CN111971285B - 咪唑并吡咯酮化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的一类具有咪唑并吡咯酮结构的MDM2‑p53抑制剂的化合物，具体公开了式(I‑1)和(I‑2)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

咪唑并吡咯酮化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN201810201653.4，申请日2018年3月12日；
CN201811157824.4，申请日2018年9月30日。
技术领域
本发明涉及新的作为MDM2-p53抑制剂的的化合物，具体公开了式(I-1)和(I-2)所示化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及作为MDM2-p53抑制剂的化合物或其药物组合物在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染的药物中的用途。
背景技术
p53是通过激活细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复中所涉及的许多基因的转录而响应于细胞应激的肿瘤抑制剂和转录因子。与p53激活是由不常见原因引起的正常细胞不同，肿瘤细胞处于来自包括缺氧和促凋亡癌基因激活在内的各种损害的恒定细胞应激下。因而，对肿瘤中p53途径的灭活具有强的选择性优势，并且已提出消除p53功能可能是肿瘤存活的前提。为了支持这一观点，三个调查研究组已经使用小鼠模型证明p53功能的缺少是已建立肿瘤的维持的持续要求。当调查研究人员恢复p53灭活的肿瘤的p53功能时，该肿瘤消退。
在50％的实体瘤和10％的液体瘤中，p53通过突变和/或缺失来进行灭活。在癌症中，p53途径的其他主要成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质，它抑制p53功能并且它以报道高达10％的发生率被基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制剂p14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53WT肿瘤(p53野生型)中的p53途径。为了支持这一概念，一些p53WT肿瘤似乎显示出降低的凋亡功能，但它们经受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)用作E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合至p53转录激活结构域并阻断p53转录激活结构域；以及3)从细胞核向细胞质输出p53。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用来进行阻断。特别地，这种治疗策略可以应用于p53WT肿瘤，并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究已经显示出肿瘤生长在体外和体内有希望地减小。进一步地，在患有p53-灭活的肿瘤的患者中，由MDM2抑制引起的正常组织中野生型p53的稳定化可能允许选择性地保护正常组织免受有丝分裂毒物的损害。
如本文所使用的，MDM2意指人MDM2蛋白，并且p53意指人p53蛋白。应注意，人MDM2也可以称为HDM2或hMDM2。
基于抑制p53和MDM2之间的相互作用来治疗肿瘤等疾病的研究已进行了多年，目前尚无该靶点药物上市，但已有多个分子进入不同的临床阶段。诺华公司开发的小分子MDM2-p53抑制剂NVP-HDM201目前已进入临床II期，用于治疗脂肪肉瘤，其在专利WO2013111105中公开，结构如下：
已报道的NVP-HDM201分子的数据显示其体外活性较好，但PK性质有待进一步的改善。特别是药物在小鼠肝微粒体中稳定性较差，在小鼠中的半衰期短，药物血浆暴露量低。本发明在该药物分子基础上修饰了NVP-HDM201部分易代谢的位点，设计得到了一类新型的具有更长的半衰期、更高的小鼠血浆暴露量和小鼠口服生物利用度的化合物，并在小鼠模型中展示了更好的肿瘤抑制效应。
发明内容
本发明提供式(I-1)或式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自双键和单键；
环A选自5元杂环烯基、5元杂芳基和5元杂环烷基；
环B选自6元芳基和6元杂芳基；
X1分别独立地选自C、CH、C(R5)和N；
X2分别独立地选自C、CH、C(R9)和N；
X3分别独立地选自C、CH、C(R10)和N；
X4分别独立地选自C、CH、C(R11)和N；
X5分别独立地选自C、CH、C(R12)和N；
R1分别独立地选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2分别独立地选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代；
R3和R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rc取代
R5、R9、R10、R11和R12分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R6分别独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Re取代；
R7和R8分别独立地选自C1-3烷基-O-，所述C1-3烷基-O-任选被1、2或3个卤素取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CF3、CHF2、CH2F和CH3O；
所述5元杂环烯基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基、C1-3杂烷基、C1-6杂烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子或杂原子团。
本发明提供式(I-1)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自双键和单键；
环A选自5元杂环烯基、5元杂芳基和5元杂环烷基，所述5元杂环烯基、5元杂芳基和5元杂环烷基分别独立地包含1或2个独立选自N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子或杂原子团；
且当环A选自5元杂芳基时，环A的杂原子不同时包含N和-O-；
环B选自6元芳基和6元杂芳基；
X1选自C、CH、C(R5)和N；
X2选自C、CH、C(R9)和N；
X3选自C、CH、C(R10)和N；
X4选自C、CH、C(R11)和N；
X5选自C、CH、C(R12)和N；
R1选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
R3和R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
R5、R9、R10、R11和R12分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R6选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Re取代；
R7和R8分别独立地选自C1-3烷基-O-，所述C1-3烷基-O-任选被1、2或3个卤素取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CF3、CHF2、CH2F和CH3O；
所述6元杂芳基、C1-3杂烷基、C1-6杂烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子或杂原子团。
本发明提供式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自双键和单键；
环A选自5元杂环烯基、5元杂芳基和5元杂环烷基；
环B选自6元芳基和6元杂芳基；
X1选自C、CH、C(R5)和N；
X2选自C、CH、C(R9)和N；
X3选自C、CH、C(R10)和N；
X4选自C、CH、C(R11)和N；
X5选自C、CH、C(R12)和N；
R1选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
R3和R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
R5、R9、R10、R11和R12分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R6选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Re取代；
R7和R8分别独立地选自C1-3烷基-O-，所述C1-3烷基-O-任选被1、2或3个卤素取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CF3、CHF2、CH2F和CH3O；
所述5元杂环烯基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基、C1-3杂烷基、C1-6杂烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O和环丙基。
在本发明的一些方案中，上述分别独立地选自H、CH3、CH3CH2、CH2O(CH3)和CH2OH。
在本发明的一些方案中，上述R2分别独立地选自噻吩基、噻唑基和苯基，所述噻吩基、噻唑基和苯基任选被1、2或3个Rb取代。
在本发明的一些方案中，上述R2分别独立地选自
在本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、 所述CH3、/>任选被1、2或3个Rc取代。
在本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、
在本发明的一些方案中，上述R5、R9、R10、R11和R12分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、所述CH3、/>任选被1、2或3个Rd取代。
在本发明的一些方案中，上述R5、R9、R10、R11和R12分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、
在本发明的一些方案中，上述R6分别独立地选自C1-5烷基和C3～6环烷基，所述C1-5烷基和C3～6环烷基任选被1、2或3个Re取代。
在本发明的一些方案中，上述R6分别独立地选自CH3、CH3CH2、和环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R7和R8分别独立地选自CH3O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、CH2FO、CHF2O、CF3O和CH3CH2O。
在本发明的一些方案中，上述环A分别独立地选自噻唑基、异噻唑基、1，3-间二氧杂环戊烯基、咪唑基、吡咯基、3H-吡咯基、异恶唑基和恶唑基。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，环A选自噻唑基、异噻唑基、1，3-间二氧杂环戊烯基、咪唑基、吡咯基和3H-吡咯基。
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述其中，选自
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，环A选自噻唑基、异噻唑基、1，3-间二氧杂环戊烯基、咪唑基、吡咯基、3H-吡咯基、恶唑基、异恶唑基和1，2，4-三唑基。
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O和环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述分别独立地选自H、CH3、CH3CH2、CH2O(CH3)和CH2OH。
在本发明的一些方案中，上述R2分别独立地选自噻吩基、噻唑基和苯基，所述噻吩基、噻唑基和苯基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2分别独立地选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、 所述CH3、/>任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5、R9、R10、R11和R12分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、所述CH3、/>任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5、R9、R10、R11和R12分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6分别独立地选自C1-5烷基和C3～6环烷基，所述C1-5烷基和C3～6环烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6分别独立地选自CH3、CH3CH2、和环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R7和R8分别独立地选自CH3O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、CH2FO、CHF2O、CF3O和CH3CH2O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A分别独立地选自噻唑基、异噻唑基、1，3-间二氧杂环戊烯基、咪唑基、吡咯基、3H-吡咯基、异恶唑基和恶唑基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自/>其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，环A选自噻唑基、异噻唑基、1，3-间二氧杂环戊烯基、咪唑基、吡咯基和3H-吡咯基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-1)中，结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自/>/>其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，环A选自噻唑基、异噻唑基、1，3-间二氧杂环戊烯基、咪唑基、吡咯基、3H-吡咯基、恶唑基、异恶唑基和1，2，4-三唑基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I-2)中，结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述其中，选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，化合物选自
其中，X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本发明所定义。本发明还提供化合物或其药学上可接受的盐，选自
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，选自
/>
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染的药物上的应用。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
技术效果
本发明涉及的具有咪唑并吡咯酮结构的药物分子明显有别于较早专利报道的MDM2-p53抑制剂，该类药物分子能够抑制p53和MDM2之间的相互作用同时激活p53下游效应基团。在体外实验中，具有咪唑并吡咯酮结构的药物分子在与MDM2蛋白靶点的结合和抑制SJSA-1肿瘤细胞生长方面表现出良好的活性。此外，在小鼠的体内实验中，该药物分子相较于参比分子表现出更加优异的PK性质和更好的抗肿瘤药效。基于此，本发明涉及的具有咪唑并吡咯酮结构的药物分子将可用于治疗诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺部肿瘤、食管肿瘤和前列腺肿瘤等实体瘤以及诸如淋巴瘤和白血病等液体瘤、细菌感染、病毒感染、溃疡和炎症等。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和的碳氢基团，在一些实施方案中，所述烷基为C1-12烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C1-6烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C1-3烷基。其可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)，丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)，戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，“烯基”用于表示直链或支链的包含一个或多个碳-碳双键的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。在一些实施方案中，所述烯基为C2-8烯基；在另一些实施方案中，所述烯基为C2-6烯基；在另一些实施方案中，所述烯基为C2-4烯基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”用于表示直链或支链的包含一个或多个碳-碳三键的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。在一些实施方案中，所述炔基为C2-8炔基；在另一些实施方案中，所述炔基为C2-6炔基；在另一些实施方案中，所述炔基为C2-4炔基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“杂烯基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烯基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烯基为C2-6杂烯基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C2-4杂烯基。杂原子或杂原子团可以位于杂烯基的任何内部位置，包括该烯基与分子其余部分的连接位置，但术语“烯基氧基”、“烯基氨基”和“烯基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烯基基团。杂烯基的实例包括但不限于-O-CH＝CH2、-O-CH＝CHCH3、-O-CH＝C(CH3)2、-CH＝CH-O-CH3、-O-CH＝CHCH2CH3、-CH2-CH＝CH-OCH3、-NH-CH＝CH2、-N(CH＝CH2)-CH3、-CH＝CH-NH-CH3、-CH＝CH-N(CH3)2、-S-CH＝CH2、-S-CH＝CHCH3、-S-CH＝C(CH3)2、-CH2-S-CH＝CH2、-S(＝O)-CH＝CH2和-CH＝CH-S(＝O)2-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH＝CH-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“杂炔基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的炔基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂炔基为C2-6杂炔基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C2-4杂炔基。杂原子或杂原子团可以位于杂炔基的任何内部位置，包括该炔基与分子其余部分的连接位置，但术语“炔基氧基”、“炔基氨基”和“炔基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些炔基基团。杂炔基的实例包括但不限于 至多两个杂原子可以是连续的，例如
除非另有规定，“环烷基”包括任何稳定的环状烷基，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。在一些实施方案中，所述环烷基为C3-8环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C3-6环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C5-6环烷基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，“环烯基”包括任何稳定的环状烯基，在该基团的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，但是此体系的任意环都是非芳香性的。在一些实施方案中，所述环烯基为C3-8环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C3-6环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C5-6环烯基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，“环炔基”包括任何稳定的环状炔基，在该基团的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，其包含单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基。
除非另有规定，术语“杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烯基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，但是此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烯基为4～6元杂环烯基；在另一些实施方案中，所述杂环烯基为5～6元杂环烯基。杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，术语“杂环炔基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂炔基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环炔基”而言，杂原子可以占据杂环炔基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环炔基为4～6元杂环炔基；在另一些实施方案中，所述杂环炔基为5～6元杂环炔基。除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。在一些实施方案中，所述烷氧基为C1-3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，本发明术语“芳环”和“芳基”可以互换使用，术语“芳环”或“芳基”表示多不饱和的碳环体系，它可以是单环、双环或多环体系，其中至少一个环是芳香性的，所述双环和多环体系中的各个环稠合在一起。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，在一些实施方案中，所述芳基为C6-12芳基；在另一些实施方案中，所述芳基为C6-10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。上述任意一个芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。
除非另有规定，本发明术语“杂芳环”和“杂芳基”可以互换使用，术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立选自B、N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其可以是单环、双环或三环体系，其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)，且任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，所述杂芳基为5-10元杂芳基；在另一些实施方案中，所述杂芳基为5-6元杂芳基。所述杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)、喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)、吡嗪基、嘌呤基、苯基并噁唑基。上述任意一个杂芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。
除非另有规定，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述芳烷基为C6-10芳基-C1-4烷基；在另一些实施方案中，所述芳烷基为C6-10芳基-C1-2烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘甲基等。“芳氧基”和“芳硫基”分别表示芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述芳氧基为C6-10芳基-O-C1-2烷基；在另一些实施方案中，芳氧基为C6-10芳基-C1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述芳硫基为C6-10芳基-S-C1-2烷基；在另一些实施方案中，芳硫基为C6-10芳基-C1-2烷基-S-。芳氧基和芳硫基的实例包括但不限于苯氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基，苯硫基甲基等。
除非另有规定，术语“杂芳烷基”意在包括杂芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-8元杂芳基-C1-4烷基；在另一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-6元杂芳基-C1-2烷基。杂芳烷基的实例包括但不限于吡咯基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基等。“杂芳氧基”和“杂芳硫基”分别表示杂芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳氧基为5-8元杂芳基-O-C1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳氧基为5-6元杂芳基-C1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述杂芳硫基为5-8元杂芳基-S-C1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳硫基为5-6元杂芳基-C1-2烷基-S-。杂芳氧基和杂芳硫基的实例包括但不限于吡咯氧甲基、吡唑氧甲基、2-吡啶氧甲基、吡咯硫甲基、吡唑硫甲基、2-吡啶硫甲基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表等量；mol代表摩尔；mmol代表毫摩尔；kg代表千克；g代表克；mg代表毫克；L代表升；ml代表毫升；mm代表毫米；μm代表微米；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；DCE代表1，2-二氯乙烷；AlCl3代表三氯化铝；NH4Cl代表氯化铵；Na2SO3代表亚硫酸钠；NaCl代表氯化钠；Na2SO4代表硫酸钠；LiOH代表氢氧化锂；NaOH代表氢氧化钠；t-BuOK代表叔丁醇钾；K3PO4代表磷酸钾；CuI代表碘化亚铜；NaHCO3代表碳酸氢钠；SnCl2代表二氯化锡；Cs2CO3代表碳酸锶；Na2CO3代表碳酸钠；Na2S2O3代表硫代硫酸钠；K2CO3代表碳酸钾；KOAc代表醋酸钾；NaH代表钠氢；KHMDS代表双(三甲基硅烷基)氨基钾；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；DMEDA代表N，N’-二甲基乙二胺；NH3.H2O代表氨水；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；THF代表四氢呋喃；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc或EA代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；MTBE代表甲基叔丁基醚；FA代表甲酸；CAN代表乙腈；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；r.t.代表室温；O/N代表过夜；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；CH3I或MeI代表碘甲烷；CH2Br2代表二溴甲烷；CH2I2代表二碘甲烷；DPPA代表叠氮磷酸二苯酯；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；LDA代表二异丙基胺基锂；T3P代表1-丙基磷酸酐；tBuXPhos Pd G3代表甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl2CH2Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；XPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)；TEA代表三乙胺；sPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)；TLC代表薄层色谱分离；HPLC代表高效液相分离；SFC表示超临界流体色谱分离。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
步骤A：在25℃下，向化合物1-1(2.00kg，17.68mol，1.94L，1.00eq)的EtOH(25.00L)溶液中逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.74kg，22.98mol，3.04L，1.30eq)，反应液搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝1∶0-2.5∶1)纯化分离得到化合物1-a(2.5kg，收率84.07％)。
步骤B：在25℃下，向化合物1-a(2.50kg，14.86mol，1.00eq)加入2-丙胺(2.64kg，44.58mol，3.82L，3.00eq)，反应液升温至85℃搅拌16小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩得到化合物1-b(2.4kg，收率88.63％)。
步骤C：在25℃下，向化合物1-b(1.20kg，6.59mol，1.00eq)的THF(30.00L)溶液中加入K3PO4(3.70kg，17.43mol，2.65eq)和NBS(2.50kg，14.05mol，2.13eq)，搅拌12小时。反应液过滤，向滤液中加入20L饱和Na2SO3溶液，EA(10L*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10L*2)洗，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝1∶0-1∶1)纯化分离得到化合物1-c(1.03kg，收率59.85％)。
步骤D：-70℃、氮气保护条件下，向化合物1-c(50g，191.49mmol，1eq)的THF(500mL)溶液中缓慢滴加LDA(2M，150mL，1.57eq)，搅拌0.5小时后，将4-氯苯甲醛(32.30g，229.78mmol，1.2eq)的THF(30mL)溶液缓慢加入反应液中，滴加完毕-70℃搅拌1.5小时。将NH4Cl(200mL)加入反应液中，EA(300mL*2)萃取，合并有机相后水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝10∶1-3∶1)纯化分离得到化合物1-d(12g，收率15.62％)。
步骤E：在25℃下，向化合物1-d(12g，29.87mmol，1eq)的DCM(120mL)溶液中加入SOCl2(21.32g，179.25mmol，13.00mL，6eq)，搅拌1小时。水(80mL)缓慢加入反应液中，将有机相分离出来，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到化合物1-e(9g，收率71.66％)。
步骤F：在25℃下，向化合物1-e(9.00g，21.42mmol，1.00eq)的二恶烷(30.00mL)溶液中加入NH3.H2O(12.85g，128.31mmol，661.14μL，35％纯度，5.99eq)，搅拌2小时。饱和氯化铵(30mL)溶液缓慢加入反应液中，EA(60mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE/EA＝3∶1-1∶1)纯化分离得到化合物1-f(8.86g，粗品直接用于下一步)。
步骤G：在25℃下，向化合物1-f(8.86g，21.01mmol，1.00eq)的THF(40.00mL)，EtOH(30.00mL)和H2O(30.00mL)溶液中加入LiOH(2.01g，84.04mmol，4.00eq)，搅拌12小时。反应液减压浓缩除去EtOH和THF。残余物物用EA(80mL)萃取，水相用HCl(3M)调至PH＝3有固体生产，过滤后将滤饼用甲苯溶解，减压浓缩得到化合物1-g(6.43g，收率78％)。
步骤H：在25℃下，向化合物1-g(6.43g，15.52mmol，1.00eq)的DMF(60.00mL)溶液中分别加入HATU(8.85g，23.28mmol，1.50eq)和DIPEA(4.01g，31.04mmol，5.42mL，2.00eq)，反应液在60℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温后，水(200mL)加入反应液中，EA(80mL*3)萃取，合并有机相分别用水(50mL*2)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物1-h(2.5g，收率40.85％)。
步骤I：在25℃下，向化合物1-h(2.5g，7.05mmol，1.00eq)的二恶烷(35.00mL)和水(7.00mL)溶液中分别加入2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(1.95g，10.57mmol，1.50eq)，K3PO4(2.24g，10.57mmol，1.50eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(287.85mg，352.48μmol，0.05eq)，反应体系用氮气置换三次并升温至100℃于氮气氛搅拌12小时。反应液冷却至室温后，将饱和氯化铵(30mL)溶液缓慢加入反应液中，EA(60mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝1∶0-3∶1，EA∶DCM＝1∶1-4∶1)纯化分离得到化合物1-i(1.9g，收率60.56％)。
步骤J：在25℃下，向化合物1-i(300mg，674.15μmol，1.00eq)和4-溴-1，2-亚甲二氧基苯(271.03mg，1.35mmol，161.33μL，2.00eq)的二恶烷(10mL)溶液中分别加入Cs2CO3(439.30mg，1.35mmol，2.00eq)，CuI(64.20mg，337.07μmol，0.50eq)和DMEDA(59.43mg，674.15μmol，72.56μL，1.00eq)，反应体系置换氮气三次并升温至70℃于氮气氛搅拌12小时。反应液冷却至室温后，过滤后减压浓缩得到粗品。粗产物通过制备板(V/V)(PE∶EA＝0∶1)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：55％-55％)纯化分离得到化合物1-I(保留时间：2.974min，38mg，收率10.5％)和化合物1-II(保留时间：3.487min，40mg，收率10.81％)。
1-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.47(s，1H)，7.42-7.38(m，4H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98-6.86(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.61(s，1H)，5.97(d，J＝12.8Hz，2H)，4.11(td，J＝6.7，13.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，0.50(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI)m/z：534.2(M+H)+.
1-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.48(s，1H)，7.42-7.38(m，4H)，7.11(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.61(s，1H)，5.97(d，J＝12.9Hz，2H)，4.11(td，J＝6.7，13.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，0.50(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI)m/z：534.2(M+H)+.
实施例2
步骤A：室温、氮气保护下，向化合物1-i(150mg，337.07μmol，1eq)和5-溴苯并噻唑(144.32mg，674.15μmol，2eq)的二恶烷(8mL)溶液中分别加入Cs2CO3(219.65mg，674.15μmol，2eq)，XantPhos(39.01mg，67.41μmol，0.2eq)和Pd2(dba)3(61.73mg，67.41μmol，0.2eq)。反应体系置换氮气3次并升温至90℃搅拌12小时。冷却后将反应液过滤并浓缩，残余物通过制备TLC(V/V)(PE∶EA＝0∶1)和制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm*30mm 5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：43％-73％)纯化分离得到化合物2(7mg，收率3.75％)。
2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(s，1H)，8.51(s，1H)，8.29(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.35(m，4H)，6.92(s，1H)，4.15(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，1.43(d，J＝5.9Hz，3H)，0.52(d，J＝5.5Hz，3H).MS(ESI)m/z：547.1(M+H)+.
实施例3
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步骤A：根据实施例2步骤A，5-溴苯并噻唑替代为6-溴-1，3-苯并噻唑。.通过制备型TLC(V/V)(PE∶EA＝0∶1)和制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150mm*25mm*10μm；流动相：[(0.225％FA)-ACN]；ACN％：35％-65％)纯化分离得到化合物3(21mg，收率11.24％)。
3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.31(s，1H)，8.51(s，1H)，8.35(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.42-7.37(m，2H)，6.87(s，1H)，4.15(td，J＝6.6，13.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，0.52(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ESI)m/z：5471(M+H)+.
实施例4
步骤A：在氧气保护下，向化合物1-i(10mg，24.16μmol，1eq)和化合物4-1(7.32mg，36.24μmol，1.5eq)的四氢呋喃(1mL)中，分别加入醋酸铜(8.78mg，48.33μmol，2eq)，三乙胺(9.78mg，96.65μmol，13.45μL，4eq)，吡啶(7.65mg，96.65μmol，7.80μL，4eq)和4A分子筛(24.16mg，241.63μmol，10eq)，反应液升温至50℃并搅拌12小时。反应液过滤，滤饼用四氢呋喃(5mL)洗涤，滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(EA)纯化分离得到化合物4(4.6mg，收率33.3％)。
4：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.46(s，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.24-7.21(m，3H)，6.98-6.94(m，2H)，5.92(s，1H)，4.16-4.11(m，1H)，4.09(s，3H)，4.01(s，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：570.1(M+H)+.
实施例5
步骤A：室温下，向化合物5-1(0.9g，4.35mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中分别加入CH2I2(2.33g，8.70mmol，701.50μL，2eq)和Cs2CO3(4.25g，13.04mmol，3eq)，反应液升温至100℃并搅拌12小时。反应液用水(50mL)淬灭，EA(16mL*3)萃取。合并有机相，水(16mL*3)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱层析(V/V)(PE/EA＝10∶1-1∶1)纯化分离得到化合物5-a(0.3g，收率31.51％)。
步骤B：根据实施例1步骤A，将4-溴-1，2-亚甲二氧基苯替换为化合物5-a。经柱层析(EA)纯化分离得到化合物5(16mg，收率82.0％)。
5：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.37(s，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.14-7.12(m，2H)，6.65-6.53(m，2H)，5.90-5.89(m，2H)，5.75(s，1H)，4.07-4.02(m，1H)，4.00(s，3H)，3.92(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，0.53(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：552.1(M+H)+.
实施例6
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步骤A：-70℃、氮气保护条件下，向化合物1-c(20g，76.59mmol，1.00eq)的THF(150.00mL)溶液中逐滴加入LDA(2M，76.59mL，2.00eq)溶液，滴加完毕，-70℃继续搅拌0.5小时。随后向反应液中逐滴加入对氟苯甲醛(9.51g，76.59mmol，8.06mL，1.0eq)的THF(100mL)溶液，滴加完毕，-70℃继续搅拌2.5小时。反应液用10％的NH4Cl水溶液(1.2L)淬灭，EA(500mL*3)萃取。合并有机层，饱和食盐水(600mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝5∶1-1∶1)纯化分离得到化合物6-a(10.0g，收率33.9％)。
步骤B：在0℃下，向化合物6-a(10g，25.96mmol，1.00eq)的DCM(20mL)溶液中加入SOCl2(18.53g，155.75mmol，11.30mL，6.00eq)。升温至25℃并搅2小时。反应液减压浓缩，浓缩液用甲苯(100mL)稀释后经减压浓缩得到化合物6-b(10.0g，收率95.43％)。
步骤C：室温下，向化合物6-b(10g，24.77mmol，1eq)和胡椒胺(3.74g，27.25mmol，1.1eq)的乙腈(100mL)的溶液中加入DIPEA(9.61g，74.32mmol，12.94mL，3eq)，反应液升温至70℃搅拌12小时。反应液用水(200mL)淬灭，EA(100mL*3)萃取。合并有机层，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝5∶1-1∶1)纯化分离得到化合物6-c(8.0g，收率64.1％)。
步骤D：室温下，将化合物6-c(8g，15.86mmol，1eq)和LiOH.H2O(2.66g，63.45mmol，4eq)加入到四氢呋喃(10mL)，乙醇(5mL)和水(10mL)的混合液中，25℃下搅拌12小时。将反应液浓缩除去乙醇和四氢呋喃，残余物用HCl(1M)调节pH＝3，EA(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物6-d(5.0g，收率66.18％)。
步骤E：室温下，向化合物6-d(5g，10.50mmol，1eq)的DMF(100mL)溶液分别加入HATU(5.99g，15.75mmol，1.5eq)和DIPEA(4.07g，31.49mmol，5.49mL，3eq)，反应液升温至60℃并搅拌10分钟。反应液用水(150mL)淬灭，EA(100mL*3)萃取，合并有机相分别用水(100mL*3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产品。粗产物通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝3∶1)纯化分离得到化合物6-e(2.5g，收率51.98％)。
步骤F：在室温、氮气保护下，向化合物6-e(0.5g，1.09mmol，1eq)的二恶烷(15mL)和水(6mL)的混合溶液中分别加入2，4-二甲氧基嘧啶硼酸(301.06mg，1.64mmol，1.5eq)，K3PO4(694.78mg，3.27mmol，3eq)和Xantphos(78.62mg，109.10μmol，0.1eq)，反应液升温至80℃搅拌12小时。反应液冷却至室温用水(50mL)淬灭，EA(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产品(0.14g，收率20.12％)。粗产物分别通过硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝1∶2)和SFC(柱：OJ(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：40％-40％)纯化得到化合物6-I(保留时间：1.863min，67mg，收率45.46％)和化合物6-II(保留时间：2.864min，50mg，收率33.93％)。
6-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.47(s，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.07-7.05(m，2H)，6.83-6.82(m，1H)，6.70-6.67(m，2H)，5.93(s，2H)，5.92-5.84(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：518.2(M+H)+.
6-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.47(s，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.07-7.05(m，2H)，6.83-6.82(m，1H)，6.70-6.67(m，2H)，5.93(s，2H)，5.92-5.84(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：518.2(M+H)+.
实施例7
步骤A：室温下，向化合物1-e(10.1g，24.04mmol，1eq)和胡椒胺(3.30g，24.04mmol，1eq)的MeCN(120mL)溶液中加入DIEA(12.43g，96.16mmol，16.75mL，4eq)，反应液升温至80℃搅拌12小时。冷却后向反应液中加入盐酸水溶液(1M，50mL)并浓缩，残余物用乙酸乙酯(200mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经柱层析(V/V)SiO2，PE∶EA＝10∶1to 3∶1)纯化分离得到化合物7-a(11g，收率87.86％)。
步骤B：室温下，向化合物7-a(15g，28.80mmol，1eq)的MeOH(30mL)、H2O(40mL)和THF(110mL)的混合溶液中加入NaOH(5.76g，144.01mmol，5eq)，室温下搅拌2小时。反应液经HCl(1M，30mL)水溶液调节pH至5左右，乙酸乙酯(200mL*2)萃取。合并有机相并有饱和食盐水(100mL*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，收集并干燥滤饼得到化合物7-b(14g，收率98.65％)。
步骤C：室温下，向化合物7-b(14g，28.41mmol，1eq)的DCM(140mL)溶液中加入T3P(36.16g，56.82mmol，33.79mL，50％纯度，2eq)和吡啶(11.24g，142.06mmol，11.47mL，5eq)，25℃搅拌1小时。向反应液中加入NH4Cl(100mL)水溶液，DCM(150mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经(V/V)(EA∶PE＝1∶5，40mL)打浆得到化合物7-c(12g，收率88.97％)。
步骤D：-70℃、氮气保护下，向化合物7-c(1g，2.11mmol，1eq)的THF(15mL)溶液中缓慢加入KHMDS(1M，4.50mL，2.14eq)溶液。加毕于-70℃搅拌1小时，随后加入CH3I(3.020g，21.28mmol，1.32mL，10.10eq)，反应液继续搅拌1.5小时。向反应液中加入20mL饱和NH4Cl(aq.)水溶液，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL*1)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经柱层析(V/V)SiO2，PE∶EA＝1∶0-3∶1-1∶1)纯化分离得到化合物7-d(450mg，收率42.58％)。
步骤E：室温、氮气保护下，向化合物7-d(300mg，613.80μmol，1eq)和2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(180.00mg，978.48μmol，1.59eq)的二恶烷(12mL)和水(4mL)的混合溶剂中分别加入K3PO4(270.00mg，1.27mmol，2.07eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(102.00mg，124.90μmol，2.03e-1eq)，反应液升温至100℃搅拌12小时。待反应液冷却后过滤，滤液用水10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10mL*1)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经柱层析(V/V)(SiO2，PE∶EA-1∶0-3∶1-1∶1)和制备型HPLC(柱：Luna C18 150mm*25mm 5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：57％-67％)纯化分离得到化合物7-I(保留时间：0.721min，66mg，收率19.09％)和化合物7-II(保留时间：1.291min，60mg，收率17.54％)。
7-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.49(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，6.16(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.02(d，J＝0.9Hz，1H)，6.01(d，J＝0.8Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，1.97(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：548.2(M+H)+.
7-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.49(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，6.16(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.02(d，J＝0.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.18-4.07(m，1H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)，1.97(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：548.2(M+H)+.
实施例8
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步骤A：-70℃、氮气保护下，向化合物1-e(50g，191.49mmol，1eq)的THF(300mL)溶液中逐滴加入LDA(1M，287.23mL，1.5eq)，加毕反应体系在-70℃搅拌0.5小时。在-70℃、氮气保护下，继续向反应液中逐滴加入5-氯-2-噻吩甲醛(28.07g，191.49mmol，20.34mL，1eq)的THF(200mL)溶液，加毕反应体系继续搅拌1.5小时。反应液用10％的NH4Cl水溶液(0.6L)淬灭，EA(300mL*3)萃取。合并有机层，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝3∶1-1∶1)纯化得到化合物8-a(30g，收率38.43％)。
步骤B：在25℃下，向化合物8-a(30g，73.58mmol，1eq)的DCM(200mL)溶液中加入SOCl2(26.26g，220.75mmol，16.01mL，3eq)，反应液在25℃搅拌1小时。反应液浓缩，残留物溶于甲苯并浓缩得到化合物8-b(30g，粗品直接用于下一步)。
步骤C：室温下，向化合物8-b(20g，46.93mmol，1eq)的乙腈(200mL)溶液中分别加入胡椒胺(6.44g，46.93mmol，1eq)和DIPEA(12.13g，93.86mmol，16.35mL，2eq)，反应液升温至80℃搅拌12小时。待反应液冷却后用水(400mL)淬灭，EA(100mL*3)萃取。合并有机层经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝3∶1)纯化得到化合物8-c(18g，收率72.8％)。
步骤D：室温下，向化合物8-c(16.85g，31.98mmol，1eq)的四氢呋喃(150mL)、乙醇(100mL)和水(150mL)中加入LiOH.H2O(2.68g，63.96mmol，2eq)，反应液在25℃搅拌12小时。反应液浓缩，残余物经HCl(1M)调节至pH＝4，EA(50mL*3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物8-d(4g，收率25.08％)。
步骤E：室温下，向化合物8-d(4g，8.02mmol，1eq)的DMF(40mL)溶液中分别加入HATU(4.57g，12.03mmol，1.5eq)和DIPEA(2.07g，16.04mmol，2.79mL，2eq)，反应液升温至65℃并搅拌2小时。待反应体系冷却用水(200mL)淬灭，固体析出并过滤，滤饼经硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝3∶1)纯化分离得到化合物8-e(1.8g，收率46.69％)。
步骤F：室温、氮气保护下，向化合物8-e(0.5g，1.04mmol，1eq)和2，4-二甲氧基嘧啶硼酸(286.98mg，1.56mmol，1.5eq)的二恶烷(5mL)和水(2mL)的混合溶液中分别加入K3PO4(662.28mg，3.12mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(67.95mg，83.20μmol，0.08eq)，反应体系置换氮气3次并升温至80℃搅拌12小时。待反应体系冷却用水(15mL)淬灭，EA(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产品。粗产物经硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝1∶1)和SFC(柱：OD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；B％：55％-55％)纯化分离得到化合物8-I(保留时间：1.809min，46mg，收率7.89％)和化合物8-II(保留时间：2.286min，52mg，收率8.92％)。
8-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.48(s，1H)，7.30(s，1H)，6.93(s，1H)，6.76-6.71(m，3H)，6.02(s，1H)，5.97(s，2H)，4.24-4.17(m，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.933(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：540.1(M+H)+.
8-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.48(s，1H)，7.30(s，1H)，6.93(s，1H)，6.76-6.71(m，3H)，6.02(s，1H)，5.97(s，2H)，4.24-4.17(m，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.933(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：540.1(M+H)+.
实施例9
步骤A：室温下，向化合物9-1(3g，23.42mmol，1eq)的DMF(50mL)溶液中分别加入CH2I2(9.41g，35.13mmol，2.83mL，1.5eq)和Cs2CO3(22.89g，70.26mmol，3eq)，反应液升温至100℃并搅拌24小时。待反应液冷却用水(50mL)淬灭，EA(16mL*3)萃取。合并有机相，水(16mL*3)洗涤，饱和食盐水(16mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析(V/V)(石油醚)纯化分离得到化合物9-a(1.5g，粗品直接用于下一步)。
步骤B：在-30℃下，向化合物9-a(1.5g，10.71mmol，1eq)中加入硝酸(5.78g，32.12mmol，4.13mL，35％纯度，3eq)。反应液升温至20℃搅拌0.5小时。将反应液倒入水(5mL)中，析出固体，过滤得到滤饼为化合物9-b(1g，收率50.46％)。
步骤C：室温下，向化合物9-b(1g，5.40mmol，1eq)的HCl(10mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(7.31g，32.41mmol，6eq)，反应液在25℃搅拌1小时。反应液用水(5mL)淬灭，EA(5mL*3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物9-c(0.5g，收率59.66％)。
步骤D：根据实施例11步骤C、D、E和F，将胡椒胺替换为化合物9-c。粗产物经硅胶色谱柱(V/V)(PE∶EA＝1∶2)和SFC(柱：OD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[中性，MeOH]；MeOH％：30％-30％)纯化分离得到化合物9-I(保留时间：1.391min，46mg，收率25.82％)和化合物9-II(保留时间：1.918min，52mg，收率29.19％)。
9-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.39(s，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70-6.65(m，2H)，6.56-6.53(m，1H)，6.09(s，1H)，5.90-5.88(m，2H)，4.14-4.10(m，1H)，4.01(s，3H)，3.95(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：558.1(M+H)+.
9-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.39(s，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70-6.65(m，2H)，6.56-6.53(m，1H)，6.09(s，1H)，5.90-5.88(m，2H)，4.14-4.10(m，1H)，4.01(s，3H)，3.95(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：558.1(M+H)+.
实施例10
步骤A：室温下，向化合物10-1(2g，14.58mmol，59.52μL，1eq)的乙腈(20mL)溶液中加入NCS(2.14g，16.04mmol，1.1eq)，反应液在25℃搅拌12小时。反应液用水(30mL)淬灭，EA(15mL*3)萃取。合并有机相，HCl(1N，15mL)洗涤，饱和食盐水(16mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析(V/V)(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化分离得到化合物10-a(1.5g，收率59.94％)。
步骤B：根据实施例11步骤C、D、E和F的顺序，胡椒胺替换为化合物10-a。粗产物经硅胶板制备(V/V)(PE∶EA＝1∶2)和SFC(柱：OD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[中性，MeOH]；MeOH％：40％-40％)纯化分离得到化合物10-I(保留时间：2.740min，30mg，收率42.09％)和化合物10-II(保留时间：3.077min，33mg，收率46.11％)。
10-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.40(s，1H)，6.81-6.77(m，2H)，6.66(d，J＝4Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.18(s，1H)，5.92-5.89(m，2H)，4.16-4.09(m，1H)，4.01(s，3H)，3.96(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：574.1(M+H)+.
10-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.40(s，1H)，6.81-6.77(m，2H)，6.66(d，J＝4Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.18(s，1H)，5.92-5.89(m，2H)，4.16-4.09(m，1H)，4.01(s，3H)，3.96(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：574.1(M+H)+.
实施例11
步骤A：25℃条件下，向化合物11-1(20g，131.45mmol，1eq)的乙酸(100mL)溶液中加入氯化亚砜(19.52g，144.60mmol，1.1eq)，反应在20℃搅拌12小时。反应液过滤，收集滤饼得到化合物15-a(15g，收率61.15％)。
步骤B：-40℃条件下，向化合物15-a(15g，80.39mmol，1eq)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入三溴化硼(40.28g，160.78mmol，2eq)，反应体系在-40℃搅拌3小时后升温至25℃继续搅拌9小时。向反应液中加入水(200mL)，过滤，收集滤饼得到化合物11-b(13g，粗品直接用于下一步)。
步骤C：25℃条件下，向化合物11-b(13g，75.33mmol，1eq)的DMF(200mL)溶液中分别加入二碘甲烷(40.35g，150.67mmol，2eq)和碳酸铯(73.64g，226mmol，3eq)，反应体系升温至100℃搅拌12小时。待反应体系冷却至室温向反应液中加入水(500mL)，EA(600mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(V/V)(PE∶EA＝3∶1)分离纯化得到化合物11-c(4g，收率28.77％)。
步骤D：25℃条件下，向化合物11-d(2g，10.84mmol，1eq)的四氢呋喃(25mL)和水(25mL)的混合液中加入次氯酸钠(2.93g，32.51mmol，3eq)，反应体系升温至50℃并搅拌12小时。待反应液冷却至室温，加入1NHCl调节PH＝4，EA(100mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(120mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液减压浓缩得到化合物11-d(1.1g，收率50.61％)。
步骤E：25℃条件下，向化合物11-d(1.6g，7.98mmol，1eq)的DMF(30mL)溶液中分别加入Et3N(1.21g，11.97mmol，1.5eq)和DPPA(3.29g，11.97mmol，1.5eq)，反应体系搅拌2小时。向反应液中加入水(150mL)淬灭反应，EA(150mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(V/V)(PE∶EA＝1∶1)分离纯化得到化合物11-e(0.4g，收率29.22％)。
步骤F：25℃条件下，向化合物11-e(1471.70mg，2.75mmol，1.1eq)和化合物1-e(1.05g，2.50mmol，1eq)的乙腈(15mL)溶液中加入三乙胺(758.69mg，7.50mmol，3eq)，反应体系升温至70℃搅拌12小时。待反应体系冷却至室温，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，EA(30mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物11-f(1.6g，粗品直接用于下一步)。
步骤G：20℃条件下，向化合物11-f(1.6g，2.88mmol，1eq)的四氢呋喃(20mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中加入LiOH.H2O(483.69mg，11.53mmol，4eq)，反应体系搅拌12小时。向反应液中加入1NHCl调节PH＝3，EA(30mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液经减压浓缩得到化合物11-g(1.6g，粗品直接用于下一步)。
步骤H：25℃条件下，向化合物11-g(1.60g，3.03mmol，1eq)的DMF(30mL)溶液中分别加入HATU(1.73g，4.55mmol，1.5eq)和DIPEA(1.18g，9.10mmol，3eq)，反应体系升温至60℃搅拌10分钟。待反应体系冷却至室温，向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，EA(30mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析分离纯化得到化合物11-h(0.5g，收率32.36％)。
步骤I：25℃、氮气氛条件下，向化合物11-h(0.5g，981.97mmol，1eq)的二恶烷(15mL)和水(5mL)的混合液中分别加入2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(270.96mg，1.47mmol，1.5eq)、K3PO4(625.33mg，2.95mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(80.19mg，98.20μmol，0.1eq)，反应体系置氮气3次并升温至80℃搅拌12小时。待反应体系冷却至室温，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，EA(30mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到残余物，残余物经柱层析(V/V)(PE∶EA＝1∶2)分离、HPLC(柱：LunaC18 150mm*25mm 5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-60％)纯化以及SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10μm)；流动相：[中性-MeOH]；MeOH％：50％-50％)拆分得到化合物11-I(保留时间：1.947min，44mg，收率7.77％)和化合物11-II(保留时间：2.388min，37mg，收率6.5％)。
11-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.46(s，1H)，7.37-7.35(d，J＝8，2H)，7.26-7.22(d，J＝8，2H)，6.82-6.81(m，1H)，6.76-6.75(m，1H)，6.01-6.00(m，2H)，5.84(s，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，1.45-1.44(m，3H)，0.65-0.62(m，3H).MS(ESI)m/z：568.1(M+H)+.
11-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.46(s，1H)，7.37-7.35(d，J＝8，2H)，7.26-7.22(d，J＝8，2H)，6.82-6.81(m，1H)，6.76-6.75(m，1H)，6.01-6.00(m，2H)，5.84(s，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，1.45-1.44(m，3H)，0.65-0.62(m，3H).MS(ESI)m/z：568.1(M+H)+.
实施例12
步骤A：20℃条件下，向化合物12-1(5g，40.28mmol，1eq)的四氢呋喃(200mL)溶液中分别加入亚硝酸特丁酯(8.31g，80.56mmol，2eq)和水(725.62mg，40.28mmol，1eq)，反应体系继续搅拌1小时。反应液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(V/V)(PE∶EA＝6∶1)分离纯化得到化合物12-a(1g，收率14.68％)。
步骤B：25℃条件下，向化合物12-a(1g，5.91mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中分别加入二碘甲烷(3.17g，11.82mmol，2eq)和碳酸铯(5.78g，17.74mmol，3eq)，反应体系升温至100℃搅拌12小时。待反应体系冷却至室温，向反应液中加入水(150mL)，EA(160mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(160mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(V/V)(PE∶EA＝3∶1)分离纯化得到化合物12-b(0.7g，粗品直接用于下一步)。
步骤C：25℃条件下，向化合物12-b(0.7g，3.86mmol，1eq)的甲醇(10mL)溶液中，加入Pd/C(81.15mg，77.29μmol，10％纯度，0.02eq)，反应体系置换氢气3次，氢气氛中搅拌12小时。反应液过滤，收集滤液减压浓缩得到化合物12-c(0.5g，收率85.6％)。
步骤D：根据实施例15步骤F、G、H和I的顺序，将化合物11-e替换为化合物12-c，最终粗产品经柱层析(V/V)(PE∶EA＝1∶2)分离、HPLC(柱：Luna C18 150mm*25mm，5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：52％-72％)纯化和SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm，10μm)；流动相：[中性-MeOH]；MeOH％：50％-50％)得到化合物12-I(保留时间：1.813min，12mg，收率12.91％)和化合物12-II(保留时间：2.439min，8mg，收率8.2％)。
12-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.47(s，1H)，7.34-7.32(d，J＝8，2H)，7.21-7.19(d，J＝8，2H)，6.59-6.57(d，J＝8，2H)，5.92-5.91(m，2H)，5.81(s，1H)，4.13-4.09(m，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，2.15(s，3H)，1.45-1.43(m，3H)，0.66-0.64(m，3H).MS(ESI)m/z：548.2(M+H)+.
12-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.37(s，1H)，7.25-7.23(d，J＝8，2H)，7.19-7.17(d，J＝8，2H)，6.50-6.48(d，J＝8，2H)，5.83-5.82(m，2H)，5.72(s，1H)，4.06-4.02(m，1H)，4.00(s，3H)，3.92(s，3H)，2.06(s，3H)1.35-1.34(m，3H)，0.56-0.52(m，3H).MS(ESI)m/z：548.2(M+H)+.
实施例13
步骤A：在0℃氮气保护下，向13-1(1.00g，3.65mmol，1.00eq)的THF(5.00mL)溶液中加入水合肼(1.29g，21.90mmol，1.25mL，85％纯度，6.00当量)。然后将混合物升温至70℃下搅拌12小时。减压浓缩混合物以除去THF，然后将水(10ml)加入到混合物中。混合物析出白色固体沉淀，过滤。将固体用(PE/EA＝5∶1，1mL)洗涤，得到13-a(0.2g，收率20.33％)。
步骤B：将13-a(200.00mg，742.20μmol，1.00eq和二乙氧基甲氧基乙烷(4.00g，27.00mmol，4.49mL，10.00当量)的醋酸(2.00mL)混合物在110℃下反应12小时。将混合物冷却至25℃，然后加入水(20ml)，沉淀出固体并过滤，得到13-b(150mg，收率72.32％)。
步骤C：向1-i(70.00mg，157.30μmol，1.00当量)和13-b(60.00mg，214.70μmol，1.36当量)的二恶烷(2.50mL)混合物中加入Xantphos(9.10mg，15.73μmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(14.38mg，15.73μmol，0.10当量)。将混合物在90℃搅拌10小时。冷却后将反应混合物过滤并浓缩滤液。通过制备TLC板(PE∶EA＝0∶1)纯化残余物，得到的产物通过SFC(柱：AS(250mm*30mm，10μm)，0.1％NH3H2O MeOH)拆分，得到化合物13-I(保留时间：2.269min，14mg，收率15.71％)和化合物13-II(保留时间：4.026min，13.4mg，收率15.04％)。
13-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：：δ＝8.74(s，1H)，8.46(s，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.30(br s，2H)，7.24-7.18(m，2H)，4.14(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.01(s，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：565.1(M+H)+.
13-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.76(s，1H)，8.48(s，1H)，7.98(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，4.15(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：565.1(M+H)+.
实施例14
步骤A：向1-i(400.00mg，898.85μmol，1.00当量)和14-1(312.10mg，1.35mmol，1.50当量)的二恶烷(10.00mL)溶液中加入Cs2CO3(585.73mg，1.80mmol，2.00当量)，Xantphos(104.02mg，179.77μmol，0.20当量)和Pd2(dba)3(164.62mg，179.77μmol，0.20当量)。将混合物在氮气保护下在100℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液。通过柱层析(V/V)(PE∶EA＝1∶0～0∶1)纯化残余物，然后通过TLC制备版(PE∶EA＝0∶1)纯化残余物获得产物，再通过SFC(柱：OD(250mm*30mm，10μm)，0.1％NH3H2O MEOH)拆分，得到化合物14-I(保留时间：2.969min，75mg，收率11.99％)和化合物14-II(保留时间：3.223mm，92mg，收率14.76％)。
14-I：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.69(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.36-7.25(m，4H)，4.23-4.10(m，1H)，3.98(s，3H)，3.94(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，0.52(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI)m/z：564.1(M+H)+.
14-II：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.35-7.26(m，4H)，4.23-4.11(m，1H)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，0.52(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI)m/z：564.1(M+H)+.
实施例15
步骤A：向15-1(300.00mg，1.08mmol，1.00当量)和K2CO3(373.17mg，2.70mmol，2.50当量)的DMF(3.00mL)混合物中加入SEM-Cl(234.07mg，1.40mmol，249.01μL，1.30当量)。混合物在25℃下搅拌1小时。用水(6mL)淬灭混合物，EA(3mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用水(2mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，残留物用PE/EA＝(10∶1-5∶1)通过硅胶色谱纯化，得到15-a(0.2g，收率45.31％)。
步骤B：将1-i(100.00mg，(118.52μmol，1.00当量)，15-a(118.52mg，289.95μmol，1.20当量)，Pd2(dba)3(44.25mg，48.33μmol，0.20当量)，Xantphos(41.94mg，72.49μmol，0.30当量)，Cs2CO3(118.09mg，362.44μmol，1.50当量)的二恶烷(1.00mL)溶液用氮气置换3次。将混合物在氮气保护下于100℃搅拌12小时。将混合物用水(2mL)淬灭，用EA(2mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤。减压浓缩滤液。通过TLC制备板(EA/PE＝2∶1)纯化残余物，得到15-b(0.1g，收率59.58％)。
步骤C：向15-b(100.00mg，143.95μmol，1.00eq)的DCM(1.00mL)中加入三氟乙酸(82.07mg，719.75μmol，53.29μL，5.00当量)，混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，残余物通过TLC制备板(EA)纯化，得到化合物15(55mg，收率66.34％)。
15：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，8.57-8.56(m，1H)，7.77-7.38(m，6H)，6.96-6.95(m，2H)，5.69(s，1H)，4.24-4.22(m，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)，1.48-1.46(m，3H)，0.58-0.56(m，3H).MS(ESI)m/z：564.1(M+H)+.
效果实施例1：化合物酶水平活性测定
本发明中应用MDM2/p53蛋白蛋白结合实验采用TR-FRET方法检测。具体步骤如下：用Echo移液器(Labcyte)对受试化合物进行3.162倍梯度稀释，每个化合物稀释11个浓度并分别转移250nL到384孔板中，每个化合物浓度设两复孔。设置加阳性化合物(100％抑制)的孔作为阳性对照，只加DMSO的孔作为阴性对照。用缓冲液(125mM NaCl，1mM DTT，0.01％Gelatin(动物明胶)，0.1％Pluronic f-127(聚醚)，1PBS)将GST-MDM2蛋白(R&D-E3-202-050)稀释至0.625nM并加20μL到384孔板中。离心，震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育20min。用缓冲液将His-p53蛋白(R&D-SP-450-020)稀释至12.5nM并加20μL到384孔板中。离心，震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育60min。用缓冲液稀释Eu2+anti-GST抗体(Cisbio-61GSTKLB)和XL665anti-His抗体(Cisbio-61HISXLB)，稀释得到的混合物中包含0.3nM的Eu2+anti-GST抗体和9nM的XL665anti-His抗体。加10μL两种抗体的混合物到384孔板中。离心，震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育20h。在Envision多功能酶标仪(PerkinElmer)上读数(激发光340nm，发射光665nm、615nm)。Ratio＝665nm下信号强度/615nm下信号强度×10000，用Ratio值计算得到抑制率，公式如下：抑制率＝(加化合物孔Ratio-阴性对照Ratio)/(阳性对照Ratio-阴性对照Ratio)*100％，各化合物的IC50值示于下表1中。
效果实施例2：化合物细胞水平活性测定
SJSA-1细胞增殖实验采用碘化丙啶染色检测。碘化丙啶无法通过活细胞的细胞膜，却可以透过凋亡细胞的细胞膜，从而对细胞进行染色。具体步骤如下：分离细胞培养瓶中处于对数生长期的SJSA-1细胞(来自药明康德生物部细胞库)，计数。用添加了10％FBS、1％双抗和1％L-谷氨酰胺的RPMI1640细胞培养基将SJSA-1细胞稀释到1X105个细胞每毫升。向384孔板的最外围一圈孔中加入100μL PBS，向第二列孔中加入25μL RPMI1640细胞培养基作为阳性对照，向其它孔中加入25μL细胞悬液(2500个细胞每孔)。室温静置20min后，将细胞板放入细胞培养箱中过夜培养。第二天用Echo移液器(Labcyte)对受试化合物进行3.162倍梯度稀释，每个化合物稀释10个浓度并分别转移300nL到化合物板中，每个化合物浓度设两复孔。第24列不加化合物作为阴性对照。向化合物板除最外围一圈孔的所有孔中加30μL RPMI1640细胞培养基，离心，震荡。然后从化合物板中转移25μL化合物到细胞板中。将细胞板放入细胞培养箱中培养。72h后，向细胞板除最外围一圈孔的所有孔中加10μL 15μM YO-PRO-1(Invitrogen-Y3603)染料。离心，室温避光震荡20min后在Envision多功能酶标仪(PerkinElmer)上读数(激发光485nm，发射光535nm)。再向细胞板除最外围一圈孔的所有孔中加20μL细胞裂解液(150mM NaCl，2mM Tris pH 7.5，1mM EDTA，1mM EGTA，1％TritonX-100，ddH2O)。离心，室温避光震荡20min后在Envision多功能酶标仪上读数。
用第二次读数得到的信号值减去第一次读数的信号值得到活细胞的信号值，按以下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：抑制率＝(加化合物孔信号-阴性对照信号)/(阳性对照信号-阴性对照信号)*100％。各化合物对SJSA-1细胞的抗增殖活性(IC50值)示于下表1中：
表1本发明化合物体外筛选试验结果
化合物 靶点结合能力MDM2 IC50(nM) 骨肉瘤细胞SJSA-1 Cell IC50(nM)
1-I 0.71 150.1
2 1.64 -
3 3.07 -
4 4.57 -
5 1.12 -
7-II 0.44 156.5
8-I 0.79 -
9I 0.87 -
10-I 0.59 -
11-I 0.24 98.3
12-I 0.69 172
13-I 2.86 -
14-II 0.25 154.6
15 1.1 -
“-”代表尚未取得测试结果。
结论：本发明化合物在与MDM2蛋白靶点的结合和抑制SJSA-1肿瘤细胞生长方面表现出良好的活性。
效果实施例3：药代动力学研究
1.摘要
以雌性Balb/c小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠尾部静脉注射和口服盒式给药法(cassette dosing)给予阳性参照化合物NVP-HDM201、实施例1-I和7-II后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2.试验方案
2.1实验药品：NVP-HDM201、实施例1-I和7-II化合物。
2.2试验动物
健康幼年雌性Balb/c小鼠20-30g，总共6只。
2.3药物配制
称取适量样品，将NVP-HDM201、本发明化合物实施例1-I和7-II，用5％DMSO/40％PEG400/55％水配制成0.2mg/mL的澄清溶液用于静脉注射，用0.5％MC水溶液配制成0.2mg/mL的混悬液用于口服组。
2.4给药
雌性Balb/c小鼠6只，禁食一夜后3只尾端静脉注射给药，剂量为0.5mg/kg；另外3只口服给药，剂量为2mg/kg。
3.操作
于给药前及给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时采血，置于肝素化抗凝试管中，7000rpm(5204g)、4℃下离心，分离血浆，于-80℃保存。给药后4小时进食。
用LC/MS/MS法测定iv和口服给药给药后小鼠血浆中的待测化合物含量。血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4.药代动力学参数结果
表2
5.结论
与NVP-HDM201比较，在小鼠静脉注射给药剂量为0.5mpk水平时，本发明化合物1-I和7-II体内半衰期更长。口服给药剂量为2mg/kg水平时，本发明化合物1-I和7-II血浆暴露量显著更大，口服生物利用度更高，具有更优的药代动力学性质。
效果实施例4：MDR1-MDCK细胞双向渗透性评估实验
实验目的：测定受试化合物在MDR1-MDCK细胞的渗透性
实验操作：取永久性表达人P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR1-MDCK细胞种植在96孔Insert细胞板，培养4-7天后形成汇聚的单层细胞。受试化合物用HBSS缓冲液稀释(pH7.4)至浓度为2μM，加于细胞顶端或基底外侧，于37℃，5％CO2，95％相对湿度的条件下孵育2.5小时后，取给药孔(donor wells)和接收孔(receiverwells)内的样品溶液立即与含有内标的冷乙腈溶液混合。并用含有内标的冷乙腈溶液裂解细胞来测量细胞内化合物的聚积量。采用LC/MS/MS方法分析待测化合物在所有样品(包括起始给药液，给药孔上清液，接收液，细胞裂解液)中的浓度。待测化合物的浓度用其峰面积与内标峰面积之比来表示，检测化合物从A→B和B→A两个方向的渗透性。
实验结论：本发明化合物具有较好的渗透性。
效果实施例5：Caco-2细胞双向渗透性评估实验
实验目的：测定受试化合物在Caco-2细胞的渗透性
实验操作：将人结肠癌Caco-2细胞以1×105细胞/cm 2的密度种于96孔Insert细胞板，培养4-5天后形成汇聚的单层细胞。受试化合物用HBSS缓冲液稀释(pH 7.4)至浓度为2μM，加于细胞顶端或基底外侧，于37℃，5％CO2和饱和湿度条件下孵育2.5小时后，取给药孔(donorwells)和接收孔(receiver wells)内的样品溶液立即与含有内标的冷乙腈溶液混合。并用含有内标的冷乙腈溶液裂解细胞来测量细胞内化合物的聚积量。采用LC/MS/MS方法分析待测化合物在所有样品(包括起始给药液，给药孔上清液，接收液，细胞裂解液)中的浓度。待测化合物的浓度用其峰面积与内标峰面积之比来表示，检测化合物从A→B和B→A两个方向的渗透性。
实验结论：本发明化合物具有较好的渗透性。
效果实施例6：化合物在急性髓细胞白血病动物体内药效评价
MV4-11肿瘤细胞按0.2mL(10×106个，含50％基质胶)分别皮下接种于每只小鼠的右后背，形成移植瘤，体积达到100～200mm3时，将动物按瘤体积随机分组，阴性对照组8只，阳性对照组每组8只，实验组每组8只。实验组每天一次分别口服灌胃不同剂量的阳性药NVP-HDM201(6mg/kg)和实施例7-II(6mg/kg和12mg/kg)，阴性对照组同时给予等量的溶剂。每周两次用游标卡尺测量肿瘤长(A)、宽(B)，并由此计算肿瘤体积V＝A×B2/2。相对肿瘤体积(RTV)的计算遵循：RTV＝Vt/V0，Vt为给药结束时的肿瘤体积，V0为分笼给药前测量所得肿瘤体积。抗肿瘤活性的药效学评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式为：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。其中TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。疗效评价标准：T/C％＞60％为无效；T/C％≤60％，并经统计学处理P＜0.05为有效。肿瘤生长抑制率(TGI)计算公式如下：
TGI(％)＝{[(CVt-CV0)-(TVt-TV0)]/(CVt-CV0)}×100％
CVt为对照组给药结束时的肿瘤体积，CV0为对照组分笼给药前的肿瘤体积，TVt为给药组给药结束时的肿瘤体积，TV0为给药组分笼给药前的肿瘤体积。给药组及对照组的肿瘤体积的差异经t-检验。同时，每周两次称量各组裸鼠体重，以初步评价药物的毒副作用。各化合物在该模型中的药效结果如下表3中所示。
表3：本发明化合物体内药效试验结果
结论：本发明化合物在在小鼠移植MV4-11人急性髓细胞白血病模型中具有更好的抗肿瘤疗效，且显示具有良好的量效关系。

Claims (28)

1.式(I-1)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自双键和单键；
环A选自5元杂环烯基、5元杂芳基和5元杂环烷基，所述5元杂环烯基、5元杂芳基和5元杂环烷基分别独立地包含1或2个独立选自N、-NH-、-O-和-S-的杂原子或杂原子团；
且当环A选自5元杂芳基时，环A的杂原子不同时包含N和-O-；
环B为6元芳基；
X1为C；
X2为C；
X3选自CH和C(R10)；
X4选自CH和C(R11)；
X5选自CH和C(R12)；
R1选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
R3和R4分别独立地选自H和卤素；
R10、R11和R12分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；Rd分别独立地为卤素；
R6选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Re取代；
R7和R8分别独立地选自C1-3烷基-O-，所述C1-3烷基-O-任选被1、2或3个卤素取代；
Ra、Rb和Re分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CF3、CHF2、CH2F和CH3O；
所述C1-3杂烷基、C1-6杂烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子或杂原子团。
2.式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自双键和单键；
环A选自5元杂环烯基和5元杂芳基；所述5元杂环烯基和5元杂芳基分别独立地包含1、2或3个N；
环B选自6元芳基和6元杂芳基；
X1选自CH和C(R5)；
X2选自CH和C(R9)；
X3选自CH和C(R10)；
X4为C；
X5选自C和N；
R1选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
R3和R4分别独立地选自H和卤素；
R5、R9和R10分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；Rd分别独立地为卤素；
R6选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Re取代；
R7和R8分别独立地选自C1-3烷基-O-，所述C1-3烷基-O-任选被1、2或3个卤素取代；
Ra、Rb和Re分别独立地选自卤素、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CF3、CHF2、CH2F和CH3O；
所述C1-3杂烷基、C1-6杂烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子或杂原子团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra、Rb和Re分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O和环丙基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rd分别独立地选自F、Cl、Br或I。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、CH3、CH3CH2、CH2O(CH3)和CH2OH。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2分别独立地选自噻吩基、噻唑基和苯基，所述噻吩基、噻唑基和苯基任选被1、2或3个Rb取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2分别独立地选自
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R10、R11和R12分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3和所述CH3和/>任选被1、2或3个Rd取代。
10.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5、R9和R10分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3和所述CH3和/>任选被1、2或3个Rd取代。
11.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R10、R11和R12分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5、R9和R10分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6分别独立地选自C1-5烷基和C3～6环烷基，所述C1-5烷基和C3～6环烷基任选被1、2或3个Re取代。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6分别独立地选自CH3、CH3CH2、和环丙基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7和R8分别独立地选自CH3O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、CH2FO、CHF2O、CF3O和CH3CH2O。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自噻唑基、异噻唑基、1,3-间二氧杂环戊烯基、咪唑基、吡咯基和3H-吡咯基。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
20.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡咯基、3H-吡咯基、恶唑基、异恶唑基和1,2,4-三唑基。
21.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
22.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
23.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
24.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，选自
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，化合物选自
其中，X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如权利要求1所定义。
26.化合物或其药学上可接受的盐，选自
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自
28.根据权利要求1～27任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染药物上的应用。
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