TW201333012A - 咪唑并吡咯啶酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於如本文所述之式(I)化合物：□包含該等化合物之醫藥製劑，該等化合物用於治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病的用途及使用方法，以及包含該等化合物之組合。

Description

咪唑并吡咯啶酮化合物
本發明係關於能夠抑制p53或其變異體與MDM2及/或MDM4或其變異體之間分別的相互作用、尤其結合於MDM2及/或MDM4或其變異體的新穎咪唑并吡咯啶酮化合物；一種用於製備該等化合物之方法；包含該等化合物之醫藥製劑；該等化合物用於治療(包括治療及/或預防)中之用途及使用方法；及/或如下文所說明之相關標的物。p53係指具有名稱TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有基因及/或其編碼蛋白。MDM2係指具有名稱MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因及/或其編碼蛋白。MDM4係指具有名稱MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因及/或其編碼蛋白。
蛋白p53被稱作腫瘤抑制蛋白，其有助於控制細胞完整性且藉由在其他反應中起始生長停滯或細胞凋亡(受控細胞死亡)而防止永久損傷細胞之增殖。p53介導其作用之原因在於其為能夠調控多種調控例如細胞週期及細胞凋亡之基因的轉錄因子。因此，p53為重要的細胞週期抑制劑。此等活性係由MDM2(p53腫瘤抑制劑的一種重要的負調控劑)緊密控制。「MDM2」(最初來自致癌基因「鼠類雙微粒體2(murine double minute 2)」)係指基因以及該基因所編碼之蛋白質的名稱。MDM2蛋白充當識別p53腫瘤抑制劑之N端轉錄活化域(trans-activation domain，TAD)的E3泛素連接酶且因此介導p53之泛素依賴性降解，且充當p53轉錄活化之抑制劑。
編碼MDM2蛋白之原始小鼠致癌基因最初選殖自經轉型之小鼠細胞株。此蛋白質之人類同源物稍後經鑑別且有時亦稱作HDM2(「人類雙微粒體2(human double minute 2)」)。若干人類腫瘤及增生性疾病類型已顯示具有升高含量之MDM2，尤其包括軟組織肉瘤、骨癌(例如骨肉瘤)、乳房腫瘤、膀胱癌、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、腦腫瘤、橫紋肌肉瘤及腎上腺皮質癌及其類似疾病，從而進一步支持MDM2作為致癌基因之作用。屬於MDM2家族之另一蛋白質為MDM4，亦稱作MDMX。
例如由於所侵襲細胞中之突變、多形現象或分子缺陷所導致之MDM2/p53比率失調因此可見於許多增生性疾病中。鑒於所提及之作用，MDM2能夠抑制腫瘤抑制蛋白p53之活性，因此導致p53之腫瘤抑制活性損失且抑制可阻止細胞不受控制之增殖的調控機制。因此，可發生不受控制之增殖，引起諸如腫瘤、白血病或其他增生性疾病之癌症。
需要能夠干擾p53與MDM2或尤其其致癌性變異體之間的相互作用且因此允許p53針對不受控制之腫瘤生長發揮其有益作用，從而使其例如積聚、阻滯細胞週期及/或造成所侵襲細胞凋亡的新藥物。
現已發現一類新穎的咪唑并吡咯啶酮化合物顯示抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用(此術語詳言之包括Hdm2/p53及Hdm4/p53相互作用)，且詳言之有效抑制MDM2/p53相互作用。詳言之，本文的本發明化合物藉由結合於MDM2而充當MDM2與p53相互作用之抑制劑，及/或藉由結合於MDM4而充當MDM4與p53相互作用之抑制劑。
相應的化合物因此代表可用於治療多種病症(諸如增生性疾病，尤其是癌症)的一類新穎化合物。本發明因此係關於作為藥物之此等化合物以及本文所說明之其他本發明實施例。
本文中尤其引入關注之本發明化合物在本文所述之p53-Hdm2抑 制(TR-FRET)分析法中極為有效。特別引入關注之化合物具有有利的藥物動力學特性。其應無毒且顯示極少副作用。此外，理想的候選藥物應以穩定、非吸濕且容易調配之物理形式存在。
根據本發明之第一態樣，提供一種式(I)化合物或其鹽，
其中A係選自： B係選自：、及；各R1獨立地選自鹵基及甲基；R2係選自氯、氟、三氟甲基、甲基及氰基；R3係選自異丙基、環丙基、異丁基、環丁基及環戊基，或R3為：
其中R22係選自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe及NHCOH；R4係選自：
其中R15係獨立地選自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3及H；R16係選自H、-O-(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基、- CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10及視情況經1或2個OH取代之(C1-C4)烷基；R17係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3及-CH2CN；R18係選自H、O(C1-C4)烷基、OH、CH2NR9R10、-NR9R10及氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代；R19係選自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基及-C(O)NR9R10；R20係選自H、CH3及-CH2CH3；R21係選自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10及CN；R5係選自：●H，●雜環基1-C(O)-(CH2)n-，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，●雜環基1-(C1-C4)烷基-，其中該雜環基1-(C1-C4)烷基-之烷基視情況經1或2個OH取代，且該雜環基1可視情況經甲基或乙基取代，●(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及●氰基；R6係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基，視情況經(C1-C4)烷氧基取代， ●(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，●氰基，●R9(R10)N-(CH2)m-，●R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，●(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，●-O-(CH2)p-雜芳基2；R7係選自：●H，●鹵基，及●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代；各R8獨立地選自H、甲基、乙基、羥基乙基及甲氧基乙基-，其中該甲基或乙基視情況經1、2或3個氟取代基取代；各R9獨立地選自H、甲基或乙基；各R10獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代；或R9及R10連同其所連接之N原子一起可接合以形成飽和5或6員雜環，其進一步包含環碳原子及視情況一個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且其中當該環含有S原子時，該S視情況經一個或兩個側氧基取代基取代；R11為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基；R12為H或鹵基；R13係選自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)及-C(O)-NH(CH3)；R14係選自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基； 各R23獨立地選自H、鹵基、環丙基及(C1-C4)烷基；n為1、2或3；p為0、1、2或3；雜環基1為包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的3、4、5或6員完全飽和或部分不飽和單環基團；雜芳基2為包含環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5或6員完全不飽和單環基團，其中環S原子之總數不超過1，且環O原子之總數不超過1；且m為0、1或2；*指示與分子其餘部分之連接點。
除非另外說明，否則術語「本發明化合物」或「式(I)化合物」係指式(I)化合物及其子式、其鹽、該等化合物或鹽之水合物或溶劑合物，以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體及經同位素標記之化合物(包括氘取代)，以及固有形成之部分(例如，多晶型物、溶劑合物及/或水合物)。
舉例而言，當R8為H時，「本發明化合物」或「式(I)化合物」可以互變異構形式存在。若一實施例係有關一種互變異構體，則該實施例包括所有可能之互變異構形式。
本發明之多種實施例描述於本文中。應認識到，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。為解釋本說明書，以單數形式使用之術語亦應包括複數且反之亦然。
在本發明之另一實施例中，提供一種式(I)化合物或其鹽，其中A係選自 B係選自 各R1獨立地選自鹵基及甲基；R2係選自氯、氟、三氟甲基、甲基及氰基； R3係選自異丙基、環丙基、異丁基、環丁基及環戊基，或R3為：
其中R22係選自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe及NHCOH；R4係選自：
其中R15係獨立地選自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3及H；R16係選自H、-O-(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10及視情況經1或2個OH取代之(C1-C4)烷基；R17係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、- C(O)OCH3及-CH2CN；R18係選自H、O(C1-C4)烷基、CH2NR9R10、-NR9R10及氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代；R19係選自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基及-C(O)NR9R10；R20係選自H、CH3及-CH2CH3；R21係選自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10及CN；R5係選自：●H，●雜環基1-C(O)-(CH2)n-，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，●雜環基1-(C1-C4)烷基-，其中該雜環基1-(C1-C4)烷基-之烷基視情況經1或2個OH取代，且該雜環基1可視情況經甲基或乙基取代，.(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及●氰基；R6係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，●氰基，●R9(R10)N-(CH2)m-，●R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-， ●(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，●-O-(CH2)p-雜芳基2；R7係選自：●H，●鹵基，及●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代；各R8獨立地選自H、甲基、乙基、羥基乙基及甲氧基乙基-；各R9獨立地選自H、甲基或乙基；各R10獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代；或R9及R10連同其所連接之N原子一起可接合以形成飽和5或6員雜環，其進一步包含環碳原子及視情況一個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R11為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基；R12為H或鹵基；R13係選自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)及-C(O)-NH(CH3)；R14係選自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；各R23獨立地選自H、鹵基及(C1-C4)烷基；n為1、2或3；p為0、1、2或3；雜環基1為包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的3、4、5或6員完全飽和或部分不飽和單環基團；雜芳基2為包含環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5或6員完全不飽和單環基團，其中環S原子之總數不超過1，且環O原子之總數不超過1； m為0、1或2；且*指示與分子其餘部分之連接點。
在另一實施例中，A係選自：
在另一實施例中，A係選自：
在另一實施例中，A係選自：
在另一實施例中，當A為時，立體化學為：
在另一實施例中，B係選自
在另一實施例中，B係選自：
在另一實施例中，B係選自：
在另一實施例中，各R1獨立地選自氯、氟及甲基。
在另一實施例中，R2係選自氯及氰基。
在另一實施例中，R3係選自異丙基、環丁基、環丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基及2-羥基-1-甲基-乙基。
在另一實施例中，R3係選自異丙基及。
在一特定實施例中，當R3為時，立體化學為。
在另一特定實施例中，當R3為時，立體化學為。
在另一實施例中，R3為異丙基或1-甲氧基丙-2-基，詳言之為異丙基。
在另一實施例中，R4係選自
在另一實施例中，R4係選自
在另一實施例中，R4係選自：
在另一實施例中，R4係選自、、及，詳言之
如本文所論述，術語「本發明化合物」或「式(I)化合物」包括經同位素標記之化合物，諸如氘取代。因而，本發明包括式(I)化合物，其中R4為：
在另一實施例中，當R4係選自作為或包括以下之基團時： ，R16在以下位置經取代： 或，詳言之。
在另一實施例中，當R4係選自作為或包括以下之基團時： ，R17在以下位置經取代：
在另一實施例中，當R4係選自作為或包括以下之基團時：，R17在以下位置經取代：。
在另一實施例中，當R4係選自作為或包括以下之基團時：，R18在以下位置經取代：。
在另一實施例中，R5係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，●(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及●氰基。
在另一實施例中，R5係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH及=O之取代基取代，及●(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-。
在另一實施例中，R5係選自H、甲基及(C1-C2)烷基-O-C(O)-。
在另一實施例中，R5係選自H、-C(O)-O-乙基及甲基。
在一特定實施例中，R5為H。
在另一實施例中，R6係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，●氰基，●R9(R10)N-(CH2)m-，及●(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-。
在另一實施例中，R6係選自：●H，●甲基，●甲氧基，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-，及●氰基。
在另一實施例中，R6係選自：●H，●甲基，●甲氧基，●氟，●氯，●氰基，及 ●-C(O)NH2。
在另一實施例中，R7係選自H及(C1-C4)烷基-，詳言之H及甲基。
在另一實施例中，各R9獨立地選自H、甲基或乙基；在另一實施例中，各R10獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代；在另一實施例中，R11為H。
在另一實施例中，R12為H或氟。
在另一實施例中，R14係選自-C(O)-NH(CH3)及-C(O)OCH3。
在另一實施例中，R16係選自H、O(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)-C(O)CH3、-NH-C(O)CH3、-CH2N(CH3)-C(O)CH3及NH2。
在另一實施例中，R16係選自H、OCH3、鹵基、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2及-CH(OH)CH3。
在另一實施例中，R17係選自H、O(C1-C4)烷基、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2、 C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、-C(O)OCH3及-CH2CN。
在另一實施例中，R17係選自H、OCH3、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2及-CH2CN。
在另一實施例中，R18係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代。
在另一實施例中，R18係選自H、OCH3、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代。
在另一實施例中，R19係選自H、OCH3及-C(O)N(CH3)2。
在另一實施例中，R21係選自-NCH3(CH2CH2OH)、C(O)NH2、CN、N(CH3)2及-C(O)N(CH3)2。
在另一實施例中，各R23獨立地選自H、氟、甲基及乙基。
在另一實施例中，當A為：時，R23詳言之為如下所示之R23A及R23B：
其中R23A係選自H、鹵基及(C1-C4)烷基，且 R23B係選自H及(C1-C4)烷基。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(IA)中所示之立體化學：
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(IB)中所示之立體化學：
在另一實施例中，雜環基1為包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5或6員完全飽和單環基團。詳言之，雜環基1為吡咯啶基或嗎啉基。
在另一實施例中，雜芳基2為包含環碳原子及1、2、3或4個環N雜原子的5或6員完全不飽和單環基團。詳言之，雜芳基2為四唑或咪唑。
下文描述本發明之第一態樣之多個實施例(E)，其中為方便起見，E1為相同的。
E1 一種如上文所定義之式(I)化合物或其鹽。
E2 根據E1之式(I)化合物或其鹽，其中A係選自 B係選自 各R1獨立地選自鹵基及甲基；R2係選自氯、氟、三氟甲基、甲基及氰基；R3係選自異丙基、環丙基、異丁基、環丁基及環戊基，或R3為：
其中R22係選自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe及NHCOH；R4係選自：
其中R15係獨立地選自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3及H；R16係選自H、-O-(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10及視情況經1或2個OH取代之(C1-C4)烷基；R17係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3及-CH2CN；R18係選自H、O(C1-C4)烷基、CH2NR9R10、-NR9R10及氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代；R19係選自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基及-C(O)NR9R10；R20係選自H、CH3及-CH2CH3；R21係選自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10及CN；R5係選自： ●H，●雜環基1-C(O)-(CH2)n-，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，●雜環基1-(C1-C4)烷基-，其中該雜環基1-(C1-C4)烷基-之烷基視情況經1或2個OH取代，且該雜環基1可視情況經甲基或乙基取代，●(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及●氰基；R6係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，●氰基，●R9(R10)N-(CH2)m-，●R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，●(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，●-O-(CH2)p-雜芳基2；R7係選自：●H，●鹵基，及●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代；各R8獨立地選自H、甲基、乙基、羥基乙基及甲氧基乙基-；各R9獨立地選自H、甲基或乙基； 各R10獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代；或R9及R10連同其所連接之N原子一起可接合以形成飽和5或6員雜環，其進一步包含環碳原子及視情況一個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R11為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基；R12為H或鹵基；R13係選自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)及-C(O)-NH(CH3)；R14係選自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；各R23獨立地選自H、鹵基及(C1-C4)烷基；n為1、2或3；p為0、1、2或3；雜環基1為包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的3、4、5或6員完全飽和或部分不飽和單環基團；雜芳基2為包含環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5或6員完全不飽和單環基團，其中環S原子之總數不超過1，且環O原子之總數不超過1；m為0、1或2；且*指示與分子其餘部分之連接點。
E3 根據E1或E2之化合物或其鹽，其中A係選自：
E4 根據E1至E3中任一項之化合物或其鹽，其中A係選自：
E5 根據E1至E3中任一項之化合物或其鹽，其中A係選自：
E6 根據E1至E3中任一項之化合物或其鹽，其中當A為時，立體化學為：
E7 根據E1至E6中任一項之化合物或其鹽，其中B係選自
E8 根據E1至E7中任一項之化合物或其鹽，其中B係選自：
E9 根據E1至E8中任一項之化合物或其鹽，其中B係選自：
E10 根據E1、E2及E7至E9中任一項之化合物或其鹽，其中各R1獨立地選自氯、氟及甲基。
E11 根據E1至E6及E10中任一項之化合物或其鹽，其中R2係選自氯及氰基。
E12 根據E1至E11中任一項之化合物或其鹽，其中R3係選自異丙基、環丁基、環丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基及2-羥基-1-甲基-乙基。
E13 根據E1至E12中任一項之化合物或其鹽，其中R3係選自異 丙基及。
E14 根據E1至E13中任一項之化合物或其鹽，其中R3為異丙基或1-甲氧基丙-2-基，詳言之為異丙基。
E15 根據E1至E14中任一項之化合物或其鹽，其中當R3為時，立體化學為。
E16 根據E1至E14中任一項之化合物或其鹽，其中當R3為時，立體化學為。
E17 根據E1至E14中任一項之化合物或其鹽，其中R3為異丙基。
E18 根據E1至E17中任一項之化合物或其鹽，其中R4係選自
E19 根據E1至E18中任一項之化合物或其鹽，其中R4係選自
E20 根據E1至E19中任一項之化合物或其鹽，其中R4係選自：
E21 根據E1至E20中任一項之化合物或其鹽，其中R4係選自、、及，詳言之為。
E22 根據E1至E19中任一項之化合物或其鹽，其中當R4係選自作為或包括以下之基團時：，R16在以下位置經取代： 或，詳言之。
E23 根據E1至E18中任一項之化合物或其鹽，其中當R4係選自作為或包括以下之基團時：，R17在以下位置經取代：
E24 根據E1至E18中任一項之化合物或其鹽，其中當R4係選自 作為或包括以下之基團時：，R17在以下位置經取代：。
E25 根據E1至E19中任一項之化合物或其鹽，其中當R4係選自作為或包括以下之基團時：，R18在以下位置經取代：。
E26 根據E1至E25中任一項之化合物或其鹽，其中R5係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，●(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及●氰基。
E27 根據E1至E26中任一項之化合物或其鹽，其中R5係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH及=O之取代基取代，及●(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-。
E28 根據E1至E27中任一項之化合物或其鹽，其中R5係選自H、甲基及(C1-C2)烷基-O-C(O)-。
E29 根據E1至E28中任一項之化合物或其鹽，其中R5係選自H、-C(O)-O-乙基及甲基。
E30 根據E1至E29中任一項之化合物或其鹽，其中R5為H。
E31 根據E1、E2及E7至E30中任一項之化合物或其鹽，其中R6 係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，●氰基，●R9(R10)N-(CH2)m-，及●(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-。
E32 根據E1、E2及E7至E31中任一項之化合物或其鹽，其中R6係選自：●H，●甲基，●甲氧基，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-，及●氰基。
E33 根據E1、E2及E7至E32中任一項之化合物或其鹽，其中R6係選自：●H，●甲基，●甲氧基，●氟，●氯，●氰基，及 ●-C(O)NH2。
E34 根據E1至E6及E10至E33中任一項之化合物或其鹽，其中R7係選自H及(C1-C4)烷基-，詳言之為H及甲基。
E35 根據E1至E34中任一項之化合物或其鹽，其中各R9獨立地選自H、甲基及乙基。
E36 根據E1至E34中任一項之化合物或其鹽，其中各R10獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代。
E37 根據E1、E2及E6至E36中任一項之化合物或其鹽，其中R11為H。
E38 根據E1、E2及E6至E36中任一項之化合物或其鹽，其中R12為H或氟。
E39 根據E1、E2、E7至E9、E11至E30及E34至37中任一項之化合物或其鹽，其中R14係選自-C(O)-NH(CH3)及-C(O)OCH3。
E40 根據E1至E20、E22及E26至E39中任一項之化合物或其鹽，其中R16係選自H、O(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)-C(O)CH3、-NH-C(O)CH3、-CH2N(CH3)-C(O)CH3及NH2。
E41 根據E1至E20、E22及E26至E40中任一項之化合物或其鹽，其中R16係選自H、OCH3、鹵基、OCF3、CN、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)- 嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基-、-CH2NH2、-CH2NH-C(O)CH3、CH2OH、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CH2NH-C(O)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)2及-CH(OH)CH3。
E42 根據E1至E18、E23、E24及E26至E39中任一項之化合物或其鹽，其中R17係選自H、O(C1-C4)烷基、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2、C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、-C(O)OCH3及-CH2CN。
E43 根據E1至E18、E23、E24、E26至E39及E42中任一項之化合物或其鹽，其中R17係選自H、OCH3、CH2CN、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、NH2及-CH2CN。
E44 根據E1至E20及E25至E39中任一項之化合物或其鹽，其中R18係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代。
E45 根據E1至E20、E25至E39及E44中任一項之化合物或其鹽，其中R18係選自H、OCH3、-CH2NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、NH2、-NCH3(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OH)、氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代。
E46 根據E1至E17及E26至E39中任一項之化合物或其鹽，其中R19係選自H、OCH3及-C(O)N(CH3)2。
E47 根據E1至E18及E26至E39中任一項之化合物或其鹽，其中R21係選自-NCH3(CH2CH2OH)、C(O)NH2、CN、N(CH3)2及-C(O)N(CH3)2。
E48 根據E1、E2、E7至E9、E11至E30、E34至E36、E38及E40 至E47中任一項之化合物或其鹽，其中各R23獨立地選自H、氟、甲基及乙基。
E49 根據E1、E2、E7至E9、E11至E30、E34至E36、E38及E40至E48中任一項之化合物或其鹽，其中當A為：時，R23詳言之為如下所示之R23A及R23B：
其中R23A係選自H、鹵基及(C1-C4)烷基，且R23B係選自H及(C1-C4)烷基。
E50 根據E1至E49中任一項之化合物或其鹽，其中該式(I)化合物具有式(IA)中所示之立體化學：
E51 根據E1至E49中任一項之化合物或其鹽，其中該式(I)化合物具有式(IB)中所示之立體化學：
E52 一種式(I)化合物或其鹽，
其中A係選自： B係選自： R3為異丙基；R4係選自 R5為H；且R15、R16、R17、R18、R20及R21係如E1、E2、E40至E45及E47中之任一者所述。
E53 根據E52之式(I)化合物或其鹽，其中R4係選自
E54 根據E52或E53之式(I)化合物或其鹽，其中R4係選自：
E55 根據E52至E54中任一項之式(I)化合物或其鹽，其中R4係選自
E56 根據E1至E25及E31至E51中任一項之式(I)化合物或其鹽，其中雜環基1為包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5或6員完全飽和單環基團。
E57 根據E1至E25及E31至E51、E56中任一項之式(I)化合物或其鹽，其中雜環基1為吡咯啶基或嗎啉基。
E58 根據E1、E2、E7至E30、E34至E37、E40至E47、E50及E51中任一項之式(I)化合物或其鹽，其中雜芳基2為包含環碳原子及1、2、3或4個環N雜原子之5或6員完全不飽和單環基團。
E59 根據E1、E2、E7至E30、E34至E37、E40至E47、E50、E51及E58中任一項之式(I)化合物或其鹽，其中雜芳基2為四唑或咪唑。
E60 一種式(I)化合物或其鹽，其中A係選自： B係選自： R3係選自異丙基、環丁基、環丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羥基-1-甲基-乙基；R4係選自：a.
其中R15為甲氧基、三氟甲氧基、乙基、羥基或H，且R16為氟、H、CN、二甲基胺基羰基、甲基胺基羰基、胺基羰基、羥基乙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、嗎啉-4-基羰基、3-羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基、胺基甲基、甲基羰基胺基甲基、羥基甲基、氰基甲基、2-甲基咪唑-4-基、甲基胺基羰基甲基-、二甲基胺基羰基甲基-、甲氧基羰基甲基-、羥基羰基甲基-、羥基羰基-、羥基甲基羰基胺基甲基-、1-羥基-2-甲基-丙基-或1-羥基乙基-； b.
其中R15為甲氧基且R17為H；c. 其中R15為甲氧基，且R17為H、氰基甲基或甲基胺基羰基甲基-；d. 其中R15為甲氧基或乙基，且R17為H、甲氧基、氰基甲基或乙氧基羰基甲基-、羥基羰基甲基-或甲基胺基羰基甲基-；e. 其中R15為甲氧基、H或OH，且R18為甲氧基、H、甲基胺基-、二甲基胺基-、胺基、羥基乙基(甲基)胺基-、羥基乙基胺基-、3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基-、3-羥基-氮雜環丁烷-1-基-、OH、1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉-4-基或3-羥基-哌啶-1-基； f. 其中R15為甲氧基，且R19為甲氧基或二甲基胺基羰基；g. 其中R15為甲氧基且R20為H；h. 其中R15為甲氧基，且R20為甲基或乙基；j. 其中R15為甲氧基，且R21為甲氧基、羥基乙基(甲基)胺基、胺基羰基或氰基；二甲基胺基、二甲基胺基羰基，k.
其中R15為甲氧基；及l.
其中R15為甲氧基，且R20為甲基；且其中R5係選自H、乙氧基羰基及甲基。
E61 一種式(I)化合物或其鹽，其選自：
1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
2：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-氟-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
3：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
4：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
5：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
6：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
7：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
8：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基- 吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
9：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
10：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
11：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺
12：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
13：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
14：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[5-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
15：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
16：2-(5-胺基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
17：N-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-乙醯胺
18：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
19：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
20：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
21：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
22：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
23：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
24：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
25：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
26：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲腈
27：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
28：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(3,6-噠嗪-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
29：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
30：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
31：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧 基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
32：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
33：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
34：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苯甲腈
35：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
36：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
37：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
38：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
39：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
40：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
41：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
42：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯 甲腈
43：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
44：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
45：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
46：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
47：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
48：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
49：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苯甲腈
50：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
51：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
52：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
53：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
54：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
55：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
56：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
57：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
58：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
59：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
60：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
61：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
62：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
63：2-(4-胺基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
64：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
65：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
66：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
67：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
68：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
69：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
70：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
71：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
72：6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
73：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
74：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯 甲醯胺
75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
76：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
77：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
78：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
80：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
81：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
82：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
83：6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
84：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
85：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
86：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
87：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
88：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
89：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
90：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
91：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
92：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
93：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
94：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺
95：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺
96：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
97：5-(4-胺基-環己基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
98：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4- 側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸
99：N-{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己基}-乙醯胺
100：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
101：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
103：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
104：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸甲基醯胺
105：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
106：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
107：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
108：{4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯- 苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
109：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
110：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
111：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
112：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
113：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
114：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
115：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-(4-甲基-環己基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
116：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-甲酸乙酯
117：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶- 5-基)-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
118：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲腈
119：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲腈
120：4-氯-2-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-苯甲腈
121：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
122：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
123：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基醯胺
124：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
125：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯
126：2-{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙醯胺
127：5-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d] 咪唑-4-酮
128：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
129：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
130：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
131：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
132：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
133：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙腈
134：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
135：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
136：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
137：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
138：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
139：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸醯胺
140：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
141：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
142：4-[(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
143：4-[(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
144：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[3-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
145：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
146：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
147：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
148：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
149：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
150：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧 基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
151：2-{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
152：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
153：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
154：2-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙醯胺
155：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙醯胺
156：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
157：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙醯胺
158：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
159：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4- d]咪唑-4-酮
160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
161：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
162：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
163：(R)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
164：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
165：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯
166：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
167：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
168：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
169：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
170：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧 基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲腈
171：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
172：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
173：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
174：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
175：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
176：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
177：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
178：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
179：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
180：5-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
181：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
182：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
183：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
184：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
185：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
186：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
187：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(1-乙基-5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
188：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
189：3-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
190：3-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
191：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
192：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
193：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
194：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
195：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
196：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
197：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
198：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
200：3-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
201：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
202：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
203：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
204：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
205：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
206：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
207：3-[6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
208：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
209：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
210：5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
211：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
212：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸
213：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
214：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶- 5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
215：3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
216：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲腈
217：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺
218：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺
219：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺
220：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-3-甲氧基-苯甲醯胺
221：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
222：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
223：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
224：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(5-羥基甲基-2- 甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
225：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
226：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
227：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
228：N-{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-2-羥基-乙醯胺
229：5-[5-氯-1-(2-羥基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
230：5-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
231：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
232：5-(5-氯-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
233：2-(2-胺基-吡啶-4-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
234：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羥基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
235：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羥基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
236：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
237：5-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基噠嗪-3-甲醯胺
238：2-(4-(5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈
239：4-(5-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
240：4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)苯甲腈
241：{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
242：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
243：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
244：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(3-甲氧基-1- 甲基-6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
245：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
246：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
247：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
248：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
249：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基醯胺
250：{4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
251：{4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
252：4-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
253：4-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
254：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
255：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
256：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
257：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
258：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
259：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
260：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
261：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
262：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
263：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
264：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6- (4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
265：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
266：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
267：6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，及268：6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
269：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
270：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
271：6-(4-氯-2-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
272：6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
273：6-(4-氯-2-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
274：6-(4-氯-2-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
275：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
276：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
277：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟苯甲腈
278：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
279：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二羥基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
280：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
281：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
282：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
283：(R)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
284：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
285：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
286：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
287：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
288：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
289：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
290：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
291：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-2-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪 唑-4-酮
292：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
293：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
294：5-(5-氯-1-二氟甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
295：5-(5-氯-1-甲基-d3-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
296：5-(5-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
297：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
298：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
299：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
300：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(3- 甲氧基-6-甲基-噠嗪-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
301：5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
302：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(3-甲氧基-6-甲基-噠嗪-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
303：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
304：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
305：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
306：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
307：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
308：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
309：6-(4-氯-苯基)-5-(5-環丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
310：6-(4-氯-苯基)-5-(5-環丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
311：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉-4-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苯甲腈
312：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苯甲腈
313：2-(2-胺基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
314：2-(2-胺基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
315：(R)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-羥基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
316：(S)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-羥基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
318：(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
319：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
320：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯 并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
321：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
323：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
324：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
325：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及
326：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
E62 一種式(I)化合物或其鹽，其選自：
66：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙 基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
101：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
122：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
164：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
205：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
281：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
282：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
286：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
289：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
295：5-(5-氯-1-甲基-d3-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
296：5-(5-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
297：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
304：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
E63 一種式(I)化合物或其鹽，其選自：
102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯- 苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
282：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
在上述定義中，鹵基意謂氟、氯或溴，特定言之氟或氯。
含有必要數目之碳原子的烷基及烷氧基可為無分枝或有分枝。 烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
『=O』意謂側氧基取代基。
根據本發明之特定較佳化合物為下文實例部分中所列者。
若式(I)化合物中存在一個以上相同類型之R基團，則各R基團可彼此獨立地選擇；其不需為相同基團或原子。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子之排列及組態不同之不同化合物。亦如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指既定本發明化合物可能存在之各種立體異構組態 之任一者且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心。術語「對掌性」係指具有不重疊於其鏡像搭配物上之特性的分子，而術語「非對掌性」係指重疊於其鏡像搭配物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋物。「對映異構體」為一對彼此呈不重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指明外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn- lngold- Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或不對稱軸，且可由此產生可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以一種可能的異構體或其混合物形式存在，例如純光學異構體，或異構體混合物，諸如外消旋物及非對映異構體混合物，視不對稱碳原子數目而定。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、非對映異構體混合物及光學純之形式。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光學活性(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則該環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」詳言之包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學上或其他方面合乎需要之鹽。在許多狀況下，本發明化合物由於存 在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可用無機及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I欄至第XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽係自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅產生；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可產生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然產生之經取代之胺；環胺；鹼性離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪及緩血酸胺(tromethamine)。
可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可實行時，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合的鹽之清單可見於例如以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences」,第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
任何本文所出示化學式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所出示化學式所描繪之結構，但其中一或多個原子改被具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種經同位素標記之如本文中所定義之化合物，例如存在放射性同位素(諸如3H及14C)或非放射性同位素(諸如2H及13C)之化合物。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(positron emission tomography，PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(single-photon emission computed tomography，SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析法；或患者之放射性治療。詳言之，PET或SPECT研究可能特別需要18F或經標記之化合物。式(I)之同位素標記化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述類似 的方法，使用適當同位素標記試劑替代先前使用之未標記試劑來製備。
此外，以較重同位素(特定言之氘(亦即2H或D))進行之取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減小或治療指數改良。應瞭解，在此情形下，氘視為式(I)化合物之取代基。該種較重同位素(特定言之氘)之濃度可由同位素增濃因數定義。如本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物中各指定氘原子的同位素增濃因數為至少3500(各指定氘原子上52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶化溶劑可經同位素取代(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶劑合物。
本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的式(I)化合物，可能夠用適合的共晶體形成劑來形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序由式(I)化合物來製備。此等程序包括在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸以及分離藉此形成之共晶體。適合的共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述之共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
p53係指如由Matlashewski等人於EMBO J.3,3257-62(1984)中所述之人類蛋白質自身或相關家族成員(例如如Kaghad等人於Cell 90,809-19(1997)中所述之p73及如Yang等人於Mol Cell 2,305-16(1998)中所述之p63)(本文中亦稱作p53野生型)或係指其任何變異體(例如由 於一或多個(例如1至200個)胺基酸之缺失、插入及/或交換而產生的剪接變異體、突變體、片段或同功異型物)，該任何變異體仍能夠保留p53生長抑制活性之較佳至少1%、更佳至少5%、又更佳至少10%、20%、30%、40%、50%或50%以上，例如在Pietenpol等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91,1998-2002(1994)中所述之生長抑制分析法中，且若與p53野生型之相應序列相比，則展示與完全序列之至少20%、更佳至少25%一致性，例如與其部分序列之至少90%一致性。若未另外提及，則p53一般分別係指如剛才所定義之TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63或其變異體。
如上文已說明，MDM2(尤其當提及MDM2或其變異體時)一般係指具有名稱MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2或其變異體之所有基因及/或其編碼蛋白。MDM4(尤其當提及MDM4或其變異體時)係指具有名稱MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX或其變異體之所有基因及/或其編碼蛋白。
MDM2特定係關於如EMBO J.10,1565-9,Fakharzadeh等人，1991中所述之MDM2，其變異體係指在下文所述之分析系統中仍結合於p53之其變異體(例如由於一或多個(例如1至430個)胺基酸之缺失、插入及/或交換而產生的剪接變異體、同功異型物、片段、突變體或致癌基因)，對應於如最初所述之全長蛋白質，較佳至少具有MDM2與p53之親和力的0.5%、更佳至少具有MDM2與p53之親和力的5%、10%、20%、30%、40%或尤其50%或50%以上，且與如最初所述或如下文特定提及之MDM2或HDM2具有至少20%、更佳至少25%之序列一致性。若未另外提及，則MDM2一般分別係關於如剛才所定義之MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或其變異體。
MDM4特定係關於如Genomics 43,34-42,Shvarts等人，1997中所述之MDM4，其變異體係指在下文所述之分析系統中仍結合於p53之 其變異體(例如由於一或多個(例如1至430個)胺基酸之缺失、插入及/或交換而產生的剪接變異體、同功異型物、片段、突變體或致癌基因)，對應於如最初所述之全長蛋白質，較佳至少具有MDM4與p53之親和力的0.5%、更佳至少具有MDM4與p53之親和力的5%、10%、20%、30%、40%或尤其50%或50%以上，且與如最初所述或如下文特定提及之MDM4、MDMX、HDM4或HDM2具有至少20%、更佳至少25%之序列一致性。若未另外提及，則MDM4一般分別係關於如剛才所定義之MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或其變異體。
蛋白質與其變異體之間的序列一致性百分比(通常亦稱作同源性)較佳係藉由常用於此目的之電腦程式來確定，諸如Gap程式(Wisconsin Sequence Analysis Package，第8版，用於Unix,Genetics Computer Group,University Reseach Park,Madison Wisconsin,USA)，其使用Smith及Waterman演算法(Adv.Appl.Math.2：482-489(1981))，尤其使用仿射空隙搜索(affine gap search)，空隙開放罰分為12且空隙擴展罰分為1。
「其變異體」在提及時意謂一或多種變異體。
原致癌基因係在突變或表現增加後可變成致癌基因之正常基因。原致癌基因編碼有助於調控細胞生長及分化之蛋白質。原致癌基因通常經由其蛋白質產物而常涉及於有絲分裂信號之信號轉導及實施。在活化時，原致癌基因(或其產物)變成腫瘤誘導劑，即致癌基因。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者所知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽類、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味 劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物引起個體之生物或醫學反應(例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等)的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與至個體時有效產生以下作用的量：(1)至少部分地減輕、抑制、預防及/或改善(i)由MDM2及/或MDM4介導、或(ii)與MDM2及/或MDM4活性相關、或(iii)特徵為MDM2及/或MDM4之活性(正常或異常)的病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制MDM2及/或MDM4之活性；或(3)降低或抑制MDM2及/或MDM4之表現。在另一項非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與至細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時可以有效地至少部分降低或抑制MDM2及/或MDM4之活性；或至少部分降低或抑制MDM2及/或MDM4之表現的量。
在另一實施例中，式(I)化合物尤其可用於治療與MDM2之活性相關的病症或疾病。
如本文所用，術語「個體」係指動物。該動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚類、鳥類及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制」係指減輕或遏止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著減小生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療」任何疾病或病症 係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻止或減慢疾病之進展或其至少一種臨床症狀)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者無法辨識之參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症的發作或發展或進展。
如本文所用，若個體在生物學、醫學或生活品質上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。
除非本文中另作說明或上下文明顯抵觸，否則如本文所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數。
除非本文另作說明或上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲較佳地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可呈外消旋或對映異構增濃形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在特定實施例中，各不對稱原子的(R)-或(S)-組態具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。若可能，則原子處具有不飽和雙鍵之取代基可以順式(Z)或反式(E)形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純幾何異構(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物形式。
基於該等成分之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分步結晶，可將任何所得的異構體之混合物分離為純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋物。
任何所得的最終產物或中間物之外消旋物均可藉由已知方法解析為光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼所得之其非對映異構鹽以及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。亦可藉由對掌性層析法(例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC))解析外消旋產物。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。本發明化合物可固有地或有意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶合形式及非溶合形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，已知其對於接受者無害，例如為水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或有意地形成多晶型物。溶劑合物或水合物可用於產生式(I)化合物之結晶形式。
在另一態樣中，本發明提供一種包含如本文所定義之式(I)化合物或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在另一態樣中，本發明提供一種包含治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
醫藥組合物可針對特定投藥途徑進行調配，諸如經口投與、非經腸投與及經直腸投與等。另外，本發明之醫藥組合物可製備為固體 形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時含有d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆膜衣或包覆腸衣。
適用於經口投與之組合物包括有效量之呈以下形式的本發明化合物：錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液、硬質或軟質膠囊、或糖漿或酏劑。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲口服使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由以下試劑組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑的混合物。舉例而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉 此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物可以活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬質明膠膠囊形式或以活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟質明膠膠囊形式呈現。
某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習知混合、粒化或包覆方法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%活性成分。
適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助通過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置為繃帶形式，其包含襯底部件、含有視情況具有載劑之化合物之貯器、視情況在延長時期內以受控及預定速率傳遞化合物至宿主皮膚之速率控制障壁、及將裝置緊固至皮膚之構件。
適用於(例如對皮膚及眼睛)局部施用之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或例如藉由氣霧劑或其類似物傳遞之可噴霧調配物。該等局部傳遞系統將尤其適於皮膚施用，例如用於治療皮膚癌，例如以日霜、洗劑、噴霧劑及其類似物用於預防性用途。因此，其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝品)調配物。該等物質可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其可以來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨、作為混合物(例如與乳糖之乾式摻合物)或混合組分粒子(例如與磷脂))，或來自使用或不使用適合推進劑之加 壓容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器的氣霧劑噴霧呈遞形式便利地傳遞。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可能合乎需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠除本發明之活性化合物外亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
散劑及噴霧劑除含有本發明化合物外亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末、或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明化合物受控傳遞至身體之額外優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製造該等劑型。亦可使用吸收強化劑來增加化合物穿透皮膚的流量。此流量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼用軟膏、散劑、溶液及其類似物。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可能促進某些化合物之降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分且在低水分或低濕度條件下製備。無水醫藥組合物可經製備並儲存以維持其無水性質。因此，無水組合物係使用已知可防止暴露於水之材料包裝，以使得其可包括在適合配方套組中。適合的包裝之實例包括 (但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種可降低作為活性成分之本發明化合物之分解速率的試劑。本文中稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
對於約50-70 kg之個體，本發明之醫藥組合物或組合可為約1-1000 mg活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg活性成分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、經治療之病症或疾病或其嚴重程度。具備一般技能之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需之各活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或經分離器官、組織及其標本在活體外及活體內測試中證明上述劑量特性。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式在活體外施用，及例如以懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸、有利地經靜脈內在活體內施用。活體外劑量範圍可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體內治療有效量範圍可介於約0.1-500 mg/kg之間，或介於約1-100 mg/kg之間。
可藉由以下活體外及活體內方法來評估本發明化合物之活性。
呈游離形式或呈鹽形式之式I化合物展現有價值的藥理學特性，例如MDM2及/或MDM4調節特性，例如如隨後章節中所提供之測試中所指示，且因此指示用於療法。
考慮到對p53/MDM2及/或p53/MDM4相互作用的抑制作用，呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物可用於治療由如所述 MDM2及/或MDM4或其變異體之活性(包括正常活性或尤其過度活性)分別介導之病狀(諸如增生性及/或發炎性病狀，例如藉由P53/MDM2相互作用之活化)，及/或對於p53/MDM2相互作用之抑制有反應(尤其意謂以治療有益方式)的病狀，更尤其為如下文所提及之疾病或病症。
咸信本發明化合物可用於治療基於細胞週期失調之疾病，諸如增生性病症或疾病，例如癌症或腫瘤疾病。詳言之，該等疾病或病症包括良性或惡性腫瘤、軟組織肉瘤或諸如脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨癌(例如骨肉瘤)之肉瘤、癌瘤(諸如腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌)、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、胃腸道癌症(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頭頸部腫瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、具上皮特性之瘤形成、白血病(諸如急性骨髓白血病或B細胞慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(諸如起源於B細胞或T細胞，且在其他器官中轉移)、病毒感染(例如疱疹、乳頭狀瘤、HIV、卡波西氏病(Kaposi's)、病毒性肝炎)。尤其用於治療良性或惡性腫瘤、軟組織肉瘤或諸如脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨癌(例如骨肉瘤)之肉瘤、癌瘤(諸如腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、胃腸道癌症(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頭頸部腫瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、具上皮特性之瘤形成、白血病(諸如急性骨髓白血病或B細胞慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(諸如起源於B細胞或T細胞，且在其他器官中轉移)。
亦咸信本發明化合物可用於治療涉及免疫系統之病症或疾病，詳言之自體免疫疾病或由於移植而產生之免疫疾病(諸如類風濕性關 節炎、移植物抗宿主疾病、全身性紅斑狼瘡、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、多發性硬化、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyreoiditis)、多發性肌炎)、慢性發炎病狀(諸如哮喘、骨關節炎)、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病(Morbus Crohn)、或發炎性或過敏性皮膚病狀(例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑形脫髮、多形紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、過敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、天疱瘡、後天性大皰性表皮鬆解)、或其他發炎性或過敏性皮膚病狀或過度增生性病症(例如李-佛美尼症候群)。
在另一實施例中，提供一種如本文所定義之式(I)化合物或其鹽，其用作藥劑。
另一實施例提供一種如本文所定義之式(I)化合物或其鹽，其用於治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病。
另一實施例提供如本文所定義之式(I)化合物或其鹽的用途，其係用於製造供治療個體中由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病的藥物。
作為另一實施例，本發明提供式(I)化合物在療法中之用途。在另一實施例中，該療法係選自可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用來治療的疾病，詳言之本文列出之疾病或病症。在一個實施例中，疾病或病症為增生性疾病，詳言之癌症。更特定言之，癌症為本文所揭示之癌症類型之一。
在另一實施例中，本發明提供一種治療藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用來治療之疾病或病症的方法，其包含投與治療上可接受之量的式(I)化合物或其鹽，詳言之一種治療本文列出之疾病或病症的方法。
在另一實施例中，本發明提供一種治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病的方法，其包含向個體投與治療上可接受之量 的如本文定義之式(I)化合物或其鹽的步驟，詳言之一種治療本文列出之疾病或病症的方法。
另一實施例提供一種調節個體中之MDM2及/或MDM4活性的方法，其包含向個體投與治療有效量的如本文定義之式(I)化合物或其鹽的步驟。
式(I)化合物具有有利藥理學特性且干擾一方面的p53與另一方面的MDM2及/或MDM4或其仍能夠結合於p53之(尤其致癌)變異體之間的結合相互作用(本文亦稱作p53/MDM2及p53/MDM4相互作用或單獨地p53/MDM2相互作用)。p53-MDM2或p53-MDM4複合物形成之破壞係由於結合於MDM2或MDM4之p53結合位點的抑制劑分子。
本發明亦關於式(I)化合物(或包含式(I)化合物之醫藥調配物)用於治療上文及下文所提及之一或多種疾病的用途，其中該或該等疾病對於MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用之抑制有反應(以有益方式，例如藉由部分或完全移除一或多種其症狀直至完全治癒或緩解)，尤其其中所涉及之MDM2或MDM4及/或變異體(例如在其他調控機制之上下文中，由於過度表現、突變或其類似情形)顯示相較於正常活性不夠高或更高之活性。
本發明亦可關於式(I)化合物在仍起作用之含有p53或其變異體之細胞中誘導細胞週期減速或較佳停滯及/或細胞凋亡以使細胞對一或多種其他醫藥活性劑(諸如細胞凋亡及/或細胞週期減速或停滯之誘導劑)敏感之用途，且關於在用一或多種其他化學治療劑進行治療之前經由誘導細胞週期減速或停滯而對正常細胞進行的化學保護，使正常細胞抵抗化學治療劑及/或治療之用途，及/或保護細胞免於化學治療劑或治療之毒副作用(諸如導致黏膜炎、口腔炎、口腔乾燥、胃腸病症及/或脫髮之副作用)的用途。
式(I)化合物亦可與其他抗增生化合物組合有利地使用。該等抗 增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑，諸如RAD001；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性的化合物；促性激素釋放素促效劑；抗雄激素藥；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸酯；生物反應調節劑；抗增生抗體，諸如HCD122；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物，諸如氟達拉濱(fludarabine)；靶向、降低或抑制Flt-3之活性的化合物，諸如PKC412；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自Conforma Therapeutics)及AUY922；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODALTM)；紡錘體驅動蛋白(kinesin spindle protein)抑制劑，諸如SB715992或SB743921(來自GlaxoSmithKline)、或噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)(來自CombinatoRx)；PI3K抑制劑，諸如BEZ235；RAF抑制劑，諸如RAF265；MEK抑制劑，諸如ARRY142886(來自Array PioPharma)、AZD6244(來自AstraZeneca)、PD181461(來自Pfizer)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、EDG結合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸去羧酶抑制劑、細胞凋亡調控劑、抗增生抗體或其他化學治療化合物。此外，或者或另外，其可與包括手術、電離輻射、光動力療法、植入物在內之其他腫瘤治療方法組合使用，例如與皮質類固醇、激素組合使用，或者其可用作放射增敏劑。此外，在消炎及/或抗增生治療中，包括 與消炎藥之組合。亦可與抗組織胺藥物、支氣管擴張藥、NSAID或趨化因子受體拮抗劑組合。
如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素產生(亦即受質雄烯二酮及睾固酮分別轉化為雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及特別為非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦可例如以其例如以商標AROMASIN市售之形式投與。福美司坦可例如以其例如以商標LENTARON市售之形式投與。法屈唑可例如以其例如商標AFEMA市售之形式投與。阿那曲唑可例如以其例如以商標ARIMIDEX市售之形式投與。來曲唑可例如以其例如以商標FEMARA或FEMAR市售之形式投與。胺魯米特可例如以其例如以商標ORIMETEN市售之形式投與。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素藥」係關於一種在雌激素受體層面上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及鹽酸雷諾昔酚。他莫昔芬可例如以其例如以商標NOLVADEX市售之形式投與。鹽酸雷諾昔酚可例如以其例如以商標EVISTA市售之形式投與。氟維司群可如US 4,659,516中所揭示加以調配或其可例如以其例如以商標FASLODEX市售之形式投與。包含作為抗雌激素藥之化學治療劑之本發明組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素藥」係關於能夠抑制雄性激素生 物效應之任何物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEXTM)，其可例如按US 4,636,505中所揭示加以調配。
如本文所用之術語「促性激素釋放素促效劑」包括(但不限於)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林揭示於US 4,100,274中且可例如以其例如以商標ZOLADEX市售之形式投與。阿倍瑞克可例如按US 5,843,901中所揭示加以調配。
如本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。伊立替康可例如以其例如以商標CAMPTOSAR市售之形式投與。拓朴替康可例如以其例如以商標HYCAMTIN市售之形式投與。
如本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)：蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYX)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌(anthraquinone)，米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素(podophillotoxine)，依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷可例如以其例如以商標ETOPOPHOS市售之形式投與。替尼泊苷可例如以其例如以商標VM 26-BRISTOL市售之形式投與。小紅莓可例如以其例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售之形式投與。表柔比星可例如以其例如以商標FARMORUBICIN市售之形式投與。艾達黴素可例如以其例如以商標ZAVEDOS市售之形式投與。米托蒽醌可例如以其例如以商標NOVANTRON市售之形式投與。
術語「微管活性化合物」係關於微管穩定化合物、微管去穩定 化合物及微管聚合抑制劑，其包括(但不限於)：紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及歐洲紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼，例如長春鹼(vinblastine)(尤其硫酸長春鹼)、長春新鹼(vincristine)(尤其硫酸長春新鹼)及長春瑞濱(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙素(cochicine)；及埃博黴素(epothilone)及其衍生物，例如埃博黴素B或D或其衍生物。太平洋紫杉醇可例如以其例如以TAXOLTM市售之形式投與。多烯紫杉醇可例如以其例如以商標TAXOTERE市售之形式投與。硫酸長春鹼可例如以其例如以商標VINBLASTIN R.P.市售之形式投與。硫酸長春新鹼可例如以其例如以商標FARMISTIN市售之形式投與。迪斯德莫來可例如按US 5,010,099中所揭示獲得。亦包括揭示於WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247中之埃博黴素衍生物。尤其較佳為埃博黴素A及/或B。
如本文所用之術語「烷基化化合物」包括(但不限於)環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其例如以商標CYCLOSTIN市售之形式投與。異環磷醯胺可例如以其例如以商標HOLOXAN市售之形式投與。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡西他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲唑(pemetrexed))。卡西他濱可例如以其例如以商標XELODA市售之形式投與。吉西他濱可例如以其例如以商標GEMZAR市售之形式投與。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順氯胺鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑 (oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標CARBOPLAT市售之形式投與。奧賽力鉑可例如以其例如以商標ELOXATIN市售之形式投與。
如本文所用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物」或「靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物」或「其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)活性之化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，諸如WO 02/092599中揭示之彼等化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域之抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶(亦即C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR家族之部分))活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-AbI家族 成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955(來自ParkeDavis)；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；i)靶向、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成員及Ras/MAPK家族成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員之活性的化合物，且尤其為US 5,093,330中所揭示之彼等星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(Ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，諸如WO 00/09495中所揭示之彼等化合物；FTI；BEZ235(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；j)靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVECTM)或替伏汀(tyrphostin)。替伏汀較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為選自亞苄基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈類或雙受質喹啉類化合物之化合物，更尤其為選自由以下組成之群之任何化合物：替伏汀A23/RG-50810；AG 99；替伏汀AG 213；替伏汀AG 1748；替伏汀AG 490；替伏汀B44；替伏汀B44(+)對映異構體；替伏汀AG 555；AG 494；替伏汀AG 556、AG957及阿達伏汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、阿達伏汀)；k)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚體或雜二聚體形式)及其突 變體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配體之化合物、蛋白質或抗體，且詳言之為WO 97/02266中一般及特定揭示之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，例如ex.39之化合物，或以下文獻中之化合物：EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/30347(例如稱作CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物(其揭示於WO 03/013541中)；以及l)靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性之化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合於HGF之抗體；m)靶向、降低或抑制PI3K活性之化合物，諸如BEZ235或BKM120；n)靶向、降低或抑制細胞週期素依賴性激酶家族活性之化合物，諸如PD 0332991。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID)及TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，例如岡田井酸 (okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物為例如視黃酸(retinoic acid)、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚(tocotrienol)。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)例如Cox-2抑制劑，5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXXTM)、依託考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸)、盧米考昔(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸酯」包括(但不限於)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。「依替酮酸」可例如以其例如以商標DIDRONEL市售之形式投與。「氯膦酸」可例如以其例如以商標BONEFOS市售之形式投與。「替魯羅酸」可例如以其例如以商標SKELID市售之形式投與。「帕米膦酸」可例如以其例如以商標AREDIA市售之形式投與。「阿侖膦酸」可例如以其例如以商標FOSAMAX市售之形式投與。「伊班膦酸」可例如以其例如以商標BONDRANAT市售之形式投與。「利塞膦酸」可例如以其例如以商標ACTONEL市售之形式投與。「唑來膦酸」可例如以其例如以商標ZOMETA市售之形式投與。
術語「mTOR抑制劑」係關於抑制雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)(RapamuneTM)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM或AfinitorTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫 酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。
如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子(lymphokine)或干擾素，例如干擾素γ。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物抑制劑」(例如，H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物，例如「法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑素(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物為例如苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四唑衍生物，例如氫草醯胺酸酯(hydroxamate)肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用性類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素；1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑 制退行性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。示例HSP90抑制劑為AUY922。
如本文所用之術語「細胞凋亡調控劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制Bcl2家族成員(諸如ABT-263)及IAP家族成員(諸如AEG40826)活性之化合物；或藉由已知或未知作用機制誘導細胞凋亡之化合物(例如TRAIL抗體、DR5抗體)。
如本文所用之術語「抗增生抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)(RituxanTM)、PRO64553(抗CD40)、2C4抗體及HCD122抗體(抗CD40)。抗體意謂例如完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為治療急性骨髓白血病(AML)，可將式(I)化合物與標準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，式(I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或可用於治療AML之其他藥 物(諸如道諾黴素、阿黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412)組合投與。
術語「抗白血病化合物」包括例如Ara-C(一種嘧啶類似物)，其為去氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。
靶向、降低或抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑活性之化合物(諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA))抑制被稱作組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(先前為FR901228)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)、於WO 02/22577中揭示之LDH589及於US 6,552,065中揭示之化合物，尤其N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。
如本文所用之生長抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230(帕瑞肽(pasireotide))。
腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射於(但不限於)放射療法中提供且在此項技術中已知。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等人編，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
如本文所用之術語「EDG結合劑」係指一類調節淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。
術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉濱及/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫代鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與針對ALL之ara-C組合)及/或噴司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，諸如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961頁(1994)中提及之PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如本文所用之術語「S-腺苷甲硫胺酸去羧酶抑制劑」包括(但不限於)US 5,461,076中所揭示之化合物。
亦包括尤其WO 98/35958中所揭示之VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽(例如丁二酸鹽)，或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中所揭示之VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體；如Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214頁(1998)；及Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21頁(1999)；WO 00/37502及WO 94/10202中所述之VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體；血管生長抑素(ANGIOSTATIN)，由O'Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328頁(1994)描述；內皮生長抑素(ENDOSTATIN)，由O'Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285頁(1997)描述；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，例如馬庫高(Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgG1抗體、血管酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AvastinTM)、阿西替尼(axitinib)、(N-甲基-2-[[3-[(E)- 2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲醯胺(亦稱作AG013736且描述於PCT公開案第WO 01/002369號中)、丙胺酸布利凡尼(Brivanib Alaninate)((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，亦稱作BMS-582664)、莫特塞尼(motesanib)(N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，且描述於PCT公開案第WO 02/066470號中)、帕瑞肽(亦稱作SOM230且描述於PCT公開案第WO 02/010192號中)、索拉非尼(sorafenib)(以商標Nexavar®銷售)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些被稱作光敏化合物之化學品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括用諸如VISUDYNETM及卟非姆鈉(porfimer sodium)之化合物進行治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆(fluocinolone)、地塞米松之化合物。
「其他化學治療化合物」包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
由編號、通用名或商品名標識之活性化合物之結構可自標準目錄「默克索引(The Merck Index)」之現行版本或例如Patents International(例如，IMS World Publications)之資料庫取得。
本發明內所作之對參考文獻的引用均不應理解為承認所引用之參考文獻為將對本發明之專利性產生負面影響的先前技術。
可如此項技術中(諸如上文引用之文獻中)所述製備及投與可與式(I)化合物組合使用之上述化合物。
式(I)化合物可單獨或與一或多種其他治療性化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或本發明化合物與一或多種其他治療性(包括預防性)化合物之投與係交錯進行或彼此獨立地提供，或固定組合與一或多種其他治療性化合物組合投與。此外或另外，式(I)化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術干預或此等療法之組合進行組合投與，尤其用於腫瘤療法。如上所述，如其他治療策略之內容中的輔助療法一般，長期療法同樣係可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者之狀況的療法或甚至化學預防療法(例如，對處於風險中之患者)。
在另一實施例中，本發明提供一種如本文定義之式(I)化合物或其鹽與一或多種治療活性劑之組合。詳言之，其他治療劑係選自本文所揭示之組合搭配物中之一或多者。
本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時或在其之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投藥途徑單獨投與或與其他試劑在同一醫藥組合物中一起投與。
在一個實施例中，本發明提供一種產品，其包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑作為組合製劑以在療法中同時、各別或連續使用。在一個實施例中，療法為治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀。以組合製劑形式提供之產品包括組合物，其包含共同存在於同一醫藥組合物中之式(I)化合物及其他治療劑，或呈各別形式(例如呈套組形式)之式(I)化合物及其他治 療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及另一治療劑。視情況，醫藥組合物可包含如上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，其中至少一種含有式(I)化合物。在一個實施例中，套組包含用於單獨保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔之瓶或分隔之箔封包。該套組之實例為通常用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之泡殼包裝。
本發明之套組可用於例如經口及非經腸投與不同劑型，以不同劑量間隔投與各別組合物，或相對於彼此滴定各別組合物。為輔助順應性，本發明之套組通常包含投藥說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑可共同用於組合療法：(i)在對醫師發放組合產品之前(例如，在套組包含本發明化合物及其他治療劑情況下)；(ii)在投藥之前不久由醫師親自進行(或在醫師指導下進行)；(iii)由患者本人進行，例如在本發明化合物及其他治療劑之連續投藥期間。
因此，本發明提供式(I)化合物用於治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀的用途，其中該藥物準備與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑用於治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀的用途，其中該藥物係與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供用於治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀之方法中的式(I)化合物，其中該式(I)化合物準備與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療可藉由抑制 MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀之方法中的另一治療劑，其中該另一治療劑準備與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供用於治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀之方法中的式(I)化合物，其中該式(I)化合物係與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀之方法中的另一治療劑，其中該另一治療劑係與式(I)化合物一起投與。詳言之，可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀為增生性疾病，較佳為癌症，更佳為本文所述癌症類型之一。
本發明亦提供式(I)化合物用於治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀的用途，其中患者先前(例如在24小時內)已用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑用於治療可藉由抑制MDM2/p53及/或MDM4/p53相互作用而介導之疾病或病狀的用途，其中患者先前(例如在24小時內)已用式(I)化合物治療。
合成方法
通常，式(I)化合物可根據下文提供之流程、中間物製程及實例來製備。熟習此項技術者咸了解該等方法可使用此項技術中已知之方法進行修改。舉例而言，可在途徑中提早或稍後進行對掌性分離。試劑或試劑量可以交換或最佳化，且反應可經修改以使得能夠進行一鍋反應(one-pot reaction)。
縮寫
1H-NMR量測係利用Bruker Ultrashield TM 400(400 MHz)、Bruker Ultrashield TM 600(600 MHz)或500 MHz DRX Bruker CryoProbe(500 MHz)光譜儀使用或不使用三甲基矽烷作為內標來進行。化學位移(d值)係以四甲基矽烷低場之ppm報導，偶合常數(J)係以Hz給出，光譜分裂型態係以單峰(s)、雙重峰(d)、雙重峰之雙重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或更多重疊信號(m)、寬信號(br)標明。溶劑於圓括號中給出。
TLC係利用預塗佈之矽膠60 F254玻璃板(Merck,Darmstadt,Germany)使用分別指定之溶劑系統來進行。一般藉由紫外光(254 nm)進行觀測。
HPLC條件：
LC-MS 1：
管柱：Ascentis Express C18 2.1×30 mm，2.7 μm。流速：1.2 mL/min。管柱溫度：50℃。梯度：2%至98% B於1.4分鐘內，98% B持續0.75分鐘，98%至2% B於0.04分鐘內，98% B持續0.01分鐘；A=水+0.05%甲酸+0.05%乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸
偵測全部掃描：215-350 nM
LC-MS 2：
管柱：Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μm。流速：1.2 mL/min。管柱溫度：50℃。梯度：2%至98% B於1.4分鐘內，98% B持續0.75分鐘，98%至2% B於0.04分鐘內，2% B持續0.01分鐘；A=水+0.05%甲酸+3.75 mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸
偵測全部掃描：215-350 nM
LC-MS 3：
管柱：Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μm。流速：1.2 mL/min。管柱溫度：50℃。梯度：2%至98% B於1.4分鐘內，98% B持續0.75分鐘，98%至2% B於0.04分鐘內，2% B持續0.01分鐘；A=水+0.05%甲酸+0.05%乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸
偵測全部掃描：215-350 nM
LC-MS 4：
管柱：Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μm。流速：1.0 mL/min。管柱溫度：60℃。梯度：5%至98% B於1.4分鐘內，98% B持續0.75分鐘，98%至2% B於0.04分鐘內，2% B持續0.01分鐘；A=水+0.05%甲酸+3.75 mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸
偵測全部掃描：215-350 nM
HPLC方法：
HPLC 1：
管柱：Waters Chromolith Performance RP-18e 100-4,6。流速：2 mL/min。管柱溫度：室溫。梯度：2% B持續1分鐘，2%至100% B於8 分鐘內，100% B持續2分鐘，A=含0.1% HCOOH之水，B=含0.1% HCOOH之乙腈
HPLC 2：
管柱：Nucleosil 100-3 C18 HD，4.0×70 mm。流速：1 mL/min。 管柱溫度：30℃。梯度：2%至100% B於5分鐘內，100% B持續1.5分鐘，100%至2% B於0.5分鐘內；A=含0.01% TFA之水，B=含0.01% TFA之乙腈
MS方法：
MS 1：
電噴霧電離質譜。正負交替。
DAD-UV 210-400 nm。
掃描範圍100-1600 Da於0.4秒內
流程1說明一種製備2-溴-N-烷基-1H-咪唑-4-甲酸酯中間物(例如中間物A)之代表性方法。所說明之方法遵循用於製備(Z)-3-二甲基胺基-2-異氰基-丙烯酸乙酯[CAS 72130-97-3]之已知文獻程序(Org.Lett.2002,4(23),4133)且隨後與一級胺環化反應以建立咪唑骨架(通常在回流之正丁醇中進行)。隨後之溴化步驟通常在室溫下使用N-溴代丁二醯亞胺於作為溶劑系統之THF、乙腈、乙酸或其混合物中進行。
流程2說明一種製備本發明化合物(例如實例1)之方法。2-溴咪唑4-甲酸酯係在低溫下金屬化(通常LDA，在-70℃至-80℃下；THF)且藉由添加代表性苯甲醛淬滅。所得醇產物藉由在諸如三乙胺之鹼存在下在諸如二氯甲烷之溶劑中在0℃至10℃之溫度範圍內以甲磺酸酐處理而轉化為相應的甲磺酸酯衍生物。藉由添加適當的一級胺或苯胺，使甲磺酸酯就地進行親核取代；其中通常在環境溫度下使反應完成。藉由在環境溫度或稍高溫度下在THF/甲醇/水之溶劑混合物中用諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼金屬鹼處理來達成甲酸酯之水解。使用諸如HATU或TBTU之試劑，在有機鹼(例如NMM；休尼格鹼(Hünig's base))存在下，通常使用DMF作為溶劑，或使用1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺，於CH2Cl2或POCl3或POBr3中，藉由分子內醯胺偶合分別形成酸氯化物或溴化物(其可進行環化)來實現閉環以建立雙環核心。所得2-溴咪唑并吡咯啶酮中間物與芳基或雜芳基酸酯或酸之最終交叉偶合反應係在鈴木(Suzuki)型條件下進行；利用諸如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2複合物之催化劑，在過量無機鹼(例如K3PO4或KF) 存在下，在諸如二噁烷/水之溶劑系統中，在80℃至100℃之溫度範圍內。
流程3說明藉由顛倒次序之步驟來製備本發明化合物(例如實例64)之另一方法。藉由與上文所述相同之方法獲得的醇中間物與芳基酸酯或酸進行鈀催化之交叉偶合反應。隨後使用與上文所述類似或相同的條件(MsCl或Ms2O)將所得產物之醇官能基甲磺酸酯化且與適當的胺進行親核取代反應。最終藉由酯水解且再次分子內醯胺偶合(使用HATU作為偶合試劑，在諸如DMF之溶劑中，在稍高溫度(60-80℃)下)來建立雙環咪唑并-吡咯啶酮骨架。
流程4說明用於製備本發明化合物(例如實例85/86)之另一替代路線。由此藉由三甲基鋁來實現咪唑酯中間物之直接醯胺化，接著在酸性條件(例如H2SO4)下經由苄醇之分子內取代來構築5/5雙環。根據如上文所述之方案來進行與芳基酸或酯之最終偶合步驟。
除非另外說明，否則所有反應皆在惰性氛圍(氬氣)下進行。
中間物A：2-溴-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
將NBS(38.9 g，218 mmol)添加至1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟A1；30.6 g，168 mmol)於THF(500 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌18小時。反應混合物以EtOAc稀釋，用30% Na2S2O3水溶液及水洗滌兩次且用EtOAc再萃取。經合併之有機層經乾燥且蒸發。藉由急驟層析(矽膠，庚烷/EtOAc，100：0→25：75)純化剩餘粗產物。tR：0.81分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：261.3/263.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,600 MHz)δ(ppm)8.20(s,1H),4.46(七重峰，1H),4.23(q,2H),1.42(d,6H),1.26(t,3H)。
步驟A1：1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
將丙-2-胺(161 ml，189 mmol)添加至((Z)-2-N,N-二甲基胺基-1-乙氧基羰基-乙烯基)-次甲基-銨(步驟A2；32 g，189 mmol)於n-BuOH (250 ml)中之溶液中且在130℃下攪拌15小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→20：80)純化剩餘粗物質。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)7.96(s,1H),7.81(s,1H),4.44(七重峰，1H),4.19(q,2H),1.40(d,6H),1.23(t,3H)。
步驟A2：(Z)-3-二甲基胺基-2-異氰基-丙烯酸乙酯
在0℃下向2-異氰酸乙酯(575 g，5083 mmol)於EtOH(6.5 L)中之溶液中逐滴添加1,1-二乙氧基-N,N-二甲胺(1.2 L，6608 mmol)。混合物在室溫下攪拌30小時。反應混合物以TBME(1.5 L)稀釋，固定於矽膠上且過濾。濃縮母液。藉由MPLC(管柱880×150 mm，7 kg矽膠，流速1000 mL/min，庚烷/EtOAc，85：15→0：100)純化殘餘物。tR：0.74分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：169.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)7.15(s,2H),4.18(q,2H),3.20(bs,6H),1.26(t,3H)。
中間物B：2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在-78℃下將LDA(63 mL，2 M溶液於THF中，126 mmol)緩慢(經 30分鐘)添加至2-溴-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物A；11.0 g，42.1 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中。在-78℃下2小時後，緩慢添加4-氯苯甲醛(8.9 g，63.2 mmol)於THF(10 mL)中之溶液且使反應混合物經30分鐘溫至-20℃。反應混合物在-20℃下以6 ml乙酸淬滅，濃縮且溶於EtOAc/水中，用EtOAc萃取兩次。經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由層析(己烷/EtOAc，60：40)純化粗物質，得到橙色泡沫狀物。此物用100 ml 10% Et2O/己烷處理隔夜且過濾所得固體且用己烷沖洗，得到呈白色固體狀之標題化合物。ESI-MS：403.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 0.90(d,J=7.04 Hz,3 H)1.26(t,J=7.04 Hz,3 H)1.45(d,J=7.04 Hz,3 H)4.25(qd,J=7.04,3.13 Hz,2 H)4.69(五重峰，J=7.04 Hz,1 H)6.73(d,J=4.30 Hz,1 H)6.83(d,J=4.30 Hz,1 H)7.27(m,J=8.60 Hz,2 H)7.41(m,J=8.60 Hz,2 H)；Rf=0.15(己烷/EtOAc，60：40)。
中間物C：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用4-氯-2-甲基苯甲醛，以類似於關於中間物B所述之程序獲得標題化合物。ESI-MS：417.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.46(d,1H),7.31(d,1H),7.25(s,1H),6.83(s,1H),6.57(s,1H),4.77(七重峰，1H),4.25(q,2H),2.09(s,3H),1.47(d,3H),1.26(t,3H),1.02(d,3H)。
中間物D：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)羥基甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物C；3.5 g，8.4 mmol)於二噁烷(80 ml)/H2O(20 ml)中之溶液中添加2-甲氧基-苯基酸(2.0 g，13.2 mmol)、K2CO3(3 g，21.7 mmol)。將混合物脫氣5分鐘且隨後添加Pd(PPh3)4(1.7 g，1.5 mmol)。混合物在100℃下攪拌2小時，得到完全轉化。在減壓下移除二噁烷。將殘餘物質溶解於EtOAc中且用鹽水萃取。用EtOAc洗滌水層。經合併之有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將產物固定於矽膠上且藉由急驟層析(矽膠，溶劑：CH2Cl2/EtOAc，100：0→80：20)純化，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物。tR：1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS 433.3[M+H]+(LC-MS 2)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.56-7.48(m,2H),7.29-7.05(m,3H),7.34-7.29(m,1H),7.10-7.96(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.52(d,1H),4.58-4.52(m,1H),4.24(q,2H),3.73/3.68(s,3H),2.16(s,3H),1.27(t,3H),1.05(d,3H),0.58(d,3H)。
中間物E：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
將2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸(步驟E1；4.7 g，9.4 mmol)、TBTU(3.6 g，11.3 mmol)、DIEA(3.6 g，28.2 mmol)溶解於DMF(50 mL)中且在80℃下攪拌7小時。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中，用EtOAc萃取兩次且經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷/EtOAc，100：0→40：60)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物；ESI-MS：479.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 0.74(d,J=6.65 Hz,3 H)1.25(d,J=6.65 Hz,1 H)1.30-1.46(m,3H)1.84(br.s.,2 H)4.52(dt,J=13.39,6.79 Hz,1 H)6.55(br.s.,1 H)7.03-7.30(m,4 H)7.36(d,J=7.82 Hz,2 H)7.72(d,J=1.56 Hz,1 H)。
步驟E1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
在室溫下將NaOH(100 mL，2 M水溶液，200 mmol)添加至2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟E2；5.0 g，9.6 mmol)於THF(100 mL)及MeOH(100 mL)中之溶 液中且反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發THF及MeOH，隨後將混合物稀釋於EtOAc/H2O中且用稀鹽酸調節pH值至5。用EtOAc萃取水層一次。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到灰白色泡沫狀物；ESI-MS：598.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 1.20(d,J=18.38 Hz,3 H)1.44(d,J=6.65 Hz,3 H)2.16(s,3 H)4.97(d,J=7.04 Hz,1 H)6.62(dd,J=7.82,1.95 Hz,2 H)6.78(d,J=2.35 Hz,1 H)7.03(d,J=7.82 Hz,1 H)7.27(m,2 H)7.42(m,J=8.60 Hz,2 H)。
步驟E2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在5℃下將Ms2O(3.6 g，20.9 mmol)添加至經攪拌的2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物B；4.2 g，20.9 mmol)及TEA(5.3 g，52.0 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液中且反應混合物在5℃下攪拌15分鐘。隨後添加5-氯-2-甲基苯胺(2.2 g，15.7 mmol)。使反應混合物在45分鐘內達到室溫且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物稀釋於DCM/水，用DCM萃取兩次且經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/己烷2：8)純化粗物質，得到呈白色泡沫狀之標題化合物；ESI-MS：526.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 1.15(dd,J=9.97,4.11 Hz,2 H)1.15(s,1 H)1.24(t,J=7.23 Hz,3 H)1.45(d,J=7.04 Hz,3 H)2.17(s,3 H)4.24(五重峰，J=6.74 Hz,2 H)4.83-5.04 (m,1 H)5.92(d,J=5.47 Hz,1 H)6.47(bs,1 H)6.63(dd,J=7.82,1.95 Hz,1 H)6.79(bs,1 H)7.04(d,J=8.21 Hz,1 H)7.26(m,J=8.60 Hz,2 H)7.43(m,J=8.60 Hz,2 H)。
中間物F：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
將來自步驟F1之產物(4.6 g，7.1 mmol)溶解於DMF(100 mL)中且添加NMM(2.2 g，2.3 mL，21.3 mmol)及HATU(2.8 g，7.5 mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌18小時。完成後，溫度升高至80℃且繼續攪拌3小時。在減壓下移除DMF且將殘餘物質溶解於EtOAc中。有機溶液以檸檬酸水溶液、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。粗物質在己烷/EtOAc中結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物。tR：1.27分鐘(LC-MS 1)；ESI-MS：491.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步驟F1：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
利用來自步驟F2之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E1所 述之程序來製備標題化合物；ESI-MS：512.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.28(s,1H),7.18(d,1H),6.95-6.88(m,2H),6.69(s,1H),6.50(s,1H),4.84-4.79(m,1H),2.33(s,3H),2.03(3H),1.50(bs,3H),1.29(bs,3H)。
步驟F2：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氯-2-甲基-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物C)及2-甲基-5-氯苯胺作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.46分鐘(LC-MS 1)；ESI-MS：540.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.36(s,1H),7.23(d,1H),6.97(dd,2H),6.73(bs,1H),6.58(d,1H),6.35(s,1H),5.91(d,1H),5.02(七重峰，1H),4.21(q,2H),2.19(s,3H),2.09(s,3H),1.38(d,3H),1.31(d,3H),1.22(t,3H)。
中間物G：2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟G1之產物作為起始物質，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：1.19分鐘(LC-MS 1)；ESI-MS：484.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步驟G1：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基)-4-氯-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
利用來自步驟G2之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物；ESI-MS：502.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.46(d,2H),7.29(d,2H),6.99(dd,1H),6.82(d,1H),6.73-6.69(m,2H),4.82(七重峰，1H),1.45(d,3H),1.18(d,3H)。
步驟G2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基)-4-氯-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物B)及2-氟-3-氯-苯胺作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.46(d,2H),7.30(d,2H),6.98(dd,1H),6.82(d,1H),6.73-6.69(m, 2H),4.82(七重峰，1H),4.26(q,2H),1.45(d,3H),1.24(t,3H),1.17(d,3H)。
中間物H：4-[2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用來自步驟H1之產物作為起始物質，以類似於關於中間物E所述之程序來製備標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：469.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟H1：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
利用來自步驟H2之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：486.9[M-H]+(LC-MS 2)。
步驟H2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氰基-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟H3)及5-氯-2-甲基-苯胺作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.35分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：515.2[M-H]+(LC-MS 2)；Rf=0.16(己烷/EtOAc，3：1)。
步驟H3：2-溴-5-[(4-氰基-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
將LDA(2 M於THF中，53.6 mL，107 mmol)緩慢添加(經30分鐘)至中間物A(20 g，77 mmol)於THF(400 mL)中之冷(-78℃)溶液中(在添加期間，溫度升至-70℃)。混合物在-78℃下攪拌1小時。緩慢地添加4-氰基苯甲醛(14 g，107 mmol)於THF(100 mL)中之溶液。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，使其經1小時溫至-20℃，藉由添加乙酸(10 mL)淬滅，用EtOAc/水稀釋，且用EtOAc萃取。有機萃取物以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：1)純化殘餘物，接著於EtOAc中濕磨，得到20.1 g標題化合物。tR：0.99分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：392.2/394.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.29(己烷/EtOAc，1：1)。
中間物I：2-溴-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
利用來自步驟I1之產物作為起始物質，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：1.38分鐘(LC-MS 1)；ESI-MS：481.0[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.27(d,1H),8.23(s,1H),7.36(s,1H),7.19(d,1H),7.12(d,1H),6.87(s,1H),6.75(d,1H),4.49(七重峰，1H),2.80(s,3H)；1.36(d,3H),0.69(d,3H)。
步驟I1：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(4-氯-吡啶-2-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟I2之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.24分鐘(LC-MS 1)；ESI-MS：499.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.91(d,1H),7.57(bs,1H),7.33(s,1H),7.21(d,1H),7.11(bs,1H),7.00(d,1H),6.65(s,1H),6.63(d,1H),4.72(七重峰，1H),2.16(s,3H),1.43(d,3H),0.99(d,3H)。
步驟I2：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(4-氯-吡啶-2-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物C)及2-胺基-4-氯-吡啶作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.42分鐘(LC-MS 1)；ESI-MS：527.2[M+H]+(LC-MS 1)。
中間物J：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟J1之產物作為起始物質，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：497.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.88(s,2H),7.46(d,2H),7.24(d,2H),6.43(s,1H),4.55(七重峰，1H),3.45(s,3H),1.42(d,3H),0.68(d,3H)。
步驟J1：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟J2之產物，以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：515.1[M+H]+(LC-MS 2)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.64(s,1H),7.46(d,2H),7.35(s,1H),7.33(d,2H),6.47(bs,1H),4.61(sep,1H),3.47(s,3H),1.34(d,3H),1.27(d,3H)。
步驟J2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物B)及來自步驟J3之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：543.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟J3：5-胺基-3-氯-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
將於步驟J4中製備之化合物(3.4 g，18.1 mmol)、鐵粉(3 g，54.3 mmol)、EtOH(68 mL)及NH4Cl飽和水溶液(17 mL)之混合物在回流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，97：3)純化殘餘物，得到2.7 g標題化合物；ESI-MS：159[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.06(CH2Cl2/MeOH,95：5)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.36(s,1H),6.88(s,1H),4.42(bs,2H),3.36(s,3H)。
步驟J4：3-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
將碘代甲烷(0.12 mL，1.73 mmol)添加至3-氯-2-羥基-5-硝基吡啶(0.2 g，1.15 mmol)及K2CO3(0.32 g，2.23 mmol)於DMF(5 mL)中之冷(0℃)混合物中。使反應混合物溫至室溫，攪拌2小時，藉由添加水淬滅，且用EtOAc萃取。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，9：1)純化粗物質，得到0.136 g標題化合物。tR：0.64分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：189[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.50(己烷/EtOAc，1：1)。
中間物K：5-N-甲基-甲醯胺基-2-甲氧基-苯基 酸
將5-羧基-2-甲氧基苯基酸(200 mg,1.0 mmol)溶解於DMF(6 mL)中且添加甲胺(2 M溶液於THF中，2.0 mmol)，接著添加HATU(430 mg，1.1 mmol)及NMM(450 μL，4.0 mmol)。使反應混合物在室 溫下攪拌2天且濃縮。將殘餘物稀釋於EtOAc中且有機相以鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到粗產物，其於DCM中再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物；ESI-MS：210.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.23(bs,1H),8.00(s,1H),7.84(d,1H),6.99(d,1H),3.81(s,3H),2.73(s,3H)。
中間物L：5-N-(2-羥基乙基)-甲醯胺基-2-甲氧基-苯基 酸
使用5-羧基-2-甲氧基苯基酸及乙醇胺，以類似於關於中間物K所述之程序來製備標題化合物；ESI-MS：240.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.60(bs,1H),8.30(s,1H),7.96(d,1H),7.08(d,1H),3.85(s,3H),3.55-3.48(m,2H),3.35-3.30(m,2H)。
中間物M：5-N,N-二甲基-甲醯胺基-2-甲氧基-苯基 酸
使用5-羧基-2-甲氧基苯基酸及二甲胺(2 M溶液於THF中)，以類似於關於中間物K所述之程序來製備標題化合物；ESI-MS：223.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 7.83(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,1H),7.02(d,1H),3.83(s,3H),2.51(s,6H)。
中間物N：5-N-異丙基-甲醯胺基-2-甲氧基-苯基 酸
使用5-羧基-2-甲氧基苯基酸及異丙胺，以類似於關於中間物K所述之程序來製備標題化合物；ESI-MS：238.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.08(d,1H),8.03(s,1H),7.90(d,1H),7.00(d,1H),4.21(七重峰，1H),3.84(s,3H),1.15(d,6H)。
中間物O：5-嗎啉-羰基-2-甲氧基-苯基 酸
使用5-羧基-2-甲氧基苯基酸及嗎啉，以類似於關於中間物K所述之程序來製備標題化合物；ESI-MS：266.5[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 7.84(s,1H),7.57(d,1H),7.46(d,1H),7.03(d,1H),3.83(s,3H),3.62-3.60(m,4H),3.49-3.42(m,4H)。
中間物P：5-(3-羥基-氮雜環丁烷)-羰基-2-甲氧基-苯基 酸
使用5-羧基-2-甲氧基苯基酸及2-羥基-氮雜環丁烷，以類似於關於中間物K所述之程序來製備標題化合物。tR：0.45分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：254.4[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物Q：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫- 1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
利用來自步驟Q1之產物，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：484.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟Q1：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基)-4-氯-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：502.0[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.46(d,2H),7.32(d,2H),7.09(dd,1H),6.89(d,1H),6.71(d,1H),4.57(bs,1H),4.01(七重峰，1H),1.36(d,3H),1.17(d,3H)。
步驟Q2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基)-4-氯-苯基胺基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物B)及3-氯-4-氟-苯胺作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.38分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：530.1[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物R：4-(羥基甲基)-2-甲氧基-苯基 酸
將4-羧基-2-甲氧基苯基酸(500 mg，2.5 mmol)溶解於THF(25 mL)中且冷卻至0℃。在此溫度下，逐滴添加LAH(2 M溶液於THF中；3.3 mL，6.6 mmol)且使反應混合物在0℃下攪拌1小時且隨後使其溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物再冷卻至0℃且藉由添加MeOH淬滅。添加矽藻土及Na2SO4，攪拌15分鐘且隨後過濾。濃縮濾液且殘餘物在高真空下乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。tR：0.46分鐘(LC-MS 2)。
中間物S：3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基苯甲腈
將4-溴-3-甲氧基-苯甲腈(300 mg，1.4 mmol)溶解於二噁烷(2.5 mL)中且用氬氣吹洗溶液。添加雙-頻哪醇根基二硼(719 mg，2.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(58 mg，0.07 mmol)及KOAc(417 mg，4.2 mmol)且將反應混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌19小時。隨後使其冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃 縮。藉由急驟層析(25 g矽膠濾筒，己烷/EtOAc，100：0→60：40)純化殘餘粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.68(d,1H),7.42(s,1H),7.39(d,1H),3.82(s,3H),1.32(s,12H)。
中間物T：4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶
將於步驟T1中製備之化合物(3 g，15.9 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.43 g，17.5 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物(0.648 g，0.794 mmol)及KOAc(4.67 g，47.6 mmol)於DMSO(2 mL)中之混合物在氬氣下加熱至100℃且攪拌2小時，使其冷卻至室溫，用EtOAc/水稀釋，且用EtOAc萃取。有機層以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。將殘餘物於Et2O中煮沸且過濾。濃縮濾液，於己烷中濕磨且過濾，得到1.19 g標題化合物。對於相應的酸。tR：0.36分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：155.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟T1：5-溴-4-甲氧基-嘧啶
將於步驟T2中製備之化合物(3.13 g，17.9 mmol)與POCl3(16.7 mL，179 mmol)之混合物在80℃下攪拌1小時且濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(30 mL)中且冷卻至5℃。添加MeOH(20 mL)。混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮。殘餘物於CH2Cl2中濕磨，得到3.2 g標題化合物；API-MS：189.0[M+H]+。
步驟T2：5-溴-3H-嘧啶-4-酮
3H-嘧啶-4-酮(11 g，114 mmol)、溴(6.5 mL，126 mmol)及KOAc(33.7 g，343 mmol)於AcOH(100 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱物，得到30 g白色固體。將此固體溶解於CH2Cl2/水中，用CH2Cl2/MeOH(9：1)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到3.1 g標題化合物(化合物可溶於水中且儘管重複萃取仍留在水層中)。tR：0.35分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：175.0[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物U：4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶-2-基胺
5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-胺(2.27 g，11.1 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.1 g，12.2 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物(0.453 g，0.555 mmol)及KOAc(3.27 g，33.3 mmol)於二噁烷(60 mL)中之混合物在氬氣下在115℃下攪拌20小時，使其冷卻至室溫，用甲苯(60 mL)稀釋，進行音波處理，且經由矽藻土墊過濾。用熱甲苯沖洗濾餅。濃縮濾液，得到3.9 g(30%純度)之標題化合物，其不經純化即使用。對於相應的酸。tR：0.22分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：170.1[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物V：4-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯甲腈
以類似於關於中間物T所述之程序來製備標題化合物，但使用2當量的3-溴-4-乙基苯甲腈(Wagner,P.J.；Wang,L.Organic Letters,2006,8,645-647)，且在100℃下攪拌反應混合物4小時。藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物，且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液。有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：0→92：8)純化殘餘物，得到標題化合物(75%純度)。tR：1.39分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：275.4[M+18]+(LC-MS 2)。
中間物W：[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺
以類似於關於中間物U所述之程序來製備標題化合物，但使用於步驟W1中製備之化合物、0.1當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在105℃下攪拌反應混合物10小時。使反應混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋，進行音波處理，且過濾。用熱甲苯沖洗濾餅。濃縮濾液，得到標題化合物(50%純度)，其不經純化即使用。對於相應的酸。tR：0.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：198.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟W1：(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺
5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3 g，13.4 mmol)及二甲胺(2 M於THF中，33.6 mL，67.1 mmol)於THF(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，9：1)純化殘餘物，得到2.95 g標題化合物。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：232.0/234.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.34(己烷/EtOAc 9：1)。
中間物X：2-{[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺基}-乙醇
以類似於關於中間物U所述之程序來製備標題化合物，但使用於步驟X1中製備之化合物、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物8小時。使反應混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋，進行音波處理，且過濾。用熱甲苯沖洗濾餅。濃縮濾液，得到標題化合物(50%純度)，其不經純化即使用。對於相應的酸。tR：0.38分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：228.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟X1：2-[(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-胺基]-乙醇
5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(5 g，22.4 mmol)及2-(甲基胺基)乙醇 (2.19 g，29.1 mmol)於THF(40 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，3：2)純化殘餘物，得到5.38 g標題化合物。tR：0.84分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：262.1/264.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.15(己烷/EtOAc 3：2)。
中間物Y：2-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶-2-基胺基]-乙醇
以類似於關於中間物U所述之程序來製備標題化合物，但使用於步驟Y1中製備之化合物、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋，進行音波處理，且過濾。用熱甲苯沖洗濾餅。濃縮濾液，得到標題化合物(30%純度)，其不經純化即使用。tR：0.38分鐘(LC-MS 2)；API-MS：296.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟Y1：2-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-乙醇
5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(5 g，22.4 mmol)及2-胺基乙醇(1.76 mL，29.1 mmol)於THF(50 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。添加2-胺基乙醇(2 mL)。反應混合物在室溫下攪拌18小時且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，3：2)純化殘餘物，得到4.08 g標題化合物。tR：0.70分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：248.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.06(己烷/EtOAc 3：2)。
中間物Z：[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺
以類似於關於中間物U所述之程序來製備標題化合物，但使用於步驟Z1中製備之化合物、0.1當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在105℃下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋，進行音波處理30分鐘，且過濾。用熱甲苯沖洗濾餅。濃縮濾液。將殘餘物稀釋於己烷中，進行音波處理30分鐘，過濾且濃縮，得到標題化合物(50%純度)，其不經純化即使用。對於相應的酸。tR：0.35分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：184.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟Z1：(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-胺
5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3 g，13.4 mmol)及甲胺(2 M於THF中，50 mL，100 mmol)於THF(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌40小時且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：1)純化殘餘物，得到2.5 g標題化合物。tR：0.81分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：218/220.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.39(己烷/EtOAc 1：1)。
中間物AA：4-[2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
於步驟AA1中製備之化合物(541 mg，1.1 mmol)、TBTU(482 mg，1.5 mmol)、DIEA(0.562 mL，3.2 mmol)於DMF(6 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中，用EtOAc萃取兩次且經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由於EtOAc中濕磨純化殘餘物，得到385 mg標題化合物。tR：0.83分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：486.1/488.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AA1：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
於步驟AA2中製備之化合物(675 mg，1.27 mmol)及NaOH(2 M於水中，5 mL，10 mmol)於THF(5 mL)及MeOH(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發THF及MeOH。將所得混合物稀釋於EtOAc/水中，且用稀鹽酸調節pH值至5。分離水層且用EtOAc萃取。經合併之有機層經乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到545 mg標題化合物。tR：0.81分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：504.2/506.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AA2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在氬氣下將Ms2O(1.05 g，6.05 mmol)添加至於步驟H3中製備之化合物(1.19 g，3.02 mmol)及Et3N(2.1 mL，15.1 mmol)於CH2Cl2(25 mL)中之冷(5℃)溶液中。混合物在5℃下攪拌15分鐘。添加在步驟J3中製備之化合物(719 mg，4.54 mmol)。使反應混合物溫至室溫，攪拌48小時，用CH2Cl2/水稀釋且用CH2Cl2萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc，1：1)純化殘餘物，接著於Et2O中濕磨，得到681 mg標題化合物。tR：0.96分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：532.2/534.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/EtOAc 1：1)。
中間物AB：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
於步驟AB1中製備之化合物(2 g，4.07 mmol)、TBTU(1.83 g，5.69 mmol)、DIEA(2.1 mL，12.2 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌10小時。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中，用EtOAc萃取兩次且經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc 85：15→30：70)純化粗物質兩次，得到350 mg標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 473.2/475.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.23(CH2Cl2/EtOAc，85：15)。
步驟AB1：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
於步驟AB2中製備之化合物(4.92 g，9.47 mmol)及NaOH(2 M於水中，30 mL，60 mmol)於THF(30 mL)及MeOH(30 mL)中之混合物在室溫下攪拌30小時。蒸發THF及MeOH。將所得混合物稀釋於EtOAc/水中，且用稀鹽酸調節pH值至5。分離水層且用EtOAc萃取。經合併之有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物於Et2O中濕磨，得到4.02 g標題化合物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：491.2/493.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AB2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在氬氣下將Ms2O(3.55 g，20.4 mmol)添加至於步驟H3中製備之化合物(4 g，10.2 mmol)及Et3N(7.1 mL，51 mmol)於CH2Cl2(80 mL)中之冷(5℃)溶液中。混合物在5℃下攪拌30分鐘。添加3-氯-2-氟苯胺(2.23 g，15.3 mmol)。使反應混合物溫至室溫，攪拌40小時，用 CH2Cl2/水稀釋且用CH2Cl2萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，7：3)純化殘餘物，接著於Et2O中濕磨，得到4.93 g標題化合物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：519.2/521.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.20(己烷/EtOAc 7：3)。
中間物AC：4-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
於步驟AC1中製備之化合物(3.3 g，6.71 mmol)、TBTU(3.02 g，9.40 mmol)、DIEA(3.5 mL，20.1 mmol)於DMF(33 mL)中之混合物在80℃下攪拌5小時。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中，用EtOAc萃取兩次且經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc 30：70)純化粗物質兩次，接著於EtOAc中濕磨，得到1.46 g標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：473.1/475.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.22(CH2Cl2/EtOAc 30：70)。
步驟AC1：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
於步驟AC2中製備之化合物(4.54 g，8.73 mmol)及NaOH(2 M於水中，30 mL，60 mmol)於THF(30 mL)及MeOH(30 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發THF及MeOH。將所得混合物稀釋於EtOAc/水中，且用稀鹽酸調節pH值至5。分離水層且用EtOAc萃取。經合併之有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物於Et2O中濕磨，得到3.3 g標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：491.2/493.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AC2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在室溫下在氬氣下將Ms2O(3.55 g，20.4 mmol)添加至於步驟H3中製備之化合物(4 g，10.2 mmol)及Et3N(7.1 mL，51 mmol)於CH2Cl2(80 mL)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加3-氯-4-氟苯胺(2.23 g，15.3 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌40小時，用CH2Cl2/水稀釋，且用CH2Cl2萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc 7：3)純化殘餘物，得到4.60 g標題化合物。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：519.2/521.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.16(己烷/EtOAc，7：3)。
中間物AD：1-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-氮雜環丁烷-3-醇
以類似於關於中間物U所述之程序來製備標題化合物，但使用於步驟AD1中製備之化合物、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋，進行音波處理，且過濾。用熱甲苯沖洗濾餅。濃縮濾液，得到標題化合物(30%純度)，其不經純化即使用。對於酸。tR：0.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：240.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AD1：1-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-醇
5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3.5 g，15.7 mmol)、3-甲基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(2.90 g，23.5 mmol)及Et3N(4.4 mL，31.3 mmol)於THF(50 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。添加3-甲基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(1 g)。反應混合物在室溫下攪拌72小時且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc 1：1)純化殘餘物，得到2.5 g標題化合物。tR：0.81分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：274.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.25(己烷/EtOAc 1：1)。
中間物AE：1-[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-嘧啶-2-基]-氮雜環丁烷-3-醇
以類似於關於中間物U所述之程序來製備標題化合物，但使用於步驟AE1中製備之化合物、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋，進行音波處理，且過濾。用熱甲苯沖洗濾餅。濃縮濾液，得到標題化合物(30%純度)，其不經純化即使用。對於酸。tR：0.36分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：226.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AE1：1-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-氮雜環丁烷-3-醇
5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(3.3 g，14.8 mmol)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(3.2 g，29.5 mmol)及Et3N(4.3 mL，31.0 mmol)於THF(50 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。添加3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1 g)。反應混合物在室溫下攪拌24小時且濃縮。將殘餘物稀釋於CH2Cl2/水中且用CH2Cl2萃取。經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：1)純化粗物質，得到3 g標題化合物。tR：0.73分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：260.1/262.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.18(己烷/EtOAc 1：1)。
中間物AF：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
利用來自步驟AF1之產物作為起始物質，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：1.14分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：465.1/467.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm8.76(s,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.49-7.44(m,4H),6.87(s,1H),4.56(七重峰，1H),1.47(d,3H),0.66(d,3H)。
步驟AF1：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(5-氯-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟AF2之產物作為起始物質，以類似於關於步驟AA1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：483.0/485.0[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.59(bs,1H),7.48(d,2H),7.26(d,2H),7.23(s,2H),6.95(bs,1H),4.47(七重峰，1H),1.37(d,3H),1.17(d,3H)。
步驟AF2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(5-氯-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物B)及3-胺基-5-氯-吡啶作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.31分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：511.1/513.1[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物AG：2-溴-5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
利用來自步驟AG1之產物作為起始物質，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：1.27分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：464.0/466.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AG1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(3-氯-2-苯基胺基)-甲基-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟AG2之產物作為起始物質，以類似於關於步驟AA1 所述之程序來製備標題化合物。tR：1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：481.8/484.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AG2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(3-氯-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物B)及3-氯-苯胺作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.45分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：510.1/512.1[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物AH：4-N,N-二甲基-甲醯胺基-2-甲氧基-苯基 酸
使用4-羧基-2-甲氧基苯基酸及二甲胺(2 M溶液於THF中)，以類似於關於中間物K所述之程序來製備標題化合物。tR：0.53分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：223.2[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物AI：2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟AI1之產物作為起始物質，以類似於關於中間物E所述之程序來製備標題化合物。tR：0.88分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：467.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AI1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
利用來自步驟AI2之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.73分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：483.1[M-H]+(LC-MS 2)。
步驟AI2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物B)及5-胺基-1-甲基哌啶-2-酮(ChemBridge，游離鹼係自購得之鹽酸鹽製備)作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製 備標題化合物。粗反應混合物以EtOAc稀釋且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：511.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.42(m,2H),7.30(m,2H),6.28(NH,br,1H),4.85-5.00(m,1 H),4.25(五重峰，2 H),3.15-3.05(m,2H),2.84-2.75(m,1H),2.72(d,3H),2.38-1.85(m,4H),1.75-1.58(m,1),1.45(d,3H),1.24(t,3H),0.83(t,3H)。
中間物AK：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向經攪拌的2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-醯胺(步驟AK1；0.470 g，0.907 mmol)及AcOH(4.53 ml)之溶液中添加H2SO4 98%(0.592 ml，10.88 mmol)。溶液在110℃下攪拌7小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物以1 M NaHCO3中和且用EtOAc(2×)萃取。有機相以鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：1)純化殘餘物，隨後於二異丙醚/己烷中濕磨，得到標題化合物。tR：1.29分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：496.0[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.79(m,1H),7.49(m,1H),7.38(s,4H),7.35(m,1H),6.89(s,1H),4.73(m,1H),2.45(m,2H),1.86(m,1H),1.63(m,1H),1.42(m,2H)。
步驟AK1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-醯胺
在0℃下向經攪拌的三甲基鋁溶液(2 M於甲苯中)(0.87 ml，1.74 mmol)中逐滴添加3-氯-4-氟苯胺(0.267 g，1.80 mmol)及甲苯(2.0 ml)之溶液且隨後溫度升至室溫。濃縮混合物。添加於甲苯(6.0 ml)中之2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基1-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AK2；0.502 g，1.20 mol)且混合物在80℃下攪拌3小時，隨後冷卻至室溫。將反應混合物溶於Teac(40 ml)中，傾倒於「洛捷爾鹽溶液(Rochelle Salt-Solution)」(1 M於水中)上且在室溫下攪拌15分鐘。有機相以鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/己烷，1：4)純化殘餘物，隨後於己烷中濕磨，得到標題化合物。tR：1.46分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：514.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AK2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AK3)及4-氯苯甲醛，以類似於關於中間物B所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：415.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AK3：2-溴-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AK4)，以類似於關於中間物A所述之程序來獲得標題化合物。tR：0.89分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：273.1/275.2[M+H]+(LC-MS 2)；TLC(EtOAc/正庚烷1：5)Rf=0.49；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.25(s,1H),4.68(m,1H),4.20(q,2H),2.40(m,4H),1.77(m,2H),1.25(t,3H)。
步驟AK4：1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
經攪拌的(Z)-3-二甲基胺基-2-異氰基-丙烯酸乙酯(17.0 g，100 mmol)與環丁胺(21.79 g，300 mmol)之混合物在70℃下加熱2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/己烷，5：1)純化殘餘物，得到呈橙色油狀之標題化合物。tR：0.70分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：195.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.03(s,1H),7.83(s,1H),4.73(m,1H),4.18(q,2H),2.36(m,4H),1.74(m,2H),1.24(t,3H)。
中間物AL：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AK2)及3-氯-4-氟苯胺，以類似於關於中間物AK及步驟AK1所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：492.0[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物AM：4-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環丁基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸(步驟AM1)，以類似於關於中間物F所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：487.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AM1：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸
使用2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AM2)，以類似於關於步驟AB1所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.15分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：503.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AM2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AK2)，以類似於關於步驟AB2所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：533.1[M+H]+(LC-MS 2)。
中間物AN：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-醯胺(步驟AN1)，以類似於關於中間物AK所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.24分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：482.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AN1：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸 (3-氯-4-氟-苯基)-醯胺
使用2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AN2)及3-氯-4-氟-苯基胺，以類似於關於步驟AK1所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：500.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AN2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-醯胺
使用2-溴-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AN3)及4-氯苯甲醛，以類似於關於中間物B所述之程序來獲得標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：401.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟AN3：2-溴-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AN4)，以類似於關於中 間物A所述之程序來獲得標題化合物。tR：0.79分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：259.1/261.2[M+H]+(LC-MS 2)；TLC(EtOAc/正庚烷1：5)Rf=0.49；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.95(s,1H),4.19(q,2H),3.37(m,1H),1.23(t,3H),1.03(d,4H)。
步驟AN4：1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
經攪拌的(Z)-3-二甲基胺基-2-異氰基-丙烯酸乙酯(17.0 g，100 mmol)與環丙胺(17.21 g，300 mmol)之混合物在75℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/己烷，5：1)純化殘餘物，得到呈橙色油狀之標題化合物。tR：0.61分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：181.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.85(s,1H),7.79(s,1H),4.18(q,2H),3.55(m,1H),1.23(t,3H),0.91-1.02(m,4H)。
本發明之另一實施例提供一種如由本文結構所命名或描述之新穎中間化合物。該等化合物經揭示為「中間物」或「步驟」化合物。
實例1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向中間物F(60 mg，0.12 mmol)於二噁烷(2 ml)/H2O(1 ml)中之溶 液中添加5-氟-2-甲氧基苯基酸(41 mg，0.24 mmol)及K3PO4(103 mg，0.48 mmol)。將混合物脫氣5分鐘且隨後添加Pd(PPh3)4(28 mg，0.02 mmol)。混合物在100℃下攪拌1.5小時直至完全轉化。在減壓下移除二噁烷。殘餘懸浮液以EtOAc稀釋且用鹽水萃取。用EtOAc重複反萃取水層。經合併之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-70%於16分鐘內)純化剩餘粗物質，得到呈泡沫狀之標題化合物。tR：1.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例2：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-氟-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及6-氟-2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.32分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：538.3/540.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例3：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及2-三氟-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.38分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：574.3/576.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例4：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
使用中間物F及2-甲氧基-5-氰基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：545.3/547.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例5：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.29/1.32分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：520.2/522.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例6：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及2-甲氧基-吡啶-4-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.25/1.28分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例7：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.23/1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例8：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及2-甲氧基-吡啶-3-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 521.4/523.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例9：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用中間物F及中間物M，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：591.3/593.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例10：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
使用中間物F及中間物K，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：577.3/579.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例11：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺
使用中間物F及中間物L，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.10/1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例12：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
使用中間物F及中間物N，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.23/1.26分鐘(LC-MS)；(LC-MS 2)；ESI-MS：605.3/607.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例13：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及中間物O，以類似於關於實例1所述之程序來製備 標題化合物。tR：1.16/1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：633.3/635.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例14：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[5-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及中間物P，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.09/1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：619.3/621.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例15：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及2-甲氧基-吡啶-4-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.16/1.19分鐘(LC-MS)；ESI-MS：521.3/523.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例16：2-(5-胺基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
將來自實例4之產物(135 mg，0.25 mmol)溶解於THF(3.5 mL)中且添加阮尼鎳(Raney Nickel)(27 mg，0.31 mmol)及NH4OH水溶液(30重量%；0.81 mL)。使反應混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌20小時。隨後經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Waters SunFire C18，30×100 mm；0.1% TFA/乙腈，梯度乙腈40-60%)純化剩餘粗產物。tR：1.00/1.02分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：549.3/551.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例17：N-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-乙醯胺
將來自實例16之產物(30 mg，0.05 mmol)溶解於THF(0.7 mL)中且添加TEA(10 mL，0.07 mmol)。反應物於冰浴中冷卻且添加乙醯氯(5 mL，0.06 mmol)。移除冷卻浴且使反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。隨後用EtOAc及鹽水稀釋且用EtOAc萃取水相。經合併之萃取物經乾燥(Na2SO4)且濃縮。用乙腈濕磨剩餘粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物，藉由過濾分離且在減壓下乾燥。tR：1.18/1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：591.2/593.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例18：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在室溫下將來自步驟18.1之產物(100 mg，0.18 mmol)溶解於MeOH(3 mL)中且添加NaBH4(11 mg，0.27 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌0.5小時且隨後用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。用EtOAc萃取水層，經合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters SunFire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈，梯度乙腈50-70%，16分鐘)純化殘餘粗物質。tR：1.18/1.20分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：550.3/552.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟18.1：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基苯甲醛
使用中間物F及5-甲醯基-2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.22/1.25分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：548.3/550.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例19：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物E及5-甲醯基-2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例18所述之程序以2個步驟製備標題化合物。tR：1.15分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：536.2/538.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例20：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物G及5-甲醯基-2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例18所述之2步驟程序來製備標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：540.3/542.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例21：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物E及中間物R，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.14分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：536.2/538.2[M+H]+ (LC-MS 2)。
實例22：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物F及中間物R，以類似於關於實例18所述之2步驟程序來製備標題化合物。tR：1.17/1.20分鐘(LC-MS)；ESI-MS：550.2/552.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例23：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用中間物E及中間物M作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.14分鐘(LC-MS)；ESI-MS：577.2/579.2[M+H]+(LC-MS 2)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 7.79(s,1H),7.63(d,1H),7.48(s,1H),7.39(d,2H),7.31(d,2H),7.25(d,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),6.62(s,1H),4.04(七重峰，1H),3.83(s,3H),2.97(s,6H),1.94(s,3H),1.31(d,3H),0.52(bs,3H)。
實例24：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
使用中間物E及5-氰基-2-甲氧基-苯基-酸作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.22分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：531.2/533.2[M+H]+(LC-MS 2)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.06(d,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.42-7.38(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.19(d,1H),7.14(d,1H),6.64(s,1H),4.01(七重峰，1H),3.88(s,3H),1.95(s,3H),1.31(d,3H),0.53(bs,3H)。
實例25：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物E及中間物O作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：619.2/621.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.06(d,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.42-7.38(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.19(d,1H),7.14(d,1H),6.64(s,1H),4.01(七重峰，1H),3.88(s,3H),1.95(s,3H),1.31(d,3H),0.53(bs,3H)。
實例26：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲腈
使用中間物E及中間物S作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.23分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：531.1/533.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例27：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物E及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.51(s,1H),7.79(s,1H),7.41-7.29(m,4H),7.19-7.09(m,2H),6.62(s,1H),4.15(七重峰，1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),1.92(s,3H),1.42(d,3H),0.49(d,3H)。
實例28：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(3,6-噠嗪-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物E及3,6-二甲氧基-噠嗪-4-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例29：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在氬氣下將PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物(33.1 mg，0.041 mmol)添加至中間物F(200 mg，0.405 mmol)及K3PO4(344 mg，1.62 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之加熱(80℃)混合物中。溫度升至100℃且添加2,6-二甲氧基吡啶-3-基酸(89 mg，0.487 mmol)。反應混合物在100℃下攪拌15分鐘，使其冷卻至室溫，用EtOAc/水稀釋，且用EtOAc萃取。有機層以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，3：1)純化殘餘物，接著於Et2O/己烷(4：1)中濕磨，得到85 mg標題化合物。tR：1.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3/553.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.31(己烷/EtOAc，3：1)。
實例30：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物T(2.3當量)且在100℃下攪拌反應混合物7小時。粗產物經急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)且隨後於Et2O中濕磨後，藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-70% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)進一步純化所得物質。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：522.2/524.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.12(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例31：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、中間物Z(2當量)、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。粗產物經急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)且隨後於Et2O中濕磨後，藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)進一步純化所得物質。tR：1.22分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例32：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、1.5當量的2,6-二甲氧基吡啶-3-基酸、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：3)純化粗產物且隨後於Et2O中濕磨。tR：1.35分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.32(己烷/EtOAc，1：3)。
實例33：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、1.5當量的2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基酸、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：3)純化粗產物且隨後於Et2O/己烷(1：4)中濕磨。tR：1.38分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：535.3/537.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.44(己烷/EtOAc，1：3)。
實例34：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、1.8當量的中間物V、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：1)純化粗產物且隨後於Et2O中濕磨。tR：1.34分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：529.2/531.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(己烷/EtOAc，1：1)。
實例35：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用2當量的中間物W、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物1小時。粗產物經急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)且隨後於Et2O中濕磨後，藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)進一步純化所得物質。tR：1.35/1.38分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：565.2/567.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.25(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例36：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、2當量的中間物W、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物1小時。急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)且隨後於Et2O中濕磨後，藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)進一步純化所得物質。tR：1.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.28(CH2Cl2/MeOH，95：5)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 0.54(d,J=6.3 Hz,3 H),1.30(d,J=7.0 Hz,3 H),[1.94(br.s)及2.24(br.s),3 H，旋轉異構體]，3.17(s,6 H),3.88(s,3 H),4.00-4.18(m,1 H),[6.11(br.s)及6.58(br.s),1 H，旋轉異構體]，7.10-7.40(m,6 H),7.75(br.s,1 H),8.21(s,1 H)。
實例37：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、2當量的中間物U、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且 在100℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化粗產物且隨後於Et2O中濕磨。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：523.2/525.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.13(CH2Cl2/MeOH，95：5)；1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz)δ ppm 0.55(d,J=6.26 Hz,3 H),1.30(d,J=6.65 Hz,3 H),[1.94(br.s)及2.24(br.s),3 H，旋轉異構體]，3.83(s,3 H),4.10(qd,J=6.71,6.5 Hz,1 H),[6.10(br.s)及6.58(br.s),1 H,旋轉異構體]，7.00-7.45(m,8 H),7.76(br.s,1 H),8.10(s,1 H)。
實例38：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、1.5當量的中間物X、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物2小時。將粗產物裝載於VARIAN管柱PL-Thiol MP樹脂上(以移除痕量金屬)且用MeOH溶離。濃縮濾液且藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化兩次。所得物質於Et2O/己烷(1：1)中濕磨，得到標題化合物。tR：1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.12(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例39：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、1.5當量的中間物Y、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物1.5小時。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：567.2/569.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例40：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物H、2當量的中間物U、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物2小時。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：514.3/516.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.29 (CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例41：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物H、2當量的中間物Z、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：528.3/530.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.33(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例42：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物H、2當量的中間物W、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析 (CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O/己烷(1：1)中濕磨。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：542.3/544.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.25(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例43：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AA、2當量的中間物W、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：559.3/561.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例44：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AA、2當量的中間物Z、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物15分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-50% B於18分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：0.82分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：545.3/547.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.13(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例45：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AA、2當量的中間物U、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物15分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-50% B於18分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：0.73 分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：531.3/533.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.09(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例46：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用2當量的中間物U、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.25/1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例47：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基酸，且在100℃下攪拌反應混合物1小時。藉 由急驟層析(己烷/EtOAc，1：3)純化粗產物且隨後於Et2O/己烷(1：4)中濕磨。tR：1.43分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：549.3/551.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.40(己烷/EtOAc，1：3)。
實例48：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用2當量的中間物U、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化粗產物且隨後於Et2O中濕磨。tR：1.15分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.3/539.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.12(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例49：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用1.8當量的中間物V及0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：1)純化粗產物且隨後於Et2O中濕磨。tR：1.30/1.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：543.3/545.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.13 (己烷/EtOAc，1：1)。
實例50：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、2當量的中間物T、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在100℃下攪拌反應混合物3小時。粗產物經急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)且隨後於Et2O中濕磨後，藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)進一步純化所得物質且於Et2O中濕磨。tR：1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：508.2/510.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.26(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例51：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用1.5當量的中間物X、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃ 下攪拌反應混合物2小時。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且所得物質於Et2O/己烷(1：1)中濕磨。tR：1.22/1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：595.3/597.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例52：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用1.5當量的中間物Y、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物1小時。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於30分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且所得物質於Et2O/己烷(1：1)中濕磨。tR：1.15/1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/583.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.15(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例53：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AB、2當量的中間物U、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：0.96分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：518.2/520.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.28(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例54：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AB、2當量的中間物Z、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：20 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：532.3/534.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.23 (CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例55：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AB、2當量的中間物W、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.14分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：546.3/548.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.39(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例56：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AC、2當量的中間物U、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析 (CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物。tR：0.99分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：518.3/520.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.24(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例57：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AC、2當量的中間物Z、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：20 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：532.3/534.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.31(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例58：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物AC、2當量的中間物W、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-70% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：546.3/548.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.30(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例59：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、1.5當量的中間物AD、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.15分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：593.3/595.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.11(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例60：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H- 吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用1.5當量的中間物AD、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物。tR：1.17/1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.09(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例61：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用中間物E、1.5當量的中間物AE、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含 0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物且於Et2O中濕磨。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：579.2/581.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例62：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物，但使用1.5當量的中間物AE、0.15當量的PdCl2(dppf)-CH2Cl2複合物，且在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度20-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化粗產物。tR：1.14-1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：593.3/595.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.17(CH2Cl2/MeOH，92.5：7：5)。
實例63：2-(4-胺基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自實例26之產物作為起始物質，以類似於關於製備實例 16所述之程序來獲得標題化合物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：535.2/537.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例64：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
將來自步驟64.1之產物(160 mg，0.23 mmol)溶解於DMF(5 mL)中且添加HATU(98 mg，0.26 mmol)及NMM(77 μL，0.70 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時且隨後加熱至80℃持續2小時。使其冷卻且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱xBridge 30×100 mm；0.08% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%)純化殘餘粗物質。tR：1.29分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：524.2/526.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟64.1：5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
將來自步驟64.2之產物(280 mg，0.50 mmol)溶解於二噁烷(4 mL)及H2O(1 mL)中。添加LiOH單水合物(32 mg，0.75 mmol)且反應混合物在60℃下攪拌3小時。在真空中移除所有揮發物且殘餘粗物質直接進行下一步驟。
步驟64.2：5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
將中間物D(620 mg，1.45 mmol)溶解於DCM(15 mL)中。添加TEA(366 mg，0.5 mL，3.61 mmol)及MsCl(331 mg，2.90 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌6小時。在減壓下移除所有揮發物且將殘餘粗甲磺酸酯再溶解於DCM(10 mL)中。添加3-氯-2-氟苯胺(310 mg，2.13 mmol)且在室溫下持續攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑。添加EtOAc(10 mL)及TEA(0.5 mL)且混合物在室溫下攪拌5分鐘。過濾出白色沈澱物且濃縮濾液，得到粗產物，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→1：1)純化，得到標題化合物。tR：1.42分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：556.3/558.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例65：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物J及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：0.95分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 555.4/557.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例66：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物J及中間物W，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：568.3/570.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例67：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物J及中間物U，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：0.84分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：540.3/542.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例68：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
使用中間物J及中間物M，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：594.2/596.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例69：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物G及中間物O，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：623.2/625.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例70：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用中間物G及中間物M，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：581.2/583.2[M+H]+ (LC-MS 2)。
實例71：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物I及2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.37/1.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：507.2/509.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例72：6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物AF及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：525.2/527.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例73：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用中間物AG及中間物M，但使用Pd(PPh3)2Cl2(0.1當量)及Na2CO3(3.0當量)替代K3PO4，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：563.2/565.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例74：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用中間物F及中間物AH，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.17/1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：591.3/593.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例7之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralcel OD 20 μM，5×50 cm，流速80 mL/min，庚烷/EtOH 65：35)後，獲得標題化合物。tR：5.80分鐘；>99% ee(管柱：Chiralcel OD H 5 μM 4.6×250 mm(DIACEL)；流速1.0 mL/min；庚烷/EtOH 65：35；偵測：UV 210 nm)。tR：1.22/1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.54/8.52(s,1H；旋轉異構體)，7.95/7.88(d,1H；旋轉異構體)，7.26-7.23(m,3H),7.16(d,1H),7.03(d,1H),6.87/6.67(s,1H；旋轉異構體)，4.16(七重峰，1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),2.34/2.30(s,3H；旋轉異構體)；1.92/1.90(s,3H；旋轉異構體)，1.30-12.6(m,3H；旋轉異構體)，0.68/0.59(d,3H；旋轉異構體)。
實例76：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例7之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralcel OD 20 μM，5×50 cm，流速80 mL/min，庚烷/EtOH 65：35)後，獲得標題化合物。tR：12.46分鐘(管柱：Chiralcel OD H 5 μM 4.6×250 mm(DIACEL)；流速1.0 mL/min；庚烷/EtOH 65：35；偵測：UV 210 nM)；>99% ee(管柱：Chiralcel OD H 5 μM 4.6×250 mm(DIACEL)；流速1.0 mL/min；庚烷/EtOH 65：35；偵測：UV 210 nm)。tR：1.22/1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS2)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.54/8.52(s,1H；旋轉異 構體)，7.95/7.88(d,1H；旋轉異構體)，7.26-7.23(m,3H),7.16(d,1H),7.03(d,1H),6.87/6.67(s,1H；旋轉異構體)，4.16(七重峰，1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),2.34/2.30(s,3H；旋轉異構體)；1.92/1.90(s,3H；旋轉異構體)，1.30-12.6(m,3H；旋轉異構體)，0.68/0.59(d,3H；旋轉異構體)。
實例77：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用中間物H及2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：497.3/499.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例78：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用中間物H及2-羥基苯基酸頻哪醇酯，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：483.3/485.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 10.05(s,1H),7.79(m,2H),7.50(m,2H),7.33(m,3H),7.16(m,2H), 6.96(m,2H),6.68(s,1H),4.16(m,1H),1.92(s,3H),3.77(m,3H),0.51(m,3H)。
實例79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用中間物AB及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：533.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例80：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用中間物AC及2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：501.3/503.5[M+H]+(LC-MS 2)。
實例81：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
使用中間物AC及中間物M，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.00分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：572.3/574.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.83(m,3H),7.62(m,3H),7.53(m,1H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.23(m,1H),6.86(s,1H),4.04(m,1H),3.60(s,3H),2.95(s,6H),1.37(m,3H),0.42(m,3H)。
實例82：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用中間物AC及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：533.3/535.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.46(s,1H),7.83(m,3H),7.63(m,2H),7.52(m,1H),7.34(m,1H),6.86(s,1H),4.10(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),1.36(m,3H),0.45(m,3H)。
實例83：6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物AI及2-甲氧基-苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：493.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例84：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物AI及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.89分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：525.4/527.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例85：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物AK及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：1.24分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.2/556.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例86：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物AL及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：550.0/552.0/552.7[M+H]+(LC-MS 2)。
實例87：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
使用中間物AM及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：545.3/547.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例88：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物AN及2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸，以類似於關於實例29所述之程序來製備標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：540.2/542.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例89：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例18之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak IA 250 mm×30 mm×5 μM，流速80 mL/min，等度100% EtOH)後，獲得標題化合物。tR：1.75分鐘(管柱：Chiralpak IC 4.6×250 mm×20 μM；流速：1 mL/min；移動相：EtOH/MeOH：50：50)。
實例90：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例18之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak IA 250 mm×30 mm×5 μM，流速80 mL/min，等度100% EtOH)後，獲得標題化合物。tR：2.65分鐘(管柱：Chiralpak IC 4.6×250 mm×20 μM；流速：1 mL/min；移動相：EtOH/MeOH：50：50)。
實例91：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5- 二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物，但使用來自步驟91.1之產物及中間物W。完成後，用吸液管移除水相。將反應混合物稀釋於MeOH中，隨後經由StratoSphere SPE濾筒(PL-Thiol MP SPE)過濾且用MeOH洗滌。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→90：10)純化殘餘物。隨後藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-100% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.20(s,1H),7.44(m,2H),7.36(m,2H),6.27(s,1H),5.86(s,1H),4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.42(s,3H),3.16(s,6H),2.03(s,3H),1.29(m,3H),0.51(m,3H)。
步驟91.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在0℃下向來自步驟91.2之產物(315 mg，0.675 mmol)於CH2Cl2(3.3 mL)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(107 μl，0.810 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應混合物。有機 層以水及鹽水依次洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：448.1/450.1/452.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟91.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟91.3之產物來製備標題化合物。tR：0.90分鐘(LC-MS 3)；ESI-MS：466.1/468.1/470.2[M+H]+(LC-MS 3)。
步驟91.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用5-胺基-1,3-二甲基吡唑來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc，100：0→80：20)純化粗產物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：494.1/496.1/498.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.17(CH2Cl2/EtOAc，3：2)。
實例92：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例91所述之程序但使用2,4-二甲基嘧啶-5-酸來製備標題化合物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：508.2/510.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.48(s,1H),7.45(m,2H),7.38(m,1H),6.30(s,1H),5.87(s,1H),5.75(s,1H),4.13(m,1H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.43(s,3H),2.03(s,3H),1.30(m,3H),0.52(m,3H)。
實例93：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟93.1及93.4之產物來製備標題化合物。反應物在80℃下攪拌1.5小時。將反應混合物傾倒入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/CH2Cl2/EtOAc，90：9：1→0：95：5)純化粗產物，得到呈米色泡沫狀之標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：564.1/566.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟93.1：2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟93.2之產物來製備標題化合物。反應進行30分鐘。將反應混合物傾倒入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。有機層以NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物於二異丙醚中濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物。tR：1.23分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：496.0/498.0/500.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟93.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用步驟93.3之產物來製備標題化合物。混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加檸檬酸(1 M)水溶液直至pH=4且用CH2Cl2萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：514.0/516.0/518.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟93.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物C及3-氯-2-氟苯胺來製備標題化合物。反應物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物以H2O稀釋且萃取。有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，90：1→65：35)純化產物。殘餘物隨後於CH2Cl2中濕磨，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。tR：1.45分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：542.0/544.0/546.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟93.4：[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-吡啶-2-基]-乙腈
以類似於關於中間物S所述之程序但使用來自步驟93.5之產物來製備標題化合物。將反應混合物溶解於甲苯中，經Hyflo過濾且濃縮母液，得到標題化合物(60%純度)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm：8.33(s,1H),7.92(s,1H),4.10(s,2H),3.84(s,3H),1.27(s,6H),1.14(s,6H)。
步驟93.5：(4-溴-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙腈
來自步驟93.6之產物(1.2 g，4.3 mmol)、KCN(417 mg，6.4 mmol)及aliquat 336(35 mg，0.085 mmol)於H2O中之懸浮液在50℃下攪拌2小時。將反應混合物溶解於CH2Cl2中，用NaHCO3飽和水溶液萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→1：1)純化粗產物。tR：3.83分鐘(HPLC 1)。
步驟93.6：4-溴-2-溴甲基-5-甲氧基-吡啶
來自步驟93.7之產物(1.9 g，9.4 mmol)、NBS(1.8 g，9.9 mmol)、AIBN(15 mg，0.094 mmol)及過氧化苯甲醯(23 mg，0.094 mmol)於CCl4(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物溶解於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→70：30)純化粗產物。tR：0.90分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：279.9/281.9/283.9[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟93.7：4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶
在10℃下向來自步驟93.8之產物(150 mg，0.7 mmol)於CHCl3(2 mL)中之溶液中逐滴添加PBr3(78 μL，0.826 mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在50℃下攪拌1小時。將反應混合物溶解於CH2Cl2中且用NaHCO3飽和水溶液萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使產物結晶(CH2Cl2/TBME)。tR：0.69分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：202.0/204.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟93.8：4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物
將來自步驟93.9之產物(1.9 g，10.3 mmol)及乙醯溴(22.9 mL，310 mmol)添加至AcOH(40 mL)中且反應物在80℃下攪拌1小時。濃縮(1/3)混合物且添加NaOH溶液。所得混合物以EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。使產物結晶(EtOAc/TBME)。tR：0.54分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：218.1/220.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟93.9：5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物
將5-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物(6 g，43.1 mmol)及硝酸(18.4 mL，431 mmol，1.48 g/mL)添加至AcOH(50 mL)中且反應物在90℃下攪拌6小時。濃縮(1/4)混合物且在0℃下藉由添加氫氧化銨中和。混合物以EtOAc萃取，用鹽水及水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在濃縮期間產物結晶。tR：0.50分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：185.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例94：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟94.1之產物及中間物W來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈20-40%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：560.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟94.1：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺
來自步驟94.2之產物(1.4 g，3.0 mmol)於濃H2SO4(31.8 mL，596 mmol)中之溶液在室溫下攪拌20小時。將反應混合物溶解於EtOAc及H2O中，用NaHCO3飽和水溶液中和且分離各相。用EtOAc洗滌水相。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。tR：0.93分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：487.0/489.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟94.2：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟94.3之產物來製備標題化合物。產物於EtOAc中濕磨且過濾所得懸浮液，得到標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：469.2/471.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟94.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氰基-2-甲基-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟94.4之產物來製備標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：487.2/489.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟94.4：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氰基-2-甲基-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及4-胺基-3-甲基 苯甲腈來製備標題化合物。反應混合物在室溫下攪拌20小時。用HCl 1 M及NaHCO3飽和水溶液萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物於Et2O中濕磨，過濾懸浮液且於HV中乾燥固體。tR：1.30分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：515.2/517.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例95：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟94.1之產物及2,4-二甲基嘧啶-5-酸來製備標題化合物。藉由SFC層析(管柱2-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度25-30%經6分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：547.2/549.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例96：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向來自步驟96.1之產物(20 mg，0.04 mmol)於二噁烷/H2O(800 μl，1：1)中之溶液中添加K2CO3(9.1 mg，0.07 mmol)及DABCO(2.0 mg，0.02 mmol)且混合物在70℃下攪拌16小時。添加EtOAc及H2O且 分離各相。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由SFC層析(管柱2-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度18-23%經6分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：528.2/530.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟96.1：5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向中間物G(300 mg，0.6 mmol)於二噁烷(6.4 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(144 mg，0.1 mmol)，隨後添加來自步驟96.2之產物(487 mg，1.9 mmol)，且反應混合物在70℃下攪拌1小時且再在80℃下攪拌1小時。混合物以EtOAc稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-70%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.22分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：546.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟96.2：(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)鋅
無水ZnCl(400 mg，2.9 mmol)及2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物於THF(5.5 mL，5.53 mmol)中之1 M溶液在室溫下攪拌16小時。隨後逐滴添加2-氯-5-甲氧基嘧啶(800 mg，5.53 mmol)且混合 物在室溫下攪拌1小時。產物以儲備溶液形式用於下一步驟。
實例97：5-(4-胺基-環己基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
來自步驟97.1之產物(158 mg，0.2 mmol)及TFA(359 μl，4.65 mmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。在0℃下，用NaHCO3飽和水溶液調節pH值至8。用EtOAc萃取混合物。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱Atlantis，流速：23 mL/min；梯度5-100% B於7分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=乙腈)純化產物，得到標題化合物。tR：0.76分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：511.3/513.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟97.1：{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己基}-胺基甲酸乙酯
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟97.2之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液稀釋，且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，75：25→ 0：100)純化殘餘物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：611.5/613.5[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟97.2：{4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用步驟97.3之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，70：30→0：100)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟97.3：2-溴-5-[(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟97.4之產物來製備標題化合物。tR：0.91分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：569.3/571.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟97.4：2-溴-5-[(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及反-1-Boc-胺基-1,4-環己烷二胺來製備標題化合物。反應混合物在50℃下攪拌19小時。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且分離各相。有機萃取物經乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，80：20→0：100)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.5[M+H]+(LC-MS 2)。
實例98：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟98.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，97：3→8：2)純化殘餘物。tR：0.96分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：540.3/542.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟98.1：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸第三丁酯
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟98.2之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液稀釋，且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，80：20→0：100)純化殘餘物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：596.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟98.2：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸第三丁酯
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用步驟98.3之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，70：30→0：100)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.30分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：536.3/538.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟98.3：2-溴-5-[(4-第三丁氧基羰基-環己基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用步驟98.4之產物來製備標題化合物。混合物在室溫下攪拌3小時。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟98.4：2-溴-5-[(4-第三丁氧基羰基-環己基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟98.5之產物來製備標題化合物。反應在45℃下進行。將所得混合物稀釋於H2O及NaHCO3飽和水溶液中且用CH2Cl2萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→0：100)純化粗產物。tR：1.48分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：584.3/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟98.5：4-胺基-環己烷甲酸第三丁酯
於步驟98.6中製備之化合物(1.3 g，3.4 mmol)及Pd/C 10%(113 mg)於MeOH(25 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用THF及MeOH洗滌且濃縮。tR：0.14分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：200.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟98.6：4-苄氧基羰基胺基-環己烷甲酸第三丁酯
在40℃下向(1R,4R)-4-苯甲醯基羰基胺基-環己烷甲酸(1 g，3.6 mmol)於甲苯(20 mL)中之懸浮液中添加二-第三丁氧基甲基-二甲胺(8.0 mL，33.5 mmol)且混合物在95℃下攪拌10小時。用NaHCO3飽和水溶液與H2O之混合物(1：1)萃取反應混合物。有機層以NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。用EtOAc洗滌水層。所得有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即用於下一步驟。tR：5.46分鐘(HPLC 2)；ESI-MS：332.1[M-H]-(MS 1)。
實例99：N-{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己基}-乙醯胺
向來自實例97之產物(60 mg，0.2 mmol)及TEA(33 μL，0.2 mmol)之溶液中添加乙酸酐(13 μL，0.1 mmol)且混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物稀釋於H2O及EtOAc中。分離各相且有機層經乾燥 (MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，97：3→80：20)純化產物，得到標題化合物。tR：0.91分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例100：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟100.1之產物及中間物W.來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化產物，隨後殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：559.4/561.4[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.19(s,1H),7.90(d,1H),7.86-7.78(m,2H),7.58-7.47(m,3H),6.76(s,1H),4.18-4.00(m,1H),3.86(s,3H),3.45-3.36(m,3H),3.16(s,6H),1.31(d,3H),0.46(d,3H)。
步驟100.1：4-[2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於中間物E所述之程序但使用來自步驟100.2之產物來製備標題化合物。tR：0.87分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：486.1/488.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟100.2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟100.3之產物來製備標題化合物。萃取後，殘餘物於EtOAc中濕磨，得到標題化合物。tR：0.89分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：504.2/506.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟100.3：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物H3及來自步驟100.4之產物來製備標題化合物。反應混合物在室溫下攪拌72小時。急驟層析後，產物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：532.3/534.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟100.4：3-胺基-5-氯-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
於步驟100.5中製備之化合物(1.7 g，9 mmol)及阮尼鎳(300 mg)於MeOH(100 mL)及THF(30 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16.5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，30：70)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.52分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：159.1/161.1[M+H]+(LC-MS 2),Rf=0.22(己烷/EtOAc，3：7)。
步驟100.5：5-氯-1-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮
NaH(577 mg，14.4 mmol)及5-氯-2-羥基-3-硝基吡啶(2.1 g，12.0 mmol)於DMF(21 mL)中之混合物在5℃下攪拌1小時。添加碘代甲烷(1.1 mL，18.0 mmol)。使所得混合物溫至室溫，攪拌隔夜，冷卻至0℃，藉由添加水淬滅，且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物不經進一步純化即使用。tR：0.61分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：189.1/191.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例101：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟101.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化殘餘物，隨後藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-80% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化，得到標題化合物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
步驟101.1：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於中間物E所述之程序但使用來自步驟101.2之產物來製備標題化合物。萃取後，殘餘物於EtOAc中濕磨，得到標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：495.0/497.1/499.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟101.2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟101.3之產物來製備標題化合物。殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：513.2/515.1/517.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟101.3：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟100.4之產物來製備標題化合物。萃取後，殘餘物於EtOAc中濕磨，得到標題化合物。tR：1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.1/545.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例101之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak AD，76.5×390 mm，流速120 mL/min，己烷/EtOH/MeOH 50：25：25)後，獲得標題化合物。tR：5.5分鐘(管柱：Chiralpak AD，4.6×250 mm，流速1 mL/min，己烷/EtOH/MeOH 50：25：25)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.49(s,1H),7.92(d,1H),7.51(d,1H),7.41(m,2H),7.33(m,2H),6.71(s,1H),4.10(m,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.43(s,3H),1.33(d,3H),0.51(d,3H)。
實例103：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例101之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak AD，76.5×390 mm，流速120 mL/min，己烷/EtOH/MeOH 50：25：25)後，獲得標題化合物。tR：10.9分鐘(管柱：Chiralpak AD，4.6×250 mm，流速1 mL/min，己烷/EtOH/MeOH 50：25：25)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.49(s,1H),7.93(d,1H),7.50(d,1H),7.43(m,2H),7.31(m,2H),6.71(s,1H),4.11(m,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.43(s,3H),1.33(d,3H),0.51(d,3H)。
實例104：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸甲基醯胺
以類似於關於中間物K所述之程序但使用來自實例98之產物及N-甲胺鹽酸鹽來製備標題化合物。反應在50℃下進行。萃取後，藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，97：3→80：20)純化殘餘物。殘餘物於異丙醚中濕磨，得到標題化合物。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：553.4/555.4[M+H]+(LC-MS 2)，1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.42(s,1H),7.62(m,2H),7.49(m,2H),5.90(s,1H),4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),1.98(s,3H),1.29(m,3H),1.07-2.47(m,10H),0.40(m,3H)。
實例105：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟105.1之產物及中間物Q來製備標題化合物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.2/543.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟105.1：5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-1H-吡啶-2-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟105.2之產物來製備標題化合物。反應在110℃下進行。反應完成後，將反應混合物懸浮於甲苯中，過濾。將所得固體乾燥，得到標題化合物。
步驟105.2：4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
4-溴-2-氯-5-甲氧基吡啶(1 g，4.5 mmol)於硫酸二甲酯(1.9 mL，19.5 mmol)中之溶液在密封管中在120℃下攪拌16小時。冷卻後，添加乙腈及NaHCO3飽和水溶液且混合物在室溫下攪拌整個週末。添加DCM且萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.57分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：218.0/220.0[M+H]+(LC-MS 2)。
實例106：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟93.4之產物及中間物F來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99.5：0.5→ 95：5)純化殘餘物。tR：1.17-1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：560.2/562.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例107：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟93.4之產物及中間物E來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99.5：0.5→95：5)純化殘餘物。tR：1.15分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：546.2/548.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例108：{4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟93.4及101.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99.5：0.5→90：10)純化殘餘物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：563.2/565.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例109：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑- 4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟105.1之產物及中間物G來製備標題化合物。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例110：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟105.1之產物及中間物E來製備標題化合物。利用製備型HPLC第一次純化後，藉由SFC層析(管柱DEAP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度15-20%經6分鐘)純化產物，得到標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.3/539.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例111：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例97.1所述之程序但使用來自步驟111.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化殘餘物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：568.2/570.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(庚烷/EtOAc，1：4)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.45-8.42(m,1H),7.75(m,1H),7.42-7.13(m,6H),6.63-6.50(m,1H),4.16(m,1H),3.98-3.93(m,6H),3.54-3.50(m,2H),3.20(s,3H),1.98-1.90(m,3H),0.56(m,3H)。
步驟111.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向來自步驟111.2之產物(122 mg，0.2 mmol)於DME(2.4 mL)中之溶液中添加氧化銀(141 mg，0.6 mmol)及碘代甲烷(305 μl，4.9 mmol)且混合物在40℃下攪拌40小時。添加MeOH且濃縮反應混合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→0：100)純化產物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：508.0/510.0/512.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH，20：1)。
步驟111.2：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在0℃下向來自步驟111.3之產物(417 mg，0.6 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中添加TBAF(1.2 mL，1.2 mmol)且混合物在0℃下攪拌15分鐘。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用1 M NaHCO3溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，40：60→0：100)純化產物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：494.0/496.1/498.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟111.3：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟111.4之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→1：1)純化產物。殘餘物隨後於二異丙醚中濕磨，過濾且濃縮。tR：1.63分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：650.3/652.3/654.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟111.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟111.5之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化產物。tR：1.67分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：668.4/670.4/672.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟111.5：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟93.3所述之程序但使用來自步驟111.6之產物及5-氯-2-甲基苯胺來製備標題化合物。tR：1.80分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：696.4/698.4/700.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(庚烷/EtOAc，4：1)。
步驟111.6：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-((R)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序但使用來自步驟111.7之產物來製備標題化合物。反應物以1 M NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→60：40)純化產物。tR：1.63分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 573.3/575.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.18(庚烷/EtOAc，3：1)。
步驟111.7：2-溴-1-((R)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向來自步驟111.8之產物(1.5 g，5.5 mmol)於CH2Cl2中之溶液中添加TIPS-Cl(1.8 mL，8.3 mmol)及咪唑(622 mg，9.1 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒入1 M檸檬酸溶液中且用CH2Cl2萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，4：1)純化產物。tR：1.50分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：433.4/435.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.17(庚烷/MeOH，3：1)。
步驟111.8：2-溴-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物A所述之程序但使用來自步驟111.9之產物來製備標題化合物。反應在室溫下進行70小時。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化產物。tR：0.61分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：277.0/279.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
步驟111.9：1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
來自步驟A2之產物(18.1 g，100 mmol)及D-丙胺醇(17.3 g，230 mmol)之溶液在密封管中在70℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化。tR：0.49分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：199.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.11(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例112：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向來自步驟112.1之產物(50 mg，0.05 mmol)於NMP(0.6 mL)中之溶液中添加N-甲基乙醇胺(0.5 mL，0.05 mmol)且混合物在密封管中在90℃下攪拌4小時。將反應混合物溶解於甲苯及H2O中且分離各相。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由SFC層析(管柱Diol，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度18-23%經6分鐘)純化產物，得到標題化合物。tR：1.14分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：585.3/587.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟112.1：5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟96.1所述之程序但使用中間物Q來製備標題化合物。反應在85℃下進行1小時。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0 →90：10)純化產物。tR：1.24分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：546.4/548.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例113：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟111.2所述之程序但使用來自步驟113.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99：1→80：20)純化產物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：567.1/569.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.12(CH2Cl2/MeOH，20：1)。
步驟113.1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟111.3之產物及中間物W來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→0：100)純化產物。tR：1.65分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：725.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.12(庚烷/EtOAc，1：2)。
實例114：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基- 胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例112所述之程序但使用來自步驟96.1之產物來製備標題化合物。藉由SFC層析(管柱Diol，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度17-22%經6分鐘)純化產物，得到標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：585.3/587.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例115：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-(4-甲基-環己基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟115.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-100% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。tR：1.31分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：524.4/526.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟115.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-6-(4-甲基-環己基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟115.2之產物來製備標題化合物。將反應混合物傾倒入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。有機層以NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物。tR：1.35分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：464.3/466.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟115.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-甲基-環己基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟115.3之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→70：30)純化產物，得到標題化合物。tR：1.34分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：482.2/484.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟115.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-甲基-環己基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟93.3所述之程序但使用來自步驟115.4之產物及5-氯-2-甲基苯胺來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→70：30)純化產物，得到標題化合物。tR：1.55分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：510.3/512.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟115.4：2-溴-5-[羥基-(4-甲基-環己基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序但使用來自步驟115.5之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→70：30)純化產物，得到標題化合物。tR：1.22分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：387.2/389.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟115.5：4-甲基-環己烷甲醛
於步驟115.6中製備之化合物(8.8 g，54.7 mmol)及Pd/C 10%(5.8 g，54.7 mmol)於THF(150 mL)及2,6-二甲基吡啶(11.7 g，109 mmol)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌15.5小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。將粗物質溶解於CH2Cl2中且依次用1 N HCl及NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。
步驟115.6：4-甲基-環己烷羰基氯
在0℃下向反-4-甲基-1-環己烷甲酸(8.2 g，56.5 mmol)於CH2Cl2(350 mL)中之溶液中逐滴添加DMF(44 μl，0.6 mmol)及乙二醯氯(11.5 g，90.0 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物。產物不經進一步純化即使用。
實例116：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-甲酸乙酯
在-78℃下向來自實例76之產物(100 mg，0.2 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加NaHMDS(181 μL，0.2 mmol)且混合物在-78℃下攪拌15分鐘。在-78℃下添加氯甲酸乙酯(86 μL，0.9 mmol)且使混合物溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物以NH4Cl飽和水溶液淬滅，隨後稀釋於EtOAc中且用鹽水萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-100% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。tR：1.39分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：624.4/626.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例117：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶- 5-基)-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟111.2所述之程序但使用來自步驟117.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷//MeOH，80：19：1→8：88：4)純化產物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH，20：1)。
步驟117.1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟111.3之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，70：30→0：100)純化產物。tR：1.58分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：710.5/712.5[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(庚烷/EtOAc，1：4)。
實例118：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟94.2之產物及中間物U來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈20-40%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：514.3/516.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例119：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟94.2之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-60%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 3)；ESI-MS：529.2/531.3[M+H]+(LC-MS 3)。
實例120：4-氯-2-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟120.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。藉由SFC層析(管柱Diol，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度15-20%經6分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.15分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：549.2/551.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟120.1：2-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-4-氯-苯甲腈
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟120.2之產物來製備標題化合物。產物於Et2O中濕磨且過濾所得懸浮液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：489.1/491.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟120.2：2-溴-5-[(5-氯-2-氰基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟120.3之產物來製備標題化合物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：507.2/509.1/511.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟120.3：2-溴-5-[(5-氯-2-氰基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及2-胺基-4-氯苯甲腈來製備標題化合物。反應混合物在室溫下攪拌20小時。用HCl 1 M及NaHCO3飽和水溶液萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物於Et2O中濕磨，過濾懸浮液且於HV中乾燥固體。tR：1.36分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：535.2/537.2/539.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例121：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例112所述之程序但使用來自步驟121.1之產物來製備標題化合物。藉由SFC層析(管柱2-EP及4-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度17-22%經6分鐘)純化產物，得到標題化 合物。tR：1.15分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟121.1：2-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟96.1所述之程序但使用中間物E來製備標題化合物。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：542.2/544.2/546.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例122：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例97所述之程序但使用來自步驟122.1之產物來製備標題化合物。用CH2Cl2萃取混合物。有機層以H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化殘餘物。殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟122.1：5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯 并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟122.2之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。反應在110℃下進行30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc 1：1且用CH2Cl2/MeOH 95：5洗滌)純化產物。藉由SFC層析(管柱2-乙基吡啶，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度13-18%)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：661.4/663.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟122.2：2-溴-5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟122.3之產物來製備標題化合物。殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：601.2/603.3/605.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟122.3：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟122.4之產物來製備標題化合物。殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：619.3/621.3/623.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟122.4：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟122.5之產物來製備標題化合物。處理後，殘餘物於EtOAc中濕磨，得到標題化合物。tR：1.39分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：647.2/649.3/651.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟122.5：3-胺基-5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
以類似於關於步驟100.4所述之程序但使用來自步驟122.6之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，1：1)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.86分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：265.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟122.6：5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-吡啶-2-酮
以類似於關於步驟100.5所述之程序但使用4-甲氧基苄基氯來製備標題化合物。殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：295.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例123：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基醯胺
向微波小瓶中來自步驟123.1之產物於CH2Cl2(1.2 mL)中之溶液中添加Et3N(88 μL，0.6 mmol)及異氰酸甲酯(18 mg，0.3 mmol)且混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加氯甲酸4-硝基苯酯(59 mg，0.3 mmol)且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加含2 M甲胺之THF(837 μL，1.7 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時且在50℃下攪拌1.5小時。反應混合物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化產物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→90：10)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。tR：0.90分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.6/556.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟123.1：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-哌 啶-4-基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向來自步驟123.2之產物(500 mg，0.8 mmol)之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(2 mL)且混合物在室溫下攪拌4.5小時。在0℃下，用NaHCO3飽和水溶液調節pH值至7-8。水層中NaCl飽和且用THF/AcOEt 1：3萃取。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.76分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：497.3/499.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟123.2：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟123.3之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc，80：20→0：100)純化殘餘物。進行第二次急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→90：10)。藉由製備型層析(C18)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：597.4/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟123.3：4-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用步驟123.4之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc，80：20→0：100)純化粗物質。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.3/539.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟123.4：4-{[(2-溴-5-羧基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟123.5之產物來製備標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟123.5：4-{[(2-溴-5-乙氧基羰基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於關於步驟93.3所述之程序但使用中間物B及N-(4-胺基環己基)特戊醯胺來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20 →0：100)純化產物。tR：1.41分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：583.3/585.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例124：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟100.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化產物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈20-60%於20分鐘內)純化所得泡沫狀物。藉由SFC層析(管柱Hilic silica，100 mm，梯度25-30%)純化所得固體。殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：0.86分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：546.3/548.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例125：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯
向來自步驟123.1之產物(118 mg，0.2 mmol)於CH2Cl2中之溶液中 添加Et3N(168 μL，12 mmol)及氯甲酸甲酯(37 μL，0.5 mmol)且混合物在室溫下攪拌15分鐘。用H2O淬滅混合物且分離各層。用CH2Cl2洗滌水層。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(C18)純化殘餘物。tR：1.02分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例126：2-{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙醯胺
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟126.1之產物及中間物G來製備標題化合物。反應混合物以鹽水稀釋，且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH/氨水，200：10：1)純化殘餘物。tR：1.02分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：582.4/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟126.1：2-[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-吡啶-2-基]-N-甲基-乙醯胺
以類似於關於中間物F所述之程序但使用來自步驟126.2之產物來製備標題化合物。反應在90℃下進行。產物不經進一步純化即使用。
步驟126.2：2-(4-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙醯胺
以類似於關於中間物F所述之程序但使用來自步驟126.3之產物及甲胺來製備標題化合物。反應在室溫下進行。反應混合物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→90：10)純化產物。殘餘物於Et2O及CH2Cl2中濕磨，得到標題化合物。tR：0.58分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：215.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟126.3：(4-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸
向2-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(150 mg，0.8 mmol)於EtOH(2 mL)中之懸浮液中添加KOH(184 mg，3.3 mmol)於H2O(2 mL)中之溶液且混合物在80℃下攪拌1.5小時。在0℃下，用HCl 1 M調節pH值至3-4。添加氯化鈉、THF及EtOAc且分離各相。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.59分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：202.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例127：5-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例97所述之程序但使用來自步驟127.1之產物來製備標題化合物。用CH2Cl2及NaHCO3飽和水溶液萃取混合物。有機層以H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物於CH2Cl2中濕磨，得到標題化合物。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟127.1：5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟127.2及中間物W之產物來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-70% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化產物，得到標題化合物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：674.4/676.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟127.2：2-溴-5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於中間物E所述之程序但使用來自步驟127.3之產物來製備標題化合物。萃取後，殘餘物於EtOAc中濕磨，得到標題化合物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：601.3/603.3/605.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟127.3：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟127.4之產物來製備標題化合物。萃取後，殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：619.3/621.3/623.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟127.4：2-溴-5-[[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基]-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及來自步驟127.5之產物來製備標題化合物。反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc，1：1)純化殘餘物。產物隨後於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.23分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：647.3/649.4/651.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟127.5：5-胺基-3-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
將NH4Cl飽和水溶液(99 mL)添加至於步驟127.6中製備之中間物(6.8 g，23.0 mmol)於EtOH(300 mL)中之溶液中。攪拌15分鐘後，添加鐵粉(6.4 g，115 mmol)且將所得混合物加熱至回流，攪拌1小時，濃縮，用EtOH稀釋，且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→96.5：3.5)純化殘餘物。tR：0.61分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：265.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH，9：1)。
步驟127.6：3-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
將4-甲氧基苄基溴化物(5.0 mL，34.4 mmol)添加至3-氯-2-羥基-5-硝基吡啶(5 g，28.6 mmol)及K2CO3(7.9 g，57.3 mmol)於DMF(25 mL)中之冷(0℃)混合物中。使反應混合物溫至室溫，攪拌2小時，藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由於EtOAc中濕磨來純化殘餘 物。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：295.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例128：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟128.1之產物及中間物U來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.80分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：525.4/527.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟128.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於中間物E所述之程序但使用來自步驟128.2之產物來製備標題化合物。反應混合物以甲苯稀釋且用H2O萃取且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物於二異丙醚/EtOAc 10：1中濕磨，得到標題化合物。tR：0.91分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：480.1/482.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟128.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟128.3之產物來製備標題化合物。tR：0.79分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：498.2/500.3/502.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟128.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及來自步驟128.4之產物來製備標題化合物。用NaHCO3飽和水溶液萃取反應混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc/Et3N，100：0：1→0：100：1)純化產物，得到標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：526.3/528.3/530.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟128.4：5-胺基-1,3-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮
於步驟128.5中製備之化合物(2.5 g，11.1 mmol)及Pd/C 10%(500 mg)於EtOH(70 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌13.5小 時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用THF及MeOH洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用冷HCl 1 N萃取。用NaHCO3飽和水溶液鹼化水相。用CH2Cl2/異丙醇3：1萃取所得水相。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。ESI-MS：144.1[M+H]+(MS 1)。
步驟128.5：5-疊氮基-1,3-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮
在室溫下向來自步驟128.6之產物(3.2 g，14.3 mmol)於DME(75 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.9 g，28.7 mmol)且混合物在70℃下攪拌13小時。混合物以CH2Cl2/異丙醇3：1稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。ESI-MS：170.1[M+H]+(MS 1)。
步驟128.6：甲烷磺酸1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟128.7之產物來製備標題化合物。反應混合物以H2O及NaHCO3飽和水溶液稀釋且用CH2Cl2/異丙醇3：1萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。ESI-MS：223.1[M+H]+(MS 1)。
步驟128.7：5-羥基-1,3-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮
向來自步驟128.8之產物(9.1 g，28 mmol)於EtOH(70 mL)中之溶液中添加1 M HCl(140 mL，140 mmol)且混合物在室溫下在70℃下攪拌3小時。將混合物濃縮，且用NaHCO3飽和水溶液調節所得水相之pH值至5。水層中NaCl飽和且用CH2Cl2/異丙醇3：1萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：145.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟128.8：1,3-二甲基-5-三異丙基矽烷基氧基-四氫-嘧啶-2-酮
以類似於關於步驟100.5所述之程序但使用來自步驟128.9之產物來製備標題化合物。藉由添加水淬滅反應混合物，且用甲苯萃取。用EtOAc洗滌水層。經合併之有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物不經進一步純化即使用。tR：1.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：301.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟128.9：5-三異丙基矽烷基氧基-四氫-嘧啶-2-酮
向於步驟128.10中製備之產物(27.8 g，113 mmol)於MeOH(450 mL)中之溶液中添加二硫代碳酸S,S-二甲酯(17.7 mL，169 mmol)且混合物在60℃下攪拌20小時。濃縮反應混合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→5：1)純化殘餘物，得到標題化合物。ESI-MS：273.3[M+H]+(LC-MS 2次流動注射)。
步驟128.10：2-三異丙基矽烷基氧基-丙烷-1,3-二胺
在0℃下向1,3-二胺基丙-2-醇(19.4 g，215 mmol)於CH2Cl2(250 mL)中之溶液中添加TIPS-Cl(50.2 mL，237 mmol)及Et3N(90 mL，646 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌20小時。用CH2Cl2稀釋混合物。有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。ESI-MS：247.3[M+H]+(LC-MS 2次流動注射)。
實例129：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟128.1之產物及中間物W來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC純化殘餘物。殘餘物於二異丙醚中濕磨，得到標題化合物。tR：1.00分鐘(LC- MS 2)；ESI-MS：553.4/555.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例130：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟130.1之產物及中間物AB來製備標題化合物。反應在80℃下進行。萃取後，藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc，80：20→0：100)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：540.4/542.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟130.1：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙腈
以類似於關於中間物S所述之程序但使用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙腈來製備標題化合物。反應混合物以EtOAc稀釋且用鹽水萃取，隨後用H2O洗滌。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/EtOAc，95：5→0：100)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)。
實例131：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物H及之來自步驟131.1產物來製備標題化合物。將反應混合物溶解於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化殘餘物。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.4/539.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟131.1：[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-吡啶-3-基]-乙腈
以類似於關於中間物S所述之程序但使用來自步驟131.2之產物來製備標題化合物。反應混合物以EtOAc稀釋且用鹽水萃取，隨後用H2O洗滌。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，70：30→0：100)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：275.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟131.2：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈
向來自步驟131.3之產物(3.9 g，14.0 mmol)於H2O中之懸浮液中 添加NaCN(750 mg，15.3 mmol)且混合物在50℃下攪拌1.5小時。添加CH2Cl2及NaHCO3飽和水溶液且分離各相。有機層以H2O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→0：100)純化粗產物。tR：0.88分鐘(LC-MS 2)。
步驟131.3：3-溴-5-溴甲基-2-甲氧基-吡啶
向來自步驟131.4之產物(3.0 g，14.7 mmol)之溶液中添加NBS(3.1 g，17.6 mmol)及AIBN(121 mg，0.7 mmol)且混合物在80℃下攪拌1小時。添加H2O及CH2Cl2且分離各相。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，95：5→0：100)純化粗產物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)。
步驟131.4：3-溴-2-甲氧基-5-甲基-吡啶
向3-溴-2-氯-5-甲基吡啶(5 g，24.2 mmol)於MeOH(80 mL)中之溶液中添加5.4 M甲醇鈉之MeOH溶液(25 mL，135 mmol)且混合物在65℃下攪拌32小時。過濾所得懸浮液且濃縮母液。添加Et2O及H2O且分離各相。有機層以H2O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc：90：10→0：100)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)。
實例132：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物AB及來自步驟131.1之產物來製備標題化合物。將反應混合物溶解於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化殘餘物。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例133：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物G及來自步驟131.1之產物來製備標題化合物。將反應混合物溶解於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化殘餘物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：550.3/552.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例134：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物AB及來自步驟93.4之產物來製備標題化合物。將反應混合物傾倒入鹽水中且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc/MeOH，10：88：2→0：98：2)純化殘餘物。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.4/543.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例135：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物H及來自步驟93.4之產物來製備標題化合物。將反應混合物傾倒入鹽水中且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc/MeOH，10：88：2→0：98：2)純化殘餘物。tR：1.00分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.4/539.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例136：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物G及來自步驟93.4之產物來製備標題化合物。將反應混合物傾倒入鹽水中且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc/MeOH，10：88：2→0：98：2)純化殘餘物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：550.2/552.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例137：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物H及來自步驟137.1之產物來製備標題化合物。反應在80℃下進行。將反應混合物傾倒入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：4)純化殘餘物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：584.3/586.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟137.1：[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於關於中間物S所述之程序但使用來自步驟137.2之產物及PdCl2(PPh2)二茂鐵.CH2Cl2來製備標題化合物。反應在90℃下進行。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→0：100)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：322.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟137.2：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯
向來自步驟137.3之產物(400 mg，1.6 mmol)於CH2Cl2(0.8 mL)中之溶液中添加EtOH(285 μL，4.8 mmol)、DCC(18 mg，0.09 mmol)及DMAP(一刮勺)且混合物在室溫下攪拌15小時。添加H2O及EtOAc且分離各相。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，85：15→0：100)純化殘餘物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：274.1/276.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟137.3：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸
以類似於關於步驟126.3所述之程序但使用來自步驟131.2之產物來製備標題化合物。用1 M HCl調節pH值至3之後，添加CH2Cl2且分離各相。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.75分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：243.9/245.9[M+H]+(LC-MS 2)。
實例138：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基- 1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
以類似於關於實例140所述之程序但使用來自實例138.1之產物來製備標題化合物。tR：0.96分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：560.4/562.5[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟138.1：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物AB及來自步驟137.1之產物來製備標題化合物。反應在70℃下進行。將反應混合物傾倒入鹽水中且用EtOAc萃取。有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→0：100)純化殘餘物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：588.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例139：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸醯胺
以類似於關於步驟94.1所述之程序但使用來自實例170之產物來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-90%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3/553.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例140：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
向來自步驟140.1之產物(119 mg，0.2 mmol)於THF/MeOH(0.8 mL，1：1)中之溶液中添加LiOH(394 μL，0.8 mmol，2 M)且混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒入1 M檸檬酸溶液中，添加H2O且用EtOAc萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：569.3/571.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟140.1：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟137.1之產物及中間物G來製備標題化合物。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液稀釋，且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，4：1)純化殘餘物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例141：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
來自步驟141.1之產物(115 mg，0.17 mmol)於TFA(1 mL)中之溶液在微波烘箱中在100℃下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，用CH2Cl2稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化殘餘物，隨後於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：0.88分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.3/543.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
步驟141.1：5-[5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟127.2之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化殘餘物。隨後藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度25-70% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。tR：1.08分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：661.5/663.5[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.10(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例142：4-[(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例53之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離後，獲得標題化合物。tR：12.90分鐘(管柱：Chiralpak AD-H；流速2.0 mL/min；庚烷/EtOH 1：1；偵測：UV 210 nm)。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：518.4/520.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.10(s,1H),4.83(d,2H),7.52-7.44(m,4H),7.19(m,1H),7.08(s,2H), 6.60(s,1H),4.11(m,1H),3.82(s,3H),1.33(d,3H),0.49(d,3H)。
實例143：4-[(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例53之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離後，獲得標題化合物。tR：8.92分鐘(管柱：Chiralpak AD-H；流速2.0 mL/min；庚烷/EtOH 1：1；偵測：UV 210 nm)。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：518.4/520.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.10(s,1H),4.83(d,2H),7.52-7.44(m,4H),7.19(m,1H),7.08(s,2H),6.60(s,1H),4.11(m,1H),3.82(s,3H),1.33(d,3H),0.49(d,3H)。
實例144：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[3-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟144.1之產物及中間物E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-100% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。殘餘物於二異丙醚中濕磨，得到標題化合物。tR：1.02分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：556.3/558.3 [M+H]+(LC-MS 2)。
步驟144.1：2-甲基-5-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑
以類似於關於中間物S所述之程序但使用來自步驟144.2之產物來製備標題化合物。反應在115℃下進行。將反應混合物溶解於甲苯中，經矽藻土過濾且濃縮母液，得到標題化合物(50%純度)。tR：0.76分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：285.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟144.2：5-(3-溴-苯基)-2-甲基-1H-咪唑
向來自步驟144.3之產物(2.3 g，8.7 mmol)於二甲苯(45 mL)中之溶液中添加乙酸銨(3.4 g，463.6 mmol)且混合物在140℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→0：100)純化產物，得到標題化合物。tR：0.61分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：234.9/237.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟144.3：N-[2-(3-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-乙醯胺
向來自步驟144.4之產物(4 g，13.6 mmol)、AcOH(854 μl，14.9 mmol)及HATU(6.2 g，16.3 mmol)於DMF(45 mL)中之溶液中添加DIEA(9.5 mL，54.2 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。殘餘物以EtOAc稀釋且用H2O及鹽水萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，30：70→0：100)純化產物，得到標題化合物。tR：0.73分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：256.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟144.4：2-胺基-1-(3-溴-苯基)-乙酮氫溴酸鹽
向HBr(18.2 mL，161 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加來自步驟144.5之產物(22.5 g，53.7 mmol)且混合物在室溫下攪拌4天。濃縮反應混合物且冷卻至0℃。過濾所得懸浮液且將固體乾燥，得到標題化合物。tR：0.49分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：213.9/216.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟144.5：1-[2-(3-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-3,5,7-三氮雜-1-氮鎓-三環[3.3.1.1*3,7*]癸烷氫溴酸鹽
向六亞甲四胺(8.2 g，58.4 mmol)於CHCl3(150 mL)中之溶液中添加2,3'-二溴苯乙酮(15.2 g，53 mmol)且混合物在室溫下攪拌20小時。添加TNME且過濾所得固體，於HV中乾燥，得到標題化合物。tR：0.55分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：337.1/339.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例145：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟128.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC純化殘餘物。將殘餘物於二噁烷中凍乾，得到標題化合物。tR：0.91分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：540.4/542.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例146：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
以類似於關於實例140所述之程序但使用來自實例137之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→0：100)純化產物，得到標題化合物。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：556.3/558.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例147：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
向來自步驟140之產物(105 mg，0.18 mmol)、EDC(44 mg，0.23 mmol)及HOBT(21 mg，0.14 mmol)於DMF(1.8 mL)中之懸浮液中添加Et3N(89 μL，0.64 mmol)且混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加甲胺鹽酸鹽(18 mg，0.27 mmol)且混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物傾倒入1 M NaHCO3水溶液中且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，96：4→95：5)純化產物，得到標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：582.4/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例148：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
以類似於關於實例147所述之程序但使用來自實例138之產物來製備標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：573.3/575.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例149：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟111.2所述之程序但使用來自步驟149.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→95：5)純化殘餘物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.24(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
步驟149.1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟149.2之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，60：40→0：100)純化殘餘物。tR：1.59分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：710.5/712.5[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟149.2：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟149.3之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，2：1)純化產物。殘餘物隨後於二異丙醚中濕磨，過濾且濃縮。tR：1.65分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：650.3/652.3/654.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.25(庚烷/EtOAc，2：1)。
步驟149.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟149.4之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化產物。tR：1.66分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：668.3/670.4/672.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟149.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟93.3所述之程序但使用來自步驟149.5之產物及5-氯-2-甲基苯胺來製備標題化合物。tR：1.81分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：696.4/698.4/700.4[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(庚烷/EtOAc，4：1)。
步驟149.5：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序但使用來自步驟149.6之產物及4-氯苯甲醛來製備標題化合物。反應物以1 M NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，4：1)純化產物。tR：1.65分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：573.3/575.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.18(庚烷/EtOAc，3：1)。
步驟149.6：2-溴-1-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟111.7所述之程序但使用來自步驟149.7之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，5：1→3：1)純化產物。tR：1.49分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：433.3/435.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.17(庚烷/EtOAc，3：1)。
步驟149.7：2-溴-1-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物A所述之程序但使用來自步驟149.8之產物來製備標題化合物。反應在室溫下進行4天。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc/MeOH，1：5：0→0：98：2)純化產物。殘餘物於TBME中濕磨，隨後藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：5)純化。tR：0.61分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：277.1/279.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
步驟149.8：1-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟111.9所述之程序但使用L-丙胺醇來製備標題化合物。tR：0.48分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：199.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例150：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
向中間物AB(80 mg，0.17 mmol)及來自步驟137.1之產物(82 mg，0.25 mmol)於DME(1.7 mL)中之溶液中添加K3PO4(71 mg，0.33 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg，0.01 mmol)及S-Phos(10 mg，0.02 mmol)且混合物在70℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒入 EtOAc中且用鹽水萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc：80：20→0：100)純化產物，得到標題化合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：588.4/590.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.21(CH2Cl2/EtOAc 1：4)。
實例151：2-{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
以類似於關於實例147所述之程序但使用來自實例146之產物及甲胺鹽酸鹽來製備標題化合物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：569.3/571.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.15(CH2Cl2/MeOH，20：1)。
實例152：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物G及來自步驟137.1之產物來製備標題化合物。反應在80℃下進行。將反應混合物傾倒入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：4)純化殘餘 物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例153：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在-78℃下向來自實例76之產物(100 mg，0.18 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加KHMDS(217 μL，0.22 mmol，1 M於THF中)且混合物在-78℃下攪拌15分鐘。添加碘代甲烷(34 μL，0.54 mmol)且使混合物溫至室溫且混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物以EtOAc稀釋且用5%檸檬酸溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，隨後殘餘物於二噁烷中凍乾。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：566.3/568.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例154：2-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙醯胺
以類似於關於中間物F所述之程序但使用來自步驟154.1之產物及 甲胺(2 M於THF中)來製備標題化合物。反應在室溫下進行。反應混合物以EtOAc稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-70%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：577.4/579.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟154.1：{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
以類似於關於步驟64.1所述之程序但使用來自步驟154.2之產物來製備標題化合物。反應在室溫下進行。反應混合物以EtOAc稀釋且用5%檸檬酸萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：564.4/566.4[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟154.2：{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物E及來自步驟154.3之產物來製備標題化合物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 578.3/580.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟154.3：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸甲酯
以類似於關於中間物S所述之程序但使用來自步驟154.4之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；Rf：0.47(己烷/EtOAc 2：1)。
步驟154.3：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
3-溴-4-甲氧基苯基乙酸(7.5 g，30.6 mmol)、MeOH(24 mL)及H2SO4(0.8 mL)之溶液在75℃下攪拌17小時。濃縮反應混合物。將殘餘物傾倒入H2O中且用CH2Cl2萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(NaSO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.99分鐘(LC-MS 2)。
實例155：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙醯胺
以類似於關於中間物F所述之程序但使用來自實例162之產物及二甲胺(2 M於THF中)來製備標題化合物。反應在室溫下進行。反應混合物以EtOAc稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-70%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：595.4/597.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例156：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟156.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化殘餘物。tR：1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：568.5/570.5[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟156.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
來自步驟156.2之產物(850 mg，1.3 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→60：40)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.19/1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：508.2/510.2/521.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟156.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸苯并三唑-1-基酯
以類似於關於中間物E所述之程序但使用來自步驟156.3之產物來製備標題化合物。反應在室溫下進行1小時。反應混合物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→60：40)純化殘餘物。tR：1.45分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：643.3/645.1/647.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟156.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟156.4之產物來製備標題化合物。反應在室溫下於EtOH中進行20小時。移除EtOH且在0℃下添加檸檬酸溶液，用CH2Cl2萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：526.1/528.1/530.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟156.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟156.5之產物及5-氯-2-甲基苯胺來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→70：30)純化產物。tR：1.44/1.47分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.2/556.3/558.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟156.5：2-溴-5-[(S)-(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序但使用來自步驟156.6之產物來製備標題化合物。反應以1 M NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→60：40)純化產物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：431.2/433.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟156.6：2-溴-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物A所述之程序但使用來自步驟156.7之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→1：1)純化產物。tR：0.76分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：291.2/293.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟156.7：1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟111.9所述之程序但使用(S)-1-甲氧基-2-丙胺來製備標題化合物。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化。tR：0.59分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：213.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例157：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙醯胺
以類似於關於中間物F所述之程序但使用來自實例162之產物及甲胺(2 M於THF中)來製備標題化合物。反應在室溫下進行。反應混合物以EtOAc稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-70%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例158：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟158.1之產物及中間物W來製備標題化合物。濃縮反應混合物且用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99：1→94：6)純化產物。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.2/556.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.42 (CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟158.1：2-溴-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於中間物E所述之程序但使用來自步驟158.2之產物來製備標題化合物。濃縮反應物且用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99：1→96：4)純化產物。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.95分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：481.1/483.1/485.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.33(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟158.2：2-溴-5-[(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟158.3之產物來製備標題化合物。濃縮反應物且用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用CH2Cl2/MeOH 9：1萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 499.1/501.1/503.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟158.3：2-溴-5-[(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及3-胺基-5-氯吡啶-2-醇來製備標題化合物。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99：1→97：3)純化產物。tR：1.15-1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：527.1/529.1/531.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.41(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例159：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟101.1之產物及中間物U來製備標題化合物。反應在110℃下進行30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.7：7.2)純化產物。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈20-60% 於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：540.2/542.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.10(CH2Cl2/MeOH 92.7：7.5)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.08(s,1H),7.89(d,1H),7.47(d,1H),7.42-7.38(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.06(s,2H),6.68(s,1H),4.10-4.04(m,1H),3.81(s,3H),3.42(s,3H),1.31(d,3H),0.50(d,3H)。
實例160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例100之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak iA，20×250 mm；流速13 mL/min；己烷/EtOH 50：50)後，獲得標題化合物。tR：29.2分鐘(管柱：Chiralpak iA，4.6×250 mm；流速1 mL/min；己烷/EtOH 50：50)。
實例161：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例100之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak iA，20×250 mm；流速13 mL/min；己烷/EtOH 50：50)後，獲得標題化合物。tR：6.4分鐘(管柱：Chiralpak iA，4.6×250 mm；流速1 mL/min；己烷/EtOH 50：50)。
實例162：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
以類似於關於步驟64.1所述之程序但使用來自實例165之產物來製備標題化合物。反應在室溫下進行。反應混合物以EtOAc稀釋且用5%檸檬酸萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：568.2/570.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例163：(R)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例158之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak AS-H，30×250 mm；流速80 mL/min；scCO2/MeOH 70：30)後，獲得標題化合物。tR：5.11分鐘(管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/MeOH 70：30)。
實例164：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例158之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak AS-H，30×250 mm；流速80 mL/min；scCO2/MeOH 70：30)後，獲得標題化合物。tR：1.69分鐘(管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/MeOH 70：30)。
實例165：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物G及來自步驟154.3之產物來製備標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：582.3/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例166：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例79之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak AD-H，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/EtOH 70：30)後，獲得標題化合物。tR：3.50分鐘(管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/EtOH 70：30)。
實例167：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟167.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。在藉由製備型HPLC純化後，藉由製備型TLC(EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.08分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟167.1：4-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
以類似於關於步驟144.3所述之程序但使用來自步驟167.2之產物來製備標題化合物。反應在80℃下進行5小時。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→0：100)純化產物，得到標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：491.1/493.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟167.2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟167.3之產物來製備標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：509.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟167.3：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟167.4之產物及3-氯-4-氟苯胺來製備標題化合物。用NaHCO3飽和水溶液萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→60：40)純化產物。tR：1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟167.4：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序但使用中間物A及4-氰基-3-氟苯甲醛來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化產物。殘餘物隨後於Et2O中濕磨，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：410.1/412.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例168：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例27之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak OD-H，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/EtOH 65：35)後，獲得標題化合物。tR：2.39分鐘(管柱：Chiralpak OD-H，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/EtOH 60：40)。
實例169：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例27之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak OD-H，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/EtOH 65：35)後，獲得標題化合物。tR：1.77分鐘(管柱：Chiralpak OD-H，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/EtOH 60：40)。
實例170：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲腈
向來自步驟121.1之產物(115 mg，0.2 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2(73 mg，0.06 mmol)及Zn(CN)2(17 mg，0.15 mmol)且混合物在100℃下攪拌16小時。反應混合物以EtOAc稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物於乙腈及MeOH中濕磨且過濾。濃縮母液。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-90%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：533.2/535.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例171：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟W1所述之程序但使用來自步驟96.1之產物來製備標題化合物。反應在70℃下進行24小時。反應混合物以EtOAc稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。依次藉由SFC層析及製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈25-45%於16分鐘內)純化產物，得到標題化合物。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例172：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟171所述之程序但使用來自步驟121.1之產物來製備標題化合物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.3/553.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例173：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟173.1之產物及中間物Q來製備標題化合物。藉由SFC層析(管柱DEAP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度23-28%經6分鐘)純化產物，得到標題化合物。tR：1.08分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3/555.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟173.1：4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯甲醯胺
以類似於關於中間物U所述之程序但使用3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺來製備標題化合物。反應在100℃下進行17小時。ESI-MS：278.1[M+H]+(MS 1)。
實例174：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟173.1之產物及中 間物G來製備標題化合物。反應在80℃下進行3小時。在水處理之後，藉由SFC層析(管柱2-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度18-23%經6分鐘)純化產物，得到標題化合物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3/555.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例175：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟173.1之產物及中間物E來製備標題化合物。反應在80℃下進行3小時。在水處理之後，藉由SFC層析(管柱2-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度18-23%經6分鐘)純化產物，得到標題化合物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：553.3/555.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例176：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
以類似於關於實例207所述之程序但使用來自步驟173.1之產物及中間物J來製備標題化合物。反應在110℃下在微波照射下進行10分鐘。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：563.2/565.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例177：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟158.1之產物及中間物Z來製備標題化合物。依次藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)及製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-100% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：540.3/542.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 12.21(s,1H),8.25-8.03(m,1H),7.60-7.20(m,7H),6.70(s,1H),4.13-4.03(m,1H),3.95-3.72(m,3H),2.84(s,3H),1.31(d,3H),0.50(d,3H)。
實例178：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟178.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。反應在110℃下進行30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化產物。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-60% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.93分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3/554.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.17(CH2Cl2/MeOH，95：5)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.48(s,1H),7.71(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.35-7.20(m,2H),6.10(s,1H),4.15-4.05(m,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.22(s,3H),3.15(s,3H),1.29(d,3H),0.51(d,3H)。
步驟178.1：5-[2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
以類似於關於實例E所述之程序但使用來自步驟178.2之產物來製備標題化合物。萃取後，殘餘物於EtOAc中濕磨，得到標題化合物。tR：0.92/0.95分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：492.2/494.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟178.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟178.3之產物來製備標題化合物。萃取後，殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：510.2/512.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟178.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及來自步驟178.4之產物來製備標題化合物。反應混合物在-10℃下攪拌18小時。萃取後，藉由急驟層析(己烷/EtOAc，60：40)純化殘餘物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2),Rf=0.22(己烷/EtOAc，4：6)。
步驟178.4：5-胺基-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
以類似於關於步驟100.4所述之程序但使用來自步驟178.5之產物來製備標題化合物。反應在室溫下進行67.5小時。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH/NH3，99：1：1→97：3：1)純化殘餘物。tR：0.31分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：156.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH，9：1)。
步驟178.5：1,3-二甲基-5-硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮
以類似於關於步驟100.5所述之程序但使用5-硝基尿嘧啶來製備標題化合物。反應在室溫下進行20小時。濃縮反應混合物且於CH2Cl2中濕磨。過濾所得懸浮液且藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，94：6)純化固體。tR：0.41分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：186.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH，9：1)。
實例179：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟178.1之產物及中間物W來製備標題化合物。反應在110℃下進行30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化產物。藉由製備型HPLC(管柱： Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-70% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：565.4/567.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例180：5-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟178.1之產物及中間物U來製備標題化合物。反應在110℃下進行30分鐘。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)純化產物。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度5-100% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物，隨後殘餘物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：0.81分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.3/538.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)。
實例181：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟181.1之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→20：80)純化殘餘物。tR：1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：536.4/538.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.52(s,1H),7.41-7.21(m,6H),6.36(s,1H),4.04(s,3H),4.01(s,3H),2.05(s,3H),1.28(m,3H),0.59(m,3H)。
步驟181.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於中間物E所述之程序但使用來自步驟181.2之產物來製備標題化合物。反應混合物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→1：1)純化殘餘物。tR：1.23分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：576.2/478.1/480.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟181.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟156.3所述之程序但使用來自步驟181.3之產物來製備標題化合物。tR：1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS： 494.2/496.2/498.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟181.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-環丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟AN2之產物及5-氯-1-甲基苯胺來製備標題化合物。反應物以NaHCO3飽和水溶液萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→1：1)純化殘餘物。tR：1.48分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：522.1/524.1/526.0[M+H]+(LC-MS 2)。
實例182：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟182.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。反應混合物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-75%於25分鐘內)純化產物。藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH，9：1)純化殘餘物。將 殘餘物於二噁烷中凍乾。殘餘物於二異丙醚中濕磨，得到標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：547.3/549.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH，9：1)。
步驟182.1：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於步驟144.3所述之程序但使用來自步驟182.2之產物來製備標題化合物。反應在80℃下進行3小時。殘餘物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液/H2O萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→10：90)純化產物。將殘餘物於二噁烷中凍乾，得到標題化合物。tR：1.11分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：487.1/489.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.22(己烷/EtOAc，1：2)。
步驟182.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟182.3之產物來製備標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：505.0/507.2/509.0 [M+H]+(LC-MS 2)。
步驟182.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟182.4之產物來製備標題化合物。用NaHCO3飽和水溶液萃取所得混合物。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，95：5→80：20)純化粗產物。tR：1.30分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：533.1/535.2[M+H]+(LC-MS 2),Rf=0.42(己烷/EtOAc，1：1)。
步驟182.4：2-溴-5-[(4-氰基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序使用來自步驟182.5之產物來獲得標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→60：40)純化所得固體。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：406.1/408.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟182.5：4-甲醯基-3-甲基-苯甲腈
在-100℃下向4-溴-3-甲基苯甲腈(20 g，102 mmol)於THF(500 mL)中之溶液中緩慢添加1.6 M n-Buli之己烷溶液(70 mL，112 mmol)。隨後添加DMF(11 mL，143 mmol)且使混合物經30分鐘溫至-50℃。用鹽水淬滅反應混合物。反應混合物以EtOAc稀釋且用鹽水萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，80：20)純化殘餘物，殘餘物於Et2O/己烷90：10中濕磨，得到標題化合物。tR：0.86分鐘(LC-MS 2)；Rf=0.40(己烷/EtOAc，8：2)。
實例183：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟182.1之產物及2-甲氧基苯基酸來製備標題化合物。反應混合物以EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-75%於25分鐘內)純化產物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：515.3/516.4[M+H]+(LC-MS 2)。
實例184：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物G及W來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-70%於16分鐘內)純化產物，得到標題化合物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例185：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物Q及W來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-70%於16分鐘內)純化產物，得到標題化合物。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.3/557.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例186：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟186.1之產物及中間物M來製備標題化合物。將混合物稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-75%於25分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：582.2/584.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟186.1：4-[2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於步驟182.1所述之程序但使用來自步驟186.2之產物來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，7：3→3：7)純化產物，得到標題化合物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：483.1/485.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.69(EtOAc)。
步驟186.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟186.3之產物來製備標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：501.2/503.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟186.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氰基-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟182.4之產物來製備標題化合物。反應混合物在室溫下攪拌4天。用NaHCO3飽和水溶液萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，95：5→80：20)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.33分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：529.2/531.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例187：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(1-乙基-5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物H及來自步驟187.1之產物來製備標題化合物。反應在110℃下進行1小時。將反應混合物溶解於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.99分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：542.2/544.3[M+H]+(LC-MS 2),Rf=0.23(CH2Cl2/MeOH，9：1)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 7.88-7.74(m,3H),7.58-7.41(m,3H),7.28-7.03(m,2H),6.69(s,1H),6.52(s,1H),4.19-4.05(m,1H),4.00-3.86(m,2H),3.64(s,3H),1.97-1.83(m,3H),1.36-1.21(m,6H),0.60-0.40(m,3H)。
步驟187.1：(1-乙基-5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基) 酸
以類似於關於中間物S所述之程序但使用來自步驟187.2之產物來製備標題化合物。反應在80℃下進行2小時。反應混合物經矽藻土過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，90：10)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：198.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟187.2：1-乙基-4-碘-5-甲氧基-1H-吡啶-2-酮
以類似於關於步驟100.5所述之程序但使用來自步驟187.3之產物及乙基碘化物來製備標題化合物。反應物在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99：1→97：3)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.69分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：280.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.60(CH2Cl2/MeOH，9：1)。
步驟187.3：4-碘-5-甲氧基-1H-吡啶-2-酮
來自步驟187.4之產物(440 mg，1.2 mmol)及TFA(457 μL，5.9 mmol)於CH2Cl2(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物。過濾所得懸浮液且將固體乾燥，得到標題化合物。tR：0.55分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：252.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟187.4：4-碘-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基)-吡啶
在0℃下向4-甲氧基苄醇(342 mg，2.1 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中逐份添加NaH(108 mg，2.5 mmol)且攪拌混合物30分鐘。逐滴 添加來自步驟187.5之產物(545 mg，2.1 mmol)且混合物在80℃下攪拌5分鐘。藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，98：2→95：5)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：372.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.28(庚烷/EtOAc，9：1)。
步驟187.5：2-氟-4-碘-5-甲氧基-吡啶
來自步驟187.6之產物(730 mg，3.0 mmol)、K2CO3(1.3 g，9.2 mmol)及碘代甲烷(573 μL，9.2 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，97.5：2.5→95：5)純化產物，得到標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 2)；Rf=0.32(庚烷/EtOAc，9：1)。
步驟187.6：6-氟-4-碘-吡啶-3-醇
來自步驟187.7之產物(886 mg，3.1 mmol)及6 M HCl(3.1 mL，18.8 mmol)於THF(5 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：0.75分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：240.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟187.7：2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶
在-78℃下向來自步驟187.8之產物(1 g，6.4 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加1.7 M t-Buli之己烷溶液(7.5 mL，12.7 mmol)且攪拌混合物30分鐘。隨後添加於THF(10 mL)中之碘(4.2 g，9.5 mmol)。使混合物升溫且在室溫下攪拌1小時。反應混合物以H2O淬滅且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→95：5)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：284.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.31(庚烷/EtOAc，9：1)。
步驟187.8：2-氟-5-甲氧基甲氧基-吡啶
在0℃下向5-氟-2-羥基吡啶(4.9 g，43.2 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中逐份添加NaH(2.3 g，52.2 mmol)且混合物在0℃下攪拌10分鐘。逐滴添加氯甲基甲醚(3.6 mL，47.5 mmol)且混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加水淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，97.5：2.5→92.5：7.5)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.71分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：158.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(庚烷/EtOAc，9：1)。
實例188：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟186.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。依次藉由製備型TLC(EtOAc)及製備型TLC(CH2Cl2/MeOH，9：1)純化產物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-75%於13分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：543.4/545.2[M+H]+(LC-MS 2),Rf：0.24(EtOAc)。
實例189：3-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
在實例23之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：AD-H，20×200 mm；流速7 mL/min；正庚烷/EtOH 50：50)後，獲得標題化合物。tR：9.1分鐘(管柱：AD-H，4.6×250 mm；流速1 mL/min；正庚烷/EtOH 50：50)。
實例190：3-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧 基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
在實例23之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：AD-H，20×200 mm；流速7 mL/min；正庚烷/EtOH 50：50)後，獲得標題化合物。tR：4.3分鐘(管柱：AD-H，4.6×250 mm；流速1 mL/min；正庚烷/EtOH 50：50)。
實例191：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟186.1之產物及2-甲氧基苯基酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-85%)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.13/1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：511.3/513.4[M+H]+(LC-MS 2),Rf：0.57(EtOAc)。
實例192：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯- 苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物G及U來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈25-45%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：527.2/529.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例193：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物Q及U來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈25-45%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：527.2/529.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例194：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物Q及5-氰基-2-甲氧基苯基酸來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由SFC層析(管柱2-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度20-25%經6分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.24分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：535.2/537.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例195：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物Q及O來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由SFC層析(管柱2-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度17-22%經6分鐘)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度50-70% B於16分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：623.3/625.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例196：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物W及來自步驟101.1之產物來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-70% B於20分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。藉由SFC層析(管柱2-EP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度13-18%經11分鐘)純化殘餘物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：568.3/570.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.15(CH2Cl2/MeOH，95：5)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.19(s,1H),7.89(d,1H),7.47(d,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30-7.20(m,2H),6.68(s,1H),4.13-4.03(m,1H),3.87(s,3H),3.42(s,3H),3.16(s,6H),1.31(d,3H),0.50(d,3H)。
實例197：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物Q及M來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；流速：30 mL/min；梯度30-70% B於16分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=CH3CN)純化殘餘物。tR：1.14分鐘(LC- MS 3)；ESI-MS：581.3/583.3[M+H]+(LC-MS 3)。
實例198：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用中間物Q及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。反應在110℃下進行。藉由SFC層析(管柱Diol，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度22%經7分鐘)純化殘餘物。tR：1.22分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：542.2/544.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例79之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak AD-H，30×250 mm，流速100 mL/min，scCO2/EtOH 70：30)後，獲得標題化合物。tR：4.73分鐘(管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250 mm，流速3 mL/min，scCO2/EtOH 70：30)。
實例200：3-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧 基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟101.1之產物及中間物M來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌且隨後乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)純化產物。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.99分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：594.3/596.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.15(CH2Cl2/MeOH 92.5：7.5)。
實例201：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟101.1之產物及中間物AE來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌且隨後乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)純化產物。 藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈20-60%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.96分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：596.3/598.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.14(CH2Cl2/MeOH 92.5：7.5)。
實例202：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟101.1之產物及中間物Z來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌且隨後乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，92.5：7.5)純化產物。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈30-60%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.02分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.2/556.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf：0.15(CH2Cl2/MeOH 92.5：7.5)。
實例203：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例159之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak IA，30×250 mm；流速140 g/min；scCO2/(MeOH/DCM，9：1+0.1% IPAm)，60：40)後，獲得標題化合物。tR：4.3分鐘(管柱：Chiralpak IA，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/(MeOH/DCM，9：1+1% IPAm)，65：35)。
實例204：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例159之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak IA，30×250 mm；流速140 g/min；scCO2/(MeOH/DCM，9：1+0.1% IPAm)，60：40)後，獲得標題化合物。tR：3.1分鐘(管柱：Chiralpak IA，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/(MeOH/DCM，9：1+1% IPAm)，65：35)。
實例205：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例37之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak IA，30×250 mm；流速140 g/min；scCO2/MeOH，72：28)後，獲得標題化合物。tR：4.35分鐘(管柱：Chiralpak IA，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/MeOH，70：30)。
實例206：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例37之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak IA，30×250 mm；流速140 g/min；scCO2/MeOH，72：28)後，獲得標題化合物。tR：3.22分鐘(管柱：Chiralpak IA，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/MeOH，70：30)。
實例207：3-[6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
向中間物AF(75 mg，0.16 mmol)於DME/水/EtOH(1 mL，286 μL，143 μL)中之溶液中添加中間物M(72 mg，0.32 mmol)及Na2CO3(52 mg，0.49 mmol)。將混合物脫氣5分鐘且隨後添加Pd(PPh3)2Cl2(12 mg，0.02 mmol)。反應混合物在微波照射下在120℃下攪拌20分鐘。添加EtOAc及水且分離各相。有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈35-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：564.2/566.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例208：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物G及2,4-二甲氧基嘧啶-5-酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈30-70%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：542.2/544.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例209：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟209.1之產物及中間物M來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由對實例37之外消旋產物進行製備型對掌性SFC分離(管柱：Diol，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/MeOH，梯度MeOH 23-28%於6分鐘內)來純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：591.1/593.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟209.1：(R)-2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在外消旋中間物E經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralcel OD-H，30×250 mm；流速140 g/min；scCO2/MeOH，70：30)後，獲得標題化合物。tR：5.1分鐘(管柱：Chiralcel OD-H，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/MeOH，70：30)。
實例210：5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例207所述之程序但使用中間物AG及2,4-二甲氧基嘧啶-5-酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈35-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：524.2/526.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例211：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
以類似於關於實例207所述之程序但使用中間物AG及5-氰基-2-甲氧基苯基酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈35-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.24分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：517.2/519.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例212：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基- 1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物E及4-羧基-2-甲氧基苯基酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-100%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.14分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：550.2/552.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例213：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例207所述之程序但使用中間物O及來自步驟214.1之產物來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈35-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：619.3/621.4[M+H]+(LC- MS 2)。
實例214：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例207所述之程序但使用來自步驟214.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈35-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.29分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：538.2/540.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟214.1：2-溴-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例64所述之程序但使用來自步驟214.2之產物來製備標題化合物。反應物以飽和NaHCO3淬滅，隨後用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，9：1)純化產物，得到標題化合物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：478.2/480.1/482.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟214.2：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(3-氯-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟214.3之產物來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到標題化合物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：496.1/498.1/500.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟214.3：2-溴-5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(3-氯-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
利用中間物C及3-氯苯胺，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於DCM/水中且分離各相。有機相經乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，9：1)純化產物，得到標題化合物。tR：1.47分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：524.0/526.0/528.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例215：3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈
以類似於關於實例207所述之程序但使用來自步驟214.1之產物及5-氰基-2-甲氧基苯基酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈35-100%於20分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.29分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：531.3/533.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例216：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲腈
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物E及S來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-100%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.23分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：531.2/533.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例217：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-4- 甲氧基-苯甲醯胺
在外消旋實例11經製備型對掌性層析分離(管柱：Chiralcel OD，30×250 mm，庚烷/EtOH，85：15+0.1% DEA)後，獲得標題化合物。tR：1.10/1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例218：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺
在外消旋實例11經製備型對掌性層析分離(管柱：Chiralcel OD，30×250 mm，庚烷/EtOH，85：15+0.1% DEA)後，獲得標題化合物。tR：1.10/1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例219：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物F及來自步驟219.1之產物來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由SFC(管柱：DEAP，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/MeOH，梯度為MeOH 20-25%於6分鐘內)純化殘餘物。tR：1.09/1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：607.4/609.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟219.1：(4-((2-羥基乙基)胺甲醯基)-2-甲氧基苯基) 酸
以類似於關於中間物K所述之程序自4-羧基-2-甲氧基苯基酸及乙醇胺來製備標題化合物。移除溶劑且隨後添加水及EtOAc。分離各相且用EtOAc萃取水相兩次。將有機萃取物合併且乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物於乙腈中濕磨，得到標題化合物。tR：0.42分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：240.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例220：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-3-甲氧基-苯甲醯胺
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物F及來自步驟220.1之產物來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-100%於16分鐘內)純化殘餘物。藉由SFC(管柱：DEAP，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/MeOH，梯度為MeOH 15%至20%於6分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：605.4/607.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟220.1：(4-(異丙基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基) 酸
以類似於關於中間物K所述之程序自4-羧基-2-甲氧基苯基酸及異丙胺來製備標題化合物。移除溶劑且隨後添加水及EtOAc。分離各相且用EtOAc萃取水相兩次。將有機萃取物合併且乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物於乙腈中濕磨，得到標題化合物。tR：0.63分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：238.5[M+H]+(LC-MS 2)。
實例221：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物F及2-乙基苯基酸來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，95：5→1：1)純化產物。藉由SFC(管柱：NH2 Reprosil 70，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/MeOH，梯度為MeOH 15-20%於6分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.42/1.47分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：518.2/520.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例222：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
在外消旋實例9經製備型對掌性層析分離(管柱：Chiralcel OD，30×250 mm，庚烷/EtOH，65：35)後，獲得標題化合物。tR：1.17/1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：591.3/593.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例223：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺
在外消旋實例9經製備型對掌性層析分離(管柱：Chiralcel OD，30×250 mm，庚烷/EtOH，65：35)後，獲得標題化合物。tR：1.17/1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：591.3/593.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例224：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物I及來自步驟224.1之產物來製備標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由製備型層析(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈50-90%於16分鐘內)純化殘餘物。藉由SFC(管柱：2-EP，30×250 mm；流速100 mL/min；scCO2/MeOH，梯度為MeOH 20%至25%於6分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟224.1：(4-(異丙基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基) 酸
以類似於關於實例18所述之程序自5-甲醯基-2-甲氧基-苯基酸來製備標題化合物。將反應混合物傾倒於冰-水中且用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物合併，乾燥(Na.2SO4)且濃縮，得到標題化合物。tR：0.49分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：364.6[M+H]+(LC-MS 2)。
實例225：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
在外消旋實例12經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralcel OD-H，30×250 mm；流速80 mL/min；scCO2/EtOH/2-丙胺，75：25：0.25)後，獲得標題化合物。tR：8.06分鐘(管柱：Chiralpak IA，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/EtOH/2-丙胺，80：20：0.2)。ESI-MS：605.3.3/607.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例226：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
在外消旋實例12經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralcel OD-H，30×250 mm；流速80 mL/min；scCO2/EtOH/2-丙胺，75：25：0.25)後，獲得標題化合物。tR：4.67分鐘(管柱：Chiralpak IA，4.6×250 mm；流速3 mL/min；scCO2/EtOH/2-丙胺，80：20：0.2)。ESI-MS：605.3.3/607.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例227：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向來自步驟227.1之產物(100 mg，0.18 mmol)及HATU(106 mg，0.28 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA(66 μL，0.38 mmol)且混合物在微波照射下在105℃下攪拌30分鐘。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.25分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟227.1：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
向來自步驟227.2之產物(220 mg，0.39 mmol)於二噁烷/H2O(3.7 mL，4：1)中之溶液中添加LiOH.H2O(25 mg，0.60 mmol)且混合物在60℃下攪拌4小時。將反應混合物傾倒入10%檸檬酸溶液中且攪拌10分鐘。用EtOAc萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc)純化產物。tR：1.16分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：539.2/541.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟227.2：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向來自步驟227.6之產物(300 mg，0.576 mmol)於CH2Cl2(5 ml)中之溶液中添加來自步驟227.3之產物(200 mg，1.403 mmol)且混合物在40℃下攪拌20小時。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用檸檬酸(10%)萃取。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc)純化產物。tR：1.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：567.2/569.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟227.3：5-氯-2-甲基-吡啶-3-基胺
使用來自步驟227.4之產物，以類似於關於實例100.4所述之程序來製備標題化合物。反應在室溫下於EtOH中進行20小時。萃取後，產物不經純化即使用。tR：0.42分鐘(LC-MS2)；ESI-MS：143.0/145.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟227.4：5-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶
向來自步驟227.5之產物(9.9 g，23.4 mmol)於H2O(25 mL)中之懸浮液中添加濃鹽酸(25 mL，304 mmol)且混合物在100℃下攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫且用Et2O萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即用於下一步驟。tR：0.80分鐘(LC-MS 2)。
步驟227.5：2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯
向NaH(2 g，50 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加丙二酸二乙酯(7.9 mL，52 mmol)且混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加2,5-二氯-3-硝基吡啶(5 g，25.9 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液且混合物在40℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於H2O中且用2 M HCl調節pH值至7。用Et2O萃取水溶液。有機層以H2O洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc)純化產物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：317.2/319.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟227.6：5-[(4-氯-2-甲基-苯基)-甲烷磺醯基氧基-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向中間物D(3.3 g，7.6 mmol)及Et3N(2.6 mL，18.7 mmol)於CH2Cl2中之溶液中添加MsCl(1.2 mL，15.4 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒入冷水中且用CH2Cl2萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：1.44分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：457(與MeOH反應)[M+H]+(LC-MS 2)。
實例228：N-{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-2-羥基-乙醯胺
將來自步驟228.1之產物(106 mg，0.16 mmol)溶解於含K2CO3(56 mg，0.41 mmol)之MeOH(2.7 mL)中。反應混合物在室溫下攪拌3小時。將其稀釋於ErOAc/水中且用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物於EtOAc中濕磨，得到標題化合物。tR：1.15分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：607.3/609.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟228.1：乙酸{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基 胺甲醯基}-甲酯
將來自實例16之產物(90 mg，0.16 mmol)溶解於含TEA(27 μL，0.20 mmol)之THF(1.6 mL)中且隨後添加乙醯氧基乙醯氯(19 μL，0.18 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將其濃縮，得到標題化合物。tR：1.24分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：649.3/651.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例229：5-[5-氯-1-(2-羥基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟229.1之產物，以類似於關於實例227所述之程序來製備標題化合物。反應在110℃下進行45分鐘。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：567.2/569.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟229.1：5-[[5-氯-1-(2-羥基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟229.2之產物，以類似於關於步驟227.1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.93分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：585.2/587.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟229.2：5-[[5-氯-1-(2-羥基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用來自步驟227.6及229.3之產物，以類似於關於步驟227.2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：613.2/615.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟229.3：5-胺基-3-氯-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
於步驟229.4中製備之化合物(3.4 g，18.1 mmol)、鐵粉(3 g，54.3 mmol)、EtOH(68 mL)及NH4Cl飽和水溶液(17 mL)之混合物在回流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且濃縮。 藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，99：1)純化殘餘物，得到標題化合物。ESI-MS：189[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.17(CH2Cl2/MeOH，99：1)。
步驟229.4：3-氯-1-(2-羥基-乙基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
將2-溴-乙醇(17.2 g，138 mmol)逐滴添加至於步驟229.5中製備之化合物(12 g，69 mmol)及K2CO3(19 g，138 mmol)於DMF(60 mL)中之冷(0℃)混合物中。使反應混合物溫至室溫，攪拌48小時，冷卻至0℃，藉由緩慢添加冰冷卻之水來淬滅，且攪拌2小時。藉由真空過濾收集所得沈澱物，得到11 g標題化合物。ESI-MS：217[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
步驟229.5：3-氯-5-硝基-吡啶-2-醇
向2-羥基-5-硝基-吡啶(17 g，121 mmol)於濃鹽酸(80 mL)中之溫熱(50℃)溶液中逐滴添加於水(70 mL)中之NaClO3(4.5 g，42.5 mmol)，保持內部溫度低於60℃。攪拌反應混合物15分鐘且隨後冷卻至0℃。藉由真空過濾收集所得沈澱物且乾燥，得到19.7 g標題化合物。ESI-MS：173[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.55(己烷/EtOAc，1：1)。
實例230：5-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟230.1之產物，以類似於關於實例227所述之程序來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.14分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：581.2/583.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟230.1：5-[[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟230.2之產物，以類似於關於步驟227.1所述之程序來製備標題化合物。將反應混合物溶解於CH2Cl2中且添加二甲胺鹽酸鹽(1 eq)及一滴MeOH。混合物在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物懸浮於CH2Cl2中且過濾。濃縮母液。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.00分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：599.3/601.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟230.2：5-[[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基 胺基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用來自步驟227.6及230.3之產物，以類似於關於步驟227.2所述之程序來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→0：100)純化產物。tR：1.28分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：627.3/629.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟230.3：5-胺基-3-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
以類似於步驟229.4中所述之程序但使用於步驟230.4中製備之化合物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化粗物質，得到標題化合物。ESI-MS：203[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH，99.75：0.25)。
步驟230.4：3-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
以類似於步驟229.5中所述之程序但使用1-溴-2-甲氧基-乙烷來製 備標題化合物。使反應混合物溫至室溫，攪拌4小時，加熱至70℃，攪拌4小時，且藉由添加冰冷卻之水來淬滅。藉由真空過濾收集所得沈澱物，得到標題化合物。ESI-MS：233[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH，95：5)。
實例231：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟231.1之產物，以類似於關於實例227所述之程序來製備標題化合物。反應在110℃下進行45分鐘。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟231.1：5-[(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟231.2之產物，以類似於關於步驟230.1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.97分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.2/557.2 [M+H]+(LC-MS 2)。
步驟231.2：5-[(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用來自步驟227.6及J3之產物，以類似於關於步驟227.2所述之程序來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→0：100)純化產物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：583.2/585.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例232：5-(5-氯-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟232.1之產物，以類似於關於實例227所述之程序來製備標題化合物。反應在微波照射下在100℃下進行5.5小時且在110℃下進行4小時。將反應混合物傾倒入10%檸檬酸溶液中且攪拌10分鐘。用CH2Cl2萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化粗物質，得到標題化 合物。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟232.1：5-[(5-氯-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸陰離子
使用來自步驟232.2之產物，以類似於關於步驟227.1所述之程序來製備標題化合物。完成後，濃縮反應混合物。所得鋰鹽不經進一步純化即使用。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：569.2/571.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟232.2：5-[(5-氯-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用來自步驟227.6及232.3之產物，以類似於關於步驟227.2所述之程序來製備標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，7：3→0：100)純化產物。tR：1.30分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：597.3/599.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟232.3：5-胺基-3-氯-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
以類似於步驟229.4中所述之程序但使用於步驟232.4中製備之化合物來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，95：5)純化粗物質，得到標題化合物。tR：2.39分鐘(HPLC 3)；Rf=0.14(CH2Cl2/MeOH，9：1)。
步驟232.4：3-氯-1-乙基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
以類似於步驟229.5中所述之程序但使用乙基碘化物來製備標題化合物。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，92：8)純化粗物質，得到標題化合物。tR：3.49分鐘(HPLC 2)；ESI-MS：203[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.49(己烷/EtOAc，1：1)。
實例233：2-(2-胺基-吡啶-4-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物G及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺來製備標題化合物。處理後，殘餘物於Et2O及己烷中濕磨，得到標題化合物。tR：0.96分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：496.2/498.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例234：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羥基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在0℃下向來自步驟234.1之產物(90 mg，0.17 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加1 M溴化異丙基鎂(1.1 mL，1.1 mmol)且混合物在0℃下攪拌1.5小時。反應混合物以H2O淬滅且用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→20：80)純化粗物質，得到標題化合物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：582.3/584.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟234.1：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醛
使用中間物G及5-甲醯基-2-甲氧基苯基酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→90：10)純化粗物質，隨後藉由MPLC(管柱：xBridge C18，30×100 mm；流速：30 mL/min；5-60% B於4分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=含0.1% TFA之CH3CN)純化，得到標題化合物。tR：1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：538.3/540.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例235：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羥基-乙基)-2-甲 氧基-苯基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用溴化甲基鎂，以類似於關於實例234所述之程序來製備標題化合物。萃取後，藉由MPLC(管柱：xBridge C18，30×100 mm；流速：30 mL/min；5-60% B於4分鐘內至100% B於3分鐘內；A=含0.1% TFA之水，B=含0.1% TFA之CH3CN)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：554.3/556.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例236：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用中間物G及2-甲氧基-5-吡啶酸，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-80%於16分鐘內)純化產物，得到標題化合物。tR：1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：511.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例237：5-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基噠嗪-3-甲醯胺
使用中間物G及來自步驟237.1之產物，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。反應在90℃下進行。萃取後，藉由製備型MPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-80%於16分鐘內)純化產物，得到標題化合物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：583.1/585.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟237.1：(6-(二甲基胺甲醯基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)鋅
使用來自步驟237.2之產物，以類似於關於步驟96.2所述之程序來製備標題化合物。
步驟237.2：6-甲氧基-N,N-二甲基噠嗪-3-甲醯胺
在5℃下向6-甲氧基噠嗪-3-甲酸(1.56 g， 0.12 mmol)於THF(21 mL)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(1.87 mL，14.17 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。添加2 M二甲胺之THF溶液(20.2 mL，40.5 mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物以EtOAc 稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.46分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：182.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例238：2-(4-(5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟238.1及238.4之產物來獲得標題化合物。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用飽和NaHCO3溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→40：60)純化產物。tR：1.00分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：577.1/579.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟238.1：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟238.2之產物來獲得標題化合物。用飽和NaHCO3溶液萃取反應混合物。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：509.0/511.0/513.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟238.2：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟227.1所述之程序但使用來自步驟238.3之產物來獲得標題化合物。反應在室溫下進行。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：527.0/529.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟238.3：2-溴-5-[(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟100.4之產物及中間物C來獲得標題化合物。用H2O萃取反應混合物。有機層以飽和NaHCO3溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→0：100)純化殘餘物。tR：1.26分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.0/557/0.559.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟238.4：2-(5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基)乙腈
使用2-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈，以類似於關於中間物S所述之程序來獲得標題化合物。反應在90℃下進行。反應混合物以甲苯稀釋且經Hyflo過濾，得到標題化合物。
實例239：4-(5-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟239.1及238.4之產物來獲得標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/CH2Cl2/MeOH，90：9.5：0.5→15：81：4)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→90：10)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：555.2/557.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟239.1：4-(2-溴-5-(3-氯-2-氟苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟239.2之產物來獲得標題化合物。完成後，用飽和NaHCO3溶液萃取反應混合物。有機層以水及鹽水依次洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物於己烷中濕磨，得到標題化合物。tR：1.06分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：487.0/489.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟239.2：2-溴-5-((3-氯-2-氟苯基胺基)(4-氰基-2-甲基苯基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟239.3之產物來獲得標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：505.0/507.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟239.3：2-溴-5-((3-氯-2-氟苯基胺基)(4-氰基-2-甲基苯基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟182.4之產物及3-氯-2-氟苯胺來獲得標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，90：10→0：100)純化殘餘物。tR：1.30分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：533.0/535.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例240：4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)苯甲腈
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟238.4之產物及中間物AC來獲得標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/CH2Cl2/MeOH，90：9.5：0.5→15：81：4)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(Waters Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物。tR：1.00分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例241：{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟241.1及238.4之產物來獲得標題化合物。反應在80℃下進行。萃取後，藉由急驟層 析(庚烷/CH2Cl2/MeOH，90：9.5：0.5→15：81：4)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(Waters Sunfire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈5-100%於20分鐘內)純化殘餘物。tR：1.14分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：550.2/552.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH，20：1)。
步驟241.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例AK所述之程序但使用來自步驟241.2之產物來獲得標題化合物。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，2：1)純化殘餘物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：482.1/484.1/486.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟241.2：2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺
以類似於關於步驟AK1所述之程序但使用中間物B及3-氯-4-氟苯胺來獲得標題化合物。完成後，將反應混合物稀釋於EtOAc中且用1M檸檬酸溶液萃取。有機層以飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2)純化殘餘物。tR：1.43 分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：500.0[M+H]+(LC-MS 2)。
實例242：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟186.1及238.4之產物來獲得標題化合物。反應在80℃下進行。萃取後，藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH，100：0→97：3)純化殘餘物。殘餘物於CH2Cl2/TBME中濕磨，得到標題化合物。tR：1.05分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：551.2/553.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例243：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟262.1及105.1之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈20-40%於16分鐘內)純化產物。隨後藉由SFC層析(管柱DEAP，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度10-15%經6分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.89分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：519.2/521.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例244：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(3-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用中間物G及來自步驟244.1之產物來獲得標題化合物。反應在90℃下進行1.5小時。藉由製備型HPLC純化後，藉由SFC層析(管柱：Reprosil 70 NH2，250×30 mm，5 μm，流速100 mL/min，梯度5-50%)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.14分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：542.1/544.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟244.1：(3-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)鋅
使用來自步驟244.2之產物，以類似於關於步驟96.2所述之程序來製備標題化合物。
步驟244.2：6-甲氧基-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮
以類似於關於步驟105.2所述之程序但使用3-氯-6-甲氧基噠嗪來獲得標題化合物。反應在50℃下進行2小時。添加1 M NaOH溶液且混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物以CH2Cl2稀釋且用H2O萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.48分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：141.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例245：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例29所述之程序但使用來自步驟245.1之產物及中間物W來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC純化粗物質。殘餘物於二異丙醚中濕磨，得到標題化合物。tR：1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：552.3[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟245.1：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
向來自步驟245.2之產物(440 mg，638 mmol)於EtOH(15 mL)中之 溶液中添加Mo(CO)6(253 mg，958 mmol)且混合物在80℃下攪拌5小時。濃縮混合物，隨後藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→0：100)純化，得到標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：479.0/481.1/483.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟245.2：2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟245.3之產物來製備標題化合物。完成後，反應混合物以MeOH淬滅且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→0：100)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.96分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：494.9/497.0/499.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟245.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟245.4之產物來製備標題化合物。將pH值調節為5之後，濃縮混合物且過濾所得懸浮液。將所得固體乾燥，得到標題化合物。tR：1.04分鐘(LC-MS 2)； ESI-MS：513.0/515.0/517.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟245.4：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟245.5之產物及5-氯-2-甲基苯胺來製備標題化合物。用NaHCO3飽和水溶液萃取反應混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→0：100)純化產物，得到標題化合物。tR：1.24分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.0/543.1/545.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟245.5：2-溴-5-[(5-氯-1-氧基-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向來自步驟245.6之產物(12.7 g，31.5 mmol)於CHCl3中之溶液中添加m-CPBA(17.7 g，103 mmol)且混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物以CH2Cl2稀釋且用飽和Na2CO3溶液萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即用於下一步驟。tR：0.78分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：418.0/420.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟245.6：2-溴-5-[(5-氯-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑- 4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序但使用5-氯-2-甲醯基吡啶來獲得標題化合物。完成後，反應混合物以EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→0：100)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.00分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：402.0/404.0[M+H]+(LC-MS 2)。
實例246：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟246.1之產物及中間物Z來獲得標題化合物。反應在100℃下進行。依次藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈15-65%於20分鐘內)及製備型TLC(EtOAc/MeOH，85：15)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.03(LC-MS 2)；ESI-MS：550.1/552.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.32(EtOAc/MeOH，85：15)。
步驟246.1：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用來自步驟246.2之產物來獲得標題化合物。萃取後，殘餘物於MeOH中濕磨且過濾，得到標題化合物。藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈30-80%於20分鐘內)純化其餘母液，得到標題化合物。tR：1.07(LC-MS 2)；ESI-MS：491.1/493.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟246.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟246.3之產物來獲得標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：509.3/511.1/513.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟246.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟167.4之產物及3-氯-2-氟苯胺來製備標題化合物。用NaHCO3飽和水溶液萃取混合物。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc，100：0→0：100)純化產物。tR：1.31分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：537.2/539.2/541.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例247：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟246.1之產物及中間物W來獲得標題化合物。反應在100℃下進行。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈38-60%於20分鐘內)純化殘餘物且隨後於二異丙醚中濕磨，得到標題化合物。tR：1.13(LC-MS 2)；ESI-MS：564.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例248：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟246.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來獲得標題化合物。反應在100℃下進行。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-65%於20分鐘內)純化殘餘物且隨後藉由製備型TLC(EtOAc/EtOH，85：15)純化，得到標題化合物。tR：1.06(LC-MS 2)；ESI-MS：551.1/553.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.41(EtOAc/EtOH，85：15)。
實例249：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基醯胺
以類似於關於步驟96.1所述之程序但使用中間物G及來自步驟249.1之產物來獲得標題化合物。反應在90℃下進行。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-60%於16分鐘內)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.06(LC-MS 2)；ESI-MS：583.1/585.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟249.1：(2-(二甲基胺甲醯基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)鋅
以類似於關於步驟96.2所述之程序但使用來自步驟249.2之產物來獲得標題化合物。反應物在室溫下攪拌16小時。
步驟249.2：5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基醯胺
以類似於關於步驟237.2所述之程序但使用5-甲氧基-2-嘧啶甲酸來獲得標題化合物。完成後，反應混合物以EtOAc稀釋且用H2O萃取。添加NaCl至水層且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.44分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：182.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例250：{4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
在實例136之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak AD-H，30×250 mm，流速140 g/min，CO2/EtOH 75：25，偵測：UV 210 nm，循環時間12分鐘)後，獲得標題化合物。tR：4.25分鐘(管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250 mm，流速3 mL/min，CO2/EtOH 7：3，偵測：UV 210 nm)。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：550.1/552.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.57(s,1H),7.51(s,1H),7.49-7.20(m,7H),6.58(s,1H),4.22(s,2H),4.14-4.06(m,1H),3.93(s,3H),1.34(d,3H),0.50(d,3H)。
實例251：{4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈
在實例136之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：Chiralpak AD-H，30×250 mm，流速140 g/min，CO2/EtOH 75：25，偵測：UV 210 nm，循環時間12分鐘)後，獲得標題化合物。tR：5.27分鐘(管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250 mm，流速3 mL/min，CO2/EtOH 7：3，偵測：UV 210 nm)。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：550.1/552.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.57(s,1H),7.51(s,1H),7.49-7.20(m,7H),6.58(s,1H),4.22(s,2H),4.14-4.06(m,1H),3.93(s,3H),1.34(d,3H),0.50(d,3H)。
實例252：4-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例135之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：IA 20 μm，30×500 mm，流速60 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 66：17：17，偵測：UV 210 nm)後，獲得標題化合物。tR：13.01分鐘(管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250 mm，流速1 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 70：15：15，偵測：UV 220 nm)。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)。ESI-MS：537.2/538.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.58(s,1H), 7.88-7.76(m,3H),7.57-7.49(m,3H),7.21-7.12(m,2H),6.74(s,1H),4.22(s,2H),4.14-4.06(m,1H),3.94(s,3H),1.93(s,3H),1.33(d,3H),0.55-0.43(m,3H)。
實例253：4-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例135之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：IA 20 μm，30×500 mm，流速60 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 66：17：17，偵測：UV 210 nm)後，獲得標題化合物。tR：25.19分鐘(管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250 mm，流速1 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 70：15：15，偵測：UV 220 nm)。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)。ESI-MS：537.2/538.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.58(s,1H),7.88-7.76(m,3H),7.57-7.49(m,3H),7.21-7.12(m,2H),6.74(s,1H),4.22(s,2H),4.14-4.06(m,1H),3.94(s,3H),1.93(s,3H),1.33(d,3H),0.55-0.43(m,3H)。
實例254：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例134之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak AS-H 5 μm，20×250 mm，流速15 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10，偵測：UV 210/254 nm)後，獲得標題化合物。tR：17.82分鐘(管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250 mm，流速1 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10，偵測：UV 210 nm)。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.35(s,1H),7.93(s,1H),7.50-7.40(m,4H),7.37-7.31(m,2H),7.21(t,1H),6.58(s,1H),4.10(s,2H),4.08(s,1H),3.89(s,3H),1.35(d,3H),0.52(d,3H)。
實例255：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
在實例134之外消旋產物經製備型對掌性HPLC分離(管柱：Chiralpak AS-H 5 μm，20×250 mm，流速15 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10，偵測：UV 210/254 nm)後，獲得標題化合物。tR：23.77分鐘(管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250 mm，流速1 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10，偵測：UV 210 nm)。tR：0.98分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：541.1/543.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ ppm 8.35(s,1H),7.93(s,1H),7.50-7.40(m,4H),7.37-7.31(m,2H),7.21(t,1H),6.58(s,1H),4.10(s,2H),4.08(s,1H),3.89(s,3H),1.35(d,3H),0.52(d,3H)。
實例256：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟256.1之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→0：100)純化產物。tR：1.00/1.02分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：563.2/565.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.07(庚烷/EtOAc，1：4)。
步驟256.1：4-[2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用來自步驟256.2之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→0：100)純化產物。tR：1.00/1.03分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：503.0/505.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.14(庚烷/EtOAc，1：2)。
步驟256.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟256.3之產物來製備標題化合物。在萃取後，產物不經純化即使用。tR：1.08分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：519.0/521.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟256.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟256.4之產物及3-氯-2-氟苯胺來製備標題化合物。完成後，反應混合物以H2O萃取且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→52：48)純化殘餘物。tR：1.27分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：549.1/551.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.31(庚烷/EtOAc，1：1)。
步驟256.4：2-溴-5-[(4-氰基-苯基)-羥基-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟111.6所述之程序但使用來自步驟256.5之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→20：80)純化產物。tR：0.92分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：422.0/424.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(庚烷/EtOAc，1：2)。
步驟256.5：2-溴-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物A所述之程序但使用來自步驟256.6之產物來製備標題化合物。反應在室溫下進行6天。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，100：0→40：60)純化產物。tR：0.76分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：291.0/293.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.0.41(CH2Cl2/MeOH，20：1)。
步驟256.6：1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟100.5所述之程序但使用來自步驟111.9之產物來獲得標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/CH2Cl2/MeOH，100：0：0→85：14：1)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：0.60(LC-MS 2)；ESI-MS：213.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例257：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪 唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟257.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→0：100)純化產物。tR：1.02/1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：559.1/561.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.09(庚烷/EtOAc，1：4)。
步驟257.1：4-[2-溴-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用來自步驟257.2之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→0：100)純化產物。tR：1.03/1.04分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：499.0/501.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.18(庚烷/EtOAc，1：2)。
步驟257.2：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟257.3之產物來製備標題化合物。在萃取後，產物不經純化即使用。tR：1.12分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：517.0/519.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟257.3：2-溴-5-[(5-氯-2-甲基-苯基胺基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟256.4之產物及5-氯-2-甲基苯胺來製備標題化合物。完成後，反應混合物以H2O萃取且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→1：1)純化殘餘物。tR：1.30/1.32分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：545.1/547.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.30(庚烷/EtOAc，1：1)。
實例258：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟258.1之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→5：95)純化產物。tR：1.14/1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：572.1/574.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.09(庚烷/EtOAc，1：4)。
步驟258.1：2-溴-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用來自步驟258.2之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→25：75)純化產物。tR：1.15/1.17分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：512.0/514.0/516.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.09(庚烷/EtOAc，1：1)。
步驟258.2：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟258.3之產物 來製備標題化合物。在萃取後，產物不經純化即使用。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：530.1/531.9/534.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟258.3：2-溴-5-[(3-氯-2-氟-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟258.4之產物及3-氯-2-氟苯胺來製備標題化合物。完成後，反應混合物以飽和NaHCO3溶液萃取且用H2O洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，90：10→0：100)純化殘餘物。tR：1.40/1.46分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：558.0/560.0/562.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(庚烷/EtOAc，1：1)。
步驟258.4：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於中間物B所述之程序但使用4-氯苯甲醛及來自步驟256.5之產物來獲得標題化合物。完成後，反應混合物以1 M NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由 急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→20：80)純化殘餘物，得到標題化合物。tR：1.08分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：431.1/433.0[M+H]+(LC-MS 2)。
實例259：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟97.1所述之程序但使用來自步驟259.1之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，1：1→0：100)純化產物。tR：1.16/1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：572.1/574.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.10(庚烷/EtOAc，1：4)。
步驟259.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟93.1所述之程序但使用來自步驟259.2之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，80：20→25：75)純化產物。tR：1.17/1.20分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：511.9/514.0/516.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.11(庚烷/EtOAc，1：1)。
步驟259.2：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟93.2所述之程序但使用來自步驟259.3之產物來製備標題化合物。萃取後，產物不經純化即使用。tR：1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：530.0/532.0/534.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟259.3：2-溴-5-[(3-氯-4-氟-苯基胺基)-(4-氯-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用來自步驟258.4之產物及3-氯-4-氟苯胺來製備標題化合物。完成後，反應混合物以飽和NaHCO3溶液萃取且用H2O洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc，90：10→0：100)純化殘餘物。tR：1.37/1.41分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：558.0/560.0/562.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(庚烷/EtOAc，1：1)。
實例260：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟260.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-60%於16分鐘內)純化產物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：522.2/524.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟260.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟260.2之產物來製備標題化合物。萃取於CH2Cl2中進行。產物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.18分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：462.1/464.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟260.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氟-3-甲基-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟260.3之產物來製備標題化合物。tR：1.19分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：480.0/482.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟260.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(4-氟-3-甲基-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及4-氟-3-甲基苯胺來製備標題化合物。完成後，反應混合物以HCl萃取且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：1.37分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：508.1/510.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例261：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟261.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-60%於16分鐘內)純化產物。tR：1.14分鐘(LC-MS 2)； ESI-MS：534.2/536.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟261.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟261.2之產物來製備標題化合物。萃取於CH2Cl2中進行。產物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.16分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：474.0/476.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟261.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟261.3之產物來製備標題化合物。tR：1.21分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：492.0/494.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟261.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及2-甲氧基-5-甲基苯胺來製備標題化合物。完成後，反應混合物以HCl萃取且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：1.40分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：520.1/522.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例262：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟262.1之產物及2,4-二甲氧基嘧啶-5-基酸來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈20-40%於16分鐘內)純化產物。tR：1.07分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：520.2/522.2[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟262.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於步驟91.1所述之程序但使用來自步驟262.2之產物來製備標題化合物。萃取於CH2Cl2中進行。產物於Et2O中濕磨，得到標題化合物。tR：1.10分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：460.0/462.0/464.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟262.2：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
以類似於關於步驟E1所述之程序但使用來自步驟262.3之產物來製備標題化合物。酸性處理後，產物處於水層中。添加飽和NaHCO3溶液至水層且用EtOAc萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。tR：0.76分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：478.1/480.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟262.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
以類似於關於步驟E2所述之程序但使用中間物B及4-胺基-2,6-二甲基嘧啶來製備標題化合物。完成後，反應混合物以1 M HCl萃取且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。tR：0.82分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：506.0/508.1[M+H]+(LC-MS 2)。
實例263：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例193之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：IC 20 μm，50×106 mm，流速50 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH，60：20：20，UV偵測210 nm)後，獲得標題化合物。tR：7.15分鐘(管柱：Chiralpak IC，20 μm，4.6×250 mm；流速：2 mL/min；庚烷/EtOH/MeOH，75：15：15，UV偵測220 nm)。
實例264：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例193之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：IC 20 μm，50×106 mm，流速50 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH，60：20：20， UV偵測210 nm)後，獲得標題化合物。tR：18.22分鐘(管柱：Chiralpak IC，20 μm，4.6×250 mm；流速：2 mL/min；庚烷/EtOH/MeOH，75：15：15，UV偵測220 nm)。
實例265：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例192之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：IC 20 μm，50×106 mm，流速30 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH，50：25：25，UV偵測210 nm)後，獲得標題化合物。tR：5.67分鐘(管柱：Chiralpak IC，20 μm，4.6×250 mm；流速：2 mL/min；庚烷/EtOH/MeOH，50：25：25，UV偵測220 nm)。
實例266：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
在實例192之外消旋產物經製備型對掌性SFC分離(管柱：IC 20 μm，50×106 mm，流速30 mL/min，庚烷/EtOH/MeOH，50：25：25，UV偵測210 nm)後，獲得標題化合物。tR：15.35分鐘(管柱：Chiralpak IC，20 μm，4.6×250 mm；流速：2 mL/min；庚烷/EtOH/MeOH， 50：25：25，UV偵測220 nm)。
實例267：6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟260.1及105.1之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-60%於16分鐘內)純化產物。tR：1.03分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例268：6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
以類似於關於實例1所述之程序但使用來自步驟261.1及105.1之產物來製備標題化合物。萃取後，藉由製備型HPLC(Waters Sun Fire C18，30×100 mm，5 μm；0.1% TFA-水/乙腈；梯度乙腈40-60%於16分鐘內)純化產物。將殘餘物溶解於MeOH中且經Stratosphere SPE濾筒 (PL-Thiol MP SPE)過濾以移除鈀。tR：1.01分鐘(LC-MS 2)；ESI-MS：533.2/535.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例269：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自中間物J之產物及(2-甲氧基-嘧啶-5-基)酸作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。反應在作為催化劑之PdCl2(dppf)(15 mol%)存在下進行。tR：0.90分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：527.0[M+H]+(LC-MS 4)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ ppm 8.85(s,2H),7.93(d,J=6.60 Hz,2H),7.51-7.43(m,2H),7.39(d,J=7.09 Hz,2H),6.51(s,1H),4.42(五重峰，J=6.66 Hz,1H),4.01(s,3H),3.45(s,3H),1.40(d,J=6.72 Hz,3H),0.67(d,J=6.72 Hz,3H)。
實例270：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自中間物J之產物及(2-甲氧基-吡啶-3-基)酸作為起始物 質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。反應在作為催化劑之PdCl2(PPh3)2(20 mol%)存在下進行。tR：0.98分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：526.3[M+H]+(LC-MS 4)。
實例271：6-(4-氯-2-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟271.1之產物及(2-甲氧基-嘧啶-5-基)酸作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。反應在作為催化劑之PdCl2(dppf)(15 mol%)存在下進行。tR：0.87分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：505.3[M+H]+(LC-MS 4)。
步驟271.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟271.2之產物作為起始物質，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：0.92分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：477.2[M+H]+(LC-MS 4)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ ppm 7.35(d,J=8.59 Hz,2H),7.06(d,J=8.59 Hz,2H),7.03(d,J=2.34 Hz,1H),6.69(dd,J=2.73 Hz,1H),5.50(s,1H),4.58(五重峰，J=6.83 Hz,1H), 3.40(s,3H)；2.05(s,3H),1.45(d,J=7.03 Hz,3H),0.82(d,J=7.03 Hz,3H)。
步驟271.2：2-溴-5-[(-4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟271.3之產物，以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.91分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：495.2[M+H]+(LC-MS 4)。
步驟271.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟AK2之產物)及來自步驟271.4之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.09分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：523.2[M+H]+(LC-MS 4)。
步驟271.4：5-胺基-1,3-二甲基-1H-吡啶-2-酮
將於步驟271.5中製備之化合物(15.6 g，93 mmol)溶解於THF/MeOH(1：1，400 mL)中且在室溫下經Pd-C(10% BASF 4505 D/R；2.0 g，18 mmol)氫化4.5小時。藉由經矽藻土及矽膠墊連續過濾2次來移除催化劑。濃縮濾液且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物。tR：0.23分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：139.1[M+H]+(LC-MS 4)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ ppm 6.94(s,1H),6.70(s,1H),4.14(bs,2H),3.29(s,3H),1.92(s,3H)。
步驟271.5：1,3-二甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
將碘代甲烷(9.1 mL，146 mmol)添加至3-氯-2-羥基-5-硝基吡啶(15 g，97 mmol)及K2CO3(26.9 g，195 mmol)於DMF(100 mL)中之冷(0℃)混合物中。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時，藉由添加水淬滅，且用EtOAc萃取。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。tR：0.58分鐘(LC-MS 4)；1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ ppm 9.05(d,J=3.1 Hz,1H),8.09-7.98(m,1H),3.45(s,3H),2.05(s,3H)。
實例272：6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟271.1之產物及(2-甲氧基-吡啶-3-基)酸作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。反應在作為催化劑之PdCl2(dppf)(15 mol%)存在下進行。tR：0.95分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：504.3[M+H]+(LC-MS 4)。
實例273：6-(4-氯-2-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟271.1之產物及(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)酸作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.92分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：535.3[M+H]+(LC-MS 4)。
實例274：6-(4-氯-2-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟274.1之產物及(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)酸作為起始物質，以類似於關於實例1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.96分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：547.3[M+H]+(LC-MS 4)。
步驟274.1：2-溴-6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-環丁基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
使用來自步驟274.2之產物作為起始物質，以類似於關於中間物F所述之程序來製備標題化合物。tR：0.96分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：489.2[M+H]+(LC-MS 4)。
步驟274.2：2-溴-5-[(-4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸
使用來自步驟274.3之產物，以類似於關於步驟E1所述之程序來製備標題化合物。tR：0.94分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：507.0[M+H]+(LC-MS 4)。
步驟274.3：2-溴-5-[(4-氯-苯基)-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基胺基)-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-[(4-氯苯基)-羥基-甲基]-1-環丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(來自步驟AK2之產物)及來自步驟271.4之產物作為起始物質，以類似於關於步驟E2所述之程序來製備標題化合物。tR：1.13分鐘(LC-MS 4)；ESI-MS：535.3[M+H]+(LC-MS 4)。
以下實例已使用適當起始物質及熟習此項技術者已知之方法根據本文所述程序或已知文獻方法合成：
所選化合物已結晶且進一步表徵。下文概述實驗程序及儀器及
方法描述：
儀器名稱：X射線繞射儀
型號：D8 Advance
製造商：Bruker AXS GMBH
波長：1.5406 A(Cu)
產生器設定：30 Kv；40 mA
單色器
偵測器：PSD-Lynx Eye
實驗方法：
2θ開始：2.0度
2θ結束：40.0度
積分步長：0.0157度
掃描時間：13.02分鐘
溫度：室溫
下文之以下方法A至G揭示用於獲得本文所述實例化合物之某些結晶形式的方法。
A. 4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈(實例79)結晶形式A
實例79之化合物於二異丙醚中濕磨且在室溫下攪拌隔夜。過濾懸浮液，且無色固體在室溫下在高真空下乾燥隔夜，得到結晶物質形 式A。
B. 4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈(實例199)結晶形式A
在攪拌下將實例199之化合物(2.20 g)溶解於25 ml乙酸乙酯中。再次形成無色固體且再攪拌懸浮液1小時。在攪拌下，添加25 ml二異丙醚且攪拌混合物5分鐘。過濾懸浮液且用二異丙醚(兩次10 ml)洗滌 殘餘物。在高真空泵下在50℃下乾燥無色固體隔夜，獲得2.03 g無色晶體形式A。
C. (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(實例102)結晶形式A(乙醇溶劑合物)
將實例102之化合物(2.02 g，ee 99.8%)溶於乙醇中且在攪拌下將混合物加熱至回流，得到澄清溶液(所用乙醇總量：48 ml)。在攪拌下使澄清之微黃色溶液冷卻降至環境溫度隔夜。過濾出沈澱物且在高真空下乾燥，獲得1.78 g無色固體形式A乙醇溶劑合物。根據1H-NMR可見，該固體含有7.5%乙醇(1當量)。
D. (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2- (2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(實例102)結晶形式B(丁二酸共晶體)
將實例102之化合物(100 mg)溶解於2 ml乙酸乙酯中且溫至55℃。添加25.5 mg(1.2當量)丁二酸至溶液且將混合物冷卻降至5℃且再溫至55℃，一天中進行4次。過濾出所形成之沈澱物且在真空下在40℃下乾燥4小時，得到呈無色粉末形式B丁二酸形式之產物(根據NMR之化學計量，1.04丁二酸：1游離形式)。
E. (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑- 4-酮(實例102)結晶形式C(水合物)
在震盪或在50℃加熱下將實例102之化合物(10 mg)溶解於0.1 mlIPA(異丙醇)中。在音波處理5秒後形成白色固體且在室溫下攪拌懸浮液2天。藉由離心分離固體且在真空中在40℃下乾燥2天，獲得IPA溶劑合物。將該IPA溶劑合物(8 mg)懸浮於0.2 ml MeOH：H2O(1：9，v/v)中，在室溫下攪拌2天。藉由離心分離所得固體且在空氣中乾燥2小時，得到呈白色粉末形式之形式C水合物。
或者，將來自上文方法C之乙醇溶劑合物溶解於甲醇中，且在室溫下連續攪拌10分鐘後獲得澄清溶液。添加水且在室溫下10分鐘後觀測到沈澱，隨後再添加水，同時攪拌至多24小時。藉由離心分離所得固體，隨後在室溫下乾燥，得到形式C水合物。
F. 4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈(實例160)結晶形式A
將實例160之化合物(473 mg)於乙醚中濕磨且攪拌。1小時後，過濾出固體且乾燥，得到結晶無色物質形式A。
G. (S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(實例317)結晶形式A
實例317之化合物(486 mg，0.849 mmol)於24 ml水/乙醇(95/5)混合物中濕磨2小時，接著進行音波處理且隨後在室溫下攪拌4天。過濾出固體，用水洗滌且在高真空下在50℃下乾燥24小時，得到416 mg無色固體形式A。
下文描述本發明之第一態樣之多個實施例(EX)。
EX1 在本發明之一個實施例中，提供任何以下物質之結晶形式：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
EX2 根據EX1之結晶形式，其基本上由如本文所述之該形式組成。
EX3 根據EX1之結晶形式，其中如本文所述之該形式呈實質上純形式。
EX4 根據EX1至EX3中任一項之4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二 甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈之結晶形式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：6.54±0.2、14.29±0.2、15.72±0.2、16.78±0.2、17.82±0.2、19.41±0.2、20.10±0.2°、20.67±0.2、23.65±0.2及25.82±0.2，詳言之16.78±0.2、19.41±0.2、23.65±0.2及25.82±0.2。
EX5 根據EX1至EX3中任一項之4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈之結晶形式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：6.25±0.2、10.34±0.2、14.83±0.2、15.33±0.2、15.84±0.2、19.16±0.2、19.50±0.2°、20.94±0.2、22.32±0.2、25.05±0.2及25.74±0.2。
EX6 根據EX1至EX3中任一項之(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮之結晶形式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：9.89±0.2、12.33±0.2、14.61±0.2、16.21±0.2、16.66±0.2、17.50±0.2、17.78±0.2、19.83±0.2、20.56±0.2、22.35±0.2、22.98±0.2°。
EX7 根據EX1至EX3中任一項之(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮之結晶形式B，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：9.04±0.2、17.27±0.2、19.52±0.2、20.85±0.2、21.14±0.2、23.42±0.2、23.67±0.2、24.54±0.2、26.95±0.2°。
EX8 根據EX1至EX3中任一項之(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮之結晶形式C，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：10.09±0.2、14.52±0.2、14.88±0.2、16.93±0.2、17.56±0.2、19.18±0.2、20.46±0.2、20.87±0.2、21.86±0.2、25.00±0.2、25.68±0.2、28.57±0.2、32.17±0.2°。
EX9 根據EX1至EX3中任一項之4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈之結晶形式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：7.57±0.2、9.11±0.2、10.25±0.2、11.16±0.2、12.18±0.2、14.47±0.2、17.38±0.2、18.37±0.2、19.03±0.2、20.78±0.2、21.94±0.2、23.53±0.2及24.09±0.2°。
EX10 根據EX1至EX3中任一項之(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮之結晶形式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：9.98±0.2、12.56±0.2、14.58±0.2、14.95±0.2、15.55±0.2、17.08±0.2、17.44±0.2、19.72±0.2、23.83±0.2、25.78±0.2、26.26±0.2°，詳言之14.58±0.2、17.08±0.2及17.44±0.2。
在本發明之另一態樣中，提供如本文所定義之任何化合物、其鹽或固體形式。
生物資料： 時差式螢光能量轉移(Time Resolved Fluorescence Energy Transfer，TR-FRET)分析法
藉由時差式螢光能量轉移(TR-FRET)來量測p53-MDM2及p53-MDM4相互作用之抑制。螢光能量轉移(或福斯特(Foerster)共振能量轉移)描述供體與接受體螢光分子之間的能量轉移。對於此分析法，經C端生物素部分標記之人類MDM2蛋白(胺基酸2-188)及人類MDM4蛋白(胺基酸2-185)係與充當供體螢光團之經銪標記之抗生蛋白鏈菌素(Perkin Elmer,Inc.,Waltham,MA,USA)組合使用。源自p53之經Cy5標記之肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)為能量接受體。供體分子在340 nm下激發時，MDM2或MDM4與p53肽之間的結合相互作用誘導能量轉移且增強在665 nm接受體發射波長下之反應。由於抑制劑分子結合於MDM2或MDM4之p53結合位點而破壞p53-MDM2或p53-MDM4複合物的形成，導致620 nm下之供體發射增加。根據以時差式模式量測之兩種相異螢光信號(螢光665 nm/螢光620 nm×1000)之原始數據來計算比例量測FRET分析法讀出。
藉由添加1 μL在100% DMSO稀釋之不同濃度(1.7%最終DMSO濃度)下測試之化合物於反應緩衝液(PBS、125 mM NaCl、0.001% Novexin(由碳水化合物聚合物組成，設計用於增加蛋白質之溶解性及穩定性；Expedeon Ltd.,Cambridgeshire,United Kingdom)、0.01%明膠、0.01% 0.2%普洛尼克(Pluronic)F-127(氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物)、1 mM DTT)中，於總體積為60 μL之384孔白色盤(Greiner Bio-One，參考號781207)中進行測試。在分別添加0.1 nM經生物素標記之MDM2或2.5 nM經生物素標記之MDM4(內部製劑，MDM2與MDM4均在肽構築體之C端經生物素標記)及0.1 nM(p53-MDM2分析法)或0.625 nM(p53-MDM4分析法)經銪標記之抗生蛋白鏈菌素(Perkin Elmer)之後，溶液在室溫下預培育15分鐘，隨後添加10 nM Cy5-p53肽(內部製劑，Cy5染料直接結合於p53肽構築體之N端部分)，接著在室溫下培育15分鐘，隨後讀取盤。對於樣品之量測，在p53-MDM4分 析法中使用具有以下設定之Victor II微定量盤式讀取器(Perkin Elmer)：激發340 nm、發射供體620 nm及發射接受體665 nm。在p53-MDM2分析法中使用Tecan genios Pro作為用於螢光量測之微定量盤式讀取器。藉由使用XLfit進行曲線擬合來計算IC50值。若未指定，則試劑係購自Sigma-Aldrich Chemie GmBH,Buchs,Switzerland。
n.d.=未測定
亦存在可用於證明本發明化合物在細胞情形中之作用的分析法。
基於YO-PRO®-1碘化物染色於SJSA-1及SAOS-2細胞中之細胞增殖分析法
在基於YO-PRO®-1碘化物染色之增殖分析法(J Immunol Methods. 1995；185(2)：249-58)中評估PPI(蛋白質-蛋白質相互作用)抑制劑對於p53野生型或突變型細胞之細胞生長的影響。此分析法之原理為使用DNA-嵌入染料YO-PRO®-1碘化物，其在結合於DNA時發射強螢光信號。另外，該染料具膜不透性且因此在相同分析法期間凋亡之細胞可與活細胞群體相區別。在不存在細胞滲透之情況下，染料僅進入開始經歷細胞凋亡之細胞中。在用溶解緩衝液處理細胞之後，可估計總細胞數。
為測試PPI抑制劑對細胞生長之影響，將SJSA-1細胞(p53野生型細胞)及SAOS-2細胞(p53空細胞)塗於96孔微量滴定盤中且用遞增濃度之化合物處理。72小時培育期後，直接添加2.5 μM YO-PRO®-1碘化物至細胞且使用標準螢光盤讀取器(過濾器設定485/530 nm)進行第一次讀出，其揭示凋亡細胞之相對數目。隨後，藉由直接添加含有清潔劑NP40、EDTA及EGTA之溶解緩衝液來使細胞滲透，以獲得分別為0.01%及5 mM最終濃度。完全滲透之後，在使用具有相同設定之螢光盤讀取器進行第二次讀數期間定量總細胞數。
本發明進一步包括本發明方法之任何變異形式，其中使用可在其任何階段獲得之中間產物作為起始物質且進行剩餘步驟，或其中在反應條件下就地形成起始物質，或其中反應組分係以其鹽或光學純物質形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法彼此轉化。
以下實例意欲說明本發明且不應理解為對本發明之限制。溫度係以度給出。若未另外提及，則所有蒸發皆在減壓下(通常介於約15 mm Hg與100 mm Hg(=20-133毫巴)之間)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構係由標準分析方法確定，例如微量分析及光譜特徵，例如MS、IR、NMR。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、構築組塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑係購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法製備(Houben-Weyl，第4版，1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示的為一般技術者已知之有機合成方法製備。
活體內實驗
亦存在可證明式(I)化合物在活體內之抗腫瘤活性的實驗。
舉例而言，皮下移植有人類骨肉瘤SJSA-1腫瘤之雌性Harlan(Indianapolis,Indiana,USA)無胸腺nu/nu小鼠可用於測定p53/MDM2相互作用抑制劑之抗腫瘤活性。第0天，對動物進行經口Forene®(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲醚，Abbot,Wiesbaden,Germany)麻醉，在動物左腰窩之皮膚下注射3×106個細胞。當腫瘤達到100 mm3之體積時，將小鼠隨機分成6-8隻動物之組且開始治療。治療持續2-3週時期，每天兩次(或更低頻率)以規定劑量經口、靜脈內或腹膜內投與於適合媒劑中之式(I)化合物。一週兩次用滑尺(slide gauge)量測腫瘤且計算腫瘤體積。
作為細胞株SJSA-1之替代，亦可以相同方式使用其他細胞株，例如：●HCT116結腸癌細胞株(ATCC編號CCL-247)；●LNCaP純系FGC前列腺癌細胞株(ATCC編號CRL-1740)；●RKO結腸癌細胞株(ATCC編號CRL-2577)；●HT1080纖維肉瘤細胞株(ATCC編號CCL-121)；●A375惡性黑素瘤細胞株(ATCC編號CRL-1619)；●NCI-H460大細胞肺癌細胞株(ATCC編號HTB-177)；●JEG-3絨膜癌(ATCC編號HTB-36)；●ZR-75-1乳腺導管癌(ATCC編號CRL-1500)。
圖1揭示使用本文方法A自實例79獲得之固體形式的X射線粉末繞射資料。
圖2揭示使用本文方法B自實例199獲得之固體形式的X射線粉末繞射資料。
圖3揭示使用本文方法C自實例102獲得之固體形式的X射線粉末繞射資料。
圖4揭示使用本文方法D自實例102獲得之固體形式的X射線粉末繞射資料。
圖5揭示使用本文方法E自實例102獲得之固體形式的X射線粉末繞射資料。
圖6揭示使用本文方法F自實例160獲得之固體形式的X射線粉末繞射資料。
圖7揭示使用本文方法G自實例317獲得之固體形式的X射線粉末繞射資料。

Claims (32)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽， 其中A係選自： B係選自：、及；各R1獨立地選自鹵基及甲基；R2係選自氯、氟、三氟甲基、甲基及氰基；R3係選自異丙基、環丙基、異丁基、環丁基及環戊基，或R3為： 其中R22係選自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe及NHCOH；R4係選自： 其中R15獨立地選自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3及H；R16係選自H、-O-(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰 基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10及視情況經1或2個OH取代之(C1-C4)烷基；R17係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3及-CH2CN；R18係選自H、O(C1-C4)烷基、OH、CH2NR9R10、-NR9R10及氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基係經OH取代或經CH3與OH取代；R19係選自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基及-C(O)NR9R10；R20係選自H、CH3及-CH2CH3；R21係選自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10及CN；R5係選自：H，雜環基1-C(O)-(CH2)n-，(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，雜環基1-(C1-C4)烷基-其中該雜環基1-(C1-C4)烷基-之烷基視情況經1或2個OH取代，且該雜環基1可視情況經甲基或乙基取代，(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及氰基；R6係選自：H， (C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，(C1-C4)烷氧基，視情況經(C1-C4)烷氧基取代，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，鹵基，R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，氰基，R9(R10)N-(CH2)m-，R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，-O-(CH2)p-雜芳基2；R7係選自：H，鹵基，及(C1-C4)烷基-，視情況經(C1-C4)烷氧基取代；各R8獨立地選自H、甲基、乙基、羥基乙基及甲氧基乙基-，其中該甲基或乙基視情況經1、2或3個氟取代基取代；各R9獨立地選自H、甲基或乙基；各R10獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代；或R9及R10連同其所連接之N原子一起可接合以形成飽和5或6員雜環，其進一步包含環碳原子及視情況一個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且其中當該環含有S原子時，該S視情況經一個或兩個側氧基取代基取代；R11為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基；R12為H或鹵基； R13係選自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)及-C(O)-NH(CH3)；R14係選自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；各R23獨立地選自H、鹵基、環丙基及(C1-C4)烷基；n為1、2或3；p為0、1、2或3；雜環基1為包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的3、4、5或6員完全飽和或部分不飽和單環基團；雜芳基2為包含環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5或6員完全不飽和單環基團，其中環S原子之總數不超過1，且環O原子之總數不超過1；且m為0、1或2；*指示與該分子其餘部分之連接點。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A係選自：
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中A係選自：
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中B係選自：
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中各R1獨立地選自氯、氟及甲基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2係選自氯及氰基。
  7. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R3係選自異丙基、環丁基、環丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基及2-羥基-1-甲基-乙基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R4係選自
  9. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R4係選自：
  10. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R4係選自
  11. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R5係選自：H，(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及氰基。
  12. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R5為H。
  13. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R6係選自：H，甲基，甲氧基，氟，氯，氰基，及-C(O)NH2。
  14. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R7係選自H及(C1-C4)烷基-，詳言之H及甲基。
  15. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中該式(I)化合物具有式(IA)中所示之立體化學：
  16. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中該式(I)化合物具有式(IB)中所示之立體化學：
  17. 一種式(I)化合物或其鹽，其係選自：1：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮2：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-氟-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮3：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮4：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈5：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮6：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮7：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮8：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧 基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮9：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺10：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺11：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺12：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺13：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮14：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[5-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮15：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮16：2-(5-胺基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮17：N-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基- 苄基}-乙醯胺18：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮19：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮20：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮21：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮22：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮23：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺24：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈25：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮26：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲腈27：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮28：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(3,6-噠嗪-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮 29：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮30：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮31：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮32：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮33：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮34：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苯甲腈35：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮36：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮37：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮38：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮39：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮 40：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈41：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈42：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈43：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈44：4-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈45：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈46：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮47：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮48：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑- 4-酮49：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苯甲腈50：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮51：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮52：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮53：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈54：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈55：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈56：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈57：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈58：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶- 5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈59：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮60：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮61：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮62：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮63：2-(4-胺基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮64：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮65：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮66：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮67：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡 咯并[3,4-d]咪唑-4-酮68：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺69：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮70：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺71：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮72：6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮73：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺74：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺75：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮76：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮77：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6- 側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈78：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈79：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈80：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈81：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺82：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈83：6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮84：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮85：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮86：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮87：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈88：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮89：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥 基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮90：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮91：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮92：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮93：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈94：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺95：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺96：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮97：5-(4-胺基-環己基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮98：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸99：N-{4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙 基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己基}-乙醯胺100：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈101：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮103：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮104：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-環己烷甲酸甲基醯胺105：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮106：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈107：{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈 108：{4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈109：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮110：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮111：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮112：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮113：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮114：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮115：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-(4-甲基-環己基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮116：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-甲酸乙酯 117：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮118：4-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲腈119：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲腈120：4-氯-2-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-苯甲腈121：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮122：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮123：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基醯胺124：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈125：4-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯126：2-{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}- N-甲基-乙醯胺127：5-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮128：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮129：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮130：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈131：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈132：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈133：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙腈134：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈135：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]- 苯甲腈136：{4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈137：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯138：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸139：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸醯胺140：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸141：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸142：4-[(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈143：4-[(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈144：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[3-(2- 甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮145：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮146：{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸147：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺148：2-{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺149：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮150：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯151：2-{5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺152：{5-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯153：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲 氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮154：2-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙醯胺155：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙醯胺156：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮157：2-{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙醯胺158：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮159：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮160：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈161：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈 162：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸163：(R)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮164：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮165：{3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯166：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈167：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈168：(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮169：(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮170：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲腈171：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮172：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑- 4-酮173：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺174：3-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺175：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺176：3-[5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺177：5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮178：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮179：5-[6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮180：5-[2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-基]-1,3-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮181：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-環丙基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮182：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯 甲腈183：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈184：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮185：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮186：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺187：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(1-乙基-5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈188：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈189：3-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺190：3-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺191：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈192：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d[咪唑-4-酮 193：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮194：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈195：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮196：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮197：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺198：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈200：3-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺201：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮202：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮203：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側 氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮204：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮205：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮206：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮207：3-[6-(4-氯-苯基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺208：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮209：3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺210：5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮211：3-[5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈212：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸213：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-異丙基-2-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮214：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮215：3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲腈216：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲腈217：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺218：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺219：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羥基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺220：4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-3-甲氧基-苯甲醯胺221：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-乙基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮222：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺223：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺224：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(5-羥基甲 基-2-甲氧基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮225：3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺226：3-[(S)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺227：6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮228：N-{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-2-羥基-乙醯胺229：5-[5-氯-1-(2-羥基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮230：5-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基]-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮231：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮232：5-(5-氯-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮233：2-(2-胺基-吡啶-4-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)- 1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮234：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羥基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮235：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-[5-(1-羥基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮236：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮237：5-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基噠嗪-3-甲醯胺238：2-(4-(5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈239：4-(5-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)-3-甲基苯甲腈240：4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(氰基甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基)苯甲腈241：{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈242：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苯甲腈 243：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮244：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(3-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮245：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮246：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基胺基-嘧啶-5-基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈247：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈248：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈249：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基醯胺250：{4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈251：{4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}- 乙腈252：4-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈253：4-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈254：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈255：4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈256：4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈257：4-[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈258：5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮259：5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮260：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-3-甲 基-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮261：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮262：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮263：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮264：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮265：(S)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮266：(R)-2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮267：6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，及268：6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，269：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮270：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮271：6-(4-氯-2-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶- 3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮272：6-(4-氯-苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮273：6-(4-氯-2-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮274：6-(4-氯-2-苯基)-1-環丁基-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮275：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮276：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮277：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟苯甲腈278：4-[5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈279：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二羥基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮280：(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4- 氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮281：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮282：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮283：(R)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮284：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮285：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮286：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮287：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮288：4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈 289：4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苯甲腈290：6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮291：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-2-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮292：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮293：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮294：5-(5-氯-1-二氟甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮295：5-(5-氯-1-甲基-d3-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮296：5-(5-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮297：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H- 吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮298：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-1-異丙基-2-(4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶-5-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮299：6-(4-氯-苯基)-5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮300：6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(3-甲氧基-6-甲基-噠嗪-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮301：5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮302：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5-(3-甲氧基-6-甲基-噠嗪-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮303：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮304：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮305：6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮306：6-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并 [3,4-d]咪唑-4-酮307：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮308：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮309：6-(4-氯-苯基)-5-(5-環丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮310：6-(4-氯-苯基)-5-(5-環丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-異丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮311：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉-4-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苯甲腈312：4-{5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基}-苯甲腈313：2-(2-胺基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮314：2-(2-胺基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮315：(R)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)-1-((R)-1-羥基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮316：(S)-5-(3-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-羥基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮318：(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮319：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮320：5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮321：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮323：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮 324：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮325：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及326：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-(二甲基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
  18. 一種式(I)化合物或其鹽，其係選自：102：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮199：4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈282：(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮317：(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及322：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
  19. 一種4-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈之結晶形 式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：6.54±0.2、14.29±0.2、15.72±0.2、16.78±0.2、17.82±0.2、19.41±0.2、20.10±0.2°、20.67±0.2、23.65±0.2及25.82±0.2，詳言之16.78±0.2、19.41±0.2、23.65±0.2及25.82±0.2。
  20. 一種4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈之結晶形式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：6.25±0.2、10.34±0.2、14.83±0.2、15.33±0.2、15.84±0.2、19.16±0.2、19.50±0.2°、20.94±0.2、22.32±0.2、25.05±0.2及25.74±0.2。
  21. 一種(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮之結晶形式A(乙醇溶劑合物)，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：9.89±0.2、12.33±0.2、14.61±0.2、16.21±0.2、16.66±0.2、17.50±0.2、17.78±0.2、19.83±0.2、20.56±0.2、22.35±0.2、22.98±0.2°。
  22. 一種(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮之結晶形式B(丁二酸共晶體)，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：9.04±0.2、17.27±0.2、19.52±0.2、20.85±0.2、21.14±0.2、23.42±0.2、23.67±0.2、24.54±0.2、26.95±0.2°。
  23. 一種(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并 [3,4-d]咪唑-4-酮之結晶形式C(水合物)，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：10.09±0.2、14.52±0.2、14.88±0.2、16.93±0.2、17.56±0.2、19.18±0.2、20.46±0.2、20.87±0.2、21.86±0.2、25.00±0.2、25.68±0.2、28.57±0.2、32.17±0.2°。
  24. 一種(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮之結晶形式A，其特徵在於在約22℃之溫度下包含4個或4個以上選自由以下組成之群之2θ值的X射線粉末繞射圖：9.98±0.2、12.56±0.2、14.58±0.2、14.95±0.2、15.55±0.2、17.08±0.2、17.44±0.2、19.72±0.2、23.83±0.2、25.78±0.2、26.26±0.2°，詳言之14.58±0.2、17.08±0.2及17.44±0.2。
  25. 如請求項1至18中任一項所定義之式(I)化合物或其鹽或如請求項19至24中任一項所定義之結晶形式，其係用作藥劑。
  26. 如請求項1至18中任一項所定義之式(I)化合物或其鹽或如請求項19至24中任一項所定義之結晶形式，其係用於治療由MDM2及/或MDM4之活性介導的病症或疾病。
  27. 一種如請求項1至18中任一項所定義之式(I)化合物或其鹽或如請求項19至24中任一項所定義之結晶形式的用途，其係用於製造供治療個體中由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病的藥物。
  28. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項所定義之式(I)化合物或其鹽或如請求項19至24中任一項所定義之結晶形式，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  29. 一種如請求項1至18中任一項所定義之式(I)化合物或其鹽或如請求項19至24中任一項所定義之結晶形式的用途，其係用於製造 供調節MDM2及/或MDM4活性之藥物。
  30. 一種如請求項1至18中任一項所定義之式(I)化合物或其鹽或如請求項19至24中任一項所定義之結晶形式的用途，其係用於製造供治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病的藥物。
  31. 一種如請求項26、27或30中任一項所用之化合物，其中由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病為癌症。
  32. 如請求項1至18中任一項所定義之式(I)化合物或其鹽或如請求項19至24中任一項所定義之結晶形式，其與一或多種治療活性劑組合。
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