EA027130B1 - Соединения имидазопирролидинонов - Google Patents

Соединения имидазопирролидинонов Download PDF

Info

Publication number
EA027130B1
EA027130B1 EA201491423A EA201491423A EA027130B1 EA 027130 B1 EA027130 B1 EA 027130B1 EA 201491423 A EA201491423 A EA 201491423A EA 201491423 A EA201491423 A EA 201491423A EA 027130 B1 EA027130 B1 EA 027130B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
imidazol
isopropyl
oxo
chlorophenyl
Prior art date
Application number
EA201491423A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491423A1 (ru
Inventor
Паскаль Фюре
Вито Гуаньяно
Филипп Хольцер
Йорг Каллен
Лв Ляо
Роберт Мах
Лян Мао
Кеиити Масуя
Ахим Шлапбах
Штефан Штутц
Андреа Фаупель
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47997596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027130(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201491423A1 publication Critical patent/EA201491423A1/ru
Publication of EA027130B1 publication Critical patent/EA027130B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к описанным здесь соединениям формулы (I), фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, применению и способам применения таких соединений при лечении расстройства или заболевания, опосредованного активностью MDM2 и/или MDM4, и комбинациям, содержащим такие соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям имидазопирролидинонов, способным ингибировать взаимодействие между р53 или его вариантами и ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4 или их вариантами, соответственно, в частности связывание с ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4 или их вариантами, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к применению и способам применения таких соединений при лечении (включая терапию и/или профилактику) и/или к связанному с ними предмету изобретения, как определено ниже. р53 относится ко всем генам и/или белкам, кодируемым ими, с названиями ТР53, р53, ТР73, р73, ТР63, ТР73Ь, р63. ΜΌΜ2 относится ко всем генам и/или белкам, кодируемым ими, с названиями ΜΌΜ2, Μάт2, ΗΌΜ2, Нбт2. ΜΌΜ4 относится ко всем генам и/или белкам, кодируемым ими, с названиями ΜΌΜ4, Μύιη4. ΗΌΜ4, Ηώη4. ΜΌΜΧ, ΜάтX, ΗΌΜΧ, НбтХ.
Белок р53 известен как белок-супрессор опухолей, который помогает регулировать клеточную целостность и предотвращает пролиферацию постоянно поврежденных клеток путем инициации, среди других реакций, остановки роста или апоптоза (регулируемой гибели клеток). р53 опосредует свои эффекты тем, что он представляет собой транскрипционный фактор, способный регулировать ряд генов, которые регулируют, например, клеточный цикл и апоптоз. Таким образом, р53 представляет собой важный ингибитор клеточного цикла. Эти виды активности вплотную регулируются ΜΌΜ2, важным негативным регулятором супрессора опухолей р53. ΜΌΜ2 (исходно от онкогена мышиный двойной микро-2) относится и к названию гена, а также к белку, кодируемому этим геном. Белок ΜΌΜ2 функционирует и как Е3 убиквитин-лигаза, которая распознает Ν-концевой трансактивационный домен (ΤΑΌ) супрессора опухолей р53, и, таким образом, опосредует убиквитин-зависимое разрушение р53, и как ингибитор транскрипционной активации р53.
Исходный мышиный онкоген, который кодирует белок ΜΌΜ2, первоначально клонировали из линии трансформированных мышиных клеток. Позднее был идентифицирован человеческий гомолог этого белка, и его иногда также называют ΗΌΜ2 (аббревиатура человеческого двойного микро-2). Дополнительно, подтверждая роль ΜΌΜ2 в качестве онкогена, было показано, что при нескольких типах человеческих опухолей и пролиферативных заболеваний имеются повышенные уровни ΜΌΜ2, включая, наряду с другими, саркомы мягких тканей, рак костей, например остеосаркомы, опухоли молочных желез, рак мочевого пузыря, синдром Ли-Фраумени, опухоль мозга, рабдомиосаркому и карциному коры надпочечников и т.п. Другой белок, относящийся к семейству ΜΌΜ2, представляет собой ΜΌΜ4, также известный как ΜΌΜΧ.
Нарушение регуляции соотношения ΜΌΜ2/ρ53, например, вследствие мутаций, полиморфизмов или молекулярных дефектов в пораженных клетках можно, таким образом, обнаружить при многих пролиферативных заболеваниях. ΜΌΜ2 в связи с его указанными выше воздействиями способен ингибировать активность белка-супрессора опухолей р53, таким образом приводя к утрате р53 активности подавления опухолей и ингибированию регуляторных механизмов, которые препятствуют неконтролируемой пролиферации клеток. Как следствие, может происходить неконтролируемая пролиферация, ведущая к злокачественным заболеваниям, таким как опухоли, лейкозы или другие пролиферативные заболевания.
Существует потребность в новых лекарственных средствах, которые способны препятствовать взаимодействию между р53 и ΜΌΜ2 или, в частности, их онкогенными вариантами и, таким образом, обеспечить возможность р53 оказывать его благоприятный эффект против неконтролируемого роста опухоли, позволяя ему, например, аккумулироваться, останавливать клеточный цикл и/или вызывать апоптоз пораженных клеток.
В настоящее время было обнаружено, что новый класс соединений имидазопирролидинонов проявляет ингибирование взаимодействия ΜΌΜ2/ρ53 и/или ΜΌΜ4/ρ53 (причем этот термин включает, в частности, взаимодействие Ηύιη2/ρ53 и Ηύιη4/ρ5) и, в частности, мощное ингибирование взаимодействия ΜΌΜ2/ρ53. В частности, представленные здесь соединения по изобретению действуют в качестве ингибиторов взаимодействия ΜΌΜ2 с р53 связыванием с ΜΌΜ2 и/или действуют в качестве ингибиторов взаимодействия ΜΌΜ4 с р53 связыванием с ΜΌΜ4.
Таким образом, соответствующие соединения представляют новый тип соединений, которые полезны при лечении ряда расстройств, таких как пролиферативные заболевания, в частности рак. Поэтому изобретение относится к этим соединениям в качестве лекарственных средств, а также к другим вариантам осуществления изобретения, указанным в настоящем описании.
Представляющие особый интерес соединения по настоящему изобретению являются высокоактивными при ингибировании ρ53-Ηάт2 в описанном здесь анализе (ТР-РРЕТ). Представляющие особый интерес соединения обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными и проявлять небольшое число побочных эффектов. Кроме того, идеальное перспективное лекарственное средство должно существовать в физической форме, которая является устойчивой, не гигроскопичной и легко включаемой в состав препаративных форм.
В соответствии с первым аспектом изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
- 1 027130 где группа А выбрана из:
а)
где К15 представляет собой метокси, трифторметокси, этил, гидрокси или Н и К16 представляет собой фтор, Н, СЫ, диметиламинокарбонил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, гидроксиметиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, морфолин-4-илкарбонил, 3-гидроксиазетидин-1-илкарбонил, аминометил, метилкарбониламинометил, гидроксиметил, цианометил, 2-метилимидазол-4-ил, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, метоксикарбонилметил-, гидроксикарбонилметил-, гидроксикарбонил-, гидроксиметилкарбониламинометил-, 1-гидрокси-2-метилпропил- или 1-гидроксиэтил-;
Ь)
где К15 представляет собой метокси и К17 представляет собой Н;
- 3 027130
с) •Υ где К15 представляет собой метокси и К17 представляет собой Н, цианометил или метиламинокарбонилметил-;
а)
где К15 представляет собой метокси или этил и К17 представляет собой Н, метокси, цианометил или этоксикарбонилметил-, гидроксикарбонилметил- или метиламинокарбонилметил-;
е) * \ · где К15 представляет собой метокси, Н или ОН и К18 представляет собой метокси, Н, метиламино-, диметиламино-, амино, гидроксиэтил(метил)амино-, гидроксиэтиламино, 3-гидрокси-3-метилазетидин-1ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, ОН, 1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-ил или 3-гидроксипиперидин-1-ил;
ί)
где К15 представляет собой метокси и К19 представляет собой метокси или диметиламинокарбонил; 8)
где К15 представляет собой метокси и К20 представляет собой Н; Ь)
К15х .20 где К15 представляет собой метокси и К20 представляет собой метил или этил; 1)
где К15 представляет собой метокси и К21 представляет собой метокси, гидроксиэтил(метил)амино, аминокарбонил или циано, диметиламино, диметиламинокарбонил,
к)
где К15 представляет собой метокси;
- 4 027130
1)
где К15 представляет собой метокси и К20 представляет собой метил;
К5 выбран из Н, этсксикарбонила и метила.
Пока нет других определений, термины соединения по настоящему изобретению или соединение формулы (I) относятся к соединениям формулы (I) и их субформулам, их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам соединений или солей, всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), а также неотъемлемо образуемым составляющим (например, полиморфы, сольваты и/или гидраты).
Здесь описаны различные варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут комбинироваться с другими определенными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. В целях интерпретации настоящего описания термины, используемые в единственном числе, также включают множественное число, и наоборот.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где группа А выбрана из:
В другом варианте осуществления группа В выбрана из:
В другом варианте осуществления К4 выбран из
В другом варианте осуществления К5 представляет собой Н. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) имеет стереохимию, показанную в формуле (ΙΑ)
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) имеет стереохимию, показанную в формуле СВ)
- 5 027130
В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из:
1: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5фтор-2-метоксифенил) -1-изопропил-4-оксо-5,6-дигидро-ΙΗпирроло [3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(6фтор-2-метоксифенил) -1-:хзопропил-4-оксо-5, б-дигидро-ΙΗпирроло [3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά]имидазол-4-она : 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил4-метоксибензонитрила : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά]имидазол-4-она
6: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(4метоксифенил-3-ил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
7: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-а]имидазол-4-она
8: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4а]имидазол-4-она
9: 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2ил]-4-метокси-Ы,Ν-диметилбензамида : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2ил]-4-метокси-Ы-метилбензамида
11: 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2ил]-Ν-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамида
- 6 027130 : 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-Ν-изопропил-4-метоксибензамида : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-2-[метокси-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[5 (З-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метоксифенил]-1-изопропил5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά]имидазол-4-она : 2-(5-Аминометил-2-метоксилфенил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-ΙΗпирроло [3,4-ά]имидазол-4-она : Ν- {З- [5-(5-Хлср-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)
1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксибензил[ацетамида : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5 гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
19: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлорфенил)-2-(5 гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(З-Хлор-2-фторфенил)-б-(4-хлорфенил)-2-(5 гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-ΙΗпирроло [3,4-ά]имидазол-4-она
21: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(4 гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(4 гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 3- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
- 7 027130 : 3- [5- (5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксибензонитрила
25: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 [2-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)фенил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 4- [5- (5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-3-метоксибензонитрила
27: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6 пирадазин-4-ил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
29: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2 (2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-2-(4-метоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
31: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 (4-метокси-2-метиламинолиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,6 диметоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она : 3- [5- (5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4 -оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-этилбензонитрила : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2 диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
36: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2 диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
- 8 027130 : 2- (2-7\мино-4-метоксипиримидин-5-ил) -5- (5-хлор-2 метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2 гидроксиэтил)метиламино]-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
39: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[(2 гидроксиэтиламино)-4-метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(хлор-2 метилфенил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила
41: 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-З-изопропил-2-(4-метокси-2 метиламинопиримидин-5-ил)-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3, 4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила : 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-диметиламино-4 метоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6-оксо-З ,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила : 4-[5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)
2- (2 -диме тиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3 -изопропил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила : 4-[5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)
3- изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила : 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1 метил-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-изопропил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-4-ил] бензонитрила : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2 этил-6-метоксипиридин-З-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-ΙΗпирроло [3,4-ά]имидазол-4-она
- 9 027130
49: 3- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-этилбензонитрила : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 (4-метоксипиримидин-5-ил)-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
51: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-{2 [(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-она
52: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2[2 (2-гидроксиэтиламино)-4-метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-Д]имидазол-4-она : 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(З-хлор-2 фторфенил)-3-изопропил-б-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила : 4-[5-(З-Хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-2-(4-метокси-2 метиламинопиримидин-5-ил)-6-оксо-3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила
55: 4- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4 метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила : 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4 фторфенил)-З-изопропил-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά]имидазол-4-ил]-4-бензонитрила : 4-[5-(З-Хлор-4-фторфенил)-З-изопропил-2-(4-метокси-2 метиламинопиримидин-5-ил)-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила : 4- [5-(З-Хлор-4-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4 метоксипиримидин-5-ил)- 3-изопропил-6-оксо-З , 4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(3 гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]-1изопропил-5,6-дигидро-1Η-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
60: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2 (З-гидрокси-З-метилазетидин-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]-1изопропил-5, б-дигидро-1.Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-она
- 10 027130
61: 5- (5-Хлор-2-метилфенил) -6- (4-хлорфенил) -2- [2- (3 гидроксиазетидин-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4 -ά]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2 (3 -гидроксиазетидин-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она : 2-(4-Аминометил-2-метоксифенил-5-(5-хлор-2 метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(З-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-Д]имидазол-4-она : 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлорфенил)-2-(2-димегиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил б-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 3-[5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)
6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-2-ил]-4-метокси-Ы,Ыдиметилбензамида
69: 5-(З-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 [2-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
70: 3-[5-(З-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил
4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-4метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
71: б-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(4-хлорпиримидин-2-ил)-1 изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6,-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
72: 6-(4-хлорфенил)-5-(5-хлорпиридин-З-ил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н- 11 027130 пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 3-[5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо
1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-4-метокси-Ν,Νдиметилбензамида
74: 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
75: (5)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2 (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : (К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2 (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6,-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-2-(2 метоксифенил)-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол4-ил]бензонитрила : 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-гидроксифенил)-3 изопропил-6-оксо-,3,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4 -ά] имидазол-4ил]бензонитрила
79: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5 ил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά]имидазол-4-ил]бензонитрила : 4- [5- (З-хлор-4-фторфенил)-3-изопропил-2-(2 метоксифенил)-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол4-ил]бензонитрила
81: 3- [5- (З-хлор-4-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида : 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5 ил)-З-изопропил-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила : б-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5-(1 метил-6-оксопиперидин-З-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она : 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 изопропил-5-(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-5,6-дигидро-1Н- 12 027130 пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-2 (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
86: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3, 4ά ]имидазол-4 -она : 4- [5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклобутил-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
88: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4 -хлорфенил)-1-циклопропил
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3, 4ά] имидазол-4-она
89: (5)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2 (5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
90: (К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2 (5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
91: 6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин·
5-ил)-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5· (2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-ΙΗпирроло [3,4-ά]имидазол-4-она : {4- [5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила : 4- [6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]-3-метилбензамида : 4- [б-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]-3метилбензамида : 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил)-5,б-дигидро-1Н- 13 027130 пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она : 5-(4-Аминоциклогексил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил?-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-ά] имидазол-4-она : 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-ά.] имидазол-5-ил] циклогексанкарбоновой кислоты
99: N-{4- [6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)
1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил] циклогексил}ацетамида
100 : 4-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)
-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
101: 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
102 : (3)-5- (5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
103 : (Е)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
104: Метиламида 4- [6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]-циклогексанкарбоновой кислоты
105: 5-(З-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 (5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
106: {4-[5-(5-Хлоо-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)
1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила
107 : {4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила
108 : {4-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6- 14 027130 тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2ил}ацетонитрила
109: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 (5-метокси-1-метил-2 -оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
110: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил
2-(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
111: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
112 : 5-(З-хлср-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2- [ (2 гидроксиэтил)метиламино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
113 : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2 диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2-гидрокси-1метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
114 : 5-(З-Хлср-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2- [ (2 гидроксиэтил)метиламино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
115 : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5 ил)-1-изопропил-6-(4-метилциклогексил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4 -ά]имидазол-4 -она
116: Сложного этилового эфира 4-(4-хлор-2-метилфенил)-5 (5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4карбоновой кислоты
117 : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
118: 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4 хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-5-ил]-3-метилбензонитрила
119: 4- [6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]-3метилбензонитрила
- 15 027130
120: 4-хлор-2- [6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин
5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3, 4-ά]имидазол5-ил]бензонитрила
121: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2 гидроксиэтил)метиламино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
122 : 5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4 хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она
123: Метиламида 4 -[6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил I-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
124 : 4-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
125: Сложного метилового эфира 4-[б-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
126: 2-{4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1· изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидро-пирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиридин-2-ил}-Ν-метилацетамид
127 : 5-(5-Хлор-б-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-б-(4· хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
128: 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4-хлорфенил) ·
5-(1,3-диметил-2-оксо-гексагидропиримидин-5-ил)-1-изопропил5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
129: б-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин· 5-ил)-5-(1,3-диметил-2-оксо-гексагидропиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
130 : 4- [5- (З-Хлор-2-фторфенил)-2-(5-цианометил-2метоксифенил)-3-изопропил-б-оксо-3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
131: 4- [5- (5-Хлор-2-метилфенил)-2-(5-цианометил-2метоксипиридин-3-ил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
- 16 027130
132 : 4- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(5-цианометил-2 метоксипиридин-3-ил) -3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
133 : {5 - [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-6-метоксипиридин-3-ил}ацетонитрила
134 : 4- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5 метоксипиридин-4-ил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
135 : 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5 метоксипиридин-4-ил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
136: {4- [5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила
137: Сложного этилового эфира {5-[5-(5-хлор-2-метилфенил)
6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3ил[уксусной кислоты
138 : {5- [5-(З-хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-6-метоксипиридин-3-ил[уксусной кислоты
139: Амида 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиримидин-2-карбоновой кислоты
140 : {5- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2 ил]-6-метоксипиридин-3-ил[уксусной кислоты
142: 4-[(8)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор
2-фторфенил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила
143 : 4-[(Е)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор
2-фторфенил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрила
144 : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил
2-[3-(2-метил-ЗН-имидазол-4-ил)фенил]-5,6-дигидро-1Н- 17 027130 пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
145 : б-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5 (1,3-диметил-2-оксогексагидропиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
146: {5- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-цианофенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусной кислоты
147 : 2-{5- [5-(З-хлор-2-фторфенил)-б-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-б-метоксипиридин-3-ил}-Ν-метилацетамида
148 : 2-{5- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-б-(4-цианофенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2 ил]-б-метоксипиридин-3-ил}-Ν-метилацетамида
9: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-((3)-2-гидрокси-1-метилэтил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
150: Сложного этилового эфира {5-[5-(З-хлор-2-фторфенил) б-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-Зил]уксусной кислоты
151: 2-{5-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-цианофенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2 ил]-б-метоксипиридин-3-ил}-Ν-метилацетамида
152: Сложного этилового эфира {5-[5-(З-хлор-2-фторфенил)
6- (4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-Зил]уксусной кислоты
153 : 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-2 (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-б-метил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
154: 2-{3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксифенил}-Ν-метилацетамида
155 : 2-{3- [5-(3-Хлор-2-фторфенил)-б-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксифенил}-Ν,Ν-ди-метилацетамида
- 18 027130
156: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин -5 -ил) -1-((5)-2-метокси-1-метилэтил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
157: 2-{3-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксифенил}-Ν-метилацетамида
158 : 5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
159: 2- (2-Ами:но-4-метоксипиримидин-5-ил) -5- (5-хлор-1метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
160 : 4-[(5)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-Зил) -2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6оксо-3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
161 : 4-[(К)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридинЗ-ил) -2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
162: {3 - [5- (3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксифенил}уксусной кислоты
163 : (К)-5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
164 : (5)-5- (5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
165: Сложного метилового эфира {3-[5-(З-хлор-2-фторфенил)6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}уксусной кислоты
166 : 4 - [ (К) - 5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
167 : 4-[5-(З-Хлор-4-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4- 19 027130
ά]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила
168 : (Е)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
169: (5)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
170: 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиримидин-2-карбонитрила
171: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2 диметиламино-5-метоксиплримидин-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазэл-4-она
172: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2 диметиламино-5-метоксипиримидин-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазэл-4-она
173 : 3- [5-(З-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксибензамида
174 : 3- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксибензамида
175: 3- [5- (5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксибензамида
176 : 3-[5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)
6- (4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-4-метоксибензамида
177 : 5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4 хлорфенил)-1-изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
178 : 5-[6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]1,3-диметил-1Н-пиримидин-2,4-диона
179: 5- [6-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4 метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н- 20 027130 пирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]-1,3-диметил-1Н-пиримидин-2,4-диона
180: 5- [2:- (2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил) -6- (4хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-5-ил]-1,3-диметил-1Н-пиримидин-2,4-диона
181: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1циклопропил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
182 : 4- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрила
183 : 4 - [5 - (З-Хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-2-(2метоксифенил)-б-оксо-3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол4- ил]-3-метилбензонитрила
184 : 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,б-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
185: 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-б-(4-хлорфенил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
186 : 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-циано-2-метилфенил)1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
187: 4- [5- (5-Хлор-2-метилфенил)-2-(1-этил-5-метокси-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
188 : 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин5- ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрила
189: 3-[(К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлорфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
190 : 3-[(5)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлорфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
191: 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-З-изопропил-2-(2метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол- 21 027130
4-ил]-3-метилбензонитрила
192 : 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(З-хлор-2 фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
193 : 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4 фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
194 : 3- [5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксибензонитрила
195: 5-(З-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 [2-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
196 : 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Ή-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
197 : 3- [5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метокси-Ы,Ν-диметилбензамида
198 : 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
199: 4-[(8)-5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2- (2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
200: 3-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)
6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-2-ил]-4-μθτοκομ-Ν,Νдиметилбензамида
201 : 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6 (4-хлорфенил)-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
202 : 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6 (4 -хлорфенил)-1-изопропил-2 -(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
- 22 027130
203 : (5)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-Хлор-1 метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
204 : (К)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1 метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1И-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
205 : (5)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-б-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
206 : (К)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
07 : 3- [6-(4-Хлорфенил)-5-(5-хлорпиридин-З-ил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метокси-Ы,Ν-диметилбензамида
208 : 5- (3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
209: 3- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-Ы-изопропил-4-метоксибензамида
210 : 5- (3-хлорфенил)-б-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
211: 3- [5-(3-Хлорфенил)-б-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4 оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-4метоксибензонитрила
212 : 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,5-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-3-метоксибензойной кислоты
213 : 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-1-изопропил
2-[2-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4 -ά]имидазол-4 -она
214 : 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4 -ά]имидазол-4-она
- 23 027130
215 : 3- [6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-4-метоксибензонитрила
216 : 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-3-метоксибензонитрила
217: 3 - [ (К) -6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά]имидазол-2-ил]-Ν-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамида
218: 3 - [ (3)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4— ά]имидазол-2-ил]-Ν-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамида
219: 4-[6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2ил]-Ν-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамида
220 : 4-[6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2ил]-Ν-изопропил-3-метоксибензамида
221 : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-б-(4-хлор-2-метилфенил)-2 (2-этил-фенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4а]имидазол-4-она
222: 3 - [ (К) - 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4а]имидазол-2-ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
223 : 3- [ (3)-б-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4а]имидазол-2-ил]-4-метокси-Ν,Ν-диметилбензамида
224 : 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(5 гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Нпирроло[3,4-а]имидазол-4-она
225: 3-[(К)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4а]имидазол-2-ил]-Ν-изопропил-4-метоксибензамида
226: 3-[(3)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2 метиллНепу1)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4а]имидазол-2-ил]-Ν-изопропил-4-метоксибензамида
- 24 027130
227 : 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метил-пиридин-3 ил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
228: Ν-{з-[б-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2 метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά]имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}-2-гидроксиацетамида
229 : 5- [5-Хлор-1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-1,6 дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
230 : 5- [5-Хлор-1-(2-метоксиэтил)-б-оксо-1,6 дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2метоксифенил)-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
231: 5-(5-Хлор-1-метил-б-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6дигидро-1Н-пиррол о [3,4-ά]имидазол-4-она
232 : 5-(5-Хлор-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6дигидро -1Н- пиррол о [3,4-ά]имидазол-4-она
233 : 2-(2-Аминопиридин-4-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4 хлорфенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4она
234 : 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2 - [5- (1 гидрокси-2-метилпропил)-2-метоксифенил]-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
235 : 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[5-(1 гидроксиэтил)-2-метоксифенил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
236 : 5-(З-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 (4-метоксипиридин-3-ил)-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол4 - она
237 : 5- (5- (3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил)-6-метокси-Ν,N-диметилпиридазин-3 -карбоксамида
238: 2-(4-(5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-2-ил)-5-метоксипиридин-2- 25 027130 ил)ацетонитрила
239: 4- (5- (З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-(цианометил)-5 метоксипиридин-4-ил)-З-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-й)имидазол-4-ил)-3-метилбензонитрила
240: 4-(5-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(2-(цианометил)-5 метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил)бензонитрила
241: {4- [5-(З-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила
242 : 4- [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5 метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрила
243 : 6-(4-Хлорфенил)-5-(2,6-диметил-пиримидин-4-ил)-1 изопропил-2 -(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 -ил)5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
244 : 5-(З-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2 (3-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
245: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2 диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
246 : 4- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-З-изопропил-2-(4-метокси-2 метиламинопиримидин-5-ил)-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила
247 : 4- [5- (З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4 метоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила
248: 4- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин
5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила
249: Диметиламида 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4 хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-2 -ил ] -5-метоксипиримидин-2-карбоновой кислоты
250: {4 - [ (3)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2- 26 027130 ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила
251: {4-[(Р)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-2ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила
252 : 4- [ (3)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5 метоксипиридин-4-ил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
253 : 4-[(К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5 метоксипиридин-4-ил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4 -ά? имидазол-4-ил] бензонитрила
254: 4 - [ (3)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5 метоксипиридин-4-ил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
255 : 4- [ (К)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5 метоксипиридин-4-ил)-З-изопропил-б-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
256 : 4-[5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин
5-ил)-3 -((К)-2-метокси-1-метилэтил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
257 : 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин
5-ил)-3-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила
258 : 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил; -1- ( (Р) -2-метокси-1-метилэтил) -5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
259: 5-(З-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил;-1-((Р)-2-метокси-1-метилэтил)-5,6дигидро -1Н- пиррол о [3,4-ά]имидазол-4-она
260 : 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(4 фтор-3-метилфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-она
261: 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 изопропил-5-(2-метокси-5-метилфенил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
262 : 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5 (2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н- 27 027130 пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
263 : (3)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4 фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
64 : (Е)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(З-хлор-4 фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
265 : (3)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(З-хлор-2 фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,б-дигидро-ΙΗпирроло [3,4-ά]имидазол-4-она
266 : (Е)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(З-хлор-2 фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
267 : 6-(4-Хлорфенил)-5-(4-фтор-З-метилфенил)-1-изопропил
2-(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
268: 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2 оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(2-метокси-5-метилфенил)-5,6дигидро -1Н- пиррол о [3,4-ά]имидазол-4-она
269: 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-6 (4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
270 : 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-6 (4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метокси-пиридин-З-ил)5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
271: 6-(4-Хлор-2-фенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6 дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
272 : б-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6 дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6дигидро -1Н- пирроло [3,4-ά]имидазол-4-она
273 : 6-(4-Хлор-2-фенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5 (1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
274 : 6-(4-Хлор-2-фенил)-1-циклобутил-2-(2,4 диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6- 28 027130 дигидропиридин-3-ил)-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4она
275: 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2 диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,б-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
6 : 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-2 (2,4-диметоксипиримидин.-5-ил) - 1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
277 : 4-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)
2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-б-оксо3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]-2 фторбензонитрил
278 : 4-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила
279 : (3)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-б-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дигидроксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
280 : (Е)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-б-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил) 1-изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
281: (3)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
282 : (3)-5- (5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6-(4 хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
283 : (Е)-5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6-(4 хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
284 : 6-(4-Хлор-З-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2 дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
285 : б-(4-Хлор-З-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2 дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
- 29 027130
286 : 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-бметил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
287 : 6-(4-Хлор-З-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,б дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
288 : 4- [ (К)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6оксо-3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]-2фторбензонитрила
289 : 4- [ (3)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-З-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]-2фторбензонитрила
290 : 6-(4-Хлор-З-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,б дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
291: 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5 (1,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-1-изопропил-5,бдигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4-она
292 : 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5 (1,5-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
293 : 6-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин
5- ил)-5-(1,5-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
294 : 5-(5-Хлор-1-дифторметил-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З ил)-б-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
295 : 5-(5-Хлор-1-метил-аЗ-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)
6- (4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
296 : 5-(5-Хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
297 : 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-б
- 30 027130 (4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
298 : 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6 (4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4-метокси-2-оксо-1,2дигидропиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4она
299 : 6-(4-Хлорфенил)-5-(2,6-диметил-пиримидин-4-ил)-1 изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
300: 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 изопропил-5-(З-метокси-б-метилпиридазин-4-ил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
301: 5-(5-Хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2 (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
302 : 6-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин
5-ил)-1-изопропил-5-(3-метокси-б-метилпиридазин-4-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
303 : б-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(З-хлор-2-фторфенил)-2-(2 диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,б-дигидро1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
304 : 6-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2 дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,б-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
305 : 6-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2 дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
306: б-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин 5-ил)-5-(4-фтор-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-1-изопропил-5,бдигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
307 : (3)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3 ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
08 : (Е)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)-б-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
- 31 027130
309: 6-(4-Хлорфенил)-5-(5-циклопропил-4-фтор-2-метил-2Нпиразол-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-она
310 : б-(4-Хлорфенил)-5-(5-циклопропил-4-фтор-2-метил-2Нпиразол-3-ил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4она
311: 4-{5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-[2-(1,1-диоксо-1тиоморфолин-4 -ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]-3 -изопропил- 6 -оксо3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил}бензонитрила
312: 4-{5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-[2-((3)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]-3-изопропил-б-оксо3,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил}бензонитрила
313 : 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(З-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((Е)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6дигидропирроло [3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
314 : 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((Е)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
315 : (Е)-5-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((Е)-1-гидроксипропан-2-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
316: (3)-5-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((Е)-1-гидроксипропан-2-ил)-5,6дигидропирроло [3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
317 : (3)-5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((Е)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6дигидропирроло [3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
318: (Е)-5-(З-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин -5 -ил) -1-((Е)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6дигидропирроло [3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
319 : 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-6(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((Е)-1метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
320 : 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((Е)-1- 32 027130 метоксипропан-2-ил)-5, 6-дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
321: 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-6(4-хлорфенил)-2-(2-(диметиламино)-4-метоксипиримидин-5-ил)-1( (К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-ά]имидазол4 (1Н)-она
322 : (5)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-Зил) -6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-ά6-пиримидин-5-ил)-1-((К)1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)она
323 : (5)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) -6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1метоксипропан-2-ил)-5,б дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
324 : (К)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) -6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она
325 : (5)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) -6-(4-хлорфенил)-2-(2-(диметиламино)-4-метоксипиримидин-5ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,б-дигидропирроло[3,4ά] имидазол-4 (1Н)-она
326 : (К)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) -6-(4-хлорфенил)-2-(2-(диметиламино)-4-метоксипиримидин-5ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4ά] имидазол-4 (1Н)-она 33 :
С1
В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляем собой 4-[(8)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
- 33 027130
или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой (8)-5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой (8)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((Р)-1-метоксипропан2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-б6пиримидин-5-ил)-1-((Р)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к кристаллической форме А 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила, характеризуемой типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 тета величин, выбранных из группы, состоящей из 6,54±0,2, 14,29±0,2, 15,72±0,2, 16,78±0,2, 17,82±0,2, 19,41±0,2, 20,10±0,2, 20,67±0,2, 23,65±0,2 и 25,82±0,2, при температуре примерно 22°С.
В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме А 4-[(8)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила, характеризуемой типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 тета величин, выбранных из группы, состоящей из 6,25±0,2, 10,34±0,2, 14,83±0,2, 15,33±0,2, 15,84±0,2, 19,16±0,2, 19,50±0,2, 20,94±0,2, 22,32±0,2, 25,05±0,2 и 25,74±0,2, при температуре примерно 22°С.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме А (этанольный сольват) (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она, характеризуемой типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 тета величин, выбранных из группы, состоящей из 9,89±0,2, 12,33±0,2, 14,61±0,2, 16,21±0,2, 16,66±0,2, 17,50±0,2, 17,78±0,2, 19,83±0,2, 20,56±0,2, 22,35±0,2, 22,98±0,2 при температуре примерно 22°С.
- 34 027130
В следующем варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В (сокристалл янтарной кислоты) (§)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она, характеризуемой типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 тета величин, выбранных из группы, состоящей из 9,04±0,2, 17,27±0,2, 19,52±0,2, 20,85±0,2, 21,14±0,2, 23,42±0,2, 23,67±0,2, 24,54±0,2, 26,95±0,2 при температуре примерно 22°С
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме С (гидрат) (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она, характеризуемой типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 тета величин, выбранных из группы, состоящей из 10,09±0,2, 14,52±0,2, 14,88±0,2, 16,93±0,2, 17,56±0,2, 19,18±0,2, 20,46±0,2, 20,87±0,2, 21,86±0,2, 2!з,00±0,2 25,68±0,2, 28,57±0,2, 32,17±0,2 при температуре примерно 22°С.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме А (8)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она, характеризуемой типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 тета величин, выбранных из группы, состоящей из 9,98±0,2, 12,56±0,2, 14,58±0,2, 14,95±0,2, 15,55±0,2, 17,08±0,2, 17,44±0,2, 19,72±0,2, 23,83±0,2, 25,78±0,2, 26,26±0,2 при температуре примерно 22°С.
В указанных выше определениях галоген означает фтор, хлор или бром, в частности фтор или хлор.
Алкильные и алкоксигруппы, содержащие указанное число атомов углерода, могут быть неразветвленными или разветвленными. Примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
=0 означает оксозаместитель.
Определенные предпочтительные соединения в соответствии с изобретением представляют собой те, которые перечислены ниже в разделе Примеры.
Когда имеется несколько групп К одинакового типа в соединении формулы (I), то каждая может быть выбрана независимо от другой; они не должны представлять собой одинаковую группу или атом.
Используемый здесь термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются расположением и конфигурацией атомов. Также используемый здесь термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен в хиральном центре атома углерода. Термин хиральные относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения с представляющим их зеркальное изображение партнером, тогда как термин ахиральные относится к молекулам, которые являются совпадающими с представляющим их зеркальное изображение партнером. Поэтому изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются не налагающимися зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. При целесообразности, этот термин используется для обозначения рацемической смеси. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимию определяют в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога К-δ. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимию у каждого хирального углерода можно определить или К, или δ. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, могут обозначаться (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают поляризованный в плоскости свет при длине волн линии Ό натрия. Определенные описанные здесь соединения содержат один или несколько асимметричных центров или осей и, таким образом, могут вызвать образование энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (К)- или (δ)-.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде изомерных смесей, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделяться с использованием обычных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в Е- и Ζ-конфигурации. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, то циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию. Подразумевается, что также включены все таутомерные формы.
- 35 027130
Используемые здесь термины соль или соли относятся к кислотно-аддитивной и основноаддитивной соли соединения по изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению, и, которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли ввиду присутствия аминои/или карбоксильных групп или групп, подобных им.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, месилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензоевую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из колонок с I по XII Периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно пригодные соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая естественно встречающиеся замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основной или кислотной составляющей обычными химическими способами. В целом, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободных кислот этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд или К, или тому подобные) или взаимодействием форм свободных оснований этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводятся в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух растворителей. В целом, когда это осуществимо, желательно использование неводных средств, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных пригодных солей можно найти, например, в руководствах Кстшд!оп'к Рйаттасеийса1 8аспсс$. 20'1' ей., Маек РиЬйзИпд Сотрапу, Еаз!оп, Ра., (1985) и в НапйЬоок οί РИагтасеи!юа1 8а1!з: Ргорегйез, 8е1ес!юп, апй Изе Ьу 8!аИ1 апй Аегти!й (Айеу-УСН, АетИешь Сегтапу, 2002).
р53 относится к человеческому белку как таковому, как описано Ма!1азЬе№зк1 е! а1. ш ЕМВО ί. 3, 3257-62 (1984), или к родственным членам семейства (например, р73, как описано в публикации КадИай е! а1. ш Се11, 90, 809-19 (1997), и р63, как описано в публикации Уапд е! а1 ш Мо1. Се11 2, 305-16 (1998) (также именуемый здесь р53 дикого типа), или к любому его варианту (например, сплайсовому варианту, мутанту, фрагменту или изоформе вследствие делеции, вставки и/или обмена одной или нескольких, например от одной до 200, аминокислот), который еще способен сохранять предпочтительно по меньшей мере 1%, предпочтительнее по меньшей мере 5%, еще предпочтительнее по меньшей мере 10, 20, 30, 40,50 или более чем 50% активности р53 в подавлении роста, например в анализе подавления роста, описанном в публикации Р1е!епро1 е! а1., Ргос. Ыа!. Асай. 8с1 И8Л 91., 1998-2002 (1994), и по сравнению с соответствующей последовательностью р53 дикого типа проявляет идентичность по меньшей мере 20%, предпочтительнее по меньшей мере идентичность 25% с полной последовательностью, например идентичность по меньшей мере 90% с его частичной последовательностью. Пока нет иных указаний, р53 в целом относится к ТР53, р53, ТР73, р73, ТР63, ТР73Ь, р63 или соответственно к их вариантам, именно как определено.
Как уже указывалось выше, МЭМ2 (в частности, при указании МЭМ2 или их вариантов) в целом относится ко всем генам и/или белкам, кодируемым ими, с названиями МИМ2, Мйт2, НИМ2, Нйт2 или к их варианту. МЭМ4 (в частности, при указании на них как на МЭМ4 или его варианты) относится ко
- 36 027130 всем генам и/или белкам, кодируемым ими, с названиями ΜΌΜ4, Мбт4, ΗΌΜ4, Нбт4, ΜΌΜΧ, МбшХ, ΗΌΜΧ, НбшХ или к их варианту.
ΜΌΜ2, в частности, относится к ΜΌΜ2, как описано в публикации ΕΜΒΟ 1. 10, 1565-9, РакНаг/абеН с( а1., 1991, его вариант относится к его варианту, который все же связывается с р53 в аналитической системе, описанной ниже (например, сплайсовому варианту, изоформе, фрагменту, мутанту или онкогену вследствие делеции, вставки и/или обмена одной или нескольких, например, от одной до 430 аминокислот), соответствующей белкам полной длины, как описано первоначально, предпочтительно, с аффинитетом по меньшей мере 0,5%, предпочтительнее по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40 или, в частности, 50% или более аффинитета ΜΌΜ2 к р53, и имеют идентичность последовательности по меньшей мере 20%, предпочтительнее по меньшей мере 25% с ΜΌΜ2 или с ΗΌΜ2, как описано ранее, или как определенно указано ниже. При отсутствии иных указаний, ΜΌΜ2 в целом относится к ΜΌΜ2, Μбш2, ΗΌΜ2 или Нбт2 или к их вариантам, соответственно, именно как определено.
ΜΌΜ4, в частности, относится к ΜΌΜ4, как описано в публикации Сепотю8 43, 34-42, δ1ιν;·ΐΓΐ8 с( а1., 1997, его вариант относится к его варианту, который все же связывается с р53 в аналитической системе, описанной ниже (например, сплайсовому варианту, изоформе, фрагменту, мутанту или онкогену вследствие делеции, вставки и/или обмена одной или нескольких, например, от одной до 430 аминокислот), соответствующей белкам полной длины, как описано первоначально, предпочтительно, с аффинитетом по меньшей мере 0,5%, предпочтительнее по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40 или, в частности, 50% или более аффинитета ΜΌΜ4 к р53, и имеют идентичность последовательности по меньшей мере 20%, предпочтительнее по меньшей мере 25% с ΜΌΜ4, с ΜΌΜΧ, с ΗΌΜ4 или с ΗΌΜ2, как описано ранее, или как определенно ниже. При отсутствии иных указаний, ΜΌΜ4 в целом относится к ΜΌΜ4, Μбт4, Ηάιη4. ΜΌΜΧ, ΜбшX, ΗΌΜΧ или ΗάηιΧ или к их вариантам, соответственно, именно как определено.
Идентичность последовательностей в процентах, часто также именуемая гомологией, между белком и его вариантом предпочтительно определяют компьютерной программой, обычно используемой для этой цели, такой как программа Сар (Χνίδεοηδίη Зесщепсе Апа1у818 Раскаде, Уегеюп 8 £ог Итх, Сепейсз Сошри1ег Сгоир, Итуегейу Ке8еасй Рагк, Μаб^8οη ^18соп8ш, И8А, в которой используется алгоритм, описанный в публикации διηίΐΐι апб ^а(егшап (Α6ν. Арр1. ΜаΐЬ. 2: 482-489 (1981), в частности, с использованием поиска аффинного гэпа со штрафом за открытый гэп 12 и штрафом за расширение гэпа 1.
При указании на их варианты подразумевается один или несколько вариант(ов).
Протоонкоген представляет собой нормальный ген, который может стать онкогеном или после мутации, или вследствие повышенной экспрессии. Протоонкогены кодируют белки, которые помогают регулировать рост и дифференциацию клеток. Протоонкогены часто вовлекаются в передачу сигналов и исполнение митогенных сигналов, обычно посредством их белковых продуктов. После активации протоонкоген (или его продукт) становится вызывающим опухоль агентом, онкогеном.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные стабилизаторы, связывающие агенты, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы и тому подобные и их комбинации, как известно специалистам в данной области (см., например, руководство Кетшд1оп'8 Рйагтасеибса1 8с1епсе8, 181П Еб. Μаск Ргтбпд Сотрапу, 1990, р. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, его использование предусмотрено в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызывает биологический или медицинский ответ у индивида, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или позволяет смягчить симптоматику, облегчить состояние, замедлить или задержать прогрессирование заболевания, или предотвратить заболевание и т.д. В одном не ограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении индивиду эффективно (1) по меньшей мере, для частичного смягчения, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния или расстройства или заболевания (ί) опосредованных ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4, или (ίί) связанных с активностью ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4, или (ίίί) характеризуемых активностью (нормальной или патологической) ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4, или (2) снижения или ингибирования активности ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4, или (3) снижения или ингибирования экспрессии ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4. В другом не ограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования активности ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4 или, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования экспрессии ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4.
В дополнительном варианте осуществления соединения формулы (I) особенно полезны для лечения расстройств или заболеваний, связанных с активностью ΜΌΜ2.
Используемый здесь термин индивид относится к животному. Обычно животное представляет со- 37 027130 бой млекопитающее. Индивид также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и тому подобным. В определенных вариантах осуществления индивид представляет собой примата. В еще одних вариантах осуществления индивид представляет собой человека.
Используемый здесь термин ингибировать или ингибирование относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства или заболевания или к значительному уменьшению исходной биологической активности или процесса.
Используемый здесь термин лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению течения заболевания или расстройства (т.е. к замедлению и остановке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к облегчению или смягчению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не определяться пациентом. В еще одном варианте осуществления термины лечить или лечение относятся к модулированию течения заболевания или расстройства, или физически (например, к стабилизации выраженного симптома), физиологически (например, к стабилизации физического параметра) или к обоим указанным эффектам. В еще одном варианте осуществления термины лечить или лечение относятся к предотвращению или задержке начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Используемая здесь фраза индивид, нуждающийся в лечении означает, что у данного индивида от такого лечения будет получен биологический, медицинский благоприятный эффект или улучшится качество жизни.
Пока нет других указаний, или контекст ясно не диктует иного, то все описанные здесь способы могут выполняться в любом подходящем порядке. Использование здесь любого и всех примеров или примерной формулировки (например, такие как) предназначено просто для лучшего освещения изобретения и не устанавливает ограничения объема заявляемого изобретения.
Любой асимметричный атом (например, атом углерода или тому подобные) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (К)-, (§)- или (Реконфигурации.
В определенных вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет энантиомерный избыток (К)- или (^конфигурации по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток по меньшей мере 95% или энантиомерный избыток по меньшей мере 99%. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если возможно, присутствовать в цис-ίΖ)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно, используемое здесь соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные в результате смеси изомеров можно разделить на основе физико-химических различий ингредиентов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей, полученных оптически активной кислотой или основанием, и освобождением оптически активных кислотных или основных соединений. В частности, основную составляющую можно, таким образом, использовать для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-паратолуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10сульфоновой кислотой. Рацемические продукты можно также разделить хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, можно также получить в форме их гидратов, или они включают другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединениям по настоящему изобретению присуще свойство или они в результате конструирования могут образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому предполагается, что изобретение охватывает и сольваты и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой те, которые обычно используются в фармацевтической области, которые, как известно, безвредны для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду. Соединениям по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, присуще свойство или они в результате конструирования могут
- 38 027130 образовывать полиморфы. Сольваты или гидраты могут быть полезны в получении кристаллических форм соединения формулы (I).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для определенных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в твердой форме (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать инертные разбавители, смазывающие агенты или забуферивающие агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д. Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе:
a) с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) со смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее солью магния или кальция и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
c) со связывающими агентами, например силикатом магния алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; при желании,
Е) с разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или
е) с абсорбентами, красящими агентами, отдушками и подсластителями.
Таблетки могут быть покрыты или пленочным покрытием, или энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными в данной области.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизирующих агентов, красящих агентов и консервирующих агентов, для обеспечения фармацевтически и органолептически совершенных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для производства таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например крахмал, желатин или акацию; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрыты известными технологиями для задержки разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, посредством этого, для обеспечения продолжительного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать задерживающий время всасывания материал, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Препаративные формы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Определенные композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жировых эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованными и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты, содействующие растворению, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или покрытия, соответственно, и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального нанесения включают эффективное количество соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, пригодные для трансдермальной доставки, включают всасываемые фармакологически приемлемые растворители для содействия прохождению
- 39 027130 через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства представлены в форме повязки, включающей опорный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно, с носителями, необязательно, с регулирующим скорость всасывания барьером, для доставки соединения с кожи хозяина с регулируемой и заданной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средство для фиксации устройства к коже.
Композиции, пригодные для топического нанесения, например, на кожу и глаза включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые препаративные формы, например, для доставки аэрозолем или т.п. Такие системы топической доставки, в частности, целесообразны для дермального нанесения, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Таким образом, они, в частности, подходят для применения в топических, включая косметические, препаративных формах, хорошо известны в данной области. Они могут содержать солюбилизирующие вещества, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.
Используемый здесь термин топическое применение может также относиться к ингаляции или к интраназальному нанесению. Они могут подходящим образом доставляться в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или смешанных частиц компонентов, например с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или подачей аэрозольного спрея из аэрозольного контейнера, насоса, спрея, распылителя или небулайзера с использованием подходящего пропеллента или без него.
Лекарственные формы для топического или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, трансдермальные системы и ингаляционные формы. Активное соединение может смешиваться в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть желательны.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по изобретению, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремневая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединению по изобретению, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремневая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные системы имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организме. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием соединения в соответствующей среде. Усилители всасывания можно также использовать для увеличения тока соединения через кожу. Скорость такого тока можно регулировать или обеспечением регулирующей скорость мембраны, или диспергированием активного соединения в полимерной матрице или геле.
Предусмотрено также, что в объем настоящего изобретения включены офтальмологические препаративные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.п.
Настоящее изобретение дополнительно относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может содействовать разрушению определенных соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению могут быть получены с использованием безводной или имеющих низкое содержание влаги ингредиентов и условий низкого содержания влаги или низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить так, чтобы поддерживалась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды с тем, чтобы их можно было включить в пригодные формулярные наборы. Примеры пригодной упаковки включают без ограничения герметично запаянную фольгу, пластиковые материалы, контейнеры стандартных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой разрушается соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Такие средства, которые именуются здесь стабилизаторами, включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы рН или солевые буферы и т.д.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в стандартной дозировке примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для индивида с массой тела примерно 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида, к которому относится индивид, массы тела, возраста и состояния индивида, подлежащего лечению расстройства или
- 40 027130 заболевания, или их тяжести. Врач, клиницист или ветеринар средней квалификации может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или ингибирования прогрессирования расстройства или заболевания.
Указанные выше свойства дозировки можно продемонстрировать в тестах ίη νίίτο и ίη νίνο, предпочтительно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять ίη νίίτο в форме растворов, например водных растворов, и ίη νίνο энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или в водном растворе. Дозировка ίη νίίτο может находиться в диапазоне молярных концентраций примерно от 10-3 до 10-9. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может в зависимости от пути введения находиться в диапазоне примерно от 0,1 до 500 мг/кг или примерно от 1 до 100 мг/кг.
Активность соединения в соответствии с настоящим изобретением можно оценить следующими способами ίη νίίτο и ίη νίνο.
Соединения формулы I в свободной форме или в солевой форме проявляют ценные фармакологические свойства, например свойства модулирования ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4, например, как указано в тестах, описанных в следующих разделах, и поэтому они показаны для лечения.
Имея отношение к их ингибиторному эффекту на ρ53/ΜΌΜ2 и/или взаимодействие ρ53/ΜΌΜ4, соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли можно применять при лечении состояний, которые опосредуются активностью (включая нормальную активность или, в частности, сверх активность) ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4 или их вариантов соответственно, как описано, таких как пролиферативные и/или воспалительные состояния, например активацией взаимодействия Ρ53/ΜΌΜ2, и/или которые ответственны (имея в виду, в частности, терапевтически благоприятным образом) за ингибирование взаимодействия ρ53/ΜΌΜ2, наиболее предпочтительно заболевания или расстройства, указанного ниже в настоящем описании.
Считают, что соединения по изобретению полезны при лечении заболевания, основанного на нарушении регуляции клеточного цикла, такого как пролиферативное расстройство или заболевание, например, рака или опухолевых заболеваний. В частности, такие заболевания или расстройства включают доброкачественные или злокачественные опухоли, саркому мягких тканей или саркомы, такие как липосаркома, рабдомиосаркома или рак костей, например остеосаркомы, карциномы, такие как карциномы мозга, почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочных желез, желудка, яичников, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, глиобластома, менингиома, глиома, мезотелиома, множественная миелома, рак желудочно-кишечного тракта, в частности, карцинома толстого кишечника или колоректальная аденома, опухоль головы и шеи, меланома, гиперплазия предстательной железы, неоплазия, неоплазия эпителиального характера, лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз или В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома, такая как В- или Т-клеточного происхождения, и метастазы в другие органы), вирусные инфекции (например герпес, папиллома, ВИЧ, Капоши, вирусный гепатит).
Конкретными видами применения являются лечение доброкачественных или злокачественных опухолей, саркомы мягких тканей или саркомы, такой как липосаркома, рабдомиосаркома или рак костей, например остеосаркомы, карцинома, такая как карцинома почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочных желез, желудка, яичников, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, мезотелиома, множественная миелома, рак желудочно-кишечного тракта, в частности, карцинома толстого кишечника или колоректальная аденома, опухоль головы и шеи, меланома, гиперплазия предстательной железы, неоплазия, неоплазия эпителиального характера, лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз или В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома, такая как В- или Т-клеточного происхождения, и метастазы в другие органы.
Считают также, что соединения по изобретению полезны при лечении расстройства или заболевания, вовлекающего иммунную систему, в частности аутоиммунные заболевания или иммуные заболевания в результате трансплантации (такие как ревматоидный артрит, болезнь трансплантат против хозяина, системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, полимиозит), хронические воспалительные состояния, такие как астма, остеоартрит, атеросклероз, болезнь Крона или воспалительные или аллергические состояния кожи, например, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, гнездное облысение, мультиформная эритема, герпетиформный дерматит, склеродермия, витилиго, ангиит вследствие гиперчувствительности, сыпь, буллезная псевдопузырчатка, пузырчатка, приобретенный буллезный эпидермолиз или другие воспалительные или аллергические состояния кожи или гиперпролиферативные расстройства (например, синдром Ли-Фраумени).
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь, для применения в качестве фармацевтического средства.
Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь, для применения при лечении расстройства
- 41 027130 или заболевания, опосредованного активностью ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4.
Еще один вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь, для производства лекарственного препарата для лечения у индивида расстройства или заболевания, опосредованного активностью ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4.
В качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) при лечении. В дополнительном варианте осуществления лечение направлено на заболевание, которое можно лечить ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, в частности заболеваний или расстройств, перечисленных здесь. В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой пролиферативное заболевание, в частности рак. Конкретнее, рак представляет собой один из типов рака, описанных здесь.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, которое лечится ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействия ΜΌΜ4/ρ53, включающему введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли, в частности к способу лечения заболеваний или расстройств, перечисленных здесь.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4, включающему стадию введения индивиду терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли, как определено здесь, в частности к способу лечения заболеваний или расстройств, перечисленных здесь.
Дополнительный вариант осуществления относится к способу модулирования активности ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4 у индивида, включающему стадию введения индивиду терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли, как определено здесь.
Соединения формулы (I) имеют преимущественные фармакологические свойства и нарушают взаимодействие связывания (также именуемое здесь взаимодействием ρ53/ΜΌΜ2 и ρ53/ΜΌΜ4 или только взаимодействием ρ53/ΜΌΜ2) между р53, с одной стороны, и ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4 или (в частности, онкогенных) их вариантов, которые все же способны связываться с р53, с другой стороны. Нарушение образования комплекса ρ53-ΜΌΜ2 или ρ53-ΜΌΜ4 вызвано связыванием ингибиторной молекулы с участком связывания р53 ΜΌΜ2 или ΜΌΜ4.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) (или к фармацевтической препаративной форме, содержащей соединение формулы (I)) при лечении одного или нескольких заболеваний, указанных выше и ниже, где заболевание (заболевания) реагирует (реагируют) благоприятным образом, например частичным или полным устранением одного или нескольких из его (их) симптомов до полного излечения или ремиссии) на ингибирование взаимодействие ΜΌΜ2/ρ53 и/или ΜΌΜ4/ρ53, в частности, где вовлеченный в процесс ΜΌΜ2 или ΜΌΜ4 и/или вариант проявляет (например, в контексте других регуляторных механизмов, вследствие сверх экспрессии, мутации или т.п.) неадекватно высокую или более высокую, чем нормальная, активность.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для вызова замедления клеточного цикла или предпочтительно его остановки и/или апоптоза в клетках, содержащих р53, или их вариантах, которые еще являются функциональными, для сенсибилизации клеток к одному или нескольким дополнительным фармацевтически активным средствам, таким как индукторы апоптоза и/или замедления или остановки клеточного цикла и для химиопротекции нормальных клеток посредством индукции замедления или остановки клеточного цикла перед лечением одним или несколькими другими химиотерапевтическими средствами, для применения в придании нормальным клеткам устойчивости к химиотерапевтическим средствами и/или способам лечения и/или к применению при защите клеток от токсических побочных эффектов химиотерапевтических средств или способов лечения, таких как побочные эффекты, приводящие к мукозиту, стоматиту, ксеростомии, желудочно-кишечным расстройствам и/или облысению.
Соединение формулы (I) можно также преимущественно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают без ограничения ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, действующие на микротрубочки; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, которые вызывают процессы клеточной дифференциации; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОР, такие как ΡΑΌ001; антинеопластические антиметаболиты; соединения платины; соединения, нацеленные/снижающие активность протеин- или липидкиназы, и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые нацелены, снижают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологических реакций; антипролиферативные антитела, такие как Ηί'.Ό122; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Рак; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, применяемые при лечении гематологических злокачественных заболеваний, такие как флударабин; соединения, которые нацелены, снижают или ингибируют активность Р11-3, такие как РКС412; ингибиторы Ηκρ90, такие как 17-ΑΑΟ (17-аллиламиногелданамицин, ЖС330507), 17-ΌΜΑΟ (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, ЖС707545), №^504, ΟΝΡ1010, С№'2024, ίΝΡΊ010 от компании СопГогта ΤЬе^аρеиί^С5 и АИУ922; темозоломид
- 42 027130 (ΤΕΜΟΌΑΣ™); ингибиторы белка кинезинового челнока, такие как 8В715992 или 8В743921 от компании О1ахо8ткЬК1те, или пентамидин/хлорпромазин от компании СотЫпаЮР.х; ингибиторы РЕК. такие как ΒΕΖ235; ингибиторы КАР (рекомбинатного активированного фактора), такие как КАР265; ингибиторы ΜΕΚ, такие как АККУ142886 от компании Аггау РюРЬагта, ΑΖΌ6244 от компании АкР^еиеса, ΡΌ181461 от компании РП/ег лейковорин, агенты, связывающие ΕΌΟ, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы δ-аденозилметиониндекарбоксилазы, регуляторы апоптоза, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или дополнительно, их можно применять в комбинации с другими подходами к лечению опухолей, включая хирургию, ионизирующее излучение, фотодинамическую терапию, имплантаты, например с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Также при противовоспалительном и/или антипролиферативном лечении включаются комбинации с противовоспалительными лекарственными средствами. Возможна также комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхолитическими средствами, ΝδΑΙΌ (нестероидными противовоспалительными средствами) или антагонистами хемокиновых рецепторов.
Используемый здесь термин ингибиторы ароматазы относится к соединению, которое ингибирует продукцию эстрогенов, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Термин включает без ограничения стероиды, в частности атаместан, экзаместан и форместан, и нестероиды, в частности аминоглютетимид, роглетимид, пиродоглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой АРОМАСИН. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ЛЕНТАРОН. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой АРИМИДЕКС. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ФЕМАРА или ФЕМАР. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ОРИМЕТЕН. Комбинация по изобретению, содержащая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, особенно полезно для лечения опухолей, положительных в отношении рецепторов гормонов, например, опухолей молочных желез.
Используемый здесь термин антиэстроген относится к соединению, которое является антагонистом воздействия эстрогенов на уровне рецепторов эстрогенов. Термин включает без ограничения тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифен гидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой НОЛВАДЕКС. Ралоксифен гидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ЭВИСТА. Фулвестрант можно составлять, как описано в патенте США № 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ФАСЛОДЕКС. Комбинация по изобретению, содержащая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, особенно полезно для лечения опухолей, положительных в отношении рецепторов гормонов, например опухолей молочных желез.
Используемый здесь термин антиандроген относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические эффекты андрогенных гормонов, и включает без ограничения бикалутамид (КАСОДЕКС™), который можно составлять, как описано, например, в патенте США № 4636505. Используемый здесь термин агонист гонадорелина включает без ограничения абареликс, госерелин и госерелин ацетат. Госерелин описан в патенте США № 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ЗОЛАДЕКС. Абареликс можно составлять, как описано, например, в патенте США № 5843901.
Используемый здесь термин ингибитор топоизомеразы I включает без ограничения топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝΌ-166148 (соединение А1 в Международном патенте \УО 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой КАМПТОСАР. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ГИКАМТИН.
Используемый здесь термин ингибитор топоизомеразы II включает без ограничения антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомальную препаративную форму, например ЦЕЛИКС), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ЭТОПОФОС. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой УМ 26-БРИСТОЛ. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой АДРИБЛАСТИН или АДРИАМИЦИН. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ФАРМОРУБИЦИН. Идарубицин мож- 43 027130 но вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ЗАВЕДОС. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой НОВАНТРОН.
Термин соединение, действующее на микротрубочки относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина, включая без ограничения таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды винки, например винбластин, в частности винбластин сульфат, винкристин, в частности винкристин сульфат, и винорелбин, дискодермолид, кохицины и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или И или их производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ТАКСОЛ™. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ТАКСОТЕРЕ. Винбластин сульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ВИНБЛАСТИН КР. Винкристин сульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ФАРМИСТИН. Дискодермолид можно получить, например, как описано в патенте США № 5010099. Включены также производные эпотилона, которые описаны в Международном патенте \УО 98/10121, патенте США № 6194181, в Международных патентах \УО 98/25929, \νϋ 98/08849, \УО 99/43653, \УО 98/22461 и \УО 00/31247. Особенно предпочтительными являются Эпотилон А и/или В.
Используемый здесь термин алкилирующее соединение включает без ограничения циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (ВСИИ или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ЦИКЛОСТИН. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ГОЛОКСАН.
Термин антинеопластические антиметаболиты включает без ограничения, 5-фторурацил или 5-РИ, капецитабин, гемцитабин, соединения, деметилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой КСЕЛОДА. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ГЕМЗАР.
Используемый здесь термин соединение платины включает без ограничения карбоплатин, цисплатин, цисплатину и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой КАРБОПЛАТ. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговой маркой ЭЛОКСАТИН.
Используемые здесь термины соединения, нацеленные/снижающие активность протеин- или липидкиназы или активность протеин- или липидкиназы; или другие антиангиогенные соединения включают без ограничения ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например:
a) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность происходящих из тромбоцитов рецепторов фактора роста (РИОРК), такие как соединения, которые нацелены на, снижающие или ингибирующие активность РИОРК, в частности соединения, которые ингибируют рецептор РИОР, например производное И-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, 8И101, 8И6668 и ОРВ-111;
b) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (РОРК);
c) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность рецептора I инсулиноподобного фактора роста (ЮР-ГК), такие как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность ΙΟΡ-ΙΚ, в частности, соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора ΙΟΡ-Ι, такие как соединения, раскрытые в Международном патенте VО 02/092599, или антитела, которые нацелены на внеклеточный домен рецептора ΙΟΡ-Ι, или его факторы роста;
й) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназы рецептора Тгк, или ингибиторы эфрина В4;
е) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназы рецептора Ах1;
Г) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Ке1;
д) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора КЙ/8СРК, т.е. тирозинкиназ рецептора С-кП - (части семейства РИОРК), такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназы рецептора с-Кй, в частности соединения, которые ингибируют рецептор с-Кй, например иматиниб;
й) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность членов семейства с-АЬ1, продукты слияния их генов (например, ВСК-АЬ1 киназа) и мутанты, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность членов семейства с-АЬ1 и продукты слияния их генов, например производное И-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб или нилотиниб (ΑΜΝ107);
- 44 027130
ΡΌ180970; ЛС957; N80 680410; ΡΌ173955 от компании РагкеПау18; или дасатиниб (ВМ8-354825);
ί) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность членов семейства протеинкиназы С (РКС) и семейства Ка! серин/треонинкиназ, членов семейств МЕК, 8КС, 1ЛК, РАК, ΡΌΚ1, РКВ/Ак1 и Как/МАРК и/или членов семейства циклин-зависимой киназы (СОК) и представляют собой, в частности, те производные стауроспорина, которые раскрыты в патенте США № 5093330, например мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают, например, υθΝ-01, сафингол, ΒΑΥ 43-9006, Бриостатин 1, Перифозин; Илмофозин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; Изис 3521; Ь¥333531/ЬУ379196; изохинолиновые соединения, такие как соединения, раскрытые в международном патенте \7О 00/09495; РТР; ΒΕΖ235 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор СОК);
_)) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включающие иматиниб месилат (ГЛИВЕК™) или тирфостин. Тирфостин представляет собой предпочтительно соединение с низкой молекулярной массой (Мг<1500) или его фармацевтически приемлемую соль, в частности соединение, выбранное из класса бензилиденмалонитрила или класса соединений 8-арилбензолмалонитрила или бисубстрата хинолина, конкретнее, любое соединение, выбранное из группы, состоящей из Тирфостина А23/КС-50810; АС 99; Тирфостина АС 213; Тирфостина АС 1748; Тирфостина АС 490; Тирфостина В44; (+) энантиомера Тирфостина В44; Тирфостина АС 555; АС 494; Тирфостина АС 556, АС957 и адафостина (сложный адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; №С 680410, адафостин);
k) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста тирозинкиназ рецепторов (ЕСРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров), и их мутанты, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность семейства эпидермального фактора роста, представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют членов семейства тирозинкиназы рецепторов ЕСР, например рецептора ЕСР, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4 или связываются с ЕСР или с родственными ЕСР лигандами, и, в частности, представляют собой те соединения, белки или моноклональные антитела, которые генерически и определенно раскрыты в международном патенте \7О 97/02266, например соединение примера 39, или в Европейском патенте ЕР 0564409, международном патенте \7О 99/03854, Европейских патентах ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, патенте США № 5747498, международных патентах \7О 98/10767, \7О 97/30034, \7О 97/49688, \7О 97/38983 и, в частности, в международном патенте \7О 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), в международном патенте \7О 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и в международном патенте \7О 95/03283 (например, соединение ΖМ105180); например трастузумаб (Герцептин™), цетуксимаб (Эрбитукс™), Иресса, Тарцева, О81-774, С1-1033, ЕКВ-569, С\7-2016. Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло-[2,3Дпиримидина. которые также раскрыты в Международном патенте \7О 03/013541; и
l) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность рецептора с-МеР такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность с-МеР в частности соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора с-МеР или антитела, которые нацелены на внеклеточный домен с-Ме1 или связываются с НСР;
т) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность Р13К, такие как ΒΕΖ235 или ВКМ120;
п) соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность семейства циклинзависимой киназы, такие как ΡΌ 0332991.
Другие антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие другой механизм их активности, например не связанные с белком или ингибированием липидкиназы, например талидомид (ТАЛОМИД) и ΤΝΡ-470.
Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или СОС25, например окадаевую кислоту или ее производное.
Соединения, которые вызывают процессы клеточной дифференциации, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.
Используемый здесь термин ингибитор циклооксигеназы включает без ограничения, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС™), рофекоксиб (ВИОКС™), эторикоксиб, вальдекоксиб или 5-алкил-2ариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фтораналино)фенилуксусную кислоту, лумиракоксиб.
Используемый здесь термин бисфосфонаты включает без ограничения этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. Этридоновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой ДИДРОНЕЛ.
- 45 027130
Клодроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой БОНЕФОС. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой СКЕЛИД. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой АРЕДИА. Алендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой ФОСАМАКС. Ибандроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой БОНДРАНАТ. Ризедроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой АКТОНЕЛ. Золедроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например, под торговой маркой ЗОМЕТА.
Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина млекопитающих (тТОК) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (Рапамьюн™), эверолимус (Цертикан™ или Афинитор™), СС1-779 и АВТ578.
Используемый здесь термин ингибитор гепараназы относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют разрушение гепарина сульфата. Термин включает без ограничения, Р1-88.
Используемый здесь термин модификатор биологической реакции относится к лимфокину или интерферонам, например, интерферону-γ.
Используемый здесь термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например Н-Как, К-Как или Ν-Как, относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Как, например, ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь-744832, ΌΚ8Ο557 или К115777 (Зарнестра).
Используемый здесь термин ингибитор теломеразы относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, представляют собой, в частности, соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Используемый здесь термин ингибитор аминопептидазы относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.
Используемый здесь термин ингибитор протеасомы относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеасомы, включают, например, Бортезомид (Велкаде™) и МЬЫ 341.
Используемый здесь термин ингибитор матричной металлопротеиназы или (ингибитор ММР) включает без ограничения пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетразолила, например пептидомиметический ингибитор гидроксамата и его перорально биодоступный аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (АС3340), метастат (Ы8С 683551) ВМ8-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ММ1270В или АА1996.
Используемый здесь термин соединения, применяемые при лечении гематологических злокачественных заболеваний включает без ограничения подобные РМ§ ингибиторы тирозинкиназы, например соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов подобных РМ§ ингибиторов тирозинкиназы (РИ-3К); интерферон, 1-Ь-Э-арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы АЬК, например, соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют киназу анапластическую лимфому.
Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность рецепторов РМ§подобной тирозинкиназы (Р11-3К) представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют членов семейства киназы Р11-3К рецепторов, например РКС412, ΤΚΙ258, мидостаурин, производное стауроспорина, 8И1 1248 и МЬЫ518.
Используемый здесь термин ингибиторы Н8Р90 включает без ограничения соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность эндогенной АТФазы Н8Р90; разрушающие, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие клиентские белки Н8Р90 через убиквитин-протеосомный путь. Соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность эндогенной АТФазы Н8Р90 представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют активность АТФазы Н8Р90, например, 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17ААС), производное гелданамицина; другие связанные с гелданамицинном соединения; ингибиторы радицикола и НОАС (гистондеацетилазы). Примером ингибитора Н8Р90 является ΑυΥ922.
Используемый здесь термин регуляторы апоптоза включает без ограничения соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность членов семейства Вс12 (такие как АВТ-263) и членов семейства 1АР (такие как АЕС40826) или индуцирующие апоптоз известным(и) или неизвестным^) механизмом(ами) действия (например, антитело ТКАТЬ, антитело ΌΒ5).
Используемый здесь термин антипролиферативные антитела включает без ограничения трастузу- 46 027130 маб (Герцептин™), Трастузумаб-ИМ1, эрбитукс, бевацизумаб (Авастин™), ритуксимаб (Ритуксан™), РК064553 (анти-СИ40), Антитело 2С4 и антитело НСИ122 (анти-СЭ40). Под антителами подразумеваются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, пока они проявляют желаемую биологическую активность.
Для лечения острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ) соединения формулы (I) можно применять в комбинации со стандартными схемами лечения лейкоза, в частности в комбинации со способами лечения, применяемыми для лечения ЛМЬ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, полезными для лечения ЛМЬ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.
Термин противолейкозные соединения включает, например, Ага-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозидное) производное деоксицитидина.
Включен также пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабин фосфат.
Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность гистондеацетилазы (НИАС), такие как бутират натрия и суберойланилид гидроксамовая кислота (ЗАНА), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Определенные ингибиторы НИАС включают МЗ275, ЗАНА, РК228 (ранее, РК901228), трихостатин А, ЬПН589, раскрытый в международном патенте №0 02/22577, и соединения, раскрытые в патенте США № 6552065, в частности, Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль и Ы-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил) [2-(1Н-индол-3 -ил)этил]амино]метил] фенил] -2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль, в частности лактат.
Используемые здесь антагонисты рецепторов соматостатина относятся к соединениям, которые нацелены на, лечат или ингибируют рецепторы соматостатина, таким как октреотид и З0М230 (пасиреотид).
Подходы, направленные на повреждение опухолевых клеток, относятся к таким подходам как ионизирующее излучение. Указанный здесь выше и ниже термин ионизирующее излучение означает ионизирующее излучение, которое происходит в виде или электромагнитных лучей (таких как рентгеновские лучи и гамма-лучи) или частиц (таких как альфа и бета частицы). Ионизирующее излучение обеспечивается без ограничения при лучевой терапии и известно в данной области. См. Руководство Не11тап, Ргшс1р1ек οί КаШайоп Тйетару, Сапсег, ίη Ргтс1р1ек и Ртасйсе οί 0псо1оду, Иеуйа е1 а1., ЕДк., 4'1' ЕДйюп, Уо1. 1, р. 248-275 (1993).
Используемый здесь термин средства, связывающие ΕΌΟ относится к классу иммуносуппрессантов, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как РТУ720.
Термин ингибиторы рибонуклеотидредуктазы относится к аналогам пиримидина или пуриннуклеозида, включая без ограничения флударабин и/или цитозинарабинозид (ага-С), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в частности, в комбинации с ага-С против АРЬ) и/или пентостатин. Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы представляют собой, в частности, гидроксимочевину или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ-4, РЬ-5, РЬ-6, РЬ-7 или РЬ-8, указанные в публикации ИапДу е1 а1., Ас1а 0псо1одюа, Уо1. 33, Νο. 8, р. 953-961 (1994).
Используемый здесь термин ингибиторы З-аденозилметиониндекарбоксилазы включает без ограничения соединения, раскрытые в патенте США № 5461076.
Включены также, в частности, те соединения, белки или моноклональные антитела УЕОР, которые раскрыты в международном патенте №0 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например, сукцинат, или в Международных патентах №0 00/09495, №0 00/27820, №0 00/59509, №0 98/11223, №0 00/27819 и в Европейском патенте ЕР 0769947; те, которые описаны в публикациях Рге\уе11 е1 а1., Сапсег Кек, Уо1. 59, р. 52095218 (1999); Уиап е! а1., Ргос. №И. АсаД. Зск ИЗА, Уо1. 93, р. 14765-14770 (1996); Ζΐιιι е! а1., Сапсег Кек, Уо1. 58, р. 3209-3214 (1998) и МотДепй е1 а1., Тохюо1 РаДюк Уо1. 27, Νο. 1, р. 14-21 (1999); в международных патентах №0 00/37502 и №0 94/10202; АНГИОСТАТИН, описанный 0'КеШу е1 а1., Се11, Уо1. 79, р. 315-328 (1994); ЭНДОСТАТИН, описанный 0'Кей1у е! а1., Се11, Уо1. 88, р. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ΖΌ4190; ΖΌ6474; ЗИ5416; ЗИ6668; бевацизумаб или анти-УЕОР антитела или антитела к рецепторам УЕОР, например тйиМАЬ и КНИРаЬ, аптамер УЕОР, например Макугон; ингибиторы РЬТ-4, ингибиторы РЬТ-3, 1дО1 антитело к УЕОРК-2, Ангиозим (КР1 4610) и Бевацизумаб (Авастин™), акситиниб, Щ-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтинил]-1Н-индазол-6ил]сульфанил]бензамид, также известный как АО013736 и описанный в опубликованной заявке на международный патент РСТ № №0 01/002369), бриваниб аланинат ((З)-((К)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-Е][1,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат, также известный как ВМЗ-582664), мотесаниб Щ-(2,3-дигидро-3,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид, и описанный в опубликованной заявке на международный патент РСТ № №0 02/066470), пасиреотид (также известный как З0М230 и описанный в опубликованной заявке на
- 47 027130
Международный патент РСТ № \У0 02/010192), сорафениб (продаваемый под торговым названием Нексавар Ыехауат®).
Используемый здесь термин фотодинамическая терапия относится к лечению, в котором применяют определенные химические вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения для лечения или предотвращения злокачественных заболеваний. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, ВИСУДИН™ и порфимер натрий.
Используемый здесь термин ангиостатические стероиды относится к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамсинолон, гидрокортизон, 11 -α-эпигидрокортизол, кортексолон, 17а-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстерон и дексаметазон.
Термин имплантаты, содержащие кортикостероиды, относится к таким соединениям как, например, флуоцинолон, дексаметазон.
Другие химиотерапевтические соединения включают без ограничения растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологических реакций, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; δΗΡΗΚ (малая шпилечная РНК) или δίΡΗΚ (малая интерферирующая РНК) или разные соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия.
Структуру активных соединений, идентифицированных кодовыми номерами, генерическими или торговыми названиями, можно взять из фактического издания стандартного справочника ТНе Мегск Мех или из базы данных, например Ра1еп15 1п1егиаНоиа1 (например, ΙΜδ \УогИ РиЪНсайощ).
Ни одну из цитируемых ссылок, приведенных в настоящем описании, не следует понимать как допущение того, что приведенные ссылки представляют собой уровень техники, что оказало бы негативное воздействие на патентоспособность настоящего изобретения.
Указанные выше соединения, которые можно применять в комбинации с соединением формулы (I), можно получить и вводить, как описано в данной области, например в приведенных выше документах.
Соединение формулы (I) можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими соединениями, причем возможная комбинированная терапия принимает форму фиксированных комбинаций, или введение соединения по изобретению и одного или нескольких других терапевтических (включая профилактические) соединений смещено по времени или производится независимо друг от друга, или в виде комбинированного введения фиксированных комбинаций и одного или нескольких других терапевтических соединений. Соединение формулы (I) можно, кроме того или дополнительно, вводить, в частности, для лечения опухолей в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, фототерапией, хирургическим вмешательством или их комбинацией. Длительное лечение равным образом возможно в качестве адъювантной терапии в контексте других стратегий лечения, как описано выше. Другие возможные способы лечения представляют собой лечение для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже химиопревентивной терапии, например, у пациентов с риском заболевания.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, как определено здесь, в комбинации с одним или несколькими терапевтически активными средствами. В частности, другое терапевтическое средство выбрано из одного или нескольких описанных здесь ингредиентов комбинации.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить или одновременно, или до или после одного или нескольких других терапевтических средств. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно тем же или другим путем введения или вместе в той же фармацевтической композиции, что и другие средства.
В одном варианте осуществления изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53. Продукты, обеспеченные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства) вместе в одной и той же фармацевтической композицией или соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства) в отдельной форме, например в форме набора.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретение относится к набору, включающему две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор включает средство для отдельного удерживания указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером
- 48 027130 такого набора является блистерная упаковка, которая обычно используется для упаковки таблеток, капсул и т.п. лекарственных форм.
Набор по изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций через различные интервалы дозировки или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для содействия соблюдению предписанной схемы лечения набор по изобретению обычно включает инструкции по введению.
При комбинированных способах лечения по изобретению соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут выпускаться и/или составляться в препаративную форму одним и тем же или различными производителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут объединяться в комбинированную терапию (ί) перед отпуском комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по изобретению и другое терапевтическое средство); (ίί) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (ίίί) у самих пациентов, например, во время последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического средства.
Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, где лекарственный препарат получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, где лекарственный препарат вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, причем соединение формулы (I) получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, причем другое терапевтическое средство получают для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, причем соединение формулы (I) вводится с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, причем другое терапевтическое средство вводят с соединением формулы (I). В частности, заболевание или состояние, опосредованное ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53 представляет собой пролиферативное заболевание, предпочтительно рак, предпочтительнее один из типов рака, описанных здесь.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, причем пациент ранее (например, в пределах 24 ч) получал лечение другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием ΜΌΜ2/ρ53 и/или взаимодействием ΜΌΜ4/ρ53, причем пациент ранее (например, в пределах 24 ч) получал лечение соединением формулы (I).
Синтетические способы.
Обычно соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, промежуточными процессами и примерами, представленными ниже. Специалисту в данной области известно, что такие способы можно модифицировать с использованием способов, известных в данной области. Например, хиральное разделение может происходить раньше или позже в ходе синтеза. Реагенты или их количества могут изменяться или оптимизироваться, и реакции могут модифицироваться для обеспечения возможности проведения реакций, выполняемых в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений.
- 49 027130
Аббревиатуры
Ас ацетил
АсОН уксусная кислота
А1С13 трихлорид алюминия
водн. водный
ΑΡΙ ионизация при атмосферном давлении
Вое трет-бутоксикарбонил
Ьг1пе Рассол насыщенный (при комнатной температуре) раствор хлорида натрия
Ьз широкий синглет
пВиОН н-бутанол
2Ви трет-бутил
ΟϋΙ карбонил диимидазол
СеНЬе Целит торговая марка корпорации СеНЬе Согр. (ИогШ М1пега1з 1пс.), ЗапЬа ВагЬага, СА, ЦЗА, для фильтрующих вспомогательных средств на основе кизельгура
СН3СЫ ацетонитрил
КОНЦ . концентрированный
а дублет
ОСМ дихлорметан
ϋΕΑ диэтиламин
ϋΙΕΙΑ Ν,Ν-диэтилизопропиламин
- 50 027130
ΌΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ΌΜΡ Ν,Ν-диметилформамид
ΌΜ5Ο диметилсульфоксид
Ε5-Μ5 электрораспылительная масс спектрометрия
ΕΌ этил
εό3ν триэтиламин
εό2ο простой диэтиловый эфир
ЕЕОАс этилацетат
ΕΌΟΗ этанол
ЭКВ. эквиваленты
4 час(ы)
ΗΑτυ 0- (7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν'Ν' - тетраметилуроний гексафторфосфаат
НВг гидробромид
НС1 гидрохлорид
ΗΟΑΌ 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΡΑπι изопропиламин
ίΡπ изопропил
К2СО3 карбонат калия
ΚΗΜΌ5 гексаметилдисилазид кальция
К03Ви трет-бутоксилат калия
КОН гидроксид калия
Κ3ΡΟ4 фосфат калия
ЬАН гидрид лития алюминия
ЬС жидкостная хроматография
ΌΌΑ диизопропиламид лития
ЫОН гидроксид лития
Ме метил
Ме1 метилйодид
МеОН метанол
МдЗО4 сульфат магния
т мультиплет
мин минута (минуты)
- 51 027130 мл миллилитр(ы)
М3 Масс спектрометрия
МзС1 метансульфонил хлорид
Мз20 ангидрид метансульфоновой кислоты
ЫаН гидрид натрия
ЫаНСОз бикарбонат натрия
Ыа2СОз карбонат натрия
ЫаОН гидроксид натрия
ЫаОМе метоксид натрия
ЫаОЕб этоксид натрия
ЫаСАВи трет-бутоксид натрия
Ыа2ЗО4 сульфат натрия
ΝΒ3 Ν-бромсукцинимид
ЫСЗ Ν-хлорсукцинимид
η.ά. не определялось
ΝΗ4<31 хлорид аммония
ΝΗ4ΟΗ гидроксид аммония
N13 Ν-йодсукцинимид
ΝΜΜ 4-М-метилморфолин
ЯМР ядерный магнитный резонанс
РЬ фенил
РОС13 оксихлорид фосфора (III)
к.т.(или К.Т.) комнатная температура Н£ фактор удерживания ТСХ з синглет зсС02 сверхкритический СО2 зер септет б триплет
ТВАЕ фторид тетрабутиламмония
ТВАНЗ гидросульфат тетрабутиламмония
ТВМЕ простой трет-бутилметиловый эфир
ТВТи тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,N',N'-тетраметиламмония ТЕА триэтиламин
ТЕА трифторуксусная кислота
ТЕАА трифторуксусный ангидрид
ТНЕ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
ТМЗ триметилсилил
ТМЗС1 триметилсилилхлорид бк время удерживания
ТзС1 п-толуолсульфонилхлорид
ТзОН п-толуолсульфоновая кислота
УФ ультрафиолетовое излучение
Измерения 1Н-ЯМР выполняли на спектрометре Вгикег ШгазЫеМ™ 400 (400 МГц), Вгикег иИтазЫеМ™ 600 (600 МГц) или 500 МГц ΌΚΧ Вгикег СгуоРгоЬе (500 МГц) с использованием триметилсилана в качестве внутреннего стандарта или без него. Химические сдвиги (ά-величины) представлены в м.д. ниже по полю от тетраметилсилана, константы взаимодействия (I) представлены в герцах, тип рас- 52 027130 щепления спектров обозначен в виде синглета (с), дублета (д), дублета дулетов (дд.), триплета (т), квадруплета (кв), мультиплета или более перекрывающихся сигналов (м), широкого сигнала (шир). Растворители представлены в скобках.
ТСХ выполняли предварительно покрытыми силикагелем 60 Е254 стеклянными пластинами (Мегск, □аппМасН, Оегшапу) с использованием соответственно названных систем растворителей. Визуализацию обычно проводили ультрафиолетовым светом (254 нм).
Условия ВЭЖХ.
ЖХ-МС 1.:
Колонка: АзсепЕз Ехргезз С18 2,1x30 мм, 2,7 мкм. Поток: 1,2 мл/мин. Температура колонки: 50°С. Градиент: от 2 до 98% В за 1,4 мин, 98% В в течение 0,75 мин, от 98 до 2% В за 0,04 мин, 98% В в течение 0,01 мин; А = вода + 0,05% муравьиная кислота + 0,05% ацетат аммония, В = ацетонитрил + 0,04% муравьиная кислота.
Полный скан выявления: 215-350 нМ.
ЖХ-МС 2.
Колонка: АсциДу Η33 Т3 2,1x50 мм, 1,8 мкм. Поток: 1,2 мл/мин. Температура колонки: 50°С. Градиент: от 2 до 98% В за 1,4 мин, 98% В в течение 0,75 мин, от 98 до 2% В за 0,04 мин, 2% В в течение 0,01 мин; А = вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетата аммония, В = ацетонитрил + 0,04% муравьиная кислота.
Полный скан выявления: 215-350 нМ.
ЖХ-МС 3.
Колонка: Асциту Η33 Т3 2,1x50 мм, 1,8 мкм. Поток: 1,2 мл/мин. Температура колонки: 50°С. Градиент: от 2 до 98% В за 1,4 мин, 98% В в течение 0,75 мин, от 98 до 2% В за 0,04 мин, 2% В в течение 0,01 мин; А = вода + 0,05% муравьиная кислота + 0,05% ацетат аммония, В = ацетонитрил + 0,04% муравьиная кислота.
Полный скан выявления: 215-350 нМ.
ЖХ-МС 4.
Колонка: Асциту Η33 Т3 2,1x50 мм, 1,8 мкм. Поток: 1,0 мл/мин. Температура колонки: 60°С. Градиент: от 5 до 98% В за 1,4 мин, 98% В в течение 0,75 мин, от 98 до 2% В за 0,04 мин, 2% В в течение 0,01 мин; А = вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетата аммония, В = ацетонитрил + 0,04% муравьиная кислота.
Полный скан выявления: 215-350 нМ.
Способы ВЭЖХ.
ВЭЖХ 1.
Колонка: \\'а1егз СЬгошоШЬ Рег&гшапсе КР-18е 100-4,6. Поток: 2 мл/мин. Температура колонки: К,. Градиент: 2% В в течение 1 мин, от 2 до 100% В за 8 мин, 100% В в течение 2 мин, А = 0,1% НСООН в воде, В = ацетонитрил 0,1% НСООН.
ВЭЖХ 2.
Колонка: Жс1ео5Й 100-3 С18 ΗΌ, 4,0x70 мм. Поток: 1 мл/мин. Температура колонки: 30°С. Градиент: от 2 до 100% В за 5 мин, 100% В в течение 1,5 мин, от 100 до 2% В за 0,5 мин; А = 0,01% ТЕА в воде, В = 0,01% ТЕА в ацетонитриле.
Способы масс спектроскопии (МС).
М3 1.
Масс-спектры электрораспылительной ионизации. Положительное и отрицательное чередование. ОАО-иУ 210-400 нМ.
Диапазон скана 100-1600 Да за 0,4 с.
Схема реакции 1
Схема 1 иллюстрирует один репрезентативный способ получения промежуточных соединений сложного эфира 2-бром^-алкил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (например, промежуточное соединение А). Иллюстрируемый способ проводят, соблюдая процедуру, описанную в литературе (Огд. ГеИ. 2002, 4(23), 4133) для получения сложного этилового эфира (2)-3-диметиламино-2-изоцианоакриловой кислоты [СА3 72130-97-3], и последующей реакцией циклизации с первичными аминами для построения имидазольного каркаса, обычно проводимой при кипячении н-бутанола в сосуде с обратным холодильником. Следующую стадию бромирования обычно выполняют при комнатной температуре с использованием Ν-бромсукцинимида в ΤΗΕ, ацетонитриле, уксусной кислоте или их смесях в качестве систем растворителя.
- 53 027130
Схема 2 иллюстрирует один способ получения соединения по изобретению (см. пример 1). Сложный эфир 2-бромимидазол-4-карбоновой кислоты металлизируют при низкой температуре (обычно ΕΌΆ (диизопропиламидом лития)), при температуре от 70 до -80°С; ТНР и гасят добавлением репрезентативного бензальдегида. Полученные спиртовые продукты превращаются в соответствующие производные мезилатов обработкой мезилангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин в таком растворителе как дихлорметан в диапазоне температуры от 0 до 10°С. Мезилаты подвергают ш л1н нуклеофильному замещению добавлением соответствующих первичных аминов или анилинов, где реакции обычно дают возможность прийти к завершению при окружающей температуре. Гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты достигается обработкой щелочным основанием, таким как гидроксид лития или натрия, в смеси растворителей ТНР/метанол/вода при окружающей или слегка повышенной температуре. Замыкание кольца для построения бициклического ядра осуществляется внутримолекулярным амидным соединением с использованием таких реагентов как НАТи или ТВТи в присутствии органического основания (например, ΝΜΜ; основание Хунига), обычно с использованием ΌΜΓ в качестве растворителя или с использованием 1-хлор-НН2-триметил-1-пропениламина в СН2С12, или РОС13, или РОВг3 для образования хлорида или бромида кислоты, соответственно, которые могут подвергаться циклизации. Конечные реакции перекрестного соединения полученных промежуточных соединений 2-бромимидазопирролидинона со сложными эфирами арил- или гетероарилбороновых кислот или кислотами проводят в условиях типа Сузуки, используя катализаторы, такие как Рс1(РРН3)4 или комплекс РР(Ррр1)С12-СН2С12 в присутствии избытка неорганического основания (например, К3РО4 или КР) в системах расторителей, таких как диоксан/вода, в диапазоне температуры от 80 до 100°С.
Схема 3 иллюстрирует альтернативный способ получения соединения по изобретению (см. пример 64) обратным порядком стадий. Спиртовые промежуточные соединения, полученные таким же способом, как описано выше, подвергают катализируемым палладием реакциям перекрестного соединения с арилборонатами или борными кислотами. Спиртовую функциональную группу полученных продуктов затем мезилируют и подвергают реакциям нуклеофильного замещения соответствующими аминами с использованием подобных или идентичных условий (М§С1 или М§2О), как описано выше. Наконец, бициклический имидазопирролидиноновый каркас конструируют гидролизом сложного эфира и снова внутримолекулярным образованием амидной связи с использованием НАТи в качестве реагента соединения в растворителе, таком как ΌΜΓ, при слегка повышенной температуре (60-80°С).
- 54 027130
Схема 4 иллюстрирует другой альтернативный путь получения соединения по настоящему изобретению (см. примеры 85/86). В данном случае прямое амидирование сложноэфирных промежуточных имидазосоединений осуществляют триметилалюминием с последующим построением бицикла 5/5 посредством внутримолекулярного замещения бензилового спирта в кислотных условиях (например, Н28О4). Конечные стадии соединения с арилбороновой кислотой или сложными эфирами выполняют в соответствии с описанными выше последовательностями операций.
Пока нет других указаний, все реакции выполняют в инертной атмосфере (аргон).
Промежуточное соединение А. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
ΝΒ8 (38,9 г, 218 ммоль) добавляли к раствору сложного этилового эфира 1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (стадия А1; 30,6 г, 168 ммоль) в ТНР (500 мл) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс, дважды промывали 30% водным №282О3 и водой и повторно экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили и выпаривали. Оставшийся неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, гептаны/ЕЮЛс, 100:0^25:75).
ίκ: 0,81 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8ΕΜ8: 261,3/263,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, 600 МГц) δ (м.д.) 8,20 (с, 1Н), 4,46 (септет, 1Н), 4,23 (квинтет, 2Н), 1,42 (д, 6Н), 1,26 (т, 3Н).
Стадия А1. Сложный этиловый эфир 1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Пропан-2-амин (161 мл, 189 ммоль) добавляли к раствору ((7)-2-Х^диметиламино-1этоксикарбонилвинил)метилидинаммоний (стадия А2; 32 г, 189 ммоль) в н-ВиОН (250 мл) и перемешивали в течение 15 ч при 130°С. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и остающийся неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (гептаны/ЕЮЛс, 100:0^20:80).
Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο-06, 400 МГц) δ (м.д.) 7,96 (с, 1Н), 781 (с, 1Н), 4,44 (септет, 1Н), 4,19 (квинтет, 2Н), 1,40 (д, 6Н), 1,23 (т, 3Н).
Стадия А2. Сложный этиловый эфир (7)-3-диметиламино-2-изоцианоакриловой кислоты
К раствору этил-2-изоцианата (575 г, 5083 ммоль) в ЕЮН (6,5 л) при 0°С по каплям добавляли 1,1-диэтоксиХЛ-диметанамин (1,2 л, 6608 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в
- 55 027130 течение 30 ч. Реакционную смесь разбавляли ТВМЕ (1,5 л), фиксировали на силикагеле и фильтровали. Маточный раствор концентрировали. Остаток очищали ЖХСД (ЖХСД, жидкостной хроматографией среднего давления) (колонка 880x150 мм, 7 кг силикагель, поток 1000 мл/мин, гептан/ЕЮАс, 85:15 >0:100).
1К: 0,74 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 169,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΟϋΟί3, 400 МГц) δ (м.д.) 7,15 (с, 2Н), 4,18 (кв., 2Н), 3,20 (шир.с, 6Н), 1,26 (т, 3Н). Промежуточное соединение В. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
И)А (63 мл, 2 М раствора в ТНР, 126 ммоль) медленно (в течение 30 мин) добавляли к раствору сложного этилового эфира 2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение А; 11,0 г, 42,1 ммоль) в ТНР (200 мл) при -78°С. После 2 ч при -78°С, медленно добавляли раствор 4-хлорбензальдегида (8,9 г, 63,2 ммоль) в ТНР (10 мл) и реакционной смеси давали возможность согреться до -20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили при -20°С 6 мл уксусной кислоты, концентрировали и растворяли в ЕЮАс/воде, дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (Να28Ο4) и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией (гексан/ЕЮАс, 60:40) для получения оранжевой пены. Ее обрабатывали 100 мл 10% Е12О/гексаном в течение ночи, и полученное твердое вещество фильтровали и промывали гексаном для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Е81-М8: 403,1 [М+Н]+(ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, 400 Мгц) δ м.д. 0,90 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7,04 Гц, 3Н), 1,45 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 4,25 (кв.д, 1=7,04, 3,13 Гц, 2Н), 4,69 (квинт., 1=7,04 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=4,30 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=4,30 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,41 (м, 1=8,60 Гц, 2Н);
Кг: 0,15 (гексан/ЕЮАс, 60:40).
Промежуточное соединение С. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлор-2метилфенил)гидроксиметил-1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В с использованием 4-хлор-2-метилбензальдегида.
Е81-М8: 417,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1);
1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ м.д. 7,46 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,77 (септет, 1Н), 4,25 (кв., 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,47 (д, 3Н), 1,26 (т, 3Н), 1,02 (д, 3Н).
Промежуточное соединение Ώ. Сложный этиловый эфир 5-[(4-хлор-2-метилфенил)гидроксиметил]1 -изопропил-2-(2-метоксифенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)гидроксиметил]-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение С; 3,5 г, 8,4 ммоль) в диоксане (80 мл)/Н2О (20 мл) добавляли 2-метоксифенилбороновой кислоты (2,0 г, 13,2 ммоль), К2СО3 (3 г, 21,7 ммоль). Смесь дегазировали в течение 5 мин и затем добавляли Рд(РРЬ3)4 (1/7 г, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч для получения полного превращения. Диоксан удаляли под по- 56 027130 ниженным давлением. Остаточный материал растворяли в ЕЮАс и экстрагировали рассолом. Водный слой промывали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Продукт фиксировали на силикагеле и очищали флэшхроматографией (силикагель, растворитель: С^С^/ЕЮАс, 100:0^80:20) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
1Р: 1,27 мин (ЖХ-МС 2);
Γ8ΓΜ8 433,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ м.д. 7,56-7,48(м, 2Н), 7,29-7,05 (м, 3Н), 7,34-7,29(м, 1Н), 7,10-7,96 (м, 1Н), 6,94-6,91 (м, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 4,58-4,52 (м, 1Н), 4,24 (кв., 2Н), 3,73/3,68 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н), 1,05 (д, 3Н), 0,58 (д, 3Н).
Промежуточное соединение Е. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-
2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-5-хлор-2-метилфениламино]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (стадия Е1; 4,7 г, 9,4 ммоль), ТВТи (3,6 г, 11,3 ммоль), ОША (3,6 г, 28,2 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (50 мл) и перемешивали при 80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли к ЕЮАс/воде, дважды экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (Να28Ο4) и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, гексаны/ЕЮАс, 100:0^40:60) для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Γ8ΓΜ8: 479,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ м.д. 0,74 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,65 Гц, 1Н), 1,30-1,46 (м, 3Н), 1,84 (шир.с, 2Н), 4,52 (дт, 1=13,39, 6,79 Гц, 1Н), 6,55 (шир.с, 1Н), 7,03-7,30 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=7,82 Гц, 2н), 7,72 (д, 1=1,56 Гц, 1Н).
Стадия Е1. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-5-хлор-2-метилфениламино]-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоновая кислота
ΝαΟΗ (100 мл, 2 М водный раствор, 200 ммоль) добавляли к раствору сложному этиловому эфиру 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-5-хлор-2-метилфениламино]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия Е2; 5,0 г, 9,6 ммоль) в Т11Г (100 мл) и ΜοΟΗ (100 мл) при комнатной температуре и реагенты перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Т11Г и ΜοΟΗ выпаривали, затем смесь разбавляли в ЕЮАс/Η^ и ρΗ доводили до 5 разбавленной ΗΟ. Водный слой однократно экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили (Να28Ο4) и концентрировали для получения не совсем белой пены.
Е8ГЫ8: 598,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-06, 400 МГц) δ м.д. 1,20 (д, 1=18,38 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 4,97 (д, 1=7,04 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=7,82, 1,95 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=2,35 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,42 (м, 1=8,60 Гц, 2Н).
Стадия Е2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-5-хлор-2-метилфениламино]-1изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Μδ2Ο (3,6 г, 20,9 ммоль) добавляли к перемешанному раствору сложного этилового эфира 2-бром-5[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное со- 57 027130 единение В; 4,2 г, 20,9 ммоль) и ТЕА (5,3 г, 52,0 ммоль) в ^СΜ (80 мл) при 5°С и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 15 мин. Затем добавляли 5-хлор-2-метиланилин (2,2 г, 15,7 ммоль). Реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры за 45 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли в ^СΜ/воде, дважды экстрагировали ^СΜ и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (№2δΟ4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексаны 2:8) для получения указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
ΕδΙ-Μδ: 526,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-бб, 400 Мгц) δ м.д. 1,15 (дд, 1=9,97, 4,11 Гц, 2Н), 1,15 (с, 1Н), 1,24 (т, 1=7,23 Гц, 3Н)1,45 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 4,24 (квинт., 1=6,74 Гц, 2Н), 4,83-5,04 (м, 1Н), 5,92 (д, 1=5,47 Гц, 1Н), 6,47 (шир.с, 1Н), 6,63 (дд, 1=7,82, 1,95 Гц, 1Н), 6,79 (шир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,43 (м, 1=8,60 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение Г. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Продукт со стадии Г1 (4,6 г, 7,1 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (100 мл) и добавляли ΝΜΜ (2,2 г, 2,3 мл, 21,3 ммоль) и ΗΑΤυ (2,8 г, 7,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения температуру поднимали до 80°С и перемешивание продолжали в течение 3 ч. ΌΜΡ удаляли под пониженным давлением и остаточный материал растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NаΗСΟз и рассолом, сушили (№2δΟ4) и концентрировали. Неочищенный материал кристаллизовали в гексанах/ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ΐκ: 1,27 мин (ЖХ-МС 1);
ΗδΙ-Μδ: 491,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1).
Стадия Г1. 2-Бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)-5-хлор-2-метилфениламино]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии Г2 в качестве исходного материала.
ΗδΙ-Μδ: 512,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1);
'Η-ЯМР (ΌΜδΟ-бв, 400 МГц) δ м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,84-4,79 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,03 (3Н), 1,50 (шир.с, 3Н), 1,29 (шир.с, 3Н).
Стадия Г2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)-5-хлор-2метилфениламино]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)гидроксиметил]-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение С) и 2-метил-5-хлоранилина в качестве исходных материалов.
ΐΓ: 1,46 мин (ЖХ-МС 1);
ΗδΙ-Μδ: 540,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1);
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-66, 400 МГц) δ м.д. 7,36 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 6,97 (дд, 2Н), 6,73 (шир.с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 5,02 (септет, 1Н), 4,21 (квинтет, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,38 (д, 3Н),
- 58 027130
1,31 (д, 3Н), 1,22 (т, 3Н).
Промежуточное соединение О. 2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием продукта со стадии О1 в качестве исходного материала.
1К: 1,19 мин (ЖХ-МС 1);
Ε8Ι-Μ8: 484,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1).
Стадия О1. 2-Бром-5-[(3-хлор-2-фторфенил)-4-хлорфениламино]-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии О2 в качестве исходного материала.
Ε8Ι-Μ8: 502,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1);
1Н-ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 7,46 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,73-6,69 (м, 2Н), 4,82 (септет, 1Н), 1,45 (д, 3Н), 1,18 (д, 3Н).
Стадия О2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-2-фторфенил)-4-хлорфениламино]-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В) и 2-фтор-3-хлоранилина в качестве исходных материалов.
'Н-ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 7,46 (д, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,73-6,69 (м, 2Н), 4,82 (септ., 1Н), 4,26 (квинтет, 2Н), 1,45 (д, 3Н), 1,24 (т, 3Н), 1,17 (д, 3Н).
Промежуточное соединение Н. 4-[2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-й] имидазол-4-ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е с использованием продукта со стадии Н1 в качестве исходного материала.
1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 469,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 59 027130
Стадия Н1. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-цианофенил)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии Н2 в качестве исходного материала.
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 486,9 [М-Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия Н2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4цианофенил)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-цианофенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (стадия Н3) и 5-хлор-2-метиланилина в качестве исходных материалов.
1К: 1,35 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 515,2 [М-Н]+ (ЖХ-МС 2);
Н,·: 0,16 (гексан/БЮАс, 3:1).
Стадия Н3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-цианофенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
ЬЭА (2 Μ в ТНР, 53,6 мл, 107 ммоль) медленно добавляли (в течение 30 мин) в холодный (-78°С) раствор промежуточного соединения А (20 г, 77 ммоль) в ТНР (400 мл) (во время добавления, -70°С). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Медленно добавляли раствор 4-цианобензальдегида (14 г, 107 ммоль) в ТНР (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, давали возможность согреться до -20°С в течение 1 ч, гасили добавлением уксусной кислоты (10 мл), разбавляли ΕΐΟΑс/водой и экстрагировали ΕΐΟΑс. Органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (№25О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/БЮАс, 1:1) с последующим истиранием в порошок ΕΐΟΑс для получения 20,1 г указанного в заголовке соединения.
1К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 392,2/394,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,29 (гексан/БЮАс, 1:1).
Промежуточное соединение I. 2-Бром-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(4-хлорпиридинил)-1-изопропил5,6-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием продукта со стадии II в качестве исходного материала.
1к: 1,38 мин (ЖХ-МС 1);
- 60 027130
Е81-М8: 481,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1);
'Н-ЯМР (1)\18О-й, 400 МГц) δ м.д. 8,27 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,49 (септет, 1Н), 2,80 (с, 3Н); 1,36 (д, 3Н), 0,69 (д, 3Н).
Стадия II. 2-Бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)-(4-хлорпиридин-2-иламино)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии 12 в качестве исходного материала.
ίκ: 1,24 мин (ЖХ-МС 1);
Е81-М8: 499,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 7,91 (д, 1Н), 7,57 (шир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,11 (шир.с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 4,72 (септет, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 1,43 (д, 3Н), 0,99 (д, 3Н).
Стадия 12. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)-(4-хлорпиридин-2иламино)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)гидроксиметил]- 1 изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение С) и 2-амино-4хлорпиридина в качестве исходных материалов.
ίκ: 1,42 мин (ЖХ-МС 1);
Е8ЕМ8: 527,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1).
Промежуточное соединение 1. 2-Бром-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, с использованием продукта со стадии Л в качестве исходного материала.
ίκ: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 497,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 7,88 (с, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 7,24 (д, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 4,55 (септет, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 1,42 (д, 3Н), 0,68 (д, 3Н).
Стадия 11. 2-Бром-5-[(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)-4хлорфенил)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии 12.
ίκ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 515,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 7,64 (с, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 6,47 (шир.с, 1Н), 4,61 (септет, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 1,34 (д, 3Н), 1,27 (д, 3Н).
- 61 027130
Стадия 12. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино)-4-хлорфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В) и продукта со стадии 13 в качестве исходных материалов.
1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 543,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 13. 5-Амино-3-хлор-1-метил-1Н-пиридин-2-он \
С1
Смесь соединений, полученных на стадии 14 (3,4 г, 18,1 ммоль), железный порошок (3 г, 54,3 ммоль), ЕЮН (68 мл) и насыщенный водный раствор ΝΠ4Ο (17 мл) перемешивали в течение 1 ч при кипячении в сосуде с обратным холодильником. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеОН, 97:3) для получения 2,7 г указанного в заголовке соединения.
ΕδΙ-Μδ: 159 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κί=0,06 (^СиМеОН, 95:5);
1Н-ЯМР (I )Μδ()-ίΡ. 400 МГц) δ м.д. 7,36 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,42 (шир.с, 2Н), 3,36 (с, 3Н).
Стадия 14. 3-Хлор-1-метил-5-нитро-1Н-пиридин-2-он \
С1
Метилйодид (0,12 мл, 1,73 ммоль) добавляли к холодной (0°С) смеси 3-хлор-2-гидрокси-5нитропиридина (0,2 г, 1,15 ммоль) и К2СО3 (0,32 г, 2,23 ммоль) в ΏΜΡ (5 мл). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч, гасили добавлением воды и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (№^О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 9:1) для получения 0,136 г указанного в заголовке соединения.
1К: 0,64 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 189 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку 0,50 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Промежуточное соединение К. 5-№Метилкарбоксамидо-2-метоксифенилбороновая кислота
5-Карбокси-2-метоксифенилбороновую кислоту (200 мг, 1,0 ммоль) растворяли в ΏΜΡ (6 мл) и добавляли метиламин (2 М раствор в ТНР, 2,0 ммоль) с последующим добавлением НАТи (430 мг,
1,1 ммоль) и ΝΜΜ (450 мкл, 4,0 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрировали. Остаток разбавляли в ЕЮАс и органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали для получения неочищенного продукта, который перекристаллизовывали в ^СΜ для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ΕδI-Μδ: 210,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (Ι)Μδ()-ί16. 400 МГц) δ м.д. 8,23 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н).
- 62 027130
Промежуточное соединение Ь. 5-Ы-(2-Гидроксиэтил)карбоксамидо-2-метоксифенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, с использованием 5-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и этаноламина.
ΕδΚΜδ: 240,2 [М+Н]+ ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΏΜδΘ-άβ, 400 МГц) δ м.д. 8,60 (шир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,55-3,48 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 2Н).
Промежуточное соединение М. 5-Х,Х-Диметилкарбоксамидо-2-метоксифенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, с использованием 5-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и диметиламина (2 М раствора в ТНР).
ΕδΖ-Μδ: 223,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΏΜδΘ-ά6, 400 МГц) δ 7,83 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,51 (с, 6Н).
Промежуточное соединение N. 5-Ы-Изопропилкарбоксамидо-2-метоксифенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, с использованием 5-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и изопропиламина.
ΕδΖ-Μδ: 238,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΏΜδΘ-ά6, 400 МГц) δ 8,08 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,21 (септет, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 1,15 (д, 6Н).
Промежуточное соединение О. 5-Морфолинкарбонил-2-метоксифенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, с использованием 5-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и морфолина.
ΕδΖ-Μδ: 266,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΏΜ8Θ-ά6, 400 МГц) δ 7,84 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,623,60 (м, 4Н), 3,49-3,42 (м, 4Н).
Промежуточное соединение Р. 5-(3-Гидроксиазетидин)карбонил-2-метоксифенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, с использованием 5-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и 2-гидроксиазетидина.
- 63 027130 ίκ: 0,45 мин (ЖХ-МС 2);
Ρ%ί-Μ8: 254,4 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Промежуточное соединение р. 2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием продукта со стадии ρί.
ίκ: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
Ρ%ί-Μ8: 484,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия р1. 2-Бром-5-[(3-хлор-4-фторфенил)-4-хлорфениламино]-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1. ίκ: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
Ρ%ί-Μ8: 502,0 [М+Н]+ (жХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ м.д. 7,46 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), 4,01 (септет, 1Н), 1,36 (д, 3Н), 1,17 (д, 3Н).
Стадия р2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфенил)-4-хлорфениламино]-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В) и 3-хлор-4-фторанилина в качестве исходных материалов.
ίκ: 1,38 мин (ЖХ-МС 2);
Ρ%ί-Μ8: 530,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Промежуточное соединение К. 4-(Гидроксиметил)-2-метоксифенилбороновая кислота
4-Карбокси-2-метоксифенилбороновую кислоту (500 мг, 2,5 ммоль) растворяли в ТНР (25 мл) и охлаждали до 0°С. При этой температуре по каплям добавляли БАН (2Μ раствор в ТНР; 3,3 мл, 6,6 ммоль) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 1 ч при 0°С и затем давали возможность согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и гасили добавлением ΜοΟΙ I. Добавляли целит и Ν28Ο4, перемешивали в течение 15 мин и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ίκ: 0,46 мин (ЖХ-МС 2).
- 64 027130
Промежуточное ил)бензонитрил соединение δ. 3 -Метокси-4-(4,4,5,5 -тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2 -
4-Бром-3-метоксибензонитрил (300 мг, 1,4 ммоль) растворяли в диоксане (2,5 мл), и раствор продували аргоном. Добавляли бис-пинаколатодибор (719 мг, 2,8 ммоль), Рд(дррТ)С12 (58 мг, 0,07 ммоль) и КОАс (417 мг, 4,2 ммоль) и реакционную смесь согревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение 19 ч. Затем ей давали возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Остаточный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагелевый картридж 25 г, гексаны/ЕЮАс, 100:0^60:40) для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ м.д. 7,68 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,32 (с, 12Н).
Промежуточное соединение Т. 4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиримидин
Смесь соединений, полученных на стадии Т1 (3 г, 15,9 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (4,43 г, 17,5 ммоль), комплекса РдС12(дррТ)-СН2С12 (0,648 г, 0,794 ммоль) и КОАс (4,67 г, 47,6 ммоль) в ΌΜδΟ (2 мл) нагревали до 100°С в атмосфере аргона и перемешивали в течение 2 ч, давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс/водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток кипятили в ЕЕО и фильтровали. Фильтрат концентрировали, истирали в порошок в гексане и фильтровали для получения 1,19 г указанного в заголовке соединения. Для соответствующей бороновой кислоты.
ΐκ: 0,36 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 155,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия Т1. 5-Бром-4-метоксипиримидин
Смесь соединений, полученных на стадии Т2 (3,13 г, 17,9 ммоль) и РОС13 (16,7 мл, 179 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12 (30 мл) и охлаждали до 5°С. Добавляли МеОН (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток истирали в порошок в СН2С12 для получения 3,2 г указанного в заголовке соединения.
АРТ-Μδ: 189,0 [М+Н]+.
Стадия Т2. 5-Бром-3Н-пиримидин-4-он
Βΐ4
Смесь 3Н-пиримидин-4-она (11 г, 114 ммоль), брома (6,5 мл, 126 ммоль) и КОАс (33,7 г, 343 ммоль) в АсОН (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученный осадок собирали фильтрацией для получения 30 г белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в СН2С12/воде, экстрагировали СН2С12/МеОН (9:1). Органический слой сушили (Να^δΟ,), фильтровали и концентрировали для получения 3,1 г указанного в заголовке соединения (соединение было растворимо в воде и оставалось в водном слое, несмотря на повторные экстракции).
ΐκ: 0,35 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 175,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 65 027130
Промежуточное соединение ил)пиримидин-2-иламин
и. 4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-
Смесь 5-бром-4-метоксипиримидин-2-амина (2,27 г, 11,1 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (3,1 г, 12,2 ммоль), комплекса РбС12 (брр1)-СН2С12 (0,453 г, 0,555 ммоль) и К0Ас (3,27 г, 33,3 ммоль) в диоксане (60 мл) перемешивали при 115°С в течение 20 ч в атмосфере аргона, давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли толуолом (60 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали через подушку целита. Фильтровальную лепешку промывали горячим толуолом. Фильтрат концентрировали для получения 3,9 г (чистота 30%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без очистки. Для соответствующей бороновой кислоты.
Ю 0,22 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 170,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Промежуточное соединение V. 4-Этил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Т, но с использованием 2 экв. 3-бром-4-этилбензонитрила (Аадпег, Ρ.Ι.; Ааид, Ь. Огдашс Ьейегз, 2006, 8, 645-647) и перемешиванием реакционной смеси в течение 4 ч при 100°С. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора \аНСО3 и фильтровали через подушку целита. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором \аНСО3, сушили (Nа2δО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:0^92:8) для получения указанного в заголовке соединения (чистота 75%).
Ю 1,39 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 275,4 [М+18]+ (жХ-МС 2).
А. [4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2Промежуточное соединение ил)пиримидин-2-ил]диметиламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения и, но с использованием соединения, полученного на стадии А1, 0,1 экв. комплекса РбС12(брр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 10 ч при 105°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли толуолом, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали горячим толуолом. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (чистота 50%), которое использовали без очистки. Для соответствующей бороновой кислоты.
ίκ: 0,40 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 198,1 [Μ+НГ (жХ-МС 2).
Стадия А1. (5-Бром-4-метоксипиримидин-2-ил)диметиламин
Смесь 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина (3 г, 13,4 ммоль) и диметиламина (2 М в ТНЕ, 33,6 мл,
67,1 ммоль) в ТНЕ (20 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 9:1) для получения 2,95 г указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 232,0/234,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
- 66 027130
Кг: 0,34 (гексан/ЕЮАс, 9:1).
Промежуточное соединение X. 2-{[4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения и, но с использованием соединения, полученного на стадии Х1, 0,15 экв. комплекса ΡάΟ2(άρρί)^Η2Ο2 и перемешиванием реакционной смеси в течение 8 ч при 110°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли толуолом, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали горячим толуолом. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (чистота 50%), которое использовали без очистки. Для соответствующей бороновой кислоты, 1К: 0,38 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 228,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия Х1. 2-[(5-Бром-4-метоксипиримидин-2-ил)метиламино]этанол
Смесь 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина (5г, 22,4 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (2,19 г,
29,1 ммоль) в ΤΗΕ (40 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 3:2) для получения 5,38 г указанного в заголовке соединения.
1К: 0,84 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 262,1/264,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ю 0,15 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
Промежуточное соединение Υ. 2-[4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-иламино]этанол
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения и, но с использованием соединения, полученного на стадии Υ1, 0,15 экв. комплекса ΡάΟ2(άρρί)^Η2Ο2 и перемешиванием реакционной смеси в течение 4 ч при 110°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли толуолом, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали горячим толуолом. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (чистота 30%), которое использовали без очистки.
1К: 0,38 мин (ЖХ-МС 2);
АР1-М3: 296,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия Υ1. 2-(5-Бром-4-метоксипиримидин-2-иламино)этанол
Смесь 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина (5 г, 22,4 ммоль) и 2-аминоэтанола (1,76 мл,
29,1 ммоль) в ΤΗΕ (50 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли 2-аминоэтанол (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 3:2) для получения 4,08 г указанного в заголовке соединения.
1К: 0,70 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 248,2 [М+Н]+ (жХ-МС 2);
К/ 0,06 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
- 67 027130
Промежуточное соединение ил)пиримидин-2-ил]метиламин
Ζ. [4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения и, но с использованием соединения, полученного на стадии Ζ1, 0,1 экв. комплекса РйС12(йррР)-СН2С12, и перемешивания реакционной смеси в течение 16 ч при 105°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли толуолом, обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали горячим толуолом. Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли в гексане, обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (чистота 50%), которое использовали без очистки. Для соответствующей бороновой кислоты 1К: 0,35 мин (ЖХ-МС 2);
Е51-М5: 184,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия Ζ1. (5-Бром-4-метоксипиримидин-2-ил)метиламин
Смесь 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина (3 г, 13,4 ммоль) и метиламина (2 М в ТНР, 50 мл, 100 ммоль) в ТНР (20 мл) перемешивали в течение 40 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:1) для получения 2,5 г указанного в заголовке соединения.
1к: 0,81 мин (ЖХ-МС 2);
Е51-М5: 218/220,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,3 9 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Промежуточное соединение АА. 4-[2-Бром-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3изопропил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрил
Смесь соединений, полученных на стадии АА1 (541 мг, 1,1 ммоль), ТВТИ (482 мг, 1,5 ммоль), Э1ЕА (0,562 мл, 3,2 ммоль) в ЭМР (6 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде, дважды экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (Ыа25О4) и концентрировали. Остаток очищали истиранием в порошок в ЕЮАс для получения 385 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,83 мин (ЖХ-МС 2);
Е51-М5:486,1/488,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АА1. 2-Бром-5-[(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)-(4цианофенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Смесь соединений, полученных на стадии АА2, (675 мг, 1,2 7 ммоль) и ЫаОН (2 М в воде, 5 мл, 10 ммоль) в ТНР (5 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре ТНР и МеОН выпаривали. Полученную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и рН доводили до 5 разбавленной НС1. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Ыа25О4) и концентрировали для обеспечения 545 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,81 мин (ЖХ-МС 2);
Е51-М5: 504,2/506,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 68 027130
Стадия АА2. Сложный этиловый эфир 2-Бром-5-[(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3иламино)-(4-цианофенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
М§2О (1,05 г, 6,05 ммоль) добавляли к холодному (5°С) раствору соединения, полученного на стадии Н3 (1,19 г, 3,02 ммоль) и Е/Ν (2,1 мл, 15,1 ммоль) в СН2С12 (25 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 15 мин при 5°С. Добавляли соединение, полученное на стадии 13, (719 мг, 4,54 ммоль). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 48 ч, разбавляли СН2С12/водой и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты промывали рассолом, сушили (Ν2δΘ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (СН2С12/ЕЮАс, 1:1) с последующим истиранием в порошок в Е12О для обеспечения 681 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 532,2/534,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,14 (СН2С12/ЕЮАс, 1:1).
Промежуточное соединение АВ. 4-[2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4-ил]бензонитрил
Смесь соединений, полученных на стадии АВ1 (2 г, 4,07 ммоль), ТВТИ (1,83 г, 5,69 ммоль), 1)1ЕА (2,1 мл, 12,2 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде, дважды экстрагировали ЕЮАс и комбинированные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт дважды очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ЕЮАс, 85:15^30:70) для получения 350 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 473,2/475,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,23 (СН2С12/ЕЮАс, 85:15).
Стадия АВ1. 2-Бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-цианофенил)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь соединений, полученных на стадии АВ2 (4,92 г, 9,47 ммоль) и №()11 (2 М в вода, 30 мл, 60 ммоль) в ТНР (30 мл) и МеОН (30 мл) перемешивали в течение 30 ч при комнатной температуре ТНР и МеОН выпаривали. Полученную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и рН доводили до 5 разбавленной НС1. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток истирали в порошок в Е12О для обеспечения 4,02 г указанного в заголовке соединения.
1К: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 491,2/493,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 69 027130
Стадия АВ2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4цианофенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
М§2О (3,55 г, 20,4 ммоль) добавляли к холодному (5°С) раствору соединения, полученного на стадии Н3 (4 г, 10,2 ммоль) и Εί3Ν (7,1 мл, 51 ммоль) в СН2С12 (80 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 5°С. Добавляли 3-хлор-2-фторанилин (2,23 г, 15,3 ммоль). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 40 ч, разбавляли СН2С12/водой и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ΕίОΑс, 7:3) с последующим истиранием в порошок в РРО для обеспечения 4,93 г указанного в заголовке соединения.
ίΚ: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 519,2/521,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,20 (гексан/БЮАс, 7:3).
Промежуточное соединение АС. 4-[2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрил
Смесь соединений, полученных на стадии АС1, (3,3 г, 6,71 ммоль), ТВТИ (3,02 г, 9,40 ммоль), ΌΙΕΑ (3,5 мл, 20,1 ммоль) в БМР (33 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли в ΕίОΑс/воде, дважды экстрагировали ΕίОΑс и комбинированные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт дважды очищали флэш-хроматографией (СН2С12/БЮАс, 30:70) с последующим истиранием в порошок в ΕΏΑ0 для получения 1,46 г указанного в заголовке соединения.
1к: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 473,1/475,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,22 (СН2С12/БЮАс, 30:70).
Стадия АС1. 2-Бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4-цианофенил)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь соединений, полученных на стадии АС2 (4,54 г, 8,73 ммоль) и №ОН (2Μ в воде, 30 мл, 60 ммоль) в ТНР (30 мл) и МеОН (30 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре ТНР и МеОН выпаривали. Полученную смесь разбавляли в ΕίОΑс/воде и рН доводили до 5 разбавленной НС1. Водный слой отделяли и экстрагировали ΕίОΑс. Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток истирали в порошок в РРО для обеспечения 3,3 г указанного в заголовке соединения.
ίΚ: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 491,2/493,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 70 027130
Стадия АС2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4цианофенил)метил]-1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Μδ2Ο (3,55 г, 20,4 ммоль) добавляли к раствору соединения, полученного на стадии НЗ (4 г,
10,2 ммоль) и Βΐ3Ν (7,1 мл, 51 ммоль) в СН2С12 (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 3-хлор-4-фторанилин (2,23 г, 15,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 ч при к.т, разбавляли СН2С12/водой и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 7:3) для обеспечения 4,60 г указанного в заголовке соединения.
1К: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 519,2/521,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кц 0,16 (гексан/ЕЮАс, 7:3).
Промежуточное соединение АВ. 1-[4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил] -3 -метилазетидин-3 -ол
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения и, но с использованием соединения, полученного на стадии АГ)1, 0,15 экв. комплекса Р0С12(дррГ)-СН2С12, и перемешиванием реакционной смеси в течение 4 ч при 110°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли толуолом, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали горячим толуолом. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (чистота 30%), которое использовали без очистки. Для борной кислоты 1К: 0,40 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 240,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АЭ1. 1-(5-Бром-4-метоксипиримидин-2-ил)-3-метилазетидин-3-ол
Смесь 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина (3,5 г, 15,7 ммоль), гидрохлорида 3-метилазетидин-3ола (2,90 г, 23,5 ммоль) и Βΐ3Ν (4,4 мл, 31,3 ммоль) в ТНР (50 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли гидрохлорид 3-метилазетидин-3-ола (1 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:1) для получения 2,5 г указанного в заголовке соединения.
1К: 0,81 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 274,2 [М+Н]+ (жХ-МС 2);
Кц 0,25 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Промежуточное соединение АЕ. 1-[4-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]азетидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения и, но с использованием соединения, полученного на стадии АЕ1, 0,15 экв. комплекса Р0С12(дррГ)-СН2С12 и перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч при 110°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли толуолом, обрабатывали ультра- 71 027130 звуком и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали горячим толуолом. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (чистота 30%), которое использовали без очистки. Для бороновой кислоты 1К: 0,36 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 226,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АЕ1. 1-(5-Бром-4-метоксипиримидин-2-ил)азетидин-3-ол
Смесь 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина (3,3 г, 14,8 ммоль), гидрохлорида 3-гидроксиазетидина (3,2 г, 29,5 ммоль), и Ε13Ν (4,3 мл, 31,0 ммоль) в ТНР (50 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (1 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток разбавляли в СН2С12/воде и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Νπ/δΟ.ι), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (гексан^ОАс, 1:1) для получения 3 г указанного в заголовке соединения.
1К: 0,73 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 260,1/262,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К^=0,18 (гексан/ΕЮΑс, 1:1).
Промежуточное соединение АР. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием продукта со стадии АР1 в качестве исходного материала.
1К: 1,14 мин (ЖХ-МС2);
ΕδΕΜδ: 465,1/467,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ м.д. 8,76 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, 4Н), 6,87 (с, 1Н), 4,56 (септет, 1Н), 1,47 (д, 3Н), 0,66 (д, 3Н).
Стадия АР1. 2-Бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)-(5-хлорпиридин-3-иламино)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии АА1, с использованием продукта со стадии АР2 в качестве исходного материала.
1К: 1,03 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 483,0/485,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ м.д. 8,19 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,23 (с, 2Н), 6,95 (шир.с, 1Н), 4,47 (септет, 1Н), 1,37 (д, 3Н), 1,17 (д, 3Н).
Стадия АР2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(5-хлорпиридин-3-иламино)метил]1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В) и 3-амино-5-хлорпиридина в качестве
- 72 027130 исходных материалов.
ίκ: 1,31 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕЫ8: 511,1/513,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Промежуточное соединение АО. 2-Бром-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием продукта со стадии АО1 в качестве исходного материала.
ίκ: 1,27 мин (ЖХ-МС2);
Е8ЬЫ8: 464,0/466,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АО1. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(3-хлор-2-фениламино)метил-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии АА1, с использованием продукта со стадии АО2 в качестве исходного материала.
ίκ: 1,19 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЬЫ8: 481,8/484,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АО2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(3-хлорфениламино)метил]-1изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В) и 3-хлоранилина в качестве исходных материалов.
ίκ: 1,45 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЬЫ8: 510,1/512,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Промежуточное соединение АН. 4-^^Диметилкарбоксамидо-2-метоксифенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К с использованием 4-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и диметиламина (2 М раствора в ТНР).
ίκ: 0,53 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЬЫ8: 223,2 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
- 73 027130
Промежуточное соединение АГ 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил-6-оксопиперидин3-ил)-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, с использованием продукта со стадии ΑΜ в качестве исходного материала.
ΐΓ: 0,88 мин (ЖХ-МС 2);
Е8^8: 467,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АН. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(1-метил-6-оксопиперидин-3-иламино)метил]-1-изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии АП в качестве исходного материала.
К 0,73 мин (ЖХ-МС 2);
Е8^8: 483,1 [М-Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия АП. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(1-метил-6-оксопиперидин-3иламино)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2 с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В) и 5-амино-1-метилпиперидин-2-она (СйетВпбде, свободное основание получали из закупленной соли Η^) в качестве исходных материалов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водным раствором ΝΗ^3 и рассолом.
ΐΓ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е8^8: 511,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ м.д. 7,42 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,28 (ΝΗ, шир., 1Н), 4,85-5,00 (м, 1Н), 4,25 (квинтет, 2Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 2,84-2,75 (м, 1Н), 2,72 (д, 3н), 2,38-1,85 (м, 4Н), 1,75-1,58 (м, 1), 1,45 (д, 3Н), 1,24 (т, 3Н), 0,83 (т, 3Н).
Промежуточное соединение АК. 2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
К перемешанному раствору (3-хлор-4-фторфенил)амида 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АК1; 0,470 г, 0,907 ммоль) и АсОН (4,53 мл) добавляли Η28Ο4 98% (0,592 мл, 10,88 ммоль). Раствор перемешивали в течение 7 ч при 110°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток нейтрализовали 1 М ΝαΙ Ι6ΧΟ и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические фазы промывали рассолом и сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:1), затем истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире/гексане для получения указанного в заголовке соединения.
1Р: 1,29 мин (ЖХ-МС 2);
Е8^8: 496,0 [М+Н]+ (жХ-МС 2);
- 74 027130 1Н-ЯМР (ΏΜδΟ-άβ, 400 МГц) δ м.д. 7,79 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,38 (с, 4Н), 7,35 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н),
4,73 (м, 1Н), 2,45 (м, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 1,42 (м, 2Н).
Стадия АК1. (3-Хлор-4-фторфенил)амид 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклобутил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
К перемешанному раствору триметиламмония (2 М в толуоле) (0,87 мл, 1,74 ммоль) по каплям добавляли раствор 3-хлор-4-фторанилина (0,267 г, 1,80 ммоль) и толуол (2,0 мл) при 0°С и затем температуру поднимали до комнатной температуры. Смесь концентрировали. Добавляли сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксилметил]-1-циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АК2; 0,502 г, 1,20 моль) в толуоле (6,0 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь собирали в Теас (40 мл), выливали на Солевой раствор Рошеля (1 М в воде) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Органическую фазу промывали рассолом и сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ЛЛОАсТексан, 1:4), затем истирали в порошок в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,46 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΖ-Μδ: 514,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия АК2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклобутил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-1-циклобутил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты (стадия АК3) и 4-хлорбензальдегида.
1К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΖ-Μδ: 415,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия АК3. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения А, с использованием сложного этилового эфира 1-циклобутил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты (стадия АК4).
1К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΖ-Μδ: 273,1/275,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
ТСХ ^(ОАс/н-гептан 1:5) Кц 0,49;
1Н-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ м.д. 8,25 (с, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,20 (кв., 2Н), 2,40 (м, 4Н), 1,77 (м, 2Н), 1,25 (т, 3Н).
Стадия АК4. Сложный этиловый эфир 1-циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Перемешанную смесь сложного этилового эфира (7)-3-диметиламино-2-изоцианоакриловой кислоты (17,0 г, 100 ммоль) и циклобутанамина (21,79 г, 300 ммоль) нагревали в течение 2,5 ч при 70°С. Реак- 75 027130 ционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (ЕЮАс/гексан, 5:1) для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
ΐκ: 0,70 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 195,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΌΜδΟ-66, 400 МГц) δ м.д. 8,03 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,18 (кв., 2Н), 2,36 (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н), 1,24 (т, 3Н).
Промежуточное соединение АЬ. 2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения АК и стадии АК1, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АК2) и 3-хлор-4фторанилина.
ΐκ:1,28 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 492,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Промежуточное соединение АМ. 4-[2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклобутил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-6] имидазол-4-ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4-цианофенил)метил]1-циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АМ1).
ΐκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 487,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АМ1. 2-Бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4-цианофенил)метил]-1-циклобутил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии АВ1, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4цианофенил)метил]-1-циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АМ2).
ΐκ: 1,15 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 503,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АМ2. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4цианофенил)метил] -1 -циклобутил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии АВ2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклобутил-1Н- 76 027130 имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АК2).
ίκ: 1,33 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 533,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Промежуточное соединение АК 2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил5,6-дигидро-1Н-пирроло]3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения АК, с использованием (3-хлор-4-фторфенил)амида 2-бром-5-[(4хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АШ).
1К: 1,24 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 482,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия АШ. (3-Хлор-4-фторфенил)амид 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклопропил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии АК1, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклопропил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АК2) и 3-хлор-4-фторфениламина.
1К: 1,40 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 500,0 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия АК2. (3-Хлор-4-фторфенил)амид 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклопропил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В с использованием сложного этилового эфира 2-бром-1-циклопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (стадия АЮ) и 4-хлорбензальдегида.
1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 401,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия АЮ. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения А, с использованием сложного этилового эфира 1-циклопропил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты (стадия АЖ).
1К: 0,79 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 259,1/261,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
ТСХ (ЕЮАс/н-гептан, 1:5) К£: 0,49;
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-бб, 400 МГц) δ м.д. 7,95 (с, 1Н), 4,19 (квинтет, 2Н), 3,37 (м, 1Н), 1,23 (т, 3Н), 1,03 (д, 4Н).
- 77 027130
Стадия ΑΝ4. Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Перемешанную смесь сложного этилового эфира (2)-3-диметиламино-2-изоцианоакриловой кислоты (17,0 г, 100 ммоль) и циклопропиламина (17,21 г, 300 ммоль) нагревали в течение 5 ч при 75°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Очистка остатка флэшхроматографией (ЕЮАс/гексан, 5:1) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
ίκ: 0,61 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 181,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 7,85 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 4,18 (кв., 2Н), 3,55 (м, 1Н), 1,23 (т, 3Н), 0, 91-1,02 (м, 4Н).
Другой вариант осуществления изобретения относится к новому промежуточному соединению, названному или описанному здесь структурной формулой. Такие соединения описаны как промежуточные соединение или соединения стадий.
Пример 1. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)-1изопропил-4-оксо-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
К раствору промежуточного соединения Р (60 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (2 мл)/Н2О (1 мл) добавляли 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (41 мг, 0,24 ммоль) и К3РО4 (103 мг, 0,48 ммоль). Смесь дегазировали в течение 5 мин и затем добавляли Рй(РРИ3)4 (28 мг, 0,02 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч до полного превращения. Диоксан удаляли под пониженным давлением. Остаточную суспензию разбавляли ЕЮАс и экстрагировали рассолом. Водный слой подвергали повторной обратной экстракции ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остающийся неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1ег5 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-70% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения в виде пены.
ίκ: 1,33 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 538,2/540,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 2. 5-(5-Хлор-2-метилфенил-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(6-фтор-2-метоксифенил)-1изопропил-4-оксо-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Р и 6-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты.
ίκ: 1,32 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 538,3/540,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 3. 5-(5-Хлор-2-метилфенил-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Р и 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты.
- 78 027130
1К: 1,38 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 574,3/576,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 4. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-0]имидазол-2-ил]-4-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и 2-метокси-5-цианофенилбороновой кислоты.
1К: 1,27 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 545,3/547,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 5. 5-(5-Хлор-2-метилфенил-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и 2-метоксифенилбороновой кислоты.
1К: 1,29/1,32 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 520,2/522,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 6. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты.
1К: 1,25/1,28 мин (ЖХ-МС2);
ΕδΕΜδ: 521,2/523,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 7. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
1К: 1,23/1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 552,3/554,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 8. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты.
- 79 027130 ΐκ: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 521,4/523,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 9. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метокси-^^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Р и промежуточного соединения М.
1К: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 591,3/593,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 10. [5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метокси-^метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Р и промежуточного соединения К.
1К: 1,18 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 577,3/579,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 11. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-^(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Р и промежуточного соединения Ь.
1К: 1,10/1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 607,3/609,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 12. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-^изопропил-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Р и промежуточного соединения Ν.
1К: 1,23/1,26 мин (ЖХ-МС); (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 605,3/607,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 13. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5(морфолин-4-карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с
- 80 027130 использованием промежуточного соединения Е и промежуточного соединения О.
1К: 1,16/1,19 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 633,3/635,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 14. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[5-(3-гидроксиазетидин-1карбонил)-2-метоксифенил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и промежуточного соединения Р.
1К: 1,09/1,11 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 619,3/621,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 15. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(3-метоксипиридин4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты.
1К: 1,16/1,19 мин (ЖХ-МС);
Е31-М3: 521,3/523,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 16. 2-(5-Аминометил-2-метоксифенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Продукт из примера 4 (135 мг, 0,25 ммоль) растворяли в ТНЕ (3,5 мл) и добавляли никель Ренея (27 мг, 0,31 ммоль) и водный раствор ΝΗ^Η (30 мас.%; 0,81 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 ч. Ее затем фильтровали через подушку целита и концентрировали под пониженным давлением. Остающийся неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1егз 3ипЕпе С18, 30x100 мм; 0,1% ТЕА/ацетонитрил, градиент ацетонитрила 40-60%).
1К: 1,00/1,02 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 549,3/551,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 17. ^{3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-0]имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}ацетамид
Продукт из примера 16 (30 мг, 0,05 ммоль) растворяли в ТНЕ (0,7 мл) и добавляли ТЕА (10 мл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли ацетилхлорид (5 мл, 0,06 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Ее затем разбавляли ЕЮАс и рассол и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили (№23О4) и концентрировали. Остающийся неочищенный продукт истирали в порошок с ацетонитрилом для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, который выделяли фильтрацией и сушили под пониженным давлением.
- 81 027130
1К: 1,18/1,21 мин (ЖХ-МС 2);
Е51-М5: 591,2/593,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 18. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-гидроксиметил-2метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Продукт со стадии 18.1 (100 мг, 0,18 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) при комнатной температуре и добавляли ЫаВН4 (11 мг, 0,2 7 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали. Остаточный неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ (Ша!егк ЗипИге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил, градиент ацетонитрила 50-70%, 16 мин).
1К: 1,18/1,20 мин (ЖХ-МС2);
ЕЗ1-МЗ: 550,3/552,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.1. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метоксибензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Р и 5-формил-2-метоксифенилбороновой кислоты.
1К: 1,22/1,25 мин (ЖХ-МС2);
ЕЗ1-МЗ: 548,3/550,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 19. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в 2 стадии по аналогии с процедурой, описанной для примера 18, с использованием промежуточного соединения Е и 5-формил-2-метоксифенилбороновой кислоты.
1К: 1,15 мин (ЖХ-МС2);
ЕЗ1-МЗ: 536,2/538,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 20. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с 2-стадийной процедурой, описанной для примера 18 с использованием промежуточного соединения О и 5-формил-2-метоксифенилбороновой кислоты.
1К: 1,12 мин (ЖХ-МС2);
ЕЗ1-МЗ: 540,3/542,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 82 027130
Пример 21. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и промежуточного соединения К.
1к: 1,14 мин (ЖХ-МС2);
ЕЗ1-МЗ: 536,2/538,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 22. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(4-гидроксиметил-2метоксифенил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с 2-стадийной процедурой, описанной для примера 18, с использованием промежуточного соединения Р и промежуточного соединения К.
ΐκ: 1,17/1,20 мин (ЖХ-МС);
ЕЗ1-МЗ: 550,2/552,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 23. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-Д]имидазол-2-ил]-4-метокси-^№диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, начиная с использования промежуточного соединения Е и промежуточного соединения М.
ΐκ: 1,14 мин (ЖХ-МС);
ЕЗ1-МЗ: 577,2/579,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
2Н-ЯМР (ПМЗ0-06, 400 МГц) δ 7,79 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,62 (с, 1н), 4,04 (септет, 1н), 3,83 (с, 3н), 2,97 (с, 6Н), 1,94 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н), 0,52 (шир.с, 3Н).
Пример 24. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-Д] имидазол-2-ил] -4-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, начиная с использования промежуточного соединения Е и 5-циано-2-метоксифенилбороновой кислоты.
ΐκ: 1,22 мин (ЖХ-МС2);
ЕЗ1-МЗ: 531,2/533,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
2Н-ЯМР (0МЗ0-а6, 400 МГц) δ 8,06 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 3Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,01 (септет, 1Н), 3,88 (с, 3н), 1,95 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н), 0,53 (шир.с, 3Н).
- 83 027130
Пример 25. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, начиная с использования промежуточного соединения Е и промежуточного соединения О.
ίκ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 619,2/621,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ 8,06 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 3Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,01 (септет, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н), 0,53 (шир.с, 3Н).
Пример 26. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-3-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, начиная с использования промежуточного соединения Е и промежуточного соединения 8.
ίκ: 1,23 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 531,1/533,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 27. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, начиная с использования промежуточного соединения Е и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ίκ: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 538,2/540,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ 8,51 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,41-7,29 (м, 4Н), 7,19-7,09 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 4,15 (септет, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 1,42 (д, 3Н), 0,49 (д, 3Н).
Пример 28. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-пиридазин-4-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и 3,6-диметоксипиридазин-4-илбороновой кислоты.
ίκ: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8Ι-Μ8: 538,2/540,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 84 027130
Пример 29. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Комплекс ΡάС12(άррί)-СН2С12 (33,1 мг, 0,041 ммоль) добавляли к нагретой (80°С) смеси промежуточного соединения Р (200 мг, 0,405 ммоль) и ΚзΡΘ4 (344 мг, 1,62 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) в атмосфере аргона. Температуру увеличивали до 100°С и добавляли 2,6-диметоксипиридин-3илбороновую кислоту (89 мг, 0,487 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 100°С, давали возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс/водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 3:1) с последующим истиранием в порошок в Е12О/гексане (4:1) для получения 85 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 1,40 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 551,3/553,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К^: 0,31 (гексан/ЕЮАс, 3:1).
Пример 30. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(4метоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Т (2,3 экв.) и перемешиванием реакционной смеси в течение 7 ч при 100°С. После флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, 95:5) неочищенного продукта и последующего истирания в порошок в Е12О, полученный материал дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-70% В за 30 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^.
1К: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 522,2/524,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,12 (СН2С12/МеОН, 95:5).
Пример 31. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4-метокси-2метиламинопиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, промежуточное соединение Ζ (2 экв.), 0,15 экв. комплекса ΡάС12(άррί)-СН2С12, и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 100°С. После флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, 95:5) неочищенного продукта и последующего истирания в порошок в Е12О, полученный материал дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 30 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СК).
1К: 1,22 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 537,2/539,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,24 (СН2С12/МеОН, 95:5).
- 85 027130
Пример 32. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1 изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 1,5 экв. 2,6-диметоксипиридин-3-илбороновой кислоты, 0,15 экв. комплекса Р0С12(0рр£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:3) с последующим истиранием в порошок в Ηί2Ο.
ίκ: 1,35 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕЫ8: 537,2/539,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,32 (гексан/ЕЮАс, 1:3).
Пример 33. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 1,5 экв. 2-этил-6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты, 0,15 экв. комплекса Р0С12 (НррТ)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:3) с последующим истиранием в порошок в ИЮ/гексане (1:4).
ίκ: 1,38 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕЫ8: 535,3/537,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,44 (гексан/ЕЮАс, 1:3).
Пример 34. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-этилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 1,8 экв. промежуточного соединения V, 0,15 экв. комплекса Р0С12(0рр£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:1) с последующим истиранием в порошок в Ηί2Ο.
ίκ: 1,34 мин (ЖХ-МС 2);
Е8НЫ8: 529,2/531,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,14 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Пример 35. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 2 экв. промежуточного соединения А. 0,15 экв. комплекса Р0С12 (дрр£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч при 100°С. После флэш-хроматографии
- 86 027130 (СН2С12/МеОН, 95:5) неочищенного продукта и последующего истирания в порошок в НьО полученный материал дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30 х 100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 30 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^.
1К: 1,35/1,38 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 565,2/567,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,25 (СН2С12/МеОН, 95:5).
Пример 36. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 2 экв. промежуточного соединения 0,15 экв. комплекса РйС12 (йрр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч при 100°С. После флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, 95:5) с последующим истиранием в порошок в НьО полученный материал дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 30 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^.
1К: 1,33 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 551,2/553,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,28 (СН2С12/МеОН, 95:5);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 0,54 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,30 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), [1,94 (шир.с) и 2,24 (шир.с), 3Н, ротамеры], 3,17 (с, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,00-4,18 (м, 1Н), [6,11 (шир.с) и 6,58 (шир.с), 1Н, ротамеры], 7,10-7,40 (м, 6Н), 7,75 (шир.с, 1Н), 8,21 (с, 1Н).
Пример 37. 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 2 экв. Промежуточного соединения и, 0,15 экв. комплекса РйС12(йрр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5) с последующим истиранием в порошок в НьО.
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 523,2/525,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,13 (СН2С12/МеОН, 95:5);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 0,55 (д, 1=6,26 Гц, 3Н), 1,30 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), [1,94 (шир.с) и 2,24 (шир.с), 3Н, ротамеры], 3,83 (с, 3Н), 4,10 (кв.д, 1=6,71, 6,5 Гц, 1Н), [6,10 (шир.с) и 6,58 (шир.с), 1Н, ротамеры], 7,00-7,45 (м, 8Н), 7,76 (шир.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
Пример 38. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4метоксипиримидин-5-ил}-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 1,5 экв. промежуточного соединения X, 0,15 экв. комплекса РаС12(аррГ)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 2 ч при 110°С. Неочищенный продукт загружали на колонку VАКIАN РГ-Тйю1 МР-Кезт (для удаления микро количеств металлов) и элюировали МеОН. Фильтрат концентрировали и дважды очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5). Истирание в порошок полученного материала в Е12О/гексане (1:1) обеспечило по- 87 027130 лучение указанного в заголовке соединения.
1К: 1,19 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 581,3/583,3 [М+Н] + (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,12 (^α^Ο^ 95:5).
Пример 39. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-гидроксиэтиламино)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 1,5 экв. промежуточного соединения Υ, 0,15 экв. комплекса РбС12(брр£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 1,5 ч при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 30 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СК).
1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 567,2/569,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,14 (^^Ε^Ο^ 92,5:7,5).
Пример 40. 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Н, 2 экв. промежуточного соединения и, 0,15 экв. комплекса РбС12(брр£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 2 ч при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ и истиранием в порошок в Εΐ2Ο.
1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 514,3/516,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,29 (СН2С12/ΜеΟН, 92,5:7,5).
Пример 41. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Н, 2 экв. промежуточного соединения Ζ, 0,15 экв. комплекса РбС12 (брр£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 92,5:7,5), с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ и истиранием в порошок в Εΐ2Ο.
1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 528,3/530,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,33 (^α^Ο^ 92,5:7,5).
- 88 027130
Пример 42. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Н, 2 экв. промежуточного соединения 0,15 экв. комплекса Р6С12(6рр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ и истиранием в порошок в ЕрО/гексане (1:1).
ΐκ: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 542,3/544,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,25 (СН2С12/МеОН, 95:5).
Пример 43. 4- [5-(5 -Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-4ил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29 но с использованием промежуточного соединения АА, 2 экв. промежуточного соединения 0,15 экв. комплекса Р6С12(6рр1)-СН2С12, и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5), с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СК).
ΐκ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 559,3/561,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,24 (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5).
Пример 44. 4-[5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(4-метокси-2метиламинопиримидин-5-ил)-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АА, 2 экв. промежуточного соединения Ζ, 0,15 экв. комплекса Р6С12(6рр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 15 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5), с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5-50% В за 18 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ и истиранием в порошок в ЕрО.
ΐκ: 0,82 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 545,3/547,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,13 (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5).
- 89 027130
Пример 45. 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-3 -изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά] имидазол-4-ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АА, 2 экв. промежуточного соединения и, 0,15 экв. комплекса РдС12 (дрр£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 15 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12ЖеОН, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: Зиийге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5-50% В за 18 мин; А = 0,1% ТЕА в воде, В = СН3С\) и истиранием в порошок в Εΐ2Ο.
1К: 0,73 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 531,3/533,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,09 (СН2С12ЖеОН, 92,5:7,5).
Пример 46. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(4-метокси-2метиламинопиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 2 экв. промежуточного соединения и, 0,15 экв. комплекса РдС12 (дрр£)-СН2С1, и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12ЖеОН, 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипЛге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 30 мин; А = 0,1% ТЕА в воде, В = СН3С\) и истиранием в порошок в Εΐ^.
1К: 1,25/1,27 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 551,2/553,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,24 (СН2С12ЖеОН, 95:5).
Пример 47. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этил-6-метоксипиридин-3-ил)1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 2-этил-6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты и перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (те^ан^ОА^ 1:3) с последующим истиранием в порошок в Εΐ2О/гексане (1:4).
1К: 1,43 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 549,3/551,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Нг: 0,40 (гексан/ΕΐОАс, 1:3).
Пример 48. 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2метилфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 2 экв. промежуточного соединения и, 0,15 экв. комплекса РдС12 (дрр£)-СН2С12 и
- 90 027130 перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 95:5) с последующим истиранием в порошок в Ει2Ο.
1К: 1,15 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 537,3/539,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,12 (^/ΜίΌΗ, 95:5).
Пример 49. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-этилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 1,8 экв. промежуточного соединения V и 0,15 экв. комплекса РбС12(брр£)-СΗ2С12. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:1) с последующим истиранием в порошок в Ηΐ2Ο.
1К: 1,30/1,33 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 543,3/545,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,13 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Пример 50. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4-метоксипиримидин-5-ил)5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 2 экв. промежуточного соединения Т, 0,15 экв. комплекса РбС12(бррΐ)-СΗ2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 3 ч при 100°С. После флэшхроматографии (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 95:5) неочищенного продукта и последующего истирания в порошок в Ηΐ2Ο- полученный материал дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: ЗипЛгс С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 30 мин; А = 0,1% ТГА в воде, В = С^СК) и истиранием в порошок в Ηΐ2Ο.
1К: 1,19 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 508,2/510,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,26 (^/ΜίΌΗ, 95:5).
Пример 51. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]4-метоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 1,5 экв. промежуточного соединения Χ, 0,15 экв. комплекса РбС12 (бррΐ)-СΗ2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 2 ч при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: ЗипЛгс С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТГА в воде, В = С^СК) и истиранием в порошок полученного материала в Ει2Ο/гексане, (1:1).
1К: 1,22/1,25 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 595,3/597,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,14 (^/ΜίΌΗ, 95:5).
- 91 027130
Пример 52. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(2-гидроксиэтиламино)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Е]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 1,5 экв. промежуточного соединения Υ, 0,15 экв. комплекса РЕС12 (Еρρ£)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (СН2С12/ЫеОН, 92,5:7,5), с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΙΑ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 30 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ и истиранием в порошок полученного материала в Εΐ^Ο/гексане (1:1).
1К: 1,15/1,18 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 581,3/583,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К£: 0,15 (^α^Ο^ 92,5:7,5).
Пример 53. 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-Е]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АВ, 2 экв. промежуточного соединения и, 0,15 экв. комплекса РЕС12(Еρρί)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΓίΓ®' С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ и истиранием в порошок в Εΐ2Ο.
1Κ: 0,96 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 518,2/520,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К£: 0,28 (^α^Ο^ 92,5:7,5).
Пример 54. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-Е]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АВ, 2 экв. промежуточного соединения Ζ, 0,15 экв. комплекса РЕС12(Еρρί)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΙΑ' С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 20 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ и истиранием в порошок в Εΐ2Ο.
1Κ: 1,03 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΖ-Μδ: 532,3/534,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κ: 0,23 ^^Ε^ΟΗ 95:5).
Пример 55. 4- [5-(3 -Хлор-2-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3 изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-Е]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АВ, 2 экв. промежуточного соединения А, 0,15 экв. комплекса РйС12(йрр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5), с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЫ) и истиранием в порошок в Е!2О.
!к: 1,14 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 546,3/548,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,39 (СН2С12/МеОН, 95:5).
Пример 56. 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АС, 2 экв. промежуточного соединения и, 0,15 экв. комплекса РйС12(йрр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЫ).
!к: 0,99 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 518,3/520,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,24 (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5).
Пример 57. 4-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АС, 2 экв. промежуточного соединения Ζ, 0,15 экв. комплекса РйС12(йрр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 20 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЫ) и истиранием в порошок в Е!2О.
!к: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 532,3/534,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,31 (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5).
Пример 58. 4-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АС, 2 экв. промежуточного соединения А, 0,15 экв. комплекса РйС12(йрр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-70% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЫ) и истиранием в порошок в Е!2О.
!к: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 546,3/548,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
- 93 027130
Рг: 0,30 (ΟΗ2α2^ΟΗ, 95:5).
Пример 59. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 1,5 экв. промежуточного соединения АО, 0,15 экв. комплекса РйС12 (άρρΓ)-ΠΗ2Ο2 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (ΠΗ2Ο2/ΜόΟΗ, 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = €Ή3ΟΝ) и истиранием в порошок в ΙΧ2Ο.
1Р: 1,15 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 593,3/595,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Рг: 0,11 (ΟΗ2α2^ΟΗ, 95:5).
Пример 60. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин1 -ил)-4-метоксипиримидин-5 -ил] -1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 1,5 экв. промежуточного соединения АО, 0,15 экв. комплекса РйС12 (άρρΓ)-ΠΗ2Ο2 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СЩС^.
1Р: 1,17/1,19 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 607,3/609,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Рг: 0,09 (ΟΗ2α2^ΟΗ, 95:5).
Пример 61. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Е, 1,5 экв. промежуточного соединения АЕ, 0,15 экв. комплекса РйС12 (άρρΓ)-ΠΗ2Ο2 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СЩСК) и истиранием в порошок в Е1^.
1Р: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 579,2/581,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
РГ: 0,14 (ΟΗ2α2^ΟΗ, 92,5:7,5).
- 94 027130
Пример 62. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием 1,5 экв. промежуточного соединения АЕ, 0,15 экв. комплекса РбС12 (брр1)-СН2С12 и перемешиванием реакционной смеси в течение 30 мин при 110°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5) с последующей препаративной ВЭЖХ (Колонка: ЗипПге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 20-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЫ).
1К: 1,14-1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 593,3/595,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К£: 0,17 (СН2С12/МеОН, 92,5:7:5).
Пример 63. 2-(4-Аминометил-2-метоксифенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для получения по примеру 16, с использованием продукта из примера 26 в качестве исходного материала.
1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 535,2/537,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 64. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
Продукт со стадии 64.1 (160 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 1)МГ' (5 мл) и добавляли НАТО (98 мг, 0,26 ммоль) и ЫММ (77 мкл, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем нагревали до 80°С в течение 2 ч. Ей давали возможность охладиться и концентрировали. Остаточный неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ (колонка хВпбде 30x100 мм; 0,08% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100%).
1К: 1,29 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 524,2/526,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 64.1. 5-(3-Хлор-2-фторфениламино)-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2метоксифенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Продукт со стадии 64.2 (280 мг, 0,50 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл) и Н2О (1 мл). Добавляли моногидрат ПОН (32 мг, 0,75 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Все летучие вещества удаляли в вакууме, и остаточный неочищенный материал непосредственно доставляли на следующую стадию.
- 95 027130
Стадия 64.2. Сложный метиловый эфир 5-(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-2-(2-метоксифенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Промежуточное соединение ϋ (620 мг, 1,45 ммоль) растворяли в ЭСМ (15 мл). Добавляли ТΕΑ (366 мг, 0,5 мл, 3,61 ммоль) и МзС1 (331 мг, 2,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Все летучие вещества удаляли под пониженным давлением и остаточный неочищенный мезилат повторно растворяли в ЭСМ (10 мл). Добавляли 3-хлор-2-фторанилин (310 мг, 2,13 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Добавляли ΕΐОΑс (10 мл) и ТΕΑ (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Белый осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (гептаны/БЮАс, 100:0^1:1) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,42 мин (ЖХ-МС 2);
Н8!-М8: 556,3/558,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 65. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения I и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ίκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 2);
Н8!-М8: 555,4/557,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 66. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения I и промежуточного соединения V.
ίκ: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
Н8!-М8: 568,3/570,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 67. 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения I и промежуточного соединения и.
ίκ: 0,84 мин (ЖХ-МС 2);
Н8!-М8: 540,3/542,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 96 027130
Пример 68. 3-[5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метокси-^№диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения I и промежуточного соединения М.
1К: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 594,2/596,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 69. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения О и промежуточного соединения О.
ίκ: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 623,2/625,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 70. 3-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ё]имидазол-2-ил]-4-метокси-^№диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения О и промежуточного соединения М.
ίκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 581,2/583,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 71. 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(4-хлорпиримидин-2-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения I и 2-метоксифенилбороновой кислоты.
ίκ: 1,37/1,40 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 507,2/509,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 72. 6-(4-Хлорфенил)-5-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с
- 97 027130 использованием промежуточного соединения АЕ и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
1К: 1,1 1 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 525,2/527,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 73. 3-[5-(3-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метокси-У^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения АО и промежуточного соединения М, за исключением использования Рд(РРЬ3)2С12 (0,1 экв.) и №:СО3 (3,0 экв. вместо К3РО4.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 563,2/565,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 74. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метокси-Н^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Е и промежуточного соединения АН.
1К: 1,17/1,19 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 591,3/593,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 75. (3)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 7 (колонка: СЫга1се1 ОО 20 мкМ, 5x50 см, поток 80 мл/мин, гептаны/ЕЮН 65:35).
ΐκ: 5,80 мин;
>99% ее (Колонка: СЫга1се1 ОО Н 5 мкМ 4,6x250 мм (П1АСЕБ). Поток 1,0 мл/мин, гептаны /ЕЮН 65:35. Детектирование: УФ 210 нМ).
1К: 1,22/1,26 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 552,3/554,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ОМ3О-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,54/8,52 (с, 1Н; ротамеры), 7,95/7,88 (д, 1Н; ротамеры), 7,267,23 (м, 3Н), 7,16 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,87/6,67 (с, 1Н; ротамеры), 4,16 (септет, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 2,34/2,30 (с, 3Н; ротамеры); 1,92/1,90 (с, 3Н; ротамеры), 1,30-1,26 (м, 3Н; ротамеры), 0,68/0,59 (д, 3Н; ротамеры).
Пример 76. (К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препара- 98 027130 тивной хиральной ВЭЖХ по примеру 7 (колонка: СЫга1се1 01) 20 5 М, 5x50 см, поток 80 мл/мин, гептаны/ЕЮН 65:35).
ΐκ: 12,46 мин (Колонка: СЫга1се1 0)1) Н 5 δ М 4,6x250 мм (Э1АСЕЕ). Поток 1,0 мл/мин, гептаны /ЕЮН 65:35. Детектирование: УФ 210 нМ);
>99% ее (Колонка: СЫга1се1 0)1) Н 5 δ М 4,6x250 мм (Э1АСЕЕ). Поток 1,0 мл/мин, гептаны /ЕЮН 65:35. Детектирование: УФ 210 нМ).
ΐκ: 1,22/1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 552,3/554,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС2);
2Н-ЯМР (0МЗ0-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,54/8,52 (с, 1Н; ротамеры), 7,95/7,88 (д, 1Н; ротамеры), 7,267,23 (м, 3Н), 7,16 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,87/6,67 (с, 1Н; ротамеры), 4,16 (септет, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 2,34/2,30 (с, 3Н; ротамеры); 1,92/1,90 (с, 3Н; ротамеры), 1,30-1,26 (м, 3Н; ротамеры), 0,68/0,59 (д, 3Н; ротамеры).
Пример 77. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-Д] имидазол-4-ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Н и 2-метоксифенилбороновой кислоты.
ΐκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 497,3/499,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 78. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-гидроксифенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-Д] имидазол-4-ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения Н и сложного пинаколового эфира 2-гидроксифенилбороновой кислоты.
ΐκ: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ:
483,3/485,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
2Н-ЯМР (0МЗ0-а6, 400 МГц) δ м.д. 10,05 (с, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (м, 3Н), 7,16 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 1,92 (с, 3Н), 3,77 (м, 3Н), 0,51 (м, 3Н).
Пример 79. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-0]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения АВ и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ΐκ: 1,03 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 533,2 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
- 99 027130
Пример 80. 4-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-ά] имидазол-4-ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения АС и 2-метоксифенилбороновой кислоты.
ίκ: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 501,3/503,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 81. 3-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метокси-Н^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения АС и промежуточного соединения М.
ίκ: 1,00 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 572,3/574,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Υ-ЯМР (ОМ5О-а6, 400 МГц) δ м.д. 7,83 (м, 3Н), 7,62 (м, 3Н), 7,53 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н),
7,23 (м, 1Н), 6, 86 (с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,95 (с, 6Н), 1,37 (м, 3Н), 0,42 (м, 3Н).
Пример 82. 4-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения АС и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ίκ: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 533,3/535,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Υ-ЯМР (ПМ8О-06, 400 МГц) δ м.д. 8,46 (с, 1Н), 7,83 (м, 3Н), 7,63 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 1,36 (м, 3Н), 0,45 (м, 3Н).
Пример 83. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5-(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)5,6-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения А1 и 2-метоксифенилбороновой кислоты.
ίκ: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 493,3 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
- 100 027130
Пример 84. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5-(1-метил-6оксопиперидин-3 -ил)-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения А1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ίκ: 0,89 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 525,4/527,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 85. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения АК и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ίκ: 1,24 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 554,2/556,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 86. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения АЬ и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ίκ: 1,27 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 550,0/552,0/552,7 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 87. 4-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-6-оксо-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения АΜ и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
ίκ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 545,3/547,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 88. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-2-(2,4-диметоксипиримидин-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, с использованием промежуточного соединения ΆΝ и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты.
- 101 027130
1К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 540,2/542,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 89. (8)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-гидроксиметил-2метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 18 (колонка: СЫга1рак 1А 250x30 ммх5 мкМ, поток 80 мл/мин, изократический 100% ЕЮН).
1К: 1,75 мин (Колонка: СЫга1рак 1С 4,6x250 ммх20 мкМ. Поток: 1 мл/мин. Подвижная фаза: ЕЮН/МеОН: 50:50).
Пример 90. (К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-гидроксиметил-2метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 18 (колонка: СЫга1рак 1А 250x30 ммх5 мкМ, поток 80 мл/мин, изократический 100% ЕЮН).
1К: 2,65 мин (Колонка: СЫга1рак 1С 4,6x250 ммx20 мкМ. Поток: 1 мл/мин. Подвижная фаза: ЕЮН/МеОН: 50:50).
Пример 91. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(2,5-диметил-2Нпиразол-3 -ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-а] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 91.1 и промежуточного соединения ^. После завершения водную фазу удаляли пипеткой. Реакционную смесь разбавляли в МеОН, затем фильтровали через картридж 81га1озрЬеге 8РЕ (РР-Т1ио1 МР 8РЕ) и промывали МеОН. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:0>90:10). Остаток затем очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5-100% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^.
1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 521,2/523., [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ВМ8О-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,20 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,16 (с, 6Н), 2,03 (с, 3Н), 1,29 (м, 3Н), 0,51 (м, 3Н).
Стадия 91.1. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 91.2 (315 мг, 0,675 ммоль) в СН2С12 (3,3 мл) добавляли Гхлор-Ν,Ν, 2-триметил-1-пропениламин (107 мкл, 0,810 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали во- 102 027130 дой, затем рассолом, сушили (\а^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 448,1/450,1/452,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 91.2. 2-Бром-5- [(4-хлорфенил)-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3 -иламино)метил] -1 -изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 91.3.
1К: 0,90 мин (ЖХ-МС 3);
ΕδΕΜδ: 466,1/468,1/470,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 3).
Стадия 91.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3иламино)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием 5-амино-1,3-диметилпиразол. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (СΗ2С12/ΕίОАс, 100:0^80:20).
1К: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 494,1/496,1/498,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,17 (СΗ2С12/ΕίОАс, 3:2).
Пример 92. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 91, но с использованием 2,4-диметилпиримидин-5-бороновой кислоты.
1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 508,2/510,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (^ΜδО-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,48 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,30 (м, 3Н), 0,52 (м, 3Н).
Пример 93. {4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-д]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил } ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продуктов со стадий 93.1 и 93.4. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор \аНСО3 и экстрагировали
- 103 027130
ЕЮАс. Органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/СН2С12/ЕЮАс, 90:9:1 —>0:95:5) для получения указанного в заголовке соединения в виде бежевой пены.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 564,1/566,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.1. 2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 93.2. Реакцию выполняли за 30 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и рассолом, сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1К: 1,23 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 496,0/498,0/500,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.2. 2-Бром-5- [(3 -хлор-2-фторфениламино)-(4-хлор-2-метилфенил)метил] -1 -изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 93.3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли водный раствор лимонной кислоты (1 М) до достижения рН 4 и смесь экстрагировали СН2С12. Органические слои сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5) для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1К: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 514,0/516,0/518,0 [М+Н]+ ЖХ-МС 2).
Стадия 93.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-хлор-2метилфенил)метил] -1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения С и 3-хлор-2-фторанилина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали. Органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 90:1—65:35). Остаток затем истирали в порошок в СН2С12 для получения указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
1К: 1,4 5 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 542,0/544,0/546,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 104 027130
Стадия 93.4. [5-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 8, но с использованием продукта со стадии 93.5. Реакционную смесь растворяли в толуоле, фильтровали через Нуйо и маточный раствор концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (чистота 60%).
1Н-ЯМР (ВМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д.: 8,33 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 1,27 (с, 6Н), 1, 14 (с, 6Н).
Стадия 93.5. (4-Бром-5-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрил
Суспензию продукта со стадии 93.6 (1,2 г, 4,3 ммоль), КСN (417 мг, 6,4 ммоль) и аликвот 336 (35 мг, 0,085 ммоль) в Н2О перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь растворяли в СН2С12, экстрагировали насыщенным водным раствором \’аНСО3. промывали рассолом, сушили (Ж28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/БЮАс, 100:0^1:1).
ίκ: 3,83 мин (ВЭЖХ 1).
Стадия 93.6. 4-Бром-2-бромметил-5-метоксипиридин
Раствор продукта со стадии 93.7 (1,9 г, 9,4 ммоль), ΝΒ8 (1,8 г, 9,9 ммоль), ΑIВN (15 мг, 0,094 ммоль) и бензоилпероксид (23 мг, 0,094 ммоль) в СС14 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь растворяли в БЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором \аНСО3, промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/БЮАс, 100:0^70:30).
ίκ: 0,90 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8ΙΛ-Ι8: 279,9/281,9/283,9 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.7. 4-Бром-5-метокси-2-метилпиридин
К раствору продукта со стадии 93.8 (150 мг, 0,7 ммоль) в СНС13 (2 мл) при 10°С по каплям добавляли РВг3 (78 мкл, 0,826 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь растворяли в СН2С12 и экстрагировали насыщенным водным раствором \аНСО3, промывали рассолом, сушили (Ж28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт кристаллизовали (СН2С12/ТΒΜБ).
ίκ: 0,69 мин (ЖХ-МС 2);
Ε8ΙΛ-Ι8: 202,0/204,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.8. 4-Бром-5-метокси-2-метилпиридин-1-оксид
- 105 027130
Продукт со стадии 93.9 (1,9 г, 10,3 ммоль) и ацетилбромид (22,9 мл, 310 ммоль) добавляли к АсОН (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали (1/3) и добавляли раствор ΝιΟΙΙ. Полученную смесь экстрагировали ΕίΟΑс, промывали рассолом, сушили (Ν2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт криталлизовали (ΕίΟΑс/ΤΒΜΕ).
1к: 0,54 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 218,1/220,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.9. 5-Метокси-2-метил-4-нитропиридин-1-оксид
5-Метокси-2-метилпиридин-1-оксид (6 г, 43,1 ммоль) и азотную кислоту (18,4 мл, 431 ммоль, 1,48 г/мл) добавляли к АсОН (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали (1/4) и нейтрализовали при 0°С добавлением гидроксида аммония. Смесь экстрагировали ΕίΟΑс, промывали рассолом и водой, сушили (Ν2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт кристаллизовался во время концентрации.
1К: 0,50 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 185,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Пример 94. 4-[6-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-5-ил]-3-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 94.1 и промежуточного соединения ^. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1егк δυπΤΐΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 20-40% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 560,2 [М+Н]+ (жХ-МС-2)
Стадия 94.1. 4-[2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-5-ил] 3-метилбензамид
Раствор продукта со стадии 94.2 (1,4 г, 3,0 ммоль) в концентрированной ^δΟ4 (31,8 мл, 596 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь растворяли в ΕίΟΑс и Н2О, нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСΟз и фазы разделяли. Водную фазу промывали ΕίΟΑс. Органические слои сушили (Ν2δΟ4), фильтровали и концентрировали.
ίκ: 0,93 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 487,0/489,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 94.2. 4-[2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 94.3. Продукт истирали в порошок в ΕίΟΑс и полученную суспензию фильтровали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
- 106 027130
ЕδI-Μδ: 469,2/471,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 94.3. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(4-циано-2-метилфениламино)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 94.4.
ΐκ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 487,2/489,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 94.4. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(4-циано-2-метилфениламино)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и 4-амино-3-метилбензонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь экстрагировали 1 М НС1 и насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органические слои сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт истирали в порошок в НьО, суспензию фильтровали и твердое вещество сушили в НУ (высоком вакууме).
ΐκ: 1,30 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 515,2/517,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 95. 4-[6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро1 Н-пирроло [3,4-6]имидазол-5-ил]-3-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 94.1 и 2,4-диметилпиримидин-5-бороновой кислоты. Остаток очищали ПЖХ (поверхностной жидкостной хроматографией, ПЖХ) (Колонка 2-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 25-30% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 547,2/549,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 96. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-2-оксо-1,2дигидропиримидин-4-ил)-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-6]имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 96.1 (20 мг, 0,04 ммоль) в диоксане/Н2О (800 мкл, 1:1) добавляли К2СО3 (9,1 мг, 0,07 ммоль) и ОЛВСО (2,0 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Добавляли ЕЮАс и Н2О и фазы разделяли. Органические слои сушили (Ν2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ПЖХ (Колонка 2-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 18-23%
- 107 027130 в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 528,2/530,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 96.1. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
К раствору промежуточного соединения С (300 мг, 0,6 ммоль) в диоксане (6,4 мл) добавляли Рй(РРИ3)4 (144 мг, 0,1 ммоль), затем продукт со стадии 96.2 (487 мг, 1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч и при 80°С еще в течение 1 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О. Органические слои сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!ег8 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-70% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,22 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 546,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 96.2. (2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)цинк
Раствор сухого ΖηС1 (400 мг, 2,9 ммоль) и комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлоридахлорида лития, 1 М в ТНР (5,5 мл, 5,53 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем по каплям добавляли 2-хлор-5-метоксипиримидин (800 мг, 5,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Продукт использовали в качестве маточного раствора для следующей стадии.
Пример 97. 5-(4-Аминоциклогексил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Раствор продукта со стадии 97.1 (158 мг, 0,2 ммоль) и ТРА (359 мкл, 4,65 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При 0°С, рН доводили до 8 насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка АЙапйз, Поток: 23 мл/мин. Градиент 5-100% В за 7 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = ацетонитрил) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,76 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 511,3/513,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 97.1. Сложный этиловый эфир {4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-5-ил]циклогексил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 97.2 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
- 108 027130 флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 75:25>0:100).
ίκ: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 611,5/613,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 97.2. Сложный трет-бутиловый эфир {4-[2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4-диимидазол-5-ил] циклогексил} карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1, но с использованием продукта со стадии 97.3. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 70:30>0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,19 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 551,2/553,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 97.3. 2-Бром-5-[(4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексиламино)-(4-хлорфенил)метил]-1изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 97.4.
1К: 0,91 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 569,3/571,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 97.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-третбутоксикарбониламиноциклогексиламино)-(4-хлорфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и транс-1-Вос-амино-1,4-циклогександиамина. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и фазы разделяли. Органические экстракты сушили (№^О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 80:20>0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,33 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 597,3/599,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 98. 4-[6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-5-ил]циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 98.1. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеОН,
97:3 >8:2).
- 109 027130 ίκ: 0,96 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 540,3/542,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 98.1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-5-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 98.2 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаНСΟз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 80:20^0:100).
ίκ: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 596, 4 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия 98.2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-5-ил] циклогексанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1 но с использованием продукта со стадии 98.3. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 70:30^0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,30 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 536,3/538,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 98.3. 2-Бром-5-[(4-трет-бутоксикарбонилциклогексиламино)-(4-хлорфенил)метил]-1изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 98.4. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
ίκ: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 554,3/556,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 98.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-трет-бутоксикарбонилциклогексиламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 98.5. Реакцию выполняли при 45°С. Полученную смесь разбавляли Н2О и насыщенным водным раствором NаНСΟз и экстрагировали СН2С12. Органические слои промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20^0:100).
ίκ: 1,48 мин (ЖХ-МС 2);
- 110 027130
ΚδΙ-Μδ: 584,3/584,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 98.5. Сложный трет-бутиловый эфир 4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты
Смесь соединений, полученных на стадии 98.6 (1,3 г, 3,4 ммоль) и Рб/С 10% (113 мд) в ΜеΟΗ (25 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита, промывали ΤΗΓ и ΜеΟΗ и концентрировали.
1К: 0,14 мин (ЖХ-МС 2);
ΚδΙ-Μδ: 200,2 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия 98.6. Сложный трет-бутиловый эфир 4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты
К суспензии (1К,4К)-4-бензоилкарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (1 г, 3,6 ммоль) в толуоле (20 мл) при 40°С добавляли ди-трет-бутоксиметилдиметиламин (8,0 мл, 33,5 ммоль) и смесь перемешивали при 95°С в течение 10 ч. Реакционную смесь экстрагировали смесью насыщенного водного раствора NаΗСΟз и Н2О (1:1). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и рассолом, сушили (ΜдδΟ4), фильтровали и концентрировали. Водный слой промывали ЕЮАс. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили (ΜдδΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки для следующей стадии.
1К: 5,46 мин (ВЭЖХ 2);
ΚδΙ-Μδ: 332,1 [М-Н]- (Μδ 1).
Пример 99. Ж{4-[6-(4-{лорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4-б] имидазол-5 -ил] циклогексил} ацетамид
К раствору продукта из примера 97 (60 мг, 0,2 ммоль) и ТЕА (33 мкл, 0,2 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (13 мкл, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли в Н2О и ЕЮАс. Фазы разделяли и органические слои сушили (ΜдδΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 97:3^80:20) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,91 мин (ЖХ-МС 2);
ΚδΙ-Μδ: 553,3 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Пример 100. 4-[5-(5 -Хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 10 0.1 и промежуточного соединения V. Реакцию выполняли при 110°С. Продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 95:5), затем остаток истирали в порошок в Κΐ2ί) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
ΚδΙ-Μδ: 559,4/561,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ϋΜδΟ-бб, 400 МГц) δ м.д. 8,19 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,86-7,78 (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 4,18-4,00 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,45-3,36 (м, 3Н), 3,16 (с, 6Н), 1,31 (д, 3Н), 0,46 (д, 3Н).
- 111 027130
Стадия 100.1. 4-[2-Бром-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-Е]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 100.2.
1К: 0,87 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 486,1/488,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 100.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-(4цианофенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 100.3. После экстракции остаток истирали в порошок в ΕίΟАс для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 504,2/506,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 100.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-(4-цианофенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения Н3 и продукта со стадии 100.4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. После флэш-хроматографии продукт истирали в порошок в Εί2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 532,3/534,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 100.4. 3-Амино-5-хлор-1-метил-1Н-пиридин-2-он
I
Смесь соединений, полученных на стадии 100.5 (1,7 г, 9 ммоль) и никель Ренея (300 мг) в ΜеΟН (100 мл) и ТНР (30 мл) перемешивали в течение 16,5 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексан/БЮАс, 30:70) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,52 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 159,1/161,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κ,-: 0,22 (гексан/БЮАс, 3:7).
- 112 027130
Стадия 100.5. 5-Хлор-1-метил-3-нитро-1Н-пиридин-2-он
Смесь \аН (577 мг, 14,4 ммоль) и 5-хлор-2-гидрокси-3-нитропиридина (2,1 г, 12,0 ммоль) в ΌΜΡ (21 мл) перемешивали в течение 1 ч при 5°С. Добавляли метилйодид (1,1 мл, 18,0 ммоль). Полученной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, охлаждали до 0°С, гасили добавлением воды и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без дополнительной очистки.
1Р: 0,61 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 189,1/191,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 101. 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 101.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали флэш-хроматографией (ΠΗ2Ο2/ΜόΟΗ, 95:5), затем очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 3080% В за 20 мин; А = 0,1%ТРА в воде, В = ΟΗ3ΟΝ) для получения указанного в заголовке соединения.
1Р: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 555,3/557,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Р=0,19 (ΠΗ2Ο2/ΜόΟΗ, 95:5).
Стадия 101.1. 2-Бром-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 101.2. После экстракции остаток истирали в порошок в ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения.
1Р: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 495,0/497,1/499,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 101.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 101.3. Остаток истирали в порошок в ЕкС) для получения указанного в заголовке соединения.
1Р: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 513,2/515,1/517,1 [М+Н]+(ЖХ-МС 2).
- 113 027130
Стадия 101.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-(4-хлорфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 100.4. После экстракции остаток истирали в порошок в ΕίΘАс для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,27 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 541,1/543,1/545,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 102. (8)-5-(5-Хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 101. (Колонка: СЫга1рак АБ, 76,5x390 мм. Поток 120 мл/мин, гексан/ЕЮН/МеОН 50:25:25).
ίκ: 5,5 мин (Колонка: СЫга1рак АБ, 4,6x250 мм. Поток 1 мл/мин. гексан/ЕЮН/МеОН 50:25:25);
Υ-ЯМР (БМ8О-06, 400 МГц) δ м.д. 8,49 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 0,51 (д, 3Н).
Пример 103. (К)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 101. (Колонка: СЫга1рак АБ, 76.5x390 мм. Поток 120 мл/мин. гексан/ЕЮН/МеОН 50:25:25).
ίκ: 10,9 мин (Колонка: СЫга1рак АБ, 4,6x250 мм. Поток 1 мл/мин. гексан/ЕЮН/МеОН 50:25:25).
1Н-ЯМР (БМ8О-д6, 400 МГц) δ м.д. 8,49 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,31 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 4,1 1 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 0,51 (д, 3Н).
Пример 104. Метиламид 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо4,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-5-ил] циклогексанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, но с использованием продукта из примера 98 и Ν-метиламингидрохлорида. Реакцию выполняли при 50°С. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 97:3^80:20). Остаток истирали в порошок в простом изопропиловом эфире для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 553,4/555,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (БМ8О^6, 400 МГц) δ м.д. 8,42 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 4,02 (м, 1Н),
- 114 027130
3,93 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,29 (м, 3Н), 1,07-2,47 (м, 10Н), 0,40 (м, 3Н).
Пример 105. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 105.1 и промежуточного соединения р.
,К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 541,2/543,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 105.1. 5-Метокси-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 105.2. Реакцию выполняли при 110°С. После завершения реакции реакционную смесь суспендировали в толуоле и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили для получения указанного в заголовке соединения.
Стадия 105.2. 4-Бром-5-метокси-1-метил-1Н-пиридин-2-он
Раствор 4-бром-2-хлор-5-метоксипиридина (1 г, 4,5 ммоль) в диметилсульфате (1,9 мл, 19,5 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 16 ч в герметично укупоренной пробирке. После охлаждения добавляли ацетонитрил и насыщенный водный раствор Ν;-ιΙ 1СО3 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресения. Добавляли ПСМ и экстрагировали. Органический слой сушили (№23О4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
,К: 0,57 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 218,0/220,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 106. {4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 93.4 и промежуточного соединения Е. Остаток очищали флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 99,5:0,5^95:5).
,К: 1,17-1,20 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 560,2/562,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 107. {4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29,
- 115 027130 но с использованием продукта со стадии 93.4 и промежуточного соединения Е. Остаток очищали флэшхроматографией (СН2С12/Ме0Н, 99,5:0,5>95:5).
ΐκ: 1,15 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 546,2/548,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 108. {4-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продуктов со стадий 93.4 и 101.1. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/Ме0Н, 99,5:0,5 >90:10).
ΐκ: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 563,2/565,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 109. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 105.1 и промежуточного соединения О.
ΐκ: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 541,3/543,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 110. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 105.1 и промежуточного соединения Е. После первой очистки на препаративной ВЭЖХ продукт очищали ПЖХ (Колонка БЕАР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 15-20% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 537,3/539,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 111. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2метокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 97.1, но с использованием продукта со стадии 111.1. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0>0:100).
ΐκ: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 568,2/570,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К: 0,33 (гептан/ЕЮАс, 1:4);
1Н-ЯМР (ВМЗ0-06, 400 МГц) δ м.д. 8,45-8,42 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,42-7,13 (м, 6Н), 6,63-6,50 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 6Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 1,98-1,90 (м, 3Н), 0,56 (м, 3Н).
- 116 027130
Стадия 111.1. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-5,6дигидро-1Н-пирроло [3,4-6]имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 111.2 (122 мг, 0,2 ммоль) в БМЕ (2,4 мл) добавляли оксид серебра (141 мг, 0,6 ммоль) и метилйодид (305 мкл, 4,9 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 40 ч. Добавляли МеОН и реакционную смесь концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0>0:100).
ΐκ: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 508,0/510,0/512,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К: 0,33 (СН2С12/МеОН, 20:1).
Стадия 111.2. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 111.3 (417 мг, 0,6 ммоль) в ТНР (6 мл) при 0°С добавляли ТВАР (1,2 мл, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и экстрагировали 1 М раствором NаНСΟ3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ν2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 40:60 >0:100).
ΐκ: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 494,0/496,1/498,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 111.3. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((К)-1-метил-2триизопропилсиланилоксиэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 111.4. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0>1:1). Остаток затем истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире, фильтровали и концентрировали.
ΐκ: 1,63 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 650,3/652,3/654,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 111.4. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-хлорфенил)метил]-1-((К)-1-метил-2триизопропилсиланилоксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 111.5. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 20:1).
ΐκ: 1,67 мин (ЖХ-МС 2);
ЕδI-Μδ: 668,4/670,4/672,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 117 027130
Стадия 111.5. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -((К)-1 -метил-2-триизопропилсиланилоксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.3, но с использованием продукта со стадии 111.6 и 5-хлор-2-метиланилина.
1К: 1,80 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 696,4/698,4/700,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,33 (гептан/ΕΐОАс, 4:1).
Стадия 111.6. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил-1-((К)-1-метил-2триизопропилсиланилоксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, но с использованием продукта со стадии 111.7. Реакцию гасили 1 М водным раствором \Н4С1 и экстрагировали ΕΐОАс. Органический слой сушили (\а^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕΐОАс, 100:0^60:40).
1К: 1,63 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 573,3/575,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,18 (гептан/ΕΐОАс, 3:1).
Стадия 111.7. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-((К)-1-метил-2-триизопропилсиланилоксиэтил)1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору продукта со стадии 111.8 (1,5 г, 5,5 ммоль) в СН2С12 добавляли Т^-С (1,8 мл, 8,3 ммоль) и имидазол (622 мг, 9,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в 1 М раствор лимонной кислоты и экстрагировал СН2С12. Органический слой промывали рассолом, сушили (\а^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕΐОАс, 4:1).
1К: 1,50 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 433,4/435,3 [М+Н]+(ЖХ-МС 2);
Кг: 0,17 (гептан/ΜеОΗ, 3:1).
Стадия 111.8. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
Вг
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения А, но с использованием продукта со стадии 111.9. Реакцию выполняли при комнатной температуре в течение 70 ч. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12ЖеОН, 95:5).
1К: 0,61 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 277,0/279,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,27 (СН2С12ЖеОН, 95:5).
- 118 027130
Стадия 111.9. Сложный этиловый эфир 1-((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Раствор продукта со стадии А2 (18,1 г, 100 ммоль) и Ό-аланинол (17,3 г, 230 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 6 ч в герметично укупоренной пробирке. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеОН, 95:5).
1К: 0,49 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 199,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2);
Ку 0,11 (СН2С12МеОН, 95:5).
Пример 112. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-5метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 112,1 (50 мг, 0,05 ммоль) в ΝΜΓ (0,6 мл) добавляли Ν-метилэтаноламин (0,5 мл, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч в герметично укупоренной пробирке. Реакционную смесь растворяли в толуоле и Н2О и фазы разделяли. Органический слой сушили (№^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали ПЖХ (Колонка Όΐο1, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 18-23% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,14 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 585,3/587,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 112.1. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 96.1, но с использованием промежуточного соединения 0. Реакцию выполняли при 85°С в течение 1 ч. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеОН, 100:0x90:10).
1К: 1,24 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 546,4/548,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 113. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1 -((К)-2-гидрокси-1 -метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 111.2, но с использованием продукта со стадии 113.1. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12МеОН, 99:1>80:20).
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 567,1/569,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,12 (С^С^МеОН, 20:1).
- 119 027130
Стадия 113.1. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин5 -ил)-1 -((К)-1 -метил-2-триизопропилсиланилоксиэтил)-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 111.3 и промежуточного соединения V. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕίОΑс, 100:0^0:100).
ίκ: 1,65 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 725,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,12 (гептан/ΕίОΑс, 1:2).
Пример 114. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-5метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 112, но с использованием продукта со стадии 96.1. Продукт очищали ПЖХ (Колонка Όΐο1, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 17-22% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 585,3/587,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 115. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-6-(4метилциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 115.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5-100% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^.
ίκ: 1,31 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 524,4/526,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 115.1. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-6-(4-метилциклогексил)-5,6-дигидро1 Н-пирроло [3,4-й] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 115.2. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ΝαΙ 1СО3 и экстрагировали ΕίОΑс. Органические слои промывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток лиофилизировали для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ίκ: 1,35 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 464,3/466,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 120 027130
Стадия 115.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-метилциклогексил)метил]-1-изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 115.3. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—70:30) для получения указанного в заголовке соединения.
Υ: 1,34 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 482,2/484,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 115.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4метилциклогексил)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.3, но с использованием продукта со стадии 115.4 и 5-хлор-2-метиланилина. Продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—70:30) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,55 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 510,3/512,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 115.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[гидрокси-(4-метилциклогексил)метил]-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, но с использованием продукта со стадии 115.5. Продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—70:30) для получения указанного в заголовке соединения.
Ю 1,22 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 387,2/389,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 115.5. 4-Метилциклогексанкарбальдегид ск то
Смесь соединений, полученных на стадии 115.6, (8,8 г, 54,7 ммоль) и Рб/С 10% (5,8 г, 54,7 ммоль) в ТНР (150 мл) и 2,6-лутидина (11,7 г, 109 ммоль) перемешивали в течение 15,5 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита. Неочищенный продукт растворяли в СН2С12 и экстрагировали 1н. НС1, затем насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали.
Стадия 115.6. 4-Метилциклогексанкарбонилхлорид СК Ю1
К раствору транс-4-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (8,2 г, 56,5 ммоль) в СН2С12 (350 мл)
- 121 027130 при 0°С по каплям добавляли ΩΜΗ (44 мкл, 0,6 ммоль) и оксалилхлорид (11,5 г, 90,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 116. Сложный этиловый эфир 4-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4карбоновой кислоты
К раствору продукта из примера 76 (100 мг, 0,2 ммоль) в ТНР (3 мл) при -78°С добавляли ΝπΠΜΩδ (181 мкл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли этилкарбонохлоридат (86 мкл, 0,9 ммоль) при -78°С и смеси давали возможность согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором Ν^Ο, затем разбавляли в ΕΐΟΑс и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили (№2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5-100% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СК).
1К: 1,39 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 624,4/626,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 117. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2гидрокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 111.2, но с использованием продукта со стадии 117.1. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΜеΟН, 80:19:1 >8:88:4).
1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 554,3/556,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,05 (СН2С12/ΜеΟН, 20:1).
Стадия 117.1. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 -((К)1-метил-2-триизопропилсиланилоксиэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 111.3 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕΐΟΑс, 70:30>0:100).
1К: 1,58 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 710,5/712,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,33 (гептан/ΕΐΟΑс, 1:4).
Пример 118. 4-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-5-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 94.2 и промежуточного соединения и. Остаток очищали препа- 122 027130 ративной ВЭЖХ (Аа1егз 8ипИге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 20-40% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 514,3/516,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 119. 4-[6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-5-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 94.2 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1егз 8ипИге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-60% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 3);
Е8I-Μ8: 529,2/531,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 3).
Пример 120. 4-Хлор-2-[6-(4-хлорфенил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-5-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 120.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Остаток очищали ПЖХ (Колонка ϋίο1, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 15-20% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,15 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 549,2/551,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 120.1. 2-[2-Бром-6-(4-хлорфенил-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4диимидазол-5-ил]-4-хлорбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 120.2. Продукт истирали в порошок в Ηΐ2Ο и полученную суспензию фильтровали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ίκ: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 489,1/491,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 120.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-цианофениламино)-(4-хлорфенил)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 120.3.
ίκ: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
- 123 027130
Е81-М8: 507,2/509,1/511,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 120.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-цианофениламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и 2-амино-4-хлорбензонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь экстрагировали 1 М НС1 и насыщенным водным раствором №11СО3. Органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт истирали в порошок в Е12О, суспензию фильтровали и твердое вещество сушили в НУ.
1К: 1,36 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 535,2/537,2/539,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 121. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-5метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 112, но с использованием продукта со стадии 121.1. Продукт очищали ПЖХ (Колонка 2-ЕР & 4-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 17-22% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,15 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 581,3/583,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 121.1. 2-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 96.1, но с использованием промежуточного соединения Е.
1К: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 542,2/544,2/546,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 122. 5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 97, но с использованием продукта со стадии 122.1. Смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5). Остаток истирали в порошок в Е12О для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 541,3/543,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 124 027130
Стадия 122.1. 5-[5-Хлор-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлорфенил)-2(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Е]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 122.2 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакцию выполняли при 110°С в течение 30 мин. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ВЮАс, 1:1 и промывали СН2С12/ΜеΟН, 95:5). Остаток очищали ПЖХ (Колонка 2-этилпиридин, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 13-18%) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 661,4/663,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 122.2. 2-Бром-5-[5-хлор-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]-6-(4хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Е]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 122.3. Остаток истирали в порошок в Εί2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 601,2/603,3/605,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 122.3. 2-Бром-5-[5-хлор-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино1-(4хлорфенил)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 122.4. Остаток истирали в порошок в Εί2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 619,3/621,3/623,3 [М+Н]+(ЖХ-МС 2).
Стадия 122.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[5-хлор-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино1-(4-хлорфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 122.5. После обработки остаток истирали в порошок в ΕίΟАс для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,39 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 647,2/649,3/651,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 125 027130
Стадия 122.5. 3-Амино-5-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 100.4, но с использованием продукта со стадии 122.6. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 1:1) для получения указанного в заголовке соединения.
!к: 0,86 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 265,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 122.6. 5-Хлор-1-(4-метоксибензил)-3-нитро-1Н-пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 100.5, но с использованием 4-метоксибензилхлорида. Остаток истирали в порошок в Е!2О для получения указанного в заголовке соединения.
!к: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 295Ю2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 123. Метиламид 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору продукта со стадии 123.1 в СН2С12 (1,2 мл) в микроволновом флаконе добавляли 1ΥΝ (88 мкл, 0,6 ммоль) и метилизоцианат (18 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (59 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 2 М метиламина в ТНР (837 мкл, 1,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1егк 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин). Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С312/МеОН, 100:0^90:10) для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!к: 0,90 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 554,6/556,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 123.1. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5-пиперидин-4-ил5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й] имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 123.2 (500 мг, 0,8 ммоль) добавляли 4 М раствора НС1 в диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. При 0°С рН доводили до 7-8 насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водный слой насыщали ЫаС1 и экстрагировали ТНР/АсОЕ! 1:3. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
!к: 0,76 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 497,3/499,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 126 027130
Стадия 123.2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 123.3. Остаток очищали флэш-хроматографией (С^С^/ЕЮАс, 80:20>0:100). Выполняли вторую флэш-хроматографию (ΠΗ2Ο2/ΜόΟΗ, 100:0>90:10). Остаток очищали препаративной хроматографией (С18) для получения указанного в заголовке соединения.
1Р: 1,18 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 597,4/599,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 123.3. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4-диимидазол-5 -ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1, но с использованием продукта со стадии 123.4. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (С^С^/ЕЮАс, 80:20 >0:100).
1Р: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 537,3/539,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 123.4. Сложный трет-бутиловый эфир 4-{[(2-бром-5-карбокси-3-изопропил-3Н-имидазол-4ил)-(4-хлорфенил)метил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 123.5.
1Р: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 555,3/557,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 123.5. Сложный трет-бутиловый эфир 4-{[(2-бром-5-этоксикарбонил-3-изопропил-3Нимидазол-4-ил)-(4-хлорфенил)метил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.3, но с использованием промежуточного соединения В и №(4-аминоциклогексил)пиваламида. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20>0:100).
1Р: 1,41 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 583,3/585,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 127 027130
Пример 124. 4-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 100.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Продукт очищали флэш-хроматографией (Ο^Ο^^ΟΗ, 95:5). Полученную пену очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ег8 ЗцпРцс С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 2060% за 20 мин). Полученное твердое вещество очищали ПЖХ (Колонка Ηϊ1^ 8Шса, 100 мм, градиент 2530%). Остаток истирали в порошок в Ρΐ2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,86 мин (ЖХ-МС 2);
ΡδΡΜδ: 546,3/548,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 125. Сложный метиловый эфир 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору продукта со стадии 123.1 (118 мг, 0,2 ммоль) в С^СЕ добавляли Ρΐ3Ν (168 мкл, 12 ммоль),и метилкарбонохлоридат (37 мкл, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь гасили Н2О и слои разделяли. Водный слой промывали СΗ2С12. Органический слой сушили (ΜдδΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (С18).
1К: 1,02 мин (ЖХ-МС 2);
ΡδΡΜδ: 555,3/557,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 126. 2-{4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}-К-метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 126.1 и промежуточного соединения С. Реакционную смесь разбавляли рассолом и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (ΜдδΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜсΟΗ/NΗз водн., 200:10:1) 1К: 1,02 мин (ЖХ-МС 2);
ΡδΡΜδ: 582,4/584,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 126.1. 2-[5-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил[ 1.3.2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]-Кметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, но с использованием продукта со стадии 126.2. Реакцию выполняли при 90°С. Продукт использовали без дополнительной очистки.
- 128 027130
Стадия 126.2. 2-(4-Хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-^метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 126.3 и метанамина. Реакцию выполняли при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором №НСО3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором №НСО3, сушили (Мд3О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 100:0^90:10). Остаток истирали в порошок в Е12О и СН2С12 для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,58 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 215,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 126.3. (4-Хлор-5-метоксипиридин-2-ил)уксусная кислота
К суспензии 2-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила (150 мг, 0,8 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли раствор КОН (184 мг, 3,3 ммоль) в Н2О (2 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. При 0°С, рН доводили до 3-4 1 М НС1. Добавляли хлорид натрия, ТНЕ и ЕЮАс и фазы разделяли. Органический слой сушили (Мд3О4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,59 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 202,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 127. 5-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 97, но с использованием продукта со стадии 127.1. Смесь экстрагировали СН2С12 и насыщенным водным раствором №НСО3. Органический слой промывали Н2О и рассолом, сушили (Ж23О4), фильтровали и концентрировали. Остаток истирали в порошок в СН2С12 для получения указанного в заголовке соединения.
,К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 554,3/556,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 127.1. 5-[5-Хлор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлорфенил)-2(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 127.2 и промежуточного соединения Реакцию выполняли при 110°С. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 3ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-70% В за 20 мин; А = 0,1% ТЕА в воде, В = СН3С№) для получения указанного в заголовке соединения.
,К: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 674,4/676,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 129 027130
Стадия 127.2. 2-Бром-5-[5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-6-(4хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 127.3. После экстракции остаток истирали в порошок в ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 601,3/603,3/605,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 127.3. 2-Бром-5-[[5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино]-(4хлорфенил)метил]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 127.4. После экстракции остаток истирали в порошок в ЕьО для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 619,3/621,3/623,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 127.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[[5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-иламино]-(4-хлорфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и продукта со стадии 127.5. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ЕЮАс, 1:1). Продукт затем истирали в порошок в ЕЕО для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,23 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 647,3/649,4/651,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 127.5. 5-Амино-3-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиридин-2-он
Насыщенный водный раствор N1 ЕС! (99 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения, полученного на стадии 127.6 (6,8 г, 23,0 ммоль) в ЕЮН (300 мл). После 15-минутного перемешивания добавляли железный порошок (6,4 г, 115 ммоль), и полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, перемешивали в течение 1 ч, концентрировали, разбавляли ЕЮН и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 100:0^96,5:3,5).
ίκ: 0,1 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 265,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку: 0,53 (СН2С12/МеОН, 9:1).
- 130 027130
Стадия 127.6. 3-Хлор-1-(4-метоксибензил)-5-нитро-1Н-пиридин-2-он
4-метоксибензилбромид (5,0 мл, 34,4 ммоль) добавляли к холодной (0°С) смеси 3-хлор-2-гидрокси5-нитропиридина (5 г, 28,6 ммоль) и К2С03 (7,9 г, 57,3 ммоль) в Г)МР (25 мл). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч, гасили добавлением насыщенного водного раствора №НСХ)3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ж2З04), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали истиранием в порошок в ЕЮАс.
ΐκ: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 295,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 128. 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4-хлорфенил)-5 -(1,3 -диметил-2оксогексагидропиримидин- 5 -ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-Д] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 128.1 и промежуточного соединения и. После экстракции остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,80 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 525,4/527,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 128.1. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-( 1,3-диметил-2-оксогексагидропиримидин-5 -ил)-1 изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 128.2. Реакционную смесь разбавляли толуолом и экстрагировали Н20 и промывали рассолом. Органический слой сушили (№2З04), фильтровали и концентрировали. Остаток истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире/ЕЮАс 10:1 для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,91 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 480/482,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 128.2. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(1,3-диметил-2-оксогексагидропиримидин-5иламино)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 128.3.
ΐκ: 0,79 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 498,2/500,3/502,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 131 027130
Стадия 128.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(1,3-диметил-2оксогексагидропиримидин-5-иламино)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и продукта со стадии 128.4. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным водным раствором \а11СО3. Органический слой сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс/ЕГ^, 100:0:1>0:100:1) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 526,3/528,3/530,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 128.4. 5-Амино-1,3-диметилтетрагидропиримидин-2-он
Смесь соединений, полученных на стадии 128.5 (2,5 г, 11,1 ммоль) и Р6/С 10% (500 мг) в ЕЮН (70 мл) перемешивали в течение 13,5 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита, промывали ТНР и МеОН и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и экстрагировали холодной 1н НС1. Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором №НСО3. Полученную водную фазу экстрагировали СН2С12/изопропанолом 3:1. Органические слои сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали.
Е81-М8: 144,1 [М+Н]+ (М8 1).
Стадия 128.5. 5-Азидо-1,3-диметилтетрагидропиримидин-2-он
К раствору продукта со стадии 128.6 (3,2 г, 14,3 ммоль) в ОМР (75 мл) при комнатной температуре добавляли азид натрия (1,9 г, 28,7 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 13 ч. Смесь разбавляли СН2С12/изопропанолом 3:1 и экстрагировали насыщенным водным раствором \а11СО3. Органическую фазу сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали.
Е81-М8: 170,1 [М+Н]+ (М8 1).
Стадия 128.6. Сложный 1,3-диметил-2-оксогексагидропиримидин-5-иловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 128.7. Реакционную смесь разбавляли Н2О и насыщенным водным раствором \а11СО3 и экстрагировали СН2С12/изопропанолом 3:1. Органические слои сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали.
Е81-М8: 223,1 [М+Н]+ (М8 1).
- 132 027130
Стадия 128.7. 5-Гидрокси-1,3-диметилтетрагидропиримидин-2-он
К раствору продукта со стадии 128.8 (9,1 г, 28 ммоль) в ΕΐОΗ (70 мл) добавляли 1 М НС1; (140 мл, 140 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч при 70°С. Смесь концентрировали и рН полученной водной фазы доводили до 5 насыщенным водным раствором \аНСО3. Водный слой насыщали \аС1 и экстрагировали СН2С12/изопропанолом 3:1. Органический слой сушили (\а2δО4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,33 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 145,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 128.8. 1,3-Диметил-5-триизопропилсиланилокситетрагидропиримидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 100.5, но с использованием продукта со стадии 128.9. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали толуолом. Водный слой промывали ΕΐОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором \аНСО3, сушили (\а2δО4), фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без дополнительной очистки.
1К: 1,33 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 301,3 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия 128.9. 5-Триизопропилсиланилокситетрагидропиримидин-2-он
К раствору продукта, полученного на стадии 128,10 (27,8 г, 113 ммоль), в ΜеОΗ (450 мл) добавляли δ,δ-диметилкарбонодитиоат (17,7 мл, 169 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеОΗ, 100:0^-5:1) для получения указанного в заголовке соединения.
ΕδΕΜδ: 273,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2-поточная инжекция).
Стадия 128.10. 2-Триизопропилсиланилоксипропан-1,3-диамин
К раствору 1,3-диаминопропан-2-ола (19,4 г, 215 ммоль) в СН2С12 (250 мл) при 0°С добавляли ТIΡδ-СI (50,2 мл, 237 ммоль) и Εΐ3\ (90 мл, 646 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли СН2С12. Органический слой промывали насыщенным водным раствором \аНСО3, сушили (\а2δО4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ΕδΕΜδ: 247,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2-поточная инжекция).
Пример 129. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(1,3-диметил-2оксогексагидропиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
133 027130
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 128.1 и промежуточного соединения ^. После экстракции остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Остаток истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире для получения указанного в заголовке соединения.
1к: 1,00 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 553,4/555,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 130. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(5-цианометил-2-метоксифенил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 130.1 и промежуточного соединения АВ. Реакцию выполняли при 80°С. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ЕЮАс, 80:20—0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 540,4/542,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 130.1. [4-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения З, но с использованием (3-бром-4-метоксифенил)ацетонитрила. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали рассолом, затем промывали Н2О. Органический слой сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ЕЮАс, 95:5—0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,03 мин (ЖХ-МС 2).
Пример 131. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(5-цианометил-2-метоксипиридин-3-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Н и продукта со стадии 131.1. Реакционную смесь растворяли в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0—0:100).
ίκ: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 537,4/539,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 131.1. [6-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения З, но с использованием продукта со стадии 131.2. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали рассолом, затем промывали Н2О. Органический слой сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 70:30—0:100) для
- 134 027130 получения указанного в заголовке соединения. ίκ: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 275,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 131.2. (5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрил
К суспензии продукта со стадии 131.3 (3,9 г, 14,0 ммоль) в Н2О добавляли NаСN (750 мг, 15,3 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Добавляли СН2С12 и насыщенный водный раствор ΝαΙ 1СО3 и фазы разделяли. Органический слой промывали Н2О и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕίОΑс, 80:20 >0:100).
ίκ: 0,88 мин (ЖХ-МС 2).
Стадия 131.3. 3-Бром-5-бромметил-2-метоксипиридин
К раствору продукта со стадии 131.4 (3,0 г, 14,7 ммоль), добавляли ХВ8 (3,1 г, 17,6 ммоль) и АШХ (121 мг, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли Н2О и СН2С12 и фазы разделяли. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕίОΑс, 95:5>0:100).
ίκ: 1,10 мин (ЖХ-МС 2).
Стадия 131.4. 3-Бром-2-метокси-5-метилпиридин
К раствору 3-бром-2-хлор-5-метилпиридина (5 г, 24,2 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли раствор 5,4 М метоксида натрия в МеОН (25 мл, 135 ммоль) и смесь перемешивали при 65°С в течение 32 ч. Полученную суспензию фильтровали и маточный раствор концентрировали. Добавляли КьО и Н2О и фазы разделяли. Органический слой промывали Н2О и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕίОΑс: 90:10>0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,03 мин (ЖХ-МС 2).
Пример 132. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(5-цианометил-2-метоксипиридин-3-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АВ и продукта со стадии 131.1. Реакционную смесь растворяли в ΕίОΑс и экстрагировали насыщенным водным раствором ХаНСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ха28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексан/ΕίОΑс, 100:0>0:100).
ίκ: 1,03 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 541,3/543,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 133. {5-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения О и продукта со стадии 131.1. Реакционную смесь
- 135 027130 растворяли в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0>0:100).
1К: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 550,3/552,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 134. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АВ и продукта со стадии 93.4. Реакционную смесь выливали в рассол и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮΆс/ΜеΟН, 10:88:2 >0:98:2).
1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 541,4/543,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 135. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Н и продукта со стадии 93.4. Реакционную смесь выливали в рассол и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮΆс/ΜеΟН, 10:88:2 >0:98:2).
ίκ: 1,00 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 537,4/539,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 136. {4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения О и продукта со стадии 93.4. Реакционную смесь выливали в рассол и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮΆс/ΜеΟН, 10:88:2 >0:98:2).
1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 550,2/552,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 137. Сложный этиловый эфир {5-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты
- 136 027130
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Н и продукта со стадии 137.1. Реакцию выполняли при 80°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор №11С(О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 1:4).
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 584,3/586,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 137.1. Сложный этиловый эфир [6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиридин-3-ил]уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 8, но с использованием продукта со стадии 137.2 и РаС12(РРй2) ферроцен-СН2С12. Реакцию выполняли при 90°С. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20>0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 322,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 137.2. Сложный этиловый эфир (5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты
К раствору продукта со стадии 137.3 (400 мг, 1,6 ммоль) в СН2С12 (0,8 мл) добавляли ЕЮН (285 л, 4,8 ммоль) ИСС (18 мг, 0,0 9 ммоль) и ВМАР (одна лопатка) и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Добавляли Н2О и ЕЮАс и фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 85: 15>0:100).
1К: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 274,1/276,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 137.3. (5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 126.3, но с использованием продукта со стадии 131.2. После доведения рН до 3 1 М НС1, добавляли СН2С12 и фазы разделяли. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,75 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 243,9/245,9 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 138. {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 140, но с использованием продукта из примера 138.1.
1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2);
- 137 027130
ΕδI-Μδ: 560,4/562,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 138.1. Сложный этиловый эфир {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения АВ и продукт со стадии 137.1. Реакцию выполняли при 70°С. Реакционную смесь выливали в рассол и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3, сушили (Nа2δО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20>0:100).
1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 588, 4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 139. Амид 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-5-метоксипиримидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 94.1, но с использованием продукта из примера 170. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!егз δυηΒίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-90% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 551,3/553,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 140. {5-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусная кислота
К раствору продукта со стадии 140.1 (119 мг, 0,2 ммоль) в ТНРЖеОН (0,8 мл, 1:1) добавляли ЬЮН (394 мкл, 0,8 ммоль, 2 М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 1 М раствор лимонной кислоты, добавляли Н2О и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Nа2δО4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 569, 3/571, 3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 140.1. Сложный этиловый эфир {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 137.1 и промежуточного соединения О. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Nа2δО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексан/ЕЮАс, 4:1).
1К: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
- 138 027130
ΕδΡΜδ: 597,3/599,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 141. {5-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусная кислота
Раствор продукта со стадии 141.1 (115 мг, 0,17 ммоль) в ТРА (1 мл) перемешивали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли СН2С12 и экстрагировали насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 95:5) затем истирали в порошок в Εί2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,88 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 541,3/543,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κ: 0,21 (^α^ΟΠ, 92,5:7,5).
Стадия 141.1. 5-[5-Хлор-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлорфенил)-2(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 127.2 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 95:5). Остаток затем очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΙΑ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 25-70% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЯ).
ίΚ: 1,08 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 661,5/663,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κ: 0,10 (^α^ΟΠ, 92,5:7,5).
Пример 142. 4-[^)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 53.
ίΚ: 12,90 мин (Колонка: СЫга^ак АЭ-Н, Поток 2,0 мл/мин. гептан/БЮН 1:1. Детектирование: УФ 210 нМ).
ίΚ: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 518,4/520,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ м.д. 8,10 (с, 1Н), 4,83 (д, 2Н), 7,52-7,44 (м, 4Н), 7,19 (м, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 0,49 (д, 3Н).
- 139 027130
Пример 143. 4-[(К)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 53.
1К: 8,92 мин (Колонка: СЫга1рак АБ-Н, Поток 2,0 мл/мин. гептан/БЮН 1:1. Детектирование: УФ 210 нМ).
1К: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 518,4/520,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ м.д. 8,10 (с, 1Н), 4,83 (д, 2Н), 7,52-7,44 (м, 4Н), 7,19 (м, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 4,1 1 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 0,49 (д, 3Н).
Пример 144. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[3-(2-метил-3Н-имидазол-4ил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 144.1 и промежуточного соединения Е. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΙϊΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5-100% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^. Остаток истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире для получения указанного в заголовке соединения.
1к: 1,02 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 556,3/558,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 144.1. 2-Метил-5-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)фенил-1Н-имидазол
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения δ, но с использованием продукта со стадии 144.2. Реакцию выполняли при 115°С. Реакционную смесь растворяли в толуоле, фильтровали через целит и маточный раствор концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (50% чистота).
1К: 0,76 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 285,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 144.2. 5-(3-Бромфенил)-2-метил-1Н-имидазол
К раствору продукта со стадии 144.3 (2,3 г, 8,7 ммоль) в ксилоле (45 мл) добавляли ацетат аммония (3,4 г, 463,6 ммоль) и смесь перемешивали при 140°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли ΕίΟΑс и экстрагировали насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Органический слой сушили (№2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептаны/БЮАс, 100:0>0:100) для получения указанного в
- 140 027130 заголовке соединения.
ίκ: 0,61 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 234,9/237,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 144.3. Ы-[2-(3-Бромфенил)-2-оксоэтил]ацетамид
К раствору продукта со стадии 144,4 (4 г, 13,6 ммоль), АсОН (8 54 мкл, 14,9 ммоль) и НАТИ (6,2 г, 16,3 ммоль) в 1)МГ' (45 мл) добавляли ОША (9,5 мл, 54,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О и рассолом. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептаны/ЕЮАс, 30:70^0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,73 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 256,0 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия 144.4. 2-Амино-1-(3-бромфенил)этанонгидробромид
К раствору НВг (18,2 мл, 161 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли продукт со стадии 144.5 (22,5 г, 53,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали и охлаждали до 0°С. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество сушили для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,49 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 213,9/216,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 144.5. 1-[2-(3-Бромфенил)-2-оксоэтил]-3,5,7-триаза-1азониатрицикло [3.3.1.1*3.7*] декангидробромид
К раствору гексаметилентетрамина (8,2 г, 58,4 ммоль) в СНС13 (150 мл) добавляли 2,3'-дибромацетофенон (15,2 г, 53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли ТЫМЕ и полученное твердое вещество фильтровали, сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,55 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 337,1/339,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 145. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,3-диметил-2оксогексагидропиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 128.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. После экстракции остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Остаток лиофилизировали в диоксане для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,91 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ЕМ8: 540,4/542,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 141 027130
Пример 146. {5-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3 -ил}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 140, но с использованием продукта из примера 137. Продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 100:0>0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 556,3/558,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 147. 2-{5-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щимидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}-Х-метилацетамид
К суспензии продукта со стадии 140 (105 мг, 0,18 ммоль), ЕЭС (44 мг, 0,23 ммоль) и НОВТ (21 мг, 0,14 ммоль) в ΏΜΡ (1,8 мл) добавляли Ξί3Ν (89 мкл, 0,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 5 мин. Добавляли метиламин гидрохлорид (18 мг, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор NаΗСΟз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (ΠΗ2Ο2/Μ£ΟΗ, 96:4>95:5) для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 582,4/584,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 148. 2-{5-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щимидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}-Х-метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 147, но с использованием продукта из примера 138.
ίρ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 573,3/575,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 149. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((8)-2гидрокси-1 -метилэтил)-5,6-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 111.2, но с использованием продукта со стадии 149.1. Остаток очищали флэш-хроматографией (ΟΗ2Ο12^ΟΗ, 100:0>95:5).
ίρ: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 554,3/556,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
РГ: 0,24 (ΟΗ2α2^ΟΗ, 95:5).
- 142 027130
Стадия 149.1. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((δ)1-метил-2-триизопропилсиланилоксиэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 149.2 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 60:40^0:100).
1К: 1,59 мин (ЖХ-МС 2);
Е31^3: 710,5/712,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 149.2. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((δ)-1-метил-2триизопропилсиланилоксиэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 149.3. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 2:1). Остаток затем истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире, фильтровали и концентрировали.
1К: 1,65 мин (ЖХ-МС 2);
Е31^3: 650,3/652,3/654,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку 0,25 (гептан/ЕЮАс, 2:1).
Стадия 149.3. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-хлорфенил)метил]-1-((δ)-1-метил-2триизопропилсиланилоксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 149.4. Продукт очищали флэш-хроматографией (ΠΗ^Ε/Μ^Η, 20:1).
1К: 1,66 мин (ЖХ-МС 2);
Е31^3: 668,3/670,4/672,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 149.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4хлорфенил)метил] -1-((δ)-1 -метил-2-триизопропилсиланилоксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.3, но с использованием продукта со стадии 149,5 и 5-хлор-2-метиланилина.
1К: 1,81 мин (ЖХ-МС 2);
Е31^3: 696,4/698,4/700,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку 0,33 (гептан/ЕЮАс, 4:1).
- 143 027130
Стадия 149.5. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил-1-((З)-1-метил-2триизопропилсиланилоксиэтил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, но с использованием продукта со стадии 149.6 и 4-хлорбензальдегида. Реакцию гасили 1 М водным раствором Ν44Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№2З04), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 4:1).
ΐκ: 1,65 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 573,3/575,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κί: 0,18 (гептан/ЕЮАс, 3:1).
Стадия 149.6. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-((З)-1-метил-2-триизопропилсиланилоксиэтил)-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 111.7, но с использованием продукта со стадии 149.7. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 5: 1 >3:1).
ΐκ: 1,49 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 433,3/435,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κί: 0,17 (гептан/ЕЮАс, 3:1).
Стадия 149.7. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-((З)-2-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
Вг \ Ν=(
О =Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения А, но с использованием продукта со стадии 149.8. Реакцию выполняли при комнатной температуре в течение 4 дней. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс/Ме0Н, 1:5:0>0:98:2). Остаток истирали в порошок в ТВМЕ, затем очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 1:5).
ΐκ: 0,61 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 277,1/279,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κί: 0,27 (СН2С12/Ме0Н, 95:5).
Стадия 149.8. Сложный этиловый эфир 1-((З)-2-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Ν=\
О '
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 111.9, но с использованием Ь-аланинола.
ΐκ: 0,48 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 199,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 150. Сложный этиловый эфир {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-Д]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусной кислоты
- 144 027130
К раствору промежуточного соединения АВ (80 мг, 0,17 ммоль) и продукта со стадии 137.1 (82 мг, 0,25 ммоль) в БМЕ (1,7 мл) добавляли ΚзΡО4 (71 мг, 0,33 ммоль), Ρά(ОАс)2 (3 мг, 0,01 ммоль) и 8-ΡΗθδ (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил) (10 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, выливали в ЕЮАс и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс: 80:20^0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 588,4/590,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку: 0,21 (СН2С12/ЕЮАс, 1:4).
Пример 151. 2-{5-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-0]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил)^-метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 147, но с использованием продукта из примера 146 и метиламина гидрохлорида.
ίκ: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е81-М8: 569,3/571,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,15 (СН2С12/МеОН, 20:1).
Пример 152. Сложный этиловый эфир {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-0]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения С и продукт со стадии 137.1. Реакцию выполняли при 80°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор №11СО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 1:4).
ίκ: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 597,3/599,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 153. 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)1-изопропил-6-метил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-0]имидазол-4-он
К раствору продукта из примера 76 (100 мг, 0,18 ммоль) в ТНР (2 мл) при -78°С добавляли КНМБ8 (217 мкл, 0,22 ммоль, 1 М в ТНР) и смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли метилйодид (34 мкл, 0,54 ммоль) и смеси давали возможность согреться до комнатной температуры и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали 5% раствором лимонной кислоты. Органический слой промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, затем остаток лиофилизировали в диоксане.
ίκ: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 566,3/568,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 145 027130
Пример 154. 2-{3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-2-ил] -4-метоксифенил)-\-метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 154.1 и метиламина (2 М в ТНЕ). Реакцию выполняли при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ΕΐОАс и экстрагировали Н2О. Органический слой сушили (\а^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!егб δυηΡίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрил 50-70% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 577,4/579,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 154.1. {3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-2-ил] -4-метоксифенил } уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 64.1, но с использованием продукта со стадии 154.2. Реакцию выполняли при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ΕΐОАс и экстрагировали 5% лимонной кислотой. Органический слой сушили (\а^О4), фильтровали и концентрировали.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 564,4/566,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 154.2. Сложный метиловый эфир {3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения Е и продукта со стадии 154.3.
1К: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 578,3/580,3 [М+Н] (ЖХ-МС 2).
Стадия 154.3. Сложный метиловый эфир [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения δ, но с использованием продукта со стадии 154.4. Остаток очищали флэшхроматографией (гексанШЮАс).
1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,47 (гексанШЮАс, 2:1).
- 146 027130
Стадия 154.3. Сложный метиловый эфир (3-бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты
Раствор 3-бром-4-метоксифенилуксусной кислоты (7,5 г, 30,6 ммоль), МеОН (24 мл) и Н28О4 (0,8 мл) перемешивали при 75°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток выливали в Н2О и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали рассолом, сушили (ΝαδΟ4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2).
Пример 155. 2-{3-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил)-Н№диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, но с использованием продукта из примера 162 и диметиламина (2 М в ТНР). Реакцию выполняли при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О. Органический слой сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Ша!егз δη^ΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-70% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 595,4/597,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 156. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 -((δ)-2метокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 15 6.1. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0>0:100).
ΐκ: 1,18 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 568,5/570,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 156.1. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -(^^-метокси-1 -метилэтил)-5,6-
Раствор продукта со стадии 156.2 (850 мг, 1,3 ммоль) в ЭМР (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0>60:40) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,19/1,21 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 508,2/510,2/521,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 147 027130
Стадия 156.2. Сложный бензотриазол-1-иловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -((З)-2-метокси-1 -метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 156.3. Реакцию выполняли при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором №11СО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ха2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—60:40).
ίκ: 1,45 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 643,3/645,1/647,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 156.3. 2-Бром-5- [(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-хлорфенил)метил] -1 -((З)-2-метокси-1 метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 156.4. Реакцию выполняли за ЕЮН при комнатной температуре в течение 20 ч. ЕЮН удаляли и при 0°С добавляли раствор лимонной кислоты, экстрагировали СН2С12, сушили (Ха2ЗО4), фильтровали и концентрировали.
ίκ: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 526,1/528,1/530,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 156.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -((З)-2-метокси-1 -метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 156.5 и 5-хлор-2-метиланилина. Продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—70:30).
ίκ: 1,44/1,47 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 554,2/556,3/558,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 156.5. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(З)-(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-((З)-2метокси-1 -метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, но с использованием продукта со стадии 156.6. Реакцию гасили 1 М водным раствором ХН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Ха2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—60:40).
ίκ: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 431,2/433,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 148 027130
Стадия 156.6. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-((3)-2-метокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения А, но с использованием продукта со стадии 156.7. Продукт очищали флэшхроматографией (гексан/ЕЮАс, 100: 0— 1:1).
1К: 0,76 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 291,2/293,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 156.7. Сложный этиловый эфир 1-((3)-2-метокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 111.9, но с использованием (3)-1-метокси-2-пропиламина. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0—0:100).
1К: 0,59 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 213,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 157. 2-{3-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}-^метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта из примера 162 и метиламин (2 М в ТНЕ). Реакцию выполняли при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О. Органический слой сушили (№23О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ег5 3ипЕйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5070% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 581,3/583,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 158. 5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 158.1 и промежуточного соединения Реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой сушили (№23О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 99:1 —>94:6). Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша1ег5 3ипТ1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 554,2/556,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,42 (СН2С12/МеОН 9:1).
- 149 027130
Стадия 158.1. 2-Бром-5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 158.2. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным раствором ΝΙΙ.,ΡΊ и экстрагировали ΕίОΑс. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 99:1>96:4). Остаток очищали препаративной хроматографией (Vаίе^δ 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 481,1/483,1/485,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,33 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 158.2. 2-Бром-5- [(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-(4-хлорфенил)метил] -1 изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 158.3. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным раствором ΝίρΡΊ и экстрагировали СН2С12/МеОН 9:1. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ίκ: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 499,1/501,1/503,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 158.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и 3-амино-5-хлор-пиридин-2-ола. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ΕίОΑс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ХаНСО3, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 99:1>97:3). ίκ: 1,15-1,18 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 527,1/529,1/531,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,41 (СН2С12/МеОН 9:1).
Пример 159. 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
150 027130
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 101.1 и промежуточного соединения и. Реакцию выполняли при 110°С в течение 30 мин. Продукт очищали флэш-хроматографией (СИзСЦ/МеОН, 92,7:7,2). Остаток очищали препаративной хроматографией (Аа1ег5 8ипРпе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРАвода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 20-60% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
Е8ПМ8: 540,2/542,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,10 (СИ2С12/МеОИ 92,7:7,5);
Υ-ЯМР (ПМ8О-Й6, 400 МГц) δ м.д. 8,08 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,327,25 (м, 2Н), 7,06 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 4,10-4,04 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н), 0,50 (д, 3Н).
Пример 160. 4-[(8)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 100 (Колонка: СЫга1рак 1А, 20x250 мм. Поток 13 мл/мин. гексан/ЕЮН 50:50).
1К: 29,2 мин (Колонка: СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм. Поток 1 мл/мин. гексан/ЕЮН 50:50).
Пример 161. 4-[(К)-5-(5-Хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 100 (Колонка: СЫга1рак 1А, 20x250 мм. Поток 13 мл/мин. гексан/ЕЮН 50:50).
1К: 6,4 мин (Колонка: СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм. Поток 1 мл/мин. гексан/ЕЮН 50:50).
Пример 162. {3-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 64.1, но с использованием продукта из примера 165. Реакцию выполняли при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали 5% лимонной кислотой. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали.
ίκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е8Т-М8: 568,2/570,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 151 027130
Пример 163. К-5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта примера 158 препаративной хиральной ПЖХ. (Колонка: СЫга1рак А8-Н, 30x250 мм. Поток 80 мл/мин. зсСО2/МеОН 70:30).
1К: 5,11 мин (Колонка: СЙ1га1рак А8-Н, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. зсСО2 (сверхкритический диоксид углерода)/МеОН 70:30).
Пример 164. (8)-5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино4-метоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 158. (Колонка: СЫга1рак А8-Н, 30x250 мм. Поток 80 мл/мин. зсСО2/МеОН 70:30).
1К: 1,69 мин (Колонка: СЫга1рак А8-Н, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. зсСО2/МеОН 70:30).
Пример 165. Сложный метиловый эфир {3-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения О и продукта со стадии 154.3.
1К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 582,3/584,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 166. 4-[(К)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта примера 79. (Колонка: СЫга1рак АО-Н, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. 5сСО2/ЕЮН 70:30).
1К: 3,50 мин (Колонка: СЫга1рак АО-Н, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. 5сСО2/ЕЮН 70:30).
Пример 167. 4-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрил
- 152 027130
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 167.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. После очистки препаративной ВЭЖХ, остаток очищали препаративной ТСХ (ЕЮАс) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,08 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 551,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 167.1. 4-[2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-Т]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
144.3, но с использованием продукта со стадии 167.2. Реакцию выполняли при 80°С в течение 5 ч. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептаны/ЕЮАс, 1:1>0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 491,1/493,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 167.2. 2-Бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4-циано-3-фторфенил)метил]-1-изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 167.3.
ίκ: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 509,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 167.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4-циано-3фторфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 167.4 и 3-хлор-4-фторанилина. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органические слои сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0>60:40).
ίκ: 1,27 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 537,2/539,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 167.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4-циано-3фторфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 153 027130
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, но с использованием промежуточного соединения А и 4-циано-3фторбензальдегида. Продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0>0:100). Остаток затем истирали в порошок в ЕьО для получения указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
1К: 1,03 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 410,1/412,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 168. (К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 27. (Колонка: СЫга1рак ОЭ-Н, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. зсСО2/ЕЮН 65:35).
Ю 2,39 мин (Колонка: СЫга1рак ОЭ-Н, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. зсСО2/ЕЮН 60:40).
Пример 169. ^)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта примера 27. (Колонка: СЫга1рак ОЭ-Н, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. зсСО2/ЕЮН 65:35).
Ю 1,77 мин (Колонка: СЫга1рак ОЭ-Н, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. зсСО2/ЕЮН 60:40).
Пример 170. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-2-ил]-5-метоксипиримидин-2-карбонитрил
К раствору продукта со стадии 121.1 (115 мг, 0,2 ммоль) в Γ)Μ1; (2 мл) добавляли Ρά(ΡΡΗ3)2 (73 мг, 0,06 ммоль) и 7п(СЫ)2 (17 мг, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О. Органический слой сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток истирали в порошок в ацетонитриле и ΜеОН и фильтровали. Маточный раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!егз δυηΓ’ίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-90% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 533,2/535,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 171. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-5-метоксипиримидин-4ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щимидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии А1, но с использованием продукта со стадии 96.1. Реакцию выполняли при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О. Органический слой сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали ПЖХ затем препаративной ВЭЖХ (Аа!егз δυηΤ’ίΐΌ С18,
- 154 027130
30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 25-45% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 555,3/557,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 172. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-5-метоксипиримидин-4ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 171, но с использованием продукта со стадии 121.1.
1К: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 551,3/553,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 173. 3-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 173.1 и промежуточного соединения С). Продукт очищали ПЖХ (Колонка ΟΕΛΡ, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 23-28% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,08 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 553,3/555,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 173.1. 4-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения и, но с использованием 3-бром-4-метоксибензамида. Реакцию выполняли при 100°С в течение 17 ч.
ΕδΕΜδ: 278,1 [М+Н]+ (Μδ 1).
Пример 174. 3-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 173.1 и промежуточного соединения О. Реакцию выполняли при 80°С в течение 3 ч. После водной обработки, продукт очищали ПЖХ (Колонка 2-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 18-23% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΕΜδ: 553,3/555,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 155 027130
Пример 175. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 173.1 и промежуточного соединения Е. Реакцию выполняли при 80°С в течение 3 ч. После водной обработки, продукт очищали ПЖХ (Колонка 2-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 18-23% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
ΚδΙ-Μδ: 553,3/555,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 176. 3-[5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 207, но с использованием продукта со стадии 173.1 и промежуточного соединения I. Реакцию выполняли при 110°С в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша1ег8 δυηΡίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ΚδΙ-Μδ: 563,2/565,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 177. 5-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 158.1 и промежуточного соединения Ζ. Остаток очищали флэшхроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 92,5:7,5), затем препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηίπο С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5-100% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = С^СК).
1К: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
ΚδΙ-Μδ: 540,3/542,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,13 ^Η^Ε^ΟΗ, 92,5:7,5);
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-бб, 400 МГц) δ м.д. 12,21 (с, 1Н), 8,25-8,03 (м, 1Н), 7,60-7,20 (м, 7Н), 6,70 (с, 1Н), 4,13-4,03 (м, 1Н), 3,95-3,72 (м, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н), 0,50 (д, 3Н).
Пример 178. 5-[6-(4 -Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-4-оксо-4,6 дигидро-1 Н-пирроло [3,4-б] имидазол-5-ил] -1,3-диметил-1 Н-пиримидин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 178.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакцию выполняли при 110°С в течение 30 мин. Продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 95:5). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: δυηίΪΓΟ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-60% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = С1ГСИ) для получения указанного в
- 156 027130 заголовке соединения.
ίρ: 0,93 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 552,3/554,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
РГ: 0,17 (ΠΗ2Ο2/ΜόΟΗ, 95:5);
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ м.д. 8,48 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,35-7,20 (м, 2Н),
6,10 (с, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н), 0,51 (д, 3Н). Стадия 178.1. 5-[2-Бром-6-(4-хлорфенил-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4диимидазол-5-ил]-1,3-диметил-1Н-пиримидин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера Е, но с использованием продукта со стадии 178.2. После экстракции остаток истирали в порошок в ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 0,92/0,95 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 492,2/494,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 178.2. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5иламино)метил]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 178.3. После экстракции остаток истирали в порошок в Ηΐ2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 510,2/512,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 178.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-5-иламино)метил]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и продукта со стадии 178.4. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 18 ч. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 60:40).
ίρ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 538,2/540,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
РГ: 0,22 (гексан/ЕЮАс, 4:6).
Стадия 178.4. 5-Амино-1,3-диметил-1Н-пиримидин-2,4-дион
О
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
100.4, но с использованием продукта со стадии 178.5. Реакцию выполняли при комнатной температуре в течение 67,5 ч. Остаток очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ/NΗ3, 99:1:1>97:3:1).
ίρ: 0,31 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 156,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Рг: 0,47 ^Η2α2^ΟΗ, 9:1).
- 157 027130
Стадия 178.5. 1,3-Диметил-5-нитро-1Н-пиримидин-2,4-дион
А
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
100.5, но с использованием 5-нитроурацила. Реакцию выполняли при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и истирали в порошок в СН2С12. Полученную суспензию фильтровали, и твердое вещество очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 94:6).
ίΚ: 0,41 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 186,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κ,-: 0,55 ΡΑ/Μί^, 9:1).
Пример 179. 5-[6-(4-Хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4оксо-4,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-б]имидазол-5 -ил] -1,3-диметил-1 Н-пиримидин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 178.1 и промежуточного соединения ^. Реакцию выполняли при 110°С в течение 30 мин. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 95:5). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-70% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^ для получения указанного в заголовке соединения.
ίΚ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 565,4/567,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,19 (СН2С12/ΜеΟН, 95:5).
Пример 180. 5-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4-б]имидазол-5 -ил] -1,3-диметил-1 Н-пиримидин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 178.1 и промежуточного соединения и. Реакцию выполняли при 110°С в течение 30 мин. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеΟН, 92,5:7,5). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: διιηΐ'ί^ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 5100% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3С^, затем остаток истирали в порошок в Εί2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
ίΚ: 0,81 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΡΜδ: 537,3/538,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,28 92,5:7,5).
Пример 181. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 181.1. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/БЮАс, 100:0 >20:80).
ίΚ: 1,19 мин (ЖХ-МС 2);
- 158 027130
ΕδΙ-Μδ: 536,4/538,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ή-ЯМР (Ι)Μδ()-ύ6. 400 МГц) δ м.д. 8,52 (с, 1Н), 7,41-7,21 (м, 6Н), 6, 36 (с, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 4,01 (с,
3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,28 (м, 3Н), 0,59 (м, 3Н).
Стадия 181.1. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -циклопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Е, но с использованием продукта со стадии 181.2. Реакционную смесь разбавляли ΕΐОАс и экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептанШюАс, 100:0-1:1).
!К: 1,23 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 576,2/478,1/480,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 181.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-хлорфенил)метил]-1циклопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 156.3, но с использованием продукта со стадии 181.3.
!К: 1,27 при (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 494,2/496,2/498,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 181.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии АЫ2 и 5-хлор-1-метиланилина. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, промывали рассолом, сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕΐОАс, 100:0^1:1).
1к: 1,48 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 522,1/524,1/526,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 182. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4Ш]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 182.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли ΕΐОАс и экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!егб δυηΡΐΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-75% за 25 мин). Остаток очищали препаративной ТСХ (СΗ2С12/ΜеОΗ, 9:1). Остаток
- 159 027130 лиофилизировали в диоксане. Остаток истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 547,3/549,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К: 0,52 (СН2С12/Ме0Н, 9:1).
Стадия 182.1. 4-[2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-Д]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 144.3, но с использованием продукта со стадии 182.2. Реакцию выполняли при 80°С в течение 3 ч. Остаток разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором №11С03112О. Органический слой промывали рассолом, сушили (№2З04), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией (гептаны/ЕЮАс, 1:1>10:90). Остаток лиофилизировали в диоксане для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,11 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 487,1/489,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Κί: 0,22 (гексан/ЕЮАс, 1:2).
Стадия 182.2. 2-Бром-5- [(3 -хлор-2-фторфениламино)-(4-циано-2-метил-фенил)метил] -1 -изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 182.3.
ΐκ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 505,0/507,2/509,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 182.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-циано-2-метилфенил)метил]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 182.4. Полученную смесь экстрагировали насыщенным водным раствором №11С03. Органические слои промывали рассолом, сушили (МдЗ04), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 95:5>80:20).
ΐκ: 1,30 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 533,1/535,2 [М+Н] + (ЖХ-МС 2), Κί: 0,42 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
- 160 027130
Стадия 182.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-циано-2-метилфенил)гидроксиметил-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, с использованием продукта со стадии 182.5. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20—60:40).
ίκ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 406,1/408,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 182.5. 4-Формил-3-метилбензонитрил
К раствору 4-бром-3-метилбензонитрила (20 г, 102 ммоль) в ТНР (500 мл) при -100°С медленно добавляли 1,6 М раствора н-ВиН (н-бутиллития) в гексанах (70 мл, 112 ммоль). Затем добавляли ЭМР (11 мл, 143 ммоль) и смеси давали возможность согреться до -50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили рассолом. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 80:20), остаток истирали в порошок в Е^О/гексане 90:10 для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,86 мин (ЖХ-МС 2);
К,-: 0,40 (гексан/ЕЮАс, 8:2).
Пример 183. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 182.1 и 2-метоксифенилбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ек ЗипРйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5075% за 25 мин).
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 515,3/516,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 184. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения О и Ш. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ек ЗипРйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрил 50-70% за 16 мин) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 555,3/557,1 [М+Н]+(ЖХ-МС 2).
- 161 027130
Пример 185. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения С) и ^. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (^а!ег5 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-70% за 16 мин) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 555,3/557,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 186. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-циано-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метокси-Н^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 186.1 и промежуточного соединения М. Смесь разбавляли в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором NаНСОз. Органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (^а1е1® 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-75% за 25 мин) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 582,2/584,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 186.1. 4-[2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 182.1, но с использованием продукта со стадии 186.2. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептаны/ЕЮАс, 7:3^3:7) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 483,1/485,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку: 0,69 (ЕЮАс).
Стадия 186.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-циано-2-метилфенил)метил]-1-изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 186.3.
ίκ: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 501,2/503,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 162 027130
Стадия 186.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-циано-2метилфенил-метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 182.4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором \а11СО3. Органические слои сушили (ΝίΓδΟ.ι). фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 95:5>80:20) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,33 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 529,2/531,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 187. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(1-этил-5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения Н и продукта со стадии 187.1. Реакцию выполняли при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь растворяли в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором \а11СО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να^δΟ.ι), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (\Уа1ещ δπηΓΪΓΟ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРАвода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,99 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 542,2/544,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2), Кг: 0,23 (СНСЬ/МеОН, 9:1);
1Н-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц) м.д. 7,88-7,74 (м, 3Н), 7,58-7,41 (м, 3Н), 7,28-7,03 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,19-4,05 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 1,97-1,83 (м, 3Н), 1,36-1,21 (м, 6Н), 0,60-0,40 (м, 3Н).
Стадия 187.1. (1-Этил-5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения δ, но с использованием продукта со стадии 187.2. Реакцию выполняли при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (С1ЕСР \1еО11, 90:10) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,40 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 198,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия 187.2. 1-Этил-4-йод-5-метокси-1Н-пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 100.5, но с использованием продукта со стадии 187.3 и этилйодида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного
- 163 027130 водного раствора ΝΗΟΟ3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ΠΗ2Ο2/ΜόΟΗ, 99:1>97:3) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,69 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 280,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К= 0,60 ^Η2α2^ΟΗ, 9:1).
Стадия 187.3. 4-Йод-5-метокси-1Н-пиридин-2-он
Раствор продукта со стадии 187.4 (440 мг, 1,2 ммоль) и ТРА (457 мкл, 5,9 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Полученную суспензию фильтровали, и твердое вещество сушили для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,55 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 252,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 187.4. 4-Йод-5-метокси-2-(4-метоксибензилокси)пиридин
К раствору 4-метоксибензилового спирта (342 мг, 2,1 ммоль) в ΌΜΤ (5 мл) при 0°С добавляли порциями ΝαΙΙ (108 мг, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли продукт со стадии 187.5 (545 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствораа NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 98:2>95:5) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 372,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку 0,28 (гептан/ЕЮАс, 9:1).
Стадия 187.5. 2-Фтор-4-йод-5-метоксипиридин
Раствор продукта со стадии 187.6 (730 мг, 3,0 ммоль), Κ^Ο3 (1,3 г, 9,2 ммоль) и метилйодида (57 3 мкл, 9,2 ммоль) в ΌΜΕ (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 97,5:2,5>95:5) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2);
К,-: 0,32 (гептан/ЕЮАс, 9:1).
Стадия 187.6. 6-Фтор-4-йод-пиридин-3-ол
Раствор продукта со стадии 187.7 (886 мг, 3,1 ммоль) и НС1 6 М (3,1 мл, 18,8 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором №НСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ίκ: 0,75 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 240,1 [Μ+Η]+ (жХ-МС 2).
Стадия 187.7. 2-Фтор-4-йод-5-метоксиметоксипиридин
- 164 027130
К раствору продукта со стадии 187.8 (1 г, 6,4 ммоль) в ТНР (20 мл) при -78°С по каплям добавляли 1,7 М трет-бутиллитий в гексанах (7,5 мл, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли йод (4,2 г, 9,5 ммоль) в ТНР (10 мл). Смеси давали возможность согреться и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили Н2О и экстрагировали ΕΐΟΑс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕΐΟΑс, 100:0>95:5) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 284,0 [М+Н]+ (жХ-МС 2);
К^: 0,31 (гептан/ΕΐΟΑс, 9:1).
Стадия 187.8. 2-Фтор-5-метоксиметоксипиридин
К раствору 5-фтор-2-гидроксипиридина (4,9 г, 43,2 ммоль) в ΩΜΗ (50 мл) при 0°С добавляли порциями ΝαΙΙ (2,3 г, 52,2 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. По каплям добавляли простой хлорметилметиловый эфир (3,6 мл, 47,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали ΕΐΟΑс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕΐΟΑс, 97,5:2,5>92,5:7,5) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,71 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 158,1 [М+Н]+ (жХ-МС 2);
Н,·: 0,33 (гептан/ΕΐΟΑс, 9:1).
Пример 188. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 186.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ΕΐΟΑс и экстрагировали насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ТСХ (БЮАс), затем препаративной ТСХ (СН2С12/ΜеΟН, 9:1). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Ша!егз δυπΤίτο С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-75% за 13 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 543,4/545,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2), Кг: 0,24 ЩЮАс).
Пример 189. 3-[(К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-4-метокси-^^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 23. (Колонка: АБ-Н, 20x200 мм. Поток 7 мл/мин. н-гептан/БЮН 50:50).
1К: 9,1 мин (Колонка: АБ-Н, 4,6x250 мм. Поток 1 мл/мин. н-гептан/БЮН 50:50).
- 165 027130
Пример 190. 3-[(3)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метокси-У^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 23. (Колонка: А1)-Н, 20x200 мм. Поток 7 мл/мин. н-гептан/ЕЮН 50:50).
,К: 4,3 мин (Колонка: АБ-Н, 4,6x250 мм. Поток 1 мл/мин. г-гептан/ЕЮН 50:50).
Пример 191. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 186.1 и 2-метоксифенилбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным водным раствором №НСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ж23О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1ег5 3ипЕйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-85%) для получения указанного в заголовке соединения.
,К: 1,13/1,16 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 511,3/513,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2), Кг: 0,57 (ЕЮАс).
Пример 192. 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточных соединений О и и. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1ег5 3ипЕйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 25-45% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 527,2/529,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 193. 2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточных соединений О и и. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1ег5 3ипЕйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 25-45% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
,К: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 527,2/529,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 166 027130
Пример 194. 3-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-й] имидазол-2-ил] -4-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения р и 5-циано-2-метоксифенилбороновой кислоты. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали ПЖХ (Колонка 2-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 20-25% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,24 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 535,2/537,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 195. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточных соединений р и О. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали ПЖХ (Колонка 2-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 17-22% в течение 6 мин). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 50-70% В за 16 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЫ).
ίκ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 623,3/625,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 196. 5-(5-Хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения V и продукта со стадии 101.1. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 30-70% В за 20 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СЫ). Остаток очищали ПЖХ (Колонка 2-ЕР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 13-18% в течение 11 мин).
ίκ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
К8РМ8: 568,3/570,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,15 (СН2С12/МеОН, 95:5);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 8,19 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,307,20 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 4,13-4,03 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,16 (с, 6Н), 1,31 (д, 3Н), 0,50 (д, 3Н).
Пример 197. 3-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-4-метокси-N,N-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29,
- 167 027130 но с использованием промежуточных соединений С) и М. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент 3070% В за 16 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = СН3СН).
1К: 1,14 мин (ЖХ-МС 3);
Е81-М8: 581,3/583,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 3).
Пример 198. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием промежуточного соединения С) и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакцию выполняли при 110°С. Остаток очищали ПЖХ (Колонка Όΐο1, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 22% в течение 7 мин).
1К: 1,22 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 542,2/544,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 199. 4-[(8)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта примера 79 (Колонка: СЙ1га1рак АБ-Н, 30x250 мм, Поток 100 мл/мин, §сСО2/ЕЮН 70:30).
1К: 4,73 мин (Колонка: СЙ1га1рак АБ-Н, 4,6x250 мм, Поток 3 мл/мин, §сСО2/ЕЮН 70:30).
Пример 200. 3-[5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 101.1 и промежуточного соединения М. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты промывали водой и рассолом и затем сушили (№28О4) и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 92,5:7,5). Остаток очищали препаративной хроматографией (УаЮк 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 594,3/596,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,15 (СН2С12/МеОН 92,5:7,5).
Пример 201. 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(3гидроксиазетидин-1 -ил)-4-метоксипиримидин-5 -ил] -1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4диимидазол-4-он
- 168 027130
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 101.1 и промежуточного соединения АЕ. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты промывали водой и рассолом и затем сушили (Να28Ο4) и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 92,5:7,5). Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша1егз 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 20-60% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 0,96 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 596,3/598,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
РГ: 0,14 ^Η2α2^ΟΗ 92,5:7,5).
Пример 202. 5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щимидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 101.1 и промежуточного соединения Ζ. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты промывали водой и рассолом и затем сушили (Να28Ο4) и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 92,5:7,5). Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша1егз 8ипРне С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 30-60% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίΡ: 1,02 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 554,2/556,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
РГ: 0,15 ^Η2α2^ΟΗ 92,5:7,5).
Пример 203. (8)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1 -метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щимидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 159. (Колонка: СЫга^ак ГА, 30x250 мм. Поток 140 мл/мин. δсСΟ2/(ΜеΟΗ/^СΜ, 9:1 + 0,1% П’Ат (изопропиламин)), 60:40).
ίρ: 4,3 мин (Колонка: СЫга^ак РА, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. δсСΟ2/(ΜеΟΗ/^СΜ, 9:1 + 1% №Ат), 65:35).
Пример 204. (Р)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щимидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 159. (Колонка: СЫга^ак кА, 30x250 мм. Поток 140 мл/мин. δ^Ο2/^ΟΗ^Μ, 9:1 + 0,1% №Ат), 60:40).
ίρ: 3,1 мин (Колонка: СЫга^ак 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин, зс ГО2/ (ΜеΟΗ/^СΜ, 9:1 + 1% №Ат), 65:35).
- 169 027130
Пример 205. ^)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 37. (Колонка: СЫга1рак ΙΆ, 30x250 мм. Поток 140 мл/мин. бсСО2МеОН, 72:28).
ΐκ: 4,35 мин (Колонка: СЫга1рак ГА, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. δсСО2/ΜеОΗ, 70:30).
Пример 206. (К)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 37. (Колонка: СЫга1рак ЬА, 30x250 мм. Поток 140 мл/мин. бсСО2МеОН, 72:28).
ΐκ: 3,22 мин (Колонка: СЫга1рак 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. δсСО2/ΜеОΗ, 70:30).
Пример 207. 3-[6-(4-Хлорфенил)-5-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-4-метокси-К,К-диметилбензамид
К раствору промежуточного соединения АЕ (75 мг, 0,16 ммоль) в ^ΜΕ/Βοйа/ΕίОΗ (1 мл, 286 мкл, 143 мкл) добавляли промежуточное соединение М (72 мг, 0,32 ммоль) и Ыа2СО3 (52 мг, 0,49 ммоль). Смесь дегазировали 5 мин и затем добавляли Рй(РРй3)2С12 (12 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 20 мин. Добавляли ΕΐΏ^ и воду и фазы разделяли. Органическую фазу сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Аа1егб δπηΡΐΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 35-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 564,2/566,2 [М+Н]+(ЖХ-МС 2).
Пример 208. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения О и 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ΕίОΆс/вода и дважды экстрагировали ΕΐΏ^. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Ыа^О4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Аа1егб δπηΡΐΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 30-70% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 542,2/544,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 170 027130
Пример 209. 3-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-^изопропил-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 209.1 и промежуточного соединения М. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (№2З04) и концентрировали. Остаток очищали разделением препаративной хиральной ПЖХ рацемического продукта примера 37. (Колонка: Όίοί, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. зсС02/Ме0Н, градиент Ме0Н 23-28% за 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 591,1/593,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 209.1. (К)-2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной ПЖХ промежуточного соединения Е. (Колонка: СЫга1се1 0Б-Н, 30x250 мм. Поток 140 мл/мин. зсС02/Ме0Н, 70:30).
ΐκ: 5,1 мин (Колонка: СЫга1се1 0Б-Н, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин. зсС02/Ме0Н, 70:30).
Пример 210. 5-(3-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 207, но с использованием промежуточного соединения АО и 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (№2З04) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша!егз ЗипРие С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 35-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 524,2/526,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 211. 3-[5-(3-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 207, но с использованием промежуточного соединения АО и 5-циано-2-метоксифенилбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/вода и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (№2З04) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша!егз ЗипРие С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 35-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,24 мин (ЖХ-МС 2);
- 171 027130
ΕδI-Μδ: 517,2/519,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 212. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4^]имидазол-2-ил] -3 -метоксибензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения Е и 4-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (№^О4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Аа!егз δυηΓίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-100% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
Ю 1,14 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 550,2/552,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 213. 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щимидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 207, но с использованием промежуточного соединения О и продукта со стадии 214.1. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (№^О4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Аа1егь δиηР^^е С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 35-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 619,3/621,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 214. 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4^]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 207, но с использованием продукта со стадии 214.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (№^О4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Аа!егз δυηΓίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 35-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
Ю 1,29 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 538,2/540,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 214.1. 2-Бром-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 64,
- 172 027130 но с использованием продукта со стадии 214.2. Реакцию гасили насыщенным ΝΗϋΟβ, затем дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Nа2δΟ4) и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 9:1) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 478,2/480,1/482,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 214.2. 2-Бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)-(3-хлорфениламино)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 214.3. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Nа2δΟ4) и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1к: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 496,1/498,1/500,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 214.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлор-2-метилфенил)-(3хлорфениламино)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, промежуточным соединением С и 3-хлоранилином. Реакционную смесь разбавляли в ^СΜ/воде и фазы разделяли. Органическую фазу сушили (Nа2δΟ4) и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 9:1) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,47 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 524,0/526,0/528,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 215. 3-[6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б] имидазол-2-ил] -4-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 207, но с использованием продукта со стадии 214.1 и 5-циано-2-метоксифенилбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Ν2δΟ4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша1ег8 ЗипРЕс С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 35-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1к: 1,29 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 531,3/533,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 216. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-3-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1,
- 173 027130 но с использованием промежуточных соединений Е и 8. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Аа1ег5 8ипРпе С18,
30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-100% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,23 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 531,2/533,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 217. 3-[(К)-6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной хроматографией рацемического продукта примера 11. (Колонка: СЫга1се1 0Ώ, 30x250 мм, гептан/ЕЮН, 85: 15 + 0,1% БЕА).
ίκ: 1,10/1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 607,3/609,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 218. 3-[(8)-6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной хроматографией рацемического продукта примера 11. (Колонка: СЙ1га1се1 ОО, 30x250 мм, гептан/ЕЮН, 85:15 + 0,1% БЕА).
ίκ: 1,10/1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 607,3/609,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 219. 4-[6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения Р и продукта со стадии 219.1. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали ПЖХ (Колонка: ОЕАР, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. 5сСО2/МеОН, градиент МеОН 20-25% за 6 мин) ΐκ: 1,09/1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 607,4/609,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 219.1. (4-((2-Гидроксиэтил)карбамоил)-2-метоксифенил)бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, из 4-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и этаноламина. Растворитель удаляли и затем добавляли воду и ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты объединяли и сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток истирали в порошок в ацетонитриле для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,42 мин (ЖХ-МС 2);
- 174 027130
ΕδΙ-Μδ: 240,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 220. 4-[6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-^изопропил-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения Р и продукта со стадии 220.1. Реакционную смесь разбавляли в ΕίΟАс/воде и дважды экстрагировали ΕίΟАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Ν2δΟ4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша1ег5 δиηР^^е С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-100% за 16 мин). Остаток очищали ПЖХ (Колонка: БИАР, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. δсСΟ2/ΜеΟН, градиент ΜеΟН: от 15 до 20% за 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίΚ: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 605,4/607,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 220.1. (4-(Изопропилкарбамоил)-2-метоксифенил)бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения К, из 4-карбокси-2-метоксифенилбороновой кислоты и изопропиламина. Растворитель удаляли и затем добавляли воду и ΕίΟАс. Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали ΕίΟАс. Органические экстракты объединяли и сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Остаток истирали в порошок в ацетонитриле для получения указанного в заголовке соединения.
ίΚ: 0,63 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 238,5 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 221. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этил-фенил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения Р и 2-этилфенилбороновой кислоты. Реакционную смесь разбавляли в ΕίΟАс/воде и дважды экстрагировали ΕίΟАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/БЮАс, 95:5>1:1). Остаток очищали ПЖХ (Колонка: ΝΙ12 КергозП 70, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. δсСΟ2/ΜеΟН, градиент ΜеΟН 15-20% за 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίΚ: 1,42/1,47 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 518,2/520,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 222. 3-[(К)-6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метокси-^№диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной хроматографией рацемического продукта примера 9. (Колонка: СЙ1га1се1 ΟΌ, 30x250 мм, гептан/БЮН, 65:35).
1К: 1,17/1,21 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 591,3/593,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 175 027130
Пример 223. 3-[(З)-6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метокси-К,К-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной хроматографией рацемического продукта примера 9. (Колонка: СЫга1се1 ОБ, 30x250 мм, гептан/Е1ОН, 65:35).
1К: 1,17/1,21 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 591,3/593,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 224. 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(5-гидроксиметил-2метоксифенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения I и продукта со стадии 224.1. Реакционную смесь разбавляли в Е1ОАс/воде и дважды экстрагировали Е1ОАс. Комбинированные органические экстракты объединяли, сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией (Ша1ег§ ЗипРйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 50-90% за 16 мин). Остаток очищали ПЖХ (Колонка: 2-ЕР, 30x250 мм. Поток 100 мл/мин. §сСО2/МеОН, градиент МеОН: от 20 до 25% за 6 мин). для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 537,2/539,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 224.1. (4-(Изопропилкарбамоил)-2-метоксифенил)бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 18, из 5-формил-2-метоксифенилбороновой кислоты. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и дважды экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты объединяли, сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,49 мин (ЖХ-МС2);
ЕЗ1-МЗ: 364,6 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 225. 3-[(К)-6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-Х-изопропил-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной хроматографией рацемического продукта примера 12. (Колонка: Сййа1се1 ОБ-Н, 30x250 мм. Поток 80 мл/мин, §сСО2/Е1ОН/2-пропиламин, 75:25:0,25).
1К: 8,06 мин (Колонка: СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин, §сСО2/Е1ОН/2-пропиламин, 80:20:0,2).
ЕЗ1-МЗ: 605,3,3/607,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 176 027130
Пример 226. 3-[(8)-6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-^изопропил-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной хроматографией рацемического продукта примера 12. (Колонка: СЫга1се1 ОБ-Н, 30x250 мм. Поток 80 мл/мин, 5сСО2/ЕЮН/2-пропиламин, 75:25:0,25).
ίκ: 4,67 мин (Колонка: СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм. Поток 3 мл/мин, зсСО2/ЕЮН/2-пропиламин, 80:20:0,2).
Е81-М8: 605,3,3/607,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 227. 6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(2метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 227.1 (100 мг, 0,18 ммоль) и НАТИ (106 мг, 0,28 ммоль) в БМР (1,5 мл) добавляли Б1РЕА (66 мкл, 0,38 ммоль) и смесь перемешивали в условиях микроволнового облучения при 105°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (^а1е1Х 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,25 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 521.2/523.2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 227.1. 5-[(4-Хлор-2-метилфенил)-(5-хлор-2-метилпиридин-3-иламино)метил]-1-изопропил2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
К раствору продукта со стадии 227.2 (220 мг, 0,39 ммоль) в диоксане/Н2О (3,7 мл, 4:1) добавляли ЬЮН-Н2О (25 мг, 0,60 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в 10% раствор лимонной кислоты и перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Ж28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс).
ίκ: 1,16 мин (ЖХ-МС2);
Е81-М8: 539,2/541,2 [М+Н]+(ЖХ-МС 2).
Стадия 227.2. Сложный этиловый эфир 5-[(4-хлор-2-метилфенил)-(5-хлор-2-метилпиридин-3иламино)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору продукта со стадии 227.6 (300 мг, 0,576 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли продукт со стадии 227.3 (200 мг, 1,403 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и экстрагировали лимонной кислотой (10%). Органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс).
ίκ: 1,40 мин (ЖХ-МС 2);
- 177 027130
Е81-М8: 567,2/569,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 227.3. 5-Хлор-2-метилпиридин-3-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера
100.4, с использованием продукта со стадии 227.4. Реакцию выполняли в ЕЮН при комнатной температуре в течение 20 ч. После экстракции продукт использовали без очистки.
ίκ: 0,42 мин (ЖХ-МС2);
Е81-М8: 143,0/145,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 227.4. 5-Хлор-2-метил-3-нитропиридин
Ο2Ν С1
К суспензии продукта со стадии 227.5 (9,9 г, 23,4 ммоль) в Н2О (25 мл) добавляли концентрированную НС1 (25 мл, 304 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и экстрагировали Е12О. Органический слой промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки для следующей стадии.
1К: 0,80 мин (ЖХ-МС 2).
Стадия 227.5. Сложный диэтиловый эфир 2-(5-хлор-3-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты
О2К 'С1
К раствору ΝαΙΙ (2 г, 50 ммоль) в ЭМР (30 мл) добавляли диэтилмалонат (7,9 мл, 52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли раствор 2,5-дихлор-3нитропиридина (5 г, 25,9 ммоль) в ЭМР (10 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в Н2О и рН доводили до 72 М НС1. Водный раствор экстрагировали Е12О. Органический слой промывали Н2О, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс).
ίκ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 317,2/319,1 [М+Н]+, (ЖХ-МС 2).
Стадия 227.6. Сложный этиловый эфир 5-[(4-хлор-2-метилфенил)метансульфонилоксиметил]-1изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору промежуточного соединения Г) (3,3 г, 7,6 ммоль) и Βΐ3Ν (2,6 мл, 18,7 ммоль) в СН2С12 при 0°С добавляли МзС1 (1,2 мл, 15,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ίκ: 1,44 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 457 (реакция с МеОН) [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 228. №{3-[6-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}-2-гидроксиацетамид
Продукт со стадии 228.1 (106 мг, 0,16 ммоль) растворяли в МеОН (2,7 мл) с К2СО3 (56 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Ее затем разбавляли в ЕЮАс/воде и дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Остаток истирали в порошок в ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения.
- 178 027130 ΐκ: 1,15 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 607,3/609,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 228.1. Сложный {3-[6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-4-метоксибензилкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты
Продукт из примера 16 (90 мг, 0,16 ммоль) растворяли в ТНР (1,6 мл) с ТЕА (27 мкл, 0,20 ммоль) и затем добавляли ацетоксиацетилхлорид (19 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Ее затем концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,24 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 649,3/651,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 229. 5-[5-Хлор-1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлор-2метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 227, с использованием продукта со стадии 229.1. Реакцию выполняли при 110°С в течение 45 мин.
1К: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 567,2/569,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 229.1. 5-[[5-Хлор-1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино]-(4-хлор-2метилфенил)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.1, с использованием продукта со стадии 229.2.
1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 585,2/587,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 229.2. Сложный этиловый эфир 5-[[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-иламино1-(4-хлор-2-метилфенил)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.2, с использованием продуктов со стадий 227.6 и 229.3.
ΐκ: 1,18 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 613,2/615,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 179 027130
Стадия 229.3. 5-Амино-3-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиридин-2-он
Смесь соединений, полученных на стадии 229.4 (3,4 г, 18,1 ммоль), железный порошок (3 г, 54,3 ммоль), ΕίОН (68 мл) и насыщенный водный раствор ХН4С1 (17 мл) перемешивали в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 99:1) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения. 1;8!-М8: 189 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,17 (СН2С12/МеОН, 99:1).
Стадия 229.4. 3-Хлор-1-(2-гидроксиэтил)-5-нитро-1Н-пиридин-2-он
2-Бромэтанол (17,2 г, 138 ммоль) по каплям добавляли к холодной (0°С) смеси добавленного соединения, полученного на стадии 229.5 (12 г, 69 ммоль), и К2СО3 (19 г, 138 ммоль) в ОМР (60 мл). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 48 ч, охлаждали до 0°С, гасили медленным добавлением охлажденной льдом воды и перемешивали в течение 2 ч. Полученный осадок собирали вакуумной фильтрацией для получения 11 г указанного в заголовке соединения.
1;8!-М8: 217 [М-Н]- (ЖХ-МС 2);
К 0,27 (СН2С12/МеОН, 95:5).
Стадия 229.5. 3-Хлор-5-нитропиридин-2-ол
К теплому (50°С) раствору 2-гидрокси-5-нитропиридина (17 г, 121 ммоль) в концентрированной НС1 (80 мл) по каплям добавляли ХаС1О3 (4,5 г, 42,5 ммоль) в воде (70 мл), удерживая внутреннюю температуру ниже 60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем охлаждали до 0°С. Полученный осадок собирали вакуумной фильтрацией и сушили для обеспечения 19,7 г указанного в заголовке соединения.
1;8!-М8: 173 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,55 (гексан^ОАс, 1:1).
Пример 230. 5-[5-Хлор-1-(2-метоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлор-2метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 227, с использованием продукта со стадии 230.1. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ ^а1ег5 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,14 мин (ЖХ-МС 2);
1;8!-М8: 581,2/583,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 180 027130
Стадия 230.1. 5-[5-Хлор-1 -(2-метоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино-(4-хлор-2метилфенил)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.1, с использованием продукта со стадии 230.2. Реакционную смесь растворяли в СН2С12 и добавляли диметиламин гидрохлорид (1 экв.) и каплю МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем концентрировали. Остаток суспендировали в СН2С12 и фильтровали. Маточный раствор концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ег5 3ипЕ1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТЕА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,00 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 599,3/601,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 230.2. Сложный этиловый эфир 5-[5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3иламино-(4-хлор-2-метилфенил)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.2, с использованием продуктов со стадий 227.6 и 230.3. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 1:1—0:100).
1К: 1,28 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 627,3/629,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 230.3. 5-Амино-3-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
229.4, но с использованием соединения, полученного на стадии 230.4. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
Е31-М3: 203 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ю 0,28 (СН2С12/МеОН, 99,75:0,25).
Стадия 230.4. 3-Хлор-1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1Н-пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
229.5, но с использованием 1-бром-2-метоксиэтана. Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 ч, нагревали до 70°С, перемешивали в течение 4 ч и гасили добавлением охлажденной льдом воды. Полученный осадок собирали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения. Е31-М3: 233 [М-Н]- (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,33 (СН2С12/МеОН, 95:5).
- 181 027130
Пример 231. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 227, с использованием продукта со стадии 231.1. Реакцию выполняли при 110°С в течение 45 мин. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша!егз 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРАвода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 537,2/539,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 231.1. 5-[(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)-(4-хлор-2метилфенил)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
230.1, с использованием продукта со стадии 231.2.
1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 555,2/557,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 231.2. Сложный этиловый эфир 5-[(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлор-2-метилфенил)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.2, с использованием продуктов со стадий 227.6 и 13. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/БЮАс, 1:1 >0:100).
1К: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 583,2/585,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 232. 5-(5-Хлор-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 227. с использованием продукта со стадии 232.1. Реакцию выполняли в условиях микроволнового облучения при 100°С в течение 5,5 ч и при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в 10% раствор лимонной кислоты и перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша!егз δиηР^^е С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5100% за 20 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 551,2/553,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 182 027130
Стадия 232.1. 5-[(5-Хлор-1 -этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)-(4-хлор-2метилфенил)метил]-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.1, с использованием продукта со стадии 232.2. После завершения реакционную смесь концентрировали. Полученную соль лития использовали без дальнейшей очистки.
1К: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 569,2/571,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 232.2. Сложный этиловый эфир 5-[(5-хлор-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлор-2-метилфенилметил)]-1 -изопропил-2-(2-метоксифенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.2, с использованием продуктов со стадий 227.6 и 232.3. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 7:3^-0:100).
1К: 1,30 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 597,3/599,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 232.3. 5-Амино-3-хлор-1-этил-1Н-пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной на стадии 229.4, но с использованием соединения, полученного на стадии 232.4. Неочищенный материал очищали флэшхроматографией (СН2С12/МеОН, 95:5) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
1К: 2,39 мин (ВЭЖХ 3);
К£: 0,14 (СН2С12/МеОН, 9:1).
Стадия 232.4. 3-Хлор-1-этил-5-нитро-1Н-пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной на стадии 229.5, но с использованием этилйодида. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 92:8) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 3,49 мин (ВЭЖХ 2);
Е81-М8: 203 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,49 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Пример 233. 2-(2-Аминопиридин-4-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4-а] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения О и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 183 027130 ил)пиридин-2-амина. После обработки остаток истирали в порошок в Ηΐ2Ο и гексане для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 496,2/498,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 234. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[5-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2метоксифенил] -1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-б] имидазол-4 -он
К раствору продукта со стадии 234.1 (90 мг, 0,17 ммоль) в Т11Г (3 мл) при 0°С добавляли 1 М изопропилмагний бромид (1,1 мл, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Nа2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0^20:80) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 582,3/584,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 234.1. 3-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксибензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения С и 5-формил-2-метоксифенилбороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 100:0^90:10) затем очищали ЖХСД (Колонка: хВпбде С18, 30x100 мм, Поток: 30 мл/мин. 5-60% В за 4 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = 0,1% ТРА в С^СИ) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,17 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 538,3/540,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 235. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил]-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 234, с использованием метилмагния бромида. После экстракции остаток очищали ЖХСД (Колонка: хВпбде С18, 30x100 мм, Поток: 30 мл/мин. 5-60% В за 4 мин до 100% В за 3 мин; А = 0,1% ТРА в воде, В = 0,1% ТРА в С^СИ) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ΗδΙ-Μδ: 554,3/556,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 236. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-2-(4-метоксипиридин-3-ил)-5,6-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения С и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ег8 ЗипНЮ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-80% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
- 184 027130 ίκ: 1,20 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 511,3 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Пример 237. 5-(5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-2-ил)-6-метокси-К,К-диметилпиридазин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием промежуточного соединения О и продукта со стадии 237.1. Реакцию выполняли при 90°С. После экстракции продукт очищали препаративной ЖХСД (Аа1ег§ δυηΤ’πΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-80% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 583,1/585,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 237.1. (6-(Диметилкарбамоил)-3-метоксипиридазин-4-ил)цинк
I
/О
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 96.2, с использованием продукта со стадии 237.2.
Стадия 237.2. 6-Метокси-К,К-диметилпиридазин-3-карбоксамид
/О
К раствору 6-метоксипиридазин-3-карбоновой кислоты (1,56 г, 10,12 ммоль) в ТНР (21 мл) при 5°С добавляли 1-хлор-К,Н2-триметил-1-пропениламин (1,87 мл, 14,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 2 М диметиламина в ТНР (20,2 мл, 40,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О. Органические слои сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0646 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 182,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 238. 2-(4-(5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продуктов со стадий 238.1 и 238.4. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСОз. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ж^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (СН2С12/ΜеОН, 100:0>40:60).
1К: 1,00 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 577,1/579,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 185 027130
Стадия 238.1. 2-Бром-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлор-2метилфенил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 238.2. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ίκ: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 509,0/511,0/513,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 238.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-(4-хлор-2метилфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
227.1, но с использованием продукта со стадии 238.3. Реакцию выполняли при комнатной температуре ίκ: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 527,0/529,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 238.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-(4-хлор-2-метилфенил)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 100.4 и промежуточного соединения С. Реакционную смесь экстрагировали Н2О. Органические слои промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептанН1О/\с, 1:1 —>0:100).
ίκ: 1,26 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 555,0/557/559,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 238.4. 2-(5-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения δ, с использованием 2-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила. Реакцию выполняли при 90°С. Реакционную смесь разбавляли толуолом и фильтровали через Нуйо для получения указанного в заголовке соединения.
- 186 027130
Пример 239. 4-(5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-(цианометил)-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продуктов со стадий 239.1 и 238.4. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/СΗ2С12/ΜеΟΗ, 90:9, 5:0,5>15:81: 4). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (^а1егз 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин). Остаток очищали флэш-хроматографией (ΟΗ2α2/Μ£ΟΗ, 100:0>90:10) для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 555,2/557,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 239.1. 4-(2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 239.2. После завершения реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором №НСХК Органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток истирали в порошок в гексане для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 1,06 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 487,0/489,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 239.2. 2-Бром-5-((3-хлор-2-фторфениламино)(4-циано-2-метилфенил)метил)-1-изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 239.3.
ίρ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 505,0/507,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 239.3. Этил-2-бром-5-((3-хлор-2-фторфениламино)(4-циано-2-метилфенил)метил)-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 182.4 и 3-хлор-2-фторанилина. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 90:10>0:100).
- 187 027130
Ικ: 1,30 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 533,0/535,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 240. 4-(5-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(2-(цианометил)-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 238.4 и промежуточного соединения АС. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/СН2С12/МеОН, 90:9,5:0,5ы 15:81:4). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!ег§ 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5100% за 20 мин).
1К: 1,00 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 541,1/543,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2)
Пример 241. {4-[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-й] имидазол-2-ил] - 5-метоксипиридин-2 -ил } ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продуктов со стадий 241.1 и 238.4. Реакцию выполняли при 80°С. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/СН2С12/МеОН, 90:9, 5:0,5ы 15:81:4). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!ег§ 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 5-100% за 20 мин).
1К: 1,14 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 550,2/552,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,21 (СН2С12/МеОН, 20:1).
Стадия 241.1. 2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера АК, но с использованием продукта со стадии 241.2. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 2:1).
1К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 482,1/484,1/486,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 241.2. 2-Бром-К-(3-хлор-4-фторфенил)-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии АК1, но с использованием промежуточного соединения В и 3-хлор-4-фторанилина. После завершения реакци- 188 027130 онную смесь разбавляли в ЕЮАс и экстрагировали 1 М раствором лимонной кислоты. Органические слои промывали насыщенным №11С(0 и рассолом, сушили (№2З04), фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12).
ΐκ: 1,43 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 500,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2)
Пример 242. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продуктов со стадий 186.1 и 238.4. Реакцию выполняли при 80°С. После экстракции остаток очищали флэш-хроматографией (СН2С12/Ме0Н, 100:0>97:3). Остаток истирали в порошок в СН2С12/ТВМЕ для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,05 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 551,2/553,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 243. 6-(4-Хлорфенил)-5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продуктов со стадий 262.1 и 105.1. После экстракции продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша!егз ЗипРйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 20-40% за 16 мин). Остаток затем очищали ПЖХ (Колонка БЕАР, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 10-15% в течение 6 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,89 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 519,2/521,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 244. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(3-метокси-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием промежуточного соединения О и продукта со стадии 244.1. Реакцию выполняли при 90°С в течение 1,5 ч. После очистки препаративной ВЭЖХ остаток очищали ПЖХ (Колонка: КергозП 70 N42, 250x30 мм, 5 мкм, поток 100 мл/мин, градиент 5-50%) для получения указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,14 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 542,1/544,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 244.1. (3-Метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)цинк
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 96.2, с использованием продукта со стадии 24 4.2.
- 189 027130
Стадия 244.2. 6-Метокси-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии
105.2, но с использованием 3-хлор-6-метоксипиридазина. Реакцию выполняли при 50°С в течение 2 ч. Добавляли 1 М раствор №О11 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и экстрагировали Н2О. Органический слой сушили (Ка2ЗО4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,48 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 141,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 245. 5-(5-Хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 29, но с использованием продукта со стадии 245.1 и промежуточного соединения Ш. После экстракции неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Остаток истирали в порошок в простом диизопропиловом эфире для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,19 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 552,3 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия 245.1. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1 Н-пирроло[3,4-б] имидазол-4-он
К раствору продукта со стадии 245.2 (440 мг, 638 ммоль) в ЕЮН (15 мл) добавляли Мо(СО)6 (253 мг, 958 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали, затем очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 479,0/481,1/483,1 [М+Н]+(ЖХ-МС 2).
Стадия 245.2. 2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлор-1-оксипиридин-2-ил)-1-изопропил-5,6-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 245.3. После завершения реакционную смесь гасили МеОН и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 100:0—0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗ1МЗ: 494,9/497,0/499,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 190 027130
Стадия 245.3. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(5 -хлор-1 -оксипиридин-2-ил)метил] -1 изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 245.4. После доведения рН до 5 смесь концентрировали и полученную суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество сушили для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,04 мин (ЖХ-МС 2);
К8ВМ8: 513,0/515,0/517,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 245.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(5-хлор-1оксипиридин-2-ил)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 245.5 и 5-хлор-2-метиланилина. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан^ОАс, 100:0>0:100) для обеспечения получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,24 мин (ЖХ-МС 2);
К8!-М8: 541,0/543,1/545,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 245.5. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-(5-хлор-1-оксипиридин-2-ил)гидроксиметил-1изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору продукта со стадии 245.6 (12,7 г, 31,5 ммоль) в СНС13 при 0°С добавляли т-СРВА (метахлорпербензойную кислоту) (17,7 г, 103 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и экстрагировали насыщенным раствором Ыа2СО3. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки для следующей стадии.
ίκ: 0,78 мин (ЖХ-МС 2);
1:8!-М8: 418,0/420,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 245.6. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-(5-хлорпиридин-2-ил)гидроксиметил-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, но с использованием 5-хлор-2-формилпиридина. После завершения реакционную смесь разбавляли ΕίОΑс и экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан^ОАс, 100:0>0:100) для получения указанного в заголовке соединения.
- 191 027130 ίκ: 1,00 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 402,0/404,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 246. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 246.1 и промежуточного соединения Ζ. Реакцию выполняли при 100°С. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ег5 δυπΤίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРАвода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 15-65% за 20 мин) и затем препаративной ТСХ (ΕίΟАс/ΜеΟН, 85:15) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,03 (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 550,1/552,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,32 (ΕίΟАс/ΜеΟН, 85:15).
Стадия 246.1. 4-[2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-4-ил] -2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1, но с использованием продукта со стадии 246.2. После экстракции остаток истирали в порошок в ΜеΟН и фильтровали для получения указанного в заголовке соединения. Остальной маточный раствор очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ег5 δυπΤίΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 30-80% за 20 мин для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,07 (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 491,1/493,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 246.2. 2-Бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-циано-3-фторфенил)метил]-1-изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 246.3.
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 509,3/51 1,1/513,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 246.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-циано-3фторфенил)метил]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 167.4 и 3-хлор-2-фторанилина. Смесь экстрагировали насыщен- 192 027130 ным водным раствором ΝαΚΌ3. Органические слои сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали.
Продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 100:0>0:100).
1К: 1,31 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 537,2/539,2/541,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 247. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 246.1 и промежуточного соединения А. Реакцию выполняли при 100°С. После экстракции остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1ег8 8ипР1ге С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 38-60% за 20 мин) и затем истирали в порошок в диизопропиловом эфире для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,13 (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 564, 1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 248. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά] имидазол-4-ил] -2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 246.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. Реакцию выполняли при 100°С. После экстракции остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1ег8 8ипРйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-65% за 20 мин) и затем очищали препаративной ТСХ (ЕЮАс/ЕЮН, 85:15) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,06 (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 551,1/553,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К: 0,41 (ЕЮАс/ЕЮН, 85:15).
Пример 249. Диметиламид 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-2-ил]-5-метоксипиримидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 96.1, но с использованием промежуточного соединения О и продукта со стадии 249.1. Реакцию выполняли при 90°С. После экстракции остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Аа1ег8 8ипТйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-60% за 16 мин) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,06 (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 583,1/585,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 249.1. (2-(Диметилкарбамоил)-5-метоксипиримидин-4-ил)цинк
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 96.2,
- 193 027130 но с использованием продукта со стадии 249.2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия 249.2. Диметиламид 5-метоксипиримидин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 237.2, но с использованием 5-метокси-2-пиримидинкарбоновой кислоты. После завершения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали Н2О. К водному слою добавляли №С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,44 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 182,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 250. {4-[(8)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной ПЖХ (Колонка: СЫга1рак АБ-Н, 30x250 мм, поток 140 мл/мин, СО2/ЕЮН 75:25, Детектирование: УФ 210 нМ, время цикла 12 мин) рацемического продукта примера 136.
ίκ: 4,25 мин (Колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм, Поток 3 мл/мин. СО2/ЕЮН 7:3, Детектирование: УФ 210 нМ).
ίκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 550,1/552,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Υ-ЯМР (БМ8О-а6, 400 МГц) м.д. 8,57 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,49-7,20 (м, 7Н), 6,58 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 1,34 (д, 3Н), 0,50 (д, 3Н).
Пример 251. {4-[(К)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной ПЖХ (Колонка: СЫга1рак АБ-Н, 30x250 мм, поток 140 мл/мин, СО2/ЕЮН 75:25, Детектирование: УФ 210 нМ, время цикла 12 мин) рацемического продукта примера 136.
ίκ: 5,27 мин (Колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм, Поток 3 мл/мин. СО2/ЕЮН 7:3, Детектирование: УФ 210 нМ).
ίκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 550,1/552,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (БМ8О-д6, 400 МГц) м.д. 8,57 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,49-7,20 (м, 7Н), 6,58 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 1,34 (д, 3Н), 0,50 (д, 3Н).
Пример 252. 4-[(8)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной ВЭЖХ (Колонка: 1А 20 мкм, 30x500 мм, поток 60 мл/мин, гептан/ЕЮН/МеОН 66:17:17, Детектирование: УФ 210 нМ) рацемического продукта примера 135.
- 194 027130
1К: 13,01 мин (Колонка: СЫга1рак А8-Н, 4.6x250 мм, поток 1 мл/мин, гептан/ЕЮН/МеОН 70:15:15,
Детектирование: УФ 220 нМ).
1К: 1,01 мин (ЖХ-МС 2).
Е81-М8: 537,2/538,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (БМ8О-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,58 (с, 1Н), 7,88-7,76 (м, 3Н), 7,57-7,49 (м, 3Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 0,55-0,43 (м, 3Н).
Пример 253. 4-[(К)-5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной ВЭЖХ (Колонка: 1А 20 мкм, 30x500 мм, поток 60 мл/мин, гептан/ЕЮН/МеОН 66:17:17, Детектирование: УФ 210 нМ) рацемического продукта примера 135.
1К: 25,19 мин (колонка: СЫга1рак А8-Н, 4,6x250 мм, поток 1 мл/мин, гептан/ЕЮН/МеОН 70:15:15, Детектирование: УФ 220 нМ).
1К: 1,01 мин (ЖХ-МС 2).
Е81-М8: 537,2/538,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (БМ8О-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,58 (с, 1Н), 7,88-7,76 (м, 3Н), 7,57-7,49 (м, 3Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 0,55-0,43 (м, 3Н).
Пример 254. 4-[(8)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫга1рак А8-Н 5 мкм, 20 x250 мм, поток 15 мл/мин, гептан/ЕЮН/МеОН 80:10:10, Детектирование: УФ 210/254 нМ) рацемического продукта примера 134.
1К: 17,82 мин (Колонка: СЙ1га1рак А8-Н, 4,6x250 мм, Поток 1 мл/мин, гептан/ЕЮН/МеОН 80:10:10, Детектирование: УФ 210 нМ).
1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 541, 1/543,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (БМ8О-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,35 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 4Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 1,35 (д, 3Н), 0,52 (д, 3Н).
Пример 255. 4-[(К)-5 -(3 -Хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5 -метоксипиридин-4-ил)-3 изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали после разделения препаративной хиральной ВЭЖХ (Колонка: СЫга1рак А8-Н 5 мкм, 20x250 мм, поток 15 мл/мин, гептан/ЕЮН/МеОН 80:10:10, Детектирование: УФ 210/254 нМ) рацемического продукта примера 134.
1К: 23,77 мин (колонка: СЫга1рак А8-Н, 4,6x250 мм, поток 1 мл/мин. гептан/ЕЮН/МеОН 80:10:10, Детектирование: УФ 210 нМ).
1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 541,1/543,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н-ЯМР (БМ8О-а6, 400 МГц) δ м.д. 8,35 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 4Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 1,35 (д, 3Н), 0,52 (д, 3Н).
- 195 027130
Пример 256. 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-((К)-2-метокси-1метилэтил)-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 256.1. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 1:1—0:100).
1К: 1,00/1,02 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 563,2/565,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ю: 0,07 (гептан/ЕЮАс, 1:4).
Стадия 256.1. 4-[2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-((К)-2-метокси-1 -метилэтил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1, но с использованием продукта со стадии 256.2. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20—0:100).
1К: 1,00/1,03 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 503,0/505,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,14 (гептан/ЕЮАс, 1:2).
Стадия 256.2. 2-Бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-цианофенил)метил]-1-((К)-2-метокси-1метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 256.3. Продукт использовали без очистки после экстракции.
1К: 1,08 мин (ЖХ-МС 2);
Е31-М3: 519,0/521,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 256.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4цианофенил)метил]-1 -((К)-2-метокси-1 -метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 256.4 и 3-хлор-2-фторанилина. После завершения реакционную смесь экстрагировали Н2О и промывали насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3. Органический слой сушили (№23О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс,
80:20—52:48).
1К: 1,27 мин (ЖХ-МС 2);
- 196 027130
ΕδΙ-Μδ: 549,1/551,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,31 (гептан/ΕΐΟΑс, 1:1).
Стадия 256.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-(4-цианофенил)гидроксиметил-1-((К)-2-метокси-1метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 111.6, но с использованием продукта со стадии 25 6.5. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ΕΐΟΑс, 80:20—20:80).
1К: 0,92 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 422,0/424,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К 0,33 (гептан/ΕΐΟΑс, 1:2).
Стадия 256.5. Сложный этиловый эфир 2-бром-1-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения А, но с использованием продукта со стадии 256.6. Реакцию выполняли при комнатной температуре в течение 6 дней. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/БЮАс, 100:0 >40:60).
1К: 0,76 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 291,0/293,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,041 (^α^Ο! 20:1).
Стадия 256.6. Сложный этиловый эфир 1-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 100.5, но с использованием продукта со стадии 111.9. После экстракции остаток очищали флэшхроматографией (гептан/СН2С12/ΜеΟН, 100:0:0—85:14:1) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 0,60 (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 213,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 257. 4-[5-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-((К)-2-метокси-1метилэтил)-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-4-ил] бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 257.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. После экстракции продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/ΕΐΟΑс, 1:1 —>0:100).
1К: 1,02/1,04 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 559,1/561,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,09 (гептан/ΕΐΟΑс, 1:4).
- 197 027130
Стадия 257.1. 4-[2-Бром-5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Ш]имидазол-4-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1, но с использованием продукта со стадии 257.2. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ΕίОАс, 80:20—0:100).
1К: 1,03/1,04 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 499,0/501,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К,: 0,18 (гептан/ΕЮАс, 1:2).
Стадия 257.2. 2-Бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4-цианофенил)метил]-1-((К)-2-метокси-1метилэтил)-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 257.3. Продукт использовали без очистки после экстракции.
1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 517,0/519,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 257.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(5-хлор-2-метилфениламино)-(4цианофенил)метил] -1 -((К)-2-метокси-1 -метилэтил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 256.4 и 5-хлор-2-метиланилина. После завершения реакционную смесь экстрагировали Н2О и промывали насыщенным раствором КаНСО3. Органический слой сушили (Ха28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептанШЮАс, 80:20—1:1).
1К: 1,30/1,32 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδΙ-Μδ: 545,1/547,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
К,: 0,30 (гептан/ΕЮАс, 1:1).
Пример 258. 5-(3-Хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2метокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Ш]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 258.1. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (те^ан^ОА^ 1:1—5:95).
1К: 1,14/1,16 мин (ЖХ-МС 2);
- 198 027130
Е81-М8: 572,1/574,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,09 (гептан/ЕЮАс, 1:4).
Стадия 258.1. 2-Бром-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-5,6-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1, но с использованием продукта со стадии 258.2. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20 >25:75).
ίκ: 1,15/1,17 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 512,0/514,0/516,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Кг: 0,09 (гептан/ЕЮАс, 1:1).
Стадия 258.2. 2-Бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4-хлорфенил)метил]-1-((К)-2-метокси-1метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 258.3. Продукт использовали без очистки после экстракции.
ίκ: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 530,1/531,9/534,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 258.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-2-фторфениламино)-(4хлорфенил)метил]-1 -((К)-2-метокси-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 258.4 и 3-хлор-2-фторанилина. После завершения реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и промывали Н2О. Органический слой сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 90:10>0:100).
ίκ: 1,40/1,46 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 558,0/560,0/562,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ер 0,37 (гептан/ЕЮАс, 1:1).
Стадия 258.4. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-(4-хлорфенил)гидроксиметил-1-((К)-2-метокси-1метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения В, но с использованием 4-хлорбензальдегида и продукта со стадии 256.5. После завершения реакционную смесь гасили 1 М раствором ^Н4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой
- 199 027130 сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20>20:80) для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,08 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 431,1/433,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 259. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2метокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4^]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 97.1, но с использованием продукта со стадии 259.1. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 1:1>0:100).
1К: 1,16/1,18 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 572,1/574,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку 0,10 (гептан/ЕЮАс, 1:4).
Стадия 259.1. 2-Бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-5,6дигидро-1 Н-пирроло [3,4^]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.1, но с использованием продукта со стадии 259.2. После экстракции продукт очищали флэшхроматографией (гептан/ЕЮАс, 80:20>25:75).
1К: 1,17/1,20 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 511,9/514,0/516,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
Ку 0,11 (гептан/ЕЮАс, 1:1).
Стадия 259.2. 2-Бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4-хлорфенил)метил]-1-((К)-2-метокси-1метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 93.2, но с использованием продукта со стадии 259.3. Продукт использовали без очистки после экстракции.
1К: 1,18 мин (ЖХ-МС 2);
ΕδI-Μδ: 530,0/532,0/534,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 259.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(3-хлор-4-фторфениламино)-(4хлорфенил)метил] -1 -((К)-2-метокси-1 -метилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием продукта со стадии 258.4 и 3-хлор-4-фторанилина. После завершения реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСОз и промывали Н2О. Органический слой сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ЕЮАс,
90:10>0:100).
1К: 1,37/1,41 мин (ЖХ-МС 2);
- 200 027130
Е8I-Μ8: 558,0/560,0/562,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
РГ: 0,37 (гептан/ЕЮАс, 1:1).
Пример 260. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(4-фтор-3-метилфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4^]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 260.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. После экстракции продукт очищали препаративной ВЭЖХ (^аίе^δ 8ипРпе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-60% за 16 мин).
ίρ: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 522,2/524,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 260.1. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(4-фтор-3-метилфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4^]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 260.2. Экстракцию выполняли в СΗ2С12. Продукт истирали в порошок в Еί2Ο для получения указанного в заголовке соединения.
ίρ: 1,18 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 462,1/464,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 260.2. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(4-фтор-3-метилфениламино)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 260.3.
ίρ: 1,19 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 480,0/482,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 260.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(4-фтор-3метилфениламино)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и 4-фтор-3-метиланилина. После завершения реакционную смесь экстрагировали 11С1 и промывали насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой сушили (Nа28Ο4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ίρ: 1,37 мин (ЖХ-МС 2);
Е8I-Μ8: 508,1/510,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 201 027130
Пример 261. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5-(2-метокси-5метилфенил)-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 261.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. После экстракции продукт очищали препаративной ВЭЖХ (^а1ег8 ЗииРие С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-60% за 16 мин).
1К: 1,14 мин (ЖХ-МС 2);
ΡδΙ-Μδ: 534,2/536,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 261.1. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(2-метокси-5-метилфенил)-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 261.2. Экстракцию выполняли в ΩΗ2α2. Продукт истирали в порошок в Е12С для получения указанного в заголовке соединения.
1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗХ-Μδ: 474,0/476,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 261.2. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(2-метокси-5-метилфениламино)метил]-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 261.3.
1К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗХ-Μδ: 492,0/494,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 261.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(2-метокси-5метилфениламино)метил] -1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и 2-метокси-5-метиланилина. После завершения, реакционную смесь экстрагировали 11С1 и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический слой сушили (Ν2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
1К: 1,40 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗТ-Μδ: 520,1/522,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 202 027130
Пример 262. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продукта со стадии 262.1 и 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновой кислоты. После экстракции продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Ша1ег5 ЗипРйе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 20-40% за 16 мин).
ίκ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 520,2/522,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 262.1. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии 91.1, но с использованием продукта со стадии 262.2. Экстракцию выполняли в СН2С12. Продукт истирали в порошок в Е12О для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 1,10 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 460,0/462,0/464,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 262.2. 2-Бром-5-[(4-хлорфенил)-(2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-1-изопропил1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, но с использованием продукта со стадии 262.3. После кислотной обработки продукт находился в водном слое. К водному слою добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,76 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 478,1/480,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 262.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(2,6-диметилпиримидин-4иламино)метил]-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, но с использованием промежуточного соединения В и 4-амино-2,6-диметилпиримидина. После завершения реакционную смесь экстрагировали 1 М НС1 и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ίκ: 0,82 мин (ЖХ-МС 2);
ЕЗ1-МЗ: 506,0/508,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 203 027130
Пример 263. (З)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта примера 193 (Колонка: 1С 20 мкм, 50x106 мм, поток 50 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 60:20:20, УФ Детектирование 210 нМ).
ΐκ: 7,15 мин (колонка: СЫга1рак 1С, 20 мкм, 4,6x250 мм. поток: 2 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 75:15:15, УФ Детектирование 220 нМ).
Пример 264. (К)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта примера 193 (колонка: 1С 20 мкм, 50x106 мм, поток 50 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 60:20:20, УФ Детектирование 210 нМ).
ΐκ: 18,22 мин (колонка: СЫга1рак 1С, 20 мкм, 4,6x250 мм, поток: 2 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 75:15:15, УФ Детектирование 220 нМ).
Пример 265. (З)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта препаративной хиральной ВЭЖХ по примеру 192 (колонка: 1С 20 мкм, 50x106 мм, поток 30 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 50:25:25, УФ Детектирование 210 нМ).
ΐκ: 5,67 мин (колонка: СЫга1рак 1С, 20 мкм, 4,6x250 мм. Поток: 2 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 50:25:25, УФ Детектирование 220 нМ).
Пример 266. (К)-2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали после разделения рацемического продукта примера 192 (Колонка: 1С 20 мкм, 50x106 мм, Поток 30 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 50:25:25, УФ Детектирование 210 нМ).
ΐκ: 15,35 мин (Колонка: С1ига1рак 1С, 20 мкм, 4,6x250 мм. Поток: 2 мл/мин, гептан/ЕЮН/Ме0Н, 50:25:25, УФ Детектирование 220 нМ).
Пример 267. 6-(4-Хлорфенил)-5-(4-фтор-3-метилфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4^]имидазол-4-он
- 204 027130
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продуктов со стадий 260.1 и 105.1. После экстракции продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!ег§ 8ипРпе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-60% за 16 мин).
ΐκ: 1,03 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 521,2/523,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 268. 6-(4-Хлорфенил)-1 -изопропил-2-(5-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)-5-(2-метокси-5-метилфенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, но с использованием продуктов со стадий 261.1 и 105.1. После экстракции продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Аа!ег§ 8ипРпе С18, 30x100 мм, 5 мкм; 0,1% ТРА-вода/ацетонитрил; градиент ацетонитрила 40-60% за 16 мин). Остаток растворяли в МеОН и фильтровали через кассету 81га1о§рйеге 8РЕ (РЬ-Тйю1 МР 8РЕ) для удаления палладия.
ΐκ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2);
Е81-М8: 533,2/535,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 269. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-2(2-метоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием продукта из промежуточного соединения 1 и (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Реакцию выполняли в присутствии РйС12 (йррТ) (15 моль%) в качестве катализатора.
ΐκ: 0,90 мин (ЖХ-МС 4);
Е81-М8: 527,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
Υ-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 8,85 (с, 2Н), 7,93 (д, 1=6,60 Гц, 2Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=7,09 Гц, 2Н),6,51 (с, 1Н), 4,42 (квинтет, 1=6,66 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 1,40 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 0,67 (д, 1=6,72 Гц, 3Н).
Пример 270. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием продукта из промежуточного соединения 1 и (2-метоксипиридине-3-ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Реакцию выполняли в присутствии РйС12(РРП3)2 (20 моль%) в качестве катализатора.
ΐκ: 0,98 мин (ЖХ-МС 4);
Е81-М8: 526,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
- 205 027130
Пример 271. 6-(4-Хлор-2-фенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -изопропил-2(2-метоксипиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием продукта со стадии 271.1 и (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Реакцию выполняли в присутствии Р^С12(0рр1) (15 моль%) в качестве катализатора.
1К: 0,87 мин (ЖХ-МС 4);
ΕδΙ-Μδ: 505,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
Стадия 271.1. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием продукта со стадии 271.2 в качестве исходного материала.
1К: 0,92 мин (ЖХ-МС 4);
ΕδΙ-Μδ: 477,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4);
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ м.д. 7,35 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=2,73 Гц, 1Н), 5,50 (с, 1н), 4,58 (квинтет, 1=6,83 Гц, 1Н), 3,40 (с, 3Н); 2,05 (с, 3Н), 1,45 (д, 1=7,03 Гц, 3Н), 0,82 (д, 1=7,03 Гц, 3Н).
Стадия 271.2. 2-Бром-5-[(-4-хлорфенил)-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3иламино)метил]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии 271.3.
1К: 0,91 мин (ЖХ-МС 4);
ΕδΙ-Μδ: 495,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
Стадия 271.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-иламино)метил]-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклобутил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (продукта стадии АК2) и продукта со стадии 271.4 в качестве исходных материалов.
1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 4);
ΕδΙ-Μδ: 523,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
- 206 027130
Стадия 271.4. 5-Амино-1,3-диметил-1Н-пиридин-2-он
Соединение, полученное на стадии 271.5 (15,6 г, 93 ммоль), растворяли в ТНР/МеОН (1:1, 400 мл) и гидрогенизировали через Рй-С (10% ВА8Р 4505 Ώ/Κ; 2,0 г, 18 ммоль) при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Катализатор удаляли двумя последовательными фильтрациями через целит и подушку силикагеля. Фильтрат концентрировали и сушили для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
ίκ: 0,23 мин (ЖХ-МС 4);
К8РМ8: 139,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 6,94 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,14 (шир.с, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,92 (с,
3Н).
Стадия 271.5. 1,3-Диметил-5-нитро-1Н-пиридин-2-он
Метилйодид (9,1 мл, 146 ммоль) добавляли к холодной (0°С) смеси 3-хлор-2-гидрокси-5нитропиридина (15 г, 97 ммоль) и К2СО3 (26,9 г, 195 ммоль) в ЭМР (100 мл). Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч, гасили добавлением воды и экстрагировали ΕίОΑс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали, концентрировали и сушили для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ίκ: 0,58 мин (ЖХ-МС 4);
1Н-ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ м.д. 9,05 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,09-7,98 (м, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н).
Пример 272. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием продукта со стадии 271.1 и (2-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Реакцию выполняли в присутствии РйС12(йррГ) (15 моль%) в качестве катализатора.
ίκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 4);
К8РМ8: 504,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
Пример 273. 6-(4-Хлор-2-фенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-й] имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием продукта со стадии 271.1 и (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов.
ίκ: 0,92 мин (ЖХ-МС 4);
К8!-М8: 535,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 4).
- 207 027130
Пример 274. 6-(4-Хлор-2-фенил)-1-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием продукта со стадии 274.1 и (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов.
1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 4);
Ξ8Ι-Μ8: 547,3 [М+Н]+ (жХ-МС 4).
Стадия 274.1. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1циклобутил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для промежуточного соединения Р, с использованием продукта со стадии 274.2 в качестве исходного материала.
1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 4);
Ξ8Ι-Μ8: 489,2 [М+Н]+ (жХ-МС 4).
Стадия 274.2. 2-Бром-5-[(-4-хлорфенил)-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3иламино)метил]-1 -циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е1, с использованием продукта со стадии 274.3.
1К: 0,94 мин (ЖХ-МС 4);
Ξ8Ι-Μ8: 507,0 [М+Н]+ (жХ-МС 4).
Стадия 274.3. Сложный этиловый эфир 2-бром-5-[(4-хлорфенил)-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -иламино)метил] -1 -циклобутил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с процедурой, описанной для стадии Е2, с использованием сложного этилового эфира 2-бром-5-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1-циклобутил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (продукта со стадии АК2) и продукта со стадии 271.4 в качестве исходных материалов.
1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 4);
Ξ8Ι-Μ8: 535,3 [М+Н]+ (жХ-МС 4).
Соединения следующих примеров были синтезированы в соответствии с описанными здесь процедурами или известными способами, описанными в литературе, с использованием соответствующих исходных материалов и способов, известных специалисту в данной области:
- 208 027130
Пример 275: 5-(5Хлор-2-метилфенил)6-(5-хлорпиридин-2ил)-2-(2диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил5,6,-дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
Пример 27 6: 5-(5Хлор-2-метилфенил)6-(5-хлорпиридин-2ил)— 2 —(2,4 — диметоксипиримидин5-ил)-1-изопропил5,6,-дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
Пк: 1,19 мин.
(ЪС-МЗ 4); Ε3ΙМЗ: 552,3 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 4)
Πκ: 1,11 мин.
(ЪС-МЗ 4); Ε3ΙМЗ: 539,2 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 4); ΉЯМР (600 Мгц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 8,60 (шир. ,
1Н), 8,50 (шир., 1Н),
7,95 (шир. ,
1Н), 7,80 (шир., 1Н),
7,56-7,45 (м,
1Н), 7,25-7,12 (м, 2Н) , 6,756,64 (м, 1Н) ,
4,6-4,2 (м,
1Н), 4,10-4,05 (2с, 6Н) , 2,00 (с, ЗН), 0,750,50 (м, 6Н)
- 209 027130
Пример 277: 4-[5-(5Хлор-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин3- ил)-2-(2диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-3-изопропил-боксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,
4- ά]имидазол-4-ил]2-фторбензонитрил
0, 99 мин.
(ЬС- М3 4) ; Ε3Ι-
МЗ : 577,2 [М+Н]+
(ЬС- М3 4) ; У-
ЯМР (400 Мгц,
ΏΜ3Ο -ά6) δ м.д.
0,55 (Д, > = 6, 65
ГЦ, ЗН) 1,34
(д, Я=б, 78 ГЦ,
ЗН) 3,19 (с,
6Н) 3,44 (с,
ЗН) 3, 89 (с,
ЗН) 4,04 -4, 19
(м, 1Н) б, 77
(с, 1Н) 7,40-
7,47 (м, 1Н)
7, 61 (Д, > =2,89
ГЦ, 2Н) 7,95
(м, Я=2,80 ГЦ,
2Н) 8,22 (с,
1Н)
Пример 278: 4[5-(5Хлор-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин3- ил)-2-(2,4диметоксипиримидин5-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,
4- ά]имидазол-4-ил]2-фторбензонитрил
Гк: 0, 90 мин.
(ЬС- М3 4) ; Ε3Ι-
МЗ : 564,2 [М+Н] +
(ЬС- М3 4) ; У-
ЯМР (400 Мгц,
ΏΜ3Ο '-ά6) δ м.д.
0,55 (Д, = 6,78
ГЦ, ЗН) 1,34
(д, Я=б, 78 ГЦ,
ЗН) 3,45 (с,
ЗН) 3, 94 (с,
ЗН) 3, 99 (с,
ЗН) 4,09- -4,20
(м, 1Н) 6,79
- 210 027130
- 211 027130
5,6,-дигидро-1Н-
пирроло[3,4-
ά]имидазол-4-он
Пример 282: (3)-5- о / хиральное
н о
(5-Хлор-2-оксо-1,2- N :Ν разделение
дигидропиридин-3- $ 00 09 /Х° -Ν 4 примера 122 :
ил)-6-(4-хлорфенил)- С1 0 0 В: 0,94 мин.
2- (2,4- (ЬС-МЗ 4); Ε3Ι-
диметоксипиримидин- С1 М3: 541,2 [М+Н] +
5-ил)-1-изопропил- (ЬС-МЗ 4)
5,6,-дигидро-1Н-
пирроло [3,4-
ά]имидазол-4-он
Пример 283: (К)-5- о °, / о хиральное
(5-Хлор-2-оксо-1,2- Ν- Λ / тг! У =Ν разделение
дигидропиридин-3- V 00 /Х° -Ν х примера 122:
ил)-6-(4-хлорфенил)- С1 0 0 В: 0,94 мин.
2- (2,4- (ЬС-МЗ 4) ; Ε3Ι-
диметоксипиримидин- С1 М3: 541,2 [М+Н] +
5-ил)-1-изопропил- (ЬС-МЗ 4)
5,6,-дигидро-1Н-
пирроло [3,4-
ά]имидазол-4-он
Пример 284: 6-(4- / Ск: 1,02 мин.
\ О О
Хлор-З-фторфенил)-5- N χ X )= = Ν (ЬС-МЗ 4) ; Ε3Ι-
(5-хлор-1-метил-2- V 00 /Х° -Ν х М3: 573,2 [М+Н] +
оксо-1,2- С1 00 А (ЬС-МЗ 4)
дигидропиридин-3-
ил)-2-(2,4- С1
диметоксипиримидин-
5-ил)-1-изопропил-
5,6,-дигидро-1Н-
пирроло[3,4-
ά]имидазол-4-он
- 212 027130
Пример 2 85: 6-(4Хлор-З-фторфенил)-5(5-хлор-1-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3ил)-2-(2диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил5,б,-дигидро-ΙΗпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
Пк: 1,12 мин.
(ЬС-МЗ 4); Ε3ΙМЗ: 586,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 4)
Пример 28 6: 5- (5Хлор-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин3-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин5-ил)-1-изопропил-бметил-5,б-дигидро1Н-пирроло[3,4ά] имидазол-4-он
Соединение примера 103 растворяли в
ТНЕ (2 мл) и погружали в баню с сухим льдом. Затем добавляли 1,2 экв . , ΚΗΜΏ3 (1М в ΤΗΕ, ΑΙάΓίοΠ) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин.
при добавляли экв.,
-78°С,
Ме!
(ΑΙάΓίοΠ) при 78°С, баню с затем сухим льдом удаляли и реакционной смеси давали
- 213 027130 нагреться до комнатной температуры.
Гк: 1,00 мин.
(ЪС-МЗ 4); Ε3ΙМЗ: 569,2 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 4)
Пример 287: 6-(4Хлор-З-фторфенил)-5(5-хлор-1-метил-2оксо-1,6дигидропиридин-3ил)-2-(2диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил5,6,-дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
Гк: 1,0 6 мин.
(ЪС-МЗ 4); Ε3ΙМЗ: 586,1/588,2 [М+Н]+ (ЪС-МЗ
4); 2Η-ΗΜΡ (400 Мгц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 0,57 (д,
Ъ=6,53 Гц, ЗН)
35 (д, Ъ=6, 65
1 Г ЗН) 3, 19
6Н) 3,46
ЗН) 3, 89
; г ЗН) 4,03-
19 (м, 1Н)
44 (с, 1Н)
22- -7,35 (м,
1Н) 7,40-7,53
(м, 1Н) 7,58-
7, 69 (м, 1Н)
7,85- 8,01 (м,
2Н) 8,21 (с,
1Н)
- 214 027130
Пример 288: 4— [ (Η) —
5- (5-Хлор-1-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3ил)-2-(2 диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6,тетрадигидропирроло[ 3,4-ά]имидазол-4ил]-2фторбензонитрил
Пример 289: 4-[(3)5-(5-Хлор-1-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3ил)-2-(2диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-З-изопропил-6оксо-3,4,5,6,тетрадигидропирроло[ 3,4-ά]имидазол-4ил]-2-
хиральное
разделение
примера 277
бк: 0,99 мин.
(ЬС-МЗ 4); Ε3Ι-
М3: 577,2 [М+Н]+
(ЬС-МЗ 4); Ζ-
ЯМР (400 Мгц,
ϋΜ3Ο-ά6) δ М.д.
0,48-0,60 (м,
ЗН) 1,29 -1,38
(м, ЗН) 3, 19
(с, 6Н) 3,44
(с, ЗН) 3, 89
(с, ЗН) 4,05-
4,16 (м, 1Н)
6, 73-6, 80 (м,
1Н) 7,38 -7,48
(м, 1Н) 7,55-
7,64 (м, 2Н)
7,90-7,99 (м,
2Н) 8,22 (с,
1Н)
хиральное
разделение
примера 277
бк: 0,99 мин.
(ЬС-МЗ 4); Ε3Ι-
М3: 577,1 [М+Н]+
(ЬС-МЗ 4); Ζ-
ЯМР (400 Мгц,
ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д.
0,48-0,60 (м,
ЗН) 1,29- -1,38
(м, ЗН) 3, 19
- 215 027130 фторбензонитрил
Пример 290: б-(4
Хлор-З-фторфенил)-5(5-хлор-1-метил-6оксо-1,6дигидропиридин-3ил)-2-(2,4 —
(с, 6Н) 3,44
(с, ЗН) 3, 89
(с, ЗН) 4,05-
4,16 (м, 1Н)
6, 73- 6, 80 (м,
1Н) 7,38-7,48
(м, 1Н) 7,55-
7, 64 (м, 2Н)
7,90- 7,99 (м,
2Н) 8,22 (с,
1Н) диметоксипиримидин5-ил)-1-изопропил5,б,-дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
0, 96 мин.
(ЪС-МЗ 4); Ε3Ι-
М3 : 573,1 [М+Н]+
(ЪС-МЗ 4); 2н-
ЯМР (400 Мгц,
ΏΜ3Ο -ά6) δ м.д.
0,57 (Д, ά = 6,78
ГЦ, ЗН) 1,36
(д, Ъ=б, 78 ГЦ,
ЗН) 3,46 (с,
ЗН) 3, 95 (с,
ЗН) 3, 99 (с,
ЗН) 4,08 -4,21
(м, 1Н) б, 47
(с, 1Н) 7,24-
7,34 (м, 1Н)
7,41 -7,53 (м,
1Н) 7, 60 -7,70
(м, 1Н) 7,87-
7,92 (м, 1Н)
7,93 -7,99 (м,
1Н) 8,49 (с,
1Н)
- 216 027130
- 217 027130
5,6,-дигидро-ΙΗ- пирроло[3,4- ά] имидазол-4-он
Пример 294: 5-(5- Хлор-1-дифторметил- 6-оксо-1,6- дигидропиридин-3- ил)-6-(4-хлорфенил)- 2-2,4- диметоксипиримидин- 5-ил)-1-изопропил- 5,6-дигидро-1Н- пирроло[3,4- ά] имидазол-4-он / / Р—( О О ,Ν—λ У= Ч С1 /~ V С1 Πκ: 1,07 мин. (ЪС-МЗ 4); Ε3Ι- МЗ: 591,1/593,2 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 4)
Пример 295: 5-(5- ΧΑορ-1-ΜθτπΑ-ά3-2- оксо-1,2- дигидропиридин-3- ил)-б-(4-хлорфенил)- 2- (2,4 — диметоксипиримидин- 5-ил)-1-изопропил- 5,6-дигидро-1Н- пирроло[3,4- ά] имидазол-4-он V / Ό-\ О О О Ν—Κ^-Ν >=Ν С1 7^— V С1 5Κ: 1,03 мин. (ЪС-МЗ 4); Ε3Ι- МЗ: 558,2/560,2 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 4)
Пример 296: 5-(5- Хлор-1-этил-2-оксо- 1,2-дигидропиридин- З-ил) -6- (4- хлорфенил)-2-(2,4- диметоксипиримидин- 5-ил)-1-изопропил- 5,6-дигидро-1Н- пирроло[3,4- ά] имидазол-4-он О уО Ал ζγζ Υ Ек: 1,09 мин. (ЪС-МЗ 4); Ε3Ι- МЗ: 569,2/571,2 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 4)
- 218 027130
- 219 027130
- 220 027130
Пример 3 03: 6-(4Хлор-2-фторфенил)-5(З-хлор-2фторфенил)-2- (2диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он Пример 3 04: 6-(4Хлор-2-фторфенил)-5(5-хлор-1-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3ил)— 2 —(2,4 — диметоксипиримидин5-ил)-1-изопропил5,6-дигидро-ΙΗпирроло [3,4ά] имидазол-4-он
Пк: 1,27 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 573,3/575,2 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 2)
Ск: 1,02 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 573,1/575,1 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 2) )имер 3 05: 6- (4юр-2-фторфенил)-5)-хлор-1-метил-2;со-1,2ггидропиридин-31)-2-(2-
Ск: 1,12 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 586,1/588,1 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 2) метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
- 221 027130
Пример 30 6: 6-(4Хлорфенил)-2-(2диметиламино-4метоксипиримидин-5ил)-5-(4-фтор-2,5диметил-2Н-пиразол3-ил)-1-изопропил5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
Пример 307: (3)—5ί 5 — Хлор— 1 —ме тил — 6 — оксо-1,бдигидропиридин-3ил)-6-(4-хлорфенил)2- (2,4 — диметоксипиримидин5-ил)-1-изопропил5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4ά] имидазол-4-он
Пример 308: (К)-5(5-Хлор-1-метил-6оксо-1,бдигидропиридин-3ил)-6-(4-хлорфенил)2- (2,4 — диметоксипиримидин5-ил)-1-изопропил5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4—
Дк: 1,14 мин.
(ЬС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 539,3 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2)
5К: 0,95 мин.
(ЬС-МЗ 2) ; Ε3Ι-
М3: 555,2/557,2
[М+Н]+ (ЬС-МЗ
2); Дк: 2,32
мин. (Колонка:
СЫга1се1 Οϋ Н
4,6x250 мм,
Поток 3,0
мл/мин. ,
зсС02/Ме0Н
65:35,
Детектирование:
υν 210 нМ) ,
>99% ее
Дк: 0,95 мин.
(ЬС-МЗ 2) ; Ε3Ι-
М3: 555,: 1/557,1
[М+Н]+ (ЬС-МЗ
2); Дк: 5, 13
мин. (Колонка:
СЫга1се1 Οϋ Н
4,6x250 мм,
Поток 3, 0
мл/мин.,
- 222 027130
ά]имидазол-4-он зсС02/Ме0Н 65:35, Детектирование: υν 210 нМ) , >99 % ее
Пример 309: 6-(4- Хлорфенил)-5-(5- циклопропил-4-фтор- 2- метил-2Н-пиразол- 3- ил)-2-(2,4- диметоксипиримидин— 5-ил)-1-изопропил- 5,б-дигидро-1Н- пирроло[3,4- ά] имидазол-4-он / ! о о ν-Ν νΝ ААА С1 5Κ: 1,13 мин. (ЬС-МЗ 4); Ε3Ι- МЗ: 552,2 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 4)
Пример 310: 6—(4— Хлорфенил)-5-(5- циклопропил-4-фтор- 2- метил-2Н-пиразол- 3- ил)-1-изопропил-2- (5-метокси-1-метил- 2-оксо-1,2- дигидропиридин-4- ил)-5,6-дигидро-1Н- пирроло[3,4- ά] имидазол-4-он / / *\\ °\ |\г\ хуХ ух С1 Ьк: 0,98 мин. (ЬС-МЗ 4); Ε3Ι- МЗ: 551,2 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 4)
Пример 311: 4-(5-(3- Хлор-2-фторфенил)-2- [2- (1,1-ДИОКСО-1- тиоморфолин-4-ил)-4- метоксипиримидин-5- ил]-З-изопропил-6- оксо-3, 4,5,6- тетрагидропиримидин- 5-ил]-З-изопропил-6- С1 Р о о \=/ *0 // Ν Ьк: 1,00 мин. (ЬС-МЗ 4); Ε3Ι- МЗ: 636,2, 638,2 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 4)
- 223 027130
оксо-З,4,5,6-
тетрадигидропирроло[
3,4-ά]имидазол-4-
ил}бензонитрил
Пример 312: 4—{5— (3 — С1. / о Ък: 1,02 мин.
Хлор-2-фторфенил)-2- Ал я = Ν -ν7 \ (ЪС-МЗ 4); Ε3Ι-
[2- ( (3)-3- \= =/ уА —Ν М3: 602,2,
ΟΗ
гидроксипиперидин-1- V 604,3 [Μ+Η]+
ил)-4- III (ЪС-МЗ 4)
метоксипиримидин-5- N
ил]-З-изопропил-6-
оксо-З,4,5,6-
тетрагидропирроло[3,
4-ά]имидазол-4-
ил}бензонитрил
Пример 313: 2-(2- / Ък: 1,06/1,08
С1 о Ο
Амино-4- -^Ν > =Ν мин. (ЪС-МЗ 2);
р—1 II А Α /ΖΝΗ2
метоксипиримидин-5- \=/ \ -Ν Ε3Ι-Μ3:
ил)-5-(З-хлор-4- 5 / 557,1/559,1
А. ο—
фторфенил)-6-(4- [М+Н]+ (ЪС-МЗ
С1
хлорфенил)-1-((К)-1- 2); Н£ = 0,19
метоксипропан-2-ил)- (ЕЪОАс-МеОН,
5, 6- 20:1),
гидропирроло[3,4-
ά]имидазол-4(1Н)-он
Пример 314: 2-(2- / Ък: 1,07/1,09
/ Ч ο
Амино-4- -А к >= Ν мин. (ЪС-МЗ 2);
метоксипиримидин-5- Ιζ- Ν V /ΖΝΗ2 -Ν Ε3Ι-Μ3:
ил)-5-(5-хлор-2- С1 /Д Λ 553,1/555,1
метилфенил)-6-(4- V υ— [М+Н]+ (ЪС-МЗ
хлорфенил)-1-((К)-1- С1 2); Н£ = 0,09
метоксипропан-2-ил)- (ЕЪОАс-МеОН,
5,6- 98:2),
гидропирроло[3,4-
ά]имидазол-4(1Н)-он
- 224 027130
Пример 315: (К)-5(З-Хлор-2фторфенил)-б-(4хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин5-ил)—1— ( (К)—1 — гидроксипропан-2ил)-5,бгидропирроло[3,4ά] имидазол-4(1Н)-он Пример 316: (5)—5ί 3 —Хлор— 2 — фторфенил)-6-(4хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин5-ил)-1- ( (К)-1гидроксипропан-2ил)-5,6гидропирроло[3,4ά] имидазол-4(1Н)-он
Ък: 1,01 мин.
(ЬС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 558,1/560,0 [М+Н]+ (ЪС-МЗ 2)
Ък: 1,04 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 558,1/560,0 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2) эимер 317: (3)-5З-Хлор-4горфенил)-б-(4порфенил)-2-(2,4тметоксипиримидин-ил)-1- ( (К)-1этоксипропан-2-ил), 6тдропирроло[3,4]имидазол-4(1Н)-он
Ък: 1,19 мин.
(ЬС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 572,0/574,0 [М+Н]+ (ЬС-МЗ
2); Н£ = 0,10 (гептан-ЕЪОАс, 1:4);
(ϋΜ3Ο
Мгц)
7,54
А-ямр
600
δ м.д.
(с, 1Н) ,
(д, 1Н) ,
(м, 1Н) ,
- 7,32 (м,
6, 64 (с,
4,16 (м,
- 225 027130
1Н), 3, 97 (с
ЗН), 3, 91 (с.
ЗН), 3, 62 (м.
1Н), 3,41 (м
1Н), 3,22 (с
ЗН), 0,52 (д
ЗН),
Пример 318: (К)-5(З-Хлор-4фторфенил)-б-(4хлорфенил)-2-(2,4циметоксипиримидин5-ил)-1- ( (К)-1иетоксипропан-2-ил)5, 6гидропирроло[3,4—
3]имидазол-4(1Н)-он
Ък: 1,17 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 572,0/574,0 [М+Н]+ (ЪС-МЗ
2); Н£ = 0,10 (гептан-ЕЪОАс, 1:4) , пример 319: 5- (5лор-1-метил-б-оксо,б-дигидропиридин-ил)-б-(4:лорфенил) -2- (2,4;иметоксипиримидин'—ил) -1- ( (К) -1[етоксипропан-2-ил) 6'идропирроло [3,4ί] имидазол-4 (1Н) -он
Ък: 0,91/0,93 мин. (ЪС-МЗ 2);
Ε3Ι-Μ3:
585,0/587,0 [М+Н]+ (ЪС-МЗ
2) ; Н£ =
0,07/0,10 (ЪСММеОН, 20:1),
Пример 320: 5-(5Хлор-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин3-ил)-б-(4хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин5-ил)-1-((К)-1-
Ък: 0,99/1,01 мин. (ЪС-МЗ 2);
Ε3Ι-Μ3:
585,0/587,0 [М+Н]+ (ЪС-МЗ
2) ; Н£ =
0,07/0,10 (ЪСМ- 226 027130 метоксипропан-2-ил)5, 6гидропирроло[3,4ά] имидазол-4(1Н)-он Пример 321: 5-(5Хлор-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиридинЗ-ил) -6- (4хлорфенил)-2-(2(диметиламино)-4метоксипиримидин-5ил)-1-((К)-1метоксипропан-2-ил)5, 6дигидропирроло[3,4ά] имидазол-4(1Н)-он
МеОН, 20:1),
Ьк: 0,99/1,02 мин. (ЬС-МЗ 2);
Ε3Ι-Μ3: 598,1/600,1 [М+Н]+ (ЪС-МЗ
2) ; Н£ =
0, 18/0,23 (ЕЬОАс-МеОН,
10:1), [ример 322: (3) — 5 —
5-Хлор-1-метил-2жсо-1,2(игидропиридин- 3 ел) -6- (4-хлорфенил) :-(2,4-диметокси-Н6[иримидин-5-ил) -1(К)-11етоксипропан-2-ил) »,6[игидропирроло [3,4I] имидазол-4 (1Н) -он
ъ ϋ
Ьк: 1,01 мин.
(ЬС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 561,2/563,2 [М+Н]+ (ЬС-МЗ
2) ; ^-ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6, 600
Мгц) δ м.д. 8,49 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н) , 7,33 (м, 2Н) , 6,72 (с, 1Н), 4,12 (м, 1Н) , 3,44 (с, ЗН), 1,34 (Д, ЗН), 0,52 (Д, ЗН),
- 227 027130
Пример 323: (5)-5(5-Хлор-1-метил-6оксо-1,6дигидропиридин-3ил)-6-(4-хлорфенил)2- (2,4 — диметоксипиримидин5-ил)-1-((К)-1метоксипропан-2-ил)5, 6дигидропирроло[3,4ά] имидазол-4(1Н)-он
[М+Н] 2) ;
0, 94 мин.
[3 2) ; Ε3Ι-
585,1/587,1
+ (ЪС-МЗ
Ή-ΗΜΡ
>-ά6, 600
δ м.д . 8,44
1Н) , 7,89
1Н) , 7,87
1Н) , 7,44
2Н) , 7,35
(шир. с, 2Н)
6, 30 (с, 1Н)
4,17 (м, 1Н)
3, 98 (с, ЗН)
3, 92 (с, ЗН)
3,53 (м, 1Н)
3,45 (С, ЗН)
3,40 (м, 1Н)
3,22 (С, ЗН)
0,55 (д, ЗН)
ример 324: (К)-55-Хлор-1-метил-6ксо-1,6игидропиридин-3л)-6-(4-хлорфенил)- (2,4иметоксипиримидин-ил)-1-((К)-1етоксипропан-2-ил), 6игидропирроло[3,4]имидазол-4(1Н)-он
Нк: 0,91 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 585,1/587,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2)
- 228 027130
Пример 325: (3)-5(5-Хлор-1-метил-6оксо-1,6дигидропиридин-3ил)-6-(4-хлорфенил)2-(2-(диметиламино)4- метоксипиримидин5- ил)—1—((К)—1— метоксипропан-2-ил)5, 6дигидропирроло[3,4ά] имидазол-4(1Н)-он
1,03 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3Ι-
М3 : 598,0/600,0
[М+Н] + ( ЪС-МЗ
2) ; 1 Н-ЯМР
(ЪМЗС '-ά6, 600
Мгц) δ м.д. 8,17
(с, 1Н) , 7,87
(м, 2Н) , 7,43
(м, 2Н) , 7,34
(шир. с, 2Н) ,
6,28 (с, 1Н) ,
4,13 (м, 1Н) ,
3, 87 (с, ЗН) ,
3,54 (м, 1Н) ,
3,45 (с, ЗН) ,
3,41 (м, 1Н) ,
3,22 (с, ЗН) ,
3,18 (6Н, з) ,
0,55 (Д, ЗН )
Пример 326: (К)-5(5-Хлор-1-метил-6оксо-1,6дигидропиридин-3ил)-6-(4-хлорфенил)2-(2-(диметиламино)4- метоксипиримидин5- ил)—1—((К)—1— метоксипропан-2-ил)5, 6дигидропирроло[3,4ά] имидазол-4(1Н)-он
Ък: 0,91 мин.
(ЪС-МЗ 2); Ε3ΙМЗ: 598,0/600,0 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2)
Выбранные соединения кристаллизовали и дополнительно характеризовали. Ниже представлено описание экспериментальных процедур, прибора и способа:
Название прибора: Рентгеновский дифрактометр:
Модель: Ό8 Айуапсе.
Производитель: Вгикег АХ8 СМВН.
Длина волн: 1,5406 А (Си).
Настройка генератора: 30 кВ; 40 мА.
Монохроматор.
Детектор: Р81)-1.уп\ Еуе.
Экспериментальный способ:
Начало 2-тета: 2,0°.
Конец 2-тета: 40,0°.
Размер этапа интеграции: 0,0157°.
Время сканирования: 13,02 мин.
Температура: комнатная температура.
- 229 027130
В описанных ниже способах А-О раскрыты способы получения определенных кристаллических форм описанных здесь иллюстративных соединений.
А) 4-[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-
Соединение примера 79 истирали в порошок в диизопропиловом эфире и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и бесцветное твердое вещество сушили в высоком вакууме в течение ночи при комнатной температуре для получения кристаллического материала формы А.
Угол 2-Тета Величина ά в ангстремах Интенсивность
6, 54 13, 50 Средняя
10, 00 8, 83 Низкая
10, 88 8, 13 Низкая
14,29 6,19 Средняя
15, 72 5, 63 Средняя
16, 78 5,28 Высокая
17, 82 4,97 Средняя
19, 41 4,57 Высокая
20, 10 4,41 Средняя
20, 67 4,29 Средняя
23, 65 3,76 Высокая
25, 82 3, 44 Высокая
В) 4-[(δ)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-
Соединение примера 199 (2,20 г) растворяли в 25 мл этилацетата при перемешивании. Снова образовывалось бесцветное твердое вещество, и суспензию перемешивали в течение одного дополнительного часа. При перемешивании добавляли 25 мл простого диизопропилового эфира и смесь перемешивали в течение 5 мин. Суспензию фильтровали и остаток промывали простым диизопропиловым эфиром (два раза 10 мл). Бесцветное твердое вещество сушили в высоком вакууме, создаваемом вакуумным насосом, в течение ночи при 50°С для получения 2,03 г бесцветных кристаллов формы А.
- 230 027130
Угол 2-Тета Величина ά в ангстремах Интенсивность
6, 25 14,13 Средняя
9,44 9,36 Низкая
10,34 8,55 Средняя
14,02 6,31 Низкая
14,83 5, 97 Средняя
15, 33 5,77 Средняя
15, 84 5,59 Средняя
16, 96 5,22 Высокая
19,16 4, 63 Средняя
19, 50 4,55 Средняя
20, 94 4,24 Средняя
22,32 3,98 Средняя
25, 05 3,55 Средняя
25, 74 3,46 Средняя
27,33 3,26 Низкая
С) О-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-он (пример 102), кристаллическая форма А (этанол сольват)
Соединение примера 102 (2,02 г, ее 99,8%) собирали в этанол и смесь нагревали до дефлегмации при перемешивании для получения прозрачного раствора (общее использованное количество этанола: 48 мл). Прозрачному желтоватому раствору давали возможность охладиться до окружающей температуры при перемешивании в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме для получения 1,78 г бесцветного твердого этанола сольвата формы А. Твердое вещество содержит 7,5% этанола (1 эквивалент), наблюдаемого Ή-ЯМР.
Угол 2-Тета Величина ά в ангстремах Интенсивность
9, 44 9,36 Низкая
9, 89 8,94 Высокая
10, 69 8,27 Низкая
12,33 7, 17 Средняя
14, 61 6, 06 Средняя
16,21 5,46 Средняя
16, 66 5, 32 Средняя
17,50 5, 07 Средняя
17,78 4,98 Средняя
19, 83 4,47 Средняя
20,56 4,32 Средняя
22,35 3, 97 Средняя
22,98 3, 87 Средняя
25, 81 3,44897 Средняя
- 231 027130
Б) (8)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он (пример 102), кристаллическая форма В (сокристалл янтарной кислоты).
Соединение примера 102 (100 мг) растворяли в 2 мл этилацетата и согревали до 55°С. К раствору добавляли 25,5 мг (1,2 экв.) янтарной кислоты и смесь охлаждали до 5°С и снова согревали до 55°С 4 раза в день. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили при 40°С в вакууме в течение 4 ч для выхода продукта в виде бесцветного порошка янтарной кислоты формы В (стехиометрия ЯМР 1,04 янтарной кислоты в свободную форму I).
Угол 2-Тета Величина ά в ангстремах Интенсивность
9, 037 9,78 Высокая
11, 64 7, 60 Низкая
14,55 6, 08 Низкая
15, 14 5, 85 Низкая
15, 60 5, 68 Низкая
16, 55 5, 35 Низкая
17,27 5, 13 Высокая
19, 52 4,54 Средняя
19, 87 4,46 Низкая
20, 85 4,26 Средняя
21,14 4,20 Средняя
23,42 3, 80 Средняя
23, 67 3,76 Средняя
24,54 3, 62 Средняя
26, 95 3,31 Средняя
Е) (8)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-он (пример 102), кристаллическая форма С (гидрат).
Соединение примера 102 (10 мг) растворяли в 0,1 мл 1РА (изопропилового спирта) при встряхивании или нагревании при 50°С. Белое твердое вещество образовывалось после обработки ультразвуком в течение 5 секунд, и суспензию перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Твердое вещество отделяли центрифугированием и сушили при 40°С в вакууме в течение 2 дней для получения сольвата 1РА. Указанный сольват 1РА (8 мг) суспендировали в 0,2 мл МеОН:Н2О (1:9, об./об.) при перемешивании в течение 2 дней при комнатной температуре. Полученное твердое вещество отделяли центрифугированием и сушили на воздухе в течение 2 ч для выхода гидрата формы С в виде белого порошка. Альтернативно, этанол сольват из описанного выше способа С растворяли в метаноле и прозрачный раствор получали через 10 мин с непрерывным перемешиванием при комнатной температуре. Добавляли воду и осаждение наблюдали через 10 мин при комнатной температуре, затем дополнительно добавляли воду при перемешивании в течение период до 24 ч. Полученное твердое вещество отделяли центрифугированием, затем сушили при комнатной температуре для выхода гидрата формы С.
- 232 027130
Угол 2-Тета Величина ά в ангстремах Интенсивность
8,14 10, 86 Низкая
10, 09 8,76 Средняя
11,92 7,42 Низкая
14,52 б, 10 Средняя
14,88 5, 95 Средняя
16, 93 5, 23 Средняя
17,56 5, 05 Средняя
17,98 4,93 Низкая
19, 18 4, 62 Средняя
20,46 4,34 Высокая
20, 87 4,25 Средняя
21,86 4,06 Средняя
25, 00 3,56 Высокая
25, 68 3,47 Средняя
25, 95 3,43 Низкая
28,57 3, 12 Средняя
32,17 2,78 Средняя
Р) 4-[(З)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-димитиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3 -изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-б] имидазол-4 ил]бензонитрил (пример 160), кристаллическая форма А
Соединение примера 160 (473 мг) истирали в порошок в диэтиловом эфире и перемешивали. Через 1 ч твердое вещество отфильтровывали и сушили для получения кристаллического бесцветного материала формы А.
Угол 2-Тета Величина ά в ангстремах Интенсивность
7,57 11, 67 Средняя
9, 11 9,70 Средняя
10,25 8, 62 Высокая
11,16 7,92 Высокая
12,18 7,26 Средняя
14,47 б, 12 Средняя
17,38 5, 10 Высокая
18,37 4,83 Высокая
19, 03 4, бб Средняя
20,78 4,27 Высокая
21,94 4,05 Средняя
23,53 3,78 Средняя
24,09 3, 69 Средняя
- 233 027130
О) (3)-5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 -((К)-1 метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он (пример 317), кристаллическая форма А
ТНе соединение примера 317 (486 мг, 0,849 ммоль) истирали в порошок в течение 2 ч в 24 мл смеси вода/этанол (95/5), затем обрабатывали ультразвуком и после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме при 50°С в течение 24 ч для выхода 416 мг бесцветного твердого вещества формы А.
Угол 2-Тета Величина ά в ангстремах Интенсивность
б, 76 13, 07 Низкая
8,48 10,42 Низкая
9, 98 8,85 Средняя
12,56 7,04 Средняя
14,58 б, 07 Высокая
14,95 5, 92 Средняя
15, 55 5,70 Средняя
16, 62 5, 33 Низкая
17,08 5, 19 Высокая
17,44 5, 08 Высокая
19, 72 4,50 Средняя
23, 83 3,73 Средняя
25,78 3,45 Средняя
26, 26 3,39 Средняя
Описание чертежей
На фиг. 1 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции для твердой формы, полученной из примера 7 9, с использованием описанного здесь способа А.
На фиг. 2 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции для твердой формы, полученной из примера 199, с использованием описанного здесь способа В.
На фиг. 3 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции для твердой формы, полученной из примера 102, с использованием описанного здесь способа С.
На фиг. 4 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции для твердой формы, полученной из примера 102, с использованием описанного здесь способа Ώ.
На фиг. 5 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции для твердой формы, полученной из примера 102, с использованием описанного здесь способа Е.
На фиг. 6 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции для твердой формы, полученной из примера 160, с использованием описанного здесь способа Е.
На фиг. 7 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции для твердой формы, полученной из примера 317, с использованием описанного здесь способа О.
- 234 027130
Ниже описан ряд вариантов осуществления (ЕХ) первого аспекта изобретения.
ЕХ1. В одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме любого из соединений:
4- [5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4ил]бензонитрил
4-[(3)-5-(З-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-3-изопропил-6-оксо-З,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4ά] имидазол-4-ил]бензонитрил (3)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)-6(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-ά]имидазол-4-он
4-[(3)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрил (3)-5-(З-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-он
ЕХ2. Кристаллическая форма в соответствии с ЕХ1, состоящая, по существу, из указанной формы, как описано здесь.
ЕХ3. Кристаллическая форма в соответствии с ЕХ1, причем указанная описанная здесь форма представлена по существу в чистой форме.
ЕХ4. Кристаллическая форма А 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-4-ил]бензонитрила в соответствии с любым из ЕХ1-ЕХ3, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 величин тета, выбранных из группы, состоящей из 6,54±0,2, 14,29±0,2, 15,72±0,2, 16,78±0,2, 17,82±0,2, 19,41±0,2, 20,10±0,2, 20,67±0,2, 23,65±0,2 и 25,82±0,2, при температуре примерно 22°С, в частности 16,78±0,2, 19,41±0,2, 23,65±0,2 и 25,82±0,2.
ЕХ5. Кристаллическая форма А. 4-[(δ)-5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-6]имидазол-4-ил]бензонитрила в соответствии с любым из ЕХ1-ЕХ3, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 величин тета, выбранных из группы, состоящей из 6,25±0,2, 10,34±0,2, 14,83±0,2, 15,33+0,2, 15,84±0,2, 19,16±0,2, 19,50±0,2, 20,94±0,2, 22,32±0,2, 25,05±0,2 и 25,74±0,2, при температуре примерно 22°С.
ЕХ6. Кристаллическая форма А. (δ)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4она в соответствии с любым из ЕХ1-ЕХ3, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 величин тета, выбранных из группы, состоящей из 9,89±0,2, 12,33±0,2, 14,61±0,2, 16,21±0,2, 16,66±0,2, 17,50±0,2, 17,78±0,2, 19,83±0,2, 20,56±0,2, 22,35±0,2, 22,98±0,2, при температуре примерно 22°С.
ЕХ7. Кристаллическая форма В. (δ)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4она в соответствии с любым из ЕХ1-ЕХ3, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 величин тета, выбранных из группы, состоящей из 9,04±0,2, 17,27±0,2, 19,52±0,2, 20,85±0,2, 21,14±0,2, 23,42±0,2, 23,67±0,2, 24,54±0,2, 26,95±0,2, при температуре примерно 22°С.
ЕХ8. Кристаллическая форма С. (δ)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-6]имидазол-4она в соответствии с любым из ЕХ1-ЕХ3, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 величин тета, выбранных из группы, состоящей из 10,09±0,2, 14,52±0,2, 14,88±0,2, 16,93±0,2, 17,56±0,2, 19,18±0,2, 20,46±0,2, 20,87±0,2, 21,86±0,2, 25,00±0,2, 25,68±0,2, 28,57±0,2, 32,17±0,2, при температуре примерно 22°С.
ЕХ9. Кристаллическая форма А. 4-[(δ)-5-(5-Хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,46]имидазол-4-ил]бензонитрила в соответствии с любым из ЕХ1-ЕХ3, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 величин тета, выбранных из группы, состоящей из 7,57±0,2, 9,11±0,2, 10,25±0,2, 11,16±0,2, 12,18±0,2, 14,47±0,2, 17,38±0,2, 18,37±0,2, 19,03±0,2,
- 235 027130
20,78±0,2, 21,94±0,2, 23,53±0,2 и 24,09±0,2, при температуре примерно 22°С.
ЕХ10. Кристаллическая форма А. (8)-5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -((К)-1 -метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-она в соответствии с любым из ЕХ1-ΕX3, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим 4 или более 2 величин тета, выбранных из группы, состоящей из 9,98±0,2, 12,56±0,2, 14,58±0,2, 14,95±0,2, 15,55±0,2, 17,08±0,2, 17,44±0,2, 19,72±0,2, 23,83±0,2, 25,78±0,2, 26,26±0,2 при температуре примерно 22°С, в частности 14,58±0,2, 17,08±0,2 и 17,44±0,2.
В другом аспекте изобретение относится к любому определенному в настоящем описании соединению, его солевой или твердой форме.
Биологические данные.
Анализ разрешенного во времени переноса энергии флуоресценции
Ингибирование взаимодействий р53-МИМ2 и р53-МИМ4 измеряют разрешенным во времени переносом энергии флуоресценции (ТΚ-РΚБТ). Перенос энергии флуоресценции (или перенос энергии резонанса Форстера) описывает передачу энергии между донорскими и акцепторными флуоресцентными молекулами. Для этого анализа человеческий белок МЭМ2 (аминокислоты 2-188) и человеческий белок МЭМ4 (аминокислоты 2-185), меченные С-концевой биотиновой частью, используют в комбинации с меченым европием стрептавидином (Регкш Ε1πκγ, Ыс., Vа1ίЬат, МА, И8А), служащим в качестве донорского фторофора. Происходящий из р53 меченый Су5 пептид Су5-ТР8^^VК^^ (р53 аминокислоты 1826) представляет собой акцептор энергии. После возбуждения донорской молекулы при 340 нм взаимодействие связывания между МЭМ2 или МЭМ4 и пептидом р53 вызывает перенос энергии и усиленную реакцию при длине волн эмиссии акцептора 665 нм. Прерывание образования комплекса р53-МЭМ2 или р53-МЭМ4 вследствие связывания ингибиторной молекулы с сайтом связывания р53 МЭМ2 или МЭМ4 приводит к увеличенной донорской эмиссии при 620 нм. Считывание данных основанного на соотношении РΚБТ-анализа и их расчет производят по первичным данным двух отдельных сигналов флуоресценции, измеренных разрешенным во времени способом (флуоресценция 665 нм/ флуоресценция 620 нм/1000).
Тест выполняют в белых 384-луночных планшетах (Огешег Βίο-Оие, ссылка 781207) в общем объеме 60 мкл добавлением 1 мкл соединения, тестированного при различных концентрациях, разбавленных в 100% ЭМ8О (конечная концентрация ЭМ8О 1,7%), в реакционном буфере (РВ8, 125 мм ЫаС1, 0,001% новексин (состоит из углеводородных полимеров), предназначенном для увеличения растворимости и устойчивости белков; Εxрейеοη Ый., СатЪпйдекЫге, ипйей Кшдйот), 0,01% желатина, 0,01%, 0,2%, Плуроник Р-12 7 (блок-сополимера из этиленоксида и пропиленоксида), 1 мм ОТТ). После добавления 0,1 нМ биотинилированного МЭМ2 или 2,5 нМ биотинилированного МЭМ4 (внутренних препаратов и МОМ2 и МОМ4 биотинилированных на С-конце пептидного конструкта) и 0,1 нМ (анализ р53-МОМ2) или 0,625 нМ (анализ р53-МОМ4) меченного европием стрептавидина (Регкш Ε1те^) соответственно раствор предварительно инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли 10 нМ пептида Су5-р53 (внутренний препарат, краситель Су5 непосредственно связан с Ν-концевой частью пептидного конструкта р53) перед инкубацией при комнатной температуре в течение 15 мин перед считыванием планшета. Для измерения образцов используют микропланшетный ридер УюЮг ΙΙ (Регкш ΕΙιικγ) со следующими настройками при анализе р53-МОМ4: Возбуждение 340 нм, донор эмиссии 620 нм и акцептор эмиссии 665 нм. В качесте микропланшетного ридера используют Тесап депюк Рго для измерений флуоресценции при анализе р53-МЭМ2. Величины ΙΟ, рассчитывают подгонкой кривой по точкам с использованием программного обеспечения ХЫй При отсутствии определенных указаний, реагенты закупают у компании 81дта-А1йгюЬ Сйет1е ОтВН, Висйк, 8\\й/ег1апй.
- 236 027130
Пример 1С50
ρ53-ΜϋΜ2 (нМ) ρ53-ΜϋΜ4 (мкМ)
1 0, 17 0,468
2 0, 17 0,411
3 0, 65 0,703
4 0, 14 0, 175
5 0,25 0,534
6 η.а. 7,09
7 0, 17 0,530
8 2,27 η.а.
9 0, 07 0,229
10 0,20 0, 179
11 0, 15 0, 120
12 0, 15 0,217
13 0, 18 η.а.
14 0, 18 η.а.
15 0,22 0,79
16 0, 09 η.а.
17 0, 07 η.а.
18 0, 14 0,34
19 0, 15 η.а.
20 0, 17 0,76
21 0, 12 η.а.
22 0, 13 η.а.
23 0, 13 η.а.
24 0,20 η.а.
25 0,16 η.а.
- 237 027130
26 0,23 η.ά.
27 0, 137 η.ά.
28 0, 62 η.ά.
29 0,22 η.ά.
30 0,37 η.ά.
31 0, 19 η.ά.
32 0, 19 η.ά.
33 0,47 η.ά.
34 0, 65 η.ά.
35 0,16 η.ά.
36 0, 13 η.ά.
37 0,27 η.ά.
38 0, 19 η.ά.
39 0, 17 η.ά.
40 0,74 η.ά.
41 0, 15 η.ά.
42 0, 11 η.ά.
43 0,27 3,38
44 0, 60 7,8
45 2,95 31,5
46 0,16 η.ά.
47 0,40 η.ά.
48 0,34 η.ά.
49 0,42 η.ά.
50 0,39 η.ά.
51 0,16 η.ά.
52 0, 17 η.ά.
53 1,03 η.ά.
54 0,31 η.ά.
55 0, 19 η.ά.
56 1,21 η.ά.
57 0,28 η.ά.
58 0,20 η.ά.
59 0,20 η.ά.
- 238 027130
60 0, 18 η.ά.
61 0, 13 η.ά.
62 0,21 η.ά.
63 0, 17 η.ά.
64 0,41 0,71
65 3,58 η.ά.
66 0,23 η.ά.
67 1,15 η.ά.
68 0,71 η.ά.
69 0, 18 0,49
70 0, 14 η.ά.
71 η.а. 11,42
72 1,02 η.ά.
73 0,42 η.ά.
74 0,34 η.ά.
75 0, 07 η.ά.
76 14,7 η.ά.
77 0, 19 η.ά.
78 2,07 η.ά.
79 0,36 η.ά.
80 0,27 η.ά.
81 0,35 η.ά.
82 0,4 η.ά.
83 1,47 η.ά.
84 1,54 η.ά.
85 11,8 η.ά.
86 4, 6 η.ά.
87 31,7 η.ά.
88 3, 6 η.ά.
89 0, 04 η.ά.
90 1,10 η.ά.
91 0,45 η.ά.
92 1, 64 η.ά.
93 0,36 η.ά.
- 239 027130
- 240 027130
- 241 027130
162 0,32 η.а.
163 39, б η.а.
164 0, 10 η.а.
165 0,32 η.а.
166 214,3 η.а.
167 0,44 η.а.
168 15, 8 η.а.
169 0, 11 η.а.
170 0,16 η.а.
171 0,52 η.а.
172 0,29 η.а.
173 0, 08 η.а.
174 0, 11 η.а.
175 0, 10 η.а.
176 0, 68 η.а.
177 0, 19 η.а.
178 43,4 η.а.
179 б, 83 η.а.
180 102,7 η.а.
181 1,32 η.а.
182 0, 18 η.а.
183 0,38 η.а.
184 0,31 η.а.
185 0,36 η.а.
186 0,27 η.а.
187 0,57 η.а.
188 0,33 η.а.
189 70,5 η.а.
190 0, 13 η.а.
191 0,27 η.а.
192 0,42 η.а.
193 0,49 η.а.
194 0, 17 η.а.
195 0, 15 η.а.
- 242 027130
- 243 027130
230 0,56 η.ά.
231 0,77 η.ά.
232 0, 97 η.ά.
233 6, 60 η.ά.
234 0,29 η.ά.
235 0,21 η.ά.
236 η,ά η.ά.
237 2,22 η.ά.
238 1, 09 η.ά.
239 0,54 η.ά.
240 1,2 η.ά.
241 0,41 η.ά.
242 0,27 η.ά.
243 142, 6 η.ά.
244 21,5 η.ά.
245 0, 12 η.ά.
246 0, 15 η.ά.
247 0, 08 η.ά.
248 η,ά η.ά.
249 η,ά η.ά.
250 0, 13 η.ά.
251 4,4 η.ά.
252 0,20 η.ά.
253 57,7 η.ά.
254 0,27 η.ά.
255 60,4 η.ά.
256 0,28 η.ά.
257 0, 17 η.ά.
258 0, 15 η.ά.
259 0, 15 η.ά.
260 0, 85 η.ά.
261 0, 63 η.ά.
262 92,7 η.ά.
263 0,2 η.ά.
- 244 027130
264 284,2 η.ά.
265 0, 18 η.ά.
266 505, 7 η.ά.
267 1,18 η.ά.
268 1,16 η.ά.
269 η.ά. η.ά.
270 η.ά. η.ά.
271 η.ά. η.ά.
272 η.ά. η.ά.
273 η.ά. η.ά.
274 η.ά. η.ά.
275 0, 122 η.ά.
276 2,813 η.ά.
277 0,35 η.ά.
278 0, 99 η.ά.
279 17,244 η.ά.
280 417,076 η.ά.
281 0, 081 η.ά.
282 0,1015 η.ά.
283 76,542 η.ά.
284 0,525 η.ά.
285 0, 19 η.ά.
286 0,71 η.ά.
287 0, 117 η.ά.
288 51,102 η.ά.
289 0, 152 η.ά.
290 0,252 η.ά.
291 2,406 η.ά.
292 1,16 η.ά.
293 0,253 η.ά.
294 0,396 η.ά.
295 0,318 η.ά.
296 0,32 η.ά.
297 0,417 η.ά.
- 245 027130
298 10,194 η.ά.
299 142,5 п.а.
300 5, 926 п.а.
301 0,243 п.а.
302 1,268 п.а.
303 0,352 п.а.
304 1,065 п.а.
305 0,313 п.а.
306 0,204 п.а.
307 0, 124 п.а.
308 125,333 п.а.
309 1, 77 п.а.
310 3,224 п.а.
311 0, 631 п.а.
312 0,319 п.а.
313 0,371 п.а.
314 0,213 п.а.
315 40,946 п.а.
316 0, 107 п.а.
317 0, 089 0, 95
318 43,728 п.а.
319 0,414 п.а.
320 0, 81 п.а.
321 0, 144 п.а.
322 0,161 п.а.
323 0, 135 п.а.
324 21,715 п.а.
325 0, 059 п.а.
326 6, 133 п.а.
п.а. - не определялось.
Имеются также анализы, которые можно использовать для демонстрации эффекта соединений по настоящему изобретению в клеточном контексте.
Анализ клеточной пролиферации в клетках 818А-1 и 8АО8-2 на основании окрашивания УО-РКО®-1 йодида
Эффект ингибиторов РР1 (межбелкового взаимодействия) на рост клеток р53 дикого типа или мутантных клеток оценивают в анализе пролиферации на основе окрашивания УО-РКО®-1 йодидом (I. 1ттипо1 МеФоаз. 1995; 185(2):249-58). Принцип данного анализа заключается в использовании ДНКинтеркалирующего красителя УО-РКО®-1 йодида, который после связывания с ДНК испускает сильный сигнал флуоресценции. Кроме того, краситель непроницаем через мемебрану и, таким образом, апоптозные клетки можно отличить от популяции жизнеспособных клеток во время одного и того же анализа. В отсутствие проницаемости в клетки краситель поступает только в клетки, которые начинают подвергаться апоптозу. После обработки клеток литическим буфером можно оценить общее число клеток.
Для тестирования воздействия ингибиторов РР1 на рост клеток клетки 818А-1 (клетки, экспрессирующие р53 дикого типа) и клетки 8АО8-2 (р53-нулевые клетки) высевают в 96-луночные микропланшеты и обрабатывают уменьшающимися концентрациями соединений. После 72-часого периода инкубации к клеткам непосредственно добавляли 2,5 мкМ УО-РКО®-1 йодида и первое считывание выполняли с использованием стандартного планшетного ридера флуоресценции (настройка фильтра 485/530 нм), выявляющее относительное число апоптозных клеток. В последующем, клетки пермеабилизируют непосредственным добавлением литического буфера, содержащего детергент ЫР40, ЕБТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту) и ЕОТА (этиленгликольтетрауксусную кислоту) для получения конечных концентраций 0,01% и 5 мМ соответственно. После полной пермеабилизации определяют общее количество клеток во время второго считывания с использованием планшетного ридера флуоресценции при тех же настройках.
Изобретение дополнительно включает любой вариант настоящих способов, в которых промежуточный продукт, получаемый на любой их стадии, используют в качестве исходного материала, а остальные
- 246 027130 стадии проводят, или в которых исходные материалы образуются ш ίάιι в условиях реакции, или в которых компоненты реакции используют в форме их солей или оптически чистого материала. Соединения по изобретению и промежуточные соединения могут также превращаться друг в друга в соответствии со способами, в целом известными специалистам в данной области.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как являющиеся ограничивающими его. Величины температуры представлены в градусах Цельсия. Если нет иных указаний, все операции выпаривания выполняют под пониженным давлением, обычно примерно от 15. до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждают стандартными аналитическими методами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например МС (масс-спектроскопия, ΙΚ (инфракрасная спектроскопия), ЯМР. Используемые аббревиатуры являются обычными в данной области.
Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, или имеются в продаже, или могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области (НоиЬеп-Аеу1 4'1' Ей. 1952, Мекйойк о£ Огдашс 8упкйе818, ТЫете, Уо1ите 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области, как показано в следующих примерах.
Эксперименты ш У1уо.
Имеются также эксперименты, которые могут продемонстрировать противоопухолевую активность соединений формулы (I) ш У1уо.
Например, самок бестимусных мышей пи/пи Наг1ап (1пй1апароЙ8, 1пй1апа, И8А) с подкожно трансплантированными опухолями остеосаркомы человека 818А-1 можно использовать для определения противоопухолевой активности ингибиторов взаимодействия р53/МОМ2. В день 0 животным под пероральным наркозом Рогепе® (1-хлор-2,2,2-трифторэтилдифторметилэфиром, АЬЬок, А1е8Ьайеп, Сегтапу), 3 x10е клеток инъецируют под кожу на левом боку животных. Когда опухоли достигают объем 100 мм3, мышей случайным методом делят на группы по 6-8 животных и начинают лечение. Лечение проводят в течение периода 2-3 недель пероральным, внутривенным или внутрибрюшинным введением два раза в день (или реже) соединения формулы (I) в подходящем носителе в определенных дозах. Опухоли измеряют дважды в неделю штангенциркулем и рассчитывают объем опухолей. В качестве альтернативы клеточной линии 818А-1, таким же образом можно также использовать другие клеточные линии, например линию клеток карциномы ободочной кишки НСТ116 (АТСС № ССЬ-247);
линию клеток карциномы предстательной железы ЕЫСаР клон РСС (АТСС № СКЬ-1740);
линию клеток карциномы ободочной кишки ККО (АТСС № СКЕ-2577);
линию клеток фибросаркомы НТ1080 (АТСС № ССЬ-121); линию клеток злокачественной меланомы А375 (АТСС № СКЕ-1619), линию клеток крупноклеточного рака легких ЫС1-Н460 (АТСС № НТВ-177); хориокарциному ДЕС-3 (АТСС № НТВ-36);
карциному протоков молочных желез ΖΚ-75-1 (АТСС № СКЬ-1500).

Claims (24)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-изопропил-4оксо-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
о где группа А выбрана из:
О)
- 248 027130
- 249 027130 метилэтила;
К4 выбран из:
а) где К15 представляет собой метокси, трифторметокси, этил, гидрокси или Н и К16 представляет собой фтор, Н, СИ, диметиламинокарбонил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, гидроксиметиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, морфолин-4-илкарбонил, 3-гидроксиазетидин-1-илкарбонил, аминометил, метилкарбониламинометил, гидроксиметил, цианометил, 2-метилимидазол-4-ил, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, метоксикарбонилметил-, гидроксикарбонилметил-, гидроксикарбонил-, гидроксиметилкарбониламинометил-, 1-гидрокси-2-метилпропил- или 1-гидроксиэтил-;
Ь) где К15 представляет собой метокси и К17 представляет собой Н;
с) где К15 представляет собой метокси и К17 представляет собой Н, цианометил или метиламинокарбонилметил-;
б) где К15 представляет собой метокси или этил и К17 представляет собой Н, метокси, цианометил или этоксикарбонилметил-, гидроксикарбонилметил- или метиламинокарбонилметил-;
е) где К15 представляет собой метокси, Н или ОН и К18 представляет собой метокси, Н, метиламино-, диметиламино-, амино, гидроксиэтил(метил)амино-, гидроксиэтиламино, 3-гидрокси-3-метилазетидин-1ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, ОН, 1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-ил или 3-гидроксипиперидин-1-ил;
ί) где К15 представляет собой метокси и К19 представляет собой метокси или диметиламинокарбонил; ё) где К15 представляет собой метокси и К20 представляет собой Н;
Ь)
- 250 027130 где К15 представляет собой метокси и К20 представляет собой метил или этил; 3) где К15 представляет собой метокси и К21 представляет собой метокси, гидроксиэтил(метил)амино, аминокарбонил или циано, диметиламино, диметиламинокарбонил;
к) где К15 представляет собой метокси; 1) где К15 представляет собой метокси и К20 представляет собой метил;
К5 выбран из Н, этоксикарбонила и метила.
2: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(6-фтор-2-метоксифенил)-1-изопропил-4оксо-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где группа А выбрана из:
3: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где группа В выбрана из:
4: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-4-метоксибензонитрила;
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где К4 выбран из:
5: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-она;
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где К5 представляет собой Н.
6: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где соединение формулы (I) имеет стереохимию, показанную в формуле (1А) 7
7: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4Щ]имидазол-4-она;
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет стереохимию, показанную в формуле (ΙΒ)
- 251 027130
8: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:
9. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой ^)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-д] имидазол-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
9: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-4-метокси-У^диметилбензамида;
10. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой 4-[^)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-0]имидазол-4ил]бензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
10: [5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-4-метокси-^метилбензамида;
11. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой ^)-5-(5-хлор-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-0] имидазол-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
11: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-^(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамида;
12. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой ^)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4ά] имидазол-4( 1 Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
12: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-^изопропил-4-метоксибензамида;
13. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой ^)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-06-пиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4( 1 Н)-он
- 263 027130 или его фармацевтически приемлемая соль.
13: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
14. Кристаллическая форма А 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим четыре или более пика при углах 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 6,54±0,2, 14,29±0,2, 15,72±0,2, 16,78±0,2, 17,82±0,2, 19,41±0,2, 20,10±0,2, 20,67±0,2, 23,65±0,2 и 25,82±0,2, при температуре примерно 22°С.
14: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2метоксифенил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
15. Кристаллическая форма А 4-[(8)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим четыре или более пика при углах 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 6,25±0,2, 10,34±0,2, 14,83±0,2, 15,33±0,2, 15,84±0,2, 19,16±0,2, 19,50±0,2, 20,94±0,2, 22,32±0,2, 25,05±0,2 и 25,74±0,2, при температуре примерно 22°С.
15: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
16. Кристаллическая форма А (этанольный сольват) (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-й]имидазол-4-она, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим четыре или более пика при углах 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 9,89±0,2, 12,33±0,2, 14,61±0,2, 16,21±0,2, 16,66±0,2, 17,50±0,2, 17,78±0,2, 19,83±0,2, 20,56±0,2, 22,35±0,2, 22,98±0,2, при температуре примерно 22°С.
16: 2-(5-аминометил-2-метоксифенил-5 -(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
17. Кристаллическая форма В (сокристалл янтарной кислоты) (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Нпирроло[3,4-й]имидазол-4-она, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим четыре или более пика при углах 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 9,04±0,2, 17,27±0,2, 19,52±0,2, 20,85±0,2, 21,14±0,2, 23,42±0,2, 23,67±0,2, 24,54±0,2, 26,95±0,2, при температуре примерно 22°С.
17: ^{3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}ацетамида;
18. Кристаллическая форма С (гидрат) (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4она, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим четыре или более пика при углах 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 10,09±0,2, 14,52±0,2, 14,88±0,2, 16,93±0,2, 17,56±0,2, 19,18±0,2, 20,46±0,2, 20,87±0,2, 21,86±0,2, 25,00±0,2 25,68±0,2, 28,57±0,2, 32,17±0,2 при температуре примерно 22°С.
18: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
19. Кристаллическая форма А (8)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)она, характеризуемая типом порошковой рентгеновской дифракции, содержащим четыре или более пика при углах 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 9,98±0,2, 12,56±0,2, 14,58±0,2, 14,95±0,2, 15,55±0,2, 17,08±0,2, 17,44±0,2, 19,72±0,2, 23,83±0,2, 25,78±0,2, 26,26±0,2, при температуре примерно 22°С.
19: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-она;
20. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-19 при лечении расстройства или заболевания, опосредованного активностью МОМ2 и/или МБМ4.
20: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-она;
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-19 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
21: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1-изопропил5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-4-она;
22. Применение по п.20, где расстройство или заболевание, опосредованное активностью МОМ2 и/или МБМ4, представляет собой рак.
22: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1 Н-пирроло [3,4Щ]имидазол-4-она;
23. Комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 с одним или несколькими терапевтически активными средствами, представляющими собой антипролиферативные соединения, для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активностью М12М2 и/или М12М4.
23: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-4-метокси-Ы^-диметилбензамида;
24: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-4-метоксибензонитрила;
25: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Щ]имидазол-4-она;
26: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-3-метоксибензонитрила;
27: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6- 252 027130 дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
28: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-ииридазин-4-ил)-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Ниирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
29: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,6-диметоксиииридин-3-ил)-1изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
30: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изоироиил-2-(4-метоксиииримидин-5-ил)5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
31: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изоироиил-2-(4-метокси-2-метиламиноииримидин5-ил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
32: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,6-диметоксиииридин-3-ил)-1-изоироиил-5,6дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
34: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изоироиил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-этилбензонитрила;
35: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксиииримидин-5ил)-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
36: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксиииримидин-5-ил)-1изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
37: 2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изоироиил5.6- дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
38: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4метоксиииримидин-5-ил}-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
39: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-гидроксиэтиламино)-4-метоксиииримидин-5ил] -1 -изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
40: 4-[2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-изоироиил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
41: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-изоироиил-2-(4-метокси-2-метиламиноииримидин-5-ил)-6-оксо3.4.5.6- тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
42: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксиииримидин-5-ил)-3-изоироиил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
43: 4-[5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидроииридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксиииримидин-5-ил)-3 -изоироиил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4ил]бензонитрила;
44: 4-[5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидроииридин-3-ил)-3-изоироиил-2-(4-метокси-2метиламиноииримидин-5-ил)-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
45: 4-[2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидроииридин-3-ил)3-изоироиил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
46: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изоироиил-2-(4-метокси-2-метиламиноииримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
47: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этил-6-метоксиииридин-3-ил)-1изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
48: 2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
49: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изоироиил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-этилбензонитрила;
50: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изоироиил-2-(4-метоксиииримидин-5-ил)-5,6дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
51: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4метоксиииримидин-5-ил}-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
52: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(2-гидроксиэтиламино)-4метоксиииримидин-5-ил]-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
53: 4-[2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изоироиил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
54: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изоироиил-2-(4-метокси-2-метиламиноииримидин-5-ил)-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
55: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксиииримидин-5-ил)-3-изоироиил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
56: 4-[2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-изоироиил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
57: 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-изоироиил-2-(4-метокси-2-метиламиноииримидин-5-ил)-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
58: 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксиииримидин-5-ил)-3-изоироиил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
- 253 027130
59: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
60: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
61: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
62: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
63: 2-(4-аминометил-2-метоксифенил-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
64: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
65: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
66: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
67: 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5 -ил)-5-(5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-6(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
68: 3-[5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-й]имидазол-2-ил] -4-метокси-Х^диметилбензамида;
69: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
70: 3-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4й]имидазол-2-ил]-4-метокси-Х^диметилбензамида;
71: 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(4-хлорпиримидин-2-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
72: 6-(4-хлорфенил)-5-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
73: 3-[5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4й]имидазол-2-ил]-4-метокси-Х^диметилбензамида;
74: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-й]имидазол-2-ил] -4-метокси-Х^диметилбензамида;
75: (3)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
76: (К)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
77: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила;
78: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2-гидроксифенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила;
79: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила;
80: 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила;
81: 3-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-й]имидазол-2-ил] -4-метокси-Х^диметилбензамида;
82: 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила;
83: 6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-2-(2-метоксифенил)-5 -(1 -метил-6-оксопиперидин-3 -ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
84: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5-( 1 -метил-6-оксопиперидин-3 ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
85: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
86: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
87: 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]бензонитрила;
88: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
89: (3)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
- 254 027130
90: (К)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
91: 6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
92: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
93: {4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-4]имидазол-2-ил]-5-метоксиииридин-2-ил}ацетонитрила;
94: 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1Н-пирроло [3,4-4]имидазол-5-ил] -3 -метилбензамида;
95: 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-ά] имидазол-5 -ил] -3 -метилбензамида;
96: 5-(3 -хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-2-(5-метокси-2-оксо-1 ,2дигидроηиримидин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-ηирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
97: 5-(4-аминоциклогексил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-ηирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
98: 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нηирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
99: N-{4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксиηиримидин-5-ил)-1-изоηроηил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нηирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]циклогексил}ацетамида;
100: 4-[5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксиииримидин-5-ил)-3 -изоηроηил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидроηирроло[3,4-ά]имидазол-4ил]бензонитрила;
101: 5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксиииримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
102: ^)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
103: (К)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
104: метиламида 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-5-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
105: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
106: {4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила;
107: {4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила;
108: {4-[5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила;
109: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
110: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
111: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2-метокси1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
112: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-5метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
113: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1((К)-2-гидрокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
114: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-5метоксипиримидин-4-ил}-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
115: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-6-(4метилциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
116: сложного этилового эфира 4-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4карбоновой кислоты;
117: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2гидрокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
118: 4-[2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро1Н-пирроло [3,4-ά] имидазол-5 -ил] -3 -метилбензонитрила;
119: 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-ά] имидазол-5 -ил] -3 -метилбензонитрила;
- 255 027130
120: 4-хлор-2-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро1Н-иирроло[3,4Ш]имидазол-5-ил]бензонитрила;
121: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-5метоксиииримидин-4-ил}-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
122: 5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
123: метиламида 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксиииримидин-5-ил)-1-изоироиил-4-оксо-4,6дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]иииеридин-1-карбоновой кислоты;
124: 4-[5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3изоироиил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
125: сложного метилового эфира 4-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изоироиил-4-оксо-4,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-5-ил]иииеридин-1-карбоновой кислоты;
126: 2-{4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-5-метоксиииридин-2-ил}-N-метилацетамид;
127: 5-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксиииримидин-5-ил)-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
128: 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,3-диметил-2оксогексагидроииримидин-5-ил)-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
129: 6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(1,3-диметил-2оксогексагидроииримидин-5-ил)-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
130: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(5-цианометил-2-метоксифенил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
131: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(5-цианометил-2-метоксипиридин-3-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
132: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(5-цианометил-2-метоксипиридин-3-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
133: {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4Ш]имидазол-2-ил] -6-метоксиииридин-3 -ил}ацетонитрила;
134: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
135: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
136: {4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-5-метоксиииридин-2-ил}ацетонитрила;
137: сложного этилового эфира {5-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо1.4.5.6- тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-6-метоксиииридин-3-ил}уксусной кислоты;
138: {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4Ш]имидазол-2-ил] -6-метоксиииридин-3 -ил}уксусной кислоты;
139: амида 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-5-метоксиииримидин-2-карбоновой кислоты;
140: {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4Ш]имидазол-2-ил] -6-метоксипиридин-3 -ил}уксусной кислоты;
142: 4-[(δ)-2-(2-амино-4-метоксиηиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изоηроηил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4Ш]имидазол-4-ил]бензонитрила;
143: 4-[(К)-2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4Ш]имидазол-4-ил]бензонитрила;
144: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[3-(2-метил-3Н-имидазол-4ил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Ш]имидазол-4-она;
145: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,3-диметил-2оксогексагидроииримидин-5-ил)-1-изоироиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
146: {5-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4Ш]имидазол-2-ил] -6-метоксипиридин-3 -ил}уксусной кислоты;
147: 2-{5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4Ш]имидазол-2-ил] -6-метоксипиридин-3 -ил}-Ы-метилацетамида;
148: 2-{5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4Ш]имидазол-2-ил] -6-метоксипиридин-3 -ил}-Ы-метилацетамида;
149: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-Г(^)-2гидрокси-1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4Ш]имидазол-4-она;
150: сложного этилового эфира {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо1.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4Щ]имидазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}уксусной кислоты;
151: 2-{5-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-цианофенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4Ш]имидазол-2-ил] -6-метоксипиридин-3 -ил}-Ы-метилацетамида;
- 256 027130
152: сложного этилового эфира {5-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо1.4.5.6- тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -6-метоксипиридин-3 -ил}уксусной кислоты;
153: 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-6-метил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
154: 2-{3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}-К-метилацетамида;
155: 2-{3-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}-К,К-диметилацетамида;
156: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((З)-2-метокси1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
157: 2-{3-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}-К-метилацетамида;
158: 5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
159: 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
160: 4-[(З)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3 -изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4ил] бензонитрила;
161: 4-[(К)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3 -изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4ил] бензонитрила;
162: {3-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метоксифенил}уксусной кислоты;
163: (К)-5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
164: (З)-5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
165: сложного метилового эфира {3-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо1.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксифенил}уксусной кислоты;
166: 4-[(К)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
167: 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил] -2-фторбензонитрила;
168: (К)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
169: (З)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
170: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-5-метоксипиримидин-2-карбонитрила;
171: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-5-метоксипиримидин-4-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
172: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-5-метоксипиримидин-4-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
173: 3-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метоксибензамида;
174: 3-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метоксибензамида;
175: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метоксибензамида;
176: 3-[5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо1.4.5.6- тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метоксибензамида;
177: 5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4-метокси-2метиламинопиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
178: 5-[6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро-1Нпирроло [3,4-6] имидазол-5 -ил] -1,3 -диметил-1Н-пиримидин-2,4-диона;
179: 5-[6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-4-оксо-4,6дигидро-1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-5-ил] - 1,3-диметил-1Н-пиримидин-2,4-диона;
180: 5-[2-(2-Амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-4,6-дигидро1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-5-ил] - 1,3-диметил-1Н-пиримидин-2,4-диона;
181: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
- 257 027130
182: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил] -3 -метилбензонитрила;
183: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил] -3 -метилбензонитрила;
184: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
185: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
186: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-циано-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Н,Ы-диметилбензамида;
187: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(1-этил-5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
188: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил] -3 -метилбензонитрила;
189: 3-[(К)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Н,Ы-диметилбензамида;
190: 3-[(8)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Н,Ы-диметилбензамида;
191: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-изопропил-2-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил] -3 -метилбензонитрила;
192: 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5 -ил)-5-(3 -хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
193: 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
194: 3-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метоксибензонитрила;
195: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
196: 5-(5-хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
197: 3-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Н,Ы-диметилбензамида;
198: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
199: 4-[(8)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]бензонитрила;
200: 3-[5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо1.4.5.6- тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Ы,М-диметилбензамида;
201: 5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-[2-(3гидроксиазетидин-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4б]имидазол-4-она;
202: 5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
203: (8)-2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
204: (К)-2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
205: (8)-2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
206: (К)-2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
207: 3-[6-(4-хлорфенил)-5-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Н,Ы-диметилбензамида;
208: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
209: 3-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -Ы-изопропил-4-метоксибензамида;
210: 5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
211: 3-[5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4б]имидазол-2-ил]-4-метоксибензонитрила;
212: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6- 258 027130 тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -3 -метоксибензойной кислоты;
213: 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-1-изопропил-2-[2-метокси-5-(морфолин-4карбонил)фенил]-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
214: 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
215: 3-[6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(3-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метоксибензонитрила;
216: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -3 -метоксибензонитрила;
217: 3-[(К)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамида;
218: 3-[(З)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамида;
219: 4-[6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)-3 -метоксибензамида;
220: 4-[6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -Ы-изопропил-3 -метоксибензамида;
221: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этил-фенил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
222: 3-[(К)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Н,Ы-диметилбензамида;
223: 3-[(З)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -4-метокси-Н,Ы-диметилбензамида;
224: 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
225: 3-[(К)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -Ы-изопропил-4-метоксибензамида;
226: 3-[(З)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-2-ил] -Ы-изопропил-4-метоксибензамида;
227: 6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксифенил)5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
228: Ы-{3-[6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}-2-гидроксиацетамида;
229: 5-[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
230: 5-[5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-2-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
231: 5-(5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -изопропил-2(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
232: 5-(5-хлор-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1-изопропил-2-(2метоксифенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
233: 2-(2-аминопиридин-4-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5,6-дигидро1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
234: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[5-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-метоксифенил]-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
235: 5-(3 -хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-[5-( 1 -гидроксиэтил)-2-метоксифенил] -1 -изопропил5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
236: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидро1Н-пирроло [3,4-б]имидазол-4-она;
237: 5-(5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил)-6-метокси-Н,Ы-диметилпиридазин-3-карбоксамида;
238: 2-(4-(5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил)-5-метоксипиридин-2ил)ацетонитрила;
239: 4-(5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-(цианометил)-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил)-3 -метилбензонитрила;
240: 4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-(цианометил)-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил)бензонитрила;
241: {4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил]-5-метоксипиридин-2-ил}ацетонитрила;
242: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксипиридин-4-ил)-3-изопропил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил] -3 -метилбензонитрила;
- 259 027130
243: 6-(4-хлорфенил)-5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-она;
244: 5-(3 -хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-2-(3 -метокси-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-она;
245: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-она;
246: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-изопропил-2-(4-метокси-2-метиламинопиримидин-5-ил)-6-оксо3.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила;
247: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6оксо-3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-б]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила;
248: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксиииримидин-5-ил)-3-изопроиил-6-оксо-3,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-б]имидазол-4-ил] -2-фторбензонитрила;
249: диметиламида 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-5-метоксиииримидин-2-карбоновой кислоты;
250: {4-[(8)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-5-метоксиииридин-2-ил}ацетонитрила;
251: {4-[(К)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-2-ил]-5-метоксиииридин-2-ил}ацетонитрила;
252: 4-[(8)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксиииридин-4-ил)-3-изопроиил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
253: 4-[(К)-5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксиииридин-4-ил)-3-изопроиил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
254: 4-[(8)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксиииридин-4-ил)-3-изопроиил-6-оксо3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
255: 4-[(К)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-цианометил-5-метоксиииридин-4-ил)-3-изопроиил-6-оксо3.4.5.6- тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
256: 4-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-((К)-2-метокси-1-метилэтил)-6оксо-3,4,5,6-тетрагидроиирроло[3,4-ά]имидазол-4-ил]бензонитрила;
257: 4-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-((К)-2-метокси-1-метилэтил)6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-4-ил]бензонитрила;
258: 5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2-метокси1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-она;
259: 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-2-метокси1-метилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-она;
260: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксиииримидин-5-ил)-5-(4-фтор-3-метилфенил)-1-изопроиил-5,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-она;
261: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксиииримидин-5-ил)-1-изопроиил-5-(2-метокси-5-метилфенил)5.6- дигидро-1Н-пирроло[3,4-а]имидазол-4-она;
262: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксиииримидин-5-ил)-5-(2,6-диметилииримидин-4-ил)-1изопроиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
263: (8)-2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопроиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
264: (К)-2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопроиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
265: (8)-2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопроиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
266: (К)-2-(2-амино-4-метоксиииримидин-5-ил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1изопроиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
267: 6-(4-хлорфенил)-5-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -изопропил-2-(5-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2дигидроииридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
268: 6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-2-(5-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(2метокси-5-метилфенил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
269: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидроииридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопроиил-2-(2метоксиииримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
270: 5-(5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -изопропил-2(2-метоксиииридин-3-ил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
271: 6-(4-хлор-2-фенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидроииридин-3-ил)-1-изопроиил-2-(2метоксиииримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
272: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидроииридин-3-ил)-1-изопроиил-2-(2метоксиииридин-3-ил)-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
273: 6-(4-хлор-2-фенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидроииридин-3-ил)-1-изопроиил-5,6-дигидро-1Н-иирроло[3,4-ά]имидазол-4-она;
- 260 027130
274: 6-(4-хлор-2-фенил)-1-циклобутил-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
275: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
276: 5-(5-хлор-2-метилфенил)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
277: 4-[5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3 -изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]-2фторбензонитрил;
278: 4-[5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]-2-фторбензонитрила;
279: ^)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4дигидроксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
280: (К)-5-(5-хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
281: ^)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино4- метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
282: ^)-5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин5- ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
283: (К)-5-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
284: 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
285: 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
286: 5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-6-метил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
287: 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
288: 4-[(К)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3 -изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]-2фторбензонитрила;
289: 4-[^)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-диметиламино-4метоксипиримидин-5-ил)-3 -изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-4-ил]-2фторбензонитрила;
290: 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
291: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,4-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-2-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
292: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
293: 6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
294: 5-(5-хлор-1-дифторметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
295: 5-(5-хлор-1-метил-3й-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
296: 5-(5-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
297: 5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло [3,4-й]имидазол-4-она;
298: 5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(4метокси-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
299: 6-(4-хлорфенил)-5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-изопропил-2-(5-метокси-1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
300: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5-(3-метокси-6метилпиридазин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
301: 5-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
302: 6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5-(3-метокси-6метилпиридазин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]имидазол-4-она;
303: 6-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5- 261 027130 ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
304: 6-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
305: 6-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(2диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-она;
306: 6-(4-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(4-фтор-2,5-диметил-2Нпиразол-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
307: (8)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
308: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-б]имидазол-4-она;
309: 6-(4-хлорфенил)-5-(5-циклопропил-4-фтор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-она;
310: 6-(4-хлорфенил)-5 -(5 -циклопропил-4-фтор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-1 -изопропил-2-(5 метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-д]имидазол-4-она;
311: 4-{5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-[2-(1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)-4-метоксипиримидин-5-ил]3- изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил}бензонитрила;
312: 4-{5-(3 -хлор-2-фторфенил)-2-[2-((8)-3 -гидроксипиперидин-1 -ил)-4-метоксипиперидин-5 -ил] -3 изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4-ил}бензонитрила;
313: 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((К)-1метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она;
314: 2-(2-амино-4-метоксипиримидин-5 -ил)-5 -(5 -хлор-2-метилфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((К)-1 метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она;
315: (К)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-ά] имидазол-4( 1 Н)-она;
316: (8)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-ά] имидазол-4( 1 Н)-она;
317: (8)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она;
318: (К)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она;
319: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)она;
320: 5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)она;
321: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-(диметиламино)-4метоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4 (1Н)-она;
322: (8)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси^6пиримидин-5 -ил)-1 -((К)-1 -метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-ά] имидазол-4(1 Н)-она;
323: (8)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)она;
324: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)она;
325: (8)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-(диметиламино)4- метоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она;
326: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2-(диметиламино)4-метоксипиримидин-5-ил)-1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она;
33:
141:
262 027130
24. Применение по п.20, где расстройство или заболевание, опосредованное активностью М12М2 и/или М12М4, представляет собой доброкачественные или злокачественные опухоли, саркому мягких тканей, такую как липосаркома, рабдомиосаркома или рак костей, карциному, такую как карцинома почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочных желез, желудка, яичников, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, мезотелиому, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, такой как карцинома толстого кишечника или колоректальная аденома, опухоль головы и шеи, меланому, гиперплазию предстательной железы, неоплазию, неоплазию эпителиального характера, лейкоз, такой как острый миело- 264 027130 идный лейкоз или В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому, такую как В- или Тклеточного происхождения, и метастазы в другие органы.
EA201491423A 2012-01-26 2013-01-25 Соединения имидазопирролидинонов EA027130B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261591001P 2012-01-26 2012-01-26
US201261669902P 2012-07-10 2012-07-10
CNPCT/CN2012/086703 2012-12-14
PCT/IB2013/050655 WO2013111105A1 (en) 2012-01-26 2013-01-25 Imidazopyrrolidinone compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491423A1 EA201491423A1 (ru) 2014-11-28
EA027130B1 true EA027130B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=47997596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790134A EA201790134A3 (ru) 2012-01-26 2013-01-25 Соединения имидазопирролидинонов
EA201491423A EA027130B1 (ru) 2012-01-26 2013-01-25 Соединения имидазопирролидинонов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790134A EA201790134A3 (ru) 2012-01-26 2013-01-25 Соединения имидазопирролидинонов

Country Status (44)

Country Link
US (2) US8815926B2 (ru)
EP (3) EP3272754B1 (ru)
JP (3) JP5865519B2 (ru)
KR (2) KR20160150292A (ru)
CN (1) CN104203952B (ru)
AP (1) AP2014007810A0 (ru)
AR (1) AR089807A1 (ru)
AU (1) AU2013213260B2 (ru)
BR (1) BR112014018475B1 (ru)
CA (1) CA2860951C (ru)
CL (1) CL2014001855A1 (ru)
CO (1) CO7010838A2 (ru)
CR (1) CR20140354A (ru)
CU (1) CU24336B1 (ru)
CY (1) CY1119058T1 (ru)
DK (1) DK2807164T3 (ru)
DO (1) DOP2014000170A (ru)
EA (2) EA201790134A3 (ru)
EC (1) ECSP14015553A (ru)
ES (2) ES2632430T3 (ru)
GE (1) GEP20166438B (ru)
GT (1) GT201400164A (ru)
HK (2) HK1198761A1 (ru)
HR (1) HRP20171005T1 (ru)
IL (1) IL233739A (ru)
JO (1) JO3357B1 (ru)
LT (1) LT2807164T (ru)
MA (1) MA35869B1 (ru)
MX (1) MX353315B (ru)
MY (1) MY177242A (ru)
NI (1) NI201400083A (ru)
NZ (1) NZ627277A (ru)
PE (1) PE20141655A1 (ru)
PH (1) PH12014501702A1 (ru)
PL (1) PL2807164T3 (ru)
PT (1) PT2807164T (ru)
RS (1) RS56197B1 (ru)
SG (1) SG11201403935VA (ru)
SI (1) SI2807164T1 (ru)
TN (1) TN2014000319A1 (ru)
TW (2) TWI579284B (ru)
UA (1) UA115231C2 (ru)
UY (1) UY34591A (ru)
WO (1) WO2013111105A1 (ru)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
UY34591A (es) * 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
EP3412675A1 (en) * 2013-05-27 2018-12-12 Novartis AG Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
PT3004112T (pt) 2013-05-28 2017-12-11 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona e sua utilização no tratamento de doença
US9624247B2 (en) 2013-05-28 2017-04-18 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
CN105916857B (zh) * 2013-11-21 2018-06-22 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
AU2014372167A1 (en) * 2013-12-23 2016-06-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
AU2014372166B2 (en) * 2013-12-23 2017-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CU24481B1 (es) 2014-03-14 2020-03-04 Immutep Sas Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3
TW201613576A (en) * 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
TWI804010B (zh) 2015-08-03 2023-06-01 瑞士商諾華公司 作為血液學毒性生物標記之gdf-15
RU2018108804A (ru) * 2015-08-14 2019-09-16 Новартис Аг Фармацевтические комбинации и их применение
CN111821306A (zh) 2015-08-28 2020-10-27 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂和其组合
WO2017037586A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Combination therapy using pi3k inhbitor and mdm2 inhibitor
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
SG11201803520PA (en) 2015-11-03 2018-05-30 Janssen Biotech Inc Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CA3043004A1 (en) * 2016-11-15 2018-05-24 Novartis Ag Dose and regimen for hdm2-p53 interaction inhibitors
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
DK3544982T3 (da) 2016-11-22 2022-01-17 Novartis Ag Kemisk fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyrrolidinonderivater og mellemprodukter deraf
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
CN110418790B (zh) * 2017-03-06 2022-05-17 罗欣药业(上海)有限公司 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP3600326B1 (en) * 2017-03-31 2023-01-25 Novartis AG Dose and regimen for an hdm2-p53 interaction inhibitor in hematological tumors
EP3606556A1 (en) * 2017-04-05 2020-02-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
US11413284B2 (en) 2017-09-12 2022-08-16 Novartis Ag Protein kinase C inhibitors for treatment of uveal melanoma
AU2018346826B2 (en) 2017-10-02 2021-09-16 Novartis Ag Method for preparing a pharmaceutical product
US11406627B2 (en) * 2017-10-12 2022-08-09 Novartis Ag Combinations of MDM2 inhibitors with inhibitors of ERK for treating cancers
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
EA202091583A1 (ru) 2017-12-29 2020-10-08 Ган Энд Ли Фармасьютикалз Соединения, которые могут применяться в качестве ингибитора опухоли, способ их получения и их применение
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
WO2019174576A1 (zh) 2018-03-12 2019-09-19 罗欣药业(上海)有限公司 咪唑并吡咯酮化合物及其应用
TWI791794B (zh) 2018-03-20 2023-02-11 瑞士商諾華公司 藥物組合
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR20210106484A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 Hdm2-p53 상호작용 억제제와 bcl2 억제제의 조합 및 암 치료를 위한 이의 용도
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
US20220056123A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
KR20210107730A (ko) 2018-12-21 2021-09-01 노파르티스 아게 골수 형성이상 증후군의 치료 또는 예방에서의 il-1 베타 항체의 용도
US10610280B1 (en) 2019-02-02 2020-04-07 Ayad K. M. Agha Surgical method and apparatus for destruction and removal of intraperitoneal, visceral, and subcutaneous fat
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP3947385A1 (en) 2019-04-04 2022-02-09 Novartis AG Siremadlin succinate
WO2021047466A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 罗欣药业(上海)有限公司 一种p53-MDM2抑制剂的晶型及其制备方法
CN114450008A (zh) 2019-09-16 2022-05-06 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂用于治疗骨髓纤维化的用途
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
WO2022043930A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Biomarkers for cancer therapy using mdm2 antagonists
TW202218665A (zh) 2020-09-21 2022-05-16 德國阿爾伯特路德維希弗萊堡大學 用於治療或預防造血細胞移植後血液科贅瘤(neoplasm)復發之mdm2抑制劑
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
TW202329968A (zh) 2021-10-19 2023-08-01 瑞士商諾華公司 包含mdm2抑制劑、bcl2抑制劑和低甲基化劑的藥物組合及其用於治療血液惡性腫瘤之用途
WO2024097948A1 (en) * 2022-11-04 2024-05-10 Roivant Discovery, Inc. Degraders of mdm2 and uses thereof
CN116178279A (zh) * 2023-03-15 2023-05-30 上海药坦药物研究开发有限公司 一种5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030153580A1 (en) * 2001-12-18 2003-08-14 Norman Kong Cis-imidazolines
US20110230457A1 (en) * 2009-12-22 2011-09-22 Novartis Ag Substituted Isoquinolinones and Quinazolinones

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE69724269T2 (de) 1996-09-06 2004-06-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
EP1135470A2 (en) 1998-11-20 2001-09-26 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
JP4555547B2 (ja) 2000-08-10 2010-10-06 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害剤としての二環式ピラゾール、それらを製造するための方法およびそれらを含む医薬組成物
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US20060189511A1 (en) 2002-05-13 2006-08-24 Koblish Holly K Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
KR20080027969A (ko) 2004-05-18 2008-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｉｓ-이미다졸린
SI1809622T1 (sl) * 2004-09-22 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji interakcije med MDM in P
US20060069085A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US20060160869A1 (en) 2005-01-05 2006-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2007068637A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2007096334A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Pfizer Italia Srl Pyrrolopyrrolones active as kinase inhibitors
WO2008034039A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Nexuspharma Inc. Novel tetrahydro-isoquinolines
CN101679246A (zh) 2007-03-30 2010-03-24 盐野义制药株式会社 新型吡咯啉酮衍生物以及包含其的药物组合物
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
TW201016702A (en) 2008-09-25 2010-05-01 Shionogi & Co Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
US20120208204A1 (en) 2009-06-03 2012-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting Tumor Growth
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
GB201016880D0 (en) 2010-10-07 2010-11-17 Riotech Pharmaceuticals Ltd Phosphodiesterase inhibitors
WO2013080141A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
UY34591A (es) * 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030153580A1 (en) * 2001-12-18 2003-08-14 Norman Kong Cis-imidazolines
US20110230457A1 (en) * 2009-12-22 2011-09-22 Novartis Ag Substituted Isoquinolinones and Quinazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
UY34591A (es) 2013-09-02
US20140343084A1 (en) 2014-11-20
ES2743962T3 (es) 2020-02-21
AU2013213260B2 (en) 2016-02-18
MX2014009089A (es) 2015-06-17
CN104203952A (zh) 2014-12-10
JP2017125037A (ja) 2017-07-20
US8815926B2 (en) 2014-08-26
CA2860951C (en) 2020-07-21
MY177242A (en) 2020-09-09
EA201790134A2 (ru) 2017-05-31
EP3064502A1 (en) 2016-09-07
GEP20166438B (en) 2016-02-25
ES2632430T3 (es) 2017-09-13
SI2807164T1 (sl) 2017-08-31
IL233739A (en) 2017-07-31
GT201400164A (es) 2015-06-02
EP2807164B1 (en) 2017-04-05
EP3272754B1 (en) 2019-05-29
PL2807164T3 (pl) 2017-09-29
RS56197B1 (sr) 2017-11-30
TW201713644A (en) 2017-04-16
EP2807164A1 (en) 2014-12-03
BR112014018475A8 (pt) 2021-10-19
CN104203952B (zh) 2016-10-19
PH12014501702B1 (en) 2014-10-13
US20140011798A1 (en) 2014-01-09
DOP2014000170A (es) 2014-09-15
CR20140354A (es) 2014-09-09
JO3357B1 (ar) 2019-03-13
MX353315B (es) 2018-01-08
CL2014001855A1 (es) 2014-12-05
CO7010838A2 (es) 2014-07-31
CU20140091A7 (es) 2014-12-26
HK1245780B (zh) 2020-01-17
KR101694383B1 (ko) 2017-01-23
BR112014018475A2 (ru) 2017-06-20
AP2014007810A0 (en) 2014-07-31
PT2807164T (pt) 2017-07-13
EA201491423A1 (ru) 2014-11-28
KR20140121851A (ko) 2014-10-16
NI201400083A (es) 2014-12-22
TWI579284B (zh) 2017-04-21
WO2013111105A1 (en) 2013-08-01
LT2807164T (lt) 2017-07-10
PE20141655A1 (es) 2014-11-14
EP3272754A1 (en) 2018-01-24
MA35869B1 (fr) 2014-12-01
UA115231C2 (uk) 2017-10-10
TW201333012A (zh) 2013-08-16
CY1119058T1 (el) 2018-01-10
DK2807164T3 (en) 2017-07-17
AU2013213260A1 (en) 2014-08-14
EA201790134A3 (ru) 2017-08-31
NZ627277A (en) 2015-12-24
TN2014000319A1 (en) 2015-12-21
JP5865519B2 (ja) 2016-02-17
CU24336B1 (es) 2018-04-03
BR112014018475B1 (pt) 2021-11-09
ECSP14015553A (es) 2015-11-30
JP2015509103A (ja) 2015-03-26
AR089807A1 (es) 2014-09-17
SG11201403935VA (en) 2014-10-30
PH12014501702A1 (en) 2014-10-13
HRP20171005T1 (hr) 2017-09-22
KR20160150292A (ko) 2016-12-29
JP2016106095A (ja) 2016-06-16
CA2860951A1 (en) 2013-08-01
HK1198761A1 (en) 2015-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027130B1 (ru) Соединения имидазопирролидинонов
EP2855483B1 (en) Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP5992054B2 (ja) ピラゾロピロリジン化合物
DK2935248T3 (en) RELATIONS AND PROCEDURE FOR CHINESE MODULATION AND INDICATIONS THEREOF
EP2948453B1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
JP2016520131A (ja) キナーゼ調節のための化合物、およびその適応
US20160272635A1 (en) Substituted dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones as dual inhibitors of bet proteins and polo-like kinases
EA035739B1 (ru) Конденсированные бициклические гетероарильные производные с активностью ингибиторов пролилгидроксилазы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG