JP2015509103A - イミダゾピロリジノン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは
から選択され、
Bは
から選択され、
R1の各々は、ハロおよびメチルから独立して選択され、
R2は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
R3は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、または、R3は、
(式中、R22は、OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe、およびNHCOHから選択される)
であり、
R4は
(式中、
R15は、OCH3、CH2CH3、OH、OCF3、およびHから独立して選択され、
R16は、H、−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ、OCF3、CN、−C(O)NR9R10、−C(O)−モルホリニル−4−イル、ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル−カルボニル、−CH2NR9R10、−CH2NR9−C(O)R10、CH2CN、メチル−イミダゾリル−、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)OH、−C(O)OH、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、および(C1〜C4)アルキル(1つまたは2つのOHにより任意に置換されている)から選択され、
R17は、H、O(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)OH、−NR9R10、−C(O)NR9R10、−CH2NR9R10、−C(O)OCH3、および−CH2CNから選択され、
R18は、H、O(C1〜C4)アルキル、OH、CH2NR9R10、−NR9R10およびアゼチジン−1−イルから選択され、前記アゼチジン−1−イルは、OH、またはCH3とOHの両方により置換されており、
R19は、H、O(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、および−C(O)NR9R10から選択され、
R20は、H、CH3、および−CH2CH3から選択され、
R21は、−NR9R10、−CH2NR9R10、C(O)NR9R10、およびCNから選択される)
から選択され、
R5は
・ H、
・ ヘテロシクリル1−C(O)−(CH2)n−、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、
・ ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−(ここで、前記ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−のアルキルは、1つまたは2つのOHにより任意に置換されており、前記ヘテロシクリル1は、メチルまたはエチルにより任意に置換され得る)、
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
・ シアノ
から選択され、
R6は
・ H、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルコキシ、
・ (C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・ シアノ、
・ R9(R10)N−(CH2)m−、
・ R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、
・ (C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−、
・ −O−(CH2)p−ヘテロアリール2
から選択され、
R7は
・ H、
・ ハロ、および
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−
から選択され、
R8の各々は、H、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチル−から独立して選択され、前記メチルまたはエチルは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基により任意に置換されており、
R9の各々は、H、メチルまたはエチルから独立して選択され、
R10の各々は、Hおよび(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、前記(C1〜C4)アルキルは、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される、1つまたは2つの置換基により任意に置換されているか、
または、R9とR10はそれらが結合しているN原子と一緒に連結して、環炭素原子、ならびに任意にN、OおよびSから独立して選択される1個の環ヘテロ原子をさらに含む5員または6員の飽和複素環式環を形成することができ、この環がS原子を含有している場合、前記Sは、1つまたは2つのオキソ置換基により任意に置換されており、
R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロであり、
R12は、Hまたはハロであり、
R13は、NH2、−C(O)OH、−NH(C(O)−CH3)、および−C(O)−NH(CH3)から選択され、
R14は、−C(O)−NR9(R10)、(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C4)アルキルから選択され、
R23の各々は、H、ハロ、シクロプロピル、および(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、2または3であり、
ヘテロシクリル1は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含む、3、4、5員または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり、
ヘテロアリール2は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の環ヘテロ原子(ここで、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない)を含む、5員または6員の完全不飽和の単環式基であり、
mは、0、1または2であり、
*は、その分子の残部への結合点を示す]
の化合物またはその塩が提供される。
[式中、
Aは
から選択され、
Bは
から選択され、
R1の各々は、ハロおよびメチルから独立して選択され、
R2は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
R3は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、または、R3は、
(式中、R22は、OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe、およびNHCOHから選択される)
であり、
R4は
(式中、
R15は、OCH3、CH2CH3、OH、OCF3、およびHから独立して選択され、
R16は、H、−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ、OCF3、CN、−C(O)NR9R10、−C(O)−モルホリニル−4−イル、ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル−カルボニル、−CH2NR9R10、−CH2NR9−C(O)R10、CH2CN、メチル−イミダゾリル−、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)OH、−C(O)OH、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、および(C1〜C4)アルキル(1つまたは2つのOHにより任意に置換されている)から選択され、
R17は、H、O(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)OH、−NR9R10、−C(O)NR9R10、−CH2NR9R10、−C(O)OCH3、および−CH2CNから選択され、
R18は、H、O(C1〜C4)アルキル、CH2NR9R10、−NR9R10およびアゼチジン−1−イルから選択され、前記アゼチジン−1−イルは、OH、またはCH3とOHの両方により置換されており、
R19は、H、O(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、および−C(O)NR9R10から選択され、
R20は、H、CH3、および−CH2CH3から選択され、
R21は、−NR9R10、−CH2NR9R10、C(O)NR9R10、およびCNから選択される)
から選択され、
R5は
・ H、
・ ヘテロシクリル1−C(O)−(CH2)n−、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、
・ ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−(ここで、前記ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−のアルキルは、1つまたは2つのOHにより任意に置換されており、前記ヘテロシクリル1は、メチルまたはエチルにより任意に置換され得る)、
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
・ シアノ
から選択され、
R6は
・ H、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルコキシ、
・ (C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・ シアノ、
・ R9(R10)N−(CH2)m−、
・ R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、
・ (C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−、
・ −O−(CH2)p−ヘテロアリール2
から選択され、
R7は
・ H、
・ ハロ、および
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−
から選択され、
R8の各々は、H、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチル−から独立して選択され、
R9の各々は、H、メチルまたはエチルから独立して選択され、
R10の各々は、Hおよび(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、前記(C1〜C4)アルキルは、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される、1つまたは2つの置換基により任意に置換されているか、
または、R9とR10はそれらが結合しているN原子と一緒に連結して、環炭素原子、ならびに任意に、N、OおよびSから独立して選択される1個の環ヘテロ原子をさらに含む5員または6員の飽和複素環式環を形成することができ、
R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロであり、
R12は、Hまたはハロであり、
R13は、NH2、−C(O)OH、−NH(C(O)−CH3)、および−C(O)−NH(CH3)から選択され、
R14は、−C(O)−NR9(R10)、(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C4)アルキルから選択され、
R23の各々は、H、ハロ、および(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、2または3であり、
ヘテロシクリル1は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含む、3、4、5員または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり、
ヘテロアリール2は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の環ヘテロ原子(ここで、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない)を含む、5員または6員の完全不飽和の単環式基であり、
mは、0、1または2であり、
*は、その分子の残部への結合点を示す]
である式(I)の化合物またはその塩が提供される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
である場合、その立体化学は以下となる。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
である場合、その立体化学は
である。
である場合、その立体化学は
である。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
特に
から選択される。
である式(I)の化合物が含まれる。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R16は、以下の位置
特に、
で置換されている。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R17は、以下の位置
で置換されている。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R17は、以下の位置
で置換されている。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R18は、以下の位置
で置換されている。
・ H、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
・ シアノ
から選択される。
・ H、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OHおよび=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、および
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−
から選択される。
・ H、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルコキシ、
・ (C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・ シアノ、
・ R9(R10)N−(CH2)m−、および
・ (C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−
から選択される。
・ H、
・ メチル、
・ メトキシ
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−、および
・ シアノ
から選択される。
・ H、
・ メチル、
・ メトキシ
・ フルオロ
・ クロロ、
・ シアノおよび
・ −C(O)NH2
から選択される。
である場合、R23は特に、
(式中、R23Aは、H、ハロ、および(C1〜C4)アルキルから選択され、また
R23Bは、Hおよび(C1〜C4)アルキルから選択される)
に示される、R23AおよびR23Bである。
に示される立体化学を有する。
に示される立体化学を有する。
から選択され、
Bが
から選択され、
R1の各々が、ハロおよびメチルから独立して選択され、
R2が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
R3が、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、または、R3が、
(式中、R22は、OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe、およびNHCOHから選択される)
であり、
R4が
(式中、
R15は、OCH3、CH2CH3、OH、OCF3、およびHから独立して選択され、
R16は、H、−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ、OCF3、CN、−C(O)NR9R10、−C(O)−モルホリニル−4−イル、ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル−カルボニル、−CH2NR9R10、−CH2NR9−C(O)R10、CH2CN、メチル−イミダゾリル−、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)OH、−C(O)OH、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、および(C1〜C4)アルキル(1つまたは2つのOHにより任意に置換されている)から選択され、
R17が、H、O(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)OH、−NR9R10、−C(O)NR9R10、−CH2NR9R10、−C(O)OCH3、および−CH2CNから選択され、
R18が、H、O(C1〜C4)アルキル、CH2NR9R10、−NR9R10およびアゼチジン−1−イルから選択され、前記アゼチジン−1−イルは、OH、またはCH3とOHの両方により置換されており、
R19が、H、O(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、および−C(O)NR9R10から選択され、
R20が、H、CH3、および−CH2CH3から選択され、
R21が、−NR9R10、−CH2NR9R10、C(O)NR9R10、およびCNから選択される)
から選択され、
R5が
・ H、
・ ヘテロシクリル1−C(O)−(CH2)n−、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、
・ ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−(ここで、前記ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−のアルキルは、1つまたは2つのOHにより任意に置換されており、前記ヘテロシクリル1は、メチルまたはエチルにより任意に置換され得る)、
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
・ シアノ
から選択され、
R6が
・ H、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルコキシ、
・ (C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・ シアノ、
・ R9(R10)N−(CH2)m−、
・ R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、
・ (C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−、
・ −O−(CH2)p−ヘテロアリール2
から選択され、
R7が
・ H、
・ ハロ、および
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−
から選択され、
R8の各々が、H、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチル−から独立して選択され、
R9の各々が、H、メチルまたはエチルから独立して選択され、
R10の各々が、Hおよび(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、前記(C1〜C4)アルキルは、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される、1つまたは2つの置換基により任意に置換されているか、
または、R9とR10がそれらが結合しているN原子と一緒に連結して、環炭素原子、ならびに任意にN、OおよびSから独立して選択される1個の環ヘテロ原子をさらに含む5員または6員の飽和複素環式環を形成することができ、
R11が、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロであり、
R12が、Hまたはハロであり、
R13が、NH2、−C(O)OH、−NH(C(O)−CH3)、および−C(O)−NH(CH3)から選択され、
R14が、−C(O)−NR9(R10)、(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C4)アルキルから選択され、
R23の各々が、H、ハロ、および(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、
nが、1、2または3であり、
pが、0、1、2または3であり、
ヘテロシクリル1が、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含む、3、4、5員または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり、
ヘテロアリール2が、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の環ヘテロ原子(ここで、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない)を含む、5員または6員の完全不飽和の単環式基であり、
mが、0、1または2であり、また、
*が、その分子の残部への結合点を示す、
E1に記載の式(I)の化合物、その塩。
から選択される、E1もしくはE2に記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E3のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E3のいずれかに記載の化合物またはその塩。
である場合、その立体化学が
である、E1〜E3のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E7のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E8のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E12のいずれかに記載の化合物またはその塩。
である場合、その立体化学が
である、E1〜E14のいずれかに記載の化合物またはその塩。
である場合、その立体化学が
である、E1〜E14のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E17のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E18のいずれかに記載の化合物またはその塩。
から選択される、E1〜E19のいずれかに記載の化合物またはその塩。
特に
から選択される、E1〜E20のいずれかに記載の化合物またはその塩。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R16が、以下の位置
特に
で置換されている、E1〜E19のいずれかに記載の化合物またはその塩。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R17が、以下の位置
で置換されている、E1〜E18のいずれかに記載の化合物またはその塩。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R17が、以下の位置
で置換されている、E1〜E18のいずれかに記載の化合物またはその塩。
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、R18が、以下の位置
で置換されている、E1〜E19のいずれかに記載の化合物またはその塩。
・ H、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
・ シアノ
から選択される、E1〜E25のいずれかに記載の化合物またはその塩。
・ H、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OHおよび=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、および
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−
から選択される、E1〜E26のいずれかに記載の化合物またはその塩。
・ H、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルコキシ、
・ (C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・ シアノ、
・ R9(R10)N−(CH2)m−、および
・ (C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−
から選択される、E1、E2およびE7〜E30のいずれかに記載の化合物またはその塩。
・ H、
・ メチル、
・ メトキシ
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−、および
・ シアノ
から選択される、E1、E2およびE7〜E31のいずれかに記載の化合物またはその塩。
・ H、
・ メチル、
・ メトキシ、
・ フルオロ、
・ クロロ、
・ シアノおよび
・ −C(O)NH2
から選択される、E1、E2およびE7〜E32のいずれかに記載の化合物またはその塩。
である場合、
R23が、特に
(式中、R23Aは、H、ハロおよび(C1〜C4)アルキルから選択され、また
R23Bは、Hおよび(C1〜C4)アルキルから選択される)
に示されるR23AおよびR23Bである、E1、E2、E7〜E9、E11〜E30、E34〜E36、E38、およびE40〜E48のいずれかに記載の化合物またはその塩。
に示される立体化学を有する、E1〜E49のいずれかに記載の化合物またはその塩。
に示される立体化学を有する、E1〜E49のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(式中、
Aは
から選択され、
Bは
から選択され、
R3はイソプロピルであり、
R4は
から選択され、
R5はHであり、
また、R15、R16、R17、R18、R20およびR21は、E1、E2、E40〜E45、およびE47のいずれかにおいて記載されているとおりである)
の化合物またはその塩。
から選択される、
E52に記載の式(I)の化合物またはその塩。
から選択される、
E52またはE53に記載の式(I)の化合物またはその塩。
から選択される、
E52〜E54のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
Aは
から選択され、
Bは
から選択され、
R3は、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルから選択され、
R4は
(式中、R15は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エチル、ヒドロキシ、またはHであり、また
R16は、フルオロ、H、CN、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル−カルボニル、アミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、2−メチルイミダゾール−4−イル、メチルアミノカルボニルメチル−、ジメチルアミノカルボニルメチル−、メトキシカルボニルメチル−、ヒドロキシカルボニルメチル−、ヒドロキシカルボニル−、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル−、1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル−または1−ヒドロキシエチル−;である)、
(式中、R15はメトキシであり、またR17はHである)、
(式中、R15はメトキシであり、またR17はH、シアノメチル、またはメチルアミノカルボニルメチルである)、
(式中、R15はメトキシまたはエチルであり、またR17は、H、メトキシ、シアノメチルまたはエトキシカルボニルメチル−、ヒドロキシカルボニルメチル−またはメチルアミノカルボニルメチル−である)、
(式中、R15は、メトキシ、HまたはOHであり、またR18は、メトキシ、H、メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ−、ヒドロキシエチルアミノ−、3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル−、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル−、OH、1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル、または3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルである)、
(式中、R15はメトキシであり、またR19はメトキシまたはジメチルアミノカルボニルである)、
(式中、R15はメトキシであり、またR20はHである)、
(式中、R15はメトキシであり、またR20はメチルまたはエチルである)、
(式中、R15はメトキシであり、またR21はメトキシ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、アミノカルボニルまたはシアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルである)、
(式中、R15はメトキシである)、
および
(式中、R15はメトキシであり、またR20はメチルである)
から選択され、
また、式中、
R5は、H、エトキシカルボニル、およびメチルから選択される、
式(I)の化合物またはその塩。
1:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
2:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(6−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
3:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
4:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
5:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
6:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
7:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
8:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
9:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
10:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド
11:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
12:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
13:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
14:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニル]1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
15:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
16:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
17:N−{3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド
18:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
19:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
20:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
21:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
22:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
23:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
24:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
25:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
26:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル
27:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
28:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,6−ピリダジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
29:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
30:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
31:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
32:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
33:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
34:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−エチル−ベンゾニトリル
35:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
36:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
37:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
38:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
39:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
40:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
41:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
42:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
43:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
44:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
45:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
46:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
47:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−エチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
48:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
49:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−エチル−ベンゾニトリル
50:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
51:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
52:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
53:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
54:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
55:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
56:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
57:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
58:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
59:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
60:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
61:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
62:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
63:2−(4−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
64:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
65:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
66:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
67:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
68:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
69:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
70:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
71:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
72:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
73:3−[5−(3−クロロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
74:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
75:(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
76:(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
77:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
78:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
79:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
80:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
81:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
82:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
83:6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
84:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
85:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
86:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
87:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
88:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピル−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
89:(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
90:(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
91:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
92:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
93:{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
94:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンズアミド
95:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンズアミド
96:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
97:5−(4−アミノ−シクロヘキシル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
98:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
99:N−{4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
100:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
101:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
102:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
103:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
104:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド
105:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
106:{4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
107:{4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
108:{4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
109:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
110:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
111:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
112:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
113:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
114:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
115:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−6−(4−メチル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
116:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
117:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
118:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
119:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
120:4−クロロ−2−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−ベンゾニトリル
121:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
122:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
123:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド
124:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
125:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
126:2−{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−N−メチル−アセトアミド
127:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
128:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−5−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
129:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
130:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(5−シアノメチル−2−メトキシ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
131:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−シアノメチル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
132:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(5−シアノメチル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
133:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトニトリル
134:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
135:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
136:{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
137:{5−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル
138:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
139:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボン酸アミド
140:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
141:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
142:4−[(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
143:4−[(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
144:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[3−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
145:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
146:{5−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
147:2−{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
148:2−{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
149:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
150:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル
151:2−{5−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
152:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル
153:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
154:2−{3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
155:2−{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
156:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
157:2−{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
158:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
159:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
160:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
161:4−[(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
162:{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−酢酸
163:(R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
164:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
165:{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−酢酸メチルエステル
166:4−[(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
167:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
168:(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
169:(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
170:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル
171:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
172:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
173:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
174:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
175:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
176:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
177:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
178:5−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
179:5−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
180:5−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
181:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
182:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
183:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
184:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
185:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
186:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
187:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(1−エチル−5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
188:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
189:3−[(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
190:3−[(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
191:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
192:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
193:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
194:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
195:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
196:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
197:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
198:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
199:4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
200:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
201:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
202:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
203:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
204:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
205:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
206:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
207:3−[6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
208:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
209:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
210:5−(3−クロロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
211:3−[5−(3−クロロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
212:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−3−メトキシ−安息香酸
213:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
214:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
215:3−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
216:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル
217:3−[(R)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
218:3−[(S)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
219:4−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド
220:4−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−3−メトキシ−ベンズアミド
221:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−エチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
222:3−[(R)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
223:3−[(S)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
224:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
225:3−[(R)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
226:3−[(S)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
227:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
228:N−{3−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
229:5−[5−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
230:5−[5−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
231:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
232:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
233:2−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
234:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−フェニル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
235:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−フェニル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
236:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
237:5−(5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−6−メトキシ−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド
238:2−(4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)アセトニトリル
239:4−(5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2−(シアノメチル)−5−メトキシピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
240:4−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−(シアノメチル)−5−メトキシピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリル
241:{4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
242:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
243:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
244:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(3−メトキシ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
245:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
246:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
247:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
248:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
249:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
250:{4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
251:{4−[(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
252:4−[(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
253:4−[(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
254:4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
255:4−[(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
256:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
257:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
258:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
259:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
260:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
261:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
262:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
263:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
264:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
265:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
266:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
267:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、および
268:6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン。
269:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
270:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
271:6−(4−クロロ−2−フェニル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
272:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
273:6−(4−クロロ−2−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
274:6−(4−クロロ−2−フェニル)−1−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
275:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
276:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
277:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
278:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
279:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジヒドロキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
280:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
281:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
282:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
283:(R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
284:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
285:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
286:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
287:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
288:4−[(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
289:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
290:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
291:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,4−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
292:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
293:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
294:5−(5−クロロ−1−ジフルオロメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
295:5−(5−クロロ−1−メチル−d3−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
296:5−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
297:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
298:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
299:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
300:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(3−メトキシ−6−メチル−ピリダジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
301:5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
302:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(3−メトキシ−6−メチル−ピリダジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
303:6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
304:6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
305:6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
306:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(4−フルオロ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
307:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
308:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
309:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−シクロプロピル−4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
310:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−シクロプロピル−4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
311:4−{5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル}−ベンゾニトリル
312:4−{5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル}−ベンゾニトリル
313:2−(2−アミノ−4−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
314:2−(2−アミノ−4−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
315:(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
316:(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
317:(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
318:(R)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
319:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
320:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
321:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
322:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
323:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
324:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
325:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オンおよび
326:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
から選択される式(I)の化合物またはその塩。
66:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
75:(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
79:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
101:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
102:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
122:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
160:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
164:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
199:4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
205:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
281:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
282:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
286:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
289:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
295:5−(5−クロロ−1−メチル−d3−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
296:5−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
297:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
304:6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
317:(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オンおよび
322:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
から選択される式(I)の化合物またはその塩。
102:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
199:4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
282:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
317:(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オンおよび
322:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
から選択される式(I)の化合物またはその塩。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;また錠剤のための、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物(effervescent mixture);ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、香味料および甘味料
と一緒に、活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、PDGRFの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
b)線維芽増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、IGF−IRの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、IGF−I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、国際公開第02/092599号に開示されている化合物、またはIGF−I受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体もしくはその増殖因子;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、またはエフリンB4阻害剤;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;
f)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;
g)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼ、すなわち、C−kit受容体チロシンキナーゼ−(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、c−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、c−Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;
h)c−Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えば、BCR−Ablキナーゼ)および突然変異体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、c−Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NCC680410;PD173955(ParkeDavisからの);ダサチニブ(BMS−354825);
i)タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Aktのメンバー、およびRas/MAPKファミリーメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、米国特許第5,093,330号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン;さらなる化合物の例としては、例えば、UCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、Bryostatin 1、Perifosine;Ilomofosine;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;イソチノリン化合物、例えば、国際公開第00/09495号に開示されているもの;FTI;BEZ235(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が挙げられる;
j)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物としては、イマチニブメシレート(GLEEVEC(商標))またはチルホスチン(tyrphostin)が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量(Mr<1500)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリルクラス、またはS−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンA23/RG−50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)エナンチオマー;チルホスチンAG555、AG494;チルホスチンAG556、AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ)−安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物である;
k)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物およびその突然変異体、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、EGF受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害し、EGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および特に、国際公開第97/02266号に(例えば、実施例39の化合物)、または欧州特許第0564409号、国際公開第99/03854、欧州特許第0520722号、欧州特許第0566226号、欧州特許第0787722号、欧州特許第0837063号、米国特許第5,747,498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号、およびとりわけ、国際公開第96/30347号(例えば、CP358774として知られた化合物)、国際公開第96/33980号(例えば、化合物ZD1839)ならびに国際公開第95/03283号(例えば、化合物ZM105180)に一般的および具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;また、例えば、トラスツマブ(Herceptin(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、イレッサ、タルセバ(Tarceva)、OSI−774、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.63、および国際公開第03/013541号に開示されている7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;および
l)c−Met受容体の活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、例えば、c−Metの活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、とりわけ、c−Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的とし、もしくはHGFに結合する抗体;
m)PI3Kの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、BEZ235またはBKM120;
n)サイクリン依存性キナーゼファミリーの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、PD0332991
を含むが、これらに限定されない。
通常、式(I)の化合物は、以下で提示されているスキーム、中間体工程、および実施例に従って調製することができる。当業者は、こうした方法が、当技術分野で公知の方法を使用して修正することができることを承知している。例えば、キラル分離は、経路の前または後で行うことができる。試薬またはそれらの量は変更することができるか、または最適化することができ、また反応は、ワンポット(one-pot)反応を可能にするよう修正することができる。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AlCl3 三塩化アルミニウム
aq. 水性
API 大気圧イオン化
Boc tert−ブトキシカルボニル
brine (室温で)飽和塩化ナトリウム溶液
bs 幅広いシングレット
nBuOH n−ブタノール
tBu tert−ブチル
CDI カルボニルジイミダゾール
Celite 珪藻土に基づくろ過助剤のCelite Corp.(World Minerals Inc.)(Santa Barbara、CA、米国)の商標
CH3CN アセトニトリル
conc.濃度の高い
d ダブレット
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIEIA N,N−ジエチル−イソプロピルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES−MS エレクトロスプレー質量分析法
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
equiv 当量
h 時間(複数可)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テト
ラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素
HCl 塩化水素
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPAm イソプロピルアミン
iPr イソプロピル
K2CO3 炭酸カリウム
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
KOtBu カリウムtert−ブトキシレート
KOH 水酸化カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LC 液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiOH 水酸化リチウム
Me メチル
Mel ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
M マルチプレット
min 分(複数可)
mL ミリリットル(複数可)
MS 質量分析法
MsCl 塩化メタンスルホニル
Ms2O メタンスルホン酸無水物
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
NaOEt ナトリウムエトキシド
NaOtBu ナトリウムtert−ブトキシド
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
n.d. 未測定
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMM 4−N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
POCl3 オキシ塩化リン(III)
rt(またはRT) 室温
Rf TLC保持係数
s シングレット
scCO2 超臨界CO2
sep セプテット
t トリプレット
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAHS 硫酸水素テトラブチルアンモニウム
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSCl 塩化トリメチルシリル
tR 保持時間
TsCl 塩化p−トルエンスルホニル
TsOH p−トルエンスルホン酸
UV 紫外線
LC−MS1:
カラム:Ascentis Express C18 2.1×30mm、2.7μm、流速:1.2mL/分、カラム温度:50℃、グラジエント:1.4分間でB2%から98%まで、0.75分間B98%、0.04分間でB98%から2%まで、0.01分間B98%;A=水+0.05%ギ酸+0.05%酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
検出はフルスキャン:215〜350nM
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm、流速:1.2mL/分、カラム温度:50℃、グラジエント:1.4分間でB2%から98%まで、0.75分間B98%、0.04分間でB98%から2%まで;0.01分間B2%;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
検出はフルスキャン:215〜350nM
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm、流速:1.2mL/分、カラム温度:50℃、グラジエント:1.4分間でB2%から98%まで、0.75分間B98%、0.04分間でB98%から2%まで;0.01分間B2%;A=水+0.05%ギ酸+0.05%酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
検出はフルスキャン:215〜350nM
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm、流速:1.0mL/分、カラム温度:60℃、グラジエント:1.4分間でB5%から98%まで、0.75分間でB98%、0.04分間でB98%から2%まで、0.01分間でB2%;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
検出はフルスキャン:215〜350nM
HPLC1:
カラム:Waters社、Chromolith Performance RP−18e 100−4,6、流速:2mL/分、カラム温度:室温、グラジエント:1分間B2%、8分間でB2%から100%まで、2分間B100%、A=水中0.1%HCOOH、B=0.1%HCOOHのアセトニトリル
HPLC2:
カラム:Nucleosil 100−3 C18 HD、4.0×70mm、流速:1mL/分、カラム温度:30℃、グラジエント:5分間でB2%から100%まで、1.5分間B100%、0.5分間でB100%から2%まで、A=水中0.01%TFA、B=アセトニトリル中0.01%TFA
MS1:
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル、ポジティブとネガティブの交互
DAD−UV 210〜400nm
スキャン範囲0.4秒で100〜1600Da
1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程A1;30.6g、168mmol)のTHF(500ml)溶液にNBS(38.9g、218mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、30%aq.Na2S2O3および水で2回洗浄し、EtOAcにより再抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させた。残留粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc、100:0→25:75)により精製した。tR:0.81分(LC−MS2);ESI−MS:261.3/263.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm) 8.20 (s, 1H), 4.46 (七重線, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.42 (d, 6H), 1.26 (t, 3H).
((Z)−2−N,N−ジメチルアミノ−1−エトキシカルボニル−ビニル)−メチリジン−アンモニウム(工程A2;32g、189mmol)のn−BuOH(250ml)溶液に、プロパン−2−アミン(161ml、189mmol)を加え、130℃で15時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、残留粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→20:80)により精製した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm) 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.44 (七重線, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.40 (d, 6H), 1.23 (t, 3H).
エチル−2−イソシアネート(575g、5083mmol)のEtOH(6.5L)溶液に、0℃で1,1−ジエトキシ−N,N−ジメタンアミン(1.2L、6608mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温で30時間撹拌した。この反応混合物をTBME(1.5L)により希釈し、シリカゲルに担持(fixed)してろ過した。母液を濃縮した。残さをMPLC(カラム、880×150mm、シリカゲル7kg、流速1000mL/分、ヘプタン/EtOAc、85:15→0:100)により精製した。tR:0.74分(LC−MS2);ESI−MS:169.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) 7.15 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.20 (bs, 6H), 1.26 (t, 3H).
2−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体A;11.0g、42.1mmol)のTHF(200mL)溶液に、−78℃でLDA(63mL、THF中の2M溶液、126mmol)をゆっくり(30分かけて)と加えた。−78℃で2時間後、4−クロロベンズアルデヒド(8.9g、63.2mmol)のTHF(10mL)溶液をゆっくりと加え、この反応混合物を30分かけて−20℃に温めた。この反応混合物を−20℃で酢酸6mlによりクエンチして濃縮し、EtOAc/水中に溶解してEtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、60:40)により精製するとオレンジ色の発泡体が得られた。これを10%Et2O/ヘキサン100mlにより一晩処理し、得られた固体をろ過してヘキサンによりすすぐと表題化合物が白色固体として得られた。ESI−MS:403.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.90 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.26 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 4.25 (qd, J=7.04, 3.13 Hz, 2 H) 4.69 (五重線, J=7.04 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 7.27 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.41 (m, J=8.60 Hz, 2 H); Rf = 0.15 (ヘキサン/EtOAc, 60:40)
表題化合物は、4−クロロ−2−メチルベンズアルデヒドを使用し、中間体Bに関して記載した手順と同様に得た。ESI−MS:417.2[M+H]+(LC−MS1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.46 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.77 (七重線, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.02 (d, 3H).
2−ブロモ−5−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体C;3.5g、8.4mmol)のジオキサン(80ml)/H2O(20ml)溶液に、2−メトキシ−フェニルボロン酸(2.0g、13.2mmol)、K2CO3(3g、21.7mmol)を加えた。この混合物を5分間脱気し、次にPd(PPh3)4(1.7g、1.5mmol)を加えた。この混合物を100℃で2時間撹拌すると、完全に転化した。ジオキサンを減圧下で除去した。残留物質をEtOAcに溶解し、ブラインにより抽出した。水層をEtOAcにより洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルに保持し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶媒:CH2Cl2/EtOAc、100:0→80:20)により精製すると、表題化合物が黄色発泡体として得られた。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:433.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.56-7.48(m, 2H), 7.29-7.05 (m, 3H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.10-7.96 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.73/3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.58 (d, 3H).
2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−5−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(工程E1;4.7g、9.4mmol)、TBTU(3.6g、11.3mmol)、DIEA(3.6g、28.2mmol)をDMF(50mL)に溶解し、80℃で7時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc/水により希釈してEtOAcにより2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0→40:60)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;ESI−MS:479.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.74 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 1.30 - 1.46 (m, 3H) 1.84 (br. s., 2 H) 4.52 (dt, J=13.39, 6.79 Hz, 1 H) 6.55 (br. s., 1 H) 7.03 - 7.30 (m, 4 H) 7.36 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−5−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程E2、5.0g、9.6mmol)のTHF(100mL)とMeOH(100mL)の溶液に、NaOH(100mL、2Mの水溶液、200mmol)を室温で加え、反応物を室温で2時間撹拌した。THFおよびMeOHを蒸発させて、次に、この混合物をEtOAc/H2O中に希釈し、pHを希HClにより5に調節した。水層をEtOAcにより1回抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)して濃縮すると、オフホワイトの発泡体が得られた;ESI−MS:598.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1.20 (d, J=18.38 Hz, 3 H) 1.44 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 4.97 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=7.82, 1.95 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 7.42 (m, J=8.60 Hz, 2 H).
2−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体B;4.2g、20.9mmol)およびTEA(5.3g、52.0mmol)のDCM(80mL)撹拌溶液にMs2O(3.6g、20.9mmol)を5℃で加え、この反応混合物を5℃で15分間撹拌した。次に、5−クロロ−2−メチルアニリン(2.2g、15.7mmol)を加えた。反応混合物を45分で室温に到達させて、室温で2時間撹拌した。この反応混合物をDCM/水中に希釈してDCMにより2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、2:8)により精製すると、表題化合物が白色発泡体として得られた;ESI−MS:526.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1.15 (dd, J=9.97, 4.11 Hz, 2 H) 1.15 (s, 1 H) 1.24 (t, J=7.23 Hz, 3 H)1.45 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 4.24 (五重線, J=6.74 Hz, 2 H) 4.83 - 5.04 (m, 1 H) 5.92 (d, J=5.47 Hz,1 H) 6.47 (bs, 1 H) 6.63 (dd, J=7.82, 1.95 Hz, 1 H) 6.79 (bs, 1 H) 7.04 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.26 (m,J=8.60 Hz, 2 H) 7.43 (m, J=8.60 Hz, 2 H).
工程F1からの生成物(4.6g、7.1mmol)をDMF(100mL)に溶解し、NMM(2.2g、2.3mL、21.3mmol)およびHATU(2.8g、7.5mmol)を加え、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。完結後、温度を80℃まで上昇させて、3時間撹拌を継続した。DMFを減圧下で除去し、残留物質をEtOAcに溶解した。有機溶液を、クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗製物質をヘキサン/EtOAc中で結晶化させると、表題化合物が白色固体として得られた。tR:1.27分(LC−MS1);ESI−MS:491.1[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、出発原料として工程F2からの生成物を使用して、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。ESI−MS:512.1[M+H]+(LC−MS1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.03 (3H), 1.50 (bs, 3H), 1.29 (bs, 3H).
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体C)および2−メチル−5−クロロアニリンを使用して、工程E2に関して記載されている手順と同様に調製した。tr:1.46分(LC−MS1);ESI−MS:540.2[M+H]+(LC−MS1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97 (dd, 2H), 6.73 (bs, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.02 (七重線, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.22 (t, 3H).
表題化合物は、出発原料として工程G1からの生成物を使用して、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.19分(LC−MS1);ESI−MS:484.0[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、出発原料として工程G2からの生成物を使用して、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。ESI−MS:502.2[M+H]+(LC−MS1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.82 (七重線, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体B)および2−フルオロ−3−クロロ−アニリンを使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した;1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.46 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.82 (七重線 (1H), 4.26 (q, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.17 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として工程H1からの生成物を使用して、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:469.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として工程H2からの生成物を使用して、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tr:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:486.9[M−H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−シアノ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程H3)および5−クロロ−2−メチル−アニリンを使用して、工程E2に関して記載されている手順と同様に調製した。tR:1.35分(LC−MS2);ESI−MS:515.2[M−H]+(LC−MS2);Rf=0.16(ヘキサン/EtOAc、3:1)。
中間体A(20g、77mmol)の冷(−78℃)THF(400mL)溶液にLDA(THF中の2M、53.6mL、107mmol)をゆっくり(30分かけて)と加えた(添加中、温度は−70℃まで上昇した)。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。4−シアノベンズアルデヒド(14g、107mmol)のTHF(100mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、1時間かけて−20℃まで温め、酢酸(10mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc/水により希釈して、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製し、次いでEtOAc中で粉末にすると表題化合物が20.1g得られた。tR:0.99分(LC−MS2);ESI−MS:392.2/394.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.29(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、出発原料として工程I1からの生成物を使用して、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.38分(LC−MS1);ESI−MS:481.0[M+H]+(LC−MS1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.27 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.49 (七重線, 1H), 2.80 (s, 3H); 1.36 (d, 3H), 0.69 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として工程I2からの生成物を使用して、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.24分(LC−MS1);ESI−MS:499.2[M+H]+(LC−MS1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.91 (d, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (bs, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.72 (七重線, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体C)および2−アミノ−4−クロロ−ピリジンを使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.42分(LC−MS1);ESI−MS:527.2[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、出発原料として工程J1からの生成物を使用して、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:497.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.88 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.55 (七重線, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 0.68 (d, 3H).
表題化合物は、工程J2からの生成物を使用し、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.94分(LC−MS2);ESI−MS:515.1[M+H]+(LC−MS2)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.47 (bs, 1H), 4.61 (七重線, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.27 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体B)および工程J3からの生成物を使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:543.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程J4において調製した化合物(3.4g、18.1mmol)、鉄粉(3g、54.3mmol)、EtOH(68mL)、および飽和NH4Cl水溶液(17mL)の混合物を1時間還流して撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3)により精製すると、表題化合物が2.7g得られた;ESI−MS:159[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.06(CH2Cl2/MeOH、95:5)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.36 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.42 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H).
DMF(5mL)中、3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−ニトロピリジン(0.2g、1.15mmol)およびK2CO3(0.32g、2.23mmol)の冷(0℃)混合物に、ヨウ化メチル(0.12mL、1.73mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め2時間撹拌し、水を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が0.136g得られた。tR:0.64分(LC−MS2);ESI−MS:189[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.50(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
5−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸(200mg、1.0mmol)をDMF(6mL)に溶解し、メチルアミン(THF中2M溶液、2.0mmol)、次いでHATU(430mg、1.1mmol)およびNMM(450μL、4.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2日間撹拌し濃縮した。残さをEtOAcに希釈し、有機相をブラインにより洗浄して乾燥し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをDCM中で再結晶すると表題化合物が白色固体として得られた。ESI−MS:210.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.23 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
表題化合物は、5−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸およびエタノールアミンを使用し、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。ESI−MS:240.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.60 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H),7.96 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H).
表題化合物は、5−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸およびジメチルアミン(THF中2M溶液)を使用し、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。ESI−MS:223.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.51 (s, 6H).
表題化合物は、5−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸およびイソプロピルアミンを使用し、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。ESI−MS:238.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.21 (七重線, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.15 (d, 6H).
表題化合物は、5−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸およびモルホリンを使用し、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。ESI−MS:266.5[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 4H).
表題化合物は、5−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸および2−ヒドロキシ−アゼチジンを使用し、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.45分(LC−MS2);ESI−MS:254.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程Q1からの生成物を使用して、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:484.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:502.0[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.01 (七重線, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.17 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体B)および3−クロロ−4−フルオロ−アニリンを使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.38分(LC−MS2);ESI−MS:530.1[M+H]+(LC−MS2)。
4−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸(500mg、2.5mmol)をTHF(25mL)に溶解し、0℃に冷却した。この温度で、LAH(THF中2M溶液;3.3mL、6.6mmol)を滴下して加え、この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温まで温めて16時間撹拌した。反応混合物を0℃まで再冷却し、MeOHを添加することによりクエンチした。セライトおよびNa2SO4を加え、15分間撹拌し、次にろ過した。ろ液を濃縮し、残さを高真空下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。tR:0.46分(LC−MS2)。
4−ブロモ−3−メトキシ−ベンゾニトリル(300mg、1.4mmol)をジオキサン(2.5mL)に溶解し、この溶液にアルゴンを流した。ビス−ピナコレートジボロン(719mg、2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg、0.07mmol)およびKOAc(417mg、4.2mmol)を加え、この反応混合物を100℃まで加熱し、この温度で19時間撹拌した。次に、室温まで冷却し、EtOAcにより希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残留粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/EtOAc、100:0→60:40)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.68 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
工程T1において調製した化合物(3g、15.9mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(4.43g、17.5mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体(0.648g、0.794mmol)およびKOAc(4.67g、47.6mmol)のDMSO(2mL)中の混合物をアルゴン下、100℃に加熱して2時間撹拌し、室温に冷却してEtOAc/水により希釈して、EtOAcにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをEt2O中で沸騰させてろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中で粉末にしてろ過すると、表題化合物が1.19g得られた。対応するボロン酸について。tR:0.36分(LC−MS2);ESI−MS:155.1[M+H]+(LC−MS2)。
工程T2において調製した化合物(3.13g、17.9mmol)とPOCl3(16.7mL、179mmol)との混合物を80℃で1時間撹拌して濃縮した。残さをCH2Cl2(30mL)に溶解し、5℃に冷却した。MeOH(20mL)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残さをCH2Cl2中で粉末にすると、表題化合物が3.2g得られた。API−MS:189.0[M+H]+。
AcOH(100mL)中の3H−ピリミジン−4−オン(11g、114mmol)、臭素(6.5mL、126mmol)、およびKOAc(33.7g、343mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により集め、30gの白色固体を得た。この固体をCH2Cl2/水に溶解し、CH2Cl2/MeOH(9:1)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が3.1g得られた(化合物は水に溶解し、繰り返し抽出にもかかわらず水層に留まった)。tR:0.35分(LC−MS2);ESI−MS:175.0[M+H]+(LC−MS2)。
ジオキサン(60mL)中の、5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−アミン(2.27g、11.1mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(3.1g、12.2mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体(0.453g、0.555mmol)、およびKOAc(3.27g、33.3mmol)の混合物をアルゴン下、115℃で20時間撹拌し、室温まで冷却してトルエン(60mL)により希釈し、超音波処理して、セライトパッドによりろ過した。ろ過ケーキを熱トルエンですすいだ。このろ液を濃縮すると3.9gの表題化合物(純度30%)が得られ、これを精製することなく使用した。対応するボロン酸について。tR:0.22分(LC−MS2);ESI−MS:170.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物を、2当量の3−ブロモ−4−エチルベンゾニトリル(Wagner, P. J.; Wang, L. Organic Letters, 2006年, 8巻, 645〜647頁)を使用し、かつこの反応混合物を100℃で4時間撹拌した以外、中間体Tに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液を添加することによりクエンチし、セライトパッドによりろ過した。ろ液をEtOAcにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:0→92:8)により精製すると、表題化合物が得られた(純度75%)。tR:1.39分(LC−MS2);ESI−MS:275.4[M+18]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程W1において調製した化合物、0.1当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を105℃で10時間撹拌した以外、中間体Uに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで冷却してトルエンにより希釈し、超音波処理してろ過した。ろ過ケーキを熱トルエンですすいだ。このろ液を濃縮すると表題化合物(純度50%)が得られ、これを精製することなく使用した。対応するボロン酸について。tR:0.40分(LC−MS2);ESI−MS:198.1[M+H]+(LC−MS2)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(3g、13.4mmol)およびジメチルアミン(THF中2M、33.6mL、67.1mmol)の混合物を、THF(20mL)中、室温で18時間撹拌して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が2.95g得られた。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:232.0/234.0[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.34(ヘキサン/EtOAc、9:1)。
表題化合物は、工程X1において調製した化合物、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で8時間撹拌した以外、中間体Uに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで冷却してトルエンにより希釈し、超音波処理してろ過した。ろ過ケーキを熱トルエンですすいだ。このろ液を濃縮すると表題化合物(純度50%)が得られ、これを精製することなく使用した。対応するボロン酸について。tR:0.38分(LC−MS2);ESI−MS:228.2[M+H]+(LC−MS2)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(5g、22.4mmol)および2−(メチルアミノ)エタノール(2.19g、29.1mmol)の混合物を、THF(40mL)中、室温で18時間撹拌して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:2)により精製すると、表題化合物が5.38g得られた。tR:0.84分(LC−MS2);ESI−MS:262.1/264.1[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.15(ヘキサン/EtOAc、3:2)。
表題化合物は、工程Y1において調製した化合物、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で4時間撹拌した以外、中間体Uに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで冷却してトルエンにより希釈し、超音波処理してろ過した。ろ過ケーキを熱トルエンですすいだ。このろ液を濃縮すると表題化合物(純度30%)が得られ、これを精製することなく使用した。tR:0.38分(LC−MS2);API−MS:296.1[M+H]+(LC−MS2)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(5g、22.4mmol)および2−アミノエタノール(1.76mL、29.1mmol)の混合物を、THF(50mL)中、室温で18時間撹拌した。2−アミノエタノール(2mL)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:2)により精製すると、表題化合物が4.08g得られた。tR:0.70分(LC−MS2);ESI−MS:248.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.06(ヘキサン/EtOAc、3:2)。
表題化合物は、工程Z1において調製した化合物、0.1当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を105℃で16時間撹拌した以外、中間体Uに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで冷却してトルエンにより希釈し、30分間超音波処理してろ過した。ろ過ケーキを熱トルエンですすいだ。ろ液を濃縮した。残さをヘキサン中に希釈し、30分間超音波処理してろ過し、濃縮すると表題化合物(純度50%)が得られ、これを精製することなく使用した。対応するボロン酸について。tR:0.35分(LC−MS2);ESI−MS:184.2[M+H]+(LC−MS2)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(3g、13.4mmol)およびメチルアミン(THF中2M、50mL、100mmol)の混合物を、THF(20mL)中、室温で40時間撹拌し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製すると、表題化合物が2.5g得られた。tR:0.81分(LC−MS2);ESI−MS:218/220.1[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.39(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
工程AA1において調製した化合物(541mg、1.1mmol)、TBTU(482mg、1.5mmol)、DIEA(0.562mL、3.2mmol)の混合物を、DMF(6mL)中、80℃で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc/水中に希釈してEtOAcにより2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残さをEtOAc中で粉末にすることにより精製し、表題化合物が385mg得られた。tR:0.83分(LC−MS2);ESI−MS:486.1/488.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程AA2において調製した化合物(675mg、1.27mmol)およびNaOH(水中2M、5mL、10mmol)の混合物を、THF(5mL)とMeOH(5mL)中、室温で30分間撹拌した。THFおよびMeOHを蒸発させた。得られた混合物をEtOAc/水中に希釈し、希HClによりpHを5に調節した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濃縮すると、表題化合物が545mg得られた。tR:0.81分(LC−MS2);ESI−MS:504.2/506.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程H3において調製した化合物(1.19g、3.02mmol)とEt3N(2.1mL、15.1mmol)の冷(5℃)CH2Cl2(25mL)溶液に、アルゴン下、Ms2O(1.05g、6.05mmol)を加えた。この混合物を5℃で15分間撹拌した。工程J3において調製した化合物(719mg、4.54mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、48時間撹拌し、CH2Cl2/水により希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、1:1)により精製し、次いでEt2O中で粉末にすると表題化合物が681mg得られた。tR:0.96分(LC−MS2);ESI−MS:532.2/534.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.14(CH2Cl2/EtOAc、1:1)。
工程AB1において調製した化合物(2g、4.07mmol)、TBTU(1.83g、5.69mmol)、DIEA(2.1mL、12.2mmol)の混合物を、DMF(20mL)中、80℃で10時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc/水中に希釈してEtOAcにより2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、85:15→30:70)により2回精製すると、表題化合物が350mg得られた。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:473.2/475.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.23(CH2Cl2/EtOAc、85:15)。
工程AB2において調製した化合物(4.92g、9.47mmol)およびNaOH(水中2M、30mL、60mmol)の混合物を、THF(30mL)とMeOH(30mL)中、室温で30時間撹拌した。THFおよびMeOHを蒸発させた。得られた混合物をEtOAc/水中に希釈し、希HClによりpHを5に調節した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が4.02g得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:491.2/493.1[M+H]+(LC−MS2)。
工程H3において調製した化合物(4g、10.2mmol)とEt3N(7.1mL、51mmol)の冷(5℃)CH2Cl2(80mL)溶液に、アルゴン下、Ms2O(3.55g、20.4mmol)を加えた。この混合物を5℃で30分間撹拌した。3−クロロ−2−フルオロアニリン(2.23g、15.3mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、40時間撹拌し、CH2Cl2/水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、7:3)により精製し、次いでEt2O中で粉末にすると表題化合物が4.93g得られた。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:519.2/521.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.20(ヘキサン/EtOAc、7:3)。
工程AC1において調製した化合物(3.3g、6.71mmol)、TBTU(3.02g、9.40mmol)、DIEA(3.5mL、20.1mmol)の混合物を、DMF(33mL)中、80℃で5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc/水中に希釈してEtOAcにより2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、30:70)により2回精製し、次いでEtOAc中で粉末にすると表題化合物が1.46g得られた。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:473.1/475.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.22(CH2Cl2/EtOAc、30:70)。
工程AC2において調製した化合物(4.54g、8.73mmol)およびNaOH(水中2M、30mL、60mmol)の混合物を、THF(30mL)およびMeOH(30mL)中、室温で30分間撹拌した。THFおよびMeOHを蒸発させた。得られた混合物をEtOAc/水中に希釈し、希HClによりpHを5に調節した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が3.3g得られた。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:491.2/493.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程H3において調製した化合物(4g、10.2mmol)およびEt3N(7.1mL、51mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に、アルゴン下、室温でMs2O(3.55g、20.4mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。3−クロロ−4−フルオロアニリン(2.23g、15.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌し、CH2Cl2/水により希釈してCH2Cl2により抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、7:3)により精製すると、表題化合物が4.60g得られた。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:519.2/521.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.16(ヘキサン/EtOAc、7:3)。
表題化合物は、工程AD1において調製した化合物、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で4時間撹拌した以外、中間体Uに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで冷却してトルエンで希釈し、超音波処理してろ過した。ろ過ケーキを熱トルエンですすいだ。このろ液を濃縮すると表題化合物(純度30%)が得られ、これを精製することなく使用した。ボロン酸について。tR:0.40分(LC−MS2);ESI−MS:240.2[M+H]+(LC−MS2)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(3.5g、15.7mmol)、3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩(2.90g、23.5mmol)、およびEt3N(4.4mL、31.3mmol)の混合物を、THF(50mL)中、室温で18時間撹拌した。3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩(1g)を加えた。この反応混合物を室温で72時間撹拌し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製すると、表題化合物が2.5g得られた。tR:0.81分(LC−MS2);ESI−MS:274.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.25(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程AE1において調製した化合物、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で4時間撹拌した以外、中間体Uに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで冷却してトルエンにより希釈し、超音波処理してろ過した。ろ過ケーキを熱トルエンですすいだ。このろ液を濃縮すると表題化合物(純度30%)が得られ、これを精製することなく使用した。ボロン酸について。tR:0.36分(LC−MS2);ESI−MS:226.2[M+H]+(LC−MS2)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(3.3g、14.8mmol)、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(3.2g、29.5mmol)、およびEt3N(4.3mL、31.0mmol)の混合物を、THF(50mL)中、室温で18時間撹拌した。3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(1g)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮した。残さをCH2Cl2/水中に希釈し、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製すると、表題化合物が3g得られた。tR:0.73分(LC−MS2);ESI−MS:260.1/262.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.18(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、出発原料として工程AF1からの生成物を使用して、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:465.1/467.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.56 (七重線, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.66 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として工程AF2からの生成物を使用して、工程AA1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.03分(LC−MS2);ESI−MS:483.0/485.0[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.95 (bs, 1H), 4.47 (七重線, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.17 (d, 3H).
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体B)および3−アミノ−5−クロロ−ピリジンを使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.31分(LC−MS2);ESI−MS:511.1/513.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として工程AG1からの生成物を使用して、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:464.0/466.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として工程AG2からの生成物を使用して、工程AA1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.19分(LC−MS2);ESI−MS:481.8/484.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体B)および3−クロロ−アニリンを使用して、工程E2に関して記載されている手順と同様に調製した。tR:1.45分(LC−MS2);ESI−MS:510.1/512.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、4−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸およびジメチルアミン(THF中2M溶液)を使用し、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.53分(LC−MS2);ESI−MS:223.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として工程AI1からの生成物を使用して、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.88分(LC−MS2);ESI−MS:467.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として工程AI2からの生成物を使用して、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.73分(LC−MS2);ESI−MS:483.1[M−H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(中間体B)および5−アミノ−1−メチルピペリジン−2−オン(ChemBridge社、遊離塩基は購入したHCl塩から作製した)を使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。粗製反応混合物をEtOAcにより希釈し、NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄した。tr:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:511.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.28 (NH, br, 1H), 4.85 - 5.00 (m, 1 H), 4.25 (五重線, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.72 (d, 3H), 2.38-1.85 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 1), 1.45 (d, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 0.83 (t, 3H).
2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド(工程AK1;0.470g、0.907mmol)およびAcOH(4.53ml)の撹拌溶液に、98%H2SO4(0.592ml、10.88mmol)を加えた。この溶液を110℃で7時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残さを1M NaHCO3により中和し、EtOAc(2×)により抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製し、次にジイソプロピルエーテル/ヘキサン中で粉末にすると表題化合物が得られた。tR:1.29分(LC−MS2);ESI−MS:496.0[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.79 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 2H).
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)(0.87ml、1.74mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.267g、1.80mmol)およびトルエン(2.0ml)の溶液を0℃で滴下して加え、次に温度を室温まで上げた。混合物を濃縮した。トルエン(6.0ml)中の2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシル−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AK2;0.502g、1.20mol)を加え、この混合物を80℃で3時間撹拌し、次に室温まで冷却した。この反応混合物をTeac(40ml)に溶解し、「ロッシェル塩−溶液」(水中1M)に注ぎ入れ、室温で15分間撹拌した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:4)により精製し、次にヘキサン中で粉末にすると表題化合物が得られた。tR:1.46分(LC−MS2);ESI−MS:514.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−ブロモ−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AK3)および4−クロロベンズアルデヒドを使用し、中間体Bに関して記載した手順と同様に得た。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:415.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AK4)を使用し、中間体Aに関して記載した手順と同様に得た。tR:0.89分(LC−MS2);ESI−MS:273.1/275.2[M+H]+(LC−MS2);TLC(EtOAc/n−ヘプタン、1:5)Rf=0.49;1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.25 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
(Z)−3−ジメチルアミノ−2−イソシアノ−アクリル酸エチルエステル(17.0g、100mmol)およびシクロブタンアミン(21.79g、300mmol)の撹拌混合物を70℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:1)により精製すると表題化合物がオレンジ色オイルとして得られた。tR:0.70分(LC−MS2);ESI−MS:195.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.24 (t, 3H).
表題化合物は、2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AK2)および3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用して、中間体AKおよび工程AK1に関して記載されている手順と同様に得た。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:492.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−ブロモ−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−(4−シアノ−フェニル)−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(工程AM1)を使用して、中間体Fに関して記載されている手順と同様に得た。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:487.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−ブロモ−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−(4−シアノ−フェニル)−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AM2)を使用して、工程AB1に関して記載されている手順と同様に得た。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:503.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AK2)を使用して、工程AB2に関して記載されている手順と同様に得た。tR:1.33分(LC−MS2);ESI−MS:533.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド(工程AN1)を使用して、中間体AKに関して記載されている手順と同様に得た。tR:1.24分(LC−MS2);ESI−MS:482.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−ブロモ−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AN2)および3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンを使用して、工程AK1に関して記載されている手順と同様に得た。tR:1.40分(LC−MS2);ESI−MS:500.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AN3)および4−クロロベンズアルデヒドを使用して、中間体Bに関して記載されている手順と同様に得た。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:401.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AN4)を使用し、中間体Aに関して記載した手順と同様に得た。tR:0.79分(LC−MS2);ESI−MS:259.1/261.2[M+H]+(LC−MS2);TLC(EtOAc/n−ヘプタン、1:5)、Rf=0.49;1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.95 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.03 (d, 4H).
(Z)−3−ジメチルアミノ−2−イソシアノ−アクリル酸エチルエステル(17.0g、100mmol)およびシクロプロピルアミン(17.21g、300mmol)の撹拌混合物を75℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:1)により残さを精製すると、表題化合物がオレンジ色オイルとして得られた。tR:0.61分(LC−MS2);ESI−MS:181.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.55 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 0.91 - 1.02 (m, 4H).
中間体F(60mg、0.12mmol)のジオキサン(2ml)/H2O(1ml)溶液に、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(41mg、0.24mmol)およびK3PO4(103mg、0.48mmol)を加えた。この混合物を5分間脱気し、次にPd(PPh3)4(28mg、0.02mmol)を加えた。完全に転化するまでこの混合物を100℃で1.5時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した。残留懸濁物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより抽出した。水層にEtOAcによる逆抽出を繰り返した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残留粗製物質を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が発泡体として得られた。tR:1.33分(LC−MS2);ESI−MS:538.2/540.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび6−フルオロ−2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.32分(LC−MS2);ESI−MS:538.3/540.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2−トリフルオロ−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.38分(LC−MS2);ESI−MS:574.3/576.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2−メトキシ−5−シアノ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:545.3/547.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.29/1.32分(LC−MS2);ESI−MS:520.2/522.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2−メトキシ−ピリジン−4−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.25/1.28分(LC−MS2);ESI−MS:521.2/523.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.23/1.26分(LC−MS2);ESI−MS:552.3/554.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2−メトキシ−ピリジン−3−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:521.4/523.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体Mを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:591.3/593.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体Kを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.18分(LC−MS2);ESI−MS:577.3/579.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体Lを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.10/1.13分(LC−MS2);ESI−MS:607.3/609.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体Nを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.23/1.26分(LC−MS);(LC−MS2);ESI−MS:605.3/607.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体Oを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.16/1.19分(LC−MS2);ESI−MS:633.3/635.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体Pを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09/1.11分(LC−MS2);ESI−MS:619.3/621.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2−メトキシ−ピリジン−4−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.16/1.19分(LC−MS);ESI−MS:521.3/523.3[M+H]+(LC−MS2)。
実施例4からの生成物(135mg、0.25mmol)をTHF(3.5mL)に溶解し、Raneyニッケル(27mg、0.31mmol)およびNH4OH水溶液(30重量%;0.81mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。次に、セライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(Waters社、SunFire C18、30×100mm;0.1%TFA/アセトニトリル、アセトニトリル40〜60%のグラジエント)により、残留粗生成物を精製した。tR:1.00/1.02分(LC−MS2);ESI−MS:549.3/551.3[M+H]+(LC−MS2)。
実施例16からの生成物(30mg、0.05mmol)をTHF(0.7mL)に溶解し、TEA(10mL、0.07mmol)を加えた。この反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化アセチル(5mL、0.06mmol)を加えた。冷却浴を除き、反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、EtOAcおよびブラインにより希釈し、水相をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留粗生成物をアセトニトリルで粉末にすると表題化合物が白色固体として得られ、これをろ過により単離し、減圧下で乾燥した。tR:1.18/1.21分(LC−MS2);ESI−MS:591.2/593.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程18.1からの生成物(100mg、0.18mmol)をMeOH(3mL)に室温で溶解し、NaBH4(11mg、0.27mmol)を加えた。この反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次にEtOAcにより希釈し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAcにより抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水して濃縮した。分取HPLC(Waters社、SunFire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル、アセトニトリル50〜70%のグラジエント、16分間)により、残留粗製物質を精製した。tR:1.18/1.20分(LC−MS2);ESI−MS:550.3/552.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび5−ホルミル−2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.22/1.25分(LC−MS2);ESI−MS:548.3/550.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eおよび5−ホルミル−2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例18に関して記載した手順と同様に、2工程で調製した。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:536.2/538.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび5−ホルミル−2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例18に関して記載した2工程の手順と同様に調製した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:540.3/542.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eおよび中間体Rを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:536.2/538.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体Rを使用し、実施例18に関して記載した2工程の手順と同様に調製した。tR:1.17/1.20分(LC−MS);ESI−MS:550.2/552.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eおよび中間体Mを使用して始め、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.14分(LC−MS);ESI−MS:577.2/579.2[M+H]+(LC−MS2)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.04 (七重線, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 0.52 (bs, 3H).
表題化合物は、中間体Eおよび5−シアノ−2−メトキシ−フェニル−ボロン酸を使用して始め、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.22分(LC−MS2);ESI−MS:531.2/533.2[M+H]+(LC−MS2)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.06 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.01 (七重線, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 0.53 (bs, 3H).
表題化合物は、中間体Eおよび中間体Oを使用して始め、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:619.2/621.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.06 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.01 (七重線, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 0.53 (bs, 3H).
表題化合物は、中間体Eおよび中間体Sを使用して始め、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.23分(LC−MS2);ESI−MS:531.1/533.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用して始め、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:538.2/540.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.15 (七重線, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 0.49 (d, 3H).
表題化合物は、中間体Eおよび3,6−ジメトキシ−ピリダジン−4−イルボロン酸を使用して、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:538.2/540.2[M+H]+(LC−MS2)。
アルゴン下、ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の中間体F(200mg、0.405mmol)およびK3PO4(344mg、1.62mmol)の加熱(80℃)混合物に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体(33.1mg、0.041mmol)を加えた。温度を100℃に上げて、2,6−ジメトキシピリジン−3−イルボロン酸(89mg、0.487mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で15分間撹拌して室温まで冷却し、EtOAc/水により希釈してEtOAcにより抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1)により精製し、次いでEt2O/ヘキサン(4:1)中で粉末にすると表題化合物が85mg得られた。tR:1.40分(LC−MS2);ESI−MS:551.3/553.3[M+H]+(LC−MS2);Rf;0.31(ヘキサン/EtOAc、3:1)。
表題化合物は、中間体T(2.3当量)を使用し、かつこの反応混合物を100℃で7時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、およびその後のEt2O中で粉末化後、得られた物質を分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)によりさらに精製した。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:522.2/524.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.12(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体E、中間体Z(2当量)、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、およびその後のEt2O中で粉末化後、得られた物質を分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)によりさらに精製した。tR:1.22分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/539.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体E、1.5当量の2,6−ジメトキシピリジン−3−イルボロン酸、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:3)、およびその後にEt2O中で粉末にすることにより精製した。tR:1.35分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/539.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.32(ヘキサン/EtOAc、1:3)。
表題化合物は、中間体E、1.5当量の2−エチル−6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:3)、およびその後にEt2O/ヘキサン(1:4)中で粉末にすることにより精製した。tR:1.38分(LC−MS2);ESI−MS:535.3/537.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.44(ヘキサン/EtOAc、1:3)。
表題化合物は、中間体E、1.8当量の中間体V、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)、およびその後にEt2O中で粉末にすることにより精製した。tR:1.34分(LC−MS2);ESI−MS:529.2/531.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.14(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、2当量の中間体W、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で1時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、およびその後のEt2O中での粉末化後、得られた物質を分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)によりさらに精製した。tR:1.35/1.38分(LC−MS2);ESI−MS:565.2/567.1[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体E、2当量の中間体W、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で1時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、およびその後のEt2O中での粉末化後、得られた物質を分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)によりさらに精製した。tR:1.33分(LC−MS2);ESI−MS:551.2/553.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.28(CH2Cl2/MeOH、95:5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.54 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), [1.94 (br. s)および2.24 (br. s), 3 H, 回転異性体], 3.17 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.00-4.18 (m, 1 H), [6.11 (br. s)および6.58 (br. s), 1 H, 回転異性体], 7.10-7.40 (m, 6 H), 7.75 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H).
表題化合物は、中間体E、2当量の中間体U、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で1時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、およびその後にEt2O中で粉末にすることにより精製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:523.2/525.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.13(CH2Cl2/MeOH、95:5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.55 (d, J = 6.26 Hz, 3 H), 1.30 (d, J = 6.65 Hz, 3 H), [1.94 (br. s)および2.24 (br. s), 3 H, 回転異性体], 3.83 (s, 3 H), 4.10 (qd, J = 6.71, 6.5 Hz, 1 H), [6.10 (br. s)および6.58 (br. s), 1 H, 回転異性体], 7.00-7.45 (m, 8 H), 7.76 (br. s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
表題化合物は、中間体E、1.5当量の中間体X、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で2時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をVARIANカラムPL−チオールMP−樹脂(微量金属の除去)上に担持し、MeOHにより溶出した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により2回精製した。得られた物質のEt2O/ヘキサン(1:1)中での粉末化により、表題化合物が得られた。tR:1.19分(LC−MS2);ESI−MS:581.3/583.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.12(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体E、1.5当量の中間体Y、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で1.5時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:567.2/569.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.14(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体H、2当量の中間体U、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で2時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:514.3/516.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.29(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体H、2当量の中間体Z、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:528.3/530.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体H、2当量の中間体W、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O/ヘキサン(1:1)中において粉末にすることにより精製した。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:542.3/544.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体AA、2当量の中間体W、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:0.94分(LC−MS2);ESI−MS:559.3/561.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体AA、2当量の中間体Z、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で15分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、18分間でB5〜50%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:0.82分(LC−MS2);ESI−MS:545.3/547.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.13(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体AA、2当量の中間体U、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で15分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、18分間でB5〜50%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:0.73分(LC−MS2);ESI−MS:531.3/533.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.09(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、2当量の中間体U、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.25/1.27分(LC−MS2);ESI−MS:551.2/553.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、2−エチル−6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸を使用し、かつこの反応混合物を100℃で1時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:3)、およびその後にEt2O/ヘキサン(1:4)中で粉末にすることにより精製した。tR:1.43分(LC−MS2);ESI−MS:549.3/551.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.40(ヘキサン/EtOAc、1:3)。
表題化合物は、2当量の中間体U、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、およびその後にEt2O中で粉末にすることにより精製した。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:537.3/539.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.12(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、1.8当量の中間体V、および0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)、およびその後にEt2O中で粉末にすることにより精製した。tR:1.30/1.33分(LC−MS2);ESI−MS:543.3/545.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.13(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体E、2当量の中間体T、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を100℃で3時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、およびその後のEt2O中での粉末化後、得られた物質を分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中で粉末にすることによりさらに精製した。tR:1.19分(LC−MS2);ESI−MS:508.2/510.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.26(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、1.5当量の中間体X、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で2時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、および得られた物質をEt2O/ヘキサン(1:1)中において粉末にすることにより精製した。tR:1.22/1.25分(LC−MS2);ESI−MS:595.3/597.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.14(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、1.5当量の中間体Y、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で1時間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、30分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、および得られた物質をEt2O/ヘキサン(1:1)中において粉末にすることにより精製した。tR:1.15/1.18分(LC−MS2);ESI−MS:581.3/583.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.15(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体AB、2当量の中間体U、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:0.96分(LC−MS2);ESI−MS:518.2/520.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.28(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体AB、2当量の中間体Z、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:20mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.03分(LC−MS2);ESI−MS:532.3/534.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.23(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体AB、2当量の中間体W、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:546.3/548.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.39(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体AC、2当量の中間体U、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:0.99分(LC−MS2);ESI−MS:518.3/520.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.24(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体AC、2当量の中間体Z、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:20mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:532.3/534.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.31(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、中間体AC、2当量の中間体W、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:546.3/548.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.30(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体E、1.5当量の中間体AD、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:593.3/595.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.11(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、1.5当量の中間体AD、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.17/1.19分(LC−MS2);ESI−MS:607.3/609.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.09(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体E、1.5当量の中間体AE、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)、およびEt2O中において粉末にすることにより精製した。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:579.2/581.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.14(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、1.5当量の中間体AE、0.15当量のPdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体を使用し、かつこの反応混合物を110℃で30分間撹拌した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、続いて分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB20〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.14〜1.16分(LC−MS2);ESI−MS:593.3/595.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.17(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、出発原料として実施例26からの生成物を使用して、実施例16の調製に関して記載した手順と同様に得た。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:535.2/537.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程64.1からの生成物(160mg、0.23mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(98mg、0.26mmol)およびNMM(77μL、0.70mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に80℃で2時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮した。分取HPLC(カラム、xBridge、30×100mm;0.08%TFA−水/アセトニトリル;アセトニトリル5〜100%のグラジエント)により、残留粗製物質を精製した。tR:1.29分(LC−MS2);ESI−MS:524.2/526.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程64.2からの生成物(280mg、0.50mmol)をジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)に溶解した。LiOH一水和物(32mg、0.75mml)を加え、この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。揮発物のすべてを真空で除去し、残留粗製物質を次の工程に直接供した。
中間体D(620mg、1.45mmol)をDCM(15mL)に溶解した。TEA(366mg、0.5mL、3.61mmol)およびMsCl(331mg、2.90mmol)を加え、この反応混合物を室温で6時間撹拌した。揮発物のすべてを減圧下で除去し、残留粗製メシレートをDCM(10mL)に再溶解した。3−クロロ−2−フルオロアニリン(310mg、2.13mmol)を加え、撹拌を室温で16時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させた。EtOAc(10mL)およびTEA(0.5mL)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。白色沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→1:1)により精製すると表題化合物が得られた。tR:1.42分(LC−MS2);ESI−MS:556.3/558.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Jおよび2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.95分(LC−MS2);ESI−MS:555.4/557.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Jおよび中間体Wを使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:568.3/570.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Jおよび中間体Uを使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.84分(LC−MS2);ESI−MS:540.3/542.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Jおよび中間体Mを使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:594.2/596.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび中間体Oを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:623.2/625.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび中間体Mを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:581.2/583.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Iおよび2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.37/1.40分(LC−MS2);ESI−MS:507.2/509.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体AFおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:525.2/527.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)、およびK3PO4の代わりにNa2CO3(3.0当量)を使用すること以外、中間体AGおよび中間体Mを使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:563.2/565.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび中間体AHを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.17/1.19分(LC−MS2);ESI−MS:591.3/593.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例7のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralcel OD 20μM、5×50cm、流速80mL/分、ヘプタン/EtOH、65:35)後に得られた。tR:5.80分;>99%ee(カラム:Chiralcel OD H 5μM、4.6×250mm(DIACEL)。流速1.0mL/分、ヘプタン/EtOH、65:35。検出:UV210nm)。tR:1.22/1.26分(LC−MS2);ESI−MS:552.3/554.3[M+H]+(LC−MS2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.54/8.52 (s, 1H; 回転異性体), 7.95/7.88 (d, 1H; 回転異性体), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87/6.67 (s, 1H; 回転異性体), 4.16 (七重線, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.34/2.30 (s, 3H; 回転異性体); 1.92/1.90 (s, 3H; 回転異性体), 1.30-12.6 (m, 3H; 回転異性体), 0.68/0.59 (d, 3H; 回転異性体).
表題化合物は、実施例7のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralcel OD 20δM、5×50cm、流速80mL/分、ヘプタン/EtOH、65:35)後に得られた。tR:12.46分(カラム:Chiralcel OD H 5δM、4.6×250mm、(DIACEL)。流速1.0mL/分、ヘプタン/EtOH、65:35。検出:UV210nM);>99%ee(カラム:Chiralcel OD H 5δM、4.6×250mm(DIACEL)。流速1.0mL/分、ヘプタン/EtOH、65:35。検出:UV210nm)。tR:1.22/1.26分(LC−MS2);ESI−MS:552.3/554.3[M+H]+(LC−MS2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.54/8.52 (s, 1H; 回転異性体), 7.95/7.88 (d, 1H; 回転異性体), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87/6.67 (s, 1H; 回転異性体), 4.16 (七重線, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.34/2.30 (s, 3H; 回転異性体); 1.92/1.90 (s, 3H; 回転異性体), 1.30-12.6 (m, 3H; 回転異性体), 0.68/0.59 (d, 3H; 回転異性体).
表題化合物は、中間体Hおよび2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:497.3/499.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Hおよび2−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:483.3/485.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 3.77 (m, 3H), 0.51 (m, 3H).
表題化合物は、中間体ABおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.03分(LC−MS2);ESI−MS:533.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体ACおよび2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:501.3/503.5[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体ACおよび中間体Mを使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.00分(LC−MS2);ESI−MS:572.3/574.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.83 (m, 3H), 7.62 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 1.37 (m, 3H), 0.42 (m, 3H).
表題化合物は、中間体ACおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:533.3/535.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
表題化合物は、中間体AIおよび2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:493.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体AIおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.89分(LC−MS2);ESI−MS:525.4/527.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体AKおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.24分(LC−MS2);ESI−MS:554.2/556.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体ALおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:550.0/552.0/552.7[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体AMおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:545.3/547.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体ANおよび2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:540.2/542.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例18のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralpak IA 250mm×30mm×5μM、流速80mL/分、定組成、100%EtOH)後に得た。tR:1.75分(カラム:Chiralpak IC 4.6×250mm×20μM。流速:1mL/分。移動相:EtOH/MeOH:50:50)。
表題化合物は、実施例18のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralpak IA 250mm×30mm×5μM、流速80mL/分、定組成、100%EtOH)後に得た。tR:2.65分(カラム:Chiralpak IC 4.6×250mm×20μM。流速:1mL/分。移動相:EtOH/MeOH:50:50)。
表題化合物は、工程91.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、水相をピペットにより除去した。反応混合物をMeOH中に希釈し、StratoSphere SPEカートリッジ(PL−Thiol MP SPE)によりろ過して、MeOHにより洗浄した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→90:10)により精製した。次に、残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB5%から100%までのグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:521.2/523.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.51 (m, 3H).
工程91.2(315mg、0.675mmol)からの生成物のCH2Cl2(3.3mL)溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(107μl、0.810mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:448.1/450.1/452.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程91.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.90分(LC−MS3);ESI−MS:446.1/468.1/470.2[M+H]+(LC−MS3)。
表題化合物は、5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾールを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、100:0→80:20)により精製した。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:494.1/496.1/498.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.17(CH2Cl2/EtOAc、3:2)。
表題化合物は、2,4−ジメチルピリミジン−5−ボロン酸を使用した以外、実施例91に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:508.2/510.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.52 (m, 3H).
表題化合物は、工程93.1および93.4からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応を80℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2/EtOAc、90:9:1→0:95:5)により精製すると、表題化合物がベージュ色の発泡体として得られた。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:564.1/566.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程93.2からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応は30分で行った。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が白色固体として得られた。tR:1.23分(LC−MS2);ESI−MS:496.0/498.0/500.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、生成物が工程93.3であることを使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。この混合物を室温で30分間撹拌した。pH=4になるまでクエン酸水溶液(1M)を加え、この混合物をCH2Cl2により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると表題化合物が白色固体として得られた。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:514.0/516.0/518.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Cおよび3−クロロ−2−フルオロアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をH2Oにより希釈し抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、90:1→65:35)により精製した。次に、残さをCH2Cl2中で粉末にすると、表題化合物が白色発泡体として得られた。tR:1.45分(LC−MS2);ESI−MS:542.0/544.0/546.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程93.5からの生成物を使用した以外、中間体Sに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をトルエンに溶解してHyflo上でろ過し、母液を濃縮すると表題化合物が得られた(純度60%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
工程93.6からの生成物(1.2g、4.3mmol)、KCN(417mg、6.4mmol)、およびaliquat336(35mg、0.085mmol)のH2O中の懸濁液を50℃で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→1:1)により精製した。tR:3.83分(HPLC1)。
工程93.7からの生成物(1.9g、9.4mmol)、NBS(1.8g、9.9mmol)、AIBN(15mg、0.094mmol)および過酸化ベンゾイル(23mg、0.094mmol)のCCl4(2mL)溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに溶解して飽和NaHCO3水溶液により抽出し、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→70:30)により精製した。tR:0.90分(LC−MS2);ESI−MS:279.9/281.9/283.9[M+H]+(LC−MS2)。
工程93.8からの生成物(150mg、0.7mmol)のCHCl3(2mL)溶液に、PBr3(78μL、0.826mmol)を、10℃で滴下して加えた。この混合物を室温で4時間、次に50℃で1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。生成物は結晶化した(CH2Cl2/TBME)。tR:0.69分(LC−MS2);ESI−MS:202.0/204.0[M+H]+(LC−MS2)。
工程93.9からの生成物(1.9g、10.3mmol)および臭化アセチル(22.9mL、310mmol)をAcOH(40mL)に加え、この反応を80℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮(1/3)し、NaOH溶液を加えた。得られた混合物をEtOAcにより抽出し、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物は結晶化した(EtOAc/TBME)。tR:0.54分(LC−MS2);ESI−MS:218.1/220.1[M+H]+(LC−MS2)。
5−メトキシ−2−メチルピリジン−1−オキシド(6g、43.1mmol)および硝酸(18.4mL、431mmol、1.48g/mL)をAcOH(50mL)に加え、この反応を90℃で6時間撹拌した。この混合物を濃縮(1/4)し、0℃で水酸化アンモニウムを添加することにより中和した。混合物をEtOAcにより抽出し、ブラインおよび水で洗浄して乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物は濃縮中に結晶化した。tR:0.50分(LC−MS2);ESI−MS:185.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程94.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル20〜40%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:560.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程94.2からの生成物(1.4g、3.0mmol)の濃H2SO4(31.8mL、596mmol)溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびH2Oに溶解し、飽和NaHCO3水溶液により中和し、相を分離した。水相をEtOAcにより洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。tR:0.93分(LC−MS2);ESI−MS:487.0/489.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程94.3からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をEtOAc中で粉末にし、得られた懸濁液をろ過すると表題化合物が得られた。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:469.2/471.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程94.4からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:487.2/489.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび4−アミノ−3−メチルベンゾニトリルを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を1M HClおよび飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をEt2O中で粉末にし、懸濁液をろ過して固体をHV中で乾燥した。tR:1.30分(LC−MS2);ESI−MS:515.2/517.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程94.1からの生成物および2,4−ジメチルピリミジン−5−ボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて25〜30%のグラジエント)により精製すると表題化合物が得られた。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:547.2/549.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程96.1からの生成物(20mg、0.04mmol)のジオキサン/H2O(800μl、1:1)溶液にK2CO3(9.1mg、0.07mmol)およびDABCO(2.0mg、0.02mmol)を加え、この混合物を70℃で16時間撹拌した。EtOAcおよびH2Oを加え、相を分離した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて18〜23%のグラジエント)によって精製すると表題化合物が得られた。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:528.2/530.2[M+H]+(LC−MS2)。
中間体G(300mg、0.6mmol)のジオキサン(6.4mL)溶液にPd(PPh3)4(144mg、0.1mmol)、次に工程96.2からの生成物(487mg、1.9mmol)を加え、この反応混合物を70℃で1時間、および80℃でさらに1時間撹拌した。混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.22分(LC−MS2);ESI−MS:546.1[M+H]+(LC−MS2)。
乾燥ZnCl(400mg、2.9mmol)および塩化2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体の1MのTHF溶液(5.5mL、5.53mmol)を室温で16時間撹拌した。次に、2−クロロ−5−メトキシピリミジン(800mg、5.53mmol)を滴下して加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。生成物をストック溶液として、次の工程に使用した。
工程97.1からの生成物(158mg、0.2mmol)およびTFA(359μl、4.65mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。0℃で飽和NaHCO3水溶液によりpHを8に調節した。この混合物をEtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。生成物を分取HPLC(カラム、Atlantis、流速:23mL/分、7分間でB5〜100%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.76分(LC−MS2);ESI−MS:511.3/513.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程97.2からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、75:25→0:100)により精製した。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:611.5/613.5[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、生成物が工程97.3であることを使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、70:30→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.19分(LC−MS2);ESI−MS:551.2/553.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程97.4からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.91分(LC−MS2);ESI−MS:569.3/571.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよびtrans−1−Boc−アミノ−1,4−シクロヘキサンジアミンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を50℃で19時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、相を分離した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、80:20→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.33分(LC−MS2);ESI−MS:597.3/599.5[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程98.1からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3→8:2)により精製した。tR:0.96分(LC−MS2);ESI−MS:540.3/542.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程98.2からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:596.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、生成物が工程98.3であることを使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、70:30→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.30分(LC−MS2);ESI−MS:536.3/538.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、生成物が工程98.4であることを使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。この混合物を室温で3時間撹拌した。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:554.3/556.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程98.5からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。反応は45℃で行った。得られた混合物をH2Oおよび飽和NaHCO3水溶液中に希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:1.48分(LC−MS2);ESI−MS:584.3/584.3[M+H]+(LC−MS2)。
MeOH(25mL)中、工程98.6において調製した化合物(1.3g、3.4mmol)および10%Pd/C(113mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドによりろ過し、THFおよびMeOHにより洗浄して濃縮した。tR:0.14分(LC−MS2);ESI−MS:200.2[M+H]+(LC−MS2)。
トルエン(20mL)中の(1R,4R)−4−ベンゾイルカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(1g、3.6mmol)の懸濁液に、ジ−tert−ブトキシメチル−ジメチルアミン(8.0mL、33.5mmol)を40℃で加え、この混合物を95℃で10時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とH2O(1:1)の混合物により抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。水層をEtOAcにより洗浄した。得られた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。tR:5.46分(HPLC2);ESI−MS:332.1[M−H]−(MS1)。
実施例97からの生成物(60mg、0.2mmol)およびTEA(33μL、0.2mmol)の溶液に、無水酢酸(13μL、0.1mmol)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物をH2OおよびEtOAc中に希釈した。相を分離し、有機層を乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3→80:20)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.91分(LC−MS2);ESI−MS:553.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程100.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製し、次に残さをEt2O中で粉末にすると表題化合物が得られた。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:559.4/561.4[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.31 (d, 3H), 0.46 (d, 3H).
表題化合物は、工程100.2からの生成物を使用した以外、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.87分(LC−MS2);ESI−MS:486.1/488.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程100.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをEtOAc中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.89分(LC−MS2);ESI−MS:504.2/506.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体H3および工程100.4からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で72時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー後、生成物をEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:532.3/534.3[M+H]+(LC−MS2)。
MeOH(100mL)およびTHF(30mL)中、工程100.5において調製した化合物(1.7g、9mmol)およびRaneyニッケル(300Mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で16.5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドによりろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、30:70)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.52分(LC−MS2);ESI−MS:159.1/161.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.22(ヘキサン/EtOAc、3:7)。
DMF(21mL)中、NaH(577mg、14.4mmol)と5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン(2.1g、12.0mmol)との混合物を5℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.1mL、18.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、0℃に冷却して水を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをさらに精製することなく使用した。tR:0.61分(LC−MS2);ESI−MS:189.1/191.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程101.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン.5.イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で行った。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製し、次に分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜80%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:555.3/557.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、工程101.2からの生成物を使用した以外、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをEtOAc中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:495.0/497.1/499.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程101.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:513.2/515.1/517.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程100.4からの生成物を使用した以外、中間体E2に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをEtOAc中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:541.1/543.1/545.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例101のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離後に得た。(カラム:Chiralpak AD、76.5×390mm、流速120mL/分、ヘキサン/EtOH/MeOH、50:25:25)。tR:5.5分(カラム:Chiralpak AD、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘキサン/EtOH/MeOH、50:25:25);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.51 (d, 3H).
表題化合物は、実施例101のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離後に得た。(カラム:Chiralpak AD、76.5×390mm、流速120mL/分、ヘキサン/EtOH/MeOH、50:25:25)。tR:10.9分(カラム:Chiralpak AD、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘキサン/EtOH/MeOH、50:25:25);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.51 (d, 3H).
表題化合物は、実施例98からの生成物およびN−メチルアミン塩酸塩を使用した以外、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。反応は50℃で行った。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3→80:20)により精製した。残さをイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:553.4/555.4[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.07-2.47 (m, 10H), 0.40 (m, 3H).
表題化合物は、工程105.1からの生成物および中間体Qを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:541.2/543.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程105.2からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で行った。反応が完結した後、この反応混合物をトルエン中で懸濁し、ろ過した。得られた固体を乾燥すると表題化合物が得られた。
4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシピリジン(1g、4.5mmol)の硫酸ジメチル(1.9mL、19.5mmol)溶液を、封管中、120℃で16時間撹拌した。冷却後、アセトニトリルおよび飽和NaHCO3水溶液を加え、この混合物を室温で週末をかけて撹拌した。DCMを加えて抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.57分(LC−MS2);ESI−MS:218.0/220.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程93.4からの生成物および中間体Fを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→95:5)により精製した。tR:1.17〜1.20分(LC−MS2);ESI−MS:560.2/562.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程93.4からの生成物および中間体Eを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→95:5)により精製した。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:546.2/548.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程93.4および工程101.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→90:10)により精製した。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:563.2/565.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程105.1からの生成物および中間体Gを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:541.3/543.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程105.1からの生成物および中間体Eを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。分取HPLC上での最初の精製後、生成物をSFCクロマトグラフィー(カラム、DEAP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて15〜20%のグラジエント)により精製すると表題化合物が得られた。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:537.3/539.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程111.1からの生成物を使用した以外、実施例97.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:568.2/570.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.33(ヘプタン/EtOAc、1:4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.45-8.42 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.42-7.13 (m, 6H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 6H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 3H), 0.56 (m, 3H).
工程111.2からの生成物(122mg、0.2mmol)のDME(2.4mL)溶液に酸化銀(141mg、0.6mmol)およびヨウ化メチル(305μl、4.9mmol)を加え、この混合物を40℃で40時間撹拌した。MeOHを加え、反応混合物を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:508.0/510.0/512.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
工程111.3からの生成物(417mg、0.6mmol)のTHF(6mL)溶液に、0℃でTBAF(1.2mL、1.2mmol)を加え、この混合物を0℃で15分間撹拌した。この反応混合物をEtOAc中に希釈し、1M NaHCO3溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、40:60→0:100)により精製した。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:494.0/496.1/498.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程111.4からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→1:1)により精製した。次に、残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にし、ろ過して濃縮した。tR:1.63分(LC−MS2);ESI−MS:650.3/652.3/654.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程111.5からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、20:1)により精製した。tR:1.67分(LC−MS2);ESI−MS:668.4/670.4/672.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程111.6からの生成物および5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程93.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.80分(LC−MS2);ESI−MS:696.4/698.4/700.4[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.33(ヘプタン/EtOAc、4:1)。
表題化合物は、工程111.7からの生成物を使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を1M NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→60:40)により精製した。tR:1.63分(LC−MS2);ESI−MS:573.3/575.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.18(ヘプタン/EtOAc、3:1)。
工程111.8からの生成物(1.5g、5.5mmol)のCH2Cl2溶液にTIPS−Cl(1.8mL、8.3mmol)およびイミダゾール(622mg、9.1mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を1Mクエン酸溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、4:1)により精製した。tR:1.50分(LC−MS2);ESI−MS:433.4/435.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.17(ヘプタン/MeOH、3:1)。
表題化合物は、工程111.9からの生成物を使用した以外、中間体Aに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で70時間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。tR:0.61分(LC−MS2);ESI−MS:277.0/279.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
工程A2からの生成物(18.1g、100mmol)およびD−アラニノール(17.3g、230mmol)の溶液を封管中、70℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。tR:0.49分(LC−MS2);ESI−MS:199.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.11(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
工程112.1からの生成物(50mg、0.05mmol)のNMP(0.6mL)溶液に、N−メチルエタノールアミン(0.5mL、0.05mmol)を加え、この混合物を封管中、90℃で4時間撹拌した。この反応混合物をトルエンおよびH2Oに溶解し、相を分離した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をSFCクロマトグラフィー(カラム、Diol、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて18〜23%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:585.3/587.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Qを使用した以外、工程96.1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を85℃で1時間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→90:10)により精製した。tR:1.24分(LC−MS2);ESI−MS:546.4/548.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程113.1からの生成物を使用した以外、工程111.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→80:20)により精製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:567.1/569.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.12(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
表題化合物は、工程111.3からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.65分(LC−MS2);ESI−MS:725.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.12(ヘプタン/EtOAc、1:2)。
表題化合物は、工程96.1からの生成物を使用した以外、実施例112に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をSFCクロマトグラフィー(カラム、Diol、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて17〜22%のグラジエント)により精製すると表題化合物が得られた。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:585.3/587.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程115.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB5%から100%までのグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.31分(LC−MS2);ESI−MS:524.4/526.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程115.2からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さを凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体として得られた。tR:1.35分(LC−MS2);ESI−MS:464.3/466.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程115.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→70:30)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.34分(LC−MS2);ESI−MS:482.2/484.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程115.4からの生成物および5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程93.3に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→70:30)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.55分(LC−MS2);ESI−MS:510.3/512.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程115.5からの生成物を使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→70:30)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.22分(LC−MS2);ESI−MS:387.2/389.2[M+H]+(LC−MS2)。
THF(150mL)中、工程115.6において調製した化合物(8.8g、54.7mmol)および10%Pd/C(5.8g、54.7mmol)、ならびに2,6−ルチジン(11.7g、109mmol)の混合物を、水素雰囲気下、室温で15.5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドによりろ過した。粗製物をCH2Cl2に溶解し、1N HCl、次に飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。
trans−4−メチル−1−シクロヘキサンカルボン酸(8.2g、56.5mmol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、0℃でDMF(44μl、0.6mmol)および塩化オキサリル(11.5g、90.0mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。
実施例76からの生成物(100mg、0.2mmol)のTHF(3mL)溶液に、−78℃でNaHMDS(181μL、0.2mmol)を加え、この混合物を−78℃で15分間撹拌した。エチルカルボノクロリデート(ethyl carbonochloridate)(86μL、0.9mmol)を−78℃で加え、この混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、次にEtOAc中に希釈してブラインにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB5%〜100%までのグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.39分(LC−MS2);ESI−MS:624.4/626.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程117.1からの生成物を使用した以外、工程111.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/MeOH、80:19:1→8:88:4)により精製した。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:554.3/556.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
表題化合物は、工程111.3からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、70:30→0:100)により精製した。tR:1.58分(LC−MS2);ESI−MS:710.5/712.5[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.33(ヘプタン/EtOAc、1:4)。
表題化合物は、工程94.2からの生成物および中間体Uを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル20〜40%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:514.3/516.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程94.2からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル40〜60%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.12分(LC−MS3);ESI−MS:529.2/531.3[M+H]+(LC−MS3)。
表題化合物は、工程120.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、Diol、250×30mm、5μm、流速100mL/分、グラジエント、6分かけて15〜20%)によって精製すると表題化合物が得られた。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:549.2/551.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程120.2からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をEt2O中で粉末にし、得られた懸濁液をろ過すると表題化合物が黄色固体として得られた。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:489.1/491.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程120.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:507.2/509.1/511.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび2−アミノ−4−クロロベンゾニトリルを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この混合物を1M HClおよび飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をEt2O中で粉末にし、懸濁液をろ過して固体をHV中で乾燥した。tR:1.36分(LC−MS2);ESI−MS:535.2/537.2/539.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程121.1からの生成物を使用した以外、実施例112に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP&4−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、グラジエント、6分かけて17〜22%)によって精製すると表題化合物が得られた。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:581.3/583.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eを使用した以外、工程96.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:542.2/544.2/546.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程122.1からの生成物を使用した以外、実施例97に関して記載した手順と同様に調製した。混合物をCH2Cl2により抽出した。有機層をH2Oおよびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.94分(LC−MS2);ESI−MS:541.3/543.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程122.2からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で30分間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、1:1、およびCH2Cl2/MeOH、95:5により洗浄した)により精製した。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、2−エチルピリジン、250×30mm、5μm、流速100mL/分、13〜18%のグラジエント)によって精製すると表題化合物が得られた。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:661.4/663.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程122.3からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:601.2/603.3/605.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程122.4からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:619.3/621.3/623.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程122.5からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。後処理後、残さをEtOAc中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.39分(LC−MS2);ESI−MS:647.2/649.3/651.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程122.6からの生成物を使用した以外、工程100.4に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.86分(LC−MS2);ESI−MS:265.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、塩化4−メトキシベンジルを使用した以外、工程100.5に関して記載した手順と同様に調製した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:295.2[M+H]+(LC−MS2)。
マイクロ波反応用バイアル中の工程123.1からの生成物のCH2Cl2(1.2mL)溶液に、Et3N(88μL、0.6mmol)およびメチルイソシアネート(18mg、0.3mmol)を加え、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。クロロギ酸4−ニトロフェニル(59mg、0.3mmol)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。THF中のメチルアミン2M(837μL、1.7mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、および50℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcにより希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮した。生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→90:10)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。tR:0.90分(LC−MS2);ESI−MS:554.6/556.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程123.2からの生成物(500mg、0.8mmol)の溶液に、ジオキサン(2mL)中の4M HCl溶液を加え、この混合物を室温で4.5時間撹拌した。0℃で飽和NaHCO3水溶液によりpHを7〜8に調節した。水層をNaClにより飽和させ、THF/AcOEt(1:3)により抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.76分(LC−MS2);ESI−MS:497.3/499.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程123.3からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。第2のフラッシュクロマトグラフィーを行った(CH2Cl2/MeOH、100:0→90:10)。残さを分取クロマトグラフィー(C18)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.18分(LC−MS2);ESI−MS:597.4/599.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、生成物が工程123.4であることを使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:537.3/539.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程123.5からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.94分(LC−MS2);ESI−MS:555.3/557.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体BおよびN−(4−アミノシクロヘキシル)ピバルアミドを使用した以外、工程93.3に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:1.41分(LC−MS2);ESI−MS:583.3/585.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程100.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。得られた発泡体を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル20〜60%のグラジエント)により精製した。得られた固体をSFCクロマトグラフィー(カラム、Hilic silica、100mm、25〜30%のグラジエント)により精製した。残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.86分(LC−MS2);ESI−MS:546.3/548.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程123.1からの生成物(118mg、0.2mmol)のCH2Cl2溶液に、Et3N(168μL、12mmol)およびメチルカルボノクロリデート(methyl carbonochloridate)(37μL、0.5mmol)を加え、この混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をH2Oによりクエンチし、相を分離した。水層をCH2Cl2により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮した。残さを分取HPLC(C18)により精製した。tR:1.02分(LC−MS2);ESI−MS:555.3/557.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程126.1からの生成物および中間体Gを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3aq.、200:10:1)により精製した。tR:1.02分(LC−MS2);ESI−MS:582.4/584.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程126.2からの生成物を使用した以外、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。反応を90℃で行った。この生成物をさらに精製することなく使用した。
表題化合物は、工程126.3からの生成物およびメタンアミンを使用した以外、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で行った。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→90:10)により精製した。残さをEt2OおよびCH2Cl2中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.58分(LC−MS2);ESI−MS:215.1[M+H]+(LC−MS2)。
EtOH(2mL)中の、2−(4−クロロ−5−メトキシピリジン−2−イル)アセトニトリル(150mg、0.8mmol)の懸濁液に、KOH(184mg、3.3mmol)のH2O溶液(2mL)を加え、この混合物を80℃で1.5時間撹拌した。0℃で、1M HClによりpHを3〜4に調節した。塩化ナトリウム、THF、およびEtOAcを加え、相を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.59分(LC−MS2);ESI−MS:202.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程127.1からの生成物を使用した以外、実施例97に関して記載した手順と同様に調製した。混合物をCH2Cl2および飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をH2Oおよびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをCH2Cl2中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:554.3/556.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程127.2からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。生成物を分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:674.4/676.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程127.3からの生成物を使用した以外、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをEtOAc中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:601.3/603.3/605.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程127.4からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:619.3/621.3/623.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび工程127.5からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、1:1)により精製した。次に、生成物をEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.23分(LC−MS2);ESI−MS:647.3/649.4/651.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程127.6において調製した中間体(6.8g、23.0mmol)のEtOH(300mL)溶液に、飽和NH4Cl水溶液(99mL)を加えた。15分間の撹拌後、鉄粉(6.4g、115mmol)を加え、得られた混合物を加熱還流して1時間撹拌し、濃縮してEtOHで希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→96.5:3.5)により精製した。tR:0.61分(LC−MS2);ESI−MS:265.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
DMF(25mL)中の、3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−ニトロピリジン(5g、28.6mmol)およびK2CO3(7.9g、57.3mmol)の冷(0℃)混合物に臭化4−メトキシベンジル(5.0mL、34.4mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。EtOAc中で粉末にすることにより残さを精製した。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:295.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程128.1からの生成物および中間体Uを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さを分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.80分(LC−MS2);ESI−MS:525.4/527.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程128.2からの生成物を使用した以外、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をトルエンで希釈し、H2Oにより抽出してブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをジイソプロピルエーテル/EtOAc(10:1)中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.91分(LC−MS2);ESI−MS:480.1/482.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程128.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.79分(LC−MS2);ESI−MS:498.2/500.3/502.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび工程128.4からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc/Et3N、100:0:1→0:100:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:526.3/528.3/530.4[M+H]+(LC−MS2)。
EtOH(70mL)中、工程128.5において調製した化合物(2.5g、11.1mmol)および10%Pd/C(500mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で13.5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドによりろ過し、THFおよびMeOHにより洗浄して濃縮した。残さをEtOAcに溶解し、冷1N HClにより抽出した。水相を飽和NaHCO3水溶液により塩基性にした。得られた水相をCH2Cl2/イソプロパノール(3:1)により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。ESI−MS:144.1[M+H]+(LC−MS1)。
工程128.6からの生成物(3.2g、14.3mmol)のDMF(75mL)溶液に、室温でナトリウムアジド(1.9g、28.7mmol)を加え、この混合物を70℃で13時間撹拌した。混合物をCH2Cl2/イソプロパノール(3:1)により希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。ESI−MS:170.1[M+H]+(MS1)。
表題化合物は、工程128.7からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をH2Oおよび飽和NaHCO3水溶液により希釈し、CH2Cl2/イソプロパノール(3:1)により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。ESI−MS:223.1[M+H]+(MS1)。
工程128.8からの生成物(9.1g、28mmol)のEtOH(70mL)溶液に、1M HCl(140mL、140mmol)を加え、この混合物を室温で3時間、70℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた水相のpHを飽和NaHCO3水溶液により5に調節した。水層をNaClにより飽和させ、CH2Cl2/イソプロパノール(3:1)により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.33分(LC−MS2);ESI−MS:145.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程128.9からの生成物を使用した以外、工程100.5に関して記載した手順と同様に調製した。水を添加することにより反応混合物をクエンチし、トルエンにより抽出した。水層をEtOAcにより洗浄した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。この残さをさらに精製することなく使用した。tR:1.33分(LC−MS2);ESI−MS:301.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程128.10において調製した生成物(27.8g、113mmol)のMeOH(450mL)溶液に、S,S−ジメチルカルボノジチオエート(dimethyl carbonodithioate)(17.7mL、169mmol)を加え、この混合物を60℃で20時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→5:1)により精製すると、表題化合物が得られた。ESI−MS:273.3[M+H]+(LC−MS2−フローインジェクション)。
1,3−ジアミノプロパン−2−ol(19.4g、215mmol)のCH2Cl2(250mL)溶液に、TIPS−Cl(50.2mL、237mmol)およびEt3N(90mL、646mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をCH2Cl2により希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。ESI−MS:247.3[M+H]+(LC−MS、2−フローインジェクション)。
表題化合物は、工程128.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さを分取HPLCにより精製した。残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.00分(LC−MS2);ESI−MS:553.4/555.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程130.1からの生成物および中間体ABを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を80℃で行った。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、80:20→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:540.4/542.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−アセトニトリルを使用した以外、中間体Sに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcに溶解し、ブラインにより抽出し、次にH20で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、95:5→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.03分(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Hおよび工程131.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:537.4/539.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程131.2からの生成物を使用した以外、中間体Sに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより抽出して、次に、H2Oにより洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、70:30→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:275.1[M+H]+(LC−MS2)。
H2O中の、工程131.3からの生成物(3.9g、14.0mmol)の懸濁液に、NaCN(750mg、15.3mmol)を加え、この混合物を50℃で1.5時間撹拌した。CH2Cl2および飽和NaHCO3水溶液を加え、相を分離した。有機層をH2Oおよびブラインにより洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:0.88分(LC−MS2)。
工程131.4からの生成物(3.0g、14.7mmol)の溶液にNBS(3.1g、17.6mmol)およびAIBN(121mg、0.7mmol)を加え、この混合物を80℃で1時間撹拌した。H2OおよびCH2Cl2を加え、相を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5→0:100)により精製した。tR:1.10分(LC−MS2)。
3−ブロモ−2−クロロ−5−メチルピリジン(5g、24.2mmol)のMeOH(80mL)溶液に、MeOH中5.4Mのナトリウムメトキシド(25mL、135mmol)を加え、この混合物を65℃で32時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、母液を濃縮した。Et2OおよびH2Oを加え、相を分離した。有機層をH2Oおよびブラインにより洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:90:10→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.03分(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体ABおよび工程131.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.03分(LC−MS2);ESI−MS:541.3/543.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび工程131.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:550.3/552.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体ABおよび工程93.4からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc/MeOH、10:88:2→0:98:2)により精製した。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:541.4/543.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Hおよび工程93.4からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc/MeOH、10:88:2→0:98:2)により精製した。tR:1.00分(LC−MS2);ESI−MS:537.4/539.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび工程93.4からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc/MeOH、10:88:2→0:98:2)により精製した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:550.2/552.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Hおよび工程137.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を80℃で行った。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:4)により精製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:584.3/586.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程137.2からの生成物およびPdCl2(PPh2)フェロセン.CH2Cl2を使用した以外、中間体Sに関して記載した手順と同様に調製した。反応は90℃で行った。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:322.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程137.3からの生成物(400mg、1.6mmol)のCH2Cl2(0.8mL)溶液に、EtOH(285L、4.8mmol)、DCC(18mg、0.09mmol)、およびDMAP(スパチュラ1杯分)を加え、この混合物を室温で15時間撹拌した。H2OおよびEtOAcを加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、85:15→0:100)により精製した。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:274.1/276.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程131.2からの生成物を使用した以外、工程126.3に関して記載した手順と同様に調製した。1M HClによりpHを3に調節した後、CH2Cl2を加え、相を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.75分(LC−MS2);ESI−MS:243.9/245.9[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例138.1からの生成物を使用した以外、実施例140に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.96分(LC−MS2);ESI−MS:560.4/562.5[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体ABおよび工程137.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を70℃で行った。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:588.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例170からの生成物を使用した以外、工程94.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜90%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:551.3/553.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程140.1からの生成物(119mg、0.2mmol)のTHF/MeOH(0.8mL、1:1)溶液に、LiOH(394μL、0.8mmol、2M)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1Mクエン酸溶液に注ぎ入れ、H2Oを加え、この混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:569.3/571.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程137.1からの生成物および中間体Gを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1)により精製した。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:597.3/599.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程141.1からの生成物(115mg、0.17mmol)のTFA(1mL)溶液をマイクロ波オーブン中、100℃で30分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製し、次にEt2O中で粉末にすると表題化合物が得られた。tR:0.88分(LC−MS2);ESI−MS:541.3/543.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、工程127.2からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。次に、残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB25%〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.08分(LC−MS2);ESI−MS:661.5/663.5[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.10(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、実施例53のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離後に得た。tR:12.90分(カラム:Chiralpak AD−H、流速2.0mL/分、ヘプタン/EtOH、1:1。検出:UV210nm)。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:518.4/520.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.10 (s, 1H), 4.83 (d, 2H), 7.52-7.44 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.49 (d, 3H).
表題化合物は、実施例53のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離後に得た。tR:8.92分(カラム:Chiralpak AD−H、流速2.0mL/分、ヘプタン/EtOH、1:1。検出:UV210nm)。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:518.4/520.3[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.10 (s, 1H), 4.83 (d, 2H), 7.52-7.44 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.49 (d, 3H).
表題化合物は、工程144.1からの生成物および中間体Eを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB5%〜100%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.02分(LC−MS2);ESI−MS:556.3/558.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程144.2からの生成物を使用した以外、中間体Sに関して記載した手順と同様に調製した。反応を115℃で行った。反応混合物をトルエンに溶解してセライト上でろ過し、母液を濃縮すると表題化合物が得られた(純度50%)。tR:0.76分(LC−MS2);ESI−MS:285.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程144.3からの生成物(2.3g、8.7mmol)のキシレン(45mL)溶液に、酢酸アンモニウム(3.4g、463.6mmol)を加え、この混合物を140℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.61分(LC−MS2);ESI−MS:234.9/237.0[M+H]+(LC−MS2)。
工程144.4からの生成物(4g、13.6mmol)、AcOH(854μl、14.9mmol)、およびHATU(6.2g、16.3mmol)の、DMF(45mL)溶液に、DIEA(9.5mL、54.2mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残さをEtOAcにより希釈し、H2Oおよびブラインにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、30:70→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.73分(LC−MS2);ESI−MS:256.0[M+H]+(LC−MS2)。
HBr(18.2mL、161mmol)のMeOH(100mL)溶液に、工程144.5(22.5g、53.7mmol)からの生成物を加え、この混合物を室温で4日間にわたり撹拌した。この反応混合物を濃縮し、0℃に冷却した。得られた懸濁液をろ過して固体を乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:0.49分(LC−MS2);ESI−MS:213.9/216.1[M+H]+(LC−MS2)。
ヘキサメチレンテトラミン(8.2g、58.4mmol)のCHCl3(150mL)溶液に、2,3’−ジブロモアセトフェノン(15.2g、53mmol)を加え、この混合物を室温で20時間撹拌した。TNMEを加え、得られた固体をろ過してHV中で乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:0.55分(LC−MS2);ESI−MS:337.1/339.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程128.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さを分取HPLCにより精製した。残さをジオキサン中で凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:0.91分(LC−MS2);ESI−MS:540.4/542.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例137からの生成物を使用した以外、実施例140に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:556.3/558.3[M+H]+(LC−MS2)。
DMF(1.8mL)中の、工程140からの生成物(105mg、0.18mmol)、EDC(44mg、0.23mmol)、およびHOBT(21mg、0.14mmol)の懸濁液に、Et3N(89μL、0.64mmol)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩(18mg、0.27mmol)を加え、この混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を1M NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、96:4→95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:582.4/584.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例138からの生成物を使用した以外、実施例147に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.94分(LC−MS2);ESI−MS:573.3/575.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程149.1からの生成物を使用した以外、工程111.2に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→95:5)により精製した。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:554.3/556.4[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.24(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、工程149.2からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、60:40→0:100)により精製した。tR:1.59分(LC−MS2);ESI−MS:710.5/712.5[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程149.3からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、2:1)により精製した。次に、残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にし、ろ過して濃縮した。tR:1.65分(LC−MS2);ESI−MS:650.3/652.3/654.4[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.25(ヘプタン/EtOAc、2:1)。
表題化合物は、工程149.4からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、20:1)により精製した。tR:1.66分(LC−MS2);ESI−MS:668.3/670.4/672.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程149.5からの生成物および5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程93.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.81分(LC−MS2);ESI−MS:696.4/698.4/700.4[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.33(ヘプタン/EtOAc、4:1)。
表題化合物は、工程149.6からの生成物および4−クロロベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を1M NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、4:1)により精製した。tR:1.65分(LC−MS2);ESI−MS:573.3/575.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.18(ヘプタン/EtOAc、3:1)。
表題化合物は、工程149.7からの生成物を使用した以外、工程111.7に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、5:1→3:1)により精製した。tR:1.49分(LC−MS2);ESI−MS:433.3/435.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.17(ヘプタン/EtOAc、3:1)。
表題化合物は、工程149.8からの生成物を使用した以外、中間体Aに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で4日間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc/MeOH、1:5:0→0:98:2)により精製した。残さをTBME中で粉末にし、次にフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:5)により精製した。tR:0.61分(LC−MS2);ESI−MS:277.1/279.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、L−アラニノールを使用した以外、工程111.9に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.48分(LC−MS2);ESI−MS:199.1[M+H]+(LC−MS2)。
中間体AB(80mg、0.17mmol)および工程137.1からの生成物(82mg、0.25mmol)のDME(1.7mL)溶液に、K3PO4(71mg、0.33mmol)、Pd(OAc)2(3mg、0.01mmol)、およびS−Phos(10mg、0.02mmol)を加え、この混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcに注ぎ入れ、ブラインにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:80:20→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:588.4/590.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.21(CH2Cl2/EtOAc、1:4)。
表題化合物は、実施例146からの生成物およびメチルアミン塩酸塩を使用した以外、実施例147に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:569.3/571.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.15(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
表題化合物は、中間体Gおよび工程137.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を80℃で行った。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:4)により精製した。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:597.3/599.3[M+H]+(LC−MS2)。
実施例76からの生成物(100mg、0.18mmol)のTHF(2mL)溶液に、−78℃でKHMDS(217μL、0.22mmol、THF中1M)を加え、この混合物を−78℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(34μL、0.54mmol)を加え、この混合物を室温まで温め、この混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。分取HPLCにより残さを精製し、次に残さをジオキサン中で凍結乾燥した。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:566.3/568.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程154.1からの生成物およびメチルアミン(THF中2M)を使用した以外、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で行った。反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:577.4/579.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程154.2からの生成物を使用した以外、工程64.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で行った。この反応混合物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:564.4/566.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eおよび工程154.3からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:578.3/580.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程154.4からの生成物を使用した以外、中間体Sに関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製した。tR:1.07分(LC−MS2);Rf:0.47(ヘキサン/EtOAc、2:1)。
3−ブロモ−4−メトキシフェニル酢酸(7.5g、30.6mmol)、MeOH(24mL)およびH2SO4(0.8mL)の溶液を75℃で17時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残さをH2Oに注ぎ入れ、CH2Cl2により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.99分(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例162からの生成物およびジメチルアミン(THF中2M)を使用した以外、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で行った。反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:595.4/597.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程156.1からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.18分(LC−MS2);ESI−MS:568.5/570.5[M+H]+(LC−MS2)。
工程156.2からの生成物(850mg、1.3mmol)のDMF(5mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈して飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→60:40)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.19/1.21分(LC−MS2);ESI−MS:508.2/510.2/521.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程156.3からの生成物を使用した以外、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で1時間行った。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→60:40)により精製した。tR:1.45分(LC−MS2);ESI−MS:643.3/645.1/647.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程156.4からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応をEtOH中、室温で20時間行った。EtOHを除去し、0℃でクエン酸溶液を添加し、CH2Cl2により抽出し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して、濃縮した。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:526.1/528.1/530.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程156.5からの生成物および5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→70:30)により精製した。tR:1.44/1.47分(LC−MS2);ESI−MS:554.2/556.3/558.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程156.6からの生成物を使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を1M NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→60:40)により精製した。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:431.2/433.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程156.7からの生成物を使用した以外、中間体Aに関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→1:1)により精製した。tR:0.76分(LC−MS2);ESI−MS:291.2/293.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、(S)−1−メトキシ−2−プロピルアミンを使用した以外、工程111.9に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:0.59分(LC−MS2);ESI−MS:213.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例162からの生成物およびメチルアミン(THF中2M)を使用した以外、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で行った。反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:581.3/583.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程158.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮し、飽和NH4Cl水溶液により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→94:6)により精製した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:554.2/556.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.42(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程158.2からの生成物を使用した以外、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮し、飽和NH4Cl水溶液により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→96:4)により精製した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.95分(LC−MS2);ESI−MS:481.1/483.1/485.1[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.33(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程158.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。反応を濃縮し、飽和NH4Cl水溶液により希釈し、CH2Cl2/MeOH(9:1)により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:499.1/501.1/503.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび3−アミノ−5−クロロピリジン−2−オールを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→97:3)により精製した。tR:1.15〜1.18分(LC−MS2);ESI−MS:527.1/529.1/531.1[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.41(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程101.1からの生成物および中間体Uを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で30分間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.7:7.2)により精製した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル20〜60%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.94分(LC−MS2);ESI−MS:540.2/542.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.10(CH2Cl2/MeOH、92.7:7.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 0.50 (d, 3H).
表題化合物は、実施例100のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralpak iA、20×250mm、流速13mL/分、ヘキサン/EtOH、50:50)後に得られた。tR:29.2分(カラム:Chiralpak iA、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘキサン/EtOH、50:50)。
表題化合物は、実施例100のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralpak iA、20×250mm、流速13mL/分、ヘキサン/EtOH、50:50)後に得られた。tR:6.4分(カラム:Chiralpak iA、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘキサン/EtOH、50:50)。
表題化合物は、実施例165からの生成物を使用した以外、工程64.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で行った。この反応混合物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:568.2/570.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例158のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralpak AS−H、30×250mm、流速80mL/分、scCO2/MeOH、70:30)後に得られた。tR:5.11分(カラム:Chiralpak AS−H、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/MeOH、70:30)。
表題化合物は、実施例158のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Chiralpak AS−H、30×250mm、流速80mL/分、scCO2/MeOH、70:30)後に得られた。tR:1.69分(カラム:Chiralpak AS−H、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/MeOH、70:30)。
表題化合物は、中間体Gおよび工程154.3からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:582.3/584.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例79のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Chiralpak AD−H、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/EtOH、70:30)後に得られた。tR:3.50分(カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/EtOH、70:30)。
表題化合物は、工程167.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。分取HPLCによる精製後、残さを分取TLC(EtOAc)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.08分(LC−MS2);ESI−MS:551.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程167.2からの生成物を使用した以外、工程144.3に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を80℃で5時間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:491.1/493.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程167.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:509.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程167.4からの生成物および3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→60:40)により精製した。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/539.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Aおよび4−シアノ−3−フルオロベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。次に、残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が白色発泡体として得られた。tR:1.03分(LC−MS2);ESI−MS:410.1/412.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例27のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Chiralpak OD−H、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/EtOH、65:35)後に得られた。tR:2.39分(カラム:Chiralpak OD−H、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/EtOH、60:40)。
表題化合物は、実施例27のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Chiralpak OD−H、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/EtOH、65:35)後に得られた。tR:1.77分(カラム:Chiralpak OD−H、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/EtOH、60:40)。
工程121.1からの生成物(115mg、0.2mmol)のDMF(2mL)溶液にPd(PPh3)2(73mg、0.06mmol)およびZn(CN)2(17mg、0.15mmol)を加え、この混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをアセトニトリルおよびMeOH中で粉末にし、ろ過した。母液を濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜90%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:533.2/535.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程96.1からの生成物を使用した以外、工程W1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を70℃で24時間行った。反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をSFCクロマトグラフィー、次いで分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル25〜45%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:555.3/557.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程121.1からの生成物を使用した以外、工程171に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:551.3/553.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程173.1からの生成物および中間体Qを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をSFCクロマトグラフィー(カラム、DEAP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて23〜28%のグラジエント)により精製すると表題化合物が得られた。tR:1.08分(LC−MS2);ESI−MS:553.3/555.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、3−ブロモ−4−メトキシベンズアミドを使用した以外、中間体Uに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を100℃で17時間行った。ESI−MS:278.1[M+H]+(MS1)。
表題化合物は、工程173.1からの生成物および中間体Gを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を80℃で3時間行った。水による後処理後、生成物をSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて18〜23%のグラジエント)により精製すると表題化合物が得られた。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:553.3/555.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程173.1からの生成物および中間体Eを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を80℃で3時間行った。水による後処理後、生成物をSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて18〜23%のグラジエント)により精製すると表題化合物が得られた。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:553.3/555.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程173.1からの生成物および中間体Jを使用した以外、実施例207に関して記載した手順と同様に調製した。反応は、マイクロ波照射下、110℃で10分間行った。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:563.2/565.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程158.1からの生成物および中間体Zを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)、次いで分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB5〜100%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:540.3/542.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.21 (s, 1H), 8.25-8.03 (m, 1H), 7.60-7.20 (m, 7H), 6.70 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.95-3.72 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 0.50 (d, 3H).
表題化合物は、工程178.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で30分間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30%〜60%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.93分(LC−MS2);ESI−MS:552.3/554.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.17(CH2Cl2/MeOH、95:5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H), 0.51 (d, 3H).
表題化合物は、工程178.2からの生成物を使用した以外、実施例Eに関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをEtOAc中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.92/0.95分(LC−MS2);ESI−MS:492.2/494.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程178.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.94分(LC−MS2);ESI−MS:510.2/512.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび工程178.4からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を−10℃で18時間撹拌した。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、60:40)により精製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:538.2/540.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.22(ヘキサン/EtOAc、4:6)。
表題化合物は、工程178.5からの生成物を使用した以外、工程100.4に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で67.5時間行った。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3、99:1:1→97:3:1)により精製した。tR:0.31分(LC−MS2);ESI−MS:156.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、5−ニトロウラシルを使用した以外、工程100.5に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で20時間行った。この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2中で粉末にした。得られた懸濁液をろ過し、固体をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、94:6)により精製した。tR:0.41分(LC−MS2);ESI−MS:186.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程178.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で30分間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30%〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:565.4/567.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、工程178.1からの生成物および中間体Uを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で30分間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)により精製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB5%〜100%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製し、次にこの残さをEt2O中で粉末にすると表題化合物が得られた。tR:0.81分(LC−MS2);ESI−MS:537.3/538.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、工程181.1からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→20:80)により精製した。tR:1.19分(LC−MS2);ESI−MS:536.4/538.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.41-7.21 (m, 6H), 6.36 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.59 (m, 3H).
表題化合物は、工程181.2からの生成物を使用した以外、中間体Eに関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→1:1)により精製した。tR:1.23分(LC−MS2);ESI−MS:576.2/478.1/480.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程181.3からの生成物を使用した以外、工程156.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:494.2/496.2/498.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程AN2からの生成物および5−クロロ−1−メチルアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。反応を飽和NaHCO3水溶液により抽出し、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→1:1)により精製した。tR:1.48分(LC−MS2);ESI−MS:522.1/524.1/526.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程182.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;25分間でアセトニトリル50〜75%のグラジエント)により精製した。残さを分取TLC(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製した。この残さをジオキサン中で凍結乾燥した。残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:547.3/549.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程182.2からの生成物を使用した以外、工程144.3に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を80℃で3時間行った。この残さをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液/H2Oにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→10:90)により精製した。残さをジオキサン中で凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:1.11分(LC−MS2);ESI−MS:487.1/489.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.22(ヘキサン/EtOAc、1:2)。
表題化合物は、工程182.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:505.0/507.2/509.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程182.4からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5→80:20)により精製した。tR:1.30分(LC−MS2);ESI−MS:533.1/535.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.42(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程182.5からの生成物を使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に得た。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→60:40)により精製した。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:406.1/408.0[M+H]+(LC−MS2)。
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(20g、102mmol)のTHF(500mL)溶液に、−100℃でn−Buli(ヘキサン中1.6M)(70mL、112mmol)をゆっくりと加えた。次に、DMF(11mL、143mmol)を加え、この混合物を30分かけて−50℃まで温めた。この反応混合物をブラインによりクエンチした。この反応混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、80:20)により精製し、残さをEt2O/ヘキサン(90:10)中で粉末にすると表題化合物が得られた。tR:0.86分(LC−MS2);Rf:=0.40(ヘキサン/EtOAc、8:2).
表題化合物は、工程182.1からの生成物および2−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;25分間でアセトニトリル50〜75%のグラジエント)により精製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:515.3/516.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:555.3/557.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Qおよび中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:555.3/557.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程186.1からの生成物および中間体Mを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この混合物をEtOAc中に希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;25分間でアセトニトリル50〜75%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:582.2/584.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程186.2からの生成物を使用した以外、工程182.1に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:7:3→3:7)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:483.1/485.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.69(EtOAc)。
表題化合物は、工程186.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:501.2/503.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程182.4からの生成物を使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→80:20)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.33分(LC−MS2);ESI−MS:529.2/531.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Hおよび工程187.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を110℃で1時間行った。この反応混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.99分(LC−MS2);ESI−MS:542.2/544.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.23(CH2Cl2/MeOH、9:1);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ppm 7.88-7.74 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.28-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.36-1.21 (m, 6H), 0.60-0.40 (m, 3H).
表題化合物は、工程187.2からの生成物を使用した以外、中間体Sに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を80℃で2時間行った。反応混合物をセライト上でろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、90:10)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.40分(LC−MS2);ESI−MS:198.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程187.3からの生成物およびヨウ化エチルを使用した以外、工程100.5に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液中を加えることにより、この反応混合物をクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→97:3)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.69分(LC−MS2);ESI−MS:280.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.60(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
工程187.4からの生成物(440mg、1.2mmol)およびTFA(457μl、5.9mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で10分間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチした。得られた懸濁液をろ過して固体を乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:0.55分(LC−MS2);ESI−MS:252.0[M+H]+(LC−MS2)。
4−メトキシベンジルアルコール(342mg、2.1mmol)のDMF(5mL)溶液に、0℃でNaH(108mg、2.5mmol)を小分けにして加え、この混合物を30分間撹拌した。工程187.5からの生成物(545mg、2.1mmol)を滴下して加え、この混合物を80℃で5分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより、この反応混合物をクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、98:2→95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:372.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.28(ヘプタン/EtOAc、9:1)。
工程187.6からの生成物(730mg、3.0mmol)、K2CO3(1.3g、9.2mmol)、およびヨウ化メチル(573μL、9.2mmol)のDMF(3mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液によりこの反応混合物をクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、97.5:2.5→95:5t)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.94分(LC−MS2);Rf=0.32(ヘプタン/EtOAc、9:1)。
工程187.7からの生成物(886mg、3.1mmol)、および6M HCl(3.1mL、18.8mmol)のTHF(5mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液により反応混合物をクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:0.75分(LC−MS2);ESI−MS:240.1[M+H]+(LC−MS2)。
工程187.8からの生成物(1g、6.4mmol)のTHF(20mL)溶液に、−78℃でt−Buli(ヘキサン中1.7M、7.5mL、12.7mmol)を滴下して加え、この混合物を30分間撹拌した。次に、THF(10mL)中のヨウ素(4.2g、9.5mmol)を加えた。混合物を温め、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2Oによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:284.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.31(ヘプタン/EtOAc、9:1)。
5−フルオロ−2−ヒドロキシピリジン(4.9g、43.2mmol)のDMF(50mL)溶液に、0℃でNaH(2.3g、52.2mmol)を小分けにして加え、この混合物を0℃で10分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(3.6mL、47.5mmol)を滴下して加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。水を添加することにより反応混合物をクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、97.5:2.5→92.5:7.5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.71分(LC−MS2);ESI−MS:158.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.33(ヘプタン/EtOAc、9:1)。
表題化合物は、工程186.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAc中に希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物を分取TLC(EtOAc)により、次に分取TLC(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;13分間でアセトニトリル50〜75%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.09分(LC−MS2);ESI−MS:543.4/545.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.24(EtOAc)。
表題化合物は、実施例23のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:AD−H、20×200mm、流速7mL/分、n−ヘプタン/EtOH、50:50)後に得られた。tR:9.1分(カラム:AD−H、4.6×250mm、流速1mL/分、n−ヘプタン/EtOH、50:50)。
表題化合物は、実施例23のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:AD−H、20×200mm、流速7mL/分、n−ヘプタン/EtOH、50:50)後に得られた。tR:4.3分(カラム:AD−H、4.6×250mm、流速1mL/分、n−ヘプタン/EtOH、50:50)。
表題化合物は、工程186.1からの生成物および2−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物をEtOAc中に希釈し、飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;アセトニトリル40〜85%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.13/1.16分(LC−MS2);ESI−MS:511.3/513.4[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.57(EtOAc)。
表題化合物は、中間体Gおよび中間体Uを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル25〜45%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:527.2/529.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Qおよび中間体Uを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル25〜45%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:527.2/529.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Qおよび5−シアノ−2−メトキシフェニルボロン酸を使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて20〜25%のグラジエント)によって精製すると表題化合物が得られた。tR:1.24分(LC−MS2);ESI−MS:535.2/537.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Qおよび中間体Oを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて17〜22%のグラジエント)によって精製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、16分間でB50〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:623.3/625.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Wおよび工程101.1からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、20分間でB30%〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、2−EP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、11分かけて13〜18%のグラジエント)によって精製した。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:568.3/570.3[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.15(CH2Cl2/MeOH、95:5);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.31 (d, 3H), 0.50 (d, 3H).
表題化合物は、中間体Qおよび中間体Mを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、16分間でB30〜70%のグラジエント;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN)により精製した。tR:1.14分(LC−MS3);ESI−MS:581.3/583.3[M+H]+(LC−MS3)。
表題化合物は、中間体Qおよび2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応を110℃で行った。残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、Diol、250×30mm、5μm、流速100mL/分、7分かけて22%のグラジエント)によりて精製した。tR:1.22分(LC−MS2);ESI−MS:542.2/544.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例79のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Chiralpak AD−H、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/EtOH、70:30)後に得られた。tR:4.73分(カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/EtOH、70:30)。
表題化合物は、工程101.1からの生成物および中間体Mを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)により精製した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.99分(LC−MS2);ESI−MS:594.3/596.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.15(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、工程101.1からの生成物および中間体AEを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)により精製した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル20〜60%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.96分(LC−MS2);ESI−MS:596.3/598.3[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.14(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、工程101.1からの生成物および中間体Zを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)により精製した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル30〜60%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.02分(LC−MS2);ESI−MS:554.2/556.2[M+H]+(LC−MS2);Rf:0.15(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5)。
表題化合物は、実施例159のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:Chiralpak IA、30×250mm、流速140g/分、scCO2/(MeOH/DCM、9:1+0.1%IPAm)、60:40)。tR:4.3分(カラム:Chiralpak IA、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/(MeOH/DCM、9:1+1%IPAm)、65:35)。
表題化合物は、実施例159のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:Chiralpak IA、30×250mm、流速140g/分、scCO2/(MeOH/DCM、9:1+0.1%IPAm)、60:40)。tR:3.1分(カラム:Chiralpak IA、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/(MeOH/DCM、9:1+1%IPAm)、65:35)。
表題化合物は、実施例37のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:Chiralpak IA、30×250mm、流速140g/分、scCO2/MeOH、72:28)。tR:4.35分(カラム:Chiralpak IA、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/MeOH、70:30)。
表題化合物は、実施例37のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:Chiralpak IA、30×250mm、流速140g/分、scCO2/MeOH、72:28)。tR:3.22分(カラム:Chiralpak IA、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/MeOH、70:30。
中間体AF(75mg、0.16mmol)のDME/水/EtOH(1mL、286μL、143μL)溶液に、中間体M(72mg、0.32mmol)およびNa2CO3(52mg、0.49mmol)を加えた。この混合物を5分間脱気し、次にPd(PPh3)2Cl2(12mg、0.02mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間撹拌した。EtOAcおよび水を加え、相を分離した。有機相を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル35〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:564.2/566.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび2,4−ジメトキシピリミジン−5−ボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル30〜70%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:542.2/544.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程209.1からの生成物および中間体Mを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを実施例37のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Diol、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/MeOH、6分間でMeOH23〜28%のグラジエント)により精製し、表題化合物を得た。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:591.1/593.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、ラセミ中間体Eの分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:Chiralcel OD−H、30×250mm、流速140g/分、scCO2/MeOH、70:30)、tR:5.1分(カラム:Chiralcel OD−H、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/MeOH、70:30)。
表題化合物は、中間体AGおよび2,4−ジメトキシピリミジン−5−ボロン酸を使用した以外、実施例207に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル35〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:524.2/526.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体AGおよび5−シアノ−2−メトキシ(metoxy)フェニルボロン酸を使用し、実施例207に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル35〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.24分(LC−MS2);ESI−MS:517.2/519.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eおよび4−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:550.2/552.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Oおよび工程214.1からの生成物を使用した以外、実施例207に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル35〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:619.3/621.4[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程214.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−ボロン酸を使用した以外、実施例207に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル35〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.29分(LC−MS2);ESI−MS:538.2/540.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程214.2からの生成物を使用した以外、実施例64に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を飽和NaHCO3によりクエンチし、次にEtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:478.2/480.1/482.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程214.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮すると、表題化合物が得られた。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:496.1/498.1/500.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Cおよび3−クロロアニリンを使用し、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をDCM/水中に希釈し、相を分離した。有機相を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.47分(LC−MS2);ESI−MS:524.0/526.0/528.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程214.1からの生成物および5−シアノ−2−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例207に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル35〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.29分(LC−MS2);ESI−MS:531.3/533.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Eおよび中間体Sを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.23分(LC−MS2);ESI−MS:531.2/533.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、ラセミ体の実施例11の分取キラルクロマトグラフィー分離後に得られた。(カラム:Chiralcel OD、30×250mm、ヘプタン/EtOH、85:15+0.1%DEA)。tR:1.10/1.12分(LC−MS2);ESI−MS:607.3/609.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、ラセミ体の実施例11の分取キラルクロマトグラフィー分離後に得られた。(カラム:Chiralcel OD、30×250mm、ヘプタン/EtOH、85:15+0.1%DEA)。tR:1.10/1.12分(LC−MS2);ESI−MS:607.3/609.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび工程219.1からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さをSFC(カラム:DEAP、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/MeOH、6分間でMeOH20〜25%のグラジエント)により精製した。tR:1.09/1.12分(LC−MS2);ESI−MS:607.4/609.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、4−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸およびエタノールアミンから、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。溶媒を除去し、次に水およびEtOAcを加えた。相を分離し、水相をEtOAcにより2回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さをアセトニトリル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.42分(LC−MS2);ESI−MS:240.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび工程220.1からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜100%のグラジエント)により精製した。残さをSFC(カラム:DEAP、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/MeOH、MeOHのグラジエント:6分間で15〜20%)により精製し、表題化合物が得られた。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:605.4/607.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、4−カルボキシ−2−メトキシフェニルボロン酸およびイソプロピルアミンから、中間体Kに関して記載した手順と同様に調製した。溶媒を除去し、次に水およびEtOAcを加えた。相を分離し、水相をEtOAcにより2回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さをアセトニトリル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.63分(LC−MS2);ESI−MS:238.5[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Fおよび2−エチルフェニルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→1:1)により精製した。残さをSFC(カラム:NH2 Reprosil 70、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/MeOH、6分間でMeOH15〜20%のグラジエント)により精製し、表題化合物が得られた。tR:1.42/1.47分(LC−MS2);ESI−MS:518.2/520.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、ラセミ体の実施例9の分取キラルクロマトグラフィー分離後に得られた。(カラム:Chiralcel OD、30×250mm、ヘプタン/EtOH、65:35)。tR:1.17/1.21分(LC−MS2);ESI−MS:591.3/593.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、ラセミ体の実施例9の分取キラルクロマトグラフィー分離後に得られた。(カラム:Chiralcel OD、30×250mm、ヘプタン/EtOH、65:35)。tR:1.17/1.21分(LC−MS2);ESI−MS:591.3/593.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Iおよび工程224.1からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さを分取クロマトグラフィー(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル50〜90%のグラジエント)により精製した。残さをSFC(カラム:2−EP、30×250mm、流速100mL/分、scCO2/MeOH、MeOHのグラジエント:6分間で20〜25%)により精製し、表題化合物が得られた。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/539.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、5−ホルミル−2−メトキシ−フェニルボロン酸から、実施例18に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcにより2回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮すると、表題化合物が得られた。tR:0.49分(LC−MS2);ESI−MS:364.6[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、ラセミ体の実施例12の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:Chiralcel OD−H、30×250mm、流速80mL/分、scCO2/EtOH/2−プロピルアミン、75:25:0.25)。tR:8.06分(カラム:Chiralpak IA、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/EtOH/2−プロピルアミン、80:20:0.2)。ESI−MS:605.3.3/607.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、ラセミ体の実施例12の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:Chiralcel OD−H、30×250mm、流速80mL/分、scCO2/EtOH/2−プロピルアミン、75:25:0.25)。tR:4.67分(カラム:Chiralpak IA、4.6×250mm、流速3mL/分、scCO2/EtOH/2−プロピルアミン、80:20:0.2)。ESI−MS:605.3.3/607.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程227.1からの生成物(100mg、0.18mmol)およびHATU(106mg、0.28mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、DIPEA(66μL、0.38mmol)を加え、この混合物をマイクロ波照射下、105℃で30分間撹拌した。粗製物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.25分(LC−MS2);ESI−MS:521.2/523.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程227.2からの生成物(220mg、0.39mmol)のジオキサン/H2O(3.7mL、4:1)溶液に、LiOH.H2O(25mg、0.60mmol)を加え、この混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸溶液に注ぎ入れ、10分間撹拌した。混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製した。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:539.2/541.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程227.6からの生成物(300mg、0.576mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液に、工程227.3からの生成物(200mg、1.403mmol)を加え、この混合物を40℃で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc中に希釈し、クエン酸(10%)により抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製した。tR:1.40分(LC−MS2);ESI−MS:567.2/569.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程227.4からの生成物を使用し、実施例100.4に関して記載した手順と同様に調製した。この反応をEtOH中、室温で20時間行った。抽出後、生成物は精製することなく使用した。tR:0.42分(LC−MS2);ESI−MS:143.0/145.0[M+H]+(LC−MS2)。
H2O(25mL)中の工程227.5からの生成物(9.9g、23.4mmol)の懸濁液に濃HCl(25mL、304mmol)を加え、この混合物を100℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2Oにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。tR:0.80分(LC−MS2)。
NaH(2g、50mmol)のDMF(30mL)溶液に、ジエチルマロネート(7.9mL、52mmol)を加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。2,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン(5g、25.9mmol)のDMF(10mL)溶液を加え、この混合物を40℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残さをH2Oに溶解し、2M HClによりpHを7に調節した。この水溶液をEt2Oにより抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製した。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:317.2/319.1[M+H]+(LC−MS2)。
中間体D(3.3g、7.6mmol)およびEt3N(2.6mL、18.7mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でMsCl(1.2mL、15.4mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ入れ、CH2Cl2により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.44分(LC−MS2);ESI−MS:457(MeOHを使用した反応)[M+H]+(LC−MS2)。
K2CO3(56mg、0.41mmol)を含むMeOH(2.7mL)に、工程228.1からの生成物(106mg、0.16mmol)を溶解した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をEtOAc/水中に希釈し、EtOAcにより2回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さをEtOAc中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.15分(LC−MS2);ESI−MS:607.3/609.2[M+H]+(LC−MS2)。
TEA(27μL、0.20mmol)を含むTHF(1.6mL)に、実施例16からの生成物(90mg、0.16mmol)を溶解し、次に塩化アセトキシアセチル(19μL、0.18mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。tR:1.24分(LC−MS2);ESI−MS:649.3/651.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程229.1からの生成物を使用し、実施例227に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で45分間行った。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:567.2/569.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程229.2からの生成物を使用し、工程227.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.93分(LC−MS2);ESI−MS:585.2/587.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程227.6および229.3からの生成物を使用し、工程227.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.18分(LC−MS2);ESI−MS:613.2/615.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程229.4において調製した化合物(3.4g、18.1mmol)、鉄粉(3g、54.3mmol)、EtOH(68mL)、および飽和NH4Cl(17mL)水溶液の混合物を1時間還流して撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドによりろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1)により精製すると、表題化合物が得られた。ESI−MS:189[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.17(CH2Cl2/MeOH、99:1)。
DMF(60mL)中、工程229.5において調製した化合物(12g、69mmol)およびK2CO3(19g、138mmol)の冷(0℃)混合物に、2−ブロモ−エタノール(17.2g、138mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、48時間撹拌し、0℃に冷却して、氷冷水をゆっくり添加することによりクエンチし、2時間撹拌した。得られた沈殿物を真空ろ過により集めると、11gの表題化合物が得られた。ESI−MS:217[M−H]−(LC−MS2);Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
内部温度を60℃未満に維持して、2−ヒドロキシ−5−ニトロ−ピリジン(17g、121mmol)の温(50℃)濃HCl溶液(80mL)に、水(70mL)中のNaClO3(4.5g、42.5mmol)を滴下して加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が19.7g得られた。ESI−MS:173[M−H]−(LC−MS2);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程230.1からの生成物を使用し、実施例227に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:581.2/583.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程230.2からの生成物を使用し、工程227.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をCH2Cl2に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(1当量)およびMeOHを1滴添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。残さをCH2Cl2中に懸濁させて、ろ過した。母液を濃縮した。粗製物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.00分(LC−MS2);ESI−MS:599.3/601.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程227.6および工程230.3からの生成物を使用して、工程227.2に関して記載した手順と同様に調整した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→0:100)により精製した。tR:1.28分(LC−MS2);ESI−MS:627.3/629.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は工程230.4において調製した化合物を使用した以外、工程229.4において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。ESI−MS:203[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH、99.75:0.25)。
表題化合物は、1−ブロモ−2−メトキシ−エタンを使用した以外、工程229.5において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで温めて4時間撹拌し、70℃に加熱して4時間撹拌し、氷冷水を添加することによりクエンチした。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めると、表題化合物が得られた。ESI−MS:233[M−H]−(LC−MS2);Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、工程231.1からの生成物を使用し、実施例227に関して記載した手順と同様に調製した。反応は110℃で45分間行った。粗製物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/539.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程231.2からの生成物を使用し、工程230.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.97分(LC−MS2);ESI−MS:555.2/557.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程227.6およびJ3からの生成物を使用し、工程227.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→0:100)により精製した。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:583.2/585.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程232.1からの生成物を使用し、実施例227に関して記載した手順と同様に調製した。この反応をマイクロ波照射下、100℃で5.5時間、および110℃で4時間行った。反応混合物を10%クエン酸溶液に注ぎ入れ、10分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。粗製物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:551.2/553.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程232.2からの生成物を使用し、工程227.1に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物を濃縮した。得られたリチウム塩をさらに精製することなく使用した。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:569.2/571.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程227.6および232.3からの生成物を使用し、工程227.2に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、7:3→0:100)により精製した。tR:1.30分(LC−MS2);ESI−MS:597.3/599.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程232.4において調製した化合物を使用した以外、工程229.4において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:2.39分(HPLC3);Rf=0.14(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、ヨウ化エチルを使用した以外、工程229.5において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、92:8)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:3.49分(HPLC2);ESI−MS:203[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.49(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体Gおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。後処理後、残さをEt2Oおよびヘキサン中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:0.96分(LC−MS2);ESI−MS:496.2/498.2[M+H]+(LC−MS2)。
工程234.1(90mg、0.17mmol)からの生成物のTHF(3mL)溶液に、0℃で臭化イソプロピルマグネシウム(1M)(1.1mL、1.1mmol)を加え、この混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をH2Oによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→20:80)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:582.3/584.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび5−ホルミル−2−メトキシフェニルボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→90:10)により精製し、次にMPLC(カラム:xBridge C18、30×100mm、流速:30mL/分、4分間でB5〜60%;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN中0.1%TFA)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.17分(LC−MS2);ESI−MS:538.3/540.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、臭化メチルマグネシウムを使用し、実施例234に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、残さをMPLC(カラム:xBridge C18、30×100mm、流速:30mL/分、4分間でB5〜60%から3分間でB100%;A=水中0.1%TFA、B=CH3CN中0.1%TFA)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:554.3/556.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル40〜80%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.20分(LC−MS2);ESI−MS:511.3[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび工程237.1からの生成物を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応を90℃で行った。抽出後、生成物を分取MPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル40〜80%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:583.1/585.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程237.2からの生成物を使用し、工程96.2に関して記載した手順と同様に調製した。
6−メトキシピリダジン(mehoxypyridazine)−3−カルボン酸(carboxalic acid)(1.56g、10.12mmol)のTHF(21mL)溶液に1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(1.87mL、14.17mmol)を5℃で加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。THF中2Mのジメチルアミン(20.2mL、40.5mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.46分(LC−MS2);ESI−MS:182.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程238.1および238.4からの生成物を使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に得た。この反応混合物をEtOAc中に希釈し、飽和NaHCO3溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→40:60)により精製した。tR:1.00分(LC−MS2);ESI−MS:577.1/579.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程238.2からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に得た。この反応混合物を飽和NaHCO3溶液により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:509.0/511.0/513.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程238.3からの生成物を使用した以外、工程227.1に関して記載した手順と同様に得た。反応を室温で行った。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:527.0/529.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程100.4からの生成物および中間体Cを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に得た。反応混合物をH2Oにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→0:100)により精製した。tR:1.26分(LC−MS2);ESI−MS:555.0/557/0.559.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、2−(4−クロロ−5−メトキシピリジン−2−イル)アセトニトリルを使用し、中間体Sに関して記載した手順と同様に得た。反応を90℃で行った。反応混合物をトルエンで希釈し、Hyflo上でろ過すると表題化合物が得られた。
表題化合物は、工程239.1および238.4からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に得た。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2/MeOH、90:9.5:0.5→15:81:4)により精製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;グラジエント、20分間でアセトニトリル5〜100%)により精製した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→90:10)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:555.2/557.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程239.2からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に得た。完結後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液により抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをヘキサン中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:487.0/489.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程239.3からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に得た。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:505.0/507.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程182.4からの生成物および3−クロロ−2−フルオロアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に得た。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10→0:100)により精製した。tR:1.30分(LC−MS2);ESI−MS:533.0/535.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程238.4からの生成物および中間体ACを使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に得た。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2/MeOH、90:9.5:0.5→15:81:4)により精製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sunfire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製した。tR:1.00分(LC−MS2);ESI−MS:541.1/543.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程241.1および238.4からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に得た。反応を80℃で行った。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2/MeOH、90:9.5:0.5→15:81:4)により精製した。残さを分取HPLC(Waters社、Sunfire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル5〜100%のグラジエント)により精製した。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:550.2/552.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
表題化合物は、工程241.2からの生成物を使用した以外、実施例AKに関して記載した手順と同様に得た。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、2:1)により精製した。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:482.1/484.1/486.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用した以外、工程AK1に関して記載した手順と同様に得た。完結後、この反応混合物をEtOAc中に希釈し、1M クエン酸溶液により抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製した。tR:1.43分(LC−MS2);ESI−MS:500.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程186.1および238.4からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に得た。反応を80℃で行った。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→97:3)により精製した。残さをCH2Cl2/TBME中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.05分(LC−MS2);ESI−MS:551.2/553.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程262.1および105.1からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル20〜40%のグラジエント)により精製した。次に、残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、DEAP、250×30mm、5μm、流速100mL/分、6分かけて10〜15%のグラジエント)によって精製すると表題化合物が得られた。tR:0.89分(LC−MS2);ESI−MS:519.2/521.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Gおよび工程244.1からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に得た。この反応を90℃で1.5時間行った。分取HPLCによる精製後、残さをSFCクロマトグラフィー(カラム、Reprosil 70 NH2、250×30mm、5μm、流速100mL/分、5〜50%のグラジエント)によって精製すると表題化合物が得られた。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:542.1/544.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程244.2からの生成物を使用し、工程96.2に関して記載した手順と同様に調製した。
表題化合物は、3−クロロ−6−メトキシピリダジンを使用した以外、工程105.2に関して記載した手順と同様に得た。この反応を50℃で2時間行った。1M NaOH溶液を加え、この混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2により希釈し、H2Oにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.48分(LC−MS2);ESI−MS:141.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程245.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、実施例29に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗製物を分取HPLCにより精製した。残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.19分(LC−MS2);ESI−MS:552.3[M+H]+(LC−MS2)。
工程245.2からの生成物(440mg、638mmol)のEtOH(15mL)溶液に、Mo(CO)6(253mg、958mmol)を加え、この混合物を80℃で5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:479.0/481.1/483.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程245.3からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物をMeOHによりクエンチし、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.96分(LC−MS2);ESI−MS:494.9/497.0/499.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程245.4からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。pHを5に調節した後、この混合物を濃縮し、得られた懸濁液をろ過した。得られた固体を乾燥すると表題化合物が得られた。tR:1.04分(LC−MS2);ESI−MS:513.0/515.0/517.2[M+H]+(LC−MS2)。
5−クロロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−メチル]−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、工程245.5からの生成物および5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.24分(LC−MS2);ESI−MS:541.0/543.1/545.0[M+H]+(LC−MS2)。
工程245.6からの生成物(12.7g、31.5mmol)のCHCl3溶液に、0℃でm−CPBA(17.7g、103mmol)を加え、この混合物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。tR:0.78分(LC−MS2);ESI−MS:418.0/420.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、5−クロロ−2−ホルミルピリジンを使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に得た。完結後、この反応混合物をEtOAcにより希釈し、飽和NaHCO3溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→0:100)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.00分(LC−MS2);ESI−MS:402.0/404.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程246.1からの生成物および中間体Zを使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に得た。反応を100℃で行った。残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル15〜65%のグラジエント)により、次に分取TLC(EtOAc/MeOH、85:15)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.03分(LC−MS2);ESI−MS:550.1/552.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.32(EtOAc/MeOH、85:15)。
表題化合物は、工程246.2からの生成物を使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に得た。抽出後、残さをMeOH中で粉末にしてろ過すると表題化合物が得られた。母液の残りを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル30〜80%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.07(LC−MS2);ESI−MS:491.1/493.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程246.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に得た。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:509.3/511.1/513.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程167.4からの生成物および3−クロロ−2−フルオロアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→0:100)により精製した。tR:1.31分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/539.2/541.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程246.1からの生成物および中間体Wを使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に得た。反応を100℃で行った。抽出後、残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル38〜60%のグラジエント)により精製し、次いでジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.13分(LC−MS2);ESI−MS:564.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程246.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に得た。反応を100℃で行った。抽出後、残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;20分間でアセトニトリル40〜65%のグラジエント)により精製し、次に分取TLC(EtOAc/EtOH、85:15)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:551.1/553.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.41(EtOAc/EtOH、85:15)。
表題化合物は、中間体G、および工程からの生成物、ならびに工程249.1からの生成物を使用した以外、工程96.1に関して記載した手順と同様に得た。反応は90℃で行った。抽出後、残さを分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル40〜60%のグラジエント)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.06分(LC−MS2);ESI−MS:583.1/585.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程249.2からの生成物を使用した以外、工程96.2に関して記載した手順と同様に得た。この反応を室温で16時間撹拌した。
表題化合物は、5−メトキシ−2−ピリミジンカルボン酸を使用した以外、工程237.2に関して記載した手順と同様に得た。完結後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oにより抽出した。NaClを水層に加え、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.44分(LC−MS2);ESI−MS:182.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例136のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Chiralpak AD−H、30×250mm、流速140g/分、CO2/EtOH、75:25、検出:UV210nm、周期時間12分)の後に得た。tR:4.25分(カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm、流速3mL/分、CO2/EtOH、7:3。検出:UV210nm)。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:550.1/552.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ppm 8.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.20 (m, 7H), 6.58 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 0.50 (d, 3H).
表題化合物は、実施例136のラセミ生成物の分取キラルSFC分離(カラム:Chiralpak AD−H、30×250mm、流速140g/分、CO2/EtOH、75:25、検出:UV210nm、周期時間12分)の後に得た。tR:5.27分(カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm、流速3mL/分。CO2/EtOH、7:3、検出:UV210nm)。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:550.1/552.1[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ppm 8.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.20 (m, 7H), 6.58 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 0.50 (d, 3H).
表題化合物は、実施例135のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:IA、20μm、30×500mm、流速60mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、66:17:17、検出:UV210nm)の後に得た。tR:13.01分(カラム:Chiralpak AS−H、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、70:15:15、検出:UV220nm)。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/538.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.55-0.43 (m, 3H).
表題化合物は、実施例135のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:IA、20μm、30×500mm、流速60mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、66:17:17、検出:UV210nm)の後に得た。tR:25.19分(カラム:Chiralpak AS−H、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、70:15:15、検出:UV220nm)。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:537.2/538.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.55-0.43 (m, 3H).
表題化合物は、実施例134のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralpak AS−H、5μm、20×250mm、流速15mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、80:10:10、検出:UV210/254nm)の後に得た。tR:17.82分(カラム:Chiralpak AS−H、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、80:10:10、検出:UV210nm)。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:541.1/543.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 0.52 (d, 3H).
表題化合物は、実施例134のラセミ生成物の分取キラルHPLC分離(カラム:Chiralpak AS−H、5μm、20×250mm、流速15mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、80:10:10、検出:UV210/254nm)の後に得た。tR:23.77分(カラム:Chiralpak AS−H、4.6×250mm、流速1mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、80:10:10、検出:UV210nm)。tR:0.98分(LC−MS2);ESI−MS:541.1/543.2[M+H]+(LC−MS2);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 0.52 (d, 3H).
表題化合物は、工程256.1からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→0:100)により精製した。tR:1.00/1.02分(LC−MS2);ESI−MS:563.2/565.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.07(ヘプタン/EtOAc、1:4)。
表題化合物は、工程256.2からの生成物を使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:1.00/1.03分(LC−MS2);ESI−MS:503.0/505.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.14(ヘプタン/EtOAc、1:2)。
表題化合物は、工程256.3からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.08分(LC−MS2);ESI−MS:519.0/521.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程256.4からの生成物および3−クロロ−2−フルオロアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物をH2Oにより抽出し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→52:48)により精製した。tR:1.27分(LC−MS2);ESI−MS:549.1/551.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.31(ヘプタン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程256.5からの生成物を使用した以外、工程111.6に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→20:80)により精製した。tR:0.92分(LC−MS2);ESI−MS:422.0/424.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.33(ヘプタン/EtOAc、1:2)。
表題化合物は、工程256.6からの生成物を使用した以外、中間体Aに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で6日間行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0→40:60)により精製した。tR:0.76分(LC−MS2);ESI−MS:291.0/293.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.0.41(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
表題化合物は、工程111.9からの生成物を使用した以外、工程100.5に関して記載した手順と同様に得た。抽出後、残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2/MeOH、100:0:0→85:14:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.60(LC−MS2);ESI−MS:213.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程257.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→0:100)により精製した。tR:1.02/1.04分(LC−MS2);ESI−MS:559.1/561.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.09(ヘプタン/EtOAc、1:4)。
表題化合物は、工程257.2からの生成物を使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→0:100)により精製した。tR:1.03/1.04分(LC−MS2);ESI−MS:499.0/501.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.18(ヘプタン/EtOAc、1:2)。
表題化合物は、工程257.3からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.12分(LC−MS2);ESI−MS:517.0/519.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程256.4からの生成物および5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物をH2Oにより抽出し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→1:1)により精製した。tR:1.30/1.32分(LC−MS2);ESI−MS:545.1/547.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.30(ヘプタン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程258.1からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→5:95)により精製した。tR:1.14/1.16分(LC−MS2);ESI−MS:572.1/574.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.09(ヘプタン/EtOAc、1:4)。
表題化合物は、工程258.2からの生成物を使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→25:75)により精製した。tR:1.15/1.17分(LC−MS2);ESI−MS:512.0/514.0/516.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.09(ヘプタン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程258.3からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:530.1/531.9/534.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程258.4からの生成物および3−クロロ−2−フルオロアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液により抽出し、H2Oにより洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10→0:100)により精製した。tR:1.40/1.46分(LC−MS2);ESI−MS:558.0/560.0/562.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.37(ヘプタン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、4−クロロベンズアルデヒドおよび工程256.5からの生成物を使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に得た。完結後、この反応混合物を1M NH4Cl溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→20:80)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:1.08分(LC−MS2);ESI−MS:431.1/433.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程259.1からの生成物を使用した以外、工程97.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:1→0:100)により精製した。tR:1.16/1.18分(LC−MS2);ESI−MS:572.1/574.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.10(ヘプタン/EtOAc、1:4)。
表題化合物は、工程259.2からの生成物を使用した以外、工程93.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、80:20→25:75)により精製した。tR:1.17/1.20分(LC−MS2);ESI−MS:511.9/514.0/516.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.11(ヘプタン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程259.3からの生成物を使用した以外、工程93.2に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.18分(LC−MS2);ESI−MS:530.0/532.0/534.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程258.4からの生成物および3−クロロ−2−フルオロアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液により抽出し、H2Oにより洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10→0:100)により精製した。tR:1.37/1.41分(LC−MS2);ESI−MS:558.0/560.0/562.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.37(ヘプタン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程260.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル40〜60%のグラジエント)により精製した。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:522.2/524.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程260.2からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出はCH2Cl2中で行った。生成物をEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.18分(LC−MS2);ESI−MS:462.1/464.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程260.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.19分(LC−MS2);ESI−MS:480.0/482.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび4−フルオロ−3−メチルアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物をHClにより抽出し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.37分(LC−MS2);ESI−MS:508.1/510.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程261.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル40〜60%のグラジエント)により精製した。tR:1.14分(LC−MS2);ESI−MS:534.2/536.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程261.2からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出はCH2Cl2中で行った。生成物をEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.16分(LC−MS2);ESI−MS:474.0/476.0[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程261.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.21分(LC−MS2);ESI−MS:492.0/494.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび2−メトキシ−5−メチルアニリンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物をHClにより抽出し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:1.40分(LC−MS2);ESI−MS:520.1/522.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程262.1からの生成物および2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;16分間でアセトニトリル20〜40%のグラジエント)により精製した。tR:1.07分(LC−MS2);ESI−MS:520.2/522.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程262.2からの生成物を使用した以外、工程91.1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出はCH2Cl2中で行った。生成物をEt2O中で粉末にすると、表題化合物が得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:460.0/462.0/464.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程262.3からの生成物を使用した以外、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。酸性での後処理後、生成物は水層に存在した。飽和NaHCO3溶液をこの水層に加え、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.76分(LC−MS2);ESI−MS:478.1/480.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、中間体Bおよび4−アミノ−2,6−ジメチルピリミジンを使用した以外、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。完結後、この反応混合物を1M HClにより抽出し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。tR:0.82分(LC−MS2);ESI−MS:506.0/508.1[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、実施例193のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:IC 20μm、50×106mm、流速50mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、60:20:20、UV検出210nm)。tR:7.15分(カラム:Chiralpak IC、20μm、4.6×250mm、流速2mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、75:15:15、UV検出:220nm)。
表題化合物は、実施例193のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:IC 20μm、50×106mm、流速50mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、60:20:20、UV検出210nm)。tR:18.22分(カラム:Chiralpak IC、20μm、4.6×250mm、流速2mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、75:15:15、UV検出220nm)。
表題化合物は、実施例192のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:IC 20μm、50×106mm、流速30mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、50:25:25、UV検出210nm)。tR:5.67分(カラム:Chiralpak IC、20μm、4.6×250mm、流速2mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、50:25:25、UV検出220nm)。
表題化合物は、実施例192のラセミ生成物の分取キラルSFC分離後に得られた(カラム:IC 20μm、50×106mm、流速30mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、50:25:25、UV検出210nm)。tR:15.35分(カラム:Chiralpak IC、20μm、4.6×250mm、流速2mL/分、ヘプタン/EtOH/MeOH、50:25:25、UV検出220nm)。
表題化合物は、工程260.1および工程105.1からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;グラジエント、16分間でアセトニトリル40〜60%)により精製した。tR:1.03分(LC−MS2);ESI−MS:521.2/523.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程261.1および105.1からの生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物を分取HPLC(Waters社、Sun Fire C18、30×100mm、5μm;0.1%TFA−水/アセトニトリル;グラジエント、16分間でアセトニトリル40〜60%)により精製した。残さをMeOHに希釈し、Stratosphere SPEカートリッジ(PL−チオールMP SPE)上でろ過をして、パラジウムを除去した。tR:1.01分(LC−MS2);ESI−MS:533.2/535.2[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、出発原料として中間体Jからの生成物および(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)ボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応は触媒としてPdCl2(dppf)(15mol%)の存在下で行った。tR:0.90分(LC−MS4);ESI−MS:527.0[M+H]+(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.85 (s, 2H), 7.93 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.09 Hz, 2H),6.51 (s, 1H), 4.42 (五重線, J = 6.66 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.72 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
表題化合物は、出発原料として中間体Jからの生成物および(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)ボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応は触媒としてPdCl2(PPh3)2(20mol%)の存在下で行った。tR:0.98分(LC−MS4);ESI−MS:526.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、出発原料として工程271.1からの生成物および(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)ボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応は触媒としてPdCl2(dppf)(15mol%)の存在下で行った。tR:0.87分(LC−MS4);ESI−MS:505.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、出発原料として工程271.2からの生成物を使用し、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.92分(LC−MS4);ESI−MS:477.2[M+H]+(LC−MS4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.35 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.73 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.58 (五重線, J = 6.83 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H); 2.05 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
表題化合物は、工程271.3からの生成物を使用し、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.91分(LC−MS4);ESI−MS:495.2[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AK2の生成物)および工程271.4からの生成物を使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS4);ESI−MS:523.2[M+H]+(LC−MS4)。
工程271.5において調製した化合物(15.6g、93mmol)をTHF/MeOH(1:1、400mL)に溶解し、Pd−C(10%、BASF4505D/R;2.0g、18mmol)上、室温で4.5時間水素化した。セライトおよびシリカゲルパッド上での2回連続ろ過により、触媒を除去した。ろ液を濃縮して乾燥すると、表題化合物が茶色固体として得られた。tR:0.23分(LC−MS4);ESI−MS:139.1[M+H]+(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 6.94 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.14 (bs, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
DMF(100mL)中の、3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−ニトロピリジン(15g、97mmol)およびK2CO3(26.9g、195mmol)の冷(0℃)混合物にヨウ化メチル(9.1mL、146mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、12時間撹拌し、水を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮して乾燥すると表題化合物が白色固体として得られた。tR:0.58分(LC−MS4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9.05 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
表題化合物は、出発原料として工程271.1からの生成物および(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)ボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。反応は触媒としてPdCl2(dppf)(15mol%)の存在下で行った。tR:0.95分(LC−MS4);ESI−MS:504.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、出発原料として工程271.1からの生成物および(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)ボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.92分(LC−MS4);ESI−MS:535.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、出発原料として工程274.1からの生成物および(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)ボロン酸を使用し、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.96分(LC−MS4);ESI−MS:547.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、出発原料として工程274.2からの生成物を使用して、中間体Fに関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.96分(LC−MS4);ESI−MS:489.2[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程274.3からの生成物を使用し、工程E1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.94分(LC−MS4);ESI−MS:507.0[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、出発原料として2−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(工程AK2からの生成物)および工程271.4からの生成物を使用して、工程E2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.13分(LC−MS4);ESI−MS:535.3[M+H]+(LC−MS4)。
機器名:X線回折計
モデル:D8 Advance
製造社:Bruker AXS GMBH社
波長:1.5406A(Cu)
発生部設定:30kv;40mA
モノクロメータ
検出器:PSD−Lynx Eye
実験方法:
2シータ開始:2.0度
2シータ終点:40.0度
積分ステップサイズ:0.0157度
走査時間:13.02分
温度:室温
A.4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル(実施例79)の結晶形態A
B.4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル(実施例199)の結晶形態A
C.(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(実施例102)の結晶形態A(エタノール溶媒和物)
D.(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(実施例102)の結晶形態B(コハク酸共結晶)
E.(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(実施例102)の結晶形態C(水和物)
F.4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル(実施例160)結晶形態A
実施例160の化合物(473mg)をジエチルエーテル中で粉末にし、撹拌した。1時間後、固体をろ別し、乾燥すると結晶性の無色物質である形態Aが得られた。
G.(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン(実施例317)結晶形態A
実施例317の化合物(486mg、0.849mmol)を、水/エタノール(95/5)の混合物24ml中で2時間、粉末にし、次に超音波処理し、その後室温で4日間撹拌した。固体をろ別して水で洗浄し、50℃、高真空下で24時間乾燥すると、無色固体形態Aが416mg生じた。
4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)アッセイ
時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)により、p53−MDM2およびp53−MDM4の相互作用の阻害を測定する。蛍光エネルギー移動(または、Foerster共鳴エネルギー移動)は、供与体蛍光分子と受容体蛍光分子の間のエネルギー移動について説明したものである。このアッセイのため、C末端ビオチン部分でタグ付けしたヒトMDM2タンパク質(アミノ酸2−188)およびヒトMDM4タンパク質(アミノ酸2−185)を、供与体フルオロフォアとして働くユーロピウム標識ストレプトアビジン(Perkin Elmer,Inc.社、Waltham、MA、米国)と組み合わせて使用する。p53由来の、Cy5標識ペプチドであるCy5−TFSDLWKLL(p53aa18−26)が、エネルギー受容体である。340nmで供与体分子が励起されると、MDM2またはMDM4とp53ペプチドとの間の結合性相互作用は、エネルギー移動、および、665nmにおける受容体発光波長での応答増大を誘発する。MDM2またはMDM4のp53結合部位に結合する阻害剤分子による、p53−MDM2複合体またはp53−MDM4複合体形成の破壊により、620nmにおける供与体の発光が増大する。レシオメトリックFRETアッセイの読取値は、時間分解モードで測定した2つの異なる蛍光シグナルの生データから計算する(665nmの蛍光/620nmの蛍光×1000)。
p53野生型または突然変異体の細胞の細胞増殖に対するPPI(タンパク質−タンパク質相互作用)阻害剤の効果は、YO−PRO(登録商標)−1ヨウ素染色に基づく増殖アッセイで評価される(J Immunol Methods.1995年、185巻(2号)、249〜58頁)。このアッセイの原理は、DNAに結合した際に強い蛍光シグナルを発する、DNAインターカレート色素である、YO−PRO(登録商標)−1ヨウ素の使用である。さらに、この色素は膜非浸透性であり、したがって、アポトーシス細胞は、同一アッセイの間、生存細胞集団と区別することができる。細胞浸透性のない場合、この色素は、アポトーシスを受け始める細胞にしか入り込まない。この細胞を細胞溶解緩衝液と処理した後、細胞の総数を見積もることができる。
式(I)の化合物の、インビボ抗腫瘍活性を実証することができる実験も存在している。
HCT116結腸癌細胞株(ATCC No.CCL−247)、
LNCaPクローンFGC前立腺癌細胞株(ATCC No.CRL−1740)、
RKO結腸癌細胞株(ATCC No.CRL−2577)、
HT1080線維肉腫細胞株(ATCC No.CCL−121)、
A375悪性黒色腫細胞株(ATCC No.CRL−1619)、
NCI−H460大細胞肺癌細胞株(ATCC No.HTB−177)、
JEG−3絨毛癌(ATCC No.HTB−36)、
ZR−75−1乳管癌(ATCC No.CRL−1500)
を同じ方法で使用することもできる。
Claims (32)
- 式(I)の化合物またはその塩:
[式中、
Aは
から選択され、
Bは
から選択され、
R1の各々は、ハロおよびメチルから独立して選択され、
R2は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
R3は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、または、R3は、
(式中、R22は、OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe、およびNHCOHから選択される)
であり、
R4は
(式中、
R15は、OCH3、CH2CH3、OH、OCF3、およびHから独立して選択され、
R16は、H、−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ、OCF3、CN、−C(O)NR9R10、−C(O)−モルホリニル−4−イル、ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル−カルボニル、−CH2NR9R10、−CH2NR9−C(O)R10、CH2CN、メチル−イミダゾリル−、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)OH、−C(O)OH、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、および(C1〜C4)アルキル(1つまたは2つのOHにより任意に置換されている)から選択され、
R17は、H、O(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)OH、−NR9R10、−C(O)NR9R10、−CH2NR9R10、−C(O)OCH3、および−CH2CNから選択され、
R18は、H、O(C1〜C4)アルキル、OH、CH2NR9R10、−NR9R10およびアゼチジン−1−イルから選択され、前記アゼチジン−1−イルは、OH、またはCH3とOHの両方により置換されており、
R19は、H、O(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、および−C(O)NR9R10から選択され、
R20は、H、CH3、および−CH2CH3から選択され、
R21は、−NR9R10、−CH2NR9R10、C(O)NR9R10、およびCNから選択される)
から選択され、
R5は
・ H、
・ ヘテロシクリル1−C(O)−(CH2)n−、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、
・ ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−(ここで、前記ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−のアルキルは、1つまたは2つのOHにより任意に置換されており、前記ヘテロシクリル1は、メチルまたはエチルにより任意に置換され得る)、
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
・ シアノ
から選択され、
R6は
・ H、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−、
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルコキシ−、
・ (C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ ハロ、
・ R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・ シアノ、
・ R9(R10)N−(CH2)m−、
・ R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、
・ (C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−、
・ −O−(CH2)p−ヘテロアリール2
から選択され、
R7は
・ H、
・ ハロ、および
・ (C1〜C4)アルコキシにより任意に置換されている(C1〜C4)アルキル−
から選択され、
R8の各々は、H、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチル−から独立して選択され、前記メチルまたはエチルは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基により任意に置換されており、
R9の各々は、H、メチルまたはエチルから独立して選択され、
R10の各々は、Hおよび(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、前記(C1〜C4)アルキルは、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される、1つまたは2つの置換基により任意に置換されているか、
または、R9とR10はそれらが結合しているN原子と一緒に連結して、環炭素原子、ならびに任意にN、OおよびSから独立して選択される1個の環ヘテロ原子をさらに含む5員または6員の飽和複素環式環を形成することができ、この環がS原子を含有している場合、前記Sは、1つまたは2つのオキソ置換基により任意に置換されており、
R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロであり、
R12は、Hまたはハロであり、
R13は、NH2、−C(O)OH、−NH(C(O)−CH3)、および−C(O)−NH(CH3)から選択され、
R14は、−C(O)−NR9(R10)、(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C4)アルキルから選択され、
R23の各々は、H、ハロ、シクロプロピル、および(C1〜C4)アルキルから独立して選択され、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、2または3であり、
ヘテロシクリル1は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含む、3、4、5員または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり、
ヘテロアリール2は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の環ヘテロ原子(ここで、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない)を含む、5員または6員の完全不飽和の単環式基であり、
mは、0、1または2であり、
*は、その分子の残部への結合点を示す]。 - Aが
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - Aが
から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩。 - Bが
から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R1の各々が、クロロ、フルオロおよびメチルから独立して選択される、請求項1または請求項4に記載の化合物またはその塩。
- R2が、クロロおよびシアノから選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R3がイソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、および2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルから選択される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R4が、
から選択される、請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R4が、
から選択される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R4が、
から選択される、請求項1から9のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R5が、
・ H、
・ (C1〜C4)アルキル−(前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換されている)、
・ (C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
・ シアノ
から選択される、請求項1から10のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R5がHである、請求項1から11のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R6が、
・ H、
・ メチル、
・ メトキシ
・ フルオロ
・ クロロ
・ シアノおよび
・ −C(O)NH2
から選択される、請求項1および4から12のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - R7が、Hおよび(C1〜C4)アルキル−、特にHおよびメチルから選択される、請求項1から3、および5から13のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- 式(I)の化合物が、式(IA)
に示される立体化学を有する、請求項1から14のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - 式(I)の化合物が、式(IB)
に示される立体化学を有する、請求項1から14のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - 1:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
2:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(6−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
3:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
4:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
5:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
6:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
7:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
8:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
9:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
10:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド
11:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
12:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
13:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
14:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニル]1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
15:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
16:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
17:N−{3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド
18:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
19:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
20:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
21:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
22:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
23:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
24:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
25:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
26:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル
27:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
28:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,6−ピリダジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
29:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
30:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
31:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
32:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
33:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
34:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−エチル−ベンゾニトリル
35:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
36:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
37:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
38:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
39:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
40:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
41:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
42:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
43:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
44:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
45:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
46:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
47:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−エチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
48:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
49:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−エチル−ベンゾニトリル
50:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
51:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
52:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
53:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
54:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
55:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
56:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
57:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
58:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
59:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
60:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
61:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
62:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
63:2−(4−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
64:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
65:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
66:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
67:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
68:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
69:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
70:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
71:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
72:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
73:3−[5−(3−クロロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
74:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
75:(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
76:(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6,−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
77:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
78:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
79:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
80:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
81:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
82:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
83:6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
84:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
85:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
86:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
87:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
88:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピル−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
89:(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
90:(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
91:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
92:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
93:{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
94:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンズアミド
95:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンズアミド
96:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
97:5−(4−アミノ−シクロヘキシル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
98:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
99:N−{4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
100:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
101:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
102:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
103:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
104:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド
105:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
106:{4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
107:{4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
108:{4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
109:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
110:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
111:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
112:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
113:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
114:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
115:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−6−(4−メチル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
116:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
117:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
118:4−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
119:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
120:4−クロロ−2−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−ベンゾニトリル
121:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル}−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
122:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
123:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド
124:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
125:4−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
126:2−{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−N−メチル−アセトアミド
127:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
128:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−5−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
129:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
130:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(5−シアノメチル−2−メトキシ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
131:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(5−シアノメチル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
132:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(5−シアノメチル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
133:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトニトリル
134:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
135:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
136:{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
137:{5−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル
138:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
139:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボン酸アミド
140:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
141:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
142:4−[(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
143:4−[(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
144:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[3−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
145:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,3−ジメチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
146:{5−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸
147:2−{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
148:2−{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
149:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
150:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル
151:2−{5−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
152:{5−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル
153:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
154:2−{3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
155:2−{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
156:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
157:2−{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
158:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
159:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
160:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
161:4−[(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
162:{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−酢酸
163:(R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
164:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
165:{3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−フェニル}−酢酸メチルエステル
166:4−[(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
167:4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
168:(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
169:(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
170:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル
171:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
172:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
173:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
174:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
175:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
176:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
177:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
178:5−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
179:5−[6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
180:5−[2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
181:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
182:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
183:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
184:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
185:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
186:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
187:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(1−エチル−5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
188:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
189:3−[(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
190:3−[(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
191:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
192:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
193:2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
194:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
195:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
196:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
197:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
198:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
199:4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
200:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
201:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
202:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
203:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
204:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
205:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
206:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
207:3−[6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
208:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
209:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
210:5−(3−クロロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
211:3−[5−(3−クロロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
212:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−3−メトキシ−安息香酸
213:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−[2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
214:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
215:3−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル
216:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル
217:3−[(R)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
218:3−[(S)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メトキシ−ベンズアミド
219:4−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド
220:4−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−3−メトキシ−ベンズアミド
221:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−エチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
222:3−[(R)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
223:3−[(S)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
224:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
225:3−[(R)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
226:3−[(S)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
227:6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
228:N−{3−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
229:5−[5−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
230:5−[5−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
231:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
232:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
233:2−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
234:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−フェニル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
235:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−フェニル]−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
236:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
237:5−(5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−6−メトキシ−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド
238:2−(4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)アセトニトリル
239:4−(5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2−(シアノメチル)−5−メトキシピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
240:4−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−(シアノメチル)−5−メトキシピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリル
241:{4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
242:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
243:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
244:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(3−メトキシ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
245:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
246:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
247:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
248:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
249:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
250:{4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
251:{4−[(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アセトニトリル
252:4−[(S)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
253:4−[(R)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
254:4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
255:4−[(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−シアノメチル−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
256:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
257:4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
258:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
259:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
260:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
261:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
262:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
263:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
264:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
265:(S)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
266:(R)−2−(2−アミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
267:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、および
268:6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン。
269:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
270:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
271:6−(4−クロロ−2−フェニル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
272:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
273:6−(4−クロロ−2−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
274:6−(4−クロロ−2−フェニル)−1−シクロブチル−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
275:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
276:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
277:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
278:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
279:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジヒドロキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
280:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
281:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
282:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
283:(R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
284:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
285:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
286:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
287:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
288:4−[(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
289:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
290:6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
291:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,4−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
292:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
293:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
294:5−(5−クロロ−1−ジフルオロメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
295:5−(5−クロロ−1−メチル−d3−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
296:5−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
297:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
298:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−1−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
299:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
300:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(3−メトキシ−6−メチル−ピリダジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
301:5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
302:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5−(3−メトキシ−6−メチル−ピリダジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
303:6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
304:6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
305:6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
306:6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−(4−フルオロ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
307:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
308:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
309:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−シクロプロピル−4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
310:6−(4−クロロ−フェニル)−5−(5−シクロプロピル−4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−2−(5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
311:4−{5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル}−ベンゾニトリル
312:4−{5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル]−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル}−ベンゾニトリル
313:2−(2−アミノ−4−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
314:2−(2−アミノ−4−メトキシピリミジン−5−イル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
315:(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
316:(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
317:(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
318:(R)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
319:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
320:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
321:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
322:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
323:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
324:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
325:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オンおよび
326:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
から選択される、式(I)の化合物またはその塩。 - 102:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
199:4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル
282:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン
317:(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン、および
322:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
から選択される、式(I)の化合物またはその塩。 - 約22℃の温度において、6.54±0.2、14.29±0.2、15.72±0.2、16.78±0.2、17.82±0.2、19.41±0.2、20.10±0.2°、20.67±0.2、23.65±0.2および25.82±0.2、特に16.78±0.2、19.41±0.2、23.65±0.2および25.82±0.2からなる群から選択される、4つ以上の2シータ値を含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリルの結晶形態A。
- 約22℃の温度において、6.25±0.2、10.34±0.2、14.83±0.2、15.33±0.2、15.84±0.2、19.16±0.2、19.50±0.2°、20.94±0.2、22.32±0.2、25.05±0.2および25.74±0.2からなる群から選択される、4つ以上の2シータ値を含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリルの結晶形態A。
- 約22℃の温度において、9.89±0.2、12.33±0.2、14.61±0.2、16.21±0.2、16.66±0.2、17.50±0.2、17.78±0.2、19.83±0.2、20.56±0.2、22.35±0.2、22.98±0.2°からなる群から選択される、4つ以上の2シータ値を含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オンの結晶形態A(エタノール溶媒和物)。
- 約22℃の温度において、9.04±0.2、17.27±0.2、19.52±0.2、20.85±0.2、21.14±0.2、23.42±0.2、23.67±0.2、24.54±0.2、26.95±0.2°からなる群から選択される、4つ以上の2シータ値を含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オンの結晶形態B(コハク酸共結晶)。
- 約22℃の温度において、10.09±0.2、14.52±0.2、14.88±0.2、16.93±0.2、17.56±0.2、19.18±0.2、20.46±0.2、20.87±0.2、21.86±0.2、25.00±0.2、25.68±0.2、28.57±0.2、32.17±0.2°からなる群から選択される、4つ以上の2シータ値を含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オンの結晶形態C(水和物)。
- 約22℃の温度において、9.98±0.2、12.56±0.2、14.58±0.2、14.95±0.2、15.55±0.2,17.08±0.2、17.44±0.2、19.72±0.2、23.83±0.2、25.78±0.2、26.26±0.2°、特に14.58±0.2、17.08±0.2および17.44±0.2からなる群から選択される、4つ以上の2シータ値を含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オンの結晶形態A。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介された障害または疾患の治療における使用のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- MDM2および/またはMDM4の活性によって仲介された、対象における障害または疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩の使用。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 対象に、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩を投与する工程を含む、対象におけるMDM2および/またはMDM4活性をモジュレートする方法。
- 対象に、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩を投与する工程を含む、MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介された障害または疾患の治療のための方法。
- 前記MDM2および/またはMDM4の活性により媒介される障害または疾患が、がんである、請求項26、27または30のいずれかに記載の、使用のための化合物、使用または方法。
- 1種以上の治療的活性剤と組み合わせた、請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
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Cited By (4)
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JP2019535742A (ja) * | 2016-11-22 | 2019-12-12 | ノバルティス アーゲー | イミダゾピロリジノン誘導体およびその中間体を調製する化学的方法 |
JP2021508727A (ja) * | 2017-12-29 | 2021-03-11 | 甘李薬業股▲フン▼有限公司Gan&Lee Pharmaceuticals | 腫瘍阻害剤として使用できる化合物およびその調製方法と応用 |
JP2021517570A (ja) * | 2018-03-12 | 2021-07-26 | 羅欣薬業(上海)有限公司Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. | イミダゾピロロン化合物及びその使用 |
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US8975417B2 (en) | 2013-05-27 | 2015-03-10 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease |
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US9624247B2 (en) | 2013-05-28 | 2017-04-18 | Novartis Ag | Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease |
US9550796B2 (en) | 2013-11-21 | 2017-01-24 | Novartis Ag | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
US20160339023A1 (en) * | 2013-12-23 | 2016-11-24 | Fang Li | Pharmaceutical Combinations |
ES2864352T3 (es) | 2013-12-23 | 2021-10-13 | Novartis Ag | Combinaciones farmacéuticas |
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JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
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WO2016145102A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling |
PL3317301T3 (pl) | 2015-07-29 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
TWI750129B (zh) | 2015-08-03 | 2021-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 作為血液學毒性生物標記之gdf-15 |
CN108348611A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-07-31 | 诺华股份有限公司 | 使用pi3k抑制剂和mdm2抑制剂的联合疗法 |
RU2020142739A (ru) | 2015-08-28 | 2021-01-15 | Новартис Аг | Ингибиторы mdm2 и их комбинации |
GB201517216D0 (en) | 2015-09-29 | 2015-11-11 | Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201517217D0 (en) | 2015-09-29 | 2015-11-11 | Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
KR20180069070A (ko) | 2015-11-03 | 2018-06-22 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Tim-3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
PL3458101T3 (pl) | 2016-05-20 | 2021-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania |
US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
MX2019005623A (es) * | 2016-11-15 | 2019-08-14 | Novartis Ag | Dosis y regimen para inhibidores de la interaccion hdm2-p53. |
WO2018092064A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Novartis Ag | Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors |
WO2018158225A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
WO2018161871A1 (zh) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | 罗欣生物科技(上海)有限公司 | 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物 |
GB201704965D0 (en) | 2017-03-28 | 2017-05-10 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201704966D0 (en) | 2017-03-28 | 2017-05-10 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
JP6617208B2 (ja) | 2017-03-31 | 2019-12-11 | ノバルティス アーゲー | 血液腫瘍におけるhdm2−p53相互作用阻害剤の用量およびレジメン |
MX2019011945A (es) * | 2017-04-05 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion contra cancer. |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EP3681503A1 (en) | 2017-09-12 | 2020-07-22 | Novartis AG | Protein kinase c inhibitors for treatment of uveal melanoma |
IL273553B1 (en) | 2017-10-02 | 2024-05-01 | Novartis Ag | A method for preparing a pharmacy product |
EP3694518A1 (en) | 2017-10-12 | 2020-08-19 | Novartis AG | Combinations of mdm2 inhibitors with inhibitors of erk for treating cancers |
WO2019099838A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
EP3511334A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-17 | Adamed sp. z o.o. | 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53 |
EP3768717A1 (en) | 2018-03-20 | 2021-01-27 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
WO2020128894A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Combinations of a hdm2-p53 interaction inhibitor and a bcl2 inhibitor and their use for treating cancer |
BR112021011874A2 (pt) | 2018-12-20 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Regime de dosagem e combinação farmacêutica compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona |
US20220056123A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-24 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
SG11202104699TA (en) | 2018-12-21 | 2021-07-29 | Novartis Ag | Use of il-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome |
US10610280B1 (en) | 2019-02-02 | 2020-04-07 | Ayad K. M. Agha | Surgical method and apparatus for destruction and removal of intraperitoneal, visceral, and subcutaneous fat |
CN113329792B (zh) | 2019-02-15 | 2024-06-28 | 诺华股份有限公司 | 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
CN113490528A (zh) | 2019-02-15 | 2021-10-08 | 诺华股份有限公司 | 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
CN113631558A (zh) | 2019-04-04 | 2021-11-09 | 诺华股份有限公司 | Siremadlin琥珀酸酯 |
CN114096541B (zh) * | 2019-09-12 | 2023-04-04 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 一种p53-MDM2抑制剂的晶型及其制备方法 |
KR20220063215A (ko) | 2019-09-16 | 2022-05-17 | 노파르티스 아게 | 골수섬유증의 치료를 위한 mdm2 억제제의 용도 |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
CA3165399A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
GB201919219D0 (en) | 2019-12-23 | 2020-02-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cancer biomarkers |
CA3182346A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
KR20230058124A (ko) | 2020-08-27 | 2023-05-02 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | Mdm2 길항제를 사용하는 암 치료를 위한 생체표지자 |
TW202218665A (zh) | 2020-09-21 | 2022-05-16 | 德國阿爾伯特路德維希弗萊堡大學 | 用於治療或預防造血細胞移植後血液科贅瘤(neoplasm)復發之mdm2抑制劑 |
GB202103080D0 (en) | 2021-03-04 | 2021-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cancer biomarkers |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
TW202329968A (zh) | 2021-10-19 | 2023-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含mdm2抑制劑、bcl2抑制劑和低甲基化劑的藥物組合及其用於治療血液惡性腫瘤之用途 |
WO2024097948A1 (en) * | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Roivant Discovery, Inc. | Degraders of mdm2 and uses thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005511766A (ja) * | 2001-12-18 | 2005-04-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シス−2,4,5−トリフェニル−イミダゾリン類及び腫瘍の処理へのそれらの使用 |
JP2006524228A (ja) * | 2003-04-23 | 2006-10-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
WO2010141738A2 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and method for inhibiting tumor growth |
WO2011076786A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
JP2014533745A (ja) * | 2011-11-29 | 2014-12-15 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピロリジン化合物 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
US5395855A (en) | 1990-05-07 | 1995-03-07 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrazones |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
TW225528B (ja) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
HU221343B1 (en) | 1992-10-28 | 2002-09-28 | Genentech Inc | Use of anti-vegf antibodies for the treatment of cancer |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5508300A (en) | 1994-01-14 | 1996-04-16 | Pfizer Inc. | Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use |
WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
DK0836605T3 (da) | 1995-07-06 | 2002-05-13 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0892789B2 (en) | 1996-04-12 | 2009-11-18 | Warner-Lambert Company LLC | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
DE69734513T2 (de) | 1996-06-24 | 2006-07-27 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten |
JP2001500851A (ja) | 1996-08-30 | 2001-01-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物 |
EP0938597B1 (en) | 1996-09-06 | 2003-08-20 | Obducat Aktiebolag | Method for anisotropic etching of structures in conducting materials |
DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
WO1998010767A2 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
AU753546B2 (en) | 1996-11-18 | 2002-10-24 | Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh | Epothilone C, D, E and F, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents |
US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
DE69927790T2 (de) | 1998-02-25 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen |
DE69942097D1 (de) | 1998-08-11 | 2010-04-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
JP4662635B2 (ja) | 1998-11-20 | 2011-03-30 | コーサン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料 |
WO2000037502A2 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof |
EP1165085B1 (en) | 1999-03-30 | 2006-06-14 | Novartis AG | Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001287654B2 (en) | 2000-08-10 | 2006-12-14 | Pfizer Italia S.R.I. | Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
TWI238824B (en) | 2001-05-14 | 2005-09-01 | Novartis Ag | 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2003095625A2 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-20 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition |
JP2007524596A (ja) | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
AU2005243465B2 (en) | 2004-05-18 | 2011-08-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel CIS-imidazolines |
EA012452B1 (ru) * | 2004-09-22 | 2009-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и р53 |
US20060069085A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Rulin Zhao | Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones |
JP2008526777A (ja) | 2005-01-05 | 2008-07-24 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ユビキチンリガーゼインヒビター |
JP5222731B2 (ja) | 2005-12-12 | 2013-06-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害薬として活性な置換ピロロ−ピラゾール誘導体 |
WO2007096334A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Pfizer Italia Srl | Pyrrolopyrrolones active as kinase inhibitors |
WO2008034039A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Nexuspharma Inc. | Novel tetrahydro-isoquinolines |
CN101679246A (zh) | 2007-03-30 | 2010-03-24 | 盐野义制药株式会社 | 新型吡咯啉酮衍生物以及包含其的药物组合物 |
CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
EP2336109A4 (en) | 2008-09-25 | 2012-05-02 | Shionogi & Co | NOVEL PYRROLINONE DERIVATIVE AND DRUG COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
US20120065210A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-15 | Xin-Jie Chu | Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones |
GB201016880D0 (en) | 2010-10-07 | 2010-11-17 | Riotech Pharmaceuticals Ltd | Phosphodiesterase inhibitors |
JO3357B1 (ar) * | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
-
2013
- 2013-01-24 JO JOP/2013/0025A patent/JO3357B1/ar active
- 2013-01-24 UY UY0001034591A patent/UY34591A/es active IP Right Grant
- 2013-01-24 US US13/748,790 patent/US8815926B2/en active Active
- 2013-01-25 LT LTEP13711952.5T patent/LT2807164T/lt unknown
- 2013-01-25 MX MX2014009089A patent/MX353315B/es active IP Right Grant
- 2013-01-25 CU CUP2014000091A patent/CU24336B1/es unknown
- 2013-01-25 PL PL13711952T patent/PL2807164T3/pl unknown
- 2013-01-25 NZ NZ627277A patent/NZ627277A/en unknown
- 2013-01-25 RS RS20170670A patent/RS56197B1/sr unknown
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005511766A (ja) * | 2001-12-18 | 2005-04-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シス−2,4,5−トリフェニル−イミダゾリン類及び腫瘍の処理へのそれらの使用 |
JP2006524228A (ja) * | 2003-04-23 | 2006-10-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
WO2010141738A2 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and method for inhibiting tumor growth |
WO2011076786A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
JP2014533745A (ja) * | 2011-11-29 | 2014-12-15 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピロリジン化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015029504; SHENG,R. et al: 'Pharmacophore model construction of p53-MDM2 binding inhibitors' ACTA PHYSICO-CHIMICA SINICA Vol.23, No.11, 20070806, p.1815-1820 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018522936A (ja) * | 2015-08-14 | 2018-08-16 | ノバルティス アーゲー | ぶどう膜黒色腫の処置のためのmdm2阻害剤 |
JP2019535742A (ja) * | 2016-11-22 | 2019-12-12 | ノバルティス アーゲー | イミダゾピロリジノン誘導体およびその中間体を調製する化学的方法 |
JP2021508727A (ja) * | 2017-12-29 | 2021-03-11 | 甘李薬業股▲フン▼有限公司Gan&Lee Pharmaceuticals | 腫瘍阻害剤として使用できる化合物およびその調製方法と応用 |
JP2021517570A (ja) * | 2018-03-12 | 2021-07-26 | 羅欣薬業(上海)有限公司Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. | イミダゾピロロン化合物及びその使用 |
JP7358372B2 (ja) | 2018-03-12 | 2023-10-10 | 羅欣薬業(上海)有限公司 | イミダゾピロロン化合物及びその使用 |
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