BR112014018475B1 - Compostos de imidazopirrolidinona, suas formas cristalinas e seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

compostos de imidazopirrolidinona, composição farmacêutica que os compreende e uso. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i): como descrito aqui, preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos, usos e métodos de uso para tais compostos no tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada pela atividade de mdm2 e/ou mdm4, e combinações compreendendo tais compostos.

Description

[001] A presente invenção se refere a novos compostos de imi- dazopirrolidinona, capazes de inibir a interação entre p53, ou variantes da mesma, e MDM2 e/ou MDM4, ou variantes dos mesmos, respectivamente, especialmente ligação a MDM2 e/ou MDM4, ou variantes dos mesmos, um processo para a preparação de tais compostos, preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos, usos e métodos de uso para tais compostos no tratamento (incluindo terapia e/ou profilaxia), e/ou matéria objeto relacionada como especificado abaixo. p53 se refere a todos os genes e/ou proteínas codificados dos mesmos com os nomes TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63. MDM2 se refere a todos os genes e/ou proteínas codificados dos mesmos com os nomes MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2.MDM4 se refere a todos os genes e/ou proteínas codificados do mesmo com os nomes MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX.
[002] A proteína p53 é conhecida como uma proteína supressora de tumor que ajuda a controlar a integridade celular e previne a proliferação de células permanentemente danificadas iniciando, entre outras respostas, interrupção do crescimento ou apoptose (morte celular controla- da).p53 media seus efeitos pelo fato de que é um fator de transcrição capaz de regular diversos genes que regula, por exemplo, ciclo celular e apoptose. Desse modo, p53 é um importante inibidor do ciclo celular. Estas atividades são firmemente controladas por MDM2, um importante regulador negativo do supressor de tumor p53. "MDM2" (originalmente do oncogene "duplo minuto murino 2") se refere tanto ao nome do gene, bem como a proteína codificada por aquele gene. A proteína de MDM2 funciona tanto como uma E3 ubiquitina ligase que reconhece o domínio de transativação de terminal N (TAD) do supressor de tumor p53 e desse modo media a degradação de p53 dependente de ubiquitina, e como um inibidor de ativação transcricional de p53.
[003] O oncogene de camundongo original, que codifica para a proteína MDM2, foi originalmente clonado de uma linhagem de célula de camundongo transformada. O homólogo humano desta proteína foi posteriormente identificado e é algumas vezes também chamado HDM2 (para "minute duplo humano 2"). Além de suportar o papel de MDM2 como um oncogene, diversos tipos de tumores humanos e doenças proliferativas foram mostrados ter níveis aumentados de MDM2, incluindo entre outros, sarcomas de tecido mole, câncer ósseo, por exemplo, osteossarcomas, tumores de mama, câncer de bexiga, sín- drome Li-Fraumeni, tumor cerebral, rhabdomiossarcoma e carcinoma adrenocortical e similares. Outra proteína que pertence à família MDM2 é MDM4, também conhecida como MDMX.
[004] Desregulação da relação MDM2/p53, por exemplo, devido a mutações, polimorfismos ou defeitos moleculares nas células afetadas, pode desse modo, ser encontrada em muitas doenças proliferativas. MDM2, em vista de seus efeitos mencionados, é capaz de inibir a atividade da proteína supressora de tumor p53, desse modo levando à perda de atividade supressora de tumor de p53 e inibindo mecanismos regulatórios que impedem as células de proliferação descontrolada. Como uma consequência, a proliferação descontrolada pode ocorrer, levando a cânceres, tais como tumores, leucemias ou outras doenças proliferativas.
[005] Existe uma necessidade de novos fármacos que são capa zes de interferir com a interação entre p53 e MDM2 ou especialmente variantes oncogênicas dos mesmos e que, desse modo, permite p53 exercer seu efeito benéfico contra o crescimento de tumor descontrolado, permitindo-o, por exemplo, acumular-se, para interromper o ciclo celular e/ou causar apoptose de células afetadas.
[006] Constatou-se que uma nova classe de compostos de imi- dazopirrolidinona compostos mostra inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53 (este termo incluindo, em particular, inte- ração de Hdm2/p53 e Hdm4/p53), e, em particular, potente inibição da interação de MDM2/p53. Em particular, os compostos da invenção neste contexto, agem como inibidores da interação de MDM2 com p53 por ligação a MDM2, e/ou agem como inibidores da interação de MDM4 com p53 por ligação a MDM4.
[007] Os correspondentes compostos, desse modo, representam um novo tipo de composto que é útil no tratamento de diversos distúr- bios, tais como doenças proliferativas, especialmente câncer. A invenção se refere, portanto, a estes compostos como fármacos, bem como às outras modalidades inventivas indicadas aqui.
[008] Compostos particularmente interessantes da invenção in clusos aqui são altamente potentes no Ensaio de inibição de p53- Hdm2 (TR-FRET) descrito aqui. Compostos de particular interesse possuem propriedades farmacocinéticas favoráveis. Eles devem ser não tóxicos e demonstrar poucos efeitos colaterais. Além disso, o candidato de fármaco ideal existirá em uma forma física que é estável, não higroscópica e facilmente formulada.
[009] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é forne- cido um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo,
Figure img0001
[0010] A é selecionado de:
Figure img0002
Figure img0003
[0011] B é selecionado de:
Figure img0004
[0012] cada R1 é independentemente selecionado de halo e meti- la;
[0013] R2 é selecionado de cloro, flúor, trifluorometila, metila e cia- no;
[0014] R3 é selecionado de isopropila, ciclopropila, isobutila, ciclobutila e ciclopentila, ou R3 é:
Figure img0005
em que R22 é selecionado de OH, OCH3, NH2, NHMe, NMe2, NHCOMe e NHCOH;
[0015] R4 é selecionado de:
Figure img0006
em que
[0016] R15 é independentemente selecionado de OCH3, CH2CH3, OH, OCF3 e H;
[0017] R16 é selecionado de H, -O-(C1-C4)alquila, halo, OCF3, CN, -C(O)NR9R10, -C(O)-morfolinil-4-ila, hidróxi-azetidin-1-il-carbonila, - CH2NR9R10, -CH2NR9-C(O)R10, CH2CN, metil-imidazolil-, - CH2C(O)NR9R10, -CH2C(O)OH, -C(O)OH, -CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, - N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila, -NR9R10 e (C1-C4)alquila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 OH;
[0018] R17 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, -CH2C(O)NR9R10, - CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, -CH2C(O)OH, -NR9R10, -C(O)NR9R10, - CH2NR9R10, -C(O)OCH3 e -CH2CN;
[0019] R18 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, OH, CH2NR9R10, - NR9R10 e azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH,
[0020] R19 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, (C1-C4)alquila, - NR9R10, -N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila e -C(O)NR9R10;
[0021] R20 é selecionado de H, CH3 e -CH2CH3;
[0022] R21 é selecionado de -NR9R10, -CH2NR9R10, C(O)NR9R10 e CN;
[0023] R5 é selecionado de:
[0024] H,
[0025] heterociclil1-C(O)-(CH2)n-,
[0026] (C1-C4)alquil-, a dita (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de OH, =O,
[0027] heterociclila1-(C1-C4)alquil-, em que a dita alquila de hetero- ciclila1-(C1-C4)alquil- é opcionalmente substituída por 1 ou 2 OH, e a dita heterociclila1 pode ser opcionalmente substituída por metila ou eti- la,
[0028] (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, e
[0029] ciano;
[0030] R6 é selecionado de:
[0031] H,
[0032] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi,
[0033] (C1-C4)alcóxi, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi,
[0034] (C1-C4)alcóxi(C1-C4)alcóxi(C1-C4)alquil-,
[0035] halo,
[0036] R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-,
[0037] ciano,
[0038] R9(R10)N-(CH2)m-,
[0039] R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-,
[0040] (C1-C4)alquil-C(O)-(R10)N-(CH2)m-,
[0041] -O-(CH2)p-heteroarila2;
[0042] R7 é selecionado de:
[0043] H,
[0044] halo, e
[0045] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi;
[0046] cada R8 é independentemente selecionado de H, metila, etila, hidroxietila e metoxietil-, em que a dita metila ou etila é opcional-mente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes flúor ;
[0047] cada R9 é independentemente selecionado de H, metila ou etila;
[0048] cada R10 é independentemente selecionado de H e (C1-C4) alquila em que a dita (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de metóxi, etóxi, hidróxi e halo;
[0049] ou R9 e R10, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, podem unir-se para formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado também compreendendo átomos de carbono de anel e opcionalmente um heteroátomo de anel independentemente selecionado de N, O e S, e em que quando o anel contém um átomo de S, o dito S é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes oxo;
[0050] R11 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4) alcóxi ou halo;
[0051] R12 é H ou halo;
[0052] R13 é selecionado de NH2, -C(O)OH, -NH(C(O)-CH3) e - C(O)- NH(CH3);
[0053] R14 é selecionado de -C(O)- NR9(R10), (C1-C4)alquila, - C(O)(C1-C4)alquila, -C(O)O(C1-C4)alquila;
[0054] cada R23 é independentemente selecionado de H, halo, ci- clopropila e (C1-C4)alquila;
[0055] n é 1, 2 ou 3;
[0056] p é 0, 1, 2 ou 3;
[0057] heterociclila1 é um grupo monocíclico totalmente saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4, 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1 ou 2 heteroátomos de anel indepen-dentemente selecionado de N, O e S;
[0058] heteroarila2 é grupo monocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel independentemente selecionado de N, O e S, em que o número total de átomos de S de anel não excede a 1, e o número total de átomos de O de anel não excede a 1;
[0059] e
[0060] m é 0, 1 ou 2.
[0061] indica o ponto de ligação ao resto da molécula.
[0062] A menos que de outro modo especificado, os termos "com postos da presente invenção" ou um "composto de Fórmula (I)" referem-se a compostos de Fórmula (I) e sub-Fórmula s da mesma, sais dos mesmos, hidratos ou solvatos dos compostos ou sais, bem como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiôme- ros), tautômeros e compostos isotopicamente rotulados (incluindo substituições de deutério), bem como porções inerentemente formadas (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos).
[0063] Por exemplo, um "composto da presente invenção" ou um "composto de Fórmula (I)" pode existir em formas tautoméricas, quando R8 é H. Onde uma modalidade é direcionada a um tautômero, a modalidade inclui todas as possíveis formas tautoméricas.
Figure img0007
[0064] Várias modalidades da invenção são descritas aqui. Será reconhecido que aspectos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros aspectos especificados para fornecer outras. Para os propósitos de interpretar esta especificação, termos usados no singular também incluirão o plural e vice versa.
[0065] Em outra modalidade da invenção é fornecido um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo, em que A é selecionado de
Figure img0008
[0066] B é selecionado de
[0067]
Figure img0009
[0068] cada R1 é independentemente selecionado de halo e meti- la;
[0069] R2 é selecionado de cloro, flúor, trifluorometila, metila e cia- no;
[0070] R3 é selecionado de isopropila, ciclopropila, isobutila, ciclo- butila e ciclopentila, ou R3 é:
Figure img0010
em que R22 é selecionado de OH, OCH3, NH2, NHMe, NMe2, NHCOMe e NHCOH;
[0071] R4 é selecionado de:
Figure img0011
em que
[0072] R15 é independentemente selecionado de OCH3, CH2CH3, OH, OCF3 e H;
[0073] R16 é selecionado de H, -O-(C1-C4)alquila, halo, OCF3, CN, -C(O)NR9R10, -C(O)-morfolinil-4-ila, hidróxi-azetidin-1-il-carbonila, - CH2NR9R10, -CH2NR9-C(O)R10, CH2CN, metil-imidazolil-, - CH2C(O)NR9R10, -CH2C(O)OH, -C(O)OH, -CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, - N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila, -NR9R10 e (C1-C4)alquila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 OH;
[0074] R17 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, -CH2C(O)NR9R10, - CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, -CH2C(O)OH, -NR9R10, -C(O)NR9R10, - CH2NR9R10, -C(O)OCH3 e -CH2CN;
[0075] R18 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, CH2NR9R10, - NR9R10 e azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH;
[0076] R19 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, (C1-C4)alquila, - NR9R10, -N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila e -C(O)NR9R10;
[0077] R20 é selecionado de H, CH3 e -CH2CH3;
[0078] R21 é selecionado de -NR9R10, -CH2NR9R10, C(O)NR9R10 e CN;
[0079] R5 é selecionado de:
[0080] H,
[0081] heterociclil1-C(O)-(CH2)n-,
[0082] (C1-C4)alquil-, a dita (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de OH, =O,
[0083] heterociclil1-(C1-C4)alquil-, em que a dita alquila de heterociclil1-(C1-C4)alquil- é opcionalmente substituída por 1 ou 2 OH, e a dita heterociclila1 pode ser opcionalmente substituída por metila ou etila,
[0084] (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, e
[0085] ciano;
[0086] R6 é selecionado de:
[0087] H,
[0088] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi,
[0089] (C1-C4)alcóxi, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi,
[0090] (C1-C4)alcóxi(C1-C4)alcóxi(C1-C4)alquil-,
[0091] halo,
[0092] R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-,
[0093] ciano,
[0094] R9(R10)N-(CH2)m-,
[0095] R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-,
[0096] (C1-C4)alquil-C(O)-(R10)N-(CH2)m-,
[0097] -O-(CH2)p-heteroaril2;
[0098] R7 é selecionado de:
[0099] H,
[00100] halo, e
[00101] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi;
[00102] cada R8 é independentemente selecionado de H, metila, etila, hidroxietila e metoxietil-;
[00103] cada R9 é independentemente selecionado de H, metila ou etila;
[00104] cada R10 é independentemente selecionado de H e (C1-C4) alquila em que a dita (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de metóxi, etóxi, hidróxi e halo;
[00105] ou R9 e R10, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, podem unir-se para formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado também compreendendo átomos de carbono de anel e opcionalmente um heteroátomo de anel independentemente selecionado de N, O e S;
[00106] R11 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4) alcóxi ou halo;
[00107] R12 é H ou halo;
[00108] R13 é selecionado de NH2, -C(O)OH, -NH(C(O)-CH3) e - C(O)- NH(CH3);
[00109] R14 é selecionado de -C(O)- NR9(R10), (C1-C4)alquila, - C(O)(C1-C4)alquila, -C(O)O(C1-C4)alquila;
[00110] cada R23 é independentemente selecionado de H, halo e (C1-C4)alquila;
[00111] n é 1, 2 ou 3;
[00112] p é 0, 1, 2 ou 3;
[00113] heterociclila1 é um grupo monocíclico totalmente saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4, 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1 ou 2 heteroátomos de anel indepen- dentemente selecionado de N, O e S;
[00114] heteroarila2 é grupo monocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel independentemente selecionado de N, O e S, em que o número total de átomos de S de anel não excede a 1, e o número total de átomos de O de anel não excede a 1;
[00115] m é 0, 1 ou 2; e
[00116] indica o ponto de ligação ao resto da molécula.
[00117] Em outra modalidade, A é selecionado de:
Figure img0012
[00118] Em outra modalidade, A é selecionado de:
Figure img0013
[00119] Em ainda outra modalidade, A é selecionado de:
Figure img0014
[00120] Em outra modalidade, quando A é
Figure img0015
, a estereoquímica é:
Figure img0016
[00121] Em outra modalidade, B é selecionado de
Figure img0017
[00122] Em outra modalidade, B é selecionado de:
Figure img0018
[00123] Em ainda outra modalidade, B é selecionado de:
Figure img0019
[00124] Em outra modalidade, cada R1 é independentemente sele- cionado de cloro, flúor e metila.
[00125] Em outra modalidade, R2 é selecionado de cloro e ciano.
[00126] Em outra modalidade, R3 é selecionado de isopropila, ciclobutila, ciclopropila, 2-metóxi-1-metil-etila e 2-hidróxi-1-metil-etila.
[00127] Em outra modalidade R3 é selecionado de isopropila e
Figure img0020
[00128] Em uma modalidade particular, quando R3 é
Figure img0021
estereoquímica é
Figure img0022
[00129] Em outra modalidade particular, quando R3 é
Figure img0023
estereoquímica é
Figure img0024
[00130] Em ainda outra modalidade, R3 é isopropila ou 1- metoxipropan-2-ila, em particular isopropila.
[00131] Em outra modalidade R4 é selecionado de
Figure img0025
[00132] Em outra modalidade, R4 é selecionado de
Figure img0026
[00133] Em outra modalidade, R4 é selecionado de:
Figure img0027
[00134] Em ainda outra modalidade, R4 é selecionado de
Figure img0028
[00135] Como descrito aqui, o termo "compostos da presente invenção" ou um "composto de Fórmula (I)" inclui compostos isotopicamente rotulados, tais como substituições de deutério. Como tal a invenção inclui um composto de Fórmula (I) em que R4 é:
Figure img0029
[00136] Em outra modalidade, quando R4 é selecionado de um gru- po que é ou inclui:
[00137]
Figure img0030
R16 é substituído nas seguintes posições:
[00138]
Figure img0031
ou , em particular
Figure img0032
[00139] Em outra modalidade, quando R4 é selecionado de um gru- po que é ou inclui:
[00140]
Figure img0033
R17 é substituído nas seguintes posições:
[00141]
Figure img0034
[00142] Em outra modalidade, quando R4 é selecionado de um grupo que é ou inclui:
[00143]
Figure img0035
R17 é substituído na seguinte posição:
Figure img0036
[00144] Em outra modalidade, quando R4 é selecionado de um grupo que é ou inclui:
[00145]
Figure img0037
, R18 é substituído na seguinte posição:
Figure img0038
[00146] Em outra modalidade, R5 é selecionado de:
[00147] H,
[00148] (C1-C4)alquil-, a dita (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de OH, =O,
[00149] (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, e
[00150] ciano.
[00151] Em outra modalidade R5 é selecionado de:
[00152] H,
[00153] (C1-C4)alquil-, a dita (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de OH e =O, e
[00154] (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-.
[00155] Em outra modalidade R5 é selecionado de H, metila e (C1- C2)alquil-O-C(O)-.
[00156] Em ainda outra modalidade R5 é selecionado de H, -C(O)- O-etila e metila.
[00157] Em uma modalidade particular, R5 é H.
[00158] Em outra modalidade R6 é selecionado de:
[00159] H,
[00160] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi,
[00161] (C1-C4)alcóxi, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi,
[00162] (C1-C4)alcóxi(C1-C4)alcóxi(C1-C4)alquil-,
[00163] halo,
[00164] R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-,
[00165] ciano,
[00166] R9(R10)N-(CH2)m-, e
[00167] (C1-C4)alquil-C(O)-(R10)N-(CH2)m-.
[00168] Em outra modalidade R6 é selecionado de:
[00169] H,
[00170] metila,
[00171] metóxi,
[00172] halo,
[00173] R9(R10)N-C(O)- e
[00174] ciano.
[00175] Em outra modalidade R6 é selecionado de:
[00176] H,
[00177] metila,
[00178] metóxi
[00179] fluoro
[00180] cloro
[00181] ciano e
[00182] -C(O)NH2.
[00183] Em outra modalidade R7 é selecionado de H e (C1-C4)al- quil-, em particular H e metila.
[00184] Em outra modalidade cada R9 é independentemente selecionado de H, metila ou etila;
[00185] Em outra modalidade cada R10 é independentemente selecionado de H e (C1-C4) alquila em que a dita (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de metóxi, etóxi, hidróxi e halo;
[00186] Em outra modalidade R11 é H.
[00187] Em outra modalidade R12 é H ou fluoro.
[00188] Em outra modalidade R14 é selecionado de -C(O)-NH(CH3) e -C(O)OCH3.
[00189] Em outra modalidade R16 é selecionado de H, O(C1- C4)alquila, halo, OCF3, CN, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), - C(O)NH(CH2CH2OH), -C(O)NH[CH(CH3)2], -C(O)-morfolinil-4-ila, hi- dróxi-azetidin-1-il-carbonil-, -CH2NH2, -CH2NH-C(O)CH3, CH2OH, CH2CN, metil-imidazolil-, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, - CH2C(O)OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -C(O)NH2, -CH2NH- C(O)CH2OH,-CH(OH)CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)-C(O)CH3, -NH- C(O)CH3, -CH2N(CH3)-C(O)CH3 e NH2.
[00190] Em outra modalidade R16 é selecionado de H, OCH3, halo, OCF3, CN, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH2OH), - C(O)NH[CH(CH3)2], -C(O)-morfolinil-4-ila, hidróxi-azetidin-1-il-carbonil-, -CH2NH2, -CH2NH-C(O)CH3, CH2OH, CH2CN, metil-imidazolil-, - CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, CH2C(O)OH, -C(O)OH, - CH2C(O)OCH3, -C(O)NH2, -CH2NH-C(O)CH2OH,-CH(OH)CH(CH3)2 e - CH(OH)CH3.
[00191] Em outra modalidade R17 é selecionado de H, O(C1- C4)alquila, CH2CN, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)OCH2CH3, - CH2C(O)OH, NH2, C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), -C(O)OCH3, e -CH2CN.
[00192] Em outra modalidade R17 é selecionado de H, OCH3, CH2CN, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OH, NH2 e - CH2CN.
[00193] Em outra modalidade R18 é selecionado de H, O(C1- C4)alquila, -CH2NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, NH2, -NCH3(CH2CH2OH), - NH(CH2CH2OH), azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH.
[00194] Em outra modalidade R18 é selecionado de H, OCH3, - CH2NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, NH2, -NCH3(CH2CH2OH), - NH(CH2CH2OH), azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH.
[00195] Em outra modalidade R19 é selecionado de H, OCH3 e - C(O)N(CH3)2.
[00196] Em outra modalidade R21 é selecionado de - NCH3(CH2CH2OH), C(O)NH2, CN, N(CH3)2 e -C(O)N(CH3)2.
[00197] Em outra modalidade, cada R23 é independentemente selecionado de H, flúor, metila e etila.
[00198] Em outra modalidade, quando A é:
Figure img0039
[00199] R23 é em particular R23A e R23B como mostrado:
Figure img0040
em que R23A é selecionado de H, halo e (C1-C4)alquila, e
[00200] R23B é selecionado de H e (C1-C4)alquila;
[00201] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) apresen- ta a estereoquímica mostrada na Fórmula (IA):
Figure img0041
[00202] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) apresen- ta a estereoquímica mostrada na Fórmula (IB):
Figure img0042
[00203] Em outra modalidade heterociclila1 é um grupo monocíclico totalmente saturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionado de N, O e S. Em particular heterociclila1 é pirrolidinila ou morfolinila.
[00204] Em outra modalidade heteroarila2 é um grupo monocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N de anel. Em particular, heteroarila2 é tetrazol ou imidazol.
[00205] São descritas abaixo diversas modalidades (E) do primeiro aspecto da invenção, onde por conveniência E1 é idêntico a ele.
[00206] E1 um composto de Fórmula (I) como definido acima, ou a sal do mesmo.
[00207] E2 um composto de Fórmula (I) a sal do mesmo de acordo com E1, em que A é selecionado de
Figure img0043
[00208] B é selecionado de
Figure img0044
[00209] cada R1 é independentemente selecionado de halo e meti- la;
[00210] R2 é selecionado de cloro, flúor, trifluorometila, metila e cia- no;
[00211] R3 é selecionado de isopropila, ciclopropila, isobutila, ciclo- butila e ciclopentila, ou R3 é:
Figure img0045
em que R22 é selecionado de OH, OCH3, NH2, NHMe, NMe2, NHCOMe e NHCOH;
[00212] R4 é selecionado de:
Figure img0046
[00213] R15 é independentemente selecionado de OCH3, CH2CH3, OH, OCF3 e H;
[00214] R16 é selecionado de H, -O-(C1-C4)alquila, halo, OCF3, CN, -C(O)NR9R10, -C(O)-morfolinil-4-ila, hidróxi-azetidin-1-il-carbonila, - CH2NR9R10, -CH2NR9-C(O)R10, CH2CN, metil-imidazolil-, - CH2C(O)NR9R10, -CH2C(O)OH, -C(O)OH, -CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, - N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila, -NR9R10 e (C1-C4)alquila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 OH;
[00215] R17 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, -CH2C(O)NR9R10, - CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, -CH2C(O)OH, -NR9R10, -C(O)NR9R10, - CH2NR9R10, -C(O)OCH3 e -CH2CN;
[00216] R18 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, CH2NR9R10, - NR9R10 e azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH;
[00217] R19 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, (C1-C4)alquila, - NR9R10, -N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila e -C(O)NR9R10;
[00218] R20 é selecionado de H, CH3 e -CH2CH3;
[00219] R21 é selecionado de -NR9R10, -CH2NR9R10, C(O)NR9R10 e CN;
[00220] R5 é selecionado de:
[00221] H,
[00222] heterociclil1-C(O)-(CH2)n-,
[00223] (C1-C4)alquil-, a dita (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de OH, =O,
[00224] heterociclil1-(C1-C4)alquil-, em que a dita alquila de hetero- ciclil1-(C1-C4)alquil- é opcionalmente substituída por 1 ou 2 OH, e a dita heterociclila1 pode ser opcionalmente substituída por metila ou etila,
[00225] (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, e
[00226] ciano;
[00227] R6 é selecionado de:
[00228] H,
[00229] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi,
[00230] (C1-C4)alcóxi, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi,
[00231] (C1-C4)alcóxi(C1-C4)alcóxi(C1-C4)alquil-,
[00232] halo,
[00233] R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-,
[00234] ciano,
[00235] R9(R10)N-(CH2)m-,
[00236] R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-,
[00237] (C1-C4)alquil-C(O)-(R10)N-(CH2)m-,
[00238] -O-(CH2)p-heteroaril2;
[00239] R7 é selecionado de:
[00240] H,
[00241] halo, e
[00242] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi;
[00243] cada R8 é independentemente selecionado de H, metila, etila, hidroxietila e metoxietil-;
[00244] cada R9 é independentemente selecionado de H, metila ou etila;
[00245] cada R10 é independentemente selecionado de H e (C1-C4) alquila em que a dita (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de metóxi, etóxi, hidróxi e halo;
[00246] ou R9 e R10, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, podem unir-se para formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado também compreendendo átomos de carbono de anel e opcionalmente um heteroátomo de anel independentemente selecionado de N, O e S;
[00247] R11 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4) alcóxi ou halo;
[00248] R12 é H ou halo;
[00249] R13 é selecionado de NH2, -C(O)OH, -NH(C(O)-CH3) e - C(O)- NH(CH3);
[00250] R14 é selecionado de -C(O)- NR9(R10), (C1-C4)alquila, - C(O)(C1-C4)alquila, -C(O)O(C1-C4)alquila;
[00251] cada R23 é independentemente selecionado de H, halo e (C1-C4)alquila;
[00252] n é 1, 2 ou 3;
[00253] p é 0, 1, 2 ou 3;
[00254] heterociclila1 é um grupo monocíclico totalmente saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4, 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1 ou 2 heteroátomos de anel indepen-dentemente selecionado de N, O e S;
[00255] heteroarila2 é grupo monocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel independentemente selecionado de N, O e S, em que o número total de átomos de S de anel não excede a 1, e o número total de átomos de O de anel não excede a 1;
[00256] m é 0, 1 ou 2; e
[00257] indica o ponto de ligação ao resto da molécula.
[00258] E3. Um composto ou sal do mesmo de acordo com E1 ou
Figure img0047
[00259] E4 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E3, em que A é selecionado de:
Figure img0048
[00260] E5 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer de E1 a E3, em que A é selecionado de:
Figure img0049
[00261] E6 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E3, em que quando A é
Figure img0050
a estereoquímica é:
Figure img0051
[00262] E7 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer de E1 a E6, em que B é selecionado de
Figure img0052
[00263] E8 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer de E1 a E7, em que B é selecionado de:
Figure img0053
[00264] E9 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E8, em que B é selecionado de:
Figure img0054
[00265] E10 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1, E2 e E7 a E9, em que cada R1 é independentemente sele-cionado de cloro, flúor e metila.
[00266] E11 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E6 e E10, em que R2 é selecionado de cloro e ciano.
[00267] E12 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E11, em que R3 é selecionado de isopropila, ciclobutila, ciclopropila, 2-metóxi-1-metil-etila e 2-hidróxi-1-metil-etila.
[00268] E13 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E12, em que R3 é selecionado de isopropila e .
Figure img0055
[00269] E14 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E13, em que R3 é isopropila ou 1-metoxipropan-2-ila, em particular isopropila.
[00270] E15 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E14, em que quando R3 é
Figure img0056
, a estereoquímica é
Figure img0057
[00271] E16 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E14, em que quando R3 é
Figure img0058
, a estereoquímica é
Figure img0059
[00272] E17 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E14, em que R3 é isopropila.
[00273] E18 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual-
Figure img0060
[00274] E19 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E18, em que R4 é selecionado de
Figure img0061
[00275] E20 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E19, em que R4 é selecionado de:
Figure img0062
[00276] E21 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E20, em que R4 é selecionado de
Figure img0063
Figure img0064
em particular
Figure img0065
[00277] E22 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E19, em que quando R4 é selecionado de um grupo que é ou inclui:
[00278]
Figure img0066
R16 é substituído nas seguintes posições:
Figure img0067
em particular
Figure img0068
[00279] E23 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E18, em que quando R4 é selecionado de um grupo que é ou inclui:
[00280]
Figure img0069
R17 é substituído nas seguintes posições:
[00281]
Figure img0070
[00282] E24 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E18, em que quando R4 é selecionado de um grupo que é ou inclui:
[00283]
Figure img0071
R17 é substituído na seguinte posição:
Figure img0072
[00284] E25 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E19, em que quando R4 é selecionado de um grupo que é ou inclui:
[00285]
Figure img0073
R18 é substituído na seguinte posição:
Figure img0074
[00286] E26 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E25, em que R5 é selecionado de:
[00287] H,
[00288] (C1-C4)alquil-, a dita (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de OH, =O,
[00289] (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, e
[00290] ciano.
[00291] E27 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E26, em que R5 é selecionado de:
[00292] H,
[00293] (C1-C4)alquil-, a dita (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de OH e =O, e
[00294] (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-.
[00295] E28 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E27, em que R5 é selecionado de H, metila e (C1- C2)alquil-O-C(O)-.
[00296] E29 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E28, em que R5 é selecionado de H, -C(O)-O-etila e meti- la.
[00297] E30 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E29, em que R5 é H.
[00298] E31 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1, E2 e E7 a E30, em que R6 é selecionado de:
[00299] H,
[00300] (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituída por (C1-C4)alcóxi,
[00301] (C1-C4)alcóxi, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi,
[00302] (C1-C4)alcóxi(C1-C4)alcóxi(C1-C4)alquil-,
[00303] halo,
[00304] R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-,
[00305] ciano,
[00306] R9(R10)N-(CH2)m-, e
[00307] (C1-C4)alquil-C(O)-(R10)N-(CH2)m-.
[00308] E32 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1, E2, e E7 a E31, em que R6 é selecionado de:
[00309] H,
[00310] metila,
[00311] metóxi,
[00312] halo,
[00313] R9(R10)N-C(O)- e
[00314] ciano.
[00315] E33 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1, E2, e E7 a E32, em que R6 é selecionado de:
[00316] H,
[00317] metila,
[00318] metóxi
[00319] fluoro
[00320] cloro
[00321] ciano e
[00322] -C(O)NH2.
[00323] E34 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E6 e E10 a E33 em que R7 é selecionado de H e (C1- C4)alquil-, em particular H e metila.
[00324] E35 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E34, em que cada R9 é independentemente selecionado de H, metila e etila;
[00325] E36 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer de E1 a E34, em que cada R10 é independentemente selecionado de H e (C1-C4) alquila, em que a dita (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado de metóxi, etóxi, hidróxi e halo.
[00326] E37 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1, E2, e E6 a E36, em que R11 é H.
[00327] E38 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1, E2, e E6 a E36, em que R12 é H ou fluoro.
[00328] E39 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1, E2, E7 a E9, E11 a E30 e E34 a 37, em que R14 é selecio-nado de -C(O)-NH(CH3) e -C(O)OCH3.
[00329] E40 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E20, E22 e E26 a E39, em que R16 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, halo, OCF3, CN, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), - C(O)NH(CH2CH2OH), -C(O)NH[CH(CH3)2], -C(O)-morfolinil-4-ila, hi- dróxi-azetidin-1-il-carbonil-, -CH2NH2, -CH2NH-C(O)CH3, CH2OH, CH2CN, metil-imidazolil-, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, - CH2C(O)OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -C(O)NH2, -CH2NH- C(O)CH2OH,-CH(OH)CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)-C(O)CH3, -NH- C(O)CH3, -CH2N(CH3)-C(O)CH3 e NH2.
[00330] E41 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E20, E22 e E26 a E40, em que R16 é selecionado de H, OCH3, halo, OCF3, CN, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), - C(O)NH(CH2CH2OH), -C(O)NH[CH(CH3)2], -C(O)-morfolinil-4-ila, hi- dróxi-azetidin-1-il-carbonil-, -CH2NH2, -CH2NH-C(O)CH3, CH2OH, CH2CN, metil-imidazolil-, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, CH2C(O)OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -C(O)NH2, -CH2NH- C(O)CH2OH,-CH(OH)CH(CH3)2 e -CH(OH)CH3.
[00331] E42 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E18, E23, E24 e E26 a E39, em que R17 é selecionado de H, O(C1-C4)alquila, CH2CN, -CH2C(O)NH(CH3), - CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OH, NH2, C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), -C(O)OCH3, e -CH2CN.
[00332] E43 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E18, E23, E24, E26 a E39 e E42, em que R17 é selecionado de H, OCH3, CH2CN, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)OCH2CH3, - CH2C(O)OH, NH2 e -CH2CN.
[00333] E44 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E20, e E25 a E39, em que R18 é selecionado de H, O(C1- C4)alquila, -CH2NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, NH2, -NCH3(CH2CH2OH), - NH(CH2CH2OH), azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH.
[00334] E45 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E20, E25 a E39 e E44, em que R18 é selecionado de H, OCH3, -CH2NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, NH2, -NCH3(CH2CH2OH), - NH(CH2CH2OH), azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH.
[00335] E46 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E17 e E26 a E39, em que R19 é selecionado de H, OCH3 e -C(O)N(CH3)2.
[00336] E47 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1 a E18 e E26 a E39, em que R21 é selecionado de - NCH3(CH2CH2OH), C(O)NH2, CN, N(CH3)2 e -C(O)N(CH3)2.
[00337] E48 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1, E2, E7 a E9, E11 a E30, E34 a E36, E38 e E40 a E47 em que cada R23 é independentemente selecionado de H, flúor, metila e etila.
[00338] E49 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer de E1, E2, E7 a E9, E11 a E30, E34 a E36, E38 e E40 a E48, em que quando A é:
Figure img0075
[00339] R23 é em particular R23A e R23B como mostrado:
Figure img0076
em que
[00340] R23A é selecionado de H, halo e (C1-C4)alquila, e
[00341] R23B é selecionado de H e (C1-C4)alquila.
[00342] E50 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E49, em que o composto de Fórmula (I) apresenta a estereoquímica mostrada na Fórmula (IA):
Figure img0077
[00343] E51 . Um composto ou sal do mesmo de acordo com qual- quer de E1 a E49, em que o composto de Fórmula (I) apresenta a estereoquímica mostrada na Fórmula (IB):
Figure img0078
[00344] E52 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo,
Figure img0079
em que
[00345] A é selecionado de:
Figure img0080
[00346] B é selecionado de:
Figure img0081
[00347] R3 é isopropila;
[00348] R4 é selecionado de
Figure img0082
[00349] R5 é H;
[00350] e R15, R16, R17, R18, R20 e R21 são como descrito em qualquer de E1, E2, E40 a E45 e E47.
[00351] E53 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo de acordo com E52, em que R4 é selecionado de
Figure img0083
[00352] E54 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo de acordo com E52 ou E53, em que R4 é selecionado de:
Figure img0084
[00353] E55 Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo de acordo com qualquer de E52 a E54, em que R4 é selecionado de
Figure img0085
[00354] E56 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo de acordo com qualquer de E1 a E25 e E31 a E51, em que heterociclila1 é um grupo monocíclico totalmente saturado de 5 ou 6 membros com-preendendo átomos de carbono de anel e 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionado de N, O e S.
[00355] E57 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo de acordo com qualquer de E1 a E25 e E31 a E51, E56, em que a hete- rociclila1 é pirrolidinila ou morfolinila.
[00356] E58 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo de acordo com qualquer de E1, E2, E7 a E30, E34 a E37, E40 a E47, E50 e E51, em que a heteroarila2 é um grupo monocíclico totalmente insa- turado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N de anel.
[00357] E59 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo de acordo com qualquer de E1, E2, E7 a E30, E34 a E37, E40 a E47, E50, E51 e E58, em que a heteroarila2 é tetrazol ou imidazol.
[00358] E60 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo, em que
[00359] A é selecionado de:
Figure img0086
Figure img0087
[00360] B é selecionado de:
Figure img0088
[00361] R3 é selecionado de isopropila, ciclobutila, ciclopropila, 2- metóxi-1-metil-etila, 2-hidróxi-1-metil-etila,
[00362] R4 é selecionado de:
Figure img0089
em que R15 é metóxi, trifluorometóxi, etila, hidróxi ou H, e
[00363] R16 é flúor, H, CN, dimetilaminocarbonila, metilaminocarbo nila, aminocarbonila, hidroxietilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, morpholin-4-ylcarbonila, 3-hidróxi-azetidin-1-il-carbonila, aminometila, metilcarbonilaminometila, hidroximetila, cianometila, 2- metilimidazol-4-ila, metilaminocarbonilmetil-, dimetilaminocarbonilmetil- , metoxicarbonilmetil-, hidroxicarbonilmetil-, hidroxicarbonil-, hidroximetilcarbonilaminometil-,1-hidróxi-2-metil-propil- ou 1-hidroxietil-;
Figure img0090
em que R15 é metóxi e R17 é H;
Figure img0091
em que R15 é metóxi, e R17 é H, cianometila ou metilaminocarbonilmetil-;
Figure img0092
em que R15 é metóxi ou etila, e R17 é H, metóxi, cianometila ou etoxicarbonilmetil-, hidroxicarbonilmetil- ou metilaminocarbonilmetil-
Figure img0093
em que R15 é metóxi, H ou OH, e R18 é metóxi, H, metilamino-, dimetilamino-, amino; hidroxietil(metil)amino-, hidroxietilamino-, 3- hidróxi-3-metil-azetidin-1-il-, 3-hidróxi-azetidin-1-il-, OH, 1,1-dioxo-1- tiomorfolin-4-ila ou 3-hidróxi-piperidin-1-ila;
Figure img0094
em que R15 é metóxi, e R19 é metóxi ou dimetilaminocarbo nila;
Figure img0095
em que R15 é metóxi e R20 é H;
Figure img0096
em que R15 é metóxi, e R20 é metila ou etila;
Figure img0097
em que R15 é metóxi, e R21 é metóxi, hidroxietil(metil)amino, aminocarbonila ou ciano; dimetilamino, dimetilaminocarbonila,
Figure img0098
em que R15 é metóxi; e
Figure img0099
em que R15 é metóxi, e R20 é metila; e em que
[00364] R5 é selecionado de H, etoxicarbonila e metila.
[00365] E61 . Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo, selecionado de:
[00366] 1: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-fluo- ro-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-4-oxo-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00367] 2: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-fluo- ro-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-4-oxo-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00368] 3: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopro- pil-2-(2-trifluorometóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00369] 4: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidaol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila
[00370] 5: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopro- pil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00371] 6: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4-me- tóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00372] 7: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-di- metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00373] 8: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-me- tóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00374] 9: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil benzamida
[00375] 10: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N- metil benzamida
[00376] 11: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidroxietil)-4-metóxi-benzamida
[00377] 12: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-4- metóxi-benzamida
[00378] 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-[2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00379] 14: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[5-(3- hidróxi-azetidine-1-carbonil)-2-metóxi-fenil]1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00380] 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(3-metóxi-piridin-4-il)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00381] 16: 2-(5-Amino metil-2-metóxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00382] 17: N-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzil}-acetamida
[00383] 18: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-hi- droximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00384] 19: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroxime- til-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00385] 20: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroxi- metil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00386] 21: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(4- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00387] 22: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4-hi- droximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00388] 23: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetil benzamida
[00389] 24: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidaol-2-il]-4-metóxi-benzonitrila
[00390] 25: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- [2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00391] 26: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi-benzonitrila
[00392] 27: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00393] 28: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(3,6-piridazin- 4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00394] 29: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,6- dimetóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00395] 30: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(4-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00396] 31: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4- metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00397] 32: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetóxi- piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00398] 33: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetóxi- piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00399] 34: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-etil-benzonitrila
[00400] 35: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00401] 36: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dime- tilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00402] 37: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fe- nil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00403] 38: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidróxi- etil)-metil-amino]-4-metóxi-pirimidin-5-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00404] 39: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-hidróxi- etila amino)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirro- lo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00405] 40: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00406] 41: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2- metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00407] 42: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00408] 43: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00409] 44: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-3- isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00410] 45: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00411] 46: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00412] 47: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-etil- 6-metóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00413] 48: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00414] 49: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-etil- benzonitrila
[00415] 50: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4- metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00416] 51: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-{2- [(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-4-metóxi-pirimidin-5-il}-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00417] 52: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2- (2-hidróxi-etila amino)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00418] 53: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00419] 54: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2- metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00420] 55: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00421] 56: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00422] 57: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2- metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00423] 58: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00424] 59: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi- 3-metil-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00425] 60: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(3- hidróxi-3-metil-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00426] 61: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi- azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00427] 62: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2- (3-hidróxi-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00428] 63: 2-(4-Amino metil-2-metóxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00429] 64: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00430] 65: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00431] 66: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00432] 67: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00433] 68: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-N,N-dimetil-benzamida
[00434] 69: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- [2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00435] 70: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N- dimetila benzamida
[00436] 71: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-pirimidin-2-il)-1-iso- propil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00437] 72: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00438] 73: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo- 1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetila benzamida
[00439] 74: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetila benzamida
[00440] 75: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00441] 76: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00442] 77: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00443] 78: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-hidróxi-fenil)-3-isopropil- 6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00444] 79: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00445] 80: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi-fe- nil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00446] 81: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
[00447] 82: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00448] 83: 6-(4-Cloro-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5-(1-metil- 6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00449] 84: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00450] 85: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00451] 86: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00452] 87: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-ciclobutil-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00453] 88: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropil-2- (2,4-dimetóxi pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00454] 89: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (5-hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00455] 90: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00456] 91: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5- il)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00457] 92: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(2,5- dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00458] 93: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
[00459] 94: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3- metil-benzamida
[00460] 95: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzamida
[00461] 96: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00462] 97: 5-(4-Amino-ciclo-hexil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00463] 98: Ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo- hexanocarboxílico
[00464] 99: N-{4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo-hexil}- acetamida
[00465] 100: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00466] 101: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00467] 102: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00468] 103: (R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00469] 104: Metilamida de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-ciclo-hexanocarboxílico
[00470] 105: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00471] 106: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
[00472] 107: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin-2- il}-acetonitrila
[00473] 108: {4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin-2-il}-acetonitrila
[00474] 109: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00475] 110: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00476] 111: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dime- tóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00477] 112: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidró- xi-etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00478] 113: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00479] 114: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2- hidróxi-etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00480] 115: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 1-isopropil-6-(4-metil-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00481] 116: 4-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-carboxílico etil éster de ácido
[00482] 117: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00483] 118: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzonitrila
[00484] 119: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzonitrila
[00485] 120: 4-Cloro-2-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]- benzonitrila
[00486] 121: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2- hidróxi-etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00487] 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00488] 123: Metilamida de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
[00489] 124: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00490] 125: Metil éster de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-piperidina-1-carboxílico
[00491] 126: 2-{4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-N-metil-acetamida
[00492] 127: 5-(5-Cloro-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00493] 128: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-5- (1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00494] 129: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-5-(1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00495] 130: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metóxi- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00496] 131: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(5-cianometil-2-metóxi- piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
[00497] 132: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metóxi- piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
[00498] 133: {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acetonitrila
[00499] 134: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
[00500] 135: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
[00501] 136: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
[00502] 137: Etil éster de ácido {5-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4- ciano-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il]-6-metóxi-piridin-3-il}-acético
[00503] 138: Ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
[00504] 139: Amida de ácido 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5- metóxi-pirimidina-2-carboxílico
[00505] 140: Ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
[00506] 141: Ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
[00507] 142: 4-[(S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrila
[00508] 143: 4-[(R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrila
[00509] 144: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- [3-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00510] 145: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,3- dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00511] 146: Ácido {5-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
[00512] 147: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida
[00513] 148: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida
[00514] 149: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00515] 150: Etil éster de ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- ciano-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il]-6-metóxi-piridin-3-il}-acético
[00516] 151: 2-{5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida
[00517] 152: Etil éster de ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-6-metóxi-piridin-3-il}-acético
[00518] 153: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-6-metil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00519] 154: 2-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-N-metil-acetamida
[00520] 155: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-N,N-dimetil-acetamida
[00521] 156: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00522] 157: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-N-metil-acetamida
[00523] 158: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00524] 159: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00525] 160: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00526] 161: 4-[(R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00527] 162: Ácido {3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-acético
[00528] 163: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00529] 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00530] 165: Metil éster de ácido {3-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-fenil}-acético
[00531] 166: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00532] 167: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2- fluoro-benzonitrila
[00533] 168: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00534] 169: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00535] 170: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-pirimidina- 2-carbonitrila
[00536] 171: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2- dimetilamino-5-metóxi-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00537] 172: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetila- mino-5-metóxi-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00538] 173: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzamida
[00539] 174: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzamida
[00540] 175: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzamida
[00541] 176: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzamida
[00542] 177: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00543] 178: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3-dimetil- 1H-pirimidina-2,4-diona
[00544] 179: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-1,3-dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona
[00545] 180: 5-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3-dimetil- 1H-pirimidina-2,4-diona
[00546] 181: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropil- 2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00547] 182: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3- metil-benzonitrila
[00548] 183: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil- benzonitrila
[00549] 184: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dime- tilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00550] 185: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00551] 186: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
[00552] 187: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(1-etil-5-metóxi-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00553] 188: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3- metil-benzonitrila
[00554] 189: 3-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
[00555] 190: 3-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
[00556] 191: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil- benzonitrila
[00557] 192: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00558] 193: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00559] 194: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila
[00560] 195: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- [2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00561] 196: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00562] 197: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N- dimetil-benzamida
[00563] 198: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00564] 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00565] 200: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetil-benzamida
[00566] 201: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00567] 202: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00568] 203: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00569] 204: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00570] 205: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2- metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00571] 206: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2- metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00572] 207: 3-[6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetil- benzamida
[00573] 208: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00574] 209: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-4- metóxi-benzamida
[00575] 210: 5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00576] 211: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo- 1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzonitrila
[00577] 212: Ácido 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi- benzoico
[00578] 213: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-isopropil-2- [2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00579] 214: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00580] 215: 3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila
[00581] 216: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi- benzonitrila
[00582] 217: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-4-metóxi-benzamida
[00583] 218: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-4-metóxi-benzamida
[00584] 219: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-3-metóxi-benzamida
[00585] 220: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-3-metóxi-benzamida
[00586] 221: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2- etil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00587] 222: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N,N-dimetil-benzamida
[00588] 223: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N,N-dimetil-benzamida
[00589] 224: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-piridin-2-il)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00590] 225: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida
[00591] 226: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida
[00592] 227: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-piridin-3-il)- 1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00593] 228: N-{3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-benzil}-2-hidróxi-acetamida
[00594] 229: 5-[5-Cloro-1-(2-hidróxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00595] 230: 5-[5-Cloro-1-(2-metóxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00596] 231: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00597] 232: 5-(5-Cloro-1-etil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00598] 233: 2-(2-Amino-piridin-4-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00599] 234: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1- hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-fenil]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00600] 235: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1- hidróxi-etil)-2-metóxi-fenil]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00601] 236: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (4-metóxi-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00602] 237: 5-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-6-metóxi-N,N- dimetilpiridazina-3-carboxamida
[00603] 238: 2-(4-(5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-cloro-2-metilfenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-5-metoxipiridin-2-il)acetonitrila
[00604] 239: 4-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5-meto- xipiridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il)-3-metilbenzonitrila
[00605] 240: 4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5-meto- xipiridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il)benzonitrila
[00606] 241: {4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopro- pil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin- 2-il}-acetonitrila
[00607] 242: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-3-metil-benzonitrila
[00608] 243: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1- isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00609] 244: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (3-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00610] 245: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2-di- metilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00611] 246: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2- metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
[00612] 247: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4- metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
[00613] 248: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2- fluoro-benzonitrila
[00614] 249: Dimetilamida de ácido 4-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-5-metóxi-pirimidina-2-carboxílico
[00615] 250: {4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
[00616] 251: {4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
[00617] 252: 4-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5- metóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00618] 253: 4-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5- metóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00619] 254: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5- metóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00620] 255: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5- metóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00621] 256: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00622] 257: 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00623] 258: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00624] 259: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00625] 260: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(4- fluoro-3-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
[00626] 261: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5-(2-metóxi-5-metil-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00627] 262: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(2,6- dimetil-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
[00628] 263: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00629] 264: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00630] 265: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00631] 266: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00632] 267: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, e
[00633] 268: 6-(4-Cloro-fenil)-1-isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5-(2-metóxi-5-metil-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona.
[00634] 269: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00635] 270: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-piridine-3-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00636] 271: 6-(4-Cloro-2-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-il)-1-isopropil-2-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00637] 272: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-il)-1-isopropil-2-(2-metóxi-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00638] 273: 6-(4-Cloro-2-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,5- dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00639] 274: 6-(4-Cloro-2-fenil)-1-ciclobutil-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00640] 275: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00641] 276: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00642] 277: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluorobenzonitrila
[00643] 278: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
[00644] 279: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-diidróxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00645] 280: (R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6- di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00646] 281: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6- di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00647] 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00648] 283: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00649] 284: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00650] 285: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00651] 286: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-6-metil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00652] 287: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00653] 288: 4-[(R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
[00654] 289: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
[00655] 290: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00656] 291: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,4- dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00657] 292: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,5- dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00658] 293: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-5-(1,5-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00659] 294: 5-(5-Cloro-1-difluorometil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00660] 295: 5-(5-Cloro-1-metil-d3-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00661] 296: 5-(5-Cloro-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00662] 297: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00663] 298: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-5-il)-5,6- di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00664] 299: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1- isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00665] 300: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-iso- propil-5-(3-metóxi-6-metil-piridazin-4-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00666] 301: 5-(5-Cloro-2-metóxi-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00667] 302: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-1-isopropil-5-(3-metóxi-6-metil-piridazin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00668] 303: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00669] 304: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00670] 305: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00671] 306: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-5-(4-fluoro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00672] 307: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00673] 308: (R)-5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00674] 309: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-ciclopropil-4-fluoro-2-metil-2H- pirazol-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00675] 310: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-ciclopropil-4-fluoro-2-metil-2H- pirazol-3-il)-1-isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4- il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00676] 311: 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-(1,1-dioxo-1-tiomo- rfolin-4-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il}-benzonitrila
[00677] 312: 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-((S)-3-hidróxi- piperidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il}-benzonitrila
[00678] 313: 2-(2-amino-4-metoxipirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di- hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00679] 314: 2-(2-amino-4-metoxipirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-clorofenil)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona
[00680] 315: (R)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona
[00681] 316: (S)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona
[00682] 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona
[00683] 318: (R)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4- dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di- hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00684] 319: 5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6- di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00685] 320: 5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6- di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00686] 321: 5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1- metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00687] 322: (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetóxi-d6-pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2- il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00688] 323: (S)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)- 5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00689] 324: (R)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)- 5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[00690] 325: (S)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1- metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona e
[00691] 326: (R)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1- metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona.
[00692] E62: Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo, se lecionado de:
[00693] 66: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00694] 75: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00695] 79: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00696] 101: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00697] 102: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00698] 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00699] 160: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[00700] 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00701] 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimi- din-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00702] 205: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2- metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
[00703] 281: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6- di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00704] 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00705] 286: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-6-metil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00706] 289: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
[00707] 295: 5-(5-Cloro-1-metil-d3-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00708] 296: 5-(5-Cloro-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00709] 297: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00710] 304: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00711] 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona e
[00712] 322: (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetóxi-d6-pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2- il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona.
[00713] E63: Um composto de Fórmula (I) ou a sal do mesmo, se lecionado de:
[00714] 102: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00715] 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimi- din-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[00716] 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[00717] 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona e
[00718] 322: (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetóxi-d6-pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2- il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona.
[00719] Nas definições acima, halo significa flúor, cloro ou bromo, particularmente, flúor ou cloro.
[00720] Grupos alquila e alcóxi, contendo o número requisitado de átomos de carbono, podem ser não ramificados ou ramificados. Exemplos de alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, eti- la, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi.
[00721] '=O' significa um substituinte oxo.
[00722] Compostos preferidos específicos de acordo com a invenção são aqueles listados na seção Exemplos abaixo.
[00723] Onde existe mais de um grupo R do mesmo tipo no composto de Fórmula (I), cada um pode ser selecionado independentemente do outro; eles não necessitam ser o mesmo grupo ou átomo.
[00724] Como usado aqui, o termo "isômeros" se refere a diferentes compostos que têm a mesma Fórmula molecular, porém diferem em disposição e configuração dos átomos. Além disso, como usado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer das várias configurações estéreo isoméricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e inclui isômeros geomé-tricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. O termo "quiral" se refere a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição sobre seus parceiros de imagem de espelho, enquanto que o termo "aquiral" se refere a moléculas que podem ser sobrepostas sobre seus parceiros de imagem de espelho. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou ra cematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho um do outro que não podem ser sobrepos-tas. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racê- mica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens de espe-lho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-lngold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos, cuja configuração ab-soluta é desconhecida, podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorrotatória) na qual eles giram no plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos com-postos descritos aqui contêm um ou mais eixos ou centros assimétricos e podem, desse modo, dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.
[00725] Dependendo da escolha dos materiais de partida e proce-dimentos, os compostos podem estar presente na forma de um dos isômeros possíveis ou como misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros óticos puros, ou como misturas de isômero, tais como misturas de racematos e diastereoisômero, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. A presente invenção é entendida incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, misturas diastereoméricas e formas oticamente puras. Isômeros oticamente ativos (R)- e (S)- podem ser preparados usando síntons qui- rais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são também destinadas a ser incluídas.
[00726] Como usado aqui, os termos "sal" ou "sais" dizem respeito a um sal de adição de ácido ou adição de base de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular "sais farmacêuticos aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejável. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sãos de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a eles.
[00727] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po dem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, bensilato, brome- to/hidrobrometo, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfo- nato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fuma- rato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hippurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malona- to, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfa- to/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
[00728] Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sul- fúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[00729] Ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandéli- co, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossul- fônico, ácido sulfossalicílico, e similares. Sais de adição de base far- maceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[00730] Bases inorgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[00731] Bases orgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básicas, e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietano- lamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[00732] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou similar), ou reagindo formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, uso de meio não aquoso tipo éster, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontrados, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Ale-manha, 2002).
[00733] Qualquer Fórmula dada aqui é também destinada a representar formas não rotuladas, bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Comostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas formulas dadas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos Que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definido aqui, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagea- mento, tais como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomo- grafia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações de acompanhamento, usando reagentes isotopicamente rotulados apropriados em lugar do reagente não rotulado anteriormente empregado.
[00734] Além disso, substituição com isótopos mais pesados, parti-cularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida ou uma melhora em índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto de acordo com a Fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definido pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[00735] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[00736] Compostos da invenção, isto é, compostos de Fórmula (I) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de Fórmula (I) por procedimentos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato em solução de compostos de Fórmula (I) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolando os cocristais desse modo formados. Os formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos no WO 2004/078163. Portanto, a invenção também fornece cocristais com-preendendo um composto de Fórmula (I).
[00737] p53 se refere à própria proteína humana como descrito por Matlashewski e outro, em EMBO J. 3, 3257-62 (1984) ou membros da família relatada (por exemplo, p73 como descrito em Kaghad et al. em Cell 90, 809-19 (1997) e p63 como descrito em Yang et al em Mol Cell 2, 305-16 (1998)) (denominado também tipo selvagem de p53 aqui) ou a qualquer variante da mesma (por exemplo, uma variante de união, mutante, fragmento ou isoforma devido à deleção, inserção e/ou permuta de um ou mais, por exemplo, um a 200, dos aminoácidos) que é ainda capaz de reter preferivelmente pelo menos 1%, mais preferivelmente pelo menos 5%, ainda mais preferivelmente pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais do que 50% da atividade de p53 em supressão de crescimento, por exemplo, no ensaio de supressão de crescimento descrito em Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, 1998-2002 (1994) e, se comparado com a correspondente sequência de tipo selvagem de p53, mostra pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25% de identidade com a sequência total, por exemplo, pelo menos 90% de identidade com uma sequência parcial da mesma. Onde não mencionado de outro modo, p53 geralmente se refere a TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63, ou variantes dos mesmos, respectivamente, como exatamente definido.
[00738] Como já indicado acima, MDM2 (especialmente quando mencionado como MDM2 ou variantes do mesmo) geralmente se refere a todos os genes e/ou proteínas codificadas dos mesmos com os nomes MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2, ou uma variante dos mesmos. MDM4 (especialmente quando mencionado como MDM4 ou variantes do mesmo) se refere a todos os genes e/ou proteínas codificadas dos mesmos com os nomes MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX, ou uma variante dos mesmos.
[00739] MDM2 especificamente se refere a MDM2 como descrito em EMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991, uma variante do mesmo se refere a uma variante do mesmo que ainda se liga a p53 no sistema de ensaio descrito abaixo (por exemplo, uma variante de união, isoforma, fragmento, mutante ou oncogene, devido à deleção, inserção e/ou permuta de um ou mais, por exemplo, um a 430, dos ami- noácidos), correspondendo às proteínas de tamanho natural como originalmente descrito, preferivelmente pelo menos com 0,5%, mais preferivelmente pelo menos com 5%, 10%, 20%, 30%, 40% ou especialmente 50% ou mais da afinidade de MDM2 para p53, e têm pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25%, identidade de sequência para MDM2 ou para HDM2 como originalmente descrito ou como mencionado abaixo especificamente. Onde não mencionado de outro modo, MDM2 geralmente se refere a MDM2, Mdm2, HDM2 ou Hdm2, ou variantes dos mesmos, respectivamente, como exatamente definido.
[00740] MDM4 especificamente se refere a MDM4 como descrito em Genomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997, uma variante do mesmo se refere a uma variante do mesmo que ainda se liga a p53 no sistema de ensaio descrito abaixo (por exemplo, uma variante de união, isoforma, fragmento, mutante ou oncogene devido à deleção, inserção e/ou permuta de um ou mais, por exemplo, um a 430, dos aminoáci- dos), correspondendo às proteínas de tamanho natural como originalmente descrito, preferivelmente pelo menos com 0,5 %, mais preferivelmente pelo menos com 5%, 10%, 20%, 30%, 40% ou especialmente 50% ou mais da afinidade de MDM4 para p53, e têm pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25%, identidade de sequência para MDM4, para MDMX, para HDM4 ou para HDM2 como originalmente descrito ou como mencionado abaixo especificamente. Onde não mencionado de outro modo, MDM4 geralmente se refere a MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX ou HdmX, ou variantes dos mesmos, respectivamente, como exatamente definido.
[00741] A percentagem de identidade de sequência, frequentemente também denominada homologia, entre uma proteína e uma variante da mesma é preferivelmente determinada por um programa de computador comumente empregado para este propósito, tais como o Gap program (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versão 8 para Unix, Genetics Computer Group, University Reseach Park, Madison Wisconsin, USA, que usa o algoritmo de Smith e Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)., especialmente usando uma pesquisa de lacuna afim com uma penalidade de abertura de lacuna de 12 e uma penalidade de extensão de lacuna de 1.
[00742] "Variantes do mesmo" onde mencionado significa uma ou mais variante(s).
[00743] Um proto-oncogene é um gene normal que pode tornar-se um oncogene, ou após mutação ou expressão aumentada. Protooncogenes codificam para proteínas que ajudam a regular o crescimento e diferenciação celulares. Proto-oncogenes são frequentemente envolvidos em transdução de sinal e execução de sinais mitogênicos, geralmente por meio de seus produtos de proteína. Em ativação, um proto-oncogene (ou seu produto) torna-se um agente indutor de tumor, um oncogene.
[00744] Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, meio de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo da absorção, sais, preservativos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrifi-cantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, pigmentos, e simi-lares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto à medida em que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[00745] O termo "uma quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de atividade de uma enzima ou uma proteína, ou melhora sintomas, alivia condições, torna mais lenta ou retarda a progressão da doença, ou previne uma doença etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente efetiva" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é efetiva para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por MDM2 e/ou MDM4, ou (ii) associada com MDM2 e/ou atividade de MDM4, ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anormal) de MDM2 e/ou MDM4, ou (2) reduzir ou inibir a atividade de MDM2 e/ou MDM4, ou (3) reduzir ou inibir a expressão de MDM2 e/ou MDM4. Em outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente efetiva" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é efetiva para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de MDM2 e/ou MDM4; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de MDM2 e/ou MDM4.
[00746] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) são particularmente úteis para o tratamento de distúrbios ou doenças as-sociados com a atividade de MDM2.
[00747] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos, machos ou fêmeas), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um humano.
[00748] Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma ou distúrbio, ou doença, ou um significante decréscimo na atividade de base de uma atividade ou processo biológico.
[00749] Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, a melhorar uma doença ou distúrbio (isto é, tornar mais lento ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a modular a doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[00750] Como usado aqui, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficia biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[00751] Como usado aqui, os termos "um, uma (do inglês "a")," "um, uma (do inglês ""an")," "o, a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.
[00752] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado aqui, ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecido aqui é destinado a meramente melhor iluminar a invenção e não apresenta uma limitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicada.
[00753] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similar) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R), (S) ou (R,S). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na con-figuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas in- saturadas podem, se possível, estar presente em forma cis-(Z) ou trans-(E).
[00754] Consequentemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode ser na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como substancialmente puros isômeros geométricos (cis ou trans), diastereômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[00755] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser se-paradas com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou óticos puros ou substancialmente puros, di- astereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou crista-lização fracional.
[00756] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou in-termediários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativa, e liberando o composto acídico ou básico oticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode desse modo ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas óticos, por exemplo, por cristalização fracional de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, croma- tografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.
[00757] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por planejamento formar solvatos com solvatos farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, é pretendido que a invenção abrange formas tanto solvatadas ou não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) com uma ou mais moléculas solventes. Tais moléculas solventes são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas serem inócuas ao receptor, por exemplo, água, etanol, e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula solvente é água. Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem inerentemente ou por planejamento formar polimorfos. Solvatos ou hidratos podem ser úteis na produção de formas cristalinas de um composto de Fórmula (I).
[00758] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui, e um ou mais veículos farmaceuti- camente aceitáveis. Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00759] A composição farmacêutica pode ser formulada para rotinas de administração particulares, tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida (incluindo sem limitação cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo sem limitação soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas con-vencionais, tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamento, bem como adjuvantes, tais como preservativos, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.. Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com
[00760] diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sucarose, mani- tol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
[00761] lubricantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
[00762] aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil- celulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
[00763] disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
[00764] absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.
[00765] Os comprimidos podem ser revestidos por película ou revestidos por entérico, de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[00766] Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade efetiva de um composto da invenção na forma de comprimidos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós disper- síveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçan-tes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preservan- tes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e pa- latáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada du-rante um período maior. Por exemplo, um material de retardo com o tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00767] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões graxas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes preservan- tes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem conter também outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura convencional, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
[00768] Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade efetiva de um composto da invenção com um veículo adequado. Veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem, compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e recursos para prender o dispositivo na pele.
[00769] Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerossol ou similar. Tais sistemas de liberação tópica serão, em particular, apropriadas para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer da pele, por exemplo, para uso profilático em cremes, loções, sprays solares e similares. Elas são, desse modo, par-ticularmente adaptadas para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubili- zantes, estabilizantes, agentes de realce da tonicidade, tampões e preservativos.
[00770] Como usado aqui uma aplicação tópica pode também ser relativa a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Podem também ser convenientemente liberadas na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma combinação seca com lactose, ou uma partícula de componente misto, por exemplo, com fosfolipí- deos) de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizante ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[00771] Formas de dosagem para a administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, unguen-tos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer preservativos, tampões, ou propelentes que podem ser desejáveis.
[00772] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[00773] Os pós e sprays podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[00774] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto ativo em uma matriz polímera ou gel.
[00775] Formulações oftálmicas, unguentos oculares, pós, soluções e similares, são também contempladas como incluídas no escopo desta invenção.
[00776] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.
[00777] Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidro- sos ou contendo baixa umidade e condições de baixa umidade (moisture) ou baixa umidade (humidity). Uma composição farmacêuticas anidrosa pode ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidrosa seja mantida. Consequentemente, composições anidrosas são empacotadas usando materiais conhecidos para prevenir a exposição à água de modo que eles possam ser incluídos em kits formula- tórios adequados. Exemplos de empacotamento adequado incluem, porém não estão limitados a, lâminas delgadas de metal hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose única (por exemplo, frasconetes), pacotes de pacotes de bolhas, e pacotes de faixa.
[00778] A invenção também fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo decompor-se-á. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes," incluem, porém não estão limitados a, antioxi- dantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal etc..
[00779] A composição farmacêuticas ou combinação da presente invenção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1 a 1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente efetiva de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações das mesmas, é dependente da espécie do indivíduo, o peso corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou doença ou a severidade da mesma que está sendo tratada. Um médico, clínico ou veterinário de perícia usual pode prontamente determinar a quantidade efetiva de cada dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[00780] As propriedades de dosagem acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente inven- ção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajo-samente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de 10-3 molar e 10-9 concentrações molares. Uma quantidade terapeuticamen- te efetiva in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg, ou entre cerca de 1 a 100 mg/kg.
[00781] A atividade de um composto de acordo com a presente invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro & in vivo.
[00782] Os compostos de Fórmula I em forma livre ou em forma de sal exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de MDM2 e/ou MDM4, por exemplo, como indicado em testes como fornecido nas seções a seguir, e são, portanto, indicadas para terapia.
[00783] Levando em consideração seu efeito inibitório sobre a interação de p53/MDM2 e/ou p53/MDM4, compostos da Fórmula (I) em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são mediadas pela atividade (incluindo atividade normal ou especialmente superatividade) de MDM2 e/ou MDM4, ou variantes das mesmas, respectivamente, como descrito, tais como condições proliferativas e/ou inflamatórias, por exemplo, pela ativação da interação P53/MDM2, e/ou que são responsivas (significando especialmente de um modo terapeuticamente benéfico) à inibição da interação p53/MDM2, mais especialmente uma doença ou distúrbio como mencionado aqui abaixo.
[00784] Compostos da invenção são acreditados serem úteis no tratamento de uma doença com base em desregulação do ciclo celular, tal como uma doença ou distúrbio proliferativo, por exemplo, câncer ou doenças de tumor. Em particular, tais doenças ou distúrbios incluem tumores benignos ou malignos, um sarcoma de tecido mole ou um sarcoma tais como lipossarcoma, rhabdomiossarcoma ou câncer ósseo, por exemplo, osteossarcomas, um carcinoma, tais como dos cânceres de cérebro, rins, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, gástrico, ovário, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou ti-reoide, um glioblastoma, meningioma, glioma, mesotelioma, um mi- eloma múltiplo, um gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal, um tumor da cabeça e pescoço, um melanoma, uma hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, uma leucemia, tal como leucemia mieloide aguda ou leucemia linfocítica crônica de célula B, um linfoma, tal como de origem de célula B ou célula T, e metástases em outros órgãos), infecções virais (por exemplo, herpes, papiloma, HIV, de Kaposi, hepatite viral). Usos particulares são para o tratamento de tumores benignos ou malignos, um sarcoma de tecido mole ou um sarcoma tais como lipos- sarcoma, rhabdomiossarcoma ou câncer ósseo, por exemplo, osteos- sarcomas, um carcinoma, tais como dos rins, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, gástrico, ovário, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tireoide, mesotelioma, um mieloma múltiplo, um câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma color- retal, um tumor de cabeça e pescoço, um melanoma, uma hiperplasia de próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, uma leucemia, tal como leucemia mieloide aguda ouleucemia linfocítica crônica de célula B, um linfoma, tal como de origem de celula B ou T, e metástases em outros órgãos.
[00785] Compostos da invenção são também acreditados serem úteis no tratamento de um distúrbio ou doença envolvendo o sistema imune, em particular doenças autoimunes ou doenças imunes resultantes devido a transplante (tal como artrite reumatoide, doença de enxerto-versus-hospedeiro, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, tireoidite de Hashimoto, polimiosite), con- dições inflamatórias crônicas, tais como asma, osteoartrite, ateroscle- rose, Morbus Crohn ou condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopé- cia em áreas, eritema, multiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiíte de hipersensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, ou outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele ou distúrbios hiperproliferativos, (por exemplo, síndrome Li-Fraumeni).
[00786] Em outra modalidade é fornecido um composto de acordo com a Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui, para uso como um produto farmacêutico.
[00787] Outra modalidade fornece um composto de acordo com a Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui, para uso no tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4.
[00788] Ainda outra modalidade fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou uma doença em um indivíduo mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4.
[00789] Como outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) em terapia. Em outra modalidade, a terapia é selecionada de uma doença que pode ser tratada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em particular as doenças ou distúrbios listados aqui. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença proliferativa, em particular, câncer. Mais particularmente, o câncer é um dos tipos de câncer descritos aqui.
[00790] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio que é tratado pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fór- mula (I) ou sal do mesmo, em particular um método de tratar as doenças ou distúrbios listados aqui.
[00791] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui, em particular um método de tratar as doenças ou distúrbios listados aqui.
[00792] Outra modalidade fornece um método de modulação da atividade de MDM2 e/ou MDM4 em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui.
[00793] Os compostos da Fórmula (I) têm propriedades farmacológicas vantajosas e atrapalham a interação da ligação (também dito aqui como interação de p53/MDM2 e p53/MDM4 ou como interação de p53/MDM2 somente) entre p53 sobre um lado e MDM2 e/ou MDM4 ou variantes dos mesmos (especialmente oncogênicas) que também serão capazes de ligação a p53, sobre o outro lado. Rompimento da formação do complexo p53-MDM2 ou p53-MDM4 é devido à ligação de uma molécula inibidora ao sítio de ligação de p53 de MDM2 ou MDM4.
[00794] A invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) (ou uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I)) no tratamento de uma ou mais das doenças mencionadas acima e abaixo onde a(s) doença(s) respondem ou responde (de um modo benéfico, por exemplo, por remoção parcial ou completa de um ou mais de seus sintomas até completa cura ou remissão) a uma inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, especialmente onde a MDM2 ou MDM4 envolvida e/ou variante mostra (por exemplo, no contexto de outros mecanismos regulatórios, devido à superexpressão, à mutação ou si-milar) inadequadamente alta ou mais alta do que a atividade normal.
[00795] A invenção pode também se referir ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) para induzir a desaceleração ou preferivelmente interromper o ciclo celular e/ou apoptose em células contendo p53 ou variantes da mesma, que são também funcionais, para sensibilizar as células a um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais, tais como indutores de apoptose e/ou de desaceleração ou interrupção do ciclo celular, e à quimioproteção de células normais por meio da indução de desaceleração ou interrupção do ciclo celular antes do tratamento com um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, para o uso para tornar células normais resistentes a agentes quimiote- rapêuticos e/ou tratamentos, e/ou o uso na proteção de células de efeitos colaterais tóxicos de agentes ou tratamentos quimioterapêuticos, tais como efeitos colaterais que resultam em mucosite, estomatite, xerostomia, distúrbios gastrointestinais e/ou alopécia.
[00796] Um composto da Fórmula (I) pode também ser usado para vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, porém não estão limitados a inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; compostos de alquilação; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ci- clooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR, tal como RAD001; antimetabólitos antineoplásticos; compostos de platina; compostos alvejando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo ci- nase e outros compostos antiangiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonadorelina; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferativos, tais como HCD122; inibidores de hepara- nase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telo-merases; inibidores de proteassoma; compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas, tais como fludarabina; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3, tal como PKC412; inibidores de Hsp90 tal como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetóxi- geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics e AUY922; temozolomida (TEMODAL™); inibidores de proteína de fuso de cinesina, tais como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de PI3K, tais como BEZ235; inibidores de RAF, tais como RAF265; inibidores de MEK, tais como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, aglutinantes de EDG, compostos antileucemia, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores de S-adenosilmetionina des- carboxilase, regulatores de apoptose, anticorpos antiproliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos. Além disso, alternativamente ou em adição, eles podem ser usados em combinação com outros métodos de tratamento de tumor, incluindo cirurgia, radiação de ionização, terapia fotodinâmica, implantes, por exemplo, com corticosteroides, hormônios, ou eles podem ser usados como radiossensibilizantes. Além disso, em tratamento anti-inflamatório e/ou antiproliferativo, combinação com fármacos anti-inflamatórios é incluída. A combinação é também possível com substâncias de fármaco antihistamina, fármacos broncodilatatórios, NSAID ou antagonistas de receptores de quimioci- na.
[00797] O termo "inibidor de aromatase" como usado aqui se refere a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenediona e testosterona em estrona e es tradiol, respectivamente. O termo inclui, porém não está limitado a es- teroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimi- da, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fa- drozol, anastrozol e letrozol. Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AROMASIN. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos receptores de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
[00798] O termo "antiestrogênio" como usado aqui se refere a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio. O termo inclui, porém não está limitado a cloridrato de tamoxifeno, fulvestrante, raloxifeno e raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercia-lizado, por exemplo, sob a marca comercial EVISTA. Fulvestrante pode ser formulado como descrito na US 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exem- plo, sob a marca comercial FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos receptores de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
[00799] O termo "anti-androgênio" como usado aqui se refere a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios androgênicos e inclui, porém não está limitado a, bicaluta- mida (CASODEX™), que pode ser formulada, por exemplo, como descrito na US 4.636.505.
[00800] O termo "agonista de gonadorelina" como usado aqui inclui, porém não está limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Goserelina é descrita na US 4.100.274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito na US 5.843.901.
[00801] O termo "inibidor de topoisomerase I" como usado aqui inclui, porém não está limitado a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em WO99/ 17804). Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial CAMP- TOSAR. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HYCAMTIN.
[00802] O termo "inibidor de topoisomerase II" como usado aqui inclui, porém não está limitado às antraciclinas, tais como doxorubicina (incluindo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorubi- cina, epirubicina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mito- xantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposí- deo. Etoposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ETO- POPHOS. Teniposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VM 26-BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ADRIBLASTINA ou ADRIAMICINA. Epirubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial FARMORUBICINA. Idarubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial NOVANTRON.
[00803] O termo "composto ativo de microtúbulo" se refere a compostos de estabilização de microtúbulo, desestabilizantes de microtú- bulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, porém não limitados a taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcalóides vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblas- tina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, dis- codermolídeos, coquicina e epotilonas e derivados dos mesmos, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados da mesma. Paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, TAXOL™. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VINBLASTIN R.P. Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTINA. Discodermolídeo pode ser obtido, por exemplo, como descrito na US 5.010.099. São também incluídos os derivados de Epotilona que são descritos na WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. São especialmente preferidas as Epotilonas A e/ou B.
[00804] O termo "composto de alquilação" como usado aqui inclui, porém não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou ni- trosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CICLOSTINA. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial HOLOXAN.
[00805] O termo "antimetabólito antineoplástico" inclui, porém não está limitado a, 5-Fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decita- bina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico, tais como pemetrexed. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial XELODA. Gencitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial GEMZAR.
[00806] O termo "composto de platina" como usado aqui inclui, porém não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxalipla- tina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ELOXATINA.
[00807] O termo "compostos que alvejam/diminuem uma atividade de proteína ou lipídeo cinase"; ou uma "atividade de proteína ou lipídeo fosfatase"; ou "outros compostos antiangiogênicos" como usado aqui inclui, porém não está limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, por exemplo,
[00808] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento derivados de plaqueta (PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe, SU101, SU6668 e GFB-111;
[00809] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR);
[00810] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do receptor I de fator de crescimento similar à insulina (IGF-IR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de IGF-I, tais como aqueles compostos descritos no WO 02/092599, ou anticorpos que alvejam o domínio extracelular de receptor de IGF-I ou seus fatores de crescimento;
[00811] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora de Trk, ou inibidores de efrina B4;
[00812] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora de Axl;
[00813] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase receptora de Ret;
[00814] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase receptora de Kit/SCFR, isto é, tirosina cinases receptoras de C-kit - (parte da família de PDGFR), tal como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora de c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor de c-Kit, por exemplo, imatinib;
[00815] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-Abl cinase) e mutantes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-AbI e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2- pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasa- tinibe (BMS-354825);
[00816] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família de proteína cinase C (PKC) e Raf de seri- na/treonina cinases, membros da MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e membros da família Ras/MAPK, e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos na US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de outros compostos incluem por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina, tais como aqueles descritos no WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK);
[00817] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (GLEEVEC™) ou tirfostina. Uma tirfostina é preferivelmente um composto de baixo peso molecular (Mr<1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto selecionado da classe de benzilidenomalonitrila ou a S-arilbenzenomalonitrila ou classe de quinolina de bissubstrato e classe de quinolina de compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo que consiste em Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tir- fostina B44; enantiômero de Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (adamantil éster de ácido 4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafosti- na);
[00818] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutantes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família receptora de fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina cinase receptora de EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a EGF ou ligantes relacionados com EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos no WO 97/02266, por exemplo, o composto de ex. 39, ou na EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo, derivados de trastuzumabe (Herceptin™), cetuximabe (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6,4, E2,11, E6,3 ou E7,6,3, e 7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidina que são descritos no WO 03/013541, também; e
[00819] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do receptor de c-Met, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de c-Met, ou anticorpos que alvejam o domínio extracelular de c-Met ou ligam-se a HGF;
[00820] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PI3K, tais como BEZ235 ou BKM120;
[00821] compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família cinase dependente de ciclina, tal como PD 0332991.
[00822] Além disso, compostos antiangiogênicos incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não rela-cionados com a inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
[00823] Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaico ou um derivado do mesmo.
[00824] Compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinóico, a- y- ou δ-tocoferol ou a- y- ou δ- tocotrienol.
[00825] O termo inibidor de ciclooxigenase como usado aqui inclui, porém não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2- arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celecoxibe (CELEBREX™), rofecoxibe (VIOXX™), etoricoxibe, valdeco- xibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5- metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxibe.
[00826] O termo "bisfosfonatos" como usado aqui inclui, porém não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercia-lizado, por exemplo, sob a marca comercial DIDRONEL. "Ácido clo- drônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ARE- DIA. "ácido alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FOSAMAX. "Ácido ibandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONDRANAT. "Ácido risedrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ACTONEL. "Ácido zoledrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZOMETA.
[00827] O termo "inibidores de mTOR" se refere a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiproliferativa, tais como sirolimus (Rapamune ™), everolimus (Certican™ ou Afinitor™), CCI-779 e ABT578.
[00828] O termo "inibidor de heparanase" como usado aqui se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, porém não está limitado a, PI-88.
[00829] O termo "modificador de resposta biológica" como usado aqui se refere a uma linfocina ou interferons, por exemplo, interferon y.
[00830] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como usado aqui se refere a com-postos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
[00831] O termo "inibidor de telomerase" como usado aqui se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
[00832] O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" como usa- do aqui se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ati-vidade de metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado do mesmo.
[00833] O termo "inibidor de proteassoma" como usado aqui se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da pro- teassoma. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma incluem, por exemplo, Bortezomida (Velcade™) e MLN 341.
[00834] O termo "inibidor de metaloproteinase matriz" ou (inibidor de "MMP") como usado aqui inclui, porém não está limitado a, inibidores peptidomiméticos e não-peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetrazolila, por exemplo, inibidor de peptidomiméticos de hidroxa- mato de batimastate e seu análogo oralmente biodisponível marimas- tate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
[00835] O termo "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas" como usado aqui inclui, porém não está limitado a, ini-bidores de tirosina cinase semelhantes a FMS, por exemplo, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tiro- sina cinase semelhantes a FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D- arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que alvejam, diminuem ou inibem linfoma cinase anaplásica.
[00836] Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase semelhantes a FMS (Flt-3R) são es-pecialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família cinase receptora de Flt-3R, por exemplo, PKC412, TKI258, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00837] O termo "inibidores de HSP90" como usado aqui inclui, po rém não está limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínsica de HSP90; degradando, alvejando, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes de HSP90 por meio da série de reação de proteossoma de ubiquitina. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínsica de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17- demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC. Um exemplo inibidor de HSP90 é AUY922.
[00838] O termo "reguladores de apoptose" como usado aqui inclui, porém não está limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família Bcl2 (tal como ABT-263) e membros da família IAP (tal como AEG40826); ou induzindo a apopto- se por mecanismo(s) de ação conhecido(s) ou desconhecido(s) (por exemplo, anticorpo TRAIL, anticorpo DR5).
[00839] O termo "anticorpos antiproliferativos" como usado aqui inclui, porém não está limitado a, trastuzumabe (Herceptin™), Trastuzu- mabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin™), rituximabe (Rituxan™), PRO64553 (anti-CD40), anticorpo 2C4 e anticorpo HCD122 (anti- CD40). Por anticorpos entende-se, por exemplo, anticorpos monoclo- nais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
[00840] Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), compostos da formula (I) podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrões, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, compostos da Fórmula (I) podem ser administrado em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP- 16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatina e PKC412.
[00841] O termo "compostos antileucêmicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado de 2'-alfa-hidróxi ribose (arabinosídeo) de deoxicitidina. É também incluído o análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabi- na.
[00842] Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de histona desacetilase (HDAC), tais como butirato de sódio e ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A, LDH589 descrito no WO 02/22577 e compostos descritos na US 6.552.065, em particular, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e N-hidróxi-3-[4-[(2- hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o sal de lactato.
[00843] Antagonistas de receptor de somatostatina como usado aqui se referem a compostos que alvejam, tratam ou inibem o receptor de somatostatina, tal como octreotídeo, e SOM230 (pasireotídeo).
[00844] Métodos de dano à célula de tumor referem-se a métodos, tal como radiação de ionização. O termo "radiação de ionização" dito acima e doravante significa radiação de ionização que ocorre como raios eletromagnéticos (tais como raios-X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiação de ionização é fornecida em, porém não limitada a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Veja Hellman, Principles of Radiation Terapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[00845] O termo "aglutinantes de EDG" como usado aqui se refere a uma classe de imunossupressores que modula a recirculação de lin- fócito, tal como FTY720.
[00846] O termo "inibidores de ribonucleotídeo redutase" se refere a análogos de pirimidina ou nucleosídeo de purina incluindo, porém não limitados a, fludarabina e/ou arabinosídeo de citosina (ara-C), 6- tioguanina, 5-fluorouracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo redutase são especialmente derivados de hidroxiu- reia ou 2-hidróxi-1H-isoindol-1,3-diona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionados em Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994).
[00847] O termo "inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase" como usado aqui inclui, porém não está limitado aos compostos descritos na US 5.461.076.
[00848] Também incluídos são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF descritos no WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, o succi- nato, ou no WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; those as descrito por Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); in WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticor- pos de receptor anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, aptâme- ro de VEGF, por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpoIgG1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevaci- zumabe (Avastin™), axitinibe, (N-metil-2-[[3-[( E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H- indazol-6-il]sulfanil]benzamida, também conhecido como AG013736, e descrito na Publicação PCT No. WO 01/002369), Alaninato de Brivani- be ((S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, também conhecido como BMS-582664), motesanibe (N-(2,3-di-hidro-3,3-dimetil-1H- indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, e descrito na Publicação PCT No. WO 02/066470), pasireotídeo (também conhecido como SOM230, e descrito na Publicação PCT No. WO 02/010192), sorafenibe (vendido sob o nome comercial Nexavar®).
[00849] Terapia fotodinâmica, como usada aqui se refere à terapia que usa certos produtos químicos conhecidos como compostos fotos- sensibilizantes para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tais como, por exemplo, VISUDYNE™ e sódio de porfímero.
[00850] Esteroides angiostáticos como usados aqui se referem a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-α- epihidrocotisol, cortexolona, 17α-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
[00851] Implantes contendo corticosteroides referem-se a compostos, tais como, por exemplo, fluocinolona, dexametasona.
[00852] "Outros compostos quimioterapêuticos" incluem, porém não estão limitados a, alcalóides de planta, compostos hormonais e antagonistas; modificadores de resposta biológica, preferivelmente linfoci- nas ou interferons; oligonucleotídeos antissentido ou derivados de oli- gonucleotídeo; shRNA ou siRNA; ou compostos heterogêneos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
[00853] A estrutura dos compostos ativos identificados pelo números de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications).
[00854] Nenhuma das citações de referências feitas na presente descrição deve ser entendida como uma admissão de que as referências citadas são da técnica anterior, as quais negativamente afetariam a patentabilidade da presente invenção.
[00855] Os compostos acima mencionados, que podem ser usados em combinação com um composto de acordo com a Fórmula (I), podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.
[00856] Um composto da Fórmula (I) pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, possível terapia de combinação tomando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos (incluindo profiláticos) sendo escalonados ou dados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto de acordo com a Fórmula (I) pode, além disso, ou em adição, ser administrado especialmente para terapia de tumor, em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destes. Terapia a longo prazo é igualmente possível quando é terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter a condição do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo terapia quimiopreven- tiva, por exemplo, em pacientes em risco.
[00857] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de acordo com a Fórmula (I) ou sal do mesmo como definido aqui, em combinação com um ou mais agentes terapeuticamente ativos. Em particular, o outro agente terapêutico é selecionado de um ou mais dos parceiros de combinação descritos aqui.
[00858] O composto da presente invenção pode ser administrado, simultaneamente com, antes ou após, um ou mais outros agentes te-rapêuticos. O composto da presente invenção pode ser administrado, separadamente, pela mesma ou diferente rotina de administração, ou juntos na mesma composição farmacêutica dos outros agentes.
[00859] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto com-preendendo um composto de Fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada por inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53. Produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo o composto de Fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêuti- co(s), juntos na mesma composição farmacêutica, ou o composto de Fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.
[00860] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) e outro(s) agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
[00861] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de Fórmula (I). Em uma modalidade, o kit compreende métodos para separadamente reter as referidas composições, tal como um recipiente, frasco dividido, ou pacote de lâmina delgada de metal dividida. Um exemplo de tal kit é um pacote de bolha, como tipicamente usado para o empacotamento de comprimidos, cápsulas e similares.
[00862] O kit da invenção pode ser usado para administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de do-sagem, ou para titular as composições separadas em oposição uma à outra. Para auxiliar a aceitação, o kit da invenção tipicamente compre-ende orientações para a administração.
[00863] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou for-mulados pelo mesmo ou diferentes fabricantes. Além disso, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser trazidos juntos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) imediatamente antes da ad-ministração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante a admi-nistração sequencial do composto da invenção e o outro agente tera-pêutico.
[00864] Consequentemente, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) para tratar uma doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o medicamento é administrado com um composto de Fórmula (I).
[00865] A invenção também fornece um composto de Fórmula (I) para uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada por inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o composto de Fórmula (I) é preparado para a administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o outro agente terapêutico é preparado para a administração com um composto de Fórmula (I). A invenção também fornece um composto de Fórmula (I) para uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o composto de Fórmula (I) é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto de Fórmula (I). Em particular, a doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53 é uma doença prolife- rativa, preferivelmente câncer, mais preferivelmente um dos tipos de câncer descritos aqui.
[00866] A invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) para tratar uma doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada pela inibição da interação de MDM2/p53 e/ou MDM4/p53, em que o paciente foi an-teriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um composto de Fórmula (I). Métodos Sintéticos
[00867] Tipicamente, os compostos de Fórmula (I) podem ser pre- parados de acordo com os esquemas, processos intermediários e exemplos fornecidos infra. A pessoa versada está ciente de que tais métodos podem ser modificados usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, separação quiral pode ocorrer inicialmente ou pos-teriormente em uma rotina. Reagentes, ou quantidades deles, podem ser trocados ou otimizados, e as reações podem ser modificadas para possibilitar reações de um pote. Abreviações: Ac acetila AcOH ácido acético AlCl3 tricloreto de alumínio aq. aquoso API ionização por pressão atmosférica Boc terc-butoxicarbonila brine solução de cloreto de sódio saturada (em tempera tura ambiente) bs singuleto amplo nBuOH n-butanol tBu terc-butila CDI carbonila diimidazol Celite marca comercial de Celite Corp. (World Minerals Inc.), Santa Barbara, CA, USA, para auxiliar a filtragem com base em diatomito CH3CNacetonitrila conc. concentrados d dubleto DCM diclorometano DEA dietilamina DIEIA N,N-dietil-isopropilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ES-MS Espectrometria de massa por eletrovaporização Et etila Et3N trietilamina Et2O dietil éter EtOAc acetato de etila EtOH etanol equiv equivalentes h hora(s) HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio- hexafluorofosfato HBr brometo de hidrogênio HCl cloreto de hidrogênio HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho IPAm isopropilamina iPr isopropila K2CO3 carbonato de potássio KHMDS hexametildisilazida de potássio KOtBu potássio-terc-butoxilato KOH hidróxido de potássio K3PO4 fosfato de potássio LAH hidreto de alumínio de lítio LC cromatografia líquida LDA di-isopropilamida de lítio LiOH hidróxido de lítio Me metila MeI iodeto de metila MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnésio M multipleto min minuto(s) mL mililitro(s) MS Espectrometria de Massa MsCl Cloreto de metanossulfonila Ms2O anidrido de ácido metanossulfônico NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio NaOMe metóxido de sódio NaOEt etóxido de sódio NaOtBu terc-butóxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida n.d. não determinado NH4Cl cloreto de amônio NH4OH hidróxido de amônio NIS N-iodossuccinimida NMM 4-N-metilmorfolina NMR ressonância magnética nuclear Ph fenila POCl3 oxicloreto de fórforo (III) rt (ou RT) temperatura ambiente Rf fator de retenção de TLC ssinguleto scCO2 CO2 super crítico sep septeto t tripleto TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBAHS Sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio TBME terc-butilmetiléter TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamônio te- trafluoroborato TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia decamada fina TMS trimetilsilila TMSCl cloreto de trimetilsilila tR tempo de retenção TsCl cloreto de p-toluenossulfonila TsOH ácido p-toluenossulfônico UV ultravioleta
[00868] Medições de 1H-NMR foram realizadas em um espectrôme- tro Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHz), Bruker UltrashieldTM 600 (600 MHz) ou a 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz) usando ou não trimetilsilano como um padrão interno. Deslocamentos químicos (valo- res-d) são reportados em ppm a jusante de tetrametilsilano, constantes de acoplamento (J) são dados em Hz, padrão de desunião de espectros são designados como singuleto (s), dubleto (d), dubleto dubleto (dd), tripleto (t), quadrupleto (q), multipleto ou mais sinais de sobreposição (m), sinal amplo (br). Solventes são dados em parênteses.
[00869] TLC foi realizada com placas de vidro F254 de silica gel 60 (Merck, Darmstadt, Alemanha) usando os sistemas solventes denomi-nados respectivos. A visualização foi geralmente feita por luz UV (254 nm). Condições de HPLC: LC-MS 1:
[00870] Coluna: Ascentis Express C18 2,1 x 30 mm, 2,7 μm. Fluxo : 1,2 mL/min. Temperatura de coluna: 50°C. Gradiente: 2% a 98% de B em 1,4 min, 98% de B for 0,75 min, 98% a 2% de B em 0,04 min, 98% de B for 0,01 min; A = água + 0,05% de ácido fórmico + 0,05% de acetato de amônio, B = acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico
[00871] Varredura completa de detecção: 215 a 350 nM LC-MS 2:
[00872] Coluna: Acquity HSS T3 2,1 x 50 mm, 1,8 μm. Fluxo : 1,2 mL/min. Temperatura de coluna: 50°C. Gradiente: 2% a 98% de B em 1,4 min, 98% de B for 0,75 min, 98% a 2% de B em 0,04 min, 2% de B for 0,01 min; A = água + 0,05% de ácido fórmico + 3,75 mM acetato de amônio, B = acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico
[00873] Varredura completa de detecção: 215 a 350 nM LC-MS 3:
[00874] Coluna: Acquity HSS T3 2,1 x 50 mm, 1,8 μm. Fluxo : 1,2 mL/min. Temperatura de coluna: 50°C. Gradiente: 2% a 98% de B em 1,4 min, 98% de B for 0,75 min, 98% a 2% de B em 0,04 min, 2% de B for 0,01 min; A = água + 0,05% de ácido fórmico + 0,05% de acetato de amônio, B = acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico
[00875] Varredura completa de detecção: 215 a 350 nM LC-MS 4:
[00876] Coluna: Acquity HSS T3 2,1 x 50 mm, 1,8 μm. Fluxo : 1,0 mL/min. Temperatura de coluna: 60°C. Gradiente: 5% a 98% de B em 1,4 min, 98% de B for 0,75 min, 98% a 2% de B em 0,04 min, 2% de B for 0,01 min; A = água + 0,05 % de ácido fórmico + 3,75 mM de acetato de amônio, B = acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico
[00877] Varredura completa de detecção: 215 a 350 nM Métodos de HPLC: HPLC 1:
[00878] Coluna: Waters Chromolith Performance RP-18e 100-4,6. Fluxo : 2 mL/min. Temperatura de coluna: Rt. Gradiente: 2% de B durante 1 min, 2% a 100% de B em 8 min, 100% de B durante 2 min, A = 0,1% de HCOOH em água, B = acetonitrila 0,1% de HCOOH. HPLC 2:
[00879] Coluna: Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0 x 70 mm. Fluxo : 1 mL/min.
[00880] Temperatura de coluna: 30°C. Gradiente: 2% a 100% de B em 5 min, 100% de B durante 1,5 min, 100% a 2% de B em 0,5 min; A = 0,01% de TFA em água, B = 0,01% de TFA em acetonitrila. Métodos MS: MS 1:
[00881] Espectros de massa de ionização de eletrovaporização. Al-ternação Positiva e negativa.
[00882] DAD-UV 210-400 nm.
[00883] Faixa de varredura 100-1600 Da em 0,4 segundos. Esquema de Reação 1:
Figure img0100
[00884] Esquema 1 ilustra um método representativo de preparação de intermediários de éster de ácido 2-bromo-N-alquil-1H-imidazol-4- carboxílico (por exemplo, intermediário A). O método ilustrado segue o procedimento da literatura conhecido (Org. Lett. 2002, 4(23), 4133) para a preparação de etil éster de ácido (Z)-3-dimetilamino-2-isocianoacrílico [CAS 72130-97-3] e a subsequente reação de ciclização com aminas primárias para construir o andaime de imidazol tipicamente conduzido em n-butanol ao refluxo. A seguinte etapa de bromação é tipicamente realizada em temperatura ambiente usando N bromossuccinimida em THF, acetonitrila, acético ácido ou misturas dos mesmos como sistemas solventes. Esquema de Reação 2:
[00885] Legendas do esquema: Anel B, Anel A, LiOH / dioxano / temperatura ambiente; or = ou ; Catalisador
[00886] 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina
Figure img0101
[00887] O Esquema 2 ilustra um método de preparação de compostos da invenção (por exemplo, exemplo 1). Éster de ácido 2-bromo imidazol 4-carboxílico é metalizado em baixa temperatura (tipicamente LDA a -70°C a -80°C; THF) e saciado pela adição de um benzaldeído representativo. Os produtos de álcool resultantes são convertidos nos correspondentes derivados de mesilato por tratamento com anidrido de mesila na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente tal como diclorometano em uma faixa de temperatura de 0 °C a 10 °C. Mesilatos são submetidos in situ à substituição nucleofílica pela adição de aminas primárias apropriadas ou anilinas; onde tipicamente a reação é deixada atingir a conclusão em temperatura ambiente. A hidrólise do éster carboxílico é obtida por tratamento com base de álcali, tal como hidróxido de lítio ou sódio em mistura solvente de THF/metanol/água em temperatura ambiente ou ligeiramente elevada. Fechamento de anel para construir o núcleo bicíclico é realizado por acoplamento de amida intramolecular usando reagentes tais como HATU ou TBTU na presença de base orgânica (por exemplo, NMM; base de Hünig) tipicamente usando DMF como solvente, ou usando 1- cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina em CH2Cl2, ou POCl3 ou POBr3 para formar o cloreto ou brometo de ácido respectivamente, que pode sofrer ciclização. Reações de acoplamento cruzado final dos interme-diários de 2-bromo imidazo pirrolidinona resultantes com ésteres ou ácidos aril- ou heteroarilborônicos são conduzidos sob condições tipo Suzuki; utilizando catalisadores tais como Pd(PPh3)4 ou complexo de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 na presença de excesso de uma base inorgânica (por exemplo, K3PO4 ou KF) em sistemas solventes, tais como dioxa- no/água em uma faixa de temperatura de 80 °C a 100°C. Esquema de Reação 3:
[00888] Legendas: Catalisador de Palário, Anel B, Anel A, base
Figure img0102
[00889] O Esquema 3 ilustra um método alternativo de preparação de compostos da invenção (por exemplo, exemplo 64) por ordem inversa de etapas. Intermediários de álcool obtidos pelos mesmos métodos como descrito acima são submetidos a reações de acoplamento cruzado catalisado por paládio com boronatos de arila ou ácidos borô- nicos. A funcionalidade de álcool de produtos resultantes é então me- silada e submetida a reações de substituição nucleofílica com aminas usando condições similares ou idênticas (MsCl ou Ms2O) como descrito acima. Finalmente o andaime de imidazo-pirrolidinona bicíclico é construído por hidrólise de éster e novamente acoplamento de amida intramolecular usando HATU como reagente de acoplamento em um solvente tal como DMF em temperatura ligeiramente elevada (60 a 80 °C). Esquema de Reação 4:
[00890] Legendas: Ring A = Anel A; Ring B = Anel B; catalyst = ca-
Figure img0103
[00891] O Esquema 4 ilustra outra rotina alternativa para a preparação de compostos desta invenção (por exemplo, exemplos 85/86). Desse modo, amidação direta de intermediários de éster de imidazo é realizada por trimetil alumínio seguido por construção do biciclo 5/5 por meio de substituição intramolecular do álcool benzílico sob condições acídicas (por exemplo, H2SO4). Etapas de acoplamento finais com ésteres ou ácido aril borônico são realizadas de acordo com os protocolos como descrito acima.
[00892] A menos que de outro modo estabelecido todas as reações são realizadas sob uma atmosfera inerte (argônio). Intermediário A: Etil éster de ácido 2-bromo-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0104
[00893] NBS (38,9 g, 218 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (etapa A1; 30,6 g, 168 mmol) em THF (500 ml) e agitado durante 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada duas vezes com 30% de Na2S2O3 aquoso e água e reextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas. O produto cru restante foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, hep- tanos/EtOAc, 100:0 ^ 25:75). 1R: 0,81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 261,3/263,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm) 8,20 (s, 1H), 4,46 (sep, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,42 (d, 6H), 1,26 (t, 3H). Etapa A1: Etil éster de ácido 1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0105
[00894] Propano-2-amina (161 ml, 189 mmol) foi adicionado a uma solução de ((Z)-2-N,N-dimetilamino-1-etoxicarbonil-vinil)-metilidina- amônio (Etapa A2; 32 g, 189 mmol) em n-BuOH (250 ml) e agitado du-rante 15 h a 130 °C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material cru restante purificado por cromatografia flash (hepta- nos/EtOAc, 100:0 ^ 20:80). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 7,96 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,44 (sep, 1H), 4,19 (q, 2H), 1,40 (d, 6H), 1,23 (t, 3H). Etapa A2: Etil éster de ácido (Z)-3-dimetilamino-2-isociano-acrílico
Figure img0106
[00895] A uma solução de etil-2-isocianato (575 g, 5083 mmol) em EtOH (6,5 L) a 0 °C foi adicionado gota a gota 1,1-dietóxi-N,N- dimetanamina (1,2 L, 6608 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 h. A mistura de reação foi diluída com TBME (1,5 L), fixada sobre sílica gel e filtrada. O líquido mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC (Coluna 880 x 150 mm, 7 kg de sílica gel, Fluxo 1000 mL/min, heptano/EtOAc, 85:15 ^ 0:100). ÍR: 0,74 min (LC-MS 2); ESI-MS: 169,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7,15 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,20 (bs, 6H), 1,26 (t, 3H). Intermediário B: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidróxi- metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0107
[00896] LDA (63 mL, solução a 2 M em THF, 126 mmol) foi lentamente (durante 30 min) adicionado a uma solução de etil éster de ácido 2-bromo-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (intermediário A; 11,0 g, 42,1 mmol) em THF (200 mL) a -78 °C. Após 2 h a -78 °C, uma solução de 4-clorobenzaldeído (8,9 g, 63,2 mmol) em THF (10 mL) foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer para -20 °C durante 30 min. A mistura de reação foi saciada a -20 °C com 6 mL de ácido acético, concentrada e apreendida em EtOAc/água, extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados. O material cru foi purificado por cromatografia (hexano/EtOAc, 60:40) para produzir uma espuma laranja. Isto foi tratado com 100 mL de 10 % de Et2O/hexano durante a noite e o sólido resultante foi filtrado e enxaguado com hexano para fornecer o composto título como um sólido branco. ESI-MS: 403,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0,90 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,45 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 4,25 (qd, J=7,04, 3,13 Hz, 2 H) 4,69 (quin, J=7,04 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=4,30 Hz, 1 H) 6,83 (d, J=4,30 Hz, 1 H) 7,27 (m, J=8,60 Hz, 2 H) 7,41 (m, J=8,60 Hz, 2 H); Rf = 0,15 (hexano/EtOAc, 60:40) Intermediário C: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)- hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0108
[00897] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B usando 4-cloro-2-metil benzaldeído. ESI-MS: 417,2 [M+H]+ (LC-MS 1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,46 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,77 (sep, 1H), 4,25 (q, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,02 (d, 3H). Intermediário D: Etil éster de ácido 5-[(4-cloro-2-metil-fenil) hidroxime- til]-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0109
[00898] A uma solução de etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2- metil-fenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (intermediário C; 3,5 g, 8,4 mmol) em dioxano (80 ml)/H2O (20 ml) foram adicionados ácido 2-metóxi-fenil borônico (2,0 g, 13,2 mmol), K2CO3 (3 g, 21,7 mmol). A mistura foi desgaseificada durante 5 min e em seguida Pd(PPh3)4 (1,7 g, 1,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 h para fornecer uma conversão completa. Dioxano foi removido sob pressão reduzida. O material residual foi dissolvido em EtOAc e extraído com salmoura. A camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi fixado sobre sílica gel e purificado por cromatografia flash (sílica gel, solvente: CH2Cl2/EtOAc, 100:0 ^ 80:20) para fornecer o composto título como uma espuma amarela. tR: 1,27 min (LC-MS 2); ESI-MS 433,3 [M+H]+ (LC-MS 2),1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,56-7,48(m, 2H), 7,29-7,05 (m, 3H), 7,34-7,29(m, 1H), 7,10-7,96 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,73/3,68 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,58 (d, 3H). Intermediário E: 2-Bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0110
[00899] Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-5-cloro-2-metil-fenilamino]- 1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa E1; 4,7 g, 9,4 mmol), TBTU (3,6 g, 11,3 mmol), DIEA (3,6 g, 28,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (50 mL) e agitados a 80 °C durante 7 h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água, extraída duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados. O material cru foi purificado por croma- tografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc, 100:0 ^ 40:60) para produzir o composto título como um sólido branco; ESI-MS: 479,2 [M+H]+ (LC- MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0,74 (d, J=6,65 Hz, 3 H) 1,25 (d, J=6,65 Hz, 1 H) 1,30 - 1,46 (m, 3H) 1,84 (br. s., 2 H) 4,52 (dt, J=13,39, 6,79 Hz, 1 H) 6,55 (br. s., 1 H) 7,03 - 7,30 (m, 4 H) 7,36 (d, J=7,82 Hz, 2 H) 7,72 (d, J=1,56 Hz, 1 H). Etapa E1: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-5-cloro-2-metil-fenilamino]- 1 -isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0111
[00900] NaOH (100 mL, solução aquosa a 2 M, 200 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)- 5-cloro-2-metil-fenilamino]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa E2; 5,0 g, 9,6 mmol) em THF (100 mL) e MeOH (100 mL) em temperatura ambiente e os reagentes foram agitados em temperatura ambien- te durante 2 h. THF e MeOH foram evaporados, em seguida a mistura foi diluída em EtOAc/H2O e o pH foi ajustado para 5 com HCl diluído. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. O extrato orgânico foi secado (Na2SO4) e concentrado para produzir uma espuma não totalmente branca; ESI-MS: 598,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ ppm 1,20 (d, J=18,38 Hz, 3 H) 1,44 (d, J=6,65 Hz, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 4,97 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 6,62 (dd, J=7,82, 1,95 Hz, 2 H) 6,78 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,42 (m, J=8,60 Hz, 2 H). Etapa E2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-5-cloro-2-metil- fenilamino]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0112
[00901] Ms2O (3,6 g, 20,9 mmol) foi adicionado a uma solução agita da de etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidróxi-metil]-1- isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (intermediário B; 4,2 g, 20,9 mmol) e TEA (5,3 g, 52,0 mmol) em DCM (80 mL) a 5 °C e a mistura de reação foi agitada a 5 °C durante 15 min. 5-Cloro-2-metil anilina (2,2 g, 15,7 mmol) foi em seguida adicionado. A mistura de reação foi deixada atingir Rt em 45 min e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída em DCM/água, extraída duas vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados. O cru foi purificado por cromatografia flash (sí-lica gel, EtOAc/hexanos 2:8) para produzir o composto título como uma espuma branca; ESI-MS: 526,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1,15 (dd, J=9,97, 4,11 Hz, 2 H) 1,15 (s, 1 H) 1,24 (t, J=7,23 Hz, 3 H)1,45 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 4,24 (quin, J=6,74 Hz, 2 H) 4,83 - 5,04 (m, 1 H) 5,92 (d, J=5,47 Hz,1 H) 6,47 (bs, 1 H) 6,63 (dd, J=7,82, 1,95 Hz, 1 H) 6,79 (bs, 1 H) 7,04 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 7,26 (m,J=8,60 Hz, 2 H) 7,43 (m, J=8,60 Hz, 2 H). Intermediário F: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0113
[00902] O produto de Etapa F1 (4,6 g, 7,1 mmol) foi dissolvido em DMF (100 mL) e NMM (2,2 g, 2,3 mL, 21,3 mmol) e HATU (2,8 g, 7,5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Após conclusão a temperatura foi elevada para 80 °C e a agitação continuada durante 3 h. DMF foi removido sob pressão reduzida e o material residual dissolvido em EtOAc. A solução orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico aquosa, solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O material cru foi cristalizado em hexanos/EtOAc para fornecer o composto título como sólido branco. tR: 1,27 min (LC-MS 1); ESI-MS: 491,1 [M+H]+ (LC-MS 1). Etapa F1: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-5-cloro-2-metil- fenilamino]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0114
[00903] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1 com o produto de Etapa F2 como material de partida; ESI-MS: 512,1 [M+H]+ (LC-MS 1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,03 (3H), 1,50 (bs, 3H), 1,29 (bs, 3H). Etapa F2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-5-cloro- 2-metil-fenilamino]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0115
[00904] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-cloro-2-metil-fenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico (intermediário C) e 2-metil-5-cloroanilina como materiais de partida. tr: 1,46 min (LC-MS 1); ESI-MS: 540,2 [M+H]+ (LC-MS 1); 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,36 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,97 (dd, 2H), 6,73 (bs, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,02 (sep, 1H), 4,21 (q , 2H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,22 (t, 3H). Intermediário G: 2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0116
[00905] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F usando o produto de Etapa G1 como material de partida. tR:1,19 min (LC-MS 1); ESI-MS: 484,0 [M+H]+ (LC-MS 1). Etapa G1: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-cloro-fenilamino]- 1 -isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0117
[00906] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1 com o produto de Etapa G2 como material de partida; ESI-MS: 502,2 [M+H]+ (LC-MS 1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,46 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,99 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,73-6,69 (m, 2H), 4,82 (sep, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,18 (d, 3H). Etapa G2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-cloro- fenilamino]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0118
[00907] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-clorofenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (in-termediário B) e 2-fluoro-3-cloro-anilina como materiais de partida; 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,46 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,73-6,69 (m, 2H), 4,82 (sep (1H), 4,26 (q, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,17 (d, 3H). Intermediário H: 4-[2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0119
[00908] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E usando o produto de Etapa H1 como material de partida. tR:1,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 469,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa H1: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-ciano-fenil)- metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0120
[00909] O composto título foi preparado em analogia ao procedimen- to descrito para a Etapa E1 com o produto de Etapa H2 como material de partida. tr:1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 486,9 [M-H]+ (LC-MS 2). Etapa H2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)- (4-ciano-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0121
[00910] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-ciano-fenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa H3) e 5-cloro-2-metil-anilina como materiais de partida. tR:1,35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515,2 [M-H]+ (LC-MS 2); Rf= 0,16 (hexano/ EtOAc, 3:1). Etapa H3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-ciano-fenil)-hidróxi-metil]-1- isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0122
[00911] LDA (2 M em THF, 53,6 mL, 107 mmol) foi adicionado lentamente (durante 30 min) a uma solução fria (-78 °C) de intermediário A (20 g, 77 mmol) em THF (400 mL) (durante a adição, a temperatura elevada para -70°C). A mistura foi agitada durante 1 h a -78°C. Uma solução de 4-cianobenzaldeído (14 g, 107 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a -78 °C, dei- xada aquecer para -20 °C durante 1 h, saciada por adição de ácido acéti-co (10 mL), diluída com EtOAc/água, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtra-dos, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (he- xano/EtOAc, 1:1), seguido por trituração em EtOAc, para fornecer 20,1 g do composto título. tR: 0,99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 392,2/394,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,29 (hexano/EtOAc, 1:1). Intermediário I: 2-Bromo-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-piridinyl)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0123
[00912] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F com o produto de Etapa I1 como material de partida. tR: 1,38 min (LC-MS 1); ESI-MS: 481,0 [M+H]+ (LC- MS 1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,27 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,49 (sep, 1H), 2,80 (s, 3H) ; 1,36 (d, 3H), 0,69 (d, 3H). Etapa I1: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-(4-cloro-piridin-2- ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0124
[00913] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1 usando o produto de Etapa I2 como material de partida. tR: 1,24 min (LC-MS 1); ESI-MS: 499,2 [M+H]+ (LC- MS 1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,91 (d, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (bs, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,72 (sep, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,43 (d, 3H), 0,99 (d, 3H). Etapa I2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-(4-cloro- piridin-2-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0125
[00914] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-cloro-2-metil-fenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico (intermediário C) e 2-amino-4-cloro-piridina como materiais de partida. tR: 1,42 min (LC-MS 1); ESI-MS: 527,2 [M+H]+ (LC-MS 1). Intermediário J: 2-Bromo-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0126
[00915] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F usando o produto de Etapa J1 como material de partida. tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 497,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,88 (s, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,55 (sep, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,42 (d, 3H), 0,68 (d, 3H). Etapa J1: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin- 3-ilamino)-4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0127
[00916] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1 usando o produto de Etapa J2. tR: 0,94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515,1 [M+H]+ (LC-MS 2),1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,47 (bs, 1H), 4,61 (sep , 1H), 3,47 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,27 (d, 3H). Etapa J2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-3-ilamino)-4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0128
[00917] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-clorofenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (in termediário B) e o produto de Etapa J3 como materiais de partida. tR: 1,09 min (LC-MS 2).; ESI-MS: 543,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa J3: 5-Amino-3-cloro-1-metil-1H-piridin-2-ona
Figure img0129
[00918] Uma mistura do composto preparado na Etapa J4 (3,4 g, 18,1 mmol), pó de ferro (3 g, 54,3 mmol), EtOH (68 mL) e uma solução de NH4Cl saturada aquosa (17 mL) foi agitada durante 1 h em refluxo. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, filtrada através de uma almofada de celita e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (CH2Cl2/MeOH, 97:3) para fornecer 2,7 g do composto título; ESI-MS: 159 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf=0,06 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,36 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,42 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H). Etapa J4: 3-Cloro-1-metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0130
[00919] Iodeto de metila (0,12 mL, 1,73 mmol) foi adicionado a uma mistura fria (0 °C) de 3-cloro-2-hidróxi-5-nitropirinidina (0,2 g, 1,15 mmol) e K2CO3 (0,32 g, 2,23 mmol) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para rt, agitada durante 2 h, saciada por adição de água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 9:1) para fornecer 0,136 g do composto título. tR: 0,64 min (LC-MS 2); ESI-MS: 189 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf=0,50 (hexano/EtOAc, 1:1). Intermediário K: Ácido 5-N-metil-carboxamido-2-metóxi-fenil borônico
Figure img0131
[00920] Ácido 5-carbóxi-2-metoxifenil borônico (200 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL) e metilamina (solução a 2 M em THF, 2,0 mmol) foi adicionado seguido por HATU (430 mg, 1,1 mmol) e NMM (450 μL, 4,0 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 dias e concentrada. O resíduo diluído em EtOAc e a fase orgânica lavada com salmoura, secada e concentrada para fornecer o produto cru que foi recristalizado em DCM para fornecer o composto título como um sólido branco; ESI-MS: 210,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,23 (bs, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Intermediário L: Ácido 5-N-(2-hidroxietil)-carboxamido-2-metóxi-fenil borônico
Figure img0132
[00921] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K usando ácido 5-carbóxi-2- metoxifenil borônico e etanolamina; ESI-MS: 240,2 [M+H]+ LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,60 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H),7,96 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H). Intermediário M: Ácido 5-N,N-dimetil-carboxamido-2-metóxi-fenil borô- nico
Figure img0133
[00922] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K usando ácido 5-carbóxi-2- metoxifenil borônico e dimetilamina (solução a 2 M em THF); ESI-MS: 223,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,51 (s, 6H). Intermediário N: Ácido 5-N-isopropil-carboxamido-2-metóxi-fenil borô- nico
Figure img0134
[00923] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K usando ácido 5-carbóxi-2- metoxifenil borônico e isopropilamina; ESI-MS: 238,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,08 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,21 (sept, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,15 (d, 6H). Intermediário O: Ácido 5-morfolina-carbonil-2-metóxi-fenil borônico
Figure img0135
[00924] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K usando ácido 5-carbóxi-2- metoxifenil borônico e morfolina; ESI-MS: 266,5 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 4H). Intermediário P: Ácido 5-(3-hidróxi-azetidina)-carbonil-2-metóxi-fenil borônico
Figure img0136
[00925] O composto título foi preparado em analogia ao procedi mento descrito para o intermediário K usando ácido 5-carbóxi-2- metoxifenil borônico e 2-hidróxi-azetidina. tR: 0,45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 254,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário Q: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0137
[00926] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F com o produto de Etapa Q1. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 484,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa Q1: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-cloro-fenilamino]- 1 -isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0138
[00927] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 502,0 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,46 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,09 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,01 (sep, 1H), 1,36 (d, 3H), 1,17 (d, 3H). Etapa Q2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-cloro- fenilamino]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0139
[00928] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-clorofenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (in-termediário B) e 3-cloro-4-fluoro-anilina como materiais de partida. tR:1,38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 530,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário R: Ácido 4-(hidroximetil)-2-metóxi-fenil borônico
Figure img0140
[00929] Ácido 4-carbóxi-2-metoxifenilborônico (500 mg, 2,5 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL) e resfriado para 0°C. Nesta temperatura LAH (solução a 2 M em THF; 3,3 mL, 6,6 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação deixada agitar durante 1h a 0 °C e em seguida deixada aquecer para rt e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi novamente resfriada para 0°C e saciada por adição de MeOH. Celita e Na2SO4 foram adicionados, agitados durante 15 min e em seguida filtrados. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi secado sob vácuo elevado para fornecer o composto título que foi usado sem outra purificação. tR: 0,46 min (LC-MS 2). Intermediário S: 3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzonitrila
Figure img0141
[00930] 4-Bromo-3-metóxi-benzonitrila (300 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em dioxano (2,5 mL) e a solução foi inundada com argônio. Bis-pinacolatodibóro (719 mg, 2,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,07 mmol) e KOAc (417 mg, 4,2 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C e agitada nesta temperatura durante 19 h. Ela foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O produto cru residual foi purificado por cro- matografia flash (25 g de cartucho de sílica gel, hexanos/EtOAc, 100:0 ^ 60:40) para fornecer o composto título como um sólido branco; 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,68 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). Intermediário T: 4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirimidina
Figure img0142
[00931] Uma mistura do composto preparado na Etapa T1 (3 g, 15,9 mmol), bis(pinacolato)dibóro (4,43 g, 17,5 mmol), complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,648 g, 0,794 mmol) e KOAc (4,67 g, 47,6 mmol) em DMSO (2 mL) foi aquecida para 100°C sob argônio e agitada durante 2 h, deixada resfriar para rt, diluída com EtOAc/água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi fervido em Et2O e filtrado. O filtrado foi concentrado, triturado em hexano, e filtrado para fornecer 1,19 g do composto título para o ácido borônico correspondente. tR: 0,36 min (LC-MS 2); ESI-MS: 155,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa T1: 5-Bromo-4-metóxi-pirimidina
Figure img0143
[00932] Uma mistura do composto preparado na Etapa T2 (3,13 g, 17,9 mmol) e POCl3 (16,7 mL, 179 mmol) foi agitada durante 1 h a 80°C e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (30 mL) e resfriado para 5 °C. MeOH (20 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi triturado em CH2Cl2 para fornecer 3,2 g do composto título; API-MS: 189,0 [M+H]+. Etapa T2: 5-Bromo-3H-pirimidin-4-ona
Figure img0144
[00933] Uma mistura de 3H-pirimidin-4-ona (11 g, 114 mmol), bromo (6,5 mL, 126 mmol), e KOAc (33,7 g, 343 mmol) em AcOH (100 mL) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer 30 g de um sólido branco. Este sólido foi dissolvido em CH2Cl2/água, extraído com CH2Cl2/MeOH (9:1). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para produzir 3,1 g do composto título (composto foi solúvel em água e permaneceu na camada aquosa a despeito das extrações repetidas). tR: 0,35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 175,0 [M+H]+ (LC- MS 2). Intermediário U: 4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirimidin-2-ilamina
Figure img0145
[00934] Uma mistura de 5-bromo-4-metoxipirimidin-2-amina (2,27 g, 11,1 mmol), bis(pinacolato)dibóro (3,1 g, 12,2 mmol), complex de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,453 g, 0,555 mmol) e KOAc (3,27 g, 33,3 mmol) em dioxano (60 mL) foi agitada a 115°C durante 20 h sob argônio, deixada resfriar para rt, diluída com tolueno (60 mL), sonicada, e filtrada através de uma almofada de celita. A massa filtrante foi enxaguada com tolueno quente. O filtrado foi concentrado para fornecer 3,9 g (30 % de pureza) do composto título que foi usado sem purificação. Para o ácido borônico correspondente. tR: 0,22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 170,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário V: 4-Etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzonitrila
Figure img0146
[00935] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário T, porém usando 2 equivalentes de 3-bromo-4-etilbenzonitrila (Wagner, P. J.; Wang, L. Organic Letters, 2006, 8, 645-647), e agitando a mistura de reação durante 4 h a 100°C. A mistura de reação foi saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 1:0 ^ 92:8) para produzir o composto título (75 % de pureza). tR: 1,39 min (LC-MS 2); ESI-MS: 275,4 [M+18]+ (LC-MS 2). Intermediário W: [4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-pirimidin-2-il]-dimetil-amina
Figure img0147
[00936] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário U, porém usando o composto preparado na Etapa W1, 0,1 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 10 h a 105 °C. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, diluída com tolueno, sonica- da, e filtrada. A massa filtrante foi enxaguada com tolueno quente. O filtrado foi concentrado para produzir o composto título (50 % de pureza) que foi usado sem purificação. Para o ácido borônico correspondente. tR: 0,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 198,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa W1: (5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-il)-dimetil-amina
Figure img0148
[00937] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (3 g, 13,4 mmol) e dimetilamina (2 M em THF, 33,6 mL, 67,1 mmol) em THF (20 mL) foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 9:1) para fornecer 2,95 g do composto título. tR: 1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 232,0/234,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,34 (hexano/EtOAc 9:1). Intermediário X: 2-{[4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-pirimidin-2-il]-metil-amino}-etanol
Figure img0149
[00938] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o intermediário U, porém usando o composto pre-parado na Etapa X1, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 8 h a 110 °C. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, diluída com tolueno, sonicada, e filtrada. A massa filtrante foi enxaguada com tolueno quente. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (50 % de pureza) que foi usado sem purificação. Para o ácido borônico correspondente. tR: 0,38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 228,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa X1: 2-[(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etanol
Figure img0150
[00939] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (5 g, 22,4 mmol) e 2-(metilamino)etanol (2,19 g, 29,1 mmol) em THF (40 mL) foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 3:2) para fornecer 5,38 g do composto título. tR: 0,84 min (LC-MS 2); ESIMS: 262,1/264,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,15 (hexano/EtOAc 3:2). Intermediário Y: 2-[4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-pirimidin-2-ilamino]-etanol
Figure img0151
[00940] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário U, porém usando o composto preparado na Etapa Y1, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 4 h a 110 °C. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, diluída com tolueno, sonicada, e filtrada. A massa filtrante foi enxaguada com tolueno quente. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (30 % de pureza) que foi usado sem purificação. tR: 0,38 min (LC-MS 2); API-MS: 296,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa Y1: 2-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-etanol
Figure img0152
[00941] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (5 g, 22,4 mmol) e 2-amino etanol (1,76 mL, 29,1 mmol) em THF (50 mL) foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. 2-Amino etanol (2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (hexano/EtOAc, 3:2) para fornecer 4,08 g do composto título. tR: 0,70 min (LC-MS 2); ESI-MS: 248,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,06 (hexano/EtOAc 3:2). Intermediário Z: [4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-pirimidin-2-il]-metil-amina
Figure img0153
[00942] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário U, porém usando o composto preparado na Etapa Z1, 0,1 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 16 h a 105 °C. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, diluída com tolueno, sonica- da durante 30 min, e filtrada. A massa filtrante foi enxaguada com to- lueno quente. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído em hexano, sonicado durante 30 min, filtrado, e concentrado para fornecer o composto título (50 % de pureza) que foi usado sem purificação. Para o ácido borônico correspondente. tR: 0,35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 184,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa Z1: (5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-il)-metil-amina
Figure img0154
[00943] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (3 g, 13,4 mmol) e metilamina (2 M em THF, 50 mL, 100 mmol) em THF (20 mL) foi agitada durante 40 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 1:1) para fornecer 2,5 g do composto título. tR: 0,81 min (LC-MS 2) ; ESIMS: 218/220,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,39 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediário AA: 4-[2-Bromo-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-5,6-di-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0155
[00944] Uma mistura do composto preparado na Etapa AA1 (541 mg, 1,1 mmol), TBTU (482 mg, 1,5 mmol), DIEA (0,562 mL, 3,2 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água, extraída duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por trituração em EtOAc para fornecer 385 mg do composto título. tR: 0,83 min (LC- MS 2); ESI-MS: 486,1/488,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AA1: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-ilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0156
[00945] Uma mistura do composto preparado na Etapa AA2 (675 mg, 1,27 mmol) e NaOH (2 M em água, 5 mL, 10 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. THF e MeOH foram evaporados. A mistura resultante foi diluída em EtO- Ac/água, e pH foi ajustado para 5 com HCl diluído. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas fo-ram secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer 545 mg do compos-to título. tR: 0,81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 504,2/506,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AA2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-3-ilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0157
[00946] Ms2O (1,05 g, 6,05 mmol) foi adicionado a uma solução fria (5 °C) do composto preparado na Etapa H3 (1,19 g, 3,02 mmol) e Et3N (2,1 mL, 15,1 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) sob argônio. A mistura foi agi-tada durante 15 min a 5 °C. O composto preparado na Etapa J3 (719 mg, 4,54 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para rt, agitada durante 48 h, diluída com CH2Cl2/água e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/EtOAc, 1:1), seguido por trituração em Et2O para fornecer 681 mg do composto título. tR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532,2/534,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,14 (CH2Cl2/EtOAc 1:1). Intermediário AB: 4-[2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6- oxo-5,6-di-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0158
[00947] Uma mistura do composto preparado na Etapa AB1 (2 g, 4,07 mmol), TBTU (1,83 g, 5,69 mmol), DIEA (2,1 mL, 12,2 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 10 h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água, extraída duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O cru foi purificado duas vezes por cromatografia flash (CH2Ch/EtOAc 85:15 ^ 30:70) para fornecer 350 mg do composto título. tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 473,2/475,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,23 (CH2Cl2/EtOAc, 85:15). Etapa AB1: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano- fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0159
[00948] Uma mistura do composto preparado na Etapa AB2 (4,92 g, 9,47 mmol) e NaOH (2 M em água, 30 mL, 60 mmol) em THF (30 mL) e MeOH (30 mL) foi agitada durante 30 h em temperatura ambiente. THF e MeOH foram evaporados. A mistura resultante foi diluída em EtOAc/água, e pH foi ajustado para 5 com HCl diluído. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado em Et2O para fornecer 4,02 g do composto título. tR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 491,2/493,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AB2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)- (4-ciano-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0160
[00949] Ms2O (3,55 g, 20,4 mmol) foi adicionado a uma solução res friada (5 °C) do composto preparado na Etapa H3 (4 g, 10,2 mmol) e Et3N (7,1 mL, 51 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) sob argônio. A mistura foi agitada durante 30 min a 5 °C. 3-Cloro-2-fluoroanilina (2,23 g, 15,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para rt, agitada durante 40 h, diluída com CH2Cl2/água e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (hexano/EtOAc, 7:3), seguido por trituração em Et2O, para fornecer 4,93 g do composto título. tR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 519,2/521,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,20 (hexano/EtOAc 7:3). Intermediário AC: 4-[2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-6- oxo-5,6-di-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0161
[00950] Uma mistura do composto preparado na Etapa AC1 (3,3 g, 6,71 mmol), TBTU (3,02 g, 9,40 mmol), DIEA (3,5 mL, 20,1 mmol) em DMF (33 mL) foi agitada a 80 °C durante 5 h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água, extraída duas vezes com EtOAc e os extratos orgâ-nicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O cru foi purificado duas vezes por cromatografia flash (CH2Cl2/EtOAc 30:70), seguido por trituração em EtOAc, para fornecer 1,46 g do composto título. tR: 1,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 473,1/475,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,22 (CH2Cl2/EtOAc 30:70). Etapa AC1: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano- fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0162
[00951] Uma mistura do composto preparado na Etapa AC2 (4,54 g, 8,73 mmol) e NaOH (2 M em água, 30 mL, 60 mmol) em THF (30 mL) e MeOH (30 mL) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. THF e MeOH foram evaporados. A mistura resultante foi diluída em EtOAc/água, e pH foi ajustado para 5 com HCl diluído. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O resíduo foi triturado em Et2O para fornecer 3,3 g do composto título. tR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 491,2/493,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AC2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- (4-ciano-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0163
[00952] Ms2O (3,55 g, 20,4 mmol) foi adicionado a uma solução do composto preparado na Etapa H3 (4 g, 10,2 mmol) e Et3N (7,1 mL, 51 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) em temperatura ambiente, sob argônio. A mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. 3-Cloro- 4-fluoroanilina (2,23 g, 15,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 40 h em temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2/água, e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 7:3) para fornecer 4,60 g do composto título. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 519,2/521,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,16 (hexano/EtOAc, 7:3). Intermediário AD: 1-[4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-pirimidin-2-il]-3-metil-azetidin-3-ol
Figure img0164
[00953] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário U, porém usando o composto preparado na Etapa AD1, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 4 h a 110 °C. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, diluída com tolueno, sonica- da, e filtrada. A massa filtrante foi enxaguada com tolueno quente. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (30 % de pureza) que foi usado sem purificação. Para o ácido borônico. tR: 0,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 240,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AD1: 1-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-il)-3-metil-azetidin-3-ol
Figure img0165
[00954] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (3,5 g, 15,7 mmol), cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol (2,90 g, 23,5 mmol), e Et3N (4,4 mL, 31,3 mmol) em THF (50 mL) foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. Cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol (1 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 72 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 1:1) para fornecer 2,5 g do composto título. tR: 0,81 min (LC-MS 2) ; ESI-MS: 274,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,25 (hexa- no/EtOAc 1:1). Intermediário AE: 1-[4-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-pirimidin-2-il]-azetidin-3-ol
Figure img0166
[00955] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário U, porém usando o composto pre- parado na Etapa AE1, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 4 h a 110 °C. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, diluída com tolueno, sonica- da, e filtrada. A massa filtrante foi enxaguada com tolueno quente. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (30 % de pureza) que foi usado sem purificação. Para o ácido borônico. tR: 0,36 min (LC-MS 2); ESI-MS: 226,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AE1: 1-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-il)-azetidin-3-ol
Figure img0167
[00956] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (3,3 g, 14,8 mmol), cloridrato de 3-hidroxiazetidina (3,2 g, 29,5 mmol), e Et3N (4,3 mL, 31,0 mmol) em THF (50 mL) foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. Cloridrato de 3-hidroxiazetidina (1 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 24 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído em CH2Cl2/água e extraído com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O material cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 1:1) para fornecer 3 g do composto título. tR: 0,73 min (LC-MS 2); ESI-MS: 260,1/262,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf=0,18 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediário AF: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0168
[00957] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F com o produto de Etapa AF1 como material de partida. tR: 1,14 min (LC-MS2); ESI-MS: 465,1/467,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,56 (sep, 1H), 1,47 (d, 3H), 0,66 (d, 3H). Etapa AF1: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-(5-cloro-piridin-3- ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0169
[00958] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa AA1 usando o produto de Etapa AF2 como material de partida. tR: 1,03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 483,0/485,0 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,19 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,23 (s, 2H), 6,95 (bs, 1H), 4,47 (sep, 1H), 1,37 (d, 3H), 1,17 (d, 3H). Etapa AF2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(5-cloro- piridin-3-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0170
[00959] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-cloro-fenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (in termediário B) e 3-amino-5-cloro-piridina como materiais de partida. tR: 1,31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 511,1/513,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário AG: 2-Bromo-5-(3-cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0171
[00960] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F com o produto de Etapa AG1 como material de partida. tR: 1,27 min (LC-MS2); ESI-MS: 464,0/466,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AG1: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(3-cloro-2-fenilamino)- metil-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0172
[00961] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa AA1 usando o produto de Etapa AG2 como material de partida. tR: 1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 481,8/484,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AG2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(3-cloro- fenilamino)-metila ]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0173
[00962] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-cloro-fenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (intermediário B) e 3-cloro-anilina como materiais de partida. tR: 1,45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 510,1/512,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário AH: Ácido 4-N,N-dimetil-carboxamido-2-metóxi-fenil borônico
Figure img0174
[00963] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K usando ácido 4-carbóxi-2- metoxifenil borônico e dimetilamina (solução a 2 M em THF). tR: 0,53 min (LC-MS 2); ESI-MS: 223,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário AI: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5-(1-metil-6-oxo- piperidin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0175
[00964] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E usando o produto de Etapa AI1 como material de partida. tr: 0,88 min (LC-MS 2); ESI-MS: 467,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AI1: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1-metil-6-oxo-piperidin-3- ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0176
[00965] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1 com o produto de Etapa AI2 como material de partida. tr: 0,73 min (LC-MS 2); ESI-MS: 483,1 [M-H]+ (LC-MS 2). Etapa AI2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1-metil-6-oxo- piperidin-3-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0177
[00966] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-clorofenil)-hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (in-termediário B) e 5-amino-1-metilpiperidin-2-ona (ChemBridge, base livre foi feita do sal de HCl obtido) como materiais de partida. A mistura de reação crua foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 aquosa e salmoura. tr: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 511,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,28 (NH, br, 1H), 4,85 - 5,00 (m, 1 H), 4,25 (quin, 2 H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,72 (d, 3H), 2,38-1,85 (m, 4H), 1,75-1,58 (m, 1), 1,45 (d, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 0,83 (t, 3H). Intermediário AK: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- ciclobutil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0178
[00967] A uma solução agitada de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol- 4-carboxílico (Etapa AK1; 0,470 g, 0,907 mmol) e AcOH (4,53 ml) foi adicionado H2SO4 a 98 % (0,592 ml, 10,88 mmol). A solução foi agitada durante 7 h a 110° C. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 a 1M e extraído com EtOAc (2x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 1:1), em seguida triturado em di- isopropil éter/hexano para produzir o composto título. tR: 1,29 min (LC- MS 2); ESI-MS: 496,0 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 4H), 7,35 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 2H). Etapa AK1: (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro- fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0179
[00968] À solução agitada de trimetilalumínio (2 M em tolueno) (0,87 ml, 1,74 mmol) foi adicionado gota a gota uma solução de 3- cloro-4-fluoroanilina (0,267 g, 1,80 mmol) e tolueno (2,0 ml) a 0° C e em seguida a temperatura foi elevada para rt. A mistura foi concentrada. Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidroxil-metil]-1- ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa AK2; 0,502 g, 1,20 mol) em tolueno (6,0 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 h a 80° C, em seguida resfriada para rt. A mistura de reação foi apreendida em Teac (40 ml), vertida em "Solução de Sal de Rochelle" (1 M em água) e agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (EtOAc/hexano, 1:4), em seguida triturado em hexano para produzir o composto título. tR: 1,46 min (LC-MS 2); ESI-MS: 514,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AK2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidróxi-metil]- 1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0180
[00969] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B usando etil éster de ácido 2-bromo-1- ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa AK3) e 4-clorobenzaldeído. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 415,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AK3: Etil éster de ácido 2-bromo-1-ciclobutil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0181
[00970] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário A usando etil éster de ácido 1-ciclobutil- 1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa AK4). tR: 0,89 min (LC-MS 2); ESIMS: 273,1/ 275,2 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/n-heptano 1:5) Rf = 0,49; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,25 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,25 (t, 3H). Etapa AK4: Etil éster de ácido 1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0182
[00971] A mistura agitada de etil éster de ácido (Z)-3-dimetilamino- 2-isociano-acrílico (17,0 g, 100 mmol) e ciclobutanoamina (21,79 g, 300 mmol) foi aquecida durante 2,5 h a 70° C. A mistura de reação foi resfriada para rt e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (EtOAc/hexano, 5:1) para produzir o composto título como um óleo laranja. tR: 0,70 min (LC-MS 2); ESI-MS: 195,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,24 (t, 3H). Intermediário AL: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- ciclobutil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0183
[00972] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário AK e Etapa AK1 usando etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4- carboxílico (Etapa AK2) e 3-cloro-4-fluoroanilina. tR:1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 492,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário AM: 4-[2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-ciclobutil-6- oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0184
[00973] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F usando ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4- fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4- carboxílico (Etapa AM1). tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AM1: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano- fenil)-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0185
[00974] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa AB1 usando etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3- cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol- 4-carboxílico (Etapa AM2). tR: 1,15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 503,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AM2: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro- fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0186
[00975] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa AB2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4- cloro-fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa AK2). tR: 1,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermediário AN: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- ciclopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0187
[00976] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário AK usando (3-cloro-4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclopropil-1H- imidazol-4-carboxílico (Etapa AN1). tR: 1,24 min (LC-MS 2) ; ESI-MS: 482,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AN1: (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro- fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0188
[00977] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa AK1 usando etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4- cloro-fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa AN2) e 3-cloro-4-fluoro-fenilamina. tR: 1,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 500,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa AN2: (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro- fenil)-hidróxi-metil]-1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0189
[00978] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B usando etil éster de ácido 2-bromo-1- ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa AN3) e 4- clorobenzaldeído. tR: 1,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 401,1 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa AN3: Etil éster de ácido 2-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0190
[00979] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário A usando etil éster de ácido 1-ciclopropil- 1H-imidazol-4-carboxílico (Etapa AN4). tR: 0,79 min (LC-MS 2); ESIMS: 259,1 / 261,2 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/n-heptano 1:5) Rf = 0,49; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,95 (s, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,37 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 1,03 (d, 4H). Etapa AN4: Etil éster de ácido 1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0191
[00980] A mistura agitada de etil éster de ácido (Z)-3-dimetilamino- 2-isociano-acrílico (17,0 g, 100 mmol) e ciclopropilamina (17,21 g, 300 mmol) foi aquecida durante 5 h a 75° C. A mistura de reação foi resfriada para rt e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia flash (EtOAc/hexano, 5:1) forneceu o composto título como um óleo laranja. tR: 0,61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 181,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,55 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 0,91 - 1,02 (m, 4H).
[00981] Outra modalidade da invenção fornece um novo composto intermediário como chamado, ou descrito por estrutura, aqui. Tais compostos são descritos como compostos "intermediários" ou "Etapa". Exemplo 1: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-fluoro- 2-metóxi-fenil)-1-isopropil-4-oxo-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0192
[00982] A uma solução de intermediário F (60 mg, 0,12 mmol) em dioxano (2 ml)/H2O (1 ml) foram adicionado ácido 5-fluoro-2- metoxifenilborônico (41 mg, 0,24 mmol) e K3PO4 (103 mg, 0,48 mmol). A mistura foi desgaseificada durante 5 min e em seguida Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 °C durante 1,5 h até completa conversão. Dioxano foi removido sob pressão reduzida. A suspensão residual foi diluída com EtOAc e extraída com salmoura. A camada aquosa foi repetidamente novamente extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material cru restante foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-70 % em 16 min) para fornecer o composto título como uma espuma. tR: 1,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538,2/540,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 2: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-fluoro- 2-metóxi-fenil)-1-isopropil-4-oxo-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0193
[00983] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 6- fluoro-2-metóxi-fenilborônico. tR: 1,32 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538,3/540,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 3: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil- 2-(2-trifluorometóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0194
[00984] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 2- trifluoro-metóxi-fenilborônico. tR: 1,38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 574,3/576,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 4: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidaol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila
Figure img0195
[00985] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 2- metóxi-5-ciano-fenilborônico. tR: 1,27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545,3/547,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 5: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil- 2-(2-metóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0196
[00986] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 2- metóxi-fenilborônico. tR: 1,29/1,32 min (LC-MS 2); ESI-MS: 520,2/522,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 6: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4-metó- xi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0197
[00987] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 2- metóxi-piridin-4-ila borônico. tR: 1,25/1,28 min (LC-MS2); ESI-MS: 521,2/523,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 7: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0198
[00988] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,23/1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552,3/554,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 8: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2- metóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0199
[00989] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 2- metóxi-piridin-3-ila borônico. tR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521,4/523,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 9: Benzamida de 3-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N,N-dimetila
Figure img0200
[00990] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e intermediário M. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591,3/593,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 10: Benzamida de 5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N-metila
Figure img0201
[00991] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e intermediário K. tR: 1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 577,3/579,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 11: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidroxietil)-4-metóxi-benzamida
Figure img0202
[00992] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e intermediário L. tR: 1,10/1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607,3/609,3 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 12: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida
Figure img0203
[00993] O composto título foi preparado em analogia ao procedi mento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e intermediário N. tR: 1,23/1,26 min (LC-MS); (LC-MS 2); ESI-MS: 605,3/607,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-[2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0204
[00994] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e intermediário O. tR: 1,16/1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 633,3/635,3 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 14: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[5-(3- hidróxi-azetidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenil]1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0205
[00995] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e intermediário P. tR: 1,09/1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619,3/621,2 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(3-metóxi-piridin-4-il)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0206
[00996] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 2- metóxi-piridin-4-il borônico. tR: 1,16/1,19 min (LC-MS); ESI-MS: 521,3/523,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 16: 2-(5-Amino metil-2-metóxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6- (4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0207
[00997] O produto de exemplo 4 (135 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em THF (3,5 mL) e níquel Raney (27 mg, 0,31 mmol) e solução de NH4OH aquosa (30 % peso ; 0,81 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 20 h. Ela foi em seguida filtrada sobre uma almofada de celita e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru restante foi purificado por HPLC preparativa (Waters SunFire C18, 30 x 100mm; 0,1 % de TFA/acetonitrila, gradient de acetonitrila a 40 - 60 %). tR: 1,00/1,02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549,3/551,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 17: N-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzil}-acetamida
Figure img0208
[00998] O produto de exemplo 16 (30 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em THF (0,7 mL) e TEA (10mL, 0,07 mmol) foi adicionado. A reação foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de acetila (5 mL, 0,06 mmol) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação deixada agitar em temperatura ambiente durante 0,5 h. Ela foi em seguida diluída com EtOAc e salmoura e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados. O produto cru restante foi triturado com acetonitrila para fornecer o composto título como um sólido branco, que foi isolado por filtração e secado sob pressão reduzida. tR: 1,18/1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591,2/593,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 18: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0209
[00999] O produto de Etapa 18.1 (100mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL) em temperatura ambiente e NaBH4 (11mg, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 0,5 h e em seguida diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O material cru residual foi purificado por HPLC preparativa (Waters SunFire C18, 30 x 100mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila, gra-diente de acetonitrila a 50-70 %, 16 min). tR: 1,18/1,20 min (LC-MS2); ESI-MS: 550,3/552,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 18.1: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metoxibenzaldeído
Figure img0210
[001000] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e ácido 5- formil-2-metóxi-fenilborônico. tR: 1,22/1,25 min (LC-MS2); ESI-MS: 548,3/550,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 19: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil- 2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0211
[001001] O composto título foi preparado em 2 Etapas em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 18 usando intermediário E e ácido 5-formil-2-metóxi-fenilborônico. tR: 1,15 min (LC-MS2); ESI-MS: 536,2/538,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 20: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil- 2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0212
[001002] O composto título foi preparado em analogia às 2 etapas de procedimento descritas por exemplo 18 usando intermediário G e ácido 5-formil-2-metóxi-fenilborônico. tR: 1,12 min (LC-MS2); ESI-MS: 540,3/542,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 21: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(4-hidroximetil- 2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0213
[001003] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário E e intermediário R. tR: 1,14 min (LC-MS2); ESI-MS: 536,2/538,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 22: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0214
[001004] O composto título foi preparado em analogia às 2 etapas de procedimento descritas por exemplo 18 usando intermediário F e in-termediário R. tR: 1,17/1,20 min (LC-MS); ESI-MS: 550,2/552,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 23: Benzamida de 3-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N,N-dimetila
Figure img0215
[001005] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 1 iniciando usando intermediário E e intermediário M. tR: 1,14 min (LC-MS); ESI-MS: 577,2/579,2 [M+H]+ (LC-MS 2),1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,04 (sep, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,52 (bs, 3H). Exemplo 24: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidaol-2-H]-4-metóxi-benzonitríla
Figure img0216
[001006] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 iniciando usando intermediário E e ácido 5-ciano-2-metóxi-fenil- borônico. tR: 1,22 min (LC-MS2); ESI-MS: 531,2/533,2 [M+H]+ (LC-MS 2),1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,06 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,01 (sep, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,53 (bs, 3H). Exemplo 25: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-[2- metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0217
[001007] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 iniciando usando intermediário E e intermediário O. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619,2/621,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,06 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,01 (sep, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,53 (bs, 3H). Exemplo 26: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-H]-3-metóxi-benzonitríla
Figure img0218
[001008] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 iniciando usando intermediário E e intermediário S. tR: 1,23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531,1/533,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 27: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d1imidazol-4-ona
Figure img0219
[001009] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 iniciando usando intermediário E e ácido 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESIMS: 538,2/540,2 [M+H1+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41-7,29 (m, 4H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,15 (sep, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,42 (d, 3H), 0,49 (d, 3H). Exemplo 28: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(3,6-piridazin-4- il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d1imidazol-4-ona
Figure img0220
[001010] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário E e ácido 3,6- dimetóxi-piridazin-4-il borônico. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538,2/540,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 29: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,6- dimetóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0221
[001011] Complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (33,1 mg, 0,041 mmol) foi adicionado a uma mistura aquecida (80 °C) de intermediário F (200 mg, 0,405 mmol) e K3PO4 (344 mg, 1,62 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL), sob argônio. A temperatura foi aumentada para 100 °C e ácido 2,6-dimetoxipiridin-3-il borônico (89 mg, 0,487 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 15 min a 100 °C, deixada resfriar para rt, diluída com EtOAc/água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 3:1), seguido por trituração em Et2O/hexano (4:1), para fornecer 85 mg do composto título. tR: 1,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,3/553,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,31 (hexano/EtOAc, 3:1). Exemplo 30: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(4-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0222
[001012] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário T (2,3 equiv) e agitando a mistura de reação durante 7 h a 100 °C. Após cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) do produto cru e subsequente trituração em Et2O, o material resultante foi também purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 30-70 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 522,2/524,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,12 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 31: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4- metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0223
[001013] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, intermediário Z (2 equiv), 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 100 °C. Após cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) do produto cru e subsequente trituração em Et2O, o material resultante foi também purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 30-60 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,2/539,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,24 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 32: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetóxi- piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0224
[001014] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 1,5 equivalentes de ácido 2,6-dimetoxipiridin-3-il borônico, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 100 °C. O produto cru foi purificado por croma- tografia flash (hexano/EtOAc, 1:3) e subsequente trituração em Et2O. tR: 1,35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,2/539,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,32 (hexano/EtOAc, 1:3). Exemplo 33: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetóxi- piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0225
[001015] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 1,5 equivalentes de ácido 2-etil-6-metoxipiridin-3-ilborônico, 0,15 equiva-lentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 100 °C. O produto cru foi purificado por cro- matografia flash (hexano/EtOAc, 1:3) e subsequente trituração em Et2O/hexano (1:4). tR: 1,38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535,3/537,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,44 (hexano/EtOAc, 1:3). Exemplo 34: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-etil-benzonitrila
Figure img0226
[001016] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 1,8 equivalentes de intermediário V, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 100 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 1:1) e subsequente trituração em Et2O. tR: 1,34 min (LC-MS 2); ESI-MS: 529,2/531,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,14 (hexano/EtOAc, 1:1). Exemplo 35: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0227
[001017] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 2 equivalentes de intermediário W, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 1 h a 100 °C. Após cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) do produto cru e subsequente trituração em Et2O, o material resultante foi também purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 30-60 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,35/1,38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 565,2/567,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,25 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 36: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetila- mino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0228
[001018] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 2 equivalentes de intermediário W, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 1 h a 100 °C. Após cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) e subsequente trituração em Et2O, o material resultante foi também purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,2/553,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 95:5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0,54 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), [1,94 (br. s) e 2,24 (br. s), 3 H, rotâmeros], 3,17 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,00-4,18 (m, 1 H), [6,11 (br. s) e 6,58 (br. s), 1 H, rotâmeros], 7,107,40 (m, 6 H), 7,75 (br. s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). Exemplo 37: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0229
[001019] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 2 equivalentes de intermediário U, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 1 h a 100 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) e subsequente trituração em Et2O. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 523,2/525,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,13 (CH2Cl2/MeOH, 95:5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0,55 (d, J = 6,26 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 6,65 Hz, 3 H), [1,94 (br. s) e 2,24 (br. s), 3 H, rotâmeros], 3,83 (s, 3 H), 4,10 (qd, J = 6,71, 6,5 Hz, 1 H), [6,10 (br. s) e 6,58 (br. s), 1 H, rotâmeros], 7,00-7,45 (m, 8 H), 7,76 (br. s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). Exemplo 38: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidróxi- etil)-metil-amino]-4-metóxi-pirimidin-5-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0230
[001020] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 1,5 equivalentes de intermediário X, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 2 h a 110 °C. O produto cru foi carregado sobre uma coluna VARIAN PL- Thiol MP-Resina (para remover traços de metal) e eluído com MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado duas vezes por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Trituração do material resultante em Et2O/hexano (1:1) forneceu o composto título. tR: 1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581,3/583,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,12 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 39: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-hidróxi- etilamino)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0231
[001021] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 1,5 equivalentes de intermediário Y, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 1,5 h a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567,2/569,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,14 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 40: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0232
[001022] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário H, 2 equivalentes de intermediário U, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 2 h a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 514,3/516,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,29 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 41: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2-me- tilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0233
[001023] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário H, 2 equivalentes de intermediário Z, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 528,3/530,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,33 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 42: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0234
[001024] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário H, 2 equivalentes de intermediário W, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O/hexano (1:1). tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542,3/544,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,25 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 43: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0235
[001025] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AA, 2 equivalentes de intermediário W, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 0,94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 559,3/561,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,24 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 44: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-3- isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila / \ O O
Figure img0236
[001026] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AA, 2 equivalentes de intermediário Z, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 15 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 5-50 % de B em 18 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 0,82 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545,3/547,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,13 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 45: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0237
[001027] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AA, 2 equivalentes de intermediário U, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 15 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 5-50 % de B em 18 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 0,73 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531,3/533,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,09 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 46: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0238
[001028] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 2 equivalentes de intermediário U, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 100 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,25/1,27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,2/553,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,24 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 47: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-etil-6- metóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-
Figure img0239
[001029] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando ácido 2-etil-6- metoxipiridin-3-ilborônico, e agitando a mistura de reação durante 1 h a 100 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 1:3) e subsequente trituração em Et2O/hexano (1:4). tR: 1,43 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549,3/551,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,40 (he- xano/EtOAc, 1:3). Exemplo 48: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0240
[001030] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 2 equivalentes de intermediário U, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 100 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) e subsequente trituração em Et2O. tR: 1,15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,3/539,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,12 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 49: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-etil- benzonitrila
Figure img0241
[001031] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 1,8 equivalentes de intermediário V, e 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 . O produto cru foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 1:1) e subsequente trituração em Et2O. tR: 1,30/1,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 543,3/545,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,13 (hexa- no/EtOAc, 1:1). Exemplo 50: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4- metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0242
[001032] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 2 equivalentes de intermediário T, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 3 h a 100 °C. Após cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) do produto cru e subsequente trituração em Et2O, o material resultante foi também purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508,2/510,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,26 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 51: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-{2-[(2- hidróxi-etil)-metil-amino]-4-metóxi-pirimidin-5-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0243
[001033] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 1,5 equivalentes de intermediário X, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 2 h a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração do material resultante em Et2O/hexano (1:1). tR: 1,22/1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 595,3/597,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,14 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 52: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(2- hidróxi-etilamino)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0244
[001034] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 1,5 equivalentes de intermediário Y, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 1 h a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 30 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração do material resultante em Et2O/hexano (1:1). tR: 1,15/1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581,3/583,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,15 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 53: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0245
[001035] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AB, 2 equivalentes de intermediário U, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518,2/520,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 54: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2-
Figure img0246
[001036] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AB, 2 equivalentes de intermediário Z, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 20 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532,3/534,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,23 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 55: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0247
[001037] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AB, 2 equivalentes de intermediário W, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546,3/548,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,39 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 56: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0248
[001038] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AC, 2 equivalentes de intermediário U, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 0,99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518,3/520,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,24 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 57: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2-meti- lamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0249
[001039] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AC, 2 equivalentes de intermediário Z, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 20 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532,3/534,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,31 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 58: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0250
[001040] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AC, 2 equivalentes de intermediário W, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-70 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546,3/548,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,30 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 59: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi-3- metil-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0251
[001041] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 1,5 equivalentes de intermediário AD, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 593,3/595,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,11 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 60: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(3- hidróxi-3-metil-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0252
[001042] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 1,5 equivalentes de intermediário AD, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,17/1,19 min (LC-MS 2); ESIMS: 607,3/609,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,09 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 61: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi- azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0253
[001043] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário E, 1,5 equivalentes de intermediário AE, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)-CH2Cl2, e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) e trituração em Et2O. tR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 579,2/581,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,14 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 62: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(3- hidróxi-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0254
[001044] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando 1,5 equivalentes de intermediário AE, 0,15 equivalentes de complexo de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 , e agitando a mistura de reação durante 30 min a 110 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), seguido por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 20-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,14-1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 593,3/595,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,17 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7:5). Exemplo 63: 2-(4-Amino metil-2-metóxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0255
[001045] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 16 usando o produto de exemplo 26 como material de partida. tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535,2/537,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 64: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0256
[001046] O produto de Etapa 64,1 (160 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e HATU (98 mg, 0,26 mmol) e NMM (77 μL, 0,70 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente e em seguida aquecida para 80 °C durante 2 h. Ela foi deixada resfriar e concentrada. O material cru residual foi purificado por HPLC preparativa (Coluna xBridge 30 x 100 mm; 0,08% de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 %). tR: 1,29 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524,2/526,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 64.1: Ácido 5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0257
[001047] O produto de Etapa 64.2 (280 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em dioxano (4 mL) e H2O (1mL). Mono-hidrato de LiOH (32 mg, 0,75 mml) foi adicionado e a mistura de reação agitada a 60 °C durante 3 h. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material cru residual diretamente submetido à etapa seguinte. Etapa 64.2: Metil éster de ácido 5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0258
[001048] Intermediário D (620 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL). TEA (366 mg, 0,5 mL, 3,61 mmol) e MsCl (331 mg, 2,90 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o mesilato cru residual novamente dissolvido em DCM (10 mL). 3-Cloro-2-fluoro anilina (310 mg, 2,13 mmol) foi adicionado e agitação continuada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. EtOAc (10 mL) e TEA (0,5 mL) foram adicionados e a mistura agitada durante 5 min em temperatura ambiente. O precipitado branco foi filtrado e o filtrado concentrado para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia flash (heptanos/EtOAc, 100:0 ^ 1:1) para fornecer o composto título. tR: 1,42 min (LC-MS 2); ESI-MS: 556,3/558,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 65: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0259
[001049] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário J e ácido 2,4- dimetoxipirimidin-5-il borônico . tR: 0,95 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,4/557,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 66: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0260
[001050] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário J e intermediário W. tR: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568,3/570,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 67: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0261
[001051] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário J e intermediário U. tR: 0,84 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540,3/542,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 68: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-N,N-dimetil-benzamida
Figure img0262
[001052] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário J e intermediário M. tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 594,2/596,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 69: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-[2- metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0263
[001053] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário G e intermediário O. tR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 623,2/625,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 70: Benzamida de 3-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N,N-dimetila
Figure img0264
[001054] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário G e intermediário M. tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581,2/583,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 71: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-pirimidin-2-il)-1- isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0265
[001055] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário I e ácido 2- metóxi-fenilborônico. tR: 1,37/1,40 min (LC-MS 2) ; ESI-MS: 507,2/509,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 72: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0266
[001056] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário AF e ácido 2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 525,2/527,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 73: Benzamida de 3-[5-(3-cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetila
Figure img0267
[001057] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário AG e intermediário M, exceto usando Pd(PPh3)2Cl2 (0,1 equiv) e Na2CO3 (3,0 equiv) em vez de K3PO4. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563,2/565,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 74: Benzamida de 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2- metil-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-N,N-dimetila
Figure img0268
[001058] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário F e intermediário AH. tR: 1,17/1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591,3/593,3 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 75: (S )-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0269
[001059] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 7 (Coluna: Chiralcel OD 20 μM, 5 x 50 cm, Fluxo 80 mL/min, heptanos/EtOH 65:35). IR: 5,80 min ; > 99 % ee (Coluna: Chiralcel OD H 5 μM 4,6 x 250 mm (DI- ACEL). Fluxo 1,0 mL/min. heptanos /EtOH 65:35. Detecção: UV 210 nm). tR: 1,22/1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552,3/554,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,54/8,52 (s, 1H; rotâmeros), 7,95/7,88 (d, 1H; rotâmeros), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87/6,67 (s, 1H; rotâmeros), 4,16 (sep, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,34/2,30 (s, 3H; rotâmeros); 1,92/1,90 (s, 3H; rotâmeros), 1,3012,6 (m, 3H; rotâmeros), 0,68/0,59 (d, 3H; rotâmeros). Exemplo 76: (R )-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0270
[001060] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 7 (Coluna: Chiralcel OD 20 δ M, 5 x 50 cm, Fluxo 80 mL/min, heptanos/EtOH 65:35). tR: 12,46 min (Coluna: Chiralcel OD H 5 δ M 4,6 x 250 mm (DIACEL). Fluxo 1,0 mL/min. heptanos /EtOH 65:35. Detecção: UV 210 nM); > 99 % ee (Coluna: Chiralcel OD H 5 δ M 4,6 x 250 mm (DIACEL). Fluxo 1,0 mL/min. heptanos /EtOH 65:35. Detecção: UV 210 nm). tR: 1,22/1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552,3/554,3 [M+H]+ (LC-MS2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,54/8,52 (s, 1H; rotâmeros), 7,95/7,88 (d, 1H; rotâmeros), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87/6,67 (s, 1H; rotâmeros), 4,16 (sep, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,34/2,30 (s, 3H; rotâmeros); 1,92/1,90 (s, 3H; rotâmeros), 1,30-12,6 (m, 3H; ro- tâmeros), 0,68/0,59 (d, 3H; rotâmeros). Exemplo 77: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-6- oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0271
[001061] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário H e ácido 2- metóxi-fenilborônico. tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 497,3/499,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 78: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-hidróxi-fenil)-3-isopropil-6- oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0272
[001062] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário H e pinacol éster de ácido 2-hidroxifenil borônico. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 483,3/485,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 10,05 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 3,77 (m, 3H), 0,51 (m, 3H). Exemplo 79: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0273
[001063] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 1 usando intermediário AB e ácido 2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 80: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)- 6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0274
[001064] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário AC e ácido 2- metóxi-fenilborônico. tR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 501,3/503,5 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 81: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetil- benzamida
Figure img0275
[001065] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário AC e intermediário M. tR: 1,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 572,3/574,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,83 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 1,37 (m, 3H), 0,42 (m, 3H). Exemplo 82: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0276
[001066] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário AC e ácido 2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,3/535,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,46 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,36 (m, 3H), 0,45 (m, 3H). Exemplo 83: 6-(4-Cloro-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5-(1-metil-6- oxo-piperidin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0277
[001067] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário AI e ácido 2- metóxi-fenilborônico. tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 493,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 84: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil- 5-(1 -metil-6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0278
[001068] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário AI e ácido 2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 0,89 min (LC-MS 2); ESI-MS: 525,4/527,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 85: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0279
[001069] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário AK e ácido 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,2/556,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 86: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0280
[001070] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário AL e ácido 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550,0/552,0/552,7 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 87: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-ciclobutil-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0281
[001071] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário AM e ácido 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545,3/547,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 88: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropil-2- (2,4-dimetóxi pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0282
[001072] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29 usando intermediário AN e ácido 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il borônico. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540,2/542,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 89: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0283
[001073] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 18 (Coluna: Chiralpak IA 250 mm x 30 mm x 5 μM, Fluxo 80 mL/min, isocrático 100 % de EtOH). ÍR: 1,75 min (Coluna: Chiralpak IC 4,6 x 250 mm x 20 μM. Fluxo : 1 mL/min. Fase móvel: EtOH/MeOH: 50:50). Exemplo 90: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0284
[001074] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 18 (Coluna: Chiralpak IA 250 mm x 30 mm x 5 μM, Fluxo 80 mL/min, isocrático 100 % de EtOH). ÍR: 2,65 min (Coluna: Chiralpak IC 4,6 x 250 mm x 20 μM. Fluxo: 1 mL/min. Fase móvel: EtOH/MeOH: 50:50). Exemplo 91: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)- 5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0285
[001075] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 91.1 e intermediário W. Após conclusão, a fase de água foi removida com uma pipeta. A mistura de reação foi diluída em MeOH em seguida filtrada através de um cartucho StratoSphere SPE (PL-Thiol MP SPE) e lavada com MeOH. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 100:0 ^ 90:10). O resíduo foi em seguida purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 5-100 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521,2/523,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (m, 3H), 0,51 (m, 3H). Etapa 91.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0286
[001076] A uma solução do produto de Etapa 91.2 (315 mg, 0,675 mmol) em CH2Cl2 (3,3 mL) foi adicionado 1-cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina (107 μl, 0,810 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água em seguida salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 448,1/450,1/452,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 91,2: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3- ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0287
[001077] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 91.3. tR: 0,90 min (LC-MS 3); ESI-MS: 466,1/468,1/470,2 [M+H]+ (LC- MS 3). Etapa 91.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(2,5-dimetil- 2H-pirazol-3-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0288
[001078] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando 5-amino-1,3- dimetilpirazol. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/EtOAc, 100:0 ^ 80:20). 1R: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 494,1/496,1/498,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,17 (CH2Cl2/EtOAc, 3:2). Exemplo 92: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(2,5- dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0289
[001079] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 91, porém usando ácido 2,4- dimetilpirimidina-5-borônico. tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508,2/510,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,48 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,30 (m, 3H), 0,52 (m, 3H). Exemplo 93: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
Figure img0290
[001080] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando os produtos de Etapas 93.1 e 93.4. A reação foi agitada a 80 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/CH2Ch/EtOAc, 90:9:1 ^ 0:95:5) para fornecer o composto título como uma espuma bege. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 564,1/566,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 93.1: 2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0291
[001081] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 93.2. A reação foi realizada em 30 min. A mistura de reação foi vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentra-das. O resíduo foi triturado em di-isopropiléter para fornecer o compos- to título como um sólido branco. tR: 1,23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 496,0/498,0/500,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 93.2: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-cloro-2- metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0292
[001082] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 93.3. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de ácido cítrico aquosa (1 M) foi adicionada até pH = 4 e a mistura foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para fornecer o composto título como sólido branco. tR: 1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 514,0/516,0/518,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 93.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)- (4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0293
[001083] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário C e 3- cloro-2-fluoroanilina. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 90:1 ^ 65:35). O resíduo foi em seguida triturado em CH2Cl2 para fornecer o composto título como espuma branca. tR: 1,45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542,0/544,0/546,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 93.4: [5-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridin-2-il]-acetonitrila
Figure img0294
[001084] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S, porém usando o produto de Etapa 93.5. A mistura de reação foi dissolvida em tolueno, filtrada sobre Hyflo e o líquido mãe foi concentrado para fornecer o composto título (60 % de pureza). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). Etapa 93.5: (4-Bromo-5-metóxi-piridin-2-il)-acetonitrila
Figure img0295
[001085] Uma suspensão do produto de Etapa 93.6 (1,2 g, 4,3 mmol), KCN (417 mg, 6,4 mmol) e aliquat 336 (35 mg, 0,085 mmol) em H2O foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura de reação foi dissolvida em CH2Cl2, extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O pro-duto cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 1:1). tR: 3,83 min (HPLC 1). Etapa 93.6: 4-Bromo-2-bromometil-5-metóxi-piridina
Figure img0296
[001086] Uma solução do produto de Etapa 93.7 (1,9 g, 9,4 mmol), NBS (1,8 g, 9,9 mmol), AIBN (15 mg, 0,094 mmol) e peróxido de ben- zoíla (23 mg, 0,094 mmol) em CCl4 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 70:30). ÍR: 0,90 min (LC-MS 2); ESI-MS: 279,9/281,9/283,9 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 93.7: 4-Bromo-5-metóxi-2-metil-piridina
Figure img0297
[001087] A uma solução do produto de Etapa 93.8 (150 mg, 0,7 mmol) em CHCl3 (2 mL) a 10 °C foi adicionado gota a gota PBr3 (78 μL, 0,826 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h, em seguida a 50 °C durante 1 h. A mistura de reação foi dissolvida em CH2Cl2 e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concen- trada. O produto foi cristalizado (CH2Cl2/TBME). tR: 0,69 min (LC-MS 2); ESI-MS: 202,0/204,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 93.8: 1-Óxido de 4-bromo-5-metóxi-2-metil-piridina
Figure img0298
[001088] O produto de Etapa 93.9 (1,9 g, 10,3 mmol) e brometo de acetila (22,9 mL, 310 mmol) foi adicionado ao AcOH (40 mL) e a reação foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada (1/3) e uma solução de NaOH foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi cristalizado (EtOAc/TBME). tR: 0,54 min (LC- MS 2); ESI-MS: 218,1/220,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 93.9: 5-Metóxi-2-metil-4-nitro-piridina-1-óxido
Figure img0299
[001089] 5-Metóxi-2-metilpiridina-1-óxido (6 g, 43,1 mmol) e ácido nítrico (18,4 mL, 431 mmol, 1,48 g/mL) foram adicionados ao AcOH (50 mL) e a reação foi agitada a 90 °C durante 6 h. A mistura foi concentrada (1/4) e neutralizada a 0 °C pela adição de hidróxido de amô- nio. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura e água, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto cristalizado durante a concentração. tR: 0,50 min (LC-MS 2); ESI-MS: 185,1 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 94: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5- il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzamida
Figure img0300
[001090] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 94.1 e in-termediário W. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradi-ente de acetonitrila a 20-40 % em 16 min) para fornecer o composto títu-lo. tR: 1,01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 560,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 94.1: 4-[2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil-benzamida
Figure img0301
[001091] Uma solução do produto de Etapa 94.2 (1,4 g, 3,0 mmol) em H2SO4 concentrado (31,8 mL, 596 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc e H2O, neutralizada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. tR: 0,93 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487,0/489,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 94.2: 4-[2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil-benzonitrila
Figure img0302
[001092] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 94.3. O produto foi triturado em EtOAc e a suspensão resultante foi filtrada para fornecer o composto título. tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESIMS: 469,2/471,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 94.3: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(4-ciano-2-metil-feni- lamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0303
[001093] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 94.4. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487,2/489,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 94.4: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(4-ciano-2-metil-feni- lamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0304
[001094] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e 4- amino-3-metilbenzonitrila. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi extraída com HCl a 1 M e com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto foi triturado em Et2O, a suspensão foi filtrada e o sólido foi secado em HV. tR: 1,30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515,2/517,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 95: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-iso- propil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzamida
Figure img0305
[001095] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 94.1 e ácido 2,4-dimetilpirimidina-5-borônico. O resíduo foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grau 25-30 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 547,2/549,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 96: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(5- metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0306
[001096] A uma solução do produto de Etapa 96.1 (20 mg, 0,04 mmol) em dioxano/H2O (800 μl, 1:1) foram adicionados K2CO3 (9,1 mg, 0,07 mmol) e DABCO (2,0 mg, 0,02 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 16 h. EtOAc e H2O foram adicionados e as fases foram se-paradas. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 18-23 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 528,2/530,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 96.1: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-5-metóxi-pirimidin-4-il)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0307
[001097] A uma solução de intermediário G (300 mg, 0,6 mmol) em dioxano ( 6,4 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (144 mg, 0,1 mmol), em seguida o produto de Etapa 96.2 (487 mg, 1,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 1 h e a 80 °C durante mais 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e extraída com H2O. As camadas orgâ-nicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-70 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 96.2: (2-Cloro-5-metoxipirimidin-4-il)zinco
Figure img0308
[001098] Uma solução de ZnCl seco (400 mg, 2,9 mmol) e complexo de cloreto de lítio de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesiocloreto, THF a 1 M (5,5 mL, 5,53 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, 2-cloro-5-metoxipirimidina (800 mg, 5,53 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O produto foi usado como uma solução de armazenagem para a etapa seguinte. Exemplo 97: 5-(4-Amino-ciclo-hexil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0309
[001099] Uma solução do produto de Etapa 97.1 (158 mg, 0,2 mmol) e TFA (359 μl, 4,65 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A 0 °C, o pH foi ajustado para 8 com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Atlantis, Fluxo : 23 mL/min. Gradiente 5-100 % de B em 7 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = acetonitrila) para fornecer o composto título. tR: 0,76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 511,3/513,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 97.1: Etil éster de ácido {4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-ciclo-hexil}-carbâmico
Figure img0310
[001100] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 97.2 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A mistura de reação foi diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (hexano/EtOAc, 75:25 ^ 0:100). ÍR: 1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 611,5/613,5 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 97.2: terc-Butil éster de ácido {4-[2-bromo-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo-hexil}- carbâmico
Figure img0311
[001101] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto de Etapa 97.3. O cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 70:30 ^ 0:100) para produzir o composto título. ÍR: 1,19 min (LC-MS 2); ESIMS: 551,2/553,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 97.3: Ácido 2-bromo-5-[(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-he- xilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0312
[001102] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 97.4. tR: 0,91 min (LC-MS 2); ESI-MS: 569,3/571,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 97.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-terc-butoxicarbonilamino- ciclo-hexilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0313
[001103] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e trans-1-Boc-amino-1,4-ciclo-hexanodiamina. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 19 h. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e as fases foram separadas. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4) e concentrados. O cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 80:20 ^ 0:100) para produzir o composto título. tR: 1,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597,3/599,5 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 98: Ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0314
[001104] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 98.1. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 97:3 ^ 8:2). ÍR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540,3/542,3 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 98.1: terc-Butil éster de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0315
[001105] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 98.2 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A mistura de reação foi diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (hexano/EtOAc, 80:20 ^ 0:100). ÍR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 596,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 98.2: terc-Butil éster de ácido 4-[2-bromo-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0316
[001106] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto de Etapa 98.3. O cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 70:30 ^ 0:100) para produzir o composto título. ÍR: 1,30 min (LC-MS 2); ESI MS: 536,3/538,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 98.3: Ácido 2-bromo-5-[(4-terc-butoxicarbonil-ciclo-hexilamino)- (4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0317
[001107] o composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 98.4. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,3/556,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 98.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-terc-butoxicarbonil-ciclo- hexilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico o ^oA^N H D Br
Figure img0318
[001108] o composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 98.5. A reação foi realizada a 45 °C. A mistura resultante foi diluída em H2o, e uma solução de NaHCo3 aquosa saturada e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSo4), filtradas e concentradas. o produto cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 0:100). ÍR: 1,48 min (LC- MS 2); ESI-MS: 584,3/584,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 98.5: terc-Butil éster de ácido 4-amino-ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0319
[001109] Uma mistura do composto preparado na Etapa 98.6 (1,3 g, 3,4 mmol) e Pd/C a 10 % (113 mg) em MeOH (25 mL) foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, lavada com THF e MeOH e concentrada. tR: 0,14 min (LC-MS 2); ESIMS: 200,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 98.6: terc-Butil éster de ácido 4-benziloxicarbonilamino-ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0320
[001110] A uma suspensão de ácido (1R, 4R)-4- benzoilcarbonilamino-ciclo-hexanocarboxílico (1 g, 3,6 mmol) em tolu- eno (20 mL) a 40 °C foi adicionado di-terc-butoximetil-dimetilamina (8,0 mL, 33,5 mmol) e a mistura foi agitada a 95 °C durante 10 h. A mistura de reação foi extraída com uma mistura de solução de NaHCO3 aquosa saturada e H2O (1:1). A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A camada aquosa foi lavada com EtOAc. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte. tR: 5,46 min (HPLC 2); ESI-MS: 332,1 [M-H]- (MS 1). Exemplo 99: N-{4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo-hexil}- acetamida
Figure img0321
[001111] A uma solução do produto de exemplo 97 (60 mg, 0,2 mmol) e TEA (33 μL, 0,2 mmol) foi adicionado anidrido acético (13 μL, 0,1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída em H2O e EtOAc. As fases foram separadas e as camadas orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 97:3 ^ 80:20) para fornecer o composto título. ÍR: 0,91 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 100: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0322
[001112] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 100.1 e intermediário W. A reação foi realizada a 110 °C. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5), em seguida o resíduo foi triturado em Et2O para fornecer o composto título. tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 559,4/561,4 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,86-7,78 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,18-4,00 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 3H), 3,16 (s, 6H), 1,31 (d, 3H), 0,46 (d, 3H). Etapa 100.1: 4-[2-Bromo-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0323
[001113] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E, porém usando o produto de Etapa 100.2. tR: 0,87 min (LC-MS 2); ESI-MS: 486,1/488,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 100.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-ilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0324
[001114] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 100.3. Após extração, o resíduo foi triturado em EtOAc para produzir o composto título. tR: 0,89 min (LC-MS 2); ESI-MS: 504,2/506,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 100.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-ilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol- 4-carboxílico
Figure img0325
[001115] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário H3 e o produto de Etapa 100.4. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h. Após a cromatografia flash, o produto foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532,3/534,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 100.4: 3-Amino-5-cloro-1-metil-1H-piridin-2-ona
Figure img0326
[001116] Uma mistura do composto preparado na Etapa 100.5 (1,7 g, 9 mmol) e níquel Raney (300 Mg) em MeOH (100 mL) e THF (30 mL) foi agitada durante 16,5 h em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (hexano/EtOAc, 30:70) para produzir o composto título. tR: 0,52 min (LC-MS 2); ESI-MS: 159,1/161,1 [M+H]+ (LC-MS 2), Rf = 0,22 (hexano/EtOAc, 3:7). Etapa 100.5: 5-Cloro-1-metil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0327
[001117] Uma mistura de NaH (577 mg, 14,4 mmol) e 5-cloro-2- hidróxi-3-nitropiridina (2,1 g, 12,0 mmol) em DMF (21 mL) foi agitada durante 1 h a 5 °C. Iodeto de metila (1,1 mL, 18,0 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada aquecer para rt, agitada durante a noite, resfriada para 0 °C, saciada por adição de água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi usado sem outra purificação. tR: 0,61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 189,1/191,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 101: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0328
[001118] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 101.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) em seguida foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradien- te 30-80 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) para produzir o composto título. tR: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,3/557,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf=0,19 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Etapa 101.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0329
[001119] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E, porém usando o produto de Etapa 101.2. Após extração, o resíduo foi triturado em EtOAc para produzir o composto título. tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 495,0/497,1/499,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 101.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-ilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0330
[001120] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 101.3. O resíduo foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 513,2/515,1/517,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 101.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-ilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol- 4-carboxílico
Figure img0331
[001121] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 100.4. Após extração, o resíduo foi triturado em EtOAc para produzir o composto títu-lo. tR: 1,27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,1/543,1/545,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 102: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0332
[001122] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 101. (Coluna: Chi- ralpak AD, 76,5 x 390 mm. Fluxo 120 mL/min. hexano/EtOH/MeOH 50:25:25). tR: 5,5 min (Coluna: Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm. Fluxo 1 mL/min. hexano/EtOH/MeOH 50:25:25); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 0,51 (d, 3H). Exemplo 103: (R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona / \ O O O
Figure img0333
[001123] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 101. (Coluna: Chi- ralpak AD, 76,5 x 390 mm. Fluxo 120 mL/min. hexano/EtOH/MeOH 50:25:25). tR: 10,9 min (Coluna: Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm. Fluxo 1 mL/min. hexano/EtOH/MeOH 50:25:25). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 0,51 (d, 3H). Exemplo 104: Metilamida de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0334
[001124] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K, porém usando o produto de exemplo 98 e cloridrato de N-metilamina. A reação foi realizada a 50 °C. Após a ex-tração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 97:3 ^ 80:20). O resíduo foi triturado em éter de isopropila para produzir o composto título. tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553,4/555,4 [M+H]+ (LC-MS 2), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,42 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,29 (m, 3H), 1,07-2,47 (m, 10H), 0,40 (m, 3H). Exemplo 105: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0335
[001125] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 105.1 e intermediário Q. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,2/543,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 105.1: 5-Metóxi-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-1H-piridin-2-ona
Figure img0336
[001126] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 105.2. A reação foi realizada a 110 °C. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi suspensa em tolueno, filtrada. O sólido resultante foi secado para produzir o composto título. Etapa 105.2: 4-Bromo-5-metóxi-1-metil-1H-piridin-2-ona
Figure img0337
[001127] Uma solução de 4-bromo-2-cloro-5-metoxipiridina (1 g, 4,5 mmol) em sulfato de dimetila (1,9 mL, 19,5 mmol) foi agitada a 120 °C durante 16 h em um tubo selado. Após resfriar, acetonitrila e uma so-lução de NaHCO3 aquosa saturada foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. DCM foi adicionado e extraído. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto título. tR: 0,57 min (LC-MS 2); ESI-MS: 218,0/220,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 106: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
Figure img0338
[001128] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 93.4 e intermediário F. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 99,5:0,5 ^ 95:5). 1R: 1,17-1,20 min (LC-MS 2); ESIMS: 560,2/562,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 107: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin-2-il}- acetonitrila
Figure img0339
[001129] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 93.4 e intermediário E. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 99,5:0,5 ^ 95:5). 1R: 1,15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546,2/548,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 108: {4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-5-metóxi-piridin-2-il}-acetonitrila
Figure img0340
[001130] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando os produtos de Etapas 93.4 e 101.1. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 99,5:0,5 ^ 90:10). 1R: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563,2/565,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 109: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0341
[001131] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 105.1 e intermediário G. tR: 1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,3/543,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 110: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(5- metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0342
[001132] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 105.1 e intermediário E. Após a primeira purificação sobre HPLC preparativa, o produto foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna DEAP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 15-20 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,3/539,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 111: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0343
[001133] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 97.1, porém usando o produto de Etapa 111.1. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). 1R: 1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568,2/570,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,33 (heptano/EtOAc, 1:4); 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,45-8,42 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,42-7,13 (m, 6H), 6,63-6,50 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 6H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 3H), 0,56 (m, 3H). Etapa 111.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-((R)-2- metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0344
[001134] A uma solução do produto de Etapa 111.2 (122 mg, 0,2 mmol) em DME (2,4 mL) foram adicionados óxido de prata (141 mg, 0,6 mmol) e iodeto de metila (305 μl, 4,9 mmol) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 40 h. MeOH foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). 1R: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508,0/510,0/512,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,33 (CH2Cl2/MeOH, 20:1). Etapa 111.2: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-((R)-2- hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0345
[001135] A uma solução do produto de Etapa 111.3 (417 mg, 0,6 mmol) em THF (6 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (1,2 mL, 1,2 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 a 1 M. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 40:60 ^ 0:100). 1R: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 494,0/496,1/498,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 111.3: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-((R)-1- metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0346
[001136] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 111.4. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 100:0 ^ 1:1). O resíduo foi em seguida triturado em di- isopropiléter, filtrado e concentrado. tR: 1,63 min (LC-MS 2); ESI-MS: 650,3/652,3/654,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 111.4: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro- fenil)-metil]-1-((R)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0347
[001137] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 111.5. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 20:1). tR: 1,67 min (LC-MS 2); ESI-MS: 668,4/670,4/672,4 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 111.5: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil- fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-((R)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi- etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0348
[001138] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.3, porém usando o produto de Etapa 111.6 e 5-cloro-2-metilanilina. tR: 1,80 min (LC-MS 2); ESI-MS: 696,4/698,4/700,4 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,33 (heptano/EtOAc, 4:1). Etapa 111.6: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidróxi- metil]-1-((R)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0349
[001139] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B, porém usando o produto de Etapa 111.7. A reação foi saciada com uma solução de NH4Cl aquosa a 1 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 60:40). tR: 1,63 min (LC-MS 2); ESI-MS: 573,3/575,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,18 (heptano/EtOAc, 3:1). Etapa 111.7: Etil éster de ácido 2-bromo-1-((R)-1-metil-2-tri- isopropilsilanilóxi-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0350
[001140] A uma solução do produto de Etapa 111.8 (1,5 g, 5,5 mmol) em CH2Cl2 foram adicionados TIPS-Cl (1,8 mL, 8,3 mmol) e imidazol (622 mg, 9,1 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi vertida em uma solução de ácido cítrico a 1 M e extração com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 4:1). tR: 1,50 min (LC-MS 2); ESI-MS: 433,4/435,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,17 (hepta- no/MeOH, 3:1). Etapa 111.8: Etil éster de ácido 2-bromo-1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)- 1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0351
[001141] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário A, porém usando o produto de Etapa 111.9. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante 70 h. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). tR: 0,61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 277,0/279,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,27 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Etapa 111.9: Etil éster de ácido 1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0352
[001142] Uma solução do produto de Etapa A2 (18,1 g, 100 mmol) e D-alaninol (17,3 g, 230 mmol) foi agitada a 70 °C durante 6 h em um tubo selado. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cro- matografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). tR: 0,49 min (LC-MS 2); ESIMS: 199,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,11 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 112: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidróxi- etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0353
[001143] A uma solução do produto de Etapa 112.1 (50 mg, 0,05 mmol) em NMP (0,6 mL) foi adicionado etanolamina de N-metila (0,5 mL, 0,05 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 4 h em um tubo selado. A mistura de reação foi dissolvida em tolueno e H2O e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna Diol, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 18-23 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,14 min (LC-MS 2); ESIMS: 585,3/587,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 112.1: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-5-metóxi-pirimidin-4- il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0354
[001144] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 96.1, porém usando intermediário Q. A reação foi realizada a 85 °C durante 1 h. O produto foi purificado por cromatografia flash (CteWMeOH, 100:0 ^ 90:10). IR: 1,24 min (LC- MS 2); ESI-MS: 546,4/548,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 113: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dime- tilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0355
[001145] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 111.2, porém usando o produto de Etapa 113.1. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 99:1 ^ 80:20). IR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567,1/569,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,12 (CH2Cl2/MeOH, 20:1). Etapa 113.1: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetila- mino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)- 5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0356
[001146] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 111.3 e intermediário W. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). tR: 1,65 min (LC-MS 2); ESIMS: 725,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,12 (heptano/EtOAc, 1:2). Exemplo 114: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidróxi- etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0357
[001147] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 112, porém usando o produto de Etapa 96.1. O produto foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna Diol, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 17-22 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 585,3/587,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 115: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-6-(4-metil-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0358
[001148] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 115.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 5-100 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524,4/526,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 115.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-6-(4-metil- ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0359
[001149] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 115.2. A mistura de reação foi vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi liofilizado para fornecer o composto título como um sólido branco. tR: 1,35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 464,3/466,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 115.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-metil- ciclo-hexil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0360
[001150] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 115.3. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 100:0 ^ 70:30) para fornecer o composto título. ÍR: 1,34 min (LC-MS 2); ESI-MS: 482,2/484,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 115.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenila- mino)-(4-metil-ciclo-hexil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0361
[001151] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.3, porém usando o produto de Etapa 115.4 e 5-cloro-2-metilanilina. O produto foi purificado por cromatogra- fia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 70:30) para fornecer o composto título. tR: 1,55 min (LC-MS 2); ESI-MS: 510,3/512,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 115.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[hidróxi-(4-metil-ciclo-hexil)- metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0362
[001152] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B, porém usando o produto de Etapa 115.5. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 100:0 ^ 70:30) para fornecer o composto título. ÍR: 1,22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 387,2/389,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 115.5: 4-Metil-ciclo-hexanocarbaldeído
Figure img0363
[001153] Uma mistura do composto preparado na Etapa 115.6 (8,8 g, 54,7 mmol) e Pd/C a 10 % (5,8 g, 54,7 mmol) em THF (150 mL) e 2,6- lutidina (11,7 g, 109 mmol) foi agitada durante 15,5 h em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita. o cru foi dissolvido em CH2Cl2 e extraído com HCl a 1 N em seguida com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Etapa 115.6: Cloreto de 4-metil-ciclo-hexanocarbonila
Figure img0364
[001154] A uma solução de ácido trans-4-metil-1-ciclo-hexano carbo- xílico (8,2 g, 56,5 mmol) em CH2Cl2 (350 mL) a 0 °C foram adicionados DMF (44 μl, 0,6 mmol) e cloreto de oxalila (11,5 g, 90,0 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada. O produto foi usado sem outra purificação. Exemplo 116: Etil éster de ácido 4-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2- metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-carboxílico
Figure img0365
[001155] A uma solução do produto de exemplo 76 (100 mg, 0,2 mmol) em THF (3 mL) a -78°C foi adicionado NaHMDS (181 μL, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 min. Carbonocloridrato de etila (86 μL, 0,9 mmol) foi adicionado a -78°C e a mistura foi deixada aquecer pa-ra rt e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi saciada com uma so-lução de NH4Cl aquosa saturada, em seguida foi diluída em EtOAc e ex-traída com salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 5-100 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,39 min (LC-MS 2); ESI-MS: 624,4/626,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 117: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0366
[001156] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 111.2, porém usando o produto de Etapa 117.1. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/ /MeOH, 80:19:1 ^ 8:88:4). tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,3/556,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,05 (CH2Cl2/MeOH, 20:1). Etapa 117.1: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0367
[001157] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 111.3 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 70:30 ^ 0:100). tR: 1,58 min (LC-MS 2); ESI-MS: 710,5/712,5 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,33 (heptano/EtOAc, 1:4). Exemplo 118: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzonitrila
Figure img0368
[001158] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 94.2 e intermediário U. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 20-40 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 514,3/516,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 119: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-iso- propil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzonitrila
Figure img0369
[001159] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 94.2 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 40 - 60 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,12 min (LC-MS 3); ESI-MS: 529,2/531,3 [M+H]+ (LC-MS 3). Exemplo 120: 4-Cloro-2-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-benzonitrila
Figure img0370
[001160] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 120.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. O resíduo foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna Diol, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 15-20 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549,2/551,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 120.1: 2-[2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-4-cloro-benzonitrila
Figure img0371
[001161] o composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 120.2. o produto foi triturado em Et2o e a suspensão resultante foi filtrada para fornecer o composto título como um sólido amarelo. tR: 1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 489,1/491,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 120.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-ciano-fenilamino)-(4-cloro- fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico o
Figure img0372
[001162] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 120.3. tR: 1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 507,2/509,1/511,1 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 120.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-ciano- fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0373
[001163] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e 2- amino-4-clorobenzonitrila. A mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente durante 20 h. A mistura foi extraída com HCl a 1 M e com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto foi triturado em Et2O, a suspensão foi filtrada e o sólido foi secado em HV. tR: 1,36 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535,2/537,2/539,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 121: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidróxi- etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0374
[001164] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 112, porém usando o produto de Etapa 121.1. O produto foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna 2-EP & 4-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grau 17-22% durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581,3/583,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 121.1: 2-(2-Cloro-5-metóxi-pirimidin-4-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0375
[001165] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 96.1, porém usando intermediário E. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542,2/544,2/546,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)- 2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0376
[001166] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 97, porém usando o produto de Etapa 122.1. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). O resíduo foi triturado em Et2O para fornecer o composto título. tR: 0,94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,3/543,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 122.1: 5-[5-Cloro-1-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0377
[001167] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 122.2 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A reação foi realizada a 110 °C durante 30 min. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/EtOAc, 1:1 e lavado com CH2Cl2/MeOH, 95:5). O resíduo foi purificado por cromatografia de SFC (coluna 2-etil piridina, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 13-18%) para fornecer o composto título. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 661,4/663,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 122.2: 2-Bromo-5-[5-cloro-1-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il]-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0378
[001168] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 122.3. O resíduo foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 601,2/603,3/605,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 122.3: Ácido 2-bromo-5-[[5-cloro-1-(4-metóxi-benzil)-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-ilamino]-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol- 4-carboxílico
Figure img0379
[001169] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 122.4. O resíduo foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619,3/621,3/623,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 122.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[[5-cloro-1-(4-metóxi- benzil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-ilamino]-(4-cloro-fenil)-metil]-1- isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0380
[001170] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 122.5. Após a preparação, o resíduo foi triturado em EtOAc para produzir o composto título. tR: 1,39 min (LC-MS 2); ESI-MS: 647,2/649,3/651,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 122.5: 3-Amino-5-cloro-1-(4-metóxi-benzil)-1H-piridin-2-ona
Figure img0381
[001171] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 100.4, porém usando o produto de Etapa 122.6. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 1:1) para produzir o composto título. tR: 0,86 min (LC-MS 2); ESI-MS: 265,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 122.6: 5-Cloro-1-(4-metóxi-benzil)-3-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0382
[001172] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 100.5, porém usando cloreto de 4- metoxibenzila. O resíduo foi triturado em Et2O para fornecer o composto título. tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 295,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 123: Metilamida de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-piperidina-1-carboxílico
Figure img0383
[001173] A uma solução do produto de Etapa 123.1 em CH2Cl2 (1,2 mL) em um frasconete de micro-ondas foram adicionados EtβN (88 μL, 0,6 mmol) e isocianato de metila (18 mg, 0,3 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h, cloroformiato de 4- nitrofenila (59 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Metilamina a 2 M em THF (837 μL, 1,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e a 50 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min). O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (CH2Ch/MeOH, 100:0 ^ 90:10) para fornecer o composto título como um sólido branco. tR: 0,90 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,6/556,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 123.1: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil- 5-piperidin-4-il-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0384
[001174] A uma solução do produto de Etapa 123.2 (500 mg, 0,8 mmol) foi adicionada uma solução de HCl a 4 M em dioxano (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 h. A 0 °C, o pH foi ajustado para 7-8 com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada aquosa foi saturada com NaCl e foi extraída com THF/AcOEt 1:3. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título. tR: 0,76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 497,3/499,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 123.2: terc-Butil éster de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Figure img0385
[001175] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 123.3. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/EtOAc, 80:20 ^ 0:100). Uma segunda cromatografia flash foi realizada (CH2Ch/MeOH, 100:0 ^ 90:10). O resíduo foi purificado por cromato- grafia preparativa (C18) para fornecer o composto título. tR: 1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597,4/599,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 123.3: terc-Butil éster de ácido 4-[2-bromo-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-piperidina-1- carboxílico
Figure img0386
[001176] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto foi Etapa 123.4. O cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/EtOAc, 80:20 ^ 0:100). tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,3/539,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 123.4: terc-Butil éster de ácido 4-{[(2-bromo-5-carbóxi-3- isopropil-3H-imidazol-4-il)-(4-cloro-fenil)-metil]-amino}-piperidina-1- carboxílico
Figure img0387
[001177] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 123.5. tR: 0,94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,3/557,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 123.5: terc-Butil éster de ácido 4-{[(2-bromo-5-etoxicarbonil-3- isopropil-3H-imidazol-4-il)-(4-cloro-fenil)-metil]-amino}-piperidina-1- carboxílico
Figure img0388
[001178] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.3, porém usando intermediário B e N- (4-aminociclo-hexil)pivalamida. O produto foi purificado por cromato- grafia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 0:100). IR: 1,41 min (LC-MS 2); ESI-MS: 583,3/585,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 124: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0389
[001179] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 100.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). A espuma resultante foi purificada por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 20 a 60 % em 20 min). O sólido resultante foi purificado por cromato- grafia de SFC (Coluna Hilic sílica, 100 mm, gradiente 25 a 30%). O resíduo foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 0,86 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546,3/548,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 125: Metil éster de ácido 4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-piperidina-1-carboxílico
Figure img0390
[001180] A uma solução do produto de Etapa 123.1 (118 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 foram adicionados Et3N (168 μL, 12 mmol), e car- bonocloridrato de metila (37 μL, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi saciada com H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18). tR: 1,02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,3/557,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 126: 2-{4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-N-metil-acetamida
Figure img0391
[001181] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 126.1 e intermediário G. A mistura de reação foi diluída com salmoura, e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH/NH3 aq., 200:10:1). tR: 1,02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582,4/584,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 126.1: 2-[5-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridin-2-il]-N-metil-acetamida
Figure img0392
[001182] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F, porém usando o produto de Etapa 126.2. A reação foi realizada a 90 °C. O produto foi usado sem outra purificação. Etapa 126.2: 2-(4-Cloro-5-metóxi-piridin-2-il)-N-metil-acetamida
Figure img0393
[001183] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F, porém usando o produto de Etapa 126.3 e metanamina. A reação foi realizada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromato- grafia flash (CH2Ch/MeOH, 100:0 ^ 90:10). O resíduo foi triturado em Et2O e CH2Cl2 para produzir o composto título. tR: 0,58 min (LC-MS 2); ESI-MS: 215,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 126.3: Ácido (4-cloro-5-metóxi-piridin-2-il)-acético
Figure img0394
[001184] A uma suspensão de 2-(4-cloro-5-metoxipiridin-2- il)acetonitrila (150 mg, 0,8 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionada uma solução de KOH (184 mg, 3,3 mmol) em H2O (2 mL) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 1,5 h. A 0 °C, o pH foi ajustado para 3-4 com HCl a 1 M. Cloreto de sódio, THF e EtOAc foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título. tR: 0,59 min (LC-MS 2); ESI-MS: 202,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 127: 5-(5-Cloro-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0395
[001185] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 97, porém usando o produto de Etapa 127.1. A mistura foi extraída com CH2Cl2 e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em CH2Cl2 para fornecer o composto título. tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESIMS: 554,3/556,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 127.1: 5-[5-Cloro-1-(4-metóxi-benzil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil- 5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0396
[001186] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 127.2 e intermediário W. A reação foi realizada a 110 °C. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 30-70 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) para produzir o composto título. tR: 1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 674,4/676,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 127.2: 2-Bromo-5-[5-cloro-1-(4-metóxi-benzil)-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-il]-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0397
[001187] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E, porém usando o produto de Etapa 127.3. Após a extração, o resíduo foi triturado em EtOAc para produzir o composto título. tR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 601,3/603,3/605,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 127.3: Ácido 2-bromo-5-[[5-cloro-1-(4-metóxi-benzil)-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-3-ilamino]-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol- 4-carboxílico
Figure img0398
[001188] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 127.4. Após a extração, o resíduo foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619,3/621,3/623,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 127.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[[5-cloro-1-(4-metóxi- benzil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-ilamino]-(4-cloro-fenil)-metil]-1- isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0399
[001189] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e o produto de Etapa 127.5. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/EtOAc, 1:1). O produto foi em seguida triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 647,3/649,4/651,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 127.5: 5-Amino-3-cloro-1-(4-metóxi-benzil)-1H-piridin-2-ona
Figure img0400
[001190] Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (99 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário preparada na Etapa 127.6 (6,8 g, 23,0 mmol) em EtOH (300 mL). Após 15 min de agitação, pó de ferro (6,4 g, 115 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo, agitada durante 1 h, concentrada, diluída com EtOH, e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 100:0 ^ 96,5:3,5). tR: 0,61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 265,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,53 (CH2Cl2/MeOH, 9:1). Etapa 127.6: 3-Cloro-1-(4-metóxi-benzil)-5-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0401
[001191] Brometo de 4-metoxibenzila (5,0 mL, 34,4 mmol) foi adicionado a uma mistura fria (0 °C) de 3-cloro-2-hidróxi-5-nitropiridina (5 g, 28,6 mmol) e K2CO3 (7,9 g, 57,3 mmol) em DMF (25 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para rt, agitada durante 2 h, saciada por adição de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por trituração em EtOAc. tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 295,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 128: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-5- (1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0402
[001192] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 128.1 e intermediário U. Após a extração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título. tR: 0,80 min (LC-MS 2); ESI-MS: 525,4/527,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 128.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidro- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0403
[001193] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E, porém usando o produto de Etapa 128.2. A mistura de reação foi diluída com tolueno e extraída com H2O e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em di- isopropiléter/EtOAc 10:1 para fornecer o composto título. tR: 0,91 min (LC-MS 2); ESI-MS: 480,1/482,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 128.2: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1,3-dimetil-2-oxo-hexa- hidro-pirimidin-5-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0404
[001194] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 128.3. tR: 0,79 min (LC-MS 2); ESI-MS: 498,2/500,3/502,4 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 128.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1,3-dimetil- 2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0405
[001195] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e o produto de Etapa 128.4. A mistura de reação foi extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc/Et3N, 100:0:1 ^ 0:100:1) para fornecer o composto título. tR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 526,3/528,3/530,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 128.4: 5-Amino-1,3-dimetil-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
Figure img0406
[001196] Uma mistura do composto preparado na Etapa 128.5 (2,5 g, 11,1 mmol) e Pd/C a 10 % (500 mg) em EtOH (70 mL) foi agitada durante 13,5 h em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, lavada com THF e MeOH e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e extraído com HCl a 1 N frio. A fase aquosa foi basificada com uma solu- ção de NaHCO3 aquosa saturada. A fase aquosa resultante foi extraída com CH2Cl2/isopropanol 3:1. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. ESI-MS: 144,1 [M+H]+ (MS 1). Etapa 128.5: 5-Azido-1,3-dimetil-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
Figure img0407
[001197] A uma solução do produto de Etapa 128.6 (3,2 g, 14,3 mmol) em DMF (75 mL) em temperatura ambiente foi adicionado azida de sódio (1,9 g, 28,7 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 13 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2/isopropanol 3:1 e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. ESI-MS: 170,1 [M+H]+ (MS 1). Etapa 128.6: 1,3-Dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il éster de ácido metanossulfônico
Figure img0408
[001198] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 128.7. A mistura de reação foi diluída com H2O e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com CH2Cl2/isopropanol 3:1. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. ESI-MS: 223,1 [M+H]+ (MS 1). Etapa 128.7: 5-Hidróxi-1,3-dimetil-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
Figure img0409
[001199] A uma solução do produto de Etapa 128.8 (9,1 g, 28 mmol) em EtOH (70 mL) foi adicionado HCl a 1 M (140 mL, 140 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h a 70 °C. A mistura foi concentrada, e o pH da fase aquosa resultante foi ajustado para 5 com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada aquosa foi saturada com NaCl e foi extraída com CH2Cl2/isopropanol 3:1. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título. tR: 0,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 145,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 128.8: 1,3-Dimetil-5-tri-isopropilsilanilóxi-tetra-hidro-pirimidin-2- ona
Figure img0410
[001200] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 100.5, porém usando o produto de Etapa 128.9. A mistura de reação saciada por adição de água, e extraída com tolueno. A camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O resíduo foi usado sem outra purificação. tR: 1,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 301,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 128.9: 5-Tri-isopropilsilanilóxi-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
Figure img0411
[001201] A uma solução do produto preparado na Etapa 128.10 (27,8 g, 113 mmol) em MeOH (450 mL) foi adicionado carbonoditioato de S,S-dimetila (17,7 mL, 169 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 100:0 ^ 5:1) para produzir o composto título. ESI-MS: 273,3 [M+H]+ (LC-MS injeção de 2-Fluxos). Etapa 128.10: 2-Tri-isopropilsilanilóxi-propano-1,3-diamina
Figure img0412
[001202] A uma solução de 1,3-diaminopropan-2-ol (19,4 g, 215 mmol) em CH2Cl2 (250 mL) a 0 °C foram adicionados TIPS-Cl (50,2 mL, 237 mmol) e Et3N (90 mL, 646 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação. ESI-MS: 247,3 [M+H]+ (LC- MS injeção de 2-fluxos). Exemplo 129: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5- il)-5-(1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0413
[001203] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 128.1 e intermediário W. Após a extração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O resíduo foi triturado em di-isopropiléter para fornecer o composto título. tR: 1,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553,4/555,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 130: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metóxi- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0414
[001204] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 130.1 e intermediário AB. A reação foi realizada a 80 °C. Após a extração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/EtOAc, 80:20 ^ 0:100) para produzir o composto título. ÍR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540,4/542,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 130.1: [4-Metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-acetonitrila
Figure img0415
[001205] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S, porém usando (3-bromo-4- metóxi-fenil)-acetonitrila. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com salmoura, em seguida lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/EtOAc, 95:5 ^ 0:100) para produzir o composto título. tR: 1,03 min (LC-MS 2). Exemplo 131: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(5-cianometil-2-metóxi- piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0416
[001206] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário H e o produto de Etapa 131.1. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). ÍR: 1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,4/539,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 131.1: [6-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridin-3-il]-acetonitrila
Figure img0417
[001207] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S, porém usando o produto de Etapa 131.2. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com salmoura, em seguida lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtra-da e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hep- tano/EtOAc, 70:30 ^ 0:100) para produzir o composto título. tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 275,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 131.2: (5-Bromo-6-metóxi-piridin-3-il)-acetonitrila
Figure img0418
[001208] A uma suspensão do produto de Etapa 131.3 (3,9 g, 14,0 mmol) em H2O foi adicionado NaCN (750 mg, 15,3 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1,5 h. CH2Cl2 e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 0:100). tR: 0,88 min (LC-MS 2). Etapa 131.3: 3-Bromo-5-bromometil-2-metóxi-piridina
Figure img0419
[001209] A uma solução do produto de Etapa 131.4 (3,0 g, 14,7 mmol), foram adicionados NBS (3,1 g, 17,6 mmol) e AIBN (121 mg, 0,7 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 h. H2O e CH2Cl2 foram adiciona-dos e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por croma- tografia flash (heptano/EtOAc, 95:5 ^ 0:100). tR: 1,10 min (LC-MS 2). Etapa 131.4: 3-Bromo-2-metóxi-5-metil-piridina
Figure img0420
[001210] A uma solução de 3-bromo-2-cloro-5-metilpiridina (5 g, 24,2 mmol) em MeOH (80 mL) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio a 5,4 M em MeOH (25 mL, 135 mmol) e a mistura foi agitada a 65 °C durante 32 h. A suspensão resultante foi filtrada e o líquido mãe foi concentrado. Et2O e H2O foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (heptano/EtOAc: 90:10 ^ 0:100) para produzir o composto título. tR: 1,03 min (LC-MS 2). Exemplo 132: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metóxi- piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0421
[001211] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AB e o produto de Etapa 131.1. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). 1R: 1,03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,3/543,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 133: {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi-piridin-3- il}-acetonitrila
Figure img0422
[001212] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário G e o produto de Etapa 131.1. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). tR: 1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550,3/552,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 134: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0423
[001213] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AB e o produto de Etapa 93.4. A mistura de reação foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc/MeOH, 10:88:2 ^ 0:98:2). ÍR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,4/543,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 135: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0424
[001214] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário H e o produto de Etapa 93.4. A mistura de reação foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc/MeOH, 10:88:2 ^ 0:98:2). tR: 1,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,4/539,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 136: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin-2- il}-acetonitrila
Figure img0425
[001215] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário G e o produto de Etapa 93.4. A mistura de reação foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc/MeOH, 10:88:2 ^ 0:98:2). tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550,2/552,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 137: Etil éster de ácido {5-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6- metóxi-piridin-3-il}-acético
Figure img0426
[001216] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário H e o produto de Etapa 137.1. A reação foi realizada a 80 °C. A mistura de reação foi vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e ex-traída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash (heptano/EtOAc, 1:4). tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESIMS: 584,3/586,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 137.1: Etil éster de ácido [6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il]-acético
Figure img0427
[001217] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S, porém usando o produto de Etapa 137.2 e PdCl2(PPh2)ferroceno.CH2Cl2. A reação foi realizada a 90 °C. Após a extração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 0:100) para produzir o composto título. ÍR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 322,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 137.2: Etil éster de ácido (5-bromo-6-metóxi-piridin-3-il)-acético
Figure img0428
[001218] A uma solução do produto de Etapa 137.3 (400 mg, 1,6 mmol) em CH2CI2 (0,8 mL) foram adicionados EtOH (285 μL, 4,8 mmol), DCC (18 mg, 0,09 mmol) e DMAP (uma espátula) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 h. H2O e EtOAc foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 85:15 ^ 0:100). ÍR: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 274,1/276,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 137.3: Ácido (5-bromo-6-metóxi-piridin-3-il)-acético
Figure img0429
[001219] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 126.3, porém usando o produto de Etapa 131.2. Após o pH ser ajustado para 3 com HCl a 1 M, CH2Cl2 foi adicionado e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título. tR: 0,75 min (LC-MS 2); ESI-MS: 243,9/245,9 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 138: Ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
Figure img0430
[001220] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 140, porém usando o produto de exemplo 138.1. tR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 560,4/562,5 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 138.1: Etil éster de ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6- metóxi-piridin-3-il}-acético
Figure img0431
[001221] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário AB e o produto de Etapa 137.1. A reação foi realizada a 70 °C. A mistura de reação foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 0:100). ÍR: 1,12 min (LC- MS 2); ESI-MS: 588,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 139: Amida de ácido 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5- metóxi-pirimidina-2-carboxílico
Figure img0432
[001222] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 94.1, porém usando o produto de exemplo 170. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-90 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,3/553,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 140: Ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
Figure img0433
[001223] A uma solução do produto de Etapa 140.1 (119 mg, 0,2 mmol) em THF/MeOH (0,8 mL, 1:1) foi adicionado LiOH (394 μL, 0,8 mmol, 2 M) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em uma solução de ácido cítrico a 1 M, H2O foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título. tR: 1,09 min (LC-MS 2); ESI- MS:569,3/571,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 140.1: Etil éster de ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6- metóxi-piridin-3-il}-acético
Figure img0434
[001224] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 137.1 e intermediário G. A mistura de reação foi diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 4:1). tR: 1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597,3/599,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 141: Ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
Figure img0435
[001225] Uma solução do produto de Etapa 141.1 (115 mg, 0,17 mmol) em TFA (1 mL) foi agitada em um forno de micro-ondas a 100 °C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada, diluída com CH2Cl2 e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) em seguida triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 0,88 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,3/543,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,21 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Etapa 141.1: 5-[5-Cloro-1-(4-metóxi-benzil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0436
[001226] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 127.2 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. Após a extração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). O resíduo foi em seguida purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 25-70 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 661,5/663,5 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,10 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 142: 4-[(S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrila
Figure img0437
[001227] composto título foi obtido após separação por HPLC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 53. tR: 12,90 min (Coluna: Chiralpak AD-H, Fluxo 2,0 mL/min. heptano/EtOH 1:1. Detecção: UV 210 nm). tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518,4/520,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,10 (s, 1H), 4,83 (d, 2H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 0,49 (d, 3H). Exemplo 143: 4-[(R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-iH-benzonitrila
Figure img0438
[001228] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 53. tR: 8,92 min (Coluna: Chiralpak AD-H, Fluxo 2,0 mL/min. heptano/EtOH 1:1. Detecção: UV 210 nm). tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518,4/520,3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,10 (s, 1H), 4,83 (d, 2H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 0,49 (d, 3H). Exemplo 144: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-[3-(2- metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0439
[001229] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 144.1 e intermediário E. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 5-100 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). O resíduo foi triturado em di-isopropiléter para produzir o composto título. tR: 1,02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 556,3/558,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 144.1: 2-Metil-5-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-1H-imidazol
Figure img0440
[001230] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S, porém usando o produto de Etapa 144.2. A reação foi realizada a 115 °C. A mistura de reação foi dissolvida em tolueno, filtrada sobre celita e o líquido mãe foi concentrado para fornecer o composto título (50 % de pureza). tR: 0,76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 285,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 144.2: 5-(3-Bromo-fenil)-2-metil-1H-imidazol
Figure img0441
[001231] A uma solução do produto de Etapa 144.3 (2,3 g, 8,7 mmol) em xileno (45 mL) foi adicionado acetato de amônio (3,4 g, 463,6 mmol) e a mistura foi agitada a 140 °C durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada para rt e concentrada. O resíduo foi diluído com EtO- Ac e extraído com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptanos/EtOAc, 100:0 ^ 0:100) para fornecer o composto título. tR: 0,61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 234,9/237,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 144.3: N-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-acetamida
Figure img0442
[001232] A uma solução do produto de Etapa 144.4 (4 g, 13,6 mmol) , AcOH (854 μl, 14,9 mmol) e HATU (6,2 g, 16,3 mmol) em DMF (45 mL) foi adicionado DIEA (9,5 mL, 54,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e extraído com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptanos/EtOAc, 30:70 ^ 0:100) para fornecer o composto título. ÍR: 0,73 min (LC-MS 2); ESI MS: 256,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 144.4: Bromidrato de 2-amino-1-(3-bromo-fenil)-etanona
Figure img0443
[001233] A uma solução de HBr (18,2 mL, 161 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado o produto de Etapa 144.5 (22,5 g, 53,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada e resfriada para 0 °C. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi secado para produzir o composto título. tR: 0,49 min (LC-MS 2); ESI-MS: 213,9/216,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 144.5: Bromidrato de 1-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-3,5,7-triaza- 1 -azonia-triciclo[3,3,1,1 *3,7*]decano
Figure img0444
[001234] A uma solução de hexametilenotetramina (8,2 g, 58,4 mmol) em CHCl3 (150 mL) foi adicionado 2,3'-dibromoacetofenona (15,2 g, 53 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. TNME foi adicionado e o sólido resultante foi filtrado, secado em HV para produzir o composto título. tR: 0,55 min (LC-MS 2); ESIMS: 337,1/339,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 145: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,3- dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona \ O —O
Figure img0445
[001235] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 128.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. Após a extração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O resíduo foi liofilizado em dioxano para fornecer o composto título. tR: 0,91 min (LC-MS 2); ESIMS: 540,4/542,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 146: Ácido {5-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético
Figure img0446
[001236] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 140, porém usando o produto de exemplo 137. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 100:0 ^ 0:100) para fornecer o composto título. ÍR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 556,3/558,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 147: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida
Figure img0447
[001237] A uma suspensão do produto de Etapa 140 (105 mg, 0,18 mmol), EDC (44 mg, 0,23 mmol) e HOBT (21 mg, 0,14 mmol) em DMF (1,8 mL) foi adicionado EtβN (89 μL, 0,64 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 5 min. Cloridrato de metilamina (18 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 20 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa a 1 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 96:4 ^ 95:5) para fornecer o composto título. tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582,4/584,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 148: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida
Figure img0448
[001238] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 147, porém usando o produto de exemplo 138. tR: 0,94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 573,3/575,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 149: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0449
[001239] o composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 111.2, porém usando o produto de Etapa 149.1. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 100:0 ^ 95:5). tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,3/556,4 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,24 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Etapa 149.1: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((S)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0450
[001240] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 149.2 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 60:40 ^ 0:100). ÍR: 1,59 min (LC-MS 2); ESI-MS: 710,5/712,5 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 149.2: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-((S)-1- metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0451
[001241] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 149.3. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 2:1). O resíduo foi em seguida triturado em di-isopropiléter, filtrado e concentrado. tR: 1,65 min (LC-MS 2); ESI-MS: 650,3/652,3/654,4 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,25 (heptano/EtOAc, 2:1). Etapa 149.3: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro- fenil)-metil]-1-((S)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0452
[001242] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 149.4. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 20:1). tR: 1,66 min (LC-MS 2); ESI-MS: 668,3/670,4/672,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 149.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil- fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-((S)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi- etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0453
[001243] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.3, porém usando o produto de Etapa 149.5 e 5-cloro-2-metilanilina. tR: 1,81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 696,4/698,4/700,4 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,33 (heptano/EtOAc, 4:1). Etapa 149.5: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidróxi- metil]-1-((S)-1-metil-2-tri-isopropilsilanilóxi-etil)-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0454
[001244] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B, porém usando o produto de Etapa 149.6 e 4-clorobenzaldeído. A reação foi saciada com uma solução de NH4Cl aquosa a 1 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromato- grafia flash (heptano/EtOAc, 4:1). tR: 1,65 min (LC-MS 2); ESI-MS: 573,3/575,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,18 (heptano/EtOAc, 3:1). Etapa 149.6: Etil éster de ácido 2-bromo-1-((S)-1-metil-2-tri- isopropilsilanilóxi-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0455
[001245] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para a Etapa 111.7, porém usando o produto de Etapa 149.7. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 5:1 ^ 3:1). 1R: 1,49 min (LC-MS 2); ESI-MS: 433,3/435,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,17 (heptano/EtOAc, 3:1). Etapa 149.7: Etil éster de ácido 2-bromo-1-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)- 1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0456
[001246] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário A, porém usando o produto de Etapa 149.8. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc/MeOH, 1:5:0 ^ 0:98:2). O resíduo foi triturado em TBME, em seguida purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 1:5). tR: 0,61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 277,1/279,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,27 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Etapa 149.8: Etil éster de ácido 1-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0457
[001247] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 111.9, porém usando L-alaninol. tR: 0,48 min (LC-MS 2); ESI-MS: 199,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 150: Etil éster de ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- ciano-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il]-6-metóxi-piridin-3-il}-acético
Figure img0458
[001248] A uma solução de intermediário AB (80 mg, 0,17 mmol) e o produto de Etapa 137.1 (82 mg, 0,25 mmol) em DME (1,7 mL) foram adicionados K3PO4 (71 mg, 0,33 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol) e S-Phos (10 mg, 0,02 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, vertida em EtOAc e extraída com salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc: 80:20 ^ 0:100) para produzir o composto título. t R: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 588,4/590,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,21 (CH2Cl2/EtOAc 1:4). Exemplo 151: 2-{5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida
Figure img0459
[001249] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 147, porém usando o produto de exemplo 146 e cloridrato de metilamina . tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESIMS: 569,3/571,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,15 (CH2Cl2/MeOH, 20:1). Exemplo 152: Etil éster de ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6- metóxi-piridin-3-il}-acético
Figure img0460
[001250] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário G e o produto de Etapa 137.1. A reação foi realizada a 80 °C. A mistura de reação foi vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e ex-traída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash (heptano/EtOAc, 1:4). tR: 1,26 min (LC-MS 2); ESIMS: 597,3/599,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 153: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-6-metil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0461
[001251] A uma solução do produto de exemplo 76 (100 mg, 0,18 mmol) em THF (2 mL) a -78°C foi adicionado KHMDS (217 μL, 0,22 mmol, 1 M em THF) e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 min. Iode- to de metila (34 μL, 0,54 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para rt e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de ácido cítrico a 5 %. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, em seguida o resíduo foi liofilizado em dioxano. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 566,3/568,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 154: 2-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-fenil}-N- metil-acetamida
Figure img0462
[001252] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F, porém usando o produto de Etapa 154.1 e metilamina (2 M em THF). A reação foi realizada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-70 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 577,4/579,4 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 154.1: Ácido {3-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-acético
Figure img0463
[001253] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 64.1, porém usando o produto de Etapa 154.2. A reação foi realizada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com ácido cítrico a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 564,4/566,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 154.2: Metil éster de ácido {3-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-fenil}-acético
Figure img0464
[001254] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário E e o produto de Etapa 154.3. tR: 1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 578,3/580,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 154.3: Metil éster de ácido [4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético
Figure img0465
[001255] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S, porém usando o produto de Etapa 154.4. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc). tR: 1,07 min (LC-MS 2); Rf: 0,47 (hexano/EtOAc 2:1). Etapa 154.3: Metil éster de ácido (3-bromo-4-metóxi-fenil)-acético
Figure img0466
[001256] Uma solução de ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético (7,5 g, 30,6 mmol), MeOH (24 mL) e H2SO4 (0,8 mL) foi agitada a 75 °C durante 17 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi vertido em H2O e extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (NaSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título. tR: 0,99 min (LC-MS 2). Exemplo 155: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-N,N-dimetil-acetamida
Figure img0467
[001257] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F, porém usando o produto de exemplo 162 e dimetilamina (2 M em THF). A reação foi realizada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-70 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 595,4/597,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 156: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0468
[001258] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 156.1. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). tp: 1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568,5/570,5 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 156.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-((S)-2- metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0469
[001259] Uma solução do produto de Etapa 156.2 (850 mg, 1,3 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para rt, diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 60:40) pa ra produzir o composto título. tR: 1,19/1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508,2/510,2/521,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 156.2: Benzotriazol-1-il éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2- metil-fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0470
[001260] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E, porém usando o produto de Etapa 156.3. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 60:40). ÍR: 1,45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 643,3/645,1/647,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 156.3: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro- fenil)-metil]-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0471
[001261] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 156.4. A re-ação foi realizada em EtOH em temperatura ambiente durante 20 h. EtOH foi removido e a 0 °C foi adicionada uma solução de ácido cítrico, extraída com CH2Cl2, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 526,1/528,1/530,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 156.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-feni- lamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0472
[001262] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 156.5 e 5-cloro-2-metilanilina. O produto foi purificado por cromatogra- fia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 70:30). tR: 1,44/1,47 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,2/556,3/558,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 156.5: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(S)-(4-cloro-fenil)-hidróxi- metil]-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0473
[001263] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B, porém usando o produto de Etapa 156.6. A reação foi saciada com uma solução de NH4Cl aquosa a 1 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por croma- tografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 60:40). tR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 431,2/433,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 156.6: Etil éster de ácido 2-bromo-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)- 1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0474
[001264] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário A, porém usando o produto de Etapa 156.7. O produto foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 100:0 ^ 1:1). tp: 0,76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 291,2/293,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 156.7: Etil éster de ácido 1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0475
[001265] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 111.9, porém usando (S)-1-metóxi-2- propilamina. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cro- matografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). tp: 0,59 min (LC-MS 2); ESI-MS: 213,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 157: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-N-metil-acetamida
Figure img0476
[001266] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F, porém usando o produto de exemplo 162 e metilamina (2 M em THF). A reação foi realizada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-70 % em 16 min) para fornecer o composto título. tp: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581,3/583,3 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 158: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0477
[001267] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 158.1 e intermediário W. A mistura de reação foi concentrada e diluída com uma solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 99:1 ^ 94:6). O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,2/556,2 [M+H]+ (LC- MS 2); Rf: 0,42 (CH2Cl2/MeOH 9:1). Etapa 158.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0478
[001268] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E, porém usando o produto de Etapa 158.2. A reação foi concentrada e diluída com uma solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 99:1 ^ 96:4). O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitri- la a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 0,95 min (LC-MS 2); ESI-MS: 481,1/483,1/485,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,33 (CH2Cl2/MeOH 9:1). Etapa 158.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3- ilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0479
[001269] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 158.3. A reação foi concentrada e diluída com uma solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com CH2Cl2/MeOH 9:1. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 499,1/501,1/503,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 158.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-ilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0480
[001270] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e 3- amino-5-cloropiridin-2-ol. A mistura de reação foi saciada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 99:1 ^ 97:3). tR: 1,15-1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527,1/529,1/531,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,41 (CH2Cl2/MeOH 9:1). Exemplo 159: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0481
[001271] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 101.1 e intermediário U. A reação foi realizada a 110 °C durante 30 min. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,7:7,2). O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 20-60 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 0,94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540,2/542,2 [M+H]+ (LC- MS 2); Rf: 0,10 (CH2Cl2/MeOH 92,7:7,5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,50 (d, 3H). Exemplo 160: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0482
[001272] O composto título foi obtido após separação por HPLC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 100 (Coluna: Chiralpak iA, 20 x 250 mm. Fluxo 13 mL/min. hexano/EtOH 50:50). tR: 29,2 min (Colu- na: Chiralpak iA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 1 mL/min. hexano/EtOH 50:50). Exemplo 161: 4-[(R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-l ,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0483
[001273] O composto título foi obtido após separação por HPLC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 100 (Coluna: Chiralpak iA, 20 x 250 mm. Fluxo 13 mL/min. hexano/EtOH 50:50). tR: 6,4 min (Coluna: Chiralpak iA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 1 mL/min. hexano/EtOH 50:50). Exemplo 162: Ácido {3-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-acético
Figure img0484
[001274] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 64.1, porém usando o produto de exemplo 165. A reação foi realizada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com ácido cítrico a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568,2/570,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 163: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona / H O O O
Figure img0485
[001275] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 158. (Coluna: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm. Fluxo 80 mL/min. scCO2/MeOH 70:30). tR: 5,11 min (Coluna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/MeOH 70:30). Exemplo 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0486
[001276] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 158. (Coluna: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm. Fluxo 80 mL/min. scCO2/MeOH 70:30). tR: 1,69 min (Coluna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/MeOH 70:30). Exemplo 165: Metil éster de ácido {3-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-fenil}-acético
Figure img0487
[001277] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário G e o produto de Etapa 154.3. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582,3/584,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 166: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin- 5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0488
[001278] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 79. (Coluna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL/min. scCO2/EtOH 70:30). tR: 3,50 min (Coluna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/EtOH 70:30). Exemplo 167: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2- fluoro-benzonitrila
Figure img0489
[001279] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 167.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. Após a purificação por HPLC preparativa, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtO- Ac) para fornecer o composto título. tR: 1,08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 167.1: 4-[2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
Figure img0490
[001280] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 144.3, porém usando o produto de Etapa 167.2. A reação foi realizada a 80 °C durante 5 h. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptanos/EtOAc, 1:1 ^ 0:100) para fornecer o composto título. tR: 1,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 491,1/493,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 167.2: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-3- fluoro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0491
[001281] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 167.3. tR: 1,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 509,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 167.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro- fenilamino)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0492
[001282] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 167.4 e 3-cloro-4-fluoroanilina. A mistura foi extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cro- matografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 60:40). 1R: 1,27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,2/539,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 167.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro- fenilamino)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0493
[001283] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o intermediário B, porém usando intermediário A e 4-ciano-3-fluorobenzaldeído. O produto foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). O resíduo foi em seguida triturado em Et2O para fornecer o composto título como espuma branca. tR: 1,03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 410,1/412,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 168: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0494
[001284] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 27. (Coluna: Chiralpak OD-H, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL/min. scCO2/EtOH 65:35). tR: 2,39 min (Coluna: Chiralpak OD-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/EtOH 60:40). Exemplo 169: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0495
[001285] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 27. (Coluna: Chiralpak OD-H, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL/min. scCO2/EtOH 65:35). tR: 1,77 min (Coluna: Chiralpak OD-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/EtOH 60:40). Exemplo 170: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-pirimidina-2- carbonitrila
Figure img0496
[001286] A uma solução do produto de Etapa 121.1 (115 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados Pd(PPh3)2 (73 mg, 0,06 mmol) e Zn(CN)2 (17 mg, 0,15 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em acetonitrila e MeOH e filtrado. O líquido mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-90 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,2/535,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 171: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dime- tilamino-5-metóxi-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0497
[001287] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa W1, porém usando o produto de Etapa 96.1. A reação foi realizada a 70 °C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de SFC em seguida por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 25-45% em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,3/557,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 172: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dime- tilamino-5-metóxi-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0498
[001288] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 171, porém usando o produto de Etapa 121.1. tR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,3/553,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 173: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzamida
Figure img0499
[001289] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 173.1 e intermediário Q. O produto foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna DEAP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 2328% durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,08 min (LC- MS 2); ESI-MS: 553,3/555,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 173.1: 4-Metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzamida
Figure img0500
[001290] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário U, porém usando 3-bromo-4- metoxibenzamida. A reação foi realizada a 100 °C durante 17 h. ESIMS: 278,1 [M+H]+ (MS 1). Exemplo 174: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzamida
Figure img0501
[001291] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 173.1 e intermediário G. A reação foi realizada a 80 °C durante 3 h. Após uma preparação aquosa, o produto foi purificado por cromatogra- fia de SFC (Coluna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 18-23 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553,3/555,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 175: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzamida
Figure img0502
[001292] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 173.1 e intermediário E. A reação foi realizada a 80 °C durante 3 h. Após uma preparação aquosa, o produto foi purificado por cromatogra- fia de SFC (Coluna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 18-23 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553,3/555,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 176: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-benzamida
Figure img0503
[001293] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 207, porém usando o produto de Etapa 173.1 e intermediário J. A reação foi realizada a 110 °C durante 10 min sob irradiação de micro-ondas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563,2/565,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 177: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)- 1-isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0504
[001294] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 158.1 e intermediário Z. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5), em seguida por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 5100 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540,3/542,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,13 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,21 (s, 1H), 8,25-8,03 (m, 1H), 7,60-7,20 (m, 7H), 6,70 (s, 1H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,95-3,72 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,50 (d, 3H). Exemplo 178: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-iso- propil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3-dimetil-1H- pirimidina-2,4-diona
Figure img0505
[001295] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 178.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A reação foi realizada a 110 °C durante 30 min. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente de 30-60 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) para produzir o composto título. tR: 0,93 min (LC-MS 2); ESIMS: 552,3/554,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,17 (CH2Cl2/MeOH, 95:5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,48 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,507,40 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 0,51 (d, 3H). Etapa 178.1: 5-[2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3-dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona
Figure img0506
[001296] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo E, porém usando o produto de Etapa 178.2. Após a extração, o resíduo foi triturado em EtOAc para produzir o composto título. tR: 0,92/0,95 min (LC-MS 2); ESI-MS: 492,2/494,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 178.2: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidin-5-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0507
[001297] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 178.3. Após a extração, o resíduo foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 0,94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 510,2/512,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 178.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1,3-dimetil- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidin-5-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0508
[001298] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e o produto de Etapa 178.4. A mistura de reação foi agitada a -10 °C durante 18 h. Após a extração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 60:40). tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538,2/540,2 [M+H]+ (LC-MS 2), Rf = 0,22 (hexano/EtOAc, 4:6). Etapa 178.4: 5-Amino-1,3-dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona
Figure img0509
[001299] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 100.4, porém usando o produto de Etapa 178.5. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante 67,5 h. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH/NH3, 99:1:1 ^ 97:3:1). IR: 0,31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 156,2 [M+H]+ (LC- MS 2); Rf = 0,47 (CH2Cl2/MeOH, 9:1). Etapa 178.5: 1,3-Dimetil-5-nitro-1H-pirimidina-2,4-diona
Figure img0510
[001300] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 100.5, porém usando 5-nitrouracila. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada e triturada em CH2Cl2. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 94:6). tR: 0,41 min (LC-MS 2); ESI-MS: 186,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,55 (CH2Cl2/MeOH, 9:1). Exemplo 179: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3- dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona
Figure img0511
[001301] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 178.1 e intermediário W. A reação foi realizada a 110 °C durante 30 min. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 30-70 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN) para produzir o composto título. tR: 1,01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 565,4/567,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,19 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 180: 5-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3-dimetil- 1H-pirimidina-2,4-diona
Figure img0512
[001302] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 178.1 e intermediário U. A reação foi realizada a 110 °C durante 30 min. O produ-to foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). O resí-duo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 5-100 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN), em seguida o resíduo foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 0,81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,3/538,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). Exemplo 181: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropil-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0513
[001303] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 181.1. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 20:80). tp: 1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 536,4/538,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,41- 7,21 (m, 6H), 6,36 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,28 (m, 3H), 0,59 (m, 3H). Etapa 181.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclo- propil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0514
[001304] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário E, porém usando o produto de Etapa 181.2. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 1:1). tR: 1,23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 576,2/478,1/480,1 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 181.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro- fenil)-metil]-1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0515
[001305] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 156.3, porém usando o produto de Etapa 181.3. tR: 1,27 em (LC-MS 2); ESI-MS: 494,2/496,2/498,2 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 181.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-feni- lamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0516
[001306] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa AN2 e 5-cloro-1-metilanilina. A reação foi extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 1:1). IR: 1,48 min (LC-MS 2); ESI-MS: 522,1/524,1/526,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 182: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3- metil-benzonitrila
Figure img0517
[001307] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 182.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-75% em 25 min). O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH, 9:1). O resíduo foi liofilizado em dioxano. O resíduo foi triturado em di-isopropiléter para produzir o composto título. tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 547,3/549,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,52 (CH2Cl2/MeOH, 9:1). Etapa 182.1: 4-[2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrila
Figure img0518
[001308] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 144.3, porém usando o produto de Etapa 182.2. A reação foi realizada a 80 °C durante 3 h. O resíduo foi diluído com EtOAc e extraído com uma solução de NaHCO3 aquosa satura- da/H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por croma- tografia flash (heptanos/EtOAc, 1:1 ^ 10:90). O resíduo foi liofilizado em dioxano para produzir o composto título. tR: 1,11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487,1/489,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,22 (hexano/EtOAc, 1:2). Etapa 182.2: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-2- metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0519
[001309] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 182.3. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 505,0/507,2/509,0 [M+H]+ (LC- MS 2). Etapa 182.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro- fenilamino)-(4-ciano-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0520
[001310] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 182.4. A mistura resultante foi extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 95:5 ^ 80:20). ÍR: 1,30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,1/535,2 [M+H]+ (LC-MS 2), Rf = 0,42 (hexa- no/EtOAc, 1:1). Etapa 182.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-ciano-2-metil-fenil)- hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0521
[001311] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento des-crito para o intermediário B usando o produto de Etapa 182.5. O sólido re-sultante foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 60:40). tR: 1,01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 406,1/408,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 182.5: 4-Formil-3-metil-benzonitrila
Figure img0522
[001312] A uma solução de 4-bromo-3-metilbenzonitrila (20 g, 102 mmol) em THF (500 mL) a -100 °C foi lentamente adicionada uma solução de n-Buli a 1,6 M em hexanos (70 mL, 112 mmol). DMF (11 mL, 143 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi deixada aquecer para -50 °C durante 30 min. A mistura de reação foi saciada com salA mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com salA camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentra- resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 80:20) e o resíduo foi triturado em Et2O/hexano 90:10 para produzir o composto título. tR: 0,86 min (LC-MS 2); Rf = 0,40 (hexano/EtOAc, 8:2). Exemplo 183: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)- 6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrila
Figure img0523
[001313] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 182.1 e ácido 2-metoxifenilborônico. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa satura- da. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-75 % em 25 min). tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515,3/516,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 184: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dime- tilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0524
[001314] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediários G e W. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-70 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,3/557,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 185: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dime- tilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0525
[001315] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediários Q e W. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-70 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,3/557,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 186: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-2-metil-fenil)-1 - isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
Figure img0526
[001316] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 186.1 e intermediário M. A mistura foi diluída em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-75 % em 25 min) para fornecer o composto título. tR: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582,2/584,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 186.1: 4-[2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrila
Figure img0527
[001317] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 182.1, porém usando o produto de Etapa 186.2. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- nos/EtOAc, 7:3 ^ 3:7) para produzir o composto título. ÍR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 483,1/485,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,69 (EtOAc). Etapa 186.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-ciano-2- metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0528
[001318] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 186.3. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 501,2/503,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 186.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil- fenilamino)-(4-ciano-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0529
[001319] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 182.4. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 95:5 ^ 80:20) para produzir o composto título. tR: 1,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 529,2/531,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 187: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(1-etil-5-metóxi-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0530
[001320] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário H e o produto de Etapa 187.1. A reação foi realizada a 110 °C durante 1 h. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi puri- ficado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 0,99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542,2/544,3 [M+H]+ (LC-MS 2), Rf= 0,23 (CH2Cl2/MeOH, 9:1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,88-7,74 (m, 3H), 7,58-7,41 (m, 3H), 7,28-7,03 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,19-4,05 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,97-1,83 (m, 3H), 1,36-1,21 (m, 6H), 0,60-0,40 (m, 3H). Etapa 187.1: Ácido (1-etil-5-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)borônico
Figure img0531
[001321] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S, porém usando o produto de Etapa 187.2. A reação foi realizada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada sobre celita e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 90:10) para produzir o composto título. tR: 0,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 198,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 187.2: 1-Etil-4-iodo-5-metóxi-1H-piridin-2-ona
Figure img0532
[001322] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 100.5, porém usando o produto de Etapa 187.3 e iodeto de etila. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi saciada por adição de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 99:1 ^ 97:3) para produzir o composto título. tR: 0,69 min (LC-MS 2); ESI-MS: 280,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf= 0,60 (CH2Cl2/MeOH, 9:1). Etapa 187.3: 4-Iodo-5-metóxi-1H-piridin-2-ona
Figure img0533
[001323] Uma solução do produto de Etapa 187.4 (440 mg, 1,2 mmol) e TFA (457 μL, 5,9 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A mistura de reação foi saciada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido secado para produzir o composto título. tR: 0,55 min (LC-MS 2); ESI-MS: 252,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 187.4: 4-Iodo-5-metóxi-2-(4-metóxi-benziloxi)-piridina
Figure img0534
[001324] A uma solução de álcool de 4-metoxibenzila (342 mg, 2,1 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C foi adicionado porção a porção NaH (108 mg, 2,5 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min. O produto de Etapa 187.5 (545 mg, 2,1 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 min. A mistura de reação foi saciada por adição de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 98:2 ^ 95:5) para produzir o composto título. ÍR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 372,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,28 (hepta- no/EtOAc, 9:1). Etapa 187.5: 2-Fluoro-4-iodo-5-metóxi-piridina
Figure img0535
[001325] Uma solução do produto de Etapa 187.6 (730 mg, 3,0 mmol), K2CO3 (1,3 g, 9,2 mmol) e iodeto de metila (573 μL, 9,2 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi saciada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (hexa- no/EtOAc, 97,5:2,5 ^ 95:5t) para fornecer o composto título. ÍR: 0,94 min (LC-MS 2); Rf = 0,32 (heptano/EtOAc, 9:1). Etapa 187.6: 6-Fluoro-4-iodo-piridin-3-ol
Figure img0536
[001326] Uma solução do produto de Etapa 187.7 (886 mg, 3,1 mmol) e HCl a 6 M (3,1 mL, 18,8 mmol) em THF (5 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi saciada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 0,75 min (LC-MS 2); ESI-MS: 240,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 187.7: 2-Fluoro-4-iodo-5-metoximetóxi-piridina
Figure img0537
[001327] A uma solução do produto de Etapa 187.8 (1 g, 6,4 mmol) em THF (20 mL) a -78°C foi adicionado gota a gota t-Buli a 1,7 M em hexanos (7,5 mL, 12,7 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida iodo (4,2 g, 9,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer e agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi saciada com H2O e extraída com EtO- Ac. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 95:5) para produzir o composto título. ÍR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 284,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,31 (hep- tano/EtOAc, 9:1). Etapa 187.8: 2-Fluoro-5-metoximetóxi-piridina
Figure img0538
[001328] A uma solução de 5-fluoro-2-hidroxipiridina (4,9 g, 43,2 mmol) em DMF (50 mL) a 0 °C foi adicionado porção a porção NaH (2,3 g, 52,2 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. Clo- rometil metil éter (3,6 mL, 47,5 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi saciada por adição de água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 97,5:2,5 ^ 92,5:7,5) para produzir o composto título. tR: 0,71 min (LC-MS 2); ESI-MS: 158,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,33 (hep- tano/EtOAc, 9:1). Exemplo 188: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil- benzonitrila
Figure img0539
[001329] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 186.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por TLC preparativa (EtOAc), em seguida por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH, 9:1). O resíduo foi purifica- do por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-75 % em 13 min) para fornecer o composto título. tR: 1,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 543,4/545,2 [M+H]+ (LC-MS 2), Rf: 0,24 (EtOAc). Exemplo 189: 3-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
Figure img0540
[001330] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 23. (Coluna: AD-H, 20 x 200 mm. Fluxo 7 mL/min. n-heptano/EtOH 50:50). tR: 9,1 min (Coluna: AD-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 1 mL/min. n-heptano/EtOH 50:50). Exemplo 190: 3-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
Figure img0541
[001331] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa do produto racêmico de exemplo 23. (Coluna: AD-H, 20 x 200 mm. Fluxo 7 mL/min. n-heptano/EtOH 50:50). tR: 4,3 min (Coluna: AD-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 1 mL/min. n-heptano/EtOH 50:50). Exemplo 191: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)- 6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrila / O O\
Figure img0542
[001332] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 186.1 e ácido 2-metoxifenilborônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 40-85 %) para fornecer o composto título. tR: 1,13/1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 511,3/513,4 [M+H]+ (LC-MS 2), Rf: 0,57 (EtOAc). Exemplo 192: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0543
[001333] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediários G e U. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 25-45 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527,2/529,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 193: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0544
[001334] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediários Q e U. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 25-45 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527,2/529,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 194: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzonitrila
Figure img0545
[001335] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário Q e ácido 5-ciano-2-metoxifenilborônico. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grau 20-25 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535,2/537,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 195: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-[2- metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0546
[001336] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediários Q e O. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por croma- tografia de SFC (Coluna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 17-22 % durante 6 min). O resíduo foi purificado por HPLC prepa- rativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 50-70 % de B em 16 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 623,3/625,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 196: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0547
[001337] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário W e o produto de Etapa 101.1. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 30-70 % de B em 20 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). O resíduo foi purificado por cromato- grafia de SFC (Coluna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 13-18% durante 11 min). tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568,3/570,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,15 (CH2Cl2/MeOH, 95:5); 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,19 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 1,31 (d, 3H), 0,50 (d, 3H). Exemplo 197: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetil- benzamida
Figure img0548
[001338] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediários Q e M. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. Fluxo : 30 mL/min. Gradiente 30-70 % de B em 16 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = CH3CN). tR: 1,14 min (LC-MS 3); ESI-MS: 581,3/583,3 [M+H]+ (LC-MS 3). Exemplo 198: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0549
[001339] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando intermediário Q e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A reação foi realizada a 110 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia de SFC (Coluna Diol, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grau 22 % durante 7 min). tR: 1,22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542,2/544,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin- 5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0550
[001340] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 79 (Coluna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, Fluxo 100 mL/min, scCO2/EtOH 70:30). tR: 4,73 min (Coluna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, Fluxo 3 mL/min, scCO2/EtOH 70:30). Exemplo 200: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-N,N-dimetil-benzamida
Figure img0551
[001341] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 101.1 e intermediário M. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e em seguida secados (Na2SO4) e concentrados. O produto foi purificado por cromatogra- fia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). O resíduo foi purificado por croma- tografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 0,99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 594,3/596,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,15 (CH2Cl2/MeOH 92,5:7,5). Exemplo 201: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0552
[001342] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 101.1 e intermediário AE. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e em seguida secados (Na2SO4) e concentrados. O produto foi purificado por cromatogra- fia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). O resíduo foi purificado por croma- tografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 20-60 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 596,3/598,3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,14 (CH2Cl2/MeOH 92,5:7,5). Exemplo 202: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0553
[001343] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 101.1 e intermediário Z. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e em seguida secados (Na2SO4) e concentrados. O produto foi purificado por cromatogra- fia flash (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). O resíduo foi purificado por croma- tografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 30-60 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554,2/556,2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,15 (CH2Cl2/MeOH 92,5:7,5). Exemplo 203: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0554
[001344] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 159. (Coluna: Chiralpak IA, 30 x 250 mm. Fluxo 140 g/min. scCO2/(MeOH/DCM, 9:1 + 0,1 % IPAm), 60:40). tR: 4,3 min (Coluna: Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/(MeOH/DCM, 9:1 +1 % IPAm), 65:35). Exemplo 204: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona / \ O O O
Figure img0555
[001345] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 159. (Coluna: Chiralpak IA, 30 x 250 mm. Fluxo 140 g/min. scCO2/(MeOH/DCM, 9:1 + 0,1 % IPAm), 60:40). tR: 3,1 min (Coluna: Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/(MeOH/DCM, 9:1 + 1 % IPAm), 65:35). Exemplo 205: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona /
Figure img0556
[001346] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 37. (Coluna: Chiralpak IA, 30 x 250 mm. Fluxo 140 g/min. scCO2/MeOH, 72:28). tR: 4,35 min (Co-luna: Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/MeOH, 70:30). Exemplo 206: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona /
Figure img0557
[001347] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 37. (Coluna: Chiralpak IA, 30 x 250 mm. Fluxo 140 g/min. scCO2/MeOH, 72:28). tR: 3,22 min (Co-luna: Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/MeOH, 70:30). Exemplo 207: 3-[6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetil- benzamida
Figure img0558
[001348] A uma solução de intermediário AF (75 mg, 0,16 mmol) em DME/Água/EtOH (1 mL, 286 μL, 143 μL) foram adicionados intermediário M (72 mg, 0,32 mmol) e Na2CO3 (52 mg, 0,49 mmol). A mistura foi desgaseificada 5 min e em seguida Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob irradiação de microondas a 120 °C durante 20 min. EtOAc e água foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 35-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 564,2/566,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 208: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0559
[001349] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o intermediário G e ácido 2,4- dimetoxipirimidina-5-borônico. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos com-binados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitri- la a 30-70 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542,2/544,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 209: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-4-metóxi- benzamida
Figure img0560
[001350] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 209,1 e o intermediário M. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 37. (Coluna: Diol, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL/min. scCO2/MeOH, gradiente MeOH 23-28 % em 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591,1/593,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 209.1: (R)-2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0561
[001351] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do intermediário E racêmico. (Coluna: Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm. Fluxo 140 g/min. scCO2/MeOH, 70:30). tR: 5,1 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/MeOH, 70:30). Exemplo 210: 5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimi- din-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0562
[001352] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 207, porém usando o intermediário AG e ácido 2,4-dimetoxipirimidina-5-borônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 35-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524,2/526,1 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 211: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo- 1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzonitrila
Figure img0563
[001353] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 207, porém usando o intermediário AG e ácido 5-ciano-2-metoxifenilborônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 35-100 % em 20 min) para fornecer o com-posto título. tR: 1,24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 517,2/519,2 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 212: Ácido 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi- benzoico
Figure img0564
[001354] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o intermediário E e ácido 4-carbóxi-2-metoxifenilborônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-100 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550,2/552,2 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 213: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-isopropil-2-[2- metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0565
[001355] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 207, porém usando intermediário O e o produto de Etapa 214.1. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 35-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619,3/621,4 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 214: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0566
[001356] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 207, porém usando o produto de Etapa 214.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidina-5-borônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 35-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,29 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538,2/540,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 214.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-iso- propil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0567
[001357] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 64, porém usando o produto de Etapa 214.2. A reação foi saciada com NaHCO3 saturado, em seguida extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O produto foi purifica- do por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 9:1) para fornecer o com-posto título. tR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 478,2/480,1/482,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 214.2: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-(3-cloro-feni- lamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0568
[001358] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 214.3. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer o composto título. tR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 496,1/498,1/500,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 214.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-(3- cloro-fenilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0569
[001359] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 com o intermediário C e o 3- cloroanilina. A mistura de reação foi diluída em DCM/água e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 9:1) para fornecer o composto título. tR: 1,47 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524,0/526,0/528,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 215: 3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzonitrila
Figure img0570
[001360] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 207, porém usando o produto de Etapa 214.1 e ácido 5-ciano-2-metoxifenilborônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 35-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,29 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531,3/533,2 [M+H]+ (LC- MS 2). Exemplo 216: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi-benzonitrila
Figure img0571
[001361] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediários E e S. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por croma- tografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 50-100 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531,2/533,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 217: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-4-metóxi-benzamida
Figure img0572
[001362] O composto título foi obtido após separação de cromatogra- fia quiral preparativa do exemplo 11 racêmico. (Coluna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 85:15 + 0,1 % DEA). tR: 1,10/1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607,3/609,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 218: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-4-metóxi-benzamida
Figure img0573
[001363] O composto título foi obtido após separação de cromatogra- fia quiral preparativa do exemplo 11 racêmico. (Coluna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 85:15 + 0,1 % DEA). tR: 1,10/1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607,3/609,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 219: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-3-metóxi-benzamida
Figure img0574
[001364] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário F e o produto de Etapa 219.1. A mistura de reação foi diluída em EtO- Ac/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por SFC (Coluna: DEAP, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL / min. scCO2/MeOH, gradiente de MeOH 20-25 % em 6 min) tR: 1,09/1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607,4/609,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 219.1: Ácido (4-((2-hidroxietil)carbamoil)-2-metoxifenil)borônico
Figure img0575
[001365] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K de ácido 4-carbóxi-2-metoxifenil borônico e etanolamina. O solvente foi removido e em seguida água e EtOAc foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram com-binados e secados (Na2SO4), e concentrados. O resíduo foi triturado em acetonitrila para fornecer o composto título. tR: 0,42 min (LC-MS 2); ESI-MS: 240,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 220: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-3-metóxi-benzamida
Figure img0576
[001366] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário F e produto de Etapa 220.1. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitri- la a 50-100 % em 16 min). O resíduo foi purificado por SFC (Coluna: DEAP, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL / min. scCO2/MeOH, gradiente de MeOH: 15 a 20 % em 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 605,4/607,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 220.1: Ácido (4-(isopropilcarbamoil)-2-metoxifenil)borônico
Figure img0577
[001367] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário K de ácido 4-carbóxi-2-metoxifenil borônico e isopropilamina. O solvente foi removido e em seguida água e EtOAc foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e secados (Na2SO4), e concentrados. O resíduo foi triturado em acetonitrila para fornecer o composto título. tR: 0,63 min (LC- MS 2); ESI-MS: 238,5 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 221: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-etil- fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0578
[001368] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário F e ácido 2-etilfenilborônico. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 95:5 ^ 1:1). O resíduo foi purificado por SFC (Coluna: NH2 Reprosil 70, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL / min. scCO2/MeOH, gradiente de MeOH 15-20 % em 6 min). Para fornecer o composto título. tR: 1,42/1,47 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518,2/520,2 [M+H]+ (LC-MS 2).
[001369] Exemplo 222: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2- metil-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-N,N-dimetil-benzamida
Figure img0579
[001370] O composto título foi obtido após separação de cromatogra- fia quiral preparativa do exemplo 9 racêmico. (Coluna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 65:35). tR: 1,17/1,21 min (LC-MS 2); ESIMS: 591,3/593,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 223: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida
Figure img0580
[001371] O composto título foi obtido após separação de cromatogra- fia quiral preparativa do exemplo 9 racêmico. (Coluna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 65:35). tR: 1,17/1,21 min (LC-MS 2); ESIMS: 591,3/593,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 224: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-piridin-2-il)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0581
[001372] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário I e produto de Etapa 224.1. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitri- la a 50-90 % em 16 min). O resíduo foi purificado por SFC (Coluna: 2EP, 30 x 250 mm. Fluxo 100 mL / min. scCO2/MeOH, gradiente de MeOH: 20 a 25 % em 6 min) para fornecer o composto título. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,2/539,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 224.1: Ácido (4-(isopropilcarbamoil)-2-metoxifenil)borônico
Figure img0582
[001373] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 18 de ácido 5-formil-2-metóxi- fenilborônico. A mistura de reação foi vertida em gelo-água e foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer o composto título. tR: 0,49 min (LC-MS2); ESI-MS: 364,6 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 225: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida
Figure img0583
[001374] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do exemplo 12 racêmico. (Coluna: Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm. Fluxo 80 mL / min. scCO2/EtOH/2-propilamina, 75:25:0,25). tR: 8,06 min (Coluna: Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/EtOH/2-propilamina, 80:20:0,2). ESI-MS: 605,3,3/607,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 226: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida
Figure img0584
[001375] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do exemplo 12 racêmico. (Coluna: Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm. Fluxo 80 mL / min. scCO2/EtOH/2-propilamina, 75:25:0,25). tR: 4,67 min (Coluna: Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm. Fluxo 3 mL/min. scCO2/EtOH/2-propilamina, 80:20:0,2). ESI-MS: 605,3,3/607,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 227: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-piridin-3-il)-1- isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0585
[001376] A uma solução do produto de Etapa 227.1 (100 mg, 0,18 mmol) e HATU (106 mg, 0,28 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado DIPEA (66 μL, 0,38 mmol) e a mistura foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 105 °C durante 30 min. O cru foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521,2/523,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 227.1: Ácido 5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-(5-cloro-2-metil-piridin-3- ilamino)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0586
[001377] A uma solução do produto de Etapa 227.2 (220 mg, 0,39 mmol) em dioxano/H2O (3,7 mL, 4:1) foi adicionado LiOH.H2O (25 mg, 0,60 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução de ácido cítrico a 10 % e agitada durante 10 min. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc). tR: 1,16 min (LC-MS2); ESIMS: 539,2/541,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 227.2: Etil éster de ácido 5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-(5-cloro-2- metil-piridin-3-ilamino)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H-imidazol- 4-carboxílico
Figure img0587
[001378] A uma solução do produto de Etapa 227.6 (300 mg, 0,576 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado o produto de Etapa 227.3 (200 mg, 1,403 mmol) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 20 h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e extraída com ácido cítrico (10 %). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e con-centrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc). tR: 1,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567,2/569,2 [M+H]+ (LC-MS 2).. Etapa 227.3: 5-Cloro-2-metil-piridin-3-ilamina
Figure img0588
[001379] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 100.4 usando o produto de Etapa 227.4. A reação foi realizada em EtOH em temperatura ambiente, durante 20 h. Após a extração, o produto foi usado sem purificação. tR: 0,42 min (LC-MS2); ESI-MS: 143,0/145,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 227.4: 5-Cloro-2-metil-3-nitro-piridina
Figure img0589
[001380] A uma suspensão do produto de Etapa 227.5 (9,9 g, 23,4 mmol) em H2O (25 mL) foi adicionado HCl concentrado (25 mL, 304 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 20 h. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e extraída com Et2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte. tR: 0,80 min (LC-MS 2). Etapa 227.5: Dietil éster de ácido 2-(5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)- malônico
Figure img0590
[001381] A uma solução de NaH (2 g, 50 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado dietilmalonato (7,9 mL, 52 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de 2,5-dicloro-3- nitropiridina (5 g, 25,9 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 40 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em H2O e pH foi ajustado para 7 com HCl a 2 M. A solução aquosa foi extraída com Et2O. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc). tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 317,2/319,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 227.6: Etil éster de ácido 5-[(4-cloro-2-metil-fenil)- metanossulfonilóxi-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0591
[001382] A uma solução de intermediário D (3,3 g, 7,6 mmol) e Et3N (2,6 mL, 18,7 mmol) em CH2Cl2 a 0 °C foi adicionado MsCl (1,2 mL, 15,4 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água fria e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 1,44 min (LC-MS 2); ESIMS: 457 (reação com MeOH) [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 228: N-{3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzil}-2-hidróxi-acetamida
Figure img0592
[001383] O produto de Etapa 228.1 (106 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em MeOH (2,7 mL) com K2CO3 (56 mg, 0,41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3h. Ela foi diluída em EtOAc/água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi triturado em EtOAc para fornecer o composto título. tR: 1,15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607,3/609,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 228.1: {3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzilcarbamoil}-metil éster de ácido acético
Figure img0593
[001384] O produto de exemplo 16 (90 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em THF (1,6 mL) com TEA (27 μL, 0,20 mmol) e em seguida cloreto de acetoxiacetila (19 μL, 0,18 mmol) foi adicionado. A mistura de rea ção foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Ela foi em seguida concentrada para fornecer o composto título. tR: 1,24 min (LC- MS 2); ESI-MS: 649,3/651,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 229: 5-[5-Cloro-1-(2-hidróxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0594
[001385] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 227 usando o produto de Etapa 229.1. A reação foi realizada a 110 °C durante 45 min. tR: 1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567,2/569,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 229.1: Ácido 5-[[5-cloro-1-(2-hidróxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-ilamino]-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0595
[001386] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.1 usando o produto de Etapa 229.2. tR: 0,93 min (LC-MS 2); ESI-MS: 585,2/587,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 229.2: Etil éster de ácido 5-[[5-cloro-1-(2-hidróxi-etil)-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-3-ilamino]-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2- metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0596
[001387] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.2 usando os produtos de Etapas 227.6 e 229.3. tR: 1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 613,2/615,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 229.3: 5-Amino-3-cloro-1-(2-hidróxi-etil)-1H-piridin-2-ona
Figure img0597
[001388] Uma mistura do composto preparado na Etapa 229.4 (3,4 g, 18,1 mmol), pó de ferro (3 g, 54,3 mmol), EtOH (68 mL), e uma solução aquosa saturada de NH4Cl (17 mL) foi agitada durante 1 h em refluxo. A mistura de reação foi deixada resfriar para rt, filtrada através de uma almofada de celita, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 99:1) para fornecer o composto título. ESI-MS: 189 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,17 (CH2Cl2/MeOH, 99:1). Etapa 229.4: 3-Cloro-1-(2-hidróxi-etil)-5-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0598
[001389] 2-Bromo-etanol (17,2 g, 138 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura fria (0 °C) do composto preparado na Etapa 229.5 (12 g, 69 mmol) e K2CO3 (19 g, 138 mmol) em DMF (60 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para rt, agitada durante 48 h, resfriada para 0 °C, saciada por lenta adição de água resfriada, e agitada durante 2 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 11 g do composto título. ESI-MS: 217 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0,27 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Etapa 229.5: 3-Cloro-5-nitro-piridin-2-ol
Figure img0599
[001390] A uma solução quente (50 °C) de 2-hidróxi-5-nitro-piridina (17 g, 121 mmol) em HCl concentrado (80 mL) foi adicionado gota a gota NaClO3 (4,5 g, 42,5 mmol) em água (70 mL), mantendo a temperatura interna abaixo de 60 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min e em seguida resfriada para 0 °C. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo e secado para fornecer 19,7 g do composto título. ESIMS: 173 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0,55 (hexano/EtOAc, 1:1). Exemplo 230: 5-[5-Cloro-1-(2-metóxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0600
[001391] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 227 usando o produto de Etapa 230.1. O cru foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitri- la a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581,2/583,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 230.1: Ácido 5-[[5-cloro-1-(2-metóxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-ilamino]-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0601
[001392] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.1 usando o produto de Etapa 230.2. A mistura de reação foi dissolvida em CH2Cl2 e dicloridrato de metila- mina (1 eq) e uma gota de MeOH foram adicionados. A mistura foi agi tada em temperatura ambiente 1 h, em seguida concentrada. O resíduo foi suspenso em CH2Cl2 e filtrado. O líquido mãe foi concentrado. O cru foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitri- la a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 599,3/601,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 230.2: Etil éster de ácido 5-[[5-cloro-1-(2-metóxi-etil)-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-3-ilamino]-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2- metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0602
[001393] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.2 usando os produtos de Etapas 227.6 e 230.3. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 1:1 ^ 0:100). IR: 1,28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 627,3/629,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 230.3: 5-Amino-3-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-piridin-2-ona
Figure img0603
[001394] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Etapa 229.4, porém usando o composto preparado na Etapa 230.4. O material cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para fornecer o composto título. ESI-MS: 203 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 99,75:0,25). Etapa 230.4: 3-Cloro-1-(2-metóxi-etil)-5-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0604
[001395] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Etapa 229.5, porém usando 1-bromo-2-metóxi- etano. A mistura de reação foi deixada aquecer para rt, agitada durante 4 h, aquecida para 70 °C, agitada durante 4 h, e saciada por adição de água resfriada. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para produzir o composto título. ESI-MS: 233 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0,33 (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Exemplo 231: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0605
[001396] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 227 usando o produto de Etapa 231.1. A reação foi realizada a 110 °C durante 45 min. O cru foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,2/539,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 231.1: Ácido 5-[(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0606
[001397] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 230.1 usando o produto de Etapa 231.2. tR: 0,97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,2/557,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 231.2: Etil éster de ácido 5-[(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0607
[001398] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.2 usando os produtos de Etapas 227.6 e J3. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 1:1 ^ 0:100). IR: 1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 583,2/585,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 232: 5-(5-Cloro-1-etil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- 2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0608
[001399] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 227 usando o produto de Etapa 232.1. A reação foi realizada sob irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 5,5 h e a 110 °C durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução de ácido cítrico a 10 % e agitada durante 10 min. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O cru foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min) para fornecer o composto título. tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,2/553,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 232.1: Ânion de ácido 5-[(5-cloro-1-etil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin- 3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0609
[001400] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.1 usando o produto de Etapa 232.2. Após conclusão, a mistura de reação foi concentrada. O sal de lítio resultante foi usado sem outra purificação. tR: 1,04 min (LC-MS 2); ESIMS: 569,2/571,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 232.2: Etil éster de ácido 5-[(5-cloro-1-etil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0610
[001401] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.2 usando os produtos de Etapas 227.6 e 232.3. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 7:3 ^ 0:100). IR: 1,30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597,3/599,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 232.3: 5-Amino-3-cloro-1-etil-1H-piridin-2-ona
Figure img0611
[001402] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Etapa 229.4, porém usando o composto preparado na Etapa 232.4. O material cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para fornecer o composto título. tR: 2,39 min (HPLC 3); Rf = 0,14 (CH2Cl2/MeOH, 9:1). Etapa 232.4: 3-Cloro-1-etil-5-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0612
[001403] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito em Etapa 229.5, porém usando iodeto de etila. O material cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 92:8) para produzir o composto título. tR: 3,49 min (HPLC 2); ESI-MS: 203 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,49 (hexano/EtOAc, 1:1). Exemplo 233: 2-(2-Amino-piridin-4-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0613
[001404] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário G e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-amina. Após a preparação, o resíduo foi triturado em Et2O e hexano para fornecer o composto título. tR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 496,2/498,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 234: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1 -hidróxi- 2-metil-propil)-2-metóxi-fenil]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0614
[001405] A uma solução do produto de Etapa 234.1 (90 mg, 0,17 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C foi adicionado brometo de isopropilmag- nésio a 1 M (1,1 mL, 1,1 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi saciada com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O cru foi purificado por cromatografia flash (hepta-no/EtOAc, 100:0 ^ 20:80) para produzir o composto título. ÍR: 1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582,3/584,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 234.1: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzaldeído
Figure img0615
[001406] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário G e ácido 5- formil-2-metoxifenilborônico. O cru foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 100:0 ^ 90:10) em seguida foi purificado por MPLC (Coluna: xBridge C18, 30 x 100 mm, Fluxo : 30 mL/min. 5-60 % de B em 4 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = 0,1 % de TFA em CH3CN) para produzir o composto título. tR: 1,17 min (LC-MS 2); ESIMS: 538,3/540,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 235: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1 -hidróxi- etil)-2-metóxi-fenil]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0616
[001407] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 234 usando brometo de metilmagnésio. Após a extração, o resíduo foi purificado por MPLC (Coluna: xBridge C18, 30 x 100 mm, Fluxo : 30 mL/min. 5-60 % de B em 4 min a 100 % de B em 3 min; A = 0,1 % de TFA em água, B = 0,1 % de TFA em CH3CN) para produzir o composto título. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESIMS: 554,3/556,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 236: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (4-metóxi-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0617
[001408] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário G e ácido 2- metóxi-5-piridinaborônico. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 40-80 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 511,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 237: 5-(5-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-6-metóxi-N,N- dimetilpiridazina-3-carboxamida
Figure img0618
[001409] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando intermediário G e o produto de Etapa 237.1. A reação foi realizada a 90 °C. Após a extração, o produto foi purificado por MPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetoni- trila a 40-80 % em 16 min) para fornecer o composto título. tR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 583,1/585,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 237.1: (6-(Dimetilcarbamoil)-3-metoxipiridazin-4-il)zinco
Figure img0619
[001410] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 96.2 usando o produto de Etapa 237.2. Etapa 237.2: 6-Metóxi-N,N-dimetilpiridazina-3-carboxamida
Figure img0620
[001411] A uma solução de ácido 6-metoxipiridazina-3-carboxílico (1,56 g, 10,12 mmol) em THF (21 mL) a 5 °C foi adicionado 1-cloro- N,N,2-trimetil-1-propenilamina (1,87 mL, 14,17 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Dimetil amina a 2 M em THF (20,2 mL, 40,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com H2O. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir o composto título. tR: 0,46 min (LC-MS 2); ESI-MS: 182,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 238: 2-(4-(5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-cloro-2-metilfenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-5-metoxipiridin-2-il)acetonitrila
Figure img0621
[001412] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 29, porém usando os produtos de Etapas 238.1 e 238.4. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 100:0 ^ 40:60). ÍR: 1,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 577,1/579,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 238.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)- 6-(4-cloro-2-metilfenil)-1-isopropil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-
Figure img0622
[001413] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 238.2. A mistura de reação foi extraída com uma solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 509,0/511,0/513,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 238.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0623
[001414] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 227.1, porém usando o produto de Etapa 238.3. A reação foi realizada em temperatura ambiente. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527,0/529,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 238.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-
Figure img0624
[001415] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 100.4 e intermediário C. A mistura de reação foi extraída com H2O. As cama- das orgânicas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 saturada, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 1:1 ^ 0:100). tR: 1,26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555,0/557/0,559,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 238.4: 2-(5-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il)acetonitrila
Figure img0625
[001416] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário S usando 2-(4-cloro-5-metoxipiridin-2- il)acetonitrila. A reação foi realizada a 90 °C. A mistura de reação foi diluída com tolueno e filtrada sobre Hyflo para produzir o composto título. Exemplo 239: 4-(5-(3-Cloro-2-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5-meto- xipiridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il)-3-metilbenzonitrila
Figure img0626
[001417] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando os produtos de Etapas 239.1 e 238.4. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/CH2Ch/MeOH, 90:9,5:0,5 ^ 15:81:4). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min). O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, 100:0 ^ 90:10) para fornecer o composto título. tR: 1,01min (LC-MS 2); ESIMS: 555,2/557,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 239.1: 4-(2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4-il)-3-metilbenzonitrila
Figure img0627
[001418] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 239.2. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com uma solução de NaHCO3 saturada. As camadas orgânicas foram lavadas com água em seguida salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado em hexano para produzir o composto título. tR: 1,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487,0/489,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 239.2: Ácido 2-bromo-5-((3-cloro-2-fluorofenilamino)(4-ciano-2- metilfenil)metil)-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0628
[001419] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 239.3. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 505,0/507,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 239.3: 2-Bromo-5-((3-cloro-2-fluorofenilamino)(4-ciano-2- metilfenil)metil)-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
Figure img0629
[001420] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 182.4 e 3- cloro-2-fluoroanilina. Após a extração, o resíduo foi purificado por cro- matografia flash (heptano/EtOAc, 90:10 ^ 0:100). tR: 1,30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,0/535,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 240: 4-(5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5-meto- xipiridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il)benzonitrila
Figure img0630
[001421] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapas 238.4 e intermediário AC. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hep- tano/CH2Ch/MeOH, 90:9,5:0,5 ^ 15:81:4). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters SunFire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min). TR: 1,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,1/543,2 [M+H]+ (LC-MS 2) Exemplo 241: {4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin-2- il}-acetonitrila
Figure img0631
[001422] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando os produtos de Etapas 241.1 e 238.4. A reação foi realizada a 80 °C. Após a extração, o resíduo foi puri-ficado por cromatografia flash (heptano/CH2Ch/MeOH, 90:9,5:0,5 ^ 15:81:4). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters SunFire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 5-100 % em 20 min). TR: 1,14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550,2/552,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,21 (CH2Cl2/MeOH, 20:1). Etapa 241.1: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0632
[001423] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o exemplo AK, porém usando o produto de Etapa 241.2. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 2:1). TR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 482,1/484,1/486,1 [M+H]+ (LC-MS 2) Etapa 241.2: 2-Bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-((4-clorofenil)(hidró- xi)metil)-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure img0633
[001424] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa AK1, porém usando intermediário B e 3-cloro-4- fluoroanilina. Após conclusão, a mistura de reação foi diluída em EtOAc e extraída com uma solução de ácido cítrico a 1 M. As camadas orgânicas foram lavadas com um NaHCO3 saturado e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2). tR: 1,43 min (LC-MS 2); ESI-MS: 500,0 [M+H]+ (LC-MS 2) Exemplo 242: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-3-metil-benzonitrila
Figure img0634
[001425] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando os produtos de Etapas 186.1 e 238.4. A reação foi realizada a 80 °C. Após a extração, o resíduo foi puri-ficado por cromatografia flash (CH2Ch/MeOH, 100:0 ^ 97:3). O resíduo foi triturado em CH2Cl2/TBME para produzir o composto título. tR: 1,05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551,2/553,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 243: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1-isopropil- 2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0635
[001426] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando os produtos de Etapas 262.1 e 105.1. Após a extração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 20-40 % em 16 min). O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de SFC (Coluna DEAP, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 10-15 % durante 6 min) para fornecer o composto título. tR: 0,89 min (LC-MS 2); ESI-MS: 519,2/521,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 244: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (3-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0636
[001427] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando intermediário G e o produto de Etapa 244.1. A reação foi realizada a 90 °C durante 1,5 h. Após a purificação por HPLC preparativa, o resíduo foi purificado por croma- tografia de SFC (Coluna: Reprosil 70 NH2, 250 x 30 mm, 5 μm, Fluxo 100 mL/min, grad 5-50 %) para produzir o composto título. tR: 1,14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542,1/544,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 244.1: (3-Metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)zinco
Figure img0637
[001428] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 96.2 usando o produto de Etapa 244.2. Etapa 244.2: 6-Metóxi-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Figure img0638
[001429] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 105.2, porém usando 3-cloro-6-metoxipiridazina. A reação foi realizada a 50 °C durante 2 h. Solução de NaOH a 1 M foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e extraída com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto título. tR: 0,48 min (LC-MS 2); ESI-MS: 141,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 245: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2-dime- tilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0639
[001430] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para o exemplo 29, porém usando o produto de Etapa 245.1 e intermediário W. Após a extração, o cru foi purificado por HPLC preparativa. O resíduo foi triturado em di-isopropil éter para produzir o composto título. tR: 1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552,3 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 245.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0640
[001431] A uma solução do produto de Etapa 245.2 (440 mg, 638 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado Mo(CO)6 (253 mg, 958 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 h. A mistura foi concentrada em seguida purificada por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100) para produzir o composto título. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESIMS: 479,0/481,1/483,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 245.2: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-1-óxi-piridin-2- il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0641
[001432] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 245.3. Após conclusão, a mistura de reação foi saciada com MeOH e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 100:0 ^ 0:100) para produzir o composto título. ÍR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 494,9/497,0/499,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 245.3: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(5-cloro-1- óxi-piridin-2-il)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0642
[001433] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 245.4. Após pH ser ajustado em 5, a mistura foi concentrada e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido resultante foi secado para produzir o composto título. tR: 1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 513,0/515,0/517,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 245.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil- fenilamino)-(5-cloro-1-óxi-piridin-2-il)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0643
[001434] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 245.5 e 5-cloro-2-metilanilina. A mistura de reação foi extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100) para fornecer o composto título. tR: 1,24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541,0/543,1/545,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 245.5: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-1-óxi-piridin-2-il)- hidróxi-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0644
[001435] A uma solução do produto de Etapa 245.6 (12,7 g, 31,5 mmol) em CHCl3 a 0 °C foi adicionado m-CPBA (17,7 g, 103 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e extração com uma solução de Na2CO3 saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte. tR: 0,78 min (LC-MS 2); ESI-MS: 418,0/420,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 245.6: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidróxi- metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0645
[001436] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B, porém usando 5-cloro-2-formilpiridina. Após conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash (heptano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100) para fornecer o composto título. tR: 1,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 402,0/404,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 246: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2- metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
Figure img0646
[001437] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 246.1 e intermediário Z. A reação foi realizada a 100 °C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 15-65 % em 20 min) e em seguida por TLC preparativa (EtOAc/MeOH, 85:15) para produzir o composto título. tR: 1,03 (LC-MS 2); ESI-MS: 550,1/552,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,32 (EtOAc/MeOH, 85:15). Etapa 246.1: 4-[2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
Figure img0647
[001438] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto de Etapa 246.2. Após a extração, o resíduo foi triturado em MeOH e filtrado para produzir o composto título. O resto do líquido mãe foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 30-80 % em 20 min) para produzir o composto título. tR: 1,07 (LC-MS 2); ESI-MS: 491,1/493,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 246.2: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-3- fluoro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0648
[001439] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 246.3. tR: 1,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 509,3/511,1/513,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 246.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro- fenilamino)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0649
[001440] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 167.4 e 3-cloro-2-fluoroanilina. A mistura foi extraída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cro- matografia flash (hexano/EtOAc, 100:0 ^ 0:100). ÍR: 1,31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537,2/539,2/541,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 247: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
Figure img0650
[001441] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 246.1 e intermediário W. A reação foi realizada a 100 °C. Após a extração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetoni- trila a 38-60 % em 20 min) e em seguida triturado em di-isopropiléter para produzir o composto título. tR: 1,13 (LC-MS 2); ESI-MS: 564,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 248: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2- fluoro-benzonitrila
Figure img0651
[001442] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 246.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. A reação foi realizada a 100 °C. Após a extração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 40-65 % em 20 min) e em seguida purificado por TLC preparativa (EtOAc/EtOH, 85:15) para produzir o composto título. tR: 1,06 (LC-MS 2); ESI-MS: 551,1/553,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,41 (EtOAc/EtOH, 85:15). Exemplo 249: Dimetilamida de ácido 4-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-5-metóxi-pirimidina-2-carboxílico
Figure img0652
[001443] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 96.1, porém usando intermediário G e o produto de Etapa e o produto de Etapa 249.1. A reação foi realizada a 90 °C. Após a extração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 40 - 60 % em 16 min) para produzir o composto título. tR: 1,06 (LC-MS 2); ESI-MS: 583,1/585,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 249.1: (2-(Dimetilcarbamoil)-5-metoxipirimidin-4-il)zinco
Figure img0653
[001444] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 96.2, porém usando o produto de Etapa 249.2. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Etapa 249.2: Dimetilamida de ácido 5-metóxi-pirimidina-2-carboxílico
Figure img0654
[001445] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 237.2, porém usando ácido 5-metóxi-2-pirimidina carboxílico. Após conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtO- Ac e extraída com H2O. NaCl foi adicionado à camada aquosa e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir o composto título. tR: 0,44 min (LC-MS 2); ESI-MS: 182,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 250: {4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
Figure img0655
[001446] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa (Coluna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, Fluxo 140 g/min, CO2/EtOH 75:25, Detecção: UV 210 nm, tempo de ciclo 12 min) do produto racêmico de exemplo 136. tR: 4,25 min (Coluna: Chiralpak AD- H, 4,6 x 250 mm, Fluxo 3 mL/min. CO2/EtOH 7:3, Detecção: UV 210 nm). tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550,1/552,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,497,20 (m, 7H), 6,58 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 0,50 (d, 3H). Exemplo 251: {4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila
Figure img0656
[001447] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa (Coluna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, Fluxo 140 g/min, CO2/EtOH 75:25, Detecção: UV 210 nm, tempo de ciclo 12 min) do produto racêmico de exemplo 136. tR: 5,27 min (Coluna: Chiralpak AD- H, 4,6 x 250 mm, Fluxo 3 mL/min. CO2/EtOH 7:3, Detecção: UV 210 nm). tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550,1/552,1 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,497,20 (m, 7H), 6,58 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 0,50 (d, 3H). Exemplo 252: 4-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0657
[001448] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa (Coluna: IA 20 μm, 30 x 500 mm, Fluxo 60 mL/min, hep- tano/EtOH/MeOH 66:17:17, Detecção: UV 210 nm) do produto racêmi- co de exemplo 135. tR: 13,01 min (Coluna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, Fluxo 1 mL/min. heptano/EtOH/MeOH 70:15:15, Detecção: UV 220 nm). tR: 1,01 min (LC-MS 2). ESI-MS: 537,2/538,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,58 (s, 1H), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 0,55-0,43 (m, 3H). Exemplo 253: 4-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0658
[001449] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa (Coluna: IA 20 μm, 30 x 500 mm, Fluxo 60 mL/min, hep- tano/EtOH/MeOH 66:17:17, Detecção: UV 210 nm) do produto racêmi- co de exemplo 135. tR: 25,19 min (Coluna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, Fluxo 1 mL/min. heptano/EtOH/MeOH 70:15:15, Detecção: UV 220 nm). tR: 1,01 min (LC-MS 2). ESI-MS: 537,2/538,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,58 (s, 1H), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 0,55-0,43 (m, 3H). Exemplo 254: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0659
[001450] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa (Coluna: Chiralpak AS-H 5 μm, 20 x 250 mm, Fluxo 15 mL/min, heptano/EtOH/MeOH 80:10:10, Detecção: UV 210/254 nm) do produto racêmico de exemplo 134. tR: 17,82 min (Coluna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, Fluxo 1 mL/min. heptano/EtOH/MeOH 80:10:10, Detecção: UV 210 nm). tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS:541,1/543,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 0,52 (d, 3H). Exemplo 255: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila
Figure img0660
[001451] O composto título foi obtido após separação por HPLC qui- ral preparativa (Coluna: Chiralpak AS-H 5 μm, 20 x 250 mm, Fluxo 15 mL/min, heptano/EtOH/MeOH 80:10:10, Detecção: UV 210/254 nm) do produto racêmico de exemplo 134. tR: 23,77 min (Coluna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, Fluxo 1 mL/min. heptano/EtOH/MeOH 80:10:10, Detecção: UV 210 nm). tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS:541,1/543,2 [M+H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 0,52 (d, 3H). Exemplo 256: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0661
[001452] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 256.1. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 1:1^ 0:100). IR: 1,00/1,02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563,2/565,1 [M+H]+ (LC-MS 2) ; Rf = 0,07 (heptano/EtOAc, 1:4). Etapa 256.1: 4-[2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-((R)-2-metóxi-1- metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0662
[001453] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto de Etapa 256.2. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20> 0:100). IR: 1,00/1,03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 503,0/505,0 [M+H]+ (LC-MS 2) ; Rf = 0,14 (heptano/EtOAc, 1:2). Etapa 256.2: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano- fenil)-metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0663
[001454] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 256.3. O produto foi usado sem purificação após a extração. tR: 1,08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 519,0/521,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 256.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro- fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0664
[001455] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 256.4 e 3-cloro-2-fluoroanilina. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com H2O e lavada com uma solução de NaHCO3 saturada. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 52:48). ÍR: 1,27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549,1/551,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,31 (heptano/EtOAc, 1:1). Etapa 256.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-ciano-fenil)-hidróxi- metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0665
[001456] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 111.6, porém usando o produto de Etapa 256.5. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 20:80). ÍR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 422,0/424,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,33 (heptano/EtOAc, 1:2). Etapa 256.5: Etil éster de ácido 2-bromo-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)- 1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0666
[001457] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário A, porém usando o produto de Etapa 256.6. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante 6 dias. O produto foi purificado por cromatografia flash (hepta- no/EtOAc, 100:0 ^ 40:60). ÍR: 0,76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 291,0/293,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,0,41 (CH2Cl2/MeOH, 20:1). Etapa 256.6: Etil éster de ácido 1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0667
[001458] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 100.5, porém usando o produto de Etapa 111.9. Após a extração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hep- tano/CH2Ch/MeOH, 100:0:0 ^ 85:14:1) para produzir o composto título. tR: 0,60 (LC-MS 2); ESI-MS: 213,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 257: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 3-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila
Figure img0668
[001459] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 257.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 1:1^ 0:100). tR: 1,02/1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 559,1/561,2 [M+H]+ (LC- MS 2) ; Rf = 0,09 (heptano/EtOAc, 1:4). Etapa 257.1: 4-[2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-((R)-2-metóxi-1- metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
Figure img0669
[001460] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto de Etapa 257.2. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20> 0:100). IR: 1,03/1,04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 499,0/501,0 [M+H]+ (LC-MS 2) ; Rf = 0,18 (heptano/EtOAc, 1:2). Etapa 257.2: Ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-ciano- fenil)-metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0670
[001461] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 257.3. O produto foi usado sem purificação após a extração. tR: 1,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 517,0/519,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 257.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(5-cloro-2-metil- fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0671
[001462] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 256.4 e 5-cloro-2-metilanilina. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com H2O e lavada com uma solução de NaHCO3 saturada. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 1:1). ÍR: 1,30/1,32 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545,1/547,1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,30 (heptano/EtOAc, 1:1). Exemplo 258: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0672
[001463] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 258.1. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 1:1^ 5:95). tR: 1,14/1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 572,1/574,1 [M+H]+ (LC-MS 2) ; Rf = 0,09 (heptano/EtOAc, 1:4). Etapa 258.1: 2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-((R)- 2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0673
[001464] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto de Etapa 258.2. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20> 25:75). tR: 1,15/1,17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 512,0/514,0/516,0 [M+H]+ (LC-MS 2) ; Rf = 0,09 (heptano/EtOAc, 1:1). Etapa 258.2: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-cloro- fenil)-metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0674
[001465] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 258.3. O produto foi usado sem purificação após a extração. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 530,1/531,9/534,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 258.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-2-fluoro- fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1 -((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0675
[001466] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 258.4 e 3-cloro-2-fluoroanilina. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com uma solução de NaHCO3 saturada e lavada com H2O. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 90:10 ^ 0:100). ÍR: 1,40/1,46 min (LC-MS 2); ESI-MS: 558,0/560,0/562,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,37 (heptano/EtOAc, 1:1). Etapa 258.4: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidróxi- metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0676
[001467] O composto título foi obtido em analogia ao procedimento descrito para o intermediário B, porém usando 4-clorobenzaldeído e o produto de Etapa 256.5. Após conclusão, a mistura de reação foi saciada com uma solução de NH4Cl a 1 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20 ^ 20:80) para fornecer o composto título. tR: 1,08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 431,1/433,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 259: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0677
[001468] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 97.1, porém usando o produto de Etapa 259.1. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 1:1^ 0:100). tR: 1,16/1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 572,1/574,1 [M+H]+ (LC-MS 2) ; Rf = 0,10 (heptano/EtOAc, 1:4). Etapa 259.1: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-((R)- 2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0678
[001469] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.1, porém usando o produto de Etapa 259.2. Após a extração, o produto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 80:20> 25:75). tR: 1,17/1,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 511,9/514,0/516,0 [M+H]+ (LC-MS 2) ; Rf = 0,11 (heptano/EtOAc, 1:1). Etapa 259.2: Ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-cloro- fenil)-metil]-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0679
[001470] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 93.2, porém usando o produto de Etapa 259.3. O produto foi usado sem purificação após a extração. tR: 1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 530,0/532,0/534,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 259.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro- fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-1 -((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-1H- imidazol-4-carboxílico
Figure img0680
[001471] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando o produto de Etapa 258.4 e 3-cloro-4-fluoroanilina. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com uma solução de NaHCO3 saturada e lavada com H2O. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc, 90:10 ^ 0:100). ÍR: 1,37/1,41 min (LC-MS 2); ESI-MS: 558,0/560,0/562,0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,37 (heptano/EtOAc, 1:1). Exemplo 260: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(4- fluoro-3-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0681
[001472] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 260.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. Após a extração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetoni- trila a 40 - 60 % em 16 min). tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 522,2/524,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 260.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0682
[001473] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 260.2. A extração foi realizada em CH2Cl2. O produto foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 462,1/464,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 260.2: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(4-fluoro-3-metil-fenila- mino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0683
[001474] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 260.3. tR: 1,19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 480,0/482,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 260.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(4-fluoro-3- metil-fenilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico O ''''OH N
Figure img0684
[001475] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e 4- fluoro-3-metilanilina. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com HCl e lavada com uma solução de NaHCO3 saturada. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 1,37 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508,1/510,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 261: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-iso- propil-5-(2-metóxi-5-metil-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0685
[001476] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 261.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. Após a extração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetoni- trila a 40 - 60 % em 16 min). tR: 1,14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 534,2/536,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 261.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5-(2-metóxi-5-metil- fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0686
[001477] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 261.2. A extração foi realizada em CH2Cl2. O produto foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 474,0/476,0 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 261.2: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(2-metóxi-5-metil- fenilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0687
[001478] O composto título foi preparado em analogia ao procedi- mento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 261.3. tR: 1,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 492,0/494,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 261.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(2-metóxi-5- metil-fenilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0688
[001479] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e 2- metóxi-5-metilanilina. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com HCl e lavada com uma solução de NaHCO3 saturada. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 1,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 520,1/522,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 262: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(2,6- dimetil-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona
Figure img0689
[001480] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando o produto de Etapa 262.1 e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborônico. Após a extração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA-água/acetonitrila; gradiente de acetoni- trila a 20-40 % em 16 min). tR: 1,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 520,2/522,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 262.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0690
[001481] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa 91.1, porém usando o produto de Etapa 262.2. A extração foi realizada em CH2Cl2. O produto foi triturado em Et2O para produzir o composto título. tR: 1,10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 460,0/462,0/464,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 262.2: Ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(2,6-dimetil-pirimidin-4- ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0691
[001482] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1, porém usando o produto de Etapa 262.3. Após a preparação acídica, o produto ficou na camada aquosa. Uma solução de NaHCO3 saturada foi adicionada à camada aquosa e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir o composto título. tR: 0,76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 478,1/480,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Etapa 262.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(2,6-dimetil- pirimidin-4-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0692
[001483] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2, porém usando intermediário B e 4- amino-2,6-dimetilpirimidina. Após conclusão, a mistura de reação foi extraída com HCl a 1 M e lavada com uma solução de NaHCO3 satu- rada. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O produto foi usado sem outra purificação. tR: 0,82 min (LC-MS 2); ESI-MS: 506,0/508,1 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 263: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0693
[001484] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 193 (Coluna: IC 20 μm, 50 x 106 mm, Fluxo: 50 mL/min, heptano/EtOH/MeOH, 60:20:20, Detecção de UV 210 nm). tR: 7,15 min (Coluna: Chiralpak IC, 20 μm, 4,6 x 250 mm. Fluxo : 2 mL/min. heptano/EtOH/MeOH, 75:15:15, Detecção de UV 220 nm). Exemplo 264: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-flu- oro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0694
[001485] O composto título foi obtido após separação por S'C quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 193 (Coluna: IC 20 μm, 50 x 106 mm, 'luxo 50 mL/min, heptano/EtOH/MeOH, 60:20:20, Detecção de UV 210 nm). tR: 18,22 min (Coluna: Chiralpak IC, 20 μm, 4,6 x 250 mm. 'luxo : 2 mL/min. heptano/EtOH/MeOH, 75:15:15, Detecção de UV 220 nm). Exemplo 265: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-flu- oro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0695
[001486] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 192 (Coluna: IC 20 μm, 50 x 106 mm, Fluxo 30 mL/min, heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, Detecção de UV 210 nm). tR: 5,67 min (Coluna: Chiralpak IC, 20 μm, 4,6 x 250 mm. Fluxo : 2 mL/min. heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, Detecção de UV 220 nm). Exemplo 266: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-flu- oro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0696
[001487] O composto título foi obtido após separação por SFC quiral preparativa do produto racêmico de exemplo 192 (Coluna: IC 20 μm, 50 x 106 mm, Fluxo 30 mL/min, heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, Detecção de UV 210 nm). tR: 15,35 min (Coluna: Chiralpak IC, 20 μm, 4,6 x 250 mm. Fluxo : 2 mL/min. heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, Detecção de UV 220 nm). Exemplo 267: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isopropil-2-(5- metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0697
[001488] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando os produtos de Etapas 260.1 e 105.1. Após a extração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 40 - 60 % em 16 min). tR: 1,03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521,2/523,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 268: 6-(4-Cloro-fenil)-1-isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5-(2-metóxi-5-metil-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0698
[001489] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1, porém usando os produtos de Etapas 261.1 e 105.1. Após a extração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 0,1 % de TFA- água/acetonitrila; gradiente de acetonitrila a 40 - 60 % em 16 min). O resíduo foi dissolvido em MeOH e filtrado sobre um cartucho Stratos- phere SPE (PL-Thiol MP SPE) para remover o paládio. tR: 1,01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,2/535,2 [M+H]+ (LC-MS 2). Exemplo 269: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona . O
Figure img0699
[001490] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando o produto de Intermediário J e ácido (2-metóxi-pirimidin-5-il)borônico como materiais de partida. A reação foi realizada na presença de PdCl2(dppf) (15 mol %) como ca talisador. tR: 0,90 min (LC-MS 4); ESI-MS: 527,0 [M+H]+ (LC-MS 4). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,85 (s, 2H), 7,93 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,09 Hz, 2H),6,51 (s, 1H), 4,42 (quin, J = 6,66 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,72 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,72 Hz, 3H). Exemplo 270: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-piridina-3-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0700
[001491] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando o produto de intermediário J e ácido (2-metóxi-piridina-3-il)borônico como materiais de partida. A reação foi realizada na presença de PdCl2(PPh3)2 (20 mol %) como catalisador. tR: 0,98 min (LC-MS 4); ESI-MS: 526,3 [M+H]+ (LC-MS 4). Exemplo 271: 6-(4-Cloro-2-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piri- din-3-il)-1-isopropil-2-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0701
[001492] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando o produto de Etapa 271.1 e ácido (2-metóxi-pirimidin-5-il)borônico como materiais de partida. A reação foi realizada na presença de PdCl2(dppf) (15 mol %) como catalisador. tR: 0,87 min (LC-MS 4); ESI-MS: 505,3 [M+H]+ (LC-MS 4). Etapa 271.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hi- dro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0702
[001493] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F usando o produto de Etapa 271.2 como material de partida. tR: 0,92 min (LC-MS 4); ESI-MS: 477,2 [M+H]+ (LC-MS 4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7,35 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2,73 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,58 (quin, J = 6,83 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H); 2,05 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 7,03 Hz, 3H). Etapa 271.2: Ácido 2-bromo-5-[(-4-cloro-fenil)-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-3-ilamino)-metil]-1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0703
[001494] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1 usando o produto de Etapa 271.3. tR: 0,91 min (LC-MS 4); ESI-MS: 495,2 [M+H]+ (LC-MS 4). Etapa 271.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1,5-dimetil- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-ilamino)-metil]-1 -isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0704
[001495] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-clorofenil)-hidróxi-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico (pro- duto de Etapa AK2) e o produto de Etapa 271.4 como materiais de partida. tR: 1,09 min (LC-MS 4); ESI-MS: 523,2 [M+H]+ (LC-MS 4). Etapa 271.4: 5-Amino-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona
Figure img0705
[001496] O composto preparado na Etapa 271.5 (15,6 g, 93 mmol), foi dissolvido em THF/MeOH (1:1, 400 mL) e hidrogenado sobre Pd-C (10 % de BASF 4505 D/R; 2,0 g, 18 mmol) em temperatura ambiente durante 4,5 h. O catalisador foi removido por 2 filtrações consecutivas sobre celita e uma almofada de sílica gel. O filtrado foi concentrado e secado para fornecer o composto título como um sólido marrom. tR: 0,23 min (LC-MS 4); ESI-MS: 139,1 [M+H]+ (LC-MS 4). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 6,94 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,14 (bs, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). Etapa 271.5: 1,3-Dimetil-5-nitro-1H-piridin-2-ona
Figure img0706
[001497] Iodeto de metila (9,1 mL, 146 mmol) foi adicionado a uma mistura fria (0 °C) de 3-cloro-2-hidróxi-5-nitropirinidina (15 g, 97 mmol) e K2CO3 (26,9 g, 195 mmol) em DMF (100 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para rt, agitada durante 12 h, saciada por adição de água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, concentrada e secada para produzir o composto título como um sólido branco. tR: 0,58 min (LC-MS 4); 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,05 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,09-7,98 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Exemplo 272: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin- 3-il)-1-isopropil-2-(2-metóxi-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona
Figure img0707
[001498] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando o produto de Etapa 271.1 e ácido (2-metóxi-piridina-3-il)borônico como materiais de partida. A reação foi realizada na presença de PdCl2(dppf) (15 mol %) como catalisador. tR: 0,95 min (LC-MS 4); ESI-MS: 504,3 [M+H]+ (LC-MS 4). Exemplo 273: 6-(4-Cloro-2-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,5- dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0708
[001499] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando o produto de Etapa 271.1 e ácido (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)borônico como materiais de partida. tR: 0,92 min (LC-MS 4); ESI-MS: 535,3 [M+H]+ (LC-MS 4). Exemplo 274: 6-(4-Cloro-2-fenil)-1-ciclobutil-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin- 5-il)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Figure img0709
[001500] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 1 usando o produto de Etapa 274.1 e ácido (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)borônico como materiais de partida. tR: 0,96 min (LC-MS 4); ESI-MS: 547,3 [M+H]+ (LC-MS 4). Etapa 274.1: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-3-il)-1-ciclobutil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona
Figure img0710
[001501] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o intermediário F usando o produto de Etapa 274.2 como material de partida. tR: 0,96 min (LC-MS 4); ESI-MS: 489,2 [M+H]+ (LC-MS 4). Etapa 274.2: Ácido 2-bromo-5-[(-4-cloro-fenil)-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-3-ilamino)-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0711
[001502] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E1 usando o produto de Etapa 274.3. tR: 0,94 min (LC-MS 4); ESI-MS: 507,0 [M+H]+ (LC-MS 4). Etapa 274.3: Etil éster de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-(1,5-dimetil- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-ilamino)-metil]-1 -ciclobutil-1H-imidazol-4- carboxílico
Figure img0712
[001503] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a Etapa E2 usando etil éster de ácido 2-bromo-5- [(4-clorofenil)-hidróxi-metil]-1-ciclobutil-1H-imidazol-4-carboxílico (produto de Etapa AK2) e o produto de Etapa 271.4 como materiais de partida. tR: 1,13 min (LC-MS 4); ESI-MS: 535,3 [M+H]+ (LC-MS 4).
[001504] Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos aqui ou conhecidos métodos de literatura usando os materiais de partida apropriados e métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica: exemplo 275: 5-(5-Cloro-2-metil- fenil)-6-(5-cloro- piridin-2-il)-2-(2- dimetilamino-4- metóxi-pirimidin-5- il)-1-isopropil-5,6- di-hidro-1H- pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona Ó-NVv^v
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[001505] Compostos selecionados foram cristalizados e também ca-racterizados. Os procedimentos experimentais e o instrumento e des-crição do método são delineados abaixo: Nome do instrumento: Difractômetro de raios X Modelo: D8 Advance Fabricante: Bruker AXS GMBH Comprimento de onda: 1,5406 A (Cu) Fixação do Gerador: 30 Kv; 40 mA Monocromador Detector: PSD-Lynx Eye Método do Experimento: 2-Teta de partida: 2,0 graus 2-Teta final: 40,0 graus Tamanho da etapa de integração: 0,0157 grau Tempo de varredura: 13,02 min Temperatura: temperatura ambiente
[001506] Os seguintes métodos A a G abaixo descrevem métodos para obter certas formas cristalinas de compostos exemplos descritos aqui. Forma cristalina A de 4-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila (Exemplo 79)
Figure img0726
[001507] O composto de exemplo 79 foi triturado em di-isopropiléter e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, e o sólido incolor foi secado sob vácuo elevado durante a noite em temperatura ambiente para fornecer a Forma A de material cristalino.
Figure img0727
Forma cristalina A de 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila (Exemplo 199)
Figure img0728
[001508] O composto de exemplo 199 (2,20 g) foi dissolvido em 25 mL de acetato de etila sob agitação. Sólido incolor formou-se novamente e a suspensão foi agitada durante mais uma hora. Sob agitação, 25 mL de di-isopropil éter foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com di-isopropil éter (duas vezes 10 ml). O sólido incolor foi secado na bomba de vácuo elevado durante a noite a 50°C para obter 2,03 g de Forma A de cristais incolores.
Figure img0729
Forma cristalina A de (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin- 3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (Exemplo 102) (solvato de eta- nol)
Figure img0730
[001509] O composto de exemplo 102 (2,02g, ee 99,8%) foi apreendido em etanol e a mistura foi aquecida até o refluxo sob agitação para obter uma solução clara (quantidade total de etanol usada: 48ml). Solução amarelada transparente foi deixado resfriar para a temperatura ambiente sob agitação durante a noite. O precipitado foi filtrado e se- cado sob vácuo elevado para obter 1,78 g de solvato de etanol de Forma A de sólido incolor. O sólido contém 7,5% de etanol (1 equivalente), observado por 1H-NMR.
Figure img0731
Forma B cristalina de (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin- 3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (Exemplo 102) (cocristal de ácido succínico)
[001510] O composto de exemplo 102 (100 mg) foi dissolvido em 2 mL acetato de etila e aquecido para 55°C. 25,5 mg (1,2 equivalente) de ácido succínico foi adicionado à solução e a mistura foi resfriada para 5°C e aquecida novamente para 55°C durante 4 vezes ao dia. O precipitado formado foi filtrado e secado a 40°C sob vácuo durante 4 horas para produzir o produto como forma de ácido succínico de Forma B de pó incolor (estequiometria por NMR 1,04 ácido succínico para Forma livre I).
Figure img0732
Forma cristalina C (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (Exemplo 102) (hidrato)
[001511] O composto de exemplo 102 (10 mg) foi dissolvido em 0,1 mL IPA (álcool isopropílico) sob agitação ou aquecendo a 50°C. Sólido branco formou-se após sonicação durante 5 segundos e a suspensão foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. O sólido foi separado por centrifugação e secado a 40°C em vácuo durante 2 dias para obter solvato de IPA. O dito solvato de IPA (8 mg) foi suspenso em 0,2 mL de MeOH: H2O (1: 9, v/v) sob agitação durante 2 dias em temperatura ambiente. O sólido resultante foi separado por centrifugação e secado em ar durante 2 horas para produzir o hidrato de Forma C como sólido branco. Alternativamente, solvato de etanol de Método C acima foi dissolvido em metanol, e solução clara obtida após 10 minutos com agitação contínua em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a precipitação observada após 10 minutos em temperatura ambiente, em seguida mais água foi adicionada enquanto agitando durante até 24 horas. O sólido resultante foi separado por centrifugação, em seguida secado em temperatura ambiente para produzir o hidrato de Forma C.
Figure img0733
Forma cristalina A de 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila (Exemplo 160)
Figure img0734
[001512] O composto de exemplo 160 (473 mg) foi triturado em dieti- léter e agitado. Após 1 hora, o sólido foi filtrado e secado para produzir a Forma A de material incolor cristalino.
Figure img0735
Forma A cristalina de (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4- dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di- hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona (Exemplo 317)
Figure img0736
[001513] O composto de exemplo 317 (486 mg, 0,849 mmol) foi tritu- rado durante 2 horas em 24 mL de uma mistura de água/etanol (95/5), em seguida sonicado e posteriormente agitado em temperatura ambiente durante 4 dias. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo elevado a 50°C durante 24 horas para produzir 416 mg de Forma A sólida incolor.
Figure img0737
Descrição das Figuras:
[001514] A Figura 1 descreve os dados de difração de pó de raios X para a forma sólida obtida de Exemplo 79 usando o método A incluso.
[001515] A Figura 2 descreve os dados de difração de pó de raios X para a forma sólida obtida de Exemplo 199 usando o método B incluso.
[001516] A Figura 3 descreve os dados de difração de pó de raios X para a forma sólida obtida de Exemplo 102 usando o método C incluso.
[001517] A Figura 4 descreve os dados de difração de pó de raios X para a forma sólida obtida de Exemplo 102 usando o método D incluso.
[001518] A Figura 5 descreve os dados de difração de pó de raios X para a forma sólida obtida de Exemplo 102 usando o método E incluso.
[001519] A Figura 6 descreve os dados de difração de pó de raios X para a forma sólida obtida de Exemplo 160 usando o método F incluso.
[001520] A Figura 7 descreve os dados de difração de pó de raios X para a forma sólida obtida de Exemplo 317 usando o método G incluso.
[001521] São descritas abaixo diversas modalidades (EX) do primeiro aspecto da invenção.
[001522] EX1 Em uma modalidade da invenção é fornecida uma forma cristalina de qualquer um dentre:
[001523] 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3- isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[001524] 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila
[001525] (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
[001526] 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila
[001527] (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4- dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di- hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona
[001528] EX2 Uma forma cristalina de acordo com o EX1, que consiste essencialmente na dita forma, como descrito aqui.
[001529] EX3 Uma forma cristalina de acordo com o EX1, em que a dita forma, como descrito aqui, está em forma substancialmente pura.
[001530] EX4 A forma cristalina A de 4-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila, de acordo com qualquer um dos EX1 a EX3, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 6,54 ±0,2, 14,29 ±0,2, 15,72 ±0,2, 16,78 ±0,2, 17,82 ±0,2, 19,41 ±0,2, 20,10 ±0,2°, 20,67 ±0,2, 23,65 ±0,2 e 25,82 ±0,2, em uma temperatura de cerca de 22°C, em particular 16,78 ±0,2, 19,41 ±0,2, 23,65 ±0,2 e 25,82 ±0,2.
[001531] EX5 A forma cristalina A de 4-[(S)-5-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila de acordo com qualquer um de EX1 a EX3, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 6,25 ±0,2, 10,34 ±0,2, 14,83 ±0,2, 15,33 ±0,2, 15,84 ±0,2, 19,16 ±0,2, 19,50 ±0,2°,20,94 ±0,2 , 22,32 ±0,2 , 25,05 ±0,2 e 25,74 ±0,2, em uma temperatura de cerca de 22°C.
[001532] EX6 A forma cristalina A de (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona de acordo com qualquer um dos EX1 a EX3, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 9,89±0,2, 12,33±0,2, 14,61±0,2, 16,21±0,2, 16,66±0,2, 17,50±0,2, 17,78±0,2, 19,83±0,2, 20,56±0,2 , 22,35±0,2, 22,98±0,2° em uma temperatura de cerca de 22°C.
[001533] EX7 A forma cristalina B de (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona de acordo com qualquer um dos EX1 a EX3, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 9,04 ±0,2 , 17,27 ±0,2, 19,52 ±0,2, 20,85 ±0,2, 21,14 ±0,2, 23,42 ±0,2, 23,67 ±0,2, 24,54 ±0,2, 26,95 ±0,2° em uma temperatura de cerca de 22°C
[001534] EX8 A forma cristalina C de (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona de acordo com qualquer um dos EX1 a EX3, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 10,09±0,2, 14,52±0,2, 14,88±0,2, 16,93±0,2, 17,56±0,2, 19,18±0,2, 20,46±0,2, 20,87±0,2, 21,86±0,2, 25,00±0,2 25,68±0,2, 28,57±0,2, 32,17±0,2° em uma temperatura de cerca de 22°C.
[001535] EX9 A forma cristalina A de 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3- isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila de acordo com qualquer um dos EX1 a EX3, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 7,57±0,2, 9,11±0,2,10,25±0,2, 11,16±0,2, 12,18±0,2, 14,47±0,2, 17,38±0,2, 18,37±0,2, 19,03±0,2 , 20,78±0,2, 21,94±0,2 , 23,53±0,2 e 24,09±0,2° em uma temperatura de cerca de 22°C.
[001536] EX10 A forma cristalina A de (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)- 5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona de acordo com qualquer um dos EX1 a EX3, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 9,98 ±0,2, 12,56 ±0,2, 14,58 ±0,2, 14,95 ±0,2, 15,55 ±0,2,17,08 ±0,2, 17,44 ±0,2, 19,72 ±0,2, 23,83 ±0,2, 25,78 ±0,2 , 26,26 ±0,2° em uma temperatura de cerca de 22°C, em particular 14,58 ±0,2, 17,08 ±0,2 e 17,44 ±0,2.
[001537] Em outro aspecto da invenção, é fornecido qualquer composto, sal ou forma sólida do mesmo, como definido aqui. Dados Biológicos: Ensaio de Transferência de Energia de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET)
[001538] A inibição de interações de p53-MDM2 e p53-MDM4 é medida pela transferência de energia de fluorescência resolvida com o tempo (TR-FRET). A transferência de energia de fluorescência (ou transferência de energia de ressonância Foerster) descreve uma transferência de energia entre moléculas fluorescente doadoras e aceptoras. Para este ensaio, a proteína MDM2 humana (aminoáci- dos 2-188) e proteína MDM4 humana (aminoácidos 2-185), rotulada com uma porção de biotina de terminal C, são usadas em combinação com uma estreptavidina rotulada por Európio (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA) servindo como o fluoroforo doador. O pep- tídeo Cy5-TFSDLWKLL rotulado por Cy5, derivados de p53 (p53 aa18-26) é o aceptor de energia. Em excitação da molécula doadora a 340 nm, a interação de ligação entre MDM2 ou MDM4 e o peptí- deo p53 induz a transferência de energia e resposta realçada no comprimento de onda de emissão aceptora a 665 nm. O rompimento da formação do complexo p53-MDM2 ou p53-MDM4 devido à uma ligação da molécula inibidora ao sítio de ligação de p53 de MDM2 ou MDM4 resulta em emissão doadora aumentada a 620 nm. A leitura de ensaio raciométrica é calculada a partir dos dados a partir dos dados brutos dos dois sinais de fluorescência distintos medidos em modo resolvido com o tempo (fluorescência 665 nm/fluorescência 620 nm x 1000).
[001539] O teste é realizada em placas de 384 cavidades brancas (Greiner Bio-One, referência 781207) em um volume total de 60 μL adicionando-se 1 μL de compostos testados em diferentes concentrações diluídas em 100% de DMSO (1,7% de concentração de DMSO final) em tampão de reação (PBS, NaCl a 125 mM, 0,001% de Nove- xina (consiste em polímeros de carboidrato), designada para aumentar a solubilidade e estabilidade de proteínas; Expedeon Ltd., Cambridgeshire, Reino Unido), 0,01% de Gelatina, 0,01% 0,2%, Pluronic F-127 (copolímero de bloco de etilenóxido e propilenoóxido), DTT a 1 mM). Após adição de 0,1 nM de MDM2-biotinilada ou 2,5 nM de MDM4-biotinilada (preparações internas, tanto MDM2 quanto MDM4 são biotiniladas na terminal C da construção de peptídeo), e 0,1 nM (ensaio de p53-MDM2) ou 0,625 nM (ensaio de p53-MDM4) estrepta- vidina rotulada por Európio (Perkin Elmer), respectivamente, a solução é preincubada durante 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida peptídeo Cy5-p53 a 10 nM (preparação interna, o pigmento Cy5 é diretamente ligado à parte da terminal N da construção de pep- tídeo p53) é adicionado antes de uma incubação em temperatura ambiente durante 15 minutos antes da leitura da placa. Para medição de amostras, uma leitora de microplaca Victor II (Perkin Elmer) é usada com os seguintes parâmetros no ensaio de p53-MDM4: Excitação 340 nm, Doador de Emissão 620 nm e Aceptor de Emissão 665 nm. Tecan genios Pro é usado como uma leitora de microplaca para as medições de fluorescência no ensaio de p53-MDM2. Valores IC50 são calculados por ajuste de curva usando XLfit. Se não especificado, reagentes são adquiridos de Sigma-Aldrich Chemie GmBH, Buchs, Suíça.
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n.d. = não determinado
[001540] Existem também ensaios que podem ser usados para de-monstrar o efeito dos compostos desta invenção em um contexto celular. Ensaio de proliferação celular em células SJSA-1 e SAOS-2 com base em manchamento com iodeto YO-PRO®-1
[001541] O efeito de inibidores de PPI (interação de proteína-proteína) sobre crescimento celular de células mutantes ou tipo selvagem p53 é estivado em um ensaio de proliferação com base em manchamento de iodeto YO-PRO®-1 (J Immunol Methods. 1995;185(2):249-58). O princi-pal deste ensaio é o uso do pigmento de intercalação de DNA, iodeto YO-PRO®-1 que em ligação ao DNA emite um forte sinal de fluorescência. Além disso, o pigmento é membrana impermeabilizante e desse modo, células apoptóticas podem ser distinguidas da população de célula viável durante o mesmo ensaio. Na ausência de permeabilização celular, o pigmento é o único a entrar nas células que estão começando a sofrer apoptose. Após tratamento das células com um tampão de lise, o número total de células pode ser estimado.
[001542] Para testar inibidores de PPI sobre o crescimento celular, células SJSA-1 (células do tipo selvagem p53) e células SAOS-2 (células nulas p53) são semeadas em placas de microtítulo de 96 cavidades e tratadas com concentrações decrescentes dos compostos. Após um período de incubação de 72 horas, 2,5 μM de iodeto YO-PRO®-1 são diretamente adicionados às células e uma primeira leitura é realizada usando uma leitora de placa de fluorescência padrão (instalação de filtro 485/530 nm) revelando o número relativo de células apoptóti- cas. Subsequentemente, as células são permeabilizadas por adição direta de tampão de lise contendo o detergente NP40, EDTA e EGTA para obter concentrações finais de 0,01 % e 5 mM, respectivamente. Após completa permeabilização, o número celular total é quantificado durante uma segunda leitura usando a leitora de placa de fluorescência com os mesmos parâmetros.
[001543] A invenção também inclui qualquer variante dos presentes processos, nos quais um produto intermediário obtenível em qualquer estágio dos mesmos é usado como material de partida e as etapas res- tantes são realizadas, ou nos quais os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou nos quais os componentes de re-ação são usados na forma de seus sais ou material oticamente puro.
[001544] Os compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos um no outro de acordo com os métodos geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.
[001545] Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a invenção e não devem ser construídos como sendo limitações sobre ela. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrões, por exemplo, mi- croanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, NMR. Abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica.
[001546] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, e catalisadores utilizados para sintase dos compostos da presente invenção são ou comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica (Hou- ben-Weyl 4a. Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de sintase orgânica conhecidos por alguém versado na técnica como mostrado nos seguintes exemplos. Experimentos in vivo
[001547] Existem também experimentos que podem demonstrar a atividade antitumor de compostos da formula (I) in vivo.
[001548] Por exemplo, camundongos nu/nu atímicos Harlan fêmeas (Indianápolis, Indiana, USA) com tumores SJSA-1 de osteossarcoma humano transplantados s.c. podem ser usados para determinar a ativi- dade antitumor de inibidores de interação de p53/MDM2. No dia 0, com os animais sob narcose de Forene® peroral (1-cloro-2,2,2- trifluoroetildifluorometiléter, Abbot, Wiesbaden, Alemanha), 3x106 células são injetadas sob a pele sobre o flanco esquerdo do animal. Quando os tumores atingem um volume de 100 mm3, os camundongos são divididos aleatoriamente em grupos de 6 a 8 animais e o tratamento começa. O tratamento é realizado durante um período de 2 a 3 semanas com administração peroral, intravenosa ou intraperitoneal duas vezes ao dia (ou menos frequentemente) de um composto de acordo com a Fórmula (I) em um veículo adequado em doses definidas. Os tumores são medidos duas vezes por semana com um paquímetro e o volume dos tumores é calculado.
[001549] Como uma alternativa à linhagem celular SJSA-1, outras linhagens celulares podem também ser usadas da mesma maneira, por exemplo,
[001550] A linhagem de célula de carcinoma de cólon HCT116 (ATCC No. CCL-247);
[001551] A linhagem de célula de carcinoma de próstata FGC de clone LNCaP (ATCC No. CRL-1740);
[001552] A linhagem de célula de carcinoma de cólon RKO (ATCC No.CRL-2577);
[001553] A linhagem de célula de fibrossarcoma HT1080 (ATCC No. CCL-121);
[001554] A linhagem de célula de melanoma maligno A375 (ATCC No. CRL-1619),
[001555] A linhagem de célula de carcinoma de pulmão de grande célula NCI-H460 (ATCC No. HTB-177);
[001556] O coriocarcinoma JEG-3 (ATCC No. HTB-36)
[001557] O carcinoma ductal de mama ZR-75-1 (ATCC No. CRL- 1500)

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
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(I) ou um sal do mesmo, na qual: A é selecionado dentre:
Figure img0749
B é selecionado dentre:
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cada R1 é independentemente selecionado dentre halo e metila; R2 é selecionado dentre cloro, flúor, trifluorometila, metila e ciano; R3 é selecionado dentre isopropila, ciclopropila, isobutila, ciclobutila e ciclopentila, ou R3 é:
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sendo que R22 é selecionado dentre OH, OCH3, NH2, NHMe, NMe2, NHCOMe e NHCOH; R4 é selecionado dentre:
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sendo que R15 é independentemente selecionado dentre OCH3, CH2CH3, OH, OCF3 e H; R16 é selecionado dentre H, -O-(C1-C4)alquila, halo, OCF3, CN, -C(O)NR9R10, -C(O)-morfolinil-4-ila, hidróxi-azetidin-1-il-carbonila, - CH2NR9R10, -CH2NR9-C(O)R10, CH2CN, metil-imidazolil-, - CH2C(O)NR9R10, -CH2C(O)OH, -C(O)OH, -CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, - N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila, -NR9R10 e (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 OH; R17 é selecionado dentre H, O(C1-C4)alquila, - CH2C(O)NR9R10, -CH2C(O)O-(C1-C4)alquila, -CH2C(O)OH, -NR9R10, - C(O)NR9R10, -CH2NR9R10, -C(O)OCH3 e -CH2CN; R18 é selecionado dentre H, O(C1-C4)alquila, OH, CH2NR9R10, -NR9R10 e azetidin-1-ila, a dita azetidin-1-ila sendo substituída por OH ou ambos CH3 e OH, R19 é selecionado dentre H, O(C1-C4)alquila, (C1-C4)alquila, -NR9R10, -N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquila e -C(O)NR9R10; R20 é selecionado dentre H, CH3 e -CH2CH3; R21 é selecionado dentre -NR9R10, -CH2NR9R10, C(O)NR9R10 e CN; R5 é selecionado dentre: • H, • heterociclil1-C(O)-(CH2)n-, • (C1-C4)alquil-, o dito (C1-C4)alquil- sendo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado dentre OH, =O, • heterociclil1-(C1-C4)alquil-, em que a dita alquila de hetero- ciclil1-(C1-C4)alquil- é opcionalmente substituída por 1 ou 2 OH, e a dita heterociclila1 pode ser opcionalmente substituída por metila ou etila, • (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, e • ciano; • 6 é selecionado dentre: • H, • (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi, • (C1-C4)alcóxi, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi, • (C1-C4)alcóxi(C1-C4)alcóxi(C1-C4)alquil-, • halo, • R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, • ciano, • R9(R10)N-(CH2)m-, • R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-, • (C1-C4)alquil-C(O)-(R10)N-(CH2)m-, • -O-(CH2)p-heteroaril2; • 7 é selecionado dentre: • H, • halo, e • (C1-C4)alquil-, opcionalmente substituído por (C1-C4)alcóxi; cada R8 é independentemente selecionado dentre H, meti- la, etila, hidroxietila e metoxietil-, em que a dita metila ou etila é opcio-nalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes flúor; cada R9 é independentemente selecionado dentre H, metila ou etila; cada R10 é independentemente selecionado dentre H e (C1C4) alquila em que a dita (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado dentre metó- xi, etóxi, hidróxi e halo; ou R9 e R10, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, podem unir-se para formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado também compreendendo átomos de carbono de anel e opcionalmente um heteroátomo de anel independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que quando o anel contém um átomo de S, o dito S é opcionalmente substituído por um ou dois subs- tituintes oxo; R11 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4) alcóxi ou halo; R12 é H ou halo; R13 é selecionado dentre NH2, -C(O)OH, -NH(C(O)-CH3) e - C(O)- NH(CH3); R14 é selecionado dentre -C(O)- NR9(R10), (C1-C4)alquila, - C(O)(C1-C4)alquila, -C(O)O(C1-C4)alquila; cada R23 é independentemente selecionado dentre H, halo, ciclopropila e (C1-C4)alquila; n é 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2 ou 3; heterociclila1 é um grupo monocíclico totalmente saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4, 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionado dentre N, O e S; heteroarila2 é um grupo monocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel independentemente selecionado dentre N, O e S, em que o número total de átomos de S de anel não excede a 1, e o número total de átomos de O de anel não excede a 1; e m é 0, 1 ou 2; sendo que “*” indica o ponto de ligação ao resto da molécula.
2. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado dentre:
Figure img0753
Figure img0754
Figure img0755
3. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é selecionado dentre:
Figure img0756
4. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que B é sele- cionado dentre:
Figure img0757
5. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica-ção 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado dentre cloro, flúor e metila.
6. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é se lecionado dentre cloro e ciano.
7. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é se lecionado dentre isopropila, ciclobutila, ciclopropila, 2-metóxi-1-metil- etila e 2-hidróxi-1-metil-etila.
8. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado dentre:
Figure img0758
9. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado dentre:
Figure img0759
10. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é se-lecionado dentre:
Figure img0760
11. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R5 é se-lecionado dentre: • H, • (Ci-C4)alquil-, a dita (Ci-C4)alquil- sendo opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre OH, =O, • (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, e • ciano.
12. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
13. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 4 a 12, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre: • H, • metila, • metóxi • flúor • cloro • ciano e • -C(O)NH2.
14. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 13, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado dentre H e (C1-C4)alquil-, em particular H e metila.
15. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o com- posto de Fórmula (I) apresenta a estereoquímica mostrada na Fórmula (IA):
Figure img0761
16. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o com-posto da Fórmula (I) apresenta a estereoquímica mostrada na Fórmula (IB):
Figure img0762
17. Composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: 1: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-fluo ro-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-4-oxo-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 2: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-fluo ro-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-4-oxo-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 3: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopro pil- 2-(2-trifluorometóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 4: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidaol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila 5: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopro pil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 6: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4-metó xi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 7: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 8: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-metó xi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 9: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetila benzamida 10: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N-metila benzamida 11: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidroxietil)-4-metóxi-benzamida 12: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-2-[2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 14: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[5- (3-hidróxi-azetidine-1-carbonil)-2-metóxi-fenil]1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-2-(3-metóxi-piridin-4-il)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona 16: 2-(5-Amino metil-2-metóxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 17: N-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-benzil}-acetamida 18: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 19: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 20: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 21: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(4- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 22: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 23: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N- dimetila benzamida 24: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidaol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila 25: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 2-[2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 26: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi- benzonitrila 27: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 28: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(3,6- piridazin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 29: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,6- dimetóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona 30: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-2-(4-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 31: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 32: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dime tóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 33:
Figure img0763
34: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-etil-benzonitrila 35: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 36: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 37: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona 38: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidróxi- etil)-metil-amino]-4-metóxi-pirimidin-5-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 39: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-hidróxi- etila amino)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 40: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila 41: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2- metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 42: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 43: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 44: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)- 3-isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 45: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 46: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 47: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-etil- 6-metóxi-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona 48: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 49: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-etil- benzonitrila 50: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4- metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 51: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- {2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-4-metóxi-pirimidin-5-il}-1-isopropil-5,6- di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 52: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- [2-(2-hidróxi-etila amino)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 53: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila 54: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi- 2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 55: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 56: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila 57: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi- 2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 58: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 59: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi- 3-metil-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 60: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(3- hidróxi-3-metil-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 61: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi- azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 62: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- [2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 63: 2-(4-Amino metil-2-metóxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 64: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 65: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 66: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 67: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 68: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-N,N-dimetil-benzamida 69: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- [2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 70: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N- dimetila benzamida 71: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-pirimidin-2-il)-1-iso- propil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 72: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 73: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo- 1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetila benzamida 74: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetila benzamida 75: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 76: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6,-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 77: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 78: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-hidróxi-fenil)-3-isopropil- 6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 79: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila 80: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi-fe- nil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 81: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida 82: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila 83: 6-(4-Cloro-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5-(1-metil- 6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 84: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopro- pil-5-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona 85: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 86: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 87: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-ciclobutil-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila 88: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropil-2- (2,4-dimetóxi pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 89: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 2-(5-hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 90: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 91: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5- il)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 92: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(2,5- dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 93: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila 94: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3- metil-benzamida 95: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-iso- propil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzamida 96: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 97: 5-(4-Amino-ciclo-hexil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 98: ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo- hexanocarboxílico 99: N-{4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclo-hexil}- acetamida 100: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra- hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 101: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 102: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 103: (R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 104: metilamida de ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-il]-ciclo-hexanocarboxílico 105: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 106: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5- metóxi-piridin-2-il}-acetonitrila 107: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila 108: {4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin-2-il}-acetonitrila 109: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 110: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 111: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetó- xi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 112: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidró- xi-etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 113: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 114: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2- hidróxi-etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 115: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- 1-isopropil-6-(4-metil-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona 116: etil éster de ácido 4-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5- cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-carboxílico 117: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 118: 4-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3- metil-benzonitrila 119: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil- benzonitrila 120: 4-Cloro-2-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin- 5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]- benzonitrila 121: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidró- xi-etil)-metil-amino]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 123: metilamida de ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico 124: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 125: metil éster de ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico 126: 2-{4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-N-metil-acetamida 127: 5-(5-Cloro-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 128: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)- 5-(1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 129: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-5-(1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil- 5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 130: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2- metóxi-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrila 131: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(5-cianometil-2-metóxi- piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila 132: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2- metóxi-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 133: {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acetonitrila 134: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila 135: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-benzonitrila 136: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopro- pil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin- 2-il}-acetonitrila 137: etil éster de ácido {5-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4- ciano-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il]-6-metóxi-piridin-3-il}-acético 138: ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6- metóxi-piridin-3-il}-acético 139: amida de ácido 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5- metóxi-pirimidina-2-carboxílico 140: ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético 141:
Figure img0764
142: 4-[(S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrila 143: 4-[(R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrila 144: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 2-[3-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 145: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,3- dimetil-2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 146: ácido {5-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-acético 147: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida 148: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi- piridin-3-il}-N-metil-acetamida 149: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 150: Etil éster de ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- ciano-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il]-6-metóxi-piridin-3-il}-acético 151: 2-{5-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1-isopro- pil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metóxi-piridin- 3-il}-N-metil-acetamida 152: Etil éster de ácido {5-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-6-metóxi-piridin-3-il}-acético 153: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-6-metil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 154: 2-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopro- pil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-fenil}- N-metil-acetamida 155: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-N,N-dimetil-acetamida 156: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 157: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-N-metil-acetamida 158: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 159: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 160: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3- il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 161: 4-[(R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 162: ácido {3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- fenil}-acético 163: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 165: Metil éster de ácido {3-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-4-metóxi-fenil}-acético 166: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 167: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2- fluoro-benzonitrila 168: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 169: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 170: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-pirimidina- 2-carbonitrila 171: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2- dimetilamino-5-metóxi-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 172: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetila- mino-5-metóxi-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 173: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzamida 174: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzamida 175: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzamida 176: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzamida 177: 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 178: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3-dimetil- 1H-pirimidina-2,4-diona 179: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5- il]-1,3-dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona 180: 5-[2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro- fenil)-1-isopropil-4-oxo-4,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1,3- dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona 181: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- ciclopropil-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 182: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3- metil-benzonitrila 183: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil- benzonitrila 184: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetila- mino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 185: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetila- mino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 186: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida 187: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(1-etil-5-metóxi-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 188: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3- metil-benzonitrila 189: 3-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida 190: 3-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- N,N-dimetil-benzamida 191: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metóxi- fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil- benzonitrila 192: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona 193: 2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 194: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila 195: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 2-[2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 196: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 197: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N- dimetil-benzamida 198: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dime- tóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimi- din-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrila 200: 3-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N-dimetil-benzamida 201: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-[2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 202: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4-metóxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 203: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 204: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 205: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2- metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 206: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2- metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 207: 3-[6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-1-isopropil- 4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-N,N- dimetil-benzamida 208: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dime- tóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona 209: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida 210: 5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimi- din-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 211: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi-benzonitrila 212: Ácido 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi- benzoico 213: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-isopropil- 2-[2-metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 214: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 215: 3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metóxi- benzonitrila 216: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metóxi- benzonitrila 217: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil- fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- (2-hidróxi-etil)-4-metóxi-benzamida 218: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-4-metóxi-benzamida 219: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2- hidróxi-etil)-3-metóxi-benzamida 220: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-3-metóxi-benzamida 221: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2- etil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 222: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N,N-dimetil-benzamida 223: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-N,N-dimetil-benzamida 224: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-piridin-2-il)-2-(5- hidroximetil-2-metóxi-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 225: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida 226: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N- isopropil-4-metóxi-benzamida 227: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-piridin-3- il)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona 228: N-{3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4- metóxi-benzil}-2-hidróxi-acetamida 229: 5-[5-Cloro-1-(2-hidróxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 230: 5-[5-Cloro-1-(2-metóxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 231: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 232: 5-(5-Cloro-1-etil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 233: 2-(2-Amino-piridin-4-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 234: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1- hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-fenil]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 235: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1-hidró- xi-etil)-2-metóxi-fenil]-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-ona 236: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (4-metóxi-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 237: 5-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-isopropil-4- oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-6-metóxi-N,N- dimetilpiridazina-3-carboxamida 238: 2-(4-(5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-cloro-2-metilfenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-5-metoxipiridin-2-il)acetonitrila 239: 4-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5- metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4-il)-3-metilbenzonitrila 240: 4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5-meto- xipiridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il)benzonitrila 241: {4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopro- pil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi-piridin- 2-il}-acetonitrila 242: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metóxi- piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- il]-3-metil-benzonitrila 243: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1- isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 244: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2- (3-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 245: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 246: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metóxi-2- metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 247: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4- metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 248: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2- fluoro-benzonitrila 249: Dimetilamida de ácido 4-[5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2- il]-5-metóxi-pirimidina-2-carboxílico 250: {4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- isopropil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila 251: {4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-iso- propil-4-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metóxi- piridin-2-il}-acetonitrila 252: 4-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-me- tóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 253: 4-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5- metóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 254: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-me- tóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 255: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5- metóxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 256: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-3-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrila 257: 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin- 5-il)-3-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrila 258: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 259: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 260: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(4- fluoro-3-metil-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona 261: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5-(2-metóxi-5-metil-fenil)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 262: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5- (2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 263: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 264: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 265: (S)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 266: (R)-2-(2-Amino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 267: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isopropil- 2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, e 268: 6-(4-Cloro-fenil)-1-isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5-(2-metóxi-5-metil-fenil)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona. 269: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 270: 5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-metóxi-piridine-3-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 271: 6-(4-Cloro-2-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-il)-1-isopropil-2-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 272: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridin-3-il)-1-isopropil-2-(2-metóxi-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 273: 6-(4-Cloro-2-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,5- dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 274: 6-(4-Cloro-2-fenil)-1-ciclobutil-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-5-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 275: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 276: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 277: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluorobenzonitrila 278: 4-[5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 279: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-di-hidróxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 280: (R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6- di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 281: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6- di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 283: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 284: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 285: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 286: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-6-metil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 287: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 288: 4-[(R)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 289: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 290: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 291: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,4- dimetil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-2-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 292: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5-(1,5- dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 293: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimi- din-5-il)-5-(1,5-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 294: 5-(5-Cloro-1-difluorometil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3- il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 295: 5-(5-Cloro-1-metil-d3-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 296: 5-(5-Cloro-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-clo- ro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 297: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 298: 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-(4-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-5-il)- 5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 299: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1- isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-5,6-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 300: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-iso- propil-5-(3-metóxi-6-metil-piridazin-4-il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 301: 5-(5-Cloro-2-metóxi-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 302: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin- 5-il)-1-isopropil-5-(3-metóxi-6-metil-piridazin-4-il)-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 303: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 304: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 305: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 306: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metóxi- pirimidin-5-il)-5-(4-fluoro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1-isopropil-5,6-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 307: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 308: (R)-5-(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 309: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-ciclopropil-4-fluoro-2-metil-2H- pirazol-3-il)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 310: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-ciclopropil-4-fluoro-2-metil-2H- pirazol-3-il)-1-isopropil-2-(5-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4- il)-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 311: 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-(1,1-dioxo-1-tiomorfo- lin-4-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il}-benzonitrila 312: 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-((S)-3-hidróxi-piperidi- n-1-il)-4-metóxi-pirimidin-5-il]-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il}-benzonitrila 313: 2-(2-amino-4-metoxipirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4- fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di- hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 314: 2-(2-amino-4-metoxipirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metilfe- nil)-6-(4-clorofenil)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona 315: (R)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona 316: (S)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dime- toxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona 318: (R)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4- dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-di- hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 319: 5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6- di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 320: 5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6- di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 321: 5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1- metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 322: (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetóxi-d6-pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2- il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 323: (S)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)- 5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 324: (R)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)- 5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 325: (S)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1- metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 326: (R)-5-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- (4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1-((R)-1- metoxipropan-2-il)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona 33:
Figure img0765
141:
Figure img0766
18. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona,
Figure img0767
ou um sal do mesmo.
19. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2,4-dimetóxi-d6-pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)- 5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona,
Figure img0768
ou um sal do mesmo.
20. Forma cristalina A (solvato de etanol) de (S)-5-(5-cloro- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de pó de raios x compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 9,89 ±0,2, 12,33 ±0,2, 14,61 ±0,2, 16,21 ±0,2, 16,66 ±0,2,17,50 ±0,2, 17,78 ±0,2, 19,83±0,2 , 20,56±0,2 , 22,35±0,2, 22,98±0,2 ° em uma temperatura de cerca de 22°C.
21. Forma cristalina B (cocristal de ácido succínico) de (S)- 5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4- dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de pó de raios x compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 9,04 ±0,2 , 17,27 ±0,2, 19,52 ±0,2, 20,85 ±0,2, 21,14 ±0,2, 23,42 ±0,2, 23,67 ±0,2, 24,54 ±0,2, 26,95 ±0,2 ° em uma temperatura de cerca de 22°C.
22. Forma cristalina C (hidrato) de (S)-5-(5-cloro-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1-isopropil-5,6-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de pó de raios x compreendendo 4 ou mais 2 valores teta selecionados do grupo que consiste em 10,09 ±0,2, 14,52 ±0,2, 14,88 ±0,2, 16,93 ±0,2, 17,56 ±0,2,19,18 ±0,2, 20,46 ±0,2, 20,87 ±0,2, 21,86 ±0,2, 25,00 ±0,2 25,68 ±0,2,28,57±0,2,32,17±0,2° em uma temperatura de cerca de 22°C. [
23. Composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que está em combinação com um ou mais agentes terapeuticamen- te ativos.
24. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em combinação ou não com um ou mais agentes terapeuticamente ativos, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4, selecionada dentre tumores benignos ou malignos, um sarcoma de tecidos moles, tais como o lipossarcoma, o câncer do osso ou rabdomiossarcoma, um carcinoma, tal como do rim, fígado, glândula supra-renal, da bexiga, da mama, gástrico, do ovário, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tiróide, mesotelioma, um mieloma múltiplo, um câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma do cólon ou adenoma colorrectal, um tumor da cabeça e pescoço, um melanoma, um hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, uma leucemia, tal como leucemia mielóide aguda ou de células- B da leucemia linfocítica crónica, um linfoma, tal como de origem celular B ou T, e metástases em outros órgãos.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, e um ou mais ve-ículos farmaceuticamente aceitáveis.
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