骤-5：((5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-21f)：I-21f(2.28g)是使用I-21e(2.0g，6.49mmol)和2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.60g，9.73mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；369.1[M+H]+。
步骤-6：5-甲基-2-(甲基-d3)-6-硝基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉(I-21g)：I-21g(1.2g)是使用I-21f(2.28g，6.19mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；249.1[M+H]+。
步骤-7：5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-21)：I-21(0.7g)是使用I-21g(1.2g，4.83mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；219.2[M+H]+。
实施例22：5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-22)的制备：
步骤-1：((5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基-d3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-22a)：I-22a(4.5g)是使用I-21e(4.0g，13.0mmol)和(2-氯-3-氟吡啶-4-基)硼酸(5.7g，32.4mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；359.2[M+H]+。
步骤-2：6-氯-5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶(I-22b)：I-22b(2.38g)是使用I-22a(4.5g，12.5mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；239.0[M+H]+。
步骤-3：N-(5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺(I-22c)：I-22c(1.5g)是使用I-22b(2.38g，9.97mmol)和环丙烷甲酰胺(1.7g，19.9mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；288.2[M+H]+。
步骤-4：5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-22)：I-22(0.57g)是使用I-22c(1.5g，5.22mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；220.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝4.8Hz,1H)；6.79(d,J＝5.2Hz,1H)；5.87(s,2H)；4.18(s,2H)；2.41(s,3H)。
实施例23：2-乙基-5-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-23)的制备：
步骤-1：4,5-二溴-2-乙基-2H-1,2,3-三唑(I-23a)：在-10℃下向搅拌的I-21a(15g，66.2mmol)在DMF(160mL)中的溶液加入碳酸钾(9.14g，66.2mmol)并搅拌5min。然后向其加入溴乙烷(4.90mL，66.2mmol)并且然后在室温下搅拌反应混合物4h。完成后，向其加入冰冷的水(150mL)并使用Et2O(3x 75mL)进行萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用正戊烷中0-8％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈无色油状的4,5-二溴-2-乙基-2H-1,2,3-三唑I-23a(8.5g)。LCMS(ES)m/z；254.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(q,J＝7.6Hz,2H)；1.54(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ123.9,51.7,14.5。
步骤-2：5-溴-2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(I-23b)：I-23b(5.6g)是使用I-23a(8.5g，33.3mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H)；4.54(q,J＝7.3Hz,2H)；1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤-3-4：((5-溴-2-乙基-2H-1,2,3-三唑4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-23d)：I-23d(3.9g)是使用I-23b(5.6g，27.4mmol)和甲基胺盐酸盐(3.71g，54.9mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-2-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；319.1[M+H]+。
步骤-5：((5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-23e)：I-23e(4.1g)是使用I-23d(3.9g，12.2mmol)和(2-氯-3-氟吡啶-4-基)硼酸(5.36g，30.5mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；370.2[M+H]+。
步骤-6：6-氯-2-乙基-5-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶(I-23f)：I-23f(2.6g)是使用I-23e(4.1g，11.1mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；250.1[M+H]+。
步骤-7：N-(2-乙基-5-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺(I-23g)：I-23g(2.4g)是使用I-23f(2.6g，10.4mmol)和环丙烷甲酰胺(1.77g，20.8mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；299.2[M+H]+。
步骤-8：2-乙基-5-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-23)：I-23(0.67g)是使用I-23g(2.4g，8.04mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝5.2Hz,1H)；6.79(d,J＝5.2Hz,1H)；5.84(s,2H)；4.47(q,J＝7.2Hz,2H)；4.18(s,2H)；2.41(s,3H)；1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24：2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-24)的制备：
步骤-1：1-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙烷-1-酮(I-24a)：I-24a(4.5g)是使用I-16a(8.0g，33.2mmol)和二甲基乙酰胺(14.5g，166.0mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；204.1[M+H]+。
步骤-2-3：(1-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-24c)：I-24c(8.5g)是使用I-24a(7.4g，36.3mmol)和甲基胺盐酸盐(4.9g，72.5mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-2-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；319.0[M+H]+。
步骤-4：(1-(5-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-24d)：I-24d(1.0g)是使用I-24c(0.85g，2.66mmol)和2-(2-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.07g，3.99mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；380.1[M+H]+。
步骤-5：2,4,5-三甲基-6-硝基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉(I-24e)：I-24e(2.0g)是使用I-24d(5.7g，15.0mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-5)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；260.1[M+H]+。
步骤-6：2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-胺(I-24)：I-24(1.4g)是使用I-24e(2.0g，7.71mmol)作为起始材料、依照I-16(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；230.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J1＝1.2Hz,J1＝7.6Hz,1H)；7.05(t,J＝8.0Hz,1H)；6.75(dd,J1＝1.2Hz,J1＝8.0Hz,1H)；4.27(q,J＝6.8Hz,1H)；4.26(s,3H)；4.16(br s,2H)；2.52(s,3H)；1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。
外消旋体I-24(2.3g)通过手性HPLC分离来拆分[色谱柱：CHIRALPAK IJ(250mm x21mm x 5μm)；流动相：正己烷:含0.1％DEA的乙醇(70:30)；流速：20mL/min]以得到两个对映异构体{I-24A(0.85g)：峰-1；Rt；17.42min和I-24B(1.0g)：峰-2；Rt；20.93min}，未确认其绝对构型的情况下进一步使用。
实施例25：2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-25)的制备：
步骤-1：(1-(5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(I-25a)：I-25a(3.0g)是使用I-24c(4.5g，14.1mmol)和(2-氯-3-氟吡啶-4-基)硼酸(6.18g，35.2mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；370.0[M+H]+。
步骤-2：6-氯-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶(I-25b)：I-25b(3.6g)是使用I-25a(6.2g，16.8mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；250.0[M+H]+。
步骤-3：N-(2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺(I-25c)：I-25c(3.5g)是使用I-25b(3.0g，12.0mmol)和环丙烷甲酰胺(2.05g，24.0mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-3)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；299.2[M+H]+。
步骤-4：2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-胺(I-25)：I-25(1.6g)是使用I-25c(3.5g，11.7mmol)作为起始材料、依照I-18(步骤-4)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝4.8Hz,1H)；6.80(d,J＝4.8Hz,1H)；5.80(s,2H)；4.31(q,J＝7.2Hz,1H)；4.17(s,2H)；2.40(s,3H)；1.08(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26：4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(A-1)的制备：
在0℃下向搅拌的A-1a(10.0g，50.3mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液逐滴加入催化剂量的DMF(2至3滴)和草酰氯(9.11mL，101.0mmol)。然后允许将反应混合物在2h内加热至室温。然后在减压下移除挥发物并且干燥剩余物。然后将其溶解于无水DCM(50mL)中，并且在氮气气氛下，在0℃下将其加入到搅拌的甲基胺盐酸盐(5.09g，75.4mmol)和DIPEA(13.2mL，75.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物16h。然后向其加入水(50mL)并且分离有机层。然后将其用饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-40％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺A-1(3.2g)。LCMS(ES)m/z；206.0[M+H]+。
实施例27：4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(A-2)的制备
在0℃下向搅拌的A-1a(5.0g，25.1mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液逐滴加入催化剂量的DMF(2至3滴)和草酰氯(4.6mL，50.3mmol)。然后允许将反应混合物在2h内加热至室温。在减压下移除挥发物并且干燥剩余物。然后将其溶解于无水DCM(25mL)，并在氮气气氛下，在0℃下将其加入到搅拌的甲烷-d3-胺盐酸盐(2.13g，30.2mmol)和DIPEA(13.2mL，75.4mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物16h。然后向其加入水(50mL)并且分离有机层。然后将其用饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-40％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺A-2(2.6g)。LCMS(ES)m/z；209.0[M+H]+。
实施例28：4,6-二氯-N-(甲基-d3)烟酰胺(A-3)的制备：
A-3(2.6g)是使用A-3a(3g)作为起始材料、如合成A-2所描述的来合成的。LCMS(ES)m/z 208.0[M+H]+。
实施例29：4,6-二氯-N-甲基烟酰胺(A-4)的制备：
A-4(2.5g)是使用A-3a(3g)作为起始材料、如合成A-1所描述的来合成的。LCMS(ES)m/z；204.9[M+H]+。
实施例30：4-溴-6-氯-N-(甲基-d3)烟酰胺(A-5)的制备：
在0℃下向搅拌的A-5a(4.75g，20.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入HATU(11.5g，30.1mmol)、DIPEA(10.4mL，60.3mmol)和甲烷-d3-胺盐酸盐(1.7g，24.1mmol)。允许在室温下搅拌反应混合物3h。完成后，向其加入水(50mL)并使用DCM(50mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用庚烷中0-20％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物4-溴-6-氯-N-(甲基-d3)烟酰胺A-5(3.1g)。LCMS(ES)m/z；252.0[M+H]+。
实施例31：4,6-二氯哒嗪-3-甲酰胺(A-6)的制备：
在0℃下向搅拌的无水DCM(50mL)中的A-1a(2.5g，12.6mmol)的溶液逐滴加入催化剂量的DMF(2至3滴)和草酰氯(2.5mL，25.1mmol)。然后允许将反应混合物在2h内加热至室温。完成后，在减压下移除挥发物并且干燥剩余物。然后将其溶解于无水DCM(25mL)中，并在氮气气氛下，在0℃下将其加入到搅拌的二噁烷(10.0mL)中的0.5M氨和DIPEA(6.5mL，37.3mmol)在无水DCM(25mL)的溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物2h。然后向其加入水(50mL)并且分离有机层。然后将其用饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-60％EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物4,6-二氯哒嗪-3-甲酰胺A-6(4.2g)。LCMS(ES)m/z；193.0[M+H]+。
实施例32：4,6-二氯烟酰胺(A-7)的制备：
A-7(0.14g)是使用A-3a(0.25g)作为起始材料、如合成A-6所描述的来合成的。LCMS(ES)m/z；190.9[M+H]+。
实施例33：用于式I化合物的制备的一般步骤1：
步骤-1：在室温下向中间体-1和A-1在丙-2-醇和水中的搅拌的溶液加入Zn(OAc)2。然后在密封管中，在75℃下搅拌反应混合物16h。通过LCMS监测反应的进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并搅拌1h。过滤获得的固体，用水洗涤并干燥(与甲苯共蒸发)。将其进一步在二乙基醚中搅拌，过滤并干燥以得到中间体化合物中间体-1a。
步骤-2：使氩气吹扫通过中间体-1a、合适的苯胺或氨基吡啶化合物(诸如5-氟吡啶-2-胺)和Cs2CO3在1,4-二噁烷中的搅拌的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦和Pd2(dba)3。然后在密封管中，在130℃下搅拌反应混合物3h。通过TLC监测反应进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。用EtOAc洗涤并且在减压下浓缩滤液。将剩余物通过Combi-Flash纯化以得到所需的式(I)化合物。
实施例34：替代的式I化合物的制备的一般步骤1：
替代地，使氩气吹扫通过中间体-1a、合适的酰胺、尿素、或氨基甲酸酯(诸如环丙烷甲酰胺)和Cs2CO3在DMA中的搅拌的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦和Pd2(dba)3。然后在MW反应器中以130℃辐照反应混合物1h。完成后，将其冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。用EtOAc洗涤。滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化以得到所需的式(I)化合物。
实施例35：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物1)的制备：
步骤-1：6-氯-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(1a)：在室温下向搅拌的I-1(0.66g，3.26mmol)和A-1(0.81g，3.92mmol)在丙-2-醇(5.0mL)和水(5.0mL)中的溶液加入Zn(OAc)2(1.08g，5.87mmol)。然后在密封管中，在75℃下搅拌反应混合物16h。通过LCMS监测反应的进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并搅拌1h。过滤获得的固体，用水(5mL x 2)洗涤并干燥(与甲苯共蒸发)。将其进一步在二乙醚(20.0mL)中搅拌，过滤并干燥以得到呈灰白色固体的所需的化合物6-氯-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺1a(0.6g)。LCMS(ES)m/z；372.1[M+H]+。
步骤-2：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物1)：使氩气吹扫通过搅拌的1a(0.3g，0.81mmol)、环丙烷甲酰胺(0.103g，1.21mmol)和Cs2CO3(0.526g，1.61mmol)在1,4-二噁烷(6.0mL)中的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(0.047g，0.081mmol)和Pd2(dba)3(0.074g，0.081mmol)。然后在密封管中，在130℃下搅拌反应混合物3h。通过TLC监测反应进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。用EtOAc(50mL x 2)洗涤并且在减压下浓缩滤液。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺1(0.14g)。LCMS(ES)m/z；421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H)；10.79(s,1H)；9.18-9.12(m,1H)；8.01(s,1H)；7.46(d,J＝8.0Hz,1H)；7.32(d,J＝8.0Hz,1H)；7.18(表观t,J＝8.0Hz,1H)；5.58(s,2H)；2.83(d,J＝5.2Hz,3H)；2.37(s,3H)；2.10-2.00(m,1H)；0.82-0.72(m,4H)。
实施例36：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-(羟基甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物3)：
步骤-1：(E)-2-((3-溴-2-(氰基甲氧基)苯基)二氮烯基)-2-氯乙酸乙酯(7a)：在0℃下向I-1b(10.0g，44.0mmol)在浓缩HCl(280mL)中的悬浮液加入亚硝酸钠的水溶液(3.04g，44.0mmol，在30mL水中)。将其搅拌30min，随后通过缓慢添加乙酸钠(3.61g，44.0mmol)将反应介质的pH调整至4。然后在0-5℃伴有剧烈搅拌的情况下，向其加入2-氯-3-氧代丁酸乙酯(7.25g，44.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。30min后，使用Et2O(2x 75mL)进行萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的(E)-2-((3-溴-2-(氰基甲氧基)苯基)二氮烯基)-2-氯乙酸乙酯7a(7.00g，19.4mmol)。所得粗品不稳定并且进行下一步骤，无需任何纯化。LCMS(ES)m/z；358.0[M-H]+。
步骤-2：6-溴-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(7b)：向搅拌的7a(8.0g，22.2mmol)在甲苯(150mL)中的溶液加入TEA(12.5mL，88.7mmol)并且然后在100℃下搅拌反应混合物16h。然后将其冷却至室温并向其加入水(200mL)。使用EtOAc(50mL x 3)进行萃取；合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-20％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈黄色油状的所需的化合物6-溴-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯7b(3.80g，11.7mmol)。LCMS(ES)m/z；324.0[M+H]+。
步骤-3：(6-溴-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(7c)：在0℃下向搅拌的7b(3.3g，10.2mmol)在THF(60mL)中的溶液加入DIBAL-H(50.9mL，50.9mmol)。然后将其在室温下搅拌4h。完成后，通过添加饱和NH4Cl溶液(30mL)将其猝灭并使用DCM中10％ MeOH(50x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的粗品(6-溴-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-2-基)甲醇7c(2.30g)。LCMS(ES)m/z；282.0[M+H]+。
步骤-4：6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪(7d)：在0℃下向搅拌的7c(500mg，1.77mmol)在DCM(70.0mL)和DMF(30.0mL)中的溶液加入1H-咪唑(0.6g，8.86mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.87g，12.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。完成后，向其加入水(50mL)并使用使用DCM(50mLx 2)进行萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-5％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪7d(0.57g)。LCMS(ES)m/z；396.0[M+H]+。
步骤-5：(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(7e)：7e(1.1g)是使用7d(1.5g，5.32mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；432.9[M+H]+。
步骤-6：(6-氨基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(7f)：7f(0.5g)是使用7e(1.0g，2.31mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；218.9[M+H]+。
步骤-7：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-胺(7g)：在室温下向搅拌的7f(0.5g，2.29mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液加入1H-咪唑(0.78g，11.5mmol)和TBDMSCl(2.42g，16.0mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物16h。向其加入饱和NaHCO3溶液(20mL)并且使用二乙醚(20mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用水(10mL x 3)、盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用己烷中0-50％ EtOAc的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-胺7g(0.62g)。LCMS(ES)m/z；333.2[M+H]+。
步骤-8：4-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(7h)：7h(0.64g)是使用7g(0.62g，1.86mmol)和A-1(0.58g，2.8mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；502.1[M+H]+。
步骤-9：4-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(7I)：7i(0.18g)是使用7h(0.29g，0.578mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；551.3[M+H]+。
步骤-10：4-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物3)：在0℃下向搅拌的7i(150mg，0.272mmol)在THF(10mL)中的溶液加入TBAF(1.63mL，1.63mmol)并在相同温度下搅拌1h。完成后，向其加入水(10mL)并过滤观察到的固体并用水(3mL x 2)洗涤。然后将其在戊烷(10mL)中搅拌，过滤并干燥以得到呈灰白色固体的所需的化合物4-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺化合物3(80mg)。LCMS(ES)m/z；437.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H)；10.82(s,1H)；9.15(d,J＝4.4Hz,1H)；8.04(s,1H)；7.52(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H)；7.37(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz,1H)；7.23(t,J＝8.0Hz,1H)；5.64(s,2H)；5.45(t,J＝5.6Hz,1H)；4.55(d,J＝5.2Hz,2H)；2.87(d,J＝4.8Hz,3H)；2.10-2.04(m,1H)；0.86-0.78(m,4H)。
实施例37：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物5)的制备：
步骤-1：6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(14a)：在0℃下向的I-5(1.5g，6.97mmol)和A-2(1.46g，6.97mmol)在无水DMA(15.0mL)中的溶液逐滴加入1M的LiHMDS溶液(在THF中)(5.57mL，27.9mmol)。允许在相同温度下搅拌反应混合物1h，同时通过TLC监测反应进展。完成后，通过添加冷水(50mL)将其猝灭并使用DCM中10％ MeOH(100mL x 3)进行萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的粗品通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％ MeOH的梯度洗脱)以提供固体，将其在戊烷(15mL)中搅拌，过滤并干燥以得到呈灰白色固体的所需的化合物6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺14a(1.9g)。LCMS(ES)m/z；388.2[M+H]+。
步骤-2：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物5)：使氩气吹扫通过搅拌的14a(1.9g，4.9mmol)、环丙烷甲酰胺(0.54g，6.37mmol)和Cs2CO3(4.79g，14.7mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(0.28g，0.49mmol)和Pd2(dba)3(0.45g，0.49mmol)。然后在密封管中，在130℃下搅拌反应混合物3h。通过TLC监测反应进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。将其用MeOH(50mL x 2)洗涤并且在减压下浓缩滤液。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺5(1.8g)。LCMS(ES)m/z；437.3[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H)；10.96(s,1H)；9.11(s,1H)；8.18(s,1H)；7.48(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H)；7.36-7.28(m,2H)；4.42(s,2H)；2.55(s,3H)；2.38(s,3H)；2.11-2.07(m,1H)；0.85-0.80(m,4H)。
实施例38：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物19)的制备：
步骤-1：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物19)：使氩气吹扫通过搅拌的14a(0.3g，0.739mmol)、1-甲基脲(0.082g，1.11mmol)和KOAc(0.181g，1.85mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(0.043g，0.074mmol)和Pd2(dba)3(0.068g，0.074mmol)。然后在密封管中，在110℃下搅拌反应混合物3h。通过TLC监测反应进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。将其用MeOH(10mL x 2)洗涤并且在减压下浓缩滤液。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺19(0.11g)。LCMS(ES)m/z；426.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H)；9.52(s,1H)；9.08(s,1H)；7.76(s,1H)；7.49(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H)；7.38-7.26(m,3H)；4.45(s,2H)；2.69(d,J＝4.8Hz,3H)；2.56(s,3H)；2.39(s,3H)。
实施例39：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物83)的制备：
步骤-1：6-氯-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(34a)：34a(0.9g)是使用I-6(1.0g，4.29mmol)和A-3(0.89g，4.29mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；405.2[M+H]+。
步骤-2：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物83)：化合物83(0.4g)是使用34a(0.9g，2.22mmol)和环丙烷甲酰胺(0.25g，2.89mmol)作为起始材料、依照化合物1(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(bs,2H)；8.62(s,1H)；8.56(s,1H)；8.20(s,1H)；7.23-7.13(m,2H)；4.41(s,2H)；2.50(s,3H)；2.39(s,3H)；2.04-1.98(m,1H)；0.84-0.78(m,4H)。实施例40：6-氯-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(54a)：
步骤-1：6-氯-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(54a)：54a(1.6g)是使用I-14(1.0g，4.04mmol)和A-3(1.01g，4.85mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；419.1[M+H]+。
外消旋体54a(1.6g)通过手性HPLC分离来拆分[色谱柱：CHIRALPAK IC(250mm X30mm X 5μm)；流动相：正己烷:含0.1％DEA的IPA(60:40)；流速：40.0mL/min]以得到两个对映异构体{54B(0.7g)：峰-1；Rt；6.46min；以及54C(0.8g)：峰-2；Rt；8.62min}；未确认其绝对构型的情况下进一步使用。
实施例41：6-氯-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(56a)：
步骤-1：6-氯-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(56a)：56a(1.1g)是使用I-14(1.0g，4.04mmol)和A-3(1.01g，4.85mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；420.1[M+H]+。
外消旋体56a(1.1g)通过手性HPLC分离来拆分[色谱柱：CHIRALPAK IC(250mm X30mm X 5μm)；流动相：正己烷:含0.1％DEA的IPA(85:15)；流速：40.0mL/min]以得到两个对映异构体{56B(0.35g)：峰-1；Rt；20.63min；以及56C(0.28g)：峰-2；Rt；23.48min}，未确认其绝对构型的情况下进一步使用。
实施例42：2-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺(化合物21)的制备：
步骤-1：2-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(60b)：向I-5(0.97g，4.52mmol)和60a(1.0g，4.52mmol)在ACN(15mL)中的溶液加入DIPEA(2.09mL，11.3mmol)；并且在室温下将反应混合物搅拌3h(通过TLC监测反应进展)。完全消耗起始材料后，在减压下移除挥发物并将水(20mL)加入到剩余物中。过滤得到的沉淀物，用水(20mL)洗涤并干燥。然后将其在Et2O(10mL)中搅拌，过滤并干燥以得到呈淡黄色固体的所需的化合物2-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯60b(1.0g)。LCMS(ES)m/z；400.0[M+H]+。
步骤-2：2-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(60c)：使氩气吹扫通过搅拌的60b(1.0g，2.5mmol)、环丙烷甲酰胺(0.43g，5.0mmol)和Cs2CO3(2.44g，7.5mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的悬浮液15min。然后向其加入[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基膦(0.14mg，0.25mmol)和Pd2(dba)3(0.2g，0.25mmol)。然后在密封管中，在100℃下搅拌反应混合物2h。通过TLC监测反应进展。完全消耗起始材料后，将其冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。将其用EtOAc(20mL x 2)洗涤并且在减压下浓缩滤液。将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物2-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯60c(0.6g)。LCMS(ES)m/z；449.2[M+H]+。
步骤-3：2-氨基-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(60d)：在室温下向搅拌的60c(0.6g，1.34mmol)在THF:EtOH(12:10mL)中的溶液加入LiOH.H2O的水溶液(0.11g，2.55mmol，在6.0mL水中)。然后将其在80℃下搅拌6h，同时通过LCMS监测反应进展。完全消耗起始材料后，在减压下移除挥发物并用二乙醚(10mL)洗涤水层。然后用水(20mL)稀释水层并通过使用1N的HCl水溶液调整pH至4。通过过滤收集得到的沉淀物，用水(2mL x 2)洗涤并干燥以得到呈灰白色固体的所需的化合物2-氨基-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲酸60d(0.35g)。LCMS(ES)m/z；353.1[M+H]+。
步骤-4：2-氨基-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺(60e)：向搅拌的60d(0.35g，0.99mmol)和甲烷-d3-胺盐酸盐(0.14g，1.99mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液加入DIPEA(0.92mL，4.97mmol)和HATU(0.76g，1.99mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。完全消耗起始材料后，在减压下移除挥发物并且然后将剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-5％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的2-氨基-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺60e(0.12g)。LCMS(ES)m/z；369.2[M+H]+。
步骤-5：2-(N-(环丙烷甲酰基)环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺(60f)：向搅拌的60e(0.12g，0.326mmol)在无水DCM(5.0mL)中的溶液顺序地加入DIPEA(0.12mL，0.651mmol)、DMAP(4.0mg，0.03mmol)和环丙烷甲酰氯(0.038g，0.358mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h，同时通过LCMS监测反应进展。完成后，向其加入水(5mL)并使用DCM(3x 10mL)进行萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的粗品通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-3％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈稠油状的2-(N-(环丙烷甲酰基)环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺60f(0.15g)。LCMS(ES)m/z；505.3[M+H]+。
步骤-6：2-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺(化合物21)：向搅拌的60f(0.15g，0.29mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液加入K2CO3(46mg，0.336mmol)并且在室温下搅拌反应混合物2h。完全消耗起始材料后，通过硅藻土过滤掉K2CO3并用MeOH洗涤。滤液在减压下浓缩并且剩余物通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-2％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈灰白色固体的所需的化合物2-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺21(105mg)。LCMS(ES)m/z；437.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H)；10.92(s,1H)；9.16(d,J＝8.4Hz,1H)；8.75(s,1H)；8.62(s,1H)；7.31(d,J＝8.0Hz,1H)；7.23(t,J＝8.4Hz,1H)；4.39(s,2H)；2.52(s,3H)；2.36(s,3H)；2.14-2.10(m,1H)；0.90-0.82(m,4H)。
实施例43：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物45)的制备
步骤-1：6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(61a)：61a(1.7g)是使用I-16(1.2g，5.57mmol)和A-3(1.16g，5.57mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；387.0[M+H]+。
步骤-2：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物45)：化合物45(0.2g)是使用61a(0.35g，0.905mmol)和环丙烷甲酰胺(0.1g，1.18mmol)作为起始材料、依照化合物1(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；436.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H)；10.56(s,1H)；8.53(s,1H)；8.49(s,1H)；8.10(s,1H)；7.40-7.35(m,2H)；7.20(t,J＝8.0Hz,1H)；4.29(s,2H)；4.21(s,3H)；2.49(s,3H)；2.01-1.97(m,1H)；0.80-0.76(m,4H)。
实施例44：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺(化合物50)的制备：
步骤-1：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺(化合物50)：化合物50(0.29g)是使用61a(0.8g，2.07mmol)和1-甲基脲(0.23g，3.1mmol)作为起始材料、依照化合物19(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；425.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H)；9.11(s,1H)；8.45(s,1H)；8.36(s,1H)；7.84(bs,1H)；7.38-7.32(m,3H)；7.19(t,J＝8.0Hz,1H)；4.28(s,2H)；4.18(s,3H)；2.67(d,J＝4.8Hz,3H)；2.48(s,3H)。
实施例45：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物88)的制备：
步骤-1：6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(68a)：在0℃下向搅拌的I-18(0.3g，1.39mmol)和A-2(0.435g，2.08mmol)在DMF(7.0mL)中的溶液加入氢化钠(0.277g，6.94mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物3h。完成后，向其加入冰冷的水(20mL)并用DCM中10％ MeOH(50mL x3)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的粗品通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-10％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的所需的化合物6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺68a(0.17g)。LCMS(ES)m/z；389.1[M+H]+。
步骤-2：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物88)：化合物88(130mg)是使用68a(0.3g，0.772mmol)和环丙烷甲酰胺(0.086g，1.0mmol)作为起始材料、依照化合物1(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H)；11.29(s,1H)；9.86(s,1H)；9.17(s,1H)；8.15(d,J＝4.8Hz,1H)；7.25(d,J＝4.8Hz,1H)；4.36(s,2H)；4.23(s,3H)；2.55(s,3H)；2.13-2.08(m,1H)；0.89-0.82(m,4H)。
实施例46：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物89)的制备：
步骤-1：6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(69a)：在0℃下向搅拌的I-18(0.35g，1.62mmol)和A-3(0.54g，2.59mmol)在NMP(7.0mL)中的溶液加入氢化钠(0.259g，6.47mmol)。然后在80℃下搅拌反应混合物2h。完成后，向其加入冰冷的水(20mL)并用DCM中10％ MeOH(50mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。得到的粗品通过Combi-Flash纯化(使用DCM中0-10％ MeOH的梯度洗脱)以得到呈淡黄色固体的所需的化合物6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺69a(0.38g)。LCMS(ES)m/z；388.1[M+H]+。
步骤-2：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物89)：化合物89(160mg)是使用69a(0.38g，0.98mmol)和环丙烷甲酰胺(0.108g，1.27mmol)作为起始材料、依照化合物1(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；437.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H)；10.71(s,1H)；9.50(s,1H)；8.58(s,1H)；8.54(s,1H)；8.10(d,J＝4.8Hz,1H)；7.19(d,J＝4.8Hz,1H)；4.33(s,2H)；4.22(s,3H)；2.53(s,3H)；2.02-1.96(m,1H)；0.84-0.76(m,4H)。
实施例47：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)烟酰胺(化合物92)的制备：
步骤-1：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)烟酰胺(79a)：79a(0.35g)是使用I-22(0.3g，1.37mmol)和A-5(0.45g，1.78mmol)作为起始材料、依照化合物1(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；391.2[M+H]+。
步骤-2：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)烟酰胺(化合物92)：化合物92(76mg)是使用79a(0.3g，0.768mmol)和环丙烷甲酰胺(0.085g，0.998mmol)作为起始材料、依照化合物1(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；440.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H)；10.70(s,1H)；9.52(s,1H)；8.59(s,1H)；8.56(s,1H)；8.12(d,J＝5.2Hz,1H)；7.22(d,J＝5.2Hz,1H)；4.35(s,2H)；2.55(s,3H)；2.06-2.00(m,1H)；0.86-0.78(m,4H)。
实施例-48：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺(81a)：
步骤-1：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺(81a)：81a(0.6g)是使用I-24(0.4g，1.74mmol)和A-3(0.44g，2.09mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；401.2[M+H]+。
外消旋体81a(1.2g)通过手性HPLC分离来拆分[色谱柱：CHIRALPAK IC(250mm x30mm x 5μm)；流动相：正己烷:含0.1％DEA的IPA(70:30)；流速：35.0mL/min]以得到两个对映异构体{81B(0.45g)：峰-1；Rt；8.13min；以及81C(0.45g)：峰-2；Rt；11.83min}；未确认其绝对构型的情况下进一步使用。
实施例49：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(89a)：
步骤-1：6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(89a)：89a(0.4g)是使用I-25(0.35g，1.52mmol)和A-2(0.38g，1.82mmol)作为起始材料、依照化合物88(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；403.1[M+H]+。
注意：外消旋体89a(0.4g)通过手性HPLC分离来拆分[色谱柱：Chiralpak IC(250mm X 30mm X 5mic)；流动相：正己烷:含0.1％ DEA的乙醇(80:20)；流速：40mL/min]以得到两个对映异构体{89B(0.12g)：峰-1；Rt；12.86min和89C(0.12g)：峰-2；Rt；15.02min}，未确认其绝对构型的情况下进一步使用。
实施例50：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-5-氟-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物65)的制备：
步骤-1：4,6-二氯-5-氟-N-(甲基-d3)烟酰胺(93b)：93b(0.3g)是使用93a(0.6g，2.86mmol)作为起始材料、如合成A-2所描述的来合成的。LCMS(ES)m/z；226.0[M+H]+。
步骤-2：6-氯-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-5-氟-N-(甲基-d3)烟酰胺(93c)：93c(0.17g)是使用I-16(0.21g，0.97mmol)和93b(0.22g，0.9mmol)作为起始材料、依照化合物5(步骤-1)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；405.1[M+H]+。
步骤-3：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-5-氟-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物65)：化合物65(20mg)是使用93c(0.17g，0.41mmol)和环丙烷甲酰胺(0.043g，0.504mmol)作为起始材料、依照化合物1(步骤-2)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；454.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H)；9.99(s,1H)；8.74(s,1H)；8.39(s,1H)；7.30(dd,J1＝0.8Hz,J2＝7.2Hz,1H)；7.12(t,J＝8.0Hz,1H)；6.82(t,J＝7.6Hz,1H)；4.28(s,2H)；4.23(s,3H)；2.55(s,3H)；1.94-1.86(m,1H)；0.85-0.80(m,4H)。
如下化合物是使用合适的中间体、依照先前实施例所描述的步骤来合成的。对于最终Buchwald偶联，酌情使用相应的胺偶联伙伴(例如，2-氨基-5-氟吡啶或2-氨基-4,6-二甲基嘧啶)或酰胺偶联伙伴(例如，环丙烷甲酰胺)。
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实施例51：6-(3-环丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物64)：
步骤-1：(4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(94a)：94a(1.8g)是使用61a(1.7g，4.39mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-6)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；468.2[M+H]+。
步骤-2：6-氨基-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(94b)：94b(1.3g)是使用I-9e(1.8g，3.85mmol)作为起始材料、依照I-5(步骤-7)所描述的合成步骤来合成的。LCMS(ES)m/z；368.0[M+H]+。
步骤-3：6-(3-环丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物64)：在0℃下向搅拌的94b(0.25g，0.68mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液加入DIPEA(0.366mL，2.04mmol)、DMAP(1.6mg，0.014mmol)和氯甲酸苯酯(0.115mL，0.885mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物1h。完全消耗起始材料后，将其冷却至0℃并向其加入环丁胺(0.174mL，2.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。然后在减压下移除挥发物并且剩余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的所需的化合物6-(3-环丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺64(43mg)。LCMS(ES)m/z；465.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H)；8.97(s,1H)；8.45(s,1H)；8.38(s,1H)；8.18-8.10(m,1H)；7.39-7.31(m,3H)；7.18(d,J＝7.6Hz,1H)；4.27(s,2H)；4.18(s,3H)；4.14-4.06(m,1H)；2.29(s,3H)；2.21-2.17(m,2H)；1.85-1.75(m,2H)；1.64-1.55(m,2H)。
如下化合物是使用合适的中间体和起始材料、依照如上文所描述的步骤合成的。
实施例A-1：口服片剂
片剂通过将20-50重量％的式(A1)化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备。通过直接压片制备片剂。压制片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-2：局部乳膏
局部乳膏(或软膏、凝胶、油等)通过将式(A1)化合物与无毒媒介物(例如油和水乳液)混合来制备，任选地用另外的缓冲剂、稳定剂、香味成分、乳化剂、油、醇或其他赋形剂稀释。为了本公开，乳膏包括各种粘度的局部组合物(例如，洗剂、软膏、糊剂、凝胶、酊剂等)。
实施例A-3：滴眼液
包含式(A1)化合物的滴眼剂通过将适当量的化合物溶于水或缓冲溶液(例如，缓冲盐度和/或pH)中来制备，并且任选地用另外的赋形剂或媒介物稀释。滴眼剂可进一步与稳定剂、延时释放聚合物或其他稀释剂混合，以增强治疗效果或在治疗部位(例如，眼组织或周围区域)的作用持续时间。粘性液体和凝胶也包括在滴眼剂的定义中。
实施例A-4：定量吸入器(MDI)
将式(A1)化合物溶于液体或液化气体推进剂中，任选地与稳定化或调味赋形剂组合，以计量剂量经由气溶胶喷雾施用至患者的肺或呼吸道。气溶胶可任选地进一步与支气管扩张剂、皮质类固醇或两者的组合混合。与式(A1)化合物一起使用的MDI可以自施用，或者在需要人工通气的病危宿主介导的肺部炎症(例如，Covid-19相关的呼吸系统炎症)的情况下，吸入剂可根据先进的气道管理程序经由气管插管、鼻咽导管插入或类似装置施用。
实施例B-1：用于分析TYK2假激酶(JH2)抑制的HEK-BlueTM IL-23和IFNα/β报告子 测定
含稳定整合的细胞因子受体和STAT3或STAT1的HEK-BlueTMIL-23和IFNα/β细胞在细胞因子刺激后表达STAT诱导的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因。将这些细胞接种于含有10％热灭活FBS(Gibco)和100U/mL PenStrep(Gibco)的DMEM(Gibco)中，在37℃、5％CO2条件下培养20-22小时。将细胞用系列稀释的测试化合物预处理60min，然后用10ng/mL人重组IL-23(Miltenyl Biotech)或1ng/mL人重组IFNα(InvivoGen)刺激22-24小时(对于IL-23)或16-18h(对于IFNα)。根据制造商的说明书，使用QUANTI BlueTMSolution(InvivoGen)测量SEAP诱导。通过与0％抑制的无抑制剂对照孔和100％抑制的无刺激对照孔进行比较来计算抑制数据。生成剂量反应曲线，以确定抑制50％细胞反应所需的浓度(IC50)，如通过非线性回归分析所推导的。
表B-1提供了说明性化合物的TYK2抑制活性，其中A是指IC50<30nM；B是指IC50在30至300nM之间；C是指IC50在300至1000nM之间；D是指IC50>1000nM；n/a是指在1000nM处未观察到活性；n.d.是指未确定。
表B-1：代表性的TYK2抑制活性
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实施例B-2：基于HTRF的选择性测定：
在HTRF形式的生化测定中，使用针对每种酶(JAK1、JAK2和TYK2在内部产生；JAK3购自Carna biosciences，Cat#08-046)的重组纯化的His或GST标记的催化结构域来测量化合物抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性的能力。该反应使用来自Cisbio的商业肽底物(Cat#62TK0PEC)。基本测定方案如下：首先，将2.5μL稀释化合物(4x)的DMSO溶液分配至384孔Optiplate中。接着，加入2.5μL的酶(酶的终浓度为：TYK2-700ng/mL，JAK1-80.6ng/mL，JAK2-2.1ng/mL和JAK3-171.8ng/mL)，并在室温(RT)孵育5-20min。最后，向384孔Optiplate中加入5μl的2X ATP[对于TYK2，终浓度为20μM；对于JAK1，终浓度为21.43μM；对于JAK2，终浓度为14.7μM；对于JAK3，终浓度为2.12μM]+2X底物[对于TYK2，终浓度为217nM；对于JAK1，终浓度为454.7nM；对于JAK2，终浓度为200nM；对于JAK3，终浓度为257.4nM]的混合物。测定中所用的激酶测定缓冲液的组成如下：HEPES 50mM、EGTA 1mM、MgCl2 10mM、DTT 2mM、吐温-20 0.01％和水。然后振荡板，在26.5℃下孵育60min。在孵育结束时，将10μL的2X检测混合物[(EU3+穴状化合物(1X)+链霉亲和素-XL665(终浓度：62.5nM)(HTRF KinEASE-TK试剂盒Cat#62TK0PEC)]加入测定板中，振荡并在26.5℃下孵育60min。然后在Perkin ElmerEnvision上读取板的HTRF信号(665nm读数/615nm读数)。在对未处理的对照进行标准化后，计算每个化合物浓度下HTRF信号的抑制百分比。将抑制百分比对比化合物浓度的对数的图用4-参数剂量反应方程式拟合以计算IC50值。
表B-2提供了说明性化合物对JAK家族(TYK2，JAK1，JAK2和JAK3)激酶结构域(JH1)的选择性数据，其中A是指IC50<30nM；B是指IC50在30至300nM之间；C是指IC50在300至1000nM之间；D是指IC50>1000nM；n/a是指在1000nM处未观察到活性。
表B-2：基于HTRF的TYK2选择性数据
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实施例B-3：用于确定选择性的HEK-BlueTM IL-2和IFNγ报告子测定含稳定整合的细胞因子受体和STAT5或STAT1的HEK-BlueTMIL-2和IFNγ报告细胞在细胞因子刺激后表达STAT诱导的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因。将这些细胞接种于含有10％热灭活FBS(Gibco)和100U/mL PenStrep(Gibco)的DMEM(Gibco)中，在37℃、5％ CO2条件下培养20-22小时。将细胞用系列稀释的测试化合物预处理60min，然后用4ng/mL人重组IL-2(Miltenyl Biotech)或50ng/mL人重组IFNγ(InvivoGen)刺激24小时。根据制造商的说明书，使用QUANTI-BlueTMSolution(InvivoGen)测量SEAP诱导。通过与0％抑制的无抑制剂对照孔和100％抑制的无刺激对照孔进行比较来计算抑制数据。生成剂量反应曲线，以确定抑制50％细胞反应所需的浓度(IC50)，如通过非线性回归分析所推导的。
表B-3提供了说明性化合物对IL-2和IFN-γ的选择性数据(SEAP)，其中A是指IC50<30nM；B是指IC50在30至300nM之间；C是指IC50在300至1000nM之间；D是指IC50>1000nM；n/a是指在1000nM处未观察到活性；并且n.d.意为未确定。
表B-3：IL-2和IFN-γ的SEAP选择性测定数据
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或改变将被包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求的范围内。

Claims (59)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
环A是未取代的或取代的三唑，其中A1和A2独立地是N或C，其中如果环A被取代，则环A被p个R8取代；
每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
Z是-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；
R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
X1、X2和X3各自独立地是CR11或N；
每个R11独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
B1是N或CR12a；
B2是N或CR12b；
R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
R1是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代；
每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或环B的相邻原子上的两个R13基团与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环；
或R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14；
R14是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环；
R15是氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
或R14和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的4至6元单环杂环；
或R1和R15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环；
W是-NR3-或-O-；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；
或R3和R12a与它们所连接的中间原子一起形成取代的或未取代的5或6元杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
或连接到同一碳原子的一个R6和一个R7与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成取代的或未取代的含N杂环；并且
每个R17独立地是取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基、或取代的或未取代的单环杂芳基；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的氘代烷基、取代的烷氧基、取代的氟烷氧基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，所述Rs基团独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-CH2CN、-OR18、-CH2OR18、-CO2R18、-CH2CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、-CH2N(R18)2、-NR18C(＝O)R18、-CH2NR18C(＝O)R18、-NR18SO2R19、-CH2NR18SO2R19、-SR18、-CH2SR18、-S(＝O)R19、-CH2S(＝O)R19、-SO2R19、-CH2SO2R19、-SO2N(R18)2或-CH2SO2N(R18)2；
每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R18基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；
每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
n是1、2或3；
p是1；并且
q是0、1、2、3或4；
并且其中所述化合物不是6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-甲基烟酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R1是氢或C1-C4烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R5是氢或C1-C4烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R5是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中W是-NR3-。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R3是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
7.如权利要求5或权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R3是氢。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式(II)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；
或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；
或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；
或X1是CR11，X2是N，并且X3是N；
或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11；
或X1是N，X2是CR11，并且X3是N；
或X1是N，X2是N，并且X3是CR11。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11；
或X1是CR11，X2是CR11，并且X3是N；
或X1是CR11，X2是N，并且X3是CR11；
或X1是N，X2是CR11，并且X3是CR11。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
X1是CR11，X2是CR11，并且X3是CR11。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R11独立地是氢或氟。
15.如权利要求1所述的化合物，具有式(IV)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
16.如权利要求1所述的化合物，具有式(VI)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
A1和A2各自独立地是N或C；并且
A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；
其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且
剩下的原子是C或CR8。
17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
A1是N；A2是C；A3是N；A4是N；并且A5是CR8；
或A1是C；A2是N；A3是N；A4是CR8；并且A5是N；
或A1是C；A2是C；A3是N；A4是NR8；并且A5是N；
或A1是C；A2是N；A3是N；A4是N；并且A5是CR8。
18.如权利要求16所述的化合物，具有式(VIb-1)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
19.如权利要求16所述的化合物，具有式(VId-1)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
20.如权利要求16所述的化合物，具有式(VIg-1)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R8独立地是氢、-Cl、-F、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CN、-OH、-CO2H或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CO2H或-CO2CH3。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R8独立地是氢、甲基、-CD3、-OH、-CH2OH、-CF3、氧杂环丁基、-CN或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、-CD3、-CH2OH、氧杂环丁基或-CO2CH3。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R6和R7独立地是氢、氘、F或甲基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中Z是-NR10-、-O-或-SO2-。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中Z是-NR10-或-O-。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中Z是-NR10-。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或环丙基。
30.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中Z是-O-。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R2是环B，所述环B是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的单环6元杂芳基、或未取代的或取代的单环5元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、或未取代的或取代的单环6元杂芳基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的吡嗪基、或未取代的或取代的哒嗪基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基、或未取代的或取代的嘧啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R2是环B，所述环B是未取代的或取代的吡啶基，其中如果环B被取代，则环B被q个R13取代。
38.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
R2是并且q是0、1、2、3或4。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
环B是并且q是0、1、2、3或4。
40.如权利要求1所述的化合物，具有式(VIII)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
V是N、CH或CR13；
q是1、2或3；
A1和A2各自独立地是N或C；并且
A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；
其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且
剩下的原子是C或CR8。
41.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中V是N。
42.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
V是CH或CR13。
43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R13独立地是卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2。
44.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R13独立地是-F、-Cl、-CH3或-CF3。
45.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R2是-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15或-C(＝O)OR14。
46.如权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R2是-C(＝O)R14。
47.如权利要求45所述的化合物，具有式(IX)结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
A1和A2各自独立地是N或C；并且
A3、A4和A5各自独立地是N、NR8或CR8；
其中选自A1、A2、A3、A4和A5的三个环原子是N或NR8；并且
剩下的原子是C或CR8。
48.如权利要求45-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R14是未取代的或取代的C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C3-C4环烷基、或未取代的或取代的4元杂环烷基；其中所述取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被一个或多个Rs基团取代，所述Rs基团独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2和-OCF3。
49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
B1是CR12a；并且B2是CR12b；
或B1是N；并且B2是CR12b；
或B1是CR12a；并且B2是N；
或B1是N；并且B2是N。
50.如权利要求1-49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
B1是CR12a；并且B2是CR12b；
或B1是N；并且B2是CR12b。
51.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R12a和R12b各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或-CN。
52.如权利要求1-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R12a和R12b各自是氢。
53.一种化合物，选自：
1：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
2：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-4-((2-甲基-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
3：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-(羟基甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
5：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
6：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
7：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
8：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
9：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(2-吗啉基乙酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺；
10：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
11：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
12：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
13：6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
14：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
15：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
16：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((3,5-二甲基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
17：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-异丁酰胺基-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
18：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3,3,3-三氟丙酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺；
19：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
20：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
21：2-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺；
22：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
23：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
24：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
25：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
26：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
27：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
28：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(羟基甲基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
29：6-((6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯；
30：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)烟酰胺；
31：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)烟酰胺；
32：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
33：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
34：4-((2-氰基-5-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
35：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
36：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
37：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
38：6-(环丙烷磺酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
39 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉]-6'-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
40 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2',5'-二甲基-5'H-螺[环丙烷-1,4'-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉]-6'-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
41(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
42(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
43(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
44(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
45：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
46：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
47：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
48：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基-5-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
49：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
50：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺；
51：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
52：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
53：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
54：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
55：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
56：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
57：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
58：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)烟酰胺；
59：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
60：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
61：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
62：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
63：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺；
64：6-(3-环丁基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
65：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-5-氟-N-(甲基-d3)烟酰胺；
66：6-(3-环丙基脲基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
67：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-(甲基-d3)脲基)烟酰胺；
68：(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
69：(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
70：(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
71：(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
72：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
73：4-((5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
74：4-((6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因-9-基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
75：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((6,7-二氢-5H-苯并[b][1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]噁吖辛因-9-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
76：[6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺]；
77：[6-(环丙烷甲酰胺基)-N-甲基-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺]；
78：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)烟酰胺；
79：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)烟酰胺；
80：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基)氨基)烟酰胺；
81：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-6-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
82：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)烟酰胺；
83：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
84：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
85：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
86：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
87：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
88：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
89：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
90：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
91：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
92：6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((5-甲基-2-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)烟酰胺；
93：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-乙基-5-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
94：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
95：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
96：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
97：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基-4,4-d2)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
98：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((7-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
99：(S)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
100：(R)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
101：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)烟酰胺；
102：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
103：4-((8-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
104：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
105：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
106：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
107：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((9-氟-2,5-二甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
108：4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(3-甲基脲基)哒嗪-3-甲酰胺；
109：(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
110：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺；
111：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((8-氟-2,4,5-三甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹噁啉-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
112(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2,4,5-三甲基-4,5-二氢吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
113(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
114(R)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2,5-二甲基-4-(甲基-d3)-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
115 4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-6-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；并且
116 4-((2,5-二甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c][1,7]萘啶-6-基)氨基)-6-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。
54.一种药物组合物，包含如权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
55.一种治疗有需要的患者中的TYK2介导的疾病或病况的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物施用于所述患者。
56.一种治疗有需要的患者中的炎症性疾病或病况或自身免疫性疾病或病况的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物施用于所述患者。
57.如权利要求55或权利要求56所述的方法，其中所述疾病或病况选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、白癜风、特应性皮炎、硬皮病、脱发、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、干眼症、肠道疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、贝切特病、1型糖尿病、系统性硬化和特发性肺纤维化。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中口服施用所述化合物。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述化合物以片剂、丸剂或胶囊提供。
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