JP4041153B2 - カンナビノイド受容体リガンドとその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド(特にCB1受容体拮抗薬)として機能する式I
式I中、
R1は随意置換ヘテロアリールまたは随意置換アリールである[R1は好ましくは置換フェニル、なお好ましくはハロ(好ましくはクロロまたはフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ置換アルキル)、およびシアノからなる群より選択される置換基を1〜3個もつ置換フェニルであり、最も好ましくは、R1は2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、または2,4-ジフルオロフェニルである]が、
(i) (C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、3〜8員の部分または完全飽和炭素環、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、および3〜6員の部分または完全飽和複素環より選択される残基を結合させたアミノ基であって、該残基は随意に1つまたは複数の置換基をもつことを特徴とするアミノ基;
R4aは水素または(C1-C3)アルキルである;
R4bとR4b’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
Xは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c’)-であるが、ただしR4cとR4c’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
Yは酸素、硫黄、-C(O)-または-C(R4d)(R4d’)-であるが、ただしR4dとR4d’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
R4fとR4f’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および3〜6員の部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、または
R5とR6は各々独立に水素または(C1-C4)アルキルであり、またR7は(C1-C4)アルキル-、ハロ置換(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環である、または
R5はR6またはR5と一緒になって5〜6員のラクトン環、4〜6員のラクタム環、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分または完全飽和複素環を形成するが、該ラクトン環、該ラクタム環または該複素環は随意に置換体である)。
WはCまたはNである;
R1aとR1bは各々独立にハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノである;
mは0、1または2である;
R2aはハロ(好ましくはクロロまたはフルオロ)、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル(好ましくはフルオロ置換アルキル)、フェニル(C1-C4)アルキル、3〜6員の部分または完全飽和炭素環、およびシアノからなる群より独立に選択されるか、または2つの隣接R2a基が一緒になって縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環を形成する;
nは0、1、2または3である;
R3とR4は前記のとおりである。)
で示される化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物が提供される。
R4bとR4b’は各々独立に水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分または完全飽和複素環、および部分または完全飽和炭素環からなる群より選択されかつ随意に置換基をもつ残基であるか、またはR4bまたはR4b’はR4e、R4e’、R4fまたはR4f’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Zは-C(R4e)(R4e’)-であり、式中R4eとR4e’は各々独立に水素、H2NC(O)-、随意置換(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-または[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-であるか、またはR4eまたはR4e’のいずれかがR4b、R4b’、R4cまたはR4c’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。
またはR4dとR4d’は一緒になって3〜6員の部分または完全飽和複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む;
Xは結合または-C(R4c)(R4c’)-であり、式中R4cとR4c’は各々水素であり、またZは結合または-C(R4e)(R4e’)-であり、式中R4eとR4e’は各々水素である。
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド;
1-{1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル}-エタノン;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;および
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
4-シアノ-5-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3-フルオロ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)- 1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(イソキノリン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3-フルオロ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-エチルアミノ-アゼチジン-3-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,4-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-イソプロピルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
1-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-4-シクロヘキシルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
4-シアノ-5-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-4-シアノ-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-イソブトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-ペンチルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル; および
3-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2-メチル-ブトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロオクチルアミノメチル-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
アゼパン-1-イル-[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
アゼパン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
アゼパン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロプロピルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロプロピルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
アゼチジン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
アゼチジン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロオクチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノン;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-[(1,3-ジメチル-ペンチルアミノ)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-[(1,3-ジメチル-ペンチルアミノ)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソプロピルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メトキシ-1-メチルエチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド; および
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロオクチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸シクロペンチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸sec-ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸イソブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-ブチル)-アミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ブチルアミド;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロフェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド; および
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-(ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-[(1,3-ジメチル-ペンチルアミノ)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(ベンジルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-プロピルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-アゾカン-1-イルメチル-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-4-シクロペンチルアミノメチル-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル; および
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-シクロオクチルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(ベンジルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2-クロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;
4-(sec-ブチルアミノ-メチル)-5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル; および
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸:
製薬上許容しうるその塩、または該化合物または塩の溶媒和物または水和物。
本明細書では、用語「アルキル」は一般式CnH2n+1で示される炭化水素基をいう。このアルカン基は直鎖、分枝いずれでもよい。たとえば用語「(C1-C6)アルキル」は1〜6個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝脂肪族基をいう(例: メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(たとえばアルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわちアルキル残基)もまた前記と同じ意味をもつ。「随意置換(の)」とあれば、該アルカン基またはアルキル残基は非置換体でもよいし、用語「置換(体の)」の定義の中で列挙している置換基群より独立に選択される置換基を1つまたは複数(一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて1〜3個)もつ置換体でもよい。「ハロ置換アルキル」は1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう(フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど)。置換体の場合、アルカン基またはアルキル残基がもつ置換基の数は好ましくは、フルオロ置換基1〜3個、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボン酸[すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-]、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、またはケト(オキソ)より独立に選択される置換基1〜2個であり、なお好ましくはフルオロ基1〜3個、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6員環ヘテロアリール、3〜6員複素環、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アルキルアミノより選択される置換基1個である。
用語「カンナビノイド受容体の調節を受ける」または「カンナビノイド受容体の調節」はカンナビノイド受容体の活性化または非活性化をいう。たとえばリガンドは作動薬、部分作動薬、逆作動薬、拮抗薬、または部分拮抗薬として機能してよい。
用語「CB-1受容体」はGタンパク質結合1型カンナビノイド受容体をいう。
本発明はカンナビノイド受容体拮抗薬の調節を受ける疾患、病状または障害の治療に有用である化合物とその医薬品組成物を提供する。
本発明の化合物は技術上周知の方法に類似する方法を含む合成経路により、また特に本明細書中の開示に照らして、合成してよい。出発物質は一般にAldrich Chemicals(Milwaukee, WI)などの商業的供給源から調達しうるか、または技術上周知の方法を使用して容易に調製[たとえばLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlinと補遺(Beilsteinオンライン・データベースでも閲覧可能)で概説されている方法により調製]しうる。
本発明の化合物および種々の関連中間体の単離には技術上周知の通常の分離精製方法および/または手法を使用することができる。そうした手法は当業者には自明であろうが、たとえばクロマトグラフィー[高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなど一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および博そうクロマトグラフィー]、再結晶、および分液(すなわち液-液)などの各種抽出法である。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤などのような固形製剤はコーティングや外被たとえば技術上周知の腸溶コーティングなどを施すことができる。該固形製剤はさらに乳白剤を含んでもよいし、また本発明化合物および/または追加医薬品を遅延放出するような組成にしてもよい。使用可能な包埋剤の例は高分子物質およびワックスなどである。該製剤は、もしも適切であれば、前記添加剤のうち1つまたは複数の添加剤を使用してマイクロカプセル剤としてもよい。
懸濁剤は、本発明化合物または組み合わせのほかに、懸濁化剤たとえばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトール、微結晶セルロース、酸化水酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物をさらに含んでもよい。
動物への非経口投与では、本発明化合物(または組み合わせ)をペースト状またはペレット状に調製し、インプラントとして、通常は頭または耳の皮膚下に投与し、もって赤身肉付着量の増大と赤身肉脂肪比の改善を図るようにしてもよい。
特に断らない限り: すべての操作は室温または周囲温度すなわち18〜25℃の範囲内で行った; 溶媒留去はロータリーエバポレーターを使用して減圧下、60℃以下の浴中で行った; 反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターしており、また反応時間は単なる例示として記載する; 融点(m.p.)は無補正で示す(多形性との関係で異なる融点になる場合もある); すべての単離化合物の構造と純度は次のうち少なくとも1つの方法で確かめた: TLC(Merckシリカゲル60 F-254プレコートプレート)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析、核磁気共鳴(NMR)または赤外(IR)分光。収量・収率は単なる例示目的で記載する。
液体クロマトグラフィー・データはHewlett-Packard 1100液体クロマトグラフィー/質量選択検出器(LC/MSD)で収集した。方法A: 分析にはLuna C-18カラム(3.0×150mm)を使用した。10分で0.1%ギ酸水溶液50%+アセトニトリル50%→アセトニトリル100%のグラジエント設定で流速は0.425ml/分であった。質量分析計の質量検出器のイオン化法は負イオンモード、フラグメンター電圧50Vの大気圧エレクトロスプレー法であった。HPLC方法B: カラム: LUNG2AP2、グラジエント: 30分で90%A+10%C→100%C(ただしA=0.1%TFA/ミリQ水、C=アセトニトリル)。HPLC方法C: カラム: Luna 5u C8 250 3.0mm Phenomenex、グラジエント: 25分で70%A+30%C→100%C(ただしA=0.1容量%トリフルオロ酢酸/水、C=アセトニトリル)。
NMRデータは270MHz (JOEL JNM-LA 270分光計)で、特に断らない限り重水素化したクロロホルム(99.8%D)、メタノール(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を溶媒として使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)を基準にしてppm単位で求めた。慣用の略語を使用する: s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=広幅など。
THF テトラヒドロフラン
CH2Cl2 ジクロロメタン
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
HCl 塩化水素
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
DMF ジメトキシエチレン
n-BuLi n-ブチルリチウム
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド。
3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルカルバモイル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(4A-1)の調製:
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(5A-1)の調製:
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)4-ジエチルアミノメチル-5-(4-エトキシ-フェノキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(8A-1)の調製:
5-(4-クロロ-フェノキシ)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-(イソプロピルアミノ-メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミド(11A-1; 8A-41と同じ)の調製:
本発明の実施における本発明化合物の効用は後述のプロトコールのうち少なくとも1つにおける活性により立証することができる。以下のプロトコールでは次の頭字語を使用する。
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
PBS リン酸緩衝生理食塩水
EGTA エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N,N,N,N’,N’-四酢酸
GDP グアノシン2リン酸
sc 皮下
po 経口(で)
ip 腹腔内
icv 脳室内
iv 静脈内
[3H]CP-55940:放射性標識5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール(供給元: NEN Life Science Products, Boston, MA)
AM251:N-(ピペリジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(供給元: TocrisTM, Ellisville, MO)。
カンナビノイド受容体リガンドのCB-1、CB-2結合特性および薬理活性を測定するための生物検定システムはRoger G. Pertwee, “Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands(カンナビノイド受容体リガンドの薬理学),” Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)および国際公開第WO 92/02640号(1990年8月8日提出の米国出願第07/564,075号; 参照により本明細に組み込まれる)明細書で開示されている。
PelFreeze脳(Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas)を細切れにし、組織調製用緩衝液(5mMトリスHCl, pH=7.4 + 2mM EDTA)に注ぎ、ホモジナイザーで高速処理し、15分間氷上にねかせた。次いでホモジネートを4℃、1,000×gで5分間、遠心分離した。上清を回収し、4℃、100,000×gで1時間、遠心分離した。次いでペレットを、使用脳1個あたり25mlのTMF(25nMトリス, pH=7.4, 5mM MgCl2および1mM EDTA)に再懸濁させた。タンパク質定量検定を行い、組織200μl合計20μgを結合検定に使用した。
CB-1受容体cDNA (University of ConnecticutのDr. Debra Kendallより入手)を導入したヒト胎生期腎293(HEK 293)細胞をホモジナイズ用緩衝液(10mM EDTA, 10mM EGTA, 10mM炭酸水素ナトリウム, プロテアーゼ阻害薬; pH=7.4)中にハーベストし、Dounceホモジナイザーで処理した。次いでホモジネートを4℃、1,000×gで5分間、遠心分離した。上清を回収し、4℃、25,000×gで20分間、遠心分離した。次いでペレットをホモジナイズ用緩衝液10ml中に再懸濁させ、4℃、25,000×gで20分間、再遠心分離した。最終ペレットを1mlのTMF [5mM MgCl2と1mM EDTAとを含む 25mMトリス緩衝液(pH=7.4)]に再懸濁させた。タンパク質定量検定を行い、組織200μl合計20μgを結合検定に使用した。
CB-2受容体cDNA(University of ConnecticutのDr. Debra Kendallより入手)を導入したチャイニースハムスター卵巣K1 (CHO-K1)細胞を組織調製用緩衝液(5mMトリスHCl, pH=7.4 + 2mM EDTA)中にハーベストし、ホモジナイザーで高速処理し、15分間氷上にねかせた。次いでホモジネートを4℃、1,000×gで5分間、遠心分離した。上清を回収し、4℃、100,000×gで1時間、遠心分離した。次いでペレットを、使用脳1個あたり25mlのTMF [5mM MgCl2と1mM EDTAとを含む 25mMトリス緩衝液(pH= 7.4)]に再懸濁させた。タンパク質定量検定を行い、組織200μl合計10μgを結合検定に使用した。
ヒトCB-1受容体cDNAを安定的に導入したCHO-K1細胞から細胞膜を調製した。細胞からの細胞膜の調製はBass et al, “Identification and characterization of novel somatostatin agonists(新規ソマトスタチン拮抗薬の同定と解析),” Molecular Pharmacology, 50, 709-715(1996)で開示されている要領に従った。GTPγ[35S]結合検定は96穴FlashPlateTMフォーマットで2回ずつ、ウェルあたり100pMのGTPγ[35S]と10μgの細胞膜を検定用緩衝液に混ぜたものを使用して行った。検定用緩衝液は次の成分からなった: 50mMトリスHCl, pH7.4、3 mM MgCl2, pH7.4、10mM MgCl2、20mM EGTA、100mM NaCl、30μM GDP、0.1% BSAおよび以下のプロテアーゼ阻害薬: 100μg/mバシトラシン、100μg/mlベンズアミジン、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチン。前記の検定用混合物を逓増濃度(10-10M〜10-5M)の拮抗薬と共に10分間インキュベートし、カンナビノイド作動薬CP-55940(10μM)でチャレンジ試験した。検定は30℃で1時間行った。次にFlashPlateTMを2000×gで10分間、遠心機にかけた。次にGTPγ[35S]結合の刺激を定量したが、それにはGraphpad PrismTMソフトウェアによって行うWallac Microbeta.EC50計算を使用した。
逆作動活性は作動薬の不存在下に測定した。
この検定には、C1-2受容体cDNA(University of ConnecticutのDr. Debra Kendallより入手)と共役特異性がゆるい(promiscuous) G-タンパク質G16とを同時導入したチャイニースハムスター卵巣K1 (CHO-K1)細胞を使用した。細胞はコラーゲン被覆384穴黒色透明プレートにウェルあたり125000個を検定48時間前にプレートした。細胞を4μM Fluo-4 AM(Molecular Probes)/DMEM(Gibco;プロベニシド2.5mMとプルロニック0.04%を含有)と共にインキュベートした。次いでプレートをHEPES緩衝生理食塩水(プロベニシド2.5mMを含有)で3回洗い、過剰な蛍光色素を除去した。20分後、プレートを1枚ずつFLIPRにセットし、蛍光レベルを80秒間にわたり連続的にモニターした。ベースラインの20秒後に全384ウェルに同時に化合物を添加した。検定は3回ずつ行い、6点濃度-反応曲線を生成した。次に拮抗作用化合物を3μMのWIN 55,212-2(作動薬)でチャレンジ試験した。データはGraphpadのPrizmを使用して解析した。
逆作動活性の測定は次のcAMP検定プロトコールにより、インタクト細胞を使用して行った。
細胞を96穴プレートにウェルあたり10,000〜14,000個/100μl-培地のプレーティング密度でプレートした。プレートを37℃で24時間インキュベートした。培地を捨て、無血清培地(100μl)を加えた。次いでプレートを37℃で18時間インキュベートした。
Δ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)やCP-55940などのようなカンナビノイド作動薬はマウスの特徴的な4つの行動(一括してテトラドという)に影響を及ぼすことが示されている。これらの行動については、次の文献を参照: Smith, P.B., et al. “The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid in mice(マウスの推定内因性カンナビノイドであるアナンダミドの薬理活性),” J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)およびWiley, J., et al. “Discriminative stimulus effects of anandamide in rats(ラットにおけるアナンダミドの弁別刺激効果),” Eur. J. Paharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)。後述の自発運動、強硬症、低体温症およびホットプレートの各試験におけるこれらの活性の逆転はCB-1拮抗薬のin vivo活性の選別手段となる。
雄性ICRマウス(n=6)(17〜19g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。作動薬注射の25分後、清潔なかんな屑を敷いた透明アクリルケージ(431.8cm×20.9cm×20.3cm)にマウスを入れた。マウスに合計5分間ほど探究行動をさせ、その活動を、ケージの頂部に取り付けた赤外線運動検知器(Coulbourn InstrumentsTM, Allentown, PA)で記録した。データはコンピュータで収集し、「運動単位」として表示した。
雄性ICRマウス(n=6)(受領時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。注射の90分後、高さ約12インチのリングスタンドに取り付けた6.5cmスチールリング上にマウスを置いた。リングは水平に取り付けてあり、マウスは前足と後足でリングの周囲につかまりリング内にぶら下がらるようにした。マウスが(呼吸運動を除く)完全静止状態を維持した時間を3分間にわたり記録した。
雄性ICRマウス(n=5)(受領時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにカンナビノイド作動薬のCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。作動薬注射の65分後、約2〜2.5cmの小サーモスタットプローブを直腸に挿入して直腸体温を測定した。体温は小数第1位まで記録した。
雄性ICRマウス(n=5)(受領時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスにカンナビノイド作動薬のCP-55940をチャレンジ接種した(sc)。45分後、各マウスについて標準ホットプレートメーター(Columbus Instruments)を使用して鎮痛の逆転を試験した。ホットプレートはサイズが10”×10”×0.75”で、透明アクリル壁の囲いを付けてある。後足を蹴る、舐めるまたはさっと縮める、または台からジャンプするまでの反応時間を10分の1秒単位で記録した。タイマーは実験者が起動し、各試験はカットオフ時間を40秒とした。データは作動薬誘発鎮痛の逆転率として表示した。
以下の選別手段を使用して、一晩絶食後のSprague-Dawleyラットの食物摂取に対する試験化合物の抑制効果を評価した。
以下のプロトコールでは長期飲酒歴のあるアルコール好き(P)雌性ラット(Indiana Universityで飼育)でアルコール摂取への効果を評価する。Pラットの詳細説明については次の参考文献を参照: Li, T.-K., et al. “Indiana selection studies on alcohol related behaviors (インディアナ大学アルコール関連行動研究選集),” Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (eds. McClearn C.E., Deitrich R.A. and Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville; Lumeng, L. et al. “New strains of rats with alcohol preference and nonpreference(アルコール嗜好性および非嗜好性の新系統ラット),” Alcohol and Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 537-544 (1977); およびLumeng, L. et al. “Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats(アルコール嗜好性および非嗜好性ラットにおけるエタノール感受性の差異),” Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130 (1982).
方法:
間接熱量計(Oxymax; Columbus Instruments, Columbus, OH)を使用して雄性Sprague-Dawleyラット(他系統または雌性ラットを使用する場合は、その旨を明記する)の全身酸素消費量を測定する。ラット(体重300〜380g)をチャンバーに入れ、チャンバーを活動モニターにセットする。これらの測定は明期に行う。酸素消費量の測定に先立って、ラットに標準餌を自由に摂取させる。測定時には餌を与えない。投与前の基礎酸素消費量および歩行活動量を2.5〜3時間にわたり10分ごとに測定する。投与前基礎測定の終了時に、チャンバーを開放し、動物に単回量の化合物(通常の用量範囲は0.001〜10mg/kg)を経口強制投与する(または他の指定経路すなわちsc、ip、ivで投与する)。薬物はメチルセルロース、水または他の指定基剤(PEG400、30% β-シクロデキストランおよびプロピレングリコールなど)を使用して調製する。投与後、さらに1〜6時間にわたり10分ごとに酸素消費量および歩行活動量を測定する。
酸素消費量の>10%の増加は陽性とみなされる。歴史的には、基剤処理ラットの酸素消費量に投与前基礎値との差は見られない。
Claims (8)
- 以下の式I:
R1は随意置換アリールまたは随意置換ヘテロアリールであるが、
但し、R1は、4-(C1-C6)アルキルスルホニルフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、5-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリジン-2-イル、5-アミノスルホニル-ピリジン-2-イル、6-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリダジン-3-イル、6-アミノスルホニル-ピリダジン-3-イル、6-(C1-C6)アルキルスルホニル-ピリジン-3-イルまたは6-アミノスルホニル-ピリジン-3-イルより選択されかつ随意に1個の追加置換基をもつ置換アリール基または置換ヘテロアリール基ではないものとする;
R2は、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環及びシアノから成る群より独立に選択される置換基を1〜3個もつ置換フェニルである;
R3は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、α-ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CO2H、-CO2(C1-C4)アルキル、-CONR3aR3bまたは-CH2NR3aR3bであるが、ただしR3aは水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、または(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルであり、またR3bは水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、または(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルである; また
R4は次のうちいずれかである:
(i) (C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、3〜8員の部分的に又は完全に飽和された炭素環、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、および3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環より選択される少なくとも1の残基を結合させたアミノ基であって、該残基は随意に1つまたは複数の置換基をもつことを特徴とするアミノ基;
(ii) 以下の式IAをもつ基:
R4bとR4b ’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4bまたはR4b ’のいずれかがR4e、R4e ’、R4fまたはR4f ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Xは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c ’)-であるが、ここで、R4cとR4c ’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および3〜6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4cまたはR4c ’のいずれかがR4e、R4e ’、R4fまたはR4f ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、-C(O)-または-C(R4d)(R4d ’)-であるが、ここで、R4dとR4d ’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および3〜6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4dとR4d ’は一緒になって3〜6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該炭素環、複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に1つまたは複数の置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む、または
Yは-NR4d ”-であるが、ここで、R4d ”は水素; または(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である;
Zは結合、-CH2CH2-または-C(R4e)(R4e ’)-であるが、ここで、R4eとR4e ’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および3〜6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4eまたはR4e ’のいずれかがR4b、R4b ’、R4cまたはR4c ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また
R4fとR4f ’は各々独立に水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および3〜6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、または
R4fまたはR4f ’のいずれかがR4b、R4b ’、R4cまたはR4c ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。) ; または
(iii) ヒドロキシ基または以下の式IBをもつ基:
R5とR6は各々独立に水素または(C1-C4)アルキルであり、またR7は(C1-C4)アルキル-、ハロ置換(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環である、または
R5はR6またはR 7 と一緒になって5〜6員のラクトン環、4〜6員のラクタム環、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環を形成するが、該ラクトン環、該ラクタム環または該複素環は随意に置換体である。) )
で示される化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。 - R4は(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、3〜8員の部分的に又は完全に飽和された炭素環、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、および3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環より選択される、随意に1つまたは複数の置換基をもつ少なくとも1の残基を結合させたアミノ基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
- R4は以下の式IA:
R4bとR4b ’は各々独立に水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4bまたはR4b ’のいずれかがR4e、R4e ’、R4fまたはR4f ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Xは結合、-CH2CH2-または-C(R4c)(R4c ’)-であるが、ここで、R4cは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4cはR4e、R4e ’、R4fまたはR4f ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成し、また
R4c ’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4c ’はR4e、R4e ’、R4fまたはR4f ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する;
Yは酸素、硫黄、-C(O)-または-C(R4d)(R4d ’)-であるが、ここで、R4dは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基であり、また、
R4d ’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4dとR4d ’は一緒になって3〜6員の部分的に又は完全に飽和された炭素環、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、5〜6員のラクトン環または4〜6員のラクタム環を形成するが、該炭素環、該複素環、ラクトン環およびラクタム環は随意に1つまたは複数の置換基をもち、また該ラクトン環およびラクタム環は随意に、酸素、窒素または硫黄より選択される追加のヘテロ原子を含む、または
Yは-NR4d ”-であるが、ここで、R4d ”は水素; または(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキルスルホニル-、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル-、アシル、(C1-C6)アルキル-O-C(O)-、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である;
Zは結合、-CH2CH2-または-C(R4e)(R4e ’)-であるが、ここで、R4eは水素; シアノ; ヒドロキシ; アミノ; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アシルオキシ、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、(C1-C6)アルキルアミノ-、[(C1-C4)アルキル]2アミノ-、(C3-C6)シクロアルキルアミノ-、アシルアミノ-、アリール(C1-C4)アルキルアミノ-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキルアミノ-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4eはR4b、R4b ’、R4cまたはR4c ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成し、また
R4e ’は水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4e ’はR4b、R4b ’、R4cまたはR4c ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する; また
R4fとR4f ’は各々独立に水素; H2NC(O)-; または(C1-C6)アルキル、アシル、(C1-C3)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-NH-C(O)-、[(C1-C4)アルキル]2N-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、3〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環、および部分的に又は完全に飽和された炭素環からなる群より選択されかつ随意に1つまたは複数の置換基をもつ残基である、
またはR4fまたはR4f ’はR4b、R4b ’、R4cまたはR4c ’と一緒になって結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。)
をもつ基である、請求項1に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。 - R4はヒドロキシ基または以下の式IB:
R5とR6は各々独立に水素または(C1-C4)アルキルであり、またR7は(C1-C4)アルキル-、ハロ置換(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル-、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環である、または
R5はR6またはR 7 と一緒になって5〜6員のラクトン環、4〜6員のラクタム環、または酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子を1〜2個もつ4〜6員の部分的に又は完全に飽和された複素環を形成するが、該ラクトン環、該ラクタム環または該複素環は随意に置換体である。)
をもつ基である、請求項1に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。 - R3はハロ置換(C1-C6)アルキルである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
- R2は、クロロ、フルオロ、又はトリフルオロメチルより独立に選択される1〜2個の置換基をもつ置換フェニルであり、またR3はシアノである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
- R3は-CH2NR3aR3bである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
- R3はホルミル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、α-ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、-CO2Hまたは-CO2(C1-C4)アルキルである、請求項1、2、3または4に記載の化合物、製薬上許容しうるその塩、または該化合物または該塩の溶媒和物または水和物。
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