ES2632430T3 - Compuestos de imidazopirrolidinona - Google Patents

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Liang MAO
Keiichi Masuya
Achim Schlapbach
Stefan Stutz
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Abstract

Un compuesto que es 5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5- il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona**Fórmula** o una sal del mismo.

Description

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Todos los métodos descritos en este documento se pueden llevar a cabo en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en este documento o de otro modo claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o un lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento se limita a ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R)-, (S)
o (R, S)-. En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos 70% de exceso enantiomérico, al menos 80% de exceso enantiomérico, al menos 90 % de exceso enantiomérico, al menos 95% de exceso enantiomérico, o al menos 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R)-o (S)-. Los sustituyentes en átomos con enlaces dobles insaturados pueden estar, si es posible, presentes en la forma cis-(Z)-o trans-(E).
De acuerdo con lo anterior, como se usa en este documento, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereoisómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla resultante de isómeros se puede separar sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquiera de los racematos resultantes de productos finales o intermedios se puede resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear una unidad estrucutural básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver por cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables) con una o más moléculas de solvente. Tales moléculas de solvente son aquellas comúnmente usadas en la técnica farmacéutica, que son conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua. Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos. Los solvatos o hidratos pueden ser útiles en la producción de formas cristalinas de un compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como se define en este documento, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como se define en este documento, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica se puede formular para rutas particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral, administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar formadas en forma sólida (incluyendo sin limitación cápsulas, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluyendo sin limitación soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes reguladores, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y soluciones reguladoras, etc. Por lo general, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílica, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
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Etapa A2: éster etílico del ácido (Z)-3-Dimetilamino-2-isociano-acrílico
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A una solución de etil-2-isocianato (575 g, 5083 mmol) en EtOH (6.5 L) a 0°C se le adicionó gota a gota 1,1-dietoxiN,N-dimetanamina (1.2 L, 6608 mmol). La mezcla se agitó a rt, durante 30 h. La mezcla de reacción se diluyó con TBME (1.5 L), se fijó sobre sílica gel y se filtró. El licor madre se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Columna 880 x 150 mm, 7 kg de sílica gel, Flujo 1000 mL/min, heptano/EtOAc, 85:15 → 0:100). tR: 0.74 min (LC-MS 2); ESI-MS: 169.1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7.15 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.20 (bs, 6H),
1.26 (t, 3H).
Intermedio B: éster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroximetil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
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Se adicionó lentamente (en 30 min) LDA (63 mL, solución 2M en THF, 126 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-bromo-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (intermedio A; 11.0 g, 42.1 mmol) en THF (200 mL) a -78°C. Después de 2 h a -78°C, una solución de 4-clorobenzaldehido (8.9 g, 63.2 mmol) en THF (10 mL) se adicionó lentamente y la mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C, durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó a 15 20°C con 6 ml de ácido acético, se concentró y se recogió en EtOAc/agua, se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía (hexano/EtOAc, 60:40) para proporcionar una espuma de color naranja. Esta se trató con 100 ml de 10% de Et2O/hexano durante la noche y el sólido resultante se filtró y se aclaró con hexano para dar el compuesto base como un sólido de color blanco. ESI-MS: 403.1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-RMN
20 (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.90 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.26 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 4.25 (qd, J=7.04, 3.13 Hz, 2 H) 4.69 (quin, J=7.04 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 7.27 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.41 (m, J=8.60 Hz, 2 H); Rf=0.15 (hexano/EtOAc, 60:40)
Intermedio E: 2-Bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4ona
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Una mezcla del compuesto preparado en la etapa 100.5 (1.7 g, 9 mmol) y níquel Raney (300 Mg) en MeOH (100 mL) y THF (30 mL) se agitó, durante 16.5 h a rt, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró mediante una almohadilla de celite, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano/ EtOAc, 30:70) para proporcionar el compuesto base. tR: 0.52 min (LC-MS 2); ESI-MS: 159.1/161.1 [M+H]+ (LC-MS 2), Rf = 0.22 (hexano/EtOAc, 3:7).
Etapa 100.5: 5-cloro-1-metil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
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Una mezcla de NaH (577 mg, 14.4 mmol) y 5-cloro-2-hidroxi-3-nitropiridina (2.1 g, 12.0 mmol) en DMF (21 mL) se agitó, durante 1 h a 5°C. Se adicionó yoduro de metilo (1.1 mL, 18.0 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a
10 rt, se agitó durante la noche, se enfrió a 0°C, se inactivó mediante la adición de agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se utilizó sin una purificación adicional. tR: 0.61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 189.1/191.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 101: 5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
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El compuesto base se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto de la etapa 101.1 y ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il borónico. La reacción se realizó a 110°C. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH, 95:5) a continuación se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 µm. Flujo: 30 mL/min. Gradiente 30-80% de B en 20 min; A = 0.1 % de TFA en agua, B
20 = CH3CN) para proporcionar el compuesto base. tR: 1.05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.3/557.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf=0.19 (CH2Cl2/MeOH, 95:5).
Etapa 101.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-dihidro-1Hpirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
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