CN116178279A - 一种5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN116178279A
CN116178279A CN202310250127.8A CN202310250127A CN116178279A CN 116178279 A CN116178279 A CN 116178279A CN 202310250127 A CN202310250127 A CN 202310250127A CN 116178279 A CN116178279 A CN 116178279A
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陈晓冬
张家金
郭利军
刘学军
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Abstract

本发明公开了一种5‑溴‑4‑环丙基‑6‑甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法。本发明提供了一种化合物B的制备方法，其包括如下步骤：化合物A经如下式所示的甲基化反应得到化合物B；其中，步骤一：将化合物A和三氯氧磷溶于溶剂中，得到混合物；步骤二：步骤一所得混合物与甲醇反应得到化合物B，即可。本发明的化合物B的制备方法操作简便，收率较高。由化合物A可以一锅法经氯代和甲氧基化制备化合物B，省略了淬灭三氯氧磷和柱层析步骤。

Description

一种5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法。
背景技术
4-环丙基-6-甲氧基嘧啶，存在于多种药物分子和临床在研分子中，体现出独特的生物活性和优良的代谢性质。如目前研发的USP1的变构抑制剂，KSQ-4279由KSQTherapeutics研发，是选择性很高的USP抑制剂，目前处于晚期实体瘤的I期临床试验中。在合成这类分子的过程中，5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶，是其重要的中间体。
Figure BDA0004127606380000011
目前关于5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶的合成方法，文献报道主要有以下三种：
1、专利WO2021247606A1报道了钯催化的合成方法，4-氯-6-甲氧基嘧啶和环丙基硼酸通过钯催化偶联，引入环丙基。这种方法需要用到贵金属催化剂和环丙基硼酸，导致合成成本比较高。
Figure BDA0004127606380000012
2、专利WO2022106547A1公开了中间体的合成方法，但是起始物料(化合物SM1)价格比较高，不适合放大使用。
Figure BDA0004127606380000013
3、专利WO2015017335A1公开了第一步中间体的合成方法，但是投料量小，没有收率数据，并且使用柱层析的纯化手段，不利于放大合成。
Figure BDA0004127606380000021
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法存在使用昂贵试剂和(或)反应可重复性可放大性差等不适合较大规模的合成的技术缺陷，从而提供了一种5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法。本发明提供5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法，后处理简单，收率高，适用于工业化合成。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物B的制备方法，其包括如下步骤：化合物A经如下式所示的甲基化反应得到化合物B；其中，
步骤一：将化合物A和三氯氧磷溶于溶剂中，得到混合物；
步骤二：步骤一所得混合物与甲醇反应得到化合物B，即可；
Figure BDA0004127606380000022
所述的甲基化反应中，步骤一中，所述的三氯氧磷与所述的化合物A的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，优选(1～4):1，更优选(2～3):1，例如2:1或3:1。
所述的甲基化反应中，步骤一中，所述的溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，优选极性非质子溶剂，更优选腈类溶剂，例如乙腈。
所述的甲基化反应中，步骤一中，所述的化合物A与所述的溶剂的质量体积比可为本领域此类反应常规的质量体积比，优选0.14～0.21g/mL，更优选0.16～0.19g/mL，例如0.167g/mL或0.183g/mL。
所述的甲基化反应中，步骤一中，所述的三氯氧磷与所述的溶剂的质量体积比可为本领域此类反应常规的质量体积比，优选0.3～0.8g/mL，更优选0.4～0.7g/mL，例如0.412g/mL、0.563g/mL或0.618g/mL。
所述的甲基化反应中，步骤一中，所述的三氯氧磷的加入温度可为常温，例如20～35℃。
所述的甲基化反应中，所述的步骤一的反应温度可为本领域此类反应常规的温度，优选40～80℃，更优选50～70℃，例如50℃或70℃。
所述的甲基化反应中，所述的步骤一的反应时间可为本领域此类反应常规的时间，优选10～14h，例如12h。
所述的甲基化反应中，步骤一中，还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：浓缩和纯化。所述的纯化的溶剂可为腈类溶剂，例如乙腈。所述的纯化的溶剂与所述的浓缩的产物的体积比可为(4～6):1，例如5:1。所述的纯化的次数可为多次，例如两次。
所述的甲基化反应中，步骤二中，所述的甲醇与所述的步骤一所得混合物的体积比可为本领域此类反应常规的体积比，优选(2～10):1，更优选(2～4):1，例如3:1。
所述的甲基化反应中，步骤二中，所述的甲醇的加入温度可为-5～5℃，例如0℃。
所述的甲基化反应中，步骤二中，所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度40～60℃，例如50℃。
所述的甲基化反应中，步骤二中，所述的反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，优选3～5h，例如4h。
所述的甲基化反应中，步骤二中，还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：浓缩和溶解。所述的溶解的溶剂可为甲醇。所述的溶解的溶剂与所述的浓缩的产物的体积比可为(8～12):1，例如10:1。
所述的化合物B的制备方法还可包括如下步骤：在醇类溶剂中，在碱存在下，化合物SM1与甲脒盐进行如下式所示的环化反应；
Figure BDA0004127606380000041
所述的环化反应中，所述的醇类溶剂可为甲醇，优选无水甲醇。
所述的环化反应中，所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，优选脂肪醇的碱金属盐，更优选脂肪醇的钠盐或钾盐，例如甲醇钠。
所述的环化反应中，所述的甲脒盐可为醋酸甲脒。
所述的环化反应中，所述的甲脒盐与所述的化合物SM1的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，优选(1～4):1，更优选(1.5～3):1，例如1.5:1、2:1或3:1。
所述的环化反应中，所述的碱与所述的化合物SM1的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，优选(4～9):1，更优选(5～8):1，例如5:1、6:1或8:1。
所述的环化反应中，所述的碱与所述的甲脒盐的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，优选(2.5～3.5):1，例如2.67:1、3:1或3.33:1。
所述的环化反应中，所述的化合物SM1与所述的醇类溶剂的质量体积比可为本领域此类反应常规的质量体积比，优选0.03～0.07g/mL，例如0.05g/mL。
所述的环化反应中，所述的甲脒盐与所述的醇类溶剂的质量体积比可为本领域此类反应常规的质量体积比，优选0.03～0.13g/mL，更优选0.05～0.11g/mL，例如0.0545g/mL、0.0725g/mL或0.109g/mL。
所述的环化反应中，所述的碱与所述的醇类溶剂的质量体积比可为本领域此类反应常规的质量体积比，优选0.07～0.18g/mL，更优选0.09～0.15g/mL，例如0.0938g/mL、0.1125g/mL或0.15g/mL。
所述的环化反应中，所述的碱的加入温度可为本领域此类反应常规的温度，优选0℃以下，更优选-10～0℃。
所述的环化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选40～60℃，例如50℃。
所述的环化反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，优选20～36h，例如20h、24h或36h。
所述的环化反应结束后，还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：调节pH至5～6，过滤、浓缩、洗涤和干燥，即可。所述的洗涤的溶剂可选自醇类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的洗涤的次数可为多次。每次所述的洗涤的溶剂可为相同或不同。所述的调节pH所用的酸可为盐酸。
本发明提供了一种化合物C的制备方法，其包括如下步骤：
化合物A经如下式所示的甲基化反应得到化合物B；在醇类溶剂中，化合物B与Br2进行如下式所示的溴化反应，得到化合物C即可；
Figure BDA0004127606380000051
所述的化合物C的制备方法中，所述的甲基化反应的条件同上所述。
所述的溴化反应中，所述的醇类溶剂可为本领域此类反应常规的醇类溶剂，例如甲醇。
所述的溴化反应中，所述的Br2与所述的化合物B的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，优选(0.8～2.5):1，更优选(1.2～2):1，例如1.2:1或2:1。
所述的溴化反应中，所述的Br2的加入温度可为0℃以下，优选-10～0℃。
所述的溴化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选室温，更优选20～35℃。
所述的溴化反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，优选6～30h，更优选12～24h，例如12h或24h。
所述的溴化反应还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：调节pH至5～6，萃取，析出固体和过滤，即可。所述的调节pH所用的碱可为碱金属盐，优选碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。所述的萃取的溶剂可为醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚。所述的萃取后的有机相可用钠盐洗涤。所述的钠盐可为亚硫酸氢钠和/或碳酸氢钠。所述的析出固体的方式可为低温搅拌。所述的低温优选0℃。所述的搅拌的时间优选30min。
所述的化合物C的制备方法还可包括如下步骤：在醇类溶剂中，在碱存在下，化合物SM1与甲脒盐进行如下式所示的环化反应；
Figure BDA0004127606380000061
所述的化合物C的制备方法中，所述的环化反应的条件同上所述。
本发明提供了一种化合物C的制备方法，其包括如下步骤：
化合物SM1经如下式所示的环化反应得到化合物A，化合物A经如下式所示的甲基化反应得到化合物B，化合物B经如下式所示的溴化反应得到化合物C，即可；
Figure BDA0004127606380000062
所述的化合物C的制备方法中，所述的环化反应的条件同上所述。
所述的化合物C的制备方法中，所述的甲基化反应的条件同上所述。
所述的化合物C的制备方法中，所述的溴化反应的条件同上所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物B的制备方法操作简便，收率较高。由化合物A可以一锅法经氯代和甲氧基化制备化合物B，省略了淬灭三氯氧磷和柱层析步骤。本发明制备化合物C具有成本低、后处理简单、副产物少、产品纯度高的特点。本发明可以以化合物SM1为原料，经过三步反应制备得到化合物C，原料简单易得，大大缩减了制备化合物C的成本。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
Figure BDA0004127606380000071
中间体A的制备
实施例1
将SM1(20.0g,0.14mol)和醋酸甲脒(29.0g,0.28mol,2eq.)加入到无水甲醇(400mL)中，0℃下，加入甲醇钠(45g,0.83mol,6eq.)。加完后，50℃搅拌24h。LCMS检测反应完全。用浓盐酸调节pH＝5～6，有大量的固体析出，过滤，滤饼用20mL(1V)甲醇淋洗。合并滤液，浓缩至40mL(2V)。加入乙酸乙酯200mL(10V)，搅拌30min，过滤，滤液浓缩置换成乙腈(3V)，有固体析出。搅拌30min，过滤，滤饼用10mL(0.5V)的乙腈洗涤。干燥滤饼得类白色固体中间体A(15.13g,收率79％,纯度95.5％)。LCMS：M+1＝137。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ13.31(s,1H),8.05(s,1H),6.38(s,1H),1.91-1.81(m,1H),1.18-1.10(m,2H),1.08-1.00(m,2H).
实施例2
将SM1(20.0g,0.14mol)和醋酸甲脒(21.8g,0.21mol,1.5eq.)加入到无水甲醇(400mL)中，0℃下，加入甲醇钠(37.5g,0.70mol,5eq.)。加完后，50℃搅拌36h。LCMS检测，原料反应完全。后处理同实施例1，干燥滤饼得类白色固体中间体A(13.5g,收率70％,纯度95.0％)。LCMS：M+1＝137。
实施例3
将SM1(20.0g,0.14mol)和醋酸甲脒(43.6g,0.42mol,3eq.)加入到无水甲醇(400mL)中，0℃下，加入甲醇钠(60.0g,1.12mol,8eq.)。加完后，50℃搅拌20h。LCMS检测，原料反应完全。后处理同实施例1，干燥滤饼得类白色固体中间体A(15.5g,收率81％,纯度96.1％)。LCMS：M+1＝137。
实施例4
将SM1(100.0g,0.70mol)和醋酸甲脒(145g,1.40mol,2eq.)加入到无水甲醇(2L)中，0℃下，加入甲醇钠(225g,4.15mol,6eq.)。加完后，50℃搅拌24h。LCMS检测反应完全。用浓盐酸调节pH＝5～6，有大量的固体析出，过滤，滤饼用100mL(1V)甲醇淋洗。合并滤液，浓缩至200mL(2V)。加入乙酸乙酯1L(10V)，搅拌30min，过滤，滤液浓缩置换成乙腈(3V)，有固体析出。搅拌30min，过滤，滤饼用50mL(0.5V)的乙腈洗涤。干燥滤饼得类白色固体中间体A(76.5g,收率80％,纯度96.3％)。LCMS：M+1＝137。
中间体B的制备
实施例5
将中间体A(12.8g,94.01mmol)加入到ACN(70mL)中。在常温条件下缓慢滴加POCl3(43.24g,282.03mmol,3eq.)然后加热到50℃搅拌12h。LCMS监测反应完全。浓缩反应液，用ACN夹带两次(每次5V)，降温到0℃左右。最后将甲醇(3V)缓慢加入到溶液中。再加热到50℃搅拌4h，LCMS检测反应完全。浓缩反应液，置换成甲醇(10V)，得到中间体B的甲醇溶液，其中含有中间体B13.6g，收率96％。LCMS：M+1＝151。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),6.53(s,1H),3.92(s,3H),1.92–1.85(m,1H),1.09–1.05(m,2H),1.04–0.95(m,2H).
实施例6
将中间体A(12.8g,94.01mmol)加入到ACN(70mL)中。在常温条件下缓慢滴加POCl3(28.83g,188.02mmol,2eq.)然后加热到70℃搅拌12h。LCMS监测反应完全。浓缩反应液，用ACN夹带两次(每次5V)，降温到0℃左右。最后将甲醇(3V)缓慢加入到溶液中。再加热到50℃搅拌4h，LCMS检测反应完全。浓缩反应液，置换成甲醇(10V)，得到中间体B的甲醇溶液，其中含有中间体B12.1g，收率86％。LCMS：M+1＝151。
实施例7
将中间体A(100g,0.73mmol)加入到ACN(600mL)中。在常温条件下缓慢滴加POCl3(337.83g,2.20mol,3eq.)然后加热到50℃搅拌12h。LCMS监测反应完全。浓缩反应液，用ACN夹带两次(每次5V)，降温到0℃左右。最后将甲醇(3V)缓慢加入到溶液中。再加热到50℃搅拌4h，LCMS检测反应完全。浓缩反应液，置换成甲醇(10V)，得到中间体B的甲醇溶液，其中含有中间体B 105g，收率95％。LCMS：M+1＝151。
中间体C的制备
实施例8
向上步中间体B(含中间体B,5.0g,33.3mmol)的甲醇溶液中，在0℃下缓慢滴加Br2(10.67g,66.6mmol,2eq).然后室温搅拌12h。LCMS检测反应完全。加入饱和碳酸氢钠调节pH＝5～6.用MTBE萃取两次，有机相用一次用5％亚硫酸氢钠和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩至3V，0℃搅拌30min，过滤，冷MTBE淋洗，得到白色的固体中间体C(7.1g，收率93％，纯度94％)。LCMS：M+1＝229,231。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),4.07(s,3H),2.56-2.54(m,1H),1.21-1.18(m,2H),1.14–1.10(m,2H).
实施例9
向上步中间体B(含中间体B,5.0g,33.3mmol)的甲醇溶液中，在0℃下缓慢滴加Br2(6.38g,40mmol,1.2eq)然后室温搅拌24h。LCMS检测反应完全。加入饱和碳酸氢钠调节pH＝5～6用MTBE萃取两次，有机相用一次用5％亚硫酸氢钠和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩至3V，0℃搅拌30min，过滤，冷MTBE淋洗，得到白色的固体中间体C(6.8g,收率89％,纯度94％)。LCMS：M+1＝229,231。
实施例10
向上步中间体B(含中间体B,100g,0.66mol)的甲醇溶液中，在0℃下缓慢滴加Br2(212.8g,1.33mmol,2eq)然后室温搅拌12h。LCMS检测反应完全。加入饱和碳酸氢钠调节pH＝5～6用MTBE萃取两次，有机相用一次用5％亚硫酸氢钠和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩至3V，0℃搅拌30min，过滤，冷MTBE淋洗，得到白色的固体中间体C(145g，收率95％，纯度96％)。LCMS：M+1＝229,231。

Claims (10)

1.一种化合物B的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：化合物A经如下式所示的甲基化反应得到化合物B；其中，
步骤一：将化合物A和三氯氧磷溶于溶剂中，得到混合物；
步骤二：步骤一所得混合物与甲醇反应得到化合物B，即可；
Figure FDA0004127606370000011
2.如权利要求1所述的化合物B的制备方法，其特征在于，所述的甲基化反应满足如下条件中的一种或多种：
(1)步骤一中，所述的三氯氧磷与所述的化合物A的摩尔比为(1～4):1，优选(2～3):1，例如2:1或3:1；
(2)步骤一中，所述的溶剂为极性非质子溶剂，优选腈类溶剂，例如乙腈；
(3)步骤一中，所述的化合物A与所述的溶剂的质量体积比为0.14～0.21g/mL，优选0.16～0.19g/mL，例如0.167g/mL或0.183g/mL；
(4)步骤一中，所述的三氯氧磷与所述的溶剂的质量体积比为0.3～0.8g/mL，优选0.4～0.7g/mL，例如0.412g/mL、0.563g/mL或0.618g/mL；
(5)步骤一中，所述的三氯氧磷的加入温度为常温，例如20～35℃；
(6)所述的步骤一的反应温度为40～80℃，优选50～70℃，例如50℃或70℃；
(7)所述的步骤一的反应时间为10～14h，例如12h；
(8)步骤一中，还包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：浓缩和纯化；较佳地，所述的纯化的溶剂为腈类溶剂，例如乙腈；较佳地，所述的纯化的溶剂与所述的浓缩的产物的体积比为(4～6):1，例如5:1；较佳地，所述的纯化的次数为多次，例如两次；
(9)步骤二中，所述的甲醇与所述的步骤一所得混合物的体积比为(2～10):1，优选(2～4):1，例如3:1；
(10)步骤二中，所述的甲醇的加入温度为-5～5℃，例如0℃；
(11)步骤二中，所述的反应的温度为40～60℃，例如50℃；
(12)步骤二中，所述的反应的时间为3～5h，例如4h；
(13)步骤二中，还包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：浓缩和溶解；较佳地，所述的溶解的溶剂为甲醇，所述的溶解的溶剂与所述的浓缩的产物的体积比为(8～12):1，例如10:1。
3.如权利要求1所述的化合物B的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：在醇类溶剂中，在碱存在下，化合物SM1与甲脒盐进行如下式所示的环化反应；
Figure FDA0004127606370000021
4.如权利要求3所述的化合物B的制备方法，其特征在于，所述的环化反应满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的醇类溶剂为甲醇，优选无水甲醇；
(2)所述的碱为脂肪醇的碱金属盐，优选脂肪醇的钠盐或钾盐，例如甲醇钠；
(3)所述的甲脒盐为醋酸甲脒；
(4)所述的甲脒盐与所述的化合物SM1的摩尔比为(1～4):1，优选(1.5～3):1，例如1.5:1、2:1或3:1；
(5)所述的碱与所述的化合物SM1的摩尔比为(4～9):1，优选(5～8):1，例如5:1、6:1或8:1；
(6)所述的碱与所述的甲脒盐的摩尔比为(2.5～3.5):1，例如2.67:1、3:1或3.33:1；
(7)所述的化合物SM1与所述的醇类溶剂的质量体积比为0.03～0.07g/mL，例如0.05g/mL；
(8)所述的甲脒盐与所述的醇类溶剂的质量体积比为0.03～0.13g/mL，优选0.05～0.11g/mL，例如0.0545g/mL、0.0725g/mL或0.109g/mL；
(9)所述的碱与所述的醇类溶剂的质量体积比为0.07～0.18g/mL，优选0.09～0.15g/mL，例如0.0938g/mL、0.1125g/mL或0.15g/mL；
(10)所述的碱的加入温度为0℃以下，优选-10～0℃；
(11)所述的环化反应的温度为40～60℃，例如50℃；
(12)所述的环化反应的时间为20～36h，例如20h、24h或36h；
(13)所述的环化反应结束后，还包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：调节pH至5～6，过滤、浓缩、洗涤和干燥，即可；较佳地，所述的洗涤的溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，所述的洗涤的次数为多次，每次所述的洗涤的溶剂为相同或不同，所述的调节pH所用的酸为盐酸。
5.一种化合物C的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
化合物A经如下式所示的甲基化反应得到化合物B；在醇类溶剂中，化合物B与Br2进行如下式所示的溴化反应，得到化合物C即可；
Figure FDA0004127606370000031
6.如权利要求5所述的化合物C的制备方法，其特征在于，所述的甲基化反应的条件如权利要求1或2所述。
7.如权利要求5所述的化合物C的制备方法，其特征在于，所述的溴化反应满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的醇类溶剂为甲醇；
(2)所述的Br2与所述的化合物B的摩尔比为(0.8～2.5):1，优选(1.2～2):1，例如1.2:1或2:1；
(3)所述的Br2的加入温度为0℃以下，优选-10～0℃；
(4)所述的溴化反应的温度为室温，优选20～35℃；
(5)所述的溴化反应的时间为6～30h，优选12～24h，例如12h或24h；
(6)所述的溴化反应还包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：调节pH至5～6，萃取，析出固体和过滤，即可；较佳地，所述的调节pH所用的碱为碱金属盐，优选碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；较佳地，所述的萃取的溶剂为醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚；较佳地，所述的萃取后的有机相用钠盐洗涤；所述的钠盐可为亚硫酸氢钠和/或碳酸氢钠；较佳地，所述的析出固体的方式为低温搅拌；所述的低温优选0℃；所述的搅拌的时间优选30min。
8.如权利要求5所述的化合物C的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：在醇类溶剂中，在碱存在下，化合物SM1与甲脒盐进行如下式所示的环化反应；
Figure FDA0004127606370000041
较佳地，所述的环化反应的条件如权利要求4所述。
9.一种化合物C的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
化合物SM1经如下式所示的环化反应得到化合物A，化合物A经如下式所示的甲基化反应得到化合物B，化合物B经如下式所示的溴化反应得到化合物C，即可；
Figure FDA0004127606370000042
10.如权利要求9所述的化合物C的制备方法，其特征在于，
所述的环化反应的条件如权利要求4所述，
和/或，所述的甲基化反应的条件如权利要求1或2所述，
和/或，所述的溴化反应的条件如权利要求7所述。
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